# 性差医療

（1）乳腺外科領域

東京女子医科大学乳腺 - 内分泌 - 小児外科
東京女子医科大学女性科（乳腺外科）
神尾 孝子
}

（受理 2019 年 1 月 28 日）

Gender Medicine

(1) Breast Surgery
## Takako Kamio

Department of Breast, Endocrine and Pediatric Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan Department of Women's Health (Breast Surgery), Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Gender-specific medicine involves the treatment of diseases in male and female reproductive systems separately, as well as in organs common to both genders considering their biological and social differences. Biological sex determination and differentiation are driven by the interaction of genetic and endocrinologic factors. Social factors also contribute to sexual differences in diseases. Both male and female bodies have breast tissues; however, hormones affect their differences in development, structure, and physiological changes and diseases. Estrogen stimulates epithelial proliferation and is associated with mammary gland lesions. In breast cancer, elevated expression of synthetase produces estrogen. Therefore, estrogen-dependent proliferation of breast cancer can occur in men and postmenopausal women. In benign mammary gland lesions, the estrogen level is higher than normal owing to reduction in metabolizing enzymes. Breast cancer is the most important disease requiring breast surgery and is the most predominant cancer among women. Breast cancer in men accounts for only $0.6 \%$ relative to the incidence rate in women. Among female mammary gland diseases, benign lesions such as fibroadenoma and mastopathy are rarely indicated for surgery. In contrast, when men present at outpatient departments with mammary gland disease, the diagnosis is almost always gynecomastia. We herein describe the characteristics of breast cancer and gynecomastia. Although female breast cancer research is constantly progressing, more studies in male breast cancer are warranted. New results are anticipated in gender-specific medicine.

Key Words: gender medicine, breast surgery, breast cancer, gynecomastia, estrogen

はじめに

性差医療とは, 生殖器系のみならず, 男女共通の臓器に起こる疾患を含め，それらの疾患の背景にあ る生物学的および社会的な男女差を念頭において行

$\square$ : 神尾孝子 $\overline{\mathrm{T}}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学乳腺・内分泌 $\cdot$ 小坚外科

E-mail: kamio.takako@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.89.1_1

Copyright (C) 2019 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

う医療であり，天野らは，“男女比が圧倒的に一方に 傾いている病態，発症率はほぼ同じでも男女間で臨床的に差が認められる疾患, いまだ生理的，生物学的解明が男性または女性で遅れている病態, 社会的 な男女の地位と健康状態に関連が認められる病態な どに関する研究を進め, その結果を疾患の診断, 治療，予防に反映することを目的とした医療”と定義 づけている1).

生物学的な性の決定・分化・性差構築は, 遺伝的制御と内分泌制御の相互作用によりもたらされる が, これらに社会的要因も加わって, 様々な疾患の 男女差が生じている。また，臨床検査デー夕，薬物 の体内動態や薬理作用にも男女差が存在している.

乳房は男女共通に存在するが, その発達の状況や 構造の違い, 乳房に起こる生理的な変化や疾患の違 いにはホルモン環境が大きく関わっている。本稿で は，乳腺外科領域の性差について，乳腺に対するホ ルモン環境の関与および，乳がんや女性化乳房症な ど日常診療で遭遇することの多い疾患の特徴を中心 に述べる。

## 1. 乳腺の発生

乳腺は，女性では，乳汁を通じて新生児に栄養や 免疫力を与えるために重要な臟器であり，外胚葉由来の特殊な汗腺組織である。

胎生 4 週頃に胎児の腹側の表皮が隆起し乳腺隆起 が形成され, 胎生 15 週頃にはテストステロンの作用 で間質が発達し, この中に上皮の伸長, 分岐により 乳腺原基 (1 次乳腺芽), 2 次乳腺芽が形成される。胎生 32 週以降には上皮は管腔を形成し乳管が作ら れる. 生下時, 乳腺は男女とも索状に触知されるが, いずれも生後 1 か月頃には退縮し不活性の状態とな る.

## 2. 乳房の発達と構造の性差

女性の乳腺は, 思春期にはエストロゲンの作用で 乳管の伸長, 増生が打こり, エストロゲンとプロゲ ステロンの作用によって小葉, 腺房の分化が促され る. 性成熟期の乳房では, 乳頭に 15 20 本の乳管が 開口しており，それぞれは末梢に向かって分岐し乳管系を形成し, 最も末梢は授乳期に乳汁分泌部とな る小葉に達している. 小葉内の細乳管は盲端となり 腺房を形成し，これらの周囲を膠原繊維および脂肪組織が取り囲しで全体として乳房を形作っている。 また, 性成熟期の乳房は, 性周期に伴い容積や上皮細胞の形態が変化することが知られている2). 妊娠期 には，小葉内の腺房の数と容積が増加し，授乳期に
は乳汁を含み拡張した腺房が小葉内に充満して認め られるようになる。閉経期になると, 乳腺は委縮し 膠原緎維や脂肪組織に置換される。

これに対して，男性の乳腺は，構造上，女性と同様に乳頭, 乳輪, 乳管と周囲を取り巻く膠原纎維,脂肪組織を認めるが，乳汁分泌を担う小葉の形成は なく，女性の乳腺にみられるような性周期に伴う変化も認めない.

## 3. 乳腺外科領域の疾患の性差

乳腺外科領域で最も重要な疾患は乳がんであり，女性では，がん罹患率の第 1 位を占めている（Figure 1$)^{3}$. これに対して, 男性乳がん患者数は女性の 乳がん患者の $0.6 \%$ 程度にとどまる ${ }^{4)}$. 女性の乳腺疾患には, この他, 線維腺腫, 乳腺症等の良性疾患が あるが，外科的な適応になることは少ない。一方，男性の乳腺疾患として外来で遭遇する機会が多いも のは女性化乳房症であり，乳腺外来を受診する男性 のほとんどを占める.

乳腺の増殖性病変では, 乳腺の上皮增殖を促進す る働きを持つエストロゲンが様々な局面で関与して いる. 末梢組織では血中の不活型ホルモンがエスト ロゲン合成酵素の働きで活性型エストロゲンに変換 される一方, エストロゲン代謝酵素により不活化さ れエストロゲン環境が調整されている。正常乳腺上皮では合成酵素の発現が低く代謝酵素が高発現して おり血中からの過剩なエストロゲン刺激を防御して いる.これに対して, 乳がん組織では合成酵素が高発現することでエストロゲンが産生され, 閉経後や 男性乳がんにおいてもエストロゲン依存性に乳がん が増殖し得る状況がある。乳腺の良性増殖性病変で は代謝酵素の低下により正常乳腺組織より高エスト ロゲン環境になっていることが報告されている5).

1) 乳がん

女性の乳がん罹患率は近年一貫して増加傾向を示 しており，2014 年の国立がん研究センターがん対策情報センターの統計では, 罹患率は 116.5 人/ 10 万人 で, 罹患者数は年間 76,257 人と報告されている3). 日本乳癌学会の全国乳がん患者登録調査報告書（2015 年次症例) では, 罹患者数のピークは $65 \sim 69$ 歳と 45～49 歳にあり, 年齢の平均値は 59.8 歳であること が示されている4). これに対して, 男性乳がんの好発年齢は 60 歳代後半で女性より $5 \sim 10$ 歳程度高い年齢層に発症することが知られている.

診断にあたっては，女性の乳がんでは，線維腺腫 や乳腺症, 乳管内乳頭腫などの良性疾患との鑑別,

Rate per 100,000 population

Source: Center for Cancer Control and Information Services, National Cancer Center, Japan

Figure 1 Site-specific Cancer Incidence Rate (modified from reference 3).

男性の乳がんでは女性化乳房症との鑑別が必要とな るが, がんの画像所見には, 性差による特別な違い は認めない.

治療の基本は手術であり，女性では，乳房切除術 のほか, 乳房温存術や, 乳頭あるいは皮膚温存乳腺全摘術などの術式がある。近年は乳房再建の頻度も 増加している。一方, 男性の乳がんは乳頭・乳輪部 から発症するため乳房切除術が行われる. 術後の放射線療法では性差による違いはなく, 男性乳がんに おいても女性乳がんに準じて施行される。薬物治療 には内分泌療法, 化学療法, 分子標的治療などがあ る. 乳がんのうち, 6〜7 割はホルモン感受性であり術後の補助療法や進行・再発乳がんに対する治療と して内分泌療法が有効な治療法となる。男性乳がん は，女性乳がんよりホルモン依存性が高くエストロ ゲンレセプター・プロゲステロンレセプター (ER・ $\operatorname{PgR})$ の陽性率は $80 \%$ と報告されており ${ }^{6}$, 術後の内分泌療法では夕モキシフェンの投与が第 1 選択とな る. アロマターゼ阻害剂の投与は夕モキシフェンの 投与が困難な場合を除き基本的には勧められない.化学療法や分子標的治療 [抗七ト表皮成長因子受容体 2 型 (Human Epidermal Growth Factor Receptor type 2 : HER 2) 療法了についてはエビデンスに乏し いが女性の乳がんに準じて行うことが勧められるワ.

Table 1 Medicines That Cause Gynecomastia.

女性では，薬剤の種類や施行時の年齢によりリスク は異なるが化学療法によって卵巣機能不全を来し閉経状態となり妊孕性を消失させる可能性がある。こ れに対して化学療法中に黄体形成ホルモン放出ホル モン (luteinizing hormone-releasing hormone: LHRH）アゴニストを併用して卵巣機能を保護する試み が行われているが，妊孕性維持のエビデンスは乏し く推奨されていない。対策として, 妊娠率, 生児獲得率に差はあるものの, 受精卵凍結保存, 融解胚移植, 未受精卵凍結保存, 卵巣組織の凍結保存などが 選択肢となる99. 乳がんに対して適切な治療がなされ ていれば，治療後の妊娠は予後に影響しないと報告 されている ${ }^{10}$.

乳がんの発症リスクとして，アルコール摂取や成人期の高身長, 高線量の被爆, 乳がんの家族歴, 出産経験のないこと, 初産年齢が高いこと, 肥満（閉経後), 増殖性良性乳腺病変, ホルモン補充療法 (エ ストロゲン＋黄体ホルモン併用療法の長期施行）な どは確実な因子と評価されている ${ }^{11}$ 。また, 喫煙, 糖尿病の既往, 早い初経年齢, 遅い閉経年齢などもほ ぼ確実なリスク因子とされている。一方，授乳や初産年齢が低いこと，運動（閉経後）はリスク減少因子であることが確実〜ほぼ確実である。その他，乳 がんのリスク因子として遺伝子変異があげられる。 このうち $\mathrm{BRCA} 1 / 2$ 遺伝子変異が遺伝性乳がんの大部分を占めており，全乳がんにおける breast cancer susceptibility gene1/2 変異乳がんの頻度は 5 10\% である。 BRCA1/2 遺伝子変異陽性者における乳が 几の生涯発症確率は $50 \sim 85 \%$ と高い ${ }^{12}$. 男性の BRCA1 変異陽性者についてみると乳がん生涯発症率は 1 2\%, BRCA2 変異陽性者では $5 \sim 10 \%$ であ り，男性乳がんにおいても BRCA1/2 との関連が示
されており, 特に BRCA2 との関連性が高いことが 報告されている ${ }^{13) ~ 16) . ~ N a t i o n a l ~ C o m p r e h e n s i v e ~ C a n-~}$ cer Network (NCCN) のガイドライン ${ }^{17}$ では, 遺伝性乳がんの可能性を考慮すべき状況として, 男性乳 がんが項目として挙げられており，外来診療に際し て留意する必要がある。

2）女性化乳房症

男性の一側または両側の乳房が肥大するもので，乳輪下の乳腺が円盤〜腫瘤状に肥大し軽度の疼痛を 伴う. 組織学的には乳管の拡張と乳管周囲の間質結合織の浮腫状の増殖とがみられる。一般に小葉構造 はみられず，乳管上皮はしばしば過形成性の増殖を 示す ${ }^{5}$. 各年齢層にみられるが思春期と高齢期にやや 多く, 原因としては, 内分泌平衡異常, 特にエスト ロゲン過剩によると考えられている。

男性では，男性ホルモンであるテストステロンの ほとんどは精巣で作られており，思春期ごろから増加し 20 歳前後でピークとなり, 30 歳以降は徐々に 減少するが，このテストステロンを原料に男性でも エストロゲンが作られており，これらのホルモンの バランスの変化が女性化乳房症の原因となる。新生监期では，母親から胎盤を通して運ばれたエストロ ゲンの影響で一時的にエストロゲンが増加するため 女性化乳房をみとめるが，通常数週間以内で軽快す る. 思春期には，テストステロンが増加するがこれ に伴い，テストステロンを原料とするエストロゲン も増加するため乳腺の発育が促進され女性化乳房を 呈すると考えられる．高齢化に伴いテストステロン が減少してくると, エストロゲンが相対的に高くな り女性化乳房症の原因となる。

このような年齢の変化に伴うもののほか, 薬剂性 のもの（Table 1), 他の疾患に伴うもの（Table 2)

Table 2 Diseases That Cause Gynecomastia.

Cirrhosis

Hypogonadism

Klinefelter's syndrome

Androgen insensitivity syndrome

Congenital testiculae deficiency

Testicular injury / Testitis

Tumor

Adrenal tumor, hCG-producing gastric cancer,

hCG-producing lung cancer, hCG-producing kidney cancer,

Pituitary tumor, Testicular tumor

Hyperthyroidism

Chronic renal failure

hCG, human chorionic gonadotropin.

などがある. 肥満により脂肪組織が蓄積して乳房が 肥大したものは偽性女性化乳房症として, 本来, 真 の女性化乳房症（真性女性化乳房症）とは区別され るが，実際には，肥満では脂肪組織内に存在するア ロマターゼによってテストステロンからエストロゲ ンへの合成が促進されるため真の女性化乳房症とも 関連している。

女性化乳房症の診断においては，乳がんとの鑑別 が重要となる，超音波検査では，乳頭直下に扁平で 楕円形の低エコー像を示すものが多く，女性の正常乳腺様の像を呈するものもある. マンモグラフィで は明らかな腫瘤の形成はなく, 乳腺除影の増強とし て捉えられることが多い.

女性化乳房症の原因として薬剤性のものや他の疾患に伴うものが疑われる場合は, 必要に応じて薬剤 の一時中止や変更, 疾患の精査を行うが，疼痛が高度の場合を除き，原則的には治療の必要はなく経過観察を行う，疼痛が強い時には非ステロイド系消炎鎮痛薬を使用する．薬剤が無効の場合や患者の希望 がある場合は外科的に乳腺切除を行う。

## おわりに

乳腺外科領域における性差について, 乳腺の発達 や構造, 乳腺に起こる生理的な変化の違いや, 疾患 の特徵にはホルモン環境が大きく関わっていること を述べた，乳がんは女性のがん罹患率の第 1 位を占 め乳腺外科領域で最も重要な疾患であり, 日進月歩 で各方面からの研究が進められている。男性乳がん におけるエビデンスの確立も重要と思われる。乳腺外科領域における性差医療の視点からの今後の一層 の成果が期待される。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）天野惠子：性差医療一男性の健康寿命はなぜ短い.学士会会報 $885: 101-112,2010$

2) 堀井理絵, 秋山 太, 坂元吾偉: 病理医のための組織学の基礎 乳腺. 病理と臨 21(11):1261-1267, 2003

3）国立がん研究センターがん対策情報センター：最新がん統計. 2014 . https://ganjoho.jp/reg_stat/ statistics/stat/summary.html (Accessed December 25,2018 )

4）日本乳癌学会: 全国乳がん患者登録調查報告一確定版一2015年次症例. http://jbcs.gr.jp/member (Accessed December 25, 2018)

5) Sasaki Y, Miki Y, Hirakawa $H$ et al: Immunolocalization of estrogen-producing and metabolizing enzymes in benign breast disease: comparison with normal breast and breast carcinoma. Cancer Sci 101 (10): 2286-2292, 2010

6) 坂元吾偉: 「乳腺腫瘍病理アトラス(改訂第 2 版) 」,篠原出版，東京（1995）

7) Korde LA, Zujewski JA, Kamin L et al: Multidisciplinary meeting on male breast cancer: summary and research recommendations. J Clin Oncol 28 (12): 2114-2122, 2010

8) Moore HC, Unger JM, Phillips KA et al: Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 372 (10): 923-932, 2015

9）北野敦子, 清水千佳子: 若年乳癌患者におけるサバ イバーシップの問題とその支援. 乳癌の臨 29 (5) : 469-480, 2014

10) Azim HA Jr, Santoro L, Pavlidis $N$ et al: Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies. Eur J Cancer 47 (1): 7483, 2011

11）山内英子: 第 1 章 乳癌の基礎知識 5 . 疫学. 「乳腺腫瘍学 (第 2 版) 」(日本乳癌学会編), pp59-65, 金原出版, 東京 (2016)

12）明石定子：第 4 章 医療の質 4. 医療相談（遺伝カウ ンセリング).「乳腺腫瘍学 (第 2 版)」(日本乳癌学会編), pp358-360, 金原出版, 東京 (2016)

13) Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA et al: Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst 94 (18): 1365-1372, 2002

14) Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE et al: Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst 98 (23): 1694-1706, 2006

15) Tai YC, Domchek S, Parmigiani G et al: Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 99 (23): 1811-1814, 2007

16) Evans DG, Susnerwala I, Dawson J et al: Risk of breast cancer in male BRCA 2 carriers. J Med Genet 47 (10): 710-711, 2010

17) National Comprehensive Cancer Network: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. In NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/default.aspx (Accessed December 25, 2018)
性差医療

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# 平成 30 年度東京女子医科大学医学部 - 基礎系教室研究発表会

日 時：2018年 12 月 22 日（土） $9: 30 \sim 12: 30$
場 所：東京女子医科大学弥生記念講堂地下 $\mathrm{A}$ 会議室
主 催：基礎医学系教授会
}

1. Cell Sorter MoFloを用いた微量細胞画分の解析と分取

2. 海馬体と嗅内野を繋ぐ線維連絡の解析

3. 各代謝疾患モデル（心血管・肝・腎）における EPA 投与の効果とそのメカニズム

(病理学 (実験病理学分野)) 廣瀬織江

(生理学 (神経生理学分野)) 尾崎弘展

4. 大脳皮質一次体性感觉野における痛觉情報処理領域

5. 中間周波電磁界の発生源である IH クッキングヒーターの普及と出産アウトカムに関する生態学的研究

(衛生学公衆衛生学) 佐藤康仁

6. 法医学における変性試料の DNA 解析 (法医学) 町田光世

7. 母語獲得過程を考慮した教授法開発にむけて：WH 疑問文誤用例の通言語的比較研究（英語）遠藤美香

8. シミュレーションおよびICT を活用した臨床技能教育プログラムの取り組み

(医学教育学) 山内かづ代
## 1. Cell Sorter MoFlo を用いた微量細胞画分の解析と分取

$
\text { (薬理学) 三島大志 }
$

近年の技術革新により, 複数のレーザーや検出器を搭載したフローサイトメーターが開発され，これまでの形態学から飛躍的に進展してきた。 またフローサイトメー ターのデジタル化により，高感度かつ定性・定量的な測定が迅速に行えるため, 臨床や研究の現場と活用範囲は 広い。一方，測定には煩雑な操作ステップを経るため,施設間の解析データのバラツキが示唆されている。その ためデータの取扱は十分な配慮が必要であり，再現性・信頼性の高いデータを得るためには，適切なコントロー ルや蛍光の漏れ込み補正（コンペンセーション）が必要 である。

当研究室では担がんモデルを用いた転移前微小環境の 形成に関する研究を行っている。本発表では, 担がんマ ウスの肝藏と転移前肺との間の細胞輸送の動態解析を行 うために，KikGR マウスを用いた in vivo 細胞追跡シス テムの研究について報告する. KikGR は紫色光を照射す ると緑色から赤色に光変換する蛍光タンパク質である.我々は, 担がん KikGR マウスの肝臟に紫色光を照射する ことで細胞を標識し, 72 時間後の肺を解析した. 肝藏か ら肺に移動する微量細胞画分を分取した結果, その細胞集団は抗転移能があり, 転移性の腫瘍細胞を死滅させる ことができた.
これらの研究にはフローサイトメーターは必須だが,試料中にごく僅かしか存在しない細胞集団の解析・分取 には困難が伴うため，注意すべきポイントを紹介する。

## 2. 海馬体と嗅内野を繫ぐ線維連絡の解析

(解剖学)

本多祥子

海馬体と嗅内野はいずれも記憶形成回路の基本構成要素をなす重要な脳領域である。近年これらの領域に空間記憶や脳内ナビゲーションに関わる様々な位置情報細胞 の存在が知られ注目を集めているが，その間を繋ぐ詳細 な線維連絡については未解明な部分が多い。私共はこれ まで, 主にラット海馬体一海馬周辺皮質領域間の線維連絡 を解剖学的な手法で解析してきた。 その結果, 海馬体へ の主要な情報入力源である嗅内野浅層には，嗅脳溝にほ ぼ平行な帯状ユニット構造が存在することを見出した.即ち嗅内野浅層において海馬体 CA1 や海馬台の局所へ 投射する細胞群はほぼ同じ長軸と幅の帯状に配列し，ま た海馬体を巡った情報を再び嗅内野へ戻す経路の中継点 である前海馬台についても，局所からの投射終末が嗅内野浅層で帯状に分布していた。この嗅内野へ投射する単一前海馬台ニューロンの軸索分岐形態を調べたところ，終末分岐が嗅内野浅層内で plexus を形成し, 前述の帯と ほぼ同じ範囲に終末するものがあることが分かった。嗅内野の帯状ユニット構造はウサギにも見られたことか ら, 動物種を超えて保存された基盤的構造であると推測

される. さらに普遍的な記憶回路の解明を目指して霊長類マーモセットの解析を行ったところ，ラットとウサギ に共通する主要線維連絡の他，ラットに見られずウサギ で顕著に認められる線維連絡 (CA1-前海馬台直接投射な ど）が確認された。

## 3. 各代謝疾患モデル (心血管・肝・腎)における EPA 投与の効果とそのメカニズム

(病理学 (実験病理学分野)) 廣瀬織江・明石慶子・吉澤佐恵子・宇都健太・種田積子・小田秀明

近年, 我が国では, 糖尿病, 動脈硬化, 肥満等の生活習慣病の増加が社会問題として注目されている. 食生活 においては, 動物性脂肪分や塩分・カロリーの過剩摂取 の他, 魚等に含まれる $\omega 3$ 系不飽和脂肪酸の摂取量の低下がその要因と考えられている. $\omega 3$ 系不飽和脂肪酸の一 つであるエイコサペンタエン酸 (EPA) は, 血小板凝集抑制作用, 血液中の脂質低下作用, 動脈硬化性プラーク の抑制作用, 抗酸化作用, 抗炎症作用等の様々な作用が 知られている。しかし, その詳細なメカニズムに関して は不明な点も多い，今回我々は，生活習慣病に関連する いくつかの動物疾患モデルを作製し, EPAによる疾患抑制効果の検討を行った。

ワーファリン投与による動脈石灰化ラットモデルで は，EPAを投与することで，骨代謝マーカーの発現や MMP-9を伴うマクロファージ浸潤を抑制し, 動脈中膜石灰化を抑制させた。

ストレプトゾトシン腹脽内投与で惹起された糖尿病尿細管傷害マウスモデルでは, EPAを投与することで, 酸化ストレスやミトコンドリア型アポトーシスを減少さ せ, 尿細管傷害やアルブミン尿を改善させた.

肝細胞癌 (HCC) の誘発化学物質である Diethylnitrosamin 腹腔内投与により HCC を発症させた後に高脂肪食を掑取させて肥满を引き起こした肥满関連肝細胞癌マ ウスモデルでは, EPAを与えることで, 細胞増殖㧍よび STAT3 活性を阻害し，HCC のサイズの縮小を認めた。

EPA の潜在的効果を検証し, 病態解明を行うことで,今後の新たな治療戦略につながる可能性がある.

## 4. 大脳皮質一次体性感覚野における痛覚情報処理領域 (生理学 (神経生理学分野)) 尾崎弘展.植田禎史・宮田麻理子

大脳皮質一次体性感觉野（S1）では触覚情報のみなら ず痛覚情報も処理されていると考えられているが, S1 内 で痛覚と触覚が分かれて処理されているのか, それとも 同一領域で処理されているのか明らかではない.

そこで我々は, げっ歯類マウスを用いて, 痛覚情報が S1 内でどのように表現されているのかを調べた. まず，
ヒゲ感覚神経の結紮により神経因性疼痛モデルを作成 し，S1の活動領域を内因性シグナルイメージングにより 可視化した. その結果, ヒゲ感覚領域 (バレル野) の活動は低下する一方で隣接する dysgranular 領域が活性化 していた. また, カプサイシンをヒゲパッドに注入し，神経活動マーカー (c-Fos)の発現が上昇した神経細胞の 分布を計測したところ，やはりdysgranular 領域で増加 しており，この領域が疼痛刺激に対して応答しているこ とが確認された。さらに, 痛覚刺激に応答する細胞の分布を電気生理学的に検証するため, 熱刺激と触刺激を組合せ, dysgranular 領域とバレル野から多チャンネル細胞外電位記録を同時に行った. その結果, 痛覚応答細胞 は dysgranular 領域に多く分布し, 触觉応答細胞はバレ ル野に多く分布していた。

以上の結果から, S1 における痛覚情報処理は dysgranular 領域で行われていると考えられる。

## 5. 中間周波電磁界の発生源であるIHクッキングヒー ターの普及と出産アウトカムに関する生態学的研究

(衛生学公衆衛生学)

佐藤康仁 .

竹原祥子・ 小島原典子

〔緒言〕家庭における中間周波電磁界の発生源として, Induction Heating ( $\mathrm{IH})$ クッキングヒーターがある. 本研究は, IHクッキングヒーターの普及と出産アウトカム との間に関連があるかどうかを, 都道府県レベルの生態学的研究デザインによって明らかにする. 【対象と方法】 IHクッキングヒーター普及率は, 全国消費実態調査の結果を用いた，出産アウトカムは，人口動態統計から自然死産率, 妊娠満 22 週以降の死産率, 周産期死亡率, 出生時体重 $2500 \mathrm{~g}$ 未満の割合を用いた。交絡因子には，女性喫煙率および 35 歳以上の出産の割合を用いた. 分析は,重回帰モデルを用いて行った。〔結果〕2009年と2014 年 の横断データでは, IH クッキングヒーター普及率は, 出生時体重 $2500 \mathrm{~g}$ 未満の割合との間に統計学的に有意な 負の関連が観察された $(\mathrm{p}=0.041, \mathrm{p}=0.006) .2009$ 年か ら 2014 年の変化量データでは, IH クッキングヒーター 普及率は, 妊娠满 22 週以降の死産率との間に統計学的に 有意な正の関連が観察された $(\mathrm{p}=0.044)$ 。考察〕本研究より, アウトカムに娃娠満 22 週以後の死産率を用いた モデルにおいて有意な正の関連が示された。しかしなが ら，この結果が直ちにリスクを示しているとは考えにく い.【結論】今後は他のデザインの疫学研究を実施するこ とで，本研究により観察された関連が真実であるのかを 検討する必要がある。

## 6. 法医学における变性試料の DNA 解析 (法医学)

町田光世・木林和彦

法医学における個人識別では主に short tandem
repeat (STR) 解析が用いられている. 環境への曝露な どでDNA が変性した場合にSTR 解析は困難となること があるが，変性 DNA の解析に適した方法は確立してい ない。今回は，DNA 試料が変性した後においても解析可能なSNPsのの同定と変性試料のSTR解析に対する全ゲ ノム増幅の有効性について報告する。

変性 DNA で解析可能な single nucleotide polymorphisms（SNPs）を特定するため, amplified fragment length polymorphism (AFLP) 法により SNPs 解析を 行った. 次に，変性 DNA の STR 解析に対する全ゲノム 増幅法の有効性を検討するため, 変性 DNA0. $5 \mathrm{ng}$ と $5 \mathrm{ng}$ について全ゲノム増幅した後，STR解析を行った。

AFLP 解析の結果，変性・未変性試料に共通に見られ るバンドから抽出した DNA の塩基配列中には SNPs17 個が存在した。そのうちマイナー対立遺伝子頻度 0.01 以上の SNPs はrs144344421であり，DNA が変性した場合 においても，個人識別に利用できる可能性があると考え られた. 次に, 全ゲノム増幅前後の STR 解析の結果で は，変性時間が長くなると，DNA5 ng を用いて全ゲノ 么増幅した時の STR 検出数が DNA0.5ng を用いて全ゲ ノム増幅した時や全ゲノム増幅を行わない時の STR 検出数よりも多い傾向がみられた．以上の結果から，変性試料の DNA 解析では，（1）SNPsを用いる，（2）STR を用いる場合は， DNA5 ng で全ゲノム増幅を行うこと によって解析成功率の上昇につながると考えられた。

## 7. 母語獲得過程を考慮した教授法開発にむけて： WH 疑問文誤用例の通言語的比較研究

(英語)

遠藤美香

生成文法理論の原理とパラメターのアプローチでは,自然言語間での共通性をとらえた「原理」と，言語の多様性をとらえた「パラメター」によって，「刺激の貧困」 の問題にもかかわらず言語獲得が可能であることに，説明の枠組みを与えてきた.「母語として獲得される言語知識 (L1) と学習によって得られる言語知識 (L2) の違い は何か？」という大きな問いにこたえるべく, その基礎研究の手始めとして, 本発表では, 英語を母語として獲得中の子どもの産出する WH 疑問文，および英語を目標言語とする学習者の産出する WH 疑問文を分析対象と する。特に，目標言語からの逸脱形，誤用例を取り上げ 比較する，その際，英語学習者の母語に注目し，日本語 に加え, 中国語・ドイツ語等, 通言語的比較検討を行う.母語獲得においては, その過程で目標言語から逸脱し た形式を生成する状態が生じたとしても，「否定証拠」と いった明示的な教示なしに, 当該言語の最終状態に到達 できる。一方，言語学習では，目標言語からみて逸脱し た形式が産出される場合は，それを訂正するための教示
が可能である，その教示を行う際，学習者がより効率的 に訂正が行えるよう，どのような要因が誤用産出にかか わっているのかを母語獲得との比較において検証し, 明 らかにしようとすることが，本研究のめざすところであ る. 具体的には, パラメターの值設定に起因するものと,英語特有の規則性に起因する産出例を分けて論じた。

## 8. シミュレーションおよびICTを活用した臨床技能教育プログラムの取り組み

('医学教育学, ${ }^{2}$ 整形外科, ${ }^{3}$ 化学) 山内かづ代 ${ }^{1}$.萩原洋子 ${ }^{2}$. 岩倉菜穂子 ${ }^{2}$.佐藤 梓 $^{3} \cdot$ 久保沙織 1 長田義憲 ${ }^{2}$.岡崎 賢 $^{2} \cdot$ 大久保由美子 ${ }^{1}$

〔緒言〕超高齢社会を迎之, 外来傷病分類別で筋骨格系疾患は循環器系と並び第 2 位を占める. 四肢春柱の適切 な身体診察および臨床推論に基づく診断能力の高い医師 の育成が求められ, 卒前卒後を通じ, 診察技能教育は重要な課題である. 本研究の目的は, 医学部整形外科臨床実習における初診患者診察シミュレーション教育の介入 が，四肢脊柱の診察技能を向上させるか否かを検証する ことである.〔対象と方法】対象は整形外科臨床実習を 行った医学部 5 年生のうち, 外来診療に参加した 90 名で ある。方略 1）外来実習前日に症例を基盤とした学生同士のアドリブロールプレイによる整形外科初喰患者䏅 シミュレーションを実施, 指導医による個別フィード バックを行った. 方略2) 整形外科外来において, 学生 が初診患者の診察を実施，指導医が患者診察能力を簡易版臨床能力評価法 (mini-Clinical Evaluation Exercise : Mini-CEX）で評価し個別フィードバックを行った. 評価方法)方略 2 の前に方略 1 の初診シミュレーションを行つ た群を介入群 $(\mathrm{N}=64)$, スケジュール等の理由で方略 1 を行わなかった群を非介入群（ $\mathrm{N}=26)$ として Mini-CEX スコア (医療面接, 身体診察, コミュニケーション, 臨床推論, プロフェッショナリズム, マネージメント, 総合臨床能力）を比較した。〔結果〕両群間に症例内容, 難易度打よび Mini-CEX の経験回数に差はなかった. MiniCEXスコアのうち身体診察, 臨床推論, 総合臨床能力に おいて介入群が有意に高値を示した $(\mathrm{p}<0.05)$ 。〔考察〕臨床実習の場で実践的なシミュレーションとフィード バックを組み合わせたプログラムを構築・実践したこと で四肢春柱臨床技能を, 超短期的, 平均的には向上させ た.しかし獲得能力に個人のばらつきがあり，標準的に 臨床技能を獲得・定着できているとは言い難い．学修者個人の認知負荷の不足が一因の可能性があり, 今後獲得能力の質評価, 中長期的評価およびプログラムの質的改善を要する。


# 性差医療
## （2）呼吸器疾患の性差

\author{
東京女子医科大学医学部呼吸器内科学講座 \\ 東京女子医科大学女性科（内科） \\ 近籍光光寻
}

（受理 2019 年 3 月 8 日）

Gender Medicine

(2) Gender Differences in Respiratory Diseases

\author{
Mitsuko Kondo \\ Department of Respiratory Medicine, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ Department of Women's Health (Internal Medicine), Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

Several women have been reported to have chronic respiratory disease. Symptoms such as cough and dyspnea markedly reduce the quality of life, and female patients tend to have mental stress. It is important to understand gender differences in respiratory diseases from the viewpoint of anatomical and physiological differences as well as psychosocial differences. Severe asthma, including phenotypes such as aspirin-intolerant asthma and obesity-related asthma, is reported to be more common in women. New therapeutic options such as biologics and bronchial thermoplasty are available. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in women tends to be worse because of higher smoking susceptibility. Non-emphysematous type of COPD is common, and appropriate inhalation therapy is required. Among women with interstitial pneumonia, nonspecific interstitial pneumonia caused by collagen disease is common, and corticosteroid and immunosuppressant therapy should be considered. In addition, non-smoker's lung cancer and adenocarcinoma positive for EGFR gene mutation are common among women. Because molecular targeted drugs are effective, precise diagnosis is needed at the gene level. The incidence of pulmonary non-tuberculous mycobacteriosis with nodular bronchiectasis has been increasing in middleaged and elderly women, but treatment options are limited. Pulmonary lymphangiomyomatosis and catamenial pneumothorax are rare diseases that occur only in women. Recently, rapid advancement has been noted in the treatment of respiratory diseases. The perspective of gender difference is associated with personalized medicine and paves a new path for respiratory medicine.

Key Words: gender difference, women, respiratory diseases, severe asthma

Figure 1 Number of asthma death classified by age and sex (2016). M, male; F, female. Modified from reference 2, p 31.

## はじめに

呼吸器疾患は喫煙歴，粉塵曝露の多い職歴が男性 に多いことから肺癌をはじめとして男性に多い領域 と考えられがちである。しかし，気管支喘息では重症喘息は女性に多く,また慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease : COPD)で は契煙感受性が女性に高く重症化しゃすく，さらに 非結核性抗酸菌症は中高年女性に最近著しく増加し ているなど，慢性呼吸器疾患診療における女性患者 の占める割合は多くなっている，女性は，妊娠・出産・育児など多くのライフイベントを抱えている上 に，最近は生涯仕事を持ち続ける女性が増加してお り，これまで以上に心身ともにストレスを受けてい る。また人口の高齢化により，高齢女性は今後も増 え続ける。呼吸器疾患は咳嗽や呼吸困難など quality of life（QOL）を著しく低下させる症状が多く, 呼吸器疾患を抱えた女性患者の多くは不安や悩みを抱い ている。したがって，立場を理解しやすい，女性医師による女性のための呼吸器内科診療の意義は大き いかもしれない。本稿では，呼吸器疾患の性差につ いて紹介する。

## 気管支喘息

気管支喘息の罹患率は小児期には男児に多く，思春期以後は女性優位となり，これは世界的にも共通 である．厚生労働省の年齢毎の有病率は乳児期には 2.8 対 1 で男子に多く, 思春期以後は 1 対 1.5 と女性優位になる。その理由の一つとして喘息の特徴的な 所見である気道過敏性は, 男児は思春期になると改善するのに対して，女性は気道過敏性が充進したま
まであると報告されている1). 現在，吸入ステロイド （ICS）を中心とする治療の進歩により，年々喘息死 の頻度は減っており,この 20 年間で 6,000 人以上か ら 2016 年には 1,454 人までに減少している. 性差の 面では喘息死はこれまでやや男性に多かったが，そ の差は縮小化し, 高齢者の増加に伴い女性が増加し $(\text { Figure 1 ) })^{2)}, 2016$ 年の死亡率は人口 10 万人対男性 0.9 人，女性 1.4 人となっている. 多くの喘息はコン トロールが容易になっているが，重症喘息は現在も 大きな課題となっている. 特に ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma）研究では重症喘息の頻度は $4.4: 1$ と女性に多いと報告されだ3․これまで重症喘息に対 するアプローチとしてフェノタイプ分類が試みられ てきた (Figure 2 $)^{4)}$. そのなかに, 成人発症好酸球性喘息で，好酸球性副鼻腔炎や鼻ポリープを合併し， 2 型炎症 (従来の $\mathrm{T}_{\mathrm{H}} 2$ 型) を特徴とするフェノタイプ がある.このなかにシクロキシゲナーゼ 1 (COX-1)阻害薬で重症喘息発作が誘発されるアスピリン喘息 (aspirin-intolerant asthma：AIA，別 名 aspirinexacerbated respiratory disease: AERD）が 存 在 し，女性に多い特徴がある) (Figure 3)．他に女性が 多いフェノタイプとして，成人発症で肥満が目立つ 重症喘息があり，2 型炎症の関与は乏しい特徴があ る(Figure 2). 最近, 抗 IgE 抗体, 抗 IL-5 抗体，抗 IL-5 受容体 $\alpha$ 鎖抗体などの生物学的製剤の登場に より重症喘息の管理は以前より容易になってきてい る (Figure 4). しかし開発中も含め多くは 2 型炎症 をターゲットにするものであり，肥満重症喘息など

Figure 2 Asthma phenotypes.

Asthma is classified as $\mathrm{T}_{\mathrm{H}} 2$ type (Type 2) and non- $\mathrm{T}_{\mathrm{H}} 2$ type (non-Type 2). Type 2 asthma is associated with $\mathrm{T}_{\mathrm{H}} 2$ cytokines (IL-4, IL-5, and IL-13). In women, aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD), very late-onset asthma, and obesity-associated asthma are characteristic phenotypes. EIA, exercise-induced asthma. Modified from reference 4.

Figure 3 Clinical characteristics of aspirin-intolerant asthma.

There are three characteristic features that include hypersensitivity to aspirin/NSAIDs, chronic rhinosinusitis with nasal polyps, and bronchial asthma. Aspirin-intolerant asthma is predominant in women.

の非 2 型炎症における有効な治療法は未だ確立して いない。他には気管支鏡を用いた気管支熱形成術 (bronchial thermoplasty：BT) も登場し, 当科でも 女性の難治性喘息での BT 有効例を経験している。喘息の重症度の変動は女性に多く, 男性は重症度 と QOL の相関が良好であるのに比較して，女性は QOL が全体に低く, さらに重症度との相関が不良で ある。女性は月経，娃娠などによりホルモンバラン
スの変化を受けやすい. 思春期以後に喘息が増悪し，閉経とともに改善する傾向があることや，ホルモン 補充療法で悪化することもある。一般に, 月経時や 月経前には喘息増悪が起こりやすい。一方，妊娠中 の喘息は悪化，改善，不変のそれぞれ $1 / 3$ と言われ ている ${ }^{6}$. 治療面においては，妊娠中も良好な喘息の コントロールを目標とし, 催奇性を恐れるあまり治療が不十分にならないように, 吸入ステロイド薬

Figure 4 New therapeutic approaches to severe asthma. Modified from reference 2, p 107.

（inhaled corticosteroid：ICS）を中心とする治療を 継続することが重要である.

基礎研究の面からも喘息と性差は関心がもたれて いる. エストロゲンは $\operatorname{IgE}$ 抗体産生元進に関わるこ と, エストロゲンとプロゲステロンは共に $\mathrm{T}_{\mathrm{H}} 2$ 産生細胞への増強作用があること, 樹状細胞への抗原提示作用が増強していること, 制御性 T 細胞への抑制作用が報告されている》. ロイコトリエン産生も女性 に多く, アスピリン喘息では COX の G-765C の遺伝子多型が女性に多いことが報告されている8). 臨床の 場では女性の喘息患者の方が，不定愁訴が多くコン トロール不良になりやすい印象を受ける，患者の訴 えを十分傾聴するとともに，アレルギー検査，呼気一酸化空素 $(\mathrm{NO})$ を含めた呼吸機能検查, 画像検査,問診票やピークフロー測定なども行って病型や病態評価をきちんと行うこと，また治療は吸入療法が中心となるため, 適正な薬剤の選択や吸入指導を行い,増悪時や発作時への対応についても指導しておくこ とが重要である.

## COPD

COPD は喫煙と関連が深いため, 喫煙率の高い男性に多く, 本邦での疫学調査である NICE (Nippon COPD Epidemiology）study によれば，COPD の有病率は男性 $16.4 \%$ ，女性 5\% である。しかし，若年女性の喫煙率は増加傾向にあり, 今後も女性の COPD は増加していく可能性がある。また女性の COPD は契煙感受性が高く, 男性よりも重症化する傾向に ある9). 多くの研究から喫煙量を補正した 1 秒量の低下率は男性よりも女性に大きいため COPDを発症 しゃすく，入院する割合も女性に多い。その理由は 明らかではないが, 肺の成長発育の差異として女性 の気道系が肺容積に対して小さいこと, 気道過敏性 の立進, 全身性炎症の関与, エストロゲンの欠乏が 女性の喫煙者に多いことなどが推測されている
Table 1 Causes of higher smoking susceptibility in female COPD.

（Table 1）呼吸困難の程度も男性より女性に強く， QOL の低下, 抑うつや不安も多い特徴がある. さら に COPD は気腫型, 非気腫型に分類されるが，女性 は非気腫型が多い傾向がある。すなわち，気道病変 がより強く, 病理学的にも細気管支の肥厚が目立つ とされる ${ }^{10)}$.また非喫煙者の COPD は女性に多い. これは夫が重喫煙者であった場合の副流煙の影響が 大きいと考えられる。

治療面の効果においても性差がみられる。一般に 禁煙の不成功率は女性の方が高く, COPD 女性にお ける抑うつ傾向が一因とされる。またニコチンパッ チによる禁煙の成功率はより不良であり，バレニク リンは男女差がないとされる. COPD では現在 longacting $\beta 2$ agonist (LABA) /long-acting muscarinic antagonist (LAMA)を中心とした長時間作用型気管支拡張療法が主体となっている.女性の COPD は気道病変が優位であることが多いことから, 吸入療法 も期待できる. しかし定量噴霧式吸入器 (metered dose inhaler：MDI）による吸入療法の誤使用は女性 に多いと報告されており，女性の COPD では吸入指導の強化が特に必要である.

## 間質性肺炎

間質性肺炎の原因や病型は多彩であることが特徵 である。塵肺などの職業性疾患による間質性肺炎は 男性に圧倒的に多く, 一方膠原病による間質性肺炎 は女性に多い。特発性間質性肺炎のうち, 最も頻度 の多い特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）は喫煙歴のある男性に多いのに比して, 非特異性間質性肺炎 (non-specific interstitial pneumonia：NSIP）は男女比に差はなく, また膠原病を背景 とした二次性 NSIP は女性に多い ${ }^{11}$.したがって，女性のNSIPを診たときは膠原病や分類不能な膠原病 (undifferentiated connective tissue disease: UCTD), 肺野先行型の膠原病, 自己免疫の要素を有 する間質性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features：IPAF）である可能性を考慮する 必要がある. NSIP では胸部高分解能 CT (high-

Morbidity (per 100,000)

Figure 5 Changes in pulmonary non-tuberculous mycobacteriosis (NTM) morbidity (1971-2014).

Lung Tbc (+), smear positive for M. tuberculosis; Lung Tbc $(-)$, smear negative for $M$. tuberculosis.

Reported by Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) in 2016. Modified from reference 13.

resolution CT：HRCT)では蜂巣肺はなく, スリガラ ス影，気管支血管束の肥厚が目立ち，時相も均一で ある特徴がある. NSIP は IPF と異なり, ステロイド や免疫抑制薬に反応する可能性が高く, 治療選択の 上でも鑑別は重要である。

## 肺癌

肺癌は過去の喫煙の増加により, 癌による死亡率 の第 1 位となっている。肺癌と喫煙の因果関係はほ ぼ確立されている，女性は前述のように契煙感受性 が高く，男性より少ない喫煙量で肺癌を発症する。

発がん性物質は主流煙よりも副流煙に多く，夫から の受動喫煙により非喫煙者の妻が肺癌に罹るリスク は約 30\% 高くなるという疫学的な報告がある ${ }^{12}$.

一方，契煙と関連しない肺癌は女性に多く，また その特徴として上皮成長因子受容体 (epithelial growth factor receptor：EGFR）遺伝子変異型があ る腺癌で, アジア人に多い. EGFR 遺伝子変異への分子標的薬であるゲフィチニブ，エルロチニブによる 治療が極めて有効で, その登場はその後の肺癌治療 におけるパラダイムシフトをもたらした。最近では さらに有効性と安全性が高く, T790M 変異陽性の EGFR 遺伝子変異陽性非小細胞肺癌にも効果がある オシメルチニブが初回から導入できる。またEGFR 遺伝子変異についで腺癌に打ける未分化リンパ腫キ ナーゼ (anaplastic lymphoma kinase: ALK) 融合遺伝子変異も明らかになった. ALK 陽性肺癌も若年発生, 非喫煙者, 女性に多いという傾向がある，ALK陽性肺癌はクリゾチニブ，アレクチニブといった分子標的薬が奏功し, EGFR 遺伝子変異とは一般的に は排他的である，他方，喫煙肺癌は扁平上皮癌に代表され, 遺伝子変異の頻度や数が多い mutation burden が高い特徵があり，ニボルマブやペンブロリズ マブといった program death 1 (PD1) をターゲット とした免疫チェックポイント阻害薬が有効であるこ とが多い。逆に EGFR や ALK 遺伝子変異といった ドライバー遺伝子変異に起因する肺癌は免疫チェッ クポイント阻害薬の効果が乏しい傾向にある. した がって，女性肺癌をみたとき夫や自身の契煙の影響 も考慮しつつ, 組織型や病期とともに, 遺伝子変異 のチェックや PD ligand 1 (PD-L1) 発現の程度を明 らかにして precision medicine をめざすことが現在 の肺癌治療の趨勢となっている.

## 肺非結核性抗酸菌症（肺 MAC 症を中心に）

肺非結核性抗酸菌症のうち, 肺 MAC (mycobacterium avium complex）症がその大多数を占め, 近年症例数が増加している $(\text { Figure 5 })^{13}$. 中年女性に多 い特徴があり, 特に中葉舌区に小葉中心性の小結節 の集簇を伴う結節性気管支拡張型 (nodular bronchiectasis type) が多く，その約 80\% は女性である. MAC は自然環境中の水や土壌中に存在し, 水道, 貯水槽などの給水システムに広く生息して，菌を含ん た埃や水滴を吸入することで感染すると推測されて いる ${ }^{14)}$. 過去には陳旧性肺結核や塵肺など基礎疾患 のある肺疾患の男性に多かったが, 現在は基礎疾患 のない中年以後の女性に急増している。胸部 CT に よる検診などで発見されることも多く, 自覚症状が ない場合も多い. 結核と異なり確実な治療法がなく, また経過も長いため長期的な視点での対応が必要と なる。一般に罹患女性の特徴としてやせ型で神経質 な傾向がある，死亡率は高くはないが，難治化する と血痰，発熱を繰り返し，るいそうが進行して亡く なる場合もある。本症は宿主因子の影響が大きいと 想定され, 性差の観点からも全ゲノムの網羅的探索 が試みられているが，現時点では研究段階である。治療薬はクラリスロマイシン, リファンピシン, エ ブトールを中心とする多剤併用療法が行われるが,薬剂量も多く副作用も考慮すると, その適応や投与時期，投与期間は症例によって個別に対応している のが現状である。

$
\text { サルコイドーシス }
$

サルコイドーシスは原因不明な全身性肉芽腫性肺疾患である。 その年齢分布は 2 峰性で, 第 1 のピー

クが 23 34 歳，第 2 のピークが 60 歳代にある．男性は前者にピークがあるのに対して，女性は第 2 の ピークが第 1 のピークの 2 倍程度となる。女性に多 い症状として視力障害, ぶどう膜炎, 神経・筋症状,結節性紅斑, 高 $\gamma$ グロブリン血症があげられる. 男性 では高 Ca 血症が多い傾向がある. サルコイドーシ スの病因は現在も不明であるが，心理的ストレスの 関与が注目されている. サルコイドーシスでは発症時や増悪時にストレススコアが高くなっていること が多い. ストレス反応は女性の方が強いことも本症 の性差に関連している可能性がある。

## 女性のみに発症する呼吸器疾患

女性のみに発症する代表的な呼吸器疾患には肺リ ンパ脈管筋腫症と月経随伴性気胸がある.いずれも 稀少疾患であるが，女性の気胸を診たときは必ず鑑別診断としてあげなけれげならない。また娃娠や出産といった女性特有の問題にも関わるため，その対応には細心の注意が必要である。

## 1. 肺リンパ脈管筋腫症

肺リンパ脈管筋腫症 (lymphangioleiomyomatosis：LAM）は TSC 遺伝子異常によって発症する疾患で, 結節性硬化症 (tuberous sclerosis complex : TSC）に伴う TSC-LAM と sporadic LAM がある. sporadic LAM は女性にのみに発症する特徴がある が，TSC-LAMにおいても圧倒的に女性に多い ${ }^{15)}$. TSC 遺伝子異常により形質転換した平滑筋様細胞 （LAM 細胞）が肺，体軸リンパ節（肺門，縦隔，後腹膜腔, 骨盤腔) で増殖し, 肺では多発性囊胞性病変を形成し，リンパ管新生を伴う．生殖可能年齢の 女性に発症し, 労作時息切れ, 気胸, 血痰, また乳縻胸水や乳庣腹水を伴う，肺以外の病変として腎の 血管筋脂肪腫を合併することもある。 LAM 細胞は エストロゲンレセプター, プロゲステロンレセプ ターが $53 \%, 68 \%$ と多く発現しており，女性ホルモ ンに依存している疾患で思春期以後，また妊娠を契機に悪化する．臨床的には閉塞性障害が進行し，ま た肺の囊胞が増加して気胸を反復するようになる。 LAM の予後は 15 年生存率が $76 \%$ と報告され, 初発時に労作時息切れの強い症例が予後不良である。

LAM では $\mathrm{TSC} 1$ または TSC2 遺伝子の変異によ り，两者による複合体の制御機能が消失し， $\mathrm{mTOR}$経路が恒常的に活性化され，増殖機能が元進してい る. 現在, LAM では mTOR 阻害薬であるシロリム ス，またTSCではエべロリムスによる治療に適応 が通っているが，進行例では肺移植の対象にもなっ
ている. その他, luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) やプロゲステロンによるホルモン療法や卵巣摘出術も試みられる。また対症療法として 気管支拡張薬，気胸に対しては胸膜瘉着術なども行 われるが，肺移植の対象者にならなくなる点は注意 する. LAM は稀少疾患であるが, 若年生殖可能な女性の疾患であることから, その影響力は本人, 家族 ともに大きく精神的なサポートも必要である.

## 2. 月経随伴性気胸

女性の自然気胸では月経随伴性気胸を疑う必要が ある. 月経開始 24 時間前から開始後 72 時間以内に 気胸が発症し, 9 割は右に発症し, 多くは横隔膜に子宮内膜症が確認される. 月経とともに気胸を反復す る. 発症機序は横隔膜に異所性子宮内膜が小孔を生 じ,ここから流入した子宮内膜が臓側胸膜に生着し,月経期の脱落により胸膜を破綻させると考えられて いる. 胸腔鏡を用いた手術療法が選択され，ブラの 切除とともに, 横隔膜の小孔を切除, 縫合, また人工膜で閉鎖する。また偽閉経療法も行われる。

## おわりに

呼吸器疾患は多様多彩であり, 気管支喘息や肺癌 など近年著しい治療の進歩がみられている. 性差医療の視点は生物学的相違や社会的相違を配慮したき めの細かい，さらには個別化医療にも繋がる医療を 目指すものである。したがって女性医師による女性患者の診療を特徵とする女性科は, 難治性疾患が多 い呼吸器領域における新しい方向性を提供する場に なると期待される.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Tantisira KG, Colvin R, Tonascia J et al: Airway responsiveness in mild to moderate childhood asthma: sex influences on the natural history. Am J Respir Crit Care Med 178 (4): 325-331, 2008

2)「喘息予防・管理ガイドライン 2018」(一般社団法人日本アレルギー学会 喘息ガイドライン専門部会監), 協和企画, 東京 (2018)

3) The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. Eur Respir J 22 (3): 470-477, 2003

4) Wenzel SE: Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med $\mathbf{1 8}$ (5): 716-725, 2012

5) Makowska J, Lewandowska-Polak A, Kowalski ML: Hypersensitivity to Aspirin and other NSAIDs: Diagnostic Approach in Patients with Chronic Rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep

15 (8): 47, 2015

6) Gluck JC, Gluck PA: The effect of pregnancy on the course of asthma. Immunol Allergy Clin North Am 26 (1): 63-80, 2006

7) Melgert BN, Ray A, Hylkema MN et al: Are there reasons why adult asthma is more common in females? Curr Allergy Asthma Rep 7 (2): 143-150, 2007

8) Szczeklik W, Sanak M, Szczeklik A: Functional effects and gender association of COX-2 gene polymorphism G-765C in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol 114 (2): 248-253, 2004

9) Prescott E, Bjerg AM, Andersen PK et al: Gender difference in smoking effects on lung function and risk of hospitalization for COPD: results from a Danish longitudinal population study. Eur Respir J 10 (4): 822-827, 1997

10) Martinez FJ, Curtis JL, Sciurba F et al: Sex differences in severe pulmonary emphysema. Am J Respir Crit Care Med 176 (3): 243-252, 2007

11) Demedts M, Wells AU, Anto JM et al: Interstitial lung diseases: an epidemiological overview. Eur Respir J Suppl 32: 2s-16s, 2001

12) Kurahashi N, Inoue M, Liu Y et al: Passive smoking and lung cancer in Japanese non-smoking women: a prospective study. Int J Cancer 122 (3): 653-657, 2008

13）日本医療研究開発機構：呼吸器感染症を引き起こ す肺非結核性抗酸菌症の国内患者数が 7 年前より 2.6 倍に増加一肺結核に匹敵する罹患率一. 2016. https://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2016/osa 3qr000001rly7-att/20160607_1.pdf (Accessed March $11,2019)$

14) Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA et al: An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 175 (4): 367-416, 2007

15) Henske EP, McCormack FX: Lymphangioleiomyomatosis - a wolf in sheep's clothing. J Clin Invest 122 (11): 3807-3816, 2012

性差医療

 & $89(6)$ \\


# ニボルマブ関連大腸炎に対してステロイドが有効であった転移性腎細胞癌の 1 例

'東京女子医科大学東医療センター卒後臨床研修センター
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター泌尿器科

(受理 2019 年 3 月 8 日)
## A Successful Treatment Using Steroids for Nivolumab-Induced Colitis in a Patient with Metastatic Renal Cell Carcinoma

\author{
Shotaro Kinoshita, ${ }^{1}$ Daisuke Toki, ${ }^{2}$ and Tsunenori Kondo ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ Postgraduate Clinical Training Center, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Urology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

We report the case of a 71-year-old woman with nivolumab-induced colitis, which was successfully treated with corticosteroid treatment. She underwent left-sided nephrectomy for renal cell carcinoma in 1989 at 43 years of age. Sorafenib was initiated in 2015 owing to progression of lung and adrenal metastasis; however, it was discontinued in 2016 secondary to nausea. In March 2017, she was switched to nivolumab administered as a biweekly dose of $3.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day to treat worsening lung and adrenal metastasis. A partial response was observed after the administration of 7 cycles of nivolumab. In August 2017, she developed vomiting, severe diarrhea, and high fever after the administration of 10 cycles of nivolumab, necessitating admission to our hospital on an emergency basis. Initially, we suspected both, infectious enteritis and nivolumab-induced colitis, and she received meropenem; however, her symptoms persisted. Computed tomography showed intestinal wall thickening compatible with nivolumab-induced colitis. Thus, we initiated intravenous methylprednisolone therapy at a dose of 2.5 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day. Her symptoms improved soon after the initiation of steroid, without any relapse. Nivolumab was discontinued based on the Immune-mediated Adverse Reactions Management Guide. Nivolumab-induced colitis may precipitate medical emergencies. Therefore, clinicians should be familiar with this condition and its appropriate management.

Key Words: nivolumab-induced colitis, immune-related adverse event, renal cell carcinoma

## 緒言

免疫チェックポイント阻害剤であるニボルマブ が，2016 年 8 月より腎細胞癌に対して保険適用と なった. これまでの抗悪性腫瘍薬とは異なる作用機序の薬剤として注目を集めている一方，免疫関連特有の有害事象も報告されている，今回我々はステロ イドが有効であったニボルマブ関連大腸炎の症例を 経験したので報告する.

患者 : 71 歳女性.

主訴 : 発熱, 嘔吐, 下痢.

既往歴：1989 年 (43 歳時) に左腎癌に対し根治的左腎摘除術を施行し, 病理診断は淡明細胞癌であっ た. 2009 年に左肺転移を認め胸腔鏡下左肺部分切除術を, 2012 年に右副腎転移を認め腹腔鏡下右副腎部分切除術を, 2013 年に右肺転移を認め胸腔鏡下右肺部分切除術を施行した。

現病歴 : 2015 年 5 月より肺転移の増大に対しソ ラフェニブを開始し右副腎・右肺下葉いずれの標的病変も増大なく安定していたが, 嘔気が強くなり 2016 年 11 月に中止した. しかし, 副腎・肺転移増悪 のため 2017 年 3 月より 2 週間毎にニボルマブ 3.0 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ の投与を開始した. また同時期に副腎不全に よるコルチゾール低值, 低ナトリウム血症も出現し ヒドロコルチゾンの投与も開始した。 ニボルマブ投与 7 コース終了後の CT (computed tomography) 所見では標的病変が右副腎で $46 \%$ 減少, 右肺下葉で $33 \%$ 縮小と部分奏功であった. 10 コース投与後 7 日目の 2017 年 8 月 7 日より発熱と 6 回/日程度の下痢がみられ入院となったが，絶食および補液により 症状軽快し入院後 7 日目に退院となった. しかし退院翌日の 8 月 15 日より $39.7^{\circ} \mathrm{C}$ の発熱, 食後の嘔吐・1日 10 回以上の下痢が出現した. 受診時の収縮期血圧の $60 \mathrm{mmHg}$ 台に低下しショック状態であつ たことから再入院となった.

現症 : 身長 $146 \mathrm{~cm}$, 体重 $46 \mathrm{~kg}$, 体温 $38.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $68 / 40 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 119 回/分, 腹部自発痛なし, 右下腹部に圧痛を認めるが反跳痛はなし，腸管蠕動音正常，皮膚蒼白，冷汗あり，毛細血管再充満時間遅延あり。

入院時検査所見：血算は WBC $31,300 / \mu \mathrm{l}, \mathrm{Hb} 10.2$ $\mathrm{g} / \mathrm{dl}$, Plt $31.2 \times 10^{4} / \mu \mathrm{l}$ と著明な白血球数増加を認め た. 生化学所見は Alb $2.5 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}, \mathrm{CRP} 10.55 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{LD}$ $205 \mathrm{IU} / \mathrm{L}$, ALP $136 \mathrm{IU} / \mathrm{L}, \gamma$-GTP 19 IU/L, BUN 12.4 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Cr} 1.51 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{UA} 6.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Na} 136 \mathrm{mEq} /$ L, K $3.4 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \mathrm{Cl} 102 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ と CRP の上昇を認 めた。腹部レントゲン写真ではニボー像や腸管の異常拡張は認めなかった. 腹部 CT では上行結腸から $\mathrm{S}$ 状結腸にかけて腸管壁肥厚を認めた (Figure 1).

臨床経過（Figure 2) : 鑑別診断として感染性腸炎・ニボルマブ関連大腸炎・虚血性腸炎・炎症性腸疾患が考えられたが，腹部自発痛を認めないこと，過去に炎症性腸疾患の病歴がないことから虚血性腸

Figure 1 Abdominal CT.

A thickening of intestinal wall was seen on CT scan.

炎や炎症性腸疾患は否定的であった。感染性腸炎。 ニボルマブ関連大腸炎双方の可能性を考え，血液培養，便培養，便中 Clostridium difficile(以下 $\mathrm{CD}$ ) 抗原検查, 便中 $\mathrm{CD}$ トキシン検査を提出し, 絶食輸液管理 の上, メロペネム $2.0 \mathrm{~g} /$ 日で治療を開始した. 来院時 はショック状態であったため, 一時的にカテコラミ ンも使用したが，入院 4 日目には血圧が正常化し中止した. 入院第 3 病日となっても発熱の持続, CRP の上昇があり，また下痢の改善もなかったこと, CT にてニボルマブ関連腸炎に特徴的な腸管壁肥厚を認 めたことから有害事象共通用語規準（common terminology criteria for adverse events : CTCAE) Version 4.0 Grade 3 のニボルマブ関連大腸炎を疑 い, 予定されていたニボルマブの投与を中止し, メ チルプレドニゾロン $2.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日の静脈投与を開始した. メチルプレドニゾロン投与翌日から解熱が みられ, 2 日目には CRP の改善も認められた. 下痢 はメチルプレドニゾロン投与 3 日目に消失した. 血液培養, 便培養, 便中 $\mathrm{CD}$ 抗原検査, 便中 $\mathrm{CD}$ トキシ ン検査がいずれも陰性であったことから感染性腸炎 は否定的であると考え, 入院 5 日目にメロペネムの

Figure 2 Clinical course during admission.

MEPM, meropenem; M-PSL, methylprednisolone; CRP, C-reactive protein.

投与を中止した.メチルプレドニゾロンは症状の改善とともに減量し, 合計 14 日間の静脈投与後, 入院前より副腎不全に対し内服していたヒドロコルチゾ ンに戻し, 入院後 22 日目に軽快退院となった. 退院後外来にてステロイド投与を継続していたが，2017 年 11 月より,副腎転移が増大したためアキシチニブ の投与を開始した. しかし 2018 年 6 月, 肺転移の増悪・膵転移による閉塞性黄疸・肝不全により永眠と なった.

## 考 察

免疫チェックポイント阻害剤はこれまでの抗悪性腫瘍薬とは異なる作用機序の薬片として注目を集め ている.ニボルマブは活性化 $\mathrm{T}$ 細胞上に発現してい る PD-1 と結合して, T 細胞の抑制シグナルをブ ロックすることで， $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を維持し，抗腫瘍効果を示す。一方で $\mathrm{T}$ 細胞活性化作用による過度 の免疫反応に起因すると考えられるニボルマブに特有の免疫関連有害事象が種々の臟器で発現する。特 に下痢・大腸炎を主症状とするニボルマブ関連大腸炎は腎細胞癌のニボルマブ治療における $25 \%$ の症例で出現するとの報告もある ${ }^{11}$.ニボルマブ関連大腸炎の診断にあたっては, 感染性腸炎や他の炎症性腸疾患との鑑別が重要であり，それには CT, 下部内視鏡が有用である。CT 所見では腸管壁肥厚・腸間膜 の浮腫を特徴とするが，ニボルマブ関連腸炎に特異的な所見ではない．下部消化管内視鏡では炎症性腸疾患と類似した粘膜の浮腫状変化・潰瘍形成などが 認められるが，重症例では消化管穿孔などのリスク があるため施行には慎重な判断を要する。本症例は抗生剤投与でも炎症反応が改善しなかったこと, 各種培養検査, $\mathrm{CD}$ トキシン検査が陰性であったこと から感染性腸炎が否定的であり，ニボルマブ関連大腸炎の可能性を疑いステロイド投与を施行し，同治療が奏功したことから除外診断的にニボルマブ関連大腸炎と診断した。下部内視鏡検査は来院時ショッ ク状態であったことから, 消化器内科との相談の上, リスクを考慮して施行しなかった。

治療については, CTCAE Version 4.0 Grade 3 以上の大腸炎については, $1.0 \sim 2.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日のメチル プレドニゾロン静注またはその等価量の副腎皮質ス テロイド静注，ならびに抗生剤の予防投与が推奖さ れている2). 本症例では, 感染性腸炎とニボルマブ関連大腸炎双方の可能性を考慮して広域抗生剤にて初期治療を開始したが，感染性腸炎が否定された第 5 病日で抗生剤の投与を中止している。 ステロイドに 関しては入院後比較的早期からメチルプレドニゾロ ン $2.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始し, 症状の改善をみながら随時暫減した。なお， ステロイドによる治療が奏功し ない場合には $5.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日のインフリキシマブが 推奨されており ${ }^{2)}$, 国内でもその有効性が報告されて いる3).またニボルマブ関連大腸炎の Grade 3 以上 は，大腸炎発症後のニボルマブ投与は原則禁忌であ り本症例でもニボルマブの投与は中止した.

ニボルマブ関連大腸炎に対する治療の遅れは副作用の重篤化を招く恐れがあり，診断・治療は迅速に 行わなければならない．診断・治療方針の決定には 他科との連携が重要であり, 本症例でも入院時より 感染制御部, 消化器内科と連携することで早期の鑑
別診断，治療方針の決定を行うことができたと考え ている.

## 結論

今回我々は，ニボルマブ関連大腸炎に対しステロ イドが有効であった 1 例を経験した。ニボルマブ関連大腸炎は免疫関連副作用の中でも重篤化するリス クが高く，その管理に習熟しておく必要があると考 えられた。

## 謝 辞

本症例の治療にあたり，有益な教示を与えて頂いた当院感染制御部石川元直先生, 当院内科木村綾子先生に東心よりお礼申し上げます.本論文の要旨は第 357 回東京女子医科大学学会例会・第 12 回研修医症例報告会 (2018 年 2 月 24 日, 東京) において報告した。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文献 }
$

1) Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al: Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 373: 1803-1813, 2015

2）小野薬品工業株式会社：オプジーボ ${ }^{\mathbb{R}}$ 安全性・適正使用情報. https://www.opdivo.jp/contents/report/ (Accessed March 8, 2019)

3) Yanai S, Nakamura S, Matsumoto T: NivolumabInduced Colitis Treated by Infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 15 (4): e80-e81, 2017


# 第 84 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ここまで来た! 心臟血管外科治療の最前線」重症心不全の Futurability 〜骨格筋・筋芽細胞シートでリモデリングを治せるか？～

大阪大学大学院・医学系研究科・心臟血管外科

澤芳樹

(受理 2018 年 12 月 1 日)

The 84th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University
Symposium "Up-to-Date Cardiovascular Surgery"
"Futurability" for Severe Heart Failure
}

Yoshiki Sawa

Department of Cardiovascular Surgery, Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

Heart failure is a life-threatening disorder worldwide, and the current end-stage therapies for severe heart failure are replacement therapies such as ventricular-assist devices and heart transplantation. Although these therapies have been reported to be useful, there are many issues in terms of the durability, complications, limited donors, adverse effect of continuous administration of immunosuppressive agents, and high costs involved. Recently, regenerative therapy based on genetic, cellular, or tissue engineering techniques has gained attention as a new therapy to overcome the challenges encountered in transplantation medicine. We focused on skeletal myoblasts as the source of progenitor cells for autologous cell transplantation and the cell-sheet technique for site-specific implantation. In vitro studies have reported that myoblast sheets secrete cytoprotective and angiogenic cytokines such as hepatocyte growth factor (HGF). Additionally, in vivo studies using large and small animal models of heart failure, we have shown that myoblast sheets could improve diastolic and systolic performance and enhance angiogenesis and antifibrosis as well as the expression of several cytokines including HGF and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the tissues at the transplanted site. Based on the results of these studies, we performed clinical trials using autologous myoblast sheets in ischemic cardiomyopathy (ICM) and dilated cardiomyopathy patients. Some patients showed left ventricular reverse remodeling and improved symptoms and exercise tolerance. Recently, multiple medical institutions including our institution successfully conducted an exploratory, uncontrolled, open-label phase II study in subjects with ICM to validate the efficacy and safety of autologous myoblast sheets. Thus, we could get the evidence that autologous skeletal muscle sheet might occur reverse remodeling in the responder of severe heart failure patients.

Key Words: severe heart failure, myoblast cell-sheet, cytokine, multi-center study, translational research

## はじめに

わが国の心不全による年間死亡数は約 4 万 3 千人， 特に end-stage 心不全にあっては 1 年死亡率が 75\%とされる。高齢化，虚血性心疾患の増加にとも ない，今後心不全患者数の増大およびそれに伴う治療費の増加が予想される。重症心不全に対する現在 の最終的な治療法は, 補助人工心藏や, 心藏移植な どの置換型治療であるが，現段階では前者はその耐久性や合併症, 後者はドナーの確保や免疫抑制剤等 に問題があり，普遍的治療とは言い難いのが現状で ある。

我々は, 100 例に及ぶ心臓移植と 400 例を超える 補助人工心臓治療を経験する重症心不全治療の拠点 であるが，多数の重症心不全患者を目の前に置換型治療の限界と再生型治療の必要性を痛感し, 自己骨格筋由来の筋芽細胞シートによる心筋再生治療法を 開発し, 補助人工心臓離脱成功例を世界で初めて報告した. さらに 20 例以上の臨床例の経験から細胞 シート移植技術を確立し，企業治験が開始され橋渡 し研究を成功させるに至った (Figure 1)．また，本細胞シートによる心不全治療は，シートから分泌さ れる様々なサイトカインによる血管新生, 抗線維化作用による作用であることを突き止めた.
1. 心不全に対する細胞治療の発展一細胞シート 技術の開発

重症心不全の治癒という目標を達成するために は，細胞治療の基礎技術をさらに発展する必要があ る. 細胞治療に重要な不全心への細胞供給システム の問題を解決すべく, 我々は温度応答性培養皿 ${ }^{1}$ を用 いて, 細胞シートを作成し, この組織体を心藏へ移植することにより，細胞を供給するという新しい供給システムを開発した。

これまで, 細胞を組織化して移植する方法は主に,人工的な scaffold に細胞を組み込む方法が考案され ていたが，温度応答性培養皿による本法は，人工的 scaffold を用いない唯一の方法であり，組織を構築 している細胞・細胞外基質はすべて自己生体組織由来であり，細胞と細胞間，移植組織とレシピエント 間の接着蛋白の発現は維持されており, 生体適合性 の高い組織体であることが種々の基礎研究から証明 されている。

我々はまず，ラット新生仔より単離した心筋細胞 を，温度応答性培養皿を用いて培養し，細胞シート を作成した.シート状になった心筋細胞を $20^{\circ} \mathrm{C}$ にて 剝し，これを二枚重ねて重層化し，障害心の心外膜側に移植した。重層化した心筋細胞シートは homogeneous な 3 次元構造を持ち, connexin 43 の発現お よび心筋細胞シート間の電気的結合を有し，自己拍

Figure 1 Progress of our translational research. これまでの本研究の成果.
動能を示した. この心筋細胞シートをラット梗塞心 の心臟表面に貼付したところ, 心筋細胞シートは心臟表面に接着し, 梗塞心の機能改善を認めた22。

我々はさらにヒト臨床に応用可能な細胞源とし て, 新生仔由来ではなく, 自己骨格筋由来の筋芽細胞を用いた筋芽細胞シートの作成と評価を行った.

ラットを用いて, 骨格筋由来筋芽細胞を単離し, 筋芽細胞シートを作成し, ラット梗塞心，拡張型心筋症ハムスター4)に移植した. その結果, 従来の注射針 を用いた細胞移植法と比較して, 組織・機能におい て，有意な改善が起こることを報告した. さらに，大動物心不全モデルとして, イヌ拡張型心筋症モデ $ル^{5)}$, およびブ夕慢性心筋梗塞モデル゙年作成し, 筋芽細胞シートを移植し, 長期にわたる心機能改善効果 を確認するとともに, 本治療法の安全性を確認した。本研究にあたっては, 死亡率が少なく重症の慢性期 ブタ心筋梗塞モデルを開発・作成した ${ }^{7)}$.また, 細胞 シート移植治療は左心不全のみならず, 右心不全に も有効性があることが示唆されだ と同時に, 心不全治療における既存の外科術式である左室形成術と組 み合わせることにより, 左室の再拡大が抑制される ことを小動物モデルによって証明しだ．また筋芽細胞シートで治療した不全心には, 弾性の高い elastin が豊富に産生されており, これらの弾性緎維が心機能を改善させることが予測されたため, 筋芽細胞に elastinを遺伝子導入し, シート化・移植したとこ ろ, 同遺伝子導入細胞シートはより有効な心機能改善効果があることも示された ${ }^{10}$.

## 2. 筋芽細胞シートの心不全に対する機能改善の

## メカニズム

上記の動物実験と並行して, 我々は筋芽細胞シー トの心不全に対する心機能向上効果に関するメカニ ズムを解明すべく，基礎的研究を行った．元来筋芽細胞は, 骨格筋が損傷した際に, 基底膜に存在する 筋芽細胞が活性化され, 細胞が增殖・分化し, 最終的には, 久損した骨格筋を補うことが知られている。筋芽細胞を心臟に移植した際，筋芽細胞は心筋新生仔由来の心筋細胞とは異なり, 心筋特有の収縮蛋白 を発現することはなく, また connexin 43 も発現し ないため, 電気的にレシピエント心と隔絶されて心臟内に存在し, レシピエント心と同期して拍動する ことはない. 我々は, 筋芽細胞シートの効果のメカ ニズムは，移植した細胞より遊離される様々なサイ トカインによる作用であると考え, ラット慢性期心筋梗塞モデルに筋芽細胞シートを移植し, 移植され
た心臟組織の growth factor の発現を網羅的に解析 したところ, 肝細胞増殖因子 (hepatocyte growth factor：HGF)，血管内皮増殖因子 (vascular endothelial growth factor: VEGF), ストロマ細胞由来因子 1 (stromal cell-derived factor-1 :SDF-1)，インス リン様成長因子 I (insulin-like growth factor I：IGF1)の発現が特に向上していることを見出しだ .この 蛋白の発現は, 移植される筋芽細胞シートの枚数に 比例して, 向上することを確認している ${ }^{11}$. さらに,本蛋白がどこから産生されているか検討したとこ 万, 外来より移植された筋芽細胞よりこれらの蛋白 が分泌されていることが判明した. また, 組織学的検討の結果, シート移植された心臟では, $\alpha$-smooth muscle actin 陽性の細胞が多量に移植部位に存在 し, 同細胞は myosin heavy chain 陰性の細胞で, 筋芽細胞の特徴を有していないことが判明している. また, HGF, VEGF 等の作用だけではなく, シート を移植した部位に, residual stem cell と呼ばれる心筋幹細胞が多数集積していることが観察されだ3. 同細胞は, 心筋がダメージを受けた際に，損傷部位に 集積し, 分化して心筋細胞特有骨格蛋白を発現し,損失した心筋細胞補填にあたっていることが知られ ている。細胞シートは, このように内因性の心筋再生メカニズムを惹起し(Figure 2), 拡張型心筋症の 犬モデルを用いた前臨床試験において，リバースリ モデリングをおこすことが観察され゙(Figure 3)，心機能向上効果の一因と考えている.

## 3. 細胞シート治療法の臨床研究および医師主導型治験への発展

1）人工心臟を装着した拡張型心筋症患者に対す る筋芽細胞シート移植治療

これらの基礎実験をもとに, 左室人工心臟を装着 している拡張型心筋症患者に対する自己筋芽細胞 シート移植の臨床研究について, 本学倫理委員会 未来医療センターに承認を受け（UMIN 試験 ID： UMIN000000660), 2007 年に臨床研究を開始した (Figure 4). 第 1 例目において, 人工心臟や筋芽細胞 シートによる集学的治療により, 心機能の改善を認 め, 最終的には左室補助人工心臟からの離脱に成功 し, 元気に退院した ${ }^{12)}$. 本症例においては, 人工心臟 の持つ “Bridge to Recovery” 効果と筋芽細胞シート の持つ心筋賦活効果の両者の作用であると考えてい る。また, 人工心臟を装着した 3 例の患者に筋芽細胞シートを移植したところ, うち 2 名において, 左室収縮能の改善, 左室のリバースリモデリングを認

血管新生

## C-kit陽性細胞

幹細胞集積

壁厚の肥厚

Figure 2 Mechanism of myocardial recovery. 予測される心筋組織修復のメカニズム. VEGF, vascular endothelial growth factor; bFGF, basic fibroblast growth factor; HGF, hepatocyte growth factor; FGF, fibroblast growth factor; SDF-1, stromal derived factor-1; BMMNC, bone marrow mononuclear cell.

Figure 3 Reverse remodeling in dilated cardiomyopathy: Pre clinical trial. 拡張型心筋症 の前臨床試験で観察されたリバースリモデリング.

め, 最終的に内 1 名が人工心藏から離脱した. 本治療法にて人工心藏から離脱した患者は 2 名である が, 離脱後 6 年を経過した時点で, 心不全兆候を認 めず，自宅にて療養しており，仕事に復帰している。離脱できなかった 2 症例は, 最終的に心藏移植を行ったが，本治療を行った 4 症例の心筋組織を用い て, 血管密度を解析したところ, いずれの症例の血管密度も向上しており, 非臨床研究で得た結果との 相同性が認められた。

Figure 4 Myocardial regeneration therapy with myoblast sheet for patients with left ventricular assist system. 左室補助人工心臟装着患者に対する筋芽細胞シートによる心筋再生治療.

LVAS, left ventricular assist system.

Figure 5 Clinical results in each treatment for severe heart failure. 重症心不全に対する 各種治療成績.

ISHLT, International Society for Heart \& Lung Transplantation; LV, left ventricular; LVAD, left ventricular assist device.

2) 人工心臟を装着していない拡張型心筋症患者,虚血性心筋症患者に対する筋芽細胞シート移植治療我々は，人工心臟を装着していない拡張型心筋症 および虚血性心筋症患者 50 名以上に対して, 自己筋芽細胞シートを移植し，本治療法の安全性・認容性 を確認した. 現在のところ，筋芽細胞シートに関連
した重篤な有害事象を認めず，安全性を確認できて いる. また, 一部の患者において, 左室収縮能の改善, 臨床症状の改善が得られており, シートを移植 した患者の予測生命予後は, 左室形成を受けた患者 と比較して良好であった (Figure 5). また, 本治療法は, 多施設にて企業治験を 7 例に行い (Figure 6),

Figure 6 Change in cardiac contraction by echocardiography. 心エコー検查による心機能 (LVEF) の変化の推移. LVEF, left ventricular ejection fraction.

Figure 7 Relationship between LVEF and LVESVI (Reverse-remodeling). LVEF と LVESVIとの関係（リバース リモデリング).

LVEF, left ventricular ejection fraction; LVESVI, left ventricular end systolic volume index.

安全性が検証された ${ }^{13}$. 特に, Figure 7 のごとく左室駆出率 (left ventricular ejection fraction：LVEF) と 左室収縮終（末）期容積指数（left ventricular end systolic volume index：LVESVI）の術前後の関係か ら, 7 例中 5 例にリバースリモデリングが観察され, レスポンダーにおいては有効であることが治験例か らも示唆された. これらのデータを元に, 薬事申請 が行われ, 2016 年に保険償還された.この背景には, 2014 年に薬事法の改正, すなわち医薬品, 医療機器等の品質, 有効性及び安全性の確保等に関する法律 (薬機法)が制定され，その中に再生医療の審査承認 についての章立てが書かれており，その新しい規制 である, 条件期限付き承認のもとに保険診療が開始 されている。ただし, 重要なのは, この条件期限付 き承認の後の市販後調査における有効性の検証であ り, 現在 5 年間に 60 例の検証が行われている.この 結果を基に本格的承認が行われる。この規制は，世界に類無き日本が最先端の法律として，世界から高 い評価を受けているが，この法律が本格的に運用さ れて多くの再生医療製品が承認され，日本から世界 に発信されることが期待される。

$
\text { まとめ }
$

自己筋芽細胞シートによる心筋再生治療は, 医薬品と異なり, また医療機器の臨床研究や治験に近く, 1 例ごとの有効性の確認が大変重要である. しかし, これまでの詳細な検討において，リバースリモデリ ングが観察される症例を経験し, さらなる検証が必要であるものの, 従来の医薬品や医療機器に加えて,新たな心不全治療法としてその展開が期待される.

したがって「細胞シートでリモデリングを治せる か？」という命題に対しては, Yes と答えうる可能性 が示唆された。

利益相反 (COI) :

テルモ株式会社との共同研究講座，奖学寄附金の受入 れ.

## 文 献

1) Shimizu T, Yamato M, Kikuchi A et al: Twodimensional manipulation of cardiac myocyte sheets utilizing temperature-responsive culture dishes augments the pulsatile amplitude. Tissue Eng 7 (2): 141-151, 2001

2) Miyagawa S, Sawa Y, Sakakida S et al: Tissue cardiomyoplasty using bioengineered contractile cardiomyocyte sheets to repair damaged myocardium: their integration with recipient myocardium. Transplantation 80 (11): 1586-1595, 2005

3) Memon IA, Sawa Y, Fukushima $\mathbf{N}$ et al: Repair of impaired myocardium by means of implantation of engineered autologous myoblast sheets. J Thorac Cardiovasc Surg 130 (5): 1333-1341, 2005

4) Kondoh H, Sawa Y, Miyagawa S et al: Longer preservation of cardiac performance by sheetshaped myoblast implantation in dilated cardiomyopathic hamsters. Cardiovasc Res 69 (2): 466475, 2006

5) Hata H, Matsumiya G, Miyagawa S et al: Grafted skeletal myoblast sheets attenuate myocardial remodeling in pacing-induced canine heart failure model. J Thorac Cardiovasc Surg 132 (4): 918-924, 2006

6) Miyagawa S, Saito A, Sakaguchi $T$ et al: Impaired myocardium regeneration with skeletal cell sheets-a preclinical trial for tissue-engineered regeneration therapy. Transplantation 90 (4): 364-372, 2010

7) Shudo Y, Miyagawa S, Fukushima S et al: Establishing new porcine ischemic cardiomyopathy model by transcatheter ischemia-reperfusion of the entire left coronary artery system for preclinical experimental studies. Transplantation 92 (7): e34-e

## 35, 2011

8) Hoashi T, Matsumiya G, Miyagawa S et al: Skeletal myoblast sheet transplantation improves the diastolic function of a pressure-overloaded right heart. J Thorac Cardiovasc Surg 138 (2): 460-467, 2009

9) Saito S, Miyagawa S, Sakaguchi T et al: Myoblast sheet can prevent the impairment of cardiac diastolic function and late remodeling after left ventricular restoration in ischemic cardiomyopathy. Transplantation 93 (11): 1108-1115, 2012

10) Uchinaka A, Kawaguchi N, Hamada $Y$ et al: Transplantation of elastin-secreting myoblast sheets improves cardiac function in infarcted rat heart. Mol Cell Biochem 368 (1-2): 203-214, 2012
11) Sekiya N, Matsumiya G, Miyagawa S et al: Layered implantation of myoblast sheets attenuates adverse cardiac remodeling of the infarcted heart. J Thorac Cardiovasc Surg 138 (4): 985-993, 2009

12) Sawa Y, Miyagawa S, Sakaguchi T et al: Tissue engineered myoblast sheets improved cardiac function sufficiently to discontinue LVAS in a patient with DCM: report of a case. Surg Today 42 (2): 181184, 2012

13) Sawa Y, Yoshikawa Y, Toda K et al: Safety and efficacy of autologous skeletal myoblast sheets (TCD-51073) for the treatment of severe chronic heart failure due to ischemic heart disease. Circ J 79 (5): 991-999, 2015


# 第 84 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ここまで来た! 心臟血管外科治療の最前線」心臟移植の贈り物

東京女子医科大学大学院重症心不全制御学分野
}

希田神任
}

（受理 2018 年 12 月 1 日）

The 84th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University
Symposium “Up-to-Date Cardiovascular Surgery”
Present from Heart Transplantation
Shinichi Nunoda
Department of Therapeutic Strategy for Severe Heart Failure,
Graduate School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

There have been over 6,000 human heart transplants since the first transplant approximately 50 years ago. In Japan, 50-60 transplants have been performed annually since enforcement of the revised Organ Transplant Law; however, 600-700 people await transplantation, and even Status 1 patients wait over 1,000 days.

Post-transplant management is divided into two categories. One, related to transplantation itself, includes open heart surgery, denervation/re-innervation, donor heart ischemia, and issues resulting from recipient heart failure. The other consists of manageable factors such as rejection control, risk of infection or tumor under immunosuppression, adverse effects of immunosuppressants, and frequent cardiac catheterization procedures.

After transplantation, patients receive combined treatment with a calcineurin inhibitor (e.g., tacrolimus or cyclosporine), mycophenolate mofetil, and a steroid. Antibody-mediated rejection and its relationship to cardiac allograft vasculopathy have received significant attention. Immunosuppressants contribute to infection with pathogens such as cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and hepatitis virus within 30 days after transplantation.

Cardiac allograft vasculopathy is characterized by diffuse coronary stenosis of mainly small- and mediumsized arteries. It is diagnosed by intravascular ultrasound observation of intimal hyperplasia, a lesion caused by immunologic and non-immunologic mechanisms and treated with mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors.

Compliance with post-transplantation maintenance therapies and behaviors enables good long-term health.

Heart transplantation is part of an ideal health care system, complemented by evidence- and narrative-based medicine.

Key Words: heart transplantation, ventricular assist device, cardiac allograft vasculopathy, narrative-based medicine, the transplant life

## はじめに

今から約 50 年前の 1967 年 12 月 3 日に, 南アフリ 力共和国で行われたヒトにおける心藏移植第 1 例目以降, 数年続いた心臟移植ブームは, 1 年生存率が $20 \%$ に満たない成績であり，たちまち下火となって いった. しかしながら, 心臓外科医の Shumway 医師 を中心とするグループは地道に活動を続け， 1972 年の心内膜心筋生検法の拒絶反応診断方法への応用, 1980 年代に画期的な免疫抑制薬であるシクロス ポリンの臨床応用にて今日の発展の礎が出来た. 今 では，年間 6,000 例以上の実施例数という安定期を 迎えている (Figure 1) ${ }^{1)}$.

移植を受けた後の「移植人生」の管理は，医療者 と患者および患者家族が二人三脚で行っていくが， その管理には多職種が関与する。本稿では, 心藏移植前後の管理について概説する。

## 心臟移植前の管理

## 1. 心臟移植適応判定

心臓移植適応となる難治性心不全の対象疾患は，拡張型心筋症, 拡張相肥大型心筋症, 拘束型心筋症 に代表される心筋症がわが国では代表疾患であり，欧米では適応の半数に値する虚血性心疾患の割合は まだ低い。しかし, その割合は今後増えていくこと が想定される。

心臓移植適応を検討する際に重要なポイントは, (1)まず，医学的に移植以外に患者の命を助ける有効 な治療手段 (代替療法)はないのかという点である。塩分, 水分制限等の基礎治療, アンジオテンシン変換酵素 (angiotensin-converting enzyme : ACE) 阻害薬, 抗アルドステロン薬, $\beta$ 遮断薬, 等の心不全基礎薬, そして非薬物治療としての心臓再同期療法 (cardiac resynchronization therapy: CRT), 植込み 型除細動器 (implantable cardioverter defibrillator : ICD)，等まで検討されているか否かが問われる。 (2) そして, 移植治療を行わない場合, どの位の余命が あるか, つまり, NYHA (New York Heart Association）心機能分類や米国心臟病学会/米国心臟協会 (ACC/AHA) の Stage 分類, 補助人工心臓 (ventricular assist device : VAD）からみ INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support) Profile 分類〔日本におけ る補助人工心臓に関連した市販後のデータ収集 (Japanese registry for Mechanically Assisted Circulatory Support：J-MACS）分類に相当〕, Peak VO 2 值，等による様々な評価 (Figure 2) がなされ, (3)移植手術後の免疫抑制療法, その他の治療管理が医学的に遂行できる患者か否か, つまり禁忌事項がな いか否かが確認され, 最後に, (4)患者本人が移植の 必要性を認識し, 移植医療を積極的に希望すると共 に家族の協力が期待できるかで最終判断がなされ る。この適応判定のプロセスにおいては, 循環器内科医はもとより, 腎臓内科医, 糖尿病・代謝内科医,消化器内科医, 肝臟内科医, 神経内科医, 呼吸器内科医，血液内科医，等の専門医が参加する。そして 移植後長期間にわたる移植後管理を本人ばかりでな く，支える家族も遂行できるか否かの判断には，心療内科医やレシピエント\&VADコーディネー ター，そしてソーシャルワーカー，等の多職種が参

Figure 1 Annual number of heart transplants worldwide according to the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation-2018. Adopted from reference 1.

Figure 2 Determination of treatment strategies before heart transplantation based on relationships between New York Heart Association (NYHA) classification, ACC/AHA stage classification, INTERMACS (J-MACS) profiles, and heart transplant waiting status. NYHA, New York Heart Association; ACC/AHA, American Heart Association/American College of Cardiology; INTERMACS, Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support; J-MACS, Japanese registry for Mechanically Assisted Circulatory Support; VAD, ventricular assist device; IABP, intra-aortic balloon pumping; PCPS, percutaneous cardiopulmonary support; VAB, veno-arterial bypass.

画してくる.

## 2. 心臓移植待機中の管理

心臟移植は現在, 年間 $50 \sim 60$ 例行われているが2), その 10～12 倍の 600〜700 人が心臟移植を待機して いる3)(Figure 3)．したがって，一旦リストに載った からといってすぐさま移植されるわけではなく，待機上位ランクの Status1 において現時点で約 1,000 日を待機しなければならない2). この心臟移植実施数 が待機者に比して少ない現状を克服するには臓器提供者の増加しか術はなく, 他臟器移植と連携した啓発活動をより一層強化しなければならない).

この 1,000 日の待機期間中, 心臟移植適応と判定 された患者は, 適応から外れないように腎機能や肝機能を維持していかなければならず，静注強心薬，等を駆使しても全身状態を維持できない場合には必要に応じて植达久型 VAD の装着を考慮しなければ ならない.この際, INTERMACS（わが国のJMACS）の profile 分類が数年前からVAD 植迄みの タイミング判定に使われている . 数時間後には死に至るような clinical cardiogenic shock（crash \& burn)の profile 1 の患者においては, 植达み型 VAD の適応にならないことが多くの一致した見解であ り, profile 2 以降が植达み型 VAD の適応となる.た だし, profile 2 (progressive decline)ではニックネー ムが sliding fast とあるように， 時間的猶予はなく，直ちに植込みを実施しなければならない. 長い待機期間を要する心臟移植の現状を考慮すると, 植达み 型 VADの良いタイミングとしては, 強心薬持続静注に依存した状態, すなわち stable but inotropic dependent である profile 3 や, 入退院を繰り返す,いわ ゆる frequent flyer の profile 4であろうと思われる.

## 心臟移植後における管理

心臟移植手術を契機に患者管理は一変する。移植後は, 拒絶反応や免疫抑制状態からくる感染症や腫瘍の診断と治療, 免疫抑制薬の有害事象への対応,等に変わる. 移植前以上に移植後は全身管理となる. ここで, 心臟移植後の管理に及ぼす因子をカテゴ リー的に列記すると, (1)開心術後管理, (2)除神経に

Figure 3 Current number of people awaiting heart transplantation in the Japan Organ Transplant Network (JOT), the actual numbers of heart transplants in Japan, and matters concerning organ transplantation.

よる影響，(3)移植心虚血時間を代表とするドナー心由来の因子, (4)心臟移植候補の重症心不全状態での 他臟器障害の因子, 5)拒絶反応の種類と程度, (6)感染症や腫瘍に代表される免疫抑制状態，77腎機能障害に代表される免疫抑制薬の有害事象, 8心筋生検 に代表される度重なる心臟カテーテル検査，の8つ が挙げられる。前半の(1)～(4)は心藏移植を受ける上 で宿命的な因子であるが，(5)～8ははントロール可能な因子である.この管理のため, 看護師, ソーシャ ルワーカー，等のメデイカルスタッフを含めた多職種の参加が必要となり，チームの力量の問われると ころである.

## 1. 心臓移植後急性期

心臟移植後からは, カルシニューリン阻害薬 (夕 クロリムス, シクロスポリン), 代謝拮抗薬であるミ コフェノール酸モフェチル，ステロイドの三薬併用療法がなされる。これら免疫抑制薬は移植後早期に は比較的高い血中濃度を維持すべく高用量が使用さ れるが，問題となる拒絶が生じなければ，各移植実施施設のプロトコールに従い漸減される ${ }^{6}$.

心臟移植の拒絶には, 発症時期により超急性拒絶,急性拒絶, 慢性拒絶に, 発症メカニズムにより細胞性 (cellular), 抗体関連型 (antibody-mediated), そ の混合型 (mixed) に分類される。遭遇する急性拒絶 の多くは細胞性拒絶であるが，近年，抗体関連拒絶反応 (antibody-mediated rejection：AMR)が注目さ
れてきている.この AMR は, ユ夕心臟移植チームか ら最初に報告7)された 1989 年からしばらくの間は, その存在に対して議論が繰り返される状況であった が，今はその存在を疑問視する者は誰もいない.こ の AMR は，その予後が悪いということのみならず，移植後慢性期に問題となる移植心冠動脈病変 (cardiac allograft vasculopathy: CAV) の発症進展と関係がある8.

移植後は拒絶反応を予防するため生体の免疫を抑制する免疫抑制薬が投与されるが，そのため同時に 感染症への注意が必要である. 国際心肺移植学会レ ジストリー1)によると, 心臟移植後の生存率は, 移植後最初の段階, とりわけ術後 30 日以降 1 年以内にお いて生存率を低下させる主原因が感染症である，成人においては移植後 30 日以降 1 年以内の死亡原因 のなかでは感染症が死因の $1 / 3$ を占め最多である (Figure 4) ${ }^{1}$. 小児においても移植後 30 日以降 1 年以内の死因のなかでは多い1). 心臟移植後の感染症の 特徴としては, 各時期によって原因となる病原体や 発症機序が異なる点があげられる. 移植術後 30 日以内の急性期は, 一般の開心術後の合併症としての感染症が主であり, 細菌や真菌による手術創部の感染,肺炎, 尿路感染が多い。一方で 30 日以降は免疫抑制療法に伴う感染症が多いのが特徴であり，内因性の 病原体の活性化やドナー由来の病原体による感染症 への注意が必要である. とくに，サイトメガロウイ

Figure 4 Relative incidences of leading causes of death in adult heart transplant patients from January 1994 to June 2017 according to the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation-2018.

PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorders; CAV, cardiac allograft vasculopathy. Modified from reference 1 .

ルス (cytomegalovirus : CMV), エプスタイン・ バー (Epstein-Barr：EB) ウイルス, 肝炎ウイルス などが問題になりやすい。免疫抑制下でのこれらの 感染症は，初期症状が非特異的で診断が遅れがちで あるうえにそれ自体が重篤になりやすく，早期診断 と治療が重要である。

このように，一旦，心臟移植が行われれば，その 後は，いわゆる「移植人生」を歩むこととなる。移植前の重症心不全に対し様々な薬物および非薬物療法を受けていた状態から QOL は一変するが，ある 種の免疫抑制薬は一生飲み続けなければならず，患者によっては感染症予防薬もそうである。また，各免疫抑制薬には様々な有害事象があり, 免疫抑制薬間での変更はなされても，完全に有害事象を拭い去 ることはできないことも多く，それらを軽減させる ための薬剂投与も必要となってくる場合がある．移植後のこのような重要ポイントは, 医師や移植コー ディネーターから移植前において説明が十分になさ れているはずであるが，移植後に健康な状態を継続 させるためには，折りをみて移植後管理について注意点を喚起させなければならない，患者教育は上か らの目線ではなく, 患者家族の一員のように共に移植後を歩んでいくという心構えと姿勢が大切である.

## 2. 心藏移植後慢性期

昨今の心臟移植後管理のトピックは移植後急性期管理から慢性期管理にシフトしてきている。国際心肺移植学会レジストリー ${ }^{1}$ によると心臟移植の 1 年生存率は約 $80 \%$ であるが, 移植 1 年後からは右下が りに毎年約 3 4\% の患者が亡くなり，約 10 年で $50 \%$ の生存となってしまう．この主原因は CAV，悪性腫瘍である。また，移植後慢性期の腎機能障害は QOL を著しく損うため移植後早期から留意すべき である（Figure 4).

CAV は, 移植後数か月から数年の経過で進展する 中小動脈を中心としたびまん性冠動脈狭窄で9), 移植心の虚血をきたすが，移植心は除神経心であるため 狭心症などの症状を示さない。また冠動脈の狭窄病変はびまん性のため, 通常の冠動脈造影では病変を とらえにくい，血管内超音波法 (intravascular ultrasonography：IVUS）で肥厚した血管内膜を観察す ることで診断されるが，冠動脈の狭窄病変はびまん 性のため (Figure 5 $)^{10}$, 冠動脈バイパス術や冠血管形成術は一般的に無効である。

本病変の発生機序は免疫学的機序と非免疫学的機序, 等が絡みあって形成されてくる ${ }^{11212}$. したがって,急性拒絶反応を極力抑制し，また粥状冠動脈硬化症 の危険因子を管理し， CMV 感染予防を行うしか術

Figure 5 Coronary angiogram and intravascular ultrasound (IVUS) images obtained 2 years after heart transplantation in a 46-year-old recipient. The coronary angiogram showed slight irregularity of the vessel wall, but diffuse intimal hyperplasia was observed by IVUS from the proximal to distal coronary vessels. Modified from reference 10.

Figure 6 Role of the physician in heart transplantation.

EBM, evidence-based medicine; NBM, narrative-based medicine; mTOR, mammalian target of rapamycin; mTOR, mammalian target of rapamycin.

Adopted from reference 18, licensed, under Creative Commons Attribution 4.0 International License.

がなかったが13), proliferation signal inhibitor である mTOR (mammalian target of rapamycin) 阻害薬の
エベロリムス ${ }^{14}$ は，免疫抑制作用と抗腫瘍作用を兼 ね備えた移植後慢性期に問題となる合併症に対して

は理にかなった薬剤と思われる。またエべロリムス を併用しカルシニューリン阻害薬投与量を減じるこ とでカルシニューリン阻害薬がもたらす腎機能障害 を軽減させることも可能である ${ }^{1516)}$.このように心臓移植後慢性期の管理においても様々な専門分野の内科医が参加することとなる.

なお， 心臓移植後慢性期において注意しなければ ならないものにノンアドヒアランスがある. 欧米で は年長坚心移植の予後を規定する大きな因子にも なってきている. ノンアドヒアランスの患者側のリ スクファクターとしては，(1)服薬遵守における意志 の弱さ, (2)20歳以下, (3)移植後長期間経過, (4)移植以前の予約診察を受診しなかった履歴の存在, (5)精神 - 心理的障害, (6)社会的孤立や社会的支援の欠如, (7)薬物乱用といった点が挙げられている ${ }^{17)}$.

## おわりに

Stage B の心不全状態から, 数多くの EBM をもと に薬物療法が行われ, Stage C の段階から非薬物療法も併せて治療が行われてきた患者のうち, 残され た将来の治療として心臓移植適応のある患者は 1,000 日以上の長い待機期間を経て, ようやく心蔵移植を受けることになる。その待機期間は補助人工心臟に支えられることも多い. そして，心臟移植が行 われれば，その後の「移植人生」を全うするため，移植後急性期の拒絶反応の検査および治療, 感染症 のコントロール，さらには薬剤有害事象への介入，慢性期に至っては, 移植心冠動脈病変, 悪性腫痬,腎機能障害, アドヒアランス維持, 精神発達, 等に 対して, 多くの多職種とともにこの長い「移植人生」 を進んでいくことになる $\left(\right.$ Figure 6 ${ }^{18)}$.

心臟移植は,「命」の贈り物ばかりでなく, 多くの 多職種が関与する EBM と NBM（narrative based medicine）が補完的に関与する理想の医療体制を社会にもたらすと思われる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Khush KK, Cherikh WS, Chambers DC et al: The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fifth Adult Heart Transplantation Report-2018; Focus Theme: Multiorgan Transplantation. J Heart Lung Transplant 37: 11551168, 2018

2) Fukushima N, Ono M, Saiki $\mathbf{Y}$ et al: Registry report on heart transplantation in Japan (June 2016).
Circ J 81: 298-303, 2017

3）(公社）日本臟器移植ネットワークホームページ http://www.jotnw.or.jp/datafile/index.html ( Accessed Dec 14, 2018)

4) 布田伸一: 第 62 回日本循環器学会学術集会パネル ディスカッションI 心臟移植：現状と問題心移植 サポートについて. 循環器医 $6: 253-258,1998$

5) Stevenson LW, Pagani FD, Young JB et al: INTERMACS profiles of advanced heart failure: the current picture. J Heart Lung Transplant 28: 535541, 2009

6）布田伸一, 福嶌教偉, 中谷武嗣 : 我が国における心臟移植免疫抑制療法: 移植実施施設におけるプロ トコール.「心臟移植」(布田伸一・福嶌教偉編, 松田暉監), pp233-237, 丸善, 東京 (2013)

7) Hammond EH, Yowell RL, Nunoda S et al: Vascular (humoral) rejection in heart transplantation: pathologic observations and clinical implications. J Heart Transplant 8: 430-443, 1989

8) Hammond EH, Yowell RL, Price GD et al: Vascular rejection and its relationship to allograft coronary artery disease. J Heart Transplant 11: S111-S 119, 1992

9) Hosenpud JD, Shipley GD, Wagner CR: Cardiac allograft vasculopathy: current concepts, recent developments, and future directions. J Heart Lung Transplant 11: 9-23, 1992

10）布田伸一：移植心冠動脈病変. 「心臟移植」(布田伸一・福嶌教偉編, 松田 睴監), pp295-300, 丸善, 東京 (2013)

11) Schmauss D, Weis M: Cardiac allograft vasculopathy: recent developments. Circulation 117: 21312141, 2008

12) Nunoda S: Cardiac allograft vasculopathy - heart transplantation provides insights into pathogenesis and treatment of arteriosclerosis. Circ J 82: 29432945, 2018

13）布田伸一, 藤井千恵子, 堀田典寛ほか：心移植遠隔期における移植心冠動脈病変の検討. 脈管学 41 ： 887-893, 2001

14) Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R et al: Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. $\mathrm{N}$ Engl J Med 349: 847-858, 2003

15) Lehmkuhl HB, Mai D, Dandel M et al: Observational study with everolimus (Certican) in combination with low-dose cyclosporine in de novo heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 26: 700-704, 2007

16) Rothenburger M, Teerling $\mathrm{E}$, Bruch $\mathrm{C}$ et al: $\mathrm{Cal}-$ cineurin inhibitor-free immunosuppression using everolimus (Certican) in maintenance heart transplant recipients: 6 months' follow-up. J Heart Lung Transplant 26: 250-257, 2007

17) Nunoda S, Suwa K, Shitakura K et al: Switching to tacrolimus extended-release improved the effectiveness of immunosuppressive therapy in a heart transplant patient: a case report. J Cardiology Cases 6: e26-e29, 2012

18）布田伸一：臟器移植における内科医の役割心臟移植における内科医の役割。移植 50：112-117, 2015


# 性差医療

（3）性差医学から見た内分泌代謝疾患：
## 東京女子医科大学における性差医療の経験を含めて

\author{
東京女子医科大学総合診療科・女性科 (女性内科) \\ 力夕. \\ 片井みゆき
}

（受理 2019 年 5 月 14 日）

## Gender Medicine

(3) Gender Aspects on Endocrine and Metabolic Diseases: Review Including the Experiences of Gender Medicine at the Tokyo Women's Medical University in Japan

\author{
Miyuki Katai \\ Department of General and Women’s Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

Gender medicine (GM) deals with the effects of sex and gender differences between males and females. Since 2007, Tokyo Women's Medical University has operated the nation's largest Women-Specific Clinic based on GM, at which 13 female specialists in various fields collaborate. We perform differential diagnoses of complaints while considering gender and sex differences in the mind and in diseases, life stage, and social background. We analyzed the clinical data of 285 patients who visited us during the first year, $68 \%$ (195/285) of whom presented with undefined complaints that included menopausal symptoms, and $26.7 \%$ (52/195) of whom were found to have organ diseases which explained the undefined complaints after our differential diagnosis. Forty-three of 195 women had endocrine diseases and 29 of them had thyroid dysfunctions; the most frequent endocrine disease. In other words, the frequency of endocrine diseases among patients who were considered to have undefined complaints were $22 \%$ and the corresponding frequency of thyroid dysfunction was $15 \%$. In particular, thyroid dysfunction symptoms overlapped with menopausal symptoms and were difficult to distinguish without thyroid function tests. However, the endocrine test is not included in the general test, which increased the difficulty in detecting endocrine diseases. We need to be aware that women generally have a higher incidence of endocrine disease than men and that some endocrine diseases occur during pregnancy, postpartum, or around menopause. Incorporating GM aspects into daily practices can improve the accuracy of the diagnosis overall, especially the diagnosis of endocrine diseases in women.

Key Words: gender medicine, Women-Specific Clinic, indefinite complaints, thyroid dysfunction, menopausal symptom

## はじめに

内分泌代謝は，私たちの身体や精神にとっての恒常性（ホメオスタシス）や全身の調和を保つ上で不可欠な機能であると共に, 性差を生じる要因として も重要な役割を担っている。既に胎生期において生殖器や脳などの性特異的分化には性ホルモンが影響 し, 誕生後も, 特に性ホルモン分泌が上昇し始める 思春期以降は, 性ホルモンの影響が全身へと及ぶ1.後天的に性差をつかさどる性ホルモンの生涯におけ る分泌動態の変化を Figure 12で示す. Figure 1A は女性での生涯にわたるエストロゲン分泌（1日あ たりの尿中エストロゲン排泄量), Figure 1B は男性 での血中遊離テストステロン値を示している。女性 での女性ホルモン（エストロゲン）分泌は, (1)一生 を通じ劇的に変化する, (2)月経がある時期は周期的 に大きく変化する，(3)閉経後は急速に低下し生殖能 を失う。一方，男性での男性ホルモン（テストステ ロン)分泌は, (1)個体差が大きく, (2)周期性はなく, (3)年齢と共に緩やかに低下するが，高齢でもある程度の生殖能が保たれる ${ }^{3}$.このような性ホルモン分泌動態の性差に伴い, 生涯において生殖能を保てる年代には決定的な性差がある。

さらに女性では，月経周期，妊娠，出産，閉経な どに伴い女性ホルモン分泌状態が生涯を通じて劇的 に変化することで, 心身への影響, 各種疾患の発症 や増悪・寞解への女性ホルモン分泌の変化が関与す ることが知られており，日常診療において女性のラ イフステージや月経周期に伴う内分泌環境の変化に 対しての注意は，専門領域を問わず大切な視点かつ スキルであると考える。

本稿は性差医療「代謝内分泌」ということで，以下, 性差医療の概要, 性差医学的視点から見た内分泌代謝疾患, 本学における性差医療のこれまでの取組み，女性の性差医療における内分泌代謝疾患の発見頻度等を紹介する。

## 性差医学・医療 : 日本への導入, 東京女子医科大学,国内外の性差医学会としての取組み

性差医学・医療は比較的新しい概念であるため,基本的な概念と共に, 日本へ導入されてから今日ま での流れを紹介したい.

性差医学・医療とは疾患の背景にある性差（男女差）を考慮した新しい医学・医療である. 生殖器系 のみならず男女共通の臟器に起こる疾患も含め, 疾患の背景にある性差に注目し診断, 治療, 予防措置
へ反映するというもので, 1980 年代終わり頃から欧米を中心に提唱されてきだ にある社会的性差 gender difference と生物学的性差 sex difference を共に考慮する。近年は生殖器系 だけでなく, 男女共通臟器の疾患にも, 病態や治療法に様々な性差があることが分かっており, 特に女性はライフステージに伴う女性ホルモン分泌の劇的 な変化が, 生活習慣病を含め様々な疾患の発症に関与することが分かってきた6(10).

性差医学・医療の対象は男女共であるが，海外抏 よび日本でも，まずは男性に比べてエビデンスが不足している女性に対しての性差医学・医療が先行し てきた経緯がある ${ }^{6111 \sim 13}$. 日本で性差医学・医療とい う概念が広く知られるようになったきっかけは， 1999 年の日本心臟病学会で天野恵子医師が「女性に おける虚血性心疾患」というシンポジウムを組み,虚血性心疾患の病態や治療法に性差があることを示 したことである ${ }^{614)}$ ．女性では更年期以降に女性ホル モン分泌の低下により, 男性とは異なるメカニズム の微小血管狭心症を生じることが分かり, 従来のニ トログリセリンでは効果がなく, カルシウム拮抗薬 が有効であること, 欧米では既に性差医学・医療と いう概念があること等が示された，今でこそ，虚血性心疾患のほか, たこつぼ心筋症, 心不全等の様々 な循環器疾患での性差が明らかになっているが, 今 から 20 年前の当時, 生殖器系や乳腺以外の男女共通 の疾患にも性差があることはまだほとんど認識され ていなかった.こうした，男女共通の疾患における 性差の影響の大きさは驚きと衝撃を持って受け止め られ，性差の視点を持って診療・研究を行う日本初 の女性専用外来が 2001 年に鹿览島大学第一内科で 誕生した(この先見的な決断をされた鄭忠和教授 は, 後に日本性差医学・医療学会の初代理事長とな られた). 性差医療の実践の場として, 2003 年 4 月以降, 全国各地の基幹病院を中心に女性専門外来の開設が相次ぎ, 2004 年には 180 か所, 2006 年には 400 か所以上と急速な勢いで展開した。各施設によって 担当医数や専門分野，診療形態などに多様性や個性 があるが，女性専門外来に共通するコンセプトとし て，主訴を問わない，完全予約制，初診を女性医師 が担当する, 初診に十分な時間をかけ, 共感を持っ て訴えを傾聴することなどが挙げられる年) 188.

東京女子医科大学では 2004 年に本院附属女性生涯健康センター, 2007 年に東京女子医科大学東医療

Figure 1 Changes in the hormone levels of normal women (left) and men (right) during the aging process. Adapted from reference 2.

センター日暮里クリニック女性専門外来を開設し た. 東京女子医科大学東医療センターでは日本で初 の「性差医療部」を開設し，女性専門外来を担当す る常勤医が配属された ${ }^{19200}$. 同大日暮里クリニック女性専門外来では, 女性の様々な愁訴に対応するため,総合内科, 内分泌内科, 循環器内科, 消化器内科,婦人科, 精神科, 耳鼻科, 小児科, 乳腺外科, 肛門外科, 緩和ケア, 産業医学, 遺伝医学など多岐にわ たる 13 分野の女性専門医が連携して診療を行い，担当医師数・患者数共に全国で最大規模の女性専門外来体制を立ち上げた ${ }^{211 \sim 23)} .2017$ 年 4 月以降は東京女子医科大学東医療センター日暮里クリニック閉院に 伴い, 性差医療部常勤医は東京女子医科大学病院 (本院）総合診療科へ異動し診療を継続した. 2018 年 5 月からは本院女性科が本格的に始動し, 乳腺外科,女性内科各領域, 摄取障害, 眼科, 大腸 - 肛門外科,精神神経科, 遺伝子診療と様々な専門分野において,各科いずれも臨床経験豊富なべテラン女性医師達が 担当し, 現在に至っている.

性差医学・医療を専門とする国内外の学会とし て, 国内では 2004 年から性差医療・医学研究会が設立され, 2008 年からは日本性差医学・医療学会へと 発展し, 各分野の専門家が幅広く参加し現在に至っ ている ${ }^{2425)}$. 特に性差医学研究をリードしているのは 日本循環器学会で, 性差のエビデンスをまとめた「循環器領域における性差医療に関するガイドライン」 を作成し公表している ${ }^{26)}$. 国際的には国際性差医学会 (International Society of Gender Medicine: IGM）が中心的役割を果たしており，2006 年に第 1 回国際性差医学会学術集会 (IGM Congress) がベル リンで開催され, 2017 年には第 9 回 IGM Congress が初の日本開催として下川宏明大会長（日本性差医学・医療学会理事長・東北大学大学院循環器内科教授)のもと，仙台で開催された。 世界各国から集まっ たIGM の主要メンバーの写真を Figure 2 に示す.次回は 2019年 9 月 12 13 日にウィーンで開催さ れ, 今回も日本を含め世界各地から臨床医や医学研究者が参集し, 活発な議論や交流が行われる予定で ある ${ }^{27)}$.

## 内分泌代謝疾患における性差

今回, 主要な内分泌代謝疾患の本邦における発症頻度と好発年齢・好発状況における性差を文献検索 (28) 38), Table 1 にまとめた. 発症頻度の男女比は,男性の発症頻度を 1 とした場合の女性の発症頻度を 示した。女性における好発年齢と好発状況を示し，男性での好発年齢が異なる場合は特記した。個々の 疾患についての従来ながらの病態, 診断, 治療法等 は成書に譲ることにし, 性差の観点から以下を考察 する。

まず発症頻度が最も女性に偏っている内分泌代謝疾患の筆頭は橋本病で男性の数十倍高く, 次いで亜急性甲状腺炎, 無痛性甲状腺炎, リンパ球性下垂体前葉炎, バセドウ病, クッシング病, プロラクチノー マ, 甲状腺癌, 原発性副甲状腺機能元進症, 1 型糖尿病の順に, 女性での発症頻度が男性よりも高かった。発症頻度に性差を認めない内分泌代謝疾患は, 先端巨大症, 非機能性下垂体腺腫, リンパ球性漏斗下垂体後葉炎, 褐色細胞腫, 緩徐進行 1 型糖尿病であ口 た. 逆に男性で発症頻度がより高い内分泌代謝疾患 の筆頭は Kallmann 症候群で男性は女性の 6.9 倍 (1/ 0.17), 次いで 2 型糖尿病が 2 倍, ガストリノーマが ほぼ同等かごく僅かに男性で高かった $(1 / 0.93=1.07$倍). 糖尿病が男性で頻度が高い要因としては生活習慣のほか, 男性は女性よりも肥満傾向が強い, 男性

Figure 2 Core members of the International Society of Gender Medicine at Sendai, Japan in 2017.

ホルモンによる糖代謝への影響, レプチン・アディ ポカイン分泌の性差が影響することが指摘されてい $る^{38}$.

プロラクチノーマと甲状腺癌は女性での発症頻度 が高いのみならず，好発年齢も男性より若い年代に シフトしていることに注意が必要である。また，女性では妊娠と出産後の免疫動態の変化に伴い, 産裖期にリンパ球性下垂体前葉炎，無痛性甲状腺炎が起 きやすいことにも注意したい。

通常，男女共通の疾患の診療を行う際にはこうし た性差やライフステージを必ずしも意識していない 場合も多く, 性差という視点から病態や治療を見直 してみると，新しい発見や知見が得られる可能性が ある。実際，成書をあたっても，例えば Table 1 のように性差の視点から整理された記載は極めてそ しい.

また, Table 1 から女性では多くの内分泌代謝疾患の好発年齢が更年期世代と重なっていることがわ かる. 女性は 40 代半ば以降の更年期に様々な自律神経症状や精神神経症状を示すが, 内分泌疾患自体も また多彩な自律神経症状や精神神経症状を示すた め, 症状だけで内分泌疾患と不定愁訴や更年期症状との区別がつきにくい．内分泌検査項目は通常,生化学・血算等の検查一式に含まれず，別立てで オーダーする必要がある。すなわち内分泌疾患は，担当医が「内分泌疾患を疑う視点」を持ち，自発的 に検查して初めて診断に結びつくという状況にあ る. すなわち, 内分泌疾患は疑う視点がなければ見 えず，さらに女性では更年期や月経によって症状が 修飾され, 内分泌疾患はその陰に隠れがちであるこ とに注意が必要である。

以上が示すように, (1)内分泌代謝疾患では発症頻度と発症年齢や状況に性差があること, (2)女性では 男性より内分泌疾患の発症頻度が総じて高いこと，

(3)女性の内分泌疾患は， より若年で発症するか，あ るいは月経不順や無月経から兆候が出やすいこと,

(4)妊娠や産裖期に発症しやすい内分泌疾患があるこ と, (5)内分泌疾患は疑う視点を持って検査しないと 見つからないことが特徴として挙げられる. これら のポイントは, 日常診療において念頭におくことが 大切である。

性差医療（女性専門外来）における内分泌代謝疾患次に，女性における性差医療の実践を行ってきた 本学女性専門外来における, 内分泌代謝疾患の割合 を見てみたい。

まず診療体制の背景だが，本学女性専門外来は東京女子医科大学東医療センター日暮里クリニックに 開設され, 完全予約制の保険診療, 大学病院として 鑑別診断を重視し，女性に頻度が高い愁訴に関連す る各科の女性専門医達が連携し，女性を包括的に支

Table 1 Sex differences in the incidences and onset age or statuses of major endocrine and metabolic diseases.

 \\

The onset frequency of women is indicated as the onset frequency of men is 1 . We identified the peak onset age or status in women, and the differences of those criteria with those of men.

援する診療を 10 年間行ってきた. 2007 年 10 月から 2017 年 3 月末までに初診者数 5,241 名（再診を含め 総受診者数のべ 61,983 名）と「女性専門外来」とし ては国内最大規模の診療実績を積んできた。女性専門外来自体が新しい取り組みであったため，当院女性専門外来にはテレビ，新聞，雑誌などからの取材 が相次ぎ, 2007 年 10 月から 2017 年 3 月までに 130 件程のメデイア報道がなされた。(1)報道やインター ネット検索により全国各地や海外からも含め幅広い エリアからの受診者が来院したこと, (2)医師からの 紹介よりも受診者が自主的あるいは知人や家族の勧 めで受診するケースが多かったこと, (3)当院受診前 に既に複数の医療施設を受診したが解決に至ってい ないケースが大多数であることが，当女性専門外来受診者の受療行動において特徴的な点だった。

ニュートラルな解析を行うため，大規模なメディ
ア報道の影響によるバイアスがほぼなかった開設後 1 年間で臨床デー夕解析を行った. 総受診者数は 1,317 名, うち新患は 285 名. 年齢分布は 12 83 歳 で, 20 30 歳代 $40 \%, 40 \sim 50$ 歳代が $41 \%$, 残り 19\% がその他の年代であった。全体の 68\%（195 名/285 名）が更年期症状を含むいわゆる不定愁訴を主訴に 来院していた. うち $26.7 \%$ にあたる 52 名が, 当女性専門外来での鑑別診断後に他の器質的疾患を認めそ の治療を要した，その内訳を Figure 3 に示すが，甲状腺機能低下症, 甲状腺機能元進症, 副腎不全, 褐色細胞腫, 下垂体腫瘍, 下垂体卒中, 卵巣癌, 卵巣奇形腫, 白血病, 悪性リンパ腫, 悪性脳腫瘍, 乳癌,強皮症, シェーグレン症候群, 慢性膵炎, 硬膜下血腫, 重症貧血, 高血圧, 妊娠, 家族性地中海熱など を認めだ ${ }^{39433}$.

Table 2 に示したように, 更年期症状を含む不定

Figure 3 Breakdown of Disease Causes of Undefined Complaints at Women-Specific Clinic of the Tokyo Women's Medical University (2007-2008).

Modified from Katai M: Pitfalls in diagnosis and treatment of menopausal women. Journal of Clinical and Experimental Medicine (IGAKU NO AYUMI) 269: 11-15, 201943)

Table 2 The proportion of endocrine diseases detected among patients with indefinite complaints at Women-Specific Clinic of the Tokyo Women's Medical University.

Two hundred twenty-six female patients visited our outpatient clinic from October 2007 to September 2008, among whom 195 patients visited with indefinite complaints that included menopausal symptoms.

愁訴で女性専門外来を受診した 195 名のうち 52 名 (26.7\%) が鑑別診断後に器質的疾患が発見され, そ のうち 43 名(器質的疾患者の $82.7 \%$ ) は内分泌疾患, 29 名が甲状腺機能異常で内分泌疾患の中で最多 だった。すなわち不定愁訴とされていた患者の $22 \%$ に内分泌疾患, $15 \%$ に甲状腺機能異常が隠れていた ことになる.

以下で，その要因を考察する．当女性専門外来受診者は内科, 婦人科, 精神科等の他診療科を受診後 に当科を受診するケースがほとんどである．前医で 採血検查はしていないか，検査していても生化学・血算等の一般検查で著変が見られなかった場合に女性患者がさらに多愁訴を訴えると「採血結果から内科的には問題ないので, そうした症状はストレス(あ るいは更年期，メンタル，自律神経，等）のせいで しょう」とされていた例が多い。内科的には問題な いとされた根拠である一般検査項目には内分泌検査
が含まれていない，内分泌疾患は精神症状を伴うこ とが少なくない，更年期症状には愁訴のほとんどの 症状が含まれること等が, 診断のピットフォールと なり, 内分泌項目は未検查のまま「内科的に問題な し」あるいは「精神的な問題」や「更年期障害」と されている状況がある ${ }^{39) ~ 43) . ~}$

Table 2 で示した不定愁訴とされていた当女性専門外来受診者の $15 \%$ に甲状腺機能異常が隠れてい たというデー夕を検証するため，一般女性での甲状腺機能低下傾向の頻度を Figure 4 に示しだ ${ }^{44}$. 更年期世代では $10 \%$ 近くに機能低下傾向を認めており，私たちのデー夕は愁訴があり受診している女性が母集団であること，機能立進も含んだ数字であること （当科のデータを甲状腺機能低下だけで解析すると 不定愁訴女性の $13 \%$ ）から納得がいく数字と考え る. また, Table 3 に示すように, 甲状腺機能異常と 更年期症状は自他覚症状がオーバーラップするもの

が多く ${ }^{45)}$ ，甲状腺機能検査をせずには鑑別が困難で ある.よって, 不定愁訴とされがちな自律神経症状,更年期症状，メンタル症状で受診した女性への鑑別診断として，一般検査で診断がつかない場合は，甲状腺機能検査 (FT4, TSH 測定)を含めた検討がされ るべきだと考える $45 \sim$ 〜47).

更年期女性を診療する場合は更年期症状はほぼ必発であり，愁訴の原因を「更年期障害（のみ）」と診断する前に，必ずその他の疾患の併存がないかを除外診断することの重要性を改めて示すデー夕と考え る.

## おわりに

内分泌代謝はホメオスタシスを保つ上で男女とも に必要な機能であるが，性差を形成する性ホルモン は性別や年齢に伴い分泌動態が大きく異なる。本稿 で性差の視点から内分泌代謝疾患の頻度, 好発時期 をまとめた。

女性では男性より内分泌疾患の発症頻度が総じて

Figure 4 Percentage of women with elevated TSH levels depends on age.

Adapted from reference 44.高いこと，女性における内分泌代謝疾患の好発時期 は, 疾患によって $20 \sim 30$ 代の若年, 妊娠や出産後,更年期世代と大別される。内分泌代謝疾患の発見や フォローには，性差の視点を持つこと，ライフイべ ントやライフステージを考慮することが重要であ る。特に女性では，月経周期，妊娠・出産，更年期 に伴い女性ホルモンが劇的に変化する。妊娠期・産裖期，更年期等に他の疾患が併存する場合は，その 他の疾患の症状が隠れてしまうことをすべての診療科の医療者が，より明確に認識する必要があると言 える。特に更年期女性では更年期症状に隠れた他の 疾患が併存していないかの除外診断は必須であり，特に更年期症状とオーバーラップする甲状腺機能異常をはじめ，一般検查項目には含まれない内分泌疾患が隠れていないかという点には細心の注意を要す る. 当科のエビデンスは, こうした性差医学の視点 を日常臨床に取り入れることで，鑑別診断のスキル を全般的に向上させ，特に女性の内分泌疾患の診断精度を引き上げることを示した。

性差医学・医療が日本へ導入されてから今年で 20 年が経つ. 性差医療のこれまでの経験とエビデン スの蓄積を, 次世代へと継承していく必要がある.現在, 欧米では性差医学がより積極的に医学教育へ 組み达まれ e-learning 教材も公開されているが 48 49),日本では性差医学を卒前医学教育に取り入れている 大学医学部が複数ある ${ }^{6(39950) 51}$ ものの, その数はまだ 十分とは言い難い。日本でも性差医学教育を全国の 大学の卒前教育として普及させるためには，まず医学部のモデルコアカリキュラム制定時に「性差」の 項目が導入されることが急務であると考える。その 必要性の理由や根拠として, 現在, 国や都道府県の 政策や健康計画には性差医療の必要性が既に明文化

Table 3 Similarities between menopausal symptoms and thyroid dysfunction symptoms.

 & Menopause & Hyperthyroidism & Hypothyroidism \\

Adapted from Katai M: Women and Thyroid Disease. Biken Journal 38: 3-8, 201545)

され(22 -55), 国の先進大型研究予算 23 36) 等に性差医学の 視点が反映されるようになっていることを，最後に 付記する。

## 謝辞

性差医療を日本へ導入後間もなくから手ほどきを下 さいました天野恵子先生に深謝申し上げます。日本性差医学・医療学会の下川宏明理事長と国際性差医学会の 中心的存在である Prof. Vera Regitz-Zagrosekのこれま での温かいご指導に, 日本性差医学会, 国際性差医学会,性差医療情報ネットワーク（NAHW）の皆様のご支援ご 指導に深謝致します。また本学においてご指導を賜りま した東医療センター性差医療部初代部長の川真田美和子名誉教授に, 旧性差医療部常勤医の佐藤眞理子先生・近藤奈々絵先生, その他の本学女性専門外来歴代ご担当医の皆様 (新井寧子先生, 菊池尚子先生, 小板橋佐知子先生, 山田朱織先生, 佐藤美枝子先生, 都もと子先生,加茂登志子先生, 楠山真理子先生, 轟慶子先生, 大井の り子先生, 宮村康子先生, 加塚希先生, 山田理恵子先生,横田仁子先生, 平久美子先生, 能登谷淳子先生, 平井元 い子先生), 武正美奈子医局秘書, 統計解析をご担当下さ いました故柳堀朗子非常勤講師, 旧日暮里クリニックの スタッフ一同, 研究プロジェクトや地域実習を性差医療部で行った歴代の本学医学部学生の皆様に, 心からの感謝を込めて厚く御礼申し上げます。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）片井みゆき：内分泌・代謝 Overview.「女性診療外来マニュアル」(天野恵子, 松田昌子, 藤井美穂ほか 編), pp160-163, じほう，東京 (2006)

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3）片井みゆき：女性ホルモンから考えるキャリアプ ラン. へるすあっぷ $21354: 40,2014$

4）天野恵子：性差医療の現状と展望. 治療学「性差医療」39:225-227, 2005

5）片井みゆき：現在, なぜ性差医学・医療なのか? PTM「最新の疾患別治療マニュアル」13(2): 2005

6）片井みゆき：性差医学・医療をご存じですか？性差医学・医療の総説. シーメンスサイエンティ フィックインフォメーション 26 : 2-10, 2016

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 & $89(6)$ \\