title: Вриланд, Диана

text: В июне 1971-го Диана Вриланд сперва была понижена в должности, а затем уволена из журнала Vogue без объяснения причин, после чего она устраивается работать консультантом в Нью-Йоркский Метрополитен-музей, где начинает курировать его лучшие выставки. Именно она придумывает выставлять в музее работы ведущих модельеров со всего мира. Так, например, в 1973 году она устраивает выставку «Мир Баленсиаги». В 1974 году проходит выставка «Романтичная и блистательная мода Голливуда», а в 1976 — «Слава русского костюма». Специально для этой экспозиции, она несколько раз посещает СССР. К 1984 году, согласно подсчетам самой Дианы, она организовала двенадцать выставок. Американский деятель искусств Грир Лэнктон создал фигуру-образ Дианы Вриланд в натуральную величину, которую можно найти на выставках в Метрополитен-музее.


title: Вриланд, Диана

text: В 1964 году Диана Вриланд была включена в Международный список Зала славы самых стильных людей.


title: Вриланд, Диана

text: В 1984 году Диана Вриланд написала свою автобиографию в книге под названием «D.V.». D. V. расшифровывается не только как инициалы, но и как фраза на латыни Dominus vobiscum («С божьей помощью»). В 1989 году Диана Вриланд умирает от сердечного приступа в возрасте 85 лет в больнице Ленокс Хилл, расположенной в Манхэттене, Нью-Йорк.


title: Вриланд, Диана

text: Всё наследие Дианы Вриланд находится в ведении Александра Вриланда, внука Дианы и сына Фредерика. Ответственность была передана ему от отца и его брата, Томаса Рида младшего. В сентябре 2011 года был запущен официальный сайт, посвящённый работам и карьере Дианы Вриланд, её достижениям и вкладу в развитие всемирной моды.


title: Автомобильная промышленность КНДР

text:
Автомобильная промышленность КНДР — отрасль экономики Корейской Народно-Демократической Республики.
Производство транспорта в КНДР в основном ориентированно на нужды Корейской народной армии, промышленности и строительства. Помимо автомобилей и грузовиков, в КНДР также выпускают автобусы, троллейбусы и трамваи.


title: Автомобильная промышленность КНДР

text:
Объёмы производства в КНДР значительно ниже, чем в соседней Южной Корее
КНДР не состоит в Международной организации автомобильных производителей (МОАП) () или каких-либо других комитетах ООН, поэтому информация по автомобильной промышленности КНДР мало. МОАП не публикует данные по автомобильной промышленности КНДР. По сообщениям сторонних наблюдателей КНДР имеет возможность производить от 40 до 50 тыс. единиц транспорта в год, однако в течение последних нескольких лет произведено только несколько тысяч, причиной чего является текущий финансовый кризис.


title: Автомобильная промышленность КНДР

text: Автомобильная промышленность КНДР зародилась ещё во времена существования СССР, когда ей было предоставлено право производить транспорт по советским лицензиям. Советский Союз оказал посильную помощь в строительстве автомобильных заводов КНДР, оборудовав их советскими технологиями. Первые автомобили, произведённые в КНДР, были советскими копиями, такими как грузовики ГАЗ-51, легковые автомобили повышенной проходимости ГАЗ-69 с полным приводом, легковые автомобили ГАЗ-М-20 «Победа».


title: Автомобильная промышленность КНДР

text: КНДР также начала экспорт автомобилей в другие страны, в частности, во Вьетнам. Mekong Auto продаёт автомобили во Вьетнаме по лицензии Fiat.


title: Автомобильная промышленность КНДР

text: В 1950 года в Токчхоне был построен первый крупный автозавод. Он производит пассажирские автомобили и автомобили повышенной проходимости, малые, средние и большие грузовики, строительные грузовики, грузовики повышенной проходимости и автобусы под именем «Сынри», «Чаджу» и другие.


title: Автомобильная промышленность КНДР

text: Основанный в 2000 году «Пхёнхва Моторс» в Нампхо — автомобильная компания, представляющая собой совместное предприятие южнокорейской компании «Пхёнхва Моторс», принадлежащей Церкви Объединения Мун Сон Мёна, и северокорейской «Рёбон». Продукция «Пхёнхва Моторс» продаётся под марками «Hwiparam», «Bbeokgugi» («Peokkugi») и «Zunma»: малые автомобили и автомобили класса «люкс», минивэны, SUV, пикапы.


title: Автомобильная промышленность КНДР

text: В 1968 году автозавод «Пхёнсан» в Пхёнсане на заводе «Сынри Моторс» начал производство моделей «Кэнсэн» и «Кэнсэн NA» — модифицированный автомобиль Сынри-4.10 4x4 (комбинация ГАЗ-69 и Jeep) и модифицированный пикап Сынри-4.25 4x4.


title: Автомобильная промышленность КНДР

text: В 1970-х годах также начался выпуск «Тхэпэксан» и малых грузовиком «Тхуджэн».


title: Автомобильная промышленность КНДР

text: С 1982 года завод «30 марта» выпускает 100-тонные самосвалы Консор-100


title: Автомобильная промышленность КНДР

text: С 1974 года завод по производству троллейбусов и автобусов «Чхонджин», находящийся в одноимённом городе, выпускает Чипхсам-74, Чхонёнджунви и Чхонджин, сочленённые троллейбусы Чипхсам-86, автобусы Пхёнъян-9.25 и Чипхсам-86, −88.


title: Автомобильная промышленность КНДР

text: С 1961 года завод по производству троллейбусов и автобусов «Пхёнъян» выпускает Чхоллима-1, −2, −9.11, −9.25, −70, −72, −74, −84 и Чхонён, Чхонёнджунви, Икарус-260T и Чхоллима-032, сочленённые троллейбусы Чхоллима-962, −90/903, Икарус-280Т и Сонъён, автобусы Пхёнъян-9.25, сочленённые автобусы Кванпоксонъён и мини-автобусы Чхоллима.


title: Автомобильная промышленность КНДР

text: Завод имени Ким Чон Тхэ в Пхеньяне, начиная с 1990-х годов, выпускает модифицированные чешские трамваи Tatra KT4.


title: Малая Дорогинка

text: Ма́лая Доро́гинка — деревня в Михайловском районе Рязанской области России.


title: Малая Дорогинка

text: Другое название деревни Погибенка.


title: Малая Дорогинка

text: До 1924 года деревня входила в состав Малинковской волости Михайловского уезда Рязанской губернии.


title: Ястребово (Красноярский край)

text: Ястребово — село в Ачинском районе Красноярского края России. Административный центр Ястребовского сельсовета. Находится на берегу реки Большой Улуй, примерно в 13 км к юго-востоку от районного центра, города Ачинск, на высоте 303 метров над уровнем моря.


title: Ястребово (Красноярский край)

text: По данным Всероссийской переписи населения 2010 года 418 мужчин и 421 женщина из 839 чел.


title: Ястребово (Красноярский край)

text: Уличная сеть села состоит из 6 улиц и 1 переулка.


title: ЭТЦ-406

text: ЭТЦ-406 — цепной экскаватор-дреноукладчик, производившийся Брянским заводом дорожных машин (сегодня ЗАО «Брянский арсенал») в 1970-х — 1990-х годах. Изготавливался на базе трактора Т-130М и роторного траншейного экскаватора ЭТР-204. Предназначался для осуществления мелиоративных работ в зоне орошения, был приспособлен для укладки гладких и раструбных дренажных труб в отрытую траншею глубиной 2,5—4,5 метра. Заменил в производстве предшествующую модель Д-659Б.


title: ЭТЦ-406

text:
Сокращение "ЭТЦ" означает "Э"кскаватор "Т"раншейный "Ц"епной, в индексе "406" первые две цифры указывают глубину отрываемой траншеи в дециметрах (то есть 4,0 метра), последняя — номер модели.
Машины для организации глубинного дренажа в зонах орошения были освоены Брянским заводом дорожных машин в середине 1960-х годов, когда был начат выпуск экскаватора-дреноукладчика Д-658. Вскоре на смену этой модели пришла модель Д-659 и две её последующие модификации, Д-659А и Д-659Б. Экскаваторы модельного ряда Д-659 изготавливались на базе трактора Т-100М и роторного траншейного экскаватора ЭР-7А.


title: ЭТЦ-406

text: Экскаватор-дреноукладчик ЭТЦ-406 пришёл на смену модели Д-659Б. Базовой машиной для него стал более мощный трактор Т-130М и роторный траншейный экскаватор ЭТР-204. В отличие от предшественника, новая машина оснащалась гидравлической бесступенчатой регулировкой рабочих скоростей, что позволяло выбирать скорость, наилучшим образом соответствующую условиям копания. В приводе рабочего органа также была использована гидравлическая передача, что позволило устранить механический привод. В 1980 году машина получила знак качества. Экскаватор выпускался до 1990-х годов.


title: ЭТЦ-406

text: Экскаватор-дреноукладчик ЭТЦ-406 представляет собой гусеничный самоходную землеройную машину на базе трактора Т-130М и роторного траншейного экскаватора. Экскаватор предназначен для организации мелиоративного дренажа в зоне орошения. Машина отрывает траншею прямоугольного сечения глубиной до 4,5 метров, укладывает в неё дренажную трубу и затем засыпает траншею извлечённым из неё грунтом. Машина снабжена рабочим органом — навесной рамой с бесконечной ковшовой цепью. При работе экскаватор движется вдоль отрываемой траншеи, рабочий орган заглубляется в траншею и извлекает из неё грунт. Глубина траншеи регулируется углом опускания рабочего органа, угол копания выдерживается с помощью полуавтоматической системы, которая отслеживает натянутый вдоль оси траншеи копирный трос и выдаёт световые сигналы на пульт машиниста. С помощью трубоукладчика, расположенного на конце рабочего органа, осуществляется укладка в траншею дренажной трубы. Извлечённый из траншеи грунт по системе из двух последовательных ленточных конвейеров транспортируется в отвал либо обратно в траншею позади экскаватора, закапывая её. Привод транспортных скоростей, рабочего органа и конвейеров гидравлический, привод транспортных скоростей механический. Машина оборудуется противовесом для улучшения распределения давления гусениц на грунт. Противовес шарнирно крепится спереди, его вылет может изменяться с помощью гидроцилиндров.


title: ЭТЦ-406

text: В конструкцию базового трактора Т-130М внесены изменения, аналогичные изменениям в конструкции тягача роторного траншейного экскаватора ЭТР-204. Двигатель, коробка передач, задний мост и кабина вынесены вперёд относительно гусеничных тележек и размещены на отдельной раме. Рама усилена раскосами и трубчатой передней связью. Колея гусеничного хода расширена, сам ход удлинён, число опорных катков увеличено до 11 штук. Между бортовыми редукторами базового трактора и ведущими звёздочками установлены дополнительные редукторы. Рессора базового трактора заменена жёсткими поперечными связями.


title: ЭТЦ-406

text: Рабочий орган представляет собой сварную раму, на которой расположены ведущая и ведомая звёздочки, поддерживающие ролики и две бесконечные полуцепи, к которым крепятся ковши полукруглой формы с режущим периметром. Ковшовая цепь приводится в действие с помощью расположенных на поперечном приводном валу гидромоторов через планетарные редукторы. Ковши очищаются с помощью очистителя, закреплённого на приводном валу. Натяжение цепей производится перемещением приводного вала. Наклон рабочего органа осуществляется с помощью гидроцилиндров через систему рычагов.


title: ЭТЦ-406

text: Поперечный конвейер монтируется на раме тягача, на него производится выгрузка грунта из ковшей. Конвейер перемещает грунт на отвальный конвейер. Приводится в действие гидромотором. Конвейер может перемещаться относительно рамы тягача с помощью гидроцилиндра, что позволяет регулировать дальность транспортировки грунта. Конвейер очищается роликами и очистителями.


title: ЭТЦ-406

text: Отвальный конвейер полностью засыпает траншею извлечённым из неё грунтом после укладки дренажной трубы или разгружает его сбоку от траншеи в отвал. Положение конвейера в горизонтальной плоскости может регулироваться. При транспортировке машины на железнодорожной платформе или на трейлере конвейер демонтируется.


title: ЭТЦ-406

text: Трубоукладчик располагается на конце рабочего органа, угол его наклона изменяется с помощью тяг. Он представляет собой трёхсекционную подвижную опалубку и предназначен для укладки труб на дно траншеи и их круговой изоляции фильтрующим материалом. Борта трубоукладчика защищают зону укладки от попадания грунта со стенок траншеи. Трубоукладчик оборудуется загрузочным лотком в переднем отсеке и рабочим местом для оператора в заднем отсеке. Оператор контролирует укладку труб по ходу работы и при необходимости поправляет трубы и фильтрующий материал. Ёмкость для фильтрующего материала расположена в среднем отсеке, фильтрующим материалом служит песчано-гравийная смесь, загружаемая в ёмкость самосвалом. Чтобы высота загрузки оставалась постоянной по мере отрытия траншеи, стенки верхней части средней секции снимаются по мере того, как уменьшается глубина траншеи.


title: ЭТЦ-406

text: В трансмиссии используются коробка передач, задний мост и бортовые редукторы базового трактора. Между бортовыми редукторами и ведущей звёздочкой гусеничной цепи смонтированы дополнительные редукторы, унифицированные с бортовыми редукторами траншейного экскаватора ЭТР-204. Привод транспортных скоростей механический через коробку передач базового трактора, привод рабочих скоростей бесступенчатый, осуществляется через ходоуменьшитель от гидромотора.


title: ЭТЦ-406

text: Уклон дна отрываемой траншеи поддерживается полуавтоматической системой, которая отслеживает положение копирного троса, предварительно натянутого вдоль линии прокладываемой траншеи. Датчик, закрёпленный на рабочем органе, скользит по копирному тросу, при этом системой фиксируется отклонение высоты рабочего органа от заранее заданного профиля. При наличии отклонений на пульте машиниста загораются контрольные лампы, указывающие на необходимость изменить положение рабочего органа.


title: ЭТЦ-406

text: В следующей таблице приведены основные характеристики экскаватора-дреноукладчика ЭТЦ-406. Для сравнения приводятся характеристики предшествующей модели Д-659Б.


title: SHAvite-3

text: SHAvite-3 — криптографическая хеш-функция, разработанная израильскими криптографами Эли Бихамом () и Ором Дункельманом (). Одна из четырнадцати участников второго раунда конкурса SHA-3, организованного NIST. SHAvite-3 основана на сочетании компонентов AES c фреймворком HAIFA. Данная хеш-функция использует такие криптографические примитивы, как сеть Фейстеля и Семейство хеш-функций SHAvite-3 включает в себя два алгоритма — SHAvite-3 и SHAvite-3.


title: SHAvite-3

text: Название функции SHAvite-3 произносится как «шавайт шалош» (). Авторы назвали её так по следующим причинам:


title: SHAvite-3

text: Алгоритм SHAvite-3 был специально разработан для участия в конкурсе SHA-3. В числе требований, предъявляемых к хеш-функции, была возможность получения дайджестов длиной 224, 256, 384 и 512 бит для замены семейства криптографических алгоритмов SHA-2. Авторы SHAvite-3 разработали две функции: SHAvite-3 для генерации дайджеста длиной 224, 256 бит и SHAvite-3 для генерации дайджеста длиной 384 и 512 бит. По результатам первого раунда конкурса была обнаружена уязвимость лежащего в основе алгоритма блочного шифра, которая, однако, не привела к компрометации хеш-функции.


title: SHAvite-3

text: Авторами была предложена модификация к первоначально заявленной на конкурс версии, чтобы повысить защищенность алгоритма. Изменение было названо улучшенной (tweaked) версией и касалось обоих алгоритмов SHAvite-3 и SHAvite-3. После этого последовало исправление ошибки в реализации раундовой функции AES и улучшена криптостойкость SHAvite-3 путём увеличения количества раундов с 14 до 16. Функция дошла до второго раунда конкурса криптографических функций, но до финала не была допущена за недостаточную защищённость инициализации S-блоков, лежащих в основе блочного шифра, что приводило к относительно низкому уровню безопасности 512-разрядной версии. В то же время, хеш-функция имела относительно низкие показатели пропускной способности.


title: SHAvite-3

text: Особенностями хеш-функции SHAvite-3 являются:


title: SHAvite-3

text: В своей основе SHAvite-3 использует раунд AES. Раунд определяет операции над 128 битным числом formula_1. Данные 128 бит разбиваются на 16 блоков по 8 бит, после чего блоки записываются в виде матрицы размера 4×4. Каждый элемент матрицы представляет значение в поле "GF(2)." Раунд состоит из последовательного применения операций SubBytes (formula_2), ShiftRows (formula_3), MixColumns (formula_4) и сложения по модулю 2 с раундовым ключом formula_5.


SHAvite-3


title: SHAvite-3

text: SHAvite-3 построен на режиме итераций для хеш-функций HAIFA. HAIFA задает правила, по которым выполняется дополнение сообщения до нужной длины, его сжатие со специальной функцией formula_7 и сокращение полученного на выходе значения до требуемой длины. Таким образом, вычисление хеш-функции по алгоритму SHAvite-3 заключается в выполнении последовательно нескольких шагов:


title: SHAvite-3

text: Если размер исходного сообщения — formula_24, желаемый размер значения хеш-функции — formula_25, а размер блока, с которым работает функция сжатия formula_7, равен formula_27, то дополнение сообщения formula_8, которое имеет длину formula_29, до длины кратной formula_27 выполняется в следующем порядке:


title: SHAvite-3

text: Алгоритм SHAvite-3 имеет две разновидности, различающиеся используемой функцией сжатия formula_7 и длиной дайджеста:


title: SHAvite-3

text: Если исходное сообщение — formula_8, и требуется получить дайджест длиной formula_47, выполним следующую последовательность действий:


title: SHAvite-3

text:
Принимают на вход четыре битовых вектора:
На выходе получается вектор с размером 256 бит для formula_44 (512 бит для formula_45).


title: SHAvite-3

text: Для реализации formula_44 и formula_45 используется конструкция . Это значит, что цепное значение пересчитывается по формулам formula_92 и formula_93 соответственно.


title: SHAvite-3

text: formula_94 — 12-раундовый блочный шифр. Данный блочный шифр является сетью Фейстеля, которая состоит из 12 ячеек Фейстеля. formula_94 принимает на вход 256-битный открытый текст formula_97. Его можно разделить на две части formula_98 и formula_99 по 128 бит. formula_100. Пересчёт значений на каждом раунде производится по формуле: formula_101.


title: SHAvite-3

text: Здесь formula_102 — вектор из трех ключей, различный для каждого раунда, а formula_103 — некая функция. В результате может быть вычислено возвращаемое значение: formula_104.


title: SHAvite-3

text: Функция formula_106 принимает на вход 128-битный текст formula_1 и 384-битный ключ formula_108, который получается объединением трех 128-битных ключей formula_109. Она заключается в троекратном применении раунда AES: formula_110. Входной вектор formula_1 складывается по модулю 2 с ключом formula_112, к результату применяются три раунда AES с разными ключами в следующем порядке: раунд AES с ключом formula_113, ещё один раунд AES с ключом formula_114, последний раунд с ключом 0 (128 бит).


title: SHAvite-3

text:
Для вычисления функции formula_94 требуется по три 128-битных ключа в каждом из 12 раундов. Для этого используется из одного ключа. В качестве единственного ключа, из которого впоследствии будут созданы 36, используется совокупность блока сообщения (512 бит), соли (256 бит) и битового счетчика (64 бита). В алгоритме все операции производятся над 4-байтными значениями. Введем следующие обозначения:
В результате работы алгоритма получаем 144 значения (также 4-байтных):
// Алгоритм генерации ключей для E^256 на языках C/C++


title: SHAvite-3

text:
// Первые 16 значений результирующего массива
// проинициализировать исходным сообщением
for (int i = 0; i < 16; i++) rk[i] = msg[i];
int i = 16;
for (int k = 0; k < 4; k++) {
Представленный выше алгоритм — модифицированная авторами версия. Единственное отличие от изначально отправленного на конкурс SHA-3 варианта — наличие операций побитового отрицания «~» счетчикаformula_121. Отрицание было добавлено, чтобы увеличить криптографическую стойкость хеш-функции. Наличие таких операций дает гарантию, что по крайней мере 4 из 8 байт счетчика будут ненулевыми.


title: SHAvite-3

text: Ключи formula_102 для вычисления функции formula_94 получаются из formula_120 следующим образом:formula_125, где formula_126, formula_127.


title: SHAvite-3

text: Данная функция реализована по аналогии с formula_94, но принимает на вход 512-битный открытый текст formula_97, который представляется в виде 4 частей по


title: SHAvite-3

text: 128 бит: formula_131. Пересчет выполняется по формуле formula_132 за 14 раундов (в обновленной версии авторы предложили использовать 16 раундов). formula_133.


title: SHAvite-3

text: Принимает на вход 128 бит текста formula_1 и 512-битный ключ formula_136. Вычисляется как 4 раунда AES. formula_137.


title: SHAvite-3

text:
Для вычисления функции formula_128 требуется по восемь 128-битных ключей в каждом из 14 раундов. Всего — 112 ключей. Они составляются на основе блока сообщения (1024 бита), соли (512 бит) и битового счетчика (128 бита). Все операции производятся над 4-байтными значениями. Введем следующие обозначения:
В результате работы алгоритма получаем 448 значений (4-байтных):
// Алгоритм генерации ключей для E^512 на языках C/C++


title: SHAvite-3

text:
// Первые 32 значений результирующего массива
// проинициализировать исходным сообщением
for (int i = 0; i < 32; i++) rk[i] = msg[i];
int i = 32;
for (int k = 0; k < 7; k++) {
Здесь, как и в 256-битной версии, единственное отличие улучшенной версии от первоначально отправленной на конкурс SHA-3 — наличие операций побитового НЕ «~» перед значениями счетчика. Наличие таких операций дает гарантию, что по крайней мере 4 из 16 байт счетчика formula_144 будут ненулевыми.


title: SHAvite-3

text: Далее ключи formula_145 для вычисления функции formula_128 получаются из formula_143 следующим образом:formula_148, где formula_149, formula_150.


title: SHAvite-3

text:
В таблице представлены сравнительные данные скорости действия алгоритмов.
Функция также может быть реализована аппаратно.


title: SHAvite-3

text: В таблице приведены данные, основанные на аппаратной реализации AES 2005 года, быстродействие на настоящий момент может оказаться лучше.


title: Национальный балет Канады

text: Национальный балет Канады () — крупнейшая и наиболее влиятельная балетная труппа Канады. Основанный в 1951 году Национальный балет Канады базируется в Торонто, его основной сценической площадкой является Four Seasons Centre.


title: Национальный балет Канады

text: Национальный балет Канады - плод идеи группы энтузиастов балета, сформировавшейся в конце 1940-х годов. Источником вдохновения для этой инициативной группы послужил Садлеровский Уэльский балет Великобритании (позже Королевский балет) как образец национальной балетной труппы. В Канаде в это время действовали две известных труппы — балет Виннипега, успешно выступавший на национальных фестивалях и уже проводивший гастроли по Канаде, и балет Бориса Волкова в Торонто, однако в качестве художественного руководителя новой труппы было решено пригласить специалиста из-за рубежа. Выбор пал на британскую танцовщицу Силию Франку, которая в 1951 году и возглавила только что образованный театр. Несмотря на название, Национальный балет Канады не получил государственного статуса и оставался независимой труппой, подбиравшей, однако, исполнителей по всей стране, формируя имидж основного балета Канады. В 1959 году при балете была сформирована Национальная балетная школа, директором которой много лет была Бетти Олифант. С 1964 года располагая в качестве основной сценической площадки Центром О’Кила (ныне Сони-Сентр) в Торонто вместимостью 3200 мест, балет при этом часто гастролировал по всей Северной Америке, а в 1972 году впервые провел гастроли в Европе.


title: Национальный балет Канады

text:
Класс Национального балета поднимался постепенно. Даже через десять лет после его основания, когда в 1961 году Совет Канады принимал решение о том, следует ли поддерживать финансово какие-либо из местных балетных трупп, Национальный балет получил разгромные отзывы от специалистов международного уровня. Убежденность Силии Франки в том, что лишь классические постановки могут сформировать высококлассных танцоров, определили репертуар театра, известного своими постановками «Жизели», «Коппелии», «Лебединого озера», «Щелкунчика» и «Дон Кихота». Визитной карточкой труппы также стали сборные вечера, состоявшие из нескольких произведений меньшей продолжительности. Ставились работы таких известных хореографов, как Джордж Баланчин, Фредерик Аштон, Энтони Тюдор, Джером Роббинс и другие, а из канадцев Дэвид Адамс и Грант Стрейт, а позже Константин Патсалас, Робер Дерозье, Дэнни Гроссман и Джеймс Куделка. «Спящую красавицу» в 1972 году поставил в театре Рудольф Нуреев. Франка оставалась во главе Национального балета Канады 23 года, пока в 1974 году её не сменил близкий соратник Дэвид Хабер. Хабер, однако, пробыл руководителем театра меньше года. После его отставки Франка официально разорвала всякие отношения с Национальным балетом. После Хабера художественными директорами балета были Александр Грант (1976—83), Эрик Брун (1983—86), Гленн Тетли (США, 1986—89), Рид Андерсон (1989—96) и Джеймс Куделка. В 2005 году Куделку сменила на посту художественного директора бывшая прима-балерина Карен Кейн. При Кейн с Национальным балетом среди прочих работают Мари Шуинар, хореограф из Квебека, поставившая с этой труппой провокативный балет «24 прелюдии Шопена», а также Кристал Пайт, которая в 2009 году вместе с Национальным балетом получила за постановку «Зарождение» () четыре премии «Дора» (профессиональная театральная премия Торонто).
Труппа Национального балета, вначале состоявшая примерно из 30 исполнителей, к началу 80-х годов разрослась до более чем семидесяти, но в 1996 году произошло сокращение штатов и в труппе осталось меньше 50 человек. К 2010 году размер труппы снова вырос до 60 исполнителей.


title: Кампучийский гиббон

text: Кампучийский гиббон () — примат семейства гиббоновых.


title: Кампучийский гиббон

text: В окрасе шерсти проявляет половой диморфизм: самцы чёрного цвета, самки светло-серые, только голова и брюхо чёрные. Вокруг головы белая полоса у обоих полов.


title: Кампучийский гиббон

text: Обитает в восточном Таиланде, на западе Камбоджи и юго-западе Лаоса. Поведение мало отличается от поведения других гиббонов: дневное животное, живущее на деревьях, передвигаясь по них при помощи брахиации. Образует моногамные пары. В рационе в основном фрукты, листья и небольшие животные. О половом поведении известно немного, но считается, что оно не отличается от полового поведения других гиббонов.


title: Ирогощи

text: Ирогощи — деревня в Копорском сельском поселении Ломоносовского района Ленинградской области.


title: Ирогощи

text: Впервые упоминается в Писцовой книге Водской пятины 1500 года, как деревня "Ирогоще" в Каргальском погосте Копорского уезда.


title: Ирогощи

text: Затем, как деревня "Irgossa by" в Каргальском погосте (восточной половине) в шведских «Писцовых книгах Ижорской земли» 1618—1623 годов.


title: Ирогощи

text: На карте Ингерманландии А. И. Бергенгейма, составленной по шведским материалам 1676 года, обозначена деревня "Iragoska".


title: Ирогощи

text: На шведской «Генеральной карте провинции Ингерманландии» 1704 года, — деревня "Irogoska".


title: Ирогощи

text: Как деревня "Иргоша" она обозначена на карте Ингерманландии А. Ростовцева 1727 года.


title: Ирогощи

text: На карте Санкт-Петербургской губернии Я. Ф. Шмита 1770 года, упоминается деревня "Ирогоши".


title: Ирогощи

text:
На карте Санкт-Петербургской губернии Ф. Ф. Шуберта 1834 года, обозначена деревня "Ирогощь", состоящая из 50 дворов.
ИРОГОЩИ — деревня принадлежит статской советнице Юрьевой, число жителей по ревизии: 165 м. п., 153 ж. п. (1838 год)
Согласно карте профессора С. С. Куторги 1852 года деревня называлась "Ирогощь".
ИРОГОЩИ — деревня статской советницы Юрьевой, по просёлочной дороге, число дворов — 25, число душ — 122 м. п. (1856 год)


title: Ирогощи

text:
Согласно «Топографической карте частей Санкт-Петербургской и Выборгской губерний» в 1860 году деревня называлась "Ирогоще" и насчитывала 44 крестьянских двора.
ИРОГОЩ — деревня владельческая при колодцах, число дворов — 42, число жителей: 116 м. п., 129 ж. п. (1862 год)


title: Ирогощи

text: В 1873—1875 году временнообязанные крестьяне деревни выкупили свои земельные наделы у Д. В. Зиновьева и стали собственниками земли.


title: Ирогощи

text: В XIX веке деревня административно относилась к Копорской волости 2-го стана Петергофского уезда Санкт-Петербургской губернии, в начале XX века — 3-го стана.


title: Ирогощи

text: По данным «Памятной книжки Санкт-Петербургской губернии» за 1905 год, деревня называлась "Ирогощи".


title: Ирогощи

text: С 1917 по 1922 год деревня "Ирогощи" входила в состав Ирогощинского сельсовета Копорской волости Петергофского уезда.


title: Ирогощи

text: С 1922 года, в составе Подозванского сельсовета.


title: Ирогощи

text: С 1923 года, в составе Гатчинского уезда.


title: Ирогощи

text: С 1924 года, в составе Копорского сельсовета.


title: Ирогощи

text: С 1927 года, в составе Ораниенбаумского района.


title: Ирогощи

text: С 1928 года, в составе Ломаховского сельсовета. В 1928 году население деревни "Ирогощи" составляло 199 человек.


title: Ирогощи

text: Согласно топографической карте 1930 года деревня называлась "Ирогоща" и насчитывала 147 дворов.


title: Ирогощи

text: По данным 1933 года деревня называлась "Ирогоши" и входила в состав Ламаховского сельсовета Ораниенбаумского района.


title: Ирогощи

text: С 1 августа 1941 года по 31 декабря 1943 года деревня находилась в оккупации.


title: Ирогощи

text: С 1954 года, вновь в составе Копорского сельсовета.


title: Ирогощи

text: С 1963 года, в составе Гатчинского района.


title: Ирогощи

text: С 1965 года, вновь в составе Ломоносовского района. В 1965 году население деревни "Ирогощи" составляло 100 человек.


title: Ирогощи

text: По данным 1966, 1973 и 1990 годов деревня "Ирогощи" также входила в состав Копорского сельсовета.


title: Ирогощи

text: В 1997 году в деревне "Ирогощи" Копорской волости проживали 11 человек, в 2002 году — 5 человек (все русские), в 2007 году — 4.


title: Ирогощи

text: Деревня расположена в юго-западной части района к югу от автодороги (Волосово — Керново) и к юго-востоку от административного центра поселения, села Копорье.


title: Ирогощи

text: Расстояние до административного центра поселения — 4 км.


title: Ирогощи

text: Расстояние до ближайшей железнодорожной станции Копорье — 7 км.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: Маклаково — деревня в Копорском сельском поселении Ломоносовского района Ленинградской области.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: Упоминается, как пустошь "Måklåkåua Ödhe" в Каргальском погосте (западной половине) Копорского уезда в шведских «Писцовых книгах Ижорской земли» 1618—1623 годов.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: На карте Ингерманландии А. И. Бергенгейма, составленной по шведским материалам 1676 года, обозначена деревня "Moklakowaby".


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: На шведской «Генеральной карте провинции Ингерманландии» 1704 года, — "Muclakovaby".


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: Как деревня "Муклекова" она нанесена на «Географическом чертеже Ижорской земли» Адриана Шонбека 1705 года.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text:
На карте Санкт-Петербургской губернии Ф. Ф. Шуберта 1834 года обозначена деревня "Маклаково", состоящая из 40 крестьянских дворов.
МАКЛАКОВА — деревня принадлежит статской советнице Юрьевой, число жителей по ревизии: 102 м. п., 115 ж. п. (1838 год)
В пояснительном тексте к этнографической карте Санкт-Петербургской губернии П. И. Кёппена 1849 года, она записана как деревня "Moglokowa" ("Маклакова") и указано количество проживающих в ней ингерманландцев-савакотов на 1848 год: 7 м. п., 8 ж. п., всего 15 человек, остальные русские.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text:
Согласно карте профессора С. С. Куторги 1852 года, деревня называлась "Маклакова".
МАКЛАКОВО — деревня статской советницы Юрьевой, по просёлочной дороге, число дворов — 29, число душ — 94 м. п. (1856 год)


title: Маклаково (Ленинградская область)

text:
Согласно «Топографической карте частей Санкт-Петербургской и Выборгской губерний» в 1860 году деревня "Маклаково" насчитывала 31 крестьянский двор.
МАКЛАКОВО — деревня владельческая при колодцах, число дворов — 33, число жителей: 94 м. п., 79 ж. п. (1862 год)
В XIX веке деревня административно относилась к Копорской волости 2-го стана Петергофского уезда Санкт-Петербургской губернии, в начале XX века — 3-го стана.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: С 1917 по 1922 год деревня "Маклаково" входила в состав Маклаковского сельсовета Копорской волости Петергофского уезда.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: С 1922 года, в составе Ломаховского сельсовета.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: С 1923 года, в составе Гатчинского уезда.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: С 1924 года, в составе Ананьинского сельсовета.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: С 1927 года, в составе Ораниенбаумского района.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: С 1928 года, вновь в составе Ломаховского сельсовета. В 1928 году население деревни "Маклаково" составляло 283 человека.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: Согласно топографической карте 1930 года деревня называлась "Маклакова" и насчитывала 38 дворов.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: По данным 1933 года деревня "Маклаково" и выселок "Маклаково" входили в состав Ламаховского сельсовета Ораниенбаумского района.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: Деревня была освобождена от немецко-фашистских оккупантов 29 января 1944 года.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: С 1954 года, в составе Копорского сельсовета.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: С 1963 года, в составе Гатчинского района.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: С 1965 года, вновь в составе Ломоносовского района. В 1965 году население деревни "Маклаково" составляло 60 человек.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: По данным 1966, 1973 и 1990 годов деревня "Маклаково" также входила в состав Копорского сельсовета.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: В 1997 году в деревне "Маклаково" Копорской волости проживали 4 человека, в 2002 году — 8 человек (русские — 87 %), в 2007 году — 1.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: Деревня расположена в юго-западной части района к востоку от автодороги (Петродворец — Криково) и к югу от административного центра поселения, села Копорье.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: Расстояние до административного центра поселения — 8 км.


title: Маклаково (Ленинградская область)

text: Расстояние до ближайшей железнодорожной станции Копорье — 11 км.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: Парламентские выборы в Бельгии 2014 года состоялись 25 мая одновременно с выборами в Европейский парламент. Это были первые выборы, проведённые после воцарения короля Филиппа. На выборах были избраны 150 депутатов Палаты представителей. После государственной реформы 2010—2011 годов Сенат Бельгии стал собранием региональных парламентов и более не избирается прямым голосованием.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: Предыдущие выборы 2010 года привели к победе националистической партии Новый фламандский альянс. Это усугубило политический кризис в Бельгии, начавшийся тремя годами ранее. Попытки сформировать новую правящую коалицию продолжались рекордные 541 дней. Только в начале декабря 2011 года участники переговоров согласовали проведение шестой в истории Бельгии государственной реформы, после чего наконец-то удалось завершить формирование нового правительства.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: Реформа предусматривала ликвидацию двуязычного избирательного округа Брюссель-Халле-Вилворде, окружающего Брюссель, выборы в котором постоянно вызывали споры и конфликты; теперь каждая провинция и федеральная столица получили свои собственные избирательные округа; Сенат из органа избираемого прямым голосованием избирателей стал собранием региональных парламентов; срок полномочий депутатов нижней палаты увеличили с 4-х лет до 5; дата выборов в бельгийский парламент отныне будет совпадать с датой выборов в Европейский парламент. На тот момент очередные выборы в Европарламент уже были запланированы на 22—25 мая 2014 года..


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: Темы кампании в значительной степени были сосредоточены на решении социально-экономических проблем: создание новых рабочих мест и уменьшение безработицы, налоговая реформа, пенсионное обеспечение и т.п. Эта кампания также стала беспрецедентной по количеству программ политических партий. Например, Новый фламандский альянс представил свой «V план», а Христианские демократы и фламандцы — «3D план».


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: За неделю до дня выборов, во время поездки во Францию, внезапно умер бывший премьер-министр страны Жан-Люк Дехане (партия Христианские демократы и фламандцы). В связи с этим политические партии приостановили свою агитацию на несколько дней. [5]


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: 24 мая, за день до выборов, произошла стрельба в Еврейском музее в Брюсселе, в результате которой погибли три человека. Депутат бельгийского парламента Лоран Луи, позиционирующий себя как антисионист, предположил, что нападение могло быть предпринято с целью дискредитировать его самого и возглавляемую им политическую партию («Вставайте, бельгийцы») накануне выборов.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: В 2010 году десять партий получили места в обеих палатах бельгийского парламента: Христианские демократы и фламандцы, Гуманистический демократический центр, Социалистическая партия (Фландрия), Социалистическая партия (Французское сообщество Бельгии), Открытые фламандские либералы и демократы, Реформаторское движение, «Зелёные!», Эколо, Новый фламандский альянс и «Фламандский интерес». Кроме того, в Палату представителей были избраны по одному депутату от Народной партии и партии «Либертэр». Позднее Франкофонные демократические федералисты вместе с 3 членами Палаты представителей отделились от партии Реформаторское движение, независимыми стали член парламента от Народной партии, а также сенатор и депутат нижней палаты от партии «Фламандский интерес». Таким образом, весной 2014 года в обеих палатах парламента были представлены десять партии, кроме того, ещё две имели в своих рядах членов Палаты представителей.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: Большинство бельгийских партий работают не по всей стране, а только в голландско- или франкоязычных округах. Так, избиратели провинций Антверпен, Восточная Фландрия, Фламандский Брабант, Лимбург или Западная Фландрия могут голосовать только за Христианских демократов и фламандцев, «Зелёные!», Новый фламандский альянс, фламандских либералов/демократов, фламандских социалистов и «Фламандский интерес», а также несколько небольших общебельгийских партий, таких как Бельгийский союз или маоистская Партия труда Бельгии. В провинциях Эно, Льеж, Люксембург, Намюр и Валлонский Брабант избиратели могут голосовать только за гуманистических демократов, Эколо, реформистов и франкоязычных социалистов, а также несколько небольших общебельгийских партий.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: В провинции Льеж немецкоязычные Христианско-социальная партия, зелёные, социалисты, а также Партия свободы и прогресса участвуют в выборах совместно с франкоязычными единномышленниками. Таким образом, политики Христианско-социальной партии баллотрируются по списку Гуманистического демократического центра, Партии свободы и прогресса по списку Реформистского движения, зелёные по списку Ecolo списке, социалисты по списку франкоязычной Соцпартии. Ещё две немецкоязычные партии («За немецкоговорящее сообщество» и «Виван») не представили списков из-за отсутствия шансов получить место в парламенте.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: В избирательном округе Брюссель-столица, Эколо и «Зелёные!» сформировали единый список под названием Эколо..


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text:
«Либертэр» представила список своих кандидатов в только Западной Фландрии. Франкофонные демократические федералисты представили список во всех избирательных округах Валлонии, в Брюссель-столица и во Фламандском Брабанте. Партия труда Бельгии представила список во всех одиннадцати округах Бельгии, что сделало её одной из немногих партий, которые представлены по всей Бельгии.
Результаты опросов общественного мнения, как правило, публикуются отдельно для каждого из трёх бельгийских регионов (Фландрия, Валлония и Брюссель). В данном случае они объединены.
Среди фламандских партий наибольшие потери понесли «Фламандский интерес» и «Либертэр», потерявшие более половины своих избирателей, которые в большинстве своём предпочли проголосовать за Новый фламандский альянс, увеличивший представительство в нижней палате парламента более чем на 20 % и подтвердивший статус крупнейшей партии Бельгии. Меньше голосов чем на предыдущих выборах получили и фламандские социалисты, в то же время они смогли сохранить свои мандаты. Христианские демократы, фламандские либерал/демократы, а также «Зелёные!» смогли немного улучшить свои позиции.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: Среди франкоязычных партий наименее успешно выступили социалисты и Эколо, потерявшие часть своих мест в нижней палате, в то время как Гуманистический демократический центр, хоть и получил меньше голосов, сумел сохранить своё представительство. Из крупных партий французского сообщества Бельгии удачнее всех выступило Реформаторское движение, сумевшее и привлечь новых избирателей и увеличить число мандатов. Франкофонные демократические федералисты, для которых это были первые выборы, смогли завоевать 2 места в Палате представителей.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: Из общебельгийских партий наиболее успешно выступила Партия труда Бельгии, за которую проголосовало в 2,4 раза больше избирателей чем на предыдущих выборах, что позволило ей впервые в своей истории войти в парламент. Народная партия, хоть и смогла получить больше голосов чем в 2010 году, всего лишь сохранила своё 1 место в Палате представителей.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: В таблице вначале указан % голосов от всех избирателей Бельгии, затем % голосов от франкоязычных избирателей для франкоязычных партий или от голландскоязычных избирателей для голландскоязычных партий.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: Источник: Federal Portal − Chamber Elections 2014.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: 27 мая 2014 года король Филипп поручил лидеру Нового фламандского альянса Барту Де Веверу провести переговоры с целью найти точки соприкосновения для формирования коалиционного правительства.


title: Парламентские выборы в Бельгии (2014)

text: Наиболее вероятными вариантами правительственной коалиции считаются либо коалиция Нового фламандского альянса, христианских демократов Фландрии и Валлонии, а также фламандских и валлонских либералов, либо сохранение текущего правительства Элио Ди Рупо, в которое входят христианские демократы, либералы и социалисты. Последний вариант теперь имеет поддержку большинства среди фламандских партий, которой не было ранее. Первый вариант, с фламандскими националистами и без без обеих соцпартий не будет иметь большинство среди франкоязычных партий. Поддержка большинство в каждой языковой группе не требуется, но считается предпочтительным политически.


title: Сказка про дурака Володю

text: «Сказка про дурака Володю» — российский короткометражный рисованный мультфильм 1995 года, снятый по мотивам сказки Сергея Седова «Дурак Володя» из цикла «Сказки про дураков» (1993). Первый из двух сюжетов мультипликационного альманаха «Весёлая карусель» № 29.


title: Сказка про дурака Володю

text: Мультфильм повествует о парнишке Володе, который победил дракона Змея Горыныча и женился на дочери генерального секретаря Организации Объединённых Наций.


title: Василий Васильевич Телепень Оболенский

text: Князь Василий Васильевич Телепень Оболенский (ум. после 1494) — воевода, старший из двух сыновей князя Василия Ивановича Косого Оболенского от второго брака с Евпраксией Михайловной Белёвской.


title: Василий Васильевич Телепень Оболенский

text: В 1492/1493 году князь Василий Телепень-Оболенский, будучи вторым воеводой передового полка, участвовал в военном походе московской рати на литовские приграничные городки Мещовск и Серпейск.


title: Василий Васильевич Телепень Оболенский

text: В начале 1494 года исполнял придворные поручения во время приёма литовского посольства.


title: Василий Васильевич Телепень Оболенский

text: Оставил после себя четырёх сыновей:


title: Иванов, Александр Фёдорович (педагог)

text: Александр Фёдорович Иванов (18 марта 1925, , Калужская область — 21 июля 2009 года) — педагог, Заслуженный учитель школы РСФСР, Народный учитель Российской Федерации.


title: Иванов, Александр Фёдорович (педагог)

text: Родился 18 марта 1925 года в Медынском уезде Калужской губернии.


title: Иванов, Александр Фёдорович (педагог)

text: В 1955 году окончил Московский государственный педагогический институт. С 1950 года работал учителем истории Мятлевской средней школы, а с 1958 года был её директором.


title: Иванов, Александр Фёдорович (педагог)

text: Умер 21 июля 2009 года.


title: Иванов, Александр Фёдорович (педагог)

text: Александр Иванов опубликовал более 50 научных работ по различным вопросам педагогики, подготовил к печати методическое пособие «Организационно-управленческая деятельность сельских школ в современных условиях».


title: Иванов, Александр Фёдорович (педагог)

text: Член-корреспондент Российской академии образования.


title: Иванов, Александр Фёдорович (педагог)

text: Сочинения:


title: ДНК-вакцина

text: ДНК-вакцина (также генная вакцина, вакцина на основе нуклеиновых кислот) — генно-инженерная конструкция, которая после введения в клетку обеспечивает продуцирование белков патогенов или опухолевых антигенов и вызывает иммунную реакцию. Введение ДНК-вакцин в организм называют генетической иммунизацией. ДНК-вакцинация имеет ряд преимуществ по сравнению с обычными вакцинами. В частности, показано, что такие вакцины обеспечивают не только выработку антител (гуморальный иммунитет), но и специфический цитотоксичный ответ (клеточный иммунитет), что ранее было достижимо только с помощью живых вакцин. Сегодня ДНК-вакцины не применяют для лечения человека, однако прогнозируется, что генетическая иммунизация поможет преодолеть целый ряд заболеваний.


title: ДНК-вакцина

text: Идея использовать фрагменты ДНК для вакцинации появилась в 50-60-е годы. После серии опытов было установлено, что генетическая информация ДНК сохраняет способность транскрибироваться и транслироваться после переноса в другую клетку. В том же году обнаружили, что введение животным генома вируса полиомиелита стимулирует выработку антител. Позже активацию гуморального иммунитета показали для молекул ДНК, полученных из неинфекционных агентов. Начиная с 90-х годов научные лаборатории начали всё активнее исследовать иммуностимулирующие свойства ДНК. В 1992 году Танг вместе с коллегами показал, что ген гормона роста человека, встроенный в плазмиду, стабильно экспрессируется в организме мыши, а синтезированный гормон распознаётся иммунной системой как антиген и стимулирует выработку антител. Процесс ввода плазмидной ДНК для стимуляции гуморального иммунитета был назван Тангом «генетическая иммунизация». Однако уже в следующем году другая группа учёных заявила, что введение плазмиды, кодирующей белки вируса гриппа, вызывает как гуморальный, так и клеточный ответ. Индуцирование обеих ветвей иммунитета в том же году обнаружили и для плазмиды, содержавшей гены ВИЧ. С 1995 года начали появляться данные, что ДНК-вакцинация способна активировать иммунную систему против раковых заболеваний. Около 20 лет назад состоялись первые клинические испытания ДНК-вакцин, которые прежде всего должны были продемонстрировать безопасность нового метода. Пациентам вводили гены ВИЧ, вируса гриппа, герпеса, гепатита B, возбудителя малярии. Результаты всех тестов оказались вполне обнадеживающими: ДНК-вакцины стабильно экспрессировались, провоцировали иммунный ответ и не вызвали серьезных побочных эффектов, что стало толчком для их дальнейшего исследования.


title: ДНК-вакцина

text: По структуре ДНК-вакцина — это встроенная в вектор нуклеотидная последовательность, кодирующая определённый антиген или антигены. Вектором в генной инженерии называют молекулу нуклеиновой кислоты, которая служит для доставки генетического материала в клетки и обеспечивает его репликацию или экспрессию. Ранее для транспортировки генов в клетку применяли векторы на основе вирусов: модифицированного (ослабленного) вируса натуральной оспы, аденовирусов и ретровирусов. Вирусные векторы являются достаточно эффективными, однако имеют значительную вероятность развития побочных эффектов, связанную с относительно высокой иммуногенностью самого вектора. Поэтому на сегодня в качестве вектора чаще используют бактериальную плазмиду — небольшую стабильную кольцевую молекулу ДНК, способную к автономной репликации. Сама по себе плазмида не вызывает нужного специфического иммунного ответа, для этого в неё вшивают гены иммуногенных белков. Также ДНК-вакцина должна содержать регуляторные последовательности, необходимые для экспрессии генов в клетках эукариот. Готовую ДНК-конструкцию доставляют в бактериальную клетку, где наращивается количество её копий. После этого проводят выделение и очистку плазмид, которые несут нужную вставку.


title: ДНК-вакцина

text: Важным этапом создания ДНК-вакцин является дизайн (конструирование) вектора. Обязательными структурами плазмидного вектора являются сайты рестрикции, селективный маркер и точка начала репликации ДНК-вакцины в бактериальной клетке. Чтобы осуществлялся синтез антигена, ДНК-вакцина должна содержать промотор и сигнал полиаденилирования. Промотор является важным фактором эффективности вакцины, поскольку определяет силу иммунного ответа: чем больше экспрессия гена, кодирующего вирусный или опухолевый антиген, тем сильнее иммунный ответ. Чаще всего используют промотор вируса SV40 или цитомегаловируса (CMV). Для стабилизации мРНК-транскриптов в плазмиду встраивают сигнал полиаденилирования, чаще всего полученный из гена гормона роста быка (BGH) или вируса SV40. В качестве селективных маркеров выбирают бактериальные гены устойчивости к антибиотикам; часто это ген устойчивости к канамицину. При конструировании ДНК-вакцин наиболее популярна точка начала репликации "Escherichia coli".


title: ДНК-вакцина

text: Вектор является важным компонентом ДНК-вакцины, однако её иммуногенность определяется именно вставкой — последовательностью ДНК, которая кодирует антиген. Среди вирусных антигенов для иммунизации лучше всего подходят белки слияния — это относительно консервативные белки, которые обеспечивают проникновение вируса в клетку. Для вакцинации против граммположительных бактерий в плазмидный вектор целесообразно встраивать гены тех бактериальных белков, которые определяют патогенез заболевания. Среди белков грамотрицательных бактерий высокую иммуногенность имеют . Для терапевтических противоопухолевых ДНК-вакцин используют белки-маркеры раковых клеток.


title: ДНК-вакцина

text: Готовую вакцину нужно доставить в организм человека или животного, где её точка назначения — антигенпредставляющие клетки (АПК) — макрофаги, дендритные клетки, B-лимфоциты. Здесь будет происходить синтез и посттрансляционная модификация антигена, после чего он будет встроен в мембрану клетки, чтобы привлечь внимание иммунной системы. Основная проблема заключается в доставке достаточного количества плазмиды в АПК. Методы доставки генетического материала в клетку обычно разделяют на 2 группы: вирусные и невирусные. Поскольку вирусные векторы имеют ряд существенных недостатков, в данном разделе представлены лишь невирусные методы доставки ДНК-вакцин.


title: ДНК-вакцина

text: В начале 1990-х для введения ДНК в клетку наиболее распространёнными были внутримышечные микроинъекции, что обусловлено простотой метода. Для этого ДНК растворяют в воде или изотоническом растворе, при необходимости добавляют адъювант (вещество, которое усиливает иммунный ответ). Далее с помощью тонкой стеклянной трубки раствор вводят в мышечную ткань, где роль АПК выполняют дендритные клетки. Попав в ядро дендритной клетки вакцина начинает экспрессировать, и происходит синтез белков-антигенов. С помощью микроинъекций ДНК также можно вводить подкожно, в тимус, печень, опухолевую ткань, однако именно в мышечной ткани наблюдается наиболее длительная (до года) экспрессия ДНК-вакцины.


title: ДНК-вакцина

text: Благодаря высокой концентрации клеток Лангерганса (подтип дендритных клеток), привлекательной мишенью для ДНК-вакцинации является кожа. Для интрадермального (подкожного) введения используют массив из микроигл, длина которых несколько сотен микрон. Существуют различные варианты интрадермальной вакцинации. Простейший включает разрыхление массивом микроигл рогового слоя кожи (внешний слой кожи, обычно 10-20 мкм), чтобы увеличить её проницаемость для дальнейшего местного введения раствора ДНК. Более эффективно использование микроигл, покрытых сухой вакциной, которая растворяется уже под кожей.


title: ДНК-вакцина

text: Эффективность этого метода обычно низкая, поскольку сначала ДНК попадает в межклеточное пространство, а уже потом включается в клетки.


title: ДНК-вакцина

text: Электропорация — традиционный подход для доставки ДНК в бактериальные клетки и культуры клеток, который базируется на применении электрического импульса. Такой импульс создает поры в клеточной мембране, что способствует вхождению отрицательно заряженной ДНК. Этот способ был заимствован для доставки ДНК-вакцины в организм животных и человека и позволяет значительно повысить эффективность обычной инъекции. Прибор для электропорации имеет источник электрического тока и одноразовую сетку, которая состоит из шприца и игл-электродов. Шприц вводит вакцину в мышечную ткань, а электроды создают электрическое поле, которое облегчает вхождение ДНК в миоциты и дендритные клетки. На сегодня разработаны устройства, которые позволяют повысить эффективность вакцинации в 1000 раз по сравнению с обычной инъекцией. Электропорацию можно применять как для внутримышечного, так и для подкожного введения ДНК-вакцины. Недостатками являются незначительная болезненность в месте инъекции, потребность в специализированных устройствах. Вместо электрического поля можно использовать магнитное. Такие устройства действуют по тому же принципу, однако в этом случае процедура является полностью безболезненной и менее повреждает клетки.


title: ДНК-вакцина

text: Действие электрического поля не только усиливает поглощение ДНК-вакцины клетками, но и стимулирует выработку иммунного ответа. Применение электропорации приводит к незначительному повреждению ткани — развивается локальный воспалительный процесс. Поврежденные клетки выделяют хемокины, поэтому к ним направляются макрофаги, лимфоциты и дендритные клетки. Увеличение концентрации иммунных клеток в месте введения вакцины повышает её эффективность.


title: ДНК-вакцина

text: Сонопорация — метод переноса чужеродной ДНК в клетки с помощью ультразвука. Ультразвук увеличивает проницаемость клеточной мембраны, вследствие чего экзогенная ДНК легче проникает в клетку. Впервые сонопорация для переноса генов в клетку была применена в 1986 году. Этот метод применяется для ввода молекул ДНК в клетки роговицы, мозга, костной ткани, почек, поджелудочной железы, эмбриональной ткани, скелетной и сердечной мышц. Относительно других методов сонопорация является малоисследованной, необходимо ещё немало усилий, чтобы повысить её эффективность, особенно на уровне целого организма.


title: ДНК-вакцина

text: Баллистическая трансфекция основывается на обстреливании (бомбардировке) органов и тканей микрочастицами тяжёлых металлов (золото, вольфрам) диаметром 1-3 мкм, покрытых молекулами ДНК. Введённая таким образом ДНК-вакцина экспрессируется в клетках-мишенях, а их продукты попадают в кровь. Для придания ускорения частицам используются похожее на стрелковое оружие устройство — генный пистолет, или генную пушку. Микрочастицы проходят через клеточные мембраны и переносят генетическую конструкцию непосредственно в ядро клетки. Глубина проникновения микрочастиц, как правило, невелика — до 1 мм, поэтому метод применяют преимущественно для трансфекции кожи или прилегающей хрящевой ткани. Особые условия обстрела позволяют микрочастицам проникать на глубину до 4-5 мм и переносить генные конструкции в волокна поперечно-полосатых мышц. Обычно клетки, находящиеся непосредственно по центру выстрела, погибают, в то время когда в зоне 0,6-1 см от центра находятся наиболее удачно протрансформированные клетки. Эту технологию называют также "биобаллистикой" или "биолистикой".


title: ДНК-вакцина

text: Первый генный пистолет был создан группой учёных в период 1983 и 1986 годами с целью трансформации клеток растений. Это был пистолет, разработанный на основе устройства для автоматического забивания гвоздей. На вольфрамовый шар наносили ДНК с репортёрным (маркерным) геном и выстреливали им чашку Петри. Экспрессия репортёрного гена свидетельствовала об эффективности иммунизации. На сегодня для доставки ДНК используют частицы из золота или серебра, так как они не являются токсичными для клетки, в отличие от вольфрамовых.


title: ДНК-вакцина

text: В 1999 году были разработаны инъекционные приборы, которые способны вводить ДНК-вакцину без использования иглы. Такие устройства работают благодаря силе Лоренца: небольшой мощный магнит создаёт значительное давление, проводит в действие поршень, который выбрасывает лекарственный препарат со скоростью звука. Изменяя силу тока, можно выбирать глубину инъекции и дозировать лекарства. Процедура совершенно безболезненна и раньше использовалась для введения инсулина больным диабетом и при проведении масштабных вакцинаций. Существенным недостатком этого метода является то, что высокое давление теоретически может изменять структуру вводимых молекул. Тем не менее, данную технологию ввода продолжают совершенствовать, и на сегодня разработаны приборы, которые могут доставить ДНК на глубину до 16 мм.


title: ДНК-вакцина

text: Живые бактериальные векторы — это штаммы сальмонелла, шигеллы или листерия, которые несут мутации в генах биосинтеза или инвазии, что устраняет их патогенность и способность сохранять свою жизнеспособность в организме хозяина или окружающей среде. Взамен в геном бактерий встраивают нужные гены иммуногенных протеинов. Ослабленная бактерия вводится в организм пероральным путём (через рот, путём проглатывания) или интроназально (путём впрыска в носовое отверстие), поэтому этот способ вакцинации не требует никакого оборудования. Кроме того, такое введение стимулирует иммунный ответ слизистой оболочки, что важно, поскольку большинство патогенов попадают в организм через ротовое и назальное отверстия. Минуя желудок ослабленная бактерия попадает в тонкий кишечник. Далее бактерия проникает в Пейеровы бляшки — лимфоузлы кишечника. Оказавшись в середине Пейеровых бляшек, бактерии становятся мишенью для макрофагов и подвергаются фагоцитозу. В цитоплазме макрофагов происходит высвобождение бактерией ДНК-вакцины, после чего ДНК попадает в ядро, а бактерия обезвреживается иммунной системой.


title: ДНК-вакцина

text: Липосома — шарообразное образование (около 100 нм в диаметре), состоящее из двойного липидного слоя. Липосомы имеют полость внутри, которая обычно заполнена растворителем, но может использоваться для доставки разнообразных веществ, в том числе и ДНК-вакцин. Их гидрофобная оболочка позволяет им сливаться с клеточными мембранами и переносить своё содержимое внутрь клетки. Использование липосом началось в 1965 г., и это стало мощным двигателем развития бионанотехнологий.


title: ДНК-вакцина

text: Перспективным способом прямого введения ДНК-конструкции в клетки-мишени является доставка генетической конструкции в составе катионных липосом, построенных из положительно заряженных липидов. Катионные липосомы с отрицательно заряженной молекулой ДНК образуют ДНК-липидный комплекс — липоплекс. Преимущества применения таких комплексов — способность нести большой объём информации, неинфекционность, кроме того, они просты и недороги в изготовлении. В 2003 г. были созданы чрезвычайно малые — миллимикронные липосомы, покрытые полимером полиэтиленгликолем, которые способны проносить терапевтическую ДНК сквозь гемато-энцефалический барьер и доставлять её в нейроны головного мозга, что до этого было невозможным.


title: ДНК-вакцина

text: Для введения в клетку ДНК-конструкций больших размеров (>10 ) используют полиплексы — системы, состоящие из положительно заряженных полимеров (поликатионов) и отрицательно заряженных молекул ДНК. Размер таких комплексов составляет менее 100 нм, что, с одной стороны, не отдаёт их на переваривание макрофагам (поскольку они реагируют на частицы более 200 нм), а с другой стороны, они достаточно большие, чтобы не фильтроваться в почках.


title: ДНК-вакцина

text: Поликатионы конденсируют молекулу ДНК в комплексы, и таким образом обеспечивают её стабильность и защиту от действия нуклеаз. В качестве ДНК-связующих полимеров могут служить катионные белки, синтетические гомополимеры аминокислот (полилизины, полиаргинины), полисахарид хитозан, полиэтиленамин. Обычно в составе полиплексов поликатион находится в избытке, в результате чего данный комплекс является растворимым и положительно заряженным. Если к полиплексу пришить лиганд к определённому клеточному рецептору, то ДНК-вакцину можно направлять в конкретный тип клеток. Процесс доставки генетического материала в составе полиплексов включает два этапа: внеклеточный (путь от места введения к клеткам-мишеням) и внутриклеточный (взаимодействие с клетками-мишенями, эндоцитоз, выход из эндосом, доставка в ядро). Первым барьером, который необходимо преодолеть комплексу, является кровь и внеклеточный матрикс. Поэтому подбираются такие физико-химические параметры полиплекса, чтобы увеличить его стабильность, избежать нежелательных взаимодействий с белками крови и иммунной реакции, вызванной химической природой поликатиона. Попав в клетки-мишени, полиплекс адсорбируется на плазматической мембране, поглощается путём эндоцитоза, после чего он должен покинуть эндосому и диссоциировать на катионный полимер и молекулу ДНК. Свободная ДНК направляется в ядро, а катионый полимер покидает клетку и выводится из организма.


title: ДНК-вакцина

text: Синтезированный в клетке антиген поддаётся процессингу, после чего происходит его представление иммунокомпетентным клеткам. Процессинг — это расщепление антигенного протеина на иммуногенные пептидные фрагменты. Представление означает подачу фрагмента антигена, соединённого с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) иммунокомпетентным клеткам. Различают два наиболее значимых класса этих молекул: ГКГ класса I (ГКГ-I) и ГКГ класса II (ГКГ-II). Для связывания с молекулами каждого класса антиген проходит подготовку в специализированных компартментах клетки. Эндогенные белки-антигены направляются на деградацию в протеасому, после чего представляются в комплексе с ГКГ-I на поверхности клетки. Здесь при встрече их распознают CD8+ T-клетки (Т-киллеры), которые реализуют цитотоксический иммунный ответ. Экзогенные белки расщепляются лизосомными протеазами, включаются в состав ГКГ-II и распознаются рецепторами CD4+ Т-клеток (Т-хелперов). Последние вызывают как клеточный, так и гуморальный ответ.


title: ДНК-вакцина

text: ДНК-вакцинация предполагает эндогенный синтез антигена, поэтому этот путь является преобладающим. Процессинг антигена по пути ГКГ-I проходит в несколько этапов. Синтезированный в ядре белок транспортируется в цитоплазму, расщепляется протеасомой на короткие пептиды — эпитопы, которые специальными белками-транспортёрами антигенов () переносятся в эндоплазматический ретикулум (ЭПР). В ЭПР каждый эпитоп соединяется с молекулой ГКГ-I, после чего образованный комплекс направляется в аппарат Гольджи на гликозилирование. Оттуда комплекс в составе везикулы направляется к плазматической мембране. После слияния везикулы с плазмалеммой комплекс оказывается на поверхности клетки, где распознается рецепторами Т-киллеров, которые обладают цитотоксической активностью.


title: ДНК-вакцина

text: Основным источником пептидов, которые связываются с ГКГ-II, являются экзогенные белки, которые попали в клетку с помощью эндоцитоза. Однако показано, что некоторые внутриклеточные белки также могут быть представлены в комплексе с ГКГ-II. При этом новосинтезированные белки после попадания в цитоплазму переносятся в лизосомы, где антиген расщепляется под действием кислых протеаз. После этого лизосома, которая содержит эпитопы, сливается с везикулой, которая несёт молекулу ГКГ-II. Внутри объединённой везикулы образуется комплекс эпитоп-ГКГ-II, который после слияния везикулы с плазмалеммой выносится на поверхность клетки. Здесь этот комплекс распознается рецепторами Т-хелперов, в результате чего происходит их активация. Это приводит к стимуляции как клеточного (активация Т-киллеров), так и гуморального иммунитета (активация В-лимфоцитов).


title: ДНК-вакцина

text: Традиционная вакцинация растворимыми белковыми антигенами нацелена на мобилизацию T-хелперов. Сравнительно низкий ответ Т-хелперов является одним из недостатков ДНК-вакцин. Также нынешнее поколение ДНК-вакцин не способно индуцировать продукцию высоких титров антител. Чтобы повысить активацию Т-хелперов, антиген нужно перенаправить на путь ГКГ-II. Для этого в ДНК-вакцину встраивают сигнал лизосомной локализации: синтезированный антиген будет направляться в лизосомы, а значит ступать на путь ГКГ-II.


title: ДНК-вакцина

text: Главный вопрос относительно будущего ДНК-вакцин касается повышения их эффективности. На сегодня проводится большое количество исследований, посвящённых оптимизации разработанных ДНК-вакцин. Поиск решения ведётся в двух направлениях: повышение экспрессии вакцины и увеличение иммуногенности закодированного антигена.


title: ДНК-вакцина

text: Важным компонентом ДНК-вакцины является промотор. Бактериальные промоторы не подходят для экспрессии антигена в клетках млекопитающих, поэтому вместо них использовали промоторы онкогенных вирусов. Сейчас, для повышения безопасности вакцин, их заменили на промоторы от неканцерогенных объектов, например, человеческого цитомегаловируса (CMV). Для большинства ДНК-вакцин этот промотор является оптимальным выбором: он характеризуется высокой экспрессией в широком диапазоне клеток. Для экспрессии гена в конкретных тканях, перспективным является использование промоторов, специфических для данного типа тканей. Например, использование промотора мышечной креатинкиназы при внутримышечном введении приводит к десятикратному увеличению синтеза антител и индукции Т-клеточного ответа, чем использование аналогичной ДНК-вакцины с CMV промотором. Также высокую эффективность в миоцитах показал промотор гена десмина, который кодирует один из белков цитоскелета. Для повышения экспрессии ДНК-вакцины в кератиноцитах (клетки эпителиальной ткани) используют промоторы гена металлотионеина (белок, который связывает тяжёлые металлы) или гена гидроксилазы витамина D3.


title: ДНК-вакцина

text: Уровень инициации транскрипции, как правило, повышается за счёт использования сильного промотора и энхансеров, а особенности терминации могут стать ограничивающим фактором. Эффективность полиаденилирования и процессинга первичного РНК-транскрипта меняется в зависимости от последовательности polyA-сигнала. То есть, последовательность полиаденилирования влияет на синтез антигена. Например, широко используемый polyA-сигнал вируса SV40 имеет меньшую эффективность, чем сигнал полиаденилирования гена β-глобина кролика или гена гормона роста быка.


title: ДНК-вакцина

text: Для эффективной трансляции мРНК млекопитающих должна иметь так называемую последовательность Козак. Вставка этой последовательности в ДНК-конструкцию может существенно увеличивать уровень синтеза антигена. Чтобы РНК-полимераза не проскочила стоп-кодон гена и не состоялся синтез удлинённого протеина, который не сможет потом получить правильную укладку, ген можно заканчивать двойным стоп-кодоном.


title: ДНК-вакцина

text: При конструировании ДНК-вакцины также пытаются оптимизировать её кодоны. Процедура оптимизации означает замену границ в последовательности гена таким образом, чтобы аминокислотная последовательность белка не менялась, но увеличивалась эффективность трансляции его мРНК. Причиной является то, что большинство аминокислот кодируются более чем одним кодоном. Каждый кодон имеет свою тРНК, и представленность различных тРНК в клетке неодинакова, причём она также варьирует в зависимости от вида организма. Кодоны подбирают таким образом, чтобы наличие нужной тРНК при синтезе антигена не стало лимитирующим фактором.


title: ДНК-вакцина

text: Хотя сила иммунного ответа коррелирует с уровнем экспрессии ДНК-вакцины, однако для каждого антигена существует определённое плато, после которого увеличение количества антигенного протеина не будет повышать продукцию антител. В то же время, достичь более сильной иммунной реакции можно за счёт оптимизации антигена. Например, путём объединения антигена с лигандом до определённого рецептора антигенпредставляющей клетки (АПК). Таким лигандом может быть маркерный белок CD40, внеклеточный домен Fms-подобной тирозинкиназы-3 или антиген-4 Т-киллеров. За счёт взаимодействия лиганд-рецептор повышается эффективность захвата антигенного протеина АПК.


title: ДНК-вакцина

text: Облегчение деградации антигена в протеасоме или лизосоме также будет стимулировать иммунную реакцию. Для усиления протелиотического расщепления антигена, в его последовательность встраивают сигнал убиквитинирования. Использование кодирующих ДНК-вакцин вместо целого антигена, нескольких эпитопов различного происхождения, позволяет значительно расширить спектр иммунного ответа.


title: ДНК-вакцина

text: Для противоопухолевых ДНК-вакцин эффективной является комбинация «опухолевый антиген + вирусный или бактериальный антиген». Например, сочетание опухолевого антигена с эпитопом токсина столбняка значительно повышает активацию Т-киллеров против раковых клеток.


title: ДНК-вакцина

text: При применении традиционных вакцин для повышения иммунного ответа к ним добавляют адъюванты. ДНК-вакцина имеет бактериальное происхождение, поэтому она сама является иммуностимулятором. Для усиления иммунного ответа в ДНК-вакцину встраивают гены адъюванта или применяют дополнительную плазмиду, которая кодирует иммуностимулирующие белки.


title: ДНК-вакцина

text: Функция плазмиды не ограничивается доставкой генов в клетки. Еще в 1893 году было обнаружено, что смесь бактериальных лизатов уменьшает прогрессирование раковых опухолей, однако лишь в 1983 установили, что иммуностимулирующие свойства лизата обусловлены молекулами ДНК бактерии. В 1995 году показали, что стимуляция иммунитета вызвана CpG-мотивами бактериальной ДНК. У бактерий, а также ДНК-вирусов, эти мотивы являются неметилированными. В организме человека и высших приматов, наоборот, цитозин в составе большинства CpG-динуклеотидов содержит метильную группу. Поэтому неметилированные CpG-мотивы воспринимаются человеческим организмом как "патогенассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП)" ("PAMP, pathogen-associated molecular patterns"). ПАМП-соединения распознаются толл-подобными рецепторами, которых, в зависимости от типа лиганда, разделяют на несколько типов. Неметилированные CpG-мотивы распознаёт рецептор TLR-9, расположенный на мембранах эндоплазматического ретикулума В-лимфоцитов, дендритных клеток и натуральных киллеров. Связывание рецептора с неметилированными CpG-мотивами запускает каскад реакций, в результате которого индуцируется синтез провоспалительных цитокинов — интерферона-1 и IL-12.


title: ДНК-вакцина

text: Для ДНК-вакцинации в качестве адъювантов чаще всего применяют гены цитокинов. Цитокины — это класс белковых молекул, регулирующих межклеточные и межсистемные взаимодействия в организме, в частности, функционирование иммунной системы. Все цитокины, а их известно более 30, могут модулировать иммунный ответ. Цитокины IL2, IL-12, интерферон γ, IL-15, IL-18 и IL-23 имеют стимулирующее влияние на Т-хелперы первого класса. К цитокинам, которые модулируют действие Т-хелперов второго класса, относятся: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 И IL-13. Тип цитокина подбирают согласно тому, какой тип иммунного ответа хотят усилить.


title: ДНК-вакцина

text: Достичь повышения иммунного ответа можно с помощью хемокинов. Хемокины — это семейство цитокинов, которые способны вызвать хемотаксис чувствительных к ним клеток, в том числе и иммунных. В частности, рецепторы к хемокинам есть на антигенпредставляющих клетках хемокинов. Связывание хемокина со своим рецептором приводит к эндоцитозу комплекса антиген-хемокин внутрь АПК. Эта стратегия эффективно используется как при разработке противовирусных ДНК-вакцин, так и противоопухолевых.


title: ДНК-вакцина

text: Функцию адъюванта также может выполнять белок БТШ70 (белки теплового шока, ). Иммуностимулирующее действие БТШ70 основано на его способности выходить во внеклеточное пространство и связываться с рецепторами АПК. Механизм транспорта БТШ70 наружу пока окончательно не выяснен, но, скорее всего, существует несколько путей — экзоцитоз, секреция наружу или выход через канал. Связывание БТШ70 со своим рецептором приводит к активации дендритных клеток, опосредует представление антигена и стимулирует продукцию хемокинов. Поскольку антиген слит с БТШ70, он также попадает во внеклеточное пространство, поэтому может представляться по пути ГКГ-II и активировать В-клетки. Во избежание аутоиммунных реакций для ДНК-вакцин используют бактериальный ген БТШ70.


title: ДНК-вакцина

text: Метод ДНК-вакцинации обладает рядом преимуществ, наиболее важным из которых является запуск как гуморального, так и клеточного иммунного ответа. Вакцины на основе ДНК обеспечивают долговременную экспрессию антигена и, соответственно, устойчивый иммунный ответ. К дополнительным факторам, способствующим развитию ДНК-иммунизации, относят простоту и низкую стоимость производства вакцины.


title: ДНК-вакцина

text: Все четыре одобренные Управлением США по контролю над продуктами питания и лекарственными препаратами вакцины созданы на основе плазмид. Для трёх из них рекомендован производителем способ введения — внутримышечно, для вакцины «ЛайфТайд» — внутримышечная инъекция, совмещённая с электропорацией. Если остальные вакцины направлены на активацию иммунитета, то для вакцины «ЛайфТайд» иммуностимулирующее действие является дополнительным. Продукт вакцины — соматолиберин, гормон, который стимулирует высвобождение гипофизом гормона роста и пролактина. Действие последних двух гормонов у свиней приводит к росту массы животных и увеличению численности выводка. Вместе с тем, введение животным плазмиды, которая кодирует соматолиберин, стимулирует выработку Т-лимфоцитов, натуральных киллеров следовательно, увеличивает иммунную сопротивляемость организма.


title: ДНК-вакцина

text: В то время как индукция клеточного и гуморального иммунного ответа убедительно продемонстрирована для чужеродных антигенов, ассоциированных с инфекционными заболеваниями, применение ДНК-вакцин для лечения рака до сих пор было менее успешным. Индукция эффективного противоопухолевого иммунитета является сложной задачей. Клинические исследования подтвердили общую безопасность и низкую токсичность противоопухолевых ДНК-вакцин, однако эффективность вызванного ими иммунного ответа оказалась слабой, а противоопухолевая активность, в некоторых случаях, вообще сомнительной.


title: ДНК-вакцина

text: Причиной кариеса является локальная смена pH вследствие брожения (гликолиза) углеводов, осуществляемого бактериями. Учеными из Уханьского Института вирусологии (Китай) была разработана ДНК-вакцина, направленная против одного из возбудителей кариеса — Streptococcus mutans. Вакцина построена на основе плазмиды и кодирует два белка: поверхностный протеин St. mutans PAc и флагеллин, полученный из бактерии сальмонелла, который выполняет роль адъюванта. На стадии доклинических исследований вакцину через нос вводили лабораторным грызунам, после чего у животных проверяли уровень иммуноглобулинов G в сыворотке крови и секреторных иммуноглобулинов А в слюне. После проведённых исследований учёные выяснили, что уровень иммунных белков и в крови и в слюне повышался, но, что важнее, при этом тормозился рост колоний Streptococcus mutans на зубной эмали. То есть, зубы вакцинированных животных были лучше защищены от кариеса.


title: ДНК-вакцина

text: Сахарный диабет 1-го типа характеризуется потерей инсулин-продуцирующих бета-клеток, расположенных на островках Лангерганса поджелудочной железы. Главная причина потери бета-клеток — аутоиммунное поражение Т-киллерами. Для того, чтобы защитить бета-клетки от гиперактивной функции иммунной системы, учёные из Стэнфордского (США)и Лейденского (Нидерланды) университетов, разработали ДНК-вакцину BHT-3021. Вакцина создана на основе плазмиды и кодирует предшественник инсулина — проинсулин. Это вакцина обратного действия: если обычные вакцины должны активировать иммунные реакции, то BHT-3021, наоборот, нейтрализует цитотоксическое действие Т-киллеров, направленную против островков Лангерганса.


title: ДНК-вакцина

text: В первой фазе клинических испытаний BHT-3021 показала свою эффективность на группе из 80 человек. Половина из них каждые семь дней в течение 12 недель получала внутримышечные инъекции BHT-3021, а вторая половина — плацебо. После окончания этого срока группа, которая получала вакцину, продемонстрировала повышение уровня С-пептидов в крови, что свидетельствует о восстановлении функции бета-клеток. Никаких серьезных побочных эффектов ни у кого из участников зафиксировано не было. Действие вакцины сохранялось в течение 2 месяцев.


ДНК-вакцина


title: HAIFA

text: HAIFA () — итеративный метод построения криптографичеких хеш-функций, являющийся усовершенствованием классической структуры Мекрла — Дамгора.


title: HAIFA

text: Был предложен в 2007 году в целях повышения устойчивость ко многим атакам и поддержки возможности получать хеш-суммы различных длин. На основе алгоритма были разработаны такие хеш-функции, как BLAKE и SHAvite-3.


title: HAIFA

text: Создателями алгоритма являются Эли Бихам и Ор Дункельман — израильские криптографы из Хайфского университета. Бихам — ученик Ади Шамира, разработавшего большое количество новых криптографических алгоритмов, в том числе взлома существующих; Дункельман — коллега Шамира по одному из проектов, а в дальнейшем продолжил свои исследования самостоятельно.


title: HAIFA

text: Структура Меркла — Дамгора долгое время считалась устойчивой к атаке на нахождение второго прообраза, пока в 1999 году профессор Принстонского университета Ричард Дин не доказал, что это предположение неверно для длинных сообщений, если при данной функции сжатия возможно легко находить фиксированные точки последовательности. Также на структуру Меркла — Дамгора могла быть успешно произведена атака множественный коллизий и хэрдинг-атака (атака по известному префиксу).


title: HAIFA

text:
Структура Меркла — Дамгора представляет собой следующий алгоритм:
Есть сообщение formula_1, разбитое на несколько частей: formula_2. Есть некоторое начальное значение — formula_3 и некоторая функция formula_4, которая подсчитывает промежуточное представление хеш-функции formula_5 определённым образом:


title: HAIFA

text: Далее итеративно:


title: HAIFA

text: В основу нового алгоритма HAIFA легло добавление количества захешированных бит и некоторого случайного значения. Вместо обычной функции сжатия, которую теперь можно обозначить следующим образом:


title: HAIFA

text: используется:


title: HAIFA

text: внутреннее же представление подсчитывается (в соответствии с введенными выше обозначениями):


title: HAIFA

text: Чтобы захешировать сообщение, нужно выполнить следующие шаги:


title: HAIFA

text: В HAIFA сообщение formula_1 дополняется единицей, необходимым количеством нулей, длиной сообщения в битах и размером выходного блока formula_11. Т.е добавляем последовательность (количество нулей в данном случае должно быть таким, чтобы formula_27 , где formula_28, formula_29 — количество единиц и нулей, formula_30 — размер блока:


HAIFA


title: HAIFA

text: Хеширование сообщения, дополненного размером выходного блока, избавляет от проблемы нахождения коллизий, так как если два сообщения formula_32 и formula_33 хешируются с размерами блока formula_34 и formula_35 , то от коллизий спасает именно последний блок. В свою очередь, добавлением formula_17 = 0 в самом последнем блоке, создаётся сигнал для обозначения последнего и дополняющего блока.


title: HAIFA

text: Возможность дополнения исходного сообщения в данном алгоритме позволяет обрезать захешированное, тем самым изменяя размер конечного хеша.


title: HAIFA

text: Часто на практике требуются различные длины итогового хеша (как, например, сделано для SHA-256, у которого существуют две урезанные версии), поэтому в данной структуре также была реализована возможность варьировать его длину с помощью специального алгоритма (чтобы сохранить стойкость к атаке на второй прообраз, нельзя использовать очевидное решение взятия formula_37 бит из итогового хеша).


title: HAIFA

text: Доказательство того, что HAIFA устойчив к коллизиям, если функция сжатия устойчива к коллизиям, проводится аналогично доказательству для Меркла — Дамгора.


title: HAIFA

text: Количество захешированных бит значительно затрудняет поиск и использование фиксированных точек. Даже найдя такие formula_20 и formula_21 , для которых выполняется formula_46, нельзя бесконечно размножать эти значения в данном алгоритме, потому что количество битов будет все время меняться.


title: HAIFA

text:
Соль (formula_47), как и formula_48, тоже вносит свой вклад в стойкость алгоритма:
Ниже приведены оценки стойкости HAIFA к различным типам атак.


title: HAIFA

text: В атаке на второй прообраз ищется такое значение formula_49 , для которого formula_50, то есть хеш от formula_49 равен какому-либо промежуточному значению в итерациях, и далее соединить часть оставшегося сообщения formula_1 (находящуюся справа от formula_21) с нашим угаданным formula_49. Однако алгоритм был признан устойчивым к этой атаке, так как в усовершенствованном варианте в конец сообщения дописывался его размер. Ричард Дин же в своей работе указал совершенно новый способ атаки, основанный на предположении о том, что для данной функции formula_4 легко найти фиксированные точки (по определению фиксированная точка — та, для которой выполняется соотношение formula_56). В его алгоритме недостающая длина сообщения восполнялась добавлением множества фиксированных точек, то есть мы могли достаточным количеством повторений значения formula_11 дополнить нашу длину до нужной.


title: HAIFA

text: В данном случае HAIFA защищает от атаки, основанной на фиксированных точках, так как наличие соли и поля, содержащего количество захешированных бит сводит к минимуму вероятность появления повторения значений сжимающей функции.


title: HAIFA

text: Для множественных коллизий французский криптограф описал возможность нахождения formula_58 сообщений, имеющих один и тот же хеш. Его работа базируется на факте, что возможно найти formula_59 таких одноблочных коллизий, в которых formula_60, и далее конструировать различные сообщения, всего formula_58 вариантов, выбирая на каждом из formula_59 шагов либо сообщение formula_21, либо formula_64 .


title: HAIFA

text: HAIFA, несмотря на сложную структуру, не гарантирует нулевой вероятности удачного прохождения атаки на множественные коллизии. После вышеописанных модификаций, сделанных над алгоритмом Меркла — Дамгора, сложность нахождения коллизий для каждого блока не изменилась, но так как появилось случайное подмешанное значение, атакующий не может заранее перебирать варианты этих коллизий, не зная случайного значения. Расчеты переходят в онлайн режим.


title: HAIFA

text:
Хэрдинг атака основана на том, что атакующий пытается найти такой суффикс по заданному префиксу, который будет давать нужное значение хеша.
Доказано, что на HAIFA невозможно провести первую фазу хэрдинг атаки (построение дерева решений), пока неизвестно значение соли. То есть тот brute-force, который излагался выше, уже провести нельзя. Условие успешного отражения атаки — длина подмешиваемого сообщения, если желаемая сложность атаки ставится на уровне formula_73, должна быть не менее formula_74 символов. Если этого правила не придерживаться, то возможны некоторые предварительные расчеты, приводящие к взлому алгоритма. Если значение соли все же было найдено, то потребуется некоторое время для поиска нужного места в сообщении в силу наличия поля formula_48.


title: HAIFA

text: HAIFA, по мнению разработчиков, может являться основой для множества криптографических алгоритмов, так как представляет cобой новую усовершенствованную базовую конструкцию. Доказано, что с её использованием могут быть разработаны функции рандомизированного хеширования, обёрнутая функция Меркла — Дамгора (, RMC, ширококонвейрного хеша.


title: HAIFA

text: Получить конструкцию ширококонвейерного () хеша с помощью HAIFA достаточно легко; в самом алгоритме для повышения сложности длина внутренних блоков была сделана в два раза больше, чем длина конечного блока (поэтому есть две функции сжатия formula_76 и formula_77). Можно непосредственно вывести формулу для широконвейерного хеша, с учётом того, что находить в HAIFA последний блок тривиально, так как formula_17 там выставлены ноль.


title: HAIFA

text: Формула для перевода из HAIFA в ширококонвейрный хеш:


title: HAIFA

text: где formula_80


title: HAIFA

text: formula_82 — второй вектор инициализации.


title: HAIFA

text: Способ, предложенный учёными в HAIFA, имеет важное прикладное значение для реализации алгоритмов электронной подписи: с введением количества бит и соли стало сложнее добавлять префиксы и суффиксы к сообщению (herd attack), а следовательно подменять сообщения для подписи.


title: Оболенский, Фёдор Васильевич Телепень

text: Князь Фёдор Васильевич Телепень Оболенский (ум. ) — воевода, младший из двух сыновей воеводы князя Василия Ивановича Косого Оболенского от второго брака с княжной Евпраксией Михайловной Белёвской. Рюрикович в XVIII колене.


title: Оболенский, Фёдор Васильевич Телепень

text: В 1492 году князь Фёдор Васильевич Телепень Оболенский, будучи воеводой сторожевого полка, принял участие в успешном походе русской рати под командованием князя Михаила Ивановича Колышко Булгакова на приграничные литовские волости. Воеводы осадили, взяли и разорили города Мценск и Любутск, пленив наместников и многих жителей, затем с богатой добычей вернулись в Москву.


title: Оболенский, Фёдор Васильевич Телепень

text: В начале 1494 года он исполнял придворные поручения во время приёма литовского посольства. В августе 1495 года князь Ф. В. Телепень Оболенский во главе полка правой руки участвовал в походе русской рати под предводительством князя Д. В. Щени-Патрикеева, боярина Я. З. Кошкина и князя В. Ф. Шуйского под Выборг «"на свейские немцы"» (см. осада Выборга). В августе 1496 года он вторично стоял во главе полка правой руки в походе русской рати под командованием князя Василия Косого-Патрикеева и Андрея Челяднина на Финляндию. Русские воеводы опустошили южные финские земли и одержали победу над шведами.


title: Оболенский, Фёдор Васильевич Телепень

text: Весной 1497 года князь Ф. В. Телепень Оболенский, командуя передовым полком, участвовал в походе русских полков под предводительством князя Семёна Ивановича Ряполовского, чтобы защитить казанского хана Мухаммед-Амина от сибирского царевича Мамука. В 1499 году князь Фёдор Телепнев-Оболенский вместе с князем Семёном Даниловичем Холмским был отправлен в Казань, чтобы посадить на ханский престол царевича Абдул-Латифа.


title: Оболенский, Фёдор Васильевич Телепень

text: В феврале 1500 года упоминается в чине свадьбы князя Василия Даниловича Холмского с великой княжной Феодосьей Ивановной: «"в поезду был со князем Васильем"». Летом того же года князь Фёдор Васильевич Телепнев был назначен вторым воеводой полка правой руки в русской армии под предводительством боярина князя Даниила Васильевича Щени-Патрикеева, выступившей в поход на Великое княжество Литовское. «"И ходили они к Рословлю и к Ельне, и бой им был на Ведрошке"».


title: Оболенский, Фёдор Васильевич Телепень

text: В 1502 году князь Ф. В. Телепнев-Оболенский был третьим воеводой сторожевого полка в русской рати под командованием князя Дмитрия Ивановича Жилки (третьего сына великого князя московского Ивана III) на Смоленск и Оршу. В 1503 году вновь участвовал в военном походе на литовские владения.


title: Оболенский, Фёдор Васильевич Телепень

text: В сентябре 1507 года князь Фёдор Телепнев-Оболенский во главе сторожевого полка принимал участие в новом походе на ВКЛ. В мае 1508 года командовал полком правой руки в походе русской рати на помощь восставшему князю Михаилу Львовичу Глинскому-Дородному. В том же году был убит при штурме Мстиславля.


title: Оболенский, Фёдор Васильевич Телепень

text: Оставил после себя двух сыновей и дочь:


title: Пашков, Иван Дмитриевич (чиновник)

text: Иван Дмитриевич Пашков (ок. 1730 — 10 июня 1809) — правитель Харьковского наместничества, действительный статский советник. Прадед писателя В. К. Пашкова.


title: Пашков, Иван Дмитриевич (чиновник)

text: Иван Пашков родился около 1730 года и происходил из однодворцев Курской губернии. Пробыв несколько времени в Сумской воеводской полковой канцелярии, в 1749 году вступил в военную службу капралом, прошел чины подпрапорщика и каптенармуса (1751), ротного квартермистра (1752), вахмистра (1753), подпоручика (1757), поручика (1760), штабс-капитана (1762) и капитана (1763); 25 апреля того же года пожалован во флигель-адъютанты, 1 декабря 1765 — в адъютанты майорского ранга, а 1 января 1770 года — в подполковники.


title: Пашков, Иван Дмитриевич (чиновник)

text:
Находился в действующей армии во время войн: 1752—1762 — в Пруссии, в 1769 г. — в Польше, затем в турецких владениях, где участвовал во взятии Хотина и во многих других сражениях 1769—1770 гг.
Уволенный 31 января 1771 года от службы с чином полковника, Пашков уже в мае был назначен в Диван княжества Молдавского, где и прослужил по 23 декабря 1774 года, а 1 июля 1775 года был причислен к Герольдии, но уже 31 июля назначен в Харьковскую Межевую Контору.
С 7 апреля 1777 года воевода в Сумской провинции; в 1779 году (20 декабря) Пашков «за ревностное и усердное возложенной на него должности исправление» пожалован чином статского советника, а 1 мая 1780 года по личному представлению генерал-фельдмаршала графа П. А. Румянцева-Задунайского назначен директором экономии в новоучреждавшемся тогда Харьковском наместничестве.
14 марта 1783 году по указу Екатерины II определён поручиком правителя (вице-губернатором) Харьковского наместничества. 23 декабря 1784 года пожалован чином действительного статского советника и 18 февраля 1788 года назначен правителем того же Харьковского наместничества. От этой должности Пашков был уволен 28 февраля 1790 года, оставив по себе в губернии самые добрые воспоминания.


title: Пашков, Иван Дмитриевич (чиновник)

text: Иван Дмитриевич Пашков умер 4 июня 1809 года в своём имении Пашково близ Харькова.


title: Пашков, Иван Дмитриевич (чиновник)

text: Кавалер ордена Святого Владимира 3 степени .


title: Вольский лес

text: Во́льский лес, среди местных жителей употребляется уменьшительная форма — Вольский лесок () — наименование лесопарка в западной части города Краков, Польша. Располагается на территории городского района Дзельница VII Звежинец и находится в 8 км от центра города.


title: Вольский лес

text: Исторически парк делится на две части: собственно Вольский лес и Беляны. С 1604 года Вольский лес принадлежал монастырю камедулов, который получил его в дар от Себастьяна Любомирского. Вольский лес в начале XX века принадлежал князю Марцелию Чарторыйскому, который продал его в 1917 году «Сберегательной кассе города Кракова». В этом же году «Сберегательная касса города Кракова» передала безвозмездно Вольский лес во владении краковскому муниципалитету, который придал Вольскому лесу наименование «Народный парк».


title: Вольский лес

text: Вольский лес занимает площадь 419 гектаров и полностью покрывает холмы Совинец (358 метров на уровнем моря), Пустельник (352 метров на уровнем моря), Остра-Гура (341 метров над уровнем моря) и Сребрна-Гура (326 метров на уровнем моря). Расположение поблизости друг от друга холмов делает территорию Вольского леса разнообразным. Склоны холмов глубоко изрезаны оврагами и балками. На южной стороне находятся овраги и балки, имеющие наименование Сковронкув-Дол, Врони-Дол, Лупаны-Дол. С запада к Вольскому лесу приступают Мокры-Дол, Гомулчи-Дол, с севера — Зелёны-Дол, Вольский-Дол, с востока — Понедзялковы-Дол, Вильчи-Дол.


title: Вольский лес

text: На территории Вольского леса преобладают два типа леса: видовой лиственный, состоящий из деревьев одного вида (буковый лес, дубовый лес различных видов) и лиственно-смешанный, состоящий из деревьев различных видов (смесь дуба и берёзы, смесь дуба, берёзы и бука, смесь берёзы и бука). Эти два вида леса занимают соответственно 61 и 39 процентов от общей площади парка. Состав древостоя приближён к естественной среде. Среди деревьев преобладают дуб, бук и берёза, которые занимают около 89 % общей площади Вольского леса. В общей сложности на территории Вольского леса произрастают 32 вида деревьев.


title: Вольский лес

text: Среди леса находятся несколько крупных полян, некоторые из них носят собственные наименования: имени Юлиуша Лео (2,42 гектаров), Поляна Совинца, Поляна имени Винцентия Вобры, Поляна имени Яцека Мальчевского, Белянская поляна, Харцерская поляна. .


title: Вольский лес

text: Вольский лес круглогодично используется местными жителями для отдыха и туризма. Парк изрезан пешеходными и туристическими тропинками, общая длина которых составляет 40 км в длину. Тропинки оборудованы скамейками и пунктами питания.


title: Вольский лес

text: В Вольский лес ходит общественный транспорт. Автобус № 134 имеет конечную остановку возле Краковского зоопарка. Этот номер автобуса действует на протяжении всей недели и отправляется от стадиона «Краковия». Вольский лес также проходит автобус № 102, идущий от микрорайона Кроводже-Гурки (через улицу Пястовскую) до микрорайона Закамыче.


Международная женская сионистская организация (, , WIZO) — неправительственная женская организация, ведущая деятельность в сфере социального обеспечения израильского общества, улучшения положения женщин и образования в Израиле и диаспоре.


Международная женская сионистская организация (WIZO) была основана в Великобритании 7 июля 1920 года группой женщин — деятельниц сионистского движения, в которую входили Ребекка Зиф, Вера Вейцман (жена будущего президента Израиля Хаима Вейцмана), Эдит Эдер, Романа Гудман и Генриетта Ирвелл; первоначальной задачей организации стало оказание услуг для жителей британской подмандатной Палестины. Среди первых проектов WIZO в подмандатной Палестины были создание Типат Халав — детских клиник и центров раздачи одежды, многие из которых действуют до сих пор. Первый центр дневного ухода был открыт WIZO в Тель-Авиве в 1926 году.


title: Международная женская сионистская организация

text: В 1920—1930-х годах была создана широкая сеть филиалов WIZO по всей Европе, но многие из них были закрыты в результате нацистской оккупации и Холокоста. Филиалы в Латинской Америке продолжали действовать во время второй мировой войны.


text: В 1949 году, после создания государства Израиль, штаб-квартира WIZO была перемещена туда, а президентом организации стала Ребекка Зиф. WIZO сформировала собственную политическую партию, которая принимала участие в выборах в Кнессет 1-го созыва в 1949 году, получив 1,2 % голосов и одно место в Кнессете. Депутатом от WIZO стала Рахель Коэн-Каган.


text: В настоящее время WIZO курирует деятельность 180 центров дневного ухода в Израиле и уход за 14000 детей работающих матерей, новых иммигрантов и малообеспеченных семей. WIZO также организует летние лагеря, курсы для семей с одним родителем и оказывает другие виды социальной поддержки детям.


text:
WIZO является крупнейшей женской сионистской организацией в мире. В 2008 году 36 стран-членов прислали делегатов в Израиль, чтобы отпраздновать 88-ю годовщину создания организации.
В 2008 году WIZO, вместе с двумя другими женскими организациями, удостоена Премии Израиля за особый вклад в жизнь общества и государства Израиль.


text: Президентом WIZO с 2012 года является Това Бен-Дов.


title: Грубе, Эрнст

text: Эрнст Грубе (; 22 января 1890, Нойндорф — 17 апреля 1945, Берген-Бельзен) — немецкий политик, депутат рейхстага, участник Сопротивления.


title: Грубе, Эрнст

text: Столяр по профессии и деятель германского профсоюза деревообрабатывающей промышленности, в 1919 вступил в коммунистическую партию, в 1927 году стал кандидатом, а к 1929 году был избран в члены ЦК КПГ. Также был членом саксонского, позже прусского ландтагов и с 1930 года — рейхстага. С момента основания в 1930 году возглавлял «Ротшпорт».


title: Грубе, Эрнст

text: 7 февраля 1933 года Грубе принимал участие в нелегальном заседании Центрального комитета КПГ в спортивном зале Цигенхальс под Берлином. 27 февраля 1933 года арестован и до мая 1939 года содержался в концлагерях Зонненбург, Лихтенбург и Бухенвальд. После освобождения работал по трудовой повинности столяром в Варшаве. В 1941 году был в Берлине, где поддерживал связь с группой сопротивления, возглавляемой Робертом Уригом. Будучи под надзором гестапо, Грубе в 1942 году был на несколько месяцев арестован, а 21 августа 1944 года в ходе акции «Сеть» вновь отправлен в концлагерь, на сей раз Заксенхаузен, откуда в начале апреля 1945 года переведен в Берген-Бельзен, где в последние дни войны и скончался от сыпного тифа.


title: Грубе, Эрнст

text: После войны имя Эрнста Грубе на территории ГДР носили:


title: Грубе, Эрнст

text: В 1992 в Берлине около Рейхстага был установлен памятник 96 депутатам рейхстага, убитым нацистами, в том числе, и Эрнсту Грубе.


title: Sticks + Stones

text: Sticks + Stones — дебютный студийный альбом английской певицы Шер Ллойд, выпущенный 4 ноября 2011 года на лейбле . Ллойд работала с различными продюсерами и авторами песен для записи её первого лонгплея, среди которых были The Runners, Кевин Рудольф и Саван Котеча. Ллойд является соавтором пяти треков на альбоме. Сама певица назвала альбом «музыкальным автоматом».


title: Sticks + Stones

text: В США альбом был выпущен 2 октября 2012 года через лейбл Epic Records.


title: Sticks + Stones

text: После финала 7 сезона шоу "The X Factor" было объявлено, что Ллойд подписала контракт с Syco Music. Вскоре появились слухи о том, что автор песен и продюсер RedOne работают над её дебютный альбомом. 28 июля 2011 года, во время сессии UStream, Шер представила 5 треков из альбома, включая песни при участии Busta Rhymes, Майка Познера, Ghetts, Mic Righteous и Dot Rotten. В декабре Ллойд сделала ремикс на песню «Want U Back» с американским рэпером Astro. В это же время Ллойд заключила контракт с лейблом Epic Records в США. Для продвижения альбома "Sticks + Stones" певица отправилась в свой первый концертный тур Sticks and Stones Tour, который начался в марте 2012 года.


title: Sticks + Stones

text: Альбом дебютировал под #7 в Ирландии. В британском чарте UK Albums Chart альбом занял место #4. "Sticks + Stones" был продан тиражом 55 668 копий в первую неделю. По состоянию на сентябрь 2013 года, альбом получил золотой статус от BPI за 100 000 проданных копий.