# 日本語症例テキストの複合語解析・推論システム Medc21

石田 真捺 $\dagger$ ・谷中 瞳汸・戸次 大介 ${ }^{\dagger}$
}

医療分野には，電子カルテや退院サマリといった症例テキストが蓄積されており， これらを新たな知識の発見に繋げるために自然言語処理技術を応用する研究が試み られている。しかし, 症例テキストには専門的な複合語が頻出するといった解析の 難しさがあり，日本語の症例テキストを用いた深い意味解析や，日本語の症例テキ スト間の含意関係認識についての研究は発展途上である。そこで本論文では, 日本語の高度な意味解析・推論システム ccg2lambda に複合語解析モジュールを追加す ることで, 症例テキストの意味解析と推論を扱える論理推論システム Medc2l を提案する。複合語解析モジュールは (i) 症例テキストに含まれる複合語の抽出, (ii) 複合語を構成する形態素間の意味的な関係を表す意味現象タグの付与, (iii) 意味現象 タグに基づく複合語の構文解析, (iv) 意味現象タグに基づく複合語の意味解析から 構成される。 (ii) では (i) で抽出した複合語に対して意味現象タグのアノテーション を行い, 系列変換モデルの学習によって構築した複合語意味現象タグ分類モデルを 用いる. (iii) では予測された意味現象タグを元に複合語の構造を CFG 解析したの ち CCG 部分木に変換し, (iv) では (iii) の CCG 部分木に基づいて高階論理の意味表示を導出する。日本語の症例テキストを用いて推論データセットを構築し，提案 システムの評価を行った結果, 深層学習による含意関係認識モデルと同等またはそ れ以上の性能を示し, とくに non-entailment のケースを正しく予測する傾向が見ら れた。

キーワード：含意関係認識，複合語解析，症例テキスト，意味解析
## Medc21: Compound-Word Analysis and Inference System for Japanese Clinical Texts

\author{
Mana Ishida $^{\dagger}$, Hitomi Yanaka $^{\dagger \dagger}$ and Daisuke Bekki ${ }^{\dagger}$
}

The increasing number of clinical texts, such as electronic medical records and discharge summaries, has led to ongoing research on natural language processing in the medical field. Since medical compound words often appear in clinical texts, in-depth semantic analysis and natural language inference tasks for clinical text are challenging. In this study, we developed a semantic analysis and logical inference system for

clinical texts, called Medc2l, by improving ccg2lambda, an integrated system that maps a sentence to a higher-order logical formula by syntactic analysis and semantic composition and performs inference between logical formulas. To handle compound words in clinical texts, we included a compound-word analysis module to ccg2lambda. The compound-word analysis module first assigns semantic tags to the constituents of compound words using sequence-labeling models. Based on this information, the module derives the Combinatory Categorial Grammar (CCG) trees of compound words and obtains their semantic representations that allow logical inference. In addition, we created an inference test set involving compound words with critical texts. The experiments using the test set showed that our inference system achieved comparable or superior performance to the deep learning-based NLI models. Our system particularly predicted labels accurately for non-entailment problems.

Key Words: Recognizing Textual Entailment, Compound Words Analysis, Clinical Texts, Semantic Analysis

## 1 はじめに

医療分野には電子カルテや退院サマリといった症例テキストが蓄積されている。これらを新た な知識の発見に繋げるために，自然言語処理技術を応用する研究が試みられている。たとえば，英語では症例テキストを対象とした推論やテキストマイニング (Bethard et al. 2017; Romanov and Shivade 2018; Yadav et al. 2018) が活発に研究されつつある. 日本語でも症例テキストを 解析する研究が発展しつつあり, 病名抽出 (Aramaki et al. 2017; 荒牧他 2018) や診療情報抽出 (東山 他 2015), 患者状態の表現抽出 (Usui et al. 2018), 臨床医学表現の医学的関係抽出 (矢田他 2022) など，固有表現抽出や関係抽出夕スクを中心に，様々な解析技術が提案されている.

一方で, これまでの日本語の症例テキストの解析技術は固有表現抽出のような文字列の表層的な情報のマッチングに基づく解析が中心であり，否定や量化といった構成素の構造を考慮し た高度な意味解析については発展途上である。 その理由の一つとして, 日本語の症例テキスト には症状や診断名などの複数の医療用語から構成される複合語が多く含まれており，複合語の 構文解析や意味解析が難しいという問題がある.

複合語を含む症例テキストの例を (1)に示す.

（1）非持続性心室頻拍が認められたため，アミオダロン併用した.

(2) a. 心室頻拍は持続性ではない.

b. アミオダロンを併用した.

(1)の「非持続性心室頻拍」からは,「持続性ではない心室頻拍」が認められたこと，「アミオダ ロン併用」からは「アミオダロンを併用」したことがわかる。このように複合語には，複合語

を構成する要素間の様々な意味関係が非明示的に含まれている。これらの意味関係を同定する ことができれば，複合語が現れる (1)のような文から，複合語が現れない $(2 \mathrm{a})$ や $(2 \mathrm{~b})$ のような 文への含意関係が認識可能となる.

これまで, 日本語の高度な意味解析・推論システムとして ccg2lambda (Martínez-Gómez et al. 2016) が提案されている。ccg2lambda は，テキストに対して組合せ範疇文法 (Steedman 2000) に基づく構文解析と，高階論理に基づく意味解析を行い，テキストの意味を高階論理式によっ て表現し，論理式間の含意関係を定理証明器を用いて自動判定する含意関係認識システムであ る. ccg2lambda は否定や量化 (Martínez-Gómez et al. 2016), 時間関係 (Sugimoto and Yanaka 2022) と, 構成素の構造にもとづく意味を広範囲に扱うことができ，近年では一般ドメインの テキストに限らず，金融テキスト (外園 他 2018) や供述文書 (小谷野 他 2021) の意味解析への 応用研究も進められている。ccg2lambdaを用いて症例テキストの意味解析と推論を実現できれ ば，症例テキストの複合語に含まれる否定や量化といった構成素の構造にもとづく意味を正し く扱い，症例テキスト間の含意関係を正しく計算することが可能となる。

そこで本論文では, ccg2lambda を改良して, 症例テキストの高度な意味解析と推論を扱える 推論システム Medc2l（メドシーツーエル）を提案する．具体的には，ccg2lambdaに複合語解析 モジュールを追加することで，複合語を含む症例テキストに対して頑健に意味解析と推論がで きるようにする。 Medc2l の複合語解析モジュールは,

(i) 症例テキストに含まれる複合語の抽出

(ii) 複合語を構成する形態素間の意味的な関係を表す意味現象タグの付与

(iii) 意味現象夕グに基づく複合語の構文解析

(iv) 意味現象夕グに基づく複合語の意味解析

から構成される. (i) で抽出した複合語に対して意味現象タグのアノテーションを行い, (ii) で は系列変換モデルを学習することによって構築した複合語意味現象夕グ分類モデルを用いる.

(iii) では予測された意味現象タグを元に複合語の構造を CFG 解析したのち CCG 部分木に変換

し, (iv)では (iii)の CCG 部分木に基づいて高階論理の意味表示を導出する.

本研究の貢献は以下の 3 点である.
- 症例テキストに含まれる複合語に対して複合語を構成する形態素間の意味関係を複合語意味現象タグとして定義し，アノテーションデータを構築した。
- 複合語意味現象夕グに従って複合語の構文解析・意味解析を行う複合語解析モジュール を提案し，ccg2lambda と組み合わせて症例テキストの高度な意味解析と推論を実現する 論理推論システム Medc2l を構築した.

・日本語の症例テキストのための評価用推論データセットを構築し, 提案する論理推論シ ステムと深層学習の含意関係認識モデルの比較実験を行った.

なお, 本研究で構築した症例テキストの推論システム, 複合語意味関係データセット, 症例テ

キストの推論データセットは, それぞれ研究利用可能な形で公開予定である.

## 2 背景

## 2.1 含意関係認識

自然言語処理分野のタスクの一つに, 含意関係認識 (Recognizing Textual Entailment, RTE) ${ }^{1}$ が ある．含意関係認識とは，文間の意味論的な包含関係を判定するタスクであり「前提文が真であ る状況で，仮説文が必ず真であるかどうか」を判定する．本研究では, 含意関係認識夕スクを, 前提文に対して仮説文が真であれば含意 (entailment), それ以外であれば非含意 (non-entailment) であることを判定する二値分類のタスクとして考える．以下の前提文と仮説文のぺア (3) は含意の例，前提文と仮説文のペア (4) は非含意の例である.

(3) a. 非持続性心室頻拍が認められたため, アミオダロン併用した.

b. 心室頻拍が認められたため, アミオダロンを併用した.

（4） a. 生検で非乾酪性肉芽腫を認めた.

b. 生検で乾酪性肉芽腫を認めた。

英語では医療ドメインの含意関係認識データセットとして，外科医が臨床ノートから抽出し た前提文に対して仮説文と正解ラベルを付与した MedNLI (Romanov and Shivade 2018)や, 生物医学論文のコーパスからブートストラップ手法で構築した BioNLI (Bastan et al. 2022) があ る。近年では英語に限らず多言語におけるデータセットの必要性が高まっており, 医療ドメイ ンではロシア語の医療ドメインの言語理解ベンチマーク RuMedBench (Blinov et al. 2022) が構築されている. 日本語の医療ドメインの含意関係認識データセットは管見の限りでは存在せず,日本語の症例テキストを用いて医療ドメインの含意関係認識データセットを構築した点も本研究の貢献の一つである.

## 2.2 ccg2lambda

テキスト間の含意関係を判定するシステムとして, ccg2lambda (Martínez-Gómez et al. 2016)が ある。ccg2lambda とは，組合せ範疇文法 (Combinatory Categorial Grammar, CCG) (Steedman 2000; 戸次 2010) に基づく高精度な構文解析と, 高階論理に基づく自動推論システムを組み合 わせた高度な意味解析・推論システムである，構文解析では，システムに入力された前提文・仮説文に対して, 日本語形態素解析器 Janome ${ }^{2}$ を用いて形態素解析を行い, CCG 構文解析器

depccg (Yoshikawa et al. 2017)を用いて，CCG 構文木に変換している. 意味解析では，得られ た CCG 構文木に対し，語の統語・意味情報を指定する意味テンプレートを用いて，論理式によ る意味表示を CCG の組合せ規則が定める計算にしたがって合成する。そして，前提文の意味表示と仮説文の意味表示間の含意関係を, 自然演繹に基づく定理証明支援系である Coq (Bertot et al. 2004)を用いて自動で判定する.

## 2.3 組合せ範疇文法

組合せ範疇文法 (Combinatory Categorial Grammar, CCG) は語彙化文法の一種であり，自然言語の弱文脈依存性を捉えるのに適した文法体系であることが知られている。CCGの統語範疇 は, $N$ (普通名詞), $N P$ (名詞句), $S$ (文) などの基底範疇と, 二項演算子 $/ \backslash を$ 用いて再帰的 に定義される関数的範疇の二種類がある。CCGは多数の語彙項目を含む辞書と, 比較的少数の 組合せ規則から構成されており, 語彙項目は表層形（音韻形式，統語範疇, 意味表示の三つ組 からなる。

図 1 に組合せ規則の例を示す。たとえば，関数適用規則 $(>)$ により， $X / Y$ という形の統語範疇及び意味 $f$ をつ語は, その右側にある $Y$ という形の統語範疇及び意味 $a$ をつ語と結びつ き， $X$ という統語範疇及び意味 $f a$ をつ語が形成される．語の意味はラムダ項によって表現 され, 組合せ規則に基づいて得られたラムダ項を $\beta$ 簡約することで, 最終的な意味表示（論理式）を得ることができる.

本研究において，統語理論として CCGを採用したことには理論面・実装面の理由がある．理論面では, 先行研究 (戸次 2010) において日本語の基本的な構造が明らかにされていることか ら, 複合語のような, あまり意味論的な研究が進んでいない対象についても系統的に分析でき る，ということが挙げられる。実装面では，CCGについては既に頑健で高速な，日本語用の $\mathrm{CCG}$ 構文解析器が複数利用可能であることが挙げられる ${ }^{3}$.

$
\begin{array}{cc}
\frac{X / Y: f \quad Y: a}{X: f a}> & \frac{Y: a \quad X \backslash Y: f}{X: f a}< \\
\frac{X / Y: f \quad Y / Z: g}{X / Z: \lambda x \cdot f(g x)}>B & \frac{Y \backslash Z: g \quad X \backslash Y: f}{X \backslash Z: \lambda x \cdot f(g x)}<B
\end{array}
$

図 $1 \mathrm{CCG}$ の組み合わせ規則（関数適用規則 $:>,<$, 関数合成規則 $:<B,>B$ )
 / \mathrm{CCG}$構文解析器との組み合わせに限定されたものではなく, 語彙化文法を用いた任意のアプローチが利用しうるもので ある。本研究の手法は，上に述べたような，CCG を採用することによるメリットを享受してはいるが，意味現象 タグは CCG とは独立した設計であり，任意の文法理論の統語構造・意味表示への写像が定義可能である.
}

## 3 症例テキストの意味解析・推論システム

## 3.1 システムの全体像

ccg2lambda を用いた症例テキストの意味解析・推論システムの全体像を図 2 に示す.

まず，概要を説明する，入力となる前提文・仮説文は，文の構文解析の処理の中で日本語形態素解析器 Janome によって形態素解析が行われ, CCG 構文解析器 depccg によって, CCG 構文木に変換される。形態素解析器については, ComeJisho (相良他 2012) のような医療用語辞書を登録した形態素解析器を採用することも検討したが，複合語によっては一語として扱われ てしまうため, 本研究では複合語内の意味関係の分析のしやすさから一般的な形態素解析器を

(i )複合語の抽出

(ii)意味現象タグの付与

} & \multirow{2}{*}{ 出力： } & 急味現象 & \multicolumn{2}{|c|}{ グ(CFG規則 $\sigma$} \\

(iii)複合語の構文解析

図 $2 \mathrm{ccg} 2$ lambdaを用いた症例テキストの意味解析・推論システム Medc2l
採用した. 次に, 文中の複合語解析の処理は (i) 複合語の抽出, (ii) 意味現象夕グの付与, (iii)複合語の構文解析の 3 つのステップで行われる。(i) では CCG 構文木の品詞夕グを確認し, 連続した名詞もしくは接頭辞の最大列からなる部分木を複合語として抽出する。(ii)では抽出した 複合語の表層形を複合語意味現象夕グ分類モデルに渡し，複合語内の形態素間の意味関係を表 す意味現象タグを付与する。意味現象タグの詳細については, 3.2.1 節で説明する。複合語意味現象タグ分類モデルには，複合語内の形態素の表層の系列を意味現象タグの系列に変換する系列ラベリングモデルを用いる。そして，（iii）では意味現象タグを終端記号とする文脈自由文法 (CFG) に基づいて, 各複合語の CFG 木を構築する。CFG 木を CCG 木へ変換する規則群を定義することで, 各複合語の $\mathrm{CFG}$ 木は $\mathrm{CCG}$ 部分木に変換される。その後, $\mathrm{CCG}$ 構文木内の各複合語を，上の手順で得た CCG 部分木に置き換えたのち，文の意味解析の処理で CCG 構文木 において語に意味情報を割り当てる意味テンプレートに基づいて，ラムダ計算を用いて複合語 を含む文全体の意味合成を行う。なお, 本研究で提案する複合語解析モジュールの (iv) 複合語 の意味解析は， 意味現象タグに基づく意味テンプレートを用いて，文の意味解析の処理の中で まとめて行われる。最後に，この過程によって得られた意味表示（論理式）の対に対し，証明支援ツールである Coqを用いて含意関係を判定する.

## 3.2 複合語解析

## 3.2.1複合語意味関係データセット

症例テキスト内の複合語に対し，独自に作成したアノテーションガイドラインに基づいて意味現象タグのアノテーションを行い，複合語意味現象タグ分類モデルの学習に必要な複合語意味関係データセットを構築した，複合語意味関係データセットは，理論言語学の研究プロセス を踏襲し，意味現象タグの設計，夕グのアノテーション，意味合成・推論による夕グの妥当性の 検証，意味現象タグの見直しを繰り返し行った．意味現象タグは本研究独自のものであり，設計手順は以下の通りである。 (i)J-MedStd CR 頻度バランスサブセットを目視で確認し, 複合語 を抽出する。 (ii) 抽出した複合語について，意味関係のパターンを分類する。(iii)パターンに応 じて意味現象タグを設計する。

症例テキストとしては, J-MedStd CR: 症例報告 (Case Reports) コーパス ${ }^{4} の$ 頻度バランスサ ブセット 224 件を対象とする. J-MedStd CR: 症例報告コーパスは, J-Stage にてオープンアク セスで公開されている症例報告論文 PDF から OCR 抽出したテキストのコーパスである. 本研究では, J-MedStd CR 頻度バランスサブセット 224 件に含まれる複合語 3,443 件に対して人手 で意味現象タグを付与した。表 1 に 14 種類の意味現象タグの出現件数を示す. CW は複合語全体に付与する夕グであり, 複合語内の形態素にはその他 13 種類の夕グを付与する. 意味現象夕
^{4}$ https://sociocom.naist.jp/j-medstd/cr/
}

表 1 複合語意味関係データセットに含まれる意味現象タグの件数

グのアノテーションは, 日本語母語話者で形式意味論を学んでいる学生 1 名がガイドラインを 参照して作業を行った。アノテーションには，アノテーションツールである brat利用した. アノテーション結果の妥当性検証とアノテーションガイドラインの作成は, 形式意味論の専門家と協議した上で実施した。以下に各意味現象夕グの定義と例を示す.

（5） CW：「複合語」を表す。複合語全体に付与する.

a. ...により [Nivolumab 投与 再開 $\mathrm{CW}]$ した.

b. [脳梗塞 $\mathrm{CW}$ ], [左 房内 血栓 $\mathrm{CW}$ ]に対して [WF 投与 開始 $\mathrm{CW}]$ となった.

（6）PP：「後ろの形態素の一部」を表す．後ろの形態素と結合して1つの形態素として扱い たいものに付与する。

a. [当 $\mathrm{PP}$ ] [院 ${ }_{\mathrm{NI}}$ ] [紹介 $\mathrm{EV}$ ]（＝当院に紹介する）

b. [肥大 ${ }_{P P}$ ] [型 M_EN $^{2}$ ] [筋 ${ }_{P P}$ ] [症 ${ }_{\text {EN }}$ ]（= 肥大型の心筋症）

(7) EN：一般的な「エンティティ」を表す. エンティティとなる（最後の）形態素に付与 する.

a. 抗生 [剤 $\mathrm{EN}$ ]

b. 左 房内 [血栓 $\left.{ }_{E N}\right]$ （= 左房内の血栓）
^{5}$ http://brat.nlplab.org/
}

(8) Q_EN：量系の「エンティティ」を表す.「EV＋量」「EV＋頻度」のような構成をな す複合語の「量」や「頻度」を表す形態素に付与する.

a. 投与 [量 Q_EN $]$ （= 投与する量）

(9) T_EN：傾向系の「エンティティ」を表す.「EV＋傾向」という構成をなす複合語の「傾向」を表す形態素に付与する。

b. 縮小 [傾向 T_EN]（＝縮小する傾向）

(10）Ｅ_EN：作用系の「エンティティ」を表す.「EV＋作用」「EV＋効果」という構成をな す複合語の「作用」や「効果」を表す形態素に付与する。

a. インスリン 分泌 [作用 E_EN ]（=インスリンを分泌する作用）

b. 血糖 改善 [効果 E_EN] （＝血糖が改善する効果）

（11） EV：一般的な「イベント」を表す。典型的にはサ変動詞の語幹に付与する.

a. インスリン [分泌 ${ }_{E V}$ ] 促進 作用（ニインスリンを分泌することを促進する作用）

b. [転移 EV] [再発 $E V] （=$ 転移し再発する）

（12） S_EV：「サ変動詞の語幹をヨ格として取るイベント」を表す.「転移し再発する」という 意味の「転移 再発」のような, イベント間の等位接続の構造をもつ複合語と区別するた め，一般的なイベントを表す「EV」とは別に用意している.

a. 抗生 剂 投与 [開始 S_EV] （＝抗生剤を投与することを開始する）

b. 歩行未 未獲得 S_EV]（＝歩行（すること）を獲得していない）

（13）GA：「ガ格名詞句」を表す．ガ格名詞句として後続するイベントの項となる形態素に付与する。

a. [血糖 $\mathrm{GA}_{\mathrm{GA}}$ ] 改善 効果 (=血糖が改善する効果)

b. 炎症 [反応 $\mathrm{GA}_{\mathrm{A}}$ ] 上昇（＝炎症反応が上昇する）

（14）WO：「ヲ格名詞句」を表す. ヨ格名詞句として後続するイベントの項となる形態素に付与する.

a. 抗生 [剤 Wo ] 投与 開始 （＝抗生剤を投与することを開始する）

b. ドパミン [製剤 Wo ] 投与（=ドパミン製剤を投与する）

（15） NI：「二格名詞句」を表す。二格を持つ名詞句として後続するイベントの項となる形態素に付与する。
a. 当 [院 ${ }_{\mathrm{NI}}$ ] 紹介（＝当院に紹介する）
b. $\left[\right.$ 肺 $\left.{ }_{\mathrm{NI}}\right]$ 転移（＝肺に転移する）

（16）M_EN：「修飾語」を表す。後ろのエンティティを修飾している形態素に付与する.

a. C [型 M_EN] [慢性 M_EN] [肝炎 EN]（＝C 型かつ慢性の肝炎）

b. 肥大 [型 M_EN] 心筋 [ 症 EN ] （＝肥大型の心筋症）

PA：「体の部位」を表す。体の部位を表す形態素に付与する.

a. [月干 $\left.{ }_{P A}\right]$ 機能 増悪 傾向 (= 肝機能が増悪する傾向 $)$

b. [食道 $\mathrm{PA}]$ 静脈瘤 (= 食道の静脈瘤 $)$

（18）NEG：「否定」を表す．後に続くM_EN や EV・S_EVを否定している形態素に対して付与 する.

a. [非 NEG $][$ 定型 M_EN ] [抗 PP] [酸 PP ][菌 PP] [症 EN ]（＝定型ではない抗酸菌症）

b. [無 NEG $]$ [再発 EV]（＝再発しない）

複合語中のイベントとエンティティの関係は，内の関係と外の関係に分類される。内の関係 とは，イベントとエンティティの間に何らかの格関係がある場合を指す。たとえば，「患者に投与した薬」という文では，「薬」は「投与」にとってのヲ格名詞句である。それに対し，イベント とエンティティの間に格関係がない場合を外の関係という．たとえば，「患者に投与した回数」 という文では,「投与」と「回数」の間には格関係がない，外の関係は，エンティティが「量」,「傾向」,「作用」のどれを表すかによって，少なくとも 3 種類に分類される。この 3 種類の外の 関係を区別するために，一般的なエンティティを表す「EN」とは別に「Q_EN」「T_EN」「E_EN」 という意味現象夕グをそれぞれ用意している。

以下は，アノテーションの判断が難しい例である.

（19）男性が [意識 Wo ] [消失 $\mathrm{EV}] \mathrm{CW}]$ となった.

「意識消失」という複合語は，「（人が）意識を失う，（人の）意識がなくなる」という意味であ り，「意識」は「消失」にとってガ格名詞句であるとも尹格名詞句であるとも考えられる。この ように複数の格関係が考えられる複合語は判断が難しいが，前後の文脈に応じて専門家と協議 の上, 最終的にアノテーションするタグを決定した.

## 3.2 .2 複合語意味現象タグ分類モデル

作成した複合語意味関係データセットを学習データとし, BiLSTM (Wang et al. 2015)を用い た系列ラベリングモデルと, 汎用言語モデル BERT (Devlin et al. 2019) を用いた系列ラベリング モデルの 2 種類を用いて, 複合語意味現象タグ分類モデルを構築した，BiLSTM は，LSTM を双
方向に組み合わせたものであり, 前後の文脈を考慮して意味関係を特定する必要がある複合語解析に適切なモデルである．BERT は Transformer ベースのモデルであり，日本語の Wikipedia の データを用いて事前学習された, 東北大学が公開しているモデル 6 を使用する 7 . 使用する日本語 BERT の Tokenizer は IPADIC を辞書に用いた MeCab+WordPieceであり, 学習は元の BERT と 同じ構成で Whole Word Masking で学習したものを使用する．BiLSTM モデルの実装には Keras を，BERT モデルの実装には PyTorch を使用した。モデルの評価には 5 分割交差検証を採用し，精度はそれぞれ $93.5 \%, 93.3 \%$ であった．複合語意味現象夕グ分類モデルには，それぞれの最も 精度の良いモデルを用いた。

## 3.2.3複合語の構文解析

複合語内の意味関係に基づいて複合語解析を行うために，意味現象タグを終端記号とした木構造を出力する $\mathrm{CFG}$ パーザを構築した。設計した $\mathrm{CFG}$ 規則の一部を表 2 に示す. 開始記号は $\mathrm{CW}$ であり，矢印の左側は非終端記号である。記号に引かれた下線は，その記号が終端記号で あることを表している。N'や GA'など， ダッシュがついた記号を含む規則は，ループを避け るために必要である。 CFG 規則は， CFG 木から生成される CCG 構文木に合わせて，二分木に なるよう留意して設計した，NEGに適用される規則には 2 種類あるが，詳しくは 3.2 .4 節で説明

表 2 CFG 規則 (一部)

する。以下に構文解析の例を示す.

(20) [当 $\mathrm{PP}]\left[\right.$ [院 M_EN $^{2}$ ] [循環 $\left.\mathrm{PP}\right]$ [器 $\mathrm{PP}$ ][ [内科 $\left.{ }_{\mathrm{NI}}\right]$ [ 院 $\left.\mathrm{EV}\right]$

「当院循環器内科入院」という複合語には，(20)のように意味現象タグが付与されるのが正解で ある。これに対し CFG 規則を適用すると，まず図 3 の CFG 木が導出されるが，PP が付与さ れた形態素は後続する形態素の一部であるため, 図 4 のように形態素を結合した CFG木に変換する。その後, 意味合成が整合するように図 5 のような $\mathrm{CFG}$ 木に編集した上で，表 3 の変換規則に基づいて図 6 の CCG 部分木に変換する。統語範疇と意味表示の型との対応関係は表 4

図 $3 \mathrm{CFG}$ 規則適用直後の $\mathrm{CFG}$ 木

図 4 形態素結合後の CFG 木

図 5 変換前の $\mathrm{CFG}$ 木

図 6 変換後の CCG 部分木

表 3 CFG 木から CCG 構文木への変換規則および意味テンプレート

表 4 意味現象夕グ, 統語範疇と意味表示の型との対応関係

に示す. 意味表示の型は, Entity(Entity), Event(Event), Proposition(Prop)の 3 つの基本型と, それらから生成される関数型からなる。

## 3.2.4 意味解析

表 3 に意味テンプレートの一部を示す．Surfの箇所には，各語の表層形が入る．意味テンプ レートでは統語範疇をキーとして意味表示を割り当てるため，統語範疇の素性に元の意味現象 タグの情報を含めるように設計した。

3.2.1 節で述べたように，NEG は後ろに続くM_EN や EV・S_EV に対応する形態素の情報を否定する意味現象タグである。表 3 に示すように， M_ENの統語範疇は $N P / N P, \mathrm{EV} \cdot \mathrm{S} \_\mathrm{EV}$ の統語範疇は $S$ と異なる。したがって, NEGが付与された形態素の統語範疇は, その形態素の後に 続く形態素の統語範疇に合わせた統語範疇を割り当てる必要があるため, NEGに関する CFG 規則や意味テンプレートを 2 種類作成した。なお，複合語に含まれる否定は一般に narrow scope を取るため, NEG に対応する意味表示は narrow scopeの分析を採用する．たとえば，「癌は無再発であった.」という文の複合語「無再発」に含まれる否定表現「無」のスコープには再発する というイベントのみが含まれ, 「癌」というエンティティの存在量化は, 否定よりも広いスコー プをとる.

3 種類のイベントとエンティティ間の外の関係 (EV T_EN, EV Q_EN, EV E_EN), および EV と S_EV の違いについては，意味現象夕グに対応した unary rule によって区別することができ る。外の関係に関する意味現象タグ，およびS_EVに対応する unary ruleの例を表 5 に, unary rule を用いた「EV T_EN」の意味合成を図 7 に示す. [傾向 T_EN] の統語範疇が $N P$ であるのに

表 5 外の関係に関する意味現象タグ, および S_EV に対応する unary rule

図 7 「肝 機能 増悪 傾向」の意味合成

対し, [月干 $\left.{ }_{\mathrm{PA}}\right]$ [機能 ${ }_{\mathrm{GA}}$ ] [増悪 $\left.{ }_{\mathrm{EV}}\right]$ の統語範疇は $S$ となっている. 表 5 に示す unary rule を適用 することで, [月干 $\left.{ }_{\mathrm{PA}}\right][$ [幾能 $\mathrm{GA}]$ [増悪 $\left.{ }_{\mathrm{EV}}\right]$ の統語範疇は $N P / N P$ に変換され, [月干 $\left.{ }_{\mathrm{PA}}\right]\left[\right.$ [幾能 $\mathrm{GA}^{\mathrm{GA}}$ ] [増悪 ${ }_{E}$ ] [傾向 T_EN]の意味表示が導出可能となる.

## 4 評価実験

## 4.1 症例テキストの推論データセットの構築

提案システムの評価実験にあたり症例テキストの複合語に関する推論データセットを用意す るため, J-MedStd CR 頻度バランスサブセット 224 件中 91 件から複合語を含む症例テキスト を目視で確認して抽出， 1,054 件の推論データセットを人手で作成した。表 6 に推論データセッ トの例を示す。推論データセットに含まれる複合語は 709 件である。症例報告コーパスから抽出した複合語を含む症例テキストを簡略化した文を前提文とし，前提文をもとに仮説文を作成 した．データセットには，前提文が仮説文を含意している (entailment) ペアが 614 件，前提文 が仮説文を含意していない (non-entailment) ペアが 440 件含まれている.

entailment の仮説文は，前提文の意味を変えないことと文の自然さを維持することに留意し て作成した，表 6 の $1 \cdot 4$ 行目の例は, 複合語に含まれる形態素の一部に対して助詞やイベント 動詞の活用語尾を追加することで作成し， $2 \cdot 3$ 行目の例は，前提文に含まれる複合語の形態素

の一部を削除することで作成した。 また, non-entailment の仮説文については, 表 6 の $6 \cdot 8$ 行目のように前提文の一部を類義語や反義語に置き換える，7 行目のように entailment にならな いよう助詞を追加する，といった操作を行うことで作成した。

## 4.2 実験設定

作成した推論データセットを用いて，深層学習の含意関係認識モデルと提案システムとで精度比較を行なった．深層学習のモデルには，標準的な日本語の RTE データセットである JSICK (Yanaka and Mineshima 2022)（学習データ 5 千件), JSNLI (吉越 他 2020)（学習データ約 53 万件）で entailment・non-entailment の二値分類 8 タスクとしてファインチューニングした日本語 BERT（日本語 BERT-JSICK，日本語 BERT-JSNLI）を用いた．提案システムは，正解の意味現象タグを用いて意味解析を行った場合 (Gold タグ）, BiLSTM モデル, BERT モデルを複合語意味現象タグ分類モデルに用いた場合の 3 条件で評価を行った.

## 4.3 実験結果と考察

表 7 に意味現象タグの予測結果と推論の評価結果を示す。意味現象タグの予測結果について は，推論データセットに含まれる複合語 709 件に対するタグ予測の正答率を示している．全ての

表 6 推論データセットの例

表 7 意味現象夕グの予測結果, および推論の評価結果
^{8}$ contradiction は non-entailment として扱った。
}
複合語に対し正解の意味現象タグが付与されていた場合の提案システム（Gold タグ）は, 1,054 件中 847 件 $(80.4 \%)$ の文ぺアについて含意関係を正しく判定した．BiLSTM モデルを複合語意味現象タグ分類モデルに用いた場合の提案システム (BiLSTM), および BERT モデルを複合語意味現象夕グ分類モデルに用いた場合の提案システム (BERT) は, 意味現象タグの予測失敗に より推論に失敗してしまったものがあるため，それぞれ $69.7 \%, 64.3 \%$ と，提案システム（Gold タグ）に比べ低い性能となった。深層学習のモデルは，ファインチューニングに JSICKを用い た場合（日本語 BERT-JSICK），JSNLIを用いた場合（日本語 BERT-JSNLI）のいずれも，正解 ラベルが non-entailment であるケースの多くについて, entailment と予測してしまった。この 原因の一つとして, 本研究で構築した推論データセットの多くは前提文と仮説文に含まれる語彙 がほとんど共通しており，単純に語彙の重複でみると entailment と予測しやすいからと考えら れる。これに対して，提案システムは non-entailment のケースを正しく予測する傾向が見られ た. そのため, 正解ラベルが entailment である文ぺアについては, 深層学習のモデルが $95.0 \%$, $92.8 \%$ と高い性能を示したが，推論全体においては，提案システム（Gold タグ）の性能が最も 高い結果となった．推論データセット内の複合語に付与された意味現象タグごとの正答率を表 8 に示す.「件数」の列は，推論データセット 1,054 件のうち，各意味現象タグが付与された複合語を含むデータセットの件数を示している。 1 件の複合語に対し複数の意味現象タグが付与 されるため, 各件数には重複したデータセットも含まれる。いずれの意味現象タグについても，提案システム (BiLSTM), 提案システム (BERT), 日本語 BERT-JSICK, 日本語 BERT-JSNLI に比べ, 提案システム（Gold タグ）の正答率が最も高い結果となった. このうち，NEGが付与された複合語を含むデータセット 66 件の正答数については, 日本語 BERT-JSICK は 35 件

表 8 推論データセット内の複合語に付与された意味現象タグごとの正答率（推論全体）

(53.0\%), 日本語 BERT-JSNLI は 38 件 (57.6\%) と少ないのに対し, 提案システム（Gold タグ） では 62 件 $(97.0 \%)$ の文ぺアについて正しい含意関係を予測した。また，提案システム（Gold夕 グ）の中で最も正答率が低かったものは，WO が付与された複合語を含むデータセット $(74.7 \%)$ であった. 原因としては， 4.4 節で述べる「形態素解析によるエラー」および「意味テンプレー トの不足によるエラー」の多くが，WO が付与された複合語に関係しているからだと考えられ る. 各エラーの詳細については, 4.4 節で説明する。

## 4.4 エラー分析

提案システムが含意関係を誤って判定してしまった例についてエラー分析を行う。表 9 にエ ラーのタイプと推論データセットの例を示し，表に記載の順に具体例を紹介する.

形態素解析によるエラーでは, 形態素解析器である Janome が「膵炎発症」を「膵炎発」「症」,「消裉傾向」を「消」「褪傾向」のように誤って分割してしまったため, 複合語内の意味関係を 正しく捉えることができず，推論に失敗した。

構文解析によるエラーについては, 例を図 8 に示す. 仮説文に含まれる「後腹膜血腫」は複合語であるため「後」「腹膜」「血腫」が先に結合する必要があるが，構文解析の結果では「腹膜血腫と診断した」が先に結合しており，その後「特発性の後」と結合している。そのため, CCG 構文木から複合語を抽出することができず，正しい複合語解析を行うことができなかった.

意味テンプレートの不足によるエラーについては, 以下に例を示す.

(21)「立位保持練習」の意味表示

$
\begin{aligned}
& \lambda K . \exists y \cdot(\exists x .(\text { 立位 }(x) \wedge \exists e .(\text { 保持 }(e) \wedge \text { する }(e) \wedge(\operatorname{asEntity}(e)=y) \wedge(\operatorname{Acc}(e)=x))) \wedge \\
& \exists e .(K(\lambda e 2 .(\text { 練習 }(e 2) \wedge \text { する }(e)), e) \wedge(\operatorname{Acc}(e)=y)))
\end{aligned}
$

表 9 エラーのタイプと推論データセットの例

図 8 「特発性の後腹膜血腫と診断した」の構文解析結果

(22)「立位保持の練習」の意味表示

$\lambda N F . \exists y .(N(\lambda x . \exists x$. (立位 $(x) \wedge \exists e$. 保持 $(e) \wedge$ する $(e) \wedge(\operatorname{asEntity}(e)=y) \wedge(\operatorname{Acc}(e)=$ $x)), y) \wedge \exists z .(\exists e .($ 練習 $(e) \wedge$ する $(e) \wedge(\operatorname{asEntity}(e)=z)) \wedge \operatorname{Rel}(z, y) \wedge F(z)))$

「立位保持練習」の意味合成を図 9 に「立位保持の練習」の意味合成を図 10 に示す. 症例テ キスト内では，「Aを Bする」ということを「AのB」としばしば記述する。しかし，図 10 を 見てみると，「の」の意味表示が M_ENに関する意味表示と同一になっている，そのため，「立位保持」が「練習」のヲ格名詞句であることを捉えることができず，推論に失敗してしまった.正しい意味表示を導出するには，意味テンプレートを改良し，助詞「の」を正しく解析する必要があるが,「の」の意味表示を何にすべきかは文脈によって異なる，そのため，文脈に応じて 「の」の意味テンプレートを切り替える必要がある.

「EV S_EV」に関するエラーについては以下に例を示す.

a. [歩行 EV][練習 S_EV] が可能となった.

b. 歩行が可能となった.

a. [投与 EV][開始 S_EV] が可能となった.

b. 投与が可能となった.

複合語内でサ変動詞の語幹をヨ格として取るイベントに対しては, 一様に「EV S_EV」という意味現象夕グが付与される。しかし，「投与開始」という複合語を含む前提文 $(24 a)$ は仮説文 (24b) を含意するのに対し，「歩行練習」を含む前提文 (23a)は，仮説文 (23b) を含意しない. このよう

$\lambda S K . \exists y .(\exists x$. 立位 $(x) \wedge \exists e .($ 保持 $(e) \wedge$ する $(e) \wedge(a s E n t i t y(e)=y) \wedge(A c c(e)=x))) \wedge S(\lambda J E 2 .(K(J, E 2) \wedge(A c c(E 2)=y))) \quad \lambda K . \exists e . K(\lambda e 2 .($ 練習 $(e 2) \wedge$ する $(e 2)), e)$

$\lambda K . \exists y .(\exists x .($ 立位 $(x) \wedge \exists e .($ 保持 $(e) \wedge$ する $(e) \wedge(\operatorname{asEntity}(e)=y) \wedge(A c c(e)=x))) \wedge \exists e .(K(\lambda e 2 .($ 練習 $(e 2) \wedge す る ~(e)), e) \wedge(A c c(e)=y)))$

図 9 「立位保持練習」の意味合成

図 10 「立位保持の練習」の意味合成

に, サ変動詞の語幹をヨ格として取る複合語には, サ変動詞が表す内容を含意するものとしな いものがある。これらを正しく予測できるようにするためには，S_EVが付与された「開始」や 「練習」といった要素が,「歩行」や「投与」といったサ変動詞語幹のアスペクトやモダリティ に相当する意味的貢献を持つかどうかを分析する必要がある.

スコープに関するエラーについて, 前提文が「患者は歩行未獲得であった.」である推論デー タセットの例を表 10 に，提案システムが出力した前提文および仮説文の意味表示をそれぞれ以下に示す.

(25) 患者は歩行未獲得であった.

$\exists x$. (患者 $(x) \wedge \exists y .(\exists e$. 歩行 $(e) \wedge$ する $(e) \wedge(\operatorname{Nom}(e)=x) \wedge(\operatorname{asEntity}(e)=y)) \wedge$

$\neg \exists e$. (獲得 $(e) \wedge$ する $(e) \wedge(\operatorname{Nom}(e)=x) \wedge(\operatorname{Acc}(e)=y)))$

(26) 患者は歩行を獲得しなかった.

$\exists x$. (患者 $(x) \wedge \exists y$. $\exists e$. (歩行 $(e) \wedge$ する $(e) \wedge(\operatorname{asEntity}(e)=y)) \wedge \neg \exists e$. 獲得 $(e) \wedge す る ~(e) \wedge$ $(\operatorname{Nom}(e)=x) \wedge(\operatorname{Acc}(e)=y))))$

(27) 患者は歩行を獲得した.

$\exists x$. (患者 $(x) \wedge \exists y .(\exists e .($ 歩行 $(e) \wedge$ する $(e) \wedge(\operatorname{asEntity}(e)=y)) \wedge \exists e$. (獲得 $(e) \wedge す る ~(e) \wedge$ $(\operatorname{Nom}(e)=x) \wedge(\operatorname{Acc}(e)=y))))$

(28) 患者は歩行しなかった.

$\exists x$. (患者 $(x) \wedge \neg \exists e$. 歩行 $(e) \wedge す る ~(e) \wedge(\operatorname{Nom}(e)=x)))$

(29) 患者は歩行した.

$\exists x$. (患者 $(x) \wedge \exists e$. 歩行 $(e) \wedge$ する $(e) \wedge(\operatorname{Nom}(e)=x)))$

前提文に含まれる複合語「歩行未獲得」の意味合成を図 11 に示す. NEG は後ろの S_EVを否定 する narrow scopeであるため, 前提文の意味表示は (25)のように「獲得する」というイベント

 &  &  \\

患者は歩行を獲得した. & non-entailment & non-entailment & entailment & entailment \\
患者は歩行しなかった. & entailment & non-entailment & non-entailment & entailment \\
患者は歩行した. & non-entailment & entailment & entailment & entailment \\

表 10 前提文が「患者は歩行未獲得であった.」である推論デー夕, および提案システム, 日本語 BERTJSICK, 日本語 BERT-JSNLI の予測結果

図 11 「歩行未獲得」の意味合成

のみが否定され，「歩行する」は否定のスコープ外にある，(26)の意味表示では,「歩行する」は 否定されず「獲得する」が否定されており，(27)の意味表示ではどちらも否定されていない. そ のため, 前提文と (26) との文ぺアを entailment, (27) との文ぺアを non-entailment と正しく予測できた。それに対し，（28）の意味表示は「歩行する」が否定されているため，前提文と (28) との文ぺアを non-entailment と誤って予測してしまった。また，(29)では「歩行する」は否定 されておらず，上記で述べたように前提文でも否定のスコープ外となっているため, entailment と予測してしまった。これらを修正するには「歩行未獲得」を wide scopeで解析する必要があ るが，否定のスコープが wide scopeであるか narrow scope であるかは，文脈によって異なる. そのため, 文脈に応じてどちらのスコープで意味解析すべきか判定した上で適切な否定の語彙項目を採用する必要があるが，これは今後の課題とする.

定理証明の際の外部知識の不足によるエラーの例としては，前提文「虫垂による癒着性イレ ウスが疑われた.」と仮説文「虫垂による腸閉塞が疑われた.」の文ぺアが挙げられる。この文 ペアの正解ラベルは entailment であるが，この含意関係を示すためには「イレウスとは腸閉塞 のことである」という外部知識を定理証明の際に補完する必要がある. しかし, 提案システム では外部知識の補完が行われず, non-entailmentであると誤って予測してしまった。

その他のエラーについては, 複合語以外の構成素の意味合成に誤りがある例があった。以下 に例を示す。

(30) 複合語「階段昇降」の意味表示 $\exists x$. (階段 $(x) \wedge \exists e$. 昇降 $(e) \wedge す る ~(e) \wedge(\operatorname{Acc}(e)=x)))$

（31）「階段を昇降することが困難となった.」の意味表示 $\exists y .(\exists x$. (階段 $(x) \wedge \exists e$. (昇降 $(e) \wedge す る ~(e) \wedge(\operatorname{asEntity}(e)=y) \wedge(\operatorname{Acc}(e)=x))) \wedge$ $\exists e .($ なる $(e) \wedge(\operatorname{Nom}(e)=y) \wedge \operatorname{Accl}(e, \exists x .($ 困難 $(x)))))$

（32）「階段を昇降した.」の意味表示 $\exists x$. (階段 $(x) \wedge \exists e$. (昇降 $(e) \wedge す る ~(e) \wedge(\operatorname{Acc}(e)=x)))$

「階段昇降」という複合語は「階段を昇降する」という意味であるため，前提文「階段昇降した.」

と仮説文「階段を昇降した.」の文ぺアの正解ラベルは entailmentである。一方で，「階段を昇降 することが困難となった.」という意味の前提文 (31) と仮説文 (32)の含意関係は non-entailment になるはずである。しかし，（31）の意味表示を見ると，「階段を昇降する」かつ「困難となった」 という論理式になっているため, 前提文 (31) と仮説文 (32)の文ぺアについて, entailment であ ると誤って判定していた。

## 5 おわりに

本論文では, 日本語の高度な意味解析・推論システム ccg2lambda に複合語解析モジュールを 追加することで，複合語を含む症例テキストに対して頑健に意味解析と推論ができる推論シス テム Medc2l を構築した。さらに, 日本語の症例テキストを用いて症例テキストの複合語に関す る推論データセットを構築し，提案システムの評価を行った．実験の結果，提案システムは深層学習の含意関係認識モデルと同等またはそれ以上の性能を示した。とくに，深層学習のモデ ルは正解ラベルが non-entailment であるケースの多くについても entailment と予測する傾向で あったのに対して，提案システムは non-entailment のケースを正しく予測する傾向が見られた.

本論文で提案する複合語解析モジュールは， モジュール単体でも既存の病名抽出 (Aramaki et al. 2017; 荒牧 他 2018) や診療情報抽出 (東山 他 2015) 技術と組み合わせることで, 抽出さ れた複合語内の意味関係の解析ツールとして貢献するはずである。また, 症例テキストの含意関係認識技術は，症例テキストを前提文，検索クエリを仮説文とみなせば，否定や量化などの 意味を考慮した，高度な症例検索への応用可能性が期待される。

今後の展望として, 本研究の提案手法でより幅広い範囲の複合語を含むテキストを扱うこと が考えられる．現アノテーション体系では，複合語に含まれる状詞（副詞など）は扱えておら ず，そのための意味現象タグの設計も含めて今後の課題とする.

## 謝 辞

本研究の一部は, 政策科学総合研究事業 (臨床研究等 ICT 基盤構築 - 人工知能実装研究事業）21AC5001，JST さきがけ JPMJPR21C8，JSPS 科研費 JP20K19868 の支援を受けたもの である.

## 参考文献

Aramaki, E., Yano, K., and Wakamiya, S. (2017). "MedEx/J: A One-Scan Simple and Fast NLP Tool for Japanese Clinical Texts." In Proceedings of MEDINFO2017, pp. 285-288.
荒牧英治, 若宮翔子, 矢野憲, 永井宥之, 岡久太郎, 伊藤薰 (2018). 病名アノテーションが付与された医療テキスト・コーパスの構築. 自然言語処理, 25 (1), pp. 119-152. [E. Aramaki et al. (2018). Development of the Clinical Corpus with Disease Name Annotation. Journal of Natural Language Processing, 25(1), pp. 119-152.].

Bastan, M., Surdeanu, M., and Balasubramanian, N. (2022). "BioNLI: Generating a Biomedical NLI Dataset Using Lexico-semantic Constraints for Adversarial Examples." In Findings of the Association for Computational Linguistics: EMNLP 2022, pp. 5093-5104. Association for Computational Linguistics.

戸次大介 (2010). 日本語文法の形式理論：活用体系・統語構造・意味合成. くろしお出版. [D. Bekki (2010). Nihongo Bunpo no Keisiki Riron: Katuyo-Taikei $\cdot$ Togo Kozo $\cdot$ Imigosei. Kuroshio Publishers.].

Bertot, Y., Castéran, P., Huet, G., and Paulin-Mohring, C. (2004). Interactive Theorem Proving and Program Development. Coq'Art: The Calculus of Inductive Constructions. Springer.

Bethard, S., Savova, G., Palmer, M., and Pustejovsky, J. (2017). "SemEval-2017 Task 12: Clinical TempEval." In Proceedings of SemEval-2017, pp. 565-572.

Blinov, P., Reshetnikova, A., Nesterov, A., Zubkova, G., and Kokh, V. (2022). "RuMedBench: A Russian Medical Language Understanding Benchmark." In Artificial Intelligence in Medicine, pp. 383-392. Springer International Publishing.

Devlin, J., Chang, M.-W., Lee, K., and Toutanova, K. (2019). "BERT: Pre-training of Deep Bidirectional Transformers for Language Understanding." In Proceedings of the NAACLHLT 2019, Vol. 1, pp. 4171-4186.

東山翔平, 関和広, 上原邦昭 (2015). 医療用語資源の語彙拡張と診療情報抽出への応用. 自然言語処理, 22 (2), pp. 77-105. [S. Higashiyama et al. (2015). Vocabulary Expansion of Medical Language Resources for Medical Information Extraction. Journal of Natural Language Processing, 22(2), pp. 77-105.].

外園康智, 長谷川貴博, 渡邊知樹, 馬目華奈, 策有紀子, 谷中瞳, 田中リベカ, Martínez-Gómez Pascual, 峯島宏次, 戸次大介 (2018). 意味解析システム ccg2lambdaによる金融ドキュメン 卜処理. 第 32 回人工知能学会全国大会論文集, 3G1-05. [Y. Hokazono et al. (2018). Semantic Parsing in ccg2lambda and its Application to Financial Document Processing. In Proceedings of the 32nd Annual Conference of the Japanese Society for Artificial Intelligence, 3G1-05.].

Ishida, M., Yanaka, H., and Bekki, D. (2021). "Compositional Semantics for Compound Words in Medical Case Retrieval." In Proceedings of the 18th International Workshop on Logic and Engineering of Natural Language Semantics (LENLS18), pp. 231-239.

石田真捺, 谷中瞳, 馬目華奈, 戸次大介 (2021). 論理推論による症例検索に向けた日本語症例

テキストの複合語解析の試案. 第 35 回人工知能学会全国大会論文集, 4J3-GS-6f-05. [M. Ishida et al. (2021). Towards Multiword Expression Analysis for Logic-based Medical Case Retrieval. In Proceedings of the 35th Annual Conference of the Japanese Society for Artificial Intelligence, 4J3-GS-6f-05.].

石田真捺, 谷中瞳, 戸次大介 (2022). 日本語症例テキストの複合語解析と論理推論. 第 36 回人工知能学会全国大会論文集, 1J4-OS-13a-05. [M. Ishida et al. (2022). Compound Words Analysis and Inferences of Japanese Clinical Texts. In Proceedings of the 36th Annual Conference of the Japanese Society for Artificial Intelligence, 1J4-OS-13a-05.].

小谷野華那, 鈴木莉子, 春田和泉, 谷中瞳, 戸次大介 (2021). 実テキストにおける数量表現の含意関係認識に向けて. 第 35 回人工知能学会全国大会論文集, 4J2-GS-6e-02. [K. Koyano et al. (2021). Towards Recognizing Textual Entailment of Numerical Expressions in Real Text. In Proceedings of the 35th Annual Conference of the Japanese Society for Artificial Intelligence, 4J2-GS-6e-02.].

Martínez-Gómez, P., Mineshima, K., Miyao, Y., and Bekki, D. (2016). "ccg2lambda: A Compositional Semantics System." In Proceedings of ACL System Demonstrations, pp. 85-90.

Romanov, A. and Shivade, C. (2018). "Lessons from Natural Language Inference in the Clinical Domain." In Proceedings of the 2018 Conference on Empirical Methods in Natural Language Processing, pp. 1586-1596.

相良かおる, 小野正子, 小作浩美, 鈴木隆弘, 高崎光浩, 嶋田元 (2012). 分かち書き用辞書 ComeJisyo の評価. 医療情報学, 32 (6), pp. 301-307. [K. Sagara et al. (2012). Comparative Evaluation of ComoJisyo V1, ComoJisyo V2 and ComoJisyo V3. Japan Journal of Medical Informatics, 32(6), pp. 301-307.].

Steedman, M. (2000). The Syntactic Process. MIT Press.

Sugimoto, T. and Yanaka, H. (2022). "Compositional Semantics and Inference System for Temporal Order based on Japanese CCG." In Proceedings of the 60th Annual Meeting of the Association for Computational Linguistics: Student Research Workshop, pp. 104-114.

Usui, M., Aramaki, E., Iwao, T., Wakamiya, S., Sakamoto, T., and Mochizuki, M. (2018). "Extraction and Standardization of Patient Complaints from Electronic Medication Histories for Pharmacovigilance: Natural Language Processing Analysis in Japanese." JMIR Med Inform, 6 (3). e11021.

Wang, P., Qian, Y., Soong, F. K., He, L., and Zhao, H. (2015). "Part-of-speech Tagging with Bidirectional Long Short-term Memory Recurrent Neural Network." arXiv preprint arXiv:1510.06168.

矢田竣太郎, 田中リベカ, Fei Cheng, 荒牧英治, 黒橋禎夫 (2022). 汎用的な臨床医学テキス

トアノテーション仕様およびガイドラインの策定：重篤肺疾患ドメインに着目して. 自然言語処理, 29 (4), pp. 1165-1197. [S. Yada et al. (2022). Versatile Annotation Guidelines for Clinical-Medical Text with an Application to Critical Lung Diseases. Journal of Natural Language Processing, 29(4), pp. 1165-1197.].

Yadav, P., Steinbach, M., Kumar, V., and Simon, G. (2018). "Mining Electronic Health Records (EHRs): A Survey." ACM Computing Survey, 50 (6).

Yanaka, H. and Mineshima, K. (2022). "Compositional Evaluation on Japanese Textual Entailment and Similarity." Transactions of the Association for Computational Linguistics, 10, pp. 1266-1284.

Yoshikawa, M., Noji, H., and Matsumoto, Y. (2017). "A* CCG Parsing with a Supertag and Dependency Factored Model." In Proceedings of ACL (Volume 1: Long Papers), pp. 277-287.吉越卓見, 河原大輔, 黒橋禎夫 (2020). 機械翻訳を用いた自然言語推論データセットの多言語化. 第 244 回自然言語処理研究会, pp. 1-8. [T. Yoshikoshi et al. (2020). Multilingualization of a Natural Language Inference Dataset Using Machine Translation. IPSJ SIG Technical Report, 2020-NL-244, pp. 1-8.].

## 略歴

石田 真捺：2021 年お茶の水女子大学理学部情報科学科卒業. 2023 年お茶の水女子大学人間文化創成科学研究科理学専攻情報科学コース博士前期課程修了.現在，株式会社 NTT ドコモに所属.

谷中 瞳：2018 年東京大学大学院工学系研究科博士課程修了. 工学博士. 同年, 理化学研究所特別研究員を経て, 2021 年より東京大学卓越研究員に採択 され, 東京大学大学院情報理工学系研究科講師, 理化学研究所客員研究員. 主 に自然言語推論に関する研究に従事.

戸次 大介：2000 年東京大学大学院理学系研究科情報科学専攻博士課程修了.理学博士. 2008 年お茶の水女子大学大学院人間文化創成科学研究科准教授, 2023 年より同大学基幹研究院自然科学系教授.


# 単純血漿交換を行った入院患者の臨床的背景及び治療経過の検討

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部 4 年
${ }^{2}$ 東京女子医科大学血液浄化療法科

（受理 2019 年 8 月 13 日）
## Clinical Characteristics and Therapeutic Effects of Hospitalized Patients \\ Who Underwent Simple Plasma Exchange \\ Nozomi Shiohara,,${ }^{1}$ Nobue Tanaka, ${ }^{2}$ Misao Tsukada, ${ }^{2}$ \\ Norio Hanafusa, ${ }^{2}$ and Ken Tsuchiya ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ The 4th Grade, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Blood Purification, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

In Japan, there are 24 indications for simple plasma exchange (PE); however, this number is lower than that in other countries. In addition, there have been few published studies dedicated to indications for simple PE in Japan.

This study aimed to elucidate the clinical background of patients who underwent PE at our hospital and examine its treatment course.

The study included patients who underwent PE in our department from January to December 2017. We retrospectively examined the data stored in the dialysis management system.

During the observational period, 42 patients [mean age, $49 \pm 18$ years (mean $\pm$ standard deviation); women, $52.4 \%$ ] with 12 diseases underwent PE. Allogeneic kidney transplantation, which was the most common indication, was present in 17 (40.5\%) patients. There were seven (16.6\%) patients with focal glomerulosclerosis, seven (16.6\%) patients with liver disease, and three (7.1\%) patients with thrombotic microangiopathy. All the patients who underwent kidney transplantation, the renal function was maintained after kidney transplantation. In all patients with microangiopathy, the platelets increased and lactate dehydrogenase levels decreased. With respect to the adverse effects of the treatment, $19(45.2 \%)$ patients experienced skin symptoms and two (4.8\%) patients suffered from numbness.

We observed that PE performed at our hospital was effective for some of the indications. The outcome suggests that more studies reporting the indications for $\mathrm{PE}$ are required for expanding the number of indications for $\mathrm{PE}$ in Japan.

Key Words: plasma exchange, simple plasma exchange, apheresis

## 緒言

血漿交換とは, 血液から血漿成分を分離・処理し，血漿中に含まれる病因関連物質を除去する治療法で ある1)．血漿交換療法には単純血漿交換（plasma exchange : PE), 二重膜滤過血漿交換 (double filtration plasmapheresis : DFPP), 血漿吸着 (plasma adsorption：PA）の 3 種類がある.

そのうち，PEは，血液から分離された血漿成分を すべて廃棄し, 同量の置換液を体内に返還する方法 である. PEを行うことにより，血漿中に含まれる病因関連物質を除去することができ，現在のところ本邦では 24 疾患に対して治療適応がある233. 海外のガ イドラインにおいては，より多くの疾患に対して適応があり ${ }^{4)}$, 本邦における適応拡大が望まれるところ である.

さらに, PEでは置換液としてヒト新鮮凍結血漿 (flesh frozen plasma：FFP) や加熱ヒト血漿蛋白 (plasma protein fraction：PPF)，ヒト血清アルブミ ンが使用されるため, 血液製剂に起因するアレル ギー反応などの副作用に注意する必要があるとされ ている ${ }^{5}$. 本邦における治療効果および副作用の報告 が待たれている。当院は様々な疾病に対して多くの 血漿交換が行われている施設の1つである。しかし ながら，実際の症例数や，対象となる疾患の種類に 関しては明らかではなく, $\mathrm{PE}$ 後の治療経過がどの ようになっているのかは, いまだ調査されたことは ない.

本研究は，当院において PE を行った患者におけ る，臨床的背景やその治療経過を検討することを目的とする。

## 対象および方法

2017 年 1 月から 12 月までの 1 年間に, 当院血液浄化療法科において PEを施行された患者を対象と した. 患者の臨床背景として, 年齢, 性別, 治療対象疾患, 治療法, 治療回数, 治療効果および副作用 に関するデータを抽出し, 解析を行った. 対象患者 の抽出は当科で使用している透析管理システム (Future Net ${ }^{\circledR}$ ) を用いて行い，臨床検查や治療法な どの情報は電子カルテを用いて調査した.治療適応は, 保険診療が認められている基準に準 (゙2), 各入院診療科が決定した治療方針に従った. 腎移植に対しては, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, リンパ球抗体陽性の移植の場合に適応となった。

PEの置換量は, 循環血漿量と血清アルブミン濃度より算出し, 目標置換率によって実際の交換量を 決定した ${ }^{6}$.

治療経過に関しては, 治療前後の状態を記載した。治療前はそれぞれの症例の入院時のデー夕を使用 し, 治療後の評価は退院時のデータを用いた. 生体腎移植の術前脱感作には, 術後の腎生着, 透析離脱 の有無を評価した. 巣状糸球体硬化症 (focal glomerular sclerosis：FSGS）の腎移植後再発に対す る治療は, 血清クレアチニン, 推算糸球体滤過量 (estimated glomerular filtration ratio：eGFR）の変化 を評価した。肝障害に対しては，プロトロンビン活性, 総ビリルビン, 血中アンモニアを, 血栓性微小血管症(thrombotic microangiopathy：TMA)では,血小板数, へモグロビン濃度, 破砕赤血球の変化を 評価した。症例数の少ない疾患である全身性ループ スエリテマトーデス (systemic lupus erythematosus：SLE), 急速進行性腎炎 (rapidly progressive glomerulonephritis：RPGN）では疾患関連抗体の変化, その他の疾患においては症状の変化を評価した。

各疾患における症例数が少ないため平均値と標準偏差のみを算出し, 最小値および最大值を記載した 上で, 統計学的比較検討は行わなかった.

本研究は, 本学倫理委員会の承認を得て行ってい る (承認番号 $4822-\mathrm{R}$ 号).

## 結 果

2017 年 1 月から 12 月の 1 年間で 42 名の患者が 当科において $\mathrm{PE}$ を施行されていた. 平均年齢は, 49 $\pm 18$ 歳であり, 男性 20 名 $(47.6 \%)$, 女性 22 名 (52.4\%) であった（Table 1)，血漿交換の適応とな る疾患のうち 12 疾患に対して治療が行われていた。生体腎移植（術前抗体除去）に対する PEは 17 名 (40.5\%) と最も多く, 移植後 FSGS は 7 名 (16.6\%),劇症肝炎, 急性肝不全, 術後肝障害を含む肝不全に 対しては 7 名 (16.6\%), TMA は 3 名 (7.1\%) であっ た.なお， 2 例で SLE と TMA とが合併しており，主要病変がSLEである患者のうち 1 名がTMA も 合併し, 主要病変がTMA のうち 1 名が SLE も併発 していた。腎移植後の拒絶のために $\mathrm{PE}$ が施行され た 2 例は, いずれも急性の抗体関連型の拒絶反応で あったため治療が行われた（Table 1).

また，治療回数は平均 4 回であり， 30 名 $(71.4 \%)$ が血液透析 (hemodialysis：HD）あるいは血液滤過透析 (hemodiafiltration：HDF) を併用していた。そ のうち, 9 名 $(30.0 \%)$ は, 低カルシウム血症予防の

Table 1 Clinical characteristics of patients who underwent plasma exchange therapy.

Data are presented as mean $\pm$ standard deviation or number of patients (range or percentage of the total population, respectively).

FFP, fresh frozen plasma; HD, hemodialysis; HDF, hemodiafiltration; DFPP, double filtration plasma apheresis; IVIG, intravenous immunoglobulin therapy; FSGS, focal segmental glomerulosclerosis; TMA, thrombotic microangiopathy; SLE, systemic lupus erythematosus; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.

ため, HD あるいは HDF と直並列で同時に治療され ていた。DFPP との併用例が 19 名(45.2\%)，ステロ イドあるいは免疫抑制薬との併用は39名 (92.9\%)であった. 置換液として新鮮凍結血漿 (fresh frozen plasma：FFP)を用いた症例は 40 名 $(95.2 \%)$ であり, 2 名 $(4.8 \%)$ はアルブミン添加生理食塩水を 用いていた. 1 回あたりの置換液量は平均 4.1 L であ り, 循環血漿量当たりの置換液量は $1.4 \mathrm{PV}$, 治療時間は平均 3.75 時間であった（Table 1)．疾患による 治療時間の違いはなかった。

生体腎移植に対する治療は, 全例において退院時 に移植腎は生着しており，透析は離脱できていた (Table 2). 移植後 FSGS 再発においては, 平均血清 クレアチニンは $1.67 \pm 1.05 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $1.97 \pm 1.62$ $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に昇, eGFRは $42.9 \pm 15.6 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} / 1.73$ $\mathrm{m}^{2}$ から $40.1 \pm 16.8 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} / 1.73 \mathrm{~m}^{2}$ に低下傾向に あった。肝不全に関しては, プロトロンビン活性は $45.0 \pm 17.0 \%$ から $59.0 \pm 20.4 \%$ に上昇, 総ビリルビン およびアンモニアは低下傾向にあった。肝不全に対 してPEを行った患者のうち， 5 名が観察期間中に 死亡していた。

SLE およびRPGN は，いずれもPEにより抗体価 は低下していた。腎移植後拒絶例であった 2 名にお いても平均血清クレアチニンは $2.61 \pm 2.04 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $2.41 \pm 1.70 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に変化し, 入院期間中の透析再導入はなかった。観察期間内に 1 例であった慢性炎症性脱髄性多発神経炎 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy：CIDP）は, 合併症 (カテーテル感染症) のため $\mathrm{PE}$ を 1 回施行したのみ で中止しており, 神経学的症状の改善は認めておら

Table 2 Treatment course in patients who underwent plasma exchange therapy.

 & Pre-apheresis & Post-apheresis \\

Data are presented as mean $\pm$ standard deviation (range). Pre-apheresis data were collected at the time of admission or at the beginning of plasma exchange, and post-apheresis data were collected at the time of discharge. The change in the parameters was assessed using paired $t$-test. Statistical tests were performed on diseases with three or more cases. ${ }^{\dagger}$ The case of CIDP was discontinued with only one treatment because of catheter infection. Liver failure includes acute liver failure, fulminant hepatitis, and postoperative liver dysfunction.

FSGS, focal segmental glomerulosclerosis; TMA, thrombotic microangiopathy; SLE, systemic lupus erythematosus; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; PT, prothrombin time; LD, lactate dehydrogenase; Anti-GBM antibody, anti-glomerular basement membrane antibody; MPO-ANCA, myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody.

Table 3 Adverse effects of plasma exchange therapy in hospitalized patients.

 \\

Exchange fluid & $20(100.0 \%)$ \\
$\quad$ FFP & $0(0.0 \%)$ \\
$\quad$ Albumin & $19(95.0 \%)$ \\
Symptoms & $2(10.0 \%)$ \\
$\quad$ Skin symptoms & \\
$\quad$ Neurological symptoms & $18(90.0 \%)$ \\
Treatments & $7(38.9 \%)$ \\
Administration of agents & $16(88.9 \%)$ \\
$\quad$ Glycyrrhizin & $8(44.4 \%)$ \\
$\quad$ Chlorpheniramine & $3(15.0 \%)$ \\
$\quad$ Steroid & \\

Data are presented as the number of patients (percentage of total population). With respect to adverse effects, allergy was observed in $20(47.6 \%)$ of the total patients. After the onset of symptoms, $18(90.0 \%)$ patients were treated with the administration of agents. As a result, plasma exchange therapy was discontinued in three patients because of adverse effects.

FFP, fresh frozen plasma.
ず，類天疮瘡も皮虐症状の改善を認めなかった。 心移植前の症例は術後の拒絶は認めなかった。

副作用に関しては, アレルギーが全体の 20 名 （47.6\%）に認められており，搔痒感や発疹などの皮虐症状が 19 名(45.2\%), しびれ感などの神経症状は 2 名 $(4.8 \%)$ に認められた (Table 3)，アレルギーが 認められた症例は, 全例が置換液としてFFPを使用 していた. 症状出現後, 薬剤を投与された症例は 18 名 (90.0\%) であり, 抗ヒスタミン薬（クロルフェニ ラミン)投与された症例は 16 名，ステロイド投与は 8 名であり, 副作用のため血漿交換治療を中止した のは 3 名であった。そのうち 2 名は, 皮虐症状であ る膨疹が全身に広がり, 搔痒感が増悪したため中止 した. 1名は, 皮膚症状の悪化に加え, 呼吸苦が出現 したため治療を中止した。

## 考 察

2017 年 1 月から 12 月の観察期間中に, 計 42 症例， 12 疾患に対して PEを施行されていた.

生体腎移植に対しては, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, リ ンパ球抗体陽性の移植の場合に一連につき術前 4 回, 術後 2 回までが保険適応となっている2). 当院に

おける $\mathrm{PE}$ 施行症例のうち最も多い疾患であった。 このことは, 当院が本邦において腎移植を最も多く 行っている医療機関であり, 年間約 200 例の腎移植 が行われているためと考えられる. PEを施行した 患者は, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, あるいは, リンパ球抗体陽性の移植である. そのため, 通常の患者より 拒絶リスクが高い患者群であるが，今回の対象者は 全員が腎生着しており, 全国平均の2010年から 2016 年の移植腎 1 年生着率が $98.7 \%$ であることか ら7), 拒絶リスクの低い患者と比較しても，PEを併用することで遜色ない治療成績が得られたと思われ 了.

一次性の FSGSでは, PEにより蛋白尿が減少し たとの報告があることから, 糸球体障害の原因とな る何らかの液性因子が存在するとされている8). 治療標的となる液性因子あるいはそれらの阻害因子の同定が注目されているが，その 1 つ候補として，可溶性ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ受容 体 (soluble plasminogen activator urokinase receptor：suPAR）がある9). FSGSとの関連を疑問視 する論文もあるが ${ }^{10}$, suPAR の分子量は $20 \sim 50 \mathrm{kDa}$ であり, アルブミンとの結合性も高くないことより アフェレシスによる除去が試みられ PEにより suPARが低下した患者で, 蛋白尿が減少したことが報告されている9).また, FSGSに対しては, PEの他, LDL 吸着 (low-density lipoprotein apheresis) も適応 となっている2). 当院での症例においては, PEのみ 施行されている患者がほとんどであり, 観察期間中 にLDL 吸着を併用している患者はいなかった。ま た, 治療前後の腎機能がむしろ悪化していたのは,重症例が複数含まれており, 免疫抑制薬の使用や PEを施行しても, 進行を防げなかったため, 平均値 がむしろ悪化した結果となったと考えられる.

アフェレシスの対象となる肝疾患は, 劇症肝炎,急性肝不全および術後肝不全である²). PE と HDF とを併用する治療が本邦でも広く行われており"1),当院でも肝疾患のため $\mathrm{PE}$ 行った患者全員が HDF も併用されていた. PE の目的は, アンモニア や芳香族アミノ酸などの肝性脳症惹起物質やビリル ビンの除去, および㠜固因子の補充のために行って いる. 本研究において, 治療経過にばらつきがあっ たことは, 死亡に至った重症例が多く含まれており，治療後の数値の範囲が広かったためと考えられた。肝移植までの橋渡しとしての ALS（artificial liver support)であり, 肝移植の適応がある場合は, 移植
の可能な施設への搬送を念頭に置く必要があるとさ れている 5 . 症例中 3 名が肝移植を受けていたが, 重症化により 4 名が死亡に至っていた。

TMAには, 血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic purpura：TTP）と溶血性尿毒症症候群 (hemolytic-uremic syndrome：HUS) とがあ る. 観察期間中の症例はすべて TTP であった. TTP では, ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13 protein）活性 が低下していることが知られている ${ }^{12}, \mathrm{PE}$ の目的は ADAMTS-13 阻害因子の除去と ADAMTS-13 およ び正常 $\mathrm{vWF}$ (von Willebrand factor) の補充とされ ている. PEはFFP 単独輸血よりも効果があること が報告されており ${ }^{13}$, 一般的に行われる治療である.治療回数は，1 か月を限度に血小板が $15 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$以上となった 2 日後まで保険適応がある 2 . 症例は一連の入院で 2 6 回施行されており, 血小板数も改善 していた.

SLE は, 低補体があり, 抗 DNA 抗体が高値であ り，RPGNあるいは中神経性ループスを合併してい る場合にDFPP あるいは免疫吸着療法の保険適応 となる ${ }^{231414}$. PE に関しては, TTPを合併している場合に適応があるとされで ，当院の症例においても 2 例とも TMA を合併していた。

抗 GBM 抗体 (anti-GBM antibody) 型 RPGN は,抗 GBM 抗体, あるいは ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody) などの自己抗体が陽性である患者に対して, 2 クールを限度とし, 1クール (2 週間以内) 7 回まで適応となっている 2$)$. 本症例は抗 GBM 抗体扔よびMPO-ANCA (myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody) のいずれも高値を 示していたが, 治療により減少していた。腎機能の 低下を認めるRPGN は, 血漿交換の良い適応の 1 つとされている ${ }^{1516)}$. しかしながら, 近年, 従来のス テロイド大量投与や免疫抑制薬などに加え, 生物学的製剤なども使用できるようになっており ${ }^{17}$, 今後, RPGN における血漿交換の位置づけは変わっていく と思われる。

CIDP は, 2 か月以上にわたり進行性または再発性 の経過で, 四肢の筋力低下やしびれ感をきたす末梢神経炎である. ランダム化比較試験やメ夕解析によ り, $\mathrm{PE}$ 施行により神経症状の改善が期待されると している. 現在のところ, 一連につき月 7 回を限度 として3か月まで治療が継続できる2). ただし, 免疫 グロブリン静注 (intravenous immunoglobulin ther-

apy：IVIG)や免疫抑制薬，ステロイド大量投与によ る治療効果も認められており ${ }^{1819}$, 今後, 第一選択を どれにするかという点が議論になると思われる。本研究の観察期間中に CIDP に対する治療は 1 件のみ であったが，カテーテル感染のため 1 回のみの治療 で中止しており，PEによる神経所見の改善は評価 できなかった.

天疮瘡および類天疮瘡に関しては，ステロイドや 免疫抑制薬などの薬物療法では効果が見られない難治例に対してPEの適応がある ${ }^{2}$. 一連につき週 2 回を限度とし，3 か月まで算定できる．PEによる除去の対象は, $\operatorname{IgG}$ (immunoglobulin G) クラスの皮䖉組織に対する特異的自己抗体であり，抗デスモグレ イン IgG 抗体や BP180 抗体 $(180 \mathrm{kDa}$ protein, type XVII collagen, $\operatorname{IgG})$ が知られている ${ }^{20211}$. 本症例は,悪性腫瘍合併例であり，全身状態が悪化しており， PE は 1 回のみで終了していた. 入院中に皮虐症状 の改善は認められなかった. 皮膚学会の天疮癚治療 ガイドラインにおいても，ステロイドと PEの併用 は, 臨床症状と血清抗体価を改善するだけではなく, ステロイドの減量も可能にすることが示されてい る ${ }^{22}$.しかしながら，二重盲検試験など高いレベルの エビデンスがなく，今後の検討課題の 1 つである.

アフェレシスに伴う合併症は, 血圧低下, 出血傾向, アレルギー, 電解質異常などがあげられる ${ }^{15)}$. 特 に，PEにおいては大量の血液製剤を使用するため，血液製剂によるアレルギーをしばしば認める。本研究においても皮膚症状を中心としたアレルギー症状 が認められていた. 抗ヒスタミン薬の予防投与は,血液製剂による副作用に対して効果はないとされて いるが，軽症例に対しては有効であるとされてい る23.また, 本研究においてもステロイド投与や治療中断例はあったが，アナフィラキシーショックなど の重症副作用症例はなかった。

新鮮凍結血漿に含まれるクエン酸が血液中カルシ ウムをキレートするため，新鮮凍結血漿を置換液と した PEでは低カルシウム血症をきたす。グルコン 酸カルシウムを静脈回路内に使用するか, HD と併用することで低カルシウム血症を予防しうるとされ ている ${ }^{5}$. 本研究においても，9例が直並列の HD あるいはHDF を併用されており，それ以外の症例 はグルコン酸カルシウムを使用していた。

## 結 論

当院において施行された $\mathrm{PE}$ は一部の患者におい て効果が認められたが，治療に対するアレルギーを発症した患者も少なからず存在した．PEの適応疾患の拡大のためには, さらなる症例経験の蓄積が必要であると示唆された。

## 謝 辞

本学の研究に対する教育システムの確立に尽力され た東京女子医科大学医学部教員に深謝する。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) 篠田俊雄, 山家敏彦：7-8アフェレシス療法.「血液浄化療法ハンドブック 2019」(透析療法合同専門委員会編), pp189-210, 協同医書出版社, 東京 (2019)

2）J039 血漿交換療法. 「診療点数早見表. 2018 年 4 月版 [医科], pp635-638, 医学通信社, 東京 (2018)

3）与芝 真, 井上和明: エビデンスに基づく血漿交換療法の評価.日本輸血学会雑誌 $48: 9-26,2002$

4) Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N et al: Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the writing committee of the American Society for Apheresis: The seventh special issue. J Clin Apher 31: 149-162, 2016

5）野入英世，花房規男：「アフェレシス療法ポケット マニュアル第 2 版」(野入英世, 花房規男編), 医歯薬出版株式会社，東京（2017）

6）江口 圭 : 血漿交換療法の基礎. 置換液の使用方法 と至適濃度設定法. 日本アフェレシス学会雑誌 35 : 184-193, 2016

7) 日本臨床腎移植学会・日本移植学会ほか：腎移植臨床登録集計報告 (2018) 2017 年実施症例の集計報告と追跡調查結果. 移植 53 : 89-108, 2018

8) Glassock RJ: Circulating permeability factors in the nephrotic syndrome: a fresh look at an old problem. J Am Soc Nephrol 14: 541-543, 2003

9) Wei C, El Hindi S, Li J et al: Circulating urokinase receptor as a cause of focal segmental glomerulosclerosis. Nat Med 17: 952-960, 2011

10) Wada T, Nangaku M, Maruyama S et al: A multicenter cross-sectional study of circulating soluble urokinase receptor in Japanese patients with glomerular disease. Kidney Int 85: 641-648, 2014

11) Nakao M, Nakayama N, Uchida Y et al: Nationwide survey for acute liver failure and late-onset hepatic failure in Japan. J Gastroenterol 53: 752-769, 2018

12) Saha M, McDaniel JK, Zheng XL: Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost 15: 1889-1900, 2017

13) Rock GA, Shumak KH, Buskard NA et al: Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med 325: 393-397, 1991

14) Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A et al: American College of Rheumatology guidelines for
screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 64: 797-808, 2012

15) Cui Z, Zhao J, Jia $X Y$ et al: Anti-glomerular basement membrane disease: outcomes of different therapeutic regimens in a large single-center Chinese cohort study. Medicine (Baltimore) 90: 303311,2011

16) Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N et al: Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 18: 2180-2188, 2007

17）日本腎藏学会：CQ14 血漿交換療法は RPGNの 腎機能予後および生命予後を改善するために推奨 されるか？エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドライン 2014. 日腎会誌 $1: 64-66,2014$

18）日本神経学会：I. 慢性炎症性脱髄性多発根ニュー ロパチー. 7. 治療.「慢性炎症性脱髄性多発根ニュー
ロパチー, 多巣性運動ニューロパチー診療ガイドラ イン 2013」(日本神経学会編), pp66-131, 南江堂, 東京 (2013)

19) Dyck PJ, Litchy WJ, Kratz KM et al: A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 36: 838-845, 1994

20）天谷雅行, 谷川瑛子, 清水智子ほか: 天疮瘡診療力゙ イドライン。日皮会誌 $120 ： 1443-1460,2010$

21）氏家英之, 岩田浩明, 山上 淳ほか：類天疮瘡（後天性表皮水疮症を含む）診療ガイドライン. 日皮会誌 127 : 1483-1521, 2017

22) Committee for Guidelines for the Management of Pemphigus Disease: Japanese guidelines for the management of pemphigus. J Dermatol 41: 471-486, 2014

23）藤井康彦 : 輸血による副作用の診断と対応. 日本医事新報 4957 : 18-23, 2019


# 妊娠中の糖代謝と不飽和脂肪酸との関連

${ }^{1}$ 東京女子医科大学糖尿病センター内科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター産婦人科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学東医療センター内科

高木ギコ耕一師 ${ }^{2} \cdot$ 佐倉旣 ${ }^{3}$ ・馬場園哲也 ${ }^{1}$
}

(受理 2019 年 9 月 26 日)

Glucose Metabolism and Polyunsaturated Fatty Acids in Japanese Pregnant Women

Tomoko Suzuki, ${ }^{,}$Keiko Yanagisawa,, Mitsue Muraoka, ${ }^{2}$

Koichiro Takagi, ${ }^{2}$ Hiroshi Sakura, ${ }^{3}$ and Tetsuya Babazono ${ }^{1}$

${ }^{1}$ Diabetes Center, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Obstetrics and Gynecology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Medicine, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Aims: We aimed to clarify the relationship between maternal glucose metabolism and profiles of fatty acids.
Methods: We studied 102 Japanese women with singleton pregnancies. An oral glucose tolerance test (OGTT) was performed at $26.6 \pm 4.0$ gestational weeks. The serum levels of triglycerides, total cholesterol, high- and lowdensity lipoprotein cholesterol, free fatty acid and polyunsaturated fatty acids (PUFAs) were measured in fasting blood samples. Fish intake was ascertained by a food-related questionnaire.

Results: OGTTs revealed that 14 subjects had gestational diabetes mellitus and 88 subjects had normal glucose tolerance. There was no significant difference in terms of age, body mass index before pregnancy, body weight gain from pre-pregnancy to the time of the OGTT, lipid levels, or frequency of fish consumption between the two groups. We found a positive correlation between fasting plasma glucose (FPG) and serum C-peptide levels and a negative correlation between FPG and docosahexaenoic acid (DHA) levels. FPG levels did not correlate with the frequency of fish consumption or eicosapentaenoic acid (EPA) levels. Multiple regression analysis showed that Cpeptide $(B=1.415, p=0.009)$ and DHA $(B=-0.045, p=0.003)$ levels independently related with FPG levels and free fatty acids levels $(B=0.054, p=0.001)$ and fish consumption $(B=4.437, p=0.034)$ independently related with 1 hour glucose levels.

Conclusions: FPG levels were negatively related with DHA levels, while there was no relationship between FPG levels and EPA levels, suggesting that these n-3 fatty acids are involved with plasma glucose levels via distinct mechanisms in pregnant women.
\end{abstract}

Key Words: gestational diabetes mellitus, fatty acid, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学糖尿病センター内科

E-mail: suzuki.tomoko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.89.5_108

Copyright (C) 2019 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

脂質異常症は動脈硬化性疾患の重要なりスク因子 の一つであり，糖尿病患者に高頻度に認められる11.最近, 脂肪酸と動脈硬化との関連が注目され，魚油 に含まれるエイコサペンタエン酸 (eicosapentaenoic acid：EPA）やドコサヘキサエン酸 (docosahexaenoic acid：DHA）に代表される n-3 系多価不飽和脂肪酸は抗動脈硬化作用や抗炎症作用を示すことが 明らかにされてきた22).また， $\mathrm{n}-3$ 系多価不飽和脂肪酸によるインスリン抵抗性の改善も示唆されてお $り^{3}$ ，アジア人種において $\mathrm{n}-3$ 系多価不飽和脂肪酸の 摄取による糖尿病発症リスクの低下効果が報告され ている ${ }^{455}$.

近年, 妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus : GDM）の診断基準変更，妊婦の高齢化，食生活の変化などにより，GDM と診断される患者が増加して おり，その対策が急がれる．イラクとオーストラリ アからの 2 論文を用いたシステマティックレビュー では，妊娠中の魚油摂取がGDM 発症予防となる工 ビデンスは得られなかっだ。 しかし，日本人を含む 東アジア人種での検討はこれまで報告されていな い，そこで本研究は，日本人女性における妊娠中の 脂肪酸と糖代謝との関連を明らかにすることを目的 とした.

## 対象と方法

## 1. 対象

対象は, 2013 年 10 月から 2015 年 4 月に東京女子医科大学東医療センターで妊娠管理を行い, 本研究 への参加に同意が得られた 102 人である. 当セン ターでは, 産婦人科診療ガイドラインワに則り，妊娠中の耐糖能異常のスクリーニングを行っている．妊娠初期は随時血糖値 $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以上, 妊娠中期 （24～28 週）は $50 \mathrm{~g}$ チャレンジテスト $140 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$以上をスクリーニング陽性として陽性者に $75 \mathrm{~g}$ 経 ロブドウ糖負荷試験 (oral glucose tolerance test : OGTT）を行っている. OGTT の判定は, 日本糖尿病妊娠学会と日本糖尿病学会との合同委員会による診断基準8に基づき, 前値 $92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 1$ 時間値 $180 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dL}$ 以上, 2 時間值 $153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以上のいずれか 1 点以上を満たす場合を GDM と診断した. 本研究では，妊娠中期以降に OGTTを施行した妊婦を対象とし た. 双胎妊娠, 甲状腺疾患治療中, ステロイド使用中,塩酸リトドリン内服中の妊婦は除外した. 本研究は 東京女子医科大学倫理委員会による承認を得て行っ た (2013 年 9 月 13 日承認, 承認番号第 2915R 号).

## 2. 方法

OGTT 施行の際に, 妊娠前体重, 週あたりの魚摂取回数を聴取した．負荷前の採血で，へモグロビン A1c (HbA1c)，糖化アルブミン(glycated albumin： GA)，インスリン, C-peptide immunoreactivity: $\mathrm{CPR})$, 総コレステロール, トリグリセリド, HDLコレステロール，LDL-コレステロール，遊離脂肪酸，アラキドン酸 (arachidonic acid：AA)，EPA，

血糖値はへキソキナーゼ UV 法 (Labospect 7700,日立製作所), HbAlc は高速液体クロマトグラ フィー法（HLC ${ }^{\circledR}-723$ G9 自動グリコへモグロビン分析計, 東ソー株式会社), GA は酵素法(ルシカ ${ }^{\circledR} \mathrm{GA}-$ Lキット, 旭化成ファーマ株式会社), 血清 CPR は化学発光酵素免疫測定法 (ルミパルス ${ }^{\circledR}$ Presto II, 富士 レビオ株式会社), 脂肪酸(EPA, AA, DHA, ジホ モ $\gamma$ リレン酸) はガスクロマトグラフィー法 (TC70 ジーエルサイエンス株式会社), トリグリセリド, HDL-コレステロール, LDL-コレステロールは比色分析法 (LABOSPECT 008, 日立製作所), 遊離脂肪酸 は酵素法 (HR NEFA-HR (2), 富士フイルム和光株式会社, Biomajesty JCA-BM8060, 日本電子株式会社）で測定した。

OGTT の結果に基づき, 正常耐糖能 (normal glucose tolerance : NGT) と GDM に分類し, 両群間で 血清脂質を含む臨床項目の比較を行った．また全例 において, 血糖値と血清脂質を含む臨床項目との関連を検討した。

Homeostasis model assessment insulin resistance (HOMA-IR), homeostasis model assessment $\beta$ cell function (HOMA- $\beta$ ) は空腹時の血糖値およびインス リン値により，以下の計算式で算出した：HOMA$\mathrm{IR}=[$ 空腹時インスリン $(\mu \mathrm{U} / \mathrm{mL}) \times$ 空腹時血糖値 $(\mathrm{mg} / \mathrm{dL})] / 405$; HOMA- $\beta=360 \times$ 空腹時インスリン $(\mu \mathrm{U} / \mathrm{mL}) /[\times \text { 空腹時血糖値 }(\mathrm{mg} / \mathrm{dL})-63]^{9)}$.

## 3. 統計学的解析

正規性のある連続量は平均値土標準偏差（standard deviation：SD), 正規性にそしい連続値は中央値（四分位範囲）で示した。なお, 正規性の検定は Shapiro-Wilk 検定で行った. 独立した 2 群間の平均値の比較はStudent's t検定あるいは MannWhitney の U 検定, 独立した 2 群間の割合の比較は $\chi^{2}$ 検定によって行った. 相関解析には Pearson また は Spearman の相関係数 (rs) を, 血糖値とその他の 臨床項目との関連は重回帰分析を用いて解析した。

Table 1 Comparison of clinical characteristics and laboratory data between the subjects with normal glucose tolerance and gestational diabetes.

1) Student's t-test, 2) Mann-Whitney U test, 3) chi-square test.

NGT, normal glucose tolerance; GDM, gestational diabetes mellitus; OGTT, oral glucose tolerance test; BMI, body mass index; GA, glycated albumin; CPR, C-peptide immunoreactivity; HOMA-IR, Homeostasis model assessment insulin resistance; HOMA- $\beta$, Homeostasis model assessment $\beta$ cell function; AA, arachidonic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid.

以上の統計学的解析は SPSS version 21 を用い, p 値 0.05 未満を統計学的有意とした.

## 結果

## 1. NGT 群と GDM 群の比較

対象者 102 人の分婏時年齢は $35 \pm 5$ 歳，妊娠前 body mass index (BMI) $21.4 \pm 3.7 \mathrm{~kg} / \mathrm{m}^{2}$, OGTT 施行週数 26.6(21.1 28.3) 週であった. OGTT の結果, NGT 88 人, GDM 14 人に分類された. 妊娠中の明ら かな糖尿病と診断された者はいなかった．負荷前血糖値は GDM 群でNGT 群と比較して高い傾向にあ り, 負荷後 1 時間, 2 時間血糖値は GDM 群で NGT 群と比較して有意に高値であった (Table 1). 年齢,妊娠前 BMI, 妊娠前から OGTT 施行時までの体重増加, 糖尿病の家族歴, $\mathrm{HbAlc}, \mathrm{GA}, \mathrm{CPR}$, 血清脂質や週あたりの魚摄取回数は両群間で有意差を認め なかった。また, GDM 群の身長は NGT 群と比較し 有意に低値であった。

## 2. OGTT 施行時の血糖値と各因子の関連

空腹時血糖値と CPR, HOMA-IR は正の相関，空腹時血糖値とDHA は負の相関を認めた（Table 2,

Figure 1). 一方, 空腹時血糖値と EPA, 魚摂取回数 との間には有意な関連を認めなかった（Table 2).空腹時血糖値を従属変数, CPR と DHA を独立変数 として重回帰分析を行ったところ, CPR と DHA は独立して空腹時血糖値と有意な関連を認めた (Table 3).

Table 2 Relationship of fasting plasma glucose, 1 hour glucose or 2 hour glucose levels for OGTT with clinical and laboratory parameters using single regression analysis (Pearson correlation).

 & $\mathrm{p}$ value &  & $\mathrm{p}$ value &  & $\mathrm{p}$ value \\

* Spearman correlation

OGTT, oral glucose tolerance test; BMI, body mass index; GA, glycated albumin; CPR, C-peptide immunoreactivity; HOMAIR, Homeostasis model assessment insulin resistance; HOMA- $\beta$, Homeostasis model assessment $\beta$ cell function; AA, arachidonic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid.

負荷後 1 時間血糖値は負荷後 2 時間血糖値，拡張期血圧，遊離脂肪酸，魚摂取回数と正の相関を認め た（Table 2)。また，負荷後 2 時間血糖値は負荷後 1 時間血糖値, 遊離脂肪酸と正の相関を認め, 身長と 負の相関を認めた (Table 2). 負荷後 1 時間, 2 時間血糖値のいずれも, EPA, DHA と関連を認めなかっ た. 重回帰分析では, 負荷後 1 時間血糖値は遊離脂肪酸と魚摂取回数と独立して関連を認め, 2 時間血糖値は身長と関連を認めた（Table 3).

## 3. 不飽和多価脂肪酸とその他の因子の関連

EPA と DHA は強い正相関を認め $(r s=0.750, p$ <0.001), EPA，DHA はそれぞれ，魚摂取回数と正 の相関を認めた（各々 $\mathrm{rs}=0.293, \mathrm{p}=0.003, \mathrm{rs}=$
0.269, $\mathrm{p}=0.007)$. DHA および EPA と, HOMA-IR やHOMA- $\beta$ との間に関連は認めなかった。また, DHA および EPA と妊娠前 BMI, 妊娠前から OGTT 施行時までの体重増加との間にも関連は認 められなかった。

## 考 察

本研究は, 日本人妊婦における糖代謝と脂肪酸と の関連を検討した横断研究である。糖代謝正常妊婦 と GDM 妊婦の間で，遊離脂肪酸， EPA，DHA を含 む血清脂質, 魚摄取回数に有意差を認めなかったが，全対象における検討では, 空腹時血糖値と DHA と の間に有意な負の相関を認めた. 空腹時血糖値と EPA とは関連がなかった。またOGTT 負荷後 1 時

b

Figure 1

a Correlation between fasting plasma glucose and C-peptide immunoreactivity, using the single regression analysis $\left(y=0.0409 x-1.7796, R^{2}=0.053, p=0.020\right)$.

b Correlation between fasting plasma glucose and docosahexaenoic acid, using the single regression analysis $\left(\mathrm{y}=-1.6453 \mathrm{x}+296.94, \mathrm{R}^{2}=0.07, \mathrm{p}=0.007\right)$.

Table 3 Relationship of plasma glucose levels during OGTT with clinical and laboratory parameters using the multiple regression analysis (forced entry method).

OGTT, oral glucose tolerance test; CPR, C-peptide immunoreactivity; DHA, docosahexaenoic acid; CI, confidence interval.
間血糖値は魚摂取回数, 遊離脂肪酸と正の相関を認 めた.

EPA， DHA とも n-3 系多価不飽和脂肪酸であり，

への変換率は $10 \%$ 以下，さらにDHAへの変換率は $0.5 \sim 1 \%$ 程度と低い ${ }^{10}$. EPA の抗炎症作用や抗動脈硬化作用はDHAより強い. 一方, DHA は脂肪膜を 構築するアミノリン脂質に多く含まれており，特に 脳細胞の構築維持に必要なため, 娃娠中や授乳中は, DHA は胎児の脳神経発達のため極めて重要な栄養素と考えられる ${ }^{11}$. 本研究では DHA のみが空腹時血糖値と関連を認めており，その機序は不明である が, 妊娠中は胎児への DHA 供給維持のため, 非妊娠時とは異なった脂肪酸代謝が存在する可能性があ る. 妊娠経過に伴いDHA 濃度は増加したが, 総脂質中の割合は低下したとの報告もあり ${ }^{12}$ ，妊娠中の脂肪酸代謝については未だ不明な点が多く, 今後もさ らなる検討が必要である.

また，妊娠中は，エネルギー源であるグルコース を胎览に供給するため，胎盤からはインスリン拮抗 ホルモンやサイトカインが分泌されインスリン抵抗性状態となる。このインスリン抵抗性のため, 妊娠中は非妊娠時に比べ食後は血糖高値に，そして胎児 へのグルコース輸送のため食前は血糖低値とな る ${ }^{13)}$. DHA はこの胎児へのグルコース輸送の機序に 関与している可能性が示唆される.

本研究では, 負荷後 1 時間血糖値と遊離脂肪酸と の間に正の相関を認めた。遊離脂肪酸は脂肪細胞内 の中性脂肪が分解されることにより血中に放出され る. 測定した遊離脂肪酸は, パルミチン酸 $(\mathrm{C} 16 ： 0)$ から EPA (C20:5) までの様々な種類の脂肪酸が含 まれるが, オレイン酸, リノール酸の比率が大きい.以前より，過剩な遊離脂肪酸が耐糖能異常を引き起 こすことが知られており，遊離脂肪酸のインスリン 抵抗性への関与が報告されている ${ }^{14)}$. その機序とし て, 増加した脂肪酸がインスリンシグナルを抑制し，筋においては glucose transporter 4 の細胞膜への移行を抑制することによりグルコースの取り达みを低下させ，肝臟では内因性の糖新生を元進させること などが考えられている ${ }^{15}$. 血中遊離脂肪酸濃度は妊娠末期にピークとなり，インスリン抵抗性の要因の ひとつと考えられているが，GDM 妊婦においては 正常娃婦よりも高値であるとの報告もある ${ }^{16}$. アジア人種においては, $\mathrm{n}-3$ 系多価不飽和脂肪酸
の摂取による糖尿病発症リスクの低下効果が報告さ れている ${ }^{455}$. しかし日本人における検討では, 魚摂取 は男性において 2 型糖尿病の発症リスクを低下させ たが，女性ではこのような効果が認められなかっ た ${ }^{17)}$ また， n-3 系多価不飽和脂肪酸が GDM リスク を低下させる明らかなエビデンスは得られていな $\omega^{18}$.

一方で, 妊娠中の $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸投与が早産, 低出生体重児のリスクを減らし, 過体重児を少し増加させ たことも報告されている ${ }^{18}$. 本研究では負荷後 1 時間血糖値はDHA, EPA と関連は認められなかった ものの, 魚摂取量と正の相関を認めた. 前述のよう に，妊娠中は胎児にグルコースを供給するため生理的インスリン抵抗性状態となり, 食後血糖値が高値 となる. 本研究の対象の多くは正常耐糖能の妊婦で あり食後血糖上昇も生理的範囲内と考えられるが,魚摂取が食後血糖値を上昇させ児へのグルコース供給に有利に働く可能性も示唆される.

最近, 遊離脂肪酸をリガンドとする複数の受容体 が同定され，それらのうち, free fatty acid receptor （FFAR）1およびFFAR4を介した遊離脂肪酸の糖代謝調節への関与が注目されている. FFAR1 は膵 $\beta$細胞に高度に発現しており, 長鎖脂肪酸を介して活性化されグルコース刺激性インスリン分泌を増加さ せることが示された ${ }^{19)}$. 一方, 大腸や脂肪組織での発現が認められるFFAR4 4021)を欠損したマウスでは，高脂肪食下で肥満, 耐糖能異常, 脂肪肝を引き起こ すこと，ヒトにおける FFAR4 遺伝子多型は肥満に 関連することが報告されている22).このような検討 から, FFAR は肥満や糖代謝に関与することが示唆 されているが，その作用は多面的であり，脂肪酸の 種類による違いも存在すると考えられる。

本研究における限界としては, 妊娠糖尿病症例が 少ないこと, 魚摂取が週当たりの回数のみの確認で あり魚の種類や量を評価していないこと, 脂肪酸と

測定であり，血清中のみの評価であることがあげら れる。

## 結 論

日本人妊婦において, 妊娠中の空腹時血糖値は DHA が高いほど低値であった．EPA は血糖値と関連を認めなかったことより, $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸の種類に よって糖代謝との関連が異なる可能性が示唆され た.
本論文に関連して開示すべき利益相反状態は以下の とおりである。

馬場園哲也：講演料 (MSD, 協和発酵キリン, ノボノ ルディスク, 武田, 大正富山, 田辺三菱, 中外), 奖学寄附金 (バクスター, キッセイ，ノバルティス，中外， サ ノフィ, ニプロ, 第一三共, アステラス, 参天, 協和発酵キリン，田辺三菱，テルモ，帝人，アボット，ベーリ ンガーインゲルハイム, 大日本住友)

他：なし.

## 文献

1) Howard BV, Howard WJ：33 糖尿病における脂質代謝異常の病態生理と治療.「ジョスリン糖尿病学 第 2 版」(金澤康德, 春日雅人, 柏木厚典ほか監訳), pp631-655,メディカル・サイエンス・イン ターナショナル出版，東京（2007）

2) Calder PC: The role of marine omega-3 (n-3) fatty acids in inflammatory processes, atherosclerosis and plaque stability. Mol Nutr Food Res 56: 10731080, 2012

3) Oh DY, Talukdar S, Bae EJ et al: GPR 120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent antiinflammatory and insulin-sensitizing effects. Cell 142: 687-698, 2010

4) Wallin A, Di Giuseppe D, Orsini $N$ et al: Fish consumption, dietary long-chain n-3 fatty acids, and risk of type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care 35: 918-929, 2012

5) Wu JH, Micha R, Imamura F et al: Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr 107 (Suppl 2): S 214-S227, 2012

6) Ostadrahimi A, Mohammad-Alizadeh S, Mirgafourvand $\mathbf{M}$ et al: Effects of fish oil supplementation on gestational diabetes mellitus (GDM): a systematic review. Iran Red Crescent Med J 18: e24690, 2016

7）日本産科婦人科学会/日本産婦人科医会：CQ005-1 妊婦の糖代謝異常スクリーニングと診断のための 検査は? 「産婦人科診療ガイドライン産科編 2017 」日本産科婦人科学会/日本産婦人科医会編集・監修), pp26-28, 日本産科婦人科学会, 東京 (2017)

8）日本糖尿病・妊娠学会と日本糖尿病学会との合同員会：妊娠中の糖代謝異常と診断基準の統一化に ついて。糖尿病と妊娠 15,2015

9) Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al: Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28: 412419,1985
10) Plourde M, Cunnane SC: Extremely limited synthesis of long chain polyunsaturates in adults: implications for their dietary essentiality and use as supplement. Appl Physiol Nutr Metab 32: 619-634, 2007

11) Echeverria F, Valenzuela R, Catalina HernandezRodas M et al: Docosahexaenoic acid (DHA), a fundamental fatty acid for the brain: New dietary sources. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 124: $1-10,2017$

12) Wilson NA, Mantzioris E, Middleton PT et al: Gestational age and maternal status of DHA and other polyunsaturated fatty acids in pregnancy: A systematic review. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 144: 16-31, 2019

13) Freinkel N: Banting lecture 1980. Of pregnancy and progeny. Diabetes 29: 1023-1035, 1980

14) Boden G, Chen X, Ruiz J et al: Mechanisms of fatty acid-induced inhibition of glucose uptake. J Clin Invest 93: 2438-2446, 1994

15) Boden G, Shulman GI: Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Invest 32 Suppl 3: 14-23, 2002

16) Chen $X$, Scholl TO, Leskiw $M$ et al: Differences in maternal circulating fatty acid composition and dietary fat intake in women with gestational diabetes mellitus or mild gestational hyperglycemia. Diabetes Care 33: 2049-2054, 2010

17) Nanri A, Mizoue T, Noda M et al: Fish intake and type 2 diabetes in Japanese men and women: the Japan Public Health Center-based Prospective Study. Am J Clin Nutr 94: 884-891, 2011

18) Middleton P, Gomersall JC, Gould JF et al: Omega-3 fatty acid addition during pregnancy (Review). Cochrane Database Syst Rev 11: CD003402, 2018, doi: 10.1002/14651858.CD003402.pub3. (Accessed Aug 26, 2019)

19) Itoh Y, Kawamata Y, Harada $M$ et al: Free fatty acids regulate insulin secretion from pancreatic beta cells through GPR40. Nature 422: 173-176, 2003

20) Fukunaga S, Setoguchi S, Hirasawa A et al: Monitoring ligand-mediated internalization of $G$ proteincoupled receptor as a novel pharmacological approach. Life Sci 80: 17-23, 2006

21) Hirasawa A, Tsumaya K, Awaji T et al: Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120. Nat Med 11: 90-94, 2005

22) Ichimura A, Hirasawa A, Poulain-Godefroy $O$ et al: Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human. Nature 483: 350-354, 2012


# 性差医療

（6）免疫性神経疾患：妊娠・出産のマネージメント

東京女子医科大学脳神経内科

清水晨考寻

（受理 2019 年 10 月 11 日）
## Gender Medicine

(6) Management of Female Patients with Neuro-Immunological Diseases in Pregnancy

## Yuko Shimizu

Department of Neurology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

In recent years, the number of patients with neuro-immunological diseases, such as multiple sclerosis (MS), neuromyelitis optica (NMO)/neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD), and myasthenia gravis (MG), has been increasing in Japan. These diseases are commonly seen in women of childbearing age. Therefore, pregnancy and delivery are major issues in patients with these diseases. Pre-conception care and management of medication during pregnancy, resumption after delivery, breastfeeding, and effects on the mother and fetus are all very important issues.

In pregnancy in MS, the current guidelines focus on the use of disease-modifying drugs (DMDs) throughout pregnancy. The appropriate DMD prevents relapses for three months postpartum.

The annual recurrence rate after delivery was much higher for NMO $\cdot$ NMOSD than for MS. In addition, pregnancy after NMOSD onset is a risk factor for miscarriage, and pregnancies with high disease activity may be at increased risk of miscarriage.

Exacerbations of MG occur in approximately $41 \%$ of pregnancies, with remission in $29 \%$ and no change in $30 \%$. Exacerbations occur in the first trimester and the three months postpartum. What is common in these autoimmune neurological diseases is that continuing appropriate treatment and stabilizing disease activity can prevent postpartum recurrence.

Key Words: multiple sclerosis, neuromyelitis optica spectrum disorder, myasthenia gravis, pregnancy, preconception care

## はじめに

免疫性神経疾患の代表的な疾患である多発性硬化症 (multiple sclerosis：MS)，視神経春髄炎（neuro- myelitis optica：NMO）・視神経脊髄炎スペクトラ ム (NMO spectrum disorder : NMOSD), 重症筋無力症（myasthenia graves：MG）はいずれも女性に

Figure 1 Maternal immunologic adaptations during pregnancy; multiple sclerosis. (Modified from reference 4)

多く, 発症年齢は生殖可能年齢に一致する.したがっ て, 臨床現場では, これら免疫性神経疾患患者の妊娠・出産について，日常的に遭遇するため，各疾患 における妊娠・出産を理解し，対応することが求め られる。

MS, NMO・NMOSD の妊娠・出産に備え, プレコ ンセプションケア（女性やカップルに将来の妊娠の ための健康管理を提供すること), 治療薬(疾患修飾薬 (disease-modifying drugs：DMD), 免疫抑制薬な ど）の継続・変更, 出産後の再開, 授乳, 不妊治療 へのマネージメント，母体・胎览への影響など自験例を踏まえ，解説する。

## 免疫性神経疾患と妊娠中の胎児への免疫寛容

MS は炎症を促進する interferon (IFN) - $\gamma$, tumor necrosis factor (TNF) - $\alpha$, interleukin (IL) -2 など のサイトカインを産生する 1 型ヘルパー T 細胞 （Th1）やTh17 が元進し，抗炎症性作用を持つ IL4, IL-10を産生する 2 型ヘルパー T 細胞（Th2）や調整性 $\mathrm{T}$ 細胞 (regulatory $\mathrm{T}$ cell ： Treg) が低下するこ とが再発に関連している。妊娠期の母体内では，特性のサイトカインやエストロゲンなどのホルモンの 作用で，サイトカインバランスが Th1 から Th2へ シフトし, Th17 は低下, Treg は立進し, 胎児への 免疫宽容が成り立つ ${ }^{11}$. MS ではこの妊娠中の免疫寞容により疾患活動性が抑制され寞解維持をもたら $す^{1) \sim 3)}(\text { Figure 1 })^{4}$. しかし, 疾患特異性のある自己抗体が関与し, Th2 シフトが疾患活動性に関与する NMOSD, MG では MS と異なり, 妊娠中の病勢が不安定になることが予測される。

## MS の妊娠・出産

## 1. 妊娠・出産と再発リスク

本邦の MS 患者数（特定疾患医療受給者証交付件数）は 2015 年 19,389 人（NMOSD 約 4,000 人含 む）で，過去 30 年間に患者数は 40 倍，とくに女性患者の増加が顕著である ${ }^{556}$.

再発宽解型 MS 患者の妊娠・出産例を追跡調査 した The Pregnancy in Multiple Sclerosis (PRIMS) study $^{7}$ ，では非妊娠期をコントロールとして年間再発率を比較した場合, 妊娠後期になるにしたがって，再発率は顕著に低下するが, 出産後 3 か月は妊娠前 と比較し, 有意に再発率が高くなる $(\text { Figure 2 })^{7}$ ).こ れは育児ストレスによる疲労, 環境の変化, 女性ホ ルモンの急激な低下が誘因と考えられている。妊娠前から寛解を維持することが，産裖期の再発予防に つながる。

妊娠・出産は MS の進行や日常生活障害度に悪影響を及ぼさず，しかも出産は疾患の進行を抑制す $る^{8)}$.

MS から生まれた児について, 流産, 早産, 出生時体重, 頭囲, 先天異常の頻度は健常な母親と相違は ない ${ }^{910)}$.

Figure 2 Rate of relapse per woman per year for each three-month period before, during, and after pregnancy in 227 pregnancies resulting in a live birth among women with multiple sclerosis. (Adopted from reference 7)

## 2. 授乳と産裖期の再発

授乳が産祳期の再発を抑制するのか否か, 近年議論が盛んである。母乳を与えている MS の母親は人工乳を与えている MS の母親と比較し, 産裖期の再発率が低く，再発するまでの期間も長かった結果か ら, 母乳の産裖期の再発抑制効果が注目された ${ }^{11}$. し かし，寛解維持できている母親が，母乳を与えてい る傾向があること ${ }^{122}$ ，そして母乳には再発抑制効果 はない，という見解も発表されるなど方，母乳の再発抑制効果については，結論は出ていない. いずれに せよ，母親が授乳を希望した場合，その希望を優先 したほうが母子ともに良い影響を及ぼすが，母乳を 優先するのか, 出産後早期に DMD を再開するのか,患者の疾患活動性と患者の希望を踏まえて治療方針 をたてなければならない。

3. 疾患修飾 薬 (disease-modifying drug : DMD）：プレコンセプションケアと妊娠・出産

DMD とは, MS の再発予防, 病状進行抑制効果,脳 magnetic resonance imaging (MRI) 病変を減少さ せる治療効果を持つ薬剤である。

2019 年 8 月現在, 本邦では 5 種 6 剤 IFN- $\beta 2$ 剂, グ ラチラマー酢酸塩 (glatiramer acetate: GA)，フィ ンゴリモド，フマル酸ジメチル (dimethyl fumarate：DMF)，ナタリズマブの DMD が保険適用 になっている.

近年，DMD の普及は目覚ましく，海外では $62 \%$ の MS 患者が DMD 投与中に偶発的に妊娠している ことが報告されており ${ }^{14)}$, 我々の日常臨床において,
DMD 投与中予期せぬ妊娠患者を経験することは少 なくない.

妊娠の可能性のある女性患者にはプレコンセプ ションケアとともに, 妊娠前の疾患活動性を良好に コントロールすること，つまり再発予防と，妊娠 ・出産を見据えて，母胎へのリスク・ベネフィットを 考慮した適切な DMD を選択し，十分なインフォー ムドコンセントを得ることが重要である。そして DMD 投与中, 妊娠した場合には, DMDの母体への 影響を説明したうえで，まず患者の不安を取り除き，速やかに産婦人科と連携をとり，母体の宽解維持に つとめる ${ }^{6}$.

妊娠前に GA，もしくは IFN- $\beta$ の投与群は未治療群と比べて, 出産後の再発抑制効果が明らかであっ たことから妊娠前の DMDの重要性が確認された (Figure 3) $)^{15}$.

一般的に, DMD を長期安全性と治療効果により 分けると，長期安全性が確立しているDMDをべー スライン, 治療効果は高いが, 長期安全性がまだ担保されていないDMDを2nd ラインと位置付けて いる。妊娠前に 1 年以上宽解期を維持, つまり疾患活動性が安定している場合には, ベースラインの IFN- $\beta$ もしくは GA が選択される. しかし年に複数回の再発, MRI で活動性病巣が複数ある疾患活動性 が高い患者や，ベースライン DMD が副作用などの ため継続ができない場合は $2 \mathrm{nd}$ ラインが選択され る.しかし, フィンゴリモドを内服している場合,妊娠前 2 か月間は投与中止しなくてはならないの

Figure 3 Annual relapse rates in patients with multiple sclerosis exposed to glatiramer acetate or IFN- $\beta$ and in those who did not receive a disease-modifying treatment. DMD, disease-modifying drug; GA, glatiramer acetate; IFN- $\beta$, interferon-beta. (Modified from reference 15)

Figure 4 Use of disease-modifying drug for multiple sclerosis patients who hope to bear a child.

DMF, dimethyl fumarate; GA, glatiramer acetate; IFN- $\beta$, interferon-beta; MS, multiple sclerosis. (Modified from reference 16)

で，DMD の変更が必要になる (Figure 4) ${ }^{16}$.

次に本邦で保険適用のある DMD の妊娠・出産・授乳について簡潔に解説し ${ }^{6171818}$, MS, NMOSD, MG の治療薬（本邦での保険適用外も含む）についてま とめた (Table 1, Table 2 $)^{1019) \sim 24) .}$
1) インターフェロン $\beta$ (interferon- $\beta$ :IFN- $\beta$ )妊娠中 IFN- $\beta$ 曝露群では, 非投与群妊婦と比較し て早産, 低体重, 低身長, 妊娠 37 週未満の早産児の リスクが有意に高いことが報告されたが25)，その後本邦の臨床研究26) や海外のコホート研究27) では, 母胎 へのリスクは高くならなかった。これまでの結果を

Table 1 Multiple sclerosis, neuromyelitis optica spectrum disorder and myasthenia gravis therapies and pregnancy issues. (Including insurance unapproved in Japan)

 & methotrexate \\

* The Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR) removes pregnancy letter categories - A, B, C, D and X. The PLLR also requires the label to be updated when information becomes outdated. The rules came into effect on 30 June 2015. (Reference 19)

Table 2 Use of approved MS disease-modifying drugs in Japan: pre-pregnancy, during pregnancy, and during breastfeeding.

 &  &  &  & Breastfeeding \\

EU, European Union; US, United States; JPN, Japan. (Modified from references 10, 20-23)

踏まえ, 疾患活動性が高い IFN- $\beta$ 治療中の患者に は，注意深く妊娠をモニタリングし，妊娠判明後た だちに IFN- $\beta$ を止する28.なな, 本剤投与中は授乳 を避けることが原則であるが，欧米では母親の臨床的必要性と母乳による子への未知のリスクを考慮し たうえで授乳が容認されている。

2) グラチラマー酢酸塩（glatiramer acetate: GA)

GA は, 本邦の添付文書では「妊婦又は妊娠してい る可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性 を上回ると判断される場合にのみ投与すること」と 記載されている ${ }^{29}$. 妊娠中, 本剤の曝露があった母子 での低出生体重览, 低身長, 早産 ${ }^{30}$, 先天異常, 未熟児, 流産の発生率は健常妊婦と差はなく ${ }^{31}$, 第 1 三半期までの曝露においても，リスクの上昇はなかっ $た^{30)}$. GA 曝露による胎监への影響は低く, 挙坚希望患者への第一選択薬となる. 授乳について本邦の添付文書では，「授乳中の婦人に投与することを避ける こと」と記載しているが ${ }^{29)}$, 海外では患者の疾患活動性を考慮し，容認されている。

3) フマル酸ジメチル (dimethyl fumarate: DMF)

本邦の DMF 添付文書では,「妊娠または妊娠して いる可能性のある婦人には, 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。妊娠中の投与の安全性は確立されていない.」と記載さ れている322.

現在, DMF の初期曝露で胎児の先天性形態異常 の発生頻度や自然流産の増加が観察されていないこ と, また本剤の半減期が短いことから ${ }^{33344}$, 妊娠が判
明次第，投与を中止する ${ }^{10}$.

DMF の分子量は $129 \mathrm{Da}$ と小さいので，母乳へ移行する可能性があるため，内服中は授乳を中止す る $^{18}$.

4）フィンゴリモド

妊娠中のフィンゴリモド曝露で, 先天異常を含む 5 例の重篤な生殖毒性が生じ，すべて妊娠第 1 三半期まで暴露していた症例であったことから ${ }^{35}$, 妊婦 または妊娠している可能性のある婦人への本剤の投与は禁忌である. したがって, 妊娠可能な患者には,投与前に妊娠していないことを確認し，胎児のリス クを十分に説明したうえで本剤を投与しなくてはな らない. フィンゴリモドは血中から消失するまで 2 か月かかるため，また妊娠第 1 三半期の曝露により 重篤な先天異常があったことから妊娠前 2 か月間の 休薬を徹底する。万が一, 本剤投与中に妊娠が判明 した場合は，ただちに投与を中止する。本剤休薬は リバウンド (MS の活動性が著しく高まること)のリ スクがあるため36，挙児希望の患者には，DMF また は，ナタリズマブへの切り替えが必要である.

動物実験において乳汁に移行することが確認され ているため，本剤投与中，授乳は禁忌である ${ }^{37388}$.

## 5）ナタリズマブ

本剤は本邦の DMD でもっとも治療効果が高く,活動性の高い患者に投与される場合が多い. 本邦に おいて，妊婦または妊娠している可能性のある婦人 には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される 場合にのみ投与する ${ }^{39}$. 海外の妊娠中ナタリズマブ 曝露の前向き調査では, 流産のリスクは一般人口の 流産率とほぼ同様の結果だっだ先。ナタリズマブで 注意することは，投与中止による再発・リバウンド であり ${ }^{40}$, 妊娠中の投与継続が検討されている. 最近 では，妊娠中の母体の再発・リバウンドを予防する ため妊娠後期の 30 週 ${ }^{11}$, もしくは 34 週 ${ }^{22}$ までの投与継続が報告されているが，本剤の妊娠期曝露による 新生児の一過性血液異常が報告されているため ${ }^{43}$,十分にインフォームドコンセントを得たうえで娃娠中継続投与を検討すべきであり, 新生児の血液異常 を念頭におき，新生坚科や小坚科との連携が必要で ある。

ナタリズマブは, 乳汁へ僅かに移行することが報告されているが, 乳览に対するリスクが非常に低く,海外では母体の疾患活動性が高い場合，授乳中の本剤継続が容認されている ${ }^{23441}$.

## 4. 妊娠，授乳中に再発した場合の治療

1）副腎皮質ステロイド

短期間でのステロイド投与は妊娠期には安全であ るが，ステロイド・パルス療法の妊婦への安全性は 確立されていない．母体の疾患をコントロールする うえで本剂を投与する場合には必要最小限とする.特に口蓋裂のリスク上昇について十分な説明が必要 である.

2) 血液浄化療法

血漿交換, 二重膜濾過法, 免疫吸着療法（immunoadsorption therapy：IAP) は，妊娠時に施行でき る治療法のひとつであると考えられるが，いずれも 症例報告のレベルである。

3）免疫グロブリン大量静注療法 (intravenous immunoglobulin : IVIG)

本邦では，本剂の MSへの保険適用はないが，海外では, IVIGによる妊娠時・出産後の再発率低下が 示され，有効性が報告されている ${ }^{4546)}$. しかし, IVIG は無効であったという報告もある ${ }^{47}$. IVIG 投与中の 授乳は可能であるが，妊娠中投与の安全性は確立さ れていない

## 5. 生殖補助医療 (assisted reproductive technology : ART) とMS

欧米では，ARTが MSの再発リスクに関連する という報告があり，その機序は，ゴナドトロピン放出ホルモン (gonadotropin releasing hormone: GnRH) による炎症性サイトカイン〔vascular endothelial growth factor(VEGF), myelin-oligodendrocyte glycoprotein (MOG) 抗体, B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)]の誘導であると示唆している ${ }^{4849}$. しかし,寛解期を維持していれば ART は可能である. ART と再発リスクについて自然妊娠 MS 患者と比較検討した我々の臨床研究では，寛解維持 MS 患者では ART による再発はなかったが, ART 後早期に流産 した症例では再発をきたした $(\text { Table 3 })^{50)}$. ART に関連した再発は，妊娠前の疾患活動性と流産が関連している可能性が示唆され, ARTにおいても, 治療前の宽解期を維持することが ART 後の再発抑制 に有効であると考えられる年．一方，ボストン・コ ホート研究では, ART 後早期の再発増加をきたして おらず，ART 前に DMD を休薬しなかったことが， ART 前後の母体の疾患活動性安定化に寄与した可能性を示唆している ${ }^{51)}$.

Table 3 Clinical characteristics of RRMS treated with assisted reproductive technology.

} & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{} &  & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{ Delivery } \\

ART, assisted reproductive technology; GA, glatiramer acetate; IFN- $\beta$, interferon-beta; IVF, in vitro fertilization; ND, not done; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis. (Reference 49)

## 6. 分婏時のマネージメント

重度の障害がない限り，MSによる分婏様式，鎮痛，麻酔への影響はない，分婏中に痙縮が悪化した 場合には, ベンゾジアゼピンや硬膜外麻酔による対処が可能である ${ }^{42}$.

## NMO・NMOSD の妊娠・出産

## 1. 妊娠・出産 : 再発リスクとプレコンセプショ ンケア

これまで $\mathrm{NMO}$ ・NMOSD（以下，NMOSD とする） の妊娠・出産の症例報告では, そのほとんどが妊娠中に再発しており，妊娠中に再発リスクが高くなる ことが予想された. その免疫学的根拠として, 妊娠 に伴い母体内では Th1 から Th2 にシフトし液性免疫が活性化するため, NMOSD では娃娠中に抗アク アポリン (aquaporin：AQP) 4 抗体産生が立進し,再発しやすくなる可能性が示唆された. マウスの NMOSD 実験モデルから想定された仮説で，NMOimmuno globulin $\mathrm{G}$ (IgG) は補体の活性化とともに胎盤の炎症，流産を引き起こすため高度の炎症が起き た場合には胎児死亡を引き起こすが，炎症が軽度な 場合，胎児は健常に発育するという報告があり，妊娠前の疾患活動性の安定化が娃娠・出産に重要であ る (Figure 5 $)^{52}$ 。最近の報告 ${ }^{53) ~ 566}$ では， NMOSD は MS と同様に妊娠前と比較して, 妊娠後期に再発率 は低下するが, 顕著な再発率の低下はなく, 出産後 3 か月の再発率は MSよりも高いことが明らかと なった(Figure 6).これは多くの症例で, 挙児希望 や妊娠した時点で，当時は免疫抑制薬が妊婦には禁忌になっていたため投与中止になっていた影響があ ると考えられる ${ }^{522}$. NMOSD のプレコンセプション
ケアの要点は，(1)妊娠・出産に伴う再発を防ぐため に妊娠前から適正な免疫抑制薬を継続し，病勢を安定化すること (Table 4) ${ }^{55}$, (2)NMOSD は坚の発達・成長に影響しないこと ${ }^{535457)}$, (3)しかし, NMOSD 発症後の妊娠では流産・妊娠高血圧症候群のリスク が高いこと ${ }^{577}$, である. 抗 AQP4 抗体は胎盤を通過す るため, 出生時, 览の抗 AQP4 抗体は一過性に陽性 になるが発達・成長への影響は認められていな $い^{55}$.

## 2. 妊娠中の治療

NMOSD も MS と同様に出産・妊娠に備え, 再発 しないように病状を安定させることが大切である が，NMOSDでは副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬 を内服している患者が多い.

免疫抑制薬について，2018 年 6 月厚生労働省は,「タクロリムス」「アザチオプリン」「シクロスポリン」 の 3 剂について妊婦の使用を認め, 添付文書から「妊婦への使用を禁忌」を外し「妊婦または妊娠してい る可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を 上回ると判断される場合にのみ投与すること」, と記載されるようになった. NMOSD の妊娠に際し, 上記の免疫抑制薬の投与を継続する場合, 本剤への胎览の影響を説明するだけではなく，母体への有益性・必要性について患者打よび家族に十分なイン フォームドコンセントを得ることが必須で，これら の「薬剤投与中は授乳を避けるように」と本邦での 添付書類には記載されているが ${ }^{58} \sim 60$ ), 米国国立衛生研究所 (National Institutes of Health : NIH) の Lactmed では,「タクロリムス」「アザチオプリン」「シク ロスポリン」は授乳中に安全に使用できると考えら

Figure 5 Proposed mechanism of NMO-IgG-induced placental inflammation.

(A) Normal fetus in uterus with a (B) magnified view of a normal fetal villus showing AQP4 within the syncytiotrophoblast plasma cell membrane. (C) NMO-IgG binds extracellular epitopes on AQP4 and (D) activates complement causing the deposition of membrane attack complexes (C5b-9) in the syncytiotrophoblast plasma membrane.

(E) Leukocytes infiltrate the placenta, primarily neutrophils (NF) with some eosinophils (EF) and macrophages (MF). (F) Severe placental inflammation causes fetal death, but (G) mild placental inflammation allows normal fetal growth. Aquaporumab (A) inhibits NMO-IgG binding, and sivelestat (S) inhibits neutrophil-mediated damage. (Modified from reference 52)

Figure 6 Annual recurrence rate associated with pregnancy and childbirth of optic neuromyelitis optica spectrum disorder comparison with MS.

ARR, annual recurrence rate; $\mathrm{BP}$, before pregnancy; $\mathrm{DP}$, during pregnancy; $\mathrm{PP}$, postpartum; MS, multiple sclerosis; NMO, neuromyelitis optica; NMOSD, neuromyelitis optica spectrum disorder. (References 7, 51-54)

Table 4 Clinical profile of 11 female patients with NMOSD who became pregnant after onset NMOSD.

 &  &  &  & Form of delivery &  &  \\

Patients 1-9 had pregnancy-related relapses. Patients 10 and 11 were free of relapse during their pregnancies.

AZT, azathioprine; DP1, first trimester of pregnancy; DP2, second trimester of pregnancy; DP3, third trimester of pregnancy; ND, not done; NMOSD, neuro-myelitis optica spectrum disorder; PP1, first 3-month periods postpartum; PP2, second 3-month periods postpartum; PP3, third 3-month periods postpartum; PSL, prednisolone. (Adopted from reference 55)

れる薬剤として挙げている 23 .

リツキシマブは, 本邦では NMOSD の保険適用で はないが, 海外の妊娠中および分婏後の再発のリス クが高い患者に投与されている。 母胎のリスク・べ ネフィットを考慮し，妊娠中の投与が容認されてお り, 現在のところ, 重篤な有害事象の報告はない ${ }^{6162)}$.本邦の添付文書では,「リツキシマブは，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性 が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与す る，また，授乳中の投与に関する安全性は確立して いないので，授乳婦に投与する場合には授乳を中止 させること」と記載している ${ }^{63)}$.

NMOSD 妊娠中の再発時治療として, 免疫吸着療法 $^{64)}$, ステロイド・パルス療法, 副腎皮質ステロイド 内服が報告されている.

## MG の妊娠・出産

## 1. 妊娠・出産 : プレコンセプションケア

MGの妊娠中の疾患活動性について，妊娠中に悪化, 軽快, 変化なし, はそれぞれおよそ $1 / 3$ である. MGの母子における帝王切開や低出生体重児のリス クは健常母親と差はなく, 妊娠・出産は $\mathrm{MG}$ の長期予後に悪影響を及ぼさない。ただし妊娠第 1 三半期 と出産後 3 か月間は $\mathrm{MG}$ の増悪のリスクにな $り^{65) \text { 68) }}, \mathrm{MG}$ 診断後 1 年から 2 年の間は病勢が悪化 しやすいので, この時期の妊娠は避けたほうが良い。挙坚希望の患者が受診した場合にはプレコンセプ ションケアとして上記について説明を行い，妊娠 ・出産に備えて, 適切な治療を継続し, MGの病勢を安定させることが重要である.

## 2. 妊娠中の治療

$\mathrm{MG}$ の妊娠中の治療は抗コリンエステラーゼ薬が 第一選択薬である. 胸腺摘出術が，妊娠中に実施さ れることはほとんどない。また, 副腎皮質ステロイ ドは妊娠中継続可能である ${ }^{65) \sim 67) .}$

免疫抑制薬について, 前述したが,「タクロリムス」「アザチオプリン」「シクロスポリン」の 3 剂は, 添付文書に「妊婦または妊娠している可能性のある女性 には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される 場合にのみ投与すること」, と記載されるようになっ た。妊娠に際し，上記の免疫抑制薬の投与を継続す る場合，本剤の胎坚への影響を説明するだけではな く，母体への有益性・必要性について患者および家族に十分なインフォームドコンセントを得ることが 必須で, これらの薬剤投与中は授乳を避けるよう本邦での添付書類には記載されているが ${ }^{58)}$ ，N0), NIH で は，授乳中に安全に使用できる薬剤として挙げてい
$3^{23}$.

ミコフェノール酸モフェチルとメトトレキサート は催奇形性があり，妊娠中の投与は禁忌である ${ }^{65) ~ 677}$. な押，アザチオプリン，ミコフェノール酸モフェチ ル, メトトレキサートは本邦において, $\mathrm{MG}$ の保険適用はない.

エクリズマブは妊婦または妊娠している可能性の ある婦人には，娃娠中の投与に関する安全性は確立 していないため, 治療上の有益性が危険性を上回る と判断される場合にのみ投与が容認される。 エクリ ズマブの多くの成分がヒト $\operatorname{IgG} 2$ と $\operatorname{IgG} 4$ に置換さ れており, IgG2 は胎盤通過性がないことから, 胎児 への影響は最小限と予想されるが，今後の検討が待 たれる. 本剤投与中, 授乳は中止する ${ }^{69}$.

## 3. 妊娠中に MG が増悪した際の治療

娃娠中, クリーゼや $\mathrm{MG}$ が増悪した場合には，血液浄化療法や IVIG が選択される ${ }^{(5) \sim 677}$.

## 4. 新生児一過性重症筋無力症 (transient neona- tal MG : TNMG)

$\mathrm{MG}$ の母親から生まれた新生児で注意しなくては ならないのは TNMG である. MGの母親から出生 した新生览の 10～20\% に発症するが, 抗アセチルコ リン受容体 (acetylcholine receptor : AchR) 抗体 $\operatorname{IgG}$ が胎盤を通過して胎児へ移行するために起こ る. TNMG の症状は吸啜困難, 笳緊張低下, 呼吸不全, 啼泣微弱, 眼瞼下垂などで, 出生 $12 \sim 48$ 時間後 に出現し， 3 週間ほど持続する。ただし，母体の抗 AchR 抗体価と TNMG の頻度に関連性はない ${ }^{70}$.

5. 抗 muscle specific kinase (MuSK) 抗体陽性患

## 者の妊娠・出産

抗 MuSK 抗体陽性患者の妊娠・出産では, 球麻疩症状の管理が非常に重要である。 母体と児の栄養管理や羊水過多に注意し, 症状増悪には躊薯せず血液浄化療法を施行する る) $^{71)}$.

## 6. MG 患者の妊娠高血圧症候群・子㿇

MG 患者の妊娠高血圧症候群および子癇への硫酸 マグネシウムの使用は禁忌で，フェニトインも筋力低下を引き起こす可能性があるので避けるべきであ る. レべチラセタムの静脈内投与は可能である ${ }^{67}$.

## 7. 分婏時のマネージメント

硬膜外麻酔は経腔分婏，帝王切開を問わず安全に 施行できるが，分婏第 2 期は横紋筋が働くため, 母体の疲労により陣痛が微弱となり，分娩が遷延する 場合には, 器械分娩または帝王切開が行われる ${ }^{73}$. 硬膜外麻酔は, リドカイン, ブピバカインなどが適応
になり, オピオイドおよび全身麻酔薬は避ける ${ }^{67}$. 最近では, $\mathrm{MG}$ の分娩中の帝王切開は母体の疲労に起因するため, 無痛分婏が, 分婏時の母親の疲労回避 に有用であるとの報告があり ${ }^{74)}$, 分婏に際し, 産婦人科医，麻酔科医との連携は必須である。

## おわりに

免疫性神経疾患の $\mathrm{MS}, \mathrm{NMO}, \mathrm{MG}$ の妊娠・出産 について最新知見を踏まえた概要を述べた。いずれ も出産後 3 か月間は, 疾患の再発もしくは悪化に注意しなくてはならないが, 無事に妊娠・出産するた めには，妊娠前から疾患活動性を安定させることが 最も重要と考えられる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Wegmann TG, Lin H, Guilbert $L$ et al: Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today 14: 353-356, 1993

2) Saito S, Nakashima A, Shima T et al: Th1/Th2/ Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. Am J Reprod Immunol 63: 601-610, 2010

3) Neuteboom RF, Verbraak E, Wierenga-Wolf AF et al: Pregnancy-induced fluctuations in functional T-cell subsets in multiple sclerosis patients. Mult Scler 16: 1073-1078, 2010

4) Vieira Borba V, Shoenfeld Y: Prolactin, autoimmunity, and motherhood: when should women avoid breastfeeding? Clin Rheumatol 38: 1263-1270, 2019

5）難病情報センター；公益財団法人難病医学研究財団：特定疾患医療受給者証所持者数. http://www. nanbyou.or.jp/entry/1356 (Accessed October 17, 2019)

6）「多発性硬化症・視神経脊髓炎診療ガイドライン 2017」(多発性硬化症・視神経脊䯣炎診療ガイドラ イン作成委員会編), (日本神経学会監), 医学書院,東京 (2017)

7) Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM et al: Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 339: 285-291, 1998

8) D'hooghe MB, Nagels G, Uitdehaag BM: Longterm effects of childbirth in MS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 81: 38-41, 2010

9) Offner H, Polanczyk M: A potential role for estrogen in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci 1089: 343-372, 2006

10) Coyle PK, Oh J, Magyari M et al: Management strategies for female patients of reproductive potential with multiple sclerosis: An evidence-based review. Mult Scler Relat Disord 32: 54-63, 2019

11) Airas L, Jalkanen A, Alanen A et al: Breastfeeding, postpartum and pregnancy disease activity in multiple sclerosis. Neurology 75: 474-476,

2010

12) Portaccio E, Ghezzi A, Hakiki B et al: Breastfeeding is not related to postpartum relapses in multiple sclerosis. Neurology 77: 145-150, 2011

13) Zuluaga MI, Otero-Romero S, Rovira A et al: Menarche, pregnancies, and breastfeeding do not modify long-term prognosis in multiple sclerosis. Neurology 92: e1507-e1516, 2019

14) Nguyen AL, Havrdova EK, Horakova D et al: Incidence of pregnancy and disease-modifying therapy exposure trends in women with multiple sclerosis: A contemporary cohort study. Mult Scler Relat Disord 28: 235-243, 2019

15) Boster AL, Ford CC, Neudorfer $\mathbf{O}$ et al: Glatiramer acetate: long-term safety and efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 15: 575-586, 2015

16) Shimizu Y, Ikeguchi R, Kitagawa K: When and how disease-modifying drugs for multiple sclerosis should be changed in daily practice. Clin Exp Neuroimmunol 8: 71-80, 2017

17) Kaplan TB: Management of demyelinating disorders in pregnancy. Neurol Clin 37: 17-30, 2019

18）「多発性硬化症・視神経春髄炎診療ガイドライン 2017 追加情報—フマル酸ジメチルー」(多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン作成委員会編), (日本神経学会監), 医学書院, 東京 (PDF 版) (2018) . https://www.toxnet.n1m.nih.gov/cgi-bin/ sis/search2（参照 2019年 10 月 18 日）

19) U.S. Food \& Drug Administration: Pregnancy and Lactation Labeling (Drugs) Final Rule. https:// www.fda.gov/drugs/labeling/pregnancy-andlactation-labeling-drugs-final-rule ( Accessed October 18, 2019)

20) Coyle PK: Multiple sclerosis and pregnancy prescriptions. Expert Opin Drug Saf 13: 1565-1568, 2014

21) Fabian M: Pregnancy in the setting of multiple sclerosis. Continuum (Minneap Minn) 22: 837-850, 2016

22) Hale TW, Hilary ER: Medications and Mothers Milk 2017. Springer, New York (2016) . https:// www.halesmeds.com/

23) National Library of Medicine (US): Drugs and Lactation Database (Lact Med). https://www. toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm ( Accessed October 18, 2019)

24）国立成育医療研究センター：妊娠と薬情報セン ター.http://www.ncchd.go.jp/kusuri/index.html

25) Lu E, Wang BW, Guimond $\mathrm{C}$ et al: Diseasemodifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology 79: 11301135,2012

26) Shimizu Y, Makioka H, Harada N et al: Outcomes of pregnancy during interferon beta-1 a therapy in Japanese patients with multiple sclerosis: interim results of a postmarketing surveillance study. Clin Exp Neuroimmunol 6: 402-408, 2015

27) Coyle PK, Sinclair SM, Scheuerle AE et al: Final resuls from the Betaseron (interferon $\beta-1 b)$ Pregnancy Registry: a prospective observational study of birth defects and pregnancy-related adverse events. BMJ Open 4: e004536, 2014

28) Amato MP, Portaccio E, Ghezzi A et al: Pregnancy and fetal outcomes after interferon- $\beta$ exposure in multiple sclerosis. Neurology 75: 1794-1802, 2010

29）コパキソン皮下注 20 シリンジ グラチラマー酢酸塩注射液（改訂第 4 版). 武田薬品工業 (2018)

30) Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff $M$ et al: Glatiramer acetate during early pregnancy: A prospective cohort study. Mult Scler 22: 810-816, 2016

31) Sandberg-Wollheim M, Neudorfer O, Grinspan A et al: Pregnancy Outcomes from the Branded Glatiramer Acetate Pregnancy Database. Int J MS Care 20: 9-14, 2018

32）テクフィデラ゙カプセル $120 \mathrm{mg}, 240 \mathrm{mg}$ 添付文書 (第 1 版)。バイオジェン・ジャパン (2016)

33) Gold R, Phillips JT, Havrdova E et al: Delayedrelease dimethyl fumarate and pregnancy: Preclinical studies and pregnancy outcomes from clinical trials and postmarketing experience. Neurol Ther 4: 93-104, 2015

34) Therapeutic Goods Administration (TGA), Australian Government Department of Health: Tecfidera, Australian Public Assessment Report (AusPAR) for Dimerthyl Fumarate. (2013) https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspardimethyl-fumarate-131022.pdf

35) Karlsson G, Francis G, Koren G et al: Pregnancy outcomes in the clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis. Neurology 82: 674680, 2014

36) Novi G, Ghezzi A, Pizzorno $M$ et al: Dramatic rebounds of MS during pregnancy following fingolimod withdrawal. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 4: e377, 2017

37）ジレニア ${ }^{\circledR}$ 適正使用ガイド (改訂第 6 版). (藤原一男監), ノバルティスファーマ (2016)

38）イムセラ ${ }^{\circledR}$ 適正ガイド(改訂第 5 版). (藤原一男監),田辺三菱製薬 (2016)

39）タイサブリ ${ }^{\circledR}$ 点滴静注 300 適正使用ガイド. (吉良潤一監），バイオジェンアイデック (2014)

40) Portaccio E, Annovazzi P, Ghezzi A et al: Pregnancy decision-making in women with multiple sclerosis treated with natalizumab: I: Fetal risks. Neurology 90: e823-e831, 2018

41) Thöne J, Thiel S, Gold R et al: Treatment of multiple sclerosis during pregnancy-safety considerations. Expert Opin Drug Saf 16: 523-534, 2017

42) Dobson R, Dassan P, Roberts M et al: UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis:'Association of British Neurologists'guidelines. Pract Neurol 19: 106-114, 2019

43) Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G et al: Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA Neurology 71: 891-895, 2014

44) Langer-Gould AM: Pregnancy and family planning in multiple sclerosis. Continuum (Minneap Minn) 25: 773-792, 2019

45) Brandt-Wouters E, Gerlach OH, Hupperts RM: The effect of postpartum intravenous immunoglobulins on the relapse rate among patients with multiple sclerosis. Int J Gynaecol Obstet 134: 194-

196, 2016

46) Winkelmann A, Rommer PS, Hecker M et al: Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis: A prospective, rater-blinded analysis of relapse rates during pregnancy and the postnatal period. CNS Neurosci Ther 25: 78-85, 2019

47) Fragoso YD, Adoni T, Alves-Leon SV et al: Postpartum treatment with immunoglobulin does not prevent relapses of multiple sclerosis in the mother. Health Care Women Int 36: 1072-1080, 2015

48) Correale J, Farez MF, Ysrraelit MC: Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. Ann Neurol 72: 682-694, 2012

49) Hellwig K, Correale J: Artificial reproductive techniques in multiple sclerosis. Clin Immunol 149: 219-224, 2013

50) Shimizu Y, Ikeguchi R, Kitagawa K: Pregnancy outcome, changes in lymphocyte subsets in peripheral blood, and plasma osteopontin in Japanese patients with multiple sclerosis after assisted reproductive technology. Neurology 90: 4. 369, 2018 (abstract)

51) Bove R, Rankin K, Lin C et al: Effect of assisted reproductive technology on multiple sclerosis relapses: Case series and meta-analysis. Mult Scler 2019, doi: $10.1177 / 1352458519865118$

52) Saadoun S, Waters P, Leite MI et al: Neuromyelitis optica IgG causes placental inflammation and fetal death. J Immunol 191: 2999-3005, 2013

53) Kim W, Kim SH, Nakashima I et al: Influence of pregnancy on neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurology 78: 1264-1267, 2012

54) Bourre B, Marignier R, Zéphir H et al: Neuromyelitis optica and pregnancy. Neurology 78: 875879,2012

55) Shimizu Y, Fujihara K, Ohashi $T$ et al: Pregnancy-related relapse risk factors in women with anti-AQP4 antibody positivity and neuromyelitis optica spectrum disorder. Mult Scler 22: 14131420, 2016

56) Klawiter EC, Bove R, Elsone L et al: High risk of postpartum relapses in neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurology 89: 2238-2244, 2017

57) Nour MM, Nakashima I, Coutinho E et al: Pregnancy outcomes in aquaporin-4-positive neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurology 86: 79-87, 2016

58）アザニン ${ }^{\circledR} 50 \mathrm{mg}$ (第 16 版). 田辺三菱製薬（2018）
59）ネオーラル ${ }^{\circledR} 10 \mathrm{mg}, 25 \mathrm{mg}, \quad 50 \mathrm{mg}$ カプセル（第 22 版)。ノバルティス (2018)

60）プログラフ ${ }^{\circledR}$ カプセル $0.5 \mathrm{mg}, 1 \mathrm{mg}$ (第 39 版). アス テラス $(2018)$

61) Miranda-Acuña J, Rivas-Rodríguez E, Levy M et al: Rituximab during pregnancy in neuromyelitis optica: A case report. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 6: e542, 2019

62) Das G, Damotte V, Gelfand JM et al: Rituximab before and during pregnancy: A systematic review, and a case series in MS and NMOSD. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 5: e453, 2018

63）抗 CD20 モノクローナル抗体リッキサン注 $20 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{mL}$ (第 18 版). 全薬工業 (2016)

64）大橋高志, 太田宏平, 清水優子ほか: 視神経脊髄炎 （NMO）におけb免疫吸着療法の検討. 東京女子医科大学雑誌 77 (臨時増刊)：E94-E98, 2008

65) Shimizu Y, Kitagawa K: Management of myasthenia gravis in pregnancy. Clin Exp Neuroimmunol 7: 199-204, 2016

66) Hamel J, Ciafaloni E: An Update: Myasthenia Gravis and Pregnancy. Neurol Clin 36: 355-365, 2018

67) Waters J: Management of myasthenia gravis in pregnancy. Neurol Clin 37: 113-120, 2019

68) Boldingh MI, Maniaol AH, Brunborg C et al: Increased risk for clinical onset of myasthenia gravis during the postpartum period. Neurology 87: 21392145, 2016

69）ソリリス ${ }^{\circledR}$ 点滴静注 $300 \mathrm{mg}$ (第 11 版). アレクシオン ファーマ合同会社（2019）

70) Kalidindi M, Ganpot S, Tahmesebi A et al: Myasthenia gravis and pregnancy. J Obstet Gynecol 27: 30-32, 2007

71）神崎昭浩, 本村政勝: 抗 MuSK 抗体陽性の重症筋無力症の妊婦例と新生览一過性重症筋無力症览例. 臨床神経 51 : 188-191, 2011

72) Santos E, Braga A, Gabriel D et al: MuSK myasthenia gravis and pregnancy. Neuromuscul Disord 28: 150-153, 2018

73）成人発症の $M G$ の治療指針. 妊娠・出産における注意点はなにか.「重症無力症ガイドライン $2014 」$ (「重症筋無力症診療ガイドライン」作成委員会編),(日本神経学会監), pp44-46, 南江堂, 東京 (2014)

74) Tsurane K, Tanabe S, Miyasaka N et al: Management of labor and delivery in myasthenia gravis: A new protocol. J Obstet Gynaecol Res 45: 974-980, 2019

## 性差医療


# 骨転移に対するビスフォスフォネート製剤投与中に 非定型大腿骨不全骨折を発症した副乳癌の 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学八千代医療センター乳腺・内分泌外科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学医学部乳腺 $\cdot$ 内分泌 $\cdot$ 小児外科学
こうづ整形外科

(受理 2019 年 1 月 16 日)
## Incomplete Atypical Femoral Fracture Related to Long-term Bisphosphonate Therapy in a Case of Accessory Breast Cancer with Bone Metastasis

## Norie Jibiki, ${ ^{1}$ Takahiro Okamoto, ${ }^{2}{ }^{\text {Y }}$ umi Shimizu, ${ }^{1,2}$ and Noritsune Kouzu $^{3}$}

${ }^{1}$ Department of Breast and Endocrinological Surgery, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

${ }^{2}$ Department of Breast, Endocrine and Pediatric Surgery, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Kouzu Orthopaedic Clinic, Chiba, Japan

A 76-year-old woman presented with a 3-cm-sized tumor in the right axilla, with dermal infiltration. Core needle biopsy revealed invasive ductal carcinoma, and immunohistochemical findings revealed positivity for estrogen receptor (ER) and negativity for progesterone receptor (PgR) and HER2. She was diagnosed as having accessory breast cancer with multiple bone metastases and was classified as stage IV. Bisphosphonate (BP) therapy was initiated, and 78 months after starting BP therapy, she developed discomfort in her right femoral area, with pain on walking. Plain radiographs revealed localized thickening of the right femoral lateral bone cortex. An incomplete transverse fracture on computed tomography and low signal intensity on T1-weighted magnetic resonance images in the same location suggested repair process after an atypical femoral fracture because of longterm BP therapy. Bone scintigraphy, 1 year earlier, had shown slight right-sided lateral femoral uptake. BP therapy was discontinued, and the pain improved with conservative management. At present, 30 months later, no skeletal-related adverse events have occurred, and the atypical femoral fracture is stable. In this case, a suspicion of atypical femoral fracture based on symptoms of advanced disease prompted the diagnosis of an incomplete fracture. Atypical femoral fractures must be suspected in patients on long-term BP therapy.

Key Words: atypical femoral fracture, bisphosphonates, bone metastasis

## 緒言

近年，ビスフォスフォネート製剂 (BP 製剤) の長期投与と非定型大腿骨骨折 (atypical femoral fracture：AFF）の関連性が指摘されている1). 薬物治療 の進歩により進行再発乳癌の予後は改善し, 骨転移 に対する長期の BP 製剤投与による AFF の報告も 散見されるようになった2) (10). しかし, この有害事象 は実臨床においてまだ十分に認識されていないよう に思われる。今回, 副乳癌骨転移に対する BP 製剤長期投与中に大腿骨不全骨折を発症しAFF と診断し た症例を経験したので報告する。

## 症 例

患者 : 76 歳, 女性. 身長 $153.8 \mathrm{~cm}$, 体重 $45.7 \mathrm{~kg}$.

主訴：右大腿部の違和感，歩行時の痛み。

既往歴：特記事項なし。

家族歴：特記事項なし。

現病歴：肺癌検診 2 次検查の CT 検査で右腋窩腫瘤を指摘され，当科へ紹介となった．右腋窩に約 3 $\mathrm{cm}$ の皮膚浸潤を伴った腫瘤を認めた．針生検では，浸潤性乳管癌, ER 陽性, PgR 陰性, HER2 陰性, 固有乳腺との連続性はなく, 副乳癌と診断した。肺転移，肝転移は認めず，多発する骨転移を認めた。 Stage IV 進行乳癌として化学療法を施行した. EC 療 法 (epirubicin; $90 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2}$, cyclophosphamide ; $\left.600 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2}\right)$ を 4 コース施行後, weekly paclitaxel $\left(80 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2}\right)$ を 12 コース施行した. 化学療法の臨床学的治療効果は Partial Response の状態で, その後,病勢が安定したため，内分泌療法（anastorozole）に 変更し, BP 製剤を 4 週 1 回投与で開始した. 内分泌療法の臨床学的治療効果は Stable Disease の状態 で，さらに 2 年後に同 $\mathrm{BP}$ 製剤を 8 週 1 回に変更し て継続していた，BP 製剂開始から 78 か月後に，右大腿部の違和感と歩行時の痛みが出現して来院し た.

来院時現症 : 右大腿部の痛みは軽度であり，歩行 は可能な状態であった．右大腿部に腫脹や圧痛は認 めなかった。

単純 X 線検査：右大腿骨外側骨皮質の限局的な 肥厚を認めた (Figure 1A).

CT 検査：同部位に横骨折の修復像と考えられる 骨皮質や海綿骨の肥厚，硬化像を認めた（Figure 1 B).

MRI 検査 : 同部位に $\mathrm{T} 1$ 強調画像で骨皮質の肥厚 による低信号の変化を認めた（Figure 1C）。

骨シンチグラム：AFF 診断 6 か月前の画像を見返すと，右大腿骨外側にわずかな集積を認めていた (Figure 2).

臨床経過：大腿骨非定型不全骨折の修復過程と診断し, 副乳癌の病勢は落ち着いていたため BP 製剤 を中止する方針とし，保存的に歩行時の痛みは軽快 した. BP 製剂投与中止から 30 か月の現在, $\mathrm{AFF}$ は完全骨折に至っていない，副乳癌の病勢として新 たな臟器転移は認めず, 骨転移の画像上の増悪は認 めないが，腫瘍マーカーの上昇を認めたため内分泌治療を fulvestrant に変更した。BP 製片の再開，抗 RANKL 製剤の開始はしていないが，骨転移による 骨関連事象は認めていない。

## 考 察

2005 年に Odvina らは BP 製剂長期投与が骨代謝回転を過剩に抑制することを報告じ，AFFが注目 されるようになった。当初，骨粗鬆症に対する $\mathrm{BP}$製剤の長期投与による AFF の報告が多かったが，最近では悪性腫瘍の骨転移に対する治療での発症報告も散見されるようになってきた2) 10).

AFF の診断基準は, American Society for Bone and Mineral Reseach (ASBMR) により 2010 年に定義され ${ }^{11)}$,さらに 2013 年に改訂された ${ }^{122}$. 骨折部位が 大腿骨小転子遠位部直下から顆上部直下までの骨幹部であり，(1)外傷が全くないか，軽微である。（2骨折線は側方の皮質を起点とし, 横骨折もしくは斜骨折である。(3)完全骨折では内側スパイクを認めるこ とがある。不全骨折では外側皮質のみに骨折線を認 める. (4)粉砕骨折なし, もしくは軽微な粉砕である. (5)骨折部位には外側骨皮質の限局性骨膜反応を認め る. 以上の主な 5 つの特徴のうち少なくとも 4 つを 満たせば AFF と診断する. 副次的な特徴として, 骨幹部の皮質骨厚の全体的な増加，鼠径部または大腿部の痛みといった前駆症状，両側性の完全骨折また は不全骨折，骨折治瘉の遅延がある。

$\mathrm{BP}$ 製剤の長期投与については明確な定義がな い. 乳癌骨転移治療で AFF を発症した本邦報告例 の BP 製剂開始から骨折までの期間は 2 年〜 9 年と 幅が広い ${ }^{22-99}$. Ota ら ${ }^{13}$ は, BP 製剂もしくはデノスマ ブを使用した乳癌骨転移患者の 32 例 64 肢のうち 8/64 肢 $(12.5 \%)$ に AFF 変化を認め, $5 / 64$ 肢 $(7.8 \%)$ に完全骨折を認め, AFF の変化を認めるまでの期間 の中央値は 48.8(22 75) か月であったと報告してい る. Dell ら ${ }^{14}$ は, AFF の発生率は BP 製剤の使用期間 が長くなるにつれて増加すると報告し, 投与が 5 年 を超える場合は AFF に注意が必要としている。骨

Figure 1

A Plain X-ray image. Plain X-ray images showing thickening of lateral bone cortex (arrow).

B Computed tomography. Computed tomography showing thickening of lateral bone cortex (arrow).

C Magnetic resonance imaging. Magnetic resonance imaging showing thickening of lateral bone cortex on T1-weighted images (arrow).

Figure 2 Bone scintigraphy.

Bone scintigraphy demonstrating slight uptake in lateral side of the right femur (arrow).

転移に対する BP 製剤の投与量は骨粗鬆症より多 く, 経口投与に比べ経静脈的投与の方が AFF の発生頻度が高いと報告され ${ }^{15)}$, ASBMRによる閉経後女性の骨粗鬆症に対する長期 BP 治療管理アルゴリ
ズムでは, 5 年間の経口 $\mathrm{BP}$ 製剤投与または 3 年の 静注 BP 製剂投与を受けた患者において継続・休薬 の評価を提唱している ${ }^{16)} .3$ 年以上の骨転移に対する $\mathrm{BP}$ 製剤投与例では特に AFF に注意する必要があ るのではないかと考える. 自験例は BP 製剤投与開始から 6 年 6 か月と長期投与されており AFF のリ スクが高かった。受傷機転は明らかでなく, 大腿部 の違和感, 歩行時の痛みを訴えて来院され, 単純 $\mathrm{X}$線検査で外側骨皮質の限局性骨膜反応を認めたため AFF を疑い不全骨折の状態で診断し得た. AFF は 完全骨折で発見されることがほとんどであり，振り 返ると前駆症状が確認されることが多い(2) 10). 本邦報告例において不全骨折で診断し得た乳癌骨転移 $\mathrm{BP}$ 製剤長期投与例の $\mathrm{AFF}$ は 2 例だけであっだ(10).工藤らの報告では, AFF の前駆症状である右大腿部痛を呈していた ${ }^{10)}$ 。寺西らは繰り返す鼠径部痛と X 線画像の変化から AFF と診断した9). BP 製剤長期投与例においてこれらの前駆症状を認める場合は AFF を念頭に置く必要がある.

自験例が完全骨折に至らなかった要因は, 体重が 軽く下腿にかかる荷重負担が少なかったこと, 前駆症状ですみやかに診断し得たことで活動性を制限し 注意喚起ができたこと，BP 製剤を中止したことで 骨折の修復機能が働いた可能性を考えた. AFF の不全骨折の治療について他の報告によれば保存的に経
過観察した場合，疼痛が遷延したり，変位や完全骨折に至る症例もあり，不全骨折の時点で内固定を 行った方が生活の質の低下が少なく，早期に手術を 考慮すべきであるとの意見もある ${ }^{4991010}$. 骨粗鬆症治療においては BP 製剤の中止によってAFF の発症 は減少したという報告 ${ }^{17}$ もあるが, ASBMR では BP 製剤休薬による AFF 発症リスク減少については明 らかではないとしている ${ }^{16}$. さらに悪性腫瘍に対す る BP 製㓣の休薬における AFF 発症リスク減少に 関する報告はない．悪性腫瘍の治療において BP 製剂を中止した場合, 骨転移の骨関連事象が増加する 可能性がある. AFF の不全骨折に対する治療方針に 一定の見解がない現状では, 原疾患の予後予測と骨転移による骨関連事象の発症リスク, AFF の完全骨折に至るリスクを整形外科と連携して総合的に評価 して検討する必要がある. 骨折の修復機能が働かず,完全骨折のリスクが高いと判断した場合は外科的治療も念頭において慎重に経過観察する必要があると 考える。悪性腫瘍に対する BP 製剤の使用における AFF を不全骨折で診断した報告はまだ少なく, 早期 に診断し症例を蓄積することで今後の研究に期待が される。

## 結論

今回われわれは，副乳癌骨転移に対する $\mathrm{BP}$ 製剤長期投与中に不全骨折で発見し得た AFF を経験し た。悪性腫瘍骨転移治療中に BP 製剤投与が長期と なった場合, AFF の発症を念頭におき前駆症状に注意する必要がある.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS et al: Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endcrinol Metab 90: 1294-1301, 2005

2）江口英人，杉村 聡，石田 崇ほか：ゾレドロン酸 の長期投与により生じた両側大腿骨転子下骨折の 1 例. 骨折 $36: 937-940,2014$

3）足立祥子, 成井一隆, 山田顕光ほか：乳癌骨転移に 対する bisphosphonate 長期投与に伴う大腿骨非定型骨折の 1 例。日臨外会誌 $\mathbf{7 6}: 2930-2934,2015$

4) 高田慎太郎，坂本優子，野沢雅彦ほか：乳癌に対す
るゾレドロン酸（ゾメ夕）投与中の患者に発生した 大腿骨非定型骨折の 2 例. 骨折 $\mathbf{3 8}: 834-837,2016$

5）尾崎友理, 雨宮 剛, 平松聖史ほか：乳癌骨転移に 対するビスホスホネート長期投与による非定型大腿骨骨折の 1 例。日臨外会誌 $78: 21-25,2017$

6）西口 滋, 藤原弘之, 山根逸郎ほか: 非定型大腿骨骨折を生じた乳癌骨転移の 2 症例。中部整災誌 59 : 161-162, 2016

7）林 智志, 河村健二, 水谷泰士ほか：ゾレドロン酸長期投与に伴う非定型大腿骨骨折 骨折部で髄腔 が骨性に閉鎖していた 1 例. 整・災外 58 :827829,2015

8）村山一宏, 楊 鴻生, 岡山明洙ほか：乳癌に対して bisphosphonate 製剤（ゾレドロン酸）の長期投与後 に発生した両側非定型大腿骨骨折の 1 例. 中部整災誌 57 : 1347-1348, 2014

9) 寺西裕器, 川崎元敬, 岡上裕介ほか：ゾレドロン酸長期投与により両側非定型大腿骨骨折を生じた乳癌骨転移の 1 例。中部整災誌 $\mathbf{5 9}: 389-390,2016$

10）工藤健史, 岸本健太, 西原寛玄ほか：ゾレドロン酸長期投与中に非定型大腿骨骨折を来した 2 例. 中部整災誌 57 : 1345-1346, 2014

11) Shane E, Burr D, Ebeling PR et al: Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 25: 2267-2294, 2010

12) Shane E, Burr D, Abrahamsen B et al: Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 29: 1-23, 2014

13) Ota S, Inoue R, Shiozaki $T$ et al: Atypical femoral fracture after receiving antiresorptive drugs in breast cancer patients with bone metastasis. Breast Cancer 24: 601-607, 2017

14) Dell RM, Adams AL, Greene DF et al: Incidence of atypical nontraumatic diaphyseal fractures of the femur. J Bone Miner Res 27: 2544-2550, 2012

15) Puhaindran ME, Farooki A, Steensma MR et al: Atypical subtrochanteric femoral fractures in patients with skeletal malignant involvement treated with intravenous bisphosphonates. J Bone Joint Surg Am 93: 1235-1242, 2011

16) Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC et al: Managing osteoporosis in patients on long-term bisphosphonate treatment: report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 31: 16-35, 2016

17) Schilcher J, Michaëlsson K, Aspenberg P : Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med 364: 1728-1737, 2011