# 小範囲熱傷後に probable toxic shock syndrome を発症した 1 歳男児例

（受理 2022 年 4 月 21 日）
## A Case of Probable Toxic Shock Syndrome (TSS) after a Small-Area Burn in a 1-Year-Old Boy \\ Koji Abe, Shoko Hirose, Takafumi Honda, Kumi Yasukawa, Ayako Muto, and Jun-ichi Takanashi Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

\begin{abstract}
An 18-month-old boy developed toxic shock syndrome (TSS) after a minor burn. He sustained a second-degree burn (superficial partial thickness) over 4-5\% of the total body surface area on the right upper arm and lateral chest. Four days later, he developed a fever and was brought to the emergency room of our hospital. At presentation, he had tachycardia and peripheral coldness despite the fever. There were no signs of infection at the burn site, but diffuse erythema was observed on the left upper arm and lateral chest. He was admitted to the pediatric intensive care unit for suspected TSS and compensated shock. Gradually, his condition stabilized and he was transferred to the general ward on day 4 of hospitalization. On day 7, desquamation away from the wound was observed. Staphylococcus aureus positive for the TSS toxin-1 gene was detected in the wound culture on admission, and we diagnosed probable TSS. Based on the course and physical examination findings, the patient was treated for TSS and had a good outcome without developing hypotension or multiple organ failure. TSS progresses rapidly and can be fatal, so it is important to be aware of TSS when treating febrile children with burns.
\end{abstract}

Keywords: toxic shock syndrome, burn, child

## 緒 言

毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome：

TSS）は Staphylococcus aureus や Streptococcus pyogenes などの外毒素を産生する細菌が定着もしくは 感染した際の稀な合併症であり, 急速に進行し, ショックや播種性血管内凝固 (DIC)，それらに伴う 多臓器不全を来す重篤な疾患である。小览において TSS は熱傷での発症が多いとされ，熱傷に伴うTSS
は熱傷面積 (total body surface area：TBSA)が比較的小範囲でも生じることが報告されている1) 4). 一方 でTSS は発熱や嘔吐, 頭痛などの非特異的な症状で 発症し, 低血圧や意識障害, 皮膚症状はその後に出現することが知られており，発症早期においては診断が困難である ${ }^{5)}$. 今回，TBSA 4 5\% 程度と比較的小範囲での熱傷に probable TSS を合併し，早期介入により良好な転帰をたどった症例を経験した。適

ター小坚科 kj.abe0214@gmail.com doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_110

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}
切な熱傷管理や TSS の早期診断, 早期治療を行うこ とで重症化を防ぐことができると考えられることか ら，文献的な考察を交えて，本症例について提示す る.

## 症 例

患者 : 1 歳 6 か月男坚.

現病歴：キッチン台の上に置いてあった作りたて の汁物をこぼして受傷し, 同日，当院救急外来を受診した．診察時，右上腕と右側胸部に破れた水疮を 認め, 創部の洗浄とワセリン塗布, 被覆材による保護を行い，翌日の形成外科外来受診を指示し，帰宅 とした。受傷後 1 日目の形成外科外来で TBSA 4 $5 \%$ の浅達性 II 度熱傷と診断され, 前日と同様の処置を行い，以降は当院形成外科にて処置継続の方針 となった。その後は明らかな感染兆候はなく経過し ていたが, 受傷後 3 日目の 21 時頃に発熱を認め, 受

Figure 1. Photograph of the patient at the first visit.傷後 4 日目の 2 時頃に当院救急外来を受診した.

既往歴: 生来健康, 内服・外用薬なし, 既知のア レルギーなし.

身体所見 : 体温 $40.1^{\circ} \mathrm{C}$, 心拍数 212 回/分, 収縮期血圧 $110 \mathrm{mmHg}$, 呼吸数 42 回/分, $\mathrm{SpO}_{2} 100 \%$ (室内気). Glasgow Coma Scale E4V4M6. 眼球結膜充血な し, 咽頭発赤なし, 口唇発赤なし, 口腔内粘膜疹な し. 頸部リンパ節腫脹なし。呼吸音清, 心音整, 心雑音なし. 腹部平坦, 軟, 腸蠕動音正常, 圧痛なし,肝脾腫大なし。未梢冷感あり. 右上腕・右側胸部に 熱傷後びらんあり (Figure 1), 膿性浸出液なし, 熱傷周囲の発赤なし. 左上腕・左側胸部にびまん性紅斑あり。

入院時検査所見 (Table 1)：軽度の CRP 上昇を 認めたが多臟器不全やDIC を疑う所見は認めな かった。

入院後経過（Figure 2,3)：救急外来で生理食塩水 $20 \mathrm{~mL} / \mathrm{kg}$ のボーラス投与を行い，アセトアミノ フェン坐剤の挿肛とセファゾリン (CEZ) の静注を 行った。心拍数は 180 回/分まで低下するも頻脈や末梢冷感は持続していた. 代償性ショックと判断し,小児集中治療室 (pediatric intensive care unit： PICU) に入室とした。 心臟超音波検查を行い, 心機能の低下は認めなかったが，下大静脈の虚脱を認め たため, さらに 2 回生理食塩水を同量でボーラス投与した. しかし, 心拍数の変化は認めず，ノルアド レナリンの持続静注を $0.05 \mu \mathrm{g} / \mathrm{kg}$ /分で開始した. そ

Table 1. Laboratory findings on admission.

 \\

Figure 2. Clinical course on day 1 of hospitalization.

CEZ, cefazoline; VCM, vancomycin; CLDM, clindamycin; CZOP, cefozopran; IVIG, intravenous immunoglobulin; HR, heart rate; BT, body temperature.

Figure 3. Clinical course from day 2 of hospitalization to discharge. IVIG, intravenous immunoglobulin; VCM, vancomycin; CLDM, clindamycin; CZOP, cefozopran; CEZ, cefazoline; CCL, cefaclor.

の後, 心拍数は一時 150 回/分程度まで低下するも発熱後 12 時間時点から徐々に心拍数の増加を認めた。発熱後 13 時間時点で心拍数が 200 回/分となり，末梢冷感も持続していることから，循環不全の遷延と判断し，ミダゾラム (MDZ)，フェンタニル (FNT) の持続静注で鎮静を行い, 気管挿管, 人工呼吸器管理とした. その後は末梢冷感の改善を認め, 発熱後 17 時間の時点で心拍は 130 回/分と改善を認めた.

Figure 4. Desquamation of the hands.

また PICU 入室後, 敗血症およびTSS を想定し, 抗菌薬はセフォゾプラン (CZOP) とクリンダマイシン (CLDM), バンコマイシン (VCM) を選択し, 免疫 グロブリン $500 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ dayを連日投与した. 入院翌日以降の経過も良好であり，入院 3 日目にはノルア ドレナリン，MDZ，FNTを終了し，抜管した。また 同日，創部培養でメチシリン感受性黄色ブドウ球菌 （MSSA）が検出され，薬剤感受性を参照し，VCM を終了とし，CZOP を CEZに変更した。 入院 4 日目 には解熱が得られ，免疫グロブリンの投与を終了し，抗菌薬も CEZ 単剤に変更の上, 一般病棟に転棟と なった. 皮膚症状は, 熱傷部以外の紅斑については 入院 3 日目には消退し，熱傷部位は入院 5 日目には ほとんど上皮化している状態となった。 入院 7 日目 からは両側手掌, 手背に落屑を認めるようになり

(Figure 4), probable TSS と診断した. 入院 8 日目 には抗菌薬をセファクロル (CCL)の内服に変更し， その後も全身状態の悪化なく経過したため入院 10 日目に退院とした。退院後は合計 14 日間の抗菌薬投与期間となるように CCL の内服を継続し，退院後 6 日の外来でも発熱や熱傷部の感染などなく全身状態 が良好であることを確認した。

## 考 察

TSS は, Staphylococcus aureus が産生する TSS toxin-1 (TSST-1), Staphylococcal enterotoxins A, B (SEA, SEB) や Streptococcus pyogenes が産生する streptococcal pyrogenic exotoxins A, C (SPE-A, SPE-C), streptococcal mitogenic exotoxin-Z (SMEZ )
などのスーパー抗原が $\mathrm{T}$ 細胞増殖の強力な刺激と なり, interleukin-1 (IL-1) や IL-2, tumor necrosis factor- $\alpha$ (TNF- $\alpha$ ), TNF- $\beta$ などのサイトカインが大量に放出されることで血管透過性の方進や毛細血管拡張，体液表失による循環血液量の著明な減少を来 し, 低血圧や DIC，多藏器不全などの全身症状を呈 し，時に致死的となりうる疾患である ${ }^{6}$. 分類は病因 や起因菌により行われ，病因による分類では，夕ン ポンの使用に続発する月経性 TSS と, それ以外の原因に続発する非月経性 TSS に分類され，非月経性 TSS の原因としては熱傷や手術, 水痘感染などが知 られている. 月経性 TSS は月経を迎えた女児に限定 されるため, 小児では非月経性 TSS の発症が多いと されている. 成人も含めた非月経性 TSS の年間発症数は人口 10 万人あたり 0.32 人 $^{6}$ ，熱傷患者における 発症率は $2.5 \%$ と比較的高率であることが報告され ており7), 死亡率も $5.3 \sim 8.5 \%$ と高く, 熱傷患者にお いては TSS の発症に十分留意する必要がある ${ }^{6}$. ま た, 起因菌で分類するとStaphylococcal TSS と Streptococcal TSS に分けられ, 原因や生じる症状,致死率などに違いがみられる. Staphylococcal TSS はタンポンの使用や熱傷が原因となることが多く,発疹や下痢, 嘔吐の症状がよく見られるが，一方で Streptococcal TSS では水痘感染や非ステロイド性抗炎症薬 (non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs）の使用が原因となり，軟部組織の感染や突然の激しい痛みなどの症状を認め, 致死率は Staphylococcal TSS と比較して高いとされている8).小児は成人よりもTSS のリスクが高いとされて いるが，その原因は外毒素に対する抗体価が十分で ないためと考えられている. Quan らの報告"による と, TSST-1 に対する抗体の陽性率は生後 7 12 か 月で $30.8 \%, 1 \sim 2$ 歳までで $33.3 \%$ と他の年齢層 （54.5～100\%）に比べて低く, 生後 7 か月から 2 歳ま での小照では TSS のリスクが高いため, 特に注意が 必要である. TSST-1 抗体は測定できなかったが, 本症例も 1 歳 6 か月の览であった.

TSS の症状は, 発熱, 紅斑, 嘔吐, 下痢, 筋肉痛,頭痛などの非特異的な症状に加え，そ尿や低血圧，意識障害などの重篤な症状がみられる場合があり，診断には米国疾病対策センターの診断基準（Table $2{ }^{10}$ が広く用いられている. $38.9^{\circ} \mathrm{C}$ 以上の発熱, びま ん性の紅斑性発疹, 発症後 $1 \sim 2$ 週間後の落屑, 低血圧, 陰性所見, 3 臓器以上にわたる藏器障害の 6 項目 をすべて満たした場合に confirmed TSS と診断さ

Table 2. Clinical criteria for TSS.

Reproduced from Reference 10 with modification.

れ，陰性所見を含む 5 項目を満たした場合, probable TSS と診断される. しかし落屑や陰性所見などは初診時には不明であり，急性期においてこの診断基準 を用いてTSS と診断することは困難である.

Chesney らの報告 ${ }^{5}$ は，成人も含めたものである が, 発症からの時間経過と各症状の病勢を報告して おり, 初期症状は発熱, 筋肉痛, 腹痛, 衰弱, 頭痛,嘔吐が多く皮虐粘膜症状や低血圧, 乏尿, 意識障害 などの症状は発症 2 日目以降でみられるとしてい る.

小览のみを対象としたものでは, Gutzler らが, 小坚 TSS 患者 59 例の経過中において, 発熱 53 例 (90\%), 発疹 44 例 (75\%), 消化器症状 40 例 (68\%),低血圧 36 例 (61\%), 中枢神経症状 34 例 (58\%), 落屑 19 例 (32\%)を認めたと報告しており方，非特異的 な症状が目立つ. 発症早期に患者が受診した場合, TSS の発症に気づかず，診断，治療が遅れてしまう 可能性がある。一方で低血圧は高サイトカイン血症
による血管透過性の立進や毛細血管拡張，体液丧失 による循環血液量の著明な減少により生じ, 前述の ように発症 2 日目以降にみられると報告されている が, Adalat らによる英国での調査 ${ }^{11}$ では, TSSの小児 49 例中 21 例 $(43 \%)$ が来院時に低血圧を認めてお り, 28 例 (57\%)ではすでに臨床的にショックであっ たと報告している。また経過中， 38 例（78\%）が集中治療管理を要し, 34 例 (69\%)で人工呼吸管理が, 33 例 (67\%) で循環作動薬の投与が行われていた.来院時にはすでに重篤な状態で早期の集中治療を要 することも多いため，適切に診断し治療介入する必要がある。

本症例では, 熱傷患者において発熱を認め, 熱傷部位に明らかな感染兆候は認めず，同部位とは一致 しない部分に紅斑を認め, 代償性ショックの状態と なっていたことから来院時点から TSSを想起し, 治療介入した. 最終的には, 米国疾病対策センターの 基準においては低血圧, 多藏器不全の項目を満たさ

なかったものの，低血圧に関しては代償性ショック の状態であり, 介入しなかった場合, 当該基準を満 たしていた可能性が高かったと考えられることか ら, probable TSS と診断した。また本症例では TSST-1 産生遺伝子陽性の Staphylococcus aureus が 検出されており，TSSの診断を支持する結果であっ たと考える。

本症例は TBSA が $5 \%$ 程度であり，熱傷の重症度分類として臨床で広く用いられている Artzの基準 ${ }^{12}$ では軽症熱傷に分類される. TBSA と TSS の発症に関しては本症例と同じょうな比較的小範囲の熱傷患者やそれ以下の熱傷範囲においても TSS の発症は報告されている ${ }^{1) \sim 4)}$. 特に軽症熱傷では外来治療 となるため，医療者が発熱を確知するまでに時間を 要し，重篤化してしまう可能性がある，熱傷患者を 診察する際は発熱時の受診指導を行い，発熱時には 熱傷範囲にかかわらずTSSを念頭に診療を行う必要がある.

## 結 語

小範囲熱傷の受傷後に TSS を発症したが, 早期に 治療介入を行うことで良好な転帰をたどることがで きた症例を経験した．TSS は稀な疾患ではあるが，急速に進行し, 重篤化する疾患である. 外来加療す るような小範囲熱傷でも発症しうるため, 発熱時の 受診行動につながるよう適切に患者指導を行うとと もに, 医療者もTSSを想起し診療することが重要で ある。

本論文の要旨は日本小览科学会第 220 回千葉地方会 (2021 年 9 月, 千葉) で発表した。

本論文において開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Johnson D, Pathirana PDR: Toxic shock syndrome following cessation of prophylactic antibiotics in a child with a $2 \%$ scald. Burns 28 (2): 181-184, 2002

2) Khajuria A, Nadama HH, Gallagher M et al: Pediatric Toxic Shock Syndrome After a 7\% Burn: A Case Study and Systematic Literature Review. Ann Plast Surg 84 (1): 35-42, 2020

3) Frame JD, Eve MD, Hackett ME et al: The toxic shock syndrome in burned children. Burns Incl Therm Inj 11 (4): 234-241, 1985

4) Gutzler L, Schiestl C, Meuli M et al: Toxic shock syndrome in paediatric thermal injuries: A case series and systematic literature review. Burns 44 (1): e1-e12, 2018

5) Chesney PJ, Davis JP, Purdy WK et al: Clinical manifestations of toxic shock syndrome. JAMA 246 (7): 741-748, 1981

6) Jeffrey Suen: Section 12. Systemic infection disease. Chapter 64. Toxic shock syndrome. In Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 8th ed, pp616-624, Elsevier, Amsterdam (2018)

7) Edwards-Jones V, Dawson MM, Childs C: A survey into toxic shock syndrome (TSS) in UK burn units. Burns 26 (4): 323-333, 2000

8) Chuang YY, Huang YC, Lin TY: Toxic shock syndrome in children: epidemiology, pathogenesis, and management. Pediatr Drugs 7 (1): 11-25, 2005

9) Quan L, Morita R, Kawakami S: Toxic shock syndrome toxin-1(TSST-1) antibody levels in Japanese children. Burns 36 (5): 716-721, 2010

10) Centers for Disease Control and Prevention: “National Notifiable Disease Surveillance System (NNDSS) Toxic Shock Syndrome (other than Streptococcal) (TSS) 2011 Case Definition". https://ndc. services.cdc.gov/case-definitions/toxic-shocksyndrome-2011/ (Accessed November 23, 2021)

11) Adalat S, Dawson T, Hackett SJ et al: Toxic shock syndrome surveillance in UK children. Arch Dis Child 99 (12): 1078-1082, 2014

12) Artz CP, Moncrief JA: The Treatment of Burns. 2 nd ed, pp94-98, WB Saunders, Philadelphia (1969)


# 各領域における分子標的薬の役割
## （4）臨床 3 : 泌尿器科領域における分子標的薬の役割

一腎細胞癌の薬物療法を中心に一

東京女子医科大学腎臟病総合医療センター泌尿器科

ヨシダ カズヒコ
吉田 一彦

(受理 2022 年 4 月 9 日)

## Molecular Targeted Drug \\ (4) The Roles of Molecular-Targeted Therapies in the Field of Urology: Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma

\author{
Kazuhiko Yoshida \\ Department of Urology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

In urology, molecular-targeted therapies have been mainly used to treat advanced renal cell carcinoma (RCC). While the treatment for RCC is surgical resection, drug treatments can also be considered in cases of incurable or metastatic advanced RCC. Since the 1980s, cytokine therapy, such as the injection of interferon- $\alpha$ and interleukin2 , has been the main therapy for advanced RCCs. Individuals with RCC frequently overexpress vascular endothelial growth factor (VEGF), which is characterized by increased blood flow and angiogenesis. Because of the molecular characteristics of RCC, drug treatments targeting these molecules or their corresponding downstream signaling molecules have been researched and developed. In Japan, five types of multi-kinase inhibitors, including receptor tyrosine kinases and two types of mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, are currently being used.

Although these molecular-targeted therapies have more significant therapeutic effects than cytokine therapies, they have problems with adverse effects and drug resistance. Immune checkpoint inhibitors (ICI) related to the immune system in cancer pathogenesis were developed several years ago, and insurance coverage has been applied for advanced RCC in Japan since 2016. The usefulness of ICI combination therapies has been demonstrated in several clinical trials, and four types of ICI combination therapies have been approved as the first-line treatment for advanced RCC in Japan. Based on various guidelines, it is important to consider patient, tumor, and drug characteristics when selecting the appropriate drug treatment for advanced RCC.

Keywords: molecular-targeted therapy, receptor tyrosine kinase, immune checkpoint inhibitor, renal cell carcinoma, metastasis

Corresponding Author: 吉田一彦 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学腎藏病総合医療センター泌尿器科yoshida.kazuhiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.4_119

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## はじめに

分子標的薬はその構造により小分子化合物（マル チキナーゼ阻害剤など) と抗体薬（免疫チェックポ イント阻害剤など）に大別される。近年，泌尿器疾患に対する分子標的薬治療は続々と開発・導入され ており，我が国では根治切除不能または転移を伴う 進行性の尿路上皮癌（膀胱癌と腎孟尿管癌）や腎細胞癌に対して保険適応となっている.

進行性尿路上皮癌に対する治療はシスプラチンを ベースとした化学療法が標準治療と過去 30 年間ほ ど変わらなかったが, 2017 年より化学療法後の二次治療として抗 PD-1 (programmed death-1) 抗体薬で あるぺムブロリズマブが, 2021 年より化学療法後の 維持療法として抗 PD-L1 抗体薬であるアベルマブ が保険収載された。しかしながら，進行性尿路上皮癌の二次治療までの症例は比較的少なく，分子標的薬治療の使用頻度はそれほど多くはない。また，進行性前立腺癌の治療は内分泌療法（抗アンドロゲン 療法）が中心であり，分子標的薬としてはぺムブロ リズマブが MSI（microsatellite instability)-high 症例にのみ適応がある。 その他の分子標的薬は承認さ れていないことから，進行性前立腺癌に対して分子標的薬を使用する機会はほとんどない。一方，進行性腎細胞癌に対しては様々な分子標的薬が保険適応 となっている. 以上より泌尿器領域での分子標的薬治療のほとんどが進行性腎細胞癌に対して使用され ているのが現状である.

本稿では分子標的薬の使用頻度が高い進行性腎細胞癌の薬物療法について紹介させていただく.

## 腎細胞癌

本邦における腎細胞癌は年間およそ 2.5 万人が罹患している。男女比は 2 3 1 で男性に多い。腎細胞癌の治療は基本的に外科的切除が第一選択である が，進行性腎細胞癌の場合には薬物療法を考慮する 必要がある。腎細胞癌の組織型として最も頻度の高 いものが淡明型腎細胞癌であり，成人に発生する腎細胞癌の $70 \sim 80 \%$ を占めるとされている. 泌尿器科領域における分子標的薬の臨床試験のほとんどが頻度の高い淡明型腎細胞癌を対象としている．淡明型腎細胞癌は癌抑制遺伝子である VHL（von HippelLindau) 遺伝子の異常により恒常的に HIF (hypoxiainducible factor) $-\alpha$ の分解が阻害されることによる 豊富な血流と血管増生が特徴である。

## 進行性腎細胞癌に対する薬物治療の変遷

進行性腎細胞癌の薬物療法は, 1980 年代から IFN $\alpha$ (interferon $\alpha$ ) や IL-2 (interleukin 2) といっ たサイトカイン療法が長らく主体であったが，治療効果は十分とはいえなかった。しかし，進行性腎細胞癌に重要な役割を担うシグナル伝達経路が明らか になるにつれ，受容体型チロシンキナーゼ (receptor tyrosine kinase : RTK) や mTOR (mammalian target of rapamycin）などをターゲットとした分子標的薬が次々と登場することで治療アルゴリズムが大 きく変化した(Figure 1)。本邦では，2008 年からソ ラフェニブやスニチニブなどのマルチキナーゼ阻害剤が臨床に導入され，現在では進行性腎細胞癌に対 するRTKを含むマルチキナーゼ阻害剤は 5 種類， mTOR 阻害剤は 2 種類が使用可能である（Table 1).これらの分子標的薬療法はサイトカイン療法時代と比較して著明な治療効果を認めるものの, 有害事象や薬剤耐性が問題となっていた。近年，腫瘍の 免疫機構に関わる新たな抗体薬である免疫チェック ポイント阻害薬が開発され, 本邦では 2016 年に進行性腎細胞癌に対する二次以降の治療薬として抗 PD-1 抗体薬であるニボルマブが保険適応となった. さらにこの数年の間で，異なる種類の免疫チェック ポイント阻害薬同士を併用，または免疫チェックポ イント阻害薬と従来のマルチキナーゼ阻害剤を併用 した複合免疫治療の有用性について様々な大規模臨床試験で示されるようになった．我が国でも進行腎細胞癌に対する一次治療として 4 種類の免疫チェッ クポイント阻害薬を併用した免疫複合療法が承認さ れている (Figure 1). 現在も様々な分子標的薬や複合免疫療法の開発がなされており，新たに使用可能 となる分子標的薬が増えることで進行性腎細胞癌に 対する薬物療法はますます多彩化している.

## 腫瘍免疫サイクル

免疫治療において腫瘍免疫サイクルという抗腫瘍免疫応答の概念は重要である。最初に腫瘍細胞から 腫瘍抗原ペプチドが放出され，これを樹状細胞が取 り达みリンパ節へ遊走する. Priming phase として この腫瘍抗原ぺプチドは樹状細胞上に提示され， T 細胞が認識して活性・増殖する. 次に effector phase として, 活性化した $\mathrm{T}$ 細胞は血管を通って腫瘍内に 到達し, 腫瘍細胞上の腫瘍抗原を認識して腫瘍細胞 を攻撃する。攻撃された腫瘍細胞は腫瘍抗原ペプチ ドを放出して再び樹状細胞に取り达まれる。このよ

Figure 1. Advances in targeted therapy and immunotherapy for renal cell carcinoma. IL-2, interleukin 2; IFN- $\alpha$, interferon $\alpha$; mTOR, mammalian target of rapamycin.

Table 1. Molecular-targeted drugs for advanced renal cell carcinoma.

VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; KIT, stem cell growth factor receptor; FLT, FMS-like tyrosine kinase; RET, rearranged during transfection; FGFR, fibroblast growth factor receptor; MET, mesenchymal-epithelial transition factor; mTOR, mammalian target of rapamycin; PD, programmed death receptor; CTLA, cytotoxic T-lymphocyte.

うな免疫サイクルを構成して抗腫瘍免疫応答を誘導 していることが知られている1).

腫瘍抗原を認識する $\mathrm{T}$ 細胞の表面には免疫 チェックポイント分子の PD-1 が発現している。ま た, 腫瘍細胞ではこの PD-1 のリガンドである PDL1/L2 を発現しており， T 細胞の PD-1 と結合する ことで $\mathrm{T}$ 細胞を不活化し免疫逃避を引き起こして いる. 抗 PD-1 抗体は PD-1 のリガンドとの結合を阻害することで腫瘍抗原特異的な $\mathrm{T}$ 細胞の活性化や 腫瘍細胞に対する細胞障害活性を増強させて持続的 な抗腫瘍効果を発揮する。一方, 抗 PD-L1 抗体は PD-1 のリガンドである PD-L1 に対する抗体であ る. 腫瘍細胞に発現している PD-L1 と $\mathrm{T}$ 細胞に発現している PD-1 の結合を阻害して免疫抑制を解除
することで腫瘍効果をもたらす。抗 CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 抗体は CTLA4 に結合するヒト型モノクローナル抗体であ る. Priming phase において, 樹状細胞などの抗原提示細胞が腫瘍抗原を取り达んで $\mathrm{T}$ 細胞に提示する とともに活性化させる.このような T 細胞に発現す る CTLA-4 は, 免疫反応を抑制する免疫チェックポ イント分子であり，この結合を阻害することで T 細胞における抑制を遮断して腫瘍特異的な $\mathrm{T}$ 細胞 の増殖・活性化をもたらし抗腫瘍効果を発揮するこ とが知られている。

## 進行性腎細胞癌に対する予後予測分類

進行性腎細胞癌の薬物療法を検討するには予後予測分類による治療選択が不可欠である。予後予測分

Table 2. Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) risk model for advanced cell carcinoma.

 & favorable & score: 0 \\

Table 3. Japanese Urological Association Guideline recommendations for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma.

類は 2013 年に Heng らが提唱された IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium）のリスク分類2が広く用いられている (Table 2)．IMDCのリスク分類は 6 つの予後予測因子の該当項目数により低リスク群 (0 項目)，中リ スク群（1～2 項目），高リスク群（3６項目）に分類され, その平均生存期間はそれぞれ 43.2 か月, 22.5 か月，7.8 か月と報告されている22. 現在は, 進行性腎細胞癌に対する様々なガイドラインで, この IMDC のリスク分類に基づき薬物療法を選択することが推奨されている344.

## 進行性腎細胞癌に対するリスク分類と一次治療

下記に進行性腎細胞癌（淡明細胞癌）の一次治療 について概説する（Table 3).

## 1.IMDC リスク分類：低リスク群

本邦の腎癌診療ガイドラインでは，ペムブロリズ マブ+アキシチニブ併用療法, アベルマブ+アキシ チニブ併用療法，スニチニブ，パゾパニブが推奨さ れている . 海外のガイドラインの EAU (European Association of Urology）ガイドラインでも, ペムブ ロリズマブ+アキシチニブ併用療法が推奨レベル strong で推奖されている"). また, 免疫チェックポイ ント阻害薬が使用できない場合はスニチニブ，パゾ パニブなどのマルチキナーゼ阻害剤が同様に推奖さ
れている.

## 2. IMDC リスク分類：中・高リスク群

本邦の腎癌診療ガイドラインでは, ニボルマブ+ イピリムマブ併用療法, ペムブロリズマブ+アキシ チニブ併用療法, アベルマブ+アキシチニブ併用療法が推奨されている ${ }^{3}$. EAU ガイドラインでは, ニボ ルマブ＋イピリムマブ併用療法とぺムブロリズマブ +アキシチニブ併用療法が推奖レベル strong で推奨されている4).また, 免疫チェックポイント阻害薬 が使用できない場合はカボサンチニブ，スニチニブ などのマルチキナーゼ阻害剤も推奖されている.

## 進行性腎細胞癌に対する主なファーストライン治療

## 1. スニチニブ

経口薬のマルチキナーゼ阻害剤で, 主に PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor), KIT (stem-cell growth factor receptor) などの分子を標的とする。未治療転移性腎細胞癌を対象に施行され たスニチニブと IFN $\alpha$ を比較した第 III 相臨床試験 で，スニチニブ群の無増悪生存期間（progression free survival : PFS) が 11 か月 (IFN $\alpha$ 群は 5 か月： HR 0.42,95\%CI 0.32-0.54）と有意に延長した結果で あった。また, 全生存期間 (overall survival：OS)が 4.6 か月ほど延長し, 奏効率 (objective response

rate：ORR）は 31\%（IFNo群は6\%）と良好な結果 であったことからスニチニブの有用性が示されだ ${ }^{5}$.

## 2. パゾパニブ

スニチニブと同様の経口薬のマルチキナーゼ阻害剤である. 主に VEGFR，PDGFR，KIT などの分子 を標的とする．未治療進行腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験 (COMPARZ 試験) の PFS においてパゾ パニブがスニチニブに対する非劣勢（パゾパニブ群 8.4 か月 vs スニチニブ群 9.5 か月：HR 1.047, 95\%CI 0.90-1.22)が示されたことで, 進行性腎細胞癌に対す る新たな標準治療として承認されだ6․

## 3. カボサンチニブ

カボサンチニブは主にVEGFRやMET (mesenchymal-epithelial transition factor), AXL, KIT, RET (rearranged during transfection), FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) などの分子をター ゲットとした経口薬のマルチキナーゼ阻害剂であ る. カボサンチニブについては VEGF 阻害剂治療歴 を有する進行性腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験 (METEOR 試験：カボサンチニブvs エベロリム ス)が行われている. カボサンチニブ群の PFS が 7.4 か月（エベロリムス群 3.8 か月：HR 0.58, 95\%CI 0.45-0.75）と OS が 21.4 か月（エベロリムス群 16.5 か月：HR 0.66, 95\%CI 0.53-0.83）の有意な延長効果 と ORR が $17 \%$ (アキシチニブ群 $3 \%$ ) との結果より,二次治療以降でのカボサンチニブの有効性が示され た7).また, 未治療進行性腎細胞癌に対する第 II 相臨床試験（CABOSUN 試験：カボサンチニブvs スニ チニブ）も行われ, primary endpoint であるカボサ ンチニブ群の PFS が 8.6 か月（スニチニブ群 5.3 か 月：HR 0.66, 95\%CI 0.46-0.95）と有意な延長効果を もって一次治療としてのカボサンチニブの有効性が 示された8.

## 4. ニボルマブ

ニボルマブは, PD-1 に結合するヒト型モノクロー ナル抗体である. VEGF 阻害剤治療歴を有する腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験（CheckMate 025 試験：ニボルマブvsエベロリムス）が行われ, primary endpoint であるニボルマブ群の OS が 25 か 月（エベロリムス群 19.6 か月：HR 0.73, 95\%CI 0.570.93）との有意な延長効果により, 二次治療以降の二 ボルマブの有用性が示されだ. 本邦ではニボルマブ 単剤は二次治療以降にのみ保険適応となっている.

## 5. ニボルマブ+イピリムマブ併用療法

抗 PD-1 抗体であるニボルマブと抗 CTLA4 抗体
であるイピリムマブを併用した複合免疫療法であ る.未治療進行性腎細胞癌の IMDC 中・高リスク群 に対する第 III 相臨床試験（CheckMate 214 試験： ニボルマブ+イピリムマブ併用療法 $\mathrm{vs}$ スニチニ ブ）が行われ，2018 年にそれらの有効性と安全性が 示された ${ }^{10)}$. 本邦でも 2018 年に進行性腎細胞癌の 中・高リスク群に対する一次治療として承認されて いる. 2020 年 ESMO で Albiges らによって観察期間 4 年フォローアップの長期追跡データが発表さ れ，ニボルマブ+イピリムマブ併用療法群の PFS は 11.2 か月（スニチニブ群 8.3 か月：HR 0.74, 95\% CI 0.62-0.88) と延長効果を認めた11. また，ニボルマ ブ+イピリムマブ併用療法群の OS は 48.1 か月（ス ニチニブ群 26.6 か月：HR 0.65, 95\%CI 0.54-0.78), ORR は $41.9 \%$ （スニチニブ群 $26.8 \%$ ）と有意に優れ た結果が示された。

## 6. ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法

ペムブロリズマブはニボルマブと同様に PD-1 シ グナルを阻害する抗 PD-1 抗体である. アキシチニ ブは選択的に VEGFR-1, $-2,-3$ を阻害する経口薬の チロシンキナーゼ阻害剤である。強力に腫瘍由来の 血管新生やリンパ管新生の作用を抑制する抗腫瘍効果だけはなく, 選択的作用による毒性発現の軽減に も寄与している. さらに免疫サイクルにおける priming phase や effector phase にも作用する多彩 な治療効果がわかっている ${ }^{12}$. このようにぺムブロ リズマブとアキシチニブを併用することで抗腫瘍効果の相乗効果を期待できる。

未治療進行性腎細胞癌のIMDC 全リスク群に対 する一次治療として第 III 相臨床試験（KEYNOTE 426 試験：ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法 vs スニチニブ）が行われ，ペムブロリズマブ+ア キシチニブ併用療法の有用性と安全性が示され, 本邦では 2019 年に進行性腎細胞癌の全リスク群に対 する一次治療として承認された ${ }^{133} .2020$ 年に 30.6 か月フォローアップの結果が報告されており，ぺム ブロリズマブ+アキシチニブ併用療法群では PFS は 15.4 か月（スニチニブ群 11.1 か月：HR 0.71, 95\% CI 0.60-0.84),OS は未達 (スニチニブ群 40.1 か月： HR 0.68, 95\%CI 0.55-0.85)，ORR は $60.2 \%$ (スニチニ

## 7. アベルマブーアキシチニブ併用療法

アベルマブは抗 PD-L1 抗体であり, PD-L1 に結合 Lた抗 PD-L1 抗体に NK 細胞やマクロファージな どの $\mathrm{Fc}$ 受容体が結合することによる直接的な腫瘍
細胞を攻撃する ADCC (antibody-dependent cellmediated cytotoxicity) 活性も有している.未治療進行性腎細胞癌の IMDC 全リスク群に対する一次治療として第 III 相臨床試験（JAVELIN RENAL 101 試験：アベルマブ+アキシチニブ併用療法 vs スニ チニブ）が行われ，アベルマブ+アキシチニブ併用療法の有用性と安全性が示された ${ }^{15)}$. ESMO2020に てアップデートした結果が報告され，アベルマブ+ アキシチニブ併用療法群の OS は未達だが，PFS は 13.3 か月（スニチニブ群 8.0 か月：HR $0.69,95 \% \mathrm{CI}$ 0.58-0.83) と延長が示されており，ORRも $52.5 \%$ (ス ニチニブ群 $27.3 \% ） と の$ 結果であった ${ }^{16}$.

## 8. ニボルマブーカボサンチニブ併用療法

マルチキナーゼ阻害剂であるカボサンチニブと抗 PD-1 抗体であるニボルマブはそれぞれ単剤でも進行性腎細胞癌で使用可能な薬剤でありり) ${ }^{7) 9}$, この 2 つの薬剤を併用した強力な複合免疫療法である.未治療進行性腎細胞癌のIMDC 全リスク群の一次治療に関する第 III 相臨床試験（CheckMate9ER 試験：ニボルマブ+カボサンチニブ併用療法 vs スニ チニブ）が行われ，ニボルマブ+カボサンチニブの 有用性と安全性が示された。ニボルマブ+カボサン チニブ併用療法群の OS は未達であるが, PFS は 16.6 か月（スニチニブ群 8.3 か月：HR 0.51, 95\%CI 0.41-0.64) と有意に延長し, ORR は $55.7 \%$ (スニチニ ブ群 $27.1 \%$ ) であった。また，奏効持続期間（duration of response ：DOR）も 20.2 か月（スニチニブ群 11.5 か月）と延長していた ${ }^{17)}$. 本邦でも 2021 年に保険収載されたばかりである.

## おわりに

この 10 年で新たな進行腎細胞癌に対する薬物療法が次々と導入されている。本稿では有害事象など の安全性については割愛したが，今後はこれら薬物療法の使い分けや逐次療法の確立が課題となってい る. 各種ガイドラインをもとに，患者特性（年齢,全身状態, 併存症, 社会背景, 治療目的など）や腫瘍特性（IMDC リスク分類, 腫瘍量, 転移臟器, 転移数, 症状, 病理など), そして薬剂特性 (OS, PFS, PD (progression disease) 率/CR (complete response)率, 治療継続, 有害事象, セカンドラインなど) など総合的に勘案して薬剤選択することが重要に なってくる.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Chen DS, Mellman I: Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 39 (1): 1-10, 2013

2) Heng DY, Xie W, Regan MM et al: External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a populationbased study. Lancet Oncol 14 (2): 141-148, 2013

3）「腎癌診療ガイドライン 2017 年度版」 2020 年 6 月 アップデート (日本泌尿器科学会編)，メディカル ビュー社, 東京 (2020)

4) Bedke J, Albiges L, Capitanio U et al: Updated European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Nivolumab plus Cabozantinib Joins Immune Checkpoint Inhibition Combination Therapies for Treatment-naïve Metastatic ClearCell Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 79 (3): 339-342, 2021

5) Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak $P$ et al: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356 (2): 115-124, 2007

6) Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al: Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 369 (8): 722-731, 2013

7) Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al: Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (7): 917-927, 2016

8) Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL et al: Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol 35 (6): 591597, 2017

9) Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al: Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 373 (19): 1803-1813, 2015

10) Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF et al: Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 378 (14): 1277-1290, 2018

11) Albiges L, Tannir NM, Burotto $M$ et al: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4 -year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open 5 (6): e001079, 2020

12) Hegde PS, Wallin JJ, Mancao C: Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol 52 (Pt 2): 117-124, 2018

13) Rini BI, Plimack ER, Stus V et al: Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 380 (12): 1116-1127,

2019

14) Powles T, Plimack ER, Soulières D et al: Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (12): 1563-1573, 2020

15) Motzer RJ, Penkov K, Haanen J et al: Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 380 (12): 1103-1115,
2019

16) Choueiri TK, Motzer RJ, Rini BI et al: Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 31 (8): 1030-1039, 2020

17) Choueiri TK, Powles T, Burotto $M$ et al: Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 384 (9): 829-841, 2021


# 妊娠中の糖代謝異常一済生会病院における妊娠糖尿病診断基準改定前後の 変化についてのアンケート調査を振り返って一

大阪府済生会野江病院糖尿病・内分泌内科

阿部筁

（受理 2022 年 5 月 17 日）
## Diabetes and Pregnancy: A Questionnaire Study on Clinical Management of Gestational Diabetes Mellitus and Pregnant Women with Diabetes Before and After the Revision of Diagnostic Criteria at Saiseikai Hospitals

\author{
Megumi Aizawa-Abe \\ Division of Diabetes and Endocrinology, Osaka Saiseikai Noe Hospital, Osaka, Japan
}

Diagnostic criteria of gestational diabetes mellitus (GDM) revised in 2010 by the International Association of Diabetes and Pregnancy Groups are widely accepted in Japan. Not only did the threshold values for the diagnosis of GDM change, but overt diabetes in pregnancy (ODP) was differentiated from GDM. We conducted a retrospective questionnaire study among Saiseikai Hospitals in 2015, regarding whether the clinical management of diabetes in pregnancy at Saiseikai Hospitals changed after the revision of GDM criteria. As for GDM, the rate of hospitals dealing with deliveries numbering more than 11 patients per year before and after the revision of GDM criteria changed from 9 to $36 \%$, diagnosing most frequently in the first trimester changed from 10 to $30 \%$, and implementation of self-monitoring of blood glucose at the initial visit changed from 0 to $36 \%$. For pregestational diabetes and ODP, the rate of hospitals achieving appropriate pregestational glycemic control changed from 29 to $57 \%$. Although the results were not significant, we provided an opportunity for physicians to advance their understanding of diabetes in pregnancy, requiring the confirmation of criteria. In this review, some issues about diabetes in pregnancy are discussed.

Keywords: gestational diabetes, diabetes in pregnancy, criteria

## 緒言

「元気な赤ちゃんが生まれますように」という妊婦 の願いはいつの時代も変わることはない. 少子高齢化や晚産化といった社会変化の中で，母体年齢が危険因子となる妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus：GDM) は今後ますます重要となる課題である。私たちは，社会福祉法人恩賜財団済生会の病院グ ループで，妊娠糖尿病 GDM の診療の実態に関する アンケート調査を 2015 年に実施した. その結果を報告するとともに，現在の妊娠中の糖代謝異常に関わ る課題について考察した。

妊娠週齢が進むにつれ，胎坚側へのブドウ糖輸送

病・内分泌内科 megumiabe@noe.saiseikai.or.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.4_126

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

が増大し, 健常状態では母体の血糖値は非妊娠時よ り低い。一方，妊娠中期以降は胎盤由来のインスリ ン拮抗ホルモンの分泌や胎盤でのインスリン分解な どによりインスリン必要量が増加する，インスリン 分泌能が不十分で, このインスリン抵抗性の増大に 対応できない場合, 血糖値が上昇する，娃娠中の糖尿病に至らない軽度の糖代謝異常が糖尿病と同じよ うに母児に影響を及ぼすので，糖尿病に準じた治療管理を必要とすることは議論されていたが，どの程度の高血糖がどのくらい娃娠の有害事象を増やすか については 2000 年代初めまで明らかではなかった. 2008 年の国際的な無作為比較試験 Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Study (HAPO study）の結果 にに基づき，2010 年 3 月に国際糖尿病・妊娠学会 (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group：IADPSG）は「妊娠中 の高血糖の診断と分類に関する推奖」を発表し，そ の中で妊娠糖尿病 GDM の定義と診断基準が改定さ $れ^{22)}$, 続いて同年 7 月に日本糖尿病学会の診断基準が 改定されだ3)、それまで妊娠糖尿病 GDM は「妊娠中 にはじめて発見または発症した糖代謝異常」と定義 されていたが），新たな定義では「娃娠時に診断され た明らかな糖尿病 (overt diabetes in pregnancy : ODP)」は含まないことになり，妊娠糖尿病GDM は「妊娠によって引き起こされる糖尿病に至ってい ない糖代謝異常」と定義されることになった.「糖尿病に至っていない糖代謝異常」である妊娠糖尿病 GDM と「妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP」を区別することは臨床的には大変重要である にもかかわらず，数年経過してもなお，この分類を 理解していない臨床医が少なくない現状があった.

## 済生会病院におけるアンケート調査の試み

社会福祉法人恩賜財団済生会では糖尿病診療レベ ルの向上を目的に糖尿病診療に携わっている医師， コメデイカルスタッフがそれぞれの経験や研究成果 について発表し，情報交換を行う全国済生会糖尿病 セミナーを年 1 回開催し, 2021 年までに 27 回の会合を重ねてきた，全国済生会糖尿病研究会からの発案で，実地臨床医に対する啓蒙として診断基準の理解を深めることを期して娃娠糖尿病 GDM の診断基準改定前後での臨床の変化について大阪府済生会野江病院の医師が中心となり全国済生会病院にアン ケート調查を実施した。

2015 年 7 月に全国の済生会病院 79 施設の産婦人科へ，分婏症例の有無，年間分婏数，糖尿病診療担当科に関しての質問票を郵送し, 59 施設から回答を 得られた (回答率 $74.7 \%$ ). 分婏症例を有するのは 29 施設で, 平均の分婏件数は 457 件/年であった. さら に, この 29 施設に対して, 新診断基準制定前の 2009 年度と制定後の 2014 年度の妊娠糖尿病 GDM およ び糖尿病合併妊娠に関する質問票を糖尿病診療担当科である内科または糖尿病内科へ郵送し， 15 施設 （回答率 51.7\%）から回答を得た。質問票では，1. 妊娠糖尿病 GDM に関して, (1) 年間分娩件数, (2) 施設 における最も多い診断時期（妊娠三半期），(3）イン スリン治療の割合, (4) 自己血糖測定の導入時期, (5)産後耐糖能評価方法, 2 . 糖尿病合併妊娠（妊娠前に 診断された糖尿病 preexisting diabetes と妊娠時に 診断された明らかな糖尿病 ODP) に関して, (1) 年間分娩件数, (2) 施設における最も多い妊娠判明時の HbAlc, (3) インスリン治療の割合を選択肢で問う た.また, 2009 年度および 2014 年度両方ともに回答 した施設のみ抽出し, 各年度で選択肢ごとに施設数 および，その割合を示して比較した（Table 1,2).

妊娠糖尿病 GDM に関して 2014 年度は 2009 年度 より分娩件数が年間 11 例以上の施設は 1 施設から 4 施設に増加し, 最も多い妊娠糖尿病 GDM 診断時期が妊娠初期であった施設が 1 施設から 3 施設に増加した。また, インスリン治療の割合は変化なく,自己血糖測定の導入時期は全例打よびハイリスクの 妊娠糖尿病 GDM 患者において初回外来より導入す る施設が 0 施設から 4 施設に増加した. 産後耐糖能評価方法として $75 \mathrm{~g}$ ブドウ糖負荷試験を施行して いる施設が 2 施設から 4 施設に増えた。また，糖尿病合併妊娠では年間分婏件数は変化なく, 妊娠判明時に妊娠が許容される HbA1c $6.5 \%$ 以下を満たして いる症例数が多い施設が 2 施設から 4 施設に増え， インスリン治療の割合は変化しなかった。妊娠糖尿病GDM の診断間値が下がったことで対象症例は 4 倍程度増加するとされており, もっと大きな変化を 予測していたが両年ともに回答した施設が少なかつ たこともあり，いずれの結果も統計的な有意差を認 めない結果であった。個々の症例の登録ではなく,規模も多様な施設単位の設問であったなど，研究デ ザインの未熟から, この調查の結果から結論を導く ことはできなかった．しかし，アンケートの実施は 診断基準の改定内容を見直して新旧の診断基準の違 い，すなわち妊娠糖尿病 GDM と糖尿病合併妊娠打 よび妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODPを区別することを回答者の医師に認識してもらう機会に

Table 1. Results of questionnaires on gestational diabetes mellitus.

 &  \\

なったことには意義があった.

## 糖尿病と妊娠の分類をめぐる経緯

糖尿病と妊娠に関する歴史を振り返ると 1824 年 ベルリン大学の内科医 H. Bennewitz による尿糖と 糖尿病の症状から妊娠後期に糖尿病を発症し分娩後寛解することを繰り返した症例の報告が世界最初の 文献である ${ }^{5)}$. 以後, 糖尿病と妊娠合併症に関する 数々の報告がなされ糖尿病によって周産期リスクが 増すことが知られるようになった. ボストンの Joslin Clinic の Priscilla White は 1949 年, 母体の糖尿病の発症年齢, 罹患期間, 細小血管合併症の有無 に基づいて胎児の危険を考慮して糖尿病妊婦の分類 (White の分類）を作り ${ }^{6}$ ，世界中で頻用されるように なったが, 2 型糖尿病の頻度が 1 型糖尿病より高い 日本では，発症年齢や罹病期間が明らかではない症例が多く, White の分類を臨床応用するのは困難で
あっだ ${ }^{7)}$. 妊娠糖尿病 GDM という用語が初めて提唱 されたのは 1964 年のことである. ボストンのアメリ 力国立衛生研究所 (NIH) の疫学研究者である O’Sullivan らが $100 \mathrm{~g}$ OGTT を用いた妊娠糖尿病 GDM の診断基準を定め，妊娠糖尿病GDM を妊娠中に認められる一過性の耐糖能低下であると定義し た8).

その後 1979 年, NIH を中心とするアメリカ糖尿病データグループ (NDDG)による糖尿病分類におい ては妊娠に関する分類は妊娠糖尿病GDM だけであ り, 妊娠している糖尿病女性は含まれていなかっ た9). 1985 年, 世界保健機構 (World Health Organization：WHO）とアメリカ糖尿病学会 (American Diabetes Association：ADA）が共同で 発表した糖尿病分類で妊娠糖尿病 GDM は「妊娠糖尿のカテゴリーは耐糖能低下が妊娠中初めて発見さ

Table 2. Results of questionnaires on overt diabetes in pregnancy.

 &  \\

0 & $4(36 \%)$ & $3(27 \%)$ \\
$1-10$ & $6(55 \%)$ & $7(64 \%)$ \\
$11-30$ & $1(9 \%)$ & $1(9 \%)$ \\
$31-$ & $0(0 \%)$ & $0(0 \%)$ \\

$<6.5$ & $2(29 \%)$ & $3(43 \%)$ \\
$6.5-8$ & $4(57 \%)$ & $0(0 \%)$ \\
$>8$ & $1(14 \%)$ & 7 \\

$0-34$ & $2(33 \%)$ & $4(67 \%)$ \\
$35-64$ & $0(0 \%)$ & 6 \\
$65-100$ & $4(67 \%)$ & 6 \\

Numbers represent sum of hospitals selecting each alternative.

れた婦人にのみ応用されるべきで，分娩後再分類が 必要である」と未診断の糖尿病を分婏後再検証する 必要性を提唱されていた ${ }^{10111}$. しかし, 1991 年の第 3 回妊娠糖尿病に関する国際ワークショップ・カン ファランス (International Workshop Conference on (GDM) ${ }^{12}$ から妊娠している糖尿病女性の概念が消 え, 1997 年になって「妊娠中に発症または初めて発見された耐糖能異常を指し，耐糖能異常の程度は問 わず，妊娠前から耐糖能異常が存在した可能性も除外しない」と定義され ${ }^{13}$ ，見逃されていた 2 型糖尿病 と軽症の妊娠糖尿病GDM が同一に扱われる事態と なっていたが，実際には地域によって診断方法や基準が異なる状況が続いた。

妊娠中の高血糖と妊娠有害事象の関係を明らかに するために約 15 年かけて 9 か国 23,316 人を対象に 行われた HAPO study ${ }^{1}$ の結果，妊娠 24 週から 32 週に施行した $75 \mathrm{~g}$ ブドウ糖負荷試験の血糖値が高 くなるほど初回帝王切開率, large for gestational age（LGA）児, 臍帯血 C ペプチド> 90 th パーセン タイル, 新生児低血糖は増加し, 37 週以前の早産,肩甲難産または分婏事故, 高ビリルビン血症, 子癗前症も弱いながら相関していることが明らかになっ た. いずれも直線的な増加であり間値を設定するこ とはできなかった。このデータをもとにIADPSG が議論を重ねて「妊娠中の高血糖の診断と分類に関 する推奨」を 2010 年に発表し ${ }^{2)}$, その中で妊娠糖尿病 GDM の定義と診断基準を改定した。これを世界基準として各国の糖尿病学会が新たに定義を定めて現在広く使用されている. 日本では 2010 年 7 月, 日本糖尿病学会が新診断基準を発表したが3), 学会によっ てな㧍完全に一致を見なかったため, 日本産科婦人科学会, 日本糖尿病学会, 日本糖尿病・妊娠学会が 統一基準を作成し, 2015 年 8 月 1 日からは新診断基準が用いられることになっだ ${ }^{14)}$.

## 妊娠糖尿病 GDM と娃娠時に診断された明らかな 糖尿病 ODP を区別する意義

妊娠糖尿病 GDM の特徴は糖尿病には至っていな いが軽度の糖代謝異常であること，インスリン抵抗性が強く巨大児分娩が多いことである。一方，糖尿病合併妊娠は先天奇形の頻度 ${ }^{15)}$, 妊娠経過中に糖尿病網膜症や糖尿病性腎症といった母体の糖尿病合併症が進行する頻度 ${ }^{16}$ が妊娠糖尿病 GDM より高く,適正な血糖管理のためには妊娠早期からインスリン 治療を充分行う必要がある ${ }^{17}$. 妊娠によって誘導さ れた耐糖能異常はインスリン抵抗性が高くなる妊娠中期から後期に頻度が高いことが推測される。しか し, 日本では妊娠早期から耐糖能異常を認めること が多く18), 妊娠時に初めて発見された糖尿病でもす でに増殖網膜症を持つ症例が $4 \%$ もあるなど，見逃 されていた糖尿病を示唆するデータがあり，これま での妊娠糖尿病GDM に関する国際ワークショッ プ・カンファランスや ADA の定義は不合理であっ た. 欧米では若年発症糖尿病は 1 型糖尿病が多くを 占め, 妊娠して初めて見逃されていた 2 型糖尿病が

Figure 1. Classification of abnormality of glucose tolerance during pregnancy.

Abnormality of glucose tolerance during pregnancy is categorized as pre-existing diabetes in pregnancy and hyperglycemic disorders in pregnancy initially diagnosed during pregnancy. Pre-existing diabetes in pregnancy is categorized as pre-existing type 1 , type 2 , and other types of diabetes in pregnancy. Hyperglycemic disorders in pregnancy are categorized as overt diabetes in pregnancy and gestational diabetes. Overt diabetes in pregnancy is categorized as undiagnosed pre-existing diabetes in pregnancy, new onset of diabetes during pregnancy that persists after pregnancy, and new onset of type 1 diabetes during pregnancy. Gestational diabetes refers to the new onset of diabetes during pregnancy that resolves after pregnancy.

発見されることが少なかったため，妊娠によって惹起された軽い耐糖能異常との区別は問題にならな かったのである。

大森らは一貫してそれまでの 2 型糖尿病と妊娠糖尿病 GDM を混同した不合理な診断基準に対して変革の必要性を主張してきたが ${ }^{16)}, 2010$ 年の IADPSG 推奨の妊娠糖尿病 GDM の診断基準ではこの主張が 採用され，妊娠糖尿病 GDM は「妊娠時に診断された 明らかな糖尿病 ODP」は含まないことになり,「妊娠 によって引き起こされる糖尿病に至っていない糖代謝異常」と定義された. 欧米中心であった国際的な 診断基準に 1 型糖尿病, 2 型糖尿病両方に視点を向 けた世界的に通用する定義および診断基準が定めら れたことは意義深い.

さらに, この改定で診断検査のブドウ糖負荷量が $100 \mathrm{~g}$ から $75 \mathrm{~g}$ に統一され, 前値 $92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 1$ 時間値 $180 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 2$ 時間値 $153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ とそれまでの診断基準の前値 $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 1$ 時間值 $180 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 2$時間値 $150 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と比較して前値が下がり, 2 時間値が上がり, $75 \mathrm{~g}$ OGTTによる診断は「異常値 2 つ以上」としていたところを「異常値 1 つ以上」に 変更され，より多くの妊婦が妊娠糖尿病 GDM と診断されることになった.

## 現在の妊娠中の糖代謝異常の分類

妊娠中の糖代謝異常には糖尿病が妊娠前から存在 している糖尿病合併妊娠（preexisting diabetes）と妊娠中に発見される糖代謝異常 (hyperglycemic disorders in pregnancy)があり, 後者はさらに妊娠糖尿病 GDM と妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP に分類される, と日本糖尿病学会の糖尿病の分類と診断基準に記載されている3). 臨床的には妊娠時 に診断された明らかな糖尿病 ODP はさらに「見逃 された妊娠前から存在している糖尿病合併妊娠 (preexisting diabetes) 」,「妊娠中の糖代謝変化に よって発症した糖尿病」,「妊娠中に発症した 1 型糖尿病」に分類される (Figure 1).これらのうち, 母体の糖尿病網膜症や糖尿病性腎症といった糖尿病合併症進展リスクは未治療の「見逃された妊娠前から 存在している糖尿病合併妊娠 (preexisting diabetes)」が最も高いと考えられ, 臨床医はこの患者群を 見逃すことがあってはならず，直ちに治療を開始す べきである.

「妊娠糖尿病 GDM」の定義に関する混乱があるの は実臨床において「妊娠糖尿病 GDM 外来」の名称が あるように,「妊娠中の糖代謝異常」と口語としては 舌を噛みそうになる表現を敬遠して妊娠中の糖代謝異常のことを「妊娠糖尿病 GDM」と誤用する医療関係者が多いことも関係があるのかもしれない，定義 を正しく理解することは言葉を正しく使うことであ り, 肝に銘じなくてはならない.

## 妊娠中の糖代謝異常に関わる課題

2010 年の妊娠糖尿病診断基準の改定から 12 年経

Figure 2. Diagnostic algorithm in Japan originated from Guidelines for Gynecological Clinical Practice in Japan 2020 and Japanese Clinical Practice Guidelines for Diabetes 2019. Initial screening was based on RPG, in which the lower limit is defined by each institution. When RPG $\geq 200 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, one should confirm the diagnosis of diabetes. FPG $\geq 126 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or HbAlc $\geq 6.5 \%$ or typical symptoms of diabetes mellitus or definite diabetic retinopathy should lead to a diagnosis of ODP. RPG 95/100-200 mg/dL and HbAlc $\geq 6.5 \%$ should lead to a diagnosis of ODP. RPG $95 / 100-200 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ and $\mathrm{HbAlc}<6.5 \%$ should perform a $75-\mathrm{g}$ OGTT. When FPG $\geq 92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or $1-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 180 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or $2-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, diagnose as GDM. When negative, one should perform a 75-g OGTT at 24-28 weeks' gestation again. When RPG $<95 / 100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, one should check the $50-\mathrm{g}$ GCT or RPG at $24-28$ weeks' gestation. When the $50-\mathrm{g}$ GCT $>140 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or RPG $>100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, one should test $75-\mathrm{g}$ OGTT. RPG, random plasma glucose; FPG, fasting plasma glucose; ODP, overt diabetes in pregnancy; PG, plasma glucose; GDM, gestational diabetes mellitus; GCT, glucose challenge test; OGTT, oral glucose tolerance test.

過した現在,いくつかの課題が挙げられる.一つは,妊娠糖尿病GDM の診断時期である。スクリーニン グから診断に至る方法は日本の産科ガイドラインお よび糖尿病診療ガイドラインとIADPSG の方法が 異なっている。日本の初期スクリーニングは随時血.糖値のみとし，ここで $95 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ または $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ （施設で基準を決めて良い）で陽性であれば初期で あっても $75 \mathrm{~g}$ OGTTを施行してIADPSG と同じ基準で判定する (Figure 2)。一方, IADPSG の基準値 はHAPO study において妊娠 24-32 週に行われた $75 \mathrm{~g}$ OGTT を根拠に設定されたため, IADPSG は $75 \mathrm{~g}$ OGTT の実施時期を 24-28 週に限定している (Figure 3). 妊娠初期の $75 \mathrm{~g}$ OGTT の基準には妥当性がないことが示されている ${ }^{18}$. 日本で妊娠初期も 後半期と同じ基準で診断する方法が推奖された理由 は, IADPSG 基準が示された 2010 年以前には妊娠中の糖代謝スクリーニングが十分に施行されていな
い状況にあったことから，全妊婦に糖代謝スクリー ニングを行うことを優先したため妊娠時期によって 異なる方法をとる煩雑さを避けたためと考えられ る. 日本では中期よりも初期に妊娠糖尿病 GDM を 診断される症例が多い ${ }^{19}$. しかし, 妊娠初期で妊娠糖尿病 GDM の診断基準を満たしても，中期で診断基準に満たない症例も多く, 過剩診断になっている可能性も否定できない．糖代謝スクリーニングが普及 してきた現在, 妊娠初期に中期と同じ診断基準で診断することの妥当性と最適なスクリーニング方法を 検討する時期にきていると考える。見逃されていた 糖代謝異常を確認できる貴重な機会でもある一方，妊婦の負担を過剩診断によって増大させることは避 けたい.

二つめはプレコンセプションケアの普及である.女性の晚婚化や生殖医療技術の向上に伴う出産年齢 の高齢化によって， 2 型糖尿病発症時期と娃娠時期

Figure 3. Diagnostic algorithm in International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) recommendation.

Measure FPG, A1C, or RPG in all or only high-risk women. FPG $\geq 7.0 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(126 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ or $\mathrm{RPG} \geq 200 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or $\mathrm{HbAlc} \geq 6.5 \%$ indicate ODP.

If the results are not diagnostic for $\mathrm{ODP}$ and $\mathrm{FPG} \geq 5.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ but $<7.0$ $\mathrm{mmol} / \mathrm{L}(126 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$, diagnose as GDM, and FPG < $5.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$, test for GDM from 24 to 28 weeks' gestation with a 75 -g OGTT.

One or more values of FPG $\geq 5.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ or $1-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 10.0 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(180 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dL}$ ) or $2-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 8.5 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ ( $153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ ) from a 75 -g OGTT must be equal or higher for the diagnosis of GDM.

RPG, random plasma glucose; FPG, fasting plasma glucose; PG, plasma glucose; OGTT, oral glucose tolerance test; ODP, overt diabetes in pregnancy; GDM, gestational diabetes mellitus.
* If RPG is the initial measure, the tentative diagnosis of ODP should be confirmed by FPG or A1C using a Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)/UK Diabetes Prospective Study (UKPDS) standardized assay.

が重なることも少なくない，妊娠可能年齢女性で耐糖能異常がある場合, 糖尿病と診断され診療継続中 であれば妊娠前の血糖コントロールの重要性，妊娠前の糖尿病合併症やその他の合併症の評価と管理の 重要性, 健康的な体重の達成などプレコンセプショ ンケアは実施されていることが多いが, 血液検査の 機会が乏しく耐糖能異常の存在を知らないまま経過 していることが少なくない. 若年女性の糖尿病診断 の機会を確保する体制づくりも今後の課題である.

## 結 語

全国済生会糖尿病研究会からの発案で 2015 年に 実施した新診断基準制定前の 2009 年度と制定後の 2014 年度の妊娠糖尿病 GDM および糖尿病合併妊娠に関するアンケートについて報告した．糖尿病と 妊娠に関する歴史を振り返り，妊娠糖尿病 GDM と妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP を区別す る意義と現在の妊娠中の糖代謝異常に関わる課題に ついて考察した。本総説の読者が妊娠と糖代謝異常 の分野に関心を持ち, 糖代謝異常を有する女性が母子ともに豊かな人生を送ることに寄り添っていたた ければこの上ない幸いである。

本研究は 1975 年ヘルシンキ宣言の倫理指針に基づく 大阪府済生会野江病院倫理委員会に承認されている (承認番号 29-16).

## 謝 辞

アンケートに協力いただいた済生会病院（済生会茨木病院, 済生会富田林病院, 済生会中津病院, 北上済生会病院, 静岡済生会総合病院, 済生会江津総合病院, 福井県済生会病院, 済生会福岡総合病院, 済生会福島総合病
院，済生会横浜市南部病院，済生会龍ヶ崎総合病院，済生会兵庫県病院), 森田聖先生 (済生会野江病院), 安田浩一朗先生(元済生会野江病院，やすだクリニック)，太田充先生 (元済生会野江病院, 八尾市民病院), 山藤知宏先生 (元済生会野江病院, 阪南中央病院), 鯉江基也先生 (元済生会野江病院，こいえ内科クリニック), 比嘉眞理子先生 (元済生会横浜市東部病院), 中塔辰明先生 (岡山済生会総合病院), 友常健先生 (済生会宇都宮病院), そ して最後まで熱くご指導下さいました大森安惠先生 (東京女子医科大学名誉教授, 済生会糖尿病研究会顧問) に 厚く感謝申し上げます。

本研究は済生会医学福祉共同研究基金より支援され ている.

開示すべき利益相反状態はありません。

## 文 献

1) HAPO Study Cooperative Research Group; Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR et al: Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 358 (19): 1991-2002, 2008

2) International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel; Metzger BE, Gabbe SG, Persson B et al: International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 33 (3): 676-682, 2010

3）糖尿病診断基準に関する調査検討委員会; 清野裕, 南條輝志男, 田嶼尚子ほか：糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告。糖尿病 $\mathbf{5 3}$ （6）：450467, 2010

4）糖尿病診断基準検討委員会；葛谷 健，中川昌一,佐藤譲ほか：糖尿病の分類と診断基準に関する 委員会報告. 糖尿病 42（5）：385-404, 1999

5) Hadden DR: History of diabetic pregnancy. In Textbook of Diabetes and Pregnancy, First edition (Hod M, Jovanovic LG, Di Renzo GC et al eds), pp112, Martin Dunitz, London (2003)

6) White P: Pregnancy complicating diabetes. Am J Med 7 (5): 609-616, 1949
7）大森安恵：わが国の妊婦糖尿病患者の糖尿病病型分類について。糖尿病 26 (3) : 239, 1983

8) O'Sullivan JB, Mahan CM: Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 13: 278285, 1964

9) National Diabetes Data Group: Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28 (12): 1039-1057, 1979

10) Diabetes mellitus. Report of a WHO Study Group. Diabetes mellitus. World Health Organ Tech Rep Ser 727: 1-113, 1985

11) Proceedings of the Second International WorkshopConference on Gestational Diabetes Mellitus. October 25-27, 1984, Chicago, Illinois. Diabetes 34 (Suppl 2): 123-126, 1985

12) Metzger BE: Summary and recommendations of the third international workshop-conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes 40 (Suppl 2): 197-201, 1991

13) The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 20 (7): 11831197, 1997

14）日本糖尿病 - 妊娠学会と日本糖尿病学会との合同委員会：妊娠中の糖代謝異常と診断基準の統一化 について。糖尿病 58 (10): 801-803, 2015

15) Schaefer UM, Songster G, Xiang A et al: Congenital malformations in offspring of women with hyperglycemia first detected during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 177 (5): 1165-1171, 1997

16) Omori Y, Jovanovic L: Proposal for the reconsideration of the definition of gestational diabetes. Diabetes Care 28 (10): 2592-2593, 2005

17）大森安惠：糖尿病妊婦の分類.「糖尿病と妊娠の医学 第 3 版」,pp79-89, 文光堂, 東京 (2020)

18) Bartha JL, Martinez-Del-Fresno P, CominoDelgado R: Gestational diabetes mellitus diagnosed during early pregnancy. Am J Obstet Gynecol 182 (2): 346-350, 2000

19) Maegawa Y, Sugiyama T, Kusaka H et al: Screening tests for gestational diabetes in Japan in the 1st and 2nd trimester of pregnancy. Diabetes Res Clin Pract 62 (1): 47-53, 2003


# 術前 CT にて診断困難であった B 型急性大動脈解離による 左鎖骨下動脈破裂に対する緊急手術の 1 例

東京女子医科大学八千代医療センター心臟血管外科
齋藤博之・・平松 健司
}

（受理 2022 年 6 月 21 日）
## An Emergent Surgery for Rupture of the Left Subclavian Artery due to Type B Acute Aortic Dissection Undiagnosed by Preoperative Computed Tomography

Hiroyuki Saito and Takeshi Hiramatsu

Department of Cardiovascular Surgery, Tokyo Women’s Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

A 77-year-old man presented to our emergency department with acute back pain. His whole-body computed tomography showed a massive anterior mediastinal hematoma with a right-side shift of the trachea and esophagus, pericardial fluid collection without extravasation of contrast, and no false lumen enhancement. An emergent surgery was planned to prevent the blow-out rupture of the aorta and detect the anterior mediastinal bleeding site. The patient was cooled to below $26^{\circ} \mathrm{C}$; selective cerebral perfusion was established under circulatory arrest. After the hematoma around the left subclavian artery was removed, we found a rare proximal left subclavian artery rupture. The vessel was ligated proximally and distally, and the aortic arch was transected between the left carotid artery and left subclavian artery, followed by frozen elephant trunk implantation and distal anastomosis of the four-branched graft. The postoperative course of the patient was uneventful, and he was discharged from our hospital in a stable condition.

Keywords: acute aortic dissection, total arch replacement, left subclavian artery rupture

## 緒言

急性大動脈解離は生命を脅かす疾患である。急性大動脈解離に続発する前縦隔血腫や心囊液貯留は,急性大動脈解離の最も重篤な合併症の一つである大動脈破裂により生じ，保存的加療が困難な状態であ る。前縦隔血腫は大動脈弓部からの出血を示唆し心囊液貯留の多くは A 型急性大動脈解離によって引 き起こされる大動脈破裂の徴候である。一般に，急性大動脈解離を来した大動脈壁の性状や脆弱性およ
び外科的介入の必要性については, 術前のコン ピュータ断層撮影法 (CT) によって推定することが できる ${ }^{122}$. 今回我々は術前 CT で出血部位の明確な 術前診断が困難であったB 型急性大動脈解離に続発した巨大前縦隔血腫および心囊液貯留の緊急手術症例を報告する。

## 症 例

患者: 77 歳, 男性.

主訴：背部痛.

Corresponding Author: 齋藤博之 $\overline{2} 276-8524$ 千葉県八千代市大和田新田 477-96 東京女子医科大学八千代医療セン ター心臟血管外科saito.hiroyuki@twmu.ac.jp doi: 10.24488/jtwmu.92.4_134

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Preoperative computed tomography.

Preoperative computed tomography scan shows a massive anterior mediastinal hematoma (arrow), right-side shift of the trachea and esophagus, pericardial effusion without extravasation of contrast, and no false lumen enhancement.

既往歴：高血圧症にて近医にて投薬加療中.

現病歴：かかりつけクリニックの定期日にクリ ニック前で突然の背部痛が出現し気分不快，意識混濁となり医院スタッフが救急要請し当院救急搬送さ れた。

入院時現症：体温 $36.7^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍 73 回/分・整. 血圧 140/76 mmHg. 意識清明，腰背部に持続疼痛あり.血圧は左右差を認めなかった。

入院時検査所見：〔血算〕白血球数 $15,820 / 10 \mu \mathrm{L}$,赤血球数 $4.15 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}, \mathrm{Hb} 14.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Ht} 41.3 \%$, 血小板数 $28.4 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}$. 【生化学〕総蛋白 $5.6 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{T}$ Bil $0.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, AST $16 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, ALT $7 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, LDH 229 U/L, CK $58 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad$ Cre $0.79 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \quad B U N ~ 20.1 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dL}, \mathrm{D}$-dimer $2.30 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$. 【胸腹部造影 CT 所見〕 早期血栓閉塞型の B 型急性大動脈解離と気管と食道 の右側偏位を伴う前縦隔血腫および心囊液貯留を認 めたが，早期相・遅延相とも潰瘍様突出像（ulcerlike projection：ULP), 偽腔の造影効果, 造影剂の血管外漏出は認めなかった (Figure 1)．患者は安静お よび降圧剤による保存的治療で血行動態的に安定し ていたが A 型解離への伸展予防, 大動脈破裂による 突然死の予防，前縦隔出血部同定のため胸骨正中切開による緊急手術施行の方針とした。

手術所見：全身麻酔下に胸骨正中切開に先んじて 左鎖骨下切開を行い，左腋窝動脈を剥離露出し，血流遮断下に $8 \mathrm{~mm}$ 人工血管（トリプレックス；テル モ，東京，日本）を吻合した，胸骨正中切開後に心膜に小開密を設け血圧上昇に注意しつつ血性心囊液 をドレナージした．上行大動脈を露出した後に経大動脈壁エコーを施行し上行大動脈に解離がないこと を確認した。上行大動脈送血および両大静脈脱血に より人工心肺を確立し直腸温 $26^{\circ} \mathrm{C}$ にて循環停止と した。選択的脳灌流を確立後に $300 \mathrm{~mL}$ 程度の縦隔血腫を用手的に除去し左鎖骨下動脈基部を露出する と解離を伴う破裂を認め(Figure 2a), 前縦隔出血の 責任病変と診断した。左鎖骨下動脈破裂部の近位お

Figure 2. Intraoperative and postoperative findings. The left side of figure shows the proximal site of aortic arch.

a, Dissected and ruptured left subclavian artery (arrow). b, Frozen elephant trunk deployed at zone 2 aortic arch. c, Postoperative computed tomography scan shows no residual false lumen and patent left axillary artery bypass.

よび遠位を結紫止血し大動脈弓は左総頸動脈と左鎖骨下動脈の間 (ゾーン 2)で切断した。左鎖骨下動脈分岐部末梢の大動脈弓部大弯側に内膜龟裂を認め た. 径 $31 \mathrm{~mm}$ 、ステント長 $90 \mathrm{~mm}$ のオープンステン トグラフト (Jグラフト FROZENIX ; 日本ライフラ イン，東京，日本）を内膜破綻部を被覆するように 真腔内に展開し(Figure 2b), 続いて 4 分枝人工血管 （J グラフト；日本ライフライン，東京，日本）遠位側吻合をゾーン 2 で行った. 4 分枝人工血管の送血用分枝より送血を再開し加温しつつ近位部吻合を 行った。近位側吻合終了後人工血管中枢側の遮断を 解除し心拍動下に腕頭動脈，左総頸動脈を 4 分枝人工血管の第 1 および第 2 分枝にそれぞれ吻合した。破裂した左鎖骨下動脈は再建困難であったため，左腋窩動脈に吻合した $8 \mathrm{~mm}$ 人工血管を，第 2 肋間を 経由し心囊へ誘導し 4 分枝人工血管の第 3 分枝に吻合した。

術後経過：患者の術後経過は順調であり，術後 CT にて人工血管吻合部に問題なく左腋窩動脈の開存を確認した. 解離腔の遺残は見られなかった (Figure $2 \mathrm{c}$ )

## 考 察

急性大動脈解離に続発する大動脈破裂はスタン フォード分類にかかわらず生命を脅かす疾患であ
る. 急性大動脈解離の診断および手術適応は造影 CT を用いて診断される，我々を含む多くの施設で は, 術前 CT にて造影剤の血管外漏出や ULP 等によ り大動脈破裂部位が特定される場合は胸部大動脈ス テントグラフト内挿術 (thoracic endovascular aortic repair：TEVAR)を第一選択としている. 最近の 報告においても TEVARにより大動脈破裂部の一次止血が得られた場合, 開心術による外科的介入よ りも良好な成績が得られている ${ }^{3}$ 。一方，B型急性大動脈解離に対する全弓部置換術および frozen elephant trunk（FET）などの開心術は, 二次的に発生 する A 型急性大動脈解離や大動脈破裂を予防する 目的に術式として用いられ, 特に真性胸部大動脈瘤 を合併する B 型急性解離症例に対する外科的介入 に適している ${ }^{3}$.また, 全弓部置換術および FET に続いてTEVARをハイブリッド手術として B 型急性大動脈解離に続発する大動脈破裂に対して全胸部下行大動脈を修復したとする報告4)もある. 本症例 の術前 CT は早期血栓閉塞型の B 型急性大動脈解離所見であり解離腔は造影効果なくULP も認めな い一方で気管，食道の右側偏位をともなう前縦隔血腫と心囊液貯留を認めた。大動脈弓部は真性動脈瘤 の存在を示唆する内膜肥厚と穿通性動脈硬化性潰瘍 (penetrating atherosclerotic ulcer：PAU) が多発し

ており外科的緊急介入法として全弓部人工血管置換術とゾーン 2 FETを選択した。

術中所見では左鎖骨下動脈破裂部周囲は粥状硬化病変による血管壁の変性を認めており，脆弱な血管壁に解離が及んだことで左鎖骨下動脈の破裂を来し たと考えられた．鎖骨下動脈破裂は外傷による損傷 では多くの報告があるが内因性疾患による破裂は非常にまれであり, 我々の知る限り急性大動脈解離に ともなう左鎖骨下動脈破裂の報告は 2 症例のみ ${ }^{5}$ で あった。他の病因には, 左鎖骨下動脈瘤, 右側大動脈弓等 ${ }^{5}$ がある. 本症例において術前 CT にて左鎖骨下動脈破裂が明確であった場合は経カテーテル的に 左鎖骨下動脈を閉塞し緊急ゾーン 2 TEVARを施行 する選択肢3もあると考えられるが, 術前 CT では明確な造影剤の血管外漏出がなく破裂部位の同定は困難であった．後方視的には気管および食道の右側偏位が顕著であり，左鎖骨下動脈の破裂を示唆する所見であったと考えられる。破裂した左鎖骨下動脈は 複雑に損傷しており直接再建が困難であったため,左鎖骨下動脈を近位・遠位部で結紮し, 左腋窝動脈 バイパスを行った.

## 結 論

$\mathrm{B}$ 型急性大動脈解離症例において, 術前 CT で前縦隔血腫を伴う場合，左鎖骨下動脈などの破裂を考慮する必要があり, 本症例では緊急で全弓部置換術
とFETにより救命することができた.

本症例報告の投稿に際し, 学術利用に関して患者に説明し，同意を得ている。

本論文について，他者との利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Trimarchi $S$, Nienaber $C A$, Rampoldi $V$ et al; International Registry of Acute Aortic Dissection Investigators: Contemporary results of surgery in acute type A aortic dissection: The International Registry of Acute Aortic Dissection experience. J Thorac Cardiovasc Surg 129 (1): 112-122, 2005

2) Elsayed RS, Cohen RG, Fleischman F et al: Acute Type A Aortic Dissection. Cardiol Clin 35 (3): 331345,2017

3) MacGillivray TE, Gleason TG, Patel HJ et al: The Society of Thoracic Surgeons/American Association for Thoracic Surgery Clinical Practice Guidelines on the Management of Type B Aortic Dissection. Ann Thorac Surg 113 (4): 1073-1092, 2022

4) Furuta A, Morimoto H, Mukai S et al: Successful one-stage operation for type B acute intramural hematoma with descending aortic rupture. Clin Case Rep 10 (1): e05267, 2022

5) Tong YL, Lu YQ, Jiang JK et al: Spontaneous rupture of the branches of left subclavian artery: A case report and review of the literatures. Medicine (Baltimore) 97 (14): e0290, 2018


# 食道癌術後胃管気管瘦に対し気管ステント留置術を奏効した 1 例

（受理 2022 年 7 月 7 日）
## A Successful Case of Tracheal Stenting for Treating a Reconstructed Gastric-Role Tracheal Fistula after Esophagectomy for Esophageal Cancer

\author{
Motoka Omata,, Shota Mitsuboshi, ${ }^{1}$ Akira Ogihara, ${ }^{2}$ \\ Hiroe Aoshima, ${ }^{2}$ Takako Matsumoto, ${ }^{2}$ Tamami Isaka, ${ }^{2}$ \\ Kenji Kudo, ${ }^{3}$ Hiroto Egawa, ${ }^{3}$ and Masato Kanzaki ${ }^{2}$
}

${ }^{1}$ Medical Training Center for Graduates, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Thoracic Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

A reconstructed gastric-role tracheal fistula (RGTF), an unusual complication after esophagectomy, is characteristic in posterior mediastinal route gastric tube reconstruction. In spite of occurring rarely, RGTF gives various symptoms, leading to a decrease in the patient's quality of life (QOL), which is often fatal. Therefore, early detection and appropriate treatment are required to improve the patient's QOL.

Although curative treatment for RGTF is surgery, in a poor general condition, conservative treatments such as airway stenting should be considered.

This case report shows a successful case where tracheal stenting was performed for an RGTF after esophagectomy for esophageal cancer. A man in his 70s who underwent thoracoscopic esophagectomy and posterior medial route gastric tube reconstruction at 1 month before. Since the patient's general condition was poor, and surgical treatment was difficult, he was referred to our hospital for undergoing tracheal stent surgery for curing the RGTF. A silicon stent was placed by a rigid bronchoscope under general anesthesia. Air leak from the gastric tube disappeared immediately after the tracheal stent was placed, and the general condition also improved.

Keywords: reconstructed gastric-role tracheal fistula, tracheal stent, esophageal cancer, esophagectomy

Corresponding Author: 神崎正人 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学呼吸器外科 kanzaki.masato @twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.4_138

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

胃管気管瘻は, 食道癌術後に発症する稀な合併症 で, 解剖上後縦隔経路での胃管再建術で起こり, 発症すると呼吸器症状, 燕下障害, 栄養障害などによ り quality of life(QOL)の低下をきたす場合が多く,誤嚥性肺炎を引き起こし， しばしば致命的となる ${ }^{1}$.胃管気管瘻の根治術は外科手術によりなされるが, たいていの場合は, 手術に耐えうる全身状態ではな い場合が多い，そのような場合の保存的治療の 1 つ として気道ステント留置術があり，近年ステントの 有用性について検討されている2) 4 .

今回, 胃管気管㾞に対して手術を考慮し, 硬性気管支鏡下気管ステント留置を行った症例を経験した ので報告する.

## 症 例

患者: 70 代男性.

主訴: 発熱。

既往歴 : 食道癌.

喫煙歴: 20 本 $\times 45$ 年, 10 年以上前より禁煙.

飲酒歴：機会飲酒.

アレルギー歴：なし.

家族歴：特記すべきことなし。

現病歴 : $\mathrm{X}$ 年 $\mathrm{Y}$ 月前医にて胸部下部の Stage III (食道癌取扱い規約 11 版) ) の食道癌に対し右胸腔か ら胸腔鏡下食道切除術および後縦隔経路胃管再建術 が施行された. 手術時間 9 時間 20 分, 出血量は 50 gであった. 術後 2 日目から補液ならびに経腸栄養,術後 7 日目より経口摄取を開始した. 術後 8 日目に 発熱が出現し, 術後 22 日目の胸部単純コンピュータ 断層撮影 (CT) を撮影すると縦隔内と右胸腔内に液体貯留を認めた。胸腔ドレナージを施行したところ膿性排液を認め, 縫合不全による右膿胸, 縦隔膿瘍 と診断された. 16 日間のドレナージにより症状は改善しドレーンを拔去した. ドレーン抜去後 5 日目 (術後 41 日目) 喀痰の増加, 発熱, 呼吸苦が出現した.術後 46 日目に胸部単純 CT で両側の肺炎像を認め, さらに再建胃管と気管が交通する瘻孔が疑われ, 同日上部消化管内視鏡検查で瘻孔を認め, 胃管気管㾇 と診断された. 前医では, 両下葉の肺炎に伴う低酸素血症により現状では根治手術は困難と判断され，肺炎の改善を優先し根治手術に移行すべく術後 48 日目気管ステント留置目的に当院へ転院となった.

入院時現症: 身長 $162.3 \mathrm{~cm}$, 体重 $53.7 \mathrm{~kg}$. 体温. $37.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $131 / 76 \mathrm{mmHg}$, 心拍数 $92 / \mathrm{min}$ - 整, 呼吸数 $26 / \mathrm{min}, \mathrm{SpO}_{2} 94 \%$ (室内気). 意識清明.

入院時血液検査所見（Table 1)：動脈血液ガス分析では, 吸入酸素 $2 \mathrm{~L}$ 下で $\mathrm{pH} 7.446, \mathrm{PCO}_{2} 42.4$ $\mathrm{mmHg}, \quad \mathrm{PO}_{2} 81.5 \mathrm{mmHg}$ と酸素化は不良であった.血液生化学検査では, WBC $10.77 \times 10^{3} / \mu \mathrm{L}$ (Neut. $88 \%$, Lymph. 4.6\%) と好中球優位の WBC 上昇, CRP $4.30 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と炎症反応上昇を認めた. その他特記す べき異常所見は認めなかった.

喀痰培養 : 緑膿菌 (Pseudomonas aeruginosa $2+$ ) を 検出した。

胸部単純 X 線写真（Figure 1）: 両側下肺野に浸潤影を認めた。

胸部CT (Figure 2)：術後 48 日目転院日の当院 での CT では, 肺野条件で右肺上・下葉, 左肺下葉背側に浸潤影を認めた。縦隔条件で再建胃管と気管に 交通を認めた。

上部消化管内視鏡所見 (Figure 3)：前医で術後 46 日目に施行し, 再建胃管内からの観察で, 気管と

Table 1. Laboratory data taken on the day of admission.

の㾇孔を認めた。

気管支鏡所見（Figure 4）: 術後 48 日目転院日の 当院での気管支鏡で声門から $8 \mathrm{~cm}$, 気管分岐部から $5 \mathrm{~cm}$ の膜様部左側に長径 $1.2 \mathrm{~cm}$ の㾇孔を確認し た. 瘻孔より再建胃管内の胃管チューブを認めた.

以上から，誤嚥性肺炎併発の胃管気管瘻と診断し た. 根治手術を念頭に置き，胃管気管㾞に対し全身麻酔硬性気管支鏡下での気管ステント留置術の方針 となった。また，転院後補液，経腸栄養は 1 週間継続し, 抗菌薬としてタゾバクタム/ピペラシリン 13.5 $\mathrm{g} /$ 日で投与した. 胃管チューブは持続吸引管理と し，リークを認めた。

術中所見（Figure 5）: 術後 56 日目にステント留

Figure 1. Chest X-ray photograph of the patient on the day of admission.

X-ray photograph shows that pneumonia was observed in the bilateral lung field.置を行った。仰卧位，デクスメデトミジン鎮静下自発呼吸を残して麻酔管理を行った。硬性気管支鏡を 挿入し, 径 $15 \mathrm{~mm}$, 長さ $60 \mathrm{~mm}$ のシリコンステント (TRACHEOBRONXANE ${ }^{\mathrm{TM}}$ DUMON $^{\circledR}$, Novatech SA, La Ciotat, France）を留置した。

術後経過: 気管ステント留置直後より, 胃管 チューブからのエアリークは消失し, 喀痰喀出量も 減少した。胸部単純 X 線写真（Figure 6) で気管ス テントの偏位逸脱がないことを確認し，ステント留置後 2 日目に前医へ転院となった。転院後，肺炎は 軽快し, ステント插入後 16 日目瘻孔閉鎖術予定とし て退院となった。

Figure 3. A fistula found by endoscopic examination. By endoscopic observation through the reconstructed gastric tube, a fistula (the white dash-line circle) was found to traverse the trachea.

Figure 2. Chest computed tomography (CT) scan on the day of admission. The left (A) and right (B) photographs show the lung and mediastinal window CT scan photographs, respectively. In the left photograph (A), consolidation in the upper and lower lobes of the right lung and the lower lobe of the left lung. In the right photograph (B), the red arrowhead indicates a fistula between the trachea and reconstructed gastric tube.

Figure 4. Bronchoscopic photograph of the fistula and the schematic illustration of the trachea for indicating the location of the fistula.

In the left photograph $(\mathbf{A})$, the black closed triangle $(\boldsymbol{\Delta})$ shows a nasogastric tube in the reconstructed gastric tube and the black star mark $(\star)$ indicates the membranous wall of the trachea. Bronchoscopic observation from inside the trachea showed a fistula with a 1.2-cm-long in the membranous wall of the trachea. A nasogastric tube was also observed through the fistula. The right illustration (B) shows the geometric location of the fistula between trachea and reconstructed gastric tube. Specifically, the fistula was found at $8 \mathrm{~cm}$ below the vocal cords and $5 \mathrm{~cm}$ above the carina.

## 考 察

食道癌術後の胃管気管㾞は, 食道癌術後の 0.3 $1.9 \%$ に合併するという報告がある2).また，近年，後縦隔経路での胃管再建や Salvage 手術の増加により 胃管気管㾇の発生頻度も増加傾向である ${ }^{3446}$. 胃管気管㾇の治療としてまず求められることは㾇孔の閉鎖 であり, 外科的治療と保存的治療がある. 外科的治療として，自家筋弁移植術などによる瘻孔閉鎖術や 胃管切除拝よび消化管バイパス術などが挙げられ る. 保存的治療として, 気道ステント留置術やフィ ブリングルー瘻孔閉鎖術などが挙げられる ${ }^{788}$. 外科的治療が根治的な治療となるが, 全身状態により外科的治療が不可能である症例に対しては，保存的治療を選択せざるを得ない場合も多い。

気道ステントは大別すると自己拡張型金属ステン トとシリコンステントがある．金属ステントには自己拡張型金属ステントとしてウルトラフレックス ${ }^{\circledR}$ (ボストン・サイエンティフィックジャパン, 東京), 金属部分をフルカバーしたハイブリッドステン トとして AEROスンント（メリットメディカル． ジャパン, 東京)がある. ウルトラフレックスには, uncovered type と, 金属ステントの両端を残してそ れ以外をカバーした covered type も存在する. 金属 ステントは，拡張能が高く，リリース前のステント 径が小さいため高度な狭窄に対しても安全に留置で きる。また屈曲や変形した気道でも対応でき, 咳嗽
や呼吸など生理運動に対応することができるため痰 の喀出に有利である。一方で, 留置後の肉芽形成が 3 24\% と高く抜去が困難となる点, 拡張力が高い ために血流障害や組織損傷が起きやすい点, 金属の 破損が起こる可能性がある点などの欠点が挙が $る^{29910)}$ また, uncovered type は瘻孔が存在する場合 は禁忌とされ，金属ステントは悪性腫瘍による高度 な気道狭窄に適しており, 良性気道狭窄やステント 留置後に抜去を考慮される場合には向かないと考え られる. しかし, ステントの位置移動や逸脱のリス クを減らすために胃管気道㾞に対して covered type の金属ステントを留置した報告も散見され る $^{288}$. シリコンステントは, ダイナミックステント (現在使用できない), DUMON ${ }^{\circledR}$ ステントや TM ス テント ${ }^{\circledR}$ (富士システムズ，東京)，気管切開患者用 のステントとしてTチューブがある。また, 形態と してDUMON ${ }^{\circledR}$ ステントではストレートタイプと $\mathrm{Y}$字タイプが存在し, 気管病変に対してストレート夕 イプ, 気管分岐部周囲の病変に対してY 字タイプを 使用する。シリコンステントは, 腫瘍の管内浸潤が なく浸潤性病変に有効で, 長さ調節や形の成型が容易であり，鉗子を用いて拔去や位置調節が容易で，耐圧性が高い点が優れている。一方で，硬性気管支鏡に行うため挿入が難しい点, 拡張力が弱いため高度な狭窄には向かない点, 気道の線毛運動を妨げ喀痰喀出が妨げられ痰貯留の原因となる点, また留置

Figure 5. Implantation of a silicone stent through a rigid bronchoscope.

(A) In the bronchoscopic photograph, the fistula was found in the membranous wall of the trachea, and the black closed triangle ( $\mathbf{A}$ ) shows a nasogastric tube in the reconstructed gastric tube. (B) To determine where to place the stent, the flexible bronchoscope was inserted through the tracheal outer cylinder of the rigid bronchoscope by X-ray fluoroscopy. (C) The silicone stent before implantation. (D) Bronchoscopic photograph shows that the silicone stent was successfully implanted. (E) In the X-rayfluoroscopic photograph, the silicone stent (the white dash-line box) is confirmed to be implanted in the adequate location in the trachea.

後の移動・逸脱が $10 \sim 22 \%$ と高い点が欠点として 挙げられる ${ }^{291910)}$ ，適応としては，悪性気道狭窄，良性気道狭窄どちらもあるが，留置後も定期的に位置の 確認は必要で, 痰貯留によるステント内腔閉塞の予防のため吸痰やネブライザーによる加湿対策が必要 となる.

本症例は, 食道癌術後に縫合不全を契機とした縦隔脤瘍および右膿胸を発症した。両肺下葉の肺炎，低酸素血症により, 現状からは外科的治療が困難と 判断され，肺炎の改善を目的としてステント治療を 先行した. 肺炎, 低酸素血症の改善後に瘦孔閉鎖な どの外科治療を行う際，ステントの抜去を考慮し， さらにステントの位置調節が容易であるという観点
からシリコンステントを使用した.

本症例では, シリコンステント留置直後に胃管 チューブからのリークは消失し, 胃管と気道の交通 が解消したことを確認, また喀痰喀出量も減少し,患者本人の QOL 向上につなげることができた.

胃管気管瘻の治療方針は患者の状態に応じて決定 すべきで, 気道ステント留置術の生存予後は外科手術に比べて有意に低く, 気道ステント留置術後の㾇孔再発率は $39 \%$ と高い報告もあることから, 一般的 に気道ステント留置術は胃管気管瘻の根治術には向 かないとされる216). しかしながら, 手術に耐えうる全身状態でない場合が多く, 本症例も該当していた。全身状態不良で根治手術を現時点で行えないと判断

Figure 6. Chest X-ray photograph taken at one day after the implantation.

No deviation and dislocation of the tracheal stent were observed.

された場合，ステント留置を行うことで，一時的に でも瘻孔を閉鎖し，胃液や喠液による気道の持続的 な污染を回避し, 患者の QOL の向上と全身状態を 改善させ, 手術など次の治療へつなぐことが可能で あり，橋渡しの役割を十分果たすと考える26)9.

## 結 論

食道癌術後に発症した胃管気管瘦に対して, 硬性気管支鏡を用いた気管ステント留置術が奏効した 1 例を経験したので報告した。

## 謝 辞

本論文の要旨は第 365 回東京女子医科大学学会例会 における第 16 回研修医症例報告会 (2022 年 2 月 26 日,東京）で発表した。

## 文 献

1）最所公平, 末吉 晋, 津福達二ほか: 気道および食道のダブルステント治療を行った進行食道癌の 1 例。日臨外会誌 76 (11): 2701-2705, 2015

2) Boyd M, Rubio E: The utility of stenting in the treatment of airway gastric fistula after esophagectomy for esophageal cancer. J Bronchology Interv Pulmonol 19 (3): 232-236, 2012

3）西野豪志, 谷木利勝, 澁谷祐一ほか：サルベージ手術後に胃管気管支瘻をきたした食道癌の 1 例. 日臨外会誌 $72(2): 339-345,2011$

4) Yasuda T, Sugimura K, Yamasaki $M$ et al: Ten cases of gastro-tracheobronchial fistula: a serious complication after esophagectomy and reconstruction using posterior mediastinal gastric tube. Dis Esophagus 25 (8): 687-693, 2012

5) 9. TNM 分類.「臨床・病理 食道癌取扱い規約第 11 版」(日本食道学会編), pp50-53, 金原出版, 東京 (2015)

6) Li Y, Wang Y, Chen J et al: Management of thoracogastric airway fistula after esophagectomy for esophageal cancer: A systematic literature review. J Int Med Res 48 (5): 300060520926025, 2020

7) 花井雅志, 小林陽一郎, 宮田完志ほか：内視鏡的 フィブリン糊注入により治癒せしめた食道癌術後食道胃管吻合部肺㾞の 1 例。日消外会誌 34 (4)： 329-333, 2001

8) Han X, Li L, Zhao Y et al: Individualized airwaycovered stent implantation therapy for thoracogastric airway fistula after esophagectomy. Surg Endosc 31 (4): 1713-1718, 2017

9) Ke MY, Huang R, Lin LC et al: Efficacy of the Du$\mathrm{mon}^{\mathrm{TM}}$ stent in the treatment of airway gastric fistula: a case series involving 16 patients. Chin Med J (Engl) 130 (17): 2119-2120, 2017

10）古川欣也, 沖 昌英, 白石武史ほか：気道ステント 診療指針一安全にステント留置を行うために一. 気管支学 38 (6) : 463-472, 2016

開示すべき利益相反状態はない.


# 令和 3 年度東京女子医科大学医学部 - 基礎系教室研究発表会

日 時：令和 3 年 10 月 22 日 (金) $12: 30 \sim 15: 50$
開催方式：zoom
主 催：基礎医学系運営会議幹事会
}

開会の挨拶

1. 腎性貧血の治療へ赤血球寿命の点からアプローチする 司会 (解剖学 (神経分子形態学分野) 助教) 蒋池かおり

2. 造血幹細胞維持におけるミトコンドリア代謝 (解剖学 (顕微解剖学・形態形成学分野) 教授) 石津綾子司会（統合教育学修センター・基礎科学講師）石井泰雄

3. フクチン蛋白の機能解析 （病理学（人体病理学・病態神経科学分野）大学院生 4 年）岡村幸宜司会 (生理学（神経生理学分野）助教）中山寿子

4. 線虫 C. elegans 変異体ストックを利用した機能性 RNA 細胞間伝播の分子基盤の解析

（生理学（分子細胞生理学分野）助教）出嶋克史

司会（先端生命医科学センター教授）清水達也

5. 骨格筋研究への応用を目指したヒト筋組織作製技術および機能評価システムの確立

（先端生命医科学センター講師）高橋宏信

司会（衛生学公衆衛生学（公衆衛生学分野）助教）櫻谷あすか

6. 空撮 2 波長画像の演算と AIを用いたマラリア媒介蚊幼虫生息地の広域検出手法の検討

（国際環境・熱帯医学助教）益田 岳

司会 (法医学講師) 多木 崇

7. 食餌制限による寿命延長とそのメカニズム（衛生学公衆衛生学（環境・産業医学分野）講師）廣田恵子司会（統合医科学研究所助教）東 剣虹

8. 糖尿病治療におけるピオグリタゾンの副作用低減に関する基礎的研究 $\sim \mathrm{n}-3$ 系脂肪酸（EPA・DHA）によるピオグリタゾンの皮下脂肪蓄積を伴う体重増加の抑制〜

(微生物学免疫学助教) 飯塚 讓

司会（統合教育学修センター・基礎教育講師）遠藤美香

9. ヒストン修飾因子 UTX は老化関連遺伝子を制御することにより造血系維持に関与する

（実験動物研究所助教）世良康如閉会の挨拶
## 1. 腎性䆩血の治療へ赤血球寿命の点からアプローチ する
(生化学, 腎藏内科)
関 桃子

慢性腎藏病患者にしばしば合併する腎性貧血の発症要因の一つとして, 赤血球寿命の短縮が想定されているが 十分に解明されていない. 本研究では, 「腎性貧血では正常赤血球の老化の仕組みが早期に起こっている」という仮説を立て，正常赤血球において寿命を規定する因子の 解明を目指した。そこで最初の検討として，正常の赤血球の老化を検討した. 正常老化赤血球はホスファチジル セリン（PS）を細胞膜の外層に表在化することで，脾臟 のマクロファージに貪食されて寿命を迎える. PS の表在化は, PSを外層から内層に能動的に輸送するフリッパー ゼの活性低下かランダムに輸送するスクランブラーゼの
活性立進のいずれか，あるいは両者によって生じると考 えられるが，正常老化赤血球における PS 輸送の実態は 不明である。実際に分離した正常老化赤血球では正常コ ントロール赤血球と比較してフリッパーゼ活性が顕著に 低下していることを見出した．正常老化赤血球ではフ リッパーゼ活性に必要なアデノシン三リン酸 (ATP) 濃度の低下, $\mathrm{K}^{+}$濃度の低下が認められたが, フリッパーゼ 活性への影響は小さいと推察された。フリッパーゼ活性低下の主要因として，ヒト赤血球における主要なフリッ パーゼである ATP11C が正常老化赤血球で顕著に減少 していることをイムノブロットによる定量により明らか にした。その機序としては，人為的に産生させた微小小胞に ATP11C が検出されたことから, 老化に伴って血中 に放出される微小小胞に ATP11C が赤血球から移行す る可能性が示唆された，今後は，腎性貧血患者の赤血球 と比較することで赤血球寿命が短縮するメカニズムの解明を目指す。腎性貧血患者の赤血球においても，フリッ パーゼおよびスクランブラーゼ活性, ATP11C の定量, ATP や K 濃度の測定を行うことで仮説を検証するとと もに in vitro 実験系で PS 表在化を抑制する方法を確立 したい.

## 2. Mitochondrial metabolism during bone marrow hematopoietic stem cell maintenance（造血幹細胞維持 におけるミトコンドリア代謝)

(Department of Microscopic and Developmental Anatomy, Tokyo Women's Medical University/解剖学 (顕微解剖学・形態形成学))

Ayako Nakamura-Ishizu/石津綾子

Hematopoietic stem cells (HSC) in the adult bone marrow (BM) proliferate and differentiate to replenish mature blood cells in the peripheral blood. In order to maintain a substantial pool within the BM, HSCs remain cell cycle dormant. Among the various factors which influence HSC cell fate, the cytokine thrombopoietin (Thpo) uniquely regulates self-renewal, differentiation and quiescence of HSCs. We have studied the effects of Thpo signaling on HSCs through administration of Thpo receptor agonist to wild-type mice and Thpo deficient mice (Cell Reports 2018, Blood 2021). We will discuss the multifaceted roles of Thpo signaling in lineage-specific differentiation as well as HSC maintenance through metabolic alterations.

造血幹細胞の維持・増殖・分化により造血の恒常性が 保たれている。造血幹細胞の制御機構を明らかにするこ とは, 生体外での造血幹細胞増幅・操作を行うとともに，様々な疾患の病態解明に重要である。造血幹細胞に直接作用し, その増幅・維持に関わるサイトカインは数少な
い. サイトカイン, トロンボポエチンによる造血幹細胞維持・分化機構についてトロンボポエチン遺伝子欠損マ ウスの解析とトロンボポエチン受容体作動薬の作用機構 の解析を中心に報告する．特にトロンボポエチンによる 造血幹細胞静止期誘導とミトコンドリア活性に焦点をあ てる.

## 3. フクチン蛋白の機能解析

(病理学 (人体病理学・病態神経科学分野))岡村幸宜・山本智子・柴田亮行

福山型先天性筋ジストロフィーの原因遺伝子（フクチ ン）は， $\alpha$-ジストログリカンのグリコシル化を介てて基底膜の形成に関与している。しかし，それ以外の機能の 存在を示唆する報告があり，十分に解明されていないの が現状である。我々は培養アストロサイト（N1321N1） を用いて，フクチンの核内局在化と，フクチンの発現と 細胞増殖の間に正の関係があることを発見した。また，細胞増殖を制御する潜在的なタンパク質のうち, cyclin D1 に着目し, reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)，ウェスタンブロット，免疫細胞化学, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). based assay，sandwich ELISA を用いて解析した。その 結果, cyclin D1の発現は, フクチンのノックダウンによ り有意に低下し，フクチンの過剩発現により有意に上昇 した. さらに，フクチンは cyclin D1 プロモーターの activator protein-1（AP-1）結合部位ならびに AP-1 の構成要素である c-Jun に結合することが明らかとなった。 しかし, フクチンの発現レベルの多萓は c-Jun N-terminus kinase（JNK）と c-Junのリン酸化レベルに影響し なかった。以上の結果は，フクチンが AP-1 と複合体を 形成することで cyclin D1 の発現を促進し，細胞増殖に 関与するという新たな機能を in vitro で証明したもので ある。

## 4. 線虫 C. elegans 変異体ストックを利用した機能性 RNA 細胞間伝播の分子基盤の解析

(生理学 (分子細胞生理学分野)) 出嶋克史

二本鎖 RNA（double-stranded RNA：dsRNA）など,機能性 RNA は細胞内で配列特異的に遺伝発現を制御す るが，細胞外に分泌され別の細胞でも機能することが知 られている。こうした特徴をもつことから，機能性 RNA が汎用性の高い効率的な核酸医薬品として注目されてい る.しかし, 機能性 RNA の細胞間移動の制御機構はほ とんどわかっていない.

一方, 1998 年に線虫 Caenorhabditis elegans (C. elegans) を用いた実験により RNA 干涉（RNA interference： RNAi）が発見されたが，その発見当初から，「細胞に dsRNA を導入すると, 別の細胞にも dsRNA が伝搬し

て，RNAiが引き起こされる」という全身性 RNAi と呼 ばれる現象が知られていた，全身性 RNAi においては， dsRNA の取り达みに細胞内膜系の小胞輸送が重要であ ること，すなわち，細胞外に分泌されたdsRNA は，小胞輸送を担うと考えられる Ack 活性型キナーゼや EpsinRホモログを介して取り达まれることが明らかと なってきた。しかし，知見は未だ断片的であり，どのよ うにdsRNA が細胞外へ分泌され，取り込まれたdsRNA がどこへどのように輸送されるかということについて未 だ不明な点が多い。

dsRNA の細胞間伝播を抑制する因子を探索する目的 で，C. elegansを用いて順遺伝学的な抑圧変異体スクリー ニングを行い, EpsinR変異体における全身性 RNAiの不全を抑圧する変異体を取得してきた。加えて，我々の研究室では「ナショナルバイオリソースプロジェクト線虫」 で， 12,000 以上の欠失アリルやゲノムの大部分をカバー するバランサー染色体を始めとする遺伝学的資源を単離 してきており，これらの遺伝学的ツールを活用した逆遺伝学的なアプローチを織り交ぜることで，これまでに亜鉛輸送体など多数の新規全身性 RNAi 制御因子を同定で きている。本発表では，全身性 RNAi における亜鉛輸送体の機能解析を中心とした研究紹介を行う.

## 5. 骨格筋研究への応用を目指したヒト筋組織作製技術および機能評価システムの確立

（先端生命医科学研究所）高橋宏信

生体の骨格筋組織は筋線維が同一方向に配向した構造 を有していることから, 生体模倣の観点において筋組織 の配向構造を再現することは重要である。これまでの研究において, 当研究で開発した細胞シート技術を基盤と する新しい手法により配向構造を有する骨格筋細胞シー トを作製することに成功している。本研究では，この筋組織作製手法をさらに改良することで，筋組織の収縮力測定が可能なシステムを構築することを目的とした. 特 に，細胞シート積層技術により厚い組織を形成させるこ とで筋組織の収縮力を増強させる手法を検討し，さらに 組織の収縮力をリアルタイムで測定する手法を同時に確立することで, 創薬研究に有用な組織モデルとしての可能性について検証した。

はじめに，温度応答性基材表面にポリアクリアミドを ストライプ状にパターニングしたパターン化温度応答性基材を作製した。この基材上で配向させたヒト筋芽細胞 を温度変化によって細胞シートとして回収しフィブリン ゲルに転写した. さらに同様の手法で作製した複数の細胞シートを積層し, 積層型筋組織を構築した。この組織 を $2 \%$ ウマ血清含有培地で培養することで成長させ, 筋特異的なタンパク質の発現や電気刺激に対する収縮挙動 から組織の成熟度を評価した。次に，ロードセルによっ
て組織の収縮力を測定するため，アダプター付きのフィ ブリンゲルを作製し，このフィブリンゲル上に積層型筋組織を作製した。細胞シートの積層数によって組織の収縮力が増強することを定量的に検証するため, 1 枚・3 枚・ 6 枚の細胞シートからなる筋組織の収縮力を比較し た. それらの積層型筋組織に対して電気刺激を行うこと で，それぞれの組織の収縮力を測定した。さらに，作製 した筋組織の薬剤に対する反応を定量的に評価するた め, 筋に作用することが知られている dantrolene や clenbuterol などを添加し, 組織の収縮力変化を観察した。

骨格筋組織はパターン化基材上で配向した状態を維持 したままフィブリンゲル上に転写されており，さらに電気刺激に応じて収縮することも確認されたことから，細胞シート技術によって配向構造を持ち機能的にも成熟し た筋組織を作製できることがわかった，具体的には，刺激条件が $1 \mathrm{~Hz}$ の場合，筋組織が収縮・别緩を繰り返す 単収縮が見られ, $15 \mathrm{~Hz}$ では持続的に収縮し続ける強縮状態になる様子が観察された。次に組織の収縮力を測定 したところ, 細胞シートの積層枚数に応じて収縮力は顕著に変化した. 1 枚のシートからなる組織では収縮力の 測定が困難なレベルであったが， 3 枚以上の積層によっ て十分に強い収縮力を発する組織を作製できることが確認された。さらに，3枚の細胞シートを積層することで その収縮力は 3 倍以上に増加したことから，細胞シート の枚数に単純に比例しない成熟化の増强効果があること もわかった。この結果は， 2 次元環境よりも 3 次元環境 の方が筋組織の成熟化にとって有利であることを示して いる。一方, 6 枚積層した組織の収縮力は 3 枚積層した 組織の 1.5 倍程度の増強率であったことから, 3 枚積層組織が最も効率的に収縮力を発生させることが示唆され た.これは 6 枚積層すると内部の細胞が壊死するなどの 問題が生じているためと推察される。最終的に, 3 枚積層組織を用いて薬剤に対する反応を検証したところ， dantrolene の作用によって収縮力が半減する様子が観察 された。また, clenbuterol の添加量に依存して, 低濃度 においては収縮力が増加する一方, 高濃度では収縮力が 減少することがわかった。これらの結果は, 本研究にお いて作製したヒト骨格筋組織およびその収縮力測定シス テムが創薬研究などに利用できる組織モデル技術として 今後有用であることを示唆するものであった.

## 6. 空撮 2 波長画像の演算と $\mathrm{Al$ を用いたマラリア媒介蚊幼虫生息地の広域検出手法の検討}

(国際環境・熱带医学)益田 岳

WHO は蚊媒介性感染症の蚊対策に，さまざまな手法 を効果的に組み合わせる IVM (integrated vector management）を推奖している。しかし，マラリア流行地で はさまざまなリソース不足から，その実施は困難である。

たとえばマラウィのマラリア流行地では，媒介蚊の発生源となる小さな水面が居住地周辺に無数に存在している が，対策はなされていない。これら発生源を見つけて個別処理する効率的な対策手法の開発が必要である。この 課題に対して，一連の技術を開発した。

(1)発生源候補の地図化と活用：ドローンで空摄した狭帯域 2 波長の地表画像を正規化差分水指数NDWI式を用 いて演算し，水面を強调表示する水場マップを作成し，踏查者のナビゲーションに活用した。

(2)上空からの水場の観察：超望遠カメラを搭載したド ローンで地表の水場を空撮記録し，伝送された画像から 蚊幼虫の有無や個体数を遠隔より検討・確認できた。

(3)発生源の確定：AI で水場の空撮画像中のマラリア 媒介蚊幼虫を検出した。

これらを開発中のピンポイント薬剤処理ドローンとあ わせることで，少人数のオペレーターで一日あたり数十平方キロメートルの発生源サーベイランスと駆除処理を 行えると期待される。発見, 処理, 効果測定の対策サイ クルを自動化し，労力や環境負荷の最小化をはかり，発生源のピンポイント処理を広範囲・高頻度で実施できる ようになる．数週間で変化する小さな水たまりにも対応 できる媒介蚊感染症対策の自動化枠組みとして提案でき るよう開発を進めている。

## 7. 食餌制限による寿命延長とそのメカニズム

(衛生学公衆衛生学 (環境・産業医学分野))

廣田恵子

生物は，外界からの様々なストレスに対して，体内の 代謝反応を変化させ適応してきた。．特に飢餓や低栄養な どの栄養環境ストレスへの適応は, 生命維持に必須の反応である。実際，食飰制限によって寿命が延長すること が酵母からマウスに至る広範な生物種で報告されてお り，そこに普遍的な生存戦略が示唆されている。しかし ながら，その分子メカニズムは不明な点が多く残されて いる.

モデル生物・線虫 Caenorhabditis elegans は, 体長約 $1 \mathrm{~mm}$ の小さな多細胞生物であり，平均寿命が約 2 週間 と短いことから，老化研究に多く利用されている。線虫 では, 食餌制限の手法の1つである短期絶食 (short-term starvation：STS）により寿命が延長することが報告され ている。我々は，飢餓によって誘導される栄養代謝の変化がどのように寿命を延長するかに興味を持ち，アミノ 酸に着目してきた。特にメチオニンは必須アミノ酸であ り，体内で十分に生合成されないため，食飰の影響を強 く受けることが予想される。初めに，STS 直後の線虫の メチオニン量を測定したところ，通常食に比べてメチオ ニン量が低下していた．そこで，STS 時にメチオニンの みを添加したところ，寿命延長が一部キャンセルされた
ことから，STS 時のメチオニンの低下が寿命延長を惹起 していることが示唆された。低メチオニン食が寿命を延伸させることはマウス・ラットなどの䛚歯類でも報告さ れており，種を超えて保存されたメカニズムが存在して いる可能性がある.

## 8. 糖尿病治療におけるピオグリタゾンの副作用低減 に関する基礎的研究 $n-3$ 系脂肪酸 (EPA・DHA) による ピオグリタゾンの皮下脂肪蓄積を伴う体重増加の抑制〜 (微生物学免疫学)飯塚 讓

経口糖尿病薬であるチアゾリジン薬は，インスリン抵抗性の改善を目的とした糖尿病の薬物治療に用いられて いるが，副作用の 1 つとして皮下脂肪蓄積を伴う体重増加が報告されている， $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸である eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA) は, 肝臓の脂肪酸合成抑制と脂肪酸 $\beta$ 酸化立進を介した脂質代謝改善作用，抗肥満作用が知られており，チアゾリジン 薬による皮下脂肪蓄積を低減できることが期待される. そこで本研究は, チアゾリジン薬の副作用低減に焦点を 当て，チアゾリジン薬と $\mathrm{EPA}$ ・DHA の併用による有益性を in vivoで明らかにすることを目的とした。具体的に は, チアゾリジン薬としてピオグリタゾン, $\mathrm{EPA}$ DDHA の供給源として魚油を用い，これらを肥満・2 型糖尿病 モデル動物である $\mathrm{KK}$ マウスに併用投与して，表現型掠 よび遺伝子発現等の解析を行った。

その結果，ピオグリタゾンによりインスリン抵抗性が 改善されたことに加え，魚油を併用することで，脂肪酸合成抑制を中心としたメカニズムにより肝臓脂肪蓄積が 減少し, ピオグリタゾンによる皮下脂肪蓄積と体重増加 が抑制された. 内臟脂肪組織に対しては，ピオグリタゾ ンと魚油の併用が脂肪細胞の肥大化と炎症を抑制するこ とが明らかになった. 膵臟の組織学的解析から, ピオグ リタゾンと魚油による膵臟ランゲルハンス島の肥大化抑制効果, 膵 $\beta$ 細胞の保護効果が確認された。これらの知見は，チアゾリジン薬と $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸の併用が 2 型糖尿病の治療に有効であることを示唆している。

## 9. ヒストン修飾因子 UTX は老化関連遺伝子を制御す ることにより造血系維持に関与する

(実験動物研究所)

世良康如・岩崎正幸・本田浩章

UTX (ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat:X chromosome）は，トリメチル化されたヒス トン H3 の 27 番目のリジン残基（H3K27me3）を脱メチ ル化する酵素として同定され，様々な悪性腫瘍で機能欠失型変異が報告されている。我々は，造血系における UTX の機能を明らかにする目的で，後天性にUTXを欠失するマウスの作製，解析を行った. UTX 久失マウスは
骨髄球系細胞の増加と造血 3 系統の異形成を認め, 脾臟 の腫大と脾臟での造血幹前駆細胞の増加を認めた. また, UTX 欠失マウスはコントロールマウスに比較して白血病感受性の妄進を呈し, UTX 久失造血幹前駆細胞は骨髄再構築能が低下していることが示された. UTX 久失マウ スの上記の表現型は，老化した造血系に特徴的な所見で あることから，我々は UTX 欠失マウスを造血細胞老化 の観点から解析した. UTX 久失造血幹前駆細胞の遗伝子発現プロファイルは老化した造血幹細胞の遺伝子発現プ ロファイルと強い相関を認め, UTX 久失は造血系におい て表現型のみならず遺伝子発現パターンも老化に誘導す ることが明らかとなった。また, UTX 久失造血幹前駆細胞は，老化で認められる DNA 損傷応答の遅延や細胞表面マーカー CD41 の増加を呈した。さらに，老化に伴い 造血幹前駆細胞で UTX の発現が減少することも明らか となった.これらの結果は, UTXは老化関連遺伝子群の 発現を制御することで造血系を維持していることを示し ている. UTXによる老化関連遺伝子群の発現制御機構を解明する目的で, UTX 久失造血幹前駆細胞の H3K $27 \mathrm{me3}$ の状態を網羅的に解析し，遺伝子発現プロファイルとの 比較を行った。その結果, UTX による H3K27me3 に対 する脱メチル化により transforming growth factor (TGF) $\beta$ シグナリングに関連する遺伝子の発現が制御さ れていることが明らかとなったが，その他の老化関連遺伝子は UTX の H3K27me3 との相関はみられなかった. UTX は H3K27me3の脱メチル化以外に，H3K4のメチ ル化を司るCOMPASS-like 複合体やクロマチン開閉状態を制御する SWI/SNF 複合体と相互作用して遺伝子発現制御に関わる，そこで，既存のNGSデータを利用して 解析を行った結果, UTX 久失で発現が変化する老化関連遺伝子群の多くは, COMPASS-like 複合体や SWI/SNF 複合体による制御下にある可能性が示された．以上の結果から, UTX は脱メチル化活性依存的, 非依存的の两方 の機構を介して老化関連遺伝子群の発現を制御し，造血系の機能維持に関与していると考えられた。


# 各領域における分子標的薬の役割
## (5) 臨床 4 : 消化器疾患と分子標的薬

東京女子医科大学消化器内科

甶原純误

（受理 2022 年 6 月 25 日）

## Molecular Targeted Drug \\ (5) Molecular-Targeted Drug Treatment in Gastroenterology

## Junko Tahara

Department of Medicine, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Molecular-targeted drugs affect the various molecules associated with cancer cell progression, infiltration, and metastasis. Recently, advances in molecular biology identified molecules associated with cancer and inflammatory disease, and new molecular-targeted drugs being developed accordingly. Unlike cytotoxic anticancer agents, molecular-targeted drugs act on cancer-specific molecules, causing less damage to normal cells. Consequently, there are fewer adverse events specific to molecular-targeted drugs. These advances in drug development promise new effective treatments for gastroenterological diseases.
\end{abstract}

Keywords: molecular-targeted drug, advanced cancer, inflammatory bowel disease

## はじめに

分子標的薬とは，がん細胞の増殖，浸潤，転移な どに関わる特徴的な分子を標的として作用すること を目的とした治療薬である。近年，分子生物学的な 研究の進歩により, がんや炎症性疾患に関連する分子が同定され，新しい分子標的薬が次々と開発され ている。細胞障害性抗がん剤と異なり，がん特有の 分子を標的にしていることから, 正常細胞の傷害が 少ないため，骨髄抑制などの副作用は少ないが，一方で分子標的薬特有の副作用が見られる. 分子標的薬は分子量の違いにより分類し, 分子量の大きなも のは細胞外, 分子量の小さなものは細胞内の標的分子に作用する．ここでは，消化器がんを中心とした 消化器疾患の分子標的薬について説明する。

## 消化器がんに対する分子標的薬

悪性腫瘍は本邦における死亡原因の 1 位であり，年々増加傾向にある。がん治療の 1 つにがん薬物療法があり，がん薬物療法は細胞障害性抗がん剤, 分子標的薬, 免疫チェックポイント阻害薬に分類され る. 消化器がんに対する細胞障害性抗がん剤に分子標的薬の上乗せを行った数々の臨床試験の結果から 分子標的薬の有効性が示されており, 近年の新規開発の抗がん剤の多くは分子標的薬である（Table 1). 分子標的薬は抗体薬（高分子化合物）と低分子

Corresponding Author: 田原純子１１62-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学消化器内科 tahara.junko@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.5_153

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Molecular-targeted drug in treatment of gastroenterological carcinoma.

 & Target molecule \\

阻害薬（低分子化合物）に大別される.

## 1. 大腸がん

大腸癌における分子標的薬は代表的な薬剤とし て，抗血管内皮細胞增殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）抗体薬のベバシズマブと抗 ヒ上上皮成長因子受容体 (epidermal growth factor receptor：EGFR）抗体薬であるセツキシマブとパ ニツムマブ，その他に三次治療以降の候補として， レゴラフェニブがある. 抗 EGFR 抗体薬は RAS 遺伝子野生型で有効性を示すため, 治療前に RAS 遺伝子変異の有無を確認する必要がある.

1) ベバシズマブ

ベバシズマブは VEGF に対するヒト化 IgG1 モノ クローナル抗体で，VEGF と特異的に結合すること により，VEGF と血管内皮細胞に発現する血管内皮細胞増殖因子受容体 (vascular endothelial growth factor receptor：VEGFR）との結合を阻害する。 VEGF は血管新生に関与し, 血管内皮細胞の表面に 発現する. ベバシズマブは細胞障害性抗がん剤との 併用により抗腫瘍効果を増強させる働きがあり，進行再発・切除不能大腸がんに対して一次治療から使用される分子標的薬である。大腸がんに対する最初 の臨床試験として 5-FU+ロイコボリン療法+ベバ シズマブ群と 5 - $\mathrm{FU}+$ ロイコボリン療法＋プラセボ 群のランダム化比較試験において, ベバシズマブ群 で全生存期間（overall survival：OS）の有意な延長 が示された11. その後, FOLFOX 療法, CapeOX 療法, FORLFIRI 療法などにおいても併用による上乗 せ効果が示された。一次治療でベバシズマブを加え たレジメンが不応になっても, 二次治療でベバシズ
マブを加えることの有効性が示されている。二次治療としては, L-OHP レジメンに抵抗性になった場合 は CPT-11 レジメンに，またCPT-11 レジメンに抵抗性になった場合は L-OHP レジメンにベバシズマ ブを併用することが推奖されている2).ベバシズマブ の代表的な有害事象は, 高血圧が最も多く, その他,蛋白尿, 静脈血栓症などに注意が必要である.

2) セツキシマブ, パニツムマブ

EGFR は 4 種の受容体型チロシンキナーゼからな り，セツキシマブは EGFR をターゲットとした IgG 1 キメラ型モノクローナル抗体, パニッムマブは IgG2 完全ヒト型モノクローナル抗体である. リガン ドである上皮成長因子（EGF）が結合すると，チロ シンキナーゼドメイン内にアデノシン三リン酸 (adenosine triphosphate：ATP) が結合し, リン酸化が惹起され活性化する。下流のシグナル伝達を介 して細胞増殖，血管新生やアポトーシスの抑制を引 き起こすことで効果を示す. 抗 EGFR 抗体薬は細胞増殖を伝える働きをもつRAS 遺伝子変異があると EGFR 活性を抑制してもRASによりがん細胞は増殖を続けてしまい効果を示さない3 ${ }^{3}$.このため, 治療前に RAS 遺伝子変異を測定し確認する必要がある.一次治療においてセツキシマブ，パニツムマブは FOLFOX 療法, FOLFIRI 療法ともに上乗せ効果に 有効性を示した ${ }^{344}$ ．セツキシマブは二次治療におい てもべバシズマブ同様にL-OHP や CPT11 に抵抗性となった場合に入れ替えて，さらにセツキシマブ を上乗せすることで有効性を示している3 ${ }^{344}$. また LOHP と CPT11 ともに抵抗性になった場合, セツキ シマブ単独投与でもベストサポーティブケア (BSC)

と比較し効果を示しだ）．三次治療においても，BSC よりパニツムマブ単独投与の方で無憎悪生存期間 (progression-free survival：PFS)が優れていだ. ツキシマブの代表的な有害事象は, 痤瘡様皮疹など の皮虐症状が高率に認められる。その他，低マグネ シウム血症などの電解質異常にも注意が必要であ る. セツキシマブの皮膚症状は奏効率と比例すると 言われているため，バイオマーカーの 1 つと考えら れている ${ }^{4}$.パニツムマブもセツキシマブと同様の副作用が出現するが，パニツムマブは完全ヒト型抗体 であるため，インフュージョンリアクションの出現 は低い。

3）レゴラフェニブ

レゴラフェニブは platelet-derived growth factor (PDGFR)，KIT，BRAF などを阻害するマルチキ ナーゼ阻害薬で, 進行再発, 切除不能大腸がんに対 L L-OHP, CPT-1, 抗 EGFR 抗体に不応不耐となっ た症例で三次治療以降に使用される薬剤である。治療抵抗性になった大腸癌に対する CORRECT 試験 において, BSC と比較し有効性を認めだ . 有害事象 においては, マルチキナーゼ阻害薬に特徴的な手足症候群，高血圧などが多く認められる。

## 2. 胃がん

胃がんの分子標的薬として代表的な薬剤は, ヒト 上皮增殖因子受容体 2 型 (human epidermal growth factor receptor 2 : HER2) 陽性胃がんに対するトラ スツマブと二次治療に適応となるラムシルマブがあ る.

## 1）トラスッマブ

トラスツマブは HER2 に対するヒト化 IgG1 モノ クローナル抗体で, 細胞表面の HER2 受容体に特異的に結合し，ナチュラルキラー細胞などをエフェク ター細胞とした抗体依存性細胞傷害 (antibody dependent cellular cytotoxicity : ADCC) 活性により 抗腫瘍効果を示す. HER2 はヒト癌遺伝子として同定された膜貫通型増殖因子受容体であり，活性化さ れると, 細胞増殖, 血管新生やアポトーシス抑制な どが引き起こされる。進行胃がんの一次治療は S1 +シスプラチン併用療法であるが, HER2 陽性胃が ん患者に対しては, トラスツマブの上乗せで延命効果が示されている8.

2) ラムシルマブ

VEGFR の細胞外ドメインに結合する完全ヒト化 IgG1 モノクローナル抗体であり, VEGFR の活性化 を阻害することで血管新生を阻害する。進行再発胃
がんの二次治療として, HER2 陽性, 陰性に関わら ず，パクリタキセルと併用で使用される. ベバシズ マブと異なり VEGF-2をターゲットとした分子的薬である. REGARD 試験において BSC 群と比較し, ラムシルマブ群で延命効果を示し, その後はRAINBOW 試験において, weekly パクリタキセル療法と の上乗せ効果が示され, 現在胃がんの二次治療のレ ジメンとして使用されている ${ }^{910}$.

## 3. 肝がん

1) ソラフェニブ

ソラフェニブは低分子化合物であり，VEGFRs などのチロシンキナーゼ活性の阻害作用を持つマル チキナーゼ阻害薬である. ソラフェニブは血管新生 を抑制し，さらに増殖シグナルも抑制することで，腫瘍の増殖，増大，転移を抑える効果を示す経口分子標的薬である. 2007 年にソラフェニブの登場によ り肝細胞癌の治療は変化し, 遠隔転移を有する進行肝細胞癌に対する治療選択が増え，SHARP 試験に おいてプラセボに対する OSの延長が認められ た

2) レンバチニブ

レンバチニブは VEGFR1, VEGFR2, FGFR1, FGFR4, KIT，RET などの血管新生に関与する受容体型チロシンキナーゼに対する選択的阻害作用を有 する経口キナーゼ阻害薬であり,ソラフェニブ同様,進行肝細胞癌の一次治療として使用される薬剤であ る. REFLECT 試験はレンバチニブの非劣性試験 で，ソラフェニブと比較し非劣性が示された。レン バチニブは生命予後の延長効果はソラフェニブと同等であるが, 腫瘍縮小効果はレンバチニブの方が高 いことが示されている ${ }^{12}$. また, 有害事象の手足症候群もレンバチニブの方が低く忍容性に優れているこ とが示されている.これらが無効な場合の二次治療 として, レゴラフェニブやラムシルマブなどの薬剤 の治療選択肢がある。

## 4. 膵癌

## エルロチニブ

細胞内領域にあるチロシンキナーゼの ATP 結合部位において ATP 結合阻害を引き起こすことによ りチロシンキナーゼ活性を抑制し, 細胞内シグナル が抑制され抗腫瘍効果を示す. EGFR 遺伝子変異を 有する患者に高い有効性を示すが，ゲフェチニブと 異なり EGFR 遺伝子変異のない患者においても有効性が示されている。切除不能膵癌に対するゲムシ タビン (GEM) 単剤と GEM + エルロチニブ併用の比
較試験において, 併用療法で OS と PFS で有意差を 認めた ${ }^{13)}$.

## 5. 神経内分泌腫瘍

エベロリムス

エベロリムスは経ロラパマイシン誘導体であり，

PI3K-AKT 経路の下流に位置する mammalian target of rapamycin (mTOR) の活性を阻害することに より，がん細胞の分裂や増殖を促進する VEGF の産生を抑制する。腫瘍細胞では mTOR 活性が元進し,細胞増殖や抗アポトーシス作用を引き起こすため, エベロリムスは血管内皮細胞に対しても VEGF に よる細胞増殖シグナルを抑制し抗腫瘍効果を示す.膵神経内分泌腫瘍におけるエべロリムスとプラセボ の比較試験である RADIANT-3 試験において PFS の延長を認め有効性を示しだ.

## 炎症性腸疾患に使用される分子標的薬

炎症性腸疾患の1つであるクローン病や潰痬性大腸炎の原因は未だ不明な点が多いが，様々なサイト カインネットワークを形成しており，これらのサイ トカインを標的とした治療開発が行われてきた. 中 でも 2002 年に承認された抗 TNF $\alpha$ 抗体であるイン フリキシマブ (レミケード®) はヒト/マウスキメラ 型モノクローナル抗体でクローン病の治療として実用化されている. TNF $\alpha$ は活性化 T 細胞やマクロ ファージから産生され, 様々な炎症性サイトカイン を誘導する。 クローン病患者では血清や糞便, 病変粘膜に TNF $\alpha$ の産生が充進している. TNF 阻害薬 にはモノクローナル抗体と受容体製剤があり，抗 $\mathrm{TNF} \alpha$ モノクローナル抗体として, キメラ型のイン フリキシマブと完全ヒト型のアダリムマブとゴリム マブがある。作用機序としては，炎症の原因となる $\mathrm{TNF} \alpha$ を中和させるため, 膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ に結合 L, 補体依存性細胞傷害 (complement-dependent cytotoxicity：CDC）活性および ADCC 活性を介し て膜型 TNF $\alpha$ 陽性細胞のアポトーシスを誘導する. インフリキシマブの有効性が示されて以降，アダリ ムマブ (ヒュミラー®)，ゴリムマブ（シンポニー $\left.{ }^{\circledR}\right)$ など様々な $\mathrm{TNF} \alpha$ 阻害薬が開発されている.

## 1. $\mathrm{TNF \alpha$ 標的薬}

1) インフリキシマブ

$\mathrm{TNF} \alpha$ に対するヒト/マウスキメラ型 IgG1 モノ クローナル抗体で, 可溶型掠よび膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$ 受容体との結合を阻害する.また 膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ との結合を介した ADCC あるいは CDC による細胞障害作用により抗炎症作用示す.
2) アダリムマブ

$\mathrm{TNF} \alpha$ に対するヒトIgG1 モノクローナル抗体 で, 可溶型および膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$受容体との結合を阻害し, 標的細胞内のシグナル伝達を抑制し抗炎症作用示す. 自己注射可能な皮下注射製剤である。

3）ゴリムマブ

ヒト IgG1 モノクローナル抗体で, 可溶型および 膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$ 受容体との結合 を阻害し, 標的細胞内のシグナル伝達を抑制し抗炎症作用示す. 完全ヒト型抗体であり自己注射可能で ある。

4) ウステキヌマブ

他のサイトカインに対する抗体として抗インター ロイキン (interleukin：IL)-12/23p40 モノクローナ ル抗体であるウステキヌマブは, 炎症性腸疾患の病態と深く関わるメモリーT 細胞の機能的分化に重要なサイトカインであるインターロイキンとして IL-12 と IL-23 があり，この働きを抑え炎症を鎮静化 させる.

その他, 新たな作用機序の分子標的治療としては, リンパ球の腸管へのホーミングを阻害する抗接着分子抗体の開発が進んでいる. ベドリズマブは腸管粘膜に特異的に効果を示し, 炎症を引き起こす $\mathrm{T}$ 細胞 を抑制する。また, 細胞内シグナル伝達分子である ヤヌスキナーゼ（JAK）を阻害する経口低分子化合物としてトファシチニブが潰痬性大腸炎で使用可能 である ${ }^{15)}$.

## おわりに

消化器疾患に扔ける分子標的薬の役割は多岐にわ たり，使用頻度も増加している，今後もさらに新し い分子標的薬の開発が進み, 消化器疾患の治療効果 の向上と患者の QOL に寄与すると考えられる.

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350 (23): 2335-2342, 2004

2) Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group study E3200. J Clin Oncol 25 (12): 1539-1544, 2007

3) Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al: Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and
without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorecrtal cancer. J Clin Oncol 27 (5): 663671,2009

4) Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360 (14): 1408-1417, 2009

5) Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS et al: Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. $\mathrm{N}$ Engl J Med 357 (20): 2040-2048, 2007

6) Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al: Openlabel phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25 (13): 1658-1664, 2007

7) Grothey A, Van Custem E, Sobrero A et al: Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381 (9863): 303-312, 2013

8) Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label randomised controlled trial. Lancet 376 (9742): 687-697, 2010

9) Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al: Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarci- noma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 383 (9911): 31-39, 2014

10) Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al: Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (11): 1224-1235, 2014

11) Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. $\mathrm{N}$ Engl J Med 359 (4): 378-390, 2008

12) Kudo M, Finn RS, Qin S et al: Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 391 (10126): 1163-1173, 2018

13) Wacker B, Nagrani $T$, Weinberg $J$ et al: Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 13 (13): 3913-3921, 2007

14) Ito T, Okusaka T, Ikeda M et al: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the RADIANT-3 trial. Jpn J Clin Oncol 42 (10): 903-911, 2012

15）久松理一: 炎症性腸疾患一診断と治療の最前線一.日本消化器内視鏡学会雑誌 61 (8) : 1523-1537, 2019


# 極低出生体重児におけるマイクロバブルテストによる呼吸予後の検討
 ^{1}$ 東京女子医科大学医学部 6 年 ${ }^{2}$ 東京女子医科大学附属足立医療センター周産期新生坚診療部

（受理 2022 年 8 月 16 日）
Evaluation of Respiratory Outcomes in the Chronic Phase by a Stable Microbubble Test in Very Low Birth Weight Infants
}

Chihiro Otori, ${ }^{1,2}$ Yosuke Yamada,,${ }^{2}$ Hisaya Hasegawa, ${ }^{2}$ and Hana Arai ${ }^{1.2}$
${ }^{1}$ The 6th Grade Student, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{2}$ Department of Neonatology, Tokyo Women's Medical University Adachi Medical Center, Tokyo, Japan

Introduction: The stable microbubble test (SMT) determines the activity of a surfactant. SMT is useful for the diagnosis of respiratory distress syndrome. We investigated the relationship between SMT and respiratory outcomes in the chronic phase in very low birth weight infants (VLBWI).

Methods: We retrospectively reviewed 32 VLBWI who underwent SMT soon after being admitted to our institution. The median gestational age was 27.4 weeks and the median birth body weight was $968 \mathrm{~g}$. We classified cases with SMT of $0-10 / \mathrm{mm}^{2}$ as the premature group and those with SMT of $>10 / \mathrm{mm}^{2}$ as the mature group. We investigated days of mechanical ventilation and oxygen therapy, the incidence rate and clinical course of chronic lung disease (CLD), and the need of home care in both groups.

Results: There were 20 cases in the premature group and 12 in the mature group. Clinical characteristics were not significant different between the groups. The use of surfactant therapy in the premature group was significantly higher than that in the mature group. There was no significant difference in any respiratory outcomes in the chronic phase between the two groups.

Conclusion: In the chronic phase, SMT had no correlation with respiratory outcomes. Our findings suggest that the respiratory clinical course of VLBWI with premature lung were not inferior to those with mature lung owing to appropriate management by SMT.

Keywords: stable microbubble test, respiratory distress syndrome, chronic lung disease, respiratory outcomes, home oxygen therapy

新生児呼吸窮迫症候群（respiratory distress syn-
drome：RDS）は, 極低出生体重児の呼吸障害におけ る代表的原因疾患である. II 型肺胞上皮細胞から分

Table 1. Clinical characteristics of each group.

Median (First quartile-Third quartile)

*Wilcoxon test **Fisher test

泌される肺サーファクタントの量が不十分な状態で 出生することにより発症する。肺サーファクタント は界面活性を持ち, 肺胞の気一液界面の表面張力を低下させ, 肺胞虚脱を防止する. 在胎 34 週頃以降に十分量が産生されるため，極低出生体重児ではその産生が足りず，肺胞が虚脱し膨らみにくい状態で出生 するため呼吸障害が生じる。治療としては, 人工呼吸管理と人工肺サーファクタント製剤の気管内投与 が有効である1).

マイクロバブルテスト (stable microbubble test :

SMT）は，肺サーファクタントの活性度，つまり肺 の成熟度を評価するために行われる²).胃液または羊水にピペットにて気泡を発生させ一定時間静置した のちに，肺サーファクタントによる界面活性によっ て極小の泡（マイクロバブル）がどのくらい残って いるか，を計測する検査である. SMT はベッドサイ ドで可能な比較的簡便な検査であり， RDS の診断,人工肺サーファクタント投与の判断に有用であるこ とが知られている3). しかし, SMT が急性期の呼吸管理以降にどのように影響しているかについては報告 が少ない．新生监は急性期以降にも多くの呼吸につ いての問題点があり, 人工呼吸の長期化, 慢性肺疾患 (chronic lung disease : CLD) への進展, 在宅酸素療法(home oxygen therapy: HOT), 在宅人工呼吸療法 (home mechanical ventilation：HMV) の必要性などがあげられる。これらは急性期の呼吸管理 の影響を受けるため，急性期に慢性期の呼吸予後に ついて評価できることは重要である。 そこで本研究 では，極低出生体重児のSMT による肺の成熟度と 慢性期以降の呼吸予後との関連について検討した。
## 対象と方法

対象は，2011 年 12 月から 2019 年 11 月の間に東京女子医科大学東医療センターに入院した極低出生体重照のうち, 在胎期間が 29 週未満で, 人工肺サー ファクタント投与前に SMT を行った 32 例である.検討は診療録をもとに後方視的に行われた

対象の在胎期間中央值は 27.4 週, 出生体重中央値 は $968 \mathrm{~g}$ であった. 新生児集中治療管理室 (neonatal intensive care unit：NICU）に入院後，胃液を採取 し，既報の通りSMTを行っだ．SMT が $0 １ 0$ 個/ $\mathrm{mm}^{2}$ をマイクロバブル産生未成熟群(未成熟群), 11 個以上 $/ \mathrm{mm}^{2}$ をマクロバブル産生成熟群（成熟群） に分類し, 呼吸予後について比較した。慢性期の呼吸予後は，人工呼吸管理日数，酸素投与日数，CLD 発症率, 修正 36 週時点での酸素投与などの治療が必要な CLD (CLD36) の割合, 修正 40 週時点での酸素投与などの治療が必要な CLD（CLD40）の割合,

HOT・HMV 導入の有無を評価した。

各群の数値は中央値（四分位値）で表し, 統計解析は JMP14（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）を 用いた．割合の検討は Fisherの検定で，中央值の検討は Wilcoxon の検定で行った. このとき $\mathrm{P}<0.05$ を有意差ありとした。また, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を受けて行われた (承認番号 : 5383)。

## 結果

未成熟群は 20 例, 成熟群が 12 例であった，各群 の臨床背景を Table 1 に示した。 在胎期間の中央値 は未成熟群 27.5 週, 成熟群 27.3 週, 出生体重中央値 は未成熟群 $948 \mathrm{~g}$, 成熟群 $984 \mathrm{~g}$ で, 週数不当軽量児 (light for dates：LFD)の割合, 出生前ステロイド投与率を含めて, これらの臨床背景は, どの項目も有意差を認めなかった. 出生後のサーファクタント投与は未成熟群が $85.0 \%$, 成熟群が $41.7 \%$ と未成熟群 が有意に高かった。

呼吸予後の比較を Table 2 に示した. 呼吸管理日数の中央値は未成熟群 79.5 日, 成熟群 124.0 日, 酸素投与日数は未成熟群 47.5 日, 成熟群 60.0 日であり, いずれも有意差は認めないが成熟群の方が長い傾向 になった. CLD 発症率については未成熟群 55\%, 成

Table 2. The respiratory outcomes of each group.

Median (First quartile-Third quartile)

*Wilcoxon test **Fisher test

CLD, chronic lung disease; CLD 36/40, CLD with respiratory care at corrected gestational age of 36/40 weeks.

熟群 $75 \%$ で有意差は認めないが成熟群が高い傾向 にあった. CLD36 は未成熟群 $55 \%$, 成熟群 $75 \%$ と，有意差は認められなかった. CLD40 は未成熟群 $35 \%$, 成熟群 $50 \%$ と, 有意差は認められなかった. HOT・HMV の割合は未成熟群 $10 \%$, 成熟群 $25 \%$ と有意差を認めなかった。

## 考 察

本研究では, 出生時の肺成熟を反映する SMT が 慢性期の呼吸予後と関連があるかについて検討し た. 今回の結果からは, 出生時の肺成熟は呼吸管理日数, CLD 発症率, 在宅医療の必要性などの慢性期 の呼吸予後との関連は認められなかった。また,

SMT は RDS の診断への有用性や, 出生後に気管插管せずに呼吸管理可能かをSMTにて評価する Bhatia らの報告)など，急性期の呼吸状態の評価に 用いられているが, 今回我々の慢性期呼吸予後の評価に用いた研究は，検索しうる限り初めてのもので ある。

未成熟群と成熟群において，人工肺サーファクタ ント投与は未成熟群に対し有意に多く行われ, 酸素投与を含む呼吸管理, CLD 発症率, 重症な慢性疾患 の指標である CLD36 と CLD40, そういった児が在宅呼吸療法を受けた割合はいずれも有意な差を認め なかった.このことは, 肺のサーファクタント分泌 が不十分な未成熟な状態で出生しても, RDS の診断 や人工肺サーファクタント投与など適切な管理がな されれば，肺の成熟が進んでいた児と慢性期の呼吸予後については差がなくなる, ということを示唆す る. RDS は在胎 28 週未満では $50 \%$ 以上が発症する 頻度の高い合併症であり1), 早期診断をして適切な治療をするための SMT の重要性があらためて示され たとも考えられる. 次に慢性期呼吸予後の時系列, つまり，日齢 28 に CLDの診断がつき，修正 36 週， 40 週にまだ治療が必要であればCLD36, CLD40 と
なり，退院時にも治療が必要であれば在宅呼吸療法 が行われるという流れに注目した。この時系列にお いても成熟群, 未成熟群における割合の減少傾向は 似ており，このことも未熟性が予後に影響していな いことを示唆すると考えられる。

統計学的な有意差は認めなかったが, 酸素投与を 含む人工呼吸管理, CLD, 在宅医療の実施について は，成熟群の方が未成熟群より実数としては日数が 長く, 実施率が高かった。このことは, 肺が成熟し ていても呼吸予後が悪い症例が存在することを示唆 している. 新生児の肺は, 出生前後から様々な複合的な要因でダメージが蓄積する。未熟性や敗血症,動脈管開存症, 胃食道逆流症などがあげられている6) が, 今回の結果からは, 肺の未熟性以外の要因がよ り影響が大きい可能性がある．特に感染症について は, 出生前後の影響が大きいと考えられている．今後は各要因の影響度についても検討することが重要 である.

最後に, 本研究にはいくつかの限界がある. まず,後ろ向き研究である点と, 症例数が限られているこ とで統計学的検定に影響を及ぼしている可能性があ り，多変量またはサブグループの解析をすることが 困難な点である．今後, 前向き研究を行うことを検討していく. 次に, NICU 入室前に手術室などで新生坚蘇生の治療として人工肺サーファクタント投与が 行われた例が検討に入っていない点である．新生児蘇生の際に人工肺サーファクタントが必要な临は,極低出生体重览の中でも特に重篤な群であり, 肺成熟度の有無以外に呼吸予後に影響するものも多い. そのため, SMT が予後に関与しているかというこ とについては, 今回の対象での評価が適当と考えら れた。

## 結語

極低出生体重坚に対する肺成熟を反映する SMT

の結果と呼吸予後との関連について検討した。今回 の検討では出生時の SMT は慢性期の呼吸予後評価 に有用ではなかった。肺が未成熟の状態でも，適切 に診断治療を行うことで，肺が成熟している児と変 わらない予後が期待できるとことを示唆していると も考えられた。今後は症例数を増やし，未熟性に影響するそのほかの要因を含め，より詳細な検討を行 う方針である。

## 謝 辞

本研究は東京女子医科大学医学部, 学生研究プロジェ クト（令和元年）において行われた。企画・調整の労を 執られた委員長の柴田亮行先生をはじめ, 研究プロジェ クト教育委員会の皆様に深謝いたします。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Cuna A, Waldemar AC: 9. Respiratory Distress
Syndrome. In Workbook in Practical Neonatology, 5th ed. (Polin R, Yoder M eds), pp137-153, Elsevier, Philadelphia (2015)

2) Fiori HH, Varela I, Justo AL et al: Stable microbubble test and click test to predict respiratory distress syndrome in preterm infants not requiring ventilation at birth. J Perinat Med 31 (6): 509-514, 2003

3) Chida S, Fujiwara T, Takahashi A et al: Precision and reliability of stable microbubble test as a predictor of respiratory distress syndrome. Acta Paediatr Jpn 33 (1): 15-19, 1991

4) Pattle RE, Kratzing CC, Parkinson CE et al: Maturity of fetal lungs tested by production of stable microbubbles in amniotic fluid. Br J Obstet Gynaecol 86 (8): 615-622, 1979

5) Bhatia R, Morley CJ, Argus B et al: The stable microbubble test for determining continuous positive airway pressure (CPAP) success in very preterm infants receiving nasal CPAP from birth. Neonatology 104 (3): 188-193, 2013

6) Jensen EA, Schmidt B: Epidemiology of bronchopulmonary dysplasia. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 100 (3): 145-157, 2014