# \author{後期早産児（在胎 $34 \sim 36$ 週出生）のマイクロバブルテストについての検討 \\ ${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部 5 年 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学附属足立医療センター周産期新生北診療部

 \\ (受理 2023 年 3 月 2 日)

#
# Stable Microbubble Test in Late Preterm Infants \\ Emiko Kuramochi, ${ }^{1,2}$ Yosuke Yamada, ${ }^{2}$ Hisaya Hasegawa, ${ }^{2}$ and Sayaka Maruta ${ }^{1,2}$ \\ ${ }^{1}$ The 5th Grade Student, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Neonatology, Tokyo Women’s Medical University Adachi Medical Center, Tokyo, Japan
}

Background: Surfactants are produced sufficiently after 34 weeks of gestation as the fetal lungs mature. The stable microbubble test (SMT) evaluates fetal lung maturity. However, late preterm infants sometimes present with severe respiratory distress and require appropriate respiratory care.

Methods: We reviewed 42 late preterm infants who underwent the SMT with gastric aspiration upon admission to our neonatal intensive care unit. The gestational age was 35.3 (34.6-36.0) weeks, and the birth body weight was $2,181(1,971-2,527) \mathrm{g}$. We classified the patients into the premature and mature groups based on the results of the SMT. We investigated the results of the SMT in late preterm infants and compared lung maturity with the maternal and neonatal respiratory clinical courses.

Results: There were 12 infants in preterm group (28.6\%). The gestational age of the premature group was significantly longer, and the Apgar scores were lower in the premature group. Mothers of the premature group had significantly more cases of gestational diabetes mellitus. Respiratory distress syndrome was significantly more frequent, and infants in the premature group required invasive ventilation more frequently.

Conclusions: We found that a small number of neonates produced sufficient surfactant, even in late preterm infants. It is suggested that the production of surfactants is related to gestational diabetes mellitus more than gestational age, and the SMT is useful in late preterm infants.

Keywords: stable microbubble test, late preterm, respiratory distress syndrome

## 緒言

マイクロバブルテスト (stable microbubble test :

SMT）は，早産坚の肺サーファクタントの産生の程度を評価するために用いられる。呼吸窮迫症候群 (respiratory distress syndrome：RDS)は, 早産児に みられる呼吸障害の代表的な原因疾患であり, II 型上皮細胞で肺サーファクタントが十分に産生されな いために発症し, SMT はRDSの診断に有用であ

Corresponding Author: 山田洋輔 〒 123-8558 東京都足立区江北 4-33-1 東京女子医科大学附属足立医療センター周産期新生背診療部yamada.yosuke@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.2_57

Copyright (C) 2023 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

る1). 肺サーファクタントは肺の成熟につれ産生さ れ, 在胎 28 週頃から産生が始まり在胎 34 週頃以降 には十分量になるとされている2).しかし, 在胎 34 週から 36 週の後期早産児でも呼吸障害が重篤で RDS と診断され, 呼吸管理が必要となる児が少なく ない. SMT は極低出生体重监においてはよく行わ れる検查であるが，後期早産児におけるマイクロバ ブルテストの報告は少なく, 後期早産児のサーファ クタント産生の成熟度の状態や呼吸管理の実態は明 らかではない. 東京女子医科大学東医療センター周産期新生背診療部では新生览集中治療管理室（neonatal intensive care unit：NICU）に入院を要し，経鼻持続陽圧 (nasal continuous positive airway pressure：N-CPAP）等を要すると想定される呼吸障害 のある後期早産児には SMT を行い，RDS の診断な ど呼吸管理に総合的に役立てている.そこで今回は,肺サーファクタントが産生されているとされる後期早産览のSMT を検討し, 後期早産児のサーファク タント産生の成熟度の実際, その成熟度と母体経過,児の呼吸における臨床経過について検討することを 目的に研究を行った。

## 対象と方法

東京女子医科大学東医療センター周産期新生児診療部に 2016 年 1 月 2020 年 10 月に入院した览の うち, 在胎 34 週 0 日から 36 週 6 日に出生し, 胃内容物でSMT を行った児を対象とした. その中から，染色体異常や遺伝子疾患などを含む先天性疾患のあ る児, 転院などで最終転帰の確認ができない览を除外した， 42 例を検討した. 42 例の在胎期間は 35.3 (34.6 36.0) 週, 出生体重は $2,181(1,971 \sim 2,527) \mathrm{g}$, Apgar score 1 分値は 8.0 (7.5 8.0) 点, 5 分値は 9.0 (8.0 9.0) 点, 帝王切開の割合は $76.2 \%$ であった.

SMT は N-CPAP 以上の呼吸管理を要すると想定 される呼吸障害を認める児に行われ，NICU 入院直後に胃内容物を取得し実施された。方法は，既報の Chidaらの方法に準じ, NICU 入院時の最初の処置 の際に胃内容物を採取し，パスッールピペットで 6 秒間に 20 回泡立て 5 分間静置した後, 顕微鏡下で 1 $\mathrm{mm}^{2}$ 内に $15 \mu \mathrm{m}$ 以下の極小の泡（マイクロバブ ル)がどれくらい保たれているかを計測しだ1). 結果 は，マイクロバブルが 0 個 $/ \mathrm{mm}^{2}$ をZero，0２個/ $\mathrm{mm}^{2}$ を Very weak, 3 10 個/ $\mathrm{mm}^{2}$ を Weak, 11 20 個 $/ \mathrm{mm}^{2}$ を Medium, 21 個 $/ \mathrm{mm}^{2}$ 以上を Strong に分類した. 今回は，まず後期早産児における SMT の実際をまとめ，Weak 以下をサーファクタント産生未

Figure 1. Results of the stable microbubble test. Zero, $0 / \mathrm{mm}^{2}$; Very weak, $0-2 / \mathrm{mm}^{2}$; Weak, $3-10 / \mathrm{mm}^{2}$; Medium, $11-20 / \mathrm{mm}^{2}$; and Strong, 21 or more $/ \mathrm{mm}^{2}$. Zero, Very weak, and Weak patients are classified into the premature group, and Medium and Strong are classified into the mature group.

成熟群(未成熟群)，Medium 以上をサーファクタン 卜産生成熟群（成熟群）に分け, 患者背景, 母体臨床経過, 出生時の呼吸器疾患の診断, 呼吸管理方法 や期間について比較した。

本研究は診療録をもとに後方視的に検討した．数値は中央値（第一四分位数-第三四分位数）で表し,

総計解析 は JMP14 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）を用いた．割合の検討は Fisher の正確検定 で, 中央値の検討は Wilcoxon 順位和検定で行い, p $<0.05$ を有意とした. 本研究は, 東京女子医科大学倫理委員会の承認を得て行われた（承認番号 20 0010).

## 結 果

42 例のSMT の結果を Figure 1 にまとめた. 最も 多かったのが Strong で 26 例, $61.9 \%$ であり, 次に多 かったのが Weakで 10 例, 23.8\% 認めた. RDS の可能性が高まる未成熟群 (Zero, Very weak, Weak) となったのが 12 例, $28.6 \%$ であった. 成熟群（Medium, Strong）は 30 例, $71.4 \%$ であった.

未成熟群と成熟群の基礎データを Table 1 に示 した. 在胎期間, 出生体重, Apgar score 1 分と 5 分値, 帝王切開と予定帝王切開, 母体ステロイド投与の有無, 羊水混濁の有無の割合を比較した. 在胎期間は, 未成熟群 36.0 週, 成熟群 34.9 週で, 未成熟群の方が有意に長かった $(\mathrm{p}=0.01)$. Apgar score 1 分は未成熟群 7.5 点, 成熟群 8.0 点で, 成熟群が有意に高かった $(\mathrm{p}=0.02)$. Apgar score 5 分は未成熟群 8.0 点, 成熟群 9.0 点で, 成熟群が有意に高かった

Table 1. Clinical characteristics.

Median (first quartile-third quartile).
* Wilcoxon rank sum test, ${ }^{* *}$ Fisher's exact test.

Table 2. Maternal clinical courses.

 &  & p-value \\

TPD (\%) & 33.3 & 60.0 & $0.12^{*}$ \\
GDM (\%) & 33.3 & 6.7 & $0.04^{*}$ \\
Placental malposition (\%) & 41.7 & 13.3 & $0.09^{*}$ \\
FGR (\%) & 0.0 & 16.7 & $0.30^{*}$ \\
NRFS (\%) & 16.7 & 23.3 & $1.00^{*}$ \\

*Fisher's exact test.

TPD, threatened premature delivery; GDM, gestational diabetes mellitus; FGR, fetal growth restriction; NRFS, nonreassuring fetal status.

$(\mathrm{p}<0.01)$. 分娩方法や母体ステロイド投与や羊水混濁には有意差はなかった。

各群の母体臨床経過を Table 2 に示した. 絨毛膜羊膜炎, 切迫早産, 母体糖尿病 (gestational diabetes mellitus：GDM), 前置胎盤や低置胎盤などの胎盤位置異常, 胎坚発育不全, 胎坚機能不全の割合を比較 した。GDM 合併率は未成熟群が $33.3 \%$ ，成熟群が $6.7 \%$ で，未成熟群が有意に高かった $(\mathrm{p}=0.04)$. 胎盤位置異常は未成熟群は $41.7 \%$, 成熟群は $13.3 \%$ で，未成熟群の方が割合は高かったが有意差は認めな かった $(\mathrm{p}=0.09)$. それ以外の項目では有意差は認め なかった。

各群における出生時の呼吸器疾患の診断とサー ファクタント投与の割合，呼吸管理方法，呼吸管理日数の比較を Table 3 に示した. 診断は RDS, 新生监一過性多呼吸 (transient tachypnea of newborn : TTN), 胎便吸引症候群 (meconium aspiration syndrome：MAS), 肺炎について調べた． RDSの診断 は, 努力呼吸, 呻吟などの呼吸窮迫症状があり, 胸部 X 線で含気低下，顆粒状陰影，気管支透亮像など
を認める場合に行われ，その際SMT は総合的な判断に利用された。呼吸管理方法では, 酸素投与のみ (人工換気なし) と非侵襲的陽圧換気と侵襲的陽圧換気の割合を調べた。複数の呼吸管理を受けていた場合, 最も侵襲の高い呼吸管理を行ったとしてカウン トした。呼吸管理期間については，非侵襲的と侵襲陽圧換気を行った期間を求めた. 未成熟群の $66.7 \%$,成熟群の $13.8 \%$ が RDS の診断となり，未成熟群で 有意に多く $(\mathrm{p}<0.01)$, 人工肺サーファクタント補充療法も未成熟群が多かった $(\mathrm{p}<0.01)$. TTN につ いてはその反対で，成熟群の方が有意に多かった $(\mathrm{p}$ $<0.01$ ). 胎便吸引症候群や肺炎の診断となった症例 は認めなかった。呼吸管理では成熟群は酸素投与の みで管理できた症例が有意に多く $(\mathrm{p}=0.04)$, 未成熟群には気管挿管による侵襲的陽圧換気を要する症例 が有意に多かった $(\mathrm{p}=0.04)$. 呼吸管理方法には差を 認めたが，呼吸管理日数では両群に有意差は認めな かった

## 考 察

本研究では後期早産坚のSMT の実際, SMT と母

Table 3. Respiratory clinical course.

 &  & p-value \\

Surfactant (\%) & 66.7 & 6.7 & $<0.01^{*}$ \\
TTN (\%) & 33.3 & 83.3 & $<0.01^{*}$ \\
MAS (\%) & 0.0 & 0.0 & - \\
Pneumonia (\%) & 0.0 & 0.0 & - \\
Oxygen therapy without ventilation (\%) & 0.0 & 30.0 & $0.04^{*}$ \\
Noninvasive ventilation (\%) & 50.0 & 53.3 & $1.00^{*}$ \\
Invasive ventilation (\%) & 50.0 & 16.7 & $0.04^{*}$ \\
Duration of mechanical ventilation (days) & $9.5(5.3-11.0)$ & $5.5(0.0-10.3)$ & $0.12^{* *}$ \\

${ }^{*}$ Fisher's exact test, ${ }^{* *}$ Wilcoxon rank sum test. & & \\
RDS, respiratory distress syndrome; TTN, transient tachypnea of the newborn; MAS, \\
meconium aspiration syndrome.

体経過や児の臨床経過について検討した．妊娠 28 週未満を含む早産児でRDSを予測するのにSMT が適していると示した Kumazawa らの報告") Daniel らの報告4など，後期早産児に限定しない SMT の検討は報告されているが，後期早産児のみ の SMT の報告は多くない．特に肺サーファクタン トの産生に影響する因子を比較したものは検索しう る限り初めてのものである.

肺サーファクタントは在胎 28 週頃から産生され,在胎 34 週頃には十分量が産生される2). 今回の後期早産児のSMT では, RDS の発症確率が高くなる Weak 以下となった児を $28.6 \%$ に認めた。後期早産児でも, 出生時の呼吸障害が重篤で, RDS の診断と なる児は決して少なくないということを示唆してい る. 後期早産児でも肺サーファクタントの産生が十分でない览の割合が低くないということを認識する ことは，診療において重要であると考えられた。

臨床背景では未成熟群は在胎期間が有意に長く,母体経過では未成熟群に GDM 合併例が多かった.未成熟群の在胎期間は 36.1 週であり, 成熟群より肺 サーファクタント産生が十分であると想定される時期であったが Weak 以下の SMT となっていた. Fauzia らによると，GDM 母体から産まれた新生児 は，胎览の高インスリン状態によりコルチゾールの 肺成熟機能が阻害され, 肺サーファクタント産生が 抑制されるということが示されている ${ }^{5}$. 肺サーファ クタント産生には在胎期間が大きく影響するが，今回の検討では GDM 以外の母体因子は有意差を認め なかったため，GDM の影響が在胎期間よりも大き かったと考えられ，GDM のリスクの高さが推察さ れた。また，そもそも早産児は GDM のサーファクタ
ント産生阻害と同じ病態であるコルチゾール産生が 不十分である. そのため, 後期早産照が GDM 合併母体から出生することは， よりサーファクタント産生 が低下しうる重大なリスクであると考えられた。

GDM 以外の周産期因子では，胎児に何らかのス トレスがかかる場合に肺サーファクタント産生が促進される ${ }^{6}$. 絨毛膜羊膜炎は児への感染によるストレ スにより，肺サーファクタント産生を促進するが7，今回の対象には両群あわせても絨毛膜羊膜炎が少な かったため評価は困難であった. 胎盤位置異常では,予定帝王切開まで妊娠継続できると在胎期間は長く 確保されるが，胎児にはストレスがかかりにくく，肺サーファクタント産生は想定ほど進んでいない， ということが起こると考えられる。今回の対象では 未成熟群で胎盤位置異常が多かったが有意差はな かった. 胎児発育不全や胎児機能不全は児へのスト レスがかかっているため，サーファクタント産生が 立進すると考えられるが, 今回の検討では有意差は なかった。

坚の呼吸における評価では，診断，呼吸管理につ いて検討した. 未成熟群は RDS の診断と気管挿管 による侵襲的な呼吸管理を要する症例が有意に多 く, 出生時の呼吸状態がより重症であった。成熟群 では酸素投与のみで管理できる症例が有意に多く,軽症な症例が多かった。その一方で，両群間で呼吸管理を行った期間には差がなかった。このことは,後期早産照においても SMT によるサーファクタン 卜産生の成熟度の評価が, RDS の診断や各症例での 適切な呼吸管理につながり呼吸管理期間の差が生じ なかった，ということであると考えられた。後期早産照においてもサーファクタント産生の成熟度を

SMT で評価することは有用であることが示唆され

た.

今回の検討には，いくつかの研究の限界がある.

一つ目は後期早産児において全例ではSMT を行っ ていない点である。呼吸障害がなくNICUに入院し ない在胎 36 週台の新生児などがカバーされていな い. そのため, 今回の研究では後期早産児全体につ いての言及はできないが，N-CPAP 以上の治療を必要とする呼吸障害のある児についての研究であるた め, 臨床的に対応が必要な集団におけるデータとし ての価值はあると考えている。次に，本研究の対象数が 42 例と少ないことが統計学的検定に影響を及 ぼしている可能性がある。母体経過については症例数が増えることで, サーファクタント産生に関与す る因子が明らかになる可能性がある。 さらには, 症例数の問題から今回は単変量解析のみしか行ってい ない. 今後は症例数を増やし, 多変量解析を含め詳細な検討を行う方針である。

## 結論

後期早産览のマイクロバブルテストの実際，サー ファクタント産生の成熟度と母体経過, 児の臨床経過について検討した. 肺サーファクタントが十分に 産生されると考えられている後期早産児でも, 産生 が不十分である例が決して少なくないことが明らか となった。肺サーファクタント産生には在胎期間だ けでなく，GDMがより関係している可能性がある と考えられた。後期早産児においてもマイクロバブ ルテストでサーファクタント産生の成熟度を評価す ることは, 適切な呼吸窮迫症候群の診断や呼吸管理 につながる可能性があり，検査を行う意義が示唆さ れた. 今後は症例数を増やし, 後期早産览のサーファ クタント産生の成熟度や呼吸状態についてより詳細
に検討していく方針である。

## 謝辞

本研究は本学学生研究プロジェクト (令和 2 年度) に おいて行われた. 企画・調整の労を執られた委員長の柴田亮行先生をはじめ, 研究プロジェクト教育委員会の皆様に深謝いたします。

開示すべき利益相反状態はない

$
\text { 文 献 }
$

1) Chida S, Fujiwara T. Stable microbubble test for predicting the risk of respiratory distress syndrome: I. Comparisons with other predictors of fetal lung maturity in amniotic fluid. Eur J Pediatr. 1993; 152(2): 148-151.

2) Gluck L, Kulovich MV. Lecithin-sphingomyelin ratios in amniotic fluid in normal and abnormal pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1973; 115(4): 539-46.

3) Kumazawa K, Hiramatsu Y, Masuyama H, et al. Prediction markers for respiratory distress syndrome: evaluation of the stable microbubble test, surfactant protein-A and hepatocyte growth factor levels in amniotic fluid. Acta Med. Okayama. 2003; 57(1): 25-32.

4) Daniel IWBdS, Fiori HH, Piva JP, et al. Lamellar body count and stable microbubble test on gastric aspirates from preterm infants for the diagnosis of respiratory distress syndrome. Neonatology. 2010; 98(2): 150-5.

5) Mohsin F, Khan S, Baki MA, et al. Neonatal management of pregnancy complicated by diabetes. J Pak Med Assoc. 2016; 66(9 Suppl 1): S81-4.

6) Hillman NH, Kallapur SG, Jobe AH. Physiology of transition from intrauterine to Extrauterine Life. Clin Perinatol. 2012; 39(4): 769-83

7) Higuchi M, Hirano H, Gotoh K, et al. The relation between amniotic fluid surfactant concentration in preterm labour and histological evidence of chorioamnionitis. Arch Gynecol Obstet. 1992; 251(1): 3544.


# 小児期に診断し, 酵素補充療法にて疼痛が軽快した女性 Fabry 病の 1 例

（受理 2023 年 3 月 3 日）

Pain Alleviation With Enzyme Replacement Therapy in Childhood Female Fabry Disease: A Case Report

Emi Shinohara, ${ }^{1,2}$ Kaoru Eto, ${ }^{1}$ Misako Katsuura, ${ }^{1}$ Kazunori Hashimoto, ${ }^{2}$
Yuya Sato, ${ }^{1}$ Kiyoshi Mizuochi, ${ }^{1,2}$ Aiko Nishikawa, ${ }^{1,2}$ and Satoru Nagata ${ }^{1}$
${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{2}$ Department of Pediatrics, Saitama Saiseikai Kazo Hospital, Saitama, Japan

We report a case of pediatric Fabry disease in a girl whose pain was relieved and quality of life (QOL) improved with enzyme replacement therapy (ERT). Her father was diagnosed with Fabry disease based on the examination findings for pre-renal transplantation due to renal failure. Therefore, examinations were performed for her. Urinary mulberry bodies were positive, and the genetic analysis for $\alpha$-galactosidase $A$ (GLA) revealed a nonsense variant, leading to the diagnosis of pediatric Fabry disease. At 8 years of age, she presented with pain in the distal portion of the extremities and abdomen, which persisted despite oral carbamazepine. Therefore, ERT was provided. After initiation of ERT, blood lyso-Gb3 levels decreased, and extremity and abdominal pain improved. We asked her and her parent questions about QOL before and 12 months after the start of ERT. The European Quality of Life Five Dimension Youth showed improved scores for usual activities and pain or discomfort, and selfscoring of physical and mental condition on the European Quality of Life Visual Analogue Scale improved from 22 before ERT to 70 after 12 months of ERT. Pediatric Quality of Life also showed improved scores for physical and emotional functioning. Similar results were obtained by questioning the parent. Although the questionnaire is subjective and depends on the patient's physical condition at the time, we speculate that ERT improved QOL. Since the severity of clinical symptoms in women with Fabry disease varies, regular follow-up and appropriate intervention soon after the appearance of organ involvement are important to improve QOL and prevent complications.

Keywords: Fabry disease, enzyme replacement therapy, lyso-Gb3, quality of life

## 緒言

Fabry 病 (OMIM\#301500) は, $\alpha$-ガラクトシダー ゼ A（ $\alpha$-galactosidase A：GLA）遺伝子の異常によっ て，ライソゾーム内の GLA 酵素の欠損や活性低下 を引き起こし, 基質であるグロボトリアオシルセラ ミド (globotriaosylceramide：Gb3）などの糖脂質が 血管内皮細胞・平滑筋細胞・神経節細胞などに蓄積 する疾患であり, 心肥大・不整脈・腎障害・消化器症状・四肢末端痛・発汗障害・脳血管障害等を引き 起こす ${ }^{11}$. 小児患者では, 四肢末端痛は生活の質 (quality of life：QOL) に影響するため, 早期の診断 と治療介入が重要である。本疾患は, $\mathrm{X}$ 連鎖遺伝形式をとる遺伝性疾患であり，女性は保因者となるが， Fabry 病では X 染色体の不活化などの要因により,女性保因者が発症することがある。

今回，父の診断を契機に受診し，血中グロボトリ アオシルスフィンゴシン (globotriaosylsphingosine：lyso-Gb3）の高値を認めた女性 Fabry 病に対 して, 経過観察中に四肢末端疼痛や腹痛が出現し,酵素補充療法 (enzyme replacement therapy: ERT）を導入し，QOL の改善を認めた症例を経験し たので報告する.

## 症 例

患者 : 8 歳, 女児.

主訴：四肢末端痛, 腹痛.

周産期歴: 在胎 38 週 4 日, 経腟分婏にて出生. 仮死なし. 出生時体重 $2,930 \mathrm{~g}$.

既往歴：なし.

家族歴 : 父(発端者)。中学校健診で尿蛋白を指摘 された. 32 歳時に高血圧と蛋白尿を指摘された. 以降腎機能は低下し, 37 歳時に末期腎不全に対する腎移植前精查にて尿中マルベリー小体が陽性であり，酵素活性を測定し, Fabry 病と診断され，ERTを開始した. ERT 導入 2 か月後に血液透析導入を経て， 4 か月後に生体腎移植を施行した.

父方祖母. 移植前ドナー検査にて尿中マルベリー 小体陽性であり, 遺伝学的検查を施行し Fabry 病の 診断に至った，健診での心電図異常を認め，他院で 経過観察中である。

父方叔母. 祖母が保因者であったことから遺伝学的検査を実施し, Fabry 病の診断, ERT を開始した.

現病歴: 5 歳時に, 父が Fabry 病と診断された.本坚も家族歴から保因者であり, 家族が今後の健康管理の注意点などの相談を希望され紹介元の病院を 受診した. 問診上は, 発熱, 運動や入浴時の四肢末端痛や腹部症状は認めなかった。尿検査にて尿中マ ルベリー小体陽性であり，当科へ紹介となった．遺伝カウンセリングを行い, 家族の同意を得て遺伝学的検査を施行した. GLA 遺伝子解析にてナンセンス バリアント（NM_000169.2 (GLA）: c.751G>T, p. E251*）をへテロ接合体で確認した。乾燥ろ紙血の GLA 活性は $11.3 \mathrm{pmol} / \mathrm{punch} / \mathrm{h}$ (女性へテロ患者標準値：3.59 $\pm 2.17$ ) と正常範囲であった. 本児に確認 したバリアントは, 本児の父で認めたバリアントと 同様であった。このバリアントは, 男性患者におい て古典型の経過を認めることが報告されている233．済生会加須病院小览科受診時は無症状であったが， lyso-Gb3 が $44.3 \mathrm{nM}$ (女性へテロ患者標準値 : 16.39 $\pm 8.497$ )と高値であり, 定期的に受診し, 尿検査を 行っていた. 8 歳 7 か月時に, 四肢末端の疼痛が出現 し, 疼痛は運動時に増悪した。アセトアミノフェン とカルバマゼピンの内服を開始し, 疼痛は軽減する も残存した. また, 腹痛も認めており, 8 歳 9 か月時, ERT 開始目的に入院となった。

入院時現症：身長 $131.0 \mathrm{~cm}(+0.4 \mathrm{SD})$ ，体重 25.2 $\mathrm{kg}(-0.5 \mathrm{SD})$ と体格は年齢相当であり, バイタルサ インに異常所見はなかった. 全身状態良好, 呼吸音清, 心雑音なし, 腹部 平坦軟, 腸蠕動音正常, 皮虑に被角血管腫なし, 両側足趾の自発痛あり, 痛覚・位置覚に異常なし, 深部腱反射に元進・減弱なし.

検査所見：〔血液検查〕血算-正常, 生化学-BUN $11.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, Cre $0.49 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, Cr-eGFR $92 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} /$ $1.73 \mathrm{~m}^{2}$, その他に特記事項なし. [尿検査] 尿一般-尿蛋白陰性, 尿沈查-尿中マルベリー小体を認めた,尿生化学-尿中 $\beta 2$ ミクログロブリン $81 \mu \mathrm{g} / \mathrm{L}$, 尿中 NAG $2.1 \mathrm{IU} / \mathrm{L}$. 〔心電図〕 心拍数 71 回/分, 整, 洞調律, 異常 $\mathrm{Q}$ 波なし, ST-T 変化なし. 〔心臓超音波検查〕LVIDd $4.0 \mathrm{~cm}$, LVIDs $2.6 \mathrm{~cm}$, LVEF 60\%. 〔腹部超音波検查〕腎・尿路系の形態学的異常なし.〔聴力検查】難聴なし. 【眼科検查】視力正常, 眼圧正常,渦巻状角膜混濁あり, 乳頭浮腫なし, 結膜・網膜血管の蛇行・拡張なし。 [頭部 MRI $\cdot$ MRA] 大脳白質病変なし，脳血管に狭窄や動脈瘤はなし。

臨床経過：Fabry 病の臟器合併症の評価として,上記を施行し, 眼科診察にて渦巻状角膜混濁を認め たが, その他の検査では異常は認めなかった. 8 歳 9 か月時に, ERTを導入し, アガルシダーゼベータ $(1 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{dose})$ の投与を行った. 以降, 2 週毎に継続投与している. ERTに関連する副反応は軽度の頭痛と咽頭違和感のみであった. 治療開始後, 血中

Table 1. Pediatric Quality of Life score 4.0 (8-12 years old).

 & & Pre treatment &  \\

Emotional Functioning & 80.00 & 85.00 & & 60.00 & 85.00 \\
Social Functioning & 100.00 & 100.00 & & 100.00 & 100.00 \\
School Functioning & 85.00 & 85.00 & & 85.00 & 85.00 \\
Total & 84.78 & 88.04 & & 78.26 & 89.13 \\

The patient rated each item related to the quality of life on a 5 -point scale.

Physical Functioning and Emotional Functioning scores increased.

Table 2. European Quality of Life Five Dimension Youth score.

 & & Pre treatment &  \\

EQ-VAS & 22 & 70 & & 31 & 80 \\

A: After 12 months, ratings improved in usual activities and pain or discomfort. On the EQ-VAS, the patient self-scored her physical and mental health. The score ranged from 22 to 70.

B: Parent scored the same as Table 2A. After 12 months, ratings improved in mobility, usual activities, pain or discomfort, and worry. The EQ-VAS score ranged from 31 to 80.

EQ-VAS, European Quality of Life Visual Analogue Scale.

lyso-Gb3 は低下した（治療開始前 $4.02 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ ，治療開始 6 か月後 $2.11 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ ，治療開始 12 か月後 1.78 $\mathrm{ng} / \mathrm{mL})$. 治療開始後, 四肢末端痛の程度は軽快傾向 を認め, 腹痛は改善している。

ERT 開始前と開始 12 か月後における QOL 評価 として, 本人が回答した PedsQL score ${ }^{4)}$ (Table 1A) と EQ-5D-Y $\operatorname{score}^{5}$ (Table 2A)，保護者が回答した PedsQL score ${ }^{4)}$ (Table 1B) と EQ-5D-Y score ${ }^{5}$ (Table 2B)の結果を示す. 児の評価では, PedsQL では,「体の調子や活動について」の項目で, 体の痛み, 疲労に関する質問に対し, 各々 3 (かなり大変） $\rightarrow 2$ (まあまあ大変)，2 (まあまあ大変 $) \rightarrow 1$ (少し大変) へと変化した.「学校での生活にかんして」は, 集中 するのが難しい, 忘れっぽいとの項目で, 各々 1 (少 し大変) $\rightarrow 0$ (全然大変ではない) と改善傾向を認め た。一方，「通院のために学校を休むことに関して」， 0 (全然大変ではない） $\rightarrow 2$ （まあまあ大変）であっ た. EQ-5D-Y では,「いつもしていることをするのが どのくらいたいへんですか」体の痛みやつらさはど のくらいありますか」の項目で，各々 3 (かなり) $\rightarrow$ 2 (少し) へ改善した。また, EQ VAS Scoring を用 いた現時点での体や心の調子に自身で点数をつける 項目 $(0$ ：最も調子が悪い, $100 ：$ 最も調子が良い)で
は 22 から 70 へ上昇した。また，家族からの览の保護者レポート（母親）でも同様の結果であった. PedsQL は, 「身体的機能」で, 痛みに対して 4 (とて も問題) $\rightarrow 2$ (まあまあ問題),「感情的機能」で睡眠 も 2 (まあまあ問題) $\rightarrow 0$ (全然問題ない) と改善し た.「学校生活機能」では治療前後で変化はないが,「授業に集中するのが難しい」2（まあまあ問題） $\rightarrow$ 0 (全然問題ない) だったが, 「病院に通院するため学校を休むことに関して」0（全然問題ない） $\rightarrow 2$ （ま あまあ問題）との評価だった， EQ-5D-Y は，疼痛や 不安な気持ちの項目が各々 $3($ かなり) $\rightarrow 2$ (少し)へ 改善し, EQVAS Scoring は 31 から 80 と上昇した. なお, 本報告に際し, ご家族の同意を得た。

## 考 察

疼痛は患者の QOL と深く関連しており, Fabry 病の治療において疼痛コントロールは重要である.

Fabry 病の疼痛に対しては，カルバマゼピン，フェ ニトイン，ガバペンチンの内服が有用とされてい $る^{6}$. 本坚も疼痛緩和目的にカルバマゼピンの内服を 開始し，一定の効果を認めたものの，四肢末端痛は 残存したため ERTを開始した。疾患の進行の推測 に関しては, Gb3 のリゾ体である lyso-Gb3 が疾患の 進行を示すマーカーとしても使用可能であり，合併
症や死亡のリスクを反映すると言われている.また，治療開始までの lyso-Gb3 の曝露蓄積量が有害事象 の発生と関連するとも指摘されている》. 女性へテロ 患者の臨床症状の重症度には幅があるが，本览のよ うにナンセンスバリアントを有し，lyso-Gb3 の高値 を認める例では, 経過钼察中に古典型と同様に症状 が出現する可能性を考慮し, 経過観察していくこと が重要である. 今回, 本児では症状出現後に ERT を開始し, 治療開始に伴い自覚症状が改善し, lysoGb3 值が低下したことから， ERTによる効果を認め たと推察した。また，本症例では患児および保護者 にアンケート調査を行い，治療開始前後の QOL の 変化を評価した。文献では，Fabry 病患者は一般集団よりもアンケート調査による QOL が低いとされ ている。特に腎疾患合併患者や胃腸症状のある患者 では QOL が低い傾向にある．年齢に関しては高年齢であるほど Fabry 病患者の QOL は低いが，小児 においても疼痛の項目に関しては一般集団と比較し スコアが低い傾向にある8 ${ }^{8}$.また, Fabry 病患者では うつ病の合併が多く, 成人を含めた報告では有病率 は $15 \sim 62 \%$ と高値である. うつ病の要因としては，神経因性疼痛が最大の要因である9). 小览期の Fabry 病患者において, 四肢末端の疼痛は消化器症状と同様にQOLに関わる因子として重要である。 ERT により疼痛緩和が得られるかについては文献によっ て結果が様々であるが，本邦のガイドラインでは大規模コホート研究をもとに， 2 年以上の継続した ERT では神経障害性疼痛は緩和すると結論づけて いる ${ }^{10}$. なお, ERT による疼痛緩和や QOL の変化に ついては性差がないと報告されている ${ }^{11}$. 小児の QOL の評価として, PedsQL やQ-5D-Y の有用性 が報告されており, 本症例でも治療前と治療開始 12 か月後で評価した，患児では，疼痛やだるさなどの 身体機能の改善の自覚, 保護者の回答でも同様の結果と睡眠の改善が得られた. 質問票での評価は主観 や回答時の体調によって左右されるが，本览および 保護者の回答からは ERTによるQOL の改善が推察された。

近年，本邦では 1,000 人以上の Fabry 病患者が治療を受けており，臨床病型は海外の報告では約 $1 / 3$ が女性へテロ患者である ${ }^{12}$.日本国内における女性患者の ERT 開始基準は, 内服薬で疼痛のコント ロールがつかない場合，または，夕ンパク尿・糸球体濾過量 ・ 心臟超音波検查・心電図・頭部 MRI を 定期的にフォローアップし，明らかな臟器障害を認
めた場合である ${ }^{10}$. 無症状の時点で ERT を開始する ことに関しては，十分なエビデンスはなく，上記の ように診断時に自覚症状がなく, 臟器障害を認めな い場合にはガイドライン上も ERT 開始基準には当 てはまらない. 臨床症状の出現には多様性があるた め, 診断時に無症状の女性保因者では，治療時期を 逸しないために, 症状出現に留意した専門性の高い 経過観察が必要となる.

最後に, Fabry 病の診断について述べる. Fabry 病は X 連鎖遺伝形式をとる遺伝性疾患であり，女性 へテロ患者の症状は，一般的に男性患者に比べて軽症であるが，無症状から心不全・腎不全などの重篤 な症状まで様々である，女性患者では 2 本の X 染色体のいずれかが不活化され，残った染色体上の遺伝子によって，それぞれの細胞での酵素活性の有無が 決まる。よってGLAを産生する細胞と産生しない 細胞が混在する機能的モザイク状態となり, 正常な 酵素活性を有する細胞の比率により, 症状の重症度 が決定される ${ }^{13}$. Fabry 病の確定診断は, 男性では白血球 GLA 活性の測定により可能であるが，女性に おいては前述したように機能的モザイク状態とな り，ある程度の酵素活性が残存するために，酵素活性から診断することができない，そのため遺伝学的診断が唯一の診断法となる. しかし, 一般遺伝学的検查では変異が同定できない場合も数\%あり ${ }^{14}$, そ の場合には臨床症状や血中 lyso-Gb3, 尿中 Gb3 の有無などを総合的に判断し診断する必要がある。本症例では家族歴から本疾患を疑い遺伝学的検査により 診断に至り, 経過観察を行うことにより, 臟器症状 の出現時に速やかに治療を開始することができた.本症例の現時点での症状は, 四肢末端痛, 腹痛, 角膜変化のみであるが，成人期の臟器合併症の予防の ため, 今後も ERT の継続と定期的な全身評価が重要である. 一方, 社会活動で ERT に伴い学校を休む ことを本児や保護者が負担に感じており，今後の治療継続の課題と考えられた。

## 結語

今回，家族の診断を契機に受診し，定期的に経過観察を行い, 症状出現後に ERT 導入し, QOL の改善を認めた女性 Fabry 病を経験した。女性 Fabry 病は，検查で偶発的に発見されることや，家族の診断によって判明することがあり，発症の経過にも個人差がある. 本症例のように, 診断時に無症状であっ ても, 古典型のバリアントを認め血中 lyso-Gb3 が高值の場合は, 発症前から定期的な経過観察を行い適
切な時期に治療介入を行うことが，患者の QOL 向上や長期的な合併症の予防に重要である。

## 謝辞

最後に, GLA 遗伝子解析, 酵素活性測定, lyso-Gb3 測定頂いた, 脳神経疾患研究所 先端医療研究センター\&遺伝病研究所 Arif M Hossain 先生, 衛藤義勝先生に深謝 いたします。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 30 .

2) Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002; 81 (2): 122-38.

3) Altarescu GM, Goldfarb LG, Park KY, et al. Identification of fifteen novel mutations and genotype-phenotype relationship in Fabry disease. Clin Genet. 2001; 60 (1): 46-51.

4) Scaling and scoring of the Pediatric Quality of Life Inventory $^{\mathrm{TM}}$ (PedsQL $^{\mathrm{TM}}$ ), Ver 2.0. France: Mapi Research Trust; 161 p. Available from: https://www. pedsgl.org/PedsQL-Scoring.pdf.

5) EQ-5D-Y User Guide, How to apply, score, and present results from the EQ-5D-Y, Ver 2.0. Netherland: EuroQol Research Foundation; 2020. 38p. Available from: https://euroqol.org/publications/user-guides.

6) Schuller Y, Linthorst GE, Hollak CEM, et al. Pain management strategies for neuropathic pain in Fabry disease - a systematic review. BMC Neurol.
2016; 16: 25.

7) Nowak A, Beuschlein F, Sivasubramaniam V, et al. Lyso-Gb3 associates with adverse long-term outcome in patients with Fabry disease. J Med Genet. 2022; 59 (3): 287-93.

8) Arends M, Hollak CEM, Biegstraaten M. Quality of life in patients with Fabry disease: a systematic review of the literature. Orphanet J Rare Dis. 2015; 10: 77.

9) Bolsover FE, Murphy E, Cipolotti L, et al. Cognitive dysfunction and depression in Fabry disease: a systematic review. J Inherit Metab Dis. 2014; 37 (2): 177-87.

10）日本先天代謝異常学会編. ファブリー病診療ガイド ライン 2020. 初版. 東京：診断と治療社；2021. II 治療に対するクリニカルクエスチョン, CQ2.ファ ブリー病に対する酵素補充療法は疼痛を改善させ るか？；p.15-7, 診療開始基準と海外のガイドライ ン; p.54-8.

11) Hughes DA, Romero MB, Hollak CEM, et al. Response of women with Fabry disease to enzyme replacement therapy: comparison with men, using data from FOS--the Fabry Outcome Survey. Mol Genet Metab. 2011; 103 (3): 207-14.

12) Koto Y, Sakai N, Lee Y, et al. Prevalence of patients with lysosomal storage disorders and peroxisomal disorders: A nationwide survey in Japan. Mol Genet Metab. 2021; 133 (3): 277-88.

13）奥山虎之; 衞藤義勝, 大橋十也編. ファブリー病 Up Date. 改訂第 2 版. 東京：診断と治療社；2021.B。病因と病態, 4 頻度・遺伝； p.65-8.

14) Sakuraba H, Tsukimura T, Togawa T, et al. Fabry disease in a Japanese population-molecular and biochemical characteristics. Mol Genet Metab Rep. 2018; 17: 73-9.


# 遺伝医学アップデート：基礎医学から臨床現場まで
## （3）脊髄筋萎縮症の原因遺伝子と疾患修飾治療薬の開発

\author{
東京女子医科大学ゲノム診療科 \\ サイトゥカ 斎藤加代子
}

（受理 2023 年 3 月 27 日）

Genetic Medicine Update: From Basic Research to Clinical Care

(3) Genes Responsible for Spinal Muscular Atrophy and Development of Disease-Modifying Therapy

## Kayoko Saito

Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Spinal muscular atrophy (SMA) is a lower motor neuron disease characterized by muscle atrophy and progressive muscle weakness due to the degeneration and loss of anterior horn cells of the spinal cord. For a long time, it was a disease that received only care in hospitals and at home as a disease without cure. SMA is caused by the deletion or mutation of the survival of motor neuron 1 (SMN1) gene, therefore only a small amount of functional full-length survival motor protein (SMN) protein is produced from the SMN2 gene. There are three diseasemodifying therapies that increase the production of the SMN protein: nusinersen, a nucleic acid drug with an exon inclusion mechanism; risdipram, a small molecule-drug with a similar mechanism; and onasemnogene abeparvovec, an adeno-associated virus 9 vector containing the SMN gene. Each drug was listed on the national health insulance (NHI) drug price based on the success of global clinical trials in which the author acted as the principal investigator. With the development of these effective therapeutic agents, early diagnosis and early treatment are essential. By administering the drug before the symptoms appear, it is possible to suppress or reduce the symptoms of SMA, and newborn screening at a nationwide level is expected to realized.
\end{abstract}

Keywords: spinal muscular atrophy, survival motor neuron protein, disease-modifying therapies, newborn screening, pre-symptomatic treatment

## 緒言

脊髄性筋 萎縮症（spinal muscular atrophy： SMA）は春髄前角細胞の変性・消失による筋萎縮と 進行性筋力低下を特徴とする下位運動ニューロン病 である. 長い間, 治療法のない疾患として, 入院や 在宅においてケアを受ける疾患であった。SMAで
は, survival motor neuron 1（SMN1）遺伝子欠失ま たは変異を原因とするため，機能性の全長 SMN 夕 ンパク質産生量はSMN2 遺伝子からのわずかのみ である. SMN タンパク質の産生を増やす疾患修飾治療法として, エクソンインクルージョンを機序と する核酸医薬品ヌシネルセン, 同様の機序を有する

kayoko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.93.3_75

Copyright (C) 2023 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Therapeutic agents for spinal muscular atrophy.

 \\

Product name & Spinraza & Evrysdi & Zolgensma \\
Category & Antisense nucleic acid & Small molecules & Gene therapy \\
Mechanism & SMN2 splicing & SMN2 splicing & SMN gene transfer \\
Route of administration & modification & modification & Intravenous \\
& Intra-thecal & Oral administration & administration \\
& Infant type: every 4 M & Once a day & Single dose \\
Target age & Non-infant type: every 6 M & 2 months or older & Under 2 years old \\
Insurance coverage & No age limit & No & Yes* \\
for pre-symptomatic & SMN2 copy number $\leqq 3$ & & SPR1NT study \\
Clinical trials & NURTURE study & RAINBOWFISH study & \\
for pre-symptomatic & & & \\

* No clinical findings have been expressed, but some are predicted to develop SMA by genetic testing. SMA, spinal muscular atrophy; SMN, survival of motor neuron; M, month.

Table 2. Classification of spinal muscular atrophy.

 & Subtypes & Acquired motor function &  \\

SMA, spinal muscular atrophy; SMN, survival of motor neuron; M, month.

低分子医薬品リスジプラム，SMN 遺伝子搭載アデ ノ随伴ウイルス 9型 (adeno-associated virus 9: AAV9) ベクター製剤オナセムノゲンアベパルボベ クの 3 種類がある（Table 1)，それぞれ，著者が治験責任医師を担った国際共同治験後に薬価収載され た.これらの有効な治療薬の開発により, 早期診断・早期治療が重要となってきた. 症状顕在化の前の投与により症状の発現の抑制, 軽減化が可能となり,全国レベルの新生児スクリーニング (newborn screening : NBS）の実現が期待されてきている.

## SMA について

SMA は, SMN1 遺伝子欠失や点変異などの機能表失型変異による SMN タンパク産生の低下を病因 とした脊髄運動神経細胞の変性・消失による筋萎縮 と進行性筋力低下を特徵とする下位運動ニューロン 病である. 発症年齢と最高到達運動機能により 0 型, I 型, II 型, III 型, IV 型に分類される (Table 2).
0 型は胎坚期の発症で出生直後から人工呼吸管理を 必要とする最重症型 ${ }^{11}$, I 型は新生览期から乳児期の 発症で，人工呼吸管理をしない場合には 2 歳までに 大半が呼吸不全で死亡する重症型, II 型は幼坚期の 発症で，頸定と独座を獲得するも生涯歩行不可能， III 型は歩行機能を獲得するが, 幼坚期から小监期に 次第に歩行困難, IV 型は成人発症で最も緩徐な経過 を辿る。日本の有病率は約 10 万人に 1.17 人 [ $95 \%$ confidence interval (CI), 0.89-1.45] である。発生率 は 1 万人出生に 0.51 人 $(95 \% \mathrm{CI}, 0.32-0.71)$, I 型では 1 万人出生に 0.27 人 $(95 \% \mathrm{CI}, 0.89-1.45)$ であり, $\mathrm{SMA}$出生の全体の約半数が I 型と言える ${ }^{2)}$. I 型は新生児,乳児におけるフロッピーインファントの代表格であ る。人工呼吸管理をしない場合には 2 歳までに $90 \%$以上が呼吸不全で死亡する重篤な疾患であり，長い 間その根本治療が望まれてきた. SMA の発症年齢別分布をみると, 遺伝学的検査により SMA と診断

Ito M, et al. Epidemiological investigation of spinal muscular atrophy in Japan. Brain Dev. 2022;44:2-16

Figure 1. Distribution of patients according to age of onset ${ }^{22}$.

Distribution according to the age of onset of 486 patients with 5 q- spinal muscular atrophy (SMA) from whom we received the personal questionnaires. Of the 486 patients, 439 were examined after excluding 47 patients whose answers were unknown. Three hundred and sixty-three patients $(82.7 \%)$ had an age of onset less than 2 years and $88(20.0 \%)$ had an age of onset of 2 months old or under.

された 439 例中, 363 例 $(82.7 \%)$ は 2 歳未満, 88 例（20.0\%）は 2 か月以内の発症であり，SMAの多 くは小児期発症であると言える (Figure 1 $)^{2)}$.

## SMA の確定診断としての遺伝学的検査

SMA の原因遺伝子領域には，責任遺伝子 SMN1 遺伝子と, 修飾遺伝子 $S M N 2$ 遺伝子が存在する ${ }^{3}$. SMN1 遺伝子の欠失または変異による SMA 患者で は SMN2 遺伝子のコピー数は多いほど軽症の傾向 がある (Table 2). SMA の確定診断は, 原因遺伝子 SMN1 のエクソン 7,8の欠失を polymerase chain reaction (PCR) 法で解析する方法で行われてきた. SMN2 のコピー数と臨床との関係が明らかになる にしたがって，病型の予測や重症度を判定するため に, 定量 quantitative PCR (qPCR), デジタル PCR, multiplex ligation-dependent probe amplification （MLPA）などによるSMN1 および SMN2 のコピー 数同定を実施するようになった．MLPAでは修飾遺伝子 neuronal apoptosis inhibitory protein （NAIP）遺伝子コピー数も同時に判定できる市販 キットがあり, 保険収載されている (保険点数 5,000 点, 遺伝カウンセリング加算 検查前後に実施 1,000 点).

## 疾患修飾治療薬のメカニズムと臨床試験と実臨床

1. 核酸医薬品：ヌシネルセンナトリウム(スピン ラザ®)

呼吸筋の筋力低下による呼吸不全を乳児期から生 じる致死的疾患である I 型, 進行性の運動機能表失,関節拘縮，脊柱変形を来たす II 型，III 型のSMA に対して, 治療薬の開発研究および臨床試験(治験) は 2000 年代に活発に行われた. しかし, 明確な有効性を示して承認される薬剤はなかった。

SMA における治療メカニズムとして, SMN2 遺伝子が注目された. SMN2 遺伝子ではイントロン 7 にスプライシングサイレンサー領域があり, mRNA エクソン 7 がスキップされる。 そのため完全長の機能性 SMN タンパク質ではなく, 不安定な短縮型非機能性タンパク質となる. Antisense oligonucleotide （ASO）が pre-mRNA において同領域に結合するこ とにより，エクソン 7 のスキップが抑制される。エ クソンインクルージョンにより完全長の SMN タン パク質が合成される。この機序で, ASO 髄腔内投与 による SMN2 遺伝子由来の完全長 SMN タンパク 質合成が増加し, SMA の病態に対する治療となる。

日本を含む 15 か国, 東京女子医科大学病院を含む 36 医療施設参加の国際共同治験ヌシネルセンナト リウム（以下ヌシネルセンと略）髄腔内投与による
実薬 : 偽薬 $=2: 1$ の第 3 相臨床試験を二重盲検ラ ンダム化比較対照試験が I 型を対象に実施され有効性が示された4). II, III 型における又シネルセンの国際共同治験についても, 東京女子医科大学病院を含 む国際共同治験がなされ，実薬群における有効性が 示されだ．又シネルセン髄腔内投与によるSMA の新規治療の有効性と安全性が I, II, III 型において 示され, 米国食品医薬品局（FDA）に引き続き, 欧州医薬品庁 (EMA) および我が国の医薬品医療機器総合機構（PMDA）において承認された.

実臨床の報告は相次いでいる．Pane ら゙ は，生後 2 か月 15 歳の胃㾇による栄養や人工呼吸器管理の 患者を含む I 型 85 例で, 若年ほど運動機能改善を示 した. Coratti ら7) はヌシネルセン治療を受けた II 型および III 型患者の運動機能に関する実臨床デー タのメタアナリシスの結果を報告した。観察期間 10 14 か月において, II 型, III 型の患者の運動機能 に良好な結果をもたらすこと，未治療の患者は各年齢で一貫して運動機能表失を示し，又シネルセン治療を受けたコホートでは年齢による程度の差はある ものの一貫して運動機能獲得を示した．実臨床では 有害事象として, 交通性水頭症が問題とされた ${ }^{899}$. 未治療のSMA でも水頭症の合併が稀ではあるが存在 し, 対照に比して治療歴のないSMA で有意に神経炎症性マーカーである chitotriosidase 1 (CHIT1) が 高く, ヌシネルセン髄腔内投与前後で CHIT1 が有意に上昇することが報告されており，免疫応答のよ うなオフターゲット反応を示している可能性があ $り^{10)}$, さらなる検討が必要である.

症状顕在化する前のSMA のヌシネルセン臨床試験（NURTURE 試験）の結果は De Vivo ら ${ }^{11}$ が報告 した. 第 II 相非盲検試験で，対象は症状が出現して おらず，SMN1 遺伝子欠失または変異を認め，かつ SMN2 遺伝子が 2 コピーまたは 3 コピーの 25 例で ある。主要評価項目は死亡または呼吸障害への治療 （1日 6 時間以上かつ 7 日以上）が必要になった時点 とした。副次評価項目は運動機能, 運動発達, 体格 を設定した．投与開始時の日齢中央値（幅）は 22 （3～42）日であり，最終評価は $34.8(25.7 \sim 45.4)$ か 月に実施した。本治験で死亡に至った患者はなく， 4 例 $(16.0 \%)$ で呼吸障害の治療を行ったが，いずれ も可逆性の急性疾患であった。治験期間中に全例が 介助なく座位を獲得し 23 例（92.0\%）が独歩を獲得 した。わが国では 2022 年 3 月「臨床所見は発現して いないが遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症」に適応が拡大された。ただし,「効能・効果に関連する注意」として，SMN2 遺伝子のコピー 数が 4 以上の患者については, 遺伝子検査により SMN1 遺伝子の欠失又は変異を有していたとして も, 臨床所見が発現する前からは投与せず, 臨床所見の発現後に, 本剤投与のリスクとベネフィットを 考慮した上で投与の必要性を判断すること，とされ ている.

2. 低分子医薬品: リスジプラム（エブリス ディ ${ }^{\circledR}$

作用部位は異なるがスシネルセンと同様, SMN2 遺伝子の mRNA 前駆体に結合し，エクソンインク ルージョンにより SMN タンパク質の産生を増加さ せる機序をもつ経口薬としてリスジプラムが開発さ れた. 分子量は 401.45 の低分子化合物である。 日本 を含志国際共同治験として生後 1 ７ か月齢の I 型 41 例を対象のオープンラベル試験12) がなされた. 投与 12 か月後に主要評価項目の支えなし座位 5 秒間 を達成した例は自然歴 5\% に対して 29.3\%（12/ 41）と有意に高かった. Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders （CHOP-INTEND）にて 4 点以上の上昇は $90 \%$ で あった. 2〜25歳の歩行不可能な II 型, III 型 180 例の患者対象の二重盲検試験 ${ }^{13}$ が実施され, 主要評価項目の Motor Function Measure (MFM) -32 にお いてプラセボ群に比較して有意な改善を示した。こ れらの有効性と安全性により米国，欧州に引き続き 2021 年に日本でも承認され実臨床が始まった。

## 3. 遺伝子治療薬 : オナセムノゲンアベパルボベ

## ク (ゾルゲンスマ $\circledR$

米国で自己補完的アデノ随伴ウイルス血清型 9 （scAAV9）べクターを介した SMN 遺伝子（scAAV 9-SMN）の静脈内単回投与の治験が I 型患览 15 例で 実施された. 3 例は低用量, 12 例は高用量の投与で あった。主要評価項目は安全性であり, 副次的評価項目は，死亡するまでの時間または恒久的な換気補助の必要性であった。探索的評価では, 高用量群と 低用量群における運動発達指標と運動機能 CHOPINTEND スケールのスコア比較であった. 20 か月 の時点においてイベントフリーで全例が生存という 報告がなされた. 具体的には, 高用量投与において, CHOP-INTEND スコアのベースラインからの急激 な増加を示し, 1 か月で 9.8 ポイント, 3 か月で 15.4 ポイントの増加であった. 高用量を投与された 12 例のうち, 11 例は支持なし座位獲得, 9 例は寝返り
獲得, 11 例は経口食事摂取可能で, 話すことも可能, 2 例は独歩を獲得した ${ }^{14}$. 血清アミノトランスフェ ラーゼ値の上昇が 4 例で発生し，プレドニゾロンに より減弱したほか, 安全性の問題はみられなかった。 この結果により国際共同治験（SPR1NT 試験）が実施され日本からは同胞が I 型で, 遺伝学的検査によ り SMA 症状発現前の新生坚 3 例が参加し, 3 例と も独歩可能となった. 米国に続き我が国でもオナセ ムノゲンアベパルボべク(以下オナセムノゲンと略) が承認され, 臨床使用開始となった。

実臨床における有害事象として, 投与 $3 \sim 4$ 日目以降の発熱, 嘔吐, 肝機能障害, 血小板減少症がある.米国からの実臨床の 21 例の報告では, 生後 6 か月以下の乳览では肝機能障害も軽度であったが, 生後 8 か月以上, 体重 $8 \mathrm{~kg}$ 以上では AST, ALT, $\gamma \mathrm{GTP}$ の上昇がみられ，プレドニゾロンの投与期間が長期 となった. AST, ALTの上昇は投与ウイルスベク ター量が増えるためだろうと考察している。投与 7 日目に 21 例中 19 例 (90.5\%) で血小板減少が認めら れたが無症状で, 個人の AAV9 に対する免疫反応が 関与している可能性があり，プレドニゾロンのみで コントロールされたと報告している ${ }^{15)}$.オナセムノ ゲンの実臨床における有効性に関しては, 投与後 4 か月までに 19 例中 17 例 $(89.5 \%)$ が運動機能評価指標の CHOP-INTEND スコアが 1 ポイント以上改善, そのうち 12 例 $(70.6 \%)$ が 3 ポイント以上改善 であった。

治験では認められなかった副作用として，オナセ ムノゲン投与後に溶血性貧血, 血小板減少腎機能障害を特徴とする血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy: TMA)が報告された ${ }^{16)}$. オナセムノ ゲン投与前の感染症やワクチン接種による免疫系の 活性化がある場合に TMA のリスクが高くなる可能性がある。投与後 1 週間頃より, 嘔吐, 高血圧,

尿量減少などの症状と溶血性貧血, 血小板减少, 補体 (C4, C3) の低値, LDH 高値, 蛋白尿・血尿など の所見が出現した。

$
\text { バイオマーカーの開発 }
$

治療の進歩に伴い, 有効性評価のバイオマーカー が必須となる. 年齢や臨床症状の程度が幅広い SMA では, 臨床的に均一の評価が困難である. 我々 の開発したイメージングフローサイトメトリーによ る血液細胞中の SMN タンパク質測定は, 長期にわ たる治療の有効性の指標として有用であり, さらな る開発を目指している ${ }^{17)}$.

## NBS 検査により診断，早期治療の開始

米国には, 保健社会福社省 (Department of Health and Human Services：HHS) 長官が, 州の NBS プロ グラムの一環として，スクリーニング推奨の疾患の リストを Recommended Uniform Screening Panel (RUSP)としている．RUSP の疾患は NBS 検査のべ ネフィット, 州の実施能力, 有効な治療法の利用の 有無により選択される。すべての新生児は RUSP のすべての疾患についてスクリーニングされること が推奖されている ${ }^{18} .2018$ 年, SMA はRUSP として 認められ, NBS プログラムに含めることが推奖され 現在, 米国の新生児の $98 \%$ がSMA の NBSを受け るようになった $\left(\right.$ Figure $2{ }^{19}$. ドイツでは, Vill ら ${ }^{20}$ が NBS で診断に至った症例への又シネルセン投与 を行った症例を報告している。165,525 人の NBS で 22 例の SMA 患者が診断に至った. SMN2 遺伝子の コピー数は $2 \sim 4$ コピーであった. 22 例中 10 例が又 シネルセン投与を行い，うち 7 例が未発症での投与 であった. 観察期間は 1 か月 1 年であったが, 投与症例で筋力低下は認めないという結果であった。 Dangouloff ら ${ }^{21}$ は, 2020 年 11 12月に, 152 か国の SMA 専門家にアンケートを取り 87 の回答を得て 世界的な NBS の実施状況を調查した. 当時, 日本で も既に千葉県でSMA の NBS が始まっており，日本 を含む 9 か国において， 8,100,090 人の出生のうち 3,674,277 人が NBS を受けていた. 288 人が陽性であ り, 出生 12,758 人に 1 人の発生率であることがわ かった.

ヌシネルセン, オナセムノゲン, リスジプラムと もに非常に高額な薬価である。費用対効果に関する 議論は薬価収載の際に活発であった，我が国におけ る SMA 発生頻度は 10,000 人出生に 0.51 人であり,年間 80 万人の出生数と仮定して年間 40 人ほどが SMA をもつ新生览として出生する. NURTURE 試験およびSPR1NT 試験の結果, 未発症における治療 により, 正常発達に極めて近い発達を示し ${ }^{22)}$, 特に遺伝子治療では新生児期の投与により薬剤の副作用が 抑えられる ${ }^{15)}$. 我が国の多くの自治体で従来の NBS にSMA を加えた拡大 NBS が始まり, 東京女子医科大学病院㧍よび足立医療センターもパイロット試験 に参加する計画である. SMA において，ケアを受け るはずの人がケアを提供する側になるという新たな 時代が始まりつつある。

## 結 論

SMA の今後の治療・発症予防として, SMAの

Figure 2. Areas where spinal muscular atrophy (SMA) newborn screening tests were performed in the United States (U.S.) ${ }^{19}$.

Ninety-eight percent of infants born in the U.S. are now screened for SMA at birth.

NBS を拡充し, 遺伝子変異を示す例に対して, 速や かな治療薬投与により発症抑制を行うことが望まれ る. 米国では出生新生览の $98 \%$ が SMA の NBS を 受け, 診断後の治療が開始されている. 治療法の進歩により, SMA の症状の進行を停止させる可能性,早期投与により改善する可能性, さらには発症させ ない可能性が出てきている.

## 謝辞

春髄性筋萎縮症における日本初の臨床試験は, 東京女子医科大学病院ゲノム診療科, 小児科, リハビリテー ション科, 循環器小览科, 産科母子センター, 新生坚科,放射線科, 中央検査部, 薬剂部, 中央放射線部, 感染制御科, 研究推進センターの横断的な協力により成された ことを記し，ここに深謝する。本研究の一部は，AMED の課題番号 JP22ek0109472 および, 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 $\lceil$ 神経変性疾患領域にお ける基盤的調査研究班」(研究代表者中島健二) の助成を 受けて実施した。

筆者は, 利益相反として, ノバルティスファーマ(株)
より講演料, 原稿料, バイオジェンジャパン（株）より 講演料, 原稿料, 受託研究費, 中外製薬 (株) より講演料，原稿料を受領したことを開示する。

$
\text { 文献 }
$

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#
（受理 2023 年 1 月 5 日）

A Case of Propofol-Induced Acute Pancreatitis During Diabetic Ketoacidosis Treatment

Shinya Matsushita, ${ }^{1}$ Junya Ishikawa,,${ }^{1}$ Nobuo Sato,,${ }^{1}$ Takuo Yoshida, ${ }^{2}$

Naoto Kiuchi, ${ }^{3}$ Takuya Yoshida, ${ }^{4}$ Masaki Kouno, ${ }^{1}$ Atsumi Hoshino, ${ }^{1}$

Masashi Nakagawa, ${ }^{1}$ Yusuke Seino, ${ }^{5}$ and Takeshi Nomura ${ }^{1}$

${ }^{1}$ Department of Intensive Care Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Emergency Medicine, Jikei University School of Medicine, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Anesthesiology, Nihon University School of Medicine, Tokyo, Japan

${ }^{4}$ Department of Intensive Care Medicine, Shonan Fujisawa Tokushukai Hospital, Kanagawa, Japan

${ }^{5}$ Department of Anesthesiology, St. Marianna University School of Medicine, Kanagawa, Japan

Diabetic ketoacidosis (DKA) can cause hypertriglyceridemia and, rarely, acute pancreatitis. Propofol, which is used as a sedative for mechanical ventilation management, is a lipid preparation and may cause hypertriglyceridemia and pancreatitis; however, there are few reports in the literature. We describe a case of propofolinduced acute pancreatitis during DKA treatment. A 43-year-old woman, known with type 1 diabetes and hypertriglyceridemia, presented with a chief complaint of abdominal pain. Acute pancreatitis was diagnosed after a detailed examination. At presentation, she had no evidence of pancreatitis. She required intubation and mechanical ventilation, and 5 hours after starting propofol, she developed elevated pancreatic enzymes. Based on computed tomography (CT) imaging findings acute pancreatitis was diagnosed. The propofol was discontinued, and the administration of large volume fluid replacement, continuous administration of insulin, and administration of gabexate mesilate improved the DKA and acute pancreatitis. DKA can cause acute pancreatitis, and administration

Corresponding Author: 松下真也 〒162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学集中治療科 qazxswed 1991418@gmail.com

doi: 10.24488/jtwmu.93.1_7

Copyright (C) 2023 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
of propofol when mechanical ventilation is required may cause hypertriglyceridemia, further increasing the risk of developing pancreatitis. Therefore, triglycerides (TG) monitoring is recommended when using propofol as a continuous sedative in patients with DKA.

Keywords: diabetic ketoacidosis, propofol, pancreatitis, hypertriglyceridemia

#
# 緒言

急性膵炎の原因は様々あるが，その中に脂質異常症があり頻度は $2.3 \%$ と報告されている11. 糖尿病性 ケトアシドーシス (diabetic ketoacidosis：DKA）は インスリン作用不足による脂質代謝異常から高中性脂肪（triglycerides：TG）血症を引き起こし，急性膵炎を稀に誘発する。また，人工呼吸管理の鎮静薬 として使用されるプロポフォールは脂肪製剂である ために, 高 TG 血症を引き起こし同様の病態を誘発 することがあるが, 報告は少ない. 今回我々は DKA の治療において，人工呼吸管理に用いたプロポ フォールにより高度な高 $\mathrm{TG}$ 血症を生じ，急性膵炎 を発症したと考えられる症例を経験したため報告す る.

## 症 例

患者: 43 歳, 女性.

主訴：上腹部痛.

既往症：特記事項なし。

併存症 : 1 型糖尿病, 高脂血症.

家族歴：特記事項なし。

嗜好歴：〔飲酒歷】糖質含まないビールを $1 \mathrm{~L} /$ 日摂取. 喫煙歷】20 30 歳まで 20 本/日の喫煙歴あ り.

常用薬：インスリンアスパルト(朝 3 単位, 昼 14 単位, 夜 10 単位), インスリングラルギン(就寝前 9 単位), ダパグリフロジン $5 \mathrm{mg}$, ピタバスタチンカ ルシウム水和物 $1 \mathrm{mg}$, ペマフィブラート $0.4 \mathrm{mg} /$日.

現病歴：33 歳時に 1 型糖尿病の診断となり,イン スリン療法を開始した. 40 歳時よりダパグリフロジ ンの併用を開始した. 41 歳時より高脂血症に対して 投薬治療開始となった. $\mathrm{X}$ 月 $\mathrm{Y}-1$ 日, 朝より腹痛お よび嘔吐が出現し, 近医を受診した. 腸炎が疑われ,補液を行いブトロピウムなど処方され，帰宅となっ た. 帰宅後も上腹部痛が持続し, 同日深夜当院に救急搬送となった。

受診時, 血液検査でグルコース $499 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と高血糖であった. 動脈血液ガス分析で $\mathrm{pH} 6.942, \mathrm{PaO}_{2}$ $129.9 \mathrm{mmHg}\left(\mathrm{FiO}_{2}: 0.21\right), \quad \mathrm{PaCO}_{2} 10.3 \mathrm{mmHg}$, $\mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 2.2 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}, \mathrm{BE}-28.4 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$, Lactate 3.7 $\mathrm{mmol} / \mathrm{L}$, Anion gap (AG) $31.2 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ と AG 開大性の代謝性アシドーシスを認め, 同日に追加で施行 した採血結果にて血清アセト酢酸およびヒドロキシ 酢酸, 総ケトン体の高値を認めた。以上からDKA の診断で $\mathrm{Y}$ 日未明に緊急入院，集中治療室（intensive care unit：ICU) 入室となった. 入院前に外来に て，ヒトインスリン 8 単位を皮下注射した。

来院時現症：身長 $155.0 \mathrm{~cm}$, 体重 $60.0 \mathrm{~kg}$ (BMI 24.97 ), 意識清明, 体温 $36.1^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍 120 回/分・整,血圧 $164 / 107 \mathrm{mmHg}$, 呼吸数 42 回/分, $\mathrm{SpO}_{2} 97 \%$ (室内気)．頭頸部に異常所見を認めなかった．胸部所見では, 呼吸音は清であったが, Kussmaul 呼吸を 認めた。明らかな心雑音は聴取しなかった。腹部に ついては，上腹部に自発痛および圧痛を認めた。四肢に浮腫は認めなかった。

入院時検查所見 (Table 1)：随時血糖 $552 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と高血糖を認めた。また, BUN および $\mathrm{Cr}$ の高値を 認め, BUN $/ \mathrm{Cr}$ 比も上昇するなど脱水に伴う腎前性腎不全を呈していた。血中ヶトン体の上昇を認め,

特に 3-ヒドロキシ酢酸優位であった．動脈血液ガス 分析 (室内気)では, AG 開大性の代謝性アシドーシ スを認めた。

入院時画像所見: 腹部コンピュー夕断層撮影 (computed tomography：CT) 画像(Figure 1)では,上行結腸から横行結腸近位部に軽度の壁肥厚を認 め, 腸炎が示唆された。 その他脂肪肝を認めた. 胆囊, 膵臟, 脾藏, 副腎, 腎藏には異常所見はなかっ た。また，腹水貯留もなかった。

入院後経過: 入院時, 代謝性アシドーシスを代償 するために大呼吸および頻呼吸となっており, 呼吸筋疲労が予想されたため気管挿管の上, 人工呼吸管理とした. 気管插管の際には鎮痛薬としてフェンタ ニル，鎮静薬としてプロポフォールおよびミダゾラ ム，筋弛緩薬としてロクロニウムを使用した．気管挿管後は, 持続鎮静薬としてプロポフォール持続投与 $(3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ 時 $)$ を開始した. ダパグリフロジンの 投与は中止し，外来でのヒトインスリン皮下注射に より，入院時には血糖値は $371 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に改善した。

Table 1. Laboratory data obtained on the day of admission.

Blood tests on admission revealed hyperglycemia and elevated level of ketones. Blood gas (arterial, room air) showed a high anion gap metabolic acidosis. The levels of pancreatic enzymes were not elevated.

Figure 1. Chest computed tomography (CT) scan performed on the day of admission. Mild wall thickening of the ascending colon to the proximal part of the transverse colon is observed, suggesting enteritis (arrow). In addition, fatty liver is observed. The pancreas show no abnormal findings.

なお, 入院時の血清アミラーゼ值およびリパーゼ値 は正常範囲内であった (Table 1)。入院時に血中 $\mathrm{TG}$値は測定していなかった。気管挿管後にヒトインス リンを生理食塩水に混注し (1 単位 $/ \mathrm{mL}), 0.6$ 単位/時 $(0.6 \mathrm{~mL} /$ 時) で投与開始とした. 30 分毎に血糖測定し，血糖値に応じて投与速度を変更した．治療開始 5 時間で 3.0 単位/時まで増量した。その時点での 血液検查では血糖値は $197 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に改善したが, ア ミラーゼ值が $637 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ (正常上限 : $125 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ ) に, リ パーゼ值が $1,685 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ (正常上限： $49 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ ) にそれぞ れ上昇した. また, $\mathrm{TG}$ は $3,984 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と著明な高値 を認めた。精查のため腹部造影 CT 検査を施行した ところ，膵実質の腫大や周囲の液体貯留を認めた
(Figure 2)，血液検查での膵酵素の上昇ならびに画像所見から，急性脺炎の診断となった。予後因子は Base Excess $\leqq-3 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$, 呼吸不全で 2 点であっ $た^{1)}$. 膵実質の造影不良域はなく, 炎症の進展度は前腎傍腔であったため, 造影 CT grade は Grade 1 に 該当した．診断後は細胞外液の大量投与およびガべ キサートメシル酸の投与を行った。また，薬剤性の 急性膵炎の可能性も考慮し，プロポフォールの投与 を直ちに中止した。第 2 病日の血液検査ではアミ

$\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と膵酵素および $\mathrm{TG}$ 値は著明に低下した. ま た, 同日早朝の血液ガス (動脈) 分析では, ヒトイ ンスリン 3.3 単位/時の投与下で血糖値 $346 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$,

Figure 2. Computed tomography (CT) scan performed on the day after admission. Swelling of the pancreatic parenchyma and surrounding fluid retention are noted (arrows). There are no pancreatic parenchymal areas with poor enhancement, and the extent of inflammation is in the anterior pararenal space (CT grade 1).

$\mathrm{pH} 7.446, \mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 13.8 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ と, 血糖值は高値で あったものの, 代謝性アシドーシスは改善傾向で あった。膵酵素も漸減し，第 6 病日の血液検查では アミラーゼ值が $67 \mathrm{U} / \mathrm{L} に$ リパーゼ値が $53 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ とさらに改善した。また，血液ガス分析（動脈）に おいても血糖値 $172 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{pH} 7.428, \mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 27.4$ $\mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ と高血糖ならびに代謝性アシドーシスは改善し, 同日人工呼吸器離脱となった (Figure 3). 第 7 病日, ICU から一般床へ転棟後に経口摄取を開始 し，ガベキサートメシル酸の投与は終了した. 第 10 病日にはインスリンの持続静注を終了し，インスリ ン持続投与も皮下注射に変更した. 第 28 病日に軽快退院となった。

## 考 察

本症例から，以下の 2 点の可能性が示された。一 つはDKA 患者におけるプロポフォール使用は急性膵炎のリスクを増大させ得ることである。もう一つ はプロポフォール誘発性の急性膵炎は, 投与中止で 速やかに高 TG 血症や急性膵炎は改善し得るという ことである.

DKA 患者に対するプロポフォール投与は急性膵炎のリスクを増大させ得る。一般的にDKA 患者に おいてはインスリン久态状態となっている. インス リン久忘状態ではリポ蛋白リパーゼ (LPL) 活性の低下から高 TG 血症になるとされ2), 急性膵炎を発症す ると考えられている。また，こういった機序から DKA 患者の 10～15\% に急性膵炎を合併し得ると いう報告もある ${ }^{3}$. したがって，DKA は急性脺炎を 発症しやすい状態にある。一方, プロポフォールは 脂肪製剂であるため, 高 $\mathrm{TG}$ 血症を引き起こし, 急性膵炎を発症すると考えられている).プロポフォール による高 TG 血症をきたした患者において約 10\% で膵炎を発症したとする報告もあり，決して稀有な 機序ではない ${ }^{5}$. 急性膵炎の要因としてアルコール性 が最も多く, 次いで胆石性, 特発性, 膵癌の順となっ ている ${ }^{1)}$. その他, 手術や内視鏡的逆行性胆管膵管造影 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography：ERCP) など手技に伴うものもある. 本症例で は胆石や膵癌など器質的な要因は画像所見から否定的であり，受診後に ERCP などの処置はなかった。飲酒歴からアルコール性膵炎について否定はでき ず，特発性膵炎である可能性も考慮されるが，受診時の時点で血液検查や画像検査より膵炎を発症して いなかった点や, 投薬治療開始後に脺炎を発症した 点から薬剤性膵炎の可能性が高いと考えている。受診時から膵炎発症の間に使用した薬剤はインスリン の他に，気管插管時に使用した前述の鎮痛薬や鎮静薬，筋弛緩薬であった．それらの中で副作用に急性膵炎の可能性があるのはプロポフォールのみであ る. プロポフォール開始 6.5 時間後に急性膵炎と なった報告例もあり ${ }^{6)}$, 本症例の経過と概ね一致す る.したがって, プロポフォールが膵炎の誘因であっ たと考えられる。DKA 患者におけるプロポフォー ル誘発性の急性膵炎は国内外に打いて報告がなく,本症例がその第 1 例である.

プロポフォール誘発性の急性膵炎は, 投与中止で 速やかに高 TG 血症や急性膵炎は改善し得る。一般的に薬剤性膵炎の治療は原因薬剤を直ちに中止し，重症度に応じた治療を行うことである”. よって, 本症例もプロポフォールが原因と判断し, すぐに投与

Figure 3. Treatment progress.

Hypertriglyceridemia improves and pancreatic enzymes decrease after discontinuation of propofol. Diabetic ketoacidosis improves accordingly, and the patient is weaned off the ventilator on day 6 .

Amy, amylase; Lip, lipase; TG, triglycerides.

を中止した。プロポフォールの静注と急性膵炎の関係を調べた文献では，調査した 21 人のうち 13 人が 保存加療で改善し, 改善までの中央期間は 7 日間で あっだ. 改善の基準について明確な記載はなかった が，本症例においてもプロポフォール投与中止後 5 日目に血中の膵酵素が正常値に改善していることか ら，保存的加療で改善が見达めることが示された.

本症例においては高 TG 血症が膵炎を誘発したと 考えられるため，入院時に血中 TG 值を測定するこ とも考慮すべきであったかもしれない. Devlin らの 報告では, プロポフォールを 24 時間以上投与した患者の $18 \%$ に高 TG 血症を発症したとされており ${ }^{5}$,血中 $\mathrm{TG}$ の定期的な測定を推奖している。本症例は 投与 5 時間で発症しており, Devlin ら5 が報告した 症例とは経過が異なる。また, プロポフォール投与 24 時間以内に急性膵炎を発症した症例で，高 TG 血症を呈さなかった症例も散見される ${ }^{9)}$ た ロポフォール誘発性の膵炎において TG が必ずしも 指標になるわけではない。だが，本症例のように併存疾患に高 TG 血症がある場合にはさらなる血中 TG上昇が予想されるため，やはりプロポフォール 投与前後で血中 $\mathrm{TG}$ 値をモニタリングする必要性は 高いと考えられる。

DKA 患者に対するプロポフォール投与は急性膵
炎のリスクを増大させる。また，プロポフォールの 投与を中止することで，保存的加療で膵炎が改善す ることが示唆された．DKA 患者に対して人工呼吸管理のためにプロポフォールを使用する際には，急性膵炎の発症について十分な注意を要し，急性膵炎 を発症した際には早急にプロポフォールの投与を中止する必要がある．特に本症例のように併存疾患と して高 TG 血症がある場合には他の薬剤を検討する か，あるいは血中の $\mathrm{TG}$ 值のモニタリングを検討す るのがよいかもしれない.

## 結語

DKA 患者に対するプロポフォール誘発性の急性膵炎の稀な症例を報告した。DKA 患者は高 TG 血症および急性膵炎のリスクがあり，プロポフォール の使用には十分な注意が必要である。可能であれば 血中の TGのモニタリングが望ましい.

本症例の学術利用に関して患者に説明し, 書面で同意 を得ている。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1)「急性膵炎診療ガイドライン $2021 」$, 第 5 版 (急性膵炎診療ガイドライン 2021 改訂出版委員会編), 金原出版, 東京 (2021)

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# 治療介入を要さず軽快する新生児膿疮性疾患である 新生背一過性膿疮性メラノーシスの 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学小児科
${ }^{2}$ 龟田総合病院新生坚科
 }^{3}$ 千葉市立海浜病院新生坚科

（受理 2023 年 3 月 17 日）

Healing of Neonatal Pustular Melanosis Without Therapeutic Intervention: A Case Report

Masaya Takahashi, ${ }^{1}$ Motoichiro Sakurai, ${ }^{2}$ Yuko Sakurai, ${ }^{2}$
Toshiyuki Iwamatsu, ${ }^{3}$ and Satoru Nagata ${ }^{1}$
${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Neonatology, Kameda General Hospital, Chiba, Japan
 }^{3}$ Department of Neonatology, Chiba City Kaihin Hospital, Chiba, Japan

Transient neonatal pustular melanosis (TNPM) is characterized by aseptic pustules scattered throughout the body since birth, leaving pigmentation and resolving spontaneously. A few cases of TNPM have been reported in Japan, most of which were difficult to be differentially diagnosed and subsequently required therapeutic intervention such as topical treatment or the administration of antibiotics.

Herein, we report a case of a male infant weighing 3,206 g at 39 weeks of gestation who was presented with disseminated pustules throughout his body since birth. Blood tests and pustule culture tests on admission revealed no pustule formation owing to bacterial infection, leading to the suspicion of TNPM. From day 4 onward, the pustules gradually disappeared until day 9, with some pigmentation. Accordingly, TNPM was diagnosed. TNPM has a good prognosis that can be followed up without treatment. Nevertheless, neonatologists and pediatricians should be aware of TNPM.

Keywords: transient neonatal pustular melanosis, pustule, neonatal
## 緒言

新生览一過性膿疮性メラノーシス（transient neonatal pustular melanosis : TNPM) は, 出生時から存在する膿疮が色素沈着を残し自然軽快する疾患であ $る^{11}$. 本疾患は予後良好な疾患であるが, 本邦での報告は少なく，鑑別診断に苦慮し局所治療や抗菌薬投与といった治療介入が行われることがある.今回,我々は TNPMの 1 例を経験したので報告する。

症例

患者：日齢 0 , 男坚.

Corresponding Author: 高橋将也 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院小坚科 takahashi. masaya@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.93.3_82

Copyright (C) 2023 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Skin findings at birth.

主訴：出生時から存在する散在性膿疮.

妊娠分婏憷： 1 妊 0 産. 自然妊娠で妊娠成立した。妊娠初期の尿検查で無症候性細菌尿の所見があり抗菌薬投与による治療が行われたが，その他は妊娠経過中に異常所見はなく経過した. 前期破水は認めず,妊娠 39 週 0 日, 破水後 44 時間で頭位経腟分婏に 至った. 妊娠 35 週で施行した腟培養検查において病原菌は検出されなかった。

家族歴：特記すべき事項はなし。

出生後経過：出生直後に第一啼泣を認め, 皮虐色 は速やかに改善した. Apgar スコアは 1 分値 9 点, 5 分値 9 点であった. 出生時から顔面, 頭皮, 頸部,胸腹部，下肢，陰茎に大小不同の膿疮が散在してい た(Figure 1)，全身状態は良好であり，前医におい て経過をみていたが，日齢 2 になり膿疮数が増加傾向にあるため当院へ新生览搬送での入院となった.

入院時現症: 出生時身長 $50.5 \mathrm{~cm}(+0.94 \mathrm{SD})$, 体重 $3,206 \mathrm{~g}$ (+0.7 SD), 頭位 $32.0 \mathrm{~cm}(-0.9 \mathrm{SD})$, 体温 $36.7^{\circ} \mathrm{C}$, 心拍数 149 回/分, 呼吸数 32 回/分, 血圧 79/50 mmHg, $\mathrm{SpO}_{2} 98 \%$ (大気下)。全身状態良好,大泉門 平坦・軟，呼吸音 清，心音 整・雑音な L. 皮膚は顔面, 頭皮, 頸部, 胸腹部, 下肢, 陰茎 に 1 10 mm 程度で大小不同の膿疮が散在してい る。一部は膿疮が破疮したと思われる膜様の鱗屑あ り．破疮部には一部びらんや紅斑あり。口腔内など 粘膜組織には膿疮は認めない (Figure 2a)。外性器正常男性型.入院時検査所見 : 入院時の血液生化学検査 (Table 1)では白血球数, 炎症反応や $\operatorname{IgM} の$ 上昇は認め なかった. 胸腹部 X 線撮影, 頭部・心臟・腹部超音波検査では明らかな異常所見は認めなかった。入院時の各種培養検査（臍, 咽頭, 便, 耳漏, 血液）は すべて有意菌の検出は認めなかった．膿疮内容物の Gram 染色では少量の好中球浸潤のみであり, 細菌培養検査においても有意菌は検出されなかった。ま た，入院時に提出したトキソプラズマ，単純ヘルペ スウイルス, サイトメガロウイルス, 風疹の $\operatorname{IgM}$抗体はいずれも陰性であった.

入院後経過：入院時 (日齢 2 ) から全身状態は良好 であり, 呼吸循環動態は安定していた。 入院時の血液検査, 膿疮内容物培養検查において細菌感染によ る膿疮は否定的であり，TNPM を疑い全身，局所と もに抗菌薬は使用せずに経過を観察する方針とし た. 日齢 3 には膿疮の新生はなく, 皮膚所見の増悪 は認めなかった(Figure 2b). 眼周囲にも膿疮を認め たため，眼科医による角膜等の診察を施行したが異常所見は認めず経過観察とした. 日齢 4 以降は膿疮 が消退傾向を示し(Figure 2c), 破疮した膿疮の周囲 には円形あるいは膜様の鱗屑が目立つようになっ た.日齢 9 には一部の色素沈着を残して膿疮は消退 した(Figure 2d). 臨床経過，入院時に提出した各種培養検查, 抗体検查結果から TNPM と診断した. 経過中, 哺乳力や体重増加は良好であり, 各種バイ夕 ルサインに異常はなく, 日齢 13 に自宅への退院とし た(Figure 2e). 生後 1 か月健診時には, ほとんどの 色素沈着が消失していた (Figure 2f).

## 考 察

TNPM は 1976 年に Ramamurthy らによって報告された, 出生時から全身散在性の無菌性膿疮を特徵とする疾患である。䫟部，頸部，胸部，背部に好発する紅斑を伴わない膿疮を特徵とし, 膿疮は 24〜 48 時間で自壊しリング状の鱗屑を伴った色素沈着 を残し自然治瘉する，色素沈着は 3 週間から 3 か月程持続することが多い. 発症頻度は黒人で $4.4 \%$, 白人で $0.6 \%$, アジア人では報告が限られ正確な発症頻度は不明であるが $1 \%$ 未満とされている. また, 性差 はなく, 成熟照に多い。病理組織学的には角層内お よび角層下での好中球を主体とする細胞浸潤である とされる ${ }^{1)}$. 発症機序は不明であるが, 本邦の報告例 では 3 例で母体の甲状腺機能障害が指摘されてい る2) . 出生時から膿疮が存在することからは母体の 基礎疾患, 薬剤歴, 破水後の時間経過などが関わっ

日齢 2 (a): 全身散在性に大小不同の膿疮あり, 一部は破疮し膜様 の鱗屑あり

日齢3(b) : 膿疮の新生なし

日齢 4 (c): 膿疮は消退傾向

日齢 $9(d):$ 膿疮は消退し一部色素沈着あり

日齢13(e):色素沈着は改善傾向

生後1か月健診時 (f) : ほとんどの色素沈着は消失

Figure 2. Changes in skin findings over time.

ている可能性が示唆される. 本症例においては母体 に基礎疾患はなく, 常用薬もなく, 破水後 48 時間以内に出生した。

本邦における TNPM の症例報告は少なく, 臨床

Table 1. Blood test findings on admission.

}} \\

Table 2. Differential diagnosis in this case.

 &  \\

* erythema toxicum neonatorum

症状の経時的な変化についての報告はさらに少な い. 本症例においては, 出生時から存在する膿疮が あり，抗菌薬投与なしで日齢 4 以降は色素沈着を残 し膿疮は消退傾向となった。膿疮穿刺液中には新鮮好中球がわずかにみられたのみで有意菌は検出され ず，TNPM の診断とした。新生览期に多発性の膿疮
をみた場合，TNPM の他に新生児中毒性紅斑，小児好酸球膿疮性毛包炎, 水疮性膿痂疹, 新生児痤瘡,色素失調症, 先天性カンジダ症, TORCH 症候群をは じめとする重篤な感染症などが鑑別として挙がる. それぞれについて膿疮の発生時期, 臨床的特徴を Table 2 にまとめる。新生照中毒性紅斑（erythema
toxicum neonatorum：ETN）は新生児の約 30〜 $70 \%$ にみれ膿疮を伴う疾患としては比較的高率 にみられる。膿疮の好発部位は体幹であり，掌蹠に 出現するのは稀とされている。通常出生時には膿疮 を認めず，生後 $24 \sim 72$ 時間で紅斑とともに 1〜3 $\mathrm{mm}$ 程度の膿疮を認め, 1 週間以内に色素沈着を残 さずに消退する。膿疮内容は好酸球が主体である ${ }^{5}$.小児好酸球膿疮性毛包炎は新生览期から 15 か月以内に発症し，性差は男览に多い，好発部位は頭皮で あり, 膿疮内容物は好酸球が主体で末梢血好酸球増多も認める ${ }^{5}$. 水疮性膿痂疹は生後 $2 \sim 3$ 日から発症 する。膿疮内容物の細胞診では多数の好中球と Gram 陽性球菌を認め, $A$ 群 $\beta$ 溶連菌の単独感染か,一部黄色ブドウ球菌の混合感染を伴うとされる．新生览痤㾂は出生後からみられ，顔面に好発する。色素失調症は X 連鎖顕性遺伝であり，顔面以外に線状 の皮疹を伴う。先天性カンジダ症は母体へのステロ イド投与や抗菌薬の長期内服, 子宮内避娃用具を装着したままの妊娠などが原因となる子宮内感染であ り, $\mathrm{KOH}$ 直接鏡検で診断することができる ${ }^{6}$. TORCH 症候群をはじめとする重篤な感染症は母体感染の有無, 血液検查や PCR 検查を用いた迅速検查 から診断することができる。また，新生览へルペス や新生览水痘では Tzanck test で巨細胞を検出する ことができることも診断の一助となる2). 以上のよう に，新生览期の膿疮の鑑別においては，膿疮の出現時期, 膿疮の分布, 膿疮内容物の細胞診や Gram 染色, 真菌検查, Tzanck test, 遺伝形式, 血液検查や リアルタイム PCR 検査などを並行して進めていく 必要がある。本症例においては出生時から粘膜を除 き全身散在性に存在する膿疮であったこと，膿疮内容物の Gram 染色では新鮮好中球がわずかにみられ たのみであり細菌培養で有意菌の検出がなかったこ と, 先に記載した各種ウイルス $\operatorname{IgM}$ 抗体検査がいず れも陰性であったこと，無治療で自然消退したこと から鑑別を進め TNPM の診断に至った。これまで の本疾患と関連する症例報告では, 出生後から存在 する膿疮について鑑別診断に苦慮し，細菌感染症を 疑い早期から抗菌薬投与を行っているものがほとん ど3447 〜9)であるという点で本報告とは異なる. 膿疮内容物の Gram 染色と鏡検などを含む鑑別診断を的確 に行うことにより, 本症例のように母体の妊娠経過,出生時の皮膚所見, 各種検査から細菌感染症の可能性は低いと判断し不必要な抗菌薬投与がなされな かったということは有意義な報告と考える.
また近年，TNPM と ETNを明確に区別すること は難しいとする意見がでてきている。 Barr ら ${ }^{10}$ は， TNPM と ETN 両方の病理組織学的特徴を有する 症例を報告しており, Ferrandiz ら ${ }^{11}$ は, 出生時から TNPM と思われる膿疮を呈した 17 例について, 数日後には 16 例が ETN の臨床所見を呈したと報告 した。また, 本邦においては上田ら9が, 膿疮内は好中球主体であったが皮虐生検では好酸球が主体で あったという病理組織学的に TNPM とETN の両方の特徴を有した症例を報告している。先に示した 臨床的特徴からは TNPM と ETN は鑑別可能であ ると考えるが，これらの報告からは TNPM と ETN は同一疾患の異なる時期をみている可能性が示唆さ れ，両者を sterile transient neonatal pustulosis （STNP）と一括することも提唱されている．本症例 においては無治療経過観察で速やかに自然消退した ため, 複数の膿疮で内容物の穿刺液を採取すること や病日が経ってから再度膿疮内容物の穿刺液を採取 すること，細胞診，皮膚生検などを行わなかった。

STNP という概念を検討する上では詳細な病理学的考察が必須であり，そのために必要な検査を行うこ とができなかったという点は本報告における limitation と考える.

本論文の執筆にあたり，臨床経過と写真の使用に ついて保護者に同意を得た。

## 結語

今回, 我々は典型的な経過を辿ったTNPM の症例を経験した，本疾患は，人種差はあるものの，発症率は $1 \%$ 未満と報告されており比較的稀な疾患で はあるが，診断がつけげ無治療経過観察で軽快する 予後良好な疾患であるため, 不必要な治療介入を避 けるためにも小览科医師，新生坚科医師は承知して おくべき疾患である。

## 謝 辞

本論文の要旨は, 第 125 回日本小児科学会学術集会 （2022 年 4 月，福島）で発表した。

本論文の執筆にあたり，開示すべき利益相反はない。

## 文献

1) Ramamurthy RS, Reveri M, Esterly NB, et al. Transient neonatal pustular melanosis. J Pediatr. $1976 ; 88(5): 831-5$.

2) 児玉真紀子, 渡辺大輔, 玉田康彦, ほか. 新生児一過性膿疮性メラノーシスの 1 例. 皮虑臨床. $2009 ； 51$ (4) : 533-6

3）結束怜子, 片桐一元, 城戸康宏，ほか. 新生児一過性膿疮性メラノーシス.皮虐病診療. 2013 ；35(3)：26770.

4）市川尚子, 笠井弘子, 河原由恵. 新生児一過性膿疮性 メラノーシスの 1 例. 皮虑臨床. 2017 ；59(3) : 394-5.

5）玉置邦彦, 飯塚一編. 最新皮虑科学大系 17 . 第 1 版. 東京：中山書店；2002.429p.

6) Asarch RG, Golitz LE, Sausker WF, et al. Median raphe cysts of the penis. Arch Dermatol. 1979 ; 115 (9) : 1084-6.

7）斎藤隆三, 杉浦朱実, 仁志田博司. 新生児の一過性膿疮症. 皮膚病診療. 1983 ；5(2)：127-30.

8) Fujisawa Y, Miyazono Y, Kawachi $Y$, et al. A case of sterile transient neonatal pustulosis presenting with large flaccid pustules. Pediatr Dermatol. 2013 ; 30(6) : e238-9.

9）上田圭希, 内田理彦, 児玉志保, ほか. 出生時から全身に膿疮を認めた sterile transient neonatal pustulosis 例. 日小坚会誌. $2019 ； 123(3) ： 581-6$.

10) Barr RJ, Globerman LM, Werber FA. Transient neonatal pustular melanosis. Int J Dermatol. 1979 ; 18(8) : 636-8.

11) Ferrándiz C, Coroleu W, Ribera M, et al. Sterile transient neonatal pustulosis is a precocious form of erythema toxicum neonatorum. Dermatology. 1992 ; 185(1) : 18-22.


# 出生前診断を希望する妊婦に対する検查前の情報提供の重要性

東京女子医科大学ゲノム診療科

佐藤 裕子・浦野 真理・山放华 俊至・齋藤加代子
}

(受理 2023 年 4 月 7 日)

Importance of Providing Information Before the Examination to Pregnant Woman Seeking Prenatal Diagnosis

Yuko Sato, Mari Urano, Toshiyuki Yamamoto, and Kayoko Saito

Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
When there is an increased risk of fetal abnormalities, we offer prenatal diagnostic examinations to accurately assess the clinical condition. Due to advances in diagnostic techniques, including the rapid development of molecular genetic techniques, prenatal diagnostic approaches have become more diverse. Now that prenatal diagnosis is widely offered in many institutions, ethical issues have arisen. Pregnant women receiving prenatal diagnostic procedures may experience increased anxiety and even turn too readily to abortion in the setting of uncertainty, due to lack of adequate knowledge, and thereby later experience regret.

Therefore, a high degree of technical expertise is important for providing meaningful responses to the psychosocial and ethical concerns raised by prenatal diagnosis. In addition, various aspects of prenatal diagnosis are associated with a complex range of psychological challenges, and it is necessary to support self-determination whether or not patients elect to undergo the examinations. Also, pregnant women seeking prenatal diagnosis must have detailed information and sufficient genetic counseling.
\end{abstract}

Keywords: prenatal diagnosis, genetic counseling, ethics concerns
## 緒言

近年，高年妊婦の出生前診断の希望は増加傾向に ある.このような背景のもと出生前診断が多くの施設で提供されるようになる一方で，妊婦が検査に関 する十分な知識をもたないまま受検し，妊娠継続へ の不安増強や熟慮せず中絶を選択する可能性など，生命の尊厳にかかわる倫理的問題が生じている。出生前診断のひとつである非侵襲性出生前遺伝学的検査 (non invasive prenatal genetic testing : NIPT)に おいては, 日本医学会の認可施設 (2020 年) が全国
で 109 施設である一方， 54 の無認可施設で NIPT の提供が行われており，十分な知識を持たないまま 検査を選択している妊婦がいることが指摘されてい る ${ }^{1)}$ 出生前診断の受検には多くの予期せ女結果が出 た際の妊娠の継続や生命倫理的に感する問題を含ん でおり，検査に対する正しい理解のもと妊婦が意思決定できるよう適切に支援をする必要がある.

今回, 我々は出生前診断に対する十分な知識をも たないまま出生前検査を受けたことにより精神状態 の悪化を引き起こしたと考えられた 1 例を経験した

Figure 1. Pregnancy course and CL.

A diagnosis of trisomy 18 on prenatal examination of the first-conceived child prompted the selection of artificially-induced stillbirth for the pregnancy at 21 weeks. The pregnant woman became psychologically unstable and required GC associated with the induced stillbirth approximately two months later. The second pregnancy was spontaneous and the woman presented to the hospital again for the purpose of GC, with consideration of the prior stillbirth, nine months later. Prenatal diagnosis was conducted in GC, and A et al. chose to undergo a noninvasive prenatal genetic examination (non invasive prenatal genetic testing: NIPT).

GC, genetic counseling; CL, client; T18, trisomy 18.

ので報告する。

## 症 例

A 氏は 30 歳代後半の女性で夫と 2 人暮らし. 本研究は東京女子医科大学倫理委員会にて承認を受け た上で実施した（承認番号 2749-R) (Figure 1).

経過：自然妊娠により成立し，B 病院で妊婦健診 を実施していた．高年妊娠が不安であり，A 氏の友人がクワトロテストを受検していたという理由によ り，妊娠 15 週に検査を受けた。その際，担当医から クワトロテストの概要について説明を受けることは なかった。妊娠 17 週に結果開示を受けたが, 結果は 陽性であった。そのため, 妊娠 18 週に確定診断のた めの羊水染色体検査を受検した. 妊娠 20 週, 羊水検查結果の開示で，胎监の染色体核型は $47, X Y,+18$ であることがわかった．A 氏は 18 トリソミーに関 する知識がない状態での妊娠継続には迷いがあり， インターネットで疾患情報を検索したり，担当医に 疾患の情報提供を求めたが明確な情報は得られな かった。A 氏は夫と相談し妊娠 21 週に人工妊娠中絶による死産を選択した，死産後より涙が出る，気分の落ち达み, 不眠等の精神の不安定さが続いたが,誰にも相談できない状況であった．A 氏の様子を心配した夫はインターネットで遺伝カウンセリング (genetic counseling：GC) について知り，A 氏に当院の遺伝カウンセリング外来を勧めた．死産から約 2 か月後, $\mathrm{GC}$ 目的で当院を受診した. 受診時, 「心の 辛さはいまだ変わらない」「18トリソミーについて 十分に考えられなかったことが辛い」「自分の選択は 本当によかったのか」と語り流涙した．GCではこれ までの思いを傾聴し，高年妊娠と染色体異常の関係 や 18 トリソミーについての原因, 症状, 予後, 再発率，当科による継続的な支援体制についての情報提供等 1 時間かけて行った. $\mathrm{GC}$ 後, $\mathrm{A}$ 氏は「詳しい説明が聞けて良かった」厄っと早くに GC を受けた かった」と反応された. 死産 9 か月後, 2 回目の妊娠 が自然妊娠により成立し, $\mathrm{B}$ 病院で娃婦健診が施行 されていた. 妊娠 10 週に A 氏と夫が出生前診断 $\mathrm{GC}$目的で来院した。A 氏は,「前回のことがあるから心
配」「ちんと話を聞いて決めたい」と話した．GC では出生前診断の種類や方法，検査を受けることの メリット・デメリット等の情報提供を行い，A 氏ら は NIPTの受検を選択した（Figure 1).

## 考 察

出生前診断における情報提供のあり方について以下に考察する。

## 1. 遺伝カウセリングの必要性

出産年齢の高齢化に伴い，子どもの健康状態に関 する不安をもつ妊婦が増加しており，不安解消のひ とつとして安易に出生前診断を希望する妊婦も少な 〈ない現状がある2). 加えて, 出生前診断が予期しな かった結果をもたらすことを正確に理解して受検し ている妊婦が少なくないことも指摘されている . A 氏も「高齢だから心配」「友人が受けているから」と の理由で検査を選択し, $\mathrm{B}$ 病院の担当医からも検査 に関する詳しい説明は受けていなかった。また，当院での GC の聞き取りのなかでも，A 氏の認識から は検査を行う意義や検査内容, 18 トリソミーについ て詳しい説明を受けた印象はなく，A 氏が十分な知識をもたず検查を受けたことが推測された.しかし，本例のように検査の結果が陽性であった場合は，そ の後の妊娠継続に対し葛藤し, 心理的あるいは社会的問題を抱えることになる。 そのため, 出生前診断 がかならずしも妊婦の利益にならない場合や妊娠継続をどうするかの選択に直面することになる．検査前の情報提供の重要性に関して日本産科婦人科学会「出生前に行われる遺伝学的検查および診断に関す る見解」(2013 年 $)^{4}$ p厚生科学審議会先端医療技術評価部会の見解 (1999 年 $)^{5}$ においても, 出生前に行 われる遺伝学的検査および診断は，十分な遺伝医学 の基礎的・臨床的知識のある専門職による適切な GC が提供できる体制下で実施すべきであること，十分な配慮のもと検查を実施することが明記されて いる。出生前診断における GC では，「ある状況が起 こった場合‥」といったように，検查を受ける前に 未来に起こりうることを想像し，望まない結果で あった際のことを事前に考えて，その時の対処法や 心理的応答について考えること (anticipatory guidance $)^{6}$ の過程を経る。この過程を経験することは予期せぬ事態が生じたときの心理的衝撃を軽減すると される。 A 氏においても，検査前の十分な知識の提供のもとで，自己の価値観を振り返り，妊娠継続に 関する決定を支援する関わりが不足したことが，そ の後の精神状態に影響を与える要因となる。そのた
め, 出生前検査の選択にあたっては, 正確に情報を 把握し, 妊婦の自律的決定を支援する対応が求めら れる。

2013 年度より NIPT が開始されたことにより, 出生前遺伝学的検査における GC の重要性にさらに焦点があてられるようになった. 日本医学会の出生前検査認証制度等運営委員会 (2022 年 $)^{7}$ では, 出生前診断における統一した医療の質の担保として, NIPT 実施においての施設認定制度の運用を開始し た.このような状況に鑑み, 当院においても本院,附属八千代医療センターは基幹施設として, 連携施設の附属足立医療センター，他の連携施設と密接な 連携をとり，妊婦の支援にあたっている．例えば， NIPT を希望する妊婦がいた場合，各施設の産科か ら依頼を受けた基幹施設のゲノム診療科が NIPT 検査前後の GC の提供を行う．結果が陽性の場合に は認定遺伝カウンセラーや臨床心理士が継続的に支援を行っており，病院全体として出生前診断を希望 する妊婦の支援に取り組み，協力連携する体制を構築している (Figure 2).

## 2. 地域・自治体における情報提供

妊娠・出産に関する包括的な支援の一環として,娃婦らが正しい情報提供を受けて，適切な支援を受 けながら意思決定を行っていくことができるよう，妊娠の初期段階にて妊婦らに誘導とならない形で出生前診断に関する情報提供を行う取り組みも開始さ れている。日本医学会では妊婦に対する出生前診断 の正しい情報の提供および認可機関における検査を 推奖するための広報啓発を行う取り組みを強化し た. 例えば，市町村の母子保健密口， 子育て世代包括支援センター等が妊娠・出産・子育て全般に関わ る包括的な支援の一環として, 出生前診断に関する 情報提供を明確にし， パンフレットの導入等を示し ている。その中では出生前診断を受ける妊婦の不安 への対応や検査結果が陽性時の継続支援体制につい て挙げ，アクセスしやすいよう連絡先などを記載す る工夫もある．娃婦らはこのような情報を事前に入手しておくことで，出生前診断に対する自律的な意思決定につながると考えられる。

## おわりに

出生前診断には多くの課題があることから，妊婦 は出生前診断に関する知識を習得し，十分な情報の もとに検査を選択する必要がある。 そのために, 出生前診断に携わる医療者は, 検査前の妊婦に対し，中立的な立場で様々な意見や考え方, 出生前検査の

Figure 2. Institution conducting NIPT, cooperation between departments offering diagnosis and treatment.

Primary and cooperating institutions work together to manage NIPT, while providing support for pregnant women.

GC, genetic counseling; NIPT, non invasive prenatal genetic testing.

選択肢の情報を提示することが必要である. 最善な 選択に至るプロセスを支援する姿勢が不可欠とな る.

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1）日本産科婦人科学会 倫理委員会. NIPT 受検者アン ケート調査の結果について [インターネット]. 東京 : 日本産科婦人科学会 ; 2021 [参照 2021 年 1 月 15 日]. Available from: https://www.mhlw.go.jp/ content/11908000/000754902.pdf.

2) Kleinveld JH, Timmermans DRM, de Smit DJ, et al. Dose prenatal screening influence anxiety levels of pregnant women? A longitudinal randomised controlled trial. Prenat Diagn. 2006; 26(4):354-61.

3）横瀬利枝子. 出生前診断をいかに受けとめている か. 生命倫理. 2008; 18(1): 106-17.

4）日本産科婦人科学会 倫理委員会.「出生前に行われ る検査および診断に関する見解」改定案 [インター ネット]. 東京：日本産科婦人科学会；2013[参照
2022 年 12 月 1 日]. Available from: https://www.j sog.or.jp/news/pdf/shussyouzenkenkaikaitei_2011 0206.pdf.

5）厚生省児童家庭局母子保健課. 厚生科学審議会先端医療技術評価部会・出生前診断に関する専門委員会「母体血清マーカー検査に関する見解」について の通知発出について [インターネット]. 東京: 厚生労働省 ; 1999. [参照 2022 年 12 月 1 日]. Available from: https://www.mhlw.go.jp/www1/houdou/110 7/h0721-1_18.html.

6）川目 裕. 今知っておきたい ゲノム医療と遺伝子治療－基礎から臨床まで. 遺伝カウンセリング. 小坚内科 2022; 54(2):303-9.

7) 出生前検査認証制度等運営委員会. 日本医学会出生前検査認証制度等運営委員会からの「NIPT 等の出生前検査に関する情報提供及び施設（医療機関・検査分析機関）認証の指針」の公表について[インター ネット]. 東京：日本産科婦人科学会 ; 2022 [参照 2022 年 12 月 1 日]. Available from: https://www.j sog.or.jp/modules/committee/index.php?content_i $\mathrm{d}=216$.


# 遺伝医学アップデート：基礎医学から臨床現場まで
## (4) Genome Wide Association Study および Polygenic Risk Score の

## 基礎と臨床への応用

## 東京女子医科大学医学部内科学講座膠原病リウマチ内科学分野

（受理 2023 年 3 月 28 日）

## Genetic Medicine Update: From Basic Research to Clinical Care \\ (4) Basics and Clinical Applications of the Genome Wide Association Study and the Polygenic Risk Score

\author{
Suguru Honda and Masayoshi Harigai \\ Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, \\ Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
}

Genome wide association study (GWAS) is a type of genetic analysis that looks for association between a particular disease or trait and single nucleotide polymorphism (SNP). The polygenic risk score is the sum of the number of risk alleles weighted the GWAS-estimated effect sizes of each SNP on a disease. Researchers have been exploring the use of polygenic risk score (PRS) to predict disease risk and personalize treatment plans, an approach known as precision medicine. Our study was the first to demonstrate that a PRS based on GWAS data for rheumatoid arthritis (RA) onset can also predict joint damage progression. In particular, we found that the PRS is more accurate for predicting joint damage progression in young-onset patients with RA. To facilitate large-scale validation of our findings, we developed an artificial intelligence-based joint damage scoring system. This system will enable us to further investigate the relationship between PRS and disease severity in a larger, more diverse population. Further research is needed to refine the PRS construction method, particularly in terms of identifying the most informative SNPs and optimizing the weighting scheme for risk alleles.

Keywords: genome wide association study, polygenic risk score, rheumatoid arthritis, precision medicine, joint destruction

## はじめに

2002 年に理化学研究所が約 2,000 人による心筋梗塞発症に対するゲノムワイド関連解析 (genome wide association study：GWAS）を世界で最初に報

冠動脈疾患 ${ }^{4}$, アルツハイマー病 ${ }^{5}$, うつ病, 心的外傷後ストレス障害 (PTSD) などの精神疾患において,百万人を超える規模の疾患発症に対する GWAS が

報告され，次々と新たなリスクバリアントが同定さ れている。さらに, GWAS の結果を用いて, 各個人 の遺伝因子の積み重なりを量的に評価して患者を層別化し, precision medicineへ展開するということ が試みられている. Polygenic risk score (PRS) と呼 ばれるこの手法は, 2009 年に Purcell らが統合失調

発症リスクの高い患者や病勢の進行するリスクの高 い患者の同定などに応用されてきた。本稿では，ま ず GWAS と PRS の解析手法について概説し, 当科 の行った関節リウマチにおける関節破壊と PRS の 研究について述べる。

## GWAS について

ある形質と関連するゲノム上の遺伝子の存在部位 を探索する手法には，連鎖解析と関連解析がある。連鎖解析は, 同一染色体上にある 2 つの遺伝子座は,家系内では独立した分離が認められないこと，すな わち連鎖を利用して行われる。連鎖解析は，家系情報が得られるメンデル型遺伝病には非常に有効であ る。一方, 多遺伝子疾患の場合は, 単一の遺伝子の 変異により発症するのではなく, エフェクト（ある 変異と疾患との関連の程度, 効果量）の弱い変異の 積み重なりが発症と関連する。このため検出力は低 く, エフェクトを持つ変異は広範に分布するため,連鎖解析によってそれらの存在部位を同定すること が困難である。一方，関連解析は，まず家系情報を 必要としない点が連鎖解析と異なる点である. さら に関連解析は候補遺伝子アプローチと網羅的アプ ローチに分かれ，前者は既報の研究などにより事前 に候補となる遺伝子の情報を必要とするが，GWAS を含む網羅的アプローチは事前の情報を必要とせ ず，ゲノム全体に広範に分布する，弱いエフェクト の変異と疾患との関連を解析することができる。た だし，変異の持つエフェクトが弱い場合，検出力を 上昇させるために，より大規模なサンプル数を必要 とする.

GWAS は, 疾患発症群と対照群を集め, 2 群間で の遺伝子型（genotype）頻度やアレル頻度が異なる かどうかを検定する，ケースコントロール関連解析 である，実際には，年齢，性別などでバイアスを補正する目的で, single nucleotide polymorphism （SNP）と疾患感受性の関連を検定する場合はロジス ティック回帰分析を, SNP と身長などの量的変数と の関連を検定する場合は線形回帰分析を用いる. SNP に関しては事前に quality control (QC) により選別を行う. $\mathrm{QC}$ は膨大な数の遺伝子型タイピング (genotyping)の際に, どうしてもタイピングエラー が発生してしまうので，これを除外する目的で行わ れる. 具体的な方法においては本稿の範疇を超える ため, 詳細は割愛するが, マイナーアレル頻度 [minor allele frequency：MAF，ある集団の single nucleotide variant (SNV) の中で観察数の少ない塩基 (A, T, G, C)の頻度], Hardy-Weinberg 平衡, 各 SNP における genotyping の成功率などを用いて $\mathrm{QC}$ を行う．またサンプルについても同様に，各サン プルにおける genotyping の成功率から, 回収した DNA の質の低い症例を除外し, 近縁関係の近い症例は偽陽性, 偽陰性の原因となるため除外する（例 えば, 症例発症群にある疾患を発症した家系が多く 集まっていた場合, 関連解析を行うと, 疾患とは関係のないその家系特有の変異が為陽性として検出さ れる可能性がある)。

GWAS は数十万の SNP について疾患との関連を 検定するため, 多重比較の問題が生じる. 1 つの SNP と疾患との関連を検定する場合, 「このSNP と疾患 は関連がない」という帰無仮説を立てる。対立仮説 は「このSNP と疾患は関連がある」であり，帰無仮説が間違っていると説明できた（棄却した）場合に 採択する。次に, 帰無仮説が正しいとしたときに, その観測データが得られる確率 $(\mathrm{p}$ 値) を計算する. そしてこの $\mathrm{p}$ 値が事前に決めておいた水準（有意水準）より小さい場合は，観測データが帰無分布から 得られていたと考えるには低いために，帰無仮説が 間違っていると考え，これを棄却する。統計で一般的に用いられる有意水準 $\alpha$ は $5 \%(\alpha=0.05)$ である.問題は，帰無仮説を棄却したにも関わらず，実は正 しかったという場合もあり，これを第一種の過誤と いう. そして, 仮説検定の第一種の過誤の確率は有意水準 $\alpha$ の値に一致する。つまり 1 つの SNP と疾患との関連を検定して, 関連があると判断したにも 関わらず，実は関連はなかったという確率は $5 \%$ で ある。もし 100 万個の SNP について有意水準 $\alpha$ を 0.05 として関連解析を行うと, 帰無仮説が正しく 100 万個の SNP すべてにおいて疾患と関連がない という仮定をしているにもかかわらず，このような SNP は $0.05 \times 100$ 万 $=5$ 万個も出現してしまう.こ の問題を避けるために, GWAS では Bonferroni の 補正法を用いる。つまり，一般的に用いられる有意水準である 0.05 を GWAS で検定する SNP の数 $(50$万 100 万）で除算し， $0.05 / 50$ 万 $~ 100$ 万 $\doteqdot 5 \times 10^{-8}$

という有意水準 $\alpha$ を採用する。この水準を一般的に ゲノムワイド有意水準という.

PRS について

それではゲノムワイド有意水準を満たさなかった SNP は本当にすべて疾患との関連がないのだろう か? 対立仮説が正しいのに, 誤って帰無仮説を棄却 しない場合（すなわち本当はそのSNP と疾患が関連 しているにも関わらず,このSNP と疾患は関連がな いと判断してしまう場合）を第二種の過誤といい，

この確率を $\beta$ で表す. 第一種の過誤の確率と第二種 の過誤の確率はトレードオフであり, Bonferroni の補正法は最も厳しい補正法であるため, $\beta$ は大き くなってしまう．このため, 特にサンプル数が少な いときには検出力（1- $\beta$ ）は小さくなり, 偽陰性が増 えてしまう，実際に，ゲノムワイド有意水準を満た LたGWAS 疾患感受性SNP のみを用いて, 疾患発症に対する各個人の遺伝的素因を推定してみる。具体的には以下の式を用いて, genotype risk score （GRS）を計算する.

$
G R S=\sum_{i=1}^{n} \beta_{i} X_{i}
$

この式の $\beta$ はロジスティック回帰の偏回帰係数 $\beta$ である（第二種の過誤の確率 $\beta$ とは異なるので注意 されたい)。そしてXi は推定対象の個人における genotype ( $\mathrm{Xi}=0,1,2)$ である. ヒトは一対の遺伝子 を有するので, genotype は $0,1,2$ のいずれかをと る. $\mathrm{n}$ は上述のゲノムワイド有意水準 $\left(\mathrm{p}<5 \times 10^{-8}\right)$ を満たしたSNP の個数である。つまり，ゲノムワイ ド有意水準を満たしたSNPのみを用いて，GWAS で推定されたリスク（エフェクト）と推定対象の個人における genotype をかけ合わせて合計したもの がGRSである。この GRS は疾患の遺伝的背景の一部しか説明できないことが知られており，この ギャップは missing heritability と呼ばれる.

つぎに， $5 \times 10^{-8}$ よも緩い有意水準を採用し，同様の計算を行う．これがPRSである。計算式は以下 の通りで先ほどと全く一緒であり，有意水準を緩め た分, 計算に使用するSNP の数が増えている.

$
P R S=\sum_{i=1}^{n} \beta_{i} X_{i}
$

これにより，多くの感受性 SNP が計算式に含ま れ，ギャップが埋まり，発症予測精度が改善すると いうことが知られている。このスコアを PRSとい う．ただし，常に多くのSNP を入れれば入れるほど 改善するわけではなく, 形質によっては有意水準を緩め過ぎると疾患と関連のないSNP まで含まれ, 精度は下がってしまう。

実際の SNP の選択方法はもう少し複雑であり, 正則化という機械学習手法を用いてSNP を選択する というような, $\mathrm{p}$ 値を用いない手法もある. 本稿で は, $\mathrm{p}$ 値と連鎖不平衡係数 (linkage disequilibrium coefficient：r2) を用 $い る \mathrm{LD}$ clumping \& Pthreshold 法について解説する. SNPの選択を $\mathrm{p}$ 値 のみで行わないのは，アレル間が独立でない場合が 多いためである。この状態を連鎖不平衡と呼ぶ. 連鎖不平衡係数は近接する SNP の genotype がどの 程度似通っているかを示す指標であり，0１までの 値を取り，0なら互いに完全に独立であり，1なら互 いに完全に非独立である。LD clumping\&Pthreshold 法は, 最初にこの連鎖不平衡係数を使っ て，連鎖不平衡関係にあるSNP を一つにまとめて (LD clumping), 次に緩い有意水準を使って,この水準以下の SNP を削除する（P-threshold）方法であ る. Figure 1 では, まず physical distance threshold 内の最も GWAS の P 值が低い SNP ( 印)に着目す る（図の縦軸は- $\log _{10}$ (p-value）であるため数值が高 いほどGWAS の p 值が低いことに注意されたい).次にこの着目したSNP（`印）と $\mathrm{r} 2 \geqq 0.4$ の連鎖不平衡にある, physical distance threshold 内の SNP は消去され，1つのSNP（`印）にまとめられる (clumping). 残ったSNP の中で, 次に $\mathrm{p}$ 值の低かっ た SNP にも clumping が適用され, 同様に繰り返 される。最後に，設定した $\mathrm{p}$ 値の閾値（図中の $\mathrm{P}-$ threshold）未満のSNP のみ（図では とく）が PRS の計算に使用される (P-threshold).

## 関節リウマチにおける関節破壊と PRS について

ここまで, 主に疾患感受性 (発症)に対する GWAS および PRS の方法論について論じてきた. もちろん 疾患発症に対してだけではなく, 疾患の活動性や治療反応性に対しても GWAS, PRS を行うことも可能 であるが，これまでの報告された研究の規模は疾患感受性に対するGWAS の規模と比べて小さい。な ぜなら疾患感受性と疾患活動性および治療反応性に 対する解析では必要となるデータが異なるためであ る. 感受性に対する GWAS の場合は, 上述のように 発症の有無, 遺伝子型 (genotype), 年齢と性別とい うデー夕を用いて解析される場合が多い（ただし家族歴を加えたり，環境因子との相互作用を見たりす る場合もある). 疾患活動性や治療反応性などの表現型に対するGWAS の場合は当然治療薬，疾患活動

Figure 1. Selection of single nucleotide polymorphism (SNP) by linkage disequilibrium (LD) clumping and P-threshold.

To construct a polygenic risk score (PRS), first select SNPs necessary for the construction. In this paper, we use LD clumping and P-threshold, which are widely used SNP selection methods. For Figure 1, the shape of the SNP plot indicates the linkage disequilibrium coefficient (r2) for SNPs labeled with $\star$. The vertical axis represents the negative base 10 logarithm, and the horizontal axis indicates the physical position of the base pair. Thus, the SNP labelled with $\star$ is the top variant in the Genome Wide Association Study (GWAS) for this region. First, to perform LD clumping for the SNPs labeled with $\star$ in the figure, the clumping range is specified (physical distance threshold in the figure). Next, SNPs that are in high linkage disequilibrium within the specified clumping range are excluded. For instance, in the situation depicted in Figure 1, SNPs marked with $\square$ and $\boldsymbol{\Delta}$ are removed because their linkage disequilibrium coefficient (r2) is equal to or greater than 0.4 while SNPs labeled with $\star$, and $\square$ are retained (i.e., SNPs that have a low LD with $\star$, with an r2 of less than 0.4 are preserved as they are not closely correlated). This method is referred to as clumping as the SNPs in $\boldsymbol{\Delta}$ are merged into the SNP in $\star$ (as shown in Figure 1, right). The next step is to remove SNPs with a relationship of $\mathrm{r} 2 \geqq 0.4$ to the SNP of $\downarrow$, which has the next lowest p-value after $\star$, in the same way. Finally, the two SNPs marked with $\star$ and above the P-threshold line are retained for constructing the PRS.

性の指標, ベースラインの患者データなどが必要と なるため, これらのデータを集めたコホートやデー タベースがなければこのような表現型に対する GWAS は施行できない。

一方で, 疾患活動性や治療反応性などの表現型に 対する PRSに関しては，これらの表現型に対する GWAS だけではなく, 疾患感受性に対するGWAS から PRS を構築することもできる.この場合, 疾患感受性と関連する変異は疾患表現型とも関連すると いう仮定の下で検定を行う。筆者らのグループは，年に 2 回当科のコホートである IORRA から表現型 の解析に必要なデータを収集しており，これを用い て疾患感受性 [関節リウマチ（rheumatoid arthritis: RA）発症］と関連するバリアントは疾患表現型（関節破壊の進行）とも関連することを報告したので，最後にこれを紹介する”。

## 1. 方法

この研究では PRS が重度関節破壊進行の予測因子であるかどうかを調べた。関節破壊の評価はRA の臨床試験で最もよく使われるスコアリング方法で ある van der Heijde modified Sharp score（SHS）を 用いた. 重度関節破壊進行の定義は 5 年で $\Delta \mathrm{SHS}$ が 35 以上とし, それ未満を非重度関節破壊進行と定義した. PRS は 22,515 人のアジア人の GWASのエ フェクトとRA 患者 1,240 人の遺伝子型 (genotype) をかけ合わせて構築した，具体的には，まず患者を トレーニングセット（n = 500）とテストセット（n $=740$ )にランダムに分割した. そして様々な $\mathrm{p}$ 值, およびr2を用いて SNP を選択して PRS を構築し，最も重度関節破壊進行に対する診断能の高い組み合 わせを探索した。次にこの $\mathrm{p}$ 值と $\mathrm{r} 2$ を持つ最良の PRS がテストセットでも同様の診断能を持つかを 確認した. なお, 複雑な LD 構造を有する HLA 領域 の SNP を線形モデルである PRS にそのまま適用す るかは議論の余地があり, 本研究では HLA 領域の SNP を除いて PRS を構築した. HLA 領域に関して

Table 1. Patients' characteristics.

はRA に最も関わりのある HLA-DRB1 領域の代表的なバリアントを同定し, 解析に用いた. IORRA コホート研究 (\#2952-R, \#2922-R16) およびその遺伝子研究 (217C) は, 東京女子医科大学倫理委員会 の承認を得ており，各調査前にすべての患者からイ ンフォームドコンセントを得ている。

## 2. 患者背景

Table 1 に患者背景を示す。平均発症年齢は 48.6 歳, 女性比率は $85.6 \%$, SHS 中央値は 16 であった.

## 3. PRS の構築と関節破壊進行の分類精度

トレーニングセットでのべストモデルは GWAS における SNP の $\mathrm{p}$ 值の閾値が $0.13, \mathrm{r} 2$ が 0.1 のモデ ルであった. PRSの分類精度は, receiver operating characteristic (ROC) 曲線から area under the curve （AUC)を算出して評価した. 重度進行群と非重度進行群を識別する AUC は，トレーニングセットで 0.589, テストセットで 0.556 であった. さらに患者を 発症年齢に応じて 3 群 (若年発症; $\leqq 40$ 歳, 中年発症; $>40$ 歳, $\leqq 60$ 歳, 高齢発症; > 60 歳)に分けて さらに解析を行ったところ, 若年発症群では中高年発症群と比較して AUC が最も高くなった（トレー ニングセットの AUC：若年発症 0.659 , 中年発症 0.553 , 高齢発症 0.607 . テストセットの AUC：若年発症 0.662 , 中年発症 0.517 , 高齢発症 0.522 ).

## 4. PRS の分位数に基づく関節破壊進行の評価

次に，関節破壊進行群に分類されるリスクが PRS の値によりどのように異なるかを検討するため，患者を PRS の値に応じて 5 つに分けて解析を行った。全症例を用いて解析した場合は PRS が最も高い群 は最も低い群と比べて，関節破壊進行群に分類され
るオッズが約 2 倍（トレーニングセット：1.90, テス トセット：1.87)であったが，若年発症に限定して解析を行った場合は, 最も PRS が高い群は最も低い群 と比べて, 関節破壊進行群に分類されるオッズが約 5 倍（トレーニングセット：5.06, テストセット： 6.29）となった. 中高年発症の患者にはこの傾向は認 められなかった。

## 5. 多変量解析による PRS と関節破壊進行の関

## 連性の確認

最後にロジスティック回帰モデルを用いて，関節破壊進行の有無と PRS および他の因子との関連に ついて多変量解析を実施した．全患者を含めた多変量解析では以下の因子が関節破壊進行に対する独立 したリスク因子であった；PRS ( $\mathrm{p}=0.00019)$ ，性別 (女 性) $(\mathrm{p}=0.0033)$, ACPAs $(\mathrm{p}=0.0023)$, bDMARDs $(\mathrm{p}=0.0082)$, HLA-DRB1 (Ser11) $(\mathrm{p}=$ 0.027), BMI（ $\mathrm{p}=0.024 ）$ (Table 2).このモデルの AUC は 0.648 であった. さらに発症年齢による層別解析を行ったところ, 若年発症群の AUC は中高年発症群よりも高い傾向にあったが（それぞれ 0.711 , $0.648,0.688)$, その差は統計的に有意ではなかった (若年発症 $v s$ 中高年発症 $: p=0.12$, 若年発症 $v s$ 高齢発症： $p=0.69)$.

## まとめ

GWAS およびPRS の構築手法を概説し，当科が 行ったPRS 研究を紹介した。この研究は近年の GWAS の規模には及ばないものの, RA 発症に対す る GWASを用いて構築された PRSが疾患表現型の 一つであるSHSにも関連することを世界に先駆け て示した。さらに，今後SHSに対するGWASを行

Table 2. Multivariable analysis for radiographic progression with a logistic regression model.

い,これを使って PRS を構築するには膨大な関節レ ントゲンスコアデータが必要となる。このため昨年筆者らは関節破壊のスコアリングを自動化するため 疊み达みニューラルネットワークを用いた AI（artificial intelligence）を開発しだ．．Ａを用いると，数万枚規模の読影でも数分で完了し，さらにそのスコ アリングもばらつきはなく, データの質および量を 向上させることができる. 現在, さらに関節レント ゲンデータを増やし，またPRS 手法自体も改良する ベく研究中である.

## 謝 辞 \\ 本研究は AMED 研究費 (JP21ek0410086) の助成を受 けている。

本論文に関して，開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
$

1) Ozaki K, Ohnishi Y, Iida A, et al. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction. Nat Genet. 2002;32(4): 650-4.

2) Yengo L, Vedantam S, Marouli E, et al. A saturated map of common genetic variants associated with human height from 5.4 million individuals of diverse ancestries. bioRxiv [Preprint]. 2022 [cited 2023 Feb 22]. Available from: https://doi.org/10.110 1/2022.01.07.475305.

3) Okbay A, Wu Y, Wang N, et al. Polygenic prediction of educational attainment within and between families from genome-wide association analyses in 3 million individuals. Nat Genet. 2022;54(4): 437-49.

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# リスク学研究 30(1): 1-3 (2020)
Japanese Journal of Risk Analysis doi: 10.11447/jjra.30.1_1

# 【巻頭言】
## 学会誌「リスク学研究」の変革について*

## Renovation of Japanese Journal of Risk Analysis

## 米田 稔**

Minoru YONEDA

2020 年 6 月の総会で定款の改訂をお認め頂き,学会誌の日本語名称が「日本リスク研究学会誌」 から「リスク学研究」へと変更された。本号であ る第 30 巻 1 号からの変更となる。同時に今まで学会誌に関し懸案となっていたいくつかの事項につ いても前理事会での採決によって, 本号からの改訂としている。本巻頭言では, その変化の内容と 趣旨について説明させて頂く。

まず，改訂にむけての大きな駆動力となったの は, 近年の多くの学会誌の無償公開の潮流の中 で，置き去りにならないためということがあっ た。投稿に関する問い合わせの中には，採択論文 がすぐに公開されない学会誌には, 投稿する価値 がない，という意見を付してこられる投稿者まで おられた。このような無償公開が急激に拡大して きた背景には，論文の引用が，ほぼインターネッ 卜上での検索に基づいて行われるようになったこ とがある。それぞれの研究者が自分の研究の参考文献を探す場合, 一世代前なら大学の図書館に 1 日閉じこもり，関連する学術誌や論文集を何十冊 も見て，関係ありそうな論文を探していく，と いったことをされた方も打られると思うが，近年 はインターネット上で，各種データベースにキー ワードを打ち込めば，瞬時にして世界中の学術誌 や論文集から数十，数百という論文がピックアッ プされてくる。各研究者はこれらピックアップさ れた論文のアブストラクトに目を通し，さらに関連の強そうな論文の全文をダウンロードして目を通す，というプロセスを踏むことが多いのではな かろうか。つまり, 近年の学術雑誌に掲載された 論文は, このような検索エンジンとなる国際的 データベースに掲載されないと，まったく注目さ れない可能性がある。たとえば本機関誌に掲載さ れた論文の場合，本学会関係者にさえ見てもらえ れば良い，といったご意見もあるかもしれない が，今は専門外の人たちも簡単に自宅のパソコン で学術論文にアクセスすることが可能となってい る。このため, 無償公開されている質の悪い, 時 にはまったく信頼性の無い論文などにも簡単にア クセスすることが可能となり，専門外の方々はこ のような質の悪い論文を根拠として重要な判断を 行う場合も考えられる。よって，質の良い論文を 迅速に，多くの人々の目に触れるようにすること は, 本学会の社会貢献という点でも不可欠なこと ではないかと考えられる。

さらにもう一つ関係してくるのが, 大学, 研究機関, そして研究者個人の業績評価の問題であ る。このような評価には業績を示す客観的数値が 求められ，いわゆる国際的一流誌に掲載された論文数や, 論文の被引用数がその数値として使われ ることも多い。そしてこの評価結果が外部資金獲得に大きく影響する場合も多く, また, 若手研究者の場合は，就職や昇進にも大きく影響する。つ まり, 大学や研究機関にとっても, 研究者個人に とっても，論文が国際的文献データベースの検索対象となり，世界中で多くの研究者に引用される

ことは死活問題となりつつある。そして国際的学術雑誌の宣伝するところでは, 論文の引用数では 即時無償公開にした論文の方が明らかに引用数は 多くなる傾向があるそうである。即時無償公開し ない学会誌には投稿する価值がない，といった極端なご意見もこれらの状況を背景としているので はないかと考えている。

上記のような状況を考慮し, 本学会誌において も，インターネット上での情報公開を重視し, 即時無償公開を目指すこととした。本学会誌はすで にJ-STAGEによるインターネット上での公開が 進んでいたことから，それを即時無償公開にすれ ば良いと考えたが，そこには論文の著作権に関し て，フリーアクセスとするか，オープンアクセス とするかという選択肢があった。フリーアクセス というのは, 著作権は多くの場合, 学会が有して おり，その論文の引用や利用においては，学会の 許可を得る必要がある。つまり, 従来の著作権の 形で，単にその論文が無償で公開されているとい うことである。一方，オープンアクセスというの は，著作権は著者が有してはいるが，その引用や 利用においては，公開されている一定の条件さえ 満たせば，著者や学会の許可を得る必要がなく,出所を明記すれば自由に引用することが可能とな る。また, 研究者自身, あるいは研究者が所属す る機関がその論文をインターネット上のアーカイ ブに公開したい場合にも，学会誌などと著作権の 交涉を行う必要がなくなり, その論文を広く社会 へ公開することが行いやすくなる。

学会誌に打いて論文をオープンアクセス化する ためには，その引用条件を細かく規定する必要が あるが，その標準的な内容として国際的に認知さ れているのが, クリエイティブ・コモンズ・ライ センスと言われている内容である。クリエイティ ブ・コモンズとは「著作物の適正な再利用の促進 を目的として，著作者がみずからの著作物の再利用を許可するという意思表示を手軽に行えるよう にするための様々なレベルのライセンスを策定し 普及を図る国際的プロジェクト及びその運営主体 である国際的非営利団体の名称（Wikipedia， 2020 年7月5日アクセス)」であり, クリエイティブ・ コモンズが策定した一連の使用許可条件のタイプ がクリエイティブ・コモンズ・ライセンスと呼ば れる。その内容についての詳しい説明はここでは 省略するが，本学会誌においては，著者の情報を 明示すれば，ほとんど自由に引用して使用するこ
とができるCC-BYとするか，その利用を非営利目的に限定するCC-BY-NCとするかで検討を行 い, 論文内容が教科書や参考書のような販売品へ 引用される場合もあることを考慮し，CC-BYと することとした。海外の出版社が出している学術誌では, 論文が受理された際, オープンアクセス とするか, 従前の, 学術誌に著作権を譲渡する方法を取るか，選択を迫られることがあり，往々に して，この論文のオープン・アクセス化のために は数十万円といったかなり高額な掲載料を要求さ れる。学術誌を無償で公開している現状において は, 出版社が利益を得るためには, 論文の投稿者 から収入を得る必要があり, 従前に比べ揭載料が 高騰していく傾向にある。本学会としては, 今回 の学会誌に関する各種変更によって, 会員への サービス低下となることはできるだけ避けたいと 考えたことから，高額の投稿料を設定する，と いったことは行わないこととしたが, 学会誌の運営費用は主に会員からの会費収入で賄っているこ とから, 学会誌の即時無償公開によって, 会員数 が減少する事態となることは絶対に避けねばなら ない。従前は会員でいることのメリットとして，製本印刷された学会誌が送付されることと， J-STAGE上の学会誌への優先的なアクセス権が あったが，学会誌のJ-STAGEでの即時無償公開， それに伴い, 学会の経理状況改善のための製本版 の会員への無償配布廃止によって, このメリット が無くなることから, 今後は別の面で, 会員でい ることの魅力的な各種メリットを提供していかね ばと考えている。

学会誌のオープンアクセス化と合わせて目標と して揭げているのが，国際的データベースに登録 されることだ。現在, 具体的に登録を目指してい るデータベースはESCI (Emerging Sources Citation Index) と Scopus ${ }^{\circledR}$ である。SCI (Science Citation Index)は世界的に評価の高いジャーナルが収録さ れたデータベースとして有名であるが，ESCIは SCIに登録されるための，見習いデータベースの ようなものである。IF (Impact Factor)は付与され ないが，論文の引用数はカウントされる。また， Scopus ${ }^{\circledR}$ はエルゼビアが提供する世界最大級の抄録・引用文献データベースである。基本的には審查基準に合格した英文雑誌が登録されるが，日本語の論文を含んでいてもある程度の条件を満たせ ば登録されることは可能であるようだ。これら国際データベース登録のための各種条件への対応の

ため, 本学会誌としては, 主に Aims \& Scope と 倫理規定の明示, 参考文献の表記方法として，和文文献についても英語による追跡ができるように 表記するという $2 \supset の$ 改訂を行っている。これに 伴って, 参考文献の紙幅が増えることが予想され ることから，揭載料が無料となる論文等のページ 数を従前よりも緩和した。さらに従前は基本的に は認めなかった論文等の基本頁数の超過を有料で はあるが，認めることとした。また，先に述べた CC-BYに関する内容なども投稿規定に記載され た。これらの新しい投稿規定などは本号から本学会誌に掲載されている。

本学会誌の国際化を晲んだ今後の改訂として
は，まず，本号から論文投稿システムの英語対応 のための変更が実施される。そして, 編集委員会 メンバーのホームページでの公開，投稿規定や投稿要領の英文化とホームぺージでの公開を進め, リスク学分野での特にアジア圏におけるフラッグ シップ学術誌となることを目標として揭げてい る。海外からの投稿が増えてくれば，編集委員会 の国際化も必要となると考えられる。特に今年度 は様々な改訂を一気に進めていくことから，い万 い万な部分で不手際が発生することが予想され る。至ら奴点はその都度, 改善していく予定なの で, どうか, ご容赦, ご協力のほど, 打願い申し あげます。


# 【原著論文】
# 被害程度の情報提供は犯罪不安を緩和するか 一被害の影響の推定と犯罪不安の因果分析一

Can The Information on Victimization Decrease Fear of Crime?:
An Examination of the Causal Relationship
between Estimated Damage of Crime and Fear of Crime
}

柴田 侑秀**，中谷内 一也***
}

Yukihide SHIBATA and Kazuya NAKAYACHI

\begin{abstract}
In the field of fear of crime, literature has yet to confirm a causal relationship between people's estimated damage of crime and fear of crime. This study examines this potential relationship by providing participants with information about the severity of crime victims' injuries. Survey data were collected from 336 participants. Participants were randomly assigned to one of two conditions: in the first condition, information about the severity of crime victims' injuries was presented, and in the control condition, information unrelated to crime was presented. The results revealed that the participants who perceived a decrease in the amount of estimated damage had a diminished fear of crime. However, the experimental operation did not significantly affect the estimated damage.
\end{abstract}

Key Words: fear of crime, risk perception, estimated damage, perceiving likelihood
## 1.はじめに

近年，我が国において実態に沿わない過大な犯罪不安が問題視されている。例えば，日本版総合社会調査 (Japanese General Social Surveys: JGSS) が2000年から継続的に回答を得ている,「あなた の家から 1 キロ（徒歩 15 分程度）以内で，夜の一人歩きが危ない場所はありますか」という質問項目に対して「ある」と回答した者の割合は，2003 年から 2010 年にかけて $60 \%$ 前後を維持している (上田, 2011)。また, 2002 年から2017年までの 間に継続して行われた, 社会安全研究財団 (2002, 2019）の調査でも，犯罪の被害にあうのではない かという不安が「よくある」「たまにある」と回答した者の割合は $40 \%$ 前後と大きな変化を見せ ていない。

しかし，実際の被害に目を向けると，例えば， 2000 年から 2012 年にかけて, 犯罪被害実態調査 における過去 5 年間の犯罪被害率は $41.2 \%$ から $34.4 \%$ へ低下している（法務省法務総合研究所, 2012)。これらのことからわかるように，日本の 治安状況は改善の一途を辿っている。にもかかわ らず，人々の治安に対する認識に反映されていな いという問題が依然としてある。

高い犯罪不安が生活の質 (Quality of life) や Well Being, 精神的健康を悪化させるという知見もある ことから (Christin-Melanie and Boyka, 2017; Jackson

and Stafford, 2009; Peter and Allison, 2010)，過大な犯罪不安には弊害があり，これを減じるための方策 を考案することは重要であるといえよう。

従来の研究では，犯罪不安は“犯罪や，犯罪に 関連するシンボルに対する情緒的反応”であると 定義されている (Ferraro, 1995; Warr and Stafford, 1983)。犯罪不安に影響する要因として特にその 関連が指摘されてきたものに犯罪リスク認知があ る。犯罪被害にあう確率が高いと認識したり，被害にあったときに酷いダメージを負うと認識すれ ば不安が上昇するのは一見, 自明のことと思われ る。実際に，島田ら (2004) やJackson (2015) は被害にあう主観的確率と犯罪不安が関連することを 明らかにし，主観的確率が高いと推定されれば犯罪不安も高くなると指摘している。

しかしながら，これまでの犯罪不安研究は質問紙データの相関分析に基づくものであり,リスク 認知が犯罪不安へ影響する因果関係を直接明らか にしたものはほとんどなかった。このため, 第3 の要因が犯罪不安へ影響している可能性を排除で きない。このような制約を残した知見を，犯罪不安低減の方策を検討するためのエビデンスとする ことには問題が残る。この制約を克服するには，実験的手法を用い，犯罪不安がどのような研究者側の操作によって増減するのか, そのメカニズム を明らかにすることが必要である。

以上の観点から，柴田・中谷内（2019）は，犯罪リスク認知のうち，被害にあう主観的確率を操作し，犯罪不安への影響を検討した。具体的に は，実験群に客観的な傷害事件の認知件数の情報 を提示することで主観的確率を低下させ，それに 伴って犯罪不安が低下するかどうかを確かめた。 その結果, 情報提示後に主観的確率が低下し, そ れに伴って犯罪不安も低下することが確認され た。この変化は，統計情報を提示されなかった統制群の参加者では起こらなかった。これらの結果 から主観的確率の低下が犯罪不安の低下へ繋がる という因果関係が明らかになった。一方で，実験操作によって低減したリスク認知や犯罪不安は, 1 か月後には統制群と有意な差が見られない水準 にまで戻ってしまうことも示された。

ところで，一般にリスク研究では，リスク認知 を何らかの障害が起こる確率の推定とその障害の 重篤度の組み合わせとしている（井上・幸田, 1992; 松原, 1989; National Research Council, 1989 林・関沢監訳1997)。しかし, 従来の犯罪不安研究の多くは,リスク認知を犯罪被害にあう主観的確率と定義して検討することが多く（Chadee and

Ditton, 2003; Guedes et al., 2018; Kappes et al., 2013;小俣, 2012; 笹竹, 2008), 犯罪被害のダメージの 大きさの推定について検討した研究は少ない。ま た, その数少ない研究の中で, Jackson (2009, 2011, 2015) やWarr (1987), 柴田$\cdot$森永 (2019) は ダメージの大きさの推定が犯罪不安に影響するこ とを示したが，これらはあくまで質問紙データの 相関分析に基づくものであった。そのため, 被害 の影響の大きさの推定が犯罪不安へ影響するのか を実験的に検討した研究は筆者らの知る限り存在 しておらず,この2つの要因の因果関係は明らか になっていない。

したがって, 被害の影響の大きさの推定が変化 することによって犯罪不安が変化するという因果関係を明らかにすることが求められている。も し, 被害の影響の大きさの推定が確率の推定と同様に犯罪不安に影響するのであれば，犯罪不安へ の働きかけとしてこれら2つの変数の両方にアプ ローチする方略が有効ということになろう。

Jackson $(2011,2015)$ や柴田・森永 (2019) の知見 は, 被害の影響の大きさの推定を低下させる情報提供により犯罪不安が低下する可能性を示唆する ものであるが，彼らの研究は同時に，被害の大き さの推定が犯罪不安に及ぼす影響力は, 主観的確率の影響力よりも小さなものに過ぎないことを示 している。このことから, 予想通り被害の影響の 大きさの推定と犯罪不安との間に因果関係が存在 したとしても, その影響力は小さく, 大幅な犯罪不安の低減には繋がらない可能性もある。言い換 えると, 客観的な情報を提示し, 被害の影響の大 きさの推定を操作するという方法は, 犯罪不安低減の方策としての有効性が限られるとの予想も可能である。

以上の論点を踏まえ, 本研究は, 柴田・中谷内 （2019）が主観的確率を操作したのと同様に，人々 の抱く被害の影響の大きさの推定に働きかけ, 被害の影響の大きさの推定が犯罪不安に影響すると いう因果関係を検証することを目的とした。すな わち, 客観的な情報を提示するという簡便な手法 が, 被害の影響の大きさの推定を通じて犯罪不安 を低減させられるかどうかを検討するものであ る。

本研究では, 被害の影響の大きさの推定を操作 する方法として, 暴力犯罪における被害者の負傷

の程度に関する情報を提示することとした。傷害事件における被害者の負傷の程度に関する情報 は，暴力犯罪の被害者のうちどの程度の割合が重傷を負い，どの程度が軽傷であったというもので ある。法務省法務総合研究所 (2017) によれば,平成 28 年に暴力犯罪によって負傷した被害者の うち，およそ 9 割が全治 1 ヶ月以内の軽症であつ た。これは直接的に被害の影響の大きさの推定に 関連する情報であり，怪我を負った被害者の大多数が軽傷であることを回答者が知れば，被害の影響の大きさの推定は減少すると考えられる。

また本研究では，調查会社を利用して幅広い年代から回答者を募集した。柴田・中谷内（2019） は大学生を回答者としていたが，大学生のみを対象とした調査では, その知見の一般化可能性は限定され，得られた知見を犯罪不安減少の方策へ利用できるかという点にも疑念が生じる。そこで，回答者を大学生以外の年代へ広げることで，知見 の一般化可能性を広げ，実務場面への応用可能性 を高めることを試みた。

## 2. 方法

## 2.1 参加者

2019年3月に，インターネット調査会社を利用 し回答者を募集した。回答者は 25 歳から 64 歳ま での336名（平均年齢44.77歳， $S D=11.12$ ) で, 性別と年齢層の割合が等しくなるよう，ランダムに 半数ずつ実験群と統制群に割り当てられた。デー 夕収集はすべて Web上で行われた。

## 2.2 手続き

まず，回答者に6種類の罪種（傷害，住居侵入，乗り物盗，殺人，背任，暴行）に対する犯罪不安, 被害の影響の大きさの推定, 主観的確率を尋 ねた。

次に, 群ごとに回答者へ, 実験刺激として文章 を提示した (付録参照)。実験群の回答者には，被害の影響の大きさの推定を操作するため，平成 29 年度版の犯罪白書の情報に基づいた，暴力犯罪被害者の負傷の程度，および暴行罪のほうが傷害罪よりも認知件数が多いことが提示された。こ れらの情報にデセプションは存在しなかった。統制群の回答者には，犯罪に対する認識へ影響しな いように，犯罪とはかかわりのない，科学技術白書に関する説明文を提示した。

文章の提示後，回答者に最初と同様に，6種類
の罪種に対する犯罪不安，被害の影響の大きさの 推定，主観的確率を再び尋ねた。

最後に，実験群と統制群の双方で，提示された 文章をしっかり読んでいたかどうかを確認するた めの質問を行った。質問は 2 問あり, 両方に正答 できなかった回答者は分析から除かれた。

## 2.3 質問項目

6 つの罪種のうち，暴行を除く5つの罪種は柴田・中谷内 (2019) の分類にならい, 日本の刑法犯の中から選ばれた。暴行は, 実験群の参加者に 提示した文章で言及したので，追加で取り上げる こととした。なお，それぞれの罪名には「傷害 （人を攻撃し怪我を負わせること）についてお尋 ねします」のように簡単な説明をつけた。

犯罪不安は，島田ら（2004）を参考に，「あなた は，自分がこの犯罪の被害にあう不安がどのくら いありますか」と尋ねた。被害の影響の大きさの 推定は，Jackson (2015) を参考に，「あなたは，も しこの犯罪の被害にあったらそれが自分の人生に あたえる影響はどのくらいあると思いますか」と 尋ねた。被害にあう主観的確率は，島田ら (2004) を参考に，「あなたは，今後 12 ヶ月以内に自分が この犯罪の被害にあう確率がどのくらいあると思 いますか」と尋ねた。3つの質問項目は，それぞ れの罪種について上述の順で尋ねられた。回答は すべて「1：まったくない」から「6：非常にあ る」までの6件法で求められた。なお，6つの罪種の提示順序は回答者によってランダムだった が，実験操作の前後での提示順序は同じであっ た。

文章をしっかり読んでいたかの確認のための質問の項目の内容は, 実験群では「犯罪被害で怪我 を負った人の9割は重症だった」「傷害罪よりも 暴行罪の認知件数のほうが多い」, 統制群では 「インターネットで閲覧することは出来ない」「毎年異なるテーマをまとめた部分がある」であっ た。○かメを選択して回答する形式だった。

## 2.4 倫理的配慮

本調査の項目には犯罪について尋ねるものが含 まれていた。そのため，回答は任意であることな どを事前に説明した。また，本研究計画は筆者ら の所属組織の倫理審查委員会の承認を得ている。

Table 1 Average of each group's index

注. 括弧内は標準偏差を示す。

## 3. 結果

## 3.1 確認テスト

提示した文章の内容を把握していなかった回答者を分析から除外するため，文章の内容を確認す る質問 2 問の両方に正答した回答者の数を調べ た。その結果，すべてに正答できた回答者は全体 で204名（全回答者の 60.7\%）であり，統制群で は110名，実験群では94名たっった。以降の分析で は，この204名のデー夕を対象とした。

## 3.2 傷害と暴行に対する犯罪不安への影響

本研究でターゲットとする犯罪は暴力犯罪で あった。そのため，まず，傷害と暴行に対する犯罪不安に，被害の影響の大きさの推定がどのよう に影響したのかを検討する。

Table 1 に, 実験操作前後での傷害と暴行に対 する犯罪不安，被害の影響の大きさの推定，主観的確率の記述統計量を示した。なお，実験操作前 の犯罪不安，被害の影響の大きさの推定，主観的確率には統制群と実験群の間で有意な差はなかっ た。

以降の分析のために，犯罪不安，被害の影響の大きさの推定，および主観的確率の文章提示前後 の変化量を算出した。変化量の算出は，操作後の 値から操作前の値を減じることで行われ，変化量 が負の値であることは，実験操作によって不安や リスク認知が減少したことを意味する。

まず，傷害と暴行について，本研究の仮説を検討するために，構造方程式モデリングによる分析 を行った。その結果を Figure 1 と 2 に示した。な お, 回答者の年齢や性別が犯罪不安や被害の影響 の大きさの推定，主観的確率に影響するという知見があるため (e.g. 柴田・森永，2019），回答者の 年齢と性別を統制変数として投入している。

両図から，実験操作が被害の影響の大きさの推定の変化量に有意な影響を与えなかったことがわ かる。しかしながら，被害の影響の大きさの推定 の変化量は，暴行では犯罪不安の変化量に有意な 影響を与えていた。一方，傷害では有意な影響が みられなかった。なお, 主観的確率の変化量は両方の罪種において，犯罪不安の変化量に有意な影響を及ぼしていた。これらのことから，暴行にお いて, 被害の影響の大きさの推定や主観的確率が 減少した回答者は，犯罪不安も減少したといえる。

$\chi^{2}=0.796, d f=3, p=.851, \mathrm{CFI}=1.000, \mathrm{GFI}=.999, \mathrm{RMSEA}=.000, \mathrm{AIC}=36.796(* * p<.01,+p<.10)$

Figure 1 Path diagram about fear of injury

注．実験条件は統制群を 0 , 実験群を 1 とした。また，性別は男性を 0 ，女性を 1 とした。以下の分析も同様である。

$\chi^{2}=0.796, d f=3, p=.851, \mathrm{CFI}=1.000, \mathrm{GFI}=.999, \mathrm{RMSEA}=.000, \mathrm{AIC}=36.796(* * p<.01,+p<.10)$

Figure 2 Path diagram about fear of assault

## 3.35 つの罪種に対する犯罪不安への影響

文章の波及効果を検討するために，回答者に提示した文章では触れていなかった，住居侵入，乗 り物盗, 殺人, 背任の4つの犯罪に対する犯罪不安への影響も分析した。

まず，4つの罪種に対する犯罪不安，被害の影響の大きさの推定, 主観的確率をそれぞれ平均し た。なお，それぞれの指標の $\alpha$ 係数は. 76 以上 たっった。指標の平均値はTable 1 に示した。

傷害や暴行についての分析と同様に犯罪不安,被害の影響の大きさの推定, 主観的確率の変化量 をそれぞれ算出し，構造方程式モデリングによる 分析を行った。その結果を Figure 3 に示した。

Figure 3 より, 実験操作が被害の影響の大きさ
の推定の変化量に有意な影響を与えなかったこと がわかる。また, 被害の影響の大きさの推定の変化量と主観的確率の変化量が, 犯罪不安の変化量 に有意な影響を与えていた。これらのことから，文章で触れていない犯罪についても暴行と同様 に, 被害の影響の大きさの推定や主観的確率が減少した回答者は犯罪不安も減少したことがわかっ た。

## 4. 考察

本研究の目的は, 回答者へ暴力犯罪の実態につ いての文章を提示することで被害の影響の大きさ の推定を操作し, それに伴って犯罪不安が変化す るという因果関係を検討することであった。この

$\chi^{2}=0.796, d f=3, p=.851, \mathrm{CFI}=1.000, \mathrm{GFI}=.999, \mathrm{RMSEA}=.000, \mathrm{AIC}=36.796(* * p<.01,+p<.10)$

Figure 3 Path diagram about fear of other crime

ために，本研究では実験群の回答者に被害者の負傷に関する情報を提示して被害の影響の大きさの 推定を操作した。そして，その操作が犯罪不安へ 影響するかどうかを検討した。

その結果，まず，文章で触れた傷害と暴行につ いて，暴行では，被害の影響の大きさの推定が低下した者は犯罪不安も低下することが明らかに なった。一方，傷害では，被害の影響の大きさの 推定の変化量は，犯罪不安の変化量に有意な影響 がなかった。このことから，少なくとも暴行につ いては，被害の影響の大きさの推定が減少すれ ば，犯罪不安も減少する可能性が示された。ま た，文章で提示しなかった罪種についても，暴行 と同じ結果が見られた。これらの結果はおおむ ね，被害の影響の大きさの推定も犯罪不安に影響 するとしたJackson（2011，2015） や柴田・森永 （2019）の知見を，この要因の説明力が相対的に小 さいことも含めて補強するものである。

ただし，これらの結果は，本研究の仮説を十分 に支持する結果であるとは言いがたい。なぜな ら, 本研究の実験操作は, 被害の影響の大きさの 推定の変化量に有意な影響を与えなかったからで ある。つまり，本研究の参加者は，実験操作以外 の何らかの要因によって被害の影響の大きさの推定を変化させたと考えられる。本研究では，仮説 を構成する後半部分，すなわち，被害の影響の大 きさの推定が犯罪不安を左右するという部分につ いては確認できたものの，前半部分，すなわち， “暴力犯罪の被害影響が小さいという事実情報に よって被害影響の推定が低下し”という操作部分 を実現できなかった。そして，そのことは，被害
の影響の大きさの推定の変化が原因となって犯罪不安が変化したのではなく, 実験操作以外の何ら かの要因が，被害の影響の大きさの推定と犯罪不安へ同時に影響した可能性が残されていることに なる。

以上の点から，本研究の結果は，被害の影響の 大きさの推定と犯罪不安との間にある因果関係を 確たるものにするといえるほど頑健なものではな い。本研究ではデセプションなしに，犯罪統計上明白な事実を伝えることで犯罪不安の低下を導く ことができるのか，という点を重視した。そのた め操作が弱いものに留まった可能性がある。今後 の研究では実験手続きを改善し，よりインパクト の強い被害の影響の大きさについての情報を提示 し，この因果関係を検討する必要があるだろう。 また, 傷害において, 被害の影響の大きさの推定の影響が見られなかった。この原因は，素朴に 考えれば，提示した文章の内容（被害者が怪我を 負った場合は傷害罪となり，怪我を負わなかった 場合は暴行罪となる）が傷害を相対的に深刻な暴力であると示唆することになったためと考えられ る。しかし, 実験操作影響が有意でなかったこと から，この解釈もアドホックなものに過ぎず，今後の研究では, 罪種ごとの差異が生じる原因につ いても検討する必要がある。 なお，傷害において，実験条件が犯罪不安の変化量に直接有意な影響を与えていた。これは，実験群の参加者が文章を読むことによって，犯罪不安を減少させたことを示唆するものである。しか し，上述のように実験操作がうまくいかなかった こともあり，本研究からはこの影響の原因は明ら

かでない。リスク認知を介さない犯罪不安の変化 についても，今後検討する必要がある。

最後に, 本研究では一貫して, 主観的確率が犯罪不安に有意な影響を持っていた。このことは，柴田・中谷内（2019）の結果と整合するものであ る。本研究は主観的確率を操作することを目的と したものではなかったが，どの分析においても， パスの標準化係数が，被害の影響の大きさの推定 のものよりも大きかった。この結果は, 主観的確率が被害の影響の大きさよりも犯罪不安に強く影響することを指摘したJackson（2011，2015）や柴田・森永 (2019) の知見を支持するものである。

これらの結果は，犯罪不安低減の方策を検討す るという実務場面において，被害の影響の大きさ の推定よりも主観的確率に焦点をあてたアプロー チを取るほうが有効であることを示唆するもので ある。今後の研究では, より効率的な犯罪不安低減方略の検討のために，本研究の知見を，特にそ の限界を踏まえた上で，犯罪不安低減のための介入方法を検討する必要があろう。

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## 付録

## 統制群へ提示された文章

科学技術白書は, 毎年文部科学省によって発表 される国内の科学や技術に関する情報をまとめた 資料です。白書では科学技術の発展や振興のため に実施された政策や取り組みが説明されていま す。また毎年異なるテーマをもとにまとめられた 部分もあり，持続可能な開発目標やノーベル賞を 受賞した技術についてまとめられています。これ までに発表された科学技術白書はインターネット で誰でも閲覧することが出来ます。

## 実験群へ提示された文章

法務省の毎年発表する犯罪白書は，暴力犯罪に おいて犯罪被害者がどのような怪我を負ったのか という情報を提供しています。それによると, 平成 28 年に犯罪被害で怪我を負った人の 9 割は軽傷 でした。また加害者が被害者へ暴力を振るう犯罪 は，被害者が怪我を負った場合傷害罪となり，怪我を負わなかった場合は暴行罪となりますが, 平成 28 年の認知件数は傷害罪より暴行罪のほうが 多かったです。