Multipl endokrin neoplazi (MEN), endokrin bezlerden (iç salgı bezleri) kökenli çok sayıda tümörlerinin saptandığı, otosomal dominant yolla aktarılan kalıtsal bir sendrom kümesidir. Endokrin tümörlerin yanı sıra, endokrin nitelik taşımayan organlardan ve dokulardan kökenli tümörler de görülmektedir; endokrin kökenli olsun ya da olmasın, iyi huylu ya da kötü huylu (kanser) tümör özelliklerini taşırlar. MEN1, MEN2A ve MEN2B gibi 3 fenotipi vardır. Son yıllarda MEN4 olarak nitelendirilen yeni bir fenotip önerilmiştir.Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 9th edt., Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. Pathology and Genetics: Tumours of the Endocrine Organs. World Health Organization Classification of Tumours Series. Vol 8. IARC Press; Lyon-France, 2004Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. The Annals of the New York Academy of Sciences, 1014:13–27, 2004Molatore S, Marinoni I, Lee M, et al. A novel germline CDKN1B mutation causing multiple endocrine tumors: clinical, genetic and functional characterization. Human Mutation, 31: E1825-E1835, 2010Georgitsi M, Raitila A, Karhu A, et al. Germline CDKN1B/p27(Kip1) mutation in multiple endocrine neoplasia. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 92: 3321-3325, 2007 == Fenotipler ve Bulgular == Tablo 1. Multipl endokrin neoplazi sendromundaki fenotipler Doku/Sendrom MEN1 MEN2A MEN2B MEN4 PARATİROİDLER Hiperplazi (sık) Adenom Hiperplazi (görece az) - \- HİPOFİZ Adenom - - Adenom PANKREAS Adacık hiperplazisi Adacık adenomu Karsinom - - Adacık tümörleri ADRENAL Korteks hiperplazisi Feokromositoma Feokromositoma - TİROİD - C-hücresi hiperplazisi Medüller karsinom C-hücresi hiperplazisi Medüller karsinom - MUTANT GEN LOKUSU MEN1 geni RET proto-onkogen RET proto- onkogen - ENDOKRİN SİSTEM-DIŞI BULGU - - Marfanoid yapı Mukoza nörinomları Deri ve mukozalarda gangliyonöromlar Renal angiomyolipoma Bronşlarda karsinoid === Multipl endokrin neoplazi sendromu 1 (MEN1; Wermer sendromu) === Paratiroid bezlerin iyi huylu tümörü (paratiroid adenomu) birincil bulgudur (%90). Hiperkalsemi ve metastatik kalsifikasyonların çok belirgin olduğu bir hiperparatiroidizm tablosu vardır.Chandrasekharappa SC, Guru, SC, Manickam P, et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science, 276: 404-406, 1997Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: new clinical and basic findings. Trends in Endocrinology & Metabolism, 12: 173-178, 2001Simonds WF, Robbins CM, Agarwal SK, et al. Familial isolated hyperparathyroidism is rarely caused by germline mutation in HRPT2, the gene for the hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89: 96-102, 2004Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86:5658–5671, 2001 Pankreasın adacık tümörleri, ürettikleri hormona özgü bulgularla ortaya çıkarlar (bkz Tablo 1); Gastrinoma tümörlerinde “Zollinger- Ellison sendromu”, Glukagonoma’da hiperglisemi ve deri döküntüleri vardır.Jiao Y, Shi C, Edil BH, et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science, 331: 1199-1203, 2011 Ayrıca, anemi, venöz tromboz ve diyare bulguları saptanır.Imamura M, Komoto I, Ota S, Hiratsuka T, Kosugi S, Doi R, Awane M, Inoue N. Biochemically curative surgery for gastrinoma in multiple endocrine neoplasia type 1 patients. The World Journal of Gastroenterology, 17:1343–1353, 2011 Hipofiz tümörlerinden prolaktioma, kadınlarda adet bozukluklarına (oligomenore, amenore) ve memelerden sütsü sıvı gelmesine (galaktore); erkeklerde ise cinsel sorunlara ve memelerde büyümeye (jinekomasti) neden olur. Büyüme hormonu üreten tümörlerde akromegali, ACTH üretenlerde ise Cushing sendromu ortaya çıkar. Adrenal korteks tümörlerinde hiperkortizolizm (Cushing sendromu), ve hiperaldosteronizm tablosu görülebilir. Karsinoid türü tümörler genellikle inaktiftir. Lipomalar, leiomyoma ve yüz derisinde oluşan angiofibromalar endokrin niteliği olmayan deride tümörleridir. Deride café-au-lait lekeleri ve serpilmiş beyaz lekeler (vitiligo lekeleri) vardır.Asgharian B, Turner ML, Gibril F, et al. Cutaneous tumors in patients with multiple endocrine neoplasm type 1 (MEN1) and gastrinomas: prospective study of frequency and development of criteria with high sensitivity and specificity for MEN1. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89:5328–5336, 2004 Ayrıca beyin kılıfında meningioma, beyin içi boşluklarda ependimoma görülebilir. Ağıziçi incelemelerde, dişetlerinde nodüller yapan hiperplazi (gingival hiperplazi) ve dil yangısı (glossit) dikkati çeker. küçükresim|240x240pik|Feokromositoma: Adrenal gland medullasında oluşan ve kan basıncında aralıklı yükselmelere (paroksismal hipertansiyon) neden olan tümör. === Multipl endokrin neoplazi sendromu 2 (MEN2A ve MEN2B) === 3 alt tipi vardır: MEN2A (Sipple sendromu), Ailesel medüller tiroid karsinomu ve MEN2B (Wagenmann-Froboese sendromu).Moline J, Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2: an overview. Genetics in Medicine, 13(9):755-764, 2011 * MEN 2A (Sipple sendromu): Medüller tiroid karsinomu birincil bulgudur. Bu tümöre ek olarak adrenal bezde iki taraflı medulla tümörü (feokromositoma) ve bunun neden olduğu aralıklarla gelen hipertansiyon atakları (paroksismal hipertansiyon), paratiroid bezlerin adenomu ya da hiperplazisi nedeniyle beliren hiperpatatiroidizm saptanır.. Ayrıca, Hirschsprung hastalığı (kalın bağırsak patolojisi), deride liken amilod olarak nitelenen lezyonlar ve Cushing sendromu görülebilmektedir. Böbrek malformasyonları ya da agenezisi olabilir.Lore F, Talidis F, Di Cairano G, Renieri A. Multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes may be associated with renal malformations. Journal of Internal Medicine, 250: 37-42, 2001Hibi Y, Ohye T, Ogawa K, et al. A MEN2A family with two asymptomatic carriers affected by unilateral renal agenesis. Endocrinology Journal, 61: 19-23, 2014 * Ailesel medüller tiroid karsinomu sendromu, Sipple sendromu’nun özgün bir türüdür; feokromositoma ve paratiroid adenomu ya da hiperplazisi olmaksızın saptanan ailesel medüller tiroid kanseri vardır. * MEN 2B (Wagenmann-Froboese sendromu):küçükresim|239x239pik|Mukozal nöroma'lar: MEN2B fenotipinin özgün bulgularının baskın olanı. En tipik bulgusu, mukozalarda saptanan çok sayıda sinir dokusu tümörleri (nöromalar); özellikle dudaklar, dil, damak, üst solunum yoları, göz kapakları, bağırsaklarda yerleşirler. Endokrin sistemde guatr ve medüller tiroid karsinomu (%85) gibi tiroid patolojileri ile her iki adrenal gland medullasından kökenli feokromositoma saptanır.Carlson KM, Bracamontes J, Jackson CE, et al. Parent-of-origin effects in multiple endocrine neoplasia type 2B. American Journal of Human Genetics, 55: 1076-1082, 1994Morrison PJ, Nevin NC. Multiple endocrine neoplasia type 2B (mucosal neuroma syndrome, Wagenmann-Froboese syndrome). Journal of Medical Genetics, 33: 779-782, 1996Leboulleux, S., Travagli, J. P., Caillou, B., Laplanche, A., Bidart, J. M., Schlumberger, M., Baudin, E. Medullary thyroid carcinoma as part of a multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome: influence of the stage on the clinical course. Cancer 94: 44-50, 2002 Hastanın yüz yapısı kaba, kollar-bacaklar ve parmaklar uzun, eklemler gevşektir (Marfanoid yapı).Babovic-Vuksanovic D, Messiaen L, Nagel C, et al. Multiple orbital neurofibromas, painful peripheral nerve tumors, distinctive face and marfanoid habitus: a new syndrome. European Journal of Human Genetics, 20: 618-625, 2012 Tümörler (nöroma) nedeniyle kalınlaşan dudaklarda engebeli (nodüler), bir görünüm vardır. Benzer tümörlere dil de rastlanır. Damak çukur, altçene iri ve öndedir (prognatizm). Omurga sistemi sorunları (skolyoz, kifoz) ile hipotoni bulguları izlenir. Feokromositoma’nın yol açtığı hipertansiyon atakları vardır.Thosani S, Ayala-Ramirez M, Palmer L, et al. The characterization of pheochromocytoma and its impact on overall survival in multiple endocrine neoplasia type 2. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98:E1813–1819, 2013 Adrenal gland çevresinde, karın boşluğunun arka bölümü (retroperitoneal) alanda ve mediastende gangliyonöromalara rastlanır. Kalın bağırsaklar iri-geniş olabilir (megakolon), divertiküller içerebilir.Qualia CM, Brown MR, Ryan CK, Rossi TM. Oral mucosal neuromas leading to the diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2B in a child with intestinal pseudo-obstruction. Gastroenterology & Hepatology (NY), 3(3): 208–211, 2007 === Multipl endokrin neoplazi sendromu 4 === Bronşlarda karsinoid, böbreklerde angiomyolipoma, hipofizde akromegaliye neden olan ön lob adenomu, pankreasta adacık tümörleri, tiroidde papiller karsinom ve değişik türlerde nöroendokrin tümörlerin saptandığı ender bir fenotiptir.Tonelli F, Giudici F, Giusti F, et al. A heterozygous frameshift mutation in exon 1 of CDKN1B gene in a patient affected by MEN4 syndrome. European journal of Endocrinology, 171: K7-K17, 2014 Tablo 2. Multipl endokrin neoplazi sendromundaki fenotiplere özgü bulguların karşılaştırılması SENDROM PATOLOJİ (görülme sıklığı-bulgular) MEN 1 (Wermer) sendromu Paratiroid adenomu/hiperplazisi (%90) → Hiperparatiroidizm Adacık hücreli tümörler- pankreas (%60) * Gastrinoma→ Zollinger-Ellison sendromu * İnsulinoma→ Hipoglisemi * VIPoma (vazoaktif intestinal peptid) →Sulu diyare, elektrolit yitirilmesi * Glucagonoma →Hiperglisemi Hipofiz adenomu (Prolactinoma; %5) → GH, ACTH, TSH salgılanması Adrenal korteks adenomu (ender) → Cushing sendromu (?) Karsinoid tümör (ender) → Karsinoid sendrom (?) MEN2A (Sipple) sendromu Medüller tiroid karsinomu (%100) → Metastazlar Feokromositoma (%50) → Paroksismal hipertansiyon Paratiroid hiperplazisi (%10) → Hiperparatiroidizm MEN 2B (William) sendromu Medüller tiroid karsinomu (%100) → Metastazlar Feokromositoma (%50) → Paroksismal hipertansiyon Eksta-endokrin bulgular (%100) * Multipl mukoza nörinomları * Ganglionöromatozis (bağırsak) * Marfanoid görünüm MEN4 Hipofiz ön lob adenomu → Akromegali Pankreas adacık tümörleri → Tümörlere özgü bulgular Papiller tiroid karsinomu → Metastazlar Nöroendokrin tümörler → Tümörlere özgü bulgular Bronşlarda karsinoid oluşması → Tümörlere özgü bulgular Renal angiomyolipoma → Belirtisiz == Kaynakça == Kategori:Tıp Kategori:Endokrin hastalıkları Kategori:Sendromlar Kategori:Genetik hastalıklar