# 新型コロナウイルス感染症に罹患した 10 代姉妹例のウイルス陰性化までの経過
## '埼玉県済生会栗橋病院小坚科

${ }^{2}$ 東京女子医科大学病院小坚科

${ }^{3}$ 埼玉県済生会栗橋病院感染対策室

${ }^{4}$ 埼玉県済生会栗橋病院呼吸器内科

${ }^{5}$ 埼玉県済生会栗橋病院

（受理 2020 年 4 月 27 日）

The Duration of SARS-CoV-2 Positive for Two Japanese Teenagers with COVID-19

\author{
Misako Katsuura, ${ }^{1,2}$ Takayuki Kishi, ${ }^{1,2}$ Kazunori Hashimoto, ${ }^{1}$ Kumiko Ishiguro, ${ }^{1,2}$ \\ Masaru Komino, ${ }^{3}$ Kazuki Sato, ${ }^{3}$ Kazuhiro Abe, ${ }^{4}$ Tomohito Nagai, ${ }^{4}$ \\ Kazuyuki Nishimura, ${ }^{4}$ Hikaru Nagahara, ${ }^{5}$ and Satoru Nagata ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Saitamaken Saiseikai Kurihashi Hospital, Saitama, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University Hospital, Tokyo, Japan \\ ${ }^{3}$ Infection Control Team, Saitamaken Saiseikai Kurihashi Hospital, Saitama, Japan \\ ${ }^{4}$ Department of Respiratory Medicine, Saitamaken Saiseikai Kurihashi Hospital, Saitama, Japan \\ ${ }^{5}$ Saitamaken Saiseikai Kurihashi Hospital, Saitama, Japan
}

We report the clinical course of coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in two Japanese teenagers.

Patient 1: :A 17-year-old girl complained of a fever, sore throat, and back pain for 2 days. A nasopharyngeal swab polymerase chain reaction (PCR) test for SARS-CoV-2 revealed positivity on the 17th day after the onset of symptoms. There was no remarkable change in complete blood count (CBC) and biochemical data. The virus tested negative on day 23. Patient 2: A 14-year-old girl, the sister of patient 1, complained of cough alone, and a nasopharyngeal swab PCR test revealed positivity for SARS-CoV-2 on the first day of the onset of symptoms. Her symptoms improved 3 days later. There were no remarkable changes in $\mathrm{CBC}$ and biochemical data on a blood test or findings of chest X-ray screening. The virus tested negative on day 10.

Corresponding Author: 勝浦美沙子 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院小览科

E-mail: katsuura.misako@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.90.3_65

Copyright (C) 2020 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Both patients exhibited mild symptoms for only a few days. Neither of the patients developed severe pneumonia or acute respiratory distress syndrome. However, it took 23 days for patient 1 and 10 days for patient 2 from the onset of the first symptoms for the virus to test negative on nasopharyngeal swab PCR testing. These cases indicate that patients with mild symptoms may spread the SARS-CoV-2 for the same duration as that of symptomatic patients. Hence, infection control among asymptomatic patients is very important to avoid human-to-human transmission in families or communities.

Key Words: SARS-CoV-2, COVID-19, PCR

## 緒言

2019 年末より世界的に severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) の感染が拡大しており, 日本国内でも感染患者の拡大が懸念さ れている. 成人が新規感染者の大多数を占め, 特に,高齢者では, 重症化する例も少なくない. 一方で小背例については, 重症化する症例は限られるという 報告がある ${ }^{1)}$. 小児の軽微な症状や不顕性感染から成人への感染拡大も問題となりうるため, 感染予防策 は非常に重要である2). SARS-CoV-2に感染した 10 代の家族例でウイルスが陰性化するまでの経過を経験したため，文献的考察を加えて報告する.

本報告内の SARS-COV-2 検査は, QIAamp Viral RNA Mini Kit (QIAGEN K.K., 東京)を用いて RNA を抽出し, QuantStudio5リアルタイム PCR (Thermo Fisher Scientific K.K., 東京)を使用したリ アルタイム one-step Reverse Transcription（RT）PCR 法でウイルスを検出した.

## 症例 1

患者: 17 歳, 女子.

主訴：発熱.

既往歴 : 特記すべきことなし, アレルギー歴なし.

家族歴 : 同居家族 6 人全員が同時期にSARSCoV-2 陽性. 本症例が家族内で 1 人目の症状発現者 であった. 症状発現の約 3 週間前から登校はしてい なかった。

現病歴 (Figure 1) : $38.0^{\circ} \mathrm{C}$ の発熱と咽頭痛, 背部痛が出現し，翌日に医療機関を受診した。インフル エンザ迅速検査は陰性であり経過観察となった. 第 3 病日に解熱し, 他の症状も改善した. 以降全身状態良好で無症状で経過した. 同居の家族が SARS-CoV2 陽性であり, 濃厚接触者として第 17 病日に SARSCoV-2 の PCR 検查を施行し，陽性を確認したため，第 19 病日に当科に入院した. 症状発症 5 日前に 300 人規模の閉鎖空間でのイベントに参加していた.

現症 : 体温 $37.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $102 / 50 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 $78 /$

Figure 1 Timelines of symptoms, PCR testing, and hospitalization duration of both patients.

SARS-CoV-2 tested negative on day 23 for patient 1 and day 10 for patient 2. PCR, polymerase chain reaction; PT, patient.

Table 1 Laboratory findings of both patients at hospitalization.

$\min ($ 整), 呼吸数 $16 / \mathrm{min}$ (陥没呼吸なし), $\mathrm{SpO} 2$ 96\% (室内気)，全身状態良好，意識清明，結膜充血 なし, 咽頭発赤なし, 味覚および嗅覚障害なし, 努力呼吸なし, 呼吸音清, 心音不整なし, 腹部軟, 蠕動音異常なし, 圧痛なし, 皮疹なく, 明らかな神経学的所見なく, 筋力低下も認めなかった.

入院時検査所見 (Table 1)：鼻腔ぬぐい液の PCR 検查で陽性だった(第 17 病日)。第 21 病日に施行し た血液検查では, 白血球は正常値で, 貧血や血小板減少を認めなかった. CRPの上昇なく, プロカルシ トニンも正常で炎症所見は認めなかった. トランス アミナーゼ, 腎機能, 電解質にも異常を認めなかっ た. Dダイマーは $1.1 \mu \mathrm{g} / \mathrm{ml}$ と軽度上昇あり,フェリ チン値は正常だった。

治療および経過 (Figure 1)：入院時, 臨床的に特記すべき所見はなく, 治療介入の必要はなかった.入院 3 日目（第 21 病日）に 1 度目の PCR 検査で陰性を確認し, 入院 5 日目（第 23 病日）に 2 度目の陰性を確認した。

## 症例 2

患者: 14 歳, 女子.

Figure 2 Chest X-ray image of patient 1.

No pneumonia or pulmonary vascular congestion was observed.

## 主訴：咳嗽。

既往歴：ハウスダストアレルギー，他特記すべき ことなし。

家族歴 : 症例 1 の妹.

現病歴（Figure 1）: 軽度の咳嗽を認め, SARS$\mathrm{CoV}-2$ 陽性の家族の濃厚接触者として, ウイルス検査を施行し陽性となり入院した。発熱は認めなかっ た. 症例 1 の発症から19日目に症状出現. その間は 休校のため登校していなかった。

現症: 体温 $36.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $97 / 48 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 $72 /$ $\min ($ 整), 呼吸数 $16 / \mathrm{min}$ (陥没呼吸なし), $\mathrm{SpO} 2$ 98\% (室内気), 全身状態良好, 意識清明, 結膜充血 なし, 咽頭発赤なし, 味覚および嗅覚障害なし, 努力呼吸なし, 呼吸音清, 心音不整なし, 腹部軟, 蠕動音異常なし, 圧痛なし, 皮疹なく, 明らかな神経学的所見なく, 筋力低下も認めなかった.

入院時検査所見 (Table 1) : 症状出現の前日に採取した鼻腔ぬぐい液の PCR 検查 (症例 1 と同様の検查）は陽性だった。第 3 病日の血液検查で白血球は 正常値で, 貧血や血小板減少を認めなかった. CRP の上昇なく, プロカルシトニンも正常で炎症所見は 認めなかった. トランスアミナーゼ, 腎機能, 電解質にも異常を認めなかった．Dダイマー，フェリチ ン値は正常だった。

胸部単純 X 線写真（Figure 2) では，肺炎を疑う 透過性低下領域，浸潤影は認めなかった。

治療および経過 (Figure 1)：入院日当日に 1 日数回の晐嗽が出現したが, 軽度であり胸部単純 $\mathrm{X}$ 線写
真および血液検査に異常を認めず, 経過観察とした.入院 3 日目（第 3 病日）に咳嗽は消失し，以降新規症状は出現しなかった. 入院 9 日目（第 9 病日）に 採取した検体にて 1 度目の PCR 陰性が確認され, 入院 10 日目（第 10 病日）に採取した検体にて 2 度目 の PCR 陰性が確認された。

## 考 察

SARS-CoV-2 は 2019 年に出現した呼吸器症状を 主に引き起こす＋極鎖性の一本鎖 RNA ウイルスで ある。重症肺炎および呼吸窮迫症候群 (acute respiratory distress syndrome : ARDS）を引き起こし致死率の高い感染症である．新型コロナウイルス感染症 (coronavirus disease 2019 : COVID-19) ではウイ ルス暴露から症状出現まではおよそ 2 14 日間であ るとされており, 通常, 発熱, 咳嗽, 筋肉痛, 頭痛,下痢, 倦怠感など他のウイルス感染症と同様の非特異的な症状が出現する ${ }^{233}$. 成人例では発熱を $90 \%$以上，咳嗽を $70 \%$ 以上の患者に認める ${ }^{45)}$.また軽症 から中等症の患者では $80 \%$ 以上に嗅覚, 味覚障害を 認める ${ }^{6}$. 本検討の 2 例では認めなかったが，他のウ イルス感染との鑑別に有用である可能性がある．重症例の多くは高齢者であり，呼吸不全に至り入院を 要する重症例では肺炎を合併していることが多 $\left(^{577)}\right.$. 血液検查上は, 白血球減少やリンパ球減少,

AST, ALT, Dダイマー, CRP, LDH, CK, フェリ チンが高値となり診断や予後予測の参考になりうる との報告がある ${ }^{3) 55}$.

COVID-19 の主な感染経路として濃厚接触する家庭内は大きな部分を占め, 症状の出現する 14 日前か ら飛沫感染による感染の恐れがあると報告されてい $る^{28899}$. 本症例も家族全員で食事をとるなど生活空間 を日常的に共にしており, 飛沫感染のリスクは高 かったと考える。

小览例は成人と比較して症状が軽度であることを 示唆する報告が複数ある ${ }^{1158101111}$. これまでの 15 歳未満の報告で最年少は日齢 1 であり，主要な症状とし て発熱が 50 80\%, 咳嗽が 38 65\%に認められ $た^{118}$. 中国での 34 例での検討では, 12 例 (34.8\%)で 症状が非常に軽度であるか無症状であり，全体を通 して重症例はいなかった9). 今回の 2 例は 10 歳代で,臨床症状は他のウイルス感染症でも一般的に認めら れる発熱や咳嗽であり, 症状消失までの期間も短く, これまでの報告同様であった，血液検査や画像所見 も異常を認めなかった。

これまでの小览例の報告では血液検査では白血球数および白血球分画は 50 ～ $82 \%$ で正常であるが， CRP は 3 35\% の患者で上昇していた. プロカルシ トニンはほとんど上昇しないという報告がある一方， $80 \%$ で上昇していた報告もあった ${ }^{11810}$. 胸部 computed tomography (CT) 検査で，検出できる胸膜下のスリガラス陰影や浸潤影は, 罹患範囲が狭い 場合, 胸部単純 X 線写真では同定できない可能性が あり, 呼吸器症状が強い場合には胸部 CT 検査を施行すべきとされている ${ }^{110}$. 小児で CRP やプロカル シトニン上昇を認める重症例については，他のウイ ルス感染や細菌感染の合併が考えられておりり ${ }^{118}$, 重症化する場合は合併感染の有無に留意する必要があ る. 小児例で, 軽症が多い機序として, angiotensin converting enzyme-2 (ACE-2) の発現の少なさが関連しているという報告 ${ }^{12}$ もある。一方で, ラットを用 いた動物実験では, 年齢が進むにつれ ACE-2 の発現 が減少するとされており ${ }^{122}$, 不確定要素が多く, 今後 さらなる検討を要する. 2020 年 4 月現在, このウイ ルス感染を原因とした死亡率は, BCG 接種が実施さ れていない，もしくは推奖されていない地域で高い とされている。 BCG 接種は interleukin (IL)-1 $\beta$ を した自然免疫の誘導に影響を及ぼし， ウイルス感染 について防御効果があるとされている ${ }^{13}$ こと $\mathrm{BCG}$ の効果は約 20 年程度と考えられていることを 考慮すると, 本検討の 2 症例を含む本邦の若年者が 軽症例であることの理由の一つと考えられる可能性 がある.

ウイルス陰性までの期間について日本国内からの 報告では, 初回陽性 PCR の検体採取日より9 日で 60\%（54/90）が陰性化したという．ただし $12 \%$ の患者では 15 日以上陽性が継続した ${ }^{14)}$. 埼玉県済生会栗橋病院での成人 SARS-CoV-2 陽性の 3 例ではいず れも症状出現から, 15 日以上陽性が続いた. 我々の 症例では症状出現から陰性までに, 症例 1 は 23 日,症例 2 は 10 日を要した. 症例数が少ないため今後の 症例蓄積は必要であるが, 症状の重症度に関わらず, ウイルス陰性までの期間は, 成人例と同等である可能性が示唆された。

現在 COVID-19 に対する治療法は対症療法が主 である" . 成人例では, 二次感染を防ぐ抗菌薬の他に, オセルタミビルやリバビリン等の抗ウイルス薬，グ ルココルチコイドやヒドロキシクロロキン硫酸塩な どの免疫調整薬の有效性を示す報告もあるが，いず れも確立されたものではない ${ }^{715)}$. 小児例でも同様の 薬剤使用例が報告されているが

なく, 有効な治療法のさらなる検討が必要である.

今回の 2 症例も不顕性もしくは軽微な症状にとど まっていたが，家族への感染を認めた，症状が軽度 であっても，感染拡大のリスクは同等と考えられ， さらなる感染拡大を予防するためには十分な感染対策が重要であると考えた。

## 結 語

SARS-CoV-2 感染症の 10 歳代の症例を 2 例経験 した. 若年齢では, 成人と比較して臨床症状や検查結果が軽微であるというこれまでの報告に矛盾しな かった。ウイルス陰性化までの期間は成人例と同等 と考えられ, 十分な感染対策に留意する必要がある.

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Xia W, Shao J, Guo Y et al: Clinical and CT features in pediatric patients with COVID-19 infection: Different points from adults. Pediatr Pulmonol 55: 1169-1174, 2020, doi: 10.1002/ppul.24718

2) Thompson LA, Rasmussen SA: What does the coronavirus disease 2019 (COVID-19) mean for families? JAMA Pediatr 2020, doi: 10.1001/jamapediatrics.2020.0828

3) He F, Deng Y, Li W: Coronavirus disease 2019: What we know? J Med Virol 2020, doi: 10.1002/ jmv. 25766

4) Huang C, Wang Y, Li $\mathbf{X}$ et al: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395 (10223): 497-506, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

5) Zhou F, Yu T, Du R et al: Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. [published correction appears in Lancet 395 (10229): 1038, 2020] [published correction appears in Lancet. 395 (10229): 1038, 2020]. Lancet 395 (10229): 1054-1062, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3

6) Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR et al: Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter
European study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2020, doi: 10.1007/s00405-020-05965-1

7) Sun P, Lu X, Xu C et al: Understanding of COVID19 based on current evidence. J Med Virol 2020, doi: 10.1002/jmv. 25722

8) Cai J, Xu J, Lin D et al: A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin Infect Dis 2020, doi: 10.1093/cid/ciaa198

9) Wang XF, Yuan J, Zheng YJ et al: Retracted: Clinical and epidemiological characteristics of 34 children with 2019 novel coronavirus infection in Shenzhen. Zhonghua Er Ke Za Zhi 58 (0): E008, 2020, doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2020.0008

10) Xu Y, Li X, Zhu B et al: Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viral shedding. Nat Med 26: 502505, 2020, doi: 10.1038/s41591-020-0817-4

11) Feng K, Yun YX, Wang XF et al: Analysis of CT features of 15 children with 2019 novel coronavirus infection. Zhonghua Er Ke Za Zhi 58 (4): 275-278, 2020, doi: 10.3760/cma.j.cn112140-20200210-00071

12) Lee PI, Hu YL, Chen PY et al: Are children less susceptible to COVID-19? J Microbiol Immunol Infect 2020, doi: 10.1016/j.jmii.2020.02.011

13) Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B et al: BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host Microbe 23 (1): 89-100.e5, 2018, doi: 10.1016/j. chom.2017.12.010

14）藤田医科大学岡崎医療センター：岡崎医療セン ターにおける SARS-CoV-2 無症状病原体保有者の PCR 陰性化状況. 日本感染症学会ホームぺージ, 2020 年 3 月 13 日公開. http://www.kansensho.or. jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_ casereport_200313.pdf (Accessed March 18, 2020)

15) Gautret P, Lagier JC, Parola P et al: Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020, doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

16) Liu W, Zhang Q, Chen J et al: Detection of Covid19 in Children in Early January 2020 in Wuhan, China. N Engl J Med 382 (14): 1370-1371, 2020, doi: 10.1056/NEJMc2003717


# NICU における気道病変の初期症状についての検討

'東京女子医科大学医学部 5 年
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター周産期新生坚診療部

（受理 2020 年 6 月 16 日）
Initial Symptoms of Airway Lesions in Neonatal Intensive Care Unit
Rina Enomoto, ${ }_{1,2}$ Yosuke Yamada, ${ }^{2}$ Hisaya Hasegawa, ${ }^{2}$ and Natsuki Koriyama ${ }^{1,2}$
${ }^{1}$ The 5th Grade Student, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{2}$ Department of Neonatology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan

Objective: Early diagnosis and appropriate respiratory care are important for the management of airway lesions. We studied the initial symptoms of infants with airway lesions and the clinical course of each symptom.

Methods: We retrospectively reviewed 31 patients admitted to our institution. We classified initial symptoms into 3 groups: A: difficulty in weaning from respiratory care, $\mathrm{B}$ : decrease in $\mathrm{SpO}_{2}$, and $\mathrm{C}$ : stridor or suckling disorder. We investigated the clinical course of each group.

Results: The gestational age of A was significantly earlier than that of B and C (32.3, 37.9, and 39.7 weeks, respectively). The age in days of recognizing initial symptoms of A was significantly later than $\mathrm{C}(10,1$, respectively). Mechanical ventilation was performed in over $90 \%$ cases of A and B; on the other hand, $37.5 \%$ of C did not need mechanical ventilation. The median duration of treatment for $\mathrm{A}$ was significantly longer than that for $\mathrm{B}$ and $\mathrm{C}$ (61, 45.5 , and 25.5 days, respectively).

Conclusion: The most frequent symptom was difficulty in weaning from respiratory care, and those cases needed more time for diagnosis and treatment due to prematurity. A decrease in $\mathrm{SpO}_{2}$ is a more severe symptom than stridor or suckling disorder because these cases were diagnosed later and artificial respiration was performed for longer. Our study suggests that it is useful to focus on the initial symptoms to understand the pathology of airway lesions.

Key Words: airway lesion, initial symptoms of airway lesion
## 緒言

喉頭軟化症や気管軟化症などの気道病変は, 早期診断と適切な呼吸管理を行うことが重要である。診断が遅れることや不適切な呼吸管理により，治癒が 遅くなることなどが知られている1). 診断には喉頭気管気管支鏡検査が必要であるが，新生览・小児の喉

Table 1 Clinical characteristics of each group.

 & B: Decreas in $\mathrm{SpO}_{2}$ &  \\

Gestational age (weeks) & $32.3(31.4-36.6)$ & $37.9(37.2-38.3)$ & $39.7(39.2-40.4)$ \\
Birth body weight (g) & $2,194(1,828-2,746)$ & $2,790(2,533-3,115)$ & $3,363(3,182-3,521)$ \\
Age in days to recognize initial symptom & $10(7-48)$ & $5(2.5-7.5)$ & $1(0.75-2.75)$ \\

Median (First quartile-Third quartile)

頭気管気管支鏡検查に習熟している医師が少ないこ とから, 臨床像が明らかになっていないことも多く,早期診断や適切な管理に難渋することも少なくな い. 我々は積極的に気道病変を診断，治療している。気道病変が疑われた児には喉頭気管気管支鏡検查を 行い，気道病変の診断となった場合は重症度により 腹臥位や感染予防などの対症療法から nasalcontinuous positive airway pressure (N-CPAP) や high flow nasal cannula（HFNC）などの人工呼吸管理を行っている。その中で，各疾患については詳細 に検討してきたが23)，初期症状に着目した報告は少 ないのが現状である，今回は，気道病変の管理向上 を目的として，気道病変を有する児における初期症状，各症状別の臨床経過について検討した.

## 対象と方法

対象は, 2013 年 11 月から 2018 年 10 月までに東京女子医大東医療センター新生临科に入院し，喉頭気管気管支鏡検査にて気道病変の診断となり, 当科 で治療が完遂された症例である。その中から，染色体異常，遺伝子変異，多発先天奇形を有する児を除 き 31 例について検討した. 各デー夕は診療録を用い て後方視的に検討した。まず，全例の初期症状を振 り返り, 気道病変を疑う初期症状を, 気道病変以外 の疾患（新生児一過性多呼吸など）に対する呼吸管理から離脱できない群 (呼吸困難群 : A 群), 経皮的動脈血酸素飽和度 $\left(\mathrm{SpO}_{2}\right)$ が低下する群 $\left(\mathrm{deSpO}_{2}\right.$群 : B 群), 喘鳴や哺乳障害を認める群 (喘鳴・哺乳障害群：C 群) に分類した. そして, その初期症状の 分類別に臨床経過を比較した. 分類においては $\mathrm{SpO}$ ${ }_{2}$ の低下と喘鳴や哺乳障害を両方認める例は, 症状が 重篤，気道病変とより関連していると判断した方を 選択した。臨床経過では, 在胎期間, 出生体重, 初期症状出現日齢，病変部位，治療方法，治療期間に ついて検討した．統計処理は各群の臨床経過におけ る数値は中央値 (第一-第三四分位値) で表記し，各群の比較については Kruskal-Wallis 検定を用い, p
<0.05を有意として行った. 解析は JMP ${ }^{\circledR} 14$ (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)を用いた。また, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を受けて行 われた（承認番号 4976）.

## 結果

全症例の 31 例の在胎期間は 37.9 (35.1-39.3) 週,出生体重は 2,896（2,329-3,315）g であった. 各群に おける症例数, 在胎期間, 出生体重, 初期症状出現日齢について Table 1 と Figure 1, 2 に示した. 最 も多かったのが A 群で 13 例, 全体の $43 \%$ を占めて いた。在胎期間 (中央値）は，A 群 32.3 週，B群 37.9 週, C 群 39.7 週の順に短く, すべての群間で有意差 があった (A-B：p =0.030, B-C : p =0.008, A-C : p= 0.001). 出生体重も在胎週数と同じように $\mathrm{A}$ 群, $\mathrm{B}$群, C 群の順に小さかった. 初期症状出現日齢(中央値）は $\mathrm{A}$ 群 $10, \mathrm{~B}$ 群 $5, \mathrm{C}$ 群 1 の順に遅く, A 群は $\mathrm{C}$ 群より有意に遅かった $(\mathrm{A}-\mathrm{C}: \mathrm{p}=0.013)$.

病変部位を Table 2 に示した. いずれの群も咽頭，喉頭などの上気道病変がメインであった．A 群, B 群では咽頭病変を, C 群では喉頭病変を高率に 認めた。下気道病変である気管・気管支病変は A 群にのみ認めた。

治療内容，治療期間について Table 3, Figure 3 に人工呼吸管理を必要とした症例数をまとめた．A 群，B 群は $90 \%$ 以上に呼吸管理を要したが，C 群は $62.5 \%$ に留まっていた. 残りの症例は体位管理(腹臥位）などの対症療法を行っていた．治療期間（中央値) については，A 群 61 日，B群 45.5 日，C 群 25.5 日の順に長く, $\mathrm{C}$ 群は $\mathrm{A}$ 群, $\mathrm{B}$ 群に比べ有意に短 かった (A-C : $\mathrm{p}=0.024, \mathrm{~B}-\mathrm{C}: \mathrm{p}=0.0047)$. 在宅人工呼吸管理を要した症例はなかった。

## 考 察

本研究では，新生览集中治療室 (NICU) における 気道病変の初期症状別臨床経過について検討した。

NICU における検討は，検索しうる範囲で初めての 報告である。初期症状で最も多かったものが，気道

$\square$ A, Difficulty in weaning; $\mathrm{B}$, Decrease in $\mathrm{SpO}_{2}$;

$\square$ C,Stridor or suckling disorder.

Figure 1 Gestational age of each group. Kruskal-Wallis test in each pair. There were significant differences between all pairs. $*<0.05$.

$\square \mathrm{A}$, Difficulty in weaning;

Figure 2 Age in days taken to recognize initial symptoms of each group. Kruskal-Wallis test for each pair. The age in days of recognizing initial symptoms of A was significantly later than that of $\mathrm{C} . *<0.05$.

Table 2 Site of airway lesion of each group.

 & B: Decrease in $\mathrm{SpO}_{2}$ &  \\

Larynx (n, \%) & $4,30.8$ & $2,22.2$ & $7,87.5$ \\
Trachea, Bronchus (n, \%) & $2,15.3$ & 0,0 & 0,0 \\

病変以外の疾患に対する呼吸管理から離脱できない 群であり，多くが早産，低出生体重児であった．病変部位では, この群においてのみ下気道病変を認め
た. 他の 2 群と比較し, 症状出現日数が遅く, また 治療期間も長い傾向にあった. $\mathrm{SpO}_{2}$ が低下する群と 喘鳴や哺乳障害を認める群の比較では, $\mathrm{SpO}_{2}$ が低下

Table 3 Mechanical ventilation for airway lesion of each group.

 & B: Decreasing of $\mathrm{SpO}_{2}$ &  \\

Duration of mechanical ventilation (days) & $61(36-92)$ & $45.5(38-59)$ & $25.5(0-31)$ \\

Median (First quartile-Third quartile)

Figure 3 Duration of artificial respiration in each group. Kruskal-Wallis test for each pair. The duration of artificial respiration of $\mathrm{C}$ was significantly shorter than that of $\mathrm{A}$ and $\mathrm{B}$. $*<0.05$.

する群の方が喘鳴や哺乳障害を認める群より症状出現は遅い傾向があり，呼吸管理を必要とした症例が 多く, 治療期間が有意に長かった。

気道病変を疑う症状としては，チアノーゼ発作や 吸気性喘鳴などが典型的であるが，今回の検討で最 も頻度が高かった初期症状は，気道病変以外の疾患 に対する呼吸管理から離脱できない，という群（離脱困難群）で，全体の $43 \%$ を占めた. Peng らによ る, 小児病棟における喉頭気管気管支鏡の検討では,呼吸補助からの離脱困難例は $3.6 \%$ であっだ). しか し本研究の離脱困難群はほとんどが早産, 低出生体重児であり，この初期症状が多いことは NICU にお ける特徴の一つであるといえる。この群では未熟性 の強い览が多く, 新生児一過性多呼吸などによる呼吸障害を合併しており，それに対する呼吸管理が必要である。そのため, 気道病変による症状がマスク されることから, 症状出現日齢が遅くなっていた. また, 治療期間も中央値では最も長く,このことも 未熟性が影響していると推察される。 入院当初は気道病変を疑われない早産, 低出生体重児にも気道病変を有する症例が多く存在する，そしてそういった例では呼吸管理から離脱できないことが疑うきっか けになる，ということは気道病変を見逃さないため に重要であると考えられた。

早産览等の未熟性のある症例の多くが離脱困難群 となっていた一方で, $\mathrm{deSpO}_{2}$ 群と, 喘鳴・哺乳障害群の多くは正期産児であった。この二つの症状は, Billings らによる成熟児の気管支鏡における検討の 適応症状の上位にきており，今回の結果と合致して いだ5).この 2 群間の比較では, 喘鳴・哺乳障害群は $\mathrm{deSpO}_{2}$ 群と比べ初期症状出現時期が早く, 喉頭病変 が多かった.これは, 気道の構造に関連していると 考えられる. 喉頭は声帯など上気道の中で最も狭い 領域を含んでいる。そのため，狭窄部を気流が通る 際に生じる喘鳴が起きやすい。喘鳴は特徴的な症状 であるため, 症状出現日齢中央值が 1 とより早期に 認知されていた．また，治療方法と治療期間にも違 いを認めた. $\mathrm{deSpO}_{2}$ 群は喘鳴・哺乳障害群より対症療法以上の強い治療である呼吸管理を必要とした症例が多く，治療期間は有意に長かった。低酸素血症 は喘鳴・哺乳障害より重篤な症状であり, こういっ た群では治療にも時間がかかることを念頭に置く必
要があると考えられた。

今回の検討にはいくつかの研究の限界がある。ま ず，本研究は後ろ向き検討であり, 診療録から判明 するデータが中心になっている点である。また症例数が少ない点があり，そのことは統計処理に影響を 及ぼした可能性があった。今後は検討する症例数を 増やしより詳細な検討を行う方針である.

## 結論

NICUにて気道病変の診断となった児の初期症状 を分類し, 各群の臨床経過を検討した. 気道病変以外に対する呼吸管理から離脱できないという症例が 最も多く, こういった群は未熟性の高い児であり，入院時には気道病変を疑われていないため注意が必要である.また，成熟児が多かった $\mathrm{SpO}_{2}$ の低下を認 める症例と喘鳴や哺乳障害を認める症例の比較で は, $\mathrm{SpO}_{2}$ が低下する症例では診断, 治療に時間を要 しており, より重症であると推察された. 初期症状 に注目することは, 気道病変の病態を把握すること に役立つ可能性があると考えられた.

## 謝辞

本研究は本学学生研究プロジェクト (平成 30 年度) に おいて行われた. 企画・調整の労を執られた委員長の藤枝弘樹先生をはじめ, 研究プロジェクト教育委員会の皆様に深謝いたします。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文献

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# 炎症性疾患
## （3）炎症と気道ムチン

東京女子医科大学呼吸器内科学講座

㘶山第山蒝

(受理 2020 年 7 月 7 日)

Inflammatory Disease

(3) Role of Airway Mucins in Inflammatory Lung Diseases

## Kiyoshi Takeyama

Department of Respiratory Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Homeostasis of the airways is maintained through a mucociliary clearance, which is a biological defense system that traps inhaled fine particles with mucus and eliminates them from the lower respiratory tract by ciliary movement. However, in airway inflammation, mucin gene expression in mucus-producing cells is stimulated by various inflammatory mediators, cytokines, growth factors, and reactive oxygen species that are produced by recruited inflammatory cells, such as neutrophils and eosinophils, thereby increasing the production and secretion of airway mucus. On the other hand, the ciliary transport function is remarkably impaired by inflammatory epithelial cell damage and changes in the biophysical properties of mucus, resulting in an airway hypersecretory condition. In particular, mucin 5AC, which is produced by goblet cells, plays a central role in the formation of mucus plugs, which contributes to the poor prognosis of airway hypersecretory diseases. Recently, a molecular biological analysis of airway mucins revealed the function, distribution, and gene regulatory mechanism of mucin in various pathological conditions of airway inflammation. This paper reviews the mechanism of action underlying airway hypersecretion and its therapeutic approaches in airway inflammatory diseases.

Key Words: mucin, MUC5AC, MUC5B, goblet cell, epidermal growth factor receptor (EGFR)

## はじめに

気道に吸入された外来異物は気道粘液によって捕捉され, 線毛運動によって気道外に排出されている. この永続的な粘液の新陳代謝は, 肺内環境の恒常性維持に主要な役割を果たしている。気道粘液中の固形成分は, 高分子糖タンパク質ムチンであり, mucin 5AC（MUC5AC）と mucin 5B (MUC5B) がおもに含有されている。両ムチンは，健常時には気道の物理化学的バリアとして自然免疫の一端を担ってい る. しかし, 炎症時には産生量が著しく増加するこ とで疾患の予後を悪化させる。近年, MUC5AC 遺伝子の発現増強が気道過分泌病態の形成に中心的役割 を担うことがわかってきた。本稿では気道ムチンに 焦点をあて，炎症性肺疾患における気道過分泌病態

Corresponding Author: 武山 廉 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学呼吸器内科学講座

E-mail: takeyama.kiyoshi@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.90.4_71

Copyright (C) 2020 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1 Mucociliary transport system in the lower airways.

Two major secreted mucins, MUC5B and MUC5AC, form a gel layer with distinct morphological structures. MUC5B is secreted by submucosal glands as strands. MUC5AC is secreted by goblet cells as threads and thin sheets. After being secreted onto the airway surface, the two mucins associate to form a gel layer where MUC5B strands are partially bundled by MUC5AC sheets. These distinct morphological structures may contribute to efficient mucociliary transport. Based on reference 4.

発現メカニズムとその治療について概説する。

## 1. 気道粘液線毛輸送系

気道は，粘液と線毛が協調して作用し，外因性お よび内因性の有害物質を排除している。この粘液線毛輸送による防御効率は, 気道分泌細胞から産生さ れる糖タンパク質ムチン, 気道上皮細胞の能動イオ ン輸送により調節される水分, そして線毛細胞によ る線毛運動により規定されている ${ }^{1)}$. 気道管腔内は全域にわたり気道粘液によって 2 層性に被覆されてい る. 上層のゲル層（ムチン）は, 物理的バリアとな り病原微生物・有害粒子を捕捉している.このゲル 層は, 下層のゾル層（水分）内を線毛が 12 15 回/秒でストロークすることで喉頭方向へと輸送・排出 されている2). 気道粘液中のムチンは, 粘膜下腺の粘液細胞から産生される MUC5B が最大量を占めて いる. 次いで, 杯細胞から産生される MUC5AC と MUC5Bがこれに加わっている ${ }^{3}$. 近年，両ムチンは 気道粘液中で明確な分布形態を示すことが明らかに なった。これは粘液細胞から鎖状に分泌される MUC5B を，シート状になった MUC5AC が束ねる ようにしてゲル層を形成することで規定されている
(Figure 1) ${ }^{4)}$.

## 2. 炎症性肺疾患と気道分泌

気道過分泌を特徵とする炎症性肺疾患では, 粘液線毛輸送機能の低下が病態発現に関与している。ま ず，疾患増悪因子であるアレルゲン，夕バコ煙，細菌，ウイルスは，気道上皮の剝離，脱落，浮腫を惹起して線毛機能を低下させる。一方, 気道に集積し た炎症細胞は, 炎症性メディエーター, サイトカイ ン，成長因子，オキシダントを放出することで杯細胞の過形成化と粘膜下腺の肥大化を促進する。これ らの変化により, 炎症局所ではムチンの過剩産生と 排出低下をきたし, 粘稠度の高い粘液が気道腔内に 貯留する。貯留粘液は, 壊死細胞から放出される DNA や線維状アクチン (F-actin)によってさらに硬化する ${ }^{5}$. 近年, MUC5AC と MUC5B について, 炎症病態における役割が明らかになってきた．MUC5 $\mathrm{AC}$ は, 粘液栓の形成や気道過敏性の獲得に関与し ており, 気道過分泌病態の発現に中心的な役割を果 たしている ${ }^{677}$. 一方, MUC5B は, 肺胞マクロファー ジの成熟と抗菌活性サイトカイン interleukin (IL)23 の産生を担う生体防御に不可欠なムチンであ る）しかし，肺線維症では，MUC5B が細気管支一肺胞上皮領域で過剩発現し, 蜂巣肺の形成に関与する ことが明らかになってきだ (Figure 2)。この MUC $5 \mathrm{~B}$ 過剩産生には, 小胞体ストレスのセンサータンパ クである endoplasmic reticulum-to-nucleus signaling 2 (ERN2) を介したX-box-binding protein 1 (XBP1S) 発現増強が関与している9).

1）好中球性炎症と気道ムチン

好中球性炎症を主体とする慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease: COPD), びまん性汎細気管支炎 (diffuse panbronchiolitis： DPB), 気管支拡張症では, 気道への細菌定着やタバ コ煙暴露によって気道上皮における IL-8 発現が増強する ${ }^{10}$. これにより, 好中球は気道に遊走し, 活性化した好中球からエラスターゼやオキシダントが放出される。好中球からのエラスターゼ放出は, 気道上皮を通過する好中球が cluster of differentiation 11a（CD11a）を介して杯細胞と接着することで誘導 されている ${ }^{11122}$. 好中球由来の炎症産物は, ヒト粘膜下腺，杯細胞に対する強力なムチン分泌 (脱顆粒)刺激因子 ${ }^{1314}$ であるだけではなく，杯細胞における MUC5AC 遺伝子発現を増強することで過分泌病態 に関与している ${ }^{151616}$. 実際, 重症 COPD 患者では喀痰中の MUC5AC 含有量は非喫煙者の 10 倍高値であ

Figure 2 Role of airway-secreted mucins in health and disease.

Homeostasis of airway epithelium is maintained by two major gel-forming mucins, MUC5B and MUC5AC. Both mucins act as a biological defense in a healthy state. However, during airway inflammation, excessively produced mucins impair mucociliary transport. MUC5B is involved in the honeycomb formation, and MUC5AC is involved in both mucus plug formation and airway hyperresponsiveness.

Figure 3 Correlation between EGFR immunoreactivity and MUC5AC production in airway epithelium.

EGFR immunoreactivity of airway epithelial cells showed a significant positive correlation with the area of MUC5AC-positive staining in airway epithelium ( $\mathrm{r}=0.725, \mathrm{p}<0.0001$ ).

Reprinted with permission of the American Thoracic Society.

Copyright (C) 2020 American Thoracic Society. All rights reserved.

Takeyama K, Fahy JV, Nadel JA: Relationship of epidermal growth factor receptors to goblet cell production in human bronchi. Am J Respir Crit Care Med 163: 511-516, 2001.

The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine is an official journal of the American Thoracic Society.

ることが報告されている ${ }^{17)}$. 好中球性炎症に起因す る気道ムチンの増加は, 疾患の重症度や予後に関わ る重要な因子と考えられる ${ }^{18}$.
2）好酸球性炎症と気道ムチン

喘息は慢性の好酸球性気道炎症を主体とし, 気道

上皮では杯細胞の過形成が認められる. この杯細胞

Figure 4 Mechanism of mucus plug formation in patients with asthma. High levels of IL-13 result in increased production of MUC5AC in goblet cell. The secreted MUC5AC-containing mucus gels tether to the goblet cells. IL-13 also increases transport of thiocyanate into the airways. The thiocyanate reacts with oxidants induced by activated eosinophils, thereby promoting crosslinking of MUC5AC in airway lumen. Both epithelial tethering and crosslinking of MUC5AC contribute to mucus plug formation in patients with asthma.

への分化誘導には type 2 T helper cell (Th2) サイト カインが関与しており，なかでもIL-13 はその中心

MUC5AC 産生量と epidermal growth factor receptor（EGFR）の発現量に有意な正の相関が示されて いる $(\text { Figure 3 })^{23}$. 気道に集積した好酸球は EGFR リガンドである transforming growth factor alpha (TGF $\alpha$ )の産生細胞であり ${ }^{24)}$, さらに, plateletactivating factor（PAF）の産生を介してMUC5AC 遺伝子の発現増強に関与している ${ }^{25)}$. 近年, 気道好酸球数と粘液栓の程度には正の相関関係がみられるこ とが CT 画像を用いた粘液栓のスコア化によって示 された26). 粘液栓の形成には, 杯細胞から脱顆粒した MUC5AC が気道上皮に繋留し ${ }^{27)}$, IL-5 によって活性化された好酸球から生じる酸化ストレスと, IL-13 によって気道腔に流入した thiocyanate との相互作用で MUC5AC が重合化する，などの機序が示唆さ れている28 (Figure 4)。一方, MUC5B は, 好酸球に 発現する sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-F（Siglec-F）と結合することで好酸球にアポ トーシスを誘導し，抗炎症的に作用することが示さ れている ${ }^{29}$.

## 3. 気道炎症におけるムチン MUC5AC 発現調節

気道炎症では, 炎症性サイトカイン, 成長因子, タンパク分解酵素, 酸化ストレスなどが MUC5AC 遺伝子発現増強因子として報告されている ${ }^{30}$. 主要 な MUC5AC 発現調節経路には, EGFR 経路と IL-13 経路が同定されている ${ }^{2}$. 上記刺激は, 直接的もしく は間接的に両経路を活性化して MUC5AC 発現を増強する（Figure 5).

## 1) EGFR 経路

EGFR は健常成人の気道上皮ではほとんど発現が 認められない. しかし, 炎症時には, tumor necrosis factor alpha（TNF $\alpha ）$ によって発現が増強すること が報告されている ${ }^{31132}$. EGFRリガンドは， TGF $\alpha$, amphiregulin が好酸球やマスト細胞から産生され ている ${ }^{24333}$.また TGF $\alpha$ は, 好中球由来のエラスター ゼや酸化ストレスによるduox1/TNF $\alpha$-converting enzyme (TACE) 活性化を介して気道上皮からも切離される ${ }^{34}$. 気道炎症では, EGFR 経路の活性化に必要な受容体とリガンドがともに増加することで MUC5AC 発現が強力に誘導される。またEGFR 経路には, タバコ煙や好中球由来の酸化ストレスによ るリガンド非依存的な活性化機序が存在する ${ }^{15355}$.

Figure 5 Signaling pathways of airway MUC5AC expression by inflammatory cells.

Recruited inflammatory cells are involved in MUC5AC expression via the IL-13 and EGFR pathways. In the IL13 pathway, Th2 cell-derived IL-13 enhances SPDEF expression via JAK/STAT6, which subsequently enhances TMEM16A and CLCA1 expression, and FOXA2 inhibition, resulting in up-regulation of MUC5AC expression. The EGFR pathway is activated by EGFR ligands produced by eosinophils and mast cells. TGFo is also cleaved from epithelial cells due to DuoX1-TACE activation caused by neutrophil-derived elastase and ROS. HIF-1, FOXA2, TMEM 16A, and CLCA1 are commonly involved in both EGFR and IL-13pathways.

## 2) IL-13 経路

IL-13 はアレルギー性過分泌疾患における気道上皮杯細胞化生に主要な役割を果たしている.しかし, MUC5AC 遺伝子プロモーターには IL-13 の情報伝達分子である signal transducer and activator of transcription 6（STAT6）結合部位は存在していな $い^{36)}$.したがってMUC5AC 遺伝子発現誘導には STAT6を介した中間ステップが必要と考えられ る. 現在, IL-13 誘導性の MUC5AC 発現は, janus kinase 1（JAK1)/STAT6を介して sam pointed domain-containing ETS transcription factor （SPDEF）の発現が増強し ${ }^{37) 38)}$, (1)粘液産生抑制に関与する転写因子 the forkhead box transcription factor (FOXA2) を抑制する ${ }^{39)}$, (2)カルシウム活性化ク ロライドチャネルである transmembrane member 16A (TMEM16A) 40) とその関連タンパク calciumactivated chloride channel regulator 1 (CLCA1) ${ }^{41} の$発現を増強し, mitogen-activated protein kinase13 （MAPK13）を活性化する ${ }^{42}$, などの経路が有力視さ れている.

## 3）EGFR 経路と IL-13 経路の関連性

IL-13 は, in vitro では気道上皮細胞からの EGFR リガンドの発現を誘導していない ${ }^{39)}$. しかし, in vivo では炎症病態を誘導することで EGFRリガンドが 増加し, MUC5ACの産生を促進することが報告さ れている ${ }^{43}$. 現在, IL-13, EGFR 両経路に共通する MUC5AC 発現調節分子として, MUC5AC 遺伝子プ ロモーターに接続領域を有する hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1 ${ }^{3644)}$, FOXA2 $2^{39)}$, TMEM16A ${ }^{4045)}$, $\mathrm{CLCA1}^{41}{ }^{46)}$ などが同定されている. 両経路は共通す る転写因子を介して MUC5AC 産生を調節している ものと考えられる（Figure 5).

## 4. 気道過分泌の治療

気道過分泌の治療ストラテジーには, 要因の除去,粘液排出促進, ムチン産生および分泌抑制, 水分調節, 抗炎症などが挙げられる（Table 1). 現行の治療では, 気道粘液の排出促進薬(去痰薬), マクロラ イド薬, 抗コリン薬, 理学療法などが主流である.去痰薬は, 粘液の溶解, 修復, 潤滑を行うことで排出効果を促進する作用がある。また， 14 および 15 員環マクロライド系抗菌薬は, 抗菌作用以外に気道分泌量減少, ムチン産生抑制, 線毛運動賦活化など の作用を併せ持つことが報告されている ${ }^{47) \sim 49)}$. 気管支拡張薬である抗コリン薬は, 気道粘液の減少効果 を有することが基礎および臨床研究により明らかに されている ${ }^{5051)}$. 一方, 気道粘液の病的過剰産生の制御には MUC5AC の発現抑制が有効である可能性が 示唆されている. MUC5AC 遺伝子の発現調節経路を 阻害する薬剤の効果は, 様々な過分泌病態を模倣し た細胞, 動物モデルで確認されている ${ }^{52)-57)}$. ムチンの 分泌抑制には, 杯細胞の脱顆粒を調節するタンパク で ある myristoylated alanine-rich C-kinase substrate (MARCKS) の阻害薬や TMEM16A 阻害薬の 効果が期待されている ${ }^{58) ~ 60) . ~}$

## 結語

ムチンは気道粘液の主要な構成成分であり, 粘液線毛クリアランスに不可欠な要素である。しかし,気道炎症では過剩に産生され，過分泌病態を惹起す る. とくに杯細胞における MUC5AC 過剰発現は, 本病態の中心的役割を担っている. 気道 MUC5AC 遺伝子発現に関与する刺激因子と調節経路の詳細が明 らかになり, 近い将来, ムチン産生抑制を治療スト

Table 1 Potential therapeutic targets to treat airway hypersecretion.

 & \\

Currently, stimulation of mucus discharge (mucolytics) is a common treatment strategy for airway mucus hypersecretion. The development of an inhibitor of MUC5AC production is expected in the near future.

EGFR-TKI, epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; SPDEF, Sam pointed domain-containing ETS transcription factor; CLCA1, calcium-activated chloride channel regulator 1; MAPK13, mitogen-activated protein kinase13; HIF-1, hypoxia-inducible factor-1; MARCKS, myristoylated alanine-rich C-kinase substrate; HSP-70; heat shock protein-70.

## ラテジーとする選択的な MUC5AC 阻害薬の開発が期待される.

## 謝 辞

研究をご指導頂いた東京女子医科大学の玉置淳名誉

教 授, University California, San Francisco の Prof. Jay A. Nadelに深謝する.

## 開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

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# 献腎ドナーにおける移植前クレアチニンによる評価と移植後腎機能への影響

東京女子医科大学病院腎藏外科（指導：渕之上昌平准教授）

(受理 2020 年 6 月 20 日)
## Donor Creatinine Levels as Factors in Graft Function in Deceased-Donor Kidney Transplantation: A Single-Center Report

\author{
Keiko Kutsunai, Ichiro Koyama, Ichiro Nakajima, \\ Shohei Fuchinoue, and Satoshi Teraoka \\ Department of Surgery, Kidney Center, Tokyo Women’s Medical University Hospital, Tokyo, Japan
}

Progress in dialysis therapy has widely improved the prognosis of chronically ill dialysis patients, but kidney transplantation is particularly known to improve patient prognosis significantly. However, the shortage of organ transplant donors remains a global issue. Additionally, the donor's pre-transplant serum creatinine ( $\mathrm{sCr}$ ) is a known indicator of post-transplant kidney function, but the time point of $\mathrm{sCr}$ measurement has not been sufficiently reported. In this study, we defined 2 time points of pre-transplantation donor $\mathrm{sCr}$ measurement: (1) $\mathrm{sCr}$ taken just before surgical resection (final $\mathrm{sCr}$ ) and (2) $\mathrm{sCr}$ taken on admission to the hospital ( $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ ). Thus, we investigated the level of pre-transplantation $\mathrm{sCr}$ in the donor and post-transplantation renal function in the transplant patients.

In this single-center study, we included 157 patients who underwent donated kidney transplantation between January 1995 and December 2015 at the Department of Surgery, Kidney Center, Tokyo Women's Medical University Hospital. We compared the postoperative renal function with $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ and final $\mathrm{sCr}$ before transplantation. Donor $\mathrm{sCr}$ may be affected by acute renal failure or acute tubular necrosis under various situations, such as reduction in organ blood flow in the period from admission to organ donation. Therefore, donor $\mathrm{sCr}$ was highly likely to change depending on the time point in the treatment.

The comparison showed a significant difference between the levels of $\mathrm{sCr}$ and postoperative renal function ( $\mathrm{sCr}$ of more than $1.0 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ and lower). However, there was no correlation between higher final $\mathrm{sCr}$ and lower postoperative renal function. We believed that donor $\mathrm{SCr}_{\text {min }}$ reflected the original renal function of the donor, and we obtained a significant difference in the multivariate analysis to designate it as a prognostic factor.

We concluded that that $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ values are a better reflection of the donor's original renal function as compared to final $\mathrm{sCr}$. Our findings are significant because they address the current research gap on preoperarive $\mathrm{sCr}$ values and prove that $\mathrm{sCr}$ taken on admission can accurately predict the donor's post-transplant kidney health, which could lead to better post-operative care for the donor.

Key Words: deceased donor kidney transplantation, warm ischemic time, total ischemic time, graft function

## 緒言

わが国における 2017 年末時の透析導入患者数は 40,959 人であり，慢性透析患者は 334,505 人と増加 の一途を辿っている ${ }^{11}$. 透析療法の進歩により慢性透析患者の予後は改善してきたが，腎代替療法の中で は特に腎移植が予後を大きく改善することが知られ ている。世界的に末期腎臟病患者に対するドナー不足がある中，わが国において expanded criteria donor（ECD）からの腎移植も貴重なドナーソースと なっている. わが国の生体・献腎移植の 5 年生着率 （2010～2016 年) は献腎移植 $88.0 \%$, 生体 $94.3 \%$ と良好である2が， ECD からの提供も多くドナー条件と 移植後経過の関係を解析することは重要であると考 える. ドナーの臟器提供前の血清クレアチニン值 （sCr）は移植後腎機能を予測する因子3)であること が知られており，これまでも 2009 年に提唱された the Kidney Donor Risk Index(KDRI), KDRI を基に 作成された the Kidney Donor Profile Index (KDPI)等，ドナー $\mathrm{sCr}$ を始めとしたドナー因子と移植条件 を考虑した予後予測式が考案されてきた4) 6). 一方 で，これらの計算式は人種や搬送，診療システムの 違いにより，結果が変わりうることも指摘されてき た7). ドナー条件の中で特にドナー $\mathrm{sCr}$ は藏器提供 までの死戦期が長い場合, 血圧低下による臟器血流 の低下などにより容易に急性腎障害をきたすため，採血の時点によって測定値が大きく変動し得る。今回われわれは, 東京女子医科大学病院腎臟外科（当科）における献腎移植症例について，当院および日本藏器移植ネットワーク (JOTNW) のデータをもと に, ドナー条件, 特にドナー入院期間中の最小 $\mathrm{sCr}$ $\left(\mathrm{sCr}_{\mathrm{min}}\right)$ および摘出直前の最終 $\mathrm{sCr}$ (final $\mathrm{sCr}$ ) と移植後腎機能について後ろ向きコホート研究として検討した.

## 対象および方法

1995 年 1 月から 2015 年 12 月の間に当科におい て献腎移植を行った 157 症例（男性 93 例/女性 64 例, 平均移植時年齢 $54 \pm 16$ 歳, 待機期間 $10.9 \pm 10.1$年）を対象とした。このうち，心臟が停止した死後 の（心停止下）献腎移植は 128 例, 脳死下献腎移植 は 29 例であった. これらの症例について, ドナー年齢, 性別, 死因, 摘出条件, 温阻血時間（warm ischemic time: WIT), 総阻血時間（total ischemic time : TIT), $\mathrm{sCr}$ (ドナー入院期間中の $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ および 摘出直前の final $\mathrm{sCr}$ ), 無尿の有無とその期間, レシ ピエント年齢, 性別, 原疾患, 免疫抑制療法などの条件による生着率の差の有無および術前 $\mathrm{sCr}$ と術後 $\mathrm{sCr}$ の経過について解析を行った。 なお WIT お よび TIT の基準については厚生労働省 第 49 回臓器移植委員会参考資料「図 3 透析離脱不能原因及び 温・総阻血時間 $]^{8}$ を参考に設定を行った。

## 1. 手術および免疫抑制療法

手術については，搬送後腎を灌流し，標準術式に より左あるいは右腸骨窩に移植した。移植腎静脈は レシピエントの外腸骨静脈に, 移植腎動脈はレシピ エントの外あるいは総腸骨動脈にそれぞれ端側吻合 し，移植腎尿管を膀胱に吻合した. 免疫抑制療法に ついては，当科の献腎移植プロトコールに則り，カ ルシニューリンインヒビターとしてシクロスポリン またはタクロリムスを, 代謝拮抗薬として 2000 年ま ではアザチオプリン, 2001 年からはミコフェノール 酸モフェチルを，ステロイド製剂としてメチルプレ ドニゾロンを用い，これらに抗 IL-2R $\alpha$ 鎖単抗体(抗 $\mathrm{CD} 25$ 抗体）であるバシリキシマブを加えた 4 剂併用療法を行っている. 拒絶反応の診断は, $\mathrm{sCr}$ の上昇, 尿量の減少, ドップラー超音波検査による血流 パターン, 移植腎生検による病理診断で行った. 拒絶反応時にはメチルプレドニゾロンによるパルス療法, 抗ヒト胸腺細胞グロブリンであるサイモグロブ リン等, 拒絶反応の経過により追加加療を行った. なお, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会により 後乃向き観察研究として承認を得た (承認番号 4954).

## 2. 統計学的検討

統計解析については Mathematica version 9.0 （Wolfram Research Inc., Campaign, IL, USA）を用 いた. 生存率および生着率については Kaplan-Meier 法により算出し, log-rank test にて有意差検定を行 い, $\mathrm{p}$ 值は 0.05 未満を有意とした。その際移植後維持透析開始日を移植腎機能亚失となった日と定義し 生存率および生着率を求め, また, 移植腎生着率に ついては, death with functioning graft の場合を除 いて比較するため, 死亡日を移植腎機能表失 (graft loss)とは扱わず，死亡日をもって観察期間を打ち切 り (death censored graft survival) とした. また,

Table 2 4では条件ごとに反復測定分散分析（repeated measures analysis of variance) を行い, 要因 による移植後の $\mathrm{sCr}$ の差を比較した. また, Table 5 においては移植腎生着における複数の要因を評価 するため, Stepwise 法による多変量解析を行った結果を示した。

Table 1 Patient background.

HLA: human leukocyte antigen.

## 結果

## 1. 患者背景

対象となった献腎移植症例の患者背景を Table 1 に示す. 移植条件としては脳死下腎移植 29 症例, 心停止下腎移植 128 症例，レシピエントの性別は男性 93 症例, 女性 64 症例, ドナー性別は男性 93 症例,女性 64 症例であった. WIT の中央値 (四分位範囲) は $2(0 \sim 5)$ 分, TIT の中央値（四分位範囲）は 470 (370～757) 分であった。なお，平均観察期間は 10.5 $\pm 5.8$ 年であった.

Table 2 Post-transplantation changes in $\mathrm{SCr}$ according to the WIT period and the TIT period when WIT $\geq 31$ minutes.

Repeated measures ANOVA $\mathrm{p}<0.001$.

Table 3 Differences in post-transplantation changes in $\mathrm{sCr}$ according to donor age.

Repeated measures ANOVA $\mathrm{p}<0.001$.

Table 4 (Correct) Differences in post-transplantation changes in $\mathrm{sCr}$ due to minimum donor $\mathrm{sCr}\left(\mathrm{sCr}_{\min }\right)$ and final donor $\mathrm{sCr}$ (final $\mathrm{sCr}$ ).

Repeated measures ANOVA * $\mathrm{p}<0.001$; **Group 1 vs Group $4 \mathrm{p}=0.005$; Group 2 vs Group $4 \mathrm{p}<0.001$; Group 3 vs Group $4 \mathrm{p}=0.029$.

Table 5 Stepwise and multivariate Cox regression to calculate the graft survival risk factor.

 & 6.13 & 0.0038 & 4.90 & 0.016 \\

Stepwise HR, adjusted hazard ratio of graft failure.

## Graft survival rate

Figure 1 Graft survival rates of donated kidneys following transplantation.

The 1-year survival rate of the transplanted donated kidneys $(\mathrm{n}=157)$ was $91.72 \%(\mathrm{n}=$ $145)$ and the 5 -year survival rate was $85.49 \%(n=118)$.

Figure 2 Comparison of graft survival rates of kidneys from donors who died due to cardiac arrest and brain death.

The 5-year graft survival rate was $96.55 \%$ for kidneys from brain dead donors $(\mathrm{n}=29$, mean observation period: $4.09 \pm 1.37$ years) and $84.12 \%$ for kidneys from cardiac arrest donors ( $\mathrm{n}=128$, mean observation period: $4.32 \pm 1.47$ years).

Figure 3A Kidney graft survival rates according to recipient age. The 5 -year graft survival rate was $90.90 \%$ in recipients aged 30 years or younger $(n=22)$, $85.0 \%$ in those aged $31-60$ years, and $82.60 \%$ in those aged 61 years or older.

Figure 3B Differences in kidney graft survival rates by donor age.

The 5 -year graft survival rate was $100 \%$ in kidneys from donors aged 30 years or younger, $85.60 \%$ for those aged $31-60$ years, and $71.60 \%$ for those over the age of 61 years. The pvalue by log-rank test between donors aged 30 years or younger and 31-60 years is 0.021, between donors aged 30 years or younger and aged 61 years and older is $<0.001$, and between donors aged 31-60 years and aged 61 years and older is 0.060 .

## 2. 移植腎生着率

対象症例全体の移植腎生着率を示す。 1 年生着率 は $91.7 \% ， 5$ 年生着率は $85.5 \%$ であった (Figure 1). また, 心停止ドナー 128 症例および脳死ドナー 29 症例からの移植における移植腎生着率を Figure 2 に示す。 心停止ドナーにおける移植腎の 1 年生着率 $90.6 \%, 5$ 年生着率 $84.1 \%$, 脳死ドナーは 1 年生着率 $96.6 \%, 5$ 年生着率 $92.8 \%$ であったが, 両群間に有意差を認めなかった。

レシピエントの年齢ごとの生着率においては,

Figure 3A で示されるように，3群間に統計学的な 有意差は認めなかった. ドナーの年齢ごとの生着率 においては, Figure 3B で示されるように, ドナー年齢が上がるにつれ生着率の低下を認めた. ドナー年齢 30 歳以下では 5 年生着率は $100 \%$, ドナー年齢 31 歳 60 歳では $85.4 \%$, ドナー年齢 61 歳以上では

Figure 4 Kidney graft survival rates by donor cause of death. The 5 -year graft survival rate was $76.20 \%$ in kidneys from donors whose cause of death was cerebrovascular disease. The p-value by log-rank test between the cerebrovascular disease group and other causes group was $<0.001$.

$71.6 \%$ であり, log-rank test において 30 歳以下の群 と 31 歳 60 歳群間では $\mathrm{p}=0.021,30$ 歳以下群と 61 歳以上群間では $\mathrm{p}<0.001$ と有意差を認めた。また, ドナーの死因ごとの生着率を Figure 4 に示す. ド ナーの死因ごとの 5 年生着率の比較では, 頭部外傷 $97.1 \%$, 心血管障害 $100 \%$, 脳血管障害 $76.0 \%$, その他 の内因死（脳腫瘍，呼吸器疾患を含む） $100 \%$ ，その 他の外因死 (窒息を含む) $91.5 \%$ であった．脳血管障害群が他の群に比較して生着率が低い傾向を示し，脳血管障害群とそれ以外の死因群の 5 年生着率の差 は log-rank testにて $\mathrm{p}<0.001$ と有意差を認めた.次に，WITを 30 分以下， 31 分以上の群に分けた 生着率をFigure 5A に，TITを 12 時間未満, 12 時間以上に分けて比較した各群の生着率を Figure 5Bに，さらにWIT30 分以下と 31 分以上, TIT12 時間未満と 12 時間以上を組み合わせて 4 群に分け た生着率を Figure 5C に示す. WIT が 31 分以上の 群では移植後早期の移植腎不全がみられたものの,生着率としては統計学的有意差を認めなかった。

## 3. 移植腎機能

腎移植後の 5 年生着率の比較に加え，移植後早期 の移植腎機能の推移についても検討を行った. 今回 WIT と TIT, ドナー年齢, ドナー入院中の $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$, ドナーの臟器摘出前の final $\mathrm{sCr}$ ごとに変動要因と して分類し，移植後の $\mathrm{sCr}$ の時間経過による推移を 結果として比較を行った. Table 2A W WIT 毎によ る移植後 $\mathrm{sCr}$ の推移を示したが，移植後の $\mathrm{sCr}$ の值
は移植後時間の推移とともに差が開いており，2 群間で $\mathrm{p}<0.001$ と有意差を認めた。さらに WIT が 31 分を超過した場合, TIT が 12 時間を超えるかどう かで比較した場合も, 移植後 $\mathrm{sCr}$ の推移では $\mathrm{p}<$ 0.001 と有意差を認めた. Table 3 にドナーの年齢ご との $\mathrm{sCr}$ の推移を示した. ドナー年齢が上昇するご とに移植後 $\mathrm{sCr}$ は有意に高値を示し $(\mathrm{p}<0.001)$, こ の傾向は移植後 1 か月から 12 か月までの期間を通 して変わらなかった。また，摘出前のドナー腎機能 と移植後腎機能を比較する目的として， $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ およ び final sCr について検討した. Table 4 にドナーの 入院時における $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ または final $\mathrm{sCr}$ ごとの移植後 $\mathrm{sCr}$ ，移植後 5 年までの推移を示したが， $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ では $\mathrm{sCr}_{\mathrm{min}} \leq 1$ と $\mathrm{sCr}>1$ の群で有意差を認めており $(\mathrm{p}<0.001)$, final $\mathrm{sCr}$ については final $\mathrm{sCr}>5$ とそれ 以外の群の間に有意差を認めた。また，この 2 つの 要因についてピアソンの相関係数 $(\mathrm{r})=0.303$ と弱い 相関のみ示されたが，移植腎生着に影響する複数の 要因を評価するためCox 回帰分析, Stepwise 法に よる多変量解析を行った結果 (Table 5) では, 前述 の単変量解析においても有意差を認めたドナー年齢 $(\mathrm{p}=0.013)$ ， ドナー死因の脳血管障害 $(\mathrm{p}=0.016)$ に加 えて, $\mathrm{sCr}_{\text {min }}(\mathrm{p}=0.016)$ が移植腎生着に影響する因子 として挙げられた.このとき, final $\mathrm{sCr}$ は危険因子と して有意ではなかった.

## 考 察

本研究は，献腎ドナーにおける移植前 $\mathrm{sCr}$ による

A Graft survival rates

B Graft survival rates

C Graft survival rates

Figure 5 Kidney graft survival rates according to (A) WIT period, (B) TIT period, (C) WIT and TIT periods.
評価と移植後腎機能への影響を検討することを目的 とした. その結果, final $\mathrm{sCr}$ と比較し, $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ が, 移植後腎機能をより反映している可能性が示唆され た。また，献腎移植において移植後腎機能に及ぼす 影響をWIT と TITを用いて検討したところ，可能 な限りWIT を短縮すること（30 分以内）が望まし く, WIT が 31 分を超える場合は，TITをできる限 り短縮することが重要と考えられた. さらに, ドナー 死因において, 脳血管障害はその他の疾患と比較し 移植後生着率は不良であり，61 歳以上の高齢ドナー での移植腎生着率も不良であった。

ドナーの移植前 $\mathrm{sCr}$ が移植後腎機能に及ほすす影響を検討した過去の報告 ${ }^{344}$ では，摘出時のドナーの 移植前 $\mathrm{sCr}$ として final sCr が用いられているが, final $\mathrm{sCr}$ と $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ のどちらがより有用な指標である か検討されておらず，本研究で両者を用いて生着率 を比較した結果， $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ が final $\mathrm{sCr}$ よりも移植後の 腎機能をより反映していると考えられた. final $\mathrm{sCr}$ より $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ が移植後腎機能をより反映している理由 として, final $\mathrm{sCr}$ はももとの腎機能に加えドナー の死戦期における阻血低酸素状態から組織障害を受 け，その結果として急性尿細管壊死 (acute tubular necrosis：ATN）の影響を受けている9110) ことが考え られた. 生着率についての多変量解析において final $\mathrm{sCr}$ よりも $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ において有意差が示されたことも これを支持する結果と考えられた，今回の検討にお いて final $\mathrm{sCr} \geqq 3.0 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ の症例は 157 症例中 40 症例存在していたが, その中で $\mathrm{sCr}_{\text {min }} \geq 1.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ の症例は 2 症例 (5\%) のみであり, final $\mathrm{sCr}$ と $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ の差が大きい症例も少なくないことから, final $\mathrm{sCr}$ が高値な症例においても $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ が保たれている場合 は術後の腎機能回復が期待できることが考えられ た.これまでも final sCr (at the time of harvest) が 高値のドナー腎の移植において術後腎機能が良好に 発現する場合 ${ }^{7 / 11}$ が報告されているが, final sCr 高値 であっても $\mathrm{sCr}_{\mathrm{min}}$ 低値の症例であれば良好な移植後腎機能が期待できると考えられた． final $\mathrm{sCr}$ が高値 のドナーにおいても $\mathrm{sCr}_{\text {min }}$ を含めた詳細な評価・検討を行うことが限られたドナーソースを有効に生か すことにつながると考えられた。

WIT および TIT の組み合わせによる比較検討で は，生着率について有意差を認めなかった，今回の 解析では WIT 31 分以上の症例数が少なくサンプル サイズの偏りがあったためと考えられた。過去には TIT は 24 時間以上, WIT と TIT の両因子の組み合
わせでは WIT が 30 分以内でも総阻血時間が 24 時間以上で生着率が低下したとする報告12) や, WIT が 31 分以上となった場合など一定以上の温阻血傷害がある場合は TIT が 12 時間を超えると生着率が 低下するという報告 ${ }^{13}$, TIT については 12 時間以内 の場合がもっとも生着率が優れているという報告が 存在しており ${ }^{14)}$, 今回の解析においても, 移植後腎機能については有意差がみられていることから，観察期間を延長することで長期的な生着率に影響が出る 可能性は否定できない.

なお, WIT と TIT の組み合わせによる移植腎機能の比較検討について, WIT30 分以下の群は WIT 31 分以上の群と比較し移植後 1 か月から 12 か月ま での期間を通して有意に低い $\mathrm{sCr}$ を示した。また WIT30 分以下の群では移植後, 時間の推移ともに $\mathrm{sCr}$ が改善したのに対し, WIT31 分以上の群におい ては移植後 12 か月の時点においても $\mathrm{sCr}$ の改善の 程度は少なかった。一定時間以上の虚血に曝される と, 移植後における虚血傷害からの改善には限界が あることを示唆しているものと考えられた。

WIT31 分以上/TIT 12 時間未満の症例では 12 時間以上の症例と比較して $\mathrm{sCr}$ は有意に低值で経過 L, WIT31 分以上/TIT12 時間以上の群では移植後 12 か月の時点においても高値で推移した. 温阻血傷害に一定時間以上の冷阻血が加わると，術後速やか な移植腎機能の回復が困難となり移植腎機能発現遅延 (delayed graft function：DGF) となると考えられ る. 移植後早期の生着率に有意差は認めなかったが, DGF は急性拒絶反応 (acute rejection：AR) の危険因子であることが知られており，長期の生着率には AR が危険因子であることから ${ }^{15}$, 長期的には透析再導入までの期間に影響を与えうると考えられた。虚血による障害は WIT, 冷阻血時間（cold ischemic time：CIT）を組み合わせた結果であり，その曝露時間の遷延は腎臟に慢性的あるいは遷延する影響を与 えうる ${ }^{3}$. 移植腎機能にとっては, WITを可能な限り 短縮することが最も重要であるが, 虚血障害が WIT および CIT の総合的な影響の結果 ${ }^{3}$ であることを考慮し, WIT が一定時間 (今回の検討では 31 分)を超 えた場合は可能な限りTITを短縮することが望ま しいと考えられた。

$\mathrm{ECD}$ は年齢 60 歳以上, 脳血管疾患による死亡, $\mathrm{sCr} 1.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上というドナー条件をもとに規定 されている. 本研究においても, ドナーの年齢毎に 移植後腎機能を比較したところ, 30 歳以下, 31 歳〜

60 歳, 61 歳以上とドナー年齢が高いほど移植後 12 か月の期間を通して $\mathrm{sCr}$ が高値で経過しているこ とから， ドナー年齢は移植後腎機能に強く影響する 因子と考えられた．理由としては腎の加齢による変化が挙げられ, 病理学的には糸球体硝子化, 足細胞 の萎縮，有効ネフロン数の減少，尿細管の萎縮・消失, 間質拡大, 髄質の脂肪・石灰沈着, 微小血管の 消耗や粗化 ${ }^{1016}$ が知られている. 特に糸球体は 40 歳以上または 55 歳以上で総数の $10 \%$ 以上に硬化 $か ゙ ~^{17718)}, 60$ 歳以上のドナー腎は移植直前の腎生検 $(0$ hour biopsy）の時点で糸球体の 10～20\% に硬化性病変が認められる ${ }^{19)}$ と報告されている。本研究にお いても 61 歳以上のドナー腎には上記の加齢性変化 が内在すると推定され，さらに腎摘出から腎移植の 過程における温虚血傷害, 冷阻血傷害, 再灌流傷害 が加わることでATN の影響を受けやすく回復が遅 れる可能性が考えられた。多変量解析においてド ナー年齢が移植腎生着率の有意なりスク因子であっ たこともこれを支持する結果と考えられた. ドナー 死因についての検討では，脳血管障害群が他の群に 比較して生着率が低い傾向を示し, 頭部外傷群と脳血管障害群の 5 年生着率の差を認めた。脳血管障害群では頭部外傷群に比較し不安定な血行動態や脳死 に至った原因の多くが動脈硬化性疾患によることが 挙げられ，臟器血流も動脈硬化の影響を受けている ことが理由の一つとして考えられた20).

本研究の限界として, 1 施設での後ろ向き観察研究であるため総症例数が少ないこと, 症例数の偏り による解析の限界が挙げられる。腎移植の生着率や 移植後腎機能はドナー要因・レシピエント要因・環境要因と様々な要因の影響を受けた結果であり21),今後他施設との連携を行った上で長期的な移植成績 についての検討を行っていきたい。

## 結 論

ドナー腎機能の評価を行うにあたり， final sCrに 比べ $\mathrm{sCr}_{\mathrm{min}}$ がドナー本来の腎機能をより反映してい る因子であることが示唆された.

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

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# 炎症性疾患
## （4）動脈硬化と炎症のかかわり

東京女子医科大学医学部内分泌内科学講座

（受理 2020 年 8 月 31 日）

Inflammatory Disease

(4) Atherogenesis and Inflammation

\author{
Daisuke Watanabe, Satoshi Morimoto, and Atsuhiro Ichihara \\ Department of Endocrinology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

Atherosclerosis is a lipid deposition disease that eventually leads to myocardial infarction, stroke, and ischemic gangrene. Furthermore, it is a chronic inflammatory condition characterized by smooth muscle cell proliferation, apoptosis, necrosis, fibrosis, and local inflammation. The atherosclerotic process is initiated when cholesterolcontaining low-density lipoproteins accumulate in the intima and thereby activate the endothelium. Leukocyte adhesion molecules and chemokines contribute to monocyte recruitment, which in turn deteriorates atherosclerosis. Therefore, inflammation plays a key role in all stages of atherosclerosis progression. Anti-inflammatory cytokines ameliorate the disease, whereas pro-inflammatory cytokines accelerate atherosclerosis progression. Inflammatory markers are widely used to control the disease, and anti-inflammatory molecules are therapeutic targets for atherosclerotic diseases. Here, we review the potential role of the inflammatory system in accelerated atherosclerosis of cardiovascular diseases and several endocrine disorders and address drug discovery based on anti-inflammatory strategies in these diseases.

Key Words: atherosclerosis, inflammation, inflammatory biomarkers, angiotensin II receptor blocker

## はじめに

心筋梗塞や狭心症などの冠動脈疾患を含む心疾患 や脳梗塞や脳出血などの脳血管疾患などによる死亡 は，悪性新生物による死亡と並んで近年，本邦にお いて大きな位置を占める．死亡に至らないまでもこ れらの疾患は後遺症を残すこともあり, 予防や治療法の確立は非常に重要である。そのためには，動脈硬化リスクを包括的に管理し動脈硬化の進展を予防
することが求められる。内臟脂肪が蓄積することに より引き起こされるメタボリックシンドロームも動脈硬化進展に関連するため管理が必要である。

動脈硬化の危険因子として加齢や性差といった治療介入しがたいものもあるが, 脂質異常症, 喫煙,高血圧，糖尿病といった因子については，近年それ ぞれについて様々な薬物治療法が確立されている.多くの疫学調査が示すとおり，例えば low density

lipoprotein (LDL) コレステロール上昇は，冠動脈疾患の発症や死亡に密接に関連しうる上 ${ }^{11}$, 喫煙は冠動脈疾患のみならず脳卒中の危険因子にもなってい る。また至適血圧を超えた場合や糖尿病患者には適切な加療が必要であることは言うまでもない。また 減量は血清脂質を改善させ, 日常的な身体活動の増加や有酸素運動は動脈硬化性疾患の発症予防に有用 である。このように薬物療法のみならず，食事・運動療法を包括的に組み合わせることで，我々は動脈硬化性疾患の予防を目指している。

動脈硬化を背景とした疾患の発症前に，日常臨床 ではその予防の観点から非侵襲的な検査により動脈硬化の程度が評価できる。頸動脈エコーや MRアン ギオグラフィーをはじめとした画像診断および足関節上腕血圧比 (ABI), 心臟足首血管指数 (CAVI) お よび血管内皮機能検查 (FMD) をはじめとした血管機能検查などが代表的なものであり，現在，幅広く 日常臨床で使用されている。

このように動脈硬化は様々な疾患のリスクになり えるが，その形成やプラークの不安定化には慢性炎症が深く関与していることが報告され2), 結果的に肥満や生活習慣病から惹起される心血管疾患の発症に は慢性炎症を基盤とした病態が関連していると考え られている。具体的には粥状動脈硬化の形成機序に は，血管細胞と免疫細胞を含む様々な細胞の複雑な 応答と活動が関与することから, 動脈硬化性疾患は 言い換えれば慢性炎症疾患とも捉えられている。

本稿では, 動脈硬化形成における慢性炎症の過程, メタボリックシンドロームや高血圧と慢性炎症の関 わり，動脈硬化と炎症マーカーとの関連，また慢性炎症からみた動脈硬化への治療戦略，また内分泌疾患（とくに成長ホルモン分泌不全，原発性アルドス テロン症, クッシング症候群）と動脈硬化の関連に つき日常の臨床学的な観点から概略する。

## 動脈硬化と慢性炎症

動脈硬化は强状硬化、メンケベルグ型硬化（中膜石灰化硬化症)，および細動脈硬化の総称であり，血管の硬化を特徴としている3). また心血管リスクと関連することが知られている血管の石灰化は，弰状硬化性石灰化とメンケベルグ型中膜石灰化に大別さ れ，それぞれ異なる誘導因子や環境因子が関係する。血管石灰化には動脈硬化の終末像の変性過程でな く, マクロファージなどの炎症メカニズムが関与し ており, とくに弹状硬化病巣では変性壊死した細胞 に対しての炎症反応が存在している。一方で動脈中膜石灰化における炎症反応の役割は明らかではない 点も多いが, この石灰化にもマクロファージや T リンパ球が炎症性サイトカインの分泌を介して血管石灰化に関与していることが報告されている4).また 透析患者においては，炎症マーカーと血管石灰化が 有意な相関を示しており ${ }^{5}$, 動脈硬化の炎症過程が,平滑筋細胞は筋線維芽細胞の形質転換を促進して,骨芽細胞様に変化させるものと考えられる $。$ 。

生活習慣病でみられる慢性炎症は, 炎症反応が長期に渡って持続, 遷延化していることが特徴的であ る. 粥状動脈硬化では血管壁の内皮細胞の機能障害 を誘発し，微小血栓の形成や白血球の血管壁内への 侵入が促進される”、マクロファージやリンパ球と いった単核球を主体とした炎症細胞の浸潤・集積が 動脈硬化の進展を引き起こし, これらの細胞から放出される炎症性サイトカインは様々な細胞応答を示 す. 特に，動脈硬化病変にみられるマクロファージ の多くは単球由来であり, 動脈硬化病変の形成に，初期からプラーク破綻に至るまで，重要な役割を 担っている。つまり，炎症細胞，とくに血管壁に浸潤した単球から変化した炎症性マクロファージは,動脈硬化病変の病態形成に重要な役割を担ってお り，慢性炎症が動脈硬化の進展に広く寄与している ことが知られている $(\text { Figure 1 })^{8)}$. 臨床的には, 虚血性心疾患の原因となる弹状硬化巣（プラーク）の不安定化, 破綻には炎症性刺激によるマクロファージ の活性化が関与している。動脈硬化巣では，マクロ ファージは泡沫化し, 細胞死を起こしており, こう した死細胞をマクロファージが処理しきれないよう になると，残存物は炎症を促進し，プラークの不安定化をもたらすと考えられている》。 . 病理学的にみる と, プラークは平滑筋細胞, マクロファージなどの 慢性炎症細胞, そのほか細胞外基質が混在している. これらの成分の度合いによりプラークも様々な形態 を示すが，特に虚血性心疾患の発症においては冠動脈プラークの破綻が重要な役割を果たしている9). 急性冠症候群の多くはプラークの破綻により発症し，

脂質コアが大きく, 線維性被膜が薄く, マクロファー ジや T リンパ球などの炎症細胞の強い浸潤を伴う， いわゆる不安定プラークに生じやすい。つまりプ ラークは単なる脂質の蓄積ではなく, それに伴う炎症により不安定化し, 線維性被膜の菲薄化から破綻 に至り，急性冠症候群をきたすと考えられている。 プラークの破綻については，プラーク側の原因もし くは外的因子の関与が示唆されている。 アテローム

Figure 1 Roles of M1 and M2 macrophages. (Adapted from reference 8)

血栓性脳梗塞の原因も頸動脈におけるプラークの存在が, その発症に関与しており, 虚血性心疾患の発症メカニズムと類似している点も多い. これらの点 を踏まえると，慢性炎症を制御することが，虚血性心疾患や脳血管系疾患などの発症予防に寄与するこ とが予想される。

## 高血圧やメタボリックシンドロームと

## 炎症の関わり

高血圧は脳卒中, 心臟病および腎臟病に対する原因疾患である，薬物治療のみならず，減塩や肥満の 是正, 運動などの生活習慣の是正が高血圧の発症予防に重要であり, 看護師や栄養士など多職種の介入 が必要とされている. 特定検診, 特定保健指導でも 血圧管理は重要な項目である。また高血圧の発症に はストレスや睡眠障害, 生活習慣の悪化などに加え,炎症反応の増加が関与している。加齢や酸化ストレ スにより誘発される炎症は血管内皮障害を惹起し，小血管のリモデリングを進展させる ${ }^{10}$. 血管内腔の 狭小化により血管抵抗が増大し, 結果として血圧が 上昇する.このような状況で起こりうる血圧の上昇 をもっとも鋭敏に捉えられるのは早朝であり，早朝高血圧の原因となることが報告されている ${ }^{11} . ま た$血管障害の発症機序については, 炎症により血管内皮障害を引き起こし，血管保護因子である一酸化窒素の産生低下や中膜における平滑筋細胞の形質変化
を引き起こすことが知られており，血管保護因子の 低下および障害因子の増加は, サイトカイン, ケモ カイン, 接着分子, 増殖因子の変動をもたらし, こ れらが最終的に炎症細胞浸潤を引き起こす原因と考 えられている ${ }^{12}$ 。つまり血管炎症は高血圧性の臟器障害を引き起こし, 最終的に心血管イベントの発症 リスクを増大させることが予想される。

また，メタボリックシンドロームをはじめとした 生活習慣病では, 複数の臟器障害が併発しうるが,慢性炎症がこれら臟器障害に関与していると考えら れる。内臟組織に始まる慢性炎症が動脈硬化を促進 する可能性も示唆されている. とくに脂肪組織にお いては, アディポサイトカインなど生理活性物質を 分泌しており, これらは生体内の炎症にも重要な役割を果たしている ${ }^{13}$. つまり肥大化した脂肪細胞は 炎症性サイトカインを産生し, 高血圧や動脈硬化の 発症・進展に関与することが示唆されている.また 動脈硬化の血管では, 組織レニンーアンジオテンシン 系（RAS）が活性化されており，血管の炎症や，リ モデリングの進展に重要な役割を果たしていると推測される。脂肪組織の慢性炎症が血管の炎症に大き な影響を与えるが，血管の炎症もまた慢性炎症に影響することも示唆されており, 複雑な相互作用を有 している.

Figure 2 Cell-specific mechanisms underlying atheroprotective effect of IGF-1. (Adapted from reference 21 )

Figure 3 Pathophysiology of aldosterone-induced endothelial dysfunction. (Adapted from reference 23)

治療戦略一高血圧・脂質異常症の観点から 動脈硬化への治療法の多くは血管を構成する血管内皮細胞や平滑筋細胞, 炎症細胞をターゲットとし ているが，近年，動脈硬化病変では炎症に伴い血液凝固系の活性化，つまり凝固系の方進も指摘されて いる。リバーロキサバンの心血管疾患抑制作用は,

炎症による血液凝固系の活性化を阻害することで発揮された可能性もある ${ }^{14)}$. コレステロール低下作用 を有するスタチンは冠動脈疾患の発症を抑制させる
ことは広く知られているが, スタチンは脂質低下作用を介さず抗炎症作用を発揮し，スタチンの抗炎症効果が血管イベントの発生抑制・予防効果につなが ることが報告されている ${ }^{15)}$.また RAS 阻害薬の心血管イベントの抑制効果も示されており，降圧効果と は独立して抗炎症効果を示し，プラークを安定化さ せる ${ }^{16)}$. 血管内皮は正常である場合, 炎症細胞に対す る接着浸潤に対してのバリア機能を有するが，アン ジオテンシン II (Ang II) などの炎症起因分子の標的

Figure 4 Key molecular mechanisms involved in immune cell dysfunction associated with Cushing's syndrome. (Adapted from reference 25)

となった場合は，内皮機能が減弱し，血管のリモデ リングが進展する ${ }^{17}$.つまりその進展を抑制するこ とが重要であり，とくにアンジオテンシン II 受容体拮抗薬は Ang IIによる AT1 受容体の活性化を阻害 することで, すぐれた臟器保護作用を発揮している. つまりRASは心血管疾患の進展において重要な役割 を果たしているが，抗動脈硬化および抗炎症におい ては, RASをブロックすることで, 様々な薬理作用を 発揮していると推測される. Ang IIと炎症は動脈硬化の初期から心血管イベント発症の過程において関与しており，それらを十分に抑制していくことが将来的な動脈硬化の進展阻止には求められている.

## 動脈硬化のリスク管理における炎症マーカー

動脈硬化のリスク管理に, 炎症の観点から様々な 血中バイオマーカーが探索, 研究され日常臨床で広 く用いられており, とくに高感度 CRP は体内での微小な炎症を検出しうる. 高感度 CRP と心血管イベン トの関連については大規模臨床試験にて広く報告さ れており ${ }^{18}$, 炎症の抑制が血管疾患の発症につなが ることが示唆されている。またCRP は単なる炎症 マーカーとしてではなく, 血管内皮細胞や平滑筋細胞に作用してサイトカインなどの発現立進につなが り，動脈硬化の促進に関連している。ただ，単に感染などにより上昇することもあり，結果の解釈には

Figure 5 sTNF-R1 levels in cured Cushing's syndrome (CS) patients without coronary calcifications [Agatston score $(A S)=0$ ] and those with coronary calcifications (AS $>0$ ) and the normal reference values. ${ }^{*} \mathrm{p}<0.05$ between $\mathrm{AS}=0$ and reference values, between $\mathrm{AS}>0$ and reference values, and between $A S=0$ and $A S>0$. (Adapted from reference 26 )

十分配慮する必要がある。またペントラキシン 3 （PTX3）も CRP と同様に急性炎症性反応蛋白であ り，様々な炎症刺激により血管内皮細胞や平滑筋細胞から産生され, CRP と比較して心血管疾患特異的 なバイオマーカーの役割が期待されている19. これ ら炎症性バイオマーカーを組み合わせて測定し，心血管疾患進展リスクを層別化し, 予後予測していく ことが，早期の冠動脈治療介入などの判断に役立つ と考えられている.

## 内分泌疾患および動脈硬化，炎症との関連

成長ホルモン (GH) は単に骨や筋の成長を促進す るのみならず, 糖や脂質への代謝作用も有している. とくに成人 GH 久損症 (AGHD) 患者では, 易疲労感 やうつなどの自覚症状のみならず内臟脂肪型肥満を 伴うことが多く, 内臟脂肪の蓄積は, 結果的に AGHD 患者におけるインスリン抵抗性や脂質異常症などの病態と関連しうる. さらに $\mathrm{GH} の$ 分泌低下 は, 脂肪分解の低下を引き起こし体脂肪の貯留を促進するとともに筋肉量の低下も惹起する。こうした 背景から, AGHD 患者に GH 補充療法を行うと体脂肪の減少や筋肉量の増加がみられ, 代謝改善効果を 通じて心血管イベントのリスクを減少させることが報告されている ${ }^{20}$. またいくつかの研究では, insulinlike growth factor-1（IGF-1）は抗炎症作用を有して いることが示唆されており, 例えば，血中の interleukin (IL)-6 と IGF-1 レべルは逆相関すること，ま た AGHD 患者では, 血中 IGF-1 レベルの低下が, マ クロファージにおける tumor necrosis factor (TNF)発現の増加に関連しているという報告もある（Figure 2 $)^{21}$. しかし, 現状では IGF-1 の炎症過程に及ぼ すプロセスについては未解明な部分も多く, さらな る研究が必要とされている.

アルドステロンはヒトにおける代表的なミネラル コルチコイドであり, 主に電解質や水分バランスの 調節に重要な役割を果たしている。アルドステロン が自律的過剩分泌を示す病態が原発性アルドステロ ン症である. 特に低カリウム血症を示した高血圧患者では, 必ず疑うべき疾患の一つであり, 本態性高血圧患者に比べ心血管系疾患発症のリスクが高いこ とが知られている ${ }^{22}$. アルドステロンの藏器障害の メカニズムの一つとして, 血管障害の本態が, 血管壁での炎症細胞の集積, それに伴う線維化であるこ とが知られている，心血管系に発現したミネラルコ ルチコイドレセプターを介してアルドステロンは血圧上昇とは独立して血管障害を惹起し， 心，腎にお ける血管壁での炎症細胞の集積を介し, 血管壁の局所において様々な向炎症因子の発現を増加させ，ま た血管周囲で酸化ストレスマーカーを増強させるこ とが知られている $(\text { Figure 3 })^{23}$. すなわち, アルド ステロンは血圧上昇とは独立して直接的な心血管障害作用，つまりアルドステロン誘導性の血管炎を惹起しうる ${ }^{24)}$.こうした観点から，アルドステロン拮抗薬は, 酸化ストレスを軽減させ, また血管内皮機能 の保護などに役立つことが報告されており, 現在,日常臨床で幅広く使用されている薬物の一つであ る.一方, グルココルチコイド作用をもつコルチゾー ルが過剩に分泌される疾患が, クッシング症候群で ある. 体脂肪分布の変化 (中心性肥満, 野牛肩, 満月様顔貌), 糖脂質代謝異常, 高血圧, 骨粗髢症など を引き起こす. 本来は抗炎症に働くはずのグルココ ルチコイド過剰状態が, クッシング症候群ではむし ろ動脈硬化を促進し，心血管イベントのリスクを高 めることが知られている。炎症の観点からは, 慢性的な高コルチゾール血症の場合, 健常者に比ベア ディポネクチン值が低下する一方で, 炎症性サイト カインである可溶性 TNF- $\alpha$ 受容体や IL-6 さらには $\mathrm{CRP}$ が上昇することが知られている $(\text { Figure 4 })^{25}$.

Table 1 Single correlation analyses with organ damage indices. (Adapted from reference 27)

CAVI, cardio-ankle vascular index; eGFR, estimated glomerular filtration rate; hsCRP, high-sensitivity C-reactive protein; BMI, body mass index; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; UAE, urinary albumin excretion; BNP, brain natriuretic peptide; HbAlc, hemoglobin Alc; LDL-chol, low-density lipoprotein cholesterol; HDL-chol, highdensity lipoprotein cholesterol; RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system; PRA, plasma renin activity; PAC, plasma aldosterone concentration; $\mathrm{s}(\mathrm{P}) \mathrm{RR}$, soluble (pro)renin receptor.

臨床的にクッシング症候群における血中可溶性 TNF- $\alpha$ 受容体濃度は, 冠動脈石灰化の程度を反映す ることが示されており，炎症がクッシング症候群に おける心血管イベントのリスクになっている可能性 が示唆されている (Figure 5) ${ }^{26)}$.

2002 年, ヒト腎臓 cDNA ライブラリーから, 組織 RAS 調節因子である (プロ) レニン受容体 $[(\mathrm{P}) \mathrm{RR}]$ が同定された。また近年, 可溶性 (P) RR の血中濃度を簡便に測定できるようになり, 我々は PA での 動脈硬化に起因する血管障害を示す新たな指標とし て報告した $\left(\right.$ Table 1 ${ }^{27}$. (P) RR は脳, 心臟, 腎臟な ど広く臟器に分布しており, 心, 腎疾患の発症, 進展に深く関与する可能性が示唆され, さらに糖尿病 に起因する心筋症や網膜症においては, それぞれの病態に起因する炎症に関与していることが報告され $た^{2829)}$. 現在我々は糖尿病や脂質異常症をはじめ, 内分泌疾患など様々な病態と (P) RR との関連性を探索し，最終的に $\mathrm{P}) \mathrm{RR}$ 制御することを創薬のター ゲットとし研究を進めている.

## おわりに

動脈硬化性疾患の発症・進展には炎症が関与して いることが報告されて以来，今日ではそれらに対す る基礎・臨床研究の成果の多くが, 実際の臨床の場 に応用されるに至っている. しかし一方で, 心血管疾患は依然, 日本人の死因のなかでも大きな位置を 占めており，血管炎症をターゲットとした動脈硬化症への新しい予防法や治療法のさらなる確立が期待 されている.
開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

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# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」
呼吸器外科ロボット手術の現状
## 東京女子医科大学呼吸器外科

カンザギ神崎正人ト

（受理 2020 年 10 月 15 日）

## The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery" Current Status of Robot-Assisted Endoscopic Surgery in Thoracic Surgery

## Masato Kanzaki

Department of Thoracic Surgery, Graduate School of Medicine, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

The National Health Insurance (NHI) has started to cover robot-assisted thoracoscopic surgery (RATS) for malignant lung tumors (LTs) and mediastinal tumors in 2018 in Japan. The number of domestic RATS is increasing rapidly in thoracic surgery. Our department has started performing RATS in April 2012 as clinical research. A total of 214 patients received RATS between April 2012 and February 2020. After NHI coverage, all cases judged to be resectable by video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) were performed as RATS. One hundred thirtyeight cases were LTs, 74 cases were mediastinal tumors, and 4 cases were LTs with mediastinal tumors. As RATS procedures have several variations, we performed RATS lobectomy with four-port incisions and a 3-cm utility thoracotomy or a CO2 insufflation combined assistant port and RATS resection of mediastinal tumors with three-port incisions by CO2 insufflation. Only 1 patient with thymoma converted to VATS. In the near future, RATS will become the best surgical technique for open surgery and/or VATS in the field of thoracic surgery. This new surgical technique is beneficial both to our patients as well as to the surgeons.

Keywords: robot-assisted thoracoscopic surgery, video-assisted thoracoscopic surgery, thoracic surgery, lung cancer, mediastinal tumor

## はじめに

呼吸器外科における最初のロボット手術の報告 は, 2001 年の前縦隔腫瘍である ${ }^{11}$. 翌年には肺癌手術 が報告され，本邦では遅れること 7 年, 肺癌肺葉切除が施行された ${ }^{23)}$. 本邦における呼吸器外科ロボッ
ト手術は臨床研究として行われていたが，2018 年 4 月に肺悪性腫瘍, 悪性縦隔腫瘍, 良性縦隔腫瘍に対 する手術が保険適応となった。その後 2 年間で, 国内での呼吸器外科ロボット手術は約 3,000 例と急増 した。さらに，今年度から新たに肺悪性腫瘍に対し

Corresponding Author: 神崎正人 ₹162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学呼吸器外科 kanzaki.masato @twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_102

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

ての区域切除術，重症筋無力症に対する拡大胸腺摘除術が追加収載され, 症例数はさらに増加すると予想されている。

当科では低侵襲である胸腔鏡下手術（videoassisted thoracic/thoracoscopic surgery: VATS) を長らく行ってきた. VATSでは視野および手術器械の動きには制限が加わることから，これらの問題点を改善すべくいち早くロボット手術を導入した。臨床研究として, 2012 年より縦隔腫瘍, 2013 年より 原発性肺癌にロボット支援胸腔鏡下手術 (robotassisted thoracoscopic surgery：RATS）を行ってき た. 本稿では, 呼吸器外科におけるRATS の現状を 当科中心に報告する. なお, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会で承認されている (承認番号 5601).

## 呼吸器外科ロボット手術の現状

国内の呼吸器外科にてRATS が長らく普及しな かった要因の 1 つに保険適応でなかったことが挙げ られる。手技等の観点からは, 呼吸器外科の主体は 切除手術で再建等の手技が少なく, 胸腔内, 縦隔に は血流に富む血管が多く存在し, 手術に際し操作す る範囲が広いなども要因である。呼吸器外科手術の 対象疾患の多数はVATS の適応であるが，VATS のラーニングカーブは遅く，完全鏡視下にVATS を施行している施設は思いのほか少ない4).このよう な背景から国内でRATS はなかなか広まらなかっ た. 一方, RATSは開胸術など従来の術式と比較し,根治性, 安全性は同等で, VATS に比ベラーニング カーブが短いとの報告がある ${ }^{344}$.

呼吸器外科手術における RATS の転機は，2018 年度に一挙 3 疾患が保険適応となってからである. 2018 年度に保険適応となった術式は, (1)胸腔鏡下肺悪性腫痬手術(肺葉切除または 1 肺葉を超えるもの) (内視鏡手術用支援機器を用いる場合), (2)胸腔鏡下縦隔悪性腫瘍手術および(3)胸腔鏡下良性縦隔腫瘍手術(いずれも内視鏡手術用支援機器を用いる場合)の 3つである. これらの手術を保険適応とするための 施設基準が定められ, (1)では, 術者として当該手術 10 例以上の経験と年間 50 例以上の肺悪性腫瘍手術 (その内，20 例以上のVATS), (2)および(3)は, 術者 として当該手術 5 例以上の経験と年間 10 例以上の 縦隔腫瘍手術 (その内， 5 例以上の VATS)の実施を 必要としている. 当科では, 保険適応となった 2018 年 4 月から 3 つの手術を保険診療として行ってい る.

2020 年度に追加となった術式は, 胸腔鏡下肺悪性腫瘍手術 (区域切除で内視鏡手術用支援機器を用い る場合）と胸腔鏡下拡大胸腺摘出術（内視鏡手術用支援機器を用いる場合）の 2 つである。 区域切除の 施設基準は, 当該手術または術式(1)を術者として 10 例以上の経験が必要で, 拡大胸腺摘出術では, 術者 として当該手術または術式(1)～(3)を手術 5 例以上の 経験と胸腺関連疾患に係る手術を年間 5 例以上施行 しており，そのうち胸腔鏡下手術または当該手術を 3 例以上経験していること, となっている.いずれの 術式も当科では保険診療が可能である.

ロボット手術に関して，デバイスの誤動作が最も 多い有害事象であり，胸部ならびに頭頸部領域での grade 4 以上の有害事象の発生は多領域に比ベリス ク比 2.2 倍と高いことから, 日本呼吸器外科学会で は, 円滑で安全な RATS の導入，普及および進歩を 目的として，プロクター（手術指導医）制度を導入 している ). プロクターの条件には, RATSを術者と して 40 例以上執刀していることが含まれており， 5 年ごとに更新が必要である．具体的には，RATS を始めるにあたり，依頼病院は日本呼吸器外科学会 ホームページからプロクターを選定し，手術日を決定し, 学会の呼吸器外科ロボット支援手術検討部会 に連絡し，プロクター立会いで手術を行う。プロク ターは術後 1 か月に報告書を呼吸器外科ロボット支援手術検討部会に提出し, 症例によっては総合診療対策委員会の審議を経て学会の理事会に報告とな る。順調にプロクター制度は運用され，国内での RATS は安全に導入，普及している。な扔，手術実施前には National Clinical Database（NCD）に術前症例登録を行っている.

## ロボット支援胸腔鏡下肺悪性腫瘍手術

肺悪性腫瘍に対する低侵襲手術とし, VATS は実臨床で広く普及している。肺癌診療ガイドライン上 では，VATSは行うことを提案する（グレードB2） となっているが, RATS は推奨度決定不能である ${ }^{6}$. しかしながら, RATS は新たな魅力的な手術手技と してVATS の欠点を補うことが期待されている.こ れまでにVATS とRATS の比較は後方視的解析が 行われ，安全性と有用性に関してほぼ同等の成績が 示されている7).一方, 初期段階での解析ではあるが,米国ではRATS は術中の医原性合併症が多いとの 報告がある ${ }^{8}$. 今後症例の蓄積により, 正確なデバイ スコントロール，周術期成績が改善し, 術後のQOL が向上する可能性がある.

当科では，2018 年 4 月から保険診療を開始し,

Figure 1. Intraoperative view of robot-assisted thoracoscopic surgery (RATS) for lung malignancies.

(A) Port placements for portal RATS.

(B) Four-port incisions and a 3-cm utility thoracotomy (white dotted circle).

(C) An assistant utility thoracotomy/port was added to the standard setup in the fourth (for upper lobectomy) or fifth (for other lobectomies) intercostal space. This utility thoracotomy/port allowed VATS instruments to be used routinely through our VATS procedure (white dotted circle).

(D) Vascular robot stapler through a 12-mm port resected pulmonary artery.

RUL, right upper lobe; RLL, right lower lobe.

VATS で切除可能と判断した症例は, 胸腔内癒着に 関わらずすべてRATSの手術適応とした適応の拡大を図った. 2020 年 2 月までに 214 例中肺悪性腫瘍 136 例, 肺悪性腫瘍 + 縦隔腫痬 4 例に対し, RATS を施行した．胸壁, 心膜などの合併切除や糖尿病症例などには心膜脂肪織による気管支断端被覆も行っ てきた.

肺葉切除に対するRATSの一般的なポート配置 は, 第8ないし第 9 肋間に 4 つポートを置き, 下肢側で横隔膜より上位の第 10 ないし第 11 肋間にアシ ストのためのポートを追加している。ポート配置に 関しては様々な方法が報告されている) ${ }^{922}$.

当科のRATS は, 基本的には 4 アームで行い, ポート配置はVATS に準じ第8肋間にポートを作製し，アシスタントポートは第 4 もしくは第 5 肋間前方においている（Figure 1A）。患者体型や胸腔内
の癒着状態により, 両外側のポートは上下 1 肋間移動し配置している. Portal RATSではエアシール・ インテリジェント・フローシステム (AirSeal ${ }^{\circledR} \mathrm{iFS}$, CONMED, NY, USA）を使用し, 人工気胸下に行 うが，呼吸循環動態に影響を及ぼすなどデメリット もあり, 多くの症例は大気開放で針子操作を行って いる ${ }^{13}($ Figure 1B). 当科で用いているアシスタント ポートは既存の VATS 用鉗子などが使用できる点 が有用と考えている (Figure 1C). da Vinci Xi ${ }^{\circledR}$ サー ジカルシステム (Intuitive Surgical, Sunnyvale, CA, USA）の導入後からコンソール医師が専用のステー プラーで肺血管，気管支を切断している（Figure 1 D).

RATS 肺悪性腫瘍手術の内訳は, 女性 72 例, 男性 68 例, 年齢は中央値 68.5 歳 ( $43 \sim 90$ 歳), 原発性肺癌 129 例（腺癌 116 例, 扁平上皮癌 9 例, 神経内分

Table 1. Patients' characteristics of lung malignant tumors.

LCNEC, large cell neuroendocrine carcinoma; RUL, right upper lobectomy; RML, right middle lobectomy; RLL, right lower lobectomy; LUL, left upper lobectomy; LLL, left lower lobectomy.

泌腫瘍 4 例), 転移性肺腫瘍 11 例であった. 術中迅速診を 66 例 $(47.1 \%)$ に施行し，診断を得た。切除肺葉は右 88 例 (上葉 43 例, 中葉 18 例, 下葉 27 例),左 52 例（上葉 33 例, 下葉 19 例）であった（Table 1). 術中出血量は中央値 $14.5 \mathrm{~mL}(2 \sim 494 \mathrm{~mL})$, 手術時間は, 生検後に肺葉切除を行った症例が半数を占 め, 159 585 分と広範であった. RATS の手技に関 して，コンソール時間は中央值 162.5 分（79～367 分) で，切除肺葉別にコンソール時間を RATS 導入時期の初期と後期で比較すると, 右上葉 175 分から 139 分, 右中葉 196 分加 115 分, 右下葉 201 分から 129 分, 左上葉 220 分战 158 分, 左下葉 175 分战 125 分で短縮していた. 最大腫瘍径は中央値 $2.0 \mathrm{~cm}$ (0.4１1.0 cm)であった.リンパ節郭清の範囲として は，ND2a-1 以上が 110 例（78.6\%）と大半を占め，次いで ND1b27 例(19.3\%)で, ND0 は 3 例であった.胸壁 3 例, 心膜 1 例の合併切除，気管支断端被覆を 11 例に対して行った. 開胸, VATS 移行例はなかっ た.

病理病期（肺癌取扱い規約第 8 版）は，原発性肺癌 129 例 中 0 期 4 例, I 期 93 例, II 期 15 例, IIIA 14 例, IIIB 期 3 例であった.

術後合併症としては, 遷延性肺漏 12 例 (胸膜癒着術を 2 例に施行), 譫妄 2 例, 乳糜胸, 脳梗塞, 発作性心房細動各 1 例認めたが, 全例独歩退院した (Ta- ble 2).

## ロボット支援胸腔鏡下縦隔腫瘍手術

縦隔腫瘍においてもVATS は実臨床で広く普及 しているる ${ }^{14) \sim 19}$. RATS が VATS 等の従来の手技と比較し, 有用性を示すエビデンスはいまだ明らかにさ れていない. 現在までにRATSとVATSを比較し た報告では，手術時間，在院日数，術後合併症の発生率，再発率などは同等で有意差を認めていな $\left(^{20} \sim 23\right)$. 縦隔腫瘍では大きく, 前縦隔腫瘍と中・後縦隔腫瘍ではアプローチが異なる。 さらに, 前縦隔腫瘍では(1)片側アプローチと(2)剣状突起下アプローチ を行っており，無名静脈など血管処理の可能性があ る症例や拡大胸腺摘除術の場合には(2)のアプローチ

3 アームで, ポートは第 3 肋間前方, 第 5 肋間前腋窩線上，第 6 肋間鎖骨中線上にポートを置き，アシス タントポートを第 6 肋間前腋窝線上に追加すること もある。(2)では，カメラを剣状突起下に配置し，左右の胸腔それぞれに銷子を挿入し，操作を行う。一方, 中・後縦隔腫瘍では, 肺悪性腫瘍手術のポート 配置に準じ 4 アームで行っている。縦隔腫瘍手術で は，呼吸循環動態に注意しながら，炭酸ガスによる 人工気胸下に鉗子操作を行っている.

2012 年 4 月から 2020 年 2 月までに，肺悪性腫瘍 と同時切除した 4 例を含め計 78 例の縦隔腫瘍に対 しRATSを施行していた。手術の内訳を表に示す （Table 3)。女性 42 例, 男性 36 例，年齢は中央値 60 歳 (26〜90 歳), 手術時間は中央値 165 分 (49〜378 分), 術中出血量は中央值 $5 \mathrm{~mL}(1 \sim 200 \mathrm{~mL})$ であっ た.アプローチは，片側アプローチ 75 例, 剣状突起下アプローチ 3 例で，横隔膜近傍の中縦隔腫瘍では 前立腺手術時の “PELVIC” でロボットをドッキング した (Figure 3)，後縦隔発生の傍神経節腫瘍では,胸壁を合併切除した。

発生部位では, 前縦隔が 64 例で最も多く, 中縦隔 9 例, 後縦隔 3 例, 縦隔上部 2 例の順であった. 病理組織診の内訳では，胸腺腫を含めた悪性腫瘍は 36 例 (46.2\%)を占めた。胸腺関連腫瘍が最も多く, 胸腺腫 22 例 (重症筋無力症合併 5 例), 胸腺癌 7 例,胸腺囊胞 26 例であった. 中・後縦隔では, 悪性腫瘍縦隔リンパ節転移，神経原性腫瘍，気管支囊胞など であった. 最大腫瘍径は中央値 $3.2 \mathrm{~cm}(0.9 \sim 12.0 \mathrm{~cm})$ であった.

胸腺癌の 1 例のみ対側からのVATSに移行した が, 開胸症例はなかった. 3 例で術後乳糜胸を認めた

Table 2. Operative characteristics of lung malignant tumors.

ND, nodal dissection.

Figure 2. Intraoperative view of robot-assisted thoracoscopic surgery (RATS) resection of the mediastinal tumor.

(A) Port placements for RATS resection of the mediastinal tumor with three-port incisions by $\mathrm{CO} 2$ insufflation.

(B) Port placements for trans-subxiphoid RATS resection of mediastinal tumors. Subxiphoid ports are marked with a white dotted circle.

Table 3. Patients' characteristics of mediastinal tumors.

VATS, video-assisted thoracoscopic surgery.

Figure 3. Intraoperative view of the pelvic docking approach in robot-assisted thoracoscopic surgery (RATS) for the lower-middle mediastinal tumor.

(A) Port placements for the pelvic docking approach in RATS.

(B) Left-side view from the docking and positioning of the robotic system with the patient's head to the left.

が，全例独歩退院した.

## 終わりに

国内における呼吸器外科 RATS は保険適応後か ら急速に手術数が増加している. 手術では, 安全性,根治性が要求され，ロボット支援装置は既存技術に 対する優位性が期待される医療技術である。呼吸器外科における RATS は，草創期であることから， チームとして外科医，麻酔科医，看護師，臨床工学技士の協調により, 安全な手術が優先される. 現時点では, 単に従来の術式と比較するのではなく， 口 ボット支援装置のメリット・デメリットを熟知し活用し, 今後 RATS の有用性が明らかにされればと思 われる。

神崎正人は, 2019 年にインテュイティブサージカル合同会社 (Intuitive Surgical Japan) より講演等の資金提供

を受けた。

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\text { 文 献 }
$

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