# 各領域における分子標的薬の役割
## （6）臨床 5：リウマチ領域における分子標的薬治療

東京女子医科大学医学部内科学講座膠原病リウマチ内科学分野

名中㠫任

(受理 2022 年 9 月 2 日)

## Molecular Targeted Drug

(6) Molecular-Targeted Drugs in Rheumatology

## Eiichi Tanaka

Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

Cell surface antigens, cytokines, receptors, and signal transduction molecules that are centrally involved in the pathogenesis of rheumatic diseases have been elucidated, and therapeutic targets have been identified. Molecular-targeted drugs are now available, which can treat rheumatoid arthritis and other diseases, including psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, and juvenile idiopathic arthritis. These targeted drugs have been rapidly developed and have shown potential for achieving clinical remission in many rheumatic diseases. Tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-6 (IL-6) play major roles in rheumatoid arthritis, and IL-17 and IL-23 play crucial roles in spondyloarthritis. Biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs) that specifically inhibit the actions of these cytokines and targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs) such as Janus Kinase (JAK) inhibitors have been approved, increasing the treatment options. Molecular-targeted drugs also hold promise for treating collagen diseases, including systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, and vasculitis. However, some drawbacks related to their use persist, including high drug costs and the risk of adverse events such as infectious diseases. Therefore, the criteria for selecting patients who are most likely to benefit from these drugs should be developed.

Keywords: molecular-targeted drugs, rheumatic diseases, rheumatoid arthritis, biological disease-modifying antirheumatic drugs, Janus Kinase (JAK) inhibitors

## はじめに

リウマチ性疾患領域においても，近年の病態解明 に伴い，炎症性サイトカインや細胞内シグナル伝達分子を標的とした多くの分子標的薬が開発され，治療のパラダイムシフトをもたらした. ステロイド薬 や免疫抑制薬などの従来の治療薬では，作用する治療標的が必ずしも明確でなかったものが多かった が, 治療すべき標的分子の解明が進んだことにより,

これらを直接抑制または調節する製剤が次々と開発 された。これらの生物学的製剤や, Janus Kinase （JAK）阻害薬などの低分子化合物を用いた治療に より, 多くのリウマチ性疾患において, 臨床的宽解 などの高い治療目標が実現可能となった. リウマチ 性疾患領域における分子標的薬は，関節リウマチ，関節症性乾㯖, 強直性春椎炎, 特発性若年性関節炎,全身性エリテマトーデス，全身性強皮症，血管炎，成人スティル病，ベーチェット病，クリオピリン関連周期性症候群など，多くの疾患にて適応を有して いる（Table 1)。本稿では，最も臨床応用が進んで いる関節リウマチを中心に，膠原病などのリウマチ 性疾患領域における分子標的薬治療の現状と課題に ついて概説する。

関節リウマチ (rheumatoid arthritis：RA)

1. 生物学的製剤 (biological disease-modifying anti-rheumatic drugs : bDMARDs)

RA は全身の関節に滑膜炎が生じ，慢性的に経過 することにより関節が進行性に破壊され，身体機能障害を生じうる疾患である。近年，アンカードラッ グであるメトトレキサート（methotrexate：MTX） などの抗リウマチ薬が十分に使用できるようになっ たことや, 生物学的製剤の導入により, RA 治療は急速に進歩し, 臨床的宽解が現実的な治療目標となっ た1). 基礎医学の進歩により，RAの病態形成に腫瘍壊死因子 (tumor necrosis factor：TNF) やインター ロイキン-6（interleukin-6：IL-6）などの炎症性サイ トカインが関与していることが明らかとなった. 生物学的製剤は遺伝子組み換え技術を応用して，特定 の標的分子を特異的に認識する抗体や受容体を改変 した医薬品であり，RAの病態形成に関与する特定 のサイトカインやリンパ球活性化に関連する分子と 結合し，その作用を減弱または消失させる働きを有 する。本邦にてRAに対する生物学的製剤としては バイオシミラーの 3 製剤を含めると 11 種類が承認 されており (2022 年 8 月現在) (Table 2), TNF 阻害薬（先行バイオ医薬品 5 製剤，バイオシミラー 3 製剤) と, 非 TNF 阻害薬 (IL-6 阻害薬 2 製剤と $\mathrm{T}$ 細胞選択的共刺激調節薬）に分類される。製剤の種類に より, MTX 併用が必須かどうか, 投与方法, 投与間隔などがそれぞれ異なる。一般的には，MTX などに よる既存の抗リウマチ薬治療で十分に RA の病勢の コントロールができない場合, 生物学的製剤導入の 適応となる. 生物学的製剤の第一選択薬としては,現在，本邦で使用されている生物学的製剤の効果は
いずれもほぼ同等と考えられているが, TNF 阻害薬 に抵抗性のRA 患者に対しては, 非 TNF 阻害薬の 有効性が他の TNF 阻害薬よりもやや高いとされて いる2).

すべての生物学的製剂に共通した特徴は以下であ る. (1)すべて注射薬（静注または皮下注）である， (2)RA 患者の臨床症状の改善, 骨関節破壊の進行防止，身体機能の改善などの作用を有する，(3)有効性 は, 発症早期例, 生物学的製剤未使用症例, MTX 併用例で高い。

一方, 生物学的製剤の主な問題点としては, 強力 な免疫抑制効果に伴い重篤な感染症を中心とする副作用のリスクが高まることである，細菌性肺炎のみ ならず，結核，非結核性抗酸菌症，ニューモシスチ ス肺炎などの発症も認められ, これらの重篤な感染症は, 高齢者，ステロイド使用，肺合併症併存，身体機能障害進行例などで有意に発症が高まることが 明らかとなった。よって，生物学的製剤はリスク， ベネフィットを鑑み，適正に使用されることが望ま れる。また，高額な医療費が患者のみならず社会的 にも大きな負担となっており重要な問題である。多 くの生物学的製剤の推奨用量を投与した場合の薬剤費は年間 80～150 万円であり，医療保険により 3 割負担になっても年間 $25 \sim 45$ 万円の支出となる. 高額 な医療費のために治療を受けられない患者も多い.他にも治療反応性の予測がまだ十分にできないこ と, 寛解達成後のバイオフリーは可能かどうか, 生命予後は改善できるのかなど，まだ解決すべき課題 が多いのが現状である.

## 1) TNF 阻害薬

2003 年にインフリキシマブが発売されて以来，お びただしい数の臨床研究や豊富な使用実績により， TNF を標的分子とする TNF 阻害薬はRAに対す る生物学的製剤の第一選択薬としての地位を確立し てきた。いずれの製㓣もMTXとの併用で関節破壊 の進行をより抑制し，早期 RA 患者ほど有用である ことが明らかとなっている. TNF 阻害薬としては, インフリキシマブ, エタネルセプト, アダリムマブ, ゴリムマブ, セルトリズマブペゴル, バイオシミラー であるインフリキシマブ BS， エタネルセプト BS， アダリムマブ BS の 8 種類が用いられており，これ らの製剂は作用機序により抗体製剤（エタネルセプ ト・エタネルセプト BS 以外の 6 剤）と受容体製剤 （エタネルセプト・エタネルセプト BS の 2 剂）に分類される。

Table 1. List of molecular-targeted drugs approved in Japan for rheumatic diseases (as of July 2022).

Table 1. List of molecular-targeted drugs approved in Japan for rheumatic diseases (as of July 2022) (continued).

*for axial spondyloarthritis that does not meet x-ray criteria.

TNF $\alpha$, tumor necrosis factor alpha; LT $\alpha$, lymphotoxin alpha; IL-6R, interleukin-6 receptor; CD, cluster of differentiation; RANKL, receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand; JAK, Janus Kinase; IL-12, IL-23 (p40), interleukin-12/interleukin-23 subunit p40; IL-17A, interleukin 17A; IL-17R, interleukin-17 receptor; IL-23 (p19), interleukin-23 subunit p19; PDE4, phosphodiesterase 4; IL-1 $\beta$, interleukin 1 beta; BLyS, B lymphocyte stimulator; IFNAR1, interferon alpha/beta receptor 1; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; FGFR, fibroblast growth factor receptor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor; C5aR, complement component 5a receptor; IL-5, interleukin-5.

RA に対して承認された最初のTNF 阻害薬で, 静注製剂である。マウス部分を有するキメラ抗体であ るので，中和抗体産生を防止するために MTXを併用することが必須であり，また，投与開始時は投与間隔を短くする loading doseを行うことになってい る. 2003 年に日本ではじめて RAへの適応が承認さ れた. 投与量としては基本的には $3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ を 8 週間隔で投与するが，効果減弱（二次無効）例が認めら れ, 2009 年より $10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ までの増量と投与間隔の 短縮が可能になった. RRR 試験では, 寛解した一部 の症例において，インフリキシマブ投与中止後も宽解が維持できることが示されだ.

（2）エタネルセプト (etanercept [®エンンブレル]) TNF 受容体融合蛋白であり, 皮下注製剤である. エタネルセプト $25 \mathrm{mg}$ を週 2 回，ないしは $50 \mathrm{mg}$ を週 1 回皮下注射するため, 患者に自己注射を指導 しての投与が一般的である. TNF $\alpha$ のみならず lymphotoxin $\alpha(\mathrm{TNF} \beta)$ の抑制作用も有する点で TNF 抗体である他の製剤とは異なる分子メカニズムを有 する. 日本では 2005 年に承認された. 単剤でも有効性は高いが，MTX 併用のほうが有効性はさらに高 まる。また免疫原性が低く中和抗体ができにくく，薬剤継続率は高い. PRESERVE 試験は, 通常投与量 の $50 \mathrm{mg}$ /週で寞解に至ったのちに, $25 \mathrm{mg}$ 週に減量しても良い状態が維持できうる可能性を示した試験である ${ }^{4}$. 血中半減期が短いことは感染症などの有害事象が生じた場合に, 免疫抑制作用が早く消失す るため, 安全性の面からはメリットである。また,他の抗体製剤とは異なり胎盤通過性が低いことから 娃婦にも比較的安全な薬剤として認識されている.

(3) アダリムマブ (adalimumab [ヒュラ])

完全ヒト型抗 TNF $\alpha$ モノクローナル抗体で, 40 $\mathrm{mg}$ を 2 週ごとに皮下投与する. 2008 年に日本で RAへの適応が承認された. 患者に自己注射を指導 しての投与が一般的である. 全世界で最も使用され ている生物学的製剂である. MTX と併用すること により効果が最大化されるため, MTX と併用で用 いることが基本であると考えられている。抗リウマ チ薬による治療歴のない場合でも使用可能である.本邦で行われた HONOR 試験では, 宽解した一部の 症例において，アダリムマブ投与中止後もバイオフ リー状態での寞解が維持できることが示されだ．

(4) ゴリムマブ（golimumab [®シンポニー])

完全ヒト型抗 $\mathrm{TNF} \alpha$ モノクローナル抗体で, 4 週間ごとに皮下注射する. 4 週間ごとに皮下注射す るため, 外来通院で可能な皮下注射製刹である（在宅での投与も可). 日本では 2011 年に承認された. MTX 併用でゴリムマブ $50 \mathrm{mg}$ を 4 週ごとに皮下注射するのが標準的であるが, 単片 (MTX 非併用) で $100 \mathrm{mg}$ を投与, または MTX 併用でゴリムマブ 100 $\mathrm{mg}$ を投与することも可能である. GO-AFTER 試験

では，他のTNF 阻害薬からの切り替えによるゴリ ムマブの有効性が示されだ. . 免疫原性が低くゴリム マブに対する抗体の発現頻度が低いとされている。

（5）セルトリズマブペゴル（certolizumab pegol [『シムジア])

PEG 化したヒト化抗 TNF $\alpha$ 抗体製剤であり，5 番目の TNF 阻害薬である. 日本では 2012 年に承認 された. 抗ヒト $\mathrm{TNF} \alpha$ モノクローナル抗体の $\mathrm{Fc}$ 領域を除いた Fab'断片に，ポリエチレングリコール （PEG）を結合させた世界初のぺグ化抗 TNF 抗体医薬品である．Fc 部分を欠くことで細胞障害性がな く, 血中半減期延長や抗原性の低下が期待される. 1 回 $400 \mathrm{mg}$ を初回, 2 週後, 4 週後に皮下注射し, 以後 1 回 $200 \mathrm{mg}$ を 2 週間の間隔または 1 回 $400 \mathrm{mg}$ を 4 週ごとに皮下注射する。投与開始時に頻回投与 する loading dose があることで効果発現が早いこと が特徴である。患者に自己注射を指導しての投与が 一般的である。本邦で行われた C-OPERA 試験の結果に基づき7), 抗リウマチ薬による治療歴がない場合 でも使用可能である. ほとんど胎盤を通過しないこ とが知られており，妊婦にも比較的安全に使用でき うる薬剤として期待されている。

(6) バイオシミラー(バイオ後続品) (インフリキシ マブ $\mathrm{BS} ・$ エタネルセプト BS・アダリムマブ BS）高騰する医療費に対し, 患者の経済的負担軽減や 医療保険財政の改善など社会的な要請や期待から， TNF 阻害薬に対するバイオシミラーが開発された. バイオシミラーはすでに使用許可を得た先行バイオ 医薬品と類似した生物学的製剤である. バイオシミ ラーは先行バイオ医薬品との比較試験で, バイオシ ミラリティ（同等性・同質性）が示された場合にの み承認され, 先行バイオ医薬品と同じ方法で適切な 患者に使用することができる. 特に北欧においては，国策として先行バイオ医薬品からバイオシミラーへ の切り替えが積極的に行われており，急速にその シェアが拡大している。本邦においても，インフリ キシマブ $\mathrm{BS}$, エタネルセプト $\mathrm{BS}$, アダリムマブ BS がRA に対し使用可能となった。メ夕解析において も, 先行バイオ医薬品と比較したバイオ後続品の有効性や安全性の同等性が示されている88. 先行バイオ 医薬品の約 50～60\% 程度の薬価であるため，これま で経済的に導入が困難であった患者においても使用可能になり，また，患者の RA 治療に対するアドヒ アランスの向上も期待できる.

## 2) 非 TNF 阻害薬

非 TNF 阻害薬には, IL-6 阻害薬, T 細胞選択的共刺激調整薬, IL-1 阻害薬, B 細胞標的薬がある. IL6 阻害薬として, トシリズマブとサリルマブがあり, $\mathrm{T}$ 細胞選択的共刺激調整薬としてアバタセプトがあ る.なお, B 細胞にのみ発現する $\mathrm{CD} 20$ 抗原に対する キメラ型モノクローナル抗体であるリツキシマブ (rituximab), IL-1 受容体のアンタゴニストであるア ナキンラ(anakinra)が，海外においてRA に対する 生物学的製剂として使用されているが, 本邦では RA に対しての使用は承認されていない.

（1）トシリズマブ（tocilizumab [®アクテムラ］）

ヒト化抗ヒト IL-6 受容体モノクローナル抗体で ある. トシリズマブは, 膜結合型および可溶型 IL-6 受容体と結合することにより, IL-6 の受容体への結合を競合的に阻害し免疫担当細胞における IL-6 シ グナルの伝達を阻害する。その結果, IL-6を介する 炎症反応を著しく抑制する，日本で開発され，世界 に先駆けて日本で発売された. 2008 年に静注製剤 $(8 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ を 4 週間ごと), 2013 年に皮下注製剂 (162 $\mathrm{mg}$ を 2 週間ごと)が発売され, 両方での投与が可能 である。皮下注製刹は，患者に自己注射を指導して の投与が一般的である. 皮下注射は 2 週間に 1 回投与が原則であるが, 効果が十分でない場合, 1 週間に 1 回まで投与間隔を短縮できる. MTX 併用が基本で あるが, MTX 非併用でも優れた臨床効果を示し， MTX が使えない場合の選択肢の一つである. 薬剤 の特性上, 感染症が起こっていても発熱しない, CRP 值や血沈値などの炎症性マーカーが上がらない等,炎症症状をマスクしてしまうことがあり注意を要す る.トシリズマブの薬価は他の生物学的製剤と比し 若干低めに設定されている. 東京女子医科大学病院膠原病リウマチ痛風センターで施行されている RA 患者に対する前向きコホート研究である IORRA 調查を用いたトシリズマブの費用対効果の検討では9),日本人 RA 患者においてトシリズマブを使用するこ とは長期的には妥当であり, 医療経済学的には有用 であることが示された.

(2) サリルマブ（sarilumab [®ケブザラ]）

IL-6 受容体 $\alpha$ サブユニットに対する完全ヒト型 モノクローナル抗体製剤であり，膜結合型および可溶型 IL-6 受容体 $\alpha$ サブユニットとともに高い親和性を有し, IL-6 シグナルの伝達を阻害する。可溶型 IL-6 受容体 $\alpha$ に対する親和性はトシリズマブより も高いとされる. サリルマブは，IL-6を標的とした

トシリズマブに次ぐ 2 剤目の製剤として, 2017 年に 本邦で承認された. $200 \mathrm{mg}$ を 2 週間に 1 回皮下注射 するが，患者の状態により $150 \mathrm{mg}$ を 2 週間に 1 回 の皮下注射に減量が可能である. 皮下注製剤であり，患者に自己注射を指導しての投与が一般的である。 TNF 阻害薬に効果不十分な活動性 RA 患者を対象 とした TARGET 試験でも，サリルマブの有用性が 示された ${ }^{10)}$.トシリズマブと同様に, 感染症が起こっ ていても発熱しない, CRP 值や血沈値などの炎症性 マーカーが上がらない等，炎症症状をマスクしてし まうことがあり注意を要する。

(3) アバタセプト (abatacept [®オレンシア])

RAの炎症カスケードの上流に位置する抗原提示細胞と $\mathrm{T}$ 細胞間の共刺激シグナルを阻害すること で $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を抑制し, 下流の炎症性サイトカ イン産生を抑制することにより，抗リウマチ作用を 有する。 $\mathrm{T}$ 細胞の活性化には共刺激シグナルが必要 であり, その主要な共刺激分子が抗原提示細胞表面 の CD80/86 と $\mathrm{T}$ 細胞表面上の CD28である. CTLA-4 は活性化された T 細胞で発現する $\mathrm{T}$ 細胞活性の調節タンパクであり, CD28 分子と競合的に CD80/86 と結合することで $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を抑制 する。アバタセプトは細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 : CTLA-4) と IgG を結合させた生物学的製剤である。 Tリンパ球 の活性化を抑制するため, 抗サイトカイン療法より もより病因に近い治療と言える. 日本では 2010 年に 静注製剤 (4 週間ごと) が, 2013 年に皮下注製剤 (1 週間ごと)が発売され, 両方での投与が可能である.皮下注製剂は，患者に自己注射を指導しての投与が 一般的である. 抗シトルリン化ペプチド (cyclic citrullinated peptide：CCP）抗体陽性高値症例での より高い有用性が示されている. 安全性に関しては,本邦で行われた市販後全例登録調査では, 他の先行薬と比較すると有害事象, 感染症などの重篤な副作用頻度は低かった ${ }^{11)}$. 高齢者や MTX が十分に使用 できないような RA 患者などでの有用性が期待され ている.

## 2. JAK 阻害薬

JAK 阻害薬は, サイトカインシグナルを媒介する 細胞内キナーゼの JAKを標的とする分子標的合成抗リウマチ薬 (targeted synthetic DMARDs: tsDMARDs）である. 生物学的製剂が静脈内または 皮下投与であるのに対し, JAK 阻害薬は細胞内に移行してシグナル伝達を阻害する低分子化合物であ
り, 経口内服可能な薬剤である.

細胞外にあるサイトカインは細胞表面上の特異的受容体に結合し, 細胞内でさまざまなシグナル伝達経路を活性化することで固有の生物活性を発揮す る. JAK はサイトカイン受容体に恒常的に結合して いるキナーゼである。サイトカインが細胞表面上の 特異的受容体への結合直後に活性化され, 転写因子 Stat (signal transducer and activator of transcription）を活性化する.これが JAK-Stat シグナル伝達経路であり, JAK 阻害薬はこの経路を特異的に阻害 することで，細胞増殖・新たなサイトカイン産生・ リンパ球への分化や成熟などを抑制し，抗リウマチ 作用を発揮する。これまで 4 種類の JAK（JAK1， JAK2, JAK3, TYK2 が同定されており, さまざまな サイトカインにより異なる組み合わせでシグナル伝達が活性化される. 本邦では, 2013 年にトファシチ ニブ (tofacitinib [®ゼルヤンツ]), 2017 年にバリシ チニブ (baricitinib [『オルミエント]), 2019 年にペ フィシチニブ (peficitinib [スマイラフ]), 2020 年にウパダシチニブ (upadacitinib [ ${ }^{\circledR}$ リ ンヴォッ

力])がRA に対する tsDMARD として相次いで承認された.トファシチニブは主に JAK1 および JAK 3 を選択的に阻害，バリシチニブは主に JAK1 およ び JAK2 を選択的に阻害する。また, ペフィシチニ ブは, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2を広範に阻害する 一方で, ウパダシチニブやフィルゴチニブは JAK1 に阻害選択性を有する特徵がある。

一般的には, MTX や生物学的製剤などによる治療で十分にRA の病勢のコントロールができない場合に, JAK 阻害薬の適応となっている。いずれの JAK 阻害薬もこれまでの RA を対象としたTNF 阻害薬との直接比較試験においても，遜色のない高い 臨床効果, 骨破壊抑制効果が示されている。また, MTX を要しない単剤での有用性や, 生物学的製剤抵抗性 RA 患者での有用性も期待されている.

一方, 安全性に関しては, 重篤な感染症の発生率 は既存の生物学的製剂とほぼ同等とされているが,特に日本人においては, 帯状疮疹の発生率が高いと されており,リスク管理が重要である ${ }^{12}$. 心血管リス クの高いRA 患者において, トファシチニブは TNF 阻害薬と比較し, 心血管イベントおよび悪性腫瘍の 発現率が高く, 非劣性基準を満たさなかったという 海外市販後安全性臨床試験 (ORAL Surveillance 試験)の結果を踏まえ ${ }^{13}$, 米国, 欧州，日本において添
付文書の改訂が行われた. 長期の安全性に関しては,今後もエビデンスの蓄積が必要であると考えられて いる.

さらに, 薬価も重要な課題である. 推奖用量を投与した場合の薬剤費は年間 170１90 万円であり, 医療保険により 3 割負担になっても年間 50 60万円 と生物学的製剂よりも高く, 高額な医療費は患者の みならず社会的にも大きな負担となっている.

## 3. デノスマブ (denosumab [ ${ ^{\circledR}$ プラリア])}

RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B [NF-KB] ligand）は破骨細胞への分化・活性化に必須のサイトカインであり, RANKL を標的 として開発されたのが, 完全ヒト型抗 RANKL 抗体製剤であるデノスマブである。デノスマブは破骨細胞への分化を阻害することにより強力な骨吸収抑制作用を示し, 2013 年より骨粗鬆症の治療薬として日常診療で用いられてきた. RAに対しても骨びらん の進行抑制を目的に, 2017 年より世界に先駆け本邦 にて承認された。骨びらんは強力に抑制できるもの の, 関節症状や身体機能を改善する効果, 関節列隙狭小化を抑制する効果などの抗リウマチ作用はな く, 本剤は抗リウマチ薬の補助的な位置づけの薬剤 である.

## 脊椎関節炎

春椎関節炎 (spondyloarthritis：SpA) は, 体軸や 末梢関節に特徴的な所見を呈し, 遺伝的素因である HLA-B27 と関連のある慢性炎症性疾患であり, 強直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis：AS）や関節症性乾㿏 (psoriatic arthritis：PsA) などの疾患が含まれ る.

AS では，病態の形成に TNF $\alpha$ や IL-17 の関与し ていることが解明され，AS に対する分子標的薬と しては, TNF 阻害薬(インフリキシマブ，インフリ キシマブ BS, アダリムマブ, アダリムマブ BS)や, IL-17 阻害薬 (セクキヌマブ (secukinumab [ [コン ティクス])，ブロダルマブ (brodalumab [『ルミセ フ]), イキセキズマブ (ixekizumab [トッツ]))な どの生物学的製剤や, JAK 阻害薬のウパダシチニブ (upadacitinib[『リンヴォック]) が本邦で承認されて いる. いずれの分子標的薬も, 第一選択薬である非 ステロイド性抗炎症薬 (non-steroidal antiinflammatory drugs : NSAIDs）などによる治療で も効果が不十分な場合に使用が考慮される.

PsA は皮䖉の乾瘫に伴って発症する慢性炎症性 の関節炎であり, 病態の主体は付着部炎である，治療は 2015 年に国際的乾鹰研究グループ (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis：GRAPPA $)^{14}$ の治療推奖では，末梢関節炎, 体軸性関節炎, 腱付着部炎, 指趾炎, 皮虐乾嚰,爪乾瘫のどの病変が存在するかによって，それぞれ 治療の推奨の順序も含めて説明されている. 難治性 の病態では, 分子標的薬が使用され, 本邦では, TNF 阻害薬(インフリキシマブ, インフリキシマブ BS, アダリムマブ, アダリムマブ BS, セルトリズマブペ ゴル), IL-17 阻害薬(セクキヌマブ, ブロダルマブ, イキセキズマブ), IL-12/IL-23 阻害薬(ウステキヌマ ブ (ustekinumab [®ステラーラ]), グセルクマブ (guselkumab [®トレムフィア]), リサンキズマブ (risankizumab [『スキリージ]))などの生物学的製剤や, JAK 阻害薬のウパダシチニブ, PDE（phosphodiesterase) 4 阻害薬のアプレミラスト (apremilast $\left[{ }^{\circledR}\right.$ オテズラ $]$ ) が, 既存治療で効果不十分な PsA に適応を有している。

## 全身性エリテマトーデス

## (systemic lupus erythematosus : SLE)

SLE は若年女性に好発し, 自己免疫異常による多彩な自己抗体産生と臟器障害で特徴づけられる慢性炎症性疾患であり, 代表的な自己免疫性疾患の 1 つ である. SLE の免疫異常は, T 細胞の過剩活性化と 分化異常, 制御性 T (Treg) 細胞の機能障害, B 細胞の自己産生細胞への分化立進などの獲得免疫系 の異常に加え, 免疫複合体を認識することによって 形質細胞様樹状細胞が I 型インターフェロン (IFN) を過剩産生するなどの自然免疫系の異常からなる多彩な病態で形成される. 従来の SLE 治療の中心は副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬であったが，これら は非特異的な治療薬であり種々の副作用の発現を伴 うため, 特定の分子標的を制御することを目的とし た分子標的薬の開発が期待されていた。

BAFF ( $\mathrm{B}$ cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family）/可溶性 Bリンパ球刺激因子 (B lymphocyte stimulator：BLyS) は TNF ファミリーに属するサイトカインであり，B細胞の 生存・分化・抗体産生に重要な役割を果たしてい る. ベリムマブ (belimumab [®ベンリス夕])は, BAFF/BLyS を選択的に阻害する完全ヒト化モノ クローナル抗体であり, B 細胞の生存・活性化や形質細胞への分化を抑制する. ベリムマブは, 本邦で は既存治療で効果不十分な SLEに対し 2017 年に承認され, 欧州リウマチ学会や本邦のガイドラインに

おいても治療抵抗性のSLEに対する追加治療薬と して使用が推奨されておりり ${ }^{15}$ ， ステロイドの必要量 を引き下げる効果が期待されている.

また，I型IFNは，SLEの病態において主要な役割を果たしていると考えられており，アニフロルマ ブ (anifrolumab [『サフネロー]) は， I 型 IFN 受容体 のサブユニット 1 に結合する完全ヒト型モノクロー ナル抗体である. 本邦では, 既存治療で効果不十分 な SLE に対し 2021 年に上乗せでの治療として承認 された。アニフロルマブも，上述のベリムマブと同様に，抗核抗体，抗 ds-DNA 抗体等の自己抗体が陽性の SLE で使用すること，また，重症のループス腎炎や重症の中枢神経ループスに対する有効性や安全性は検討されていないとの添付文書の記載があり， これらの両剤が，どのような臟器病変を有する症例 に適しているのか，また，SLEの治療戦略において 宽解導入期または宽解維持期にどのように使用して いくのかなど，今後，明らかにされることが求めら れている.

## 全身性強皮症（systemic sclerosis：SSc)

SSc は多臟器の線維化を特徵とする自己免疫性疾患である.いくつかの薬剤において有効性が示され ているが，いまだ治療法は確立されておらず，予後不良の疾患として知られている. SSc 患者において, $\mathrm{B}$ 細胞の活性化の異常が病態形成に重要な役割を果 たしていることが明らかとなり，本邦で行われたプ ラセボ対照二重盲検並行群間比較試験により，B細胞を除去するリツキシマブ（rituximab [『リツキサ ン])の SSc に対する有効性が証明された16. リッキ シマブはプラセボと比較して, 主要評価項目として 設定された皮膚硬化の指標であるスキンスコアと，副次評価項目として設定された肺線維症の指標であ る\%努力性肺活量を有意に改善した。この結果によ り，本邦ではリツキシマブが SSc の治療薬として 2021 年に承認された. しかしながら, リツキシマブ をSSc に対して長期間用いた研究は存在せず，その 有効性がどの程度の期間維持され, また, 長期間用 いた場合の安全性も不明であり，今後のエビデンス の集積が必要である.

また, ニンテダニブ (nintedanib [『オフェブ])は 2015 年に特発性肺線維症 (IPF) に対する初の分子標的薬として承認され，その後，2019 年に SSc に伴う 間質性肺疾患へ, 2020 年に進行性線維化を伴う間質性肺炎への適応拡大がそれぞれ承認された。ニンテ ダニブは IPF の病態に関与する線維芽細胞の増殖,遊走，および形質転換に関わるシグナル伝達に関与 する血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR) $\alpha, \beta$ や,線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR) 1,2,3, および血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) の各受容体を選択的に阻害する低分子チロシンキナーゼ阻害薬であ る. なお, SSc に伴う間質性肺疾患の有用性は, プラ セボとオフェブを直接比較する国際共同第 III 相臨床試験の SCENSCIS 試験で示されている ${ }^{17}$.

## 血管炎症候群（vasculitis）

血管炎症候群は全身に張りめぐらされている血管 の壁に炎症を起こし, さまざまな臟器障害を引き起 こす疾患群である，血管炎症候群は炎症を起こす血管の太さで分類される。大型血管（大動脈とその分枝）に炎症を起こす疾患として，高安動脈炎，巨細胞性動脈炎が，中型血管に炎症を起こす疾患として 結節性多発動脈炎, 川崎病が，小型血管に炎症を起 こす疾患として抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎，免疫複合体性小型血管炎がある。 さらに， ANCA 関連血管炎には顕微鏡的多発血管炎 (microscopic polyangiitis：MPA), 多発血管炎性肉芽腫症 (granulomatosis with polyangiitis: GPA), 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis : EGPA）の3つの疾患が含ま れる。

血管炎症候群に対する分子標的薬としては，ステ ロイド薬や免疫抑制剂などの既存治療で効果不十分 な高安動脈炎, 巨細胞性動脈炎に対して, ヒト化抗 ヒト IL-6 受容体モノクローナル抗体であるトシリ ズマブが承認されており，有効性が認められた場合 は，ステロイドを徐々に減量し，できるだけ少量の ステロイドでの寛解維持を目指すことが期待されて いる.

また，ANCA 関連血管炎のMPA，GPAには，欧米における 2 つの大規模臨床試験 (RITUXVAS 試験18)，RAVE 試験19) の結果に基づき，本邦では 2013 年にリツキシマブが承認された. リツキシマブは,既存治療（副腎皮質ステロイドやシクロホスファミ ド）による寞解導入が困難な症例，再発を繰り返す 症例，またはシクロホスファミドの使用禁忌の症例 に対して使用が考慮される. 日本人における有効性,安全性に関するエビデンスの確立のため, 現在,「本邦における抗好中球細胞質抗体関連血管炎に対する リツキシマブ療法の安全性と有効性に関するコホー 卜研究 (RemIRIT) 」試験が実施中である. また, 2021 年に承認された補体 C5a 受容体阻害薬であるアバ

コパン (avacopan [®タブネオス])は，MPA，GPA の寞解導入, 寞解維持治療において, 高い有効性と 安全性が期待されている新規の経口薬である。アバ コパンは，好中球などの C5a 受容体を阻害すること により，好中球の遊走や活性化を抑制することで血管炎に対する治療効果を発揮すると考えられてい る. ADVOCATE 試験では, ANCA 関連血管炎患者 を対象に, 現在の標準治療であるステロイドを対照 として，アバコパンの有用性や安全性が検証され $た^{20)}$. 将来的には, ANCA 関連血管炎の治療におい て，ステロイドの代わりにアバコパンを用いること で，ステロイドによる副作用を軽減することが期待 されている.

さらには, EGPA に対して 2018 年より, 抗 IL-5 のヒト化モノクローナル抗体であるメポリズマブ (mepolizumab[ [ヌーララ]) が承認された. 1 回 300 $\mathrm{mg}$ を 4 週間ごとに皮下注射する、メポリズマブは 重症難治性好酸球性喘息に対して用いられてきた薬剤である。難治性，再発性の EGPA 患者を対照とし た MIRRA 試験では，寛解患者割合の増加，経口ス テロイドの減量効果, 再燃率の減少が示されてお $り^{21)}$ ，宽解期間の延長やステロイド減量効果が期待 される.

## おわりに

上述のようにリウマチ性疾患領域においても，多 くの分子標的薬が使用可能となった.とりわけRA においては，寛解が現実的な目標となり，患者の予後は著しく改善した. SLE, 血管炎などの難治性病態 である膠原病においても，分子標的薬は治療選択肢 を増やし，ステロイド薬の使用量の低下に貢献でき ることが期待されている。他にも，特発性若年性関節炎，成人スティル病，ベーチェット病，自己炎症症候群の 1 つであるクリオピリン関連周期性症候群 などの疾患でも分子標的薬が承認されている．分子標的薬は, 病態に選択的にかかわる分子のみを標的 とすることで, 副作用を最小化できる可能性があり，現在もさまざまなりウマチ性疾患において精力的な 研究開発が進められている.これらの分子標的薬は,基礎研究により解明された病態を，臨床に結びつけ るという懸け橋の役割も担っている。一方, どの薬剂も非常に高額であり，有限である医療資源の適正 な使用のために, 医療経済学的な検討も重要となっ てくると思われる。

著者は, 次の企業より講演料またはコンサルト料を得
た：アッヴィ(合)，旭化成ファーマ(株)，アステラス 製薬 (株), あゆみ製薬 (株), ヴィアトリス製薬 (株), エーザイ (株), ギリアドサイエンシズ (株), 武田薬品 (株)，第一三共 (株), 中外製薬 (株), 日本イーライリ リー (株), 日本化薬 (株), 日本ベーリンガーインゲル ハイム (株), 田辺三菱 (株), ファイザー(株), ブリス トル・マイヤーズスクイブ（株）

## 文献

1) Yamanaka H, Tanaka E, Nakajima A et al: A large observational cohort study of rheumatoid arthritis, IORRA: Providing context for today's treatment options. Mod Rheumatol 30 (1): 1-6, 2020

2) Smolen JS, Aletaha D: Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges. Nat Rev Rheumatol 11 (5): 276-289, 2015

3) Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori $T$ et al: Discontinuation of infliximab after attaining low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: RRR (remission induction by Remicade in RA) study. Ann Rheum Dis 69 (7): 1286-1291, 2010

4) Smolen JS, Nash P, Durez P et al: Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet 381 (9870): 918-929, 2013

5) Tanaka $Y$, Hirata $S$, Kubo $S$ et al: Discontinuation of adalimumab after achieving remission in patients with established rheumatoid arthritis: 1-year outcome of the HONOR study. Ann Rheum Dis 74 (2): 389-395, 2015. Erratum in: Ann Rheum Dis 75 (7):e 46, 2016

6) Smolen JS, Kay J, Doyle MK et al: Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet 374 (9685): 210-221, 2009

7) Atsumi T, Yamamoto K, Takeuchi $T$ et al: The first double-blind, randomised, parallel-group certolizumab pegol study in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA, shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheum Dis 75 (1): 75-83, 2016

8) Tanaka E, Kawahito Y, Kohno M et al: Systematic review and meta-analysis of biosimilar for the treatment of rheumatoid arthritis informing the 2020 update of the Japan College of Rheumatology clinical practice guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 32 (1): 74-86, 2022

9) Tanaka E, Inoue E, Hoshi D et al: Costeffectiveness of tocilizumab, a humanized antiinterleukin-6 receptor monoclonal antibody, versus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis using real-world data from the IORRA observational cohort study. Mod Rheumatol 25 (4): 503-513, 2015

10) Fleischmann R, van Adelsberg J, Lin Y et al: Sarilumab and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheumatol 69 (2): 277-290, 2017

11) Harigai M, Ishiguro N, Inokuma $S$ et al: Postmarketing surveillance of the safety and effectiveness of abatacept in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 26 (4): 491-498, 2016

12) Harigai M, Honda S: Selectivity of Janus kinase inhibitors in rheumatoid arthritis and other immunemediated inflammatory diseases: Is expectation the root of all headache? Drugs 80 (12): 1183-1201, 2020

13) Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR et al: Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 386 (4): 316-326, 2022

14) Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ et al: Group for research and assessment of psoriasis and psoriatic arthritis 2015 treatment recommendations for psoriatic arthritis. Arthritis Rheumatol 68 (5): 1060-1071, 2016

15) Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A et al: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78 (6): 736-745, 2019

16) Ebata S, Yoshizaki A, Oba K et al: Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, investigator-initiated, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol 3 (7): e 489-e497, 2021

17) Distler O, Highland KB, Gahlemann $M$ et al: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380 (26): 25182528, 2019

18) Jones RB, Tervaert JW, Hauser T et al: Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 363 (3): 211-220, 2010

19) Stone JH, Merkel PA, Spiera R et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 363 (3): 221-232, 2010

20) Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ et al: Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 384 (7): 599-609, 2021

21) Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D et al: Mepolizumab or placebo for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. N Engl J Med 376 (20): 1921-1932, 2017


# 令和 4 年度東京女子医科大学医学部 - 基礎系教室研究発表会

日 時：令和 4 年 10 月 20 日（木） $9: 45 \sim 12: 40$
開催方式：Zoom
主 催：基礎医学系運営会議幹事会
}

$\begin{array}{rr}\text { 1. 宿主プロスタグランジン E2-EP4 軸によるがんの全身性転移制御機構薬理学助教）瀧田守親 }
\text { 2. 網膜 Müllerグリアにおける転写因子発現と細胞周期の関連性 } & \text { 解会 (生化学助教) 新政信人 }
\text { 学 (神経分子形態学分野) } & \text { 医療練士研修生) 加藤万季 }
\text { 司会 (生理学 (分子細胞生理学分野) 助教) 吉田慶太 }\end{array}$

3. H3K27me3 の減少は GSH 代謝変化を介してグリオーマ細胞の生存を促進する

(病理学（人体病理学・病態神経科学分野）医学研究科 4 年生) 鬼塚裕美司会 (先端生命医科学研究所教授) 清水達也

4. 末梢神経損傷は脳幹のミクログリアの働きを介して視床回路の可塑的改編を誘導する

(生理学（神経生理学分野）准講師）植田禎史

司会（グローバルヘルス助教）有末伸子

5. 家族性不整脈症例における心筋コネキシン 45 変異と疾患特異的 iPS 細胞を用いた機能解析

(統合教育学修センター教授) 西井明子

司会 (微生物学免疫学助教) 飯塚 讓

6. 血清アミノ酸濃度と抑うつ症状との縦断的関連 (衛生学公衆衛生学 (公衆衛生学分野) 助教) 三木貴子司会 (衛生学公衆衛生学 (環境・産業医学分野) 准教授) 蒋池勇太

7. 水中に存在するヒト DNA を用いた個人識別法の検討法医学助教）町田光世司会 (解剖学 (顕微解剖学・形態形成学分野) 講師）横溝智雅

8. 脳神経系疾患の遺伝子解析

(総合医科学研究所准教授) 赤川浩之
## 1. 宿主プロスタグランジンE2-EP4 軸によるがんの全身性転移制御機構

(東京女子医科大学医学部薬理学, ${ }^{2}$ 東京農工大学大学院生命機能科学部門)

瀧田守親 ${ }^{1}$ - 稲田全規 ${ }^{2} \cdot$ 宮浦千里 $^{2} \cdot$ 丸 義朗 ${ }^{1}$

〔目的〕プロスタグランジン E2（PGE2）は膜型 PGE 合成酵素 -1（mPGES-1）を介して生成し, 標的細胞の $\mathrm{PGE}$ 受容体サブタイプ $\mathrm{EP} 1$ ～ $\mathrm{EP} 4$ に結合して多様な生理活性を示す。しかし，がんの全身性転移における宿主 PGE2-EP4 軸の役割は不明である。そこでマウス悪性黒色腫 B16メラノーマ細胞を C57BL/6 系マウスに移入す るがんの全身転移系を作製し， mPGES-1 遺伝子欠損 （mPGES-1-KO）マウスあるいは EP4 アンタゴニストを 用いた解析を行った.〔方法〕(1)がんの全身性転移モデル は B16 細胞をマウスに尾静脈移入して作製した. EP4ア
ンタゴニストは経口投与した. 移入後 18 日目に肺, 肝臓，腎臓を摘出して転移結節数を計数した。 さらに，大腿骨密度を測定し，骨髄上清の PGE2 産生を調べた。新生血管は蛍光イメージングにより可視化した. (2)パラホ ルムアルデヒド（PFA）で固定した B16 細胞と mPGES1-KOマウス由来の皮膚線維芽細胞の共存培養を行い, 培養上清中の PGE2, 血管内皮細胞増殖因子-A (VEGF-A) および塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）産生を調べ た. (3)固定 B16 細胞上で mPGES-1-KO マウス由来の骨芽細胞と骨髄細胞の共存培養を行い, PGE2 産生と破骨細胞形成を調べた。〔結果〕(1) B16 細胞を移入した野生型マウスでは肺, 肝臓，腎藏，大腿骨に著しい黒色の転移結節が認められたが， mPGES-1-KO マウスあるいは EP4アンタゴニストを投与した野生型マウスでは転移結節数が減少していた。 野生型マウスでは骨転移に伴い,
骨髄中の PGE2 産生と骨破壊の立進が認められたが, mPGES-1-KO マウスでは骨髄中の PGE2 産生が著しく低下しており，骨転移に伴う骨破壊は認められなかった。新生血管の蛍光イメージングにおいて, 野生型マウスで は転移結節の近傍に著しいシグナルが認められたが、 mPGES-1-KO マウスではシグナルの減弱が認められた。 (2)野生型マウス由来の線維芽細胞では固定B16細胞との 接着により PGE2, VEGF-A, bFGF 産生が著しく元進し たが, mPGES-1-KO マウス由来の線維芽細胞ではこれら 因子の産生が抑制された。 (3)野生型マウス由来の骨芽細胞と骨髄細胞との共存培養では固定B16細胞との接着に より PGE2 産生が九進して破骨細胞形成が促進された が，EP4アンタゴニスト処理により破骨細胞形成は抑制 された。一方, mPGES-1-KO マウス由来の骨芽細胞と骨䯇細胞との共存培養では PGE2 産生が著しく低下してお り, 破骨細胞形成は認められなかった。〔結論〕がん細胞 との接着により宿主間葉系細胞の mPGES-1 を介して PGE2 産生が方進し, PGE2 は自己分泌で EP4 受容体に 作用して，血管新生と骨吸収の双方を兇進し，がんの全身性転移と骨破壊を促進することが示唆された。

## 2. 網膜 Müller グリアにおける転写因子発現と細胞周期の関連性

(解剖学 (神経分子形態学分野)，眼科）加藤万季

哺乳類のミュラーグリア（MG）の遺伝子発現は，網膜前駆細胞の遺伝子発現と類似しており, 潜在的な増殖,脱分化, 神経再生能力があることを示しているが，これ らの役割は不明である。 そこで我々は, MGの増殖, 脱分化を制御するメカニズムを明らかにするため，マウス MG の発生期, 網膜傷害モデルおよび，分散培養を用い て, 転写因子（Pax6，Vsx2，Nfia）および細胞周期制御因子（Cyclin D1，D3）の発現の免疫染色を行い, 生後発達および細胞周期に関連した発現パターンに着目して 解析した. In vivo におけるマウスの MGでは, 発生過程で Pax6, Vsx2, Nfia, Cyclin D3 の発現が増加し， Cyclin D1 の発現は減少した. 視細胞の損傷は, Cyclin D1，Cyclin D3 の細胞周期に関連した増加を引き起こす が，Pax6, Nfia，Vsx2 の発現は増加しなかった，分散培養では $\mathrm{P} 10$ マウスの $\mathrm{MG}$ では，細胞周期に伴う Pax6 と Vsx2 の増加が観察されたが，P21 マウスの $\mathrm{MG}$ では 観察されなかった．Nfia のレベルは EdU の取り达みと 高い相関があり，S 期進行中に活性化されることが示唆 された. Cyclin D1 は G1 期で一過性に発現が増加し，S 期に入ってから低下した。一方 Cyclin D3 は G1 期での 増加はみられなかったが, $\mathrm{S}$ 期での低下はみられた. 我々 は MGにおける細胞周期の進行と網膜前駆細胞制御因子 の関連を明らかにし，それが增殖 $\mathrm{MG}$ の運命決定に関与
する可能性を示唆した。

## 3. H3K27me3 の減少は GSH 代謝変化を介してグリ オーマ細胞の生存を促進する

(病理学 (人体病理学・病態神経科学分野))鬼塚裕美

〔緒言〕びまん性正中膠腫 (diffuse midline glioma: DMG）はヒストン遺伝子に変異（H3K27M）を有し，遺伝子発現抑制性のエピゲノム変化である H3K27me3 が ゲノムワイドに減少することが特徴的である. 本研究は, DMG での H3K27me3 の減少が，がん細胞の生存に重要 な代謝活動を制御するという仮説を検証する。【対象と方法了DMG 細胞株（GDC129）を，ヒストン脱メチル化酵素阻害剤（GSK J4）で処理した際に，ヒストンメチル化 の変化と連動する代謝産物をメタボローム解析により評価した。【結果〕GDC129 細胞では，ヒストンメチル化の 減少がグルタチオン $(\mathrm{GSH})$ と $\alpha$-ケトグルタル酸 $(\alpha-\mathrm{KG})$ の産生立進と関連していた。同代謝経路の活性化には， エピジェネティックに制御されるグルタミナーゼ 2 （GLS2）が関与していた. GDC129細胞の GSH 産生は GLS2 依存的であり，GSH 合成阻害剤（BSO）は GDC129 細胞のアルキル化剤（テモゾロミド）への感受性を増加 させ細胞死を誘導した。【考察】GDC129 細胞では，エピ ジェネティックな制御を受ける GLS2 が，GSH および $\alpha$-KGの産生を増加させる. GSH 阻害片の結果から, GSH 代謝立進による酸化ストレス耐性の付与が，GDC129 細胞の生存を促進している可能性がある。〔結論〕DMG に おけるゲノムワイドな $\mathrm{H} 3 \mathrm{~K} 27 \mathrm{me3}$ の減少は, GSH 代謝 を介して細胞の生存を促進する。

## 4. 末梢神経損傷は脳幹のミクログリアの働きを介し て視床回路の可塑的改編を誘導する

(生理学（神経生理学分野)）植田禎史

事故などに伴う四肢の切断や腕神経叢損傷は, 高い頻度で失われた身体部位や，受傷部位とは異なる身体部位 に長く続く疼痛を引き起こす。こうした末梢神経の損傷 に伴う慢性疼痛は末梢の受傷部位が治瘉しても回復せず に継続することから，中枢神経系の機能障害に原因があ ると考えられてきた。体性感覚経路の中継核や大脳皮質領域にはホムンクルスとして知られるように特定の身体部位の情報を特定のニューロン集団が表現する体部位再現地図が構築される。これまでの多くの研究から，末梢神経損傷が中枢神経系に神経可塑性を誘導し，体部位再現地図の再構築を引き起こすことが慢性疼痛発現に関わ る重要な神経基盤であるとの説が有力視されてきた。体部位再現地図の再構築は入力を失った身体部位領域の縮小と, その周辺の他の身体部位領域の拡張といった形で 現れる。しかし, 体部位再現地図の再構築に関わる神経
可塑性が神経回路・シナプスのレベルでどのように制御 されているかについて, 詳細なメカニズムにはまだ不明 な点が多い，今回マウスのヒゲ体性感覚経路の視床をモ デルに, 末梢神経損傷による神経免疫系の活性化, 特に 中枢神経系の免疫応答細胞であるミクログリアの働きが 視床におけるシナプスの可塑的改編誘導, および受傷後 マウスに現れる疼痛に重要な役割を果たすことを報告し た近年の成果について共有し, 議論したい.

## 5. 家族性不整脈症例における心筋コネキシン 45 変異 と疾患特異的 iPS 細胞を用いた機能解析

('統合教育学修センター, 2 予防医学科, 循環器内科, 循環器小坚科)

西井明子 ${ }^{1.23} \cdot$ 羽山恵美子 ${ }^{4} \cdot$ 古谷喜幸 ${ }^{4}$

〔緒言〕我々は 2017 年に，若年発症の歯牙・骨異常を 伴う進行性心臟伝導障害 (Cx45 R75H) 変異の家族症例 について，ギャップジャンクションの構成蛋白の一つで あるコネキシン 45 (Cx45) のアミノ酸突然変異 R75H を 発見した. Cx45 R75H は, 正常な Cx45 に比べてチャネ ル電流値が 4 分の 1 に低下していた. 我々は心筋細胞間 の伝導を解析する目的で, 疾患特異的 iPS 由来心筋細胞 を作製する実験を行った。〔対象と方法〕Cx45 R75H 変異症例の患者末梢血液からリンパ球を分離し，EB ウイ ルスを感染させ不死化した後, 電気穿孔法により山中因子を導入し，iPS 細胞を作製した.この iPS 細胞を心筋 に分化させた後に, 電極皿にシート状に培養し, MED シ ステムを用いた電気生理学的解析を行った. 対照群とし て健常者のiPS 心筋細胞を用いた.〔結果〕健常者および Cx45 R75H 症例の iPS 由来心筋細胞のいずれにおいて も，心筋の自発収縮が認められた. Cx45 R75H では自発活動が健常群に対して低下している傾向がみられた.【考察了Cx45 の変異により, 心筋細胞の自発活動は低下する 傾向があり，洞機能不全などの心筋伝導障害の状態を再現していると考えられた。【結論〕Cx45 遺伝子異常を持 つ家族性進行性心臟伝導障害の家系において, iPS 由来心筋細胞の自発収縮が低下しており，このことが病態に 関与している可能性がある。

## 6. 血清アミノ酸濃度と抑うつ症状との継断的関連

(1東京女子医科大学医学部衛生学公衆衛生学 (公衆衛生学分野), ${ }^{2}$ 古河電気工業株式会社, ${ }^{3}$ 国立国際医療研究センター臨床研究センター疫学・予防研究部, ${ }^{4}$ 広島大学大学院医系科学研究科国際保健看護学, ${ }^{5}$ 福岡女子大学国際文理学部食・健康科学，6株式会社クボタ)

三木貴子 ${ }^{1.3} \cdot$ 江口将史 $2 \cdot$ 幸地 勇 $^{2} \cdot$ 福永亜美 ${ }^{3} \cdot$

〔緒言〕アミノ酸, 特にトリプトファンとグルタミン酸
がうつ病の病態に重要な役割を果たすことを示唆するエ ビデンスが蓄積されている.しかしながら，血清アミノ 酸濃度と抑うつ症状発症との縦断的な関連を検証した研究はない. [対象と方法】関東の某企業 2 事業所の従業員 で， ベースライン時に抑うつ症状がなく, ベースライン および 3 年後の両調査ともに参加した 841 名を解析対象 とした。アミノ酸については高速液体クロマトグラ フィー質量分析計を用いて測定を行った. うつ病自己評価尺度 (CES-D) スケールの日本語版を用い評価し, CESD16 点以上を抑うつ症状ありと定義した。 ベースライン 時の各血清アミノ酸濃度により対象者を三群に分け, 多重ロジスティック回帰分析により，各血清アミノ酸濃度三等分位最小群に対する他の群の抑うつ症状ありのオッ ズ比を算出した。【結果〕ベースライン時点での血清トリ プトファン濃度打よびグルタミン酸濃度は 3 年後の抑う つ症状発症のリスクとは関連していなかった。血清アル ギニン濃度が高いほど，抑うつ症状ありのオッズ比が増加する傾向を認めた（傾向性 $\mathrm{p}$ 値 =0.07）. 血清アルギニ ン濃度が最も低い群に対する最も高い群のオッズ比は 1.65 （95\%信頼区間 0.96-2.83）であった. その他のアミ ノ酸は抑うつ症状と関連していなかった。〔結論〕日本人労働者において血清アミノ酸濃度は抑うつ症状発症のリ スクとは関連していなかった。

基硙系教空研究発表会にて発表した内容は Miki T, Eguchi M, Kochi T, Fukunaga A, Chen S, Nanri A, et al.(2021) Prospective study on the association between serum amino acid profiles and depressive symptoms among the Japanese working population. PLoS ONE 16 (8): e0256337. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0256337 に揭載されている。

## 7. 水中に存在するヒト DNAを用いた個人識別法の検討 (法医学) 町田光世・木林和彦

法医学では事件・事故の発生場所や死体が置かれてい た場所の特定は重要な鑑定事項である．浴槽、プール，河川，海水浴場等の水中は溺水事故の発生場所であり，稀には死体投棄の場所にもなる. 溺水患者が水中から救出され病院に搬送された場合等では溺水の発生場所の特定が必要である．水中と臟器中のプランクトンの種類か ら溺水場所を調べることがあるが，浴槽やプールの水に プランクトンは通常含まれていない。水中から死亡者や 他者の DNA を検出すれば死亡場所や死亡状況の特定に つながると予想される. 本研究では入浴中の水に含まれ るヒト DNA 量や DNA 分解指数，アリルピーク高など 11 変数を経時的に調べ，入浴時間に関連する変数を相関分析により検討した。

ボランティア 11 人が自宅浴槽内に入浴し，入浴前，入浴 1 分, 2 分, 5 分, 10 分後に浴槽内の水各 2 リットル を採取した。提供された浴槽内の水をガラス繊維ろ紙で

ろ過しろろ紙を細断後QIAamp DNA Investigator kitで DNA を抽出した。 ヒトDNA 量は Kapa hgDNA Quantification kitの 41 bp の DNA 濃度を基にして算出し，

DNA 分解指数は $41 \mathrm{bp}$ と $129 \mathrm{bp}$ の DNA を定量した後 $129 \mathrm{bp}$ : $41 \mathrm{bp}$ の比を計算した. 抽出した DNA は AmpFlSTR Identifiler Plus kit で増幅しSTR 解析を行った。 また，入浴時間に関連する変数の検討では多変数の相関分析を用い，各変数間の相関係数を算出した．本研究は 本学倫理審査委員会の承認を得て実施した（承認番号 2021-0007)

入浴時間とヒト DNA 量の関係は相関係数 $\mathrm{r}=0.268$ で 相関はほとんど認められなかった。また， 入浴時間と DNA 分解指数の関係は相関係数 $\mathrm{r}=0.694$ であり, 入浴時間が長いほど分解されていないDNA が増加した. さ らに，入浴時間とアリルピーク高の関係は相関係数 $\mathrm{r}=$ 0.691 であり，入浴時間が長いほどアリルピーク高が高ま る傾向を認めた。したがって，浴槽内の水に存在するヒ ト DNA の解析では, DNA 分解指数とアリルピーク高か らヒトが水中に浸かっていた時間の推定が可能と考えら れた。

## 8. 脳神経系疾患の遺伝子解析

(総合医科学研究所)

赤川浩之

遺伝性疾患のなかには, 単一遺伝子の異常で発症する ものの他, 遺伝子のバリエーションと環境要因の交絡に よって発症に至る多因子疾患も含まれる. 発症に寄与す る遺伝子の変化を特定するため，近年はいわゆる次世代 シーケンシング (next generation sequencing : NGS) を 用いるのが主流である．多数の遺伝子の配列情報を一度 の解析で得ることが可能であるが，そのなかから疾患の 発症に関わる遺伝子変化を特定したり，その遺伝子変化 がいかにして遺伝子の機能に変化を及ぼし疾患発症に関 わるのかを理解するために，生物情報学的なアプローチ も必須である．本講演では，本学の脳神経内科および外科領域で扱う遺伝性疾患について本年に発表した論文の 内容を中心に提示する。単一遺伝子疾患として「遺伝性 ジストニア」(Clin Genet. 2022. doi: 10.1111/cge.14233.),多因子疾患として「脳動脈瘤」(PLoS One. 2022；17 (3)： e0265359.）を代表的な解析例として取り上げる。十数遺伝子を対象としたターゲットリシーケンシングから網羅的な全遺伝子解析（全エクソーム・シーケンシング）ま でを実施しており，その後の情報解析と検証のための培養細胞実験についても供覧する。


# 各領域における分子標的薬の役割
## （1）がん領域における分子標的薬の役割

\author{
東京女子医科大学化学療法・緩和ケア科
}

クラモチ ビ゙カス

（受理 2021 年 10 月 25 日）

## Molecular Targeted Drug

(1) The Role of Molecular Targeted Drugs in Cancer Treatment

## Hidekazu Kuramochi

Department of Chemotherapy and Palliative Care, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Recent advances in molecular biology have led to identification of molecules associated with carcinogenesis and the development of molecular-targeted drugs that selectively attack qualitative or quantitative molecular changes in cancer cells. Molecular-targeted drugs are classified into "small molecules" and "therapeutic monoclonal antibodies" due to these modalities' difference in molecular weight. Molecular-targeted therapy is often guided by clinically meaningful biomarkers, including the gain or loss of function in cancer-related target genes, which could occur due to point mutations, amplification events, fusions, or deletions. Potent therapeutic effects can be expected from targeting mutations, called driver mutations, which directly underlie carcinogenesis, using corresponding molecular-targeted drugs. In recent years, the development of next-generation sequencing technologies has made it possible to quantitate expression of hundreds of gene sequences at once, and an oncogene panel containing genes related to cancer has been approved for coverage by the national health insurance in Japan. Precision Medicine is medical care designed to optimize efficiency or therapeutic benefits for particular patient groups or individual patients using genetic or molecular profiling. Precision medicine is finally underway in Japan due to recent advances in the development of molecular-targeted drugs and development of affordable diagnostic methods.

Keywords: molecular targeted drug, monoclonal antibody drug, driver mutation, biomarker, comprehensive genome profiling

## はじめに

分子標的薬ががん領域において本邦で初めて承認

されてから 20 年が経過している。この 20 年の間に がんの標準治療は大きく変化したが, その大部分は分子標的薬剤の開発による進歩である．例えば大腸癌の治療を例にとると, 現在のガイドライン $(2019$年版) ${ }^{1}$ において推奖されているレジメンに含まれる 薬剤のうち, 殺細胞性抗がん剤はこの 20 年以内で新

kuramochi.hidekazu@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.92.1_1

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Characterization of monoclonal antibody drugs.

(adapted with permission from reference 4)

たに本邦において承認された薬剤が 3 種類であるの に対し，分子標的薬は 7 種類が承認されており，治療のなかで重要な位置を占めている。肝細胞癌, 腎細胞癌, 悪性黑色腫などは従来抗がん剂がほとんど 効かないがんと考えられていたが，分子標的薬の登場により大きく治療が変化しており，これらの癌腫 において現在承認されている全身化学療法薬のほぼ 大部分が分子標的薬剤である. 肺癌も上皮成長因子受容体 (epidermal growth factor receptor：EGFR)阻害薬を始めとした分子標的薬剤と免疫チェックポ イント阻害薬(広義ではこれも分子標的薬である) に より，切除不能症例においても生存期間は著しく延長している2). 現在様々な癌腫において分子標的薬は 単独あるいは殺細胞性抗がん剂との併用で広く使わ れており，新規に開発される薬剤も大部分が分子標的薬である. 分子標的薬は現在，がんを始めとして 炎症性腸疾患, 膠原病などの疾患の治療に幅広く用 いられているが，圧倒的に多く開発されているのは 抗悪性腫瘍薬であるため, 本稿ではがん領域に絞っ て分子標的薬について解説をしていく.

## 分子標的薬とは

近年, 分子生物学の進歩により, 様々な疾患にお いて薬剤の開発は大きく変化してきている. がんを 例にとると, 従来の抗がん剂(殺細胞性抗がん剂)が がん細胞そのものの死滅を目的としていたのに対し て，がん細胞に生じた質的もしくは量的な分子変化 を選択的に攻撃する薬剤が開発され分子標的薬剤と 呼ばれている。分子標的薬は明確な治療標的となる 分子が存在し，それを標的として開発されるため，標的分子をコードする遺伝子やその関連遺伝子の塩基置換や増幅，消失，転座や融合などにより効果に 明確な違いがあることが多く, 臨床的に有意義なバ イオマーカーを持つことが多い．確立したバイオ マーカーを有する薬剤では治療の効果を事前に予想 することができ，無用な使用を避けることができる メリットがある.

## 分子標的薬の分類

分子標的薬は分子量の違いにより「低分子化合物」 と,「モノクローナル抗体薬」に大別される ${ }^{3}$.

## 1. 低分子化合物

低分子化合物は分子量 $500 \mathrm{Da}$ 程度の小分子であ り，化学的に合成されるものがほとんどである。分子量が小さいため脳血管関門を通過しやすい，標的遺伝子に対する特異性は抗体薬ほど高くないため,様々なシグナル伝達経路を同時に阻害できる特徴が ある。半減期は数時間程度と短く, 投与経路として は経口投与が可能である。がん治療において標的に 対する阻害薬の薬剤は一般名の語尾に “-ib” がつけ られる。例えばチロシンキナーゼ阻害薬の語尾には 「〜チニブ (-tinib)」が用いられる.

## 2. モノクローナル抗体薬

モノクローナル抗体はタンパク質から構成される $150 \mathrm{kDa}$ 程度の大きな分子量を持ち, 遺伝子組み換 えを用いた手法により作製される。ヒト抗体の割合 に応じて, 少ない順にキメラ抗体 (-ximab), ヒト化抗体 (-zumab), 完全ヒ卜抗体 (-umab) に分けら れる $(\text { Figure 1 })^{4)}$.一般的にはヒト抗体の割合が多い ほうがアレルギー反応は少ない。モノクローナル抗
体は分子量が大きいので，通常がん細胞内には取り 达まれず，細胞外や細胞表面の受容体などの分子の みを標的とし標的分子に対する高い特異性を持つ。

半減期が「日」単位と長く, 一度投与すると長く体内に留まる傾向がある。腎排泄ではないので一般的 に腎機能低下症例にも使用しやすい。投与経路は点滴静注のみである。モノクローナル抗体薬の一般名 の語尾には “-mab”が用いられる。モノクローナル 抗体薬では抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用 ( antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC）や補体依存性細胞傷害作用（complementdependent cytotoxicity : CDC)をもち薬効に関与し ているものがある".

## 分子標的薬とバイオマーカー

がんは遺伝子の変異によって引き起こされる疾患 である。遺伝子の変異は先天的に親から引き継ぐ変異（生殖細胞性変異）もあるが，食生活，嗜好品,感染，慢性炎症などによって後天的に引き起こされ るもの（体細胞性変異）もある．遺伝子変異のなか には，がん化の直接的な原因になっている遺伝子変異（ドライバー変異）と，がん化と直接の関係がな い変異（パッセンジャー変異）があり， ドライバー 変異としてはがん化の引き金となるがん遺伝子の活性型変異や，がんを抑制する働きがあるがん抑制遺伝子の不活性型変異がある. これらのドライバー変異, 特にがん遺伝子の活性型変異は治療の対象とな りやすく，その分子を阻害する作用をもつ分子標的薬が開発されることにより，従来の抗がん剤では得 られなかったような劇的な治療効果を得ることがで きる場合がある。分子標的薬剤において，標的とな る遺伝子やその作用経路にある遺伝子に機能亢進も しくは機能消失に関わる遺伝子変異があることは治療の効果を予測するためのバイオマーカーである. ここでは EGFR 遺伝子を例にして解説する.

## 1. EGFR とは

EGFR は HER1, erbB1とも呼ばれる $170 \mathrm{kDa} の$膜貫通型糖蛋白受容体チロシンキナーゼである ${ }^{5}$.

EGFR は, 細胞外から上皮成長因子 (epidermal growth factor: EGF), amphiregulin, epiregulin などのリガンドが結合すると, EGFR もしくは他の HER ファミリー分子との二量体を形成し, 細胞内千 ロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を介して活性化され，下流へのシグナル伝達が起こる。下流の シグナル経路としてはRAS/RAF/MAPK 経路，PI 3K/AKT/MTOR 経路，JAK/STAT 経路などが存在する. EGFR は細胞の増殖に関連する分子であり， がん細胞においてはがんの増殖，転移に関わってい る. EGFR は様々ながん種で過剩発現していること が知られている。

## 2. EGFR とチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor : TKI)

EGFR の阻害剂として開発された最初の小分子化合物であるゲフィチニブ (Gefitinib) は非小細胞肺癌 の治療薬として 2002 年に承認された。発売当初は 「手術不能又は再発非小細胞肺癌」を適応としていた がその効果は限局的であり奏効率は 10 19\% 程度 であった ${ }^{677)}$.その後の研究において, この薬片の効果 はアジア人, 女性, 非喫煙者, 腺癌に多いことが観察されていたが, 2004 年に Lynch らが, ゲフィチニ ブの奏効例にはその大部分に体細胞性の EGFR 遺伝子変異が存在することを報告した ${ }^{8}$. EGFR 変異は 単一の変異ではなく, 小さなインフレーム変異やア ミノ酸置換を伴う変異がチロシンキナーゼドメイン の ATP 結合ポケット付近に存在することが報告さ れた(Figure 2) ${ }^{9}$. アジアで行われた第 3 相試験であ る IPASS 試験においてはゲフィチニブと従来の殺細胞性抗がん剂 (カルボプラチン+パクリタキセル) が直接比較されたが，EGFR 変異を有する患者群に おいてはゲフィチニブ投与群が殺細胞性抗がん剂投与群に比べ有意に無増悪生存期間を延長したのに対 して，EGFR変異を認めなかった患者においては効果が逆転し, 有意に予後不良であった ${ }^{10}$. 本試験にお いて EGFR 変異患者におけるゲフィチニブの奏効率は $71.2 \%$ であったが，変異除性患者においてはそ の奏効率は $1.1 \%$ であった。 その後複数の臨床試験 でこのエビデンスが確認され，この結果を受けて 2011 年には本薬剤の本邦での適応症が「EGFR 変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌」に変更され ている。この発見により EGFR変異を有する患者の 予後が著明に改善するとともに, この薬剤に無効な 患者を識別することにより無効な投与による有害事象の増加や医療経済への圧迫を抑えることができる ようになった。

## 3. EGFR とモノクローナル抗体薬

EGFR は大腸癌においても過剩発現が認められて おり，大腸癌においても重要な治療のターゲットで ある。先に述べた EGFR 阻害剤（小分子化合物）は 大腸癌においても開発が行われたが治療効果は十分 ではなく,これは大腸癌においては EGFR 変異がほ とんど存在しないためであると推察されだため,

Figure 2. Structure of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and frequency of EGFR mutations in lung cancer. Locations of representative mutations have been mapped onto the protein sequence of the EGFR kinase domain.

(adapted from reference 9/CC BY-NC-ND)

大腸癌においては細胞外から EGFRを阻害するモ ノクローナル抗体薬の開発が進められた. EGFR の 細胞外ドメインに結合するキメラ型モノクローナル 抗体薬であるセツキシマブ(Cetuximab) は切除不能大腸癌に対する治療効果が認められ22，2008 年に本邦で製造承認された. 当時の適応症は「EGFR 陽性の 治瘉切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」であっ たが, その後の研究により, EGFR 経路の下流に位置 する KRAS 遺伝子のエクソン 2 のコドン 12 もしく は 13 に点変異を有する症例においては治療効果が 認められないことが明らかとなった ${ }^{1314)}$.これらの変異は KRAS の活性型変異であり，これにより恒常的 に KRAS の下流のシグナルが活性化してしまうた め, 上流の EGFR を阻害しても治療効果が得られな いものと解釈されている (Figure 3)。この結果を受 けて 2010 年に発売された完全ヒト抗体型の抗 EGFR 抗体薬であるパニツムマブ (Panitumumabu)
では適応症が「KRAS 遺伝子野生型の治瘉切除不能 な進行・再発の結腸・直腸癌」となった. その後, エクソン 2 以外にエクソン 3,4 における変異や NRAS 遺伝子の変異においても同様の結果が報告さ $れ^{15)}$ ，現在ではセツキシマブ，パニツムマブともに RAS（KRAS, NRAS）遺伝子野生型切除不能大腸癌 のみが適応となっている.

このように肺癌におけるEGFR 変異がEGFRTKI の有効例を予測するポジティブバイオマー カーであるのに対して, 大腸癌におけるRAS 変異は 抗 EGFR 抗体薬の無効症例を予測するためのネガ ティブバイオマーカーであり，これらのバイオマー カーによって対象症例の奏効の確率を上げるととも に，無効症例への投与の回避が可能となった。従来 の殺細胞性抗がん剂においてもバイオマーカーは研究されていたが，これほどの効果例，無効例を明確 に予測しうるマーカーは存在せず，臨床における有

## EGFR pathway

Figure 3. The EGFR pathway.

The main downstream signaling pathway of EGFR is the RAS/RAF/MAPK pathway. When the RAS gene contains an activating mutation, pathway components downstream of RAS is are constantly activated, rendering anti-EGFR antibodies ineffective.

用性には結びつかなかった. 分子標的薬剤の時代に なり，より選択的に患者個々に合わせた治療が可能 となってきている.

## 分子標的薬とがんゲノム医療

分子標的薬の開発の進歩とともに，様々なバイオ マーカーが判明してきている。これらのマーカーに なる遺伝子変異を個々の検查で別々に測定すること は時間的にも経済的にも無駅が多く，限られた検体量の場合は測定可能なマーカー数も限られる. 近年,次世代シーケンサーの開発により, 数百個の遺伝子配列を一度に測定することが可能となり，がんに関連した遺伝子を載せたがん遺伝子パネルが実用化し ている. 2019 年には保険収載されて, 標準治療終了見达みの患者, 希少がんや原発不明がんの患者に対 して保険での測定が可能となった。 がん遺伝子パネル検査や全エクソン検查による網羅的な遺伝子変異の測定を行い, 一人一人のがんの 性質に合わせた治療などを行う医療を“Precision Medicine”と呼び，日本では “がんゲノム医療”と いう言葉が使われている。これによりドライバー遺伝子変異が検出され，それに対応した薬剤が開発さ れていれば治験参加などにより治療の可能性が広が ることになる。すでに稀な遺伝子変異に対する分子標的薬剤のいくつかは保険承認され, 遺伝子パネル 等による変異の確認を条件に保険で使用できるよう
になっている.

## 1. NTRK 阻害薬

TRK は神経細胞の分化や維持に関わる蛋白質で あり，それをコードする遺伝子が NTRK 遺伝子であ る. NTRK 遺伝子ファミリーとして NTRK1-3 まで が知られているが，これらの遺伝子は他の遺伝子と の融合（fusion）を来すことによりがん化のドライ バーとなりうることが知られている。NTRK遺伝子融合は唓液腺分泌がんなどの希少がんでは頻度が高 い $(80 \sim 100 \%)$ 癌腫もあるが, 非小細胞肺癌では $0.2 \sim 3.3 \%$, 大腸癌では $0.5 \sim 1.5 \%$, 膵癌では $0.4 \%$ な どと報告されており ${ }^{16}$, 非常に稀な変異である。この 変異を有するがんには 2021 年 9 月現在でエヌトレ クチニブ，ラロトレクチニブ硫酸塩という 2 種類の 分子標的薬剤が保険収載されており, 発生臟器に関 わらず使用が可能である ${ }^{17187}$. いずれの薬剤も $50 \%$ を超える高い奏効率を示している。

## 2. FGFR 阻害片

線維芽細胞増殖因子受容体 (fibroblast growth factor receptor：FGFR）は血管新生や細胞増殖に関 わる分子であり，コードする遺伝子は FGFR1-4の 4 種類からなる．FGFRに融合遺伝子が発生すると強 いがんドライバー変異となることが知られており，胆道癌, そのなかでも特に肝内胆管癌においてはこ の FGFR 遺伝子融合が比較的高頻度に認められてい

る. FGFR 遺伝子変異を標的とした FGFR 阻害剤は 多数開発されているが，本邦においては 2021 年 7 月に小分子化合物であるぺミガチニブ (Pemigatinib) が「がん化学療法後に増悪した FGFR2 融合遺伝子陽性の治瘉切除不能な胆道癌」に対して保険承認されている ${ }^{19}$. 使用に際しては遺伝子パネル検査による FGFR2 融合遺伝子変異の確認が必要であ る.

遺伝子パネル検查の発達により，従来であれば測定できなかった希少な遺伝子変異の検出が可能と なってきており, 従来の発生臟器による一律的な薬剂選択ではなく, 患者個々のゲノム情報に基づく個別化医療が実現するようになってきている。いまだ 測定遺伝子に対して薬片開発が十分でなく, 投与で きる手段も限られているが今後の整備が期待される ところである.

## おわりに

分子標的薬の登場により，がんの薬物療法は大き く進化してきている. 分子標的薬は標的とする分子 によりそれぞれ異なった有害事象を呈するため，そ の使用に際しては十分な知識と経験が必要である。複雑化する薬物療法に関して最新の情報を集め，安全に投与を行うためにはがん薬物療法を専門とする 医師 (Oncologist) の存在が必須であるが，本邦にお いてはまだ絶対的に Oncologist は不足している. 長期的な視野による学生, 研修医の時期からの人材育成が急務であると考える。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1)「大腸癌治療ガイドライン医師用 2019 年版」(大腸癌研究会編)，金原出版，東京 (2019)

2)「新臨床腫瘍学（改訂第 6 版) 」(日本臨床腫瘍学会編)，南江堂，東京 (2021)

3）「分子標的治療薬：最新の選び方・使い方」(石岡千加史編), 総合医学社, 東京 (2011)

4）石川和宏：(特集 腎疾患氾打子分子標的薬）分子標的薬とは：総論. 日腎会誌 $\mathbf{5 4}(5) ： 561-573$, 2012. https://jsn.or.jp/journal/document/54_5/561573.pdf (Accessed September 26, 2021)

5）日本臨床腫瘍学会：「大腸がん患者における RAS 遺伝子（KRAS/NRAS 遗伝子）変異の測定に関する ガイダンス (第 2 版)」, (2014). https://www.jsmo. or.jp/about/doc/RAS_guidance_coi.pdf ( Accessed September 26, 2021)

6) Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al: Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 290 (16): 2149-2158, 2003, doi: 10.1001/jama.290.16.2149

7) Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al: Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer(The IDEAL 1 Trial)[corrected]. J Clin Oncol 21 (12): 2237-2246, 2003, doi: 10.1200/JCO.2003.10.038

8) Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350 (21): 21292139, 2004, doi: 10.1056/NEJMoa040938

9) Kobayashi Y, Mitsudomi T: Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: Perspectives for individualized treatment strategy. Cancer Sci 107 (9): 1179-1186, 2016

10) Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert $S$ et al: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl Med 361 (10): 947-957, 2009, doi: 10.1056/NEJMoa0810699

11) Ogino S, Meyerhardt JA, Cantor M et al: Molecular alterations in tumors and response to combination chemotherapy with gefitinib for advanced colorectal cancer. Clini Cancer Res 11 (18): 6650-6656, 2005, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0738

12) Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS et al: Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. $\mathrm{N}$ Engl J Med 357 (20): 2040-2048, 2007, doi: 10.1056/ NEJMoa071834

13) Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I et al: Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 29 ( 15 ): $2011-2019$, 2011, doi : 10.1200 / JCO.2010.33.5091

14) Russo A, Rizzo S, Bronte Gr et al: The long and winding road to useful predictive factors for antiEGFR therapy in metastatic colorectal carcinoma: the KRAS/BRAF pathway. Oncology 77 (Suppl 1): 57-68, 2009, doi: 10.1159/000258497

15) De Roock W, Claes B, Bernasconi D et al: Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 11 (8): 753-762, 2010, doi: 10.1016/S1470-2045 (10)70130-3

16）中外製薬: 代表的な遺伝子変異. NTRK 融合遺伝子 とは. おしえて がんゲノム医療. 遺伝子変異に合 わせたがん治療とは. https://gan-genome.jp/treat/ ntrk.html, (Accessed September 26, 2021)

17) Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L et al: Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol 19 (5): 705-714, 2018, doi: 10.1016/S1470-2045(18) 30119-0

18) Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L et al: Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK
fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 21 (2): 271-282, 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6

19) Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A et al:
Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 21 (5): 671-684, 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1


# 第 87 回東京女子医科大学学会総会公開シンポジウム 「私たちは COVID-19 パンデミックをどのように乗り越えてきたのか？」
COVID-19 の日本と世界の疫学的特徴と対応

東北大学大学院医学系研究科微生物学分野
押谷 仁
}

(受理 2022 年 1 月 5 日)
## The 87th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's Symposium on \\ "How Have We Made a Collective Response to the COVID-19 Pandemic in Japan?" Coronavirus Disease 2019 Epidemiology and Response in Japan and the World

## Hitoshi Oshitani

Tohoku University Graduate School of Medicine, Miyagi, Japan

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has spread worldwide, and the number of cases and deaths is still increasing: it has also made a significant impact in Japan. The causative agent of COVID-19 is SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2), closely related to SARS-CoV, the causative agent of severe acute respiratory syndrome (SARS). However, epidemiological patterns of SARS and COVID-19 are different. As of November 2021, over 1.7 million cases, with over 18,000 deaths, have been reported in Japan. There have been five COVID-19 outbreaks in Japan between January 2020 and November 2021. Each outbreak showed different epidemiological characteristics. Almost all countries globally have experienced a significant impact of COVID-19, with the intensity of effects varying between countries. In general, high-income countries in Europe and North America and middle-income countries have higher incidence and mortality per population compared with low-income countries. The exact reasons for such a difference are currently unknown. Japan has lower incidence and mortality per population than most other high-income countries.

Keywords: COVID-19, epidemiology, response, Japan, world

## はじめに

2019 年末までに中国の武漢で始まったと考えら れる新型コロナウイルス (COVID-19) の流行は世界中に拡大し, 2021 年 1 月 30 日には世界保健機関 (World Health Organization : WHO) が Public Health Emergency of International Concern (緊急事態）を宣言し， 3 月 11 日にはこの流行がパンデミッ クの状態にあると考えられると発表した. 2021 年 11 月初めの時点で世界各国から 2 億 5 千万人以上の感染者と 500 万人以上の死亡者が WHO に報告され ているが，いずれも実際の数はこれよりもはるかに 多いと考えられている。国内でも第 1 波から第 5 波

野 oshitanih@med.tohoku.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.1_26

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

の主に 5 つの流行が起こり，これまでに 170 万人以上の感染者と 1 万 8 千人以上の死亡者が確認されて いる。ここでは COVID-19が，日本国内および世界 でこのような事態に至った背景と経緯をまとめてい きたい.

## COVID-19 の原因ウイルスとその出現の背景

COVID-19 の最初のヒトでの感染は 2019 年末ま でに確認されていた11). COVID-19 の原因ウイルスは 中国の研究者によって, 2002 年から 2003 年にかけ て国際的な流行を起こした重症急性呼吸器症候群 (severe acute respiratory syndrome : SARS) の原因ウイルスである SARS コロナウイルス（SARS$\mathrm{CoV})$ と近縁のウイルスである SARS-CoV-2 である ことが同定され, 全遺伝子配列が 2020 年 1 月初旬に は発表されていた2). SARS-CoVも SARS-CoV-2 も 自然宿主はコウモリであると考えられている3).

SARS-CoV はハクビシンが中間宿主だった可能性 が示唆されているが4，2021 年 11 月初旬の時点で中間宿主が存在していたのかを含め, SARS-CoV-2 が ヒトに伝播した経緯についてはわかっていない.

SARS-CoV は中国南部の広東省で最初のヒトの感染が確認されたが, SARS-CoV-2の最初のヒトでの 感染も中国湖北省の武漢で確認されている。これは 中国では南部を中心に多くのコロナウイルスがコウ モリの中に存在していることや゙), 野生動物が市場 （Wet Market）で取引されていることなどが関連し ていると考えられている.

## COVID-19 がパンデミックを起こした理由

上記のように SARS と COVID-19 の原因ウイル スはウイルス学的には近縁のコロナウイルスである が，そのインパクトは大きく異なっている. 2002 年 11 月に最初のヒ卜の感染が確認されたとされる SARS は 2003 年の 7 月までに世界的な封じ达め (Global Containment)を達成することができだ．こ れに対して COVID-19 はその最初の報告から 2 年近くが経過するのにも関わらず収束の兆しさえ見え ていない.このような違いが生じたことにはさまざ まな要因が関与していると考えられる。ここではウ イルス学的要因・社会的要因について考えてみた い.

## 1. ウイルス学的要因

SARS-CoV \& SARS-CoV-2 も angiotensinconverting enzyme-2 (ACE-2)をレセプターとして いることがわかっており， ウイルスの $\mathrm{S}$ タンパク上 に存在するレセプターと結合する receptor binging domain (RBD) の構造も基本的には共通であること が示されている8). しかし, SARS-CoV が主に下気道 で増殖していたのに対し9), SARS-CoV-2 は下気道の みではなく上気道でも効率よく増殖することが知ら れている ${ }^{10}$. さらに SARS-CoV ではウイルスの排出量は発症後 10 日程度でピークに達するが"11), SARS$\mathrm{CoV}-2$ では発症初期にそのピークがあることがわ かっている ${ }^{12}$. さらに SARS-CoVでは主に重症化し た感染者から伝播が起きたと考えられているが, SARS-CoV-2 では発症前の伝播 (pre-symptomatic transmission) や発症直後の軽度の症状しかない時期の伝播, さらにまったく無症状の感染者からの伝播 (asymptomatic transmission) も起きると考えら れているる ${ }^{13144}$.このような違いがあるために, SARS では主に下気道のウイルスを人為的に体外に放出す るような気管内挿管などのいわゆる aerosol generating proceduresによって主に院内感染として伝播 が起きたのに対し ${ }^{1516)}$, COVID-19 では市中感染が多 く, しかも症状を自覚しないような感染者から感染 が拡大する可能性があることがCOVID-19 のコン トロールを非常に難しくしている．数理モデルによ る解析でも, COVID-19のような pre-symptomatic transmission や asymptomatic transmission を起こ すような感染症のコントロールは困難であることが 示されている ${ }^{17}$.

## 2. 社会的要因

SARS と異なり COVID-19 がパンデミックを起こ したもう 1 つの重要な要因が社会的要因である. 特 に SARS 流行が拡散した 2003 年と COVID-19 が世界に広がった 2020 年を比べると, グローバル化の進展により世界の人の移動のパターンが大きく変わっ ていたことがCOVID-19 の伝播に大きな影響を及 ぼしたと考えられる。SARS は中国本土以外にも香港・台湾・ベトナム・シンガポール・カナダなどで 流行が認められたが, このうち台湾を除く国や地域 への拡散は 1 人の感染者が広東省から香港にバスで 移動し, 香港のホテルで感染を拡げたことによるも のであることがわかっている ${ }^{18} .2003$ 年当時は中国本土からは海外に渡航する人の数も少なく, 海外か らのビジネスなどでの中国への渡航も比較的少な かった.これに対してCOVID-19の拡散が起きた 2020 年には, 中国の経済発展により中国の国内外一 の旅行者数が爆発的に増加し，かつ中国をビジネス などで訪問したり滞在したりする外国人の数も飛躍的に増えていた。このような社会的背景があり，

Figure 1. Daily newly confirmed COVID-19 cases in Japan between January 16, 2020 November 26, 2020, based on the Ministry of Health, Labor and Welfare "Visualizing the data: information on COVID-19 infections" as of November 26, 2021.

COVID-19 は短期間に中国国内だけではなく世界の 多くの国に広がっていったと考えられる ${ }^{19}$.

## COVID-19 の日本国内での疫学状況と対応

国内では 2020 年 1 月 15 日に最初の感染例が確認 されてから 2021 年 11 月中旬までに 170 万人を超え る感染者と 1 万 8 千人以上の死亡が報告されてい る。この間, Figure 1 に示したように，第 1 波から 第 5 波までの 5 つの流行を経験してきている.ここ では第 1 波から第 5 波までの疫学的状況と国内での 対応をまとめていきたい.

## 1. 第 1 波の流行

国内で確認された COVID-19 の最初の例は，2020 年 1 月 3 日に発症し 1 月 6 日に中国から入国した男性であり, 1 月 15 日に感染が確認された例である ${ }^{20}$. その後も, 中国からの渡航者や渡航者と接触したと 考えられる人での感染が相次いで確認された. また, 2 月に入ると横浜港に寄港したクルーズ船での大規模な流行や武漢からのチャーター便で帰国した邦人 の対応に追われることになる. 2 月 13 日以降に，全国各地で相次いで渡航歴がなく，しかも感染源のわ からない症例が相次いで報告される ${ }^{211}$.これは, 中国 から流入していたウイルスが検知されないままに国内でも伝播していたことを示すものである.

このような事態を受け, 2 月 25 日には加藤厚生労働大臣（当時）の指示で厚生労働省内にクラスター 対策班が設置される。クラスター対策班が設置され
た時点で，すでに中国の感染者数は 7 万例を超えて おり, 韓国やイタリアでも大規模な感染拡大の兆候 が見られるなど，国内での流行が起こる可能性が高 まっている状況であった. その直後の 2 月 27 日まで に北海道の札幌以外の場所で感染者が数多く報告さ れた.この時点では札幌の感染者数は少なかったも のの, 北海道の感染例の分布から札幌に検知されて いないクラスターが存在しそれが北海道各地への伝播の原因となっているのではないかと考えられ $た^{22)}$.このため, 北海道知事が特別措置法に基づかな い独自の緊急事態宣言をし, 週末の外出自肃要請な どを行った。北海道以外にも 2 月末までに千葉県・東京都・神奈川県・愛知県・和歌山県で 10 人以上 の感染者が確認されていた。国内では初期の症例の 多くが検出されていたこともあり，3月中旬までに 流行がいったんは収束方向に向かっていた．国立感染症研究所が実施したウイルスの遺伝子解析でも 3 月中旬までに武漢由来株による感染拡大はほぼ収束 していたことが示されている23).しかし, 3 月中旬以降ヨーロッパ諸国・アメリカ・東南アジア諸国・エ ジプトなどからの輸入例が急激に増え，それにより 3 月中旬以降感染拡大につながったことがわかって いる ${ }^{24)}$ このために 4 月 7 日には最初の緊急事態宣言が東京など 9 都府県に発令され，さらに 4 月 15 日には全国が緊急事態宣言の対象地域とされた。

この流行では国内の検査体制や病床確保・治療体

Table 1. Newly confirmed COVID-19 cases, deaths, and proportion of deaths in Japan during each wave of the outbreak.

Based on the data from the Ministry of Health, Labor and Welfare ("Visualizing the data: information on COVID-19 infections" as of November 26, 2021).

制などが十分でなかったこともあり，多くの混乱が 生じた．準備や対応が十分でなかった病院や高齢者施設も多く, 院内感染や高齢者施設での大規模な流行も起き，高齢者を中心に多くの人が亡くなった. 2020 年 1 月から 5 月の死亡割合は, $5.3 \%$ とその後 の流行に比べて非常に高い割合であった（Table 1).

日本の緊急事態宣言には欧米や中国で行われた ロックダウンと違い, 法的強制力を持たないもので あり市民の自発的な行動変容に依存するものであっ たが，目標とした接触の 8 割削減には至らなかった ものの, かなりの程度の行動変容が達成され 4 月中旬以降は感染者が減少し, 心配されたゴールデン ウィークのリバウンドも起こらず 5 月 25 日にはす べての地域が緊急事態宣言の対象地域から除外され た.

## 2. 第 2 波の流行

2020 年 5 月下旬から 6 月中旬までは国内の感染者数は低いレベルで推移したが，1 日あたりの感染者数は 50 人程度となっており, ウイルスの伝播は継続していたと考えられる。 5 月 26 日から 6 月 24 日 までの 1 週間の感染者数の $53.0 \%(739 / 1,395)$ が東京都からの報告であり，東京に感染連鎖が継続してい たと考えられる. 国立感染症研究所のゲノム解析か らもこの間に国内に残存していたウイルスが全国に 伝播していった可能性が高いことが示されてい る25. 特にこの流行では大都市圈のいわゆる接待を 伴う飲食店でのクラスターが多く発生したことが確認されており ${ }^{26}$, このような場でのウイルス伝播が 感染連鎖の持続に一定の役割を果たしたと考えられ る.

その後, 6 月下旬以降流行は首都圈だけではなく,中部・近畿・九州・沖縄などの地域に拡大し 7 月末 には 1 日の感染者数が 1,000 人を超えるレベルまで に達する。この第 2 波の流行では, 感染者数は第 1波よりもはるかに多かったのにもかかわらず，死亡者数は第 1 波よりも少なく（Table 1)，6月から 9 月の死亡割合は $1.0 \%$ と第 1 波と比べて顕著に減少 していた。これは第 2 波の感染者の主体が重症化し にくい若年層であったことと, 抗ウイルス薬やステ ロイドなどの重症例の治療方法が確立していったこ と, 病床の拡充が進んだこと, 病院や高齢者施設な どでの予防策や早期対応が可能となったことなどに よるものだと考えられる。

## 3. 第 3 波の流行

10 月末までは 1 日の感染者数がお打むね 500 人前後で推移していたが, 11 月に入ると首都圈だで はなく北海道・中京・関西などでも感染が拡大し, 1 日の全国の感染者数が再度 1,000 人を超えるよう になる. COVID-19 の季節性については現在もはっ きりしたことはわかっていないが，他の呼吸器ウイ ルスの季節性から考えて, 冬に向けて感染が拡大す ることが懸念されていた。さらにこの時点までの知見から大人数での会食の場などが主要な感染拡大の 場であることがわかっており，忘年会やクリスマ ス・年末年始などそういった機会が増加する 12 月 に向けて感染者をできるだけ減らしておく必要も あった.このため分科会ではこの時点で感染者をで きるだけ減らしておくことが必要であるという提言 を出していた. 新型コロナウイルス感染症対策分科会の尾身茂会長が「勝負の 3 週間」として強調して いたのがこの時期にあたる。このために特に首都圈 での積極的な時短要請の必要性などについても繰り 返し提言していた。しかし, 時短要請は 11 月 28 日 までなされず，しかも東京都など首都圈の時短要請 は 22 時までという不十分なものであった. そのよう な状況のまま 12 月を迎え, 全国的に感染者は増加傾向に向かっていき，12月 12 日には全国の感染者数 が 3,000 人を超えるまでに増加することになった.特に東京都の感染者数は大きく増加し, 12 月 31 日

には東京都の感染者数が 1,300 人を超えるまでにな る.このような状況を受け，2021 年 1 月 7 日に首都圈の 1 都 3 県を対象とする緊急事態宣言が出され, 1 月 8 日には大阪府・愛知県・福岡県などを含む, 7 府県も緊急事態宣言の対象地域に加えられた。

この第 3 波では特に首都圈では保健所や医療の ひっ迫が顕著で多くの死亡者も発生した。例えば東京では 2021 年 11 月末までの死亡者のうち $40 \%$ 以上が 2020 年 12 月から 2021 年 3 月の間に発生した ことになる.

## 4. 第 4 波の流行

第 3 波の流行では関西の感染者数は首都圈に比べ て少なかったこともあり, 大阪府・兵庫県などは首都圈に比べ早く緊急事態宣言が 3 月 1 日に解除され た.しかし，それ以降関西では英国で発生したと考 えられるアルファ株が急速に拡大していった. 特に 3 月後半以降感染者の増加傾向が顕著で, 4 月に入る と重症者・死亡者も急激に増えていくことになる。首都圈などでも感染者が増加傾向に向かい, 4 月 25 日に東京・京都・大阪・兵庫を対象とする緊急事態宣言が出された。この時点では, 国内ではまだ高齢者のワクチン接種がほとんど進んでいなかったこと もあり，高齢者を中心に死亡者も多く発生するとい う事態が生じた (Table 1)，特に大阪府・兵庫県で はこの第 4 波で多くの死亡者が発生した. 一方で首都圈では第 3 波の緊急事態宣言解除が遅かったこと などもあり関西に比べると重症者・死亡者は少ない 状況であった．さらに第 4 波では沖縄県では人口あ たりの感染者数は非常に高いレベルで推移してい た.

## 5. 第 5 波の流行

第 4 波の全国的な流行は 6 月中旬までには感染者数が減少傾向に向かうが感染者数が十分に下がらな い状態で 6 月 20 日には沖縄県を除く都道府県の緊急事態宣言は解除された。しかし, 緊急事態宣言解除後感染は再度拡大し, 特に 7 月に入ると東京で感染者の増加が顕著となり, 7 月 12 日から東京都が緊急事態宣言対象地域に再度指定された。さらに感染 は全国に広がり，8月に入ると多くの府県が緊急事態宣言の対象地域に加えられた。

第 5 波の感染拡大の原因としては, いくつかの要因が考えられる.1つ目の要因としては, デル夕株へ の置き換わりがある. それまで流行していたアル ファ株と比べてもデルタ株の感染性はより高いとさ れている ${ }^{27} .7$ 月以降急速にデル夕株が広がっていっ
たことは大規模な感染拡大が起きた大きな要因だと 考えられる. 2 つ目の要因としては, 夏休み・7月の 4 連休・8月の 4 連休・打盆と普段会わないような 人と会うような機会が続いたことが考えられる. さ らに東京オリンピックの開催などもあり, 緊急事態宣言によっても十分な行動変容が起きなかったこと も要因として考えられる。

第 5 波の流行では，高齢者の多くはすでにワクチ ンを 2 回接種済みだったが, 65 歳未満の人たちのワ クチン接種率は低い状況であった。このため, 30 代から 60 代前半の年齢層で重症者が多発した. さら に，それまでの 1 日の国内の感染者数は 1 万人を超 えることがなかったのに対し，第 5 波では 7 月下旬 に 1 日の感染者数が初めて 1 万人を超え, 8 月中旬 にはそれが2万人を大きく超えるまでに増加した。 このため首都圈を中心として入院調整が困難な事例 が多発し, 医療のひっ迫が顕著に見られた。しかし,高齢者のワクチン接種が進んでいたこともありここ の期間の死亡者数は感染者数に比べて少なく死亡割合としてはこれまでの流行の波に比べて低かった (Table 1).

## 世界各国との比較

各国の COVID-19 の感染者数や死亡者数につい ては, サーベイランスの方法・症例定義・検査の対象などが違い単純に比較することはできないが,

Figure 2 は WHO の発表しているデー夕に基づい て一部の国々の人口あたりの感染者・死亡者を比較 したものである。ここまでは欧米の先進国やブラジ ル・南アフリカ・インドなどの新興国が人口あたり の感染者・死亡者が多い状況となっている. アジア ではマレーシア・インドネシア・フィリピンなどで は当初から大規模な感染拡大が起き，人口あたりの 感染者数・死亡者数がかなりの数に上っている。こ れに対し，夕イ・ベトナム・シンガポール・韓国な どでは当初流行の制御に成功し, さらに日本よりも 厳格な検疫対策がなされたこともあり 2021 年の前半までは感染者数も死亡者数も少なく推移してき た.しかし, 2021 年 7 月以降これらの国々でも感染 の拡大傾向が見られ，人口あたりの感染者数・死亡者数も増加傾向にある。韓国では当初の流行を早期 に制御し, その後も日本に比べ感染者・死亡者が少 ない状況で推移してきていたが, 2021 年 9 月以降感染拡大傾向が続いており, 感染者数・死亡者数も増加傾向にある.これに対して, HIV・結核・マラリア のいわゆる 3 大感染症を始めとして，これまで多く

Figure 2. COVID-19 cases (upper figure) and deaths (lower figure) per one million population.

Based on the data of WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard as of November 26, 2021.

の感染症で大きな被害を受けてきたサハラ以南のア フリカ諸国では，南アフリカを除くと感染者・死亡者がここまでは先進国などに比べて少ない状況で推移してきている.

この理由については, サハラ以南のアフリカ諸国 では重症者・死亡者の大半を占める高齢者の人口に 占める割合が少ないこと ${ }^{28}$, これまでにエボラウイ ルス病などのさまざまな感染症対応の経験が豊富で あること ${ }^{29}$, 季節性のヒトコロナウイルスと交差反応する抗体が存在していたこと ${ }^{30}$ などが指摘されて いるが正確な理由はよくわかっていない。さらにア ジア・アフリカの国々ではワクチン接種率が低い 国々が多く, 今後の被害が拡大していく可能性も残 されている.

逆に欧米の先進国で非常に大きな被害が生じてい る理由についても十分な説得力を持った説明はなさ れていない。サハラ以南のアフリカ諸国やアジアに比べて先進国では，一般に高齢者が多いことや高齢者施設が多いことは人口あたりの死亡者数が多いこ とと関連していると考えられているが311), 日本や韓国のような高齢化率の高いアジアの国では欧米先進国に比べて人口あたりの死亡者が少ないことはそれ では説明ができない ${ }^{32}$. 欧米先進国では 2020 年の 3 月から 4 月にすでに大きな被害をもたらすような流行が起きている．特にイタリアのミラノを含むロン バルディア州やアメリカのニューヨークなどでは多 くの感染者が発生し，医療崩壊というべき状況に陥 り多くの死亡者が発生する事態が起きている。この 背景にはイタリアア3 でもアメリカ ${ }^{3435}$ でも早期の感染事例の検知が遅れたことが対応の遅れにつながっ た可能性が指摘されている.

COVID-19 に対して，海外においては封じ达めを 目指したロックダウンなどの強力な対策が取られて きたが，日本では法的にもロックダウンといった措
置を実施することは困難であり，さらに封じ达めは 困難だという認識のもとに当初よりロックダウンな どの措置は取られてこなかった．強力なロックダウ ンを選択した国では，それを持続することができず にロックダウンを解除すると感染が拡大するという ことが起きていた．例えば英国では 2020 年 12 月に ロックダウンを解除したが，その後アルファ株が出現したこともあり急速に感染が拡大した ${ }^{36}$. さらに 欧米ではワクチン接種の義務化・マスクの義務化・ ロックダウンなどの措置に関して社会の分断が生じ てしまっていることも被害の拡大の背景にはあるも のと考えられる。

しかし, COVID-19のパンデミックは継続してお り，今後も変異株の出現やワクチンの効果の減弱な どさまざまな問題に直面していくことが予想され る.日本の状況も世界の状況も流動的であり，これ までの結果だけでそれぞれの国々の対応を評価する ことはできず，今後の動向も見極めていく必要があ る.

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

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# 各領域における分子標的薬の役割
## (2) 臨床 1 血液腫瘍

東京女子医科大学血液内科

志藏 觭篗

（受理 2022 年 1 月 31 日）

## Molecular Targeted Drug

(2) Roles of Molecular-Targeted Agents in Treatment of Hematological Malignancies

## Masayuki Shiseki

Department of Hematology, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

Currently, many molecular-targeted agents are used for treatment of various hematological malignancies. Especially, all-trans retinoic acid for acute promyelocytic leukemia, and tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia (CML) play important roles as curative therapeutic agents, leading to a shift in treatment paradigm. Although the role of molecular-targeted agents in "acute myeloid leukemia (AML)" other than acute promyelocytic leukemia is currently limited, FLT3 inhibitors show efficacy in its relapsed/refractory cases, and venetoclax is used in unfit patients, in combination with azacitidine. The combined use of tyrosine kinase inhibitors and conventional cytotoxic anticancer agents improves treatment outcomes in patients with Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia. Also, a novel anti-CD22 antibody is currently available for treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia. Treatment strategy of multiple myeloma has been extensively improved by the development of molecular-targeted agents, including immunomodulatory drugs (IMiDs), proteasome inhibitors, and anti-CD38 antibody. In B-cell lymphoma treatment, "rituximab", an anti-CD20 antibody agent, plays significant role as a single agent or in combination with cytotoxic anticancer agents. "Bruton's tyrosine kinase inhibitors" are also currently available for this role. Continuous progress in molecular targeted therapy is requisite for further improvement in clinical outcome of hematological malignancies.

Keywords: molecular-targeted agents, all-trans retinoic acid, tyrosine kinase inhibitors

## はじめに

近年，分子標的薬が次々と開発され，各種疾患の 治療に重要な役割を果たしている。血液腫瘍に対し ては, 1980 年代に登場した急性前骨髄球性白血病に 対する全トランス型レチノイン酸による分化誘導療法が分子標的療法の先駆けといえる ${ }^{11} .2000$ 年代に 入り，チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブが慢性期慢性骨髄性白血病に著効することが示され，本格的分子標的療法の時代へと突入した2). 以来, 多くの分子標的薬が開発され，臨床応用されているが，各疾

ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.2_43

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Hematological malignancies and molecular targeted agents described in this article.

 &  \\

* These agents are also used for treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemia.

患，病態でその役割は異なる，本稿では，分子標的薬が最も成果を上げている上記 2 疾患について取り 上げ，その後，主な血液腫瘍での分子標的薬の役割 について概説する（Table 1).

## 急性前骨髄球性白血病

## (Acute Promyelocytic Leukemia : APL)

APL は，急性骨髄性白血病 (acute myeloid leukemia：AML)の $10 \% \sim 15 \%$ を占め, 重症播種性血管内凝固症候群 (disseminated intravascular coagulation：DIC）合併を特徴とする。 $90 \%$ 以上の症例で $\mathrm{t}(15 ； 17) （ \mathrm{q} 22 ： \mathrm{q} 21)$ を伴い, 転座由来キメラ遺伝子 PML-RAR $\alpha$ が分子病態に中心的役割を果たす.

## 1. 全トランス型レチノイン酸 (All-trans Retinoic

## Acid : ATRA)

APL 治療戦略を大きく変えたのが，ビタミンA 誘導体レチノイン酸（retinoic acid：RA）の一種 ATRA による分化誘導療法である. 1980 年代に, ビ タミン A の in vitro で腫瘍細胞増殖抑制効果をもと に, cis-RA の APL 症例に対する効果を検証する臨床研究が多く実施されたが, 明確な有効性は確認で きなかった. ところが, 1988 年, 中国のグループが, APL 患者に ATRA を単剤投与したところ, 白血病

Figure 1. All-trans retinoic acid (ATRA) but not cis-retinoic acid interacts with PMLRAR $\alpha$, and induces expression of genes involved in differentiation of acute promyelocytic leukemia cells.

CoA, coactivator; CoR, corepressor; RARE, retinoic acid receptor response element; PML, promyelocytic leukemia.

細胞の分化が誘導され，DIC 増悪もなく, $90 \%$ 以上 の症例が完全宽解を達成したと報告し，世界中を驚 かせた11. 従来, 他の AML と同様の強力な多剤併用化学療法を実施していたが, 腫瘍崩壊に伴うDIC 増悪が重篤な出血傾向をもたらし，頭蓋内出血や消化管出血による治療中の死亡が多かった. 内服薬で ある ATRA で, DIC 増悪なく, 完全宽解を達成する など，信じられないと考える血液内科医が数多くい たが，本邦を含む各国の追試験でも同様の結果が得 られた. 現在, ATRA は APL 初回宽解導入療法に単独あるいは細胞傷害性抗がん薬と併用で使用され る. 完全宽解率は $90 \% \sim 95 \%, 5$ 年全生存率は $70 \% \sim 80 \%$ に達し, 半数以上の患者が治癒すると考 えられる ${ }^{3)}$. ATRA の抗腫瘍分子機構解析も進み,

RA 受容体 RAR $\alpha$ と関連が示された. RAが RAR $\alpha$ に結合すると, 細胞分化に関与する遺伝子群 の発現が誘導される. cis-RA は, PML-RAR $\alpha$ に低親和性で，分化が阻害される。ATRA は PML-RAR $\alpha$ にも親和性が高く, RAR $\alpha$ の機能回復をもたらし， APL 細胞を分化誘導する ${ }^{4}$ (Figure 1)，APL 細胞の分化誘導に伴い, 治療開始後 7 日 10 日頃から発熱, 呼吸困難, 低酸素血症, 肺浸潤像, 浮腫などを 特徴とする ATRA 症候群とも称される APL 分化症候群を認めることがある. 重症化すると呼吸不全,腎不全などに陥るため, 早期の ATRA 中止および 副腎皮質ステロイド投与が必要である.

## 2. 亜七酸 (Arsenic Trioxide : ATO)

ヒ素の医薬品としての歴史は古く, 紀元前より用 いられてきた. 1996 年に in vitroで ATOが APL 細胞に対して抗腫瘍効果を示すことが判明しだ5. ATO は PML-RAR $\alpha$ の SUMO 化に関与し, 分解を 促進することで, 抗腫痬効果を発揮する ${ }^{6}$. 臨床試験 でATRA 無効 APL に対する有効性が報告され, 実臨床での使用が始まった7). 現在, 本邦では, 再発・難治 APL のみ保険適用であるが，ATRA と ATO 併用による初回寛解導入療法が良好な治療成績を示 すことが報告されている8).また, ATRA 同様 APL 分化症候群をきたすことがある.

Figure 2. Role of tyrosine kinase inhibitors (TKI) in molecular pathogenesis of chronic myeloid leukemia (CML). BCR-ABL1 fusion gene is formed by translocation between chromosomes 9 and 22. BCR-ABL1 fusion protein plays a role in CML development by constitutive activation of tyrosine kinase activity which causes dysregulated phosphorylation of down-stream substrates leading to increased cell proliferation and decreased apoptosis.

## 慢性骨髄性白血病 \\ (Chronic Myeloid Leukemia : CML)

CML は,成熟顆粒球の著しい増加を特徴とする疾患で, フィラデルフィア $(\mathrm{Ph})$ 染色体と呼ばれる 9 番と 22 番染色体の相互転座を伴う ${ }^{910)}$. 転座の結果, 9 番染色体上 $A B L 1$ 遺伝子と 22 番染色体上 $B C R$ 遺伝子が融合し， $B C R-A B L 1$ キメラ遺伝子が形成され る. ABL1 は非レセプター型チロシンキナーゼで, 正常細胞では活性が抑制されているが，融合タンパク BCR-ABL1 では, 恒常的活性化が生じ, CML の病態 に関与する ${ }^{11212}$. BCR-ABL1を標的とする低分子化合物として開発されたのがチロシンキナーゼ阻害薬 (tyrosine kinase inhibitor: TKI) イマチニブ (imatinib)である.イマチニブは ABL1 の ATP 結合部位に結合してチロシンキナーゼ活性を強く抑制す る ${ }^{13}$ (Figure 2). CML は，初期は無症状であるが，徐々に全身倦怠感, 肝脾腫による腹部膨満感などの 症状が出現し, 発症から $3 \sim 5$ 年程度で急性白血病へ 移行（急性転化）し死亡する．かつては，この急性転化を防ぐことができず，多くの患者が不幸な転帰 をとってきた。慢性期に同種造血幹細胞移植を行う ことが唯一治癒を望める治療手段であったが，移植適応とならない患者も多かった. そのような状況を 大きく変えたのが，イマチニブであった．新規慢性期 CML 患者をイマチニブ治療群と既存治療（イン ターフェロン $\alpha$ と少量シタラビン併用) 群に無作為 に割り付けた第 III 相臨床試験で，18 か月の細胞遺伝学的完全宽解率がイマチニブ群 $76.2 \%$, 対照群 $14.5 \%, 1$ 年無増悪生存率は, イマチニブ群が $96.6 \%$,対照群は $76.9 \%$ とイマチニブ群が有意に良好で, 長期観察データでは, 10 年全生存率が $83.3 \%$ に達し た2114)、イマチニブは 2005 年に本邦でも承認され，初発慢性期 CML 治療の第一選択薬として位置づけら れた，続いて，イマチニブより強力で，速く臨床効果が得られる第二世代 TKI, ダサチニブ (dasatinib), ニロチニブ (nilotinib), ボスチニブ （bosutinib）が，イマチニブ抵抗性/不耐容症例を対象にまず承認され, その後初発症例にも適用拡大さ れた ${ }^{15 \sim \sim 17)}$ さらに，イマチニブと第二世代 TKI すべ てに抵抗性を示す ABL1T315I 変異に対して有効な 第三世代 TKI ポナチニブ（ponatinib）が，登場し た ${ }^{18}$. これら TKI は, 外来での治療導入も可能であ り, 細胞傷害性抗がん薬と比べて重篤な有害事象は 少ないものの, 各薬剤に特徴的有害事象がある. ダ

Figure 3. Venetoclax induces apoptosis in acute myeloid leukemia (AML) cells by inhibition of interaction between BCL2 and apoptotic inducing molecules, including BAX, BAK and BH-3 only proteins.

サチニブは胸水貯留や肺高血圧症，ニロチニブ，ポ ナチニブは末梢動脈閉塞性疾患に注意が必要であ り，定期的なチェックが必要である.

現在, 慢性期 CML 患者の大多数が TKI 治療で奏効を得て, 長期生存する中で,「治療を中止できるか? =治瘉につながるか」が重要な臨床的テーマである. フランスのグループが，イマチニブ投与で最低 2 年間分子遺伝学的完全宽解を維持した慢性期 CML 患者 100 人に治療中断を実施したところ, 約 4 割の患者で分子遺伝学的完全寛解を維持した ${ }^{19}$.これを受 け，多くの中断試験が実施されているが，現時点で 明確な TKI 中止基準は定まっておらず, 今後の課題 である.

## 急性骨髄性白血病

## (Acute Myeloid Leukemia：AML) (APL 以外)

AML 治療の基本戦略は, 白血病細胞の根絶であ る. 細胞傷害性抗がん薬による強力な化学療法で完全宽解を目指す. 完全宽解後は, 地固め療法, 必要 に応じて同種造血幹細胞移植を実施し, 最終的に治瘉を目指す. APL 以外の AML で分子標的薬が単剤 で果たす役割は, 現時点では限定的であるが, 再発・難治あるいは強力な化学療法が実施困難な unfit 症例での役割が期待される。
1. fms-like tyrosine kinase receptor-3 (FLT3) 阻害薬

AML 症例の約 $30 \%$ に FLT3 遺伝子異常が認めら れ，予後不良因子の一つである ${ }^{20}$. FLT3 はチロシン キナーゼで, 遺伝子異常により恒常的活性化が生じ る ${ }^{21}$. FLT3 阻害薬は, FLT3 遺伝子異常を伴う AML 症例に対して用いられ, 単剤での全奏効率は $30 \%$ $70 \%$ である. unfit 症例の治療や同種移植への橋渡 し治療としての役割が期待される。本邦では，ギル テリチニブ (gilteritinib) とキザルチニブ（quizartinib）の 2 曒が FLT3 遺伝子異常を伴う再発・難治 AML に対して保険適用となっている. また, ミドス タウリン (midostaurin) は, 細胞傷害性抗がん薬と の併用で FLT3 遺伝子異常を伴う初発 AML の治療成績を向上させることが報告されているが，本邦で は未承認である ${ }^{22}$.

## 2. B-cell lymphoma 2 (BCL2) 阻害薬

ベネトクラクス (venetoclax) はアポトーシス抑制因子 BCL2 に結合してその作用を阻害することで腫瘍細胞をアポトーシスへ誘導する低分子化合物であ る(Figure 3)。まず, 慢性リンパ性白血病で有効性 が確認された23). さらに, unfit AML 患者に低メチル 化薬アザシチジンあるいは低用量シタラビンとの併用で, 高い臨床効果を示すことが報告され本邦でも

A

C

B

$\mathrm{D}$

Figure 4. Molecular mechanisms of monoclonal antibodies in anti-tumor activity. (A) Cytotoxic activities via immune system. (B) Inhibition of ligand binding to target molecule. (C) Incorporation of conjugated anti-neoplastic agent into tumor cells. (D) Intratumoral irradiation by radiolabeled antibody.

使用されている ${ }^{2425)}$.

## 3. 抗 CD33 抗体薬

ゲムツズマブ オゾガマイシン (gemtuzumab ozogamicin：GO）は，抗 CD33 抗体に抗がん薬カリ ケアマイシン誘導体を結合した抗体療法薬である。

現在, 多数の抗体療法薬が多様な疾患に用いられる が，異なる作用機序により効果を発揮する（Figure 4A〜D). GO は白血病細胞表面の CD33 に結合し，細胞内に取り込まれるとカリケアマイシンが遊離し 薬理作用を発揮する(Figure 4C). 再発・難治 AML に対して単剤で使用される ${ }^{26}$.

## 急性リンパ性白血病

## (Acute Lymphoid Leukemia : ALL)

ALL 治療の基本戦略は, AML と同じく白血病細胞根絶であり, 強力な多剂併用化学療法が治療の中心である. 従来, 治療成績は AML よりも劣るとされ
てきたが，分子標的薬により，治療成績は向上しつ つある。また，本稿では紙面の制約上詳述できない が，遺伝子改変キメラ抗原受容体 T (chimeric antigen receptor- $\mathrm{T}$ ：CAR- $\mathrm{T}$ ）細胞や二重特異性 $\mathrm{T}$ 細胞誘導 (bi-specific T-cell engager：BiTE) 抗体を用い た免疫細胞療法が, ALL 治療に臨床応用されてい る $^{2728)}$.

## 1. チロシンキナーゼ阻害薬 (Tyrosine Kinase In- hibitor : TKI)

成人 ALL の約 $30 \%$ で $\mathrm{Ph}$ 染色体が認められる. $\mathrm{Ph}$ 陽性 ALL は従来の多剤併用化学療法のみでは 治癒困難で，完全寛解達成後早期の同種造血幹細胞移植が必要であり, 移植非適応症例は予後不良で あった. BCR-ABL1を標的とした TKI は, ALLにお いて細胞傷害性抗がん薬との併用で優れた臨床効果 を示す ${ }^{1629)}$. 完全宽解達成後は, 可能であれば同種造

Figure 5. IMiDs exhibits anti-myeloma activity via modulating interaction between ubiquitin ligase complex and target molecules.

血幹細胞移植を実施するが，移植非適応症例でも，長期宽解維持する例がある.

## 2. 抗 CD22 抗体薬

CD22 は, B 細胞特異抗原で, ALL で高頻度に発現 が見られる。イノツズマブ オゾガマイシン（inotuzumab ozogamicin）は, 抗 CD22 抗体にカリケア マイシンを結合させた抗体薬である。再発・難治 CD22 陽性 ALL に, 既存化学療法に比し高い有効性 を示す30.

## 多発性骨髄腫（Multiple Myeloma：MM）

MM は，高齢者に多い難治性腫瘍であり，長らく 古典的治療法であるメルファラン・プレドニン療法 を凌駕する治療が現れなかった。自家末梢血造血幹細胞移植は, 生存期間延長効果をもたらすが, 適応症例は少数で MM 患者の生存期間中央値は 2 年程度であった. しかし, 2000 年以降, 分子標的薬が次々 と登場し, 現在, 全生存期間中央値は $5 \sim 6$ 年程度に まで改善している ${ }^{31)}$. 特に，免疫調整薬，プロテア ソーム阻害薬および抗 CD38 抗体薬は, 現在の MM 治療に中心的役割を果たし, 併用されて用いられる.

## 1. 免疫調整薬 (Immunomodulatory Drugs：

## IMiDs)

サリドマイド（thalidomide）とその誘導体である レナリドミド (lenalidomide), ポマリドミド（pomalidomide) は IMiDs と呼ばれる.サリドマイドは 胎背死亡, 催奇形性により使用が全面禁止された催眠薬だが，血管新生抑制作用，サイトカイン抑制な どの免疫調整作用や直接的抗腫痬作用など，多彩な 薬理作用が確認され, 再注目された. 臨床試験で MM に対する効果が示され, 再発・難治 MM 症例 への使用が承認された ${ }^{32}$. レナリドミド, ポマリドミ ドは再発・難治 MM に対する有効性が示され吕34), その後, レナリドミドは, 初発 MM に対しても保険適用となり, 副腎皮質ステロイド，プロテアソーム 阻害薬と併用される. IMiDs の作用機序は長らく不明であったが，その標的分子がセレブロンであるこ とが示された ${ }^{35}$. セレブロンはユビキチンリガーゼ 複合体を構成する分子で, 基質特異性決定に関与す る. IMiDs がセレブロンに結合すると, 基質特異性 に変化が生じる (Figure 5).レブラミドがセレブロ ンに結合すると, B 細胞分化に関与する転写因子 IKZF1, IKZF3 が基質として認識され，ユビキチン 化を経て最終的に分解される ${ }^{36)}$.この作用が, 抗腫瘍効果の少なくとも一部を担っていると考えられる。 IMiDs による特徵的な有害事象の一つが, 静脈血栓 である。 MM 自体が過凝固状態を引き起こすが, IMiDs はそれを増強する，そのため，抗血小板薬あ るいは抗凝固薬の併用が行われる。

## 2. プロテアソーム阻害薬

プロテアソームは, 細胞内で蛋白分解を担う複合体で, 細胞の恒常性維持を担っている. 不要な蛋白 は，ユビキチン化を経て，プロテアソームで分解さ

れる。骨髄腫細胞は，単クローン性免疫グロブリン をはじめとして多くの蛋白を産生しており，プロテ アソーム阻害の影響を受け易い ${ }^{377}$ 。プロテアソーム 阻害薬として最初に登場したのがボルテゾミブ (bortezomib)で，副腎皮質ステロイドあるいは細胞傷害性抗がん薬との併用治療の有効性が示され た8389). 当初は再発・難治例が保険適用であったが, その後, 初発例にも適用となった. ボルテゾミブの 特徴的な有害事象として末梢神経障害がある.また,頻度は低いものの間質性肺炎は注意が必要である.続いて登場したカルフィルゾミブ (calfilzomib) はボ ルテゾミブと比べて神経毒性が軽減されているが，

一方で心毒性の問題がある. 経口薬であるイキサゾ ミブ(ixazomib) も上市され使用可能となっている.

## 3. 抗 CD38 抗体薬

形質細胞をはじめとする B 細胞に発現している CD38 標的とするモノクローナル抗体薬ダラツム マブ（daratumumab）は，骨髄腫細胞表面 CD38 に結合し, 免疫学的作用を介して抗腫瘍活性を示す

(Figure 4A)。ダラツムマブはボルテゾミブあるい はレナリドミドとの併用で高い有効性を示すことが 臨床試験で確認された4041). 新規抗 CD38 抗体薬イサ ツキシマブ(isatuximab)は，カルフィルゾミブある いはポマリドミドとの併用で再発・難治症例に用い られる ${ }^{42}$.

## 4. 抗 SLAMF7 抗体薬

SLAMF7 は形質細胞やナチュラルキラー (natural killer：NK）細胞の表面に発現している分子であ る.エエツズマブ（elotuzumab）は，骨髄腫細胞表面の SLAMF7 に結合し, 免疫学的機序より骨髄腫細胞を破壊する。また, NK 細胞上の SLAMF7 と結合し, NK 細胞を活性化することで, 抗骨髄腫作用を 増強するとされている ${ }^{43}$. デキサメタゾン, レナリド ミドとの併用により，再発・難治症例に対する有効性が示されだ.

## 悪性リンパ腫

悪性リンパ腫は, 血液腫瘍の中で最も頻度が高い.単一の疾患ではなく, 組織型により臨床経過, 治療法, 予後が異なる。悪性リンパ腫の分子病態解明が 進み, 分子標的薬の開発, 臨床応用も進みつつある.

## 1. 抗 CD20 抗体薬

多くの B 細胞リンパ腫に発現する CD20を標的 とする抗体薬として最初に開発されたのがリツキシ マブ（rituximab）である。腫瘍細胞表面のCD20 にリツキシマブが結合し, 免疫学的機序により腫瘍細胞が破壊される（Figure 4A）、リッキシマブは 2001 年に承認されて以来，単剤あるいは他の抗がん 薬との併用で， B 細胞リンパ腫治療に中心的役割を 果たしている ${ }^{45}$. 特に, びまん性大細胞型 B 細胞リン パ腫においては，それまでの初回標準治療であった $\mathrm{CHOP}$ 療法とそれにリッキシマブを加えたRCHOP 療法との比較試験が実施され, R-CHOP 療法 の優位性が証明され, 現在初回標準治療となってい $る^{46) \sim 48}$. リツキシマブ同様, 免疫学的機序を介して抗腫瘍効果を発揮する新規抗 CD20 抗体薬，オファツ ムマブ (ofatumumab) が慢性リンパ性白血病に，才 ビヌツズマブ（obinutuzumab）が滤胞性リンパ腫に 対して有効であることが示された $\left.{ }^{49} 50\right)$. イブリツモマ ブ チウキセタン (ibritumomab tiuxetan) は, $\beta$線を放出する放射性同位元素イットリウム 90 を結合した抗 CD20 抗体薬であり, 至近距離からの放射線照射で抗腫瘍効果を発揮する ${ }^{51}$ (Figure 4D).

## 2. 抗 CD79b 抗体薬

$\mathrm{B}$ 細胞表面上に発現する CD79bに対するモノク ローナル抗体に抗がん薬モノメチルアウリスタチン E (monomethyl auristatin E : MMAE) を結合した 新規抗体療法薬ポラツズマブ ベドチン (polatuzumab vedotin)がベンダムスチン, リツキシマブとの 併用で，再発・難治びまん性大細胞型 B 細胞リンパ 腫に有効であることが報告されだ22.

## 3. ブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton's Tyro- sine Kinase : BTK）阻害薬

BTK は B 細胞受容体 $(\mathrm{BCR})$ 刺激により活性化さ れ, B 細胞増殖, 分化成熟, 活性化に関与するチロシ ンキナーゼである， B 細胞腫瘍では， BCR シグナル 伝達経路の恒常的活性化が生じており, BTK 阻害に より抗腫瘍効果が発揮される ${ }^{53}$ ). 2016 年に初の BTK 阻害薬イブルチニブ (ibrutinib) が本邦で承認され,再発・難治慢性リンパ性白血病, 同マントル細胞リ ンパ腫に対して保険適用となった ${ }^{544}$.

## 4. 抗 CD30 抗体薬

ブレンツキシマブ ベドチン (brentuximab vedotin）は抗 CD30 抗体に抗がん薬 MMAE を結合し た薬剤である. CD30 は，ホジキンリンパ腫および一部の末梢性 $\mathrm{T}$ 細胞リンパ腫に発現している。CD30 陽性ホジキンリンパ腫と末梢性 $\mathrm{T}$ 細胞リンパ腫の 再発・難治例に対する単剤投与が承認され, その後,初発例に対する細胞傷害性抗がん薬との併用療法が 承認された ${ }^{5556)}$.

5. ヒストン脱アセチル化酵素 (Histone Deacetylase : HDAC) 阻害薬

HDAC 阻害薬はヒストンアセチル化充進を介し て, クロマチン構造を変化させ, 遺伝子発現を誘導 する。 HDAC 阻害薬の作用機序は複雑であるが，が ん抑制遺伝子発現誘導がその一部であると考えられ る. HDAC 阻害薬ロミデプシン (romidepsin) が, $\mathrm{T}$ 細胞リンパ腫に有効であることが示された ${ }^{57)}$.

## おわりに

血液内科領域において，数多くの分子標的薬が実臨床で使用されている.さらなる治療成績向上には,継続的な新規分子標的薬の開発が必要である。一方 で，分子標的薬は高価であり，費用対効果を考えた 使い方が必要と思われる。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
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