# \author{成人した超低出生体重児の母親の願いと本人の思い（第 1 編） \\ 一母親インタビューの質的解析から一 \\ ${ }^{1}$ 社会福祉法人青い鳥小児療育相談センター神経小児科 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学小坚科 \\ ${ }^{3}$ お茶の水女子大学基幹研究院人間科学系

 \\ (受理 2021 年 5 月 7 日)
}

# Young Adults Who Were Born with Extremely Low Birth Weight: Mothers' Hope and Their Children's Thoughts (Part 1): A Qualitative Analysis of Interviews for the Mothers

Hitoshi Hara, ${ }^{1}$ Kyoko Hirasawa, ${ }^{2}$ and Tomoko Takamura ${ }^{3}$
${ }^{1}$ Kanagawa Day Treatment and Guidance Center for Children, Division of Child Neurology,
Social Welfare Corporation Aoitori, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{3}$ Graduate School of Humanities and Sciences, Ochanomizu University, Tokyo, Japan

Introduction: Based on findings of previous follow-up studies, extremely low birthweight (ELBW) or birthweight under 1,000 g adults have more mental health problems than do normal controls.

Materials and Methods: A qualitative analysis of the mothers' interviews was conducted to clarify the relationship between the mother's role and the developmental trajectory of ELBW adults from birth to adulthood. The participants were 18 near and dear mothers whose sons or daughters were born with ELBW. All ELBW adults had been under medical care in Maternal and Perinatal Center, Tokyo Women's Medical University Hospital.

Results: Semi-structural individual interviews were conducted by the first author as the interviewer. All speech records of the 18 interviews were converted into text and consisted of meaningful segments, containing one sentence or a few sentences, that consolidated 342 codes. Based on these codes, the authors were able to extract 14 categories, which were then summarized into three major categories: (1) an early and immature birth, a sudden and unexpected event; (2) childcare with tension and anxiety; and (3) a time in which the mothers felt "It's all right!" and the child graduated from being an ELBW infant.

Conclusion: Mothers have a significant influence on the mental health of their ELBW children; however, clinicians should pay more attention to friends or senior colleagues who exert positive impacts to the life of ELBW adults.

Keywords: ELBW, mother, qualitative study, follow-up, adulthood

Corresponding Author: 原仁 $\overline{\text { ₹ }} 221-0822$ 神奈川県横浜市神奈川区西神奈川 1-9-1 社会福祉法人青い鳥小背療育相談センター神経小坚科 hara@aoitori-net.com

doi: 10.24488/jtwmu.91.3_165

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
## 緒言

小さくかつ早く生まれた ELBW (extremely low birth weight) 照 (出生体重 $1,000 \mathrm{~g}$ 未満) の予後研究は成人期の健康状態の評価の段階に達した. Mathewson et al (2017)の展望論文 1 によれば，成人 した ELBW 児には様々なメンタルヘルスの問題が 様々な時期に多発しているという。 その特徴は, 親 や教師の報告では，不注意・多動，行為障害や反抗挑戦性障害, 自閉症状，社会的不適応などが挙げら れる。一方, ELBW だった本人の報告では，これら の問題はむしろ目立つことはなく, 抑うつや不安,結果としての社会不適応に帰結する状態だった。 Mathewson et al が指摘するように，ELBW 児の成人期にメンタルヘルスの問題があるとしても，近し い大人の評価と本人の報告の乘離がその特徴といえ るのではないか. したがって，この問題を理解する ためには，両者の評価と報告を比較検討することが 必須であろう.

予後研究の手法として，比較対照群を設定したコ ホート研究がある. 1977 年から 1982 年生まれの ELBW 児を対象とした MacMaster 大学を基盤とす るコホートが有名である. Mathewson et al(2017)の 展望論文 ${ }^{1}$ においてもこのコホートに関連する 5 編 が取り上げられており，示唆に富む結果が報告され ている. しかし, 読者は年齢帯や観点を違えて執筆 されている多数の論文群を，発達の軌跡という目で 読み込まなければならない. ELBW 児の予後を理解 するためには多くの労力が求められ, 読者自身の解釈がそこに生じる。

本研究では成人した ELBW 児の発達の軌跡と母親の役割の関係を明らかにするため，その母親の立場に焦点を当てた質的研究の手法を用いている2). もっとも身近でELBW 坚の発達と成長に関わった 母親はどのようにその経過を振り返るのであろう か. 質的研究で用いられるインタビューで得られた 記録はその時点での母親の思いを反映しているのは 間違いないが，それが事実だとしても，出生からそ の時点までの経過の真実であるか否かは不明であ る.しかし, 少なくとも複雑な経過をたどる, ELBW 览の発達の軌跡と母親の役割を理解するための一つ の有力な手法になると思う。本研究ではグランデッ トセオリーアプローチを用いて，母親へのインタ ビューのすべてをテキスト化し, 切片化, コード化, そしてカテゴリーを作成していくという探索的手法
で結論を導く2). 質的研究は比較対照群を設定するこ とはない，その意味で客観的というより主観的な研究手法になる。得られた結論にさらに新たな対象者 の結果を重ね合わせても結論に変化がないと研究者 が判断（理論的飽和）して終了とする3).

## 対象と方法

## 1. 予備調査一インタビューガイドの作成

東京女子医科大学母子総合医療センター（母子セ ンター)・フォローアップチーム 3 名 (小照科医 2 名, 臨床心理士 1 名）の討論の中で以下の 7 つのリ サーチクエスチョンを抽出した。

$\mathrm{Q} 1$ ：未熟児と障害児出生（例えばダウン症）との 違いはあるのか？

Q2：支援者はだれか？特に, 医療者への評価

Q3 : 発達遅滞の受け止め一いつか追いつく?

「大丈夫」の時期

Q4：親子の関係，密着度は高いのか？

Q5：集団適応と親の役割とは？

Q6：未熟览出生に対して母子での認識の違いは なぜか？

Q7：本人が未熟児出生を受け入れる時期はいつ か?

以上の疑問を直接母親にインタビューをすること で確認することにした。さんしょの会 (ELBW 児の 親と本人の会) 開催時に別室で 1 名の ELBW 児の母親に依頼して自由に発言する形式で 7 つの疑問への 意見を聴取した。事前に研究の趣旨を説明した. す なわち, 研究への参加は自由でその後の診療に影響 はないこと，インタビュー内容の録音と文章化，そ れによって得られた資料の確認とその後に研究辞退 は可能であることなどである．インタビュー前に同意書への署名を求めた。

インタビュー時間は 140 分，インタビュアーは フォローアップチームの小児科医（筆頭著者）と臨床心理士が担当した．記録はすべて録音し，文章化 した. グランデットセオリーアプローチに基づき，切片化, コード化, そしてカテゴリー作成を行った.

なお，この予備インタビューに参加した母親の ELBW 照は当時 18 歳と 19 歳になっていた. 2 名と も就学猶予を実施しており，1名は不登校状態に あった。

2 名の共通カテゴリーとして，以下の 8 項目をカ テゴリーとして抽出した。 出生から現在まで時系列 で示している.

(1)生と死の交差, (2)医療一頼りたいけど頼れない, (3)本人の鈍さと忍耐強さ (内向的性質?), (4)親のス トレス発散法, (5もう大丈夫とは言えない一今も, (6)対外的には吞気に見える本人の態度，(7)何も自分 で決めていない!, 8後輩ママに一言いいたい.

以上の予備インタビューからインタビューガイド を作成した。半構造化個別面接を実施するためであ る.

(1)出生直後：命の危機があった．生きていさえす ればよい？ 父親やその他の家族の反応は?

新生览集中治療室 (NICU) に通うのは負担だっ た？ 親子の絆を感じる時と場所？ だれが支 えだった？夫，母親，スタッフ？

(2)退院後：何が一番気になったか？ 食事？ 健康維持（感染症など）？情緒や反応？ 体格 （細身，顔つき）？視力？ 体力？ 動き？小児保健外来の意義, 修正月齢はいつまで意味 を持ったか？ 発達全般にどのように感じてい たか?

(3)幼稚園・保育所等の利用について：何が心配？体格？言葉？ 動き？ 友達付き合い？担当教師・保育士に未熟児出生をどのように説明 したか？ ママ友との付き合いは 積極的？避けた？子育てストレスをどう解消したか？

(4)就学時期: 特殊教育 (特殊学級) あるいは就学猶予は選択肢にあったか？気がかりなことは 学習？ 動きや感情面？ 体力？ 友達付き合 い? 学校選択の決断は?

(5)小学校期を振り返って一小学 3 年前後 : 父親の 理解・子育て協力について実際に起こったこと は 学習？ 動きや感情面？体力？友達付 き合い？ 今まで出会ってきた教師たちの理解未熟児の親であること 家族のなかの自分の立場

(6)中学校期を振り返って：いつ大丈夫と思ったか 学習？ 動きや感情面？ 体力？ 友達付き合 い? 親の心配 子どもの吞気はどうして?未熟览の親は運命？それとも人生の不条理？ (7)高等学校期以後〜そして現在 : 育児を振り返っ て後輩に伝えたいこと一未熟児出生の影響は？

## 2. 調査手続き一本調査

1）研究協力者

1984 年 10 月（母子センター開所）から 1995 年 3 月までに出生し, 母子センター NICU で医療管理 し, 粗大な後障害なく生存退院した ELBW 児は 132名（多胎含む）であった．研究開始時点（2015 年 3 月)で成人している ELBW 児である。この中で成人期までに死亡したという情報は得られていない. 132 名中 6 歳览健診 (就学前後) までフォローアップ可能だったのは 116 名であっだ4). その後の中学生健診 は 73 名に実施できている ${ }^{5}$.

今回の母親インタビューの対象者はさんしょの会 の協力に基づき，名簿に住所が登録されている会員 の母親 90 名に依頼した. なお,この中には予備イン タビューを実施した母親 2 名は含まれていない．結果として全員 6 歳肾健診または小学 1 年生健診の受診者の母親となった。返信があったのが, ELBW 览としては 63 名 (品胎 2 組, 双胎 3 組含む) の母親 55 名で, その内訳は協力辞退 29 名, 協力受諾 26 名となった。

2) 半構造化個別面接

インタビュー実施は 2016 年 7 月から 2017 年 6 月 までの 1 年間，インタビュー場所は東京女子医科大学小児科外来であった。通常の診療終了後あるいは 休日に時間を設定した。

インタビューガイドに基づく半構造化個別面接を 実施した。インタビュアーは筆頭著者（小照科発達外来 10 年担当, 小学 1,3 年, 中学時健診に参加した 小児科医)であった。開始時に研究主旨を読み上げ,研究参加の同意書に署名を求めた.

なお, 受諾者 26 名中, 日程調整不調のためインタ ビューを実施できなかったのは 4 名, ならびにイン タビューを実施した ELBW 监が障害福祉制度を利用中の 3 名の母親と母親の代理として参加の父親 1 名がいた.これらの合計 8 名は本研究の分析対象と はならなかった。

以上から本調査は 18 名の母親のインタビューの 解析とした. 双胎児 $(2$ 名は出生直後死亡, 1 名は重症児）の母親が 5 名含まれている。インタビュー時間の中央值は 68 分（範囲 49-96 分）となった. イン タビュー当時の母親の年齢の中央值は 50.5 歳 (範囲 51-66 歳）であった。母体搬送例 12 名, 出生後搬送例 4 名, 母子七ンターでの合併症管理例 2 名である.在胎週数の中央値は 27 週 (範囲 24-32 週)であった.出生した ELBW 児の体重の中央値は $800 \mathrm{~g}$ (範囲 655-977 g) であった.

本研究は東京女子医科大学研究倫理委員会の承認 （承認番号 5820）を得て実施された。

## 結果

インタビューをすべて録音し，テキスト化した。

Table 1. Major Category 1: An early and immature birth: a sudden and unexpected event.

A number surrounded by a circle indicates the category. A category includes three or four representative speeches.

この中の文をまとまりのある文章として切片化し， 342 個のコードを作成した. このコードから 14 個の カテゴリーを抽出した.

14 のカテゴリーとそれに含まれた代表的コード （母親の発話）を Table 1～3 に示した. カテゴリー 毎の代表的コードはそれぞれ 3 項目から 4 項目とし た.

Figure 1 は 14 のカテゴリーを 1 つ上位の大カ テゴリーに集約し，その関連をつないだものである.大カテゴリーは, 1) 未熟児出生：突然の思いがけな い出来事，2）不安と緊張の育览，3）大丈夫と思え る時がくる一未熟児卒業, と命名した. 14 のカテゴ リーはおおよそ 3 つの大カテゴリーに集約でき，か つ関連があるとしても1）と2，あるいは2）と 3） としたが,「人生の不条理？ 運命の出生？」とした カテゴリーのみは 1）と3）に関連していると解釈し た.

## 1. 14 のカテゴリーの作成と 3 つの大カテゴリー への集約

1）未熟児出生：突然の思いがけない出来事（Table 1)

(1)生と死の交差：産むのか産まないのかの選択， そして胎坚よりも母体救命を優先する方針の告知など，準備なく突然の出産の判断を求められ た親の衝撃が語られている。

(2)出会いの衝撃：わが子との出会いもまた衝撃と して語られた。おそらく出産とその後にわが子 を抱きしめられるというイメージ，願いとは全 く異なる出会いになっている。わが子と思えな いような，想像していた「赤ちゃん」とは思え ないような異形の姿に驚き, 混乱した様子が語 られた。 ガラス箱の中, 遠くの存在, 本当にわ が子なのかとの戸惑いなどが伴うのもやむを得 ない。

(3)退院に向けて一心の準備: 通常の出産ならば,

Table 2. Major Category 2: Childcare with tension and anxiety.

A number surrounded by a circle indicates the category. A category includes three or four representative speeches.

退院は母子同時あるいは数日遅れてわが子を迎 えに行くことになる。しかし, ELBW 览の母親 は先に退院して, 可能な限り搾乳して母乳を NICU に届ける，そしてわが子と触れ合うこと になる. NICU 入院の 2〜3か月の間，そこで語 られるのは母親としての感情の摇らぎと思え る.やがて前向きに子育てに取り組もうと思い 始めるのだ。

(4)家族の支え: 出産から, NICU に通う毎日, そし
て自宅での子育てへの過程の中で家族の支えが 強調された。多くは夫の支えである。また， ELBW 览を産んだという母親の立場が非難さ れるようなことはなかった．今回の母親の中で 姑と同居されている方はお一人だけであった。孤独の子育ての方が多かったとも言える，当時 の育坚状況を反映した結果かもしれない.

以上, (1)「生と死の交差」から(4)「家族の支え」の カテゴリーが第 1 の大カテゴリー「未熟児出生：突

Table 3. Major Category 3: A time comes in which the mothers feel "It's all right!"

Figure 1. Relationship Among the Three Major Categories and 14 Extracted Categories.
然の思いがけない出来事」に所属するとした．（1「「生 と死の交差」, (2)「出会いの衝撃」，および(3)「退院 に向けて一心の準備」は直接関連しているが，(4)「家族の支え」は直接というより (3)「退院に向けて一心 の準備」との関連が強く, 間接的な所属カテゴリー と思われた。また，(2)「出会いの衝撃」と(3)「退院 に向けて一心の準備」も結びつきがあるとした (Figure 1 )

2）不安と緊張の育坚（Table 2）

(5)何が困ったか!一乳幼览期の困難：退院から母親自身での子育てが始まる。それまでは 24 時間 NICU のスタッフが子どもを看てくれたのだ が，なんらかの援助 (父親や身内のだれかなど) があった方もいるが，多くは母親一人の特別な 子育てになったとの認識である。

(6)ELBW 幼児の適応一弱者の術？：対人関係は 受け身で目立たず，自ら積極的に関わることは 少ない. 逆に言えば, 集団行動からの逸脱で困っ たという発言は皆無であった.

(7)発達外来の役割: 本研究に参加を受諾した母親 はフォローアップチームの健診を肯定的に受け 止めた方々である. 対象とした ELBW 児の中に 発達外来の受診に否定的な母親はいたかもしれ ない。そのような方々は発達外来の受診を止め てしまう，あるいは受診はしていても研究協力 には応じなかったはずである。

(8)鈍さと忍耐一内向的気質？：カテゴリー(6)で指摘した状態が学童期にも青年期にも継続してい く.これらは幼児期での集団内の立ち位置が影響しているのか, あるいは ELBW 児として出生 すること自体，脳成熟の特性なのかは不明であ る. 少なくとも外向的な問題行動に結びつかな い状態を反映していると思われた。

(9)それでも耐えられない—一時撤退(不登校):こ こでカテゴリーとしてまとめた「不登校」は，小中学校期あるいは高等学校期に限定すること なく，大学あるいは職場からの撤退も含んでい る。思春期を過ぎて，自我の目覚めとともに発生する葛藤の結果なのかもしれない.

以上 5 つのカテゴリーが，第 2 の大カテゴリー，「不安と緊張の育児」に所属すると考察した.ただし， (7)「発達外来の役割」は支援的視点から言えば，(3)「退院に向けて一心の準備」との結びつきを経由し て，第 1 の大カテゴリー「未熟児出生：突然の思い がけない出来事」にも関与し，(9)「それでも耐えら
れない一一時撤退 (不登校)」は(8)「鈍さと忍耐一内向的気質？」に派生するカテゴリーでだれにでも起 こるものとしては捉えなかった（Figure 1).

3）大丈夫と思える時がくる一未熟坚卒業 (Table 3)

(11)修正月齢？：出生予定日を起点にして発達里程標を基準にするという理解は多くの母親で共通 していた. ただし, 就園や就学の時点でそのよ うな理解より出生日からの月齢基準に変えなけ ればならなくなる。就園時にはあまり問題にな らなくとも，就学時点では多くの母親を悩ます 問題が発生する。それが就学猶予である。予備 インタビューの 2 名は就学猶予例であったが，本調査の 18 名中には, 考えたとの発言はあった が，その決断をしたものは含まれていない.

(11)未熟児卒業？一大丈夫と感じた時 : 本調査の対象となった母親では，すべてその時が語られて いる。予備インタビューの 2 名の発言「大丈夫 とは思えない一今も」とは異なっていた。たた し，その時は様々であり，一定の傾向があると は思えなかった，あるいは，その時は状況の変化によって摇れ動くのかもしれない。

(12)育児ストレス解消法：Xトレスを否定する発言 もあったが，多くの母親は子育て以外の行動や 活動で育児の負担を乗り越えてこられたようで ある。発言の内容からすると，第 2 の大カテゴ リーの時期を過ぎて育児に余裕のできた時期で の解消法になっている.

(11)後輩ママへのメッセージ：このカテゴリーはイ ンタビュアーの求めに応じての発言がすべてで あった。半構造化面接であるので，やり取りの 中で自然に発生するインタビュアーが予測しな い発言もあるのだが，このカテゴリーは比較的独立したものとなった. なお, この項の一部(了承された発言のみ) は小冊子「後輩ママへのメッ セージ $\rfloor^{6}$ として, さんしょの会の会員に配布さ れる予定となっている。

(14)それは, 人生の不条理？ 運命の出生？：この 問いはインタビュアーから投げかけて得られた 答えに基づいている．未熟児出生を母親自身の 人生と重ね合わせてどのように受け取っている かを問うた。

以上の５つのカテゴリーが第 3 の大カテゴリー 「大丈夫と思える時がくる一未熟児卒業」に所属する と考察した。ただし，(10「修正月齢？」は第 2 の「不
安と緊張の育児」との関連もあるはずである。(14「そ れは, 人生の不条理？運命の出生？」は, 第 1 の 大カテゴリー「未熟児出生 : 突然の思いがけない出来事」に関連すると位置付けている。他の 3 つのカ テゴリーはそれぞれが独立して存在している（Figure 1 )

## 考 察

## 1. 研究対象となった母親について

本研究の対象者は, 欧米で ELBW 児出生の背景と して指摘される, 低所得者層, 母体管理の不全, 望 まない妊娠の結果などの社会経済的要因は皆無の母親たちである．また，母子センターでの母体合併症管理例は 18 名中 2 名に留まり,母体搬送あるいは出生後搬送例が主体であった. 突然の出産で心の準備 もないためか多くの母親は思考停止状態となってい た. 父親が出産するか否かを決めたり, その結果も 受け入れる旨返事をしていたりしていた。

インタビューの対象は何故母親なのか？ 現在の 育児観からすると，夫婦で育てる，あるいは母親が 働き，父親が育てる様式もあるかもしれない。しか し，子育ての主体は母親という通念がまだ支配して いた時期である. ELBW 児の子育てという特異な状況下では，幼览期はほぼすべての母親が育览に専念 していた。父親がインタビューの対象となった 1 例 であるが，母親からの伝言と父親自身の曖昧な記憶 での語りが続き，母親のインタビューとは異質と判断した。解析対象から除外した理由である.

「障害児の親のメンタルヘルス研究」7强いて，母親へのインタビュー（夫妻への共同 1 例含む）で明 らかになったのは，障害認知と受容の時期の曖昧さ であった。必ずしも診断時期とは一致しない，気づ きと受け入れがあるのだが，その時期の特定は困難 であった. 本インタビューの対象となった母親の「突然の思いがけない出来事」は ELBW 览特有な出来事 なのである. ELBW 児の母親が時として訴える「他 の ELBW 児の親と話したい」との語りは，障害児の 親とは気持ちのすれ違いがあるためで，単に母親の 障害観や差別の問題とするだけでなく，その背景に 体験の違いがあるのではないかと思う。なお，前述 の研究対象となった障害児には, 出生直後に障害が 明らかになるダウン症児は含まれなかった. ダウン 症の親の思いとの比較検討は今後の課題である。

「不安と緊張の育児」は ELBW 坚を育てる親の現実として避けることはできない。必然的に母親と ELBW 児の心理的距離は近く, 濃密になっていく.
その状況は子育てが終わったと思われるインタ ビューの時期においても続いていた。この母子関係 は ELBW 览の育ちゃ人格形成に強い影響を与える に違いない。

本調査では ELBW 児自身やその母親への支援と は何かを話題の中心にした．基本的には，支援者は 夫を中心とした親族と NICU スタッフ, 発達外来担当者に 2 分される. 前者には ELBW 児の育児に直接 かかわった身内（姉や姑）もいたけれども，育览の 主体は母親自身であった。自分以外には任せられな いという強い思いが感じられた。つまり，身内の多 くは育児を担う母親を支える立場であった。姑との 葛藤を訴えた母親がいたが, 大部分は ELBW 出生を 非難するより，そのことに触れない配慮があったと 思われた。後者には母親から感謝の言葉が多く語ら れている。あるいは感謝の思いがあるために研究対象者となることを受諾したとも言えるのだろう．関 わる時期と密度に違いがあっても専門職として支援 の気持ちを絶えず持ち続けることが望まれていた。

母親たちは先の見えない育览不安とどのように対峙していたのだろうか. 体重増加や授乳したミルク の量を毎回記録しつづけた，寝ている時を含めて一時も目を離さなかった，検温をいつも繰り返してい たなどが印象に残る語りだったが，いずれも過去の 出来事になっていた.「今だったらそんなことはやら ないと思いますけれど」の振り返りが出来ていた.多分自分をそう客観視できる母親がインタビューに 応じることが出来たのだろう．なお，ストレス解消法（スポーツ，趣味，おしゃべりなど）について言及した母親はおおよそ半分，いつも ELBW 児のこと が頭から離れない, 今もという思いが語られていた。

2. ELBW 児たちの集団適応一不適応解決方法は

## 不登校?

母親の語りの中に登場する ELBW 览たちの幼坚期・学童期の適応は, 従順に従うという対応方法に よっていた. 他児との遊びで自己主張はなく, 自分 がリーダーになろうとすることもなく，その場の リーダーに従順に従うのが常という，親から見れば 「いじめ」と思われる体験にも反応することはなかっ たようである。そのような鈍さが適応の術なのだろ うか。それでも耐えられない場合は，一時撤退（不登校)が対処方法になっていた. 成人期に達した 132 名の ELBW 児の中にも不登校の経験があるとの報告は散見されている. ELBW 児たちの不適応の特徴 ではないかと思われた。
社会学の研究から，スクールカーストという観点 が提案されている。鈴木（2012）によれば，「主に，中学・高校のクラス内で発生するヒエラルキーのこ とで，小学校からその萌芽はみられる。同学年の子 どもたちが，集団の中で，お互いがお互いを值踏み し，ランク付けしていることは以前から指摘されて おり，いじめや不登校の原因にもなると言われてき た.」となる8). 学校生活の中で ELBW 児は, このス クールカーストの下位 $30 \%$ に位置付けられている のではないか？少なくとも上位 $10 \%$ の ELBW 児 は皆無と思われた。

## 3. 大丈夫と思える時について

社会人あるいは学生となった ELBW 児の母親で あるので，インタビュー実施の段階で子育ての一応 の終了時期を迎えていた。不安と緊張の育览を続け ていたはずなので, 学童期後期あるいは卒業後に大丈夫と思ったのではないかと予想した. しかし, そ の時期は一定しなかった。思いがけない時期がその 時と語られるのだった。予備面接の 2 名は就学猶予例であり，1 名は不登校状態であったためか「大丈夫 と思える時」はないと，今でも心配が続くと訴えて いた。母親の思いも今のわが子の状況に依存するの だろう。その意味もあって，障害福祉制度を利用し て生活している 3 名の母親のインタビューは解析対象から除いた. 後障害のない ELBW 児としての経過 というより，障害のある児のそれとなっていると思 われたからである。この 3 名の母親からは「大丈夫 と思える時」は語られなかった。

振り返って ELBW 児を出産したのは人生の不条理なのか, 運命なのかの問いには, 1 名が強く不条理 を訴えたが，大部分の母親は運命あるいは「わから ない」と答えていた．インタビューの依頼を受けな かった母親の中に不条理派がいるのかもしれない が，今回の研究対象者は運命派が多数を占めていた のかもしれない.

ELBW 児たちに出生状況を直接伝えていた母親 も，そうしなかった母親もいたが，すべての母親は ELBW のことを子どもたちは知っていると確信し ていた。ただし，そのことを気にしていると思って いる母親はいなかった. さらに，高等学校期以降は 本人がどのような他人（友人関係や教師など）と付 き合っているか, どう思っているかは「わからない」 と答えていた。一般の親子関係においても当然その ような時期が来る. ELBW 児の生き方に母親の影響 は大きいとしても，成人期を迎えた ELBW 児にとっ
て家族以外の人間関係が生き方を左右していく．母親の願いが及ばない部分は本人の思いを確かめる必要が出てくるのだ.

## 4. 質的研究について

質的研究は社会学の研究手法として開発された (Glaser BG, Strauss AL, 1967)9⿱乛龰゙，その後臨床心理学で盛んに用いられるようになった. 近年, 看護学 などの医学領域の研究においても取り入れられつつ あるが, 医学研究は, 客観性, 科学性, 再現性など を重視するので，いまだ量的研究が主体と言ってよ いだろう．質的研究で多用される，グループあるい は個別インタビューという手法は, 日常臨床に近い が，そこから得られる資料は，会話をテキスト化し た文字，文あるいは文章（意味ある文のかたまり）に なる。その解析は見方によれば極めて恣意的にな る).

では，一般臨床は「科学的」なのだろうか？「根拠に基づいた医療」は様々な量的研究の結果に基づ いて行われる. 信頼に足る数値は確かに存在するが,科学的であればあるほど $100 \%$ 正しい，あるいは $100 \%$ 間違いという数値は存在しないと言ってよ い. そこに臨床医の判断が介入する。それは厳密に 言って科学的なのだろうか？ 臨床の曖昧さが入り 达むのはやむを得ないし，それこそが臨床のだいご 味とも言えるだ万う。一方, 質的研究では手法の段階から研究者の見識, 意見, 立場が反映される。質的研究はプロセス重視の研究手法であり, 到達する 結論は極めて臨床的妥当性を持つのではないかと考 えた. 本研究で質的研究を採用した第 1 の理由であ る.

ELBW 児の予後研究の常道は一定数の群間比較 にある．年齢等を統制して，ELBW 群と健常者群の 比較から結論を導き出す, 量的研究の手法である.母子センターの予後研究でも, 就学前までは母子セ ンター小児保健外来という, 母子センターで出産し た健常乳幼览対象の健診から得られた資料を対照群 とし, 小学 3 年時健診は同胞群の資料を得て, 群間比較を行った。この場合，年齢の統制はできなかっ たし, そもそも同胞がいない ELBW 児からの資料は 得られない4). なお, 中学生対象の健診は 73 名に実施 できたが，この時は統制群の設定はできなかった。研究としては小学 3 年時で終了としていたからでも あった。中学生健診を行いながら, 群間比較の結論 は点と点の比較に過ぎず，点と点の間の出来事は推測するしかない，量的研究の限界があるのではない

かと考えるようになっだ $\overbrace{}^{510)}$. Mathewson et al $(2017)^{11}$ が指摘するように，ELBW 児の発達の軌跡 を明らかにする研究は極めて限られていると言う。 ではそれを扱うにはどのような手法が可能なのだろ うか. 本研究で質的研究を採用した第 2 の理由であ る.

もちろん本研究の枠組みの限界もある。第 1 に，母親の視点がいつも真実とは限らないし, そこに本人の言い分は反映されてはいない。しかし，本人へ のインタビューが実りあるものになるかと言えば，中学生健診の時点での本人の ELBW の認識はかな り薄いことは分かっていた. ELBW 児の発達の軌跡 に迫万うとするなら，思いのはっきりしている母親 からの情報に頼らざるを得ないだろう。

第 2 に，インタビュアーとインタビュイーの関係 である. 筆頭著者は対象者としての母親と 20 年前後 の関わりを持つ. 研究依頼を受けるという判断にそ の関係が影響しているのは間違いない。おそらく， この関係に否定的な思いを持つ，あるいは無関心な 母親は研究依頼に応じることはなかっただろう。し たがって，筆頭著者らのフォローアップに対して感謝の思いは表明されたが, 否定的な意見はなかった.仮にあったとしても言語化されなければ，このイン タビューには反映されない。

第 3 に, 質的研究の結果はテキスト化された文あ るいは文章から導き出されるのであって, 臨床実践 そのものではないということだ。録音した会話を聞 き返すと，そこにはインタビュアーとインタビュ イーの間に感情が飛び交っていることが想起され る。テキスト化するとその感情の交差は消えてしま う。インタビューをして，それをテキスト化する作業の中で気づかされた。

第 4 に, 18 名の母親の思いや感情を重ねることで 共通する ELBW 児の発達の軌跡を描き出そうとし ても，表現する方法や能力にかなりの個人差がある ことだ．自分の思いや感情を適切に言語化できなけ ればそこに得られる結果はない．感情はくみ取れて も言葉がなければ結果に反映される資料にはならな いのだ。一応, 15 名の解析後に実施した 3 名におい ては新たなカテゴリーは得られないことは確認し た. 質的研究における「理論的飽和」は得られてい る.

第 5 に，もしインタビュアーがフォローアップに 関与していない第 3 者であったなら，まったく違っ た結果が得られたかもしれない。障害児の親のメン
タルヘルス研究》で行った質的研究は, 筆者らが関与 していた発達障害児・者の親を対象にしたインタ ビュー調査であった. そこでは当事者がインタビュ アーになることを避け, 心理学専攻の大学院生を一定期間のトレーニングを行ってから，インタビュー 調査を実施した．本研究とは真逆の発想である．研究に参加した大学院生の質は均一であることが前提 ではあるが，インタビュアーとしての聞き出す能力 に個人差があることは否定できなかった。

## 結論一リサーチクエスチョンに対するコメント

Q1：いわゆる知的・発達障害児と ELBW 児の母親の思いには差異があるように思われた。 ELBW 児の発達の特異性に配慮すべきである。

Q2：相談相手は夫，母親（祖母), ELBW 児の親仲間などが挙げられている. また, NICU 担当医・看護師への感謝の言葉が多くあった. フォローアップ 担当医への評価も高いと思う。

Q3：もう大丈夫と思う時期は, 乳幼坚期から思春期まで様々だった。一定の傾向はない.

Q4：ELBW 児の母親は不安が強く, 緊張の高い育监を強いられていた. 結果として母子の濃い密着状況が生じる。それが ELBW 児の長期予後に関連して いるかもしれない。

Q5：ELBW 児の集団適応は受け身が基本で, 不適応が生じる場合は不登校となる. 成人しても「保護者」としての母親の役割が続いている.

Q6：未熟児出生に対して，母親の受け止めとして は, 人生の不条理派と出生は運命派に分かれる. 本人の認識は本研究では明らかにできなかった.

Q7：ELBW 児は小さく早く生まれたことをいず れかの時期に知ることになるが，そのことを気にし ていると母親は思っていない.

母親の語りの中に一人ひとり多様な人生を垣間見 ることができた。従来指摘されてきた社会経済的要因の一つとしての育児環境，その中でも母親の役割 がある程度予後に関与するのだろう。しかし, 本人 が中高生になるころには，母親の影響力は徐々に薄 れていくのではなかろうか. 例えば，本人にとって 大人のモデルとなるような先輩, 教師との出会いや 友人関係は ELBW とは関係のない要因であり, それ らの影響は大きくなっていくと思われた. 予後のす べてを母親の語りの中で示された ELBW 要因で説明できないのは当然である.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Mathewson KJ, Chow CH, Dobson KG et al: Mental health of extremely low birth weight survivors: A systematic review and meta-analysis. Psychol Bull 143: 347-383, 2017

2) 岩壁 茂:「はじめて学ぶ臨床心理学の質的研究方法とプロセス」, 岩崎学術出版社, 東京 (2010)

3）大谷 尚：質的研究とは何か. 薬誌 137 :653658, 2017

4）原仁：学習障害ハイリスク児の教育的・心理的・医学的評価と継続的支援の在り方に関する研究 (平成 $10 \sim 13$ 年度科学研究費補助金（基盤研究 (A) (1)) 課題番号 10309010) 研究成果報告書. 研究代表者 原 仁. 独立行政法人国立特殊教育総合研究所, 2002

5）原仁：限局性学習症：低出生体重児の特徵, 診断の手がかりと最新の診断方法を教えてください.周産期医 $48: 1245-1248,2018$

6)「後輩ママへのメッセージ. さんしょの会配布資料」 (原仁編), (2020)

7）「障害览の親のメンタルヘルス支援マニュアル一子 ども支援は親支援から一」(原仁編 $)$ ，社団法人日本発達障害福祉連盟, 東京 (2010)

8）鈴木 翔:「教室内 (スクール) カースト」, 光文社,東京 (2012)

9）「データ対話型理論の発見：調査からいかに理論を うみだすか」, (後藤 隆, 大出春江, 水野節夫訳),新曜社, 東京 (1996) (Glaser BG, Strauss AL: Discovery of Grounded Theory. Strategies for qualitative research, Routledge, New York (1967))

10）原仁, 平澤恭子, 竹下暁子ほか：超低出生体重児における神経発達障害. 日小児会誌 $122: 189$, 2018


# 成人した超低出生体重児の母親の願いと本人の思い（第 2 編）
一母親と本人アンケートの量的解析から一
 ^{1}$ 社会福祉法人青い鳥小児療育相談センター神経小児科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学小坚科
${ }^{3}$ お茶の水女子大学基幹研究院人間科学系

(受理 2021 年 5 月 7 日)

## Young Adults Who Were Born with Extremely Low Birth Weight: Mothers' Hope and Their Children's Thoughts (Part 2): A Quantitative Analysis of Questionnaires for the ELBW Adults' Mothers and for Themselves \\ Hitoshi Hara, ${ ^{1}$ Kyoko Hirasawa, ${ }^{2}$ and Tomoko Takamura \\ ${ }^{1}$ Kanagawa Day Treatment and Guidance Center for Children, Division of Child Neurology, Social Welfare Corporation Aoitori, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{3}$ Graduate School of Humanities and Sciences, Ochanomizu University, Tokyo, Japan}

Introduction: Based on previous follow-up studies, extremely low birthweight (ELBW) or birthweight under $1,000 \mathrm{~g}$ adults have more mental health problems than do normal controls.

Materials and Methods: A mail-in survey was conducted to clarify the life style and health status of 132 adults, who had been under medical care in Maternal and Perinatal Center, Tokyo Women's Medical University Hospital. The questionnaires consisted of open-questions for the ELBW adults' mothers (Survey 1) and, the original life style and health status questionnaire and World Health Organization Subjective Well-Being Inventory, (WHO SUBI) for the ELBW adults (Survey 2).

Results: Survey 1 revealed the recent status of 63 ELBW adults, based on 55 mail responses by the mothers. In Survey 2, 28 (38\%) responses from 77 mail questionnaires were received. Survey 1 revealed that 5 (8\%) of 63 ELBW adults had the so-called school refusal experience. Based on Survey 2, 28 ELBW adults were doing the same days as average young adults and showed higher self-esteem than that of young adults.

Conclusion: The authors clarified that the life style and health status of ELBW adults has no major sequalae. There is no denying that this group who responded to the questionnaire represent only successful examples rather than ordinary ELBW adults.

Keywords: ELBW, mother, WHO SUBI, quantitative study, adulthood

Corresponding Author: 原仁 〒 221-0822 神奈川県横浜市神奈川区西神奈川 1-9-1 社会福祉法人青い鳥小等療育相談センター神経小児科 hara@aoitori-net.com

doi: 10.24488/jtwmu.91.3_176

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

小さくそして早く生まれた ELBW（Extremely Low Birth Weight) 児（出生体重 $1,000 \mathrm{~g}$ 未満）はど のような大人となって生活しているのであろうか？本論文が目指すのは, 大人となった ELBW 児の生活 と健康状態の解明である。

Mathewson et al (2017)の展望論文1にによれば，成人期 ELBW 児の予後を扱っている英文論文は 6 篇 あるが，スイス発の Natalucci et al (2013）の報告 ${ }^{2}$ を除けば，他の 5 編はカナダの MacMaster 大学グ ループの研究である.この研究の対象群は 1977 年か ら 1982 年生まれの ELBW 児である。出生時よりコ ホートとして維持されてきた 140 名程度の平均 23 歳となった ELBW 児への様々な観点からの評価に 基づいた報告である. ELBW 児の予後研究が開始さ れた直後のコホートといえる. 成人期 ELBW 児の精神的健康に焦点を当てたこれらの研究結果は次の 2 点に集約される. (1)小児期から思春期にかけて有意 に発生している注意欠陥多動障害 (attention-deficit/ hyperactivity disorder : ADHD）症状は消失してい る. (2)内向的問題, 特に不安症状と対人反応過敏の 存在が示唆されている。なお, これらの研究での情報収集は本人への面接と質問紙に基づいている.

コホート研究の利点は発達の軌跡を明らかにでき ることである. 出生時から始まって, 乳幼坚期, そ して学童期とその群の変化を丹念に追える。一方，追跡期間が長くなればなるほど, 現在の ELBW 児の 医療状況との乘離が発生する。つまり, NICU (neonate intensive care unit) の環境, 生存退院率, 乳坚期の栄養方法, 学童期や思春期の養育の考え方など は医療技術の進歩とともに，なにより時代とともに 変わっていく.「昔はそうだったかもしれないが，今 は違う.」との見解である。確かに, ELBW児の NICU 管理の問題は 1970 年代が黎明期であり, 組織的な対応が開始された 1980 年代, 生存退院率が飛躍的に向上した 1990 年代, そしてそれ以降の後障害な き生存 (intact survival) が議論される時代へと変化 していっだ.

ELBW 児の予後研究において明らかになった, 異 なった情報源による，異なった結果についても言及 しておくべきだろう．第 1 に，親や教師などの身近 な大人側からみた $\mathrm{ELBW}$ 览の評価は妥当なのか,の 問題である. 思春期以降は本人の認識の確認も可能 になる。本論文を含めて言えることは，身近な大人
からの問題点の指摘に対して, 本人側の楽観的ある いは問題視しない結果である.いわゆる「親の心配,子は知らず」の乘離の状態があるのだ. 第 2 に，評価方法の変化をどのように解釈するか，の問題があ る.つまり, 評価手段も改変されていくし, 以前普遍的であった評価法は過去のものになる場合があ る. 例えば, 坚童期を対象とした Wechsler 式知能検查は, 過去 30 年間で WISC-R, WISC-III, WISC-IV と改訂を繰り返した。幸いにして，これらの改訂に よる結果の変化はわずかであり，大幅な変更はない ことが明らかになっているが, 過去の結果と今のそ れらを単純に比較できないのも事実である. 第 3 に，国あるいは地域ごとの結果の差異をどのように理解 すべきか，の問題がある． Mathewson et al (2017) ${ }^{1}$ は結果の地域差異において興味深い指摘をしてい る. 欧州, 豪州, 北米地域の報告からは ADHD 症状 についての差異はないものの, 内向的問題と自閉症状において, 両者の発生率は欧州よりも北米地域の 報告が有意に高いのである。

本論文では東京女子医科大学母子総合医療セン ター（母子センター）の NICU で管理し，その後の フォローアップ外来（発達外来）で経過を追ったコ ホートで, 成人期に達した ELBW 児の生活と精神的健康状況を調査可能な範囲で報告する.

## 対象と方法

1984 年 10 月の母子センター開所から 1995 年 3 月までに出生し, 母子センターNICU で医療管理 し, 粗大な後障害なく生存退院した ELBW 児は 132 名（多胎含む）であった．研究開始時点（2015 年 3 月)で成人している ELBW 児が本研究の対象群であ る.この中で成人期までに死亡したという情報は得 られていない. 132 名中 6 歳照健診 (就学前後)まで フォローアップ可能だったのは 116 名であっだ） そ の後の中学生健診は 73 名に実施できている 5 .

第 1 編6で報告した母親インタビューの依頼は, さ んしょの会（ELBW 児の親と本人の会）の協力に基 づき，名簿に住所が登録されている会員の母親 90 名に行った。その際，本人の近況をたずねた。返信 があった 55 名から得られた母親からの自由回答欄 の情報を調查 1 とした。なお, 調査 1 には母親イン タビューの際に得られた近況も含まれている。

次に同じく 73 名の本人宛に, 近況の詳細をたずね 了質問紙, 生活状況調査と WHO の心の健康度と疲労度を問う質問紙 WHO SUBI (subjective well-
being inventory $)^{\text {g }}$ 郵送で依頼した。この調査 2 は郵送で回収する方法を取った. 生活状況調查は,平成 27 年度版子供・若者白書 (内閣府 $)^{8}$ を参考に,本研究のために独自に開発したものである. WHO SUBI は, 主観的幸福感を構成する陽性感情（健康度）と陰性感情（疲労度）の 2 つの尺度からなる自己記入式質問紙で 40 項目から構成されている。な お, 心の健康度は, 現状への肯定感, 自信, 満足,幸福感等を表し, 心の疲労度は, 現状への失望, 不安, 退屈, 不全感等を表すという. SUBIが二つの要因を別々に測定するのはこれらが必ずしも連動しな いからである。つまり, 心が健康であるとは, 健康度が高く，かつ疲労度は低い状態を意味している。

調查 1 および 2 は返送をもって研究協力の承諾が 得られたとした. 返送後に協力撤回も可能との説明文を同封している.

本調查は東京女子医科大学研究倫理委員会の承認 （承認番号 5820）を得て実施された。

## 結果

調査 1 で明らかになったのは, ELBW 览 63 名中 5 名 (8\%)の小中高学校期の不登校既往歴者である. その他に, 知的障害 (てんかん合併 1 例含む) 2 名, ADHD の診断で精神障害者保健福祉手帳を得て, 障害者朹で就労中の 1 名, 成人期に統合失調症発症 1 名, 性同一障害と診断を受けた者 1 名の報告があっ た. なお，返信があった母親は 55 名であったが，品胎 2 組，双胎 3 組が含まれており，ELBW 児として は63名となっている.

調查 2 では 28 通（男性 8 , 女性 20）の返信が得ら れた. 回答者の在胎週数の中央值は 27.5 週 (範囲 2432 週), 出生体重の中央値は $854 \mathrm{~g}$ (範囲 $558-997 \mathrm{~g}$ ) であった. 双胎 6 組 8 名, 品胎 1 組 3 名の回答が含 まれた. 回収率 $38 \%$ であった. なお, 第 1 編で報告 した, インタビュー協力の母親 11 名の子ども 13 名 (双胎 4 組 6 名)の回答が含まれている。また, 本論文投稿段階で調查への協力の取り消しの申し出はな かった．返信者の年齢の中央値は 29 歳（範囲 23-33 歳) であった。

生活状況調查の結果を以下に示す.

## 1. 身体面の現状

男性身長の中央値 $163 \mathrm{~cm}$ (範囲 154-175 cm), 男性体重の中央值 $54.5 \mathrm{~kg}$ (範囲 $48-76 \mathrm{~kg}$ ), 肥満 1 度 (25 $\leqq \mathrm{BMI}<30 ） 1$ 名, 低体重 $(\mathrm{BMI}<18.5)$ 1 名であっ た. 他の 6 名は普通体重 $(18.5 \leqq \mathrm{BMI}<25)$ であった.女性身長の中央値 $153.5 \mathrm{~cm}$ (範囲 143-162 cm)，女性体重の中央値 $47 \mathrm{~kg}$ (範囲 $42-62 \mathrm{~kg}$ ), 肥満 1 度 1 名, 低体重 3 名であった. 他の 16 名は普通体重で あった。

自らの体格についての認識もたずねている。小柄 と思っている男性が 8 名中 3 名, 女性は 20 名中 9 名であった. 瘦せていると思っている男性が 3 名,女性は 2 名, 太っていると思っている男性が 1 名,女性は 2 名であった. 大柄との認識は男女ともいな かった。

眼鏡・コンタクト等使用中は 20 名 $(71.4 \%)$ ，視力 は正常との回答が 8 名であった.

現在の健康状態は良好で不安なしとの回答は 21 名 $(75.0 \%)$, 健康に不安ありは 7 名だった. 不安の 理由は重複なく, 慢性腎炎, 肥満, 高脂血症, 発達障害, 頭痛, 冷え症, 記載なしの 7 項目が挙げられ ている.

## 2. 現在の生活

就労状況は, 正規雇用 17 名, 非正規雇用 8 名, 学生 3 名であった. 就労中の 25 名 (89.3\%) 中, 現職 を続けたい者 19 名, 転職を考慮中 6 名であった. 収入あるいは経済状態に不安がある者 13 名 (46.4\%) となった．親の支援 (生活面，同居など）を 受けている者 19 名 $(67.9 \%)$ ，世帯を分離して, 支援 なしの生活者は 9 名だった.

婚姻状況をたずねた。結婚 5 名, 結婚予定 4 名,未婚 19 名（67.9\%）だった。未婚の男性は 8 名中 6 名(75.0\%)，女性は 20 名中 13 名(65.0\%) となった.調査時点で子どもの出生の報告はなかった.

飲酒の習慣なしは 15 名 $(53.6 \%)$ であった。喫煙習慣のある者は 1 名であった。

自動車運転免許を保有するのは男性 8 名中 7 名 (87.5\%)，女性 20 名中 15 名（75.0\%）であった.

生活上の問題が発生した場合, 親に相談して助言 をもらう者が 21 名 $(75 \%)$, 家族以外その他の知人 に相談する者が 18 名 $(64.3 \%)$, 親に報告するのみの 者が 2 名, 相談せず自力で解決する者が 2 名であっ た（重複回答あり）。

友人関係では，親友がいて，おおむね満足してい る状態が 24 名 (85.7\%), 親友はいないが，おおむね 満足している状態が 3 名, 親友はいるが, 現状に不満な状態が 1 名であった。

現在の生活に打打むね満足している者20名 $(71.4 \%)$, どちらでもないと回答した者 8 名であっ た. 現在の生活に不満と回答した者はいなかった.

Figure 1. Mental health status based on SUBI.

+: The symbol "+" indicates good mental health or critical fatigue level.

$\pm$ : The symbol " $\pm$ " indicates borderline mental health or fatigue level.

-: The symbol " -" indicates poor mental health or admittable fatigue level.

SUBI, subjective well-being inventory.

## 3. 過去の振り返り

楽しかった時期は高校時代が 23 名 $(82.1 \%)$, 大学 1 名, 小学校時代 1 名, 記載なし 3 名であった. 成績 はおおむね良好だったと思う者 5 名，普通 15 名，下位 6 名，記載なし 2 名であった。部活動に参加しか つ楽しめた者は 20 名 $(71.4 \%)$, 参加したが悔いがあ る者 3 名, 参加しなかった者 2 名, 記載なし 3 名で あった. 印象に残っている教師がいる者 18 名 (64.3\%),いないとした者 7 名, 記載なし 3 名であっ た.

なお，調査 1 で明らかになっている不登校経験者 は調査 2 の回答者にはいなかった。

発達外来の健診の記憶は, 小学 3 年生時が 10 名,小学 1 年生時が 6 名, 中学生時が 1 名, 記憶にない・記載なし11名であった。

最後に，現在の生活に未熟児出生の影響があると 思うかとの質問に対して, 10 名 (35.7\%)では「ない」 との回答であった.「ある」との回答 18 名 (64.3\%) に その内容をたずねた。体格 14 名 $(77.8 \%)$ ，視力 5 名 $(27.8 \%)$, 学業 3 名 $(16.7 \%)$, その他 3 名となっ た.この中には重複回答が含まれている。なお，友人関係に影響しているとの回答はなかった.

## 4. 心の健康度と疲労度

SUBI の結果は Figure 1 に示した。なお, 男性 1 例の回答に SUBI の記載がなかったので，集計対象 は 27 名となった. 心の健康度（高得点 42 点以上,低得点 31 点未満) と心の疲労度(要注意 43 点未満,疲労可能性 48 点未満) の結果から, 健康度に問題な い場合 + , 疲労度に問題ない場合 - と表記した. 健康度（41-31 点）と疲労度（48-44 点）が境界域にあ る場合土と表記した. 健康度が基準値以下の場合一,疲労度が基準値以上ある場合 + と表記することにし たが, 健康度が 一で度労度は+の例はなかった. 健康度 $\pm$ であり, 疲労度一群が 15 名 (55.6\%) と過半数であった。なお, 健康度＋であり，疲労度一は 6 名（22.2\%）であった。

## 考 察

## 1. 研究対象群について

本調査は, 地域基盤ではなく, あるいは多施設共同研究でもなく, 一医療施設を基盤にする予後調査 の結果である。本研究の開始時点 (2015 年 3 月) で ELBW 児 132 名のコホートが形成された. 本調査開始の段階（2018 年 3 月）では, 我が国においては成人期に達した ELBW 览の予後の報告はないので, 特殊な状況下ではあるものの, 最初の報告といってよ いだろう。

東京女子医科大学母子総合医療センターは 1984 年 10 月に我が国最初の総合母子センター(周産期母性部門，周産期新生览部門にフォローアップを担当 する小児保健部門併設）として開設された。なお，小照保健部門は主に母子センターで出産した健常児 の健診を担当し, 同じスタッフ（本論文の共著者含

む) が小坚科発達外来で ELBW 坚の検診を実施して いた.

母子センターは母体に合併症のある出産を扱って いる周産期センターであり，母体の糖尿病，心疾患，重症妊娠中毒症などの合併症の分婏の割合は総分婏数の 24.6\%（2003 年現在）であった. 当然, 本研究 の対象となった ELBW 児の母親に前述の合併症の ある例は少なくなかった. NICUで新生児管理を担当する場合も，母性部門で管理されていた母体だけ でなく, 関連病院からの母体搬送（総分娩数の約 5\%）後に対応した ELBW 览が含まれている。

2004 年に発刊された母子センター 20 周年記念誌9によれば， ELBW 坚の NICU 生存退院率は開設当初より $80 \sim 85 \%$ に維持されていた. 開設当初は全国平均の $55 \%$ を大きく上回っていた. なお, 本研究 が対象とする ELBW 児（1984 年 10 月から 1995 年 3 月までに出生）以降の生存退院率は全国平均 $80 \%$ と変わらなくなる。つまり，本研究が対象としてい る ELBW 坚は, 生存退院率が突出して高い特殊な環境下で医療管理されていた, 特別な ELBW 児コホー トとも言える。

様々な理由でわが子が ELBW 児であっても, その 予後に関心を示さない保護者の場合，フォローアッ プ外来（発達外来）を受診し続けることは少なく，早期に未受診者となる. 当然転居例も若干含まれる. つまり，コホートとして維持し続けるためには様々 な困難がある。

本研究の対象児への連絡は, ELBW 児の親と本人 の会（さんしょの会）の協力によって行われた. そ の際に確認できたが，発達外来未受診であってさん しょの会のみに登録されている方はいなかった.ち なみに, 研究対象坚 132 名中 6 歳坚健診(就学前後)受診者は 116 名（受診率 $88 \%$ ）であり，その後任意 の別枠健診 (小学 3 年健診) 受診者 91 名 (69\%) で あった。そのフォローアップのための中学生健診に も 73 名 $(55 \%)$ が応じている. 予後調査の場合, 対象となるコホートをいかに維持するか, 効率よくか つ必要な情報をいかに収集するかが課題となる. 研究費ばかりでなく，必要なマンパワーを投入するこ とも不可欠である。ある面臨床の片手間ではできな いので，予後研究に専従するフォローアップチーム が必要になろう. 本研究の様々な資料は小児保健部門のスタッフが中心となってコホートの維持に努め た結果である ${ }^{5}$.

一方，本研究の限界は，何より一医療施設に基づ
く資料なので，一般論を導き出せない点にある。今後多施設共同研究の結果を待ちたい。その際，いか にコホートを維持するかの工夫が求められることを 強調しておく。本研究実施の強力な助けとなった, さんしょの会のような親と本人の会との協力関係を 保つことも必要となろう.

さらに比較対照群を設定できていないので，結果 の比較が既存の報告書あるいは調査に頼らざるを得 ないことがある. 予後研究の場合の比較対照群の設定には様々な困難があるが，他国の研究と比較する ためには必須である. 我々は小学 3 年の健診の際に 同胞例の比較対照群とするため, 協力を依頼し同様 の評価を実施している．評価実施のための費用をい かように捻出するかの課題を克服できるならば可能性のある手法と思っている。 しかし, 中学生時の健診と今回の調査に関しては，対照群を設定するだけ の研究費は得られなかったのが現実である。

本調査結果が我々のコホートの全体を代表してい るとも言えない. フォローアップの方針は粗大な後障害のない ELBW 肾の予後の解明であったので，

NICU 退院時に明らかな重症児, 視聴覚障害児など は除外してコホートを形成しているが，その後に知的・発達障害と診断された者は含まれている。しか し, 今回の調査 2 での回答者には障害福祉制度を利用しての生活者はいなかった。また, 調査 1 で明ら かになった不登校経験者であるが，今回の回答者に はいなかった. 以上から, 本調査結果は ELBW 児の 中でも予後良好の，あるいは調査に協力可能な程度 の余裕のある生活をしている成人の実態とも言える かもしれない。

## 2. 生活状況調査

1）身体面の現状

厚生労働省の平成 30 年国民健康・栄養調査報告10) によれば, 20 歳から 29 歳の男性の平均身長は 171.5 （標準偏差 5.9） cm, 平均体重は 67.6（同 12.5） $\mathrm{kg}$, 同年齢帯の女性の平均身長は 158.1 (同 5.7 ) cm,平均体重は 52.3 (同 8.8) $\mathrm{kg}$ であった.

今回調査に応じた男性 8 名の身長の中央値 163 $\mathrm{cm}$ は全国平均値のマイナス 1 標準偏差値（165.6 $\mathrm{cm})$ を下回っていた. 体重中央値 $54.5 \mathrm{~kg}$ も同様で,全国平均値のマイナス 1 標準偏差値（55.1 kg）を下回る結果であった。一方, 女性 20 名の身長の中央值 $153.5 \mathrm{~cm}$ は全国平均値のマイナス 1 標準偏差值 （152.4 cm）を若干上回っており，体重中央値 $47 \mathrm{~kg}$ も, 全国平均値のマイナス 1 標準偏差值 $(43.5 \mathrm{~kg})$ を
上回っていた。

BMI の結果と体格の自己認識は必ずしも一致し ない. 低体重が男性 1 名と女性 3 名に認められたが,個別にみるとそのずれは明らかなように思われた。未熟览出生の影響は体格に反映されているとの思い は本調査の中ではもっとも多く, 影響ありとの回答 18 名の中でも「体格」が 14 名 (78\%) であり, 彼ら の本音を垣間見たと思われる。さらに，自らの体格 を「大柄」と認識している者はいなかった点も体格 への影響を示唆するものであった。

視力の統計資料として平成 29 年度学校保健統計 ${ }^{11}$ がある. 高校生の裸眼視力 1.0 未満は $62.3 \%$ で あったという. 当研究対象の ELBW 児の眼鏡・コン タクト等使用者の 28 名中 20 名 (71.4\%) である。近似の統計資料なので単純比較はできないが，視力に 問題がある例は健常者と比較して若干多いのかもし れない。また，未熟児出生の影響を危惧する項目の 第 2 番目に視力 5 名 $(28 \%)$ が挙がっている.

本調查の対象者の 4 分の 3 は, 現在健康であり特段の不安はないと回答している。ただし, 調查 1 お よび 2 から得られた親からの情報と照らし合わせて みると, 不安なしの回答と実際の疾患とは一致しな い場合が散見された. 例えば, I 型糖尿病を発症した 例は，体格面でも健康面でも問題なしと回答してい 了.

## 2) 現在の生活

平成 29 年度実施の 16 歳から 29 歳の男女 1 万名

業員は $32.9 \%$, 非正規雇用者は $18 \%$, 学生 $31.1 \%$ で あった. 28 名中 17 名 (60\%) が正規雇用との返事 だったので，ほぼ遜色ない雇用状況と思われる。た だし, 非正規雇用者も $29.6 \%$ になっている。第 1 編の母親インタビューの際にも, 正規職員としての 就職を希望しているが，その機会が訪れないことが 悩みとの語りが散見されている. 就労中の 25 名から は, 収入と経済状況に不安ありとの回答が 13 名 (52\%)あり，また転職希望者も 6 名になった. 何ら かの親の支援を受けての生活者が 19 名 (67.9\%) い ることも独立した生活者にはなっていない現実を反映していると思う.

内閣府の子ども・子育て本部の平成 29 年調査 ${ }^{13)}$ によれば, 25〜29 歳男性の未婚率は $72.7 \%$, 同女性 は $61.3 \%$ であるという，長期的にみれば，未婚率の 上昇が指摘されている．未婚 19 名 (67.9\%) の中で 男性は 8 名中 6 名 $(75 \%)$ ，女性は 20 名中 13 名
（65\%）であった，婚姻状況は同世代とあまり変わり ないように見える。

飲酒と喫煙に関する回答に対応するような公的調査結果はない，飲酒に関して近似の調査を引用する と, 厚生労働省の平成 30 年国民健康・栄養調查報告10 になる。この調查の観点は生活習慣病のリスク を高める量 (アルコール摂取量, 男性 $40 \mathrm{~g}$ 以上, 女性 $20 \mathrm{~g}$ 以上）である。20 29 歳男性は $9.4 \%$, 同女性は $8.6 \%$ となっている. 本調査では, 飲酒の習慣な しは 15 名 $(53.6 \%)$ であり, 飲酒しているとの回答例を吟味しても，生活習慣病のリスクを高める量に は至らない例がすべてであった。喫煙に関しても，同調查で $20 \sim 29$ 歳男性の紙巻きたばこは $61.5 \%$, 同女性 $72.4 \%$ であるので, 本調查の 28 名中 1 名のみ の結果は極めて健康的な生活状況にあると言える。

次に運転免許の保有率である. 平成 30 年版交通安全白書 ${ }^{14}$ によれば, 20～34 歳の運転免許保有率は, 男性 80 95.3\%, 女性 71.9 89\% に分布と報告されて いる. 40 歳代まで年齢とともに保有率は上昇してい く. 本調查では保有男性 8 名中 7 名 $(87.5 \%)$, 女性 20 名中 15 名 $(75 \%)$ であったのでほぼ一般調査の保有率の範囲にあると言える。

平成 30 年子ども・若者白書における調査 ${ }^{12)}$ では,悩み相談の相手は親と回答した者が $52.9 \%$ だった という。本調查では親に相談して助言をもらう者が 21 名 (75\%) となり, 若干親への依存度は高いのか もしれない.

平成 26 年版子ども・若者白書 ${ }^{15}$ において, 13 29 歳の若者を対象にした 7 か国（日本，韓国，米国,英国, ドイツ，フランス，スウェーデン）の意識調查が行われている。この中で, 友人関係の満足度調査が行われ, 我が国の若者の満足している割合が 64.1\% であって, 他国がおおむね $70 \%$ 台であったの に対してやや低いことが指摘されている。一方, 本調査においては, 友人関係に満足している状態が 24 名 $(85.7 \%)$, 親友はいないがおおむね満足の 3 名を 加えると，ほぼ全員が満足しているとなる。

ELBW 児として育っていても友人関係には大き な影響を与えないのかもしれない. 最後の問いの「小 さく早く生まれたことが現在の自分に影響している と思うのは？」の選択肢にも友人関係を挙げたが， そう回答した者はいなかった。

前述の国際比較調查で話題になった, 若者の自己肯定感の低さ, 具体的には我が国 $45.8 \%$ に対して他国はおおむね 70～80\% 台となった結果であった.し

かし，本調査からいえば，現在の生活におおむね満足している者 20 名 $(71.4 \%)$ は, 同一の質問ではな いものの, 本調査対象者の自己肯定感はかなり高い と言えるのではなからうか.

3）過去の振り返り

平成 26 年度版子ども・若者白書 ${ }^{15}$ での学校生活 の満足度は, 我が国 $69.9 \%$ と $70 \%$ に届かなかった が, 米国, 英国, ドイツ, フランスの若者は $80 \%$ 台 になり，相対的に我が国の若者の満足度は低いと報告されている。一方で本調査では, 楽しかった時期 は高校時代が 23 名 $(82.1 \%)$, 部活動に参加しかつ楽 しめた者は 20 名 $(71.4 \%)$, 印象に残っている教師 （部活動顧問や教科担任）がいる者 18 名 (64.3\%) で あり，むしろ学校生活の満足度は欧米に重なるよう に思える。

ただし，調査 1 の不登校既往者の多さ（63名中 5 名；8\%）は注目すべきであろう。平成 30 年度版子 ども・若者白書 ${ }^{12}$ の不登校児童生徒の割合は, 本調查対象坚が小学校期の際は $0.3 \%$ 前後, 中学校期の 際は $2 \%$ 台後半, 高等学校期の際は $1.5 \%$ 程度であ るので, ELBW 児の不登校は明らかに多い.

学業の振り返りで成績が悪かったと回答したのは 28 名中 6 名 $(21.4 \%)$ であった. 中学校健診に参加し た通常学級で学ぶ 73 名中, 知的障害と判定された 7 名を除く 66 名中, 国語の学習不振(評価 1 または 2 )者は 11 名 $(16.7 \%)$, 数学のそれらは 18 名 $(27.3 \%)$ であった ${ }^{(6)}$. 成績不振であっても学校生活の満足度 は高いのであるから, 本研究の ELBW 児は自己肯定感が高いグループだったとも言える。

なお，健診の記憶もたずねているが，参加健診は 各々異なっているので参考程度の結果であるが, 健診の参加の経験の有無は現在の生活にはあまり影響 していない, 少なくとも悪影響はないと思える.

4) SUBI 健康調查

最後に心の健康度と疲労度を評価する SUBI の結果 (Figure 1) にも言及しておく。本研究の対象と なった ELBW 児のメンタルヘルスはおおむね保た れていて，支援対象となるような例は認められな かった. 大人になった ELBW 児であっても大きなス トレスなく生活している一群がいると報告できると 思う.

## 結 論

成人期に到達した ELBW 児の母親に中学生以降 の適応状況をたずねたところ（調查 1 ），63名中 5 名（8\%）に不登校既往者の存在が確認できた.成人となった ELBW 児 28 名の生活状況とメンタ ルヘルス調査の結果 (調査 2 ) から，粗大な後障害の ないELBW 児はお打むね同年齢の若者と同様の生活を送っており，自尊感情はむしろ高く維持されて いた.

ELBW 児の長期予後調査の観点は, どのような不都合あるいは障害が発生するかであった。本論文で は, そのような不都合や障害のない ELBW 児の成人期の生活状況を詳細に報告することができた.

ただ, 本調查は 28 名とかなりの少数回答の結果な ので, ELBW 児の中でもうまく育った方々の回答に なったとのバイアスの可能性は否定できないだろ う.

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Mathewson KJ, Chow CH, Dobson KG et al: Mental health of extremely low birth weight survivors: A systematic review and meta-analysis. Psychol Bull 143: 347-383, 2017

2) Natalucci G, Becker J, Becher K et al: Selfperceived health status and mental health outcomes in young adults born with less than $1000 \mathrm{~g}$. Acta Paediatr 102: 294-299, 2013

3）「あおぞら共和国 新生児医療講演会.レジェンド から学ぶ温故知新」, (仁志田博司監修・発案), atrium, 東京 (2020)

4) 原仁：学習障害ハイリスク児の教育的・心理的・医学的評価と継続的支援の在り方に関する研究 (平成 $10 \sim 13$ 年度科学研究費補助金 (基盤研究 (A) (1)) 課題番号 10309010) 研究成果報告書 研究代表者 原 仁. 独立行政法人国立特殊教育総合研究所, 2002

5）原仁, 平澤恭子, 竹下暁子ほか：特別講演 : 成人した超低出生体重览の生活一母親の願いと本人 の思い一. 第 41 回ハイリスク児フォローアップ研究会. 2018 年 6 月

6）原仁, 平澤恭子, 䇺 倫子: 成人した超低出生体重坚の母親の願いと本人の思い（第 1 編）一母親 インタビューの質的解析から一. 東女医大誌 91 : 164-174, 2021

7）大野 裕，吉村公雄：「WHO SUBI 手引 第 2 版」,金子書房, 東京 (2010)

8) 内閣府 : 平成 28 年版 子供・若者白書 (全体版). https://www8.cao.go.jp/youth/whitepaper/h27 honpen/index.html (Accessed June 20, 2017)

9）「東京女子医大 母子総合医療センター. 20 周年の 歩み」, 東京女子医科大学母子総合医療センター, 東京 (2004)

10）厚生労働省: 平成 30 年国民健康 - 栄養調查報告 (全 体 版). http://www.mhlw.go.jp/content/ 000681200.pdf (Accessed February 23, 2020)

11) 文部科学省 : 平成 29 年度学校保健統計（学校保健統計調査報告書) の公表について. https://www. mext.go.jp/component/b_menu/other/_icsFiles/
afieldfile/2018/03/26/1399281_01_1.pdf ( Accessed February 23, 2020)

12）内閣府: 平成 30 年度版 子供・若者白書（全体版)．https://www8.cao.go.jp/youth/whitepaper/h 30honpen/pdf_index.html (Accessed February 23, 2020)

13）内閣府：平成 29 年版少子化社会対策白書（全体版 < HTML 形 式 > ). https://www8.cao.go.jp/ shoushi/shoushika/whitepaper/measures/w-2017/ 29webhonpen/index.html (Accessed February 23, 2020)
14）内閣府: 平成 30 年版交通安全白書 全文. https://www8.cao.go.jp/koutu/taisaku/h30kou_ haku/index_zenbun_pdf.html (Accessed February 23, 2020)

15）内閣府: 平成 26 年版 子ども・若者白書. https:// www8.cao.go.jp/youth/whitepaper/h26honpen/ pdf_index.html (Accessed February 23, 2020)

16）原仁：限局性学習症：低出生体重坚の特徴, 診断の手がかりと最新の診断方法を教えてください.周産期医 $48: 1245-1248,2018$


# 訪問診療実習を通して得た，医学生の学びの解析

一KH Coder によるテキストマイニングから一

'東京女子医科大学東医療センター内科

${ }^{2}$ 医療法人焔やまと診療所

（受理 2021 年 5 月 11 日）
## Analysis of Medical Students' Learning Through Home Medical Care Practice: Text Mining by KH Coder

Takuya Ono, ${ }^{1}$ Motonao Ishikawa,,${ }^{1}$ Yu Yasui, ${ }^{2}$ and Hiroshi Sakura ${ }^{1}$

${ }^{1}$ Department of Medicine, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Yamato Clinic, Tokyo, Japan

In current medical education, there are a few university medical schools that systematically provide education on "home medical care" and "end-of-life care"; however, their methods have not yet been established. It is an important issue for medical education instructors to examine whether students can deepen their understanding and learning about home medical care characteristics and its target patients and their families through home medical care practice.

To this end, this study analyzed medical students' free-text reports using text mining. Text mining is a method of cutting text data word by word, analyzing it in a quantitative way, and visualizing the results. In this study, 69 fifth-year medical students and 11 sixth-year medical students participated from 2015 to 2019, and submitted freetext reports for analysis. The total number of extracted words was 76,976, and the top five most frequently extracted words were "patient" (1,044 times), "think" (436 times), "medical care" (431 times), "home medical care" (362 times), and "hospital" (335 times). In the co-occurrence network, fifth-year medical students were strongly associated with words such as "surprise" and "know," and sixth-year medical students with words such as "cooperation" and "background." In the correspondence analysis, fifth-year medical students in 2017 were strongly associated with such terms as "death" and "end-of-life care." By using text mining, we were able to easily obtain a holistic overview of the reports of 80 students and capture their characteristics. Although this method requires attention to data processing and interpretation, it is expected to be a useful tool for analyzing medical students' reports.

Keywords: text mining, home medical care, medical education, end-of-life care

Corresponding Author: 石川元直 $\overline{\mathrm{T}} 116-8567$ 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター内科 mishikawa-tky@umin.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.3_184

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

現在の医学教育では「在宅医療」や「終末期医療」 などの教育の実践が求められているが1), 参加型の学部カリキュラムの整備は全国的には不十分であり， またその方法については確立していない，在宅医療実習を通して学生が在宅医療の特徵やその対象であ る療養者と家族について理解を深め, 学びを深めて いけるかは, 医学教育を担当する教員の重要な課題 である.

テキストマイニングという手法は, 医学系研究で は 2004 年に医中誌に登場して以来年々増加してお り，新しい研究手法として普及してきだ2).テキスト マイニングは文章デー夕を単語ごとに切り取り, 定量的な方法で分析し，その結果を視覚化する手法で ある. 自由記述形式のデータを数値データのように 定量化し視覚化するため，解釈が容易である．視覚化の方法として, 共起ネットワークおよび対応分析 が使用される. 共起ネットワークとは, テキストデー 夕の語と語のつながりや，文章における出現パター ンの類似性を元にしたネットワーク図である。出現数の多い単語は円が大きく, 関連の強い単語はそれ ぞれを結ぶ線が太く表示される。なお，単語同士の 距離は意味をもたず，色分けは中心性を示している がグラフ解釈の補助程度であるとされている3. 対応分析とは, 外部変数と抽出語の関係性を散布図とし たものであり, 関連性の強さに相関して単語ごとの 距離は近くなり, 複数の単語間の関連が強いほど集塊化する。各軸の成分は分析者が事後的に解釈を行 い, 括弧内の百分率は各成分の情報の大きさを示し，大きい方から成分 1 ・成分 2 として示している. 縦軸および横軸の 0 が交わる点から離れるほど特徴的 な単語であり，外部変数と関連の強い単語は近くに 位置する。当院では医学部 5 年生と 6 年生の内科病棟実習中の希望者に対して, 医療法人㷈やまと診療所での 1 日間の在宅医療実習を行っており，自由記述形式のレポート提出を課している。自由記載のレ ポートは膨大な文章量となるため，レポートによる 実習の評価をするためには効率的な手法を用いる必要がある。そこで, 在宅医療実習を行った医学生の 自由記述式レポートの評価手法として，テキストマ イニングが有用であるかを検討するため本研究を実施した.

## 対象および方法

## 1. 対象

2015 年度から 2019 年度に医療法人焰やまと診療所で 1 日間の在宅医療実習を行った，本学医学部 5 年生 69 名および 6 年生 11 名の計 80 名全員が提出 した, 自由記述形式のレポートを対象とした. 内訳 は 2015 年度 6 名 (5 年生 6 名), 2016 年度 10 名 (5 年生 10 名), 2017 年度 22 名（5 年生 20 名), 2018 年度 25 名（5 年生 21 名）, 2019 年度 17 名（5 年生 12 名）である. 5 年生は大半が必修での内科病棟実習であり，6 年生は全員が自由選択での内科病棟実習であった.

## 2. 方法

在宅医療実習を行った全例に対して, 自由記述形式のレポートを提出してもらった. 自由記述形式レ ポートは「やまと診療所の訪問診療に同行した感想」 というテーマのみ設定し，文字数などの制限は行わ なかった. テキストマイニングにはフリーソフト ウェアである KH Coder を用 いて分析を行った，日本語は英語のように単語が空白によって区切られておらず，テキストマイニング を行う際には単語を識別することが不可欠である. このような, 単語の識別, 活用語処理, 品詞の同定 を行うための形態素解析ツールは, 茶鉒 (奈良先端科学技術大学院大学情報科学研究科自然言語処理学講座, https://chasen-legacy.osdn.jp/) を用いて行っ だ4. データ整理として,「訪問診療」訪問医療」など 異なる表現が混在していることに対し「訪問診療」に 一本化させるといった表現の統一や，「やまと診療所」「訪問診療」「在宅医療」といった特徴的な複合語 の強制抽出，誤字脱字の修正を行った．単語を抽出 した後, 抽出語を用いて共起関係を視覚化した共起 ネットワークを作図した. 次に, 特徴的な単語の出現を確認するため, 単語出現回数 300 回以下の単語 を用いて作図した，学年ごとに特徴が表れると予想 したため, 単語出現回数 300 回以下および学年を外部変数に用いて作図した。続いて，抽出語と外部変数を散布図にする対応分析を作図した。単語出現回数 300 回以下の単語を用い, 外部変数として学年に 加えて, 年度ごとに在宅診療所における患者層の差異や学生の特徴があると考え年度を用いた。

## 3. 倫理的配慮

本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認 (承認番号 5666）を受けて実施した。

## 結果

レポートからの総抽出語数は 76,976 語 (2,163 文) であった.レポートの平均文字数は 1,558 字(602 4,837 字)であった. 抽出語の頻出語上位 5 件は「患

Table 1. Top 30 most frequent words.

*PA, Physician assistant.

Figure 1. Co-occurrence network.

者」(1,044 回)，「医療」(799 回),「診療」(615 回)，「在宅」(515 回)，「思う」(435 回)であった. 表現の統一,複合語の強制抽出, 誤字脱字の修正といったデー夕整理を行ったところ, 抽出語の頻出語上位 5 件は「患者」(1,044 回)，「思う」(436 回)，「医療」(431 回)，「在宅医療」(362 回),「病院」(335 回)であった (Table $1)$.

共起ネットワークを作図したところ,「患者」感じ る」「医療」など一般的な語句が出現し特徴が読み取 れなかった (Figure 1). 特徴的な語句の出現を期待 し, 出現回数 300 回以下の単語で調整を行ったとこ ろ「家族」生活」といった単語が中心に出現した

Figure 2. Co-occurrence network (maximum term frequency $=300$ ).

(Figure 2).

学年を用いた共起ネットワークでは, 5 年生は「驚 く」「学ぶ」知る」経験」などが関連し，6年生では 「社会」「連携」サポート」背景」などが関連していた (Figure 3). 5 年生, 6 年生ともに関連した単語は 「家族」自宅」「自分」であった. 5 年生と比較し 6 年生では関連語の数が少なかった。

学年や年度を外部変数として，対応分析を行った (Figure 4)．特徴的な単語として，左下に「看取る」「死」が位置し, 左上に「チーム」が位置していた.「看取る」は 41 回出現しており，内訳として 2019 年度 5 年生は 4 名 12 回, 2018 年度 5 年生は 3 名 3 回, 2017 年度 5 年生は 10 名 26 回だった.「死」は 34 回出現しており，内訳として 2019 年度 5 年生は 3 名 5 回, 2019 年度 6 年生は 1 名 1 回, 2017 年度 5 年生は 10 名 27 回だった。

## 考 察

自由記述形式のレポートであり，頻出単語は名詞 では「患者」動詞では「思う」といった一般的な単語が多くみられた。そのため共起ネットワークを用
いた分析では特徴的な結果は得られなかった。しか

し, Figure 2 のように単語の出現回数においての デー夕調整を行うことで「家族」「生活」といった単語の関連性が強調され, 患者家族や自宅生活に着目 しており，在宅医療実習における課題は達成できて いると推察される。 中村らが薬学生実習レポートを 分析した報告では,「患者」「薬剤師」といった一般的 な単語であっても実習場所（病院，薬局）の対応分析で出現頻度が異なることを示しだ. 本報告では単一施設での分析であり，学年および実習年度を用い て分析も行ってみたものの, 一般的な単語での差異 は認めなかった。これは，選択肢から選ぶプリコー ド形式の調査を行っていないことなど, クラスター 分類が不十分であるためである。しかし, Figure 3 のように学年を用いた場合, 特徵的な単語として 5 年生は「驚く」「知る」との関連があり，6 年生は「連携」背景」との関連があった. 5 年生は病棟実習の開始間もないためか, 在宅医療に触れて衝撃的だった 体験を述べており，一方で 6 年生は在宅医療が現代社会でどのような役割を果たしているかという観点

Figure 3. Co-occurrence network associated with year of university (maximum term frequency $=300$ ).

を述べる傾向にあり，共起ネットワークは学年間で の習熟度の違いを示していると考えた。 6 年生と関連する単語が少ないが, 5 年生 69 名に対し 6 年生 11 名というデー夕数の格差により, 相対的に関連単語 が少なく表示されたと想定される. Figure 4 の対応分析では，横軸の成分 1 は学年を示しており，縦軸 の成分 2 は年度を示していると解釈する。図の左側 にある単語は 5 年生と, 右側にある単語は 6 年生と 関連が強い。これは外部変数である年度も影響を受 $け$ けで, 比較的 6 年生の割合が多い 2018 年度およ び 2019 年度は図の右側に位置しているが, 5 年生の 割合が多いその他の年度は左側に位置している。左下の「看取る」死」と距離が近い外部変数は 2017 年度および 5 年生であるため, 関連が強いと読み取 れる. 該当する 2017 年度 5 年生のレポートを再読し たところ，1 名が在宅での看取りを経験し，2 名が生命予後数日と予想される患者宅を訪問したことが記述されていた.「看取る」は 41 回,「死」は 34 回と頻度の多い単語ではなく, 他の単語との距離が遠いた め, 共起ネットワークでは出現しなかったが，外部変数との関連を示した対応分析では出現したと考え られる。また, 同年度は他の年度と比較すると死生観や在宅看取りなど死に関する意見を述べる割合が 多く, これは同級生からの申し送りなどにより, 強 く印象付けられたのではないかと考えた。この結果 から学年に応じた経験をさせることや指導を行うこ とで，より興味を持ち有意義な実習になると予想さ れる。一方, 評価する側も特徴的な単語を抽出して からレポートを読むことで, グループごとの傾向の 把握が容易になると考えた。

テキストマイニングを用いることで 80 名 124,657 文字のレポートを可視化し，簡便に全体像を俯瞰で き，特徴的な単語を捉えることができた。テキスト マイニングによる自由記述式アンケートの分析は，分析者による意図的・主観的な解釈を回避出来る可能性があると報告される ${ }^{6}$. 確かに, 今回のように 80 名のレポートを読むとなると，それぞれの文章の長 さや語彙, 自分自身の疲労度などで読んだ印象が変 わってくるが，テキストマイニングを使用すること で，主観を排除し効率的に特徴を捉えられた．本報

Figure 4. Results of a correspondence analysis.

告では共起ネットワークの有用性はそしく, 福井ら の小説やエッセイ，家電の取扱説明書などを用いた 検討では，各文体でそれぞれ単語同士の関係など共起ネットワークの特徴が異なると報告しておりり), 今回のような大人数の自由記述形式レポートでは個人個人で主旨が違うため単語関係が複雑になりやすい と考えた。しかし, 授業評価に対する自由記述式ア ンケートの分析では有意義な結果がでており ${ }^{8}$, テー マ設定を行うことで特徴づけられた共起ネットワー クになると予想される。また, 実習に対しての不満 を表面化させるために「ない」など否定助動詞を主軸にした分析を行ったが，有用な結果は得られな かった。テキストマイニングは文字という質的デー 夕を量的分析するため, 質的研究と量的研究の両方 の性格を有していると考えられ，多くのデータを分類整理し分析することに長けているが，主語の省略 や暗黙知の分析は困難だといわれる ${ }^{9100}$. テキストマ イニングの限界に留意しデー夕処理を行うことで， レポート分析において有用なツールであると期待で きる.本研究の限界として, 在宅医療実習は希望した学生のみ参加しているため, 否定的な感想が少ない可能性がある。今後は，クラスターの明膫化や対象の 偏りをなくすために，プリコード形式の質問を含め た調査や本実習の必修化による新たな分析が検討さ れる。

## 結 論

在宅医療実習を行った医学部学生が提出した自由記述形式レポートをテキストマイニングにて分析す ることで, 合計 80 名 124,657 文字のレポートの傾向 を簡便に可視化できた。テキストマイニングには澎大なテキストデータから研究者が予測し得なかった 興味深い仮説を発見できる可能性があり，今後の医学教育発展に有用なツールとして期待できる.

## 謝辞

本稿をまとめるにあたり，自由記述形式レポート提出 にご協力いただいた東京女子医科大学の学生, および KH Coder 開発者の樋口耕一氏に感謝申し上げます。

本稿の一部は第 11 回日本プライマリ・ケア連合学会
学術大会（2020 年, オンライン開催）で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1)「医学教育モデル・コア・カリキュラム（平成 28 年度改訂版) $\rfloor$, 文部科学省, 東京 (2017 年 3 月 31 日 ). http://www.mext.go.jp/component/a_menu/ education/detail/_icsFiles/afieldfile/2017/06/28/ 1325989_28.pdf (Accessed April 10, 2021)

2）李 慧瑛, 下高原理恵, 峰 和治ほか：医学系文献 データベース情報を使ったテキストマイニングの 将来展望. 情報の科学と技術 70 (10) : 515-521, 2020

3）牛澤賢二：「やってみようテキストマイニング」，朝倉書店, 東京 (2018)

4）松本裕治：形態素解析システム「茶鉒」. 情報処理 41 (11) : 1208-1214, 2000
5） 中村光浩, 寺町ひとみ, 足立哲夫ほか：テキストマ イニングによる薬学生実務実習レポートの分析. 医療薬学 36 (1): 25-30, 2010

6）越中康治，高田淑子，木下英俊ほか：テキストマイ ニングによる授業評価アンケートの分析：共起 ネットワークによる自由記述の可視化の試み. 宮城教育大学情報処理センター研究紀要 $22: 67-74$, 2015

7）福井美弥, 阿部浩和：異なる文体における共起ネッ トワーク図の図的解釈. 図学研究 47 (4): $3-9$, 2013

8）釜賀誠一：テキストマイニングを用いた授業評価 の自由記述の分析と対策. 尚絧大学研究紀要 47 : 49-61, 2015

9）李 慧瑛, 下高原理恵, 緒方重光: 知識創出支援 ツールとしてのテキストマイニングの強みと弱み。情報の科学と技術 67 (12):643-649, 2017

10）いとうたけひこ：テキストマイニングの看護研究 における活用. 看護研究 46 (5) : 475-484, 2013


# ロタウイルス胃腸炎に伴う脱水症で死亡した 1 歳男坚例
## 東京女子医科大学八千代医療センター小坚科

(受理 2021 年 4 月 8 日)

A 1-Year-Old Boy Who Died of Dehydration Associated with Rotavirus Gastroenteritis

## Azusa Chino, Shoko Hirose, Makoto Fujimori, \\ Hiromichi Hamada, and Junichi Takanashi

Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

Rotavirus infection occurs in almost all children by the age of 5 years, with a peak between 6 months and 2 years. Most cases resolve spontaneously in about a week, but some children develop severe disease. A rotavirus vaccine became available in Japan in 2011 and was added to the routine vaccination schedule in October 2020. Here we report a fatal pediatric case of dehydration due to rotavirus gastroenteritis. An otherwise healthy 1-year-old boy who had not received the rotavirus vaccine began vomiting and having frequent watery diarrhea accompanied by decreased oral intake for 2 days. During the morning on the third day of illness, an emergency call was made because of irregular respiration. When the emergency medical team arrived, he was in cardiopulmonary arrest. He was transported to our hospital with resuscitation but died. He had no suspected metabolic diseases, and dehydration due to rotavirus gastroenteritis was diagnosed as the cause of death. It is important to provide education and guidance to parents of children with rotavirus gastroenteritis regarding oral rehydration in the early stages of the disease, symptoms to watch for, and when to seek medical attention.

Keywords: rotavirus, rotavirus vaccine, sudden death

## 緒言

ロタウイルス感染症は生後 6 か月から 2 歳をピー クに 5 歳までに世界中のほぼすべての児が感染する と報告されている1). 1 週間程度で自然軽快すること が多いが, 乳幼览は 40 人に 1 人の割合で重症化する と報告されている2) 日本では 2011 年にロタウイル スワクチンの任意接種が可能となり，接種費用助成制度を導入する自治体が徐々に増えた。助成制度導入後にワクチン接種率が上昇し，ロタウイルス胃腸炎での入院者数㧍よび外来受診率や重症合併症の減少が報告されている ${ }^{344} .2020$ 年 10 月からは定期接種となった。

今回, ロタウイルスワクチン未接種でロタウイル ス胃腸炎発症 3 日目に心肺停止で搬送され外来死亡 した症例を報告する。

## 症 例

患者: 1 歳 0 か月, 男坚.

主訴：不規則な呼吸，視線が合わない。

Table 1. Laboratory finding at the time of the visit.

 & & \\

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus.

*Stool sample.

既往歴・出生発達歴: 在胎 39 週 5 日, 体重 2,872 $\mathrm{g}$, 先天性代謝異常スクリーニング正常, 健診では発達異常なし。

予防接種歴：ロタウイルスワクチン未接種，その 他の定期予防接種は年齢相応の接種を完了してい た.

周囲感染：流行疾患なし.

現病歴：2017 年 3 月, 来院 2 日前より嘔吐があ り，哺乳はできていたが固形物は食べられていな かった。来院前日には頻回の下痢が出現したため近医を受診した。活気はまだあり，胃腸炎の診断で制吐剤を処方された. 当日はミルク $330 \mathrm{ml}$ を飲んだが 2 回嘔吐があり, その後も水様下痢が頻回で排尿が なかった. 21 時頃には手足も冷たくなっていたが,保護者は再診のタイミングや経口補水の方法がわか らず，児を寝かせながら哺乳瓶でミルクを飲ませ自宅療養していた．来院当日の明け方に児がはいはい で移動しているのを母が確認していたが, 午前 7 時 に不規則な呼吸と視線が合わない様子があり，しば らくしても改善しないため午前 9 時 30 分に救急要請し, 救急隊接触時すでに心肺停止していたため心肺蘇生を行われながら当院救急外来に搬送された。

来院時現症（9 時 43 分病院到着）：心電図モニ ター上心停止, 自発呼吸なし, 瞳孔は $5 \mathrm{~mm} / 5 \mathrm{~mm}$,対光反射なし, 大泉門陥凹, 眼球陥凹, 末梢冷感著明であった。来院後経過 : 気管插管, 骨髄針刺入しアドレナリ ン $0.1 \mathrm{mg}$ を 5 回投与と生理食塩水による輸液を 行ったが反応なく, 10 時 12 分に死亡を確認した. 保護者の同意が得られず剖検は行われなかった。

来院時検査所見：血液検查では白血球数の上昇,肝逸脱酵素の上昇, 高 CK 血症, 腎障害, 高尿酸血症 を認めた。ケトンの上昇は軽度だった。静脈血液ガ スでは混合性アシドーシスを認め, 著明な低血糖,高乳酸血症を認めた. 水様便のロタウイルス迅速抗原検査は陽性であり, 後に判明した血清型は $\mathrm{A}$ 群 $\mathrm{G}$ 2 だった. 採取した血液培養からは有意菌の検出は なかった (Table 1).

血液培養は陰性だった。先天性代謝異常スクリー ニング検查では, 血中アミノ酸分析は検体量不足で 実施できなかったが，尿中有機酸分析は正常であっ た. タンデムマスでは有機酸代謝異常と脂肪酸代謝異常は認められなかった. Autopsy imaging では頭部に脳浮腫はなく, 皮髄境界は明膫であった. 胸部 に異常所見は認めなかったが, 腹部では腸管浮腫が 著明で，腸管内に液体貯留を認めた（Figure 1).

診断：ロタウイルス胃腸炎に伴う高度脱水による 死亡.

## 考 察

本症例では身体所見から著明な脱水による循環血液量減少性ショックとそれに伴う多臟器不全を来し 死亡したものと考えられる。

Figure 1. Postmortem imaging findings.

Left: Head CT. No obvious cerebral edema with normal gray-white matter junction.

Right: Abdominal CT showing intestinal edema. Fluid retention is seen in the intestinal tract.

CT, computed tomography.

ロタウイルス感染症の合併症による死亡例では,脱水による循環血液量减少性ショックの他に脳炎・脳症や消化管出血も報告されている ${ }^{5}$. 本症例の Autopsy imaging では，脳炎・脳症や消化管出血を 示唆する所見はなかった. 血液検査で低血糖があり 代謝性疾患を疑い可能な範囲で行った先天性代謝異常スクリーニング検査では異常はなかった．身体所見と血液検査から重度の脱水症があったことは明確 であるが，その他の死因を示唆する所見は認められ なかった。

死亡例 2 例の報告 ${ }^{6}$ では, 嘔吐の回数は少ないが頻回な水様性下痢を発症してから第 $2 \sim 3$ 病日に活気低下を認め，急激に状態が悪化している。両症例と も全身に著明なチアノーゼと意識障害を呈してお り, 血液検査では BUN, Cre, 尿酸値の上昇と著明 な代謝性アシドーシスを認め, 死因は脱水に伴う循環血液量減少性ショックによる多臓器不全と報告さ れている. Hattori らのロタウイルス胃腸炎による死亡例 8 例 $の$ 報告 ${ }^{5}$ と比較すると, 年齢 (中央値 1.2 歳), 病日(中央値 2.5 日), $\mathrm{WBC}, \mathrm{Hb}, \mathrm{LDH}, \mathrm{BUN}$, Cre の異常値, 代謝性アシドーシスを認めた点が一致しており, 本症例も循環血液量減少性ショックと 考えられた. 下痢による脱水に伴う電解質異常での 心機能障害や中枢神経障害が死因とされている報告 もある ${ }^{7}$. 年齢は 20 か月や 23 か月と本症例よりやや 年長であるが同様の年齢であり, 下痢の発症から 2 3 日後に死亡している点は一致している. 死亡例
21 例をまとめた報告 ${ }^{8}$ では, 年齢は平均 11.4 か月, 発症から 3 日以内の死亡が多く, 身体所見上も眼球陥凹, 皮膚のツルゴール低下があり, 急速に進行した 脱水が死因とされていた。検死では腸管浮腫や腸管内の液体貯留が認められた点が一致していた. 本症例と同様, 死亡例の報告の多くが発症 $2 \sim 3$ 日以内に ロタウイルスによる循環血液量減少性ショックに 至っており, 注意が必要である.

一方で, ロタウイルス感染を契機としたサイトカ インストームに起因する多臟器不全による死亡も報告されている ${ }^{910)}$. 本症例では年齢や病日, 症状, 死亡までの時間経過は類似しているが血清中のサイト カイン測定やウイルス解析, 剖検を行っていないた めサイトカインストームに関しては立証し得なかっ た.

本症例では，下痢が頻回であったこと，自宅での 経過観察中に積極的な経口補水を行っていなかった ことが脱水の一因と考えられた. 特に発症 3 日まで に急激な増悪を呈することがあるため, 発症初期の 経口補水が重要であると考えられた。また, 本症例 では医療機関の再診と救急要請の遅れもあった. 胃腸炎罹患時の注意すべき症状と医療機関受診のタイ ミングや自宅での経口補水方法について, 患児や家族への教育も重要と思われた。

世界的には 2009 年に世界保健機関（WHO）が世界各国にロタウイルスワクチンを推奨するようにな り, 5 歳以下のロタウイルス胃腸炎による死亡率が
減少している報告がなされている ${ }^{11 \sim 13)}$. 日本では 2011 年にロタウイルスワクチンの任意接種が可能 となった。ワクチン導入前後での 5 歳未満览のロ夕 ウイルス胃腸炎による入院率の解析結果が複数報告 されている ${ }^{314 \sim \sim 16}$. 愛知県名古屋市内 2 地区では 2012 年 10 月から助成により, $40 \%$ 程度であった接種率が 2015 年には約 84 92\% に上昇し，ロタウイ ルス胃腸炎の入院者数は 5 歳未満児で $34.7 \%$ の大幅な減少がみられるとともに，すべての急性胃腸炎 による入院数も減少した ${ }^{4}$. 我々の医療圈においても 自治体からの助成が始まったことにより 2015 年の ワクチン接種率は $80 \%$ を超え, ロタウイルス胃腸炎 による入院率は前後で $81.1 \%$ 減少した ${ }^{17}$. Hattori らの報告)では, 2008 年から 2012 年のシーズンに 8 件の死亡例が報告されたのに対してロタウイルスワ クチンの接種率が $65 \%$ を超えてからの 2 年間では 死亡例は認めておらず，ロタウイルスワクチンがロ タウイルスによる重篤な合併症を減らす可能性が述 べられている．今後，ロタウイルスワクチンが定期接種となったことによって重篤な合併症が減少する ことが大いに期待される。

## 結 論

ロタウイルス胃腸炎による高度の脱水から多臟器不全を来し外来で死亡した 1 例を経験した. 発症初期の経口補水と注意すべき症状, 医療機関を受診す るタイミングに関して，患坚の保護者に対する教育・指導が重要と考えられた。 ロタウイルスワクチ ン未接種症例に関しては特に注意が必要である。

本症例は, 第 50 回日本小児感染症学会総会・学術集会 (2018 年 11 月, 博多) にて発表した。

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1）国立感染症研究所感染症疫学センター：ロタウイ ルス感染性胃腸炎とは. (2013 年 5 月 15 日作成) https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/ 3377-rota-introhtml

2）津川 袂, 堤 裕幸：ロタウイルス感染症とワクチ 之. 感染症 45 (1) : 9-13, 2015

3）㴊向 透，大木智春，石川 健ほか：東日本大震災
（2011）の被災地におけるロタウイルスワクチン無料接種事業の効果. 日小览会誌 $119: 1087-1094$, 2015

4) Yoshikawa T, Matsuki T, Sato K et al: Impact of rotavirus vaccination on the burden of acute gastroenteritis in Nagoya city, Japan. Vaccine 36: 527534,2018

5) Hattori F, Kawamura Y, Kawada J et al: Survey of rotavirus-associated severe complications in Aichi Prefecture. Pediatr Int 60: 259-263, 2018

6）山元公恵, 西順一郎, 江口太助ほか：ロタウイルス 感染を契機とした多臓器不全による 2 死亡例. 小览科臨床 $64: 266-270,2011$

7) Lynch M, Shieh W-J, Tatti K et al: The pathology of rotavirus-associated deaths, using new molecular diagnostics. Clin Infect Dis 37: 1327-1333, 2003

8) Carlson JAK, Middleton PJ, Szymanski MT et al: Fatal rotavirus gastroenteritis: an analysis of 21 cases. Am J Dis Child 132: 477-479, 1978

9) Nakano I, Taniguchi $\mathrm{K}$, Ishibashi-Ueda $\mathrm{H}$ et al: Sudden death from systemic rotavirus infection and detection of nonstructual rotavirus proteins. J Clin Microbiol 49: 4382-4385, 2011

10) Gotoh K, Nishimura N, Kawabe S et al: Pathophysiological analysis of five severe cases with rotavirus infection. JMM Case Rep 2 (5): e000065, 2015

11) Burnett E, Jonesteller CL, Tate JE et al: Global Impact of Rotavirus Vaccination on Childhood Hospitalizations and Mortality From Diarrhea. J Infect Dis 215: 1666-1672, 2017

12) Tate JE, Burton AH, Boschi-Pinto C et al: Global, Regional, and National Estimate of Rotavirus Mortality in Children $<5$ Years of Age, 2000-2013. Clin Infect Dis 62: S96-S105, 2016

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14) Fujii Y, Noguchi A, Miura S et al: Effectiveness of rotavirus vaccines against hospitalisations in Japan. BMC Pediatr 17: 156, 2017

15) Asada K, Komiya H, Suga S et al: Rotavirus vaccine and health-care utilization for rotavirus gastroenteritis in Tsu City, Japan. Western Pac Surveill Response J 7: 28-36, 2016

16）高島 悟, 柳井雅明: 市中病院における 19 年間の ロタウイルス胃腸炎入院患者の臨床的検討. 小览感染免疫 $30: 204-211,2018$

17）早田衣里, 藤森誠, 廣瀬翔子ほか：ロタウイルス 胃腸炎入院症例における重症度スコアを用いた口 タウイルスワクチンの臨床的評価. 小児感染免疫 32 : 95-101, 2020


# 筋ジストロフィーを基礎疾患とした拡張型心筋症の 3 例

東京女子医科大学遺伝子医療センターゲノム診療科

佐藤裕子字・浦野 真理・櫅藤加寻寻

（受理 2021 年 4 月 23 日）
## Three Dilated Cardiomyopathy Cases with Underlying Muscular Dystrophy \\ Yuko Sato, Mari Urano, and Kayoko Saito \\ Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Muscular dystrophy is often present as an underlying disease in patients with dilated cardiomyopathy. When skeletal muscle symptoms such as muscle weakness are not conspicuous, muscular dystrophy might be overlooked, leading to misdiagnosis. When muscular dystrophy is given a diagnosis of the form, the prediction of the symptom is enabled and can connect the burden to muscular strength and heart with whole body controls such as the reduction, and the like. Also, in the event of secondary cardiomyopathy due to muscular dystrophy, the cardiomyopathy can be appropriately managed by treating the primary disease. Heart transplantation may even be indicated. Therefore, an accurate diagnosis, obtained by thoroughly evaluating the muscular dystrophy including a genetic examination, has become an essential aspect of managing dilated cardiomyopathy.
\end{abstract}

Keywords: dilated cardiomyopathy, muscular dystrophy, genetic testing

## 緒言

拡張型心筋症の患者の中には筋ジストロフィーが 基礎疾患として存在している例も少なくない。しか しながら，筋力低下などの骨格筋症状が顕著に現れ ていない場合, 筋ジストロフィーの合併を見過ごさ れて確定診断に至っていないケースがある．筋ジス トロフィーは病型の診断がつくと症状の予測が可能 になり, 筋力や心臟への負担の軽減などの全身管理 につなげることができる。また，筋ジストロフィー による二次性心筋症については，原疾患の治療を適切に行うことにより孤発性の心筋症であれば心臟移植の適応となる場合がある。そのため, 拡張型心筋症の診療時には遺伝学的検査を含めた筋ジストロ
フィー合併の評価が重要となる.

症例・方法

## 1. 症例

1) 症例 1

40 代女性, 生来健康であった. 21 歳時に健診で心肥大指摘を受け，22 歳時に拡張型心筋症 (dilated cardiomyopathy：DCM）と診断を受けた．NYHA 心機能分類 (New York Heart Association functional classification) は II-III 度，左室駆出率は $21 \%$, 心室細動, 僧帽弁逆流症, 拘束性換気障害も併発した.家族歴として, 弟が 17 歳時に DCM と診断され, 20 歳時に心蔵移植を施行した。その際，弟には筋力低下が認められたため, 遺伝学的検査で筋ジストロ

フィーの診断がついていた．当初，患者に筋力低下 は見られなかったが, 弟の経過から同疾患に罹患し ていることが推測され，32 歳時に主治医より筋ジス トロフィーの遺伝子による確定診断を勧められた。 しかし, 患者には自覚症状がなく, 遺伝子が判明し てもDCM の治療法に変化がないという理由で遺伝学的検查を拒否した. 36 歳時に心臟移植登録に際 し, 筋ジストロフィーの病型の診断が必要となり, ゲノム科受診となった。初診時の神経学的所見とし て, MMT は上下肢 4 レべルであり, 関節可動域は正常であった。歩行は自力で可能であったが，歩行姿勢は殿筋歩行様であった。そのため，ステロイドの 隔日投与と理学療法の導入を開始し定期的な診察を 実施した。遺伝学的検査は弟の結果を元に行われ， FKTN 3kb 挿入および，Exon 9 におけるミスセンス 変異 c. 1703 A>C（p.Gln358Pro）を確認し，弟と同 じ肢帯型筋ジストロフィー $2 \mathrm{M}$ 型（MDDGC4）と診断を受けた。

2) 症例 2

50 代男性である. 31 歳時と 37 歳時に不整脈を指摘されたが自覚症状がなく放置していた. 50 歳時に 労作時に呼吸困難，動悸を自覚した．NYHA III 度.精查入院で洞徐脈を認めたため, 同年両心室ぺーシ ング機能付き植え达み型除細動器を挿入した。挿入後は心不全症状が改善し, 日常生活も可能となった.家族歴としては，母親が先天性ミオパチー（詳細不明）の診断を受け，55歳で心原性脳梗塞を発症， 70 歳時に呼吸筋麻痺のため他界していた. 弟は 35 歳で 肥大型心筋症と不整脈の診断から, ペースメーカー 植え込みを実施していた。その際，筋力低下から筋 ジストロフィー合併についても疑われていたようだ が，確定診断には至っておらず，40 歳時に突然死し た.また，妹は 48 歳時に不整脈による脳梗塞を発症 していたが，現在は通常に生活をしている，患者は 58 歳時に心藏移植登録に際しゲノム科を受診した。初診時神経学的所見として, 歩行は可能であるが rigid spine, 高口蓋, 頸部前屈障害があり, 肘関節伸展制限はあった。また，足関節は伸展制限があり，左上肢近位筋の筋力低下が顕著であった. そのため,理学療法の導入を開始し定期的な経過観察を行っ た. 遺伝学的検查の結果, LMNA exon 6 c.1130G> A, p. Arg377 His heterogygous であ り, EmeryDreifuss 2 型筋ジストロフィー（EDMD2）と診断を 受けた。
3) 症例 3

40 代の男性である. 34 歳時より労作時呼吸困難が あり近医を受診した．NYHA II度。その際，CK 高値を指摘され当院循環器内科受診となり, DCM の診断を受けた。家族歴から祖父, 従兄弟 2 名, 姉 の子ども 3 名が筋ジストロフィーと診断されてい た.しかし，家族が疎遠なため筋ジストロフィーの 病型について患者は把握していなかった. そのため,主治医より筋ジストロフィーの評価のため神経内科受診も勧められたが, 自覚症状が乏しかったため,通院を自己中断していた。その後，心臟移植登録に 際し筋ジストロフィーの病型判断のためゲノム科受診となった. 初診時神経学的所見は, MMT は上肢 $4 \sim 5$ レベル，下肢 4 レベル，顔面筋力正常，萎縮は なかった. 自立歩行は可能だったが, 床からの立ち 上がりは支えがないと困難であった。そのため，筋力低下に対し, ステロイドの隔日投与と理学療法の 導入を開始した。遺伝学的検査の結果は, DMD c.3430C > T : p.Gln1144Ter(NM_004006.2)の変異を 認めた.この変異は stop-gained および spliceregion-variantでありデュシェンヌ型筋ジストロ フィー (Duchenne muscular dystrophy: DMD)/ ベッカー型筋ジストロフィー (Becker muscular dystrophy：BMD）に共通する変異として報告され ているが, 臨床所見より本症例は BMD として確定診断した。

## 2. 遺伝子解析方法

症例 1 は弟の遺伝学的情報を元に, 末梢血リンパ 球よりゲノム DNA を抽出し, exon ごとに polymerase chain reaction（PCR）法を用いて増幅し， Sanger 法にて遺伝子配列の解析を行った. 症例 2 は, Ion AmpliSeq Designer (Life Technologies 社, マサチューセッツ州，米国）を用いて，遺伝性神経疾患の関連遺伝子 74 個について次世代シークエン サーにて解析を行った. その後 Sanger 法にて確認 した. 症例 3 は MLPAを用いたジストロフィン遺伝子検査を実施したが変異を認めなかった. そこで，次世代シークエンサーにてジストロフィン遺伝子の 遺伝子解析を実施した。

本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認 (承認番号 $2709 ； 2018$ 年 9 月 7 日）のもと行った.

## 考 察

DMD や福山型筋ジストロフィー (Fukuyama congenital muscular dystrophy : FCMD）に心筋障害を合併することはよく知られているが，その他の

Table 1. Physical examination and family history.

CK (ul/L), creatine kinase; LVEF, left ventricular ejection fraction: nomal $>60 \%$; DCM, dilated cardio myopathy; LVDd, left ventricular end-diastolic dimension; LVDs, left vnaseentricular end-systolic dimension; ROM, rom range of motion; MMT, manual muscle test.

病型でも骨格筋の障害が軽微で心筋症が前景に立つ 例も多く存在する ${ }^{122}$. 骨格筋症状が軽微な場合は定期的な検查・診察がなされないことが多く, 重篤な 心不全を発症するまで気付かれず見過ごされている ことがある. 本例においても各々の筋ジストロ フィーの確定診断まで平均 8.7 年が経過していた (Table 1).さらに, 他の筋疾患においても筋症状よ り心筋障害の方が問題となることがあり，筋障害の 存在が筋疾患の診断の大きな手掛かりになることが ある. 心筋障害に注意すべき筋疾患として, 筋ジス トロフィー以外には代謝性ミオパチー (Pompe 病,

Danon 病）が挙げられ（Table 2), どのような筋疾患に心筋障害を合併しやすいかを知ることはきわめ て重要となってくる.症例 1 の FCMD 病型は, 原因遺伝子 FKTN の変異により生じ，乳児期より進行性筋力低下，中枢神経障害を示す遺伝性疾患である。また，日本人にお ける FKTN 遺伝子変異については, DCM 患者の 172 人中 2 人にあり, 高 $\mathrm{CK}$ を示すのみという報告") もあ り，DCM の原因遺伝子としても重要であるとされ る.また，本例のように同じ責任遺伝子に変異を示 すが，骨格筋症状が軽症で肢帯型筋ジストロフィー の病態の患者は，中枢神経症状を有さず，心筋障害 を合併することが報告されている). 肢帯型筋ジスト ロフィーでは腰帯筋と肩甲帯の近位筋の進行性の筋力低下と筋委縮が認められ適切に早期から介入を行 わないと，次第に四肢の遠位部に広がるとされる。 そのため, 定期的な筋力評価や薬物療法, 理学療法

Table 2. Myopathy indicating a myocardial disorder.

 \\
Becker muscular dystrophy & BMD &  \\
Fukuyama congenital muscular dystrophy & FKTN &  \\
Limb-girdle muscular dystrophy & & \\
LGMD1 & LGMD1A-LGMD1H*1 \\
LGMD2 & LGMD2A-LGMD2T*2 & Scapulary and brachialis muscle disorder, Arrhythmia, \\
Facio-scapulohumeral muscular dystrophy & FSHD1,FSHD2 &  \\
Emery-Dreifuss muscular dystrophy & EDMD1-EDMD7*3 &  \\
Myotonic dystrophy & & \\
DM1 & DMPK & Hypotonia, Hypercardia, Decreased growth, Respiratory \\
DM2 & CNBP &  \\
Pompe disease & GAA &

$(\quad$ is gene symbol.

*1 LGMD1A (MYOT), LGMD1B (LMNA), LGMD1C (CAV3), LGMD1D (DNAJB6), LGMD1E (DES), LGMD1F (TNPO3), LGMD1G (HNRNPDL), LGMD1H (unknown).

*2 LGMD2A (CAPN3), LGMD2B (DYSF), LGMD2C (SGCG), LGMD2D (SGCA), LGMD2E (SGCB), LGMD2F (SGCD), LGMD2G (TCAP), LGMD2H (TRIM32), LGMS2I (FKRP), LGMD2J (TTN), LGMD2K (POMT1), LGMD2L (ANO5), LGMDM (FKTN), LGMDN (POMT2), LGMDO (POMGNT1), LGMDP (DAG1), LGMDQ (PLEC1), GMD2S (TRAPPC11), LGMD2T (GMPPB).

*3 EDMD1 (EMD), EDMD2 (LMNA), EDMD3 (LMNA), EDMD4 (SYNE1), EDMD5 (SYNE2), EDMD6 (FHL1), EDMD7 (TMEN43).

の介入は，進行を遅らせることにつなげることが可能となる.

症例 2 の Emery-Dreifuss 型筋ジストロフィーは 緩徐進行性の筋ジストロフィーであり, 病初期から 関節拘縮, 心伝導障害を伴う心筋症を特徴とし, LMNA 遺伝子変異は, 責任遺伝子として報告されて いる5．また変異はDCM の約 $6 \%$ に認められ， Lamin 関連心筋症とも呼ばれる ${ }^{6}$. Lamin 関連心筋症は, LMNA 遺伝子に変異がない DCM に比較して 予後が悪く, DCM と関連する遺伝子変異は既に報告されている. 本例はゲノム科受診時には関節拘縮 は特に足関節, 肘関節, 後頸部の拘縮が現れていた。循環器内科受診の際に, これらの筋症状が軽微で あったためか, 症状に対する介入は行われていない ことが，症状の進行に影響していることが予測され た. そのため, 心筋症が基礎疾患となる筋疾患の存在を認識しておく必要があると思われた。また， $L M N A$ 関連の心筋症の伝導障害については適切な ディバイスの選択により心機能が回復するという報告があり ${ }^{78)}$, 筋ジストロフィー診断時の積極的な遺伝子変異の検索の重要性が示唆された。

症例 3 の BMD は DMD に比べ, 筋症状は軽度で
あり, 全く症状のない患者も存在する。そのため, BMD と診断がされていない場合, 通常の生活や過度な運動を行うことで，筋肉を酷使するため筋力低下の進行を速める場合がある. さらに, 運動機能が 比較的良好で歩行可能な患者に心血管イベントが多 いとされ, 運動機能が保たれるほど心負荷がかかり 心機能障害が増悪する可能性が考えられる9). そのた め，筋ジストロフィーの罹患が疑われた場合は，病型を明らかにし, 適切に管理していくことが必要と なる. さらに，病型を明らかにすることで，BMD では心不全症状を呈する心筋症を発症した場合，骨格筋障害が軽度であれば心臟移植の適応となる ${ }^{10}$ が 重症の神経筋疾患などは心臟移植の適応とならない ため ${ }^{11}$, 筋ジストロフィーの病型が明確になる必要 がある．神経筋疾患に特化した心筋症の移植の治療成績について, 2010 年に Wu らが報告し, 同時期の 同年齢の移植患者との 5 年生存率に有意差は認めな かった ${ }^{12)}$りり，心血管イベントが予想される筋ジ ストロフィーであれば, 早期から内服加療, 不整脈 の治療と予防を行い, 心臓移植についても事前に検討されるべきである.

以上のことから，筋ジストロフィーに対する早期
診断，治療介入は患者の生命予後に影響を与える。 そのため, DCM 診断には筋ジストロフィー合併を 考慮に入れ, MMT や関節拘縮, 脊柱変形に注意して いく必要がある。また，筋ジストロフィーは遺伝性疾患であることから，患者や家系員の診断が家族全体の健康管理に影響を及ぼすことがある。症例 1 で も弟の遺伝学的検査が姉の診断につながるきっかけ となっていた。そのため, 家族歴や病歴の聴取も重要となる。しかし症状が軽微な場合もあり, 症状を 見逃すこともある。そのため, 聴取の際には特徵的 な所見のみならず，足の痛みや筋肉痛，階段昇降の 困難感など平易な表現で聴取していく工夫が必要と なる。

## 結 語

筋ジストロフィーは病型の診断がつくと症状の予測が可能になり, 筋力や心臟への負担の軽減などの 全身管理につなげることができる。筋ジストロ フィーによる二次性心筋症については原疾患の治療 を適切に行うことで孤発性の心筋症であれば心臟移植の適応となる場合があり，遺伝学的検査を含めた 筋ジストロフィーの病型診断，評価が重要となる。 さらに，筋ジストロフィーは遺伝性疾患であること から，家族歴聴取は重要で，同胞の診断が家系内の リスク評価につながる。そのため, 循環器内科との 連携による治療，継続した全身管理により，早期の 多面的な医療介入が求められる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Burkett EL, Hershberger RE: Clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 45: 969-981, 2005

2) Hermans MCE, Pinto YM, Merkies ISJ et al: He- reditary muscular dystrophies and the heart. Neuromuscul Disord 20: 479-492, 2010

3) Nigro G, Comi LI, Politano L et al: Evaluation of the cardiomyopathy in Becker muscular dystrophy. Muscle Nerve 18: 283-291, 1995

4) Murakami T, Hayashi YK, Noguchi S et al: Fukutin gene mutations cause dilated cardiomyopathy with minimal muscle weakness. Ann Neurol 60: 597-602, 2006

5) Bonne G, Di Barletta MR, Varnous S et al: Mutations in the gene encoding lamin $\mathrm{A} / \mathrm{C}$ cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat Genet 21: 285-288, 1999

6) Parks SB, Kushner JD, Nauman D et al: Lamin A/C mutation analysis in a cohort of 324 unrelated patients with idiopathic or familial dilated cardiomyopathy. Am Heart J 156: 161-169, 2008

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# 特集 COVID-19
## 薬剤開発・薬物治療

東京女子医科大学医学部薬理学教室

（受理 2021 年 1 月 13 日）

## COVID-19 Pandemic

## Drug Development and Drug Treatment

## Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru

Department of Pharmacology, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), emerged in late 2019. It has been rapidly spreading worldwide ever since. The majority of COVID-19 infections are asymptomatic or mildly symptomatic. However, old age or comorbidities can result in a cytokine storm, which eventually leads to death. To date, no drug has been clinically proven effective to treat COVID-19, and development of effective drugs against SARS-CoV-2 is urgently required. Several drugs used in treating other diseases are being evaluated. Clinical trials on many new antiviral drugs and vaccine candidates are also rapidly ongoing. In this review, we summarized the currently used drugs and newly developed vaccines for the treatment of COVID-19.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, drug development, COVID-19 treatment, vaccine

## はじめに

新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) は, 2019 年の暮れに中国・武漢で初めて患者が確認されてか ら, 急速に世界に拡散し, 世界保険機構（WHO）は 2020 年 3 月 11 日にパンデミックを宣言した。感染者の多くは無症候性キャリアまたは軽症であるが， 65 歳以上の高齢者や基礎疾患（慢性閉塞性肺疾患 (COPD), 慢性腎藏病, 糖尿病, 高血圧, 心血管疾患,肥満）がある人の場合は重症化のリスクが高く, サ イトカインストームと呼ばれる過剰な免疫反応や,重度の呼吸不全（急性呼吸窮迫症候, acute respira- tory distress syndrome：ARDS）を引き起こして死 に至ることがある ${ }^{1)}$. 現時点では有効な治療薬は存在 せず，感染症が急速に拡大している状況から, 既に 安全性が確認されている薬あるいは開発中である既存薬から有効な治療薬を探すいわゆるドラッグリポ ジショニングを中心とした治療薬の探索が活発に行 われている。またウイルスを標的とした新規抗ウイ ルス薬の開発や感染を予防するためのワクチン開発 も活発に進められ，一部の国では承認されたワクチ ンの接種が開始されている. 現在, 使用が推奖され ている薬剤の種類や使用方法等の詳細については,

hara.fujiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_19

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Potential drugs targeting SARS-CoV-2. The virus enters human cells by binding its spike proteins (S-protein) to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor (1). Subsequently, viral genomic RNA is released into the cytoplasm (2), replicated, and translated ( (3)). Finally, the RNA genome is packed ( (4)) and released extracellularly (5). Protease inhibitors, such as nafamostat and camostat, block the virus entry through the inhibition of serine protease TMPRSS2 (type 2 transmembrane protease) for $\mathrm{S}$ protein priming. RNA polymerase inhibitors, remdesivir and favipiravir, inhibit viral replication by targeting viral RNA-dependent RNA polymerase. Antibodies against the S protein neutralize SARS-CoV-2. Anti-inflammatory drugs attenuate the cytokine storm.

WHO，厚生労働省 (厚労省) や感染症学会等がガイ

が期待される主な抗ウイルス薬, サイトカインス トームに対する治療薬，ワクチンについて，基本的 な作用機序や開発状況について概説する。

## 抗ウイルス薬

## 1. 新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) の増殖サ イクル

Severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV2)は, (1)表面のスパイクタンパク質 ( $\mathrm{S}$ タンパク質) を介して，ヒト細胞表面のレセプター angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) 受容体に結合するこ とにより，細胞表面のセリンプロテアーゼである transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2) で切断され, その結果膜融合が起こり細胞内に侵入す る ${ }^{677)}$ (2)細胞内でウイルス RNAを放出し, (3)自身の酵素 (RNA ポリメラーゼ) を用いて複製し, (4)さら にウイルスRNAをタンパク質に翻訳してウイルス 粒子を組み立て, (5)ウイルスを細胞外に放出するこ とを繰り返すことで, 体内で増殖する. 現在, 既存薬を用いたSARS-CoV-2 に対する薬として, ウイル スの侵入を抑制する薬やウイルスの複製・増殖を抑制する薬などの効果が期待されている (Figure 1) $\left(\right.$ Table 1) ${ }^{8 \sim 12)}$.

## 2. ウイルスの侵入を抑制する薬

ナファモスタット（ジェネリック，先発品名「フ サン」，日医工）とカモスタット（ジェネリック，先発品名「フオイパン錠」, 小野薬品) はプロテアーゼ 阻害作用を持ち, 膵炎などの治療薬として本邦で開発された薬剂である。カモスタットはTMPRSS2 を阻害することによりウイルスの侵入を阻害するこ とがドイツの研究グループより報告されており ${ }^{6}$, 本

Table 1. Therapeutic candidates for COVID-19/SARS-CoV-2 by repurposing existing drugs.

 & SARS-CoV-2 infection \\

邦では COVID-19 患者を対象とした多施設共同の 第 3 相臨床試験（jRCT2031200198）が開始されてい る. ナファモスタットは, カモスタットの 10 分の 1 以下の低濃度でウイルスの侵入過程を阻止すること を東京大学医科学研究所のグループが発表してい る ${ }^{13}$.しかしながら臨床成績としての報告は, ファビ プラビルと併用した 11 例の症例報告のみである ${ }^{14}$,現在, 東京大学付属病院においてナファモスタット とファビピラビルの併用療法を検討する特定臨床研究 (jRCTs031200026) が進められている.

## 3. ウイルスの複製・増殖を抑制する薬

ウイルスの RNA ポリメラーゼを阻害してウイル スの複製を阻害する薬として，レムデシビル（商品名: ベクルリー, ギリアド・サイエンシズ）やファ ビピラビル (商品名：アビガン, 富士フイルム富山化学）がある.

レムデシビルは, 当初はエボラ出血熱ウイルス感染症に対する治療薬として開発された. レムデシビ ルはプロドラッグであり，体内で代謝されてアデノ シン三リン酸 (ATP) の類似体の活性代謝物を生成 する. 活性代謝物は, SARS-CoV-2の RNA ポリメ ラーゼによる RNA 鎖の伸長反応を停止させること によりウイルスの複製を阻害する.レムデシビルは，米国では，5月 2 日に重症患者対象に緊急使用が許可され，さらに中等症〜重症患者を対象とするプラ セボ対照ランダム化二重盲検比較臨床試験 (Adap- tive Covid-19 Treatment Trial (ACTT)-1 試験) にお いて, 患者の回復期間が優位に短縮する等の結果が 認められたことから，10月 22 日に正式承認されて

の「診療の手引き」等では中等症〜重症患者を対象 とする標準治療薬の一つとなっている335). 一方, WHO は, 主導した非盲検の比較臨床試験において 患者の入院期間や死亡率にほとんど影響しなかった とし, レムデシビル投与については推奖しないとの WHO ガイドラインを 11 月 20 日に公表している4). これに対して, 米国食品医薬品局 (Food and Drug Administration：FDA）拈よび厚労省は承認を見直 す考えはないとの見解を示している ${ }^{1819}$.

ファビピラビルは, 抗インフルエンザウイルス薬 として製造販売承認を取得している薬㓣である.

ファビピラビルは, 細胞内でリボシル三リン酸体 (ファビピラビル RTP) に代謝され, ウイルスの複製 に関与する RNA ポリメラーゼを選択的に阻害する と考えられている ${ }^{20}$. 藤田医科大学が中心となって 無症状・軽症患者に実施された多施設無作為化オ一 プンラベル試験では, 有効性について統計的有意差 はみられなかったが21), 3 月に開始された非重篤な肺炎を有する患者を対象とした国内臨床第 3 相試験 (JapicCTI-205238)では, 症状の改善を早めることが 統計学的有意差をもって確認されたとして, COVID-19 の適応を追加する変更承認申請が 10 月

16 日に厚労省に提出されている．なお，ファビピラ ビルの副作用で胎児に影響が出る恐れがあるため,妊婦または妊娠している可能性のある婦人への投与 は禁忌とされている.

## 4. そのほかの機序で作用する薬

抗寄生虫薬であるイベルメクチン（商品名：スト ロメクトール，MSD）は，SARS-CoV-2タンパク質 の核内移行に関与するインポーチン $\alpha$ を阻害する ことにより, ウイルスの増殖を抑制することが培養細胞を用いた研究で報告されている ${ }^{22233}$. 軽症〜重症患者の致死率が低下したという観察研究の報告もあ るが，有効性検証のためにはランダム化比較試験が 必要である ${ }^{24}$. 国内では, 北里大学を中心とした医師主導治験（jRCT2031200120）が実施されている。抗 マラリア薬であるクロロキン/ヒドロキシクロロキ ンは，培養 Vero 細胞への SARS-CoV-2 感染を抑制 することが報告されているが25)，一方，TMPRSS2 を発現するヒト肺細胞株を用いた研究では，SARS$\mathrm{CoV}-2$ の侵入に影響しないことが報告されてい $る^{26}$. 非盲検非ランダム化比較試験において一定の 効果を示すことが報告されて27), FDA は緊急使用を許可したが，その後，ランダム化プラセボ対照比較試験結果から，治療効果は忘しいことが示され，緊急使用許可が取り消され, WHO も臨床試験を中止す ると発表している ${ }^{28) ~}{ }^{20}$. 抗 human immunodeficiency virus (HIV) 治療薬であるロピナビル/リトナ ビル (商品名：カレトラ, アッビイ) は, HIV ウイ ルスの増殖に必要なプロテアーゼを阻害することか ら，治療薬の候補として期待されたが，有効性が認 められなかったとする臨床試験結果が 3 月に中国の グループから報告されている ${ }^{31}$.

## 5. 回復者血漿療法

感染症から回復した人の血漿中には, その感染症 に対する抗体が含まれる。回復者血漿療法が，重症 の COVID-19 感染患者に対し, 低リスクで有効な治療法であることが示唆される結果も報告され(32) 34)，米国では回復者の血漿を用いる治療が 8 月に緊急承認されているが，まだその効果は十分に検証されて いない. 日本では回復者血漿療法の有効性について,科学的に評価するための臨床試験 (jRCTs 031200124) が国立国際医療研究センターを中心に実施されている.

## 新規抗ウイルス薬の開発

ドラッグリポジショニングによる治療薬の開発が 急速に進められる一方で, 新規の抗ウイルス薬を開発する動きも広がっている. バムラニビマブ (Bamlanivimab : LY-CoV555, イーライリリー)は, 回復者 の血液から同定された中和抗体で, ウイルスに直接作用して細胞への侵入を防ぐモノクローナル抗体で ある．軽症～中等症の COVID-19 患者を対象とする 第 2 相の臨床試験では, 患者の症状が悪化する割合 が一定程度低減されたことから ${ }^{35}$, FDA 11 月 9 日に緊急使用許可を承認した. カシリビマブとイム デビマブ (casirivimab/imdevimab：VIR-7831/VIR7832, リジェネロン)の 2 種類のモノクローナル抗体 を併用した併用療法も 11 月 25 日に 12 歳以上の小児, 高齢者を含む成人を対象に，重症化リスクが高 い軽症～中等症の COVID-19 患者に対する治療薬 として，FDAによる緊急使用許可を取得してい $る^{36}$. これらの抗体薬は, 酸素吸入が必要な重症例に 投与すると, 症状が悪化する可能性があり, 重症者 は適応外である。

## サイトカインストームに対して 効果が期待される抗炎症薬（Figure 2)

ウイルス感染により肺胞上皮細胞などの細胞死が 生じると, 細胞から大量のダメージ関連分子パター ン (damage associated molecular pattern : DAMP) が放出され，自然免疫受容体 Toll 様受容体 (TLR) に 代表されるパターン認識受容体 (patternrecognition receptors：PPRs）を刺激して転写因子 nuclear factor (NF)-кB を活性化し, interleukin(IL)6 など種々の炎症性サイトカインが産生される. さ らにサイトカイン受容体のシグナル伝達系である JAK-STAT (Janus kinase-signal transducers and activation of transcription) 経路の活性化は, NF-кB の転写活性化作用を増強する。IL-6 は, 炎症増幅回路（IL-6アンプ）を形成して, 血中の炎症性サイト カイン〔IL-1, IL-6, tumor necrosis factor (TNF) $\alpha$ などるをらに上昇させる. 過剩な免疫反応により 引き起こされるサイトカインストームは, 好中球の 活性化, 血液凝固機構活性化, 血管拡張などを介し て, ARDS ゃ多臟器不全などの重篤な症状を引き起 こす37) 40).

ステロイド性抗炎症薬は, 転写因子である糖質コ ルチコイド受容体に結合すると, 受容体は核内に移行して炎症性サイトカインなどの炎症性分子の産生 を抑制, 抗炎症分子の産生を増加させ, 抗炎症効果 や免疫抑制効果を発揮する ${ }^{411}$. ステロイド性抗炎症薬のデキサメタゾンは，イギリスで実施された多施設無作為オープンラベル試験において，デキサメサ

Figure 2. Proposed pharmacological treatment strategies for the cytokine storm caused by SARS-CoV-2. Corticosteroids exhibit potent anti-inflammatory and immunosuppressive effects via inhibition of transcription of proinflammatory cytokines and stimulation of transcription of anti-inflammatory molecules. Anti-IL-6 receptor antibodies (Anti-IL-6R Abs) inhibit IL-6-induced synergistic activation of NF-KB and STAT3 (IL-6 amplifier, AMP). Janus kinase (JAK) inhibitors attenuate cytokine-induced activation of JAK-STAT signaling pathway. Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitor inhibits TLR4-mediated inflammatory signaling. ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; DAMP, damage-associated molecular pattern.

ゾンの投与は人工呼吸を必要とする患者の死亡率を 低下させたが，呼吸補助を受けていない患者では低下しなかっだ2). 厚労省の「診療の手引き」でも標準的な治療法として掲載され，また「日本敗血症診療 ガイドライン 2020 （J-SSCG2020）特別編：COVID19 薬物療法に関する Rapid/Living recommendations」では， 中等症〜重症患者への投与は推奨，一方, 軽症患者への投与は非推奨とされている ${ }^{315)}$. 日本 では，プレドニゾロンなど他のステロイド性抗炎症薬を使用した症例報告がある ${ }^{43}$ ．吸入ステロイドの シクレソニド (商品名: オルベスコ, 帝人ファーマ) は，気管支喘息などに適応があり，国立感染症研究所のグループから SARS-CoV-2 に対して抗炎症効果と同時に培養細胞中のコロナウイルス特異的増殖抑制効果が報告されている ${ }^{44)}$. しかし詳細な作用機序は解明されておらず，国立国際医療研究センター を中心に実施された，肺炎のない軽症の患者を対象 とした特定臨床研究 (jRCTs031190269) では, シク レソニド投与群の方が対照群と比べて有意に肺炎増悪が多いという結果となり，無症状・軽症の
COVID-19 患者に対するシクレソニド吸入剤の投与 は推奨できないとしている45).

抗 IL-6 受容体抗体薬のトシリズマブ (商品名：ア クテムラ, 中外製薬) と JAK 阻害薬のバリシチニブ (商品名：オルミエント，イーライリリー)は，いず れも抗リウマチ薬として用いられている。トシリズ マブの有効性は観察研究においてのみ, 結果が報告 されている ${ }^{4647}$. バリシチニブは, 人工呼吸を必要と する COVID-19の患者等に対して，レムデシビルと の併用使用が 11 月 19 日に FDA より緊急使用が許可された ${ }^{48) ~ 500)}$. TLR4（Toll-like receptor 4) 拮抗薬 (商品名: エリトラン, エーザイ)は, 重症敗血症の 治療薬として開発された未承認薬であり, COVID19 のサイトカインストームを抑えることを期待し て，10 月から臨床試験が開始されている ${ }^{511}$.

## ワクチン

## 1. ワクチンの種類

現在, 国内・海外において, 不活化ウイルスワク チンのほか，ぺプチドワクチン，組換えタンパクワ クチン，メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチン,

Figure 3. Current development status of vaccines. Modified from "Landscape of candidate vaccines in clinical development December 28, 2020" 55). The mentioned development status is as of January 5, 2021. Approved drugs include those granted emergency use authorization.

DNA ワクチン，組換えウイルスベクターを用いた 組換えウイルスワクチンなど様々な種類のワクチン

スワクチンは，ウイルス自体を不活化して作製する ワクチンであり，これまでに多くの実績がある。培養細胞等を用いて増殖させたウイルスを不活化して 精製するため，培養条件や不活化方法の検討など作製には時間を要する。組換えタンパクワクチンは,遺伝子組換え技術によりタンパク質を製造するが，一般的に免疫原性が低いことが多く, アジュバント を添加することなどにより免疫原性を上げる必要が ある。 mRNAワクチンは， mRNAを接種して mRNA にコードされたタンパク質を体内で発現さ せることによって免疫を誘導する。生体内では不安定で壊れやすいため, 脂質ナノ粒子 (lipid nanoparticle : LNP）やポリマー粒子をキャリアに用いる. mRNA は, ゲノムへの挿入変異リスクがないため安全性が高いとされる. DNA ワクチンは, 抗原タンパ ク質をコードする DNA プラスミドを投与すること により, 生体内でタンパク質を作らせて免疫を誘導 する. DNA ワクチンは，大腸菌を用いて迅速に大量生産でき，製造法が単純で容易なため，いくつもの 候補抗原の DNA をすぐにワクチンとすることがで きる. ウイルスベクターワクチンは抗原タンパク質 の遺伝子を, 病原性のないウイルスベクターに組み 达んだものを直接接種する。生体内でウイルスの夕
ンパク質が作られ，持続的な免疫が誘導される。本邦では，これまでに mRNA，DNA，ウイルスベク ターワクチンのいずれも承認されているものはな い. VLP (virus like particle) ワクチンは, ウイルス ゲノムを含まない外殼タンパク質を大腸菌や植物等 を用いて単離・精製したワクチンであり，短期間で 大量生産することができる。 ウイルス遺伝子を持た ないので体内でのウイルスの増殖はなく, 高い免疫効果が期待できる.

## 2. ワクチンの開発状況

2020 年 12 月 29 日時点の WHO のまとめでは, 世界各国で臨床試験に入っているワクチンは 60 種類, さらに 172 種類が前臨床試験段階にある（Table $2{ }^{55}$. 米国ファイザー社とドイツのビオンテック社 が共同開発している LNP-mRNA ワクチン (BNT 162b2）は, SARS-CoV-2のS タンパク質のレセプ ター結合部位をコードし, 最終段階の治験では $95 \%$ の有効性が確認されている ${ }^{56577} .12$ 月 2 日にイギリ ス政府は緊急使用を承認し, その後, 複数の国で使用が許可されている. 米国モデルナ社のLNPmRNA ワクチン（mRNA-1273）はSARS-CoV-2 の Sタンパク質をコードし, 治験の中間解析結果から, 94.5\%の効果を認めており ${ }^{58}, 12$ 月 18 日に米国で緊急使用が許可されている. いずれのワクチンも筋肉内注射で $21 \sim 28$ 日の間隔で 2 回接種する. 副反応と して, 注射部位の痛み・腫れ, 疲労感, 頭痛, 筋肉

Table 2. Development status of major vaccines in Japan and overseas. Modified from "Landscape of candidate vaccines in clinical development December 28, 2020" 55).

 & Type of candidate vaccine & Producer &  \\

*The mentioned development stage is as of January 5, 2021. Approved drugs include those granted emergency use authorization.

痛，関節痛，発熱，悪寒，吐き気・嶇吐などが報告 されている ${ }^{59600}$. 米国疾病対策予防センター(Centers for Disease Control and Prevention：CDC) は, 12 月 19 日までに 27 万人以上がファイザー社ワクチン の 1 回目接種を受け，そのうちの 6 人にアナフィラ キシー様症状が出たという報告を受けたことを公表 している。原因はワクチンに含まれるポリエチレン グリコールという成分である可能性が高く調查が進 められている. mRNA はRNA 分解酵素で壊れやす く，ファイザー社のワクチンを保管する場合 は, $-60 \sim 80^{\circ} \mathrm{C}$, モデルナ社のワクチンを長期に保管する場合は $-15 \sim 25^{\circ} \mathrm{C}$ の冷凍庫が必要である ${ }^{611}$. アストラゼネカ社とオックスフォード大学が開発を進めているワクチン（AZD1222）は，チンパンジー アデノウイルスベクター(ChAdOx1)を用いている. アデノウイルスが複製できないように処理をし， SARS-CoV-2 のスパイク蛋白をコードする遺伝子を 組み込んでおり，体内に接種することにより，S タン パク質が作られて免疫が誘導される ${ }^{62263}$. 第 3 相試験 では平均 $70 \%$ の有効性が示され, 12 月 30 日にイギ リス政府は緊急使用を承認した。アストラゼネカ社 のワクチンは冷蔵保存が可能であるため, 輸送しや すい利点がある. 国内では, アンジェスのDNA ワク チンの第 2 相の臨床試験が進行しており, また塩野義製薬も遺伝子組換えタンパクワクチンの臨床試験 を開始している。

## おわりに

世界的に SARS-CoV-2 感染症が拡大している状況において, 治療薬や予防薬の開発が急務となって いる．感染症拡大により医療現場もひっ迫する状況下であるが, 薬の有効性はランダム化比較試験に よって科学的に適切に検証していくことが重要であ る，今後，有効なワクチンや治療薬が開発され，感染症が終息に向かうことを願う。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
$

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# サルコイド反応由来の多発リンパ節腫大を伴う進行胃癌の 1 例

（受理 2021 年 4 月 22 日）

A Case of Advanced Gastric Cancer with Multiple Lymphadenopathy Occurring as a Sarcoid Reaction

Yukinori Toyoshima, ${ ^{1,2}$ Yasuhiro Sudo, ${ }^{1}$ Yasuhiro Hibi,,${ }^{1}$ Norimasa Matsushita, ${ }^{,}$

Takeshi Kubota, ${ }^{1}$ Harushi Osugi, ${ }^{,}$and Tatsuo Inoue ${ }^{1,2}$

${ }^{1}$ Department of Surgery, Kamifukuoka General Hospital, Saitama, Japan

${ }^{2}$ Department of Surgery, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

A woman in her 60s underwent upper gastrointestinal endoscopy to investigate the cause of epigastric pain. Upper gastrointestinal endoscopy showed extensive swelling of the corpus and partially depressed lesions in the body of the stomach. A biopsy yielded a diagnosis of poorly differentiated adenocarcinoma. Abdominal computed tomography showed extensive swelling of the regional lymph nodes and no multi-organ metastasis. She was diagnosed with scirrhous gastric cancer with multiple lymph node metastasis. She underwent total gastrectomy, D2 dissection (Roux-en-Y reconstruction) and splenectomy. The pathological findings revealed numerous nonnecrotic epithelioid granulomas in the proper mucosal layer of the stomach and the dissected lymph nodes. Two of the 74 dissected lymph nodes showed cancer metastasis.

Even in cancer patients who do not suffer from sarcoidosis, non-necrotic epithelioid granulomas may be found in the regional lymph nodes, however, this is rare for malignant tumors such as gastric cancer. This phenomenon is called a sarcoid reaction. Therefore, many non-metastatic lymph nodes can become swollen, which may cause a divergence in the preoperative staging. Further detailed examinations are required when deciding the surgical procedure, however, there are very few detailed reports on lymphadenopathy peculiar to sarcoid reactions, and there remain many unclear points at present. We herein report a case of advanced gastric cancer with sarcoid reaction-induced gastric wall thickening and lymphadenopathy, with a review of the relevant literature.

Keywords: sarcoid reaction, gastric cancer
## 緒言

全身性サルコイドーシスに罹患していない癌患者
において，稀ではあるが所属リンパ節に非壊死性類上皮肉芽腫を認めることがあり, サルコイド反応と

Corresponding Author: 豊島幸憲 〒162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院消化器 - 一般外科 toyoshima1112@gmail.com

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.3_200

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Upper gastrointestinal endoscopy. The stomach showed thickening of the wall from just below the cardia to the lower body of the stomach, and a depressed lesion was found on the anterior wall of the lower body of the stomach.

Figure 2. Abdominal computed tomography. The body of the stomach exhibited extensive wall thickening, and a large number of lymph nodes in the splenic hilum and regional lymph nodes were swollen, suggesting metastasis.

呼ばれる。今回我々はサルコイド反応に由来する胃壁肥厚およびリンパ節腫大を伴った進行胃癌症例を 経験したので，文献的考察を加え報告する。

## 症 例

患者：60 歳代女性.

主訴：心窩部痛.

既往歴：骨粗鬆症.

家族歴 : 特記事項なし。

現病歴 : 初診時の 2 か月前より空腹時心窩部痛を 認めており当院来院. 上部消化管内視鏡検査を施行 し, 胃癌の診断となり手術目的に入院となった.

入院時現症 : 身長 $153 \mathrm{~cm}$, 体重 $43 \mathrm{~kg}$, 心窩部に軽

Figure 3. Chest X-ray.

No abnormal findings were found in the lung field, and no swelling was found in the bilateral hilar mediastinal lymph nodes.

度圧痛を認めた。呼吸器および眼症状の訴えは認め なかった。

入院時血液検査所見：腫瘍マーカーはCEA が $6.4 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ と軽度上昇を認めた。他異常所見は認め なかった。

上部消化管内視鏡検査所見：胃は全般的に伸展不良であり，噴門直下から胃体下部にかけて広範囲に 皺壁の肥厚を認め，また胃体下部前壁と小弯に陥凹性病変を認めた (Figure 1). 生検組織診断にて adenocarcinoma が確認され, スキルス胃癌の診断と なった。

Computed Tomography (CT) 検査所見：胃体部は 広範囲に壁肥厚を呈し，脾門部リンパ節ならびに所属リンパ節が多数腫大しており転移を示唆する所見 であった (Figure 2)。大動脈周囲リンパ節に明らか な腫大は認めず, 多蔵器遠隔転移は認めなかった。 また肺野には異常所見は認めず両側肺門縦隔リンパ 節に腫脹は認めなかった（Figure 3).

精査の結果, 多発リンパ節転移を伴うスキルス胃癌の診断となり，胃切除術の方針となった.

手術所見 : 開腹下胃全摘術・D2 郭清（Roux-enY 再建）および脾臓摘出術を施行した. 肉眼的には 腫瘍の漿膜面への露出は認めなかった. 明らかな腹膜播種や腹水貯留は認めず，肝表面に明らかな転移巣は認めなかった. 腹腔洗浄細胞診は陰性であった. リンパ節 No. $12 \mathrm{a}, 8 \mathrm{a}, 8 \mathrm{p}, 9,11 \mathrm{p}$ に比較的軟らかい 印象の腫大リンパ節を認め, $8 \mathrm{p}$ の一部も含め D2
郭清を行った。また脾門リンパ節も著明に腫大して おり転移が強く疑われたため, 脾臟合併切除を行っ た.

病理所見: M, less ant, Type $4,70 \times 80 \mathrm{~mm}$, Adenocarcinoma, por2>sig, pT4a(SE), int, INFc, Ly0, V0, PM0 $5 \mathrm{~mm}$, DM0 $120 \mathrm{~mm}$, pN1 (2/74), T4aN1M0 : pStage IIIA ${ }^{12}$.

切除標本は広範囲に巨大皺譬を認め, Type4 胃癌 の所見を呈していた (Figure 4)。また胃粘膜固有層 に多数の非壊死性類上皮肉芽腫を認めた. リンパ節転移を認めたのは\# $4 \mathrm{~d}(2 / 8)$ のみであり，他大多数 のリンパ節には非壊死性類上皮肉芽腫を認めた

Figure 4. The resected specimen.

Total gastrectomy was performed. The resected specimen was diagnosed as type 4 gastric cancer.
(Figure 5)。脾藏には類上皮細胞は認めなかった。術後経過：術後経過は良好につき術後第 24 病日 に退院となった. 術後補助化学療法は CapeOX (カ ペシタビン+オキサリプラチン）療法を導入し，現在再発なく経過している。また病理診断後に追加し た血液検査では, 血清アンギオテンシン変換酵素 （ACE）は $15.4 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と正常範囲内，血清可溶性イン ターロイキン-2 受容体 (sIL-2R) は $1,090 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ と軽度高値であったが, サルコイドーシスに特異的な臨床症状は認めていない。

## 考 察

サルコイドーシスとは，全身の諸臟器に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を形成する原因不明の全身疾患で ある. サルコイド反応とは, サルコイドーシスとし ての全身症状や兆候を認めずに類上皮肉芽腫を局所 に認める病態であり, 特異的炎症や, 免疫性疾患,悪性腫瘍などが関連すると知られている。悪性腫瘍 に伴うサルコイド反応の最初の報告は 1950 年の Nadel ら2) と言われており, 固形腫瘍の $4.4 \%$ に認め るとされている ${ }^{3}$. 本邦においては村田らが 46 例を 集計しており進行癌で胃癌, 肺癌, 子宮癌, 乳癌で の報告が多く挙げられている。また胃癌でのサルコ イド反応の頻度は $0.86 \sim 1.60 \%$ 程度と報告されてい $る^{415)}$.

腫瘍に関連したサルコイド反応は以前より報告さ れているが，その病態や病因は十分には解明されて いない，諸説あるが，サルコイド反応は腫瘍に対す る細胞性免疫が関与していると考えられており，腫瘍細胞由来の抗原物質が宿主の免疫反応を引き起こ

Figure 5. Pathological findings.

The pathological examination of the gastric cancer specimen revealed poorly differentiated adenocarcinoma (A) (H\&E $\times 4)$. The pathological examination revealed numerous nonnecrotic epithelioid granulomas in the proper mucosal layer of the stomach $(\mathbf{A})$ and the dissected lymph nodes (B) $(\mathrm{H} \& \mathrm{E} \times 10)$.

し, 類上皮肉芽腫の形成を促すと考えられている3). また炎症性サイトカインを産生し炎症を誘導すると 知られている Th17 細胞は, 炎症性大腸疾患 (クロー ン病など）や関節リウマチなどの自己免疫疾患に関与しているとの報告677があるが，全身性サルコイ ドーシスに対しても関連性が示唆されておりり), サル コイド反応に関しても Th17 細胞が関与している可能性が考えられる。また HLA-B8 との関連性も注目 されている. HLA-B8 はサルコイドーシス9)や原発性硬化性胆管炎 ${ }^{10}$ 等の免疫学的異常と考えられている 疾患において高頻度に認められることが知られてい る. Klein ら ${ }^{11}$ は, サルコイド反応を伴った胆管癌で， HLA-B8 が陽性であった症例の腫瘍壊死因子 （TNF）や sIL-2R が高値であったと報告している.

これらのことより, サルコイド反応自体が免疫学的異常もしくは免疫立進状態であるかもしれない.近年免疫チェックポイント阻害薬により, $\mathrm{T}$ 細胞の 活性化を維持し，抗腫瘍効果をもたらす治療法が消化管癌のガイドラインに適応されつつあるが，これ らを踏まえて注目すべき点は, 免疫立進状態が示唆 されるサルコイド反応を呈する癌患者と，そうでな い癌患者との生存率および無再発生存率の差に関し て有意差があるか否かである．実際サルコイド反応 を呈する胃癌においては本邦では以下の報告がなさ れている. 早期胃癌 2 例, 進行胃癌 5 例の術後追跡調査がなされていたが，どれも死因は事故や心不全等であり, 胃癌再発等の徴候もなく胃癌関連死は認 めなかった．手術時に広範囲リンパ節転移を認めた 漿膜まで達する 3 型胃癌においても, 10 年以上無再発にて生存されていたとの報告があっだ . 症例数は 少ないが，サルコイド反応陽性例で予後の良い可能性が示唆されている。また固形癌以外でもホジキン リンパ腫において, サルコイド反応陽性の患者はサ ルコイド反応狯性の患者より化学療法後の宽解期が 長く, 無再発生存率・生存率が共に長く予後良好で あったとの報告もされている ${ }^{12) 13}$. Meyer ら ${ }^{14}$ による と, サルコイド反応は生体内での腫瘍に対する免疫機構と密接な関連性があるとし, 予後を良好なもの とする規定因子の一つであるといった仮説が立てら れているが，肺癌における検討では予後との関連が 見られなかったとの報告もあり ${ }^{15)}$ ，一定の見解には 至っていない.

今回の自験例では, 術前呼吸苦や眼症状は認めず,心電図異常や両側肺門縦隔リンパ節腫脤などといっ たサルコイドーシスを示唆する所見は認めなかっ
た 行い，CT 検査にて認めた多発リンパ節腫大を転移 として考えたため, 脾臟合併切除を伴う拡大手術を 施行した. しかし術後の病理診断では, 郭清リンパ 節 74 個中癌細胞を認めたリンパ節はわずか 2 個 （４ $4 \mathrm{~d}(2 / 8))$ であり，ほとんどのリンパ節に非壊死性類上皮肉芽種を認めた。 その時点でサルコイドーシ スとの合併も考えられたが, 追加として行った血清 アンギオテンシン変換酵素 (ACE) は $15.4 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と正常範囲内, sIL-2R は $1,090 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ と軽度高値であっ たが，サルコイドーシスに特異的な臨床症状は認め ていなかったため, 腫瘍に随伴するサルコイド反応 と判断した. 術前にリンパ節腫大がサルコイド反応 と診断できれば今回のような拡大手術は避けられた かもしれない.

2015 年に Koo ら ${ }^{17}$ が縦隔リンパ節腫大を呈する サルコイドーシス, サルコイド反応, 転移リンパ節 の 3 群間について CT, positron emission tomography (PET) -CT の画像所見の相違点を検証した研究 を報告している。サルコイド反応でのリンパ節は転移リンパ節と比較し，より高い CT 値 $(68.4 \mathrm{HU})$ を 呈し，より多くのリンパ節腫大 ( $1 \mathrm{~cm}$ 以上) が認め られると有意差を持って報告された。またリンパ節 のサイズにおいても，転移リンパ節においては大小 ばらつきのある大きさであったが，それに対してサ ルコイド反応のリンパ節は均一で約 $2 \mathrm{~cm}$ までの中等度な腫大であったと報告されていた. 他年齢（若年層）や性別（女性）においても有意差を認めてい るが，自験例においては当てはまる項目はリンパ節 のサイズの均一さと女性であるといった点であり， それだけで診断することは困難であると考えられ た. 他客観的な評価として PET-CT が挙げられる が，両群の SUVmax の値に有意差がなかったと報告されていた。 よって術前に悪性腫瘍に伴うサルコ イド反応とリンパ節転移を鑑別することは容易では ないと考えられた。また術中は肉眼的にサルコイド 反応を判断することは困難であり, 術中迅速病理診断においてもすべてのリンパ節を精査できるわけで はないので, 今回のような進行胃癌症例の拡大手術 は避けられなかったと考える。

$\mathrm{CT}$ 検査にてリンパ節腫大を伴う胃癌では, 術前診断にて治療法が大きく左右される。スキルス胃癌・進行胃癌の場合は, リンパ節腫大に関しては病態とほぼ一致すると捉え，サルコイド反応を疑わな いにしても，D2 郭清を行うことは通常の治療方法と
何ら変わりないが，早期胃癌であれば手術は拡大治療となってしまう，早期胃癌とリンパ節腫大の程度 に明らかな乘離がある場合はサルコイド反応を鑑別 に上げなければならない。そのため多数のリンパ節腫大を伴う早期胃癌症例の場合は, 術前精密検査に 審査腹腔鏡等を導入しリンパ節精査を行うことに よって拡大手術を避けられると考えられた。

## 結論

今回サルコイド反応を呈する進行胃癌症例を経験 した. 術前検査は治療方針決定に大きく寄与するた め，多発リンパ節腫大を認めた際は，転移の他にサ ルコイド反応を含め様々な病態を想定しなければな らない

開示すべき利益相反状態はなし.

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\text { 文献 }
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