# 高齢耐糖能異常者の糖尿病発症率とその危険因子に関する検討

東京女子医科大学附属成人医学センター

（受理 平成 30 年 1 月 10 日）

Incidence of and Risk Factors for Diabetes among Elderly Individuals with Impaired Fasting Glucose
## Noriko UJIHARA, Michiyo HASE, Mari OSAWA and Ryoichi MISAKA

Institute of Geriatrics, Tokyo Women's Medical University

We investigated the incidence of diabetes and risk factors for the onset of diabetes among elderly individuals with impaired fasting glucose (IFG) who visited the Institute of Geriatrics at Tokyo Women's Medical University for check-ups in 2007. Among 300 individuals (mean age, $70.7 \pm 7.3$ years) with fasting plasma glucose (FPG) 100$125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ at baseline, 20 subjects (6.7\%) showed diabetes after 5 years. Of the 82 subjects with FPG 110-125 mg/ dl, which is currently used as the cut-off for IFG in Japan, 17 (20.7\%) were diabetics after 5 years. Based on logistic regression analysis (stepwise method) for participants with FPG levels between 100-125 mg/dl, significant risk factors for onset of diabetes within 5 years included hemoglobin (Hb) Alc (odds ratio (OR) 65.089, $95 \%$ confidence interval (CI) 4.329-978.571, p = 0.003), FPG (OR 1.141, $95 \%$ CI 1.043-1.248, p =0.004), AST (OR 0.816, $95 \%$ CI 0.711 0.936, $\mathrm{p}=0.004$ ), and history of stroke (OR 8.088, $95 \%$ CI 1.109-58.987, p =0.039). For participants with FPG levels $\geq$ $110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, HbAlc (OR 105.93, 95 \%CI 3.658-3,068.165, p = 0.007), triglyceride (TG) (OR 1.028, 95 \%CI 1.007-1.050, p = 0.01 ), AST (OR 0.814, $95 \%$ CI 0.685-0.968, p =0.02), and history of stroke (OR 16.09, $95 \%$ CI 1.429-181.224, p =0.025) were significant risk factors. These findings suggest that early intervention in lifestyle is an effective means of preventing the onset of diabetes in elderly individuals.

Key Words: impaired fasting glucose, type 2 diabetes, elderly individual

## 緒言

近年わが国の糖尿病患者数は年々増加しており，厚生労働省が 5 年ごとに行っている糖尿病患者有病率調査で糖尿病が強く疑われる人は 2012 年に 950 万人と過去最高になった ${ }^{11}$. 年齢別にみると, 男女と も年齢とともに有病率が増加しており, 60 歳以上の 患者の全患者数に占める割合は 2007 年の $67 \%$ から 77 \%に増加している. この結果から, 日本における 糖尿病患者の増加は高齢者糖尿病患者の増加による 部分が大きいと考えられる.糖尿病患者の増加は合併症である心血管疾患の増加や腎障害による透析患者の増加などにつながる.日本の糖尿病患者の合併症について 1996 年から調査を行っている The Japan Diabetes Complications Study（JDCS）の9 年次の結果では, 糖尿病患者の 心血管疾患発生率は久山町研究一般住民の 2 倍以上 であり，特に冠動脈疾患の発症率が脳血管疾患の発症を上回っていたことが報告されている2).また, 糖尿病性腎症は 1998 年以来透析導入患者の原因疾患 の第一位である ${ }^{3)}$.
$ 150-0002 東京都渋谷区渋谷 2-15-1 クロスタワー $20 \cdot 21 F$ 東京女子医科大学附属成人医学センター E-mail: ujihara.noriko@twmu.ac.jp doi: 10.24488/jtwmu.88.1_6

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women's Medical University
}

Fig. 1 Enrollment of subject Impaired fasting glucose (IFG) was defined as fasting glucose level of $100-125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$.

わが国では平均寿命の延びに伴って高齢者が増加 しており，65 歳以上の人口が全人口の 2 割以上を占 めている．今後さらに高齢者の増加が予想される日本の医療現場において，高齢者における糖尿病発症 の予防は重要であると考えられる。高齢者における 糖尿病発症のリスクファクターが明らかになれば，糖尿病予防の一助となるが，多くの研究では高齢者 が対象から外されており，高齢者を対象にした糖尿病発症率の報告の数は少ない。

本研究では, 健康診断 (健診) を受診した高齢耐糖能異常者の糖尿病発症率を明らかにし, 発症のリ スクファクターを明らかにすることを目的とした。

## 対象および方法

## 1. 対象

2007 年 1 月 1 日から 6 月 30 日の間に東京女子医科大学附属成人医学センターで健診を受診したもの のうち, 60 歳以上の耐糖能異常者で, 2012 年に再度健診を受診したものを対象とした。空腹時血糖 (FPG) が 100 125 mg/dl のものを耐糖能異常（impaired fasting glucose: IFG) とした. 糖尿病と診断 されているもの, 糖尿病の治療中のもの, $\mathrm{HbAlc}$ $6.1 \%$ （JDS）以上のものは除外した.

## 2. 方法

対象の受診者の 5 年後の糖尿病発症率と発症に関連する危険因子を検討した後ろ向き研究を行った。

以下の場合を糖尿病発症とした。 (1)2012 年受診時 に糖尿病治療中のもの. (2) 5 年間に FPG が $126 \mathrm{mg}$ / dl 以上を呈したもの．(3) 5 年間にブドウ糖負荷試験
で糖尿病型を呈したもの。

2007 年時の年齢, 性, BMI, 腹囲，FPG， HbA1 c 值, HOMA-R, LDL コレステロール, HDL コレス テロール, 中性脂肪 (TG), 尿酸値, AST, ALT, $\gamma \mathrm{GTP}, \mathrm{eGFR}$, 血圧, 高感度 CRP, スタチンの使用歴, 虚血性心疾患の既往, 脳梗塞の既往と糖尿病発症率との関連を検討した. HbAlc は当時使用されて いた JDS 值を用いた。

## 3. 統計

すべてのデータは平均値 $\pm \mathrm{SD}$ で表記した. 5 年後 の糖尿病の累積発症率を求め, 発症に関連する危険因子を明らかにするため，各因子のロジスティック 単回帰分析を行った. 単回帰分析において p 值が 0.2 以上であった危険因子を用いロジスティック回帰分析 (ステップワイズ法)を行った。解析は IBM SPSS STATISTICS 20 を用いて行った。

当研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得 た (平成 28 年 8 月 9 日, 承認番号第 4053 号).

## 結果

2007 年 1 月から 6 月の間に健診を受診した 60 歳以上の受診者のうち IFG は 515 名であった.このう ち, すでに糖尿病と診断されていたものは 22 名, HbAlc 6.1 \%以上のものは 36 名であった (Fig. 1).

除外基準にふれず，2012 年に健診を受診したもの は 300 名（男性 222 名, 女性 78 名）であった. Table 1 にベースライン時の患者背景を示す. 年齢は $70.7 \pm 7.3$ 歳, BMI $23.5 \pm 2.8 \mathrm{~kg} / \mathrm{m}^{2}$, HbA1c $5.5 \pm 0.3$ \%, FPG は $106.9 \pm 5.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ であった. 高血圧薬物治療中のものが $62 \%$ ， スタチン内服中のものが 42 $\%$, 虚血性心疾患の既往のあるもの $9 \%$, 脳梗塞の既往があるもの $5 \%$ \%゙った。

5 年間で糖尿病と診断されたものは 20 名 (男性 17 名. 女性 3 名）で $6.7 \%$ 7 でった.

ベースライン時の $\mathrm{FPG} 5 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ ごとの層別に糖尿病の発症をみると, $100 \sim 105 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ の 152 名中 1 名 $(0.7 \%), 106 \sim 110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ の 78 名中 4 名 $(5.1 \%)$, $111 \sim 115 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ は 41 名中 7 名 $(17.1 \%$ ), 116 120 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ で 22 名 中 7 名 $(31.8 \%), 121 \sim 125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ で 7 名中 1 名 $(14.3 \%)$ であった. また, ベースライ ン時に, 現在 IFGのカットオフ値として用いられて いる FPG $110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上であった受診者 82 名につ いて検討すると, 糖尿病発症は 17 名で発症率は $20.7 \%$ \%゙った.

FPG 100 $125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 全対象の単回帰分析では, ベースライン時の FPG (OR 1.205, $95 \%$ CI 1.119-

Table 1 Baseline demographics and characteristics of participants.

Values represent number, percentage, mean $\pm \mathrm{SD}$.

1.299, $\mathrm{p}<0.0001)$, HbA1c (283.2, 25.380-3,161.27, $\mathrm{p}<0.0001$ ), 脳梗塞の既往 (3.941, 1.015-15.307, $\mathrm{p}=$ $0.034)$ ALT (0.930, 0.869-0.996, $\mathrm{p}=0.039)$ AST (0.799, 0.705-0.906, $\mathrm{p}<0.0001 ）$ が有意な危険因子であった. ロジスティック回帰分析（ステップワイズ法）を行 う と HbAlc (OR 65.089,95\%CI 4.329-978.571, p = $0.003)$, FPG $(1.141,1.043-1.248, \mathrm{p}=0.004)$, AST $(0.816,0.711-0.936, \mathrm{p}=0.004)$, 脳梗塞の既往 $(8.088$, 1.109-58.987, $\mathrm{p}=0.039)$ が 5 年間の糖尿病発症の独立 した危険因子であった（Table 2).

FPG1 $10 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上の 82 名で検討すると, 単回帰分析では, HbAlc (OR 94.737, 95 \%CI 5.058$1,774.431, \mathrm{p}=0.002)$, HDLC $(0.954,0.913-0.997, \mathrm{p}=$ $0.037)$, TG (1.017, 1.002-1.032, $\mathrm{p}=0.024)$, ALT $(0.924,0.853-1.000, \mathrm{p}=0.049)$, AST $(0.819,0.706-$ 0.950, $\mathrm{p}=0.008$ ) が有意な危険因子であった.また,同様に行ったロジスティック回帰分析（ステップワ イズ法）では，HbAlc（OR 105.937, 95 \% CI 3.658$3,068.165, \mathrm{p}=0.007), \quad \mathrm{TG}(1.028,1.007-1.050, \mathrm{p}=$ $0.01), \operatorname{AST}(0.814,0.685-0.968, \mathrm{p}=0.02)$, 脳梗塞の既往 $(16.09,1.429-181.224, \mathrm{p}=0.025)$ が独立した危険因子であった（Table 3).

HbAlc を四分位に分割すると HbAlc $\leqq 5.3$ では 発症はなく, $5.3<\mathrm{HbA1c} \leqq 5.5$ では $1.1 \%, 5.5<$ $\mathrm{HbA1c} \leqq 5.7$ では $11.9 \%, 5.7<\mathrm{HbA1c}$ では $22.4 \%$ に糖尿病発症がみられた。

## 考 察

今回の結果では, 健診を受診した 60 歳以上で FPG100 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上の IFG の 5 年後の糖尿病発症率 は $6.7 \%$, FPG110 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上では $20.7 \%$ \%゙った. IFG の診断基準としては, FPG $110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ が用いら れているが, より早期での介入が糖尿病発症予防に 有効であるという報告は多く, 当研究では $100 \mathrm{mg} /$ dl 以上を対象とした. Noda らの JPHCstudy ${ }^{4}$ におい ても, FPG102 mg/dl 以上で糖尿病発症が増加する ことから, 110 ではなく $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ をカットオフ值 として用い，介入することを推奖している.

近年糖尿病患者数は年々増加しており, その中で も高龄糖尿病患者の増加が著明である ${ }^{1}$. 糖尿病は心血管系疾患, 腎疾患のリスクファクターであるが,認知症 ${ }^{5}$ やサルコペニア゙, フレイル ${ }^{7}$, 骨折8) どの老年症候群のリスクファクターとしても注目されてい る.したがって, 糖尿病発症予防は, これらの心血管疾患や老年症候群の予防にもつながると考えられ る。このような点から, 高齢者の糖尿病発症率を明 らかにし糖尿病発症を予防することは疾患予防の観点と高齢者社会における医療費抑制にも有効である と考えられる。

耐糖能異常者の糖尿病発症率は報告によってさま ざまである．英国の Forouhi らの報告)では FPG $100 \sim 125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ の IFGを 10 年間フォローアップ し, 累積糖尿病発症率は FPG 110 $125 \mathrm{ml} / \mathrm{dl}$ では 17.5/1,000 人年, FPG 100 110 mg/dl では 6.2/1,000 人年とされている. デンマークの 1,821 人の IFG に ついての ADDITION study ${ }^{10}$ では 3.5 年間の調査で 11.8/100 人年であり, ベースラインの FPG, BMI, TG が，糖尿病発症のリスクファクターであったと 報告している。また, Chen らの 1,306 人の台湾人 での報告 ${ }^{11}$ では, 3 年間で $9.6 \%$ が糖尿病を発症,

FINNISH DIABETES PREVENTION STUDY では impaired glucose tolerance (IGT)の 4 年間の糖尿病発症率は 23 \%であった ${ }^{12)}$ と報告している. 前 2 者の 報告は 40～69 歳と高齢者を除外している. Chen らの報告では対象は 40 79 歳であるが, 平均年齢が 57.4 歳, FINNISH DIABETES PREVENTION STUDY では平均年齢 55 歳と中年であった.

日本における前向き研究の報告でも耐糖能異常者 の糖尿病発症率は 1 年あたり $1 \sim 10 \%$ とさまざまな 報告がされている ${ }^{4131) 211}$. Kosaka らの 30～60 歳の

Table 2 Single and multiple regression analysis of risk factors for onset of diabetes in the 5 years after baseline (FPG levels of $100-125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ ).

${ }^{*} \mathrm{p}<0.05,{ }^{* *} \mathrm{p}<0.005,{ }^{* * *} \mathrm{p}<0.0001$.

Factors with $\mathrm{p}<0.2$ in the single logistic regression analysis were extracted, and multiple logistic regression analysis (stepwise method) was performed using these factors.

IGT に対する介入研究で非介入群の糖尿病発症率 が 4 年間で $9.3 \%$ （1 年あたり $2.3 \%$ ），介入群では $3.0 \%$ \%゙った ${ }^{16}$. Sakane らの中年健診受診 IFGにお ける 3 年間のフォローアップの報告では介入群で $8.2 \%$, 非介入群で $14.8 \%$ （1 年あたり $4.9 \%$ ）だっ $た^{17}$. 最近行われた大規模調查で FPG 100〜 $125 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dl}$ の 14,473 人を対象にした JDOIT 試験では非介入群の糖尿病発症は 4.2 年で $9.7 \%$ (1 年あたり $2.3 \%$ ) であった ${ }^{18}$. これらの研究は, いずれも高齢者が含ま れていない. 今回我々の研究では, すべてが 60 歳以上の高齢者を対象としており, 平均年齢 $70.6 \pm 7.1$歳であった. 今回の結果では, 従来のIFGのカット オフ値である $110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上の対象における検討 では 5 年間の糖尿病発症率が $20.7 \%$ （1 年あたり $4.14 \%$ ）と従来の報告に比べ, 高値傾向であった. 過去に高齢者を対象とした報告は少ないが，伊藤らの 報告 ${ }^{20}$ によると耐糖能障害を有する 59 歳以下の壮年者と 65 歳以上の高齢者を比較すると 59 歳以下に 比べ 65 歳以上の高齢者のほうが糖尿病の累積発症率が高かったとしており, 我々の研究の高齢者のみ を対象とした結果が従来の報告より糖尿病発症が高 かったことと合致する.
しかし, 今回の結果ではIFGを FPG $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$以上として検討すると 5 年間の糖尿病発症率は 6.7 \%（1 年あたり $1.33 \%$ ）と糖尿病発症は $1 / 3$ である. さまざまな介入試験の結果，生活習慣への介入が糖尿病発症予防に有効であることが報告されており， より早期の介入は, さらに発症予防に有効である可能性がある").

糖尿病発症のリスクファクターについては, 既存 の報告では血糖値が最も強力なリスクファクターで ある. ほかには, BMI, TG, 高血圧などがリスクファ クターとしてあげられている1011144 19)211. 今回の我々 の研究では, FPG, HbAlcのみが独立したリスク ファクターであった. HbA1c5.3\%以下では糖尿病発症者はいなかったが, $5.7 \%$ 以上では糖尿病発症率は $20 \%$ 以上であった. FPG $110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上の 82 人で は TG 高值, HDL コレステロール低値など他の生活習慣病がすでにあることがリスクを高めていると考 えられる。したがって, 健診等で早期に生活習慣病 を発見し, 介入することが糖尿病予防効果につなが ると考えられる．高齢者の特徵を踏まえた耐糖能異常者に対する適切な介入は糖尿病発症予防に有意義 であると考えられ，今後の検討が必要であると考え

Table 3 Single and multiple regression analysis of risk factors for onset of diabetes in the 5 years after baseline (FPG levels of $110-125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ ).

${ }^{*} \mathrm{p}<0.05,{ }^{* *} \mathrm{p}<0.005, * * * \mathrm{p}<0.0001$.

Factors with $\mathrm{p}<0.2$ in the single logistic regression analysis were extracted, and multiple logistic regression analysis (stepwise method) was performed using these factors.

られた。

この研究の限界としては, 耐糖能異常を FPG と $\mathrm{HbA1c}$ 值のみによって診断している点がある. Harris $^{2223}$ は高齢者では FPGよりブドウ糖負荷試験 (GTT) 2 時間值が高くなると報告しており，対象の 中に糖尿病患者が含まれるおそれはある。毎年自ら 健診を受けている人が多く，健康に関心を持つ人が 多かったこと, BMI が平均 23.5 と肥満者が少なかっ たことは糖尿病発症を少なくしている可能性があ る. また, 後万向き研究であることから, 糖尿病発症を過少評価している可能性がある. 今後さらに多 くの高齢者による前向きの検討が必要であろう.

## 結論

今回の我々の研究では, 60 歳以上で FPG 100 $125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ の IFG の 5 年後の糖尿病発症率は $6.7 \%$, FPG 110 $125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ では 20.7 \%であった. 高齢 IFG では中年者や若年者に比べ，糖尿病の発症が多い可能性が示唆された. ベースライン時の FPG 高値, $\mathrm{HbA1c}$ 高値, 他の生活習慣病の合併が有意なリスク ファクターと考えられ，健診などでスクリーニング を行い，早期に介入して糖尿病発症を予防すること は心血管疾患や老年症候群の予防にも有用であると考えられた. 今後さらに多くの高齢者による検討と 計画的な介入の検討が必要であると考えられた.

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1）厚生労働省 : 平成 24 年国民健康・栄養調査報告 結果の概要. http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/ eiyou/dl/h24-houkoku-03.pdf（参照 2018 年 1 月）

2) Sone H, Tanaka S, Tanaka S et al; Japan Diabetes Complications Study Group: Serum level of triglycerides is a potent risk factor comparable to LDL cholesterol for coronary heart disease in Japanese patients with type 2 diabetes: subanalysis of the Japan Diabetes Complications Study (JDCS). J Clin Endocrinol Metab 96 (11): 3448-3456, 2011

3）日本透析医学会: 図説 わが国の慢性透析療法の 現況. (2014 年 12 月 31 日現在). http://docs.jsdt.or. jp/overview/(参照 2018 年 1 月)

4) Noda M, Kato M, Takahashi $\mathbf{Y}$ et al: Fasting plasma glucose and 5-year incidence of diabetes in the JPHC diabetes study - suggestion for the threshold for impaired fasying glucose among Japanese. Endoc J 57: 629-637, 2010

5) Cheng G, Huang C, Deng $\mathbf{H}$ et al: Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment: a meta-analysis of longitudinal studies. Intern Med J 42: 484-491, 2012

6) Park SW, Goodpaster BH, Strotmeyer ES et al:

Acceralated loss of skeletal muscle strength in older adults with type 2 diabetes: the health, aging, and body composition study. Diabetes Care 30: 1507-1512, 2007

7) Kalyani RR, Tian J, Xue QL et al: Hyperglycemia and incidence of frailty and lower extremity mobility limitations in older women. J Am Geriatr Soc 60: 1701-1707, 2012

8) Strotmeyer ES, Cauley JA, Schwartz AV et al: Nontraumatic fracture risk with diabetes mellitus and impaired fasting glucose in older white and black adults: the health, aging, and body composition study. Arch Intern Med 165: 1612-1617, 2005

9) Forouhi NG, Luan J, Hennings $S$ et al: Incidence of type 2 diabetes in England and its association with baseline impaired fasting glucose: The Ely study 1990-2000. Diabet Med 24: 200-207, 2007

10) Rasmussen SS, Glümer C, Sandbaek A et al: Determinants of progression from impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance to diabetes in the high-risk screened population: 3year followup in the ADDITION study, Denmark. Diabetologia 51: 249-257, 2008

11) Chen KT, Chen CJ, Gregg EW et al: Impaired fasting glucose and risk of diabetes in Taiwan: followup over 3 years. Diabetes Res Clin Pract 60: 177182,2003

12) Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al: Prevention of type 2 diabetes mellitus by change in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344: 1343-1350, 2001

13) Kuzuya T, Nakagawa S, Satoh J et al: Committee of the Japan Diabetes Society on the diagnostic criteria of diabetes mellitus: Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 55: 65-85, 2002

14) Ito C: Epidemiological study of diabetes mellitus in the Hiroshima area-prevalence of diabetes mellitus and follow-up studies using the glucose tolerance test 5-19 years after initial testing. Tohoku J Exp
Med 141 (suppl): 115-118, 1983

15) Ito C, Maeda R, Nakamura K et al: Prediction of diabetes mellitus (NIDDM). Diabetes Res Clin Pract 34: S7-S11, 1996

16) Kosaka K, Noda M, Kuzuya T: Prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention: a Japanese trial in IGT males. Diabetes Res Clin Pract 67: 152-162, 2005

17) Sakane N, Sato J, Tsushita K et al; Japan Diabetes Prevention Program (JDPP) Research Group: Prevention of type 2 diabetes in a primary healthcare setting: three-year results of lifestyle intervention in Japanese subjects with impaired glucose tolerance. BMC Public Health 11: 40-47, 2011

18) Sakane N, Kotani K, Takahashi K et al: Effects of telephone-delivered lifestyle support on the development of diabetes in participants at high risk of type 2 diabetes: J-DOIT1, a pragmatic cluster randomised trial. BMJ Open 5: e007316, 2015

19) Goto $\mathbf{A}$, Goto $\mathbf{M}$, Noda $\mathbf{M}$ et al: Incidence of type 2 diabetes in Japan: a systematic review and metaanalysis. PLoS One 8: e74699, 2013

20）伊藤千賀子：老年者糖尿病.「糖尿病の予防と管理疫学研究によるアプローチ」, pp74-81, 診断と治療社, 東京 (2001)

21) Kato M, Takahashi Y, Matsushita Y et al: Diabetes mellitus defined by hemoglobin Alc value: Risk characterization for incidence among Japanese subjects in the JPHC Diabetes Study. J Diabetes Investig 2: 359-365, 2011

22) Harris MI, Hadden WC, Knowler WC et al: Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance and plasma glucose levels in U.S. population aged 20-74 yr. Diabetes 36: 523-534, 1987

23) Wahl PW, Savage PJ, Psaty BM et al: Diabetes in older adults: comparison of 1997 American Diabetes Association classification of diabetes mellitus with 1985 WHO classification. Lancet 352: 10121015, 1998


#
# 脳梗塞症例におけるCerebral Microbleeds の臨床像

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部 3 年
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター脳神経外科

(受理 平成 30 年 3 月 7 日)
## The Clinical Features of Cerebral Microbleeds in Patients with Cerebral Infarction

## Mayu WATANABE ${ ^{1}$, Yasuhiro KUROI $^{2}$ and Hidetoshi KASUYA ${ }^{2}$}

${ }^{1}$ Third Grade Medical Student, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

${ }^{2}$ Department of Neurosurgery, Tokyo Women's Medical University Medical Center East

Objective: The relationship between cerebral infarction (CI) and cerebral microbleeds (CMB) is not fully understood. We sought to elucidate the clinical features of CMB by investigating its incidence and distribution in CI patients, and examined relationships among the risk factors for stroke.

Materials and Methods: We retrospectively reviewed $162 \mathrm{CI}$ patients who were treated and underwent head MRI including T2*-weighted images at our hospital in 2016. Clinical information, such as type of CI, past history, MRA findings and laboratory data, were collected and analyzed for correlation with CMB.

Results: CMB was observed in 59 patients $(36.4 \%)$. The factors found to significantly correlate with CMB were male sex $(p=0.0351)$, past history of hypertension $(p=0.0152)$ and lacunar infarction as the current CI subtype $(p=0.0489)$. Anti-thromboembolic drug use $(p=0.5148)$ and hemorrhagic tendency based on laboratory data were not significant factors ( $\mathrm{p}=0.4912$ ). EGFR (estimated glomerular filtration rate) was significantly lower in patients with CMB $(57.9 \pm 22.4 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}$ vs $66.3 \pm 24.6 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}, \mathrm{p}=0.0276)$. We analyzed the location of major vessel stenosis and the distribution of CMB, but no relationships were observed $(\mathrm{p}=0.5672)$.

Conclusion: There was no correlation between the location of major vessel stenosis and the distribution of $\mathrm{CMB}$, confirming that $\mathrm{CMB}$ is not an ischemic change but rather lipohyalinosis induced by hypertension. Deep CMB may be a useful biomarker for chronic kidney disease or underlying hypertension with careful differentiation of iron deposits in basal ganglia.

Key Words: cerebral microbleeds, cerebral infarction, magnetic resonance imaging, chronic kidney disease

## 緒言

微小出血 (cerebral microbleeds：CMB) は, 頭部 magnetic resonance imaging (MRI) での T2*強調画像のような鉄に感度の高い撮影法で認められる, 周辺組織に異常構造を認めない出血性の微小脳病変で
あり, MRI の普及に伴い近年検出される機会が増え てきている ${ }^{1)}$. CMBの臨床的意義として, 脳ドック などで発見された場合, 脳卒中へ進行する可能性が 指摘されているが，確定的な知見ではない ${ }^{21}$. 多数の 健常者および脳卒中症例におけるメタアナリシスで

は, $\mathrm{CMB}$ は健常者の $5 \%$, 脳梗塞患者の $34 \%$, 脳出血患者の 60 \%に認められるという報告があり3), 脳卒中（特に脳出血）を来す症例に多いということは 確かである。このため, 例えば, 脳ドックなどで CMB を認めた際に脳卒中の一次予防のために治療介入や患者への指導をするべきか，ラクナ梗塞症例 に多発する $\mathrm{CMB}$ を伴っていた場合に抗血栓薬の投与を開始するべきか，あるいは脳出血の予防を主眼 に血圧管理のみを厳重に行うべきか，などのように 臨床現場において判断に迷うこともある。そこで今回我々は, 東京女子医科大学東医療センター脳神経外科（以下，当科）に脱梗塞で入院した症例に対し てCMB の数と分布を調べ, 同時に脳出血や脳梗塞 の誘因となる基礎疾患について整理し，CMB の臨床的意義について検討した。

## 対象および方法

平成 28 年 1 月 1 日から平成 28 年 12 月 31 日に来院・入院し脳梗塞と診断された 183 例のうち， T2*強調画像を含む頭部 MRI を脳梗塞発症後に撮影し た全 162 症例を解析対象とした. 当院には 1.5 テス ラと 3 テスラの MRIがあるが， MRI の磁場強度が 強くなると CMB の検出能が上昇するという報告が ある").そのため, 1.5 テスラの MRIにて撮影された 症例のみを対象とし, 入院経過中に 3 テスラの $\mathrm{T} 2 *$強調画像しか得られていない症例 (1 症例) は除外し た. 脳梗塞と診断された初回の頭部 MRIを原則的に 解析対象としたが，例えば脳梗塞の診断根拠となっ た MRIに T2強調画像が含まれていなかった症例 や，初回の MRI が3テスラであった症例について
は，入院中（1 か月以内）に再撮影されていた 1.5 テスラのMRI があれば，これを用いた。

$\mathrm{CMB}$ は， T2*強調画像で低信号を呈する直径 10 $\mathrm{mm}$ 以下の低吸収, 円形から卵円形の点状領域であ ると定義した ${ }^{5}$. 単純 CT と比較し, 生理的なカルシ ウム沈着であればこれを除外した。 頭部 MRI T2*強調画像における $\mathrm{CMB}$ の数を, 過去の報告 ${ }^{6}$ に倣っ て, (1)大脳半球皮質下 (subcortical), (2)脳深部 (deep) (視床・基底核部・脳幹・後頭蓋窩) に分類し, 各部位に限局するものと他部位にまたがるものをそれぞ れ計上した．白質病変の評価には「脳ドックのガイ ドライン 2014」に揭載されている Shinohara および Fazekas らの分類を用いた7).また，脳虚血と CMB の分布との関連を調べるために, magnetic resonance angiography (MRA)にて左右の頸部または頭蓋内内頸動脈あるいは中大脳動脈近位部に $50 \%$ 以上の狭窄がある場合に同側の大脳半球を虚血領域と して定義した. 同様に, MRA にて両側の椎骨動脈あ るいは脳底動脈に 50 \%以上の狭窄がある場合，脳幹・後頭蓋窩を虚血領域と定義した (Fig. 1). 脳卒中 の誘因については, 高血圧, 糖尿病などの動脈硬化 を来す基礎疾患や，抗血栓薬の内服歴，喫煙・飲酒歴を診療録より収集した。臨床所見として, 発症直後の血圧と, 脳梗塞発症後初回の採血での腎機能障害, 出血素因の有無を同様に診療録より調べた，統計解析には $\mathrm{t}$ 検定, カイ二乗検定を用いた. 統計解析 には JMP pro version13.0 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA）を使用した。本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認のもと行われた（平成

Fig. 1 Distribution of CMB

The distribution of CMB is defined as "deep" when located in the brainstem, posterior fossa, thalamus or basal ganglia (A)(B), and as "subcortical" when located in supratentorial lobar areas (C).

Table 1 Clinical characteristics of patients with cerebral infarction $(\mathrm{n}=162)$

 &  & p-value \\

CMB, cerebral microbleeds; EGFR, estimated glomerular filtration rate; ESUS, Embolic Stroke of Undetermined Sources; PVH, paraventricular hyper-intensity; DSWMH, deep and subcortical white matter hyper-intensity.

29 年 11 月 28 日, 承認番号 4564$).$

## 結果

対象となった 162 例について，男性 98 例 $(60.5 \%)$, 女性 64 例 $(39.5 \%)$, 平均年齢は $72.4 \pm 12.5$歳（33～92 歳) であった. CMB は 59 例 (36.4\%) に 認められた. 全症例において, びまん性軸索損傷や, CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy)，海綿状血管腫など， CMB と画像上の鑑別が困難となる特異的な病態8 の既往を認めなかった.
CMB の有無にて分類した患者背景を Table 1 に示 す. 脳卒中の病型は，ラクナ梗塞が 55 例 ( $34.0 \%$ ), アテローム血栓性脳梗塞が 56 例 (34.6\%), 心原性脳塞栓症が 42 例 (25.9\%), ESUS（Embolic Stroke of Undetermined Sources) が 4 例 $(2.5 \%)$, 不明とされ た例が 6 例（3.7\%）であった. ラクナ梗塞症例が CMB 陽性と有意に相関し $(\mathrm{p}=0.0489)$, 心原性脳塞栓症例が $\mathrm{CMB}$ 陰性と有意に相関した $(\mathrm{p}=0.0149)$.脳卒中に関連する既往歴として, 脳梗塞 43 例 $(26.5 \%)$, 脳 出 血 6 例 $(3.7 \%)$, 高 血圧 110 例

Table 2 Distribution and multiplicity of CMB among CMB positive cases $(\mathrm{n}=59$ )

 &  &  &  &  & p-value \\

CMB, cerebral microbleeds; EGFR, estimated glomerular filtration rate; PVH, paraventricular hyper-intensity; DSWMH, deep and subcortical white matter hyper-intensity.
* Being strictly deep showed significantly higher EGFR compared with not $(64.89 \pm 20.17 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}$ vs $50.87 \pm 21.66 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}, \mathrm{p}=$ $0.0133)$.

$\dagger$ Being strictly deep showed significantly lower frequency of CMB compared with not $(\mathrm{p}=0.0052)$.

‡ Being strictly deep showed significantly lower number of CMB compared with not $(\mathrm{p}=0.0011)$.

$\S$ Being strictly subcortical showed significant female predominance $(\mathrm{p}=0.0346)$.

If Combination showed significantly higher frequency of chronic kidney disease compared with single $(\mathrm{p}=0.0014)$.

\# Combination showed significantly lower EGFR compared with single $(50.59 \pm 21.91 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} \mathrm{vs} 63.34 \pm 20.53 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}, 0=0.0247$ ).
* * Combination showed significantly higher number of CMB compared with single ( $<0.0001$ ).

$* * *$ Being strictly subcortical showed significant single lesion predominance compared with not $(\mathrm{p}=0.0140)$.

$(67.9 \%)$, 糖尿病 67 例 $(41.4 \%)$, 脂質代謝異常症 51 例 $(31.5 \%)$, 心房細動 38 例 $(23.5 \%)$, 頸動脈狭窄症 14 例 $(8.6 \%)$, 冠動脈疾患 19 例 $(11.7 \%)$, 慢性腎藏病 (chronic kidney disease : CKD) 14 例 (8.6\%) を認めた。このうち，高血圧の既往 $(\mathrm{p}=0.0152)$ が $\mathrm{CMB}$ 陽性において有意差を認めた。喫煙歴に関し て, current smoker (現在も契煙しているか, 禁煙し て1 年以内) あるいは ever smoker（禁煙の有無にか かわらず契煙歴あり）の症例数はそれぞれ 43 例 (26.5\%), 70 例 $(43.2 \%)$ であった。喫煙歴と CMB 発現に有意な相関は認められなかった。抗血栓薬は 44 例 $(27.2 \%)$ が内服しており, 抗血小板薬 33 例 $(20.4 \%)$, 抗凝固薬 12 例 $(7.4 \%)$ (1 例が双方を内服) であった. 抗血栓薬の内服と $\mathrm{CMB}$ 発現に有意な相関は認められなかった $(\mathrm{p}=0.5148)$ 。来院時の収縮期血圧は平均 $161.0 \pm 33.7 \mathrm{mmHg}$ であった. $\mathrm{CMB}$ 陽性例では $165.7 \pm 37.6 \mathrm{mmHg}, \mathrm{CMB}$ 陰性例では 158.2 $\pm 30.9 \mathrm{mmHg}$ であり, 両群間で有意差を認めなかっ た $(\mathrm{p}=0.1900)$. 推算糸球体滤過量 (estimated glomerular filtration rate : EGFR) について, CMB陽性例では平均 $57.3 \pm 22.0 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}$, 陰性例では平均 $65.8 \pm 25.2 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}$ であり, $\mathrm{CMB}$ 陽性例において 有意に EGFR が低下していた $(\mathrm{p}=0.0314)$. CKD のガイドライン9に準じて， G3b（中等度〜高度低下） EGFR $>45 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}$ にカットオフ値を設定すると， G3b 以上（中等度以上）の CKD が有意に CMB 陽性 と相関した $(\mathrm{p}=0.0317)$. Activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time-international (PT-INR), 血小板数について, それぞれ単独 で検定しても, $\mathrm{CMB}$ 発現との間に有意な相関は認 められなかった。また，それぞれの分布において上位 $5 \%$ 程度となるカットオフ値を設定し, (1)APTT $\geqq 42$ 秒, (2)PT-INR $\geqq 1.9$, (3)血小板数 $<12 \times 10^{4}$ のい ずれかを満たすものを出血傾向ありと定義し, $\mathrm{CMB}$ との関連を検討したところ, CMB 発現に有意差を 認めなかった $(\mathrm{p}=0.4912)$.

Table 2 に CMB 陽性群 59 例の CMB の分布と数 を示し, Fig. 2 に代表的な 1 症例の画像を提示する. $\mathrm{CMB}$ は単発例が 6 例, 多発例が 53 例で, 平均 7.7 $\pm 9.0$ 個（1～ 38 個）であった. 分布は脳深部に限局

Fig. 2 A representative case

An 86-year-old male with past history of hypertension, exhibiting left facial palsy and dizziness. (A) DWI revealed high intensity in the left lateral pontine to cerebellar peduncle area (arrow). (B) Multiple old lacunar infarctions were noted on T2 weighted images. (C) FLAIR revealed grade II PVH and grade 3 DSWMH. (D) There was no apparent stenosis on MRA. Using additional information from electrocardiogram, CT angiography, carotid echo and laboratory data, he was finally diagnosed with lacunar infarction. (E, F) T2* demonstrating CMB at the brainstem and occipital subcortical area (arrowhead).

DWI, diffusion weighted image; FLAIR, fluid attenuated inversion recovery; PVH, paraventricular hyper-intensity; DSWMH, deep and subcortical white matter hyperintensity; MRA, magnetic resonance angiography; $\mathrm{CT}$, computed tomography; $\mathrm{CMB}$, cerebral microbleeds.

して認められたものが 27 例 $(45.8 \%)$, 皮質下のみに 限局していたものが 4 例 $(6.8 \%)$, 重複して認められ たものが 28 例 $(47.5 \%)$ であった. 皮質下のみに限局していた例は有意に女性に多かった $(\mathrm{p}=0.0274)$. CMB が単発で認められた症例では, 多くが基底核部に存在していた $(\mathrm{p}=0.0346)$. Table 1 にて検討し た， $\mathrm{CMB}$ 発現に関わる諸因子との関連をみると， $\mathrm{CMB}$ が基底核部に限局するものは，そうでないも のと比較して EGFR が有意に高く $(64.9 \pm 20.2 \mathrm{~mL} /$ $\min$ vs $50.9 \pm 21.7 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}, \mathrm{p}=0.0133)$ ，皮質下に限局 するものは，そうでないものと比較して女性に多い 特徴がみられた $(\mathrm{p}=0.0346)$.

先に定義した虚血領域を有する症例で CMB が認
められたのは 21 例であった。虚血領域内には平均 $2.5 \pm 6.2$ 個, 虚血領域外には平均 $3.4 \pm 4.3$ 個の $\mathrm{CMB}$ が認められ，虚血領域内外の $\mathrm{CMB}$ の数に有意差を 認めなかった $(\mathrm{p}=0.5672)$.

## 考 察

本研究では, $\mathrm{CMB}$ 発現と男性と, 高血圧の既往に 有意な関連が認められた。脳梗塞の病型ではラクナ 梗塞に多く, 心原性脳塞栓症に少ない結果となった.一方，採血で評価できる出血素因とは有意な関連が なく, 虚血領域と定義した領域内外で $\mathrm{CMB}$ 発現に 差が見られなかった。

## 1. CMB の誘因と機序

$\mathrm{CMB}$ の発生機序は，以下の 2 つが想定されてい

る. $\mathrm{CMB}$ の病理所見は, その分布領域により異な り, 脳深部では高血圧性細動脈硬化症および脂肪硝子変性に伴い破綻した細小動脈壁からわずかに漏出 して沈着したへモジデリンを捉えたもの（脳深部型 $\mathrm{CMB}) と さ れ^{10)}$, 脳葉領域ではアミロイド血管障害 に伴うアミロイドの沈着が検出されたもの（脳葉型 CMB）とされている ${ }^{11}$.

CMB の危険因子として高血圧（オッズ比 3.9）が 最も有名であり，糖尿病（オッズ比 2.2）のほか, 男性, 高齢, 喫煙, ラクナ梗塞, 腎機能障害, 頸動脈狭窄なども危険因子となることが報告されてい $る^{31212}$.

一方，ラクナ梗塞の原因となる基礎疾患として高血圧 $68 \%$, 糖尿病 $37 \%$, 両方は $28 \%$, どちらもない もの $23 \%$ との報告があり, 高血圧が関連する頻度が 高い ${ }^{13}$. 病理学的には, 類線維素壊死, 脂肪硝子変性 など高血圧に伴う微小血管障害が主な病態であると 考えられている ${ }^{19}$. 脳深部型 CMB の発生機序はラク ナ梗塞と同一であり，脳深部の穿通枝領域に CMB が見られた際には高血圧を基盤とした動脈硬化性危険因子の合併が想定される。

心原性脳塞栓症に CMB が少ない結果となった が, 心原性脳塞栓症の誘因となる心房細動の原因は,高齢（ハザード比：男性 1.8, 女性 2.5），弁膜症（ハ ザード比：男性 1.8, 女性 13.1)，虚血性心疾患（ハ ザード比：男性 3.4 , 女性 1.5) の関与が大きく, 高血圧 (ハザード比：男性 1.1 , 女性 1.2), 糖尿病(ハザー ド比：男性 0.9 , 女性 1.0）はあまり寄与しない ${ }^{15)}$.こ れらは前述した CMB の誘因とは異なる点が多く, そのために, 心原性脳塞栓症の症例に CMB が少な いという結果になったと考えられる。

## 2. 出血素因との関連

抗血检薬の内服や，採血で評価できる出血傾向と $\mathrm{CMB}$ の発現に相関が見られなかった。現在までに 報告された CMB に関する大規模研究において, 出血傾向あるいは抗血栓薬の内服と $\mathrm{CMB}$ が関連した とするものは見られない ${ }^{16177}$. 近年では, CMB 発現を 伴う超急性期脳梗塞症例に血栓溶解療法 (tissue plasminogen activator：t-PA）を安全に施行できた という報告も多く見られる ${ }^{18} . \mathrm{CMB}$ の病理所見は，高血圧を基盤とした細小血管の損傷に伴う変化とさ れていることからも，血小板の数の減少や凝集能の 低下，あるいは凝固因子の機能障害が直接的に影響 することは否定的と考えられた。

## 3. CKD との関連

本研究では, CKD の既往を持つ例に CMB 発現が 多く見られ，またEGFRの値に有意差を認めた。過去の報告では CMB 陽性例が有意に EGFR の低下 を認めており，本研究の結果もそれに沿ったものと

は頻度順に糖尿病性腎症 $(38.8 \%)$, 慢性系球体腎炎 $（ 28.8 \%)$ ，腎硬化症（ $9.9 \% ）$ と報告されており，高血圧を基礎疾患とする腎硬化症よりも糖尿病のほう がより強く関連する ${ }^{22}$ 。一方で透析に至る前の CKD の治療には, 高血圧の厳密な管理が求められてお $り^{23}$ ， CMB の成因と重なるところが大きい．Peng らは， CMB が脳深部に存在することが， CKD が進行する独立した危険因子と報告している ${ }^{20}$. 本研究 の結果も合わせて鑑みると，CMB が脳ドックなど でincidental に指摘された時には，高血圧だけでな く腎機能障害の評価も必要に応じて検討するべきで あろう。

## 4. 虚血との関連, 脳梗塞の病型との関連

悪性腫瘍などでは, 虚血に伴い脆弱な易出血性の 新生血管が出現することが知られており, 脳血管循環でももやもや病などで有名なように, large artery stenosis に伴い脆弱な側副血行路が発達することが 知られている ${ }^{24}$. $\mathrm{CMB}$ が脳梗塞発症の独立した危険因子であるという報告もあることから3), large artery stenosis に伴う虚血がトリガーとなり CMB が 発現する可能性を考え，虚血領域を定義し評価した が，今回の結果からは large artery stenosis が CMB の発現に強く関連することは否定的であった。過去 にも頸動脈狭窄および内頸動脈狭窄が CMB の危険因子であるとの報告があるが25)，脳虚血が直接 $\mathrm{CMB}$ の発現の原因となるのではなく, CKD と CMB の関連と同様，高血圧をはじめとした動脈硬化性因子が 両者の原因になっている可能性が示唆される.

## 5. 鉄沈着との鑑別

脳深部型 CMB の基盤は高血圧であり，ラクナ梗塞を来しやすく，基礎疾患を同じくする CKD を合併しやすいと考えるのに十分なエビデンスが揃って きている ${ }^{19211}$. すると, 基底核部や脳幹部などの穿通枝領域に CMB が発現している際には，同様に高血圧や CKD を合併している可能性が想定される。し かし, 今回の検討の結果, 脳深部型 $\mathrm{CMB}$ を呈する症例は，基底核部以外に CMB を発現している症例と 比較して腎機能障害が軽度であるという矛盾した結果となった。
$\mathrm{CMB}$ と鑑別を要する病態として，基底核部の石灰化と, 血管壁の signal flow void に加えて, 淡蒼球 や小脳への鉄沈着があげられる8). 今回の study で は，石灰化に関しては CT で除外することができた と考えられるが，鉄沈着に関しては除外しきれな かった可能性がある.

生理的な鉄の沈着は, 生後半年頃から淡蒼球に認 められるようになり，黒質，赤核などにも拡がり 20～30 歳代にかけて一時的にプラトーに達し, 老年期になると再度進行するとされる ${ }^{26)}$ 。鉄の沈着は， $\mathrm{CMB}$ と同様 $\mathrm{T} 2$ *強調画像あるいは磁化率強調画像 (susceptibility-weighted imaging : SWI) にて検出能が最も高く, 続いて T2 強調画像にて低信号を呈 することが特徴とされる ${ }^{8} . \mathrm{CMB}$ は 5〜 $10 \mathrm{~mm}$ 以下 の小さな病変で, 通常 $\mathrm{T} 2$ 強調画像での変化が見ら れないものであるが，鉄の沈着も同様に小さな領域 である場合には $\mathrm{T} 2$ 強調画像での変化が見られな い.この場合, 鉄の沈着と $\mathrm{CMB}$ との鑑別は非常に困難である。生理的な鉄沈着が起こりうる部位に両側対称性に出現し，生理的変化をうかがわせるものを 総合的に鉄の沈着と判断しなければならない. 本研究では，鉄沈着を除外しきれず CMB を過剰に拾い 上げてしまったために, 脳染部に CMB が存在する 症例の中で腎機能障害が進行していない症例が混 ざってしまったと考えられる。

## 6. 脳葉型 $\mathrm{CMB$}

脳葉型 CMB は，アミロイド陽性の血管壁の肥厚 が原因とされている ${ }^{11}$. 本研究において, CMB 陽性例の 59 例中 4 例と少数ではあったものの, 全員が 70 歳以上の高齢者であり，女性がそのうち 3 例と有意に多く，アミロイド血管障害に伴う CMB として 矛盾しない結果であった。これらは，認知症やアミ ロイド血管障害に伴う再発脳出血との関連が知られ ており, 脳深部型 $\mathrm{CMB}$ と違った患者管理が求めら れる。

## 7. 脳白質病変との関連

Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) で 指摘される脳室周囲の白質病変 (periventricular hyperintensity：PVH）打よび深部皮質下白質病変 (deep and subcortical white matter hyperintensity：DSWMH）は，高齢者のMRI でしばしば認め られるものであり，加齢，無症候性脳卒中，高血圧 との関連が想定されている ${ }^{17}$. 過去の $\mathrm{CMB}$ と FLAIR 病変を比較した論文では, CMB 発現と白質病変の出現が強く関連し, CMB 多発例ではより
PVH, DSWMH の程度が強くなると報告されてい る $^{17)}$. 我々の研究でも, 多発症例では, 単発症例と比較して有意に DSWMH $\geqq 3$ となるケースが多く（p $=0.0188)$, 既報論文 ${ }^{17}$ と同様の結果であった.

## 8. Limitation

本研究にはいくつかの限界点がある. まず本研究 は後ろ向き観察研究であり, 脳梗塞で入院した時の 画像のみを解析対象としており，継時的な変化を見 ていないことがあげられる。また 1.5 テスラの MRI を用いたため, 3 テスラの MRI と比較して CMB の検出能が低い可能性がある。本研究で用いた虚血領域の定義に関しては, 脳血管支配に応じて細分化 せずに, 両側の大脳半球と後頭蓋窩の 3 領域のみに 分類している。これは, 急性期脑梗塞症例の拡散強調画像とは異なり，CMB の分布は複数の血管支配領域にまたがるように多発して見られることも少な くなく, 狭窄血管との対応の評価が困難であったた めである．厳密な虚血を評価するためには CT や MRI $の$ 灌流画像や positron emission tomography （PET）での評価が有用であると考えられたが，CT perfusion (CTP) で検出できる粗大な灌流障害領域 がある例に限定すると症例数が非常に少なく, 当施設では PET はルーチンで施行できる環境になく，今回の手法をとることとなった.

本研究では $\mathrm{T} 2$ *強調画像で $\mathrm{CMB}$ の有無の評価 を, 画像評価に不慣れな学生である筆者と, 脳卒中専門医の 2 名で行った. この経験から, CMB の画像 での評価は簡単ではないが，中でも基底核部の生理的石灰化および中大脳動脈末梢の血管が脳実質内に 写り达んでいるように見えるところが CMB と誤り やすい点であった。また，淡蒼球の鉄沈着について は，両者の判断にてどちらも CMB と判定される病変が多かった可能性があり，基底核部に関しては CMB の過大評価に注意が必要である.

## 結語

脳梗塞連続症例における MRI T2*強調画像を用 いて $\mathrm{CMB}$ の数, 分布と脳梗塞の危険因子との関連 を調べ，CMB の臨床像について検討した。

脳深部型 $\mathrm{CMB}$ はラクナ梗塞, 高血圧, CKD と関連し, 出血素因および脳虚血との関連にそしく, $\mathrm{CMB}$ の成因が高血圧症を主因とする脂肪硝子変性 であることが示唆された. 一方, 脳葉型 CMB は有意 に女性に多く，アミロイド血管障害によるアミロイ ドタンパクの沈着に伴うものであり, 認知症や再発性皮質下出血の前病変として注意すべき所見と考え

られる。

CMB は, 高血圧症を基盤として, 慢性腎疾患など を合併する病態である可能性があるため, 脳ドック などで認められた際には, 注意が必要である。一方,基底核部，特に淡蒼球周囲の病変は，限局して見ら れる場合特に，生理的な鉄沈着を見ているものの可能性があることに留意が必要である.

本研究は本学学生研究プロジェクト (平成 29 年度) で 行われたものである.

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

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# 悪性腫瘍の最先端
## （3）高精度放射線治療の現状

東京女子医科大学医学部放射線腫瘍学講座

橋本你手哴・西尾 禎治・唐澤久美寻

（受理 平成 30 年 4 月 12 日）

Malignant Tumor

(3) Current Status of High Precision Radiotherapy

Yaichiro HASHIMOTO, Teiji NISHIO and Kumiko KARASAWA

Department of Radiation Oncology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

In recent years, technological innovations in radiotherapy have been remarkable, thanks to progress in computer technology and therapeutic equipment, and various high precision radiotherapy have been established.

Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) can conduct complicated dose calculations by computer control and inverse planning and allows sufficient target dose applications while keeping the risk organs within the tolerance dose. Volumetric-modulated arc therapy (VMAT) is an irradiation technique that adds intensitymodulation to conformal radiotherapy, which shortens the treatment time. Image-guided radiotherapy (IGRT) is an irradiation technique that reproduces the irradiation position, which is determined by the treatment plan, by three-dimensional measurements.

Particle therapy is a form of high-precision radiotherapy that uses protons and heavy-particles (carbon-ion), which are obtained from large accelerators, such as cyclotrons and synchrotrons. Since the particle does not advance beyond a certain depth, called Bragg peak, it is possible to concentrate the dose onto the lesion. Particle therapy has the advantage of providing a low radiation dose to risk organs; thus, the risk of adverse events is low.

High-precision radiotherapy is expected to improve treatment outcomes and reduce side effects.

Key Words: intensity-modulated radiation therapy (IMRT), volumetric-modulated arc therapy (VMAT), imageguided radiotherapy (IGRT), particle therapy

## はじめに

悪性腫瘍に対する治療として，手術(外科治療),化学療法, 放射線治療の 3 本柱が標準とされている.近年, 放射線治療の領域では，コンピュータ技術,治療機器の進歩による技術革新が著しく, これらに 放射線物理学や放射線生物学の知見も加えられ, 高精度 X 線治療や粒子線治療など, さまざまな高精度放射線治療が確立してきた。

本稿では，放射線治療領域における「悪性腫瘍に 対する最先端」として, 高精度 X 線治療の中で, 強度変調放射線治療, 強度変調回転放射線治療, 画像誘導放射線治療について, 粒子線治療の中で，陽子線治療, 重粒子線治療（炭素イオン線）について詳説する.
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部放射線腫瘍学講座

E-mail: hashimoto.yaichiro@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.88.3_73

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women’s Medical University
}

## 高精度 X 線治療 \\ 1. 強度変調放射線治療（intensity-modulated radiation therapy : IMRT)

1) IMRT とは

IMRT は, 1990 年代に欧米で考案された高エネル ギー X 線による高精度放射線治療のひとつであり，従来の放射線治療である 3 次元原体照射 (threedimensional radiation therapy : 3D-CRT）から発展 した治療技術である。本邦では, 2006 年に先進医療 として承認され, 2008 年に「中枢神経腫瘍」,「頭頸部腫瘍」,「前立腺腫瘍」の 3 部位の腫瘍に対して健康保険適応になった。その後, 2009 年に先進医療として 認められ，2010 年 4 月から「限局性の固形悪性腫瘍」 に対して健康保険適応になった. 2017 年時点で, 全国の約 260 施設において保険診療による IMRT が 実施されている。

IMRT 物理技術ガイドライン ${ }^{1}$ では, IMRT の定義 は「リスク臟器等に近接する標的への限局的な照射 において, 空間的・時間的に強度変調を施した線束 を利用し, 逆方向治療計画にてリスク臓器を避けな がら標的形状と一致した最適な 3 次元線量分布を作成し治療する照射法」とされている。

IMRT は, 従来の放射線治療に大きな変革をもた らした. 3D-CRT では成し得なかったリスク臓器を 避けながら腫瘍に根治線量を投与することが可能に なった. IMRTの治療技術は, 治療計画装置の最適化技術の高度化と, 多分割絞り (マルチリーフコリ メータ, multi-leaf collimator : MLC, Fig.1)等の強

Fig. 1 A multileaf collimator (MLC) The MLC contains a large number of highly absorbent tungsten leaves that can be positioned individually to create field openings with complex shapes. (Photo is courtesy of Varian Medical Systems).度変調器の進歩により発展した。

2）治療計画装置の最適化技術の高度化

従来の放射線治療では，ひとつの照射野内にある 線量分布は均一であることが前提とされた. $3 \mathrm{D}-$ CRT では線量評価点 (ICRU 基準点)）を設定し， そ の基準点を中心とした同心円上から標的を俯瞰しな がら各方向から標的にあわせた照射野の形を設定す る. その後, 各方向から線量を処方し, 線量分布図 を作成した後, 出来上がった線量分布図を確認する 作業を行っていた. これら従来の放射線治療計画を 順方向計画 (forward planning) と呼ぶ.

これに対し, IMRTではコンピュータ制御による 逆方向計画 (inverse planning, Fig. 2) と呼ばれる治療計画を行う. IMRT 治療計画における最も重要な 点は, 事前に線量設定と線量制約による線量容積ヒ ストグラム (dose-volume histogram：DVH) を用い ることである. IMRT では DVH を用いた線量処方 と記録が推奖されている ${ }^{3}$. 一般的に標的の $95 \%$ 容積が照射される線量 $\left(\mathrm{D}_{95}\right)$ もしくは 50 \%容積が照射 される線量 $\left(\mathrm{D}_{50}=\mathrm{D}_{\text {median }}\right)$ を線量設定とし, 各リスク 臓器の体積あたりの許容可能な線量を線量制約とす る. 従来記録されていたリスク臓器の最大線量はあ る点の線量により決定され, その数値の信頼性が低 いため, 新たに標的の $2 \%$ 照射される最大線量 $\left(\mathrm{D}_{2 \%}=\mathrm{D}_{\text {near-max }}\right)$ を記録することが推奨されている．体積の小さい視神経や水晶体などは, 従来通り最大線量も考慮する必要がある. これらの線量設定と線量制約をあらかじめ治療計画装置に指示することで,

Fig. 2 Left, Forward planning of 3D-CRT; Right, Inverse planning of IMRT

Forward planning: The dose in each irradiation field shows a uniform distribution. Inverse planning: The dose in each irradiation field shows an intensity modulated distribution, which can make concave outlines, such as seen in the rectum. (This figure is courtesy of Yuichiro NARITA at Aomori Shintoshi Hospital).

Fig. 3 VMAT plan for prostate cancer

This figure shows a typical prostate VMAT plan, which would be impossible to achieve with conventional uniform beams. The machine continuously reshapes and changes the intensity of the radiation beam, as it moves around the body. The height of the bar graph on the circumference shows the intensity of the radiation.

複雑な線量計算を行い，標的に十分な線量を投与し ながらリスク臟器を耐容線量内におさえることが可能になった. 言い換えると, 結果を指示することで, コンピュータが放射線照射の強度を最適化し，その 結果に合わせた線量分布図を作成してくれる。従来 の放射線治療計画とはまさに逆転の発想であった.

3） MLC 等の強度変調器の進歩

医療用リニアック（直線加速器）の照射口には，

MLC と呼ばれる遮蔽装置が設置されている．MLC はコンピュータ制御で動くことが可能であり，照射野を標的の形に整形し, リスク臓器への照射を避け た治療を行うことができる.

MLC を用いたIMRT には大きく 2 つ方法があ る. 複数の照射野の形状を組み合わせて照射する 「step-and-shoot 法」と，MLC を連続的に移動させな がら照射しMLCの開放面積とその時間で線量強度 を変調する「slicing window 法」である。前者は X 線照射時に MLC が静止しているため「static MLC 法」, 後者は MLC が動いているため「dynamic MLC 法」とも呼ばれる。

これらの技術により同一平面内の放射線の強度を 変調することで従来の外部照射より細かく線量分布 の形状を設定することが可能である．今まで実現で きなかった凹型の線量分布も可能になり, 全体とし
てより理想に近い線量分布が作成できるようになっ た.

2. 強度変調回転放射線治療（volumetricmodulated arc therapy : VMAT)

VMAT はIMRT の応用型であり, 本邦で従来行 われていた回転原体照射に強度変調の機能を加えた 照射法である. したがって, VMAT は広義の IMRT である. 今までのIMRT は, 固定多門照射と呼ばれ, あらかじめ決められた直線加速器の角度から照射を 行っていた. 一方で, VMAT は, 直線加速器の回転速度と線量率を変化させ, 回転しながら強度変調を 行うことで, より至適な線量分布図の作成が可能と なり, 治療時間の短縮も図ることが出来るように なった. Fig. 3 は, 前立腺癌に対するVMATの 1 例であり，各方向からの放射線の強さを棒グラフで 示している. Fig. 4 は, 原発性脳腫瘍術後に対して, VMAT を用いて同時に異なる量の放射線を照射す る同時部分追加照射 (simultaneous integrated boost：SIB）の 1 例である. 腫瘍床領域に $60 \mathrm{~Gy} / 30$ $\mathrm{fx} の$ 照射, 浮腫領域に $50 \mathrm{~Gy} / 30 \mathrm{fx}$ の照射を同時に 行っている. 本症例の計画設定は, 計画標的体積 (planning target volume：PTV)の $\mathrm{D}_{50}$ である. 各リ スク臟器の線量制約を Table 1 に示す.

Fig. 4 VMAT plan for postoperative brain tumor

This patient is treated with a simultaneous integrated boost using VMAT. VMAT of 60 $\mathrm{Gy} / 30 \mathrm{fx}$ to the tumor bed area and $50 \mathrm{~Gy} / 30 \mathrm{fx}$ to the edematous area are simultaneously applied. The dark purple color indicates the tumor bed area, while the light purple color indicates the edematous area.

Table 1 OAR dose-volume clinical constraints of Figure 4

OAR, organ at risk; PRV, planning organ at risk volume.

3. 画像誘導放射線治療 (image-guided radiotherapy : IGRT)

IGRT ガイドライン゙では，IGRT は,「治療時に取得する 2 方向以上の 2 次元照合画像，または 3 次元照合画像を用いて, 治療計画時の基準位置からの患者位置変位量を三次元的に計測し位置補正すること
で, 治療計画で決定した照射位置を可能な限り再現 する照射技術」と定義されている。

従来は放射線治療時に骨構造を 2 次元的に照合 し, 照射位置を補正する IGRT が主流であった. 最近では, 超音波検査もしくは定電圧 CT などのイ メージングデバイスを用いて，実際の腫瘍やリスク 臟器の偏りを 3 次元的に確認することが可能にな り, より高精度の照射が可能になった。近年, MRI をイメージングデバイスとして用いた IGRT も開発 され，臨床応用されている。

$
\text { 粒子線治療（particle therapy） }
$

## 1. 粒子線治療とは

通常の放射線治療に用いられているのは高エネル ギー X 線であるが，その他にもさまざまな放射線 (Fig. 5)が使われている.多くの病院に設置されてい る直線加速器では, 電子線を X 線に変換して照射し ている。直線加速器が開発される前は，コバルト 60 遠隔照射装置からの $\gamma$ 線を用いていたが, 現在, 先進国で $\gamma$ 線を遠隔照射で用いているのはガンマナイ フ と MRI ガイドの照射装置 (メリディアン $\left.{ }^{\circledR}\right)$ くら いである.
粒子線とは，高エネルギー粒子の流れのことであ り，原子を構成している原子核を指す。一般に陽子 より重い原子核を使った粒子線を重粒子線と呼ぶ. サイクロトロンやシンクロトロンなどの大型加速器 から得られる陽子や, 重粒子（炭素イオン線）など の粒子線を用いた放射線治療を粒子線治療という.

粒子線は，一定の深さ以上には進まずある深さで 最も強く作用するブラッグピークを形成するため,病巣に線量を集中させることができる (Fig. 6, 7). IMRT などの高精度 $\mathrm{X}$ 線治療の開発に伴い, $\mathrm{X}$ 線の 線量集中性は向上しているが，リスク臟器への低線量領域の広がりは回避できない。粒子線治療ではリ スク藏器への線量付与が少なく, その点では有害事

Fig. 5 Types of radiotherapy象のリスクが低くなる。陽子線治療においては，髄芽腫, 前立腺癌, 肝細胞癌の治療後の二次癌の発生 が X 線治療と比べて少なくなったという報告5)もあ る.

陽子線治療が初めて臨床で行われたのは 1961 年 で，米国・ハーバード・サイクロトロン研究所とマ サチューセッツ総合病院においてであった。本邦で は 1979 年に放射線医学総合研究所 (放医研) が陽子線の臨床研究を開始している。その 4 年後の 1983 年には筑波大学が陽子線治療を開始し, 1998 年には 国立がんセンター東病院が開始した. 2018 年 3 月現在, わが国の陽子線治療施設は 13 施設において運転中であり 4 施設で建設中, 重粒子線治療施設は 5 施設において運転中であり 2 施設が建設中である (Fig. 8).世界では, 73 施設が運転中であり, 45 施設 が建設中である ${ }^{6}$.

1991 年, 放医研はさらに効果が高い粒子線治療を 目指し, 重粒子線による臨床研究を開始した。重粒子とは質量の大きな粒子の総称であるが, 放医研で の基礎研究の結果で最も適していると判断された質量数 12 の炭素イオン線(軌道電子を剝ぎ取った炭素 の原子核を加速したもの）が現在は専ら用いられて いる. 1994 年, 放医研は世界で初めて炭素イオン線治療の臨床研究を開始7) し, 現在までに 10,000 例以上の治療実績がある世界をリードする施設である. 2001 年には兵庫県立粒子線医療センターが世界初 の陽子線と重粒子線の双方が行える施設として開院

Proton beam

Proton
Heavy particle therapy

(Carbon ion)

Fig. 6 Comparison of X-ray and particle beam dose concentrations This figure shows a schematic diagram of the dose distribution across the human body. Darker colors indicate high radiation intensity.

した。2017 年 4 月時点で世界の重粒子線施設 11 か 所のうち 5 施設が日本にあり，他の 6 か所は欧州と 中国，建設中の 5 施設は日本，中国，韓国にあり，北米大陸には 1 か所もない. 重粒子線治療では日本 が研究開発と臨床応用をリードしている。

Fig. 7 Comparison of depth-dose plots from X-ray and particle beams

SOBP refers to the sum of several individual Bragg peaks of mono-energetic particle beams at staggered depths. SOBP 50, spread-out Bragg peak of $50 \mathrm{~mm}$; MONO, mono-energetic beam.
2016 年 4 月より小览腫瘍の陽子線治療と切除非適応の骨軟部腫瘍の重粒子線治療が健康保険の適応 になり, 2018 年 4 月からは前立腺癌などの希少がん 以外にも適応が拡大された。健康保険適応以外の疾患では先進医療が A と B で継続されている. 先進医療 A は, 日本放射線腫瘍学会 (Japanese Society for Radiation Oncology：JASTRO）主導による統一さ れた治療方針に規定された適応症について学会から 提案された新たな施設基準に従って実施している.

また, 先進医療 B は, 有効性・安全性等の観点から 重点的な評価が必要な適応症についてプロトコール を作成して実施されている．統一治療方針に関わる 適応症については JASTRO のホームページタに揭載 されている.

本邦における粒子線治療患者数を日本粒子線治療臨床研究会 (Japanese Clinical Study Group of Particle Therapy：JCRT)の集計データ9)で見ると， 1979 年から 2014 年までに陽子線治療 17,858 人, 重粒子線治療 12,992 人, 合計 30,850 人の患者が粒子線治療 を受けている．年間患者数は, 施設数の増加と共に 増加し, 現在では年間 5,000 人近い患者が粒子線治療を受けている。

世界で見ると，陽子線治療は，既にアメリカ，イ ギリス，オランダ，フランス，カナダ，スイス，韓国で健康保険適応になっており，一部の病態にせよ 健康保険適応となったことは，その恩恵を受ける患者にとって喜ばしいことであるが，通常の放射線治

Fig. 8 Proton therapy/Carbon-ion therapy facility in Japan
療との臨床的な優位性が明らかになるかは今後の課題である。

## 2. 陽子線治療と炭素イオン線治療の差異

陽子線治療と炭素イオン線治療のもっとも大きな 差は, 生物学的効果の差である．X線を 1 とした場合の相対的生物学的効果 (relative biological effectiveness：RBE) は, 陽子線で 1.1, 炭素イオン線で約 3 とされている.これら $\mathrm{RBE}$ の算定は細胞や動物臟器を用いたものであるが，粒子線は同じ線量におけ る生物学的効果がX 線より高い. 陽子線の RBE は $\mathrm{X}$ 線とほとんど変わらないため, 従来の $\mathrm{X}$ 線治療に よる治療結果から得られた知識の流用が可能であ る. 炭素イオン線治療は $\mathrm{X}$ 線の 3 倍の生物学的効果 が期待され，放射線による DNA 損傷が回復しにく く, 組織内酸素濃度や細胞周期の影響を受けにくい とされている.いわゆる X 線感受性が低いとされる 骨肉腫, 軟部肉腫など肉腫系の腫瘍に対しても臨床的に明らかな治療効果を示している．重粒子線治療 (炭素イオン線)が切除非適応の骨軟部腫痬で最初に 健康保険適応となったのは，今までの治療成績によ り臨床的有用性が証明されたからである。陽子線治療と炭素イオン線治療の装置としては,加速する粒子の質量から考えても分かるように, 質量数 1 の陽子線と質量数 12 の炭素イオンでは, 技術的な困難さ，装置の大きさ，価格，維持コストが大 きく異なる。陽子線治療装置は, 安価なタイプであ れば 20～30 億円で市販されているが, 重粒子線治療装置は高度な技術を要するため市販されておらず，各施設で設計して建設している状況である。最も安価に建設しても 150 億円程度はかかり，陽子線治療装置と比較して電気代などの運転維持費も非常に高額である.

陽子線と炭素イオン線は物理学的特性も異なる。

Fig. 6, 7 に示したように, 陽子線および炭素イオン 線が持つブラッグピーク深部線量分布の物理特性に より，腫痬に対して高い線量集中性を活かした治療 が可能である．体内に入るに従い線量強度が放物線状に減少する X 線とは対照的に，標的に線量を集中 させることが可能である. 陽子線と炭素イオン線を 比較すると, 質量が陽子より 12 倍重い炭素イオン線 の方が側方のぶれが少なく, 側方線量分布がシャー プになる. さらにブラッグピークは炭素線の方が陽子線よりも鋭い分布形状を持ち, 腫瘍への線量集中性が高い。一方で，炭素イオン線では，体内原子核 との原子核反応によりブラッグピークより遠位の
ビーム終端でフラグメントテールと呼ばれる余分な 線量付与が生じてしまう。

歴史的に $\gamma$ 線治療が高エネルギー $\mathrm{X}$ 線治療に とって代わられたように, 将来的に陽子線治療は,

高エネルギー $\mathrm{X}$ 線治療にとって代わることが期待 されている。現在, 陽子線治療装置が高価格である こと, $\mathrm{X}$ 線治療装置の数十倍の大きさであることが 陽子線治療の普及を妨げる大きな要因となってい る. 陽子線治療装置のさらなる低価格化と小型化が 必要である.

## おわりに

高精度放射線治療である強度変調放射線治療，強度変調回転放射線治療, 画像誘導放射線治療, 陽子線治療, 重粒子線治療（炭素イオン線）の現状につ いて詳説した. 本邦では高齢化社会を迎え, 患者数 の増加が見达まれる。高精度放射線治療を用いるこ とで, さらなる治療成績の向上と副作用の軽減が期待される。

東京女子医科大学大学院医学物理学分野では, 他学や関連企業との連携で超小型陽子線治療装置の研究開発を進めている。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）「強度変調放射線治療における物理・技術的ガイド ライン 2011 (略称：IMRT 物理技術ガイドライン)」 (IMRT 物理 QAガイドライン専門小委員会, 日本放射線腫瘍学会 QA 委員会作成). 日本放射線腫湟学会, 東京 (2011) https://www.jastro.or.jp/ customer/guideline/2016/10/IMRT2011.pdf（参照 2018 年 4 月)

2) Landberg T, Chavaudra J, Dobbs J et al: ICRU report 50; Prescribing, recording, and reporting photon beam therapy. J ICRU 26 (1): 1-72, 1993. https:// academic.oup.com/jicru/issue/os26/1\#745192923873 (accessed on April 2018)

3) International Commission on Radiation Units \& Measurements: 3. Special considerations regarding absorbed-dose and dose-volume in IMRT. ICRU Report 83; Prescribing, Recording and Reporting Intensity-Modulated Photon-Beam Therapy (IMRT). J ICRU 10 (1): 27-40, 2010. https://doi.org/ 10.1093/jicru/ndq008 (accessed on April 2018)

4）大西 洋，熊崎 祐，黒岡将彦ほか：画像唀導放射線治療臨床導入のためのガイドライン (略称： IGRT ガイドライン). 医物理 $30(2): 49-53,2010$

5) Newhauser WD, Durante M: Assessing the risk of second malignancies after modern radiotherapy. Nat Rev Cancer 11: 438-448, 2011

6) Particle Therapy Co-Operative Group: Particle therapy facilities in Operation. https://www.ptcog. ch/index.php/facilities-in-operation ( accessed on

April 2018)

7) Tsujii H, Mizoe JE, Kamada T et al: Overview of clinical experiences on carbon ion radiotherapy at NIRS. Radiother Oncol 73 (Suppl 2): S41-S49, 2004

8）日本放射線腫瘍学会：粒子線治療について. 粒子線治療（陽子線治療，重粒子線治療）の疾患別統一治療方針. https://www.jastro.or.jp/particle_beam/ detail.php?eid $=00002 （$ 参照 2018 年 4 月）
9）日本粒子線治療臨床研究会：日本国内の粒子線治療施設の治療デー夕集計結果 (1979 年〜2014 年). http://jcpt.kenkyuukai.jp/images/sys\%5 Cinformation\%5C20150916140220-DCEE96BB7112 E49A13ABBD030A7D8FAD9E99D35BF14CA2E 5894BDF1E444A1B47.pdf（参照 2018 年 4 月）

悪性腫瘍の最先端一掲載予定一


# 原著
$\left(\begin{array{lrr}\text { 東女医大誌 } & \text { 第 } 88 \text { 巻 } & \text { 第 } 3 \text { 号 }
\text { 頁 } 81 \sim 89 & \text { 平成 } 30 \text { 年 } 6 \text { 月 }\end{array}})$

## 大学病院における終末期がんでの死亡退院患者の在宅医療導入の現状と課題

'東京女子医科大学化学療法・緩和ヶア科

${ }^{2}$ 東京女子医科大学医学部麻酔科学教室

(受理 平成 30 年 3 月 9 日)

## Current Status and Issues of Home Palliative Care Introduction in Department of Chemotherapy and Palliative Care

\author{
Keiko KODAKA ${ }^{1.2}$, Yuurin KONDO ${ }^{1}$, Sayuri YOKOTA', \\ Nobuhiro TAKESHITA ${ }^{1}$, Kazuyuki KAWAKAMI ${ }^{1}$ and Kazuhiko HAYASHI ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Chemotherapy and Palliative Care, Tokyo Women's Medical University \\ ${ }^{2}$ Department of Anesthesiology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University
}

Our philosophy is to conduct chemotherapy for patients with advanced cancers as safely as possible and to carry out palliative care in parallel. To further promote home palliative care as a medical policy in Japan, we examined how extensively this policy was introduced among terminal patients discharged from our hospital department in the past year. We reviewed the records of deceased discharged patients for one year from Nov. 2015 to Oct. 2016. The total number of hospitalizations was 353, and the number of hospitalized patients was 173. Among all hospitalized cancer patients, 33 patients left hospital mortality, of which 25 were hospitalized urgently. Overall, only $27 \%$ received home palliative care. We were not able to confirm the place of death desired by many of these discharged terminal patients. Therefore, we recommend that terminal cancer patients and their families decide in advance where and when home palliative care should start to maintain high quality of life until the end of life.

Key Words: home palliative care, dead discharge patient, advance care planning

## 緒言

近年は，化学療法や分子標的治療, さらにはがん 免疫療法などの著しい進歩により, 従来に比べ進行 がん患者の予後は延長しつつある。 さらに支持療法 の進歩からも，外来化学療法を長期にわたり継続で きる症例が増えている。しかしながら，日本におけ る高齢化を反映し，がん患者は依然として増加の一途をたどっており，現在の死亡原因の第一位であ る ${ }^{1)}$ 今後も重点対策の対象であることに変わりはな
く, 喫緊の課題である。また, 我が国の今後の社会保障政策の中心をなす地域包括ケアにおいて，在宅医療は非常に重要な位置を占める構成要素である。特に近年は, 在宅看取りに必要な要素に関する研究2) や，患者自身が自宅退院の意向を持ちながら実現で きなかった要因の分析3など, 人生の終末においても 個人の尊厳を保てるような研究が行われている . 我 が国としても，在宅医療の提供体制を構築するため の法整備によって，大都市圈のような一部の地域で

は一定の成果がみられている ${ }^{5 / 6}$.そのような中, 東京女子医科大学病院化学療法・緩和ケア科 (当科)は， がん対策推進基本計画に記載されている,「がんと診断されたときからの緩和ケア ${ }^{11}$ を提供しつつ在宅医療を推進することを理念”とし, 切除不能あるいは再発がんに対する化学療法を行うと同時に, 緩和ケア を早期から積極的に提供することを目標としてい る.

当科への入院患者は, 主として他科および他院か ら紹介される治療困難例の化学療法の導入, 施行し た化学療法症例の有害事象の治療, 化学療法レジメ ン変更, そして全身状態の悪化に対する症状緩和や 在宅移行調整など，非常に多岐にわたる．特に，対象患者のほぼ全員が根治不能な進行がん患者である ため，大学病院ではあるが，看取りを目的とした入院を行っているのも当科の特徴である。しかしなが ら, 特に終末期に近づいた患者およびその家族に対 して，当科の理念に基づいた医療を提供できていた かに関して, 具体的な検討を行ったことはなかった. そこで，当科において過去 1 年間に入院した患者の うち, 死亡退院となった患者の入院前後の状況, 家庭環境, 特に地域包括ケアの大事な柱である在宅医療状況に着目し, 現状の把握を行ったうえで, 今後 に向けての課題を抽出し検討を行った。

## 対象および方法

2015 年 11 月 1 日より 2016 年 10 月 31 日までの 1 年間の当科入院患者を対象とし, 診療録および社会

Table 1 Patients profile

支援部記録から後方視的に調査し，死亡退院となっ た患者の背景因子を分析し, 現状の把握を行った.調查項目としては, 年代, 性別, 疾患名, 罹病期間,入院形態, 主症状, 入院日数, 在宅医療導入の有無,在宅医療導入より死亡までの日数, Best supportive care（以下 BSC）から死亡までの日数, 最終化学療法から死亡までの日数, 社会支援部介入の有無, 介入場所, 在宅医療開始から死亡までの日数, 同居家族, 患者の希望する看取り場所，家族の希望する看取り場所を調査した. 分析方法としては, Wilcoxon の符号付順位検定を用い, $\mathrm{p}=0.05$ 未満を有意差あり とした. 入院形態は，受診予約の有無にかかわらず 外来受診日と同一日に入院した場合を緊急入院，外来受診日以外に入院した場合を予定入院とし，訪問看護, 訪問診療を受けていた場合を在宅医療と定義 した. 最終化学療法日に関しては, 静脈投与のみの 場合は最終投与日, 内服薬の場合は最終内服日を,最終日とした。通院時間は, 患者居宅より最寄り駅 から公共機関を利用して，大学病院の合理的な最寄 り駅までの所要時間をインターネットサイトで検索 して算出した. なお, 本臨床研究は, 学内倫理委員会により平成 29 年 5 月 6 日に承認 (承認番号 4357) を受けた。

## 結果

## 1. 入院全患者背景

1 年間の全入院回数は 353 回で, 入院患者の実数 は 173 名であった. 患者の属性を Table 1 に示す. 全入院患者, そのうちの死亡退院患者とも平均年齢は 65 歳で男性が多い傾向にあった. がん種は, Table 2 に示すように, 全入院患者および死亡退院患者と も消化器系が主であった。

全入院のうち, 予定入院が 235 回 $(67 \%)$ ), 緊急入院が 118 回 $(33 \%)$ であった. 入院目的は, 化学療法が 203 回, 化学療法有害事象治療が 27 回, 原疾患増悪に対する症状緩和が 101 回であった. 予定入院

Table 2 Cancer type of patients

Table 3 Purpose of hospitalization (353 times)

Table 4 Time to attend hospital

の $85 \%$ \%゙化学療法目的であったが, 原疾患の増悪も $7 \%$ 認められた。また, 緊急入院は, 有害事象によ る全身状態不良を含めると，そのほとんどの事由が 全身状態悪化による入院であった (Table 3)。また， セカンドオピニオンや紹介受診としての初診時に， すでに全身状態が著しく不良で，そのまま緊急入院 となった患者も 3 名あった。

また, 通院に必要な所要時間は, 30 分以内が 37 名, 30 分から 60 分以内が 86 名, 60 分以上が 50 名 であり, 約 $30 \%$ の患者において通院に 60 分以上要 していた (Table 4).

## 2. 死亡退院患者の背景詳細

1 年間の全入院回数は 353 回で, 入院患者の実数 は 173 名でありそのうち，死亡退院患者は 33 名で あった. 死亡退院患者のプロフィールを示す (Table 5). 死亡退院患者のがん種は, 大腸・小腸がん 12 名, 胃がん 6 名, 膵がん, 肺がん各 5 名であり，全入院患者数と死亡退院数との割合における比較で は，大腸がん患者が少なく，胃がん，肺がんが多い 傾向にあった（Table 2).

1）死亡退院患者の入院理由・入院形態

死亡退院患者の入院理由を Table 5 と Table 6 に 示す. 原疾患の増悪が 25 名 ( $76 \%$ ), 化学療法の有害事象が 4 名, 化学療法目的, 看取り目的がそれぞ れ2名であった。

死亡退院患者の入院形態は, 緊急入院が 25 名, 予定入院が 5 名, 院内転科が 3 名であり, 緊急入院が 76 \%を占めていた. 緊急入院患者 25 名のうち, 全身状態の増悪が 19 名, 化学療法の有害事象が 4 名, 初診時の全身状態不良が 2 名であり, 25 名中 8 名が救急搬送であった．全身状態の増悪により入院となっ た患者の中で, 化学療法継続中の患者は 8 名であっ たが，そのうち在宅医療が導入されていた患者は 1 名のみであった。また，予定入院患者は 5 名であっ たが，最初から看取り目的は 1 名で, ほかは治療な いし精查目的で入院した際にすでに全身状態が不良 であった。転科患者は 3 名で, そのうち看取り目的 が 1 名, 治療目的が 2 名であった。死亡退院患者の うち, 入院以前に化学療法を終了ないしは休止して いる患者は 33 名中 15 名であり, 入院後に化学療法中止の判断を行い，BSC となった患者は 8 名であっ た. その他, 化学療法自体を行っていなかった患者 は 5 名, 診療録上，BSC 移行日を確認できなかった 患者は 5 名存在した（Table 5)。

2) 死亡退院患者と在宅医療

死亡退院患者 33 名のうち, 在宅医療を導入されて いた患者は 9 名で，全員が全身状態の悪化に伴う入院であり, 導入率としては $27 \%$ \%゙あった (Table 5).

また，在宅医療導入中の 9 名の患者において，関連病院よりの紹介予定入院 1 名を除いた 8 名すべて が緊急入院であった。

在宅医療導入期間は，紹介入院で導入期間不明の 患者 1 名を除いた 8 名では中央値 36 (四分位範囲 6170）日間であったが， 3 名が 10 日以内であった. 罹病期間は導入患者, 非導入患者でそれぞれ中央値 29 (四分位範囲 17-34.5) か月， 12 (4.3-20.8) か月であり,在宅医療導入患者で有意に長かった $(\mathrm{p}=0.010)$ (Fig. 1).さらに, 最終化学療法より死亡までの期間 を在宅医療導入の有無で比較すると，それぞれ中央値 69.5 (四分位範囲 45.8-179.5） 日，40（25.5-97）日 であり, 統計学的有意差は認められなかったが在宅医療患者のほうが長い傾向にあった (Fig. 2). また,入院から死亡までの入院期間は，それぞれ中央值 8 （四分位範囲 5-19）日，16.5（6.3-33.3）日であり，在

Table 5 Death discharge patients' profile

 &  &  &  &  &  &  &  &  &  &  &  \\

Table 6 Death discharge patients for hospitalization reasons

Fig. 1 Duration of disease

Fig. 2 Days from last chemotherapy until death

宅医療導入患者のほうが短い傾向にあった(Fig. 3).

3）死亡退院患者の家族構成, および患者と家族の 希望する死亡場所 (Table 7)

死亡退院患者 33 名の同居家族構成は, 配偶者のみ が 18 名，配偶者および子と同居が 5 名，独居が 5 名, 両親が 1 名, 兄弟 1 名, 診療録上確認不能であっ た患者も 3 名存在した.

死亡場所に対する患者の希望は，診療録上確認で きた範囲で, 病院が 9 名, ホスピスが 3 名, 自宅が 3 名の計 15 名であり, 最終的な意思確認ができてい

Fig. 3 Hospital stay

ない患者が 18 名であった. 在宅医療導入患者 9 名の うち, 3 名の意思確認ができていた. 病院希望の患者 の中には，自宅で過ごしたい気持ちはあるが，家族 に迷惑がかかるので病院を希望する，と考えていた 患者が 4 名含まれた，また，患者家族の希望は，病院が 19 組, ホスピスが 4 組, 自宅が 1 組, 協議中で 未決定が 1 組，意思確認を行えていない患者家族が 8 組であった.

4）死亡退院患者と社会支援部介入（Table 7)

また, 今回死亡退院となった患者 33 名のうち, 主 に医療社会資源の活用に関して当院社会支援部の介入が行われた症例は 16 名であり,そのうち 8 名が在宅導入されていた. 外来通院中に介入となった患者 は 2 名で他は入院中の介入であった. 介入により， ホスピスに転院調整中であったが，全身状態の悪化 で当院死亡となった患者は 4 名, 継続入院を希望し た患者ないし家族が 3 名, 方針が決まらないまま急死となった患者が1名であった.

考 察

現在, 2 人に 1 人が, がんに罹患し, 3 人に 1 人が, がんで死亡するといわれており，今や我が国の死亡原因の第 1 位である．高齢者の罹患率が高いことを

Table 7 Patient's and family's thoughts on the place of death

 &  &  & Family living together &  &  \\

考慮すると，今後ますます高齢化社会となる日本と しては，がん対策は契緊の課題となっている。近年 は，がんの早期発見に向け，健診の啓発活動も行わ れており，さらに，近年の抗がん治療の進歩もあり 全がん患者を対象とした 5 年生存率は上昇している 一方で, いまだ切除不能・再発がん患者も多く存在 する ${ }^{8}$. 当科では大学病院として難度の高い抗がん治療を行っているが，このような切除不能・再発がん の治療は，症状緩和と延命が主たる目的であり，積極的抗がん治療を終了する時期に関しては，慎重さ が求められる。当科は，その揭げる理念に基づき，早期からの緩和ケアを実践しつつ，患者により良い 医療を提供すべく日々診療を行っている。近年の化学療法の進歩により, 化学療法は, 症状緩和につな がり，がん患者の quality of life（QOL）をあげるこ

## とも多い.

しかしながら, 当科の入院患者の入院形態を確認 すると，緊急入院率が全体の 33 \%を占めていた. そ の理由として, 根治不能進行がん患者は, 潜在的に 体調不良の患者が多いためと思われ，化学療法の副作用とも相まって外来通院治療を継続しながらの体調管理の困難さを伺わせた，当科は，それゆえ，全身状態不良での緊急入院率が高く，各入院診療科の なかでも死亡退院患者の割合が多いと推察される が, 実際に A 大学病院の今回の調查期間と同期間の のべ入院数は 24,392 名であり, そのうちの死亡退院数は 433 名 $(1.8 \%)$, 当科はのべ入院数 353 回のなか で 33 名 $(9.3 \%)$ であることから，死亡退院の割合が 多いことが確認できた (A 大学病院院内 HP)．この ような状況下で，当科において過去 1 年間に入院し

た患者のうち，当科が患者の特性上，緩和ケアを早期から行っていることの一つの目安として, 死亡退院となった患者の死亡前後の状況，そのなかでも特 に患者の終末期の QOL を維持できていたかについ ての一つの指標としての在宅医療導入状況に関し て，現状の把握を行ったうえで，今後に向けての課題を抽出し検討を行った。

その結果, 死亡退院患者 33 名のうち, 9 名の患者 で在宅医療を導入されていた。まず，在宅医療導入患者とそうでない患者における罹病期間は, 導入患者で有意に長く(Fig. 1), この理由として, 今回の在宅医療導入患者のがん種として, 永崎ら99 の報告にも あるように，比較的経過の長い大腸・小腸がんが半数近い 4 名であったことがあげられる。 しかし, 最終化学療法より死亡までの期間は, 在宅医療導入患者で長い傾向にあったが，今回有意差が得られな かった(Fig. 2). その理由として, 対象患者が 9 名と 患者数が少なかったことも影響を与えた可能性があ るが, 導入期間が 10 日以内の患者が 3 名含まれてい たことから，当科においての化学療法の終了の夕イ ミングが遅かった可能性も考えられた. Temel ら ${ }^{10}$ によると，早期より緩和ケアを並行して行うことに より，生命予後が延長することが確認されており，

また, 越智ら゙にると, 在宅医療を導入しつつ, が ん治療医の受診を継続し，日常生活においての全身状態の管理がより的確に行えていた患者は，最期の 時を迎えるまでより長く自宅で過ごせることが報告 されている。今回の検討からは，通院を行いながら も早期より社会支援部の介入を受け，在宅医療を受 けた患者が 2 名存在した. 1 名は, 原疾患に対する化学療法として確立された薬剤が少なく, 症状緩和通院が主となったが，1名は在宅医療を導入しながら も化学療法の継続が行えた. 伊賀瀬ら ${ }^{12)}$ によると, 在宅医療導入から死亡までの期間は 62.5 日と報告さ れているが, 今回の検討では導入期間は中央值で 36 日と短期間であり, 在宅医との信頼関係を築き, 在宅療養が安定した環境に整うには至らず，入院死亡 となった可能性もある。

当科は，大学病院であるために，困難な症例を受 け入れ加療を行っているが故に生じる問題点とし て, 日々より進歩する最新の化学療法を行うことで,治療期間が長期にわたる傾向にあることと，遠方か らの通院患者が多いという点があげられる。このた め，患者が外来担当医に関わる期間が長くなり，強 い信頼関係が築かれるようになる傾向にある.また，化学療法の施行原則が, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance States (以下PS) 2 以下であるために，外来通院可能であることで PS を 2 以下と判断する傾向にある。当科は，人的要因 から，がん治療医と緩和ケア医が同一となっている ため, 通院日以外の日常生活をどのように過ごして いるかについてまでは，短い診察時間では十分に把握しきれない可能性も高い. Muir ら ${ }^{13}$ は, がん治療医と緩和ケア医が協働する場合には，緩和ケア医の 存在によりがん治療医が，治療に注力し，より多く の患者を䏅することが可能になる，としている.人的余裕があれば，当院でもがん治療医と緩和ケア 医が同時並行で診療を行うことにより，よりよい QOL で治療が行えるのではないかと思われる.

また, 約 $30 \%$ の患者は 1 時間以上の通院時間を要 していた.この理由として, 当科が大学病院であり,地域医療機関では治療困難な患者を多く受け入れて いる結果を反映した可能性がある.しかしながら，進行がんの化学療法中の発熱や倦急感・脱水などの 有害事象での緊急受診においても，患者が長距離の 来院を余儀なくされていることを考慮すると, 遠方 からの通院患者の場合には, あらかじめ在宅医やか かりつけ医との併診体制を取って，日常から全身状態のチェックを行い，緊急時には速やかに対応でき るようにしていく必要があると思われたた2115.

以上の点から，大学病院である当科において，進行がんの難易度の高い化学療法を行っている場合に は, 特に一般病院での在宅医療導入時期と比較して より早い時期に併診体制をとる必要があると考え る. 今回の検討の結果, 当科における死亡退院患者 の多数が，がん治療のための受診を継続し，全身状態の悪化のため緊急入院となり, 経過の中で化学療法を中止し, 全身状態が悪化し死亡となった状況が 浮かび上がってきた。病状が悪化傾向になってから の在宅医療の提案は, 患者や家族の希望に沿った療養方法, 死亡場所に関しての意思決定支援を行う機会を持つことが非常に困難である。

実際に今回の結果から，診療録上最期の場所をど こで迎えたいかに関して，患者自身への意思確認は 半数に至らず，家族にも意思確認を行っていない例 も少なからず存在した。 また, 最期の場所に対する 患者の希望は, 病院・ホスピスが 12 名, 自宅が 3 名, 最終的な意思確認ができていない患者が 18 名で あり, 患者家族の希望は, 病院・ホスピスが 23 名を 占め, 自宅が 1 名と非常に少なかった. また, 最終
的な意思確認ができていない患者家族が 8 名であつ たが，ほとんどが急激な全身状態の悪化により，話 し合いの機会がなかったためと思われた. さらに，在宅医療が導入されていた患者でさえ，自宅で最期 を迎えたいという意思確認ができた患者は 1 名にと どまった，家族が希望する死亡場所としては，在宅医療が導入されていてもほとんどの家族が病院をあ げていた.

この理由を考察すると, 終末期まで大学病院で治療を受けていた患者および家族が，通いなれた病院 で，長く治療を担当していた主治医のもとで最期を 迎えたいとの思い ${ }^{15}$ や, 主治医から離れる不安があ るのではないかと推察されること，通院に要する時間が 60 分未満の比較的近隣からの患者の看取り先 として，大学病院ではあるが入院受け入れを行って いることが考えられた．また，家庭環境に目を向け ると，今回死亡退院となった患者の同居家族は，16 名が配偶者のみ，独居が 5 名と介護力が高いとはい えない環境の方が $2 / 3$ であり，これが在宅医療導入 や在宅死亡を困難にしている可能性が考えられた。

一方，厚生労働省の調查結果からも，希望する療養場所や死亡する場所は変化することが示されてお り，療養は自宅で行いたいが，看取りは病院ないし はホスピスと考えている患者が多い ${ }^{16)}$ ，という結果 と, 今回の研究の結果も同様の傾向が見られた。こ れには，日本人特有の死生観・家族観が関与してお り，人生の最期にあたり，自身のことより家族に負担をかけたくないという考えに基づいておりり ${ }^{1718}$, 現状では必ずしも在宅死が最もよい看取り場所といえ るものではない，結果として，最終的な看取り場所 が自宅でなかったとしても，一時的に退院して自宅 で過ごした期間があることで，患者の満足度が上が ることは示されており，患者の意思を大切にする意義はあると考える ${ }^{19}$. いずれにしても今回の検討か らは，外来での治療継続中に患者，および家族に意思決定支援を行った機会は，ほぼ持てていなかった 事実が確認された。

当科の患者における治療は，あくまでも延命治療 の一環である。 Murray ら ${ }^{20}$ の報告にもあるように， がんの illness trajectory を考慮したときに，死亡約 2 か月前に急激な PS の低下がみられる。この時期を がん治療担当医が見極め，それより以前に今後の方向性を決める相談をする必要がある。終末期の患者 においては，全身状態が比較的良くても，化学療法 により生活の質を落とす可能性も示唆されてお $り^{21)}$ ，また，死期の迫った終末期の患者に化学療法を 行っても予後を改善しない報告もあることから ${ }^{22)}$,化学療法の継続・中断の時期には慎重な判断が求め られる。

また，今回の検討では，社会支援部に紹介しなが らも在宅移行がかなわなかった患者のうち, 在宅医療調整を行っていた患者が在宅医療非導入患者 25 名のうち 6 名存在したことから, 導入に適切な時期 を逃してしまった可能性もある，今回の結果を踏ま え，患者および家族の終末期の QOL を維持するた めには，早期に社会支援部が関わることで患者の状況を確認し，患者および家族の気持ちの余裕がある ときに在宅医療への情報提供, 在宅医療が可能であ るかどうかの判断, 在宅医との早期連携体制の構築,療養先や最期の場所の決定などの意思決定支援を複数回行うように取り組んでいくことなどが重要と思 われる ${ }^{23}$. もちろん, 在宅医療を導入したとしても，家族の不安や負担など種々の理由で中断する場合も 少なからず存在し，継続することは容易なことでは ない ${ }^{24)}$ 、しかしながら，近年は，地域包括ケアシステ ムの充実度も増してきており，今回の検討結果で明 らかになった介護力不足に対しても社会的リソース を用い，独居での看取りも可能となってきている地域もあるため, 今後も在宅医療の推進に関しては積極的に取り組むべき課題であると考える。

以上のことから，延命治療としての化学療法を外来で主に行っている当科として， 1 年間に入院診療 を行った患者 173 名のなかで死亡退院となった患者 33 名のうち, 在宅医療導入中は 9 名にとどまり, 調整中が 6 名であったこと，および在宅医療導入中の 患者においても，ほとんどが緊急搬送を含めた緊急入院であり，人生の最期において，患者および家族 の希望する看取り場所の確認や，死亡が近い時期の 家族の心の準備に対する配慮が十分に行えていな かったことを考慮すると, 質の高い在宅医療導入が 適切に行えているとはいいがたい現状であった. 今後は，外来化学療法通院中に，がん治療と並行する 形で先に述べた意思決定支援の機会を持つように し, 現在より早期の段階から在宅医療導入を行うこ とで，患者およびその家族に対し質の高い終末期医療を提供することができると考えられた.

## 結論

終末期がん患者に対し，人生の最期まで質の高い 終末期医療を提供するためには，化学療法を含めた 外来通院治療と並行して, 在宅医療導入時期や希望

する看取り場所などの意思決定支援を，患者および その家族に対して積極的に行う必要がある.

本論文の要旨は, 第 22 回日本緩和医療学会学術大会 （2017 年 6 月 23 日，横浜）で発表した.

著者らは，本論文に関連する利益相反はない。

## 文献

1）厚生労働省：がん対策推進基本計画（緩和ケア関連部分抜粋)。http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/ 2r98520000035g3x-att/2r98520000035ga7.pdf（参照 2018 年 3 月)

2）長島 渉，崎山奈津子，鈴木大吾ほか：自宅退院の 意向を持つがん入院患者の自宅退院を困難にする 要因. Palliative Care Res 11 (4): 282-288, 2016

3）大西奈保子：がん患者を在宅で看取った家族の覚悟を支えた要因。日看科会誌 35 : 225-234, 2015

4）川越正平：進行がん患者を看取りまで支える在宅医療. 日外会誌 118 (5): 551-555, 2017

5）厚生労働省：総論 1 地域包括ケアシステムと 在 宅 医 療. http://www.mhlw.go.jp/file/06Seisakujouhou-10800000-Iseikyoku/0000151009.pdf (参照 2018 年 3 月)

6）厚生労働省：第 1 回全国在宅医療会議参考資料在宅医療の現状. http://www.mhlw.go.jp/file/05Shingikai-10801000-Iseikyoku-Soumuka/ 0000129546.pdf（参照 2018 年 3 月）

7）厚生労働省：第 1 回全国在宅医療会議参考資料在宅医療にかかる地域別デー夕集. http://www. mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10801000-IseikyokuSoumuka/0000134262.pdf（参照 2018 年 3 月）

8）国立がん研究センター：がん情報サービス 最新 がん統計. https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/ stat/summary.html（参照 2018 年 3 月）

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11）越智拓良, 中橋 恒, 坪田信三ほか：在宅緩和ケア と外来化学療法の併診体制の検討. Palliative Care Res 10 (1): 922-925, 2015

12）伊賀瀬道也, 中村俊平, 越智雅之ほか：末期がん患者の在宅診療の取り組み一退院支援の標準化に関 する研究一. 日老医誌 44 (6):734-739, 2007
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14）柵山年和, 相羽恵介, 井上大輔ほか：臨床腫痬部に おける外来通院化学療法の現状と問題点. 癌と化療 32 (Suppl I) : 4-8, 2005

15）中山晋哉, 渡辺 剛, 山極哲也ほか：在宅医療者の 一つの役割である外来化学療法患者・家族への意思決定支援. 癌と化療 41 (Suppl I) : 20-22, 2014

16）厚生労働省：1.がん対策について. http://www. mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000001sp25-att/2r 9852000001spdf.pdf（参照 2018 年 3 月）

17）厚生労働省：人生の最終段階の医療における厚生労働省の取組. http://www5.cao.go.jp/keizaishimon/kaigi/special/reform/wg1/281027/shiryou 1-1.pdf（参照 2018 年 3 月）

18）冲永隆子：「安楽死」問題にみられる日本人の死生観一自己決定権をめぐる一考察. 帝京大学短期大学紀 要 24:69-95, 2004. https://appsv.main.teikyou.ac.jp/tosho/tokinaga24.pdf（参照 2018 年 3 月）

19）関本 剛：ホスピス・緩和ケア病棟から自宅へ一時退院することについての患者・家族の体験と評価に関する研究.「遺族によるホスピス・緩和ケア の質の評価に関する研究 3 (J-HOPE3)」(日本ホスピ ス・緩和ケア研究振興財団「遺族によるホスピス・緩和ケアの質の評価に関する研究」運営委員会編) pp145-151, (公財) 日本ホスピス・緩和ケア研究振興財団, 大阪 (2016) https://www.hospat.org/ assets/templates/hospat/pdf/j-hope/J-HOPE3/JHOPE3_3_17.pdf（参照 2018 年 3 月）

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# 胃癌術後 9 年目の孤立性骨格筋転移に対し根治切除し得た 1 例

（受理 平成 30 年 3 月 23 日）
## A Case of Isolated Metastasis of Gastric Cancer to Skeletal Muscle 9 Years After the Initial Surgery

\author{
Akiko SERIZAWA ${ }^{1}$, Kiyoaki TANIGUCHI ${ }^{1}$, Kunihiko AMANO', \\ Takuji YAMADA ${ }^{1}$, Tomoko YAMAMOTO ${ }^{2}$ and Masakazu YAMAMOTO ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Surgery, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University \\ ${ }^{2}$ Department of Surgical Pathology, Tokyo Women's Medical University
}

\begin{abstract}
A 50-year-old woman underwent distal gastrectomy for gastric cancer 9 years ago. On histopathology, a primary poorly-differentiated adenocarcinoma (T4, N0, CY1, P0, Stage IV) was diagnosed. The patient received 4 courses of S-1 combined with cisplatin for adjuvant chemotherapy. She noticed a tumor on the upper abdominal wall 9 years after the initial surgery. Computed tomography showed a thickened area in the right rectus abdominis muscle and fluorodeoxyglucose positron emission tomography showed uptake in the same area. Adenocarcinoma was diagnosed with biopsy. Further examination did not reveal any other metastasis. Staging laparoscopy revealed no peritoneal metastasis and abdominal cytology result was negative. We therefore diagnosed recurrent gastric cancer with metastasis to the abdominal wall. The patient received 4 courses of S-1 combined with oxaliplatin. Tumor size was reduced, and surgery was then performed. The tumor and gastric cancer specimen showed similar patterns on pathological examination. Postoperatively, chemoradiotherapy was performed because of positive margins. After 7 months of follow-up, the patient has no signs of recurrence.
\end{abstract}

Key Words: gastric cancer, skeletal muscle metastasis

## 緒 言

胃癌骨格筋転移は稀で報告例も少なく, 確立した 治療法もない. 今回我々は, 初回根治切除後 9 年目 に認めた孤立性骨格筋転移に対し, 化学療法後根治切除し得た 1 例を経験したので報告する。

## 症 例

患者: 50 代，女性.

主訴：右下腹部の違和感.既往歴，家族歴：特記すべきものなし。

現病歴: 9 年前，検診のバリウム検査で異常を指摘され近医を受診した。上部消化管内視鏡検査を施行し, 胃体下部前壁に 3 型腫瘍を指摘され当院紹介 となった。同年に幽門側胃切除術が行われ，病理組織学的診断は por2, pT4 (SE), sci, INF $\gamma$, ly 2, v1, $\mathrm{pNO}$, 腹腔洗浄細胞診 (CY) 陽性, P0, pStage IV であった1). 術後化学療法として, S-1/CDDP 併用療
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学消化器 - 一般外科

E-mail: serizawa.ige@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.88.2_63

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women’s Medical University
}

Fig. 1 Abdominal computed tomography

A: Before chemotherapy, computed tomography (CT) showed a thickened area in the right rectus abdominis and contrast-enhanced CT revealed a poorly-defined and weaklyenhanced mass.

B: After chemotherapy, the thickened area in the right rectus abdominis decreased and the tumor reduced in size.

Fig. 2 FDG-PET

Before chemotherapy, FDG-PET revealed slight spotty uptake in an irregular-shaped area contiguous to the right rectus abdominis. The standard uptake value was 2.61 .

法 (S-1 $100 \mathrm{mg} /$ body $\cdot$ day, day $1 \sim 21 \cdot$ CDDP 40 $\mathrm{mg} / \mathrm{body}$ day, day8)を 4 サイクル施行した。その 後, S-1 単剤療法 $(100 \mathrm{mg} /$ body$\cdot$day) を術後 4 年 2 か月まで継続，再発兆候なく経過していた。術後 9 年目に右下腹部の腫瘤と違和感を自覚し, 近医で CT を施行したところ, 右下腹壁に腫瘍性病変を指摘された. 右下腹部内腹斜筋内の腫瘤であったため,整形外科にて生検を行ったところ，胃癌の組織形態 と類似した腺癌が検出され, 当科紹介となった.

入院時現症 : 身長 $163 \mathrm{~cm}$, 体重 $50.5 \mathrm{~kg}$, 右下腹部 は軽度膨瘤し, 約 $10 \mathrm{~cm}$ の弾性硬の腫瘤を触知し た.

入院時血液検査所見：血液生化学検查では異常を

Fig. 3

The resected specimen showed the gastric cancers. The type 3 lesion was located in the middle body of the stomach.

認めなかった。腫瘍マーカーは CEA・CA19-9共に 正常範囲内であった.

CT 所見 : 右下腹壁に淡い造影効果を伴う境界が 不明膫な内腹斜内の不整な腫瘤を認めた (Fig. 1).

PET-CT 所見: 同部位にFDG の集積と, SUV$\max =2.61$ の軽度元進を認めた (Fig. 2)。他臓器に明 らかな異常集積は認めなかった.

胃切除時, CY が陽性であったため, 腹膜転移を検索する目的に, 審査腹腔鏡を施行した. 腹腔内観察 したところ, 播種や再発を疑う所見はなく, CY も陰性だった。

精査の結果, 明らかな原発病変はなく病理結果よ

Fig. 4

A: Histological findings of the gastric cancer include those of a poorly-differentiated adenocarcinoma ( $\mathrm{H \& E} \times 100)$.

B: Histological findings of the internal oblique include a poorly-differentiated adenocarcinoma, compatible with metastatic gastric cancer. The morphologic features are similar to those of the primary gastric cancer $(\mathrm{H} \& \mathrm{E} \times 200)$.

り, 胃癌術後内腹斜筋転移と診断された。単発の再発で根治切除は可能であるが，腫瘤が大きく，切除 した際の筋肉欠損が大きいため，化学療法を導入後根治切除予定となった。

レジメンは, 前回 CDDP による難聴が副作用とし て出現したため, SOX 療法 (S-1 $100 \mathrm{mg} / \mathrm{body}$ $\cdot$day, day1 14・L-OHP $155 \mathrm{mg} /$ body$\cdot$day, day1）を 4 サイクル施行した。

化学療法後 CT 所見 : 右下腹壁の造影効果を伴う 筋の不整な肥厚は縮小した。

化学療法後 PET-CT 所見: 腹斜筋の腫大は軽減 し FDG 集積は SUVmax $=1.96$ に消退した。腫瘍は 約 $30 \%$ 縮小乙部分奏効と判断, 評価目的の CT $\cdot$ PET 検査にて他臟器再発は認めず, 根治手術可能と 判断し右下腹部腫瘤摘出術を行った。

手術所見：腫瘍直上に約 $17 \mathrm{~cm}$ の皮䖉切開を行 い, 皮下組織を剥離した。腫瘍は, 内腹斜筋に触知 した. 触知する腫瘍から $1 \mathrm{~cm}$ の margin を確保する ように, 足側は鼠径勒帯背側の Cooper 勒帯のみ残 す形で切除した. 断端を 4 か所術中迅速病理に提出 し，陰性を確認した．腹壁欠損部には $13 \mathrm{~cm} \times 13 \mathrm{~cm}$ の Bard 社製 Ventrio ${ }^{\circledR}$ メッシュを使用して修復し た.

切除標本肉眼所見：内腹斜筋内は硬く内部に白色変化が散見された。

病理所見：筋組織内に，核腫大を示す異型腺細胞 が索状から孤立散在性に浸潤増殖を認めた。術中迅速生検を行い，周囲 4 か所の断端陰性を確認した。
9 年前の胃癌手術時の低分化腺癌と類似した組織所見であり，胃癌の転移と診断された（Fig. 3，4）。

術後経過：経過は良好で術後 17 日目に退院と なった. 術後 S-1 (120 mg/body$\cdot$day) での後療法を 開始し，翌月よりSOX 療法を施行したが，骨髄抑制・末梢神経障害の出現により 3 か月で S-1 単剤投与へ変更した. 現在術後 6 か月経過し無再発である.

## 考 察

骨格筋は全体重の約 40 \%を占める大きな臟器で あるが, 転移性腫瘍の報告は少ない2). Damron ら3 に よる軟部組織転移例の検討では, 肺癌・腎臟癌・結腸癌の順に多く, 胃癌は 3.3 \%と少ないことが報告 されている。また，固形癌の筋肉転移は予後不良な ことも報告されている ${ }^{3}$. 本邦では, 杉谷ら゙ が Stage IV 胃癌 105 例を検討し, 骨格筋転移は $2.8 \%$ \%゙あっ たと報告している.

本邦における胃癌骨格筋転移の報告例は少なく,医中誌 Web（1984 2017 年）で「胃癌」筋転移」で 検索し, 他藏器に転移を認めない孤立性骨格筋転移 を有した症例は自験例を含め 27 例 ${ }^{25)}$ 29) であった (Table 1). 年齢は 45〜82（中央値 62）歳, 男女比 20:7で男性に多かった. 筋転移の発生部位は, 体幹 が 17 例，下肢 7 例，上肢 2 例，臂部 1 例であった.体幹部再発 17 例のうち, 腹壁は 11 例で, 局所再発 やimplantation が否定できない症例も認めた。原発巣の組織型が判明している 24 例では低分化型腺癌 と印環細胞癌が 15 例と低分化型が多かった $(62.5 \%)$ ，発見契機はほとんどの症例で疼痛または

Table 1 Cases of isolated skeletal muscle metastasis from gastric cancer in Japan

 &  & Site of metastasis & Interval & Treatment & Outcome \\

CRT: chemoradiation therapy, Re: resection, C: chemotherapy, RT: radiation therapy.

腫瘤触知の自覚症状を有していた。

$\mathrm{MRI}$ CT・超音波などの画像検査で境界不明膫 な腫瘤として指摘されるが，特異的な所見はなく，軟部腫瘍との鑑別は困難とされている30)．そのため,多くの症例で生検や細胞診によって確定診断されて いた2311.

27 例のうち同時性転移例は 5 例, 胃切除後再発例 は 22 例であった. 術後転移発現までの期間は 6 か月未満が 4 例， $6 \sim 12$ か月が 3 例， $1 \sim 3$ 年が 6 例と術後再発の $59 \%$ が 3 年までに発現していたが, 5 年以降の晚期再発も 6 例認められた。

骨格筋転移に対する治療に確立されたものはな <, 化学療法, 外科的切除, 放射線療法のうち単独 もしくは集学的治療が行われていた。治療経過につ いての報告は, 27 例中 13 例で死亡が確認され, その 多く $(61.5 \%)$ は発見後 1 年以内に死亡していた.近年, 切除不能再発胃癌に対し化学療法を行い,非治癒因子の消失や転移巣の縮小後に根治切除を行 う conversion therapy の有用性が報告されてい $る^{32}$. 予後の改善には, 非治瘉切除因子の数や治癒切除が寄与するとされている ${ }^{33}$. 本症例は, 初回手術時 の CY が陽性であったため，播種性病変を疑い審査腹腔鏡を行った．腹腔内に明らかな腹膜播種結節は なく，CYは陰性であった。また初回手術創やドレー ン孔とは異なった部位であった。これより，単一の 遠隔転移であることを確認し, 化学療法の奏効後に 根治切除を行い集学的治療を施行し得た. 同様の治療が選択された症例は革島ら゙の 1 例のみであっ た. 観察期間が短く, 長期的な経過観察が必要であ るが，このような孤立性骨格筋転移へ集学的治療の 選択により治療成績の改善が見达まれ, 治療戦略の 一つになりうると考えられた。

## 結語

胃癌術後 9 年目に骨格筋転移を認めた稀な 1 例を 経験した。胃癌骨格筋転移は頻度の少ない転移形式 であるが，他藏器転移の有無を的確に判断し，化学療法と根治切除を組み合わせた集学的治療を選択す ることにより予後の改善が得られる可能性があると 考えられた。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1)「胃癌取扱い規約第 14 版」(日本胃癌学会編), 金原出版，東京 (2010)

2) Kondo S, Onodera H, Kan $\mathbf{S}$ et al: Intramuscular metastasis from gastric cancer. Gastric Cancer 5: 107-111, 2002

3) Damron TA, Heimer J: Distant soft tissue metastases: A series of 30 new patients and 91 cases form the literature. Ann Surg Oncol 7: 526-534, 2000

4）杉谷義彦, 稲富 理, 田辺理恵ほか：骨格筋転移を 来した進行胃癌の 3 症例. 癌と化療 42：14191421, 2015

5）井口公雄, 田中承男, 山田貢一 : 術後 11 年目に腹壁再発をみた胃癌の 1 例. 日臨外会誌 $45: 711-715$, 1984

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8）里中東彦, 浦和真佐夫，森本剛司ほか：筋肉転移で 発見された胃癌の 1 例。臨整外 39：97-100, 2004

9）山元三郎，大川孝浩，木下 斎ほか：筋肉内に限局 した胃癌転移の 1 例. 整外と災外 36 : 1532-1535, 1988

10）三井 梓，山田明雄，柏木 宏ほか：胃癌により骨格筋転移をきたした興味深い 1 症例. 山梨医誌 20 : 194-197, 1992

11）平野鉄也, 古山裕章, 土谷利晴: 骨格筋転移など特異な転移様式を示した胃癌の一症例．綜合臨 44 ： 2510-2511, 1995

12) Amano Y, Kumazaki T: Gastric carcinoma metastasis to calf muscles: MR findings. Radiat Med 14: 35-36, 1996

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14）宗村忠信，行部 洋，寺本賢一ほか：骨格筋転移を 初発とするまれな転移様式を呈した胃癌の 1 例. 帯広厚生病医誌 1:93-96, 1998

15）小林大祐, 三輪洋人, 杉山由理子ほか：腓腹筋転移
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16）湯橋崇幸, 吉井修二, 湯橋十善ほか：骨格筋転移を 来した胃癌の 1 例。日臨外会誌 $\mathbf{6 0}: 3167-3171$, 1999

17) 河合清貴, 玉内登志雄, 竹内英司ほか：胃癌術後に 右腸腰筋転移を来たし 1 年 10 力月生存中の 1 例.日消外会誌 $35 ： 1492-1496,2002$

18）小俣秀雄, 河野浩二, 須貝英光ほか : 最長筋への転移で再発した胃癌の 1 例. 日臨外会誌 65 : 15531557, 2004

19） 今野宗一, 勝部隆男, 濱口佳奈子ほか：胃癌術後骨格筋転移の 1 例. 日外科系連会誌 30：160-163, 2005

20）千堂宏義, 今西達也, 豊田昌夫: 術後 4 年 9 力月目 に腹壁転移をきたした胃癌の 1 例。日臨外会誌 67 : 1781-1784, 2006

21) Beşe NS, Ozgüroğlu M, Dervişoğlu S et al: Skeletal muscle; an unusual site of distant metastasis in gastric carcinoma. Radiat Med 24: 150-153, 2006

22) 二渡信江, 菊池史郎, 片田夏也ほか: 早期胃癌術後 に腹壁転移をきたした 1 例。日臨外会誌 68 : 1308-1311, 2007

23）勝本善弘, 有竹賀子, 伊藤直人: 胃癌術後腹壁転移 に対して化学療法を施行した 1 例. 癌と化療 34 : 2138-2140, 2007

24）奥村隆志, 加藤雅人, 安穆鉄平ほか：胃癌術後の大胸筋転移に対して外科的切除が有効であった 1 例.日臨外会誌 69：1345-1349, 2008

25）進士明宏, 武川建二, 望月太郎ほか：S-1/CDDP 療法が著効し治瘉切除可能となった術後 19 力月無再発胃癌の 1 例. 癌と化療 35：1547-1549, 2008

26）大田浩平, 三方彰喜, 根津理一郎ほか：根治術後 11 年目に孤立性骨格筋転移をきたした胃癌の 1 例。日臨外会誌 $71: 3123-3127,2010$

27）革島洋志, 出村公一, 今川敦夫ほか：集学的治療を 行った残胃癌胃全摘 17 年後腹壁転移の 1 例. 日臨外会誌 $77: 351-357,2016$

28）多田耕輔, 兼定 航, 原田俊夫ほか：術後 9 年目に 孤立性骨格筋転移再発をきたした胃癌の 1 例. 外科 79 : 187-190, 2017

29）白岩祥子, 北里雄平, 塩田浩二ほか：胃癌術後に孤立性骨格筋転移をきたした 1 例。外科 $79: 767-$ 771,2017

30）岡田 進, 天野康雄, 隈崎達夫ほか：骨格筋転移症例の検討. 臨放 41 : 237-242, 1996

31) Herring CL Jr, Harrelson JM, Scully SP: Metastatic carcinoma to skeletal muscle. A report of 15 patients. Clin Orthop Relat Res (355): 272-281, 1998

32) Yoshida K, Yamaguchi K, Okumura N et al: Is conversion therapy possible in stage IV gastric cancer: the proposal of new biological categories of classification. Gastric Cancer 19: 329-338, 2016

33) Fukuchi M, Ishiguro T, Ogata K et al: Prognostic role of conversion surgery for unresectable gastric cancer. Ann Surg Oncol 22: 3618-3624, 2015


#
# プロプラノロールで治療した乳児血管腫の 13 例

東京女子医科大学小坚科

Propranolol Therapy in Infantile Hemangioma: Summary of Our Cases

Kaoruko NAGUMO, Kyoko HIRASAWA, Kumiko ISHIGURO, Kaoru ETO, Emiko TACHIKAWA and Satoru NAGATA

Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University

Propranolol was introduced as a treatment for infantile hemangiomas (IH). We report a summary of 13 cases of IH treated with propranolol and discuss its effectiveness. In our series, propranolol therapy was initiated at the mean age of 4.1 months (1-8 months), and the mean therapy duration was 15 months (9-20 months). All patients showed good clinical response. Only one patient experienced asymptomatic hypoglycemia as the side effect of the drug. To avoid the side effect, the dose was increased slowly, with a feeding interval of 3 or 4 hours. Under these conditions, hypoglycemia did not recur, which enabled treatment continuation. Propranolol conferred a risk of bronchial constriction that lead to wheezy bronchitis. One patient had wheezy respiration when he contracted a viral infection, during which time he stopped taking propranolol and resumed the treatment after 1 week. She showed no deterioration of bronchial symptoms and could complete the therapy.

Adverse events such as hypoglycemia or low blood pressure might lead to a serious condition; thus, during therapy initiation, hospitalization and careful monitoring are needed. During home care after the initial hospitalization, frequent feeding and careful observation should be recommended with the medical staff's advice. With these considerations about adverse effects, propranolol therapy seems safe, effective, and easy, and should be the first-line therapeutic option.

Key Words: infantile hemangioma, propranolol, hypoglycemia
## 緒言

る頻度が高い腫瘍であり, その所見から, いちご状血管腫と呼ばれている．血管形成の前駆因子である 血管内皮増殖因子（VEGF）や線維芽細胞増殖因子 (bFGF) が増殖に関与していると考えられている2).多くは自然退縮するが, 機能障害の危険性, 潰瘍化,整容的問題がある場合は積極的な治療介入が必要と
なる. 欧米で使われてきたプロプラノロールの内服療法が 2016 年に本邦でも承認され, 乳照血管腫の第一選択となってきた。一方でこれらの血管腫では自然退縮もあることから治療の適応に迷うことも少な くない。また本薬剤の対象が乳児であり, 低血糖な どの副作用に十分配慮することが求められており，安全な治療の継続に対しては様々な検討課題があ る. そこで，当科で施行した乳児血管腫 13 例のプロ

E-mail:motoe.kaoruko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.88.4_99

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women's Medical University
}

プラノロール治療について，本治療の実施月齢と効果, 低血糖などの副作用の出現時期などをまとめ,乳児血管腫に対するプロプラノロール治療における リスクや家族に指導しておくべき注意点などについ て再検討した。

## 対象および方法

2012 年 12 月より 2018 年 1 月までに東京女子医科大学病院: 形成外科,および, 小児科を受診し,乳览血管腫を認め, 機能障害の危険性, 整容的問題,潰瘍化，出血のリスクがあり，治療を急いだ方がよ いと形成外科医および小児科医が判断した症例を対象とした。当初はプロプラノロール製剤として適応外使用の申請をうけてインデラル ${ }^{\circledR}$ (維持量 $2.0 \mathrm{mg}$ / $\mathrm{kg} /$ 日)を, 2016 年に本剂の単純性血管腫に対する使用が保険承認された後はへマンジオルシロップ『(維持量 $3.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日）を使用し，内服療法を行った。治療開始前に不整脈や心不全などがないことを確認 するために胸部 $\mathrm{X}$ 線検査, 心電図検査, 心エコー検查を施行した。また，深部の血管腫の存在が疑われ る例では頭部 MRI 検査や腹部超音波検査を行った.投与法としては, 保険承認前は, Sans らの方法 ${ }^{3}$ に準 じて, $0.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日分 3 で内服を開始し, $1.0 \mathrm{mg}$ / $\mathrm{kg} /$ 日, $1.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日, $2.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日と 2 日ごとに増量した. 保険承認後はへマンジオルシロップ『の添付文書に準じて投与を行った。全例治療導入時はプロ プラノロールの副作用である徐脈，低血圧，低血糖 を評価するために入院管理とし, 投与開始後 24 時間 は心拍, 経皮的酸素 $\left(\mathrm{SpO}_{2}\right)$ モニターを装着し, 内服前の血圧, 脈拍, 血糖測定を行い副作用がないこ とを確認し以後は在宅で治療を継続した。2018 年 5 月当院病院倫理委員会の承認（承認番号 180508）を 得た。

## 結果

（Table 1）症例の投与開始時の年齢は月齢 $1 \sim 8$ か月， 9 例が男児， 4 例が女児だった. 血管腫の治療適応となった血管腫の部位は頭部 8 例 (60\%), 体幹部 3 例 $(23 \%)$, 四肢 2 例（15\%）であった。投与期間は 9〜20 か月だった. 4 例にレーザー療法を, 1 例にステロイド内服を併用した。投与期間は乳児血管腫の増殖期が終了する 1 歳過ぎごろまで投与継続 し, 経過を確認しながら主治医である形成外科医, または小児科医の判断で終了した. プロプラノロー ル投与の終了方法として,多くの症例は漸減中止し,早期に血管腫の退縮を認めたため漸減せずに中止し た症例もあったが，どちらも終了後の増悪，再発は認めなかった．対照群を置いていないが，増殖期に かかわらず治療開始後数日から血管腫の縮小を認め た. 本症例は自然退縮する疾患ではあるが本治療に よって早期から効果を認め, 特に潰瘍形成している 例や視覚遮蔽や気道閉塞が懸念されている例に対し 合併症予防として効果的だった. 副作用によって中止した症例は認めなかった. プロプラノロール治療開始当初はステロイド内服やレーザー治療を併用し た症例もあったが，近年はプロプラノロールの内服療法単独でも良好な治療効果をあげている.

プロプラノロールの副作用として，1 例のみ低血糖を認めた. 入院期間は, 症例 1 と症例 12 で長期に なった以外は，7〜9日であった(中央値 8 日). 症例 1 では，眼帯による遮蔽による視力低下のリスク回避のため，治療効果を急ぎ，ステロイドを併用した ことや気道病変検索も行ったこと, 症例 12 では治療初期に低血糖があり増量を慎重に行ったことによ り，それぞれより長期の入院を要した。低血糖の症例は, プロプラノロールを $1.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始した 2 日後に低血糖 $(39 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ を認めた. プロプラノ ロール内服より 11 時間後で, 前回哺乳より 4 時間後 だった。軽度の発汗を認めたがそれ以外の明らかな 低血糖症状はなく, 哺乳することで血糖値は速やか に回復した. プロプラノロールを一旦 $0.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$日へ減量し低血糖を認めないことを確認して 2 日ご とに $1.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日, $2.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日と増量した。一旦退院し, 再入院して前回増量から 8 日後に $3.0 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{kg}$ /日へ増量した. その結果, 低血糖や他の副作用が ないことが確認でき, 退院し在宅治療継続とした.現在も外来で経過観察を行っているが低血糖による 発達の遅れや，低血糖の再発は認めていない。その 他入院中に問題となる副作用を呈した症例はなかっ た. 全例に退院時まで血管腫の大きさの縮小, 色調 の変化軽減, 潰瘍の改善といった臨床効果を認めた (Fig. 1).

1 例のみ（症例 6）に感染に伴い軽度の喘鳴が出現 し, 喘鳴に対する本剤の影響を考慮し, 1 週間投与を 中止したが，投与再開後も喘鳴の再発は認めなかっ た。その他には在宅での継続治療で服薬を中止する ような重大な副作用はなかった.

## 考 察

乳児血管腫の多くは自然退縮するが，治療介入を 必要とするものもあり, 早期治療を行うことで合併症を防ぐことができる。従来から，乳児血管腫の治療としては外科的切除, 薬物療法（ステロイド, ビ

Table 1 Thirteen cases of infantile hemangioma treated with propranolol

 &  &  &  &  &  &  &  &  \\

Case $1 \sim 7$ : Inderal ${ }^{\circledR}$, Case $8 \sim 13$ : Hemangiol ${ }^{\circledR}$ Syrup for Pediatric.

Decreased volume: The size or elevation decrease to $10 \%$ compared to the initiation of therapy.

ンクリスチンなど), 放射線療法, 塞栓療法などがあ るが，侵襲性が強いことや，副作用のため敬遠され ることが多かった。それに比して，副作用が軽微で あるプロプラノロールが第一選択となっていった.

プロプラノロールは非選択性の $\beta$-ブロッカーで あり, 循環器疾患では小児でも頻用され, 使用の安全性が確立されているといえる。血管腫に対する投与としては, 2008 年に米国で血管腫を合併した心疾患児に対して心疾患の治療のために本剤を投与した ところ，偶然合併していた血管腫が消えたというの が最初の報告である ${ }^{4}$. 以降, 本剤の血管腫への効果 が注目され, 相次いで使用報告がされるようになり，血管腫に対する本薬剤の有効性が確立し, 2014 年に欧米を中心に保険承認された。その作用機序に関し ては増殖期の血管腫に対して, (1)血管内皮細胞の $\beta$ 2 作用性の受容体を直接阻害して血管収縮を起こ す, (2)増殖期に発現の増加する血管形成の前駆因子 である bFGF や VEGF を抑制する, (3)血管内皮細胞 のアポトーシスを誘導する，と考えられている。

一般的に血管腫は頭部 $60 \%$, 体幹部 $25 \%$, 四肢 $15 \%$ とれており, 今回我々の症例の治療適応と なった部位と同様の分布であった。治療適応につい ては頭部では整容面, 機能障害を考慮, 体幹部は潰瘍形成や易出血性などが懸念された症例が多かっ た. 治療開始早期より効果を認めるため, 特に潰瘍 のある症例や視覚遮蔽や気道閉塞などの機能障害が

(Left)

(Right)

Fig. 1 Case 3

Left: Before the therapy (2 months old).

Right: Just after finishing the therapy (23 months old).

Parents gave consent to the use of these pictures.

懸念される症例では診断後早期に治療開始するべき だと考えた。

一般的な副作用として，低血糖，低血圧，徐脈，呼吸障害などが挙げられており，家族への指導パン フレットでも空腹時に投与しないことや，体調不良時は投与を中止すること, 低血糖症状や低血圧症状,呼吸困難が出現したときは医師に相談するといった 注意が与えられている。自験例で副作用を認めたの は，前述の低血糖を呈した 1 症例のみであった。低血糖については 2013 年のレビューで 85 検討 1,175 症例についてまとめているが, 10 例 $(0.8 \%)$ に低血糖が見られ，嘔吐などの経口摂取不良時や長時間哺乳をしなかった症例が多かったとされている . 自験例では，低血糖が起きた時間は，生理的にも血糖が 低くなり始める時間帯でもあった。嘔吐の合併や感冒症状など，一般的な低血糖の誘因となるファク ターも認めなかった. 本例のようにリスク因子がな くても低血糖を起こす可能性があることから, 症状 がわかりにくい乳児にあっては，低血糖により重大 な脳障害を引き起こすことを再認識する必要がある と思われた. 本例では, その後も血糖を測定しなが ら注意深い観察下で緩徐にプロプラノロールを増量 したところ，低血糖の再発を認めずに維持量まで増量できた。哺乳時間を 4 時間以上あけないこと，体調不良時はプロプラノロールの内服を中止すること
を指導し，低血糖症状とはどういうものであるかに ついての説明も十分行い退院後, 低血糖は起こして いないことを確認した. 2017 年の血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン6では, 低血糖を 予防するためにプロプラノロール投与中は生後 4 か 月までは少なくとも 5 時間毎, 生後 4 か月以降は少 なくとも 6 8 時間毎に哺乳することを家族に指導 するように記載されているが，本例は生後 4 か月で 前回哺乳より 4 時間で起きており哺乳間隔について は 4 時間まではあけないようにと指導した。血圧低下や徐脈の副作用は初回の内服や増量の際に起こり やすいが, 低血糖の出現時期は様々で, 治療開始よ り 10 日 8 か月と幅広く報告されている"が，本症例のように治療早期の無症候性低血糖例があること より, 治療開始時の入院管理は必須と考えられる.導入時の入院管理では, 今回の検討からは, ヘマン ジオルシロップ囚の添付文書通りに 1 日 $1.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ から開始し, 2 日以上の間隔をあけて $1.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ ず つ増量し, 1 日 $3.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ の維持量まで増量させる のは, 前後の経過観察期間も含めると副作用がなく とも 7 9 日程度が必要であった. 家族の負担を考え ると短い入院期間が望ましいが, 頻度は少なくても 副作用の報告はあり, 重症化や後遺症を引き起こす リスクがあることを考慮すると十分に注意して導入 を行うべきである。一方, 7〜9日間という入院期間
中でも血管腫の緊満感の軽減, サイズの減少, 裉色傾向などを認めるため家族の満足度は高く, 治療に 対するコンプライアンスは良好であった.

服用についてはプロプラノロール製剂に比して， へマンジオルシロップ®は飲みやすく, 実際, 退院後 の家庭での服用にもアドヒーランスの問題はなく，長期投与は可能であった。

一方, 本剤のような $\beta$-ブロッカーは気道過敏性を 増加させるリスクが懸念される。乳览期には風邪な どの罹患時に喘息様の病態を来すことは少なくな く, 本剤によって喘息様の病態の悪化が懸念される.自験例でも前述したように喘鳴出現時に 1 週間休薬 した症例があった.このようなときの服用中止期間 や再開時期の目安については今後も検討が必要と思 われた。

乳児血管腫におけるプロプラノロール治療に関し てはさらなる症例と検討が必要であり，今後項目を 増やして倫理申請を行い実施する予定とした。

## 結論

プロプラノロールによる乳児血管腫の治療におい ては, 副作用の頻度は低かったが，乳児の低血糖な ど症状からはわかりにくい副作用の可能性もあり，導入時は入院管理など慎重な経過観察と家族指導が 必要である. しかし, 特に潰瘍形成している症例や 視覚遮蔽や気道閉塞を懸念する症例などの合併症予防に対する有効性は高かった．副作用に注意しなが
ら，合併症を懸念する症例に対し今後積極的に初期 に試みられるべき治療である。

本発表は製薬会社などより資金提供を受けたもので はなく, 患児に対してべストな治療法ということで, 適応外使用審査委員会等の承認を得て治療を行った成果 を示したものであり，開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Hidano A, Purwoko R, Jitsukawa K et al: Statistical survey of skin changes in Japanese neonates. Pediatr Dermatol 3: 140-144, 1986

2) Storch CH, Hoeger PH: Propranolol for infantile haemangiomas: insights into the molecular mechanisms of action. B J Dermatol 163: 269-274, 2010

3) Sans V, de la Roque ED, Berge J et al: Propranolol for severe infantile, hemangiomas: follow-up report. Pediatrics 124 (3): e423-e431, 2009

4) Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T et al: Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med 358: 2649-2651, 2008

5) Drolet BA, Frommelt PC, Chamlin SL et al: Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference. Pediatrics 131: 128-140, 2013

6）「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リ ンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班: 血管腫・血管奇形・リンパ管奇形 診療ガ イドライン2017 第2版. http://www.marianna-u. ac.jp/va/files/vascular\%20anomalies\%20practice\% 20guideline\%202017.pdf\#view $=F i t V$ (参照2018年5 月)


# 単純血漿交換を行った入院患者の臨床的背景及び治療経過の検討

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部 4 年
${ }^{2}$ 東京女子医科大学血液浄化療法科

（受理 2019 年 8 月 13 日）
## Clinical Characteristics and Therapeutic Effects of Hospitalized Patients \\ Who Underwent Simple Plasma Exchange \\ Nozomi Shiohara,,${ }^{1}$ Nobue Tanaka, ${ }^{2}$ Misao Tsukada, ${ }^{2}$ \\ Norio Hanafusa, ${ }^{2}$ and Ken Tsuchiya ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ The 4th Grade, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Blood Purification, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

In Japan, there are 24 indications for simple plasma exchange (PE); however, this number is lower than that in other countries. In addition, there have been few published studies dedicated to indications for simple PE in Japan.

This study aimed to elucidate the clinical background of patients who underwent PE at our hospital and examine its treatment course.

The study included patients who underwent PE in our department from January to December 2017. We retrospectively examined the data stored in the dialysis management system.

During the observational period, 42 patients [mean age, $49 \pm 18$ years (mean $\pm$ standard deviation); women, $52.4 \%$ ] with 12 diseases underwent PE. Allogeneic kidney transplantation, which was the most common indication, was present in 17 (40.5\%) patients. There were seven (16.6\%) patients with focal glomerulosclerosis, seven (16.6\%) patients with liver disease, and three (7.1\%) patients with thrombotic microangiopathy. All the patients who underwent kidney transplantation, the renal function was maintained after kidney transplantation. In all patients with microangiopathy, the platelets increased and lactate dehydrogenase levels decreased. With respect to the adverse effects of the treatment, $19(45.2 \%)$ patients experienced skin symptoms and two (4.8\%) patients suffered from numbness.

We observed that PE performed at our hospital was effective for some of the indications. The outcome suggests that more studies reporting the indications for $\mathrm{PE}$ are required for expanding the number of indications for $\mathrm{PE}$ in Japan.

Key Words: plasma exchange, simple plasma exchange, apheresis

## 緒言

血漿交換とは, 血液から血漿成分を分離・処理し，血漿中に含まれる病因関連物質を除去する治療法で ある1)．血漿交換療法には単純血漿交換（plasma exchange : PE), 二重膜滤過血漿交換 (double filtration plasmapheresis : DFPP), 血漿吸着 (plasma adsorption：PA）の 3 種類がある.

そのうち，PEは，血液から分離された血漿成分を すべて廃棄し, 同量の置換液を体内に返還する方法 である. PEを行うことにより，血漿中に含まれる病因関連物質を除去することができ，現在のところ本邦では 24 疾患に対して治療適応がある233. 海外のガ イドラインにおいては，より多くの疾患に対して適応があり ${ }^{4)}$, 本邦における適応拡大が望まれるところ である.

さらに, PEでは置換液としてヒト新鮮凍結血漿 (flesh frozen plasma：FFP) や加熱ヒト血漿蛋白 (plasma protein fraction：PPF)，ヒト血清アルブミ ンが使用されるため, 血液製剂に起因するアレル ギー反応などの副作用に注意する必要があるとされ ている ${ }^{5}$. 本邦における治療効果および副作用の報告 が待たれている。当院は様々な疾病に対して多くの 血漿交換が行われている施設の1つである。しかし ながら，実際の症例数や，対象となる疾患の種類に 関しては明らかではなく, $\mathrm{PE}$ 後の治療経過がどの ようになっているのかは, いまだ調査されたことは ない.

本研究は，当院において PE を行った患者におけ る，臨床的背景やその治療経過を検討することを目的とする。

## 対象および方法

2017 年 1 月から 12 月までの 1 年間に, 当院血液浄化療法科において PEを施行された患者を対象と した. 患者の臨床背景として, 年齢, 性別, 治療対象疾患, 治療法, 治療回数, 治療効果および副作用 に関するデータを抽出し, 解析を行った. 対象患者 の抽出は当科で使用している透析管理システム (Future Net ${ }^{\circledR}$ ) を用いて行い，臨床検查や治療法な どの情報は電子カルテを用いて調査した.治療適応は, 保険診療が認められている基準に準 (゙2), 各入院診療科が決定した治療方針に従った. 腎移植に対しては, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, リンパ球抗体陽性の移植の場合に適応となった。

PEの置換量は, 循環血漿量と血清アルブミン濃度より算出し, 目標置換率によって実際の交換量を 決定した ${ }^{6}$.

治療経過に関しては, 治療前後の状態を記載した。治療前はそれぞれの症例の入院時のデー夕を使用 し, 治療後の評価は退院時のデータを用いた. 生体腎移植の術前脱感作には, 術後の腎生着, 透析離脱 の有無を評価した. 巣状糸球体硬化症 (focal glomerular sclerosis：FSGS）の腎移植後再発に対す る治療は, 血清クレアチニン, 推算糸球体滤過量 (estimated glomerular filtration ratio：eGFR）の変化 を評価した。肝障害に対しては，プロトロンビン活性, 総ビリルビン, 血中アンモニアを, 血栓性微小血管症(thrombotic microangiopathy：TMA)では,血小板数, へモグロビン濃度, 破砕赤血球の変化を 評価した。症例数の少ない疾患である全身性ループ スエリテマトーデス (systemic lupus erythematosus：SLE), 急速進行性腎炎 (rapidly progressive glomerulonephritis：RPGN）では疾患関連抗体の変化, その他の疾患においては症状の変化を評価した。

各疾患における症例数が少ないため平均値と標準偏差のみを算出し, 最小値および最大值を記載した 上で, 統計学的比較検討は行わなかった.

本研究は, 本学倫理委員会の承認を得て行ってい る (承認番号 $4822-\mathrm{R}$ 号).

## 結 果

2017 年 1 月から 12 月の 1 年間で 42 名の患者が 当科において $\mathrm{PE}$ を施行されていた. 平均年齢は, 49 $\pm 18$ 歳であり, 男性 20 名 $(47.6 \%)$, 女性 22 名 (52.4\%) であった（Table 1)，血漿交換の適応とな る疾患のうち 12 疾患に対して治療が行われていた。生体腎移植（術前抗体除去）に対する PEは 17 名 (40.5\%) と最も多く, 移植後 FSGS は 7 名 (16.6\%),劇症肝炎, 急性肝不全, 術後肝障害を含む肝不全に 対しては 7 名 (16.6\%), TMA は 3 名 (7.1\%) であっ た.なお， 2 例で SLE と TMA とが合併しており，主要病変がSLEである患者のうち 1 名がTMA も 合併し, 主要病変がTMA のうち 1 名が SLE も併発 していた。腎移植後の拒絶のために $\mathrm{PE}$ が施行され た 2 例は, いずれも急性の抗体関連型の拒絶反応で あったため治療が行われた（Table 1).

また，治療回数は平均 4 回であり， 30 名 $(71.4 \%)$ が血液透析 (hemodialysis：HD）あるいは血液滤過透析 (hemodiafiltration：HDF) を併用していた。そ のうち, 9 名 $(30.0 \%)$ は, 低カルシウム血症予防の

Table 1 Clinical characteristics of patients who underwent plasma exchange therapy.

Data are presented as mean $\pm$ standard deviation or number of patients (range or percentage of the total population, respectively).

FFP, fresh frozen plasma; HD, hemodialysis; HDF, hemodiafiltration; DFPP, double filtration plasma apheresis; IVIG, intravenous immunoglobulin therapy; FSGS, focal segmental glomerulosclerosis; TMA, thrombotic microangiopathy; SLE, systemic lupus erythematosus; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.

ため, HD あるいは HDF と直並列で同時に治療され ていた。DFPP との併用例が 19 名(45.2\%)，ステロ イドあるいは免疫抑制薬との併用は39名 (92.9\%)であった. 置換液として新鮮凍結血漿 (fresh frozen plasma：FFP)を用いた症例は 40 名 $(95.2 \%)$ であり, 2 名 $(4.8 \%)$ はアルブミン添加生理食塩水を 用いていた. 1 回あたりの置換液量は平均 4.1 L であ り, 循環血漿量当たりの置換液量は $1.4 \mathrm{PV}$, 治療時間は平均 3.75 時間であった（Table 1)．疾患による 治療時間の違いはなかった。

生体腎移植に対する治療は, 全例において退院時 に移植腎は生着しており，透析は離脱できていた (Table 2). 移植後 FSGS 再発においては, 平均血清 クレアチニンは $1.67 \pm 1.05 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $1.97 \pm 1.62$ $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に昇, eGFRは $42.9 \pm 15.6 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} / 1.73$ $\mathrm{m}^{2}$ から $40.1 \pm 16.8 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} / 1.73 \mathrm{~m}^{2}$ に低下傾向に あった。肝不全に関しては, プロトロンビン活性は $45.0 \pm 17.0 \%$ から $59.0 \pm 20.4 \%$ に上昇, 総ビリルビン およびアンモニアは低下傾向にあった。肝不全に対 してPEを行った患者のうち， 5 名が観察期間中に 死亡していた。

SLE およびRPGN は，いずれもPEにより抗体価 は低下していた。腎移植後拒絶例であった 2 名にお いても平均血清クレアチニンは $2.61 \pm 2.04 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $2.41 \pm 1.70 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に変化し, 入院期間中の透析再導入はなかった。観察期間内に 1 例であった慢性炎症性脱髄性多発神経炎 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy：CIDP）は, 合併症 (カテーテル感染症) のため $\mathrm{PE}$ を 1 回施行したのみ で中止しており, 神経学的症状の改善は認めておら

Table 2 Treatment course in patients who underwent plasma exchange therapy.

 & Pre-apheresis & Post-apheresis \\

Data are presented as mean $\pm$ standard deviation (range). Pre-apheresis data were collected at the time of admission or at the beginning of plasma exchange, and post-apheresis data were collected at the time of discharge. The change in the parameters was assessed using paired $t$-test. Statistical tests were performed on diseases with three or more cases. ${ }^{\dagger}$ The case of CIDP was discontinued with only one treatment because of catheter infection. Liver failure includes acute liver failure, fulminant hepatitis, and postoperative liver dysfunction.

FSGS, focal segmental glomerulosclerosis; TMA, thrombotic microangiopathy; SLE, systemic lupus erythematosus; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; PT, prothrombin time; LD, lactate dehydrogenase; Anti-GBM antibody, anti-glomerular basement membrane antibody; MPO-ANCA, myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody.

Table 3 Adverse effects of plasma exchange therapy in hospitalized patients.

 \\

Exchange fluid & $20(100.0 \%)$ \\
$\quad$ FFP & $0(0.0 \%)$ \\
$\quad$ Albumin & $19(95.0 \%)$ \\
Symptoms & $2(10.0 \%)$ \\
$\quad$ Skin symptoms & \\
$\quad$ Neurological symptoms & $18(90.0 \%)$ \\
Treatments & $7(38.9 \%)$ \\
Administration of agents & $16(88.9 \%)$ \\
$\quad$ Glycyrrhizin & $8(44.4 \%)$ \\
$\quad$ Chlorpheniramine & $3(15.0 \%)$ \\
$\quad$ Steroid & \\

Data are presented as the number of patients (percentage of total population). With respect to adverse effects, allergy was observed in $20(47.6 \%)$ of the total patients. After the onset of symptoms, $18(90.0 \%)$ patients were treated with the administration of agents. As a result, plasma exchange therapy was discontinued in three patients because of adverse effects.

FFP, fresh frozen plasma.
ず，類天疮瘡も皮虐症状の改善を認めなかった。 心移植前の症例は術後の拒絶は認めなかった。

副作用に関しては, アレルギーが全体の 20 名 （47.6\%）に認められており，搔痒感や発疹などの皮虐症状が 19 名(45.2\%), しびれ感などの神経症状は 2 名 $(4.8 \%)$ に認められた (Table 3)，アレルギーが 認められた症例は, 全例が置換液としてFFPを使用 していた. 症状出現後, 薬剤を投与された症例は 18 名 (90.0\%) であり, 抗ヒスタミン薬（クロルフェニ ラミン)投与された症例は 16 名，ステロイド投与は 8 名であり, 副作用のため血漿交換治療を中止した のは 3 名であった。そのうち 2 名は, 皮虐症状であ る膨疹が全身に広がり, 搔痒感が増悪したため中止 した. 1名は, 皮膚症状の悪化に加え, 呼吸苦が出現 したため治療を中止した。

## 考 察

2017 年 1 月から 12 月の観察期間中に, 計 42 症例， 12 疾患に対して PEを施行されていた.

生体腎移植に対しては, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, リ ンパ球抗体陽性の移植の場合に一連につき術前 4 回, 術後 2 回までが保険適応となっている2). 当院に

おける $\mathrm{PE}$ 施行症例のうち最も多い疾患であった。 このことは, 当院が本邦において腎移植を最も多く 行っている医療機関であり, 年間約 200 例の腎移植 が行われているためと考えられる. PEを施行した 患者は, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, あるいは, リンパ球抗体陽性の移植である. そのため, 通常の患者より 拒絶リスクが高い患者群であるが，今回の対象者は 全員が腎生着しており, 全国平均の2010年から 2016 年の移植腎 1 年生着率が $98.7 \%$ であることか ら7), 拒絶リスクの低い患者と比較しても，PEを併用することで遜色ない治療成績が得られたと思われ 了.

一次性の FSGSでは, PEにより蛋白尿が減少し たとの報告があることから, 糸球体障害の原因とな る何らかの液性因子が存在するとされている8). 治療標的となる液性因子あるいはそれらの阻害因子の同定が注目されているが，その 1 つ候補として，可溶性ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ受容 体 (soluble plasminogen activator urokinase receptor：suPAR）がある9). FSGSとの関連を疑問視 する論文もあるが ${ }^{10}$, suPAR の分子量は $20 \sim 50 \mathrm{kDa}$ であり, アルブミンとの結合性も高くないことより アフェレシスによる除去が試みられ PEにより suPARが低下した患者で, 蛋白尿が減少したことが報告されている9).また, FSGSに対しては, PEの他, LDL 吸着 (low-density lipoprotein apheresis) も適応 となっている2). 当院での症例においては, PEのみ 施行されている患者がほとんどであり, 観察期間中 にLDL 吸着を併用している患者はいなかった。ま た, 治療前後の腎機能がむしろ悪化していたのは,重症例が複数含まれており, 免疫抑制薬の使用や PEを施行しても, 進行を防げなかったため, 平均値 がむしろ悪化した結果となったと考えられる.

アフェレシスの対象となる肝疾患は, 劇症肝炎,急性肝不全および術後肝不全である²). PE と HDF とを併用する治療が本邦でも広く行われており"1),当院でも肝疾患のため $\mathrm{PE}$ 行った患者全員が HDF も併用されていた. PE の目的は, アンモニア や芳香族アミノ酸などの肝性脳症惹起物質やビリル ビンの除去, および㠜固因子の補充のために行って いる. 本研究において, 治療経過にばらつきがあっ たことは, 死亡に至った重症例が多く含まれており，治療後の数値の範囲が広かったためと考えられた。肝移植までの橋渡しとしての ALS（artificial liver support)であり, 肝移植の適応がある場合は, 移植
の可能な施設への搬送を念頭に置く必要があるとさ れている 5 . 症例中 3 名が肝移植を受けていたが, 重症化により 4 名が死亡に至っていた。

TMAには, 血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic purpura：TTP）と溶血性尿毒症症候群 (hemolytic-uremic syndrome：HUS) とがあ る. 観察期間中の症例はすべて TTP であった. TTP では, ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13 protein）活性 が低下していることが知られている ${ }^{12}, \mathrm{PE}$ の目的は ADAMTS-13 阻害因子の除去と ADAMTS-13 およ び正常 $\mathrm{vWF}$ (von Willebrand factor) の補充とされ ている. PEはFFP 単独輸血よりも効果があること が報告されており ${ }^{13}$, 一般的に行われる治療である.治療回数は，1 か月を限度に血小板が $15 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$以上となった 2 日後まで保険適応がある 2 . 症例は一連の入院で 2 6 回施行されており, 血小板数も改善 していた.

SLE は, 低補体があり, 抗 DNA 抗体が高値であ り，RPGNあるいは中神経性ループスを合併してい る場合にDFPP あるいは免疫吸着療法の保険適応 となる ${ }^{231414}$. PE に関しては, TTPを合併している場合に適応があるとされで ，当院の症例においても 2 例とも TMA を合併していた。

抗 GBM 抗体 (anti-GBM antibody) 型 RPGN は,抗 GBM 抗体, あるいは ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody) などの自己抗体が陽性である患者に対して, 2 クールを限度とし, 1クール (2 週間以内) 7 回まで適応となっている 2$)$. 本症例は抗 GBM 抗体扔よびMPO-ANCA (myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody) のいずれも高値を 示していたが, 治療により減少していた。腎機能の 低下を認めるRPGN は, 血漿交換の良い適応の 1 つとされている ${ }^{1516)}$. しかしながら, 近年, 従来のス テロイド大量投与や免疫抑制薬などに加え, 生物学的製剤なども使用できるようになっており ${ }^{17}$, 今後, RPGN における血漿交換の位置づけは変わっていく と思われる。

CIDP は, 2 か月以上にわたり進行性または再発性 の経過で, 四肢の筋力低下やしびれ感をきたす末梢神経炎である. ランダム化比較試験やメ夕解析によ り, $\mathrm{PE}$ 施行により神経症状の改善が期待されると している. 現在のところ, 一連につき月 7 回を限度 として3か月まで治療が継続できる2). ただし, 免疫 グロブリン静注 (intravenous immunoglobulin ther-

apy：IVIG)や免疫抑制薬，ステロイド大量投与によ る治療効果も認められており ${ }^{1819}$, 今後, 第一選択を どれにするかという点が議論になると思われる。本研究の観察期間中に CIDP に対する治療は 1 件のみ であったが，カテーテル感染のため 1 回のみの治療 で中止しており，PEによる神経所見の改善は評価 できなかった.

天疮瘡および類天疮瘡に関しては，ステロイドや 免疫抑制薬などの薬物療法では効果が見られない難治例に対してPEの適応がある ${ }^{2}$. 一連につき週 2 回を限度とし，3 か月まで算定できる．PEによる除去の対象は, $\operatorname{IgG}$ (immunoglobulin G) クラスの皮䖉組織に対する特異的自己抗体であり，抗デスモグレ イン IgG 抗体や BP180 抗体 $(180 \mathrm{kDa}$ protein, type XVII collagen, $\operatorname{IgG})$ が知られている ${ }^{20211}$. 本症例は,悪性腫瘍合併例であり，全身状態が悪化しており， PE は 1 回のみで終了していた. 入院中に皮虐症状 の改善は認められなかった. 皮膚学会の天疮癚治療 ガイドラインにおいても，ステロイドと PEの併用 は, 臨床症状と血清抗体価を改善するだけではなく, ステロイドの減量も可能にすることが示されてい る ${ }^{22}$.しかしながら，二重盲検試験など高いレベルの エビデンスがなく，今後の検討課題の 1 つである.

アフェレシスに伴う合併症は, 血圧低下, 出血傾向, アレルギー, 電解質異常などがあげられる ${ }^{15)}$. 特 に，PEにおいては大量の血液製剤を使用するため，血液製剂によるアレルギーをしばしば認める。本研究においても皮膚症状を中心としたアレルギー症状 が認められていた. 抗ヒスタミン薬の予防投与は,血液製剂による副作用に対して効果はないとされて いるが，軽症例に対しては有効であるとされてい る23.また, 本研究においてもステロイド投与や治療中断例はあったが，アナフィラキシーショックなど の重症副作用症例はなかった。

新鮮凍結血漿に含まれるクエン酸が血液中カルシ ウムをキレートするため，新鮮凍結血漿を置換液と した PEでは低カルシウム血症をきたす。グルコン 酸カルシウムを静脈回路内に使用するか, HD と併用することで低カルシウム血症を予防しうるとされ ている ${ }^{5}$. 本研究においても，9例が直並列の HD あるいはHDF を併用されており，それ以外の症例 はグルコン酸カルシウムを使用していた。

## 結 論

当院において施行された $\mathrm{PE}$ は一部の患者におい て効果が認められたが，治療に対するアレルギーを発症した患者も少なからず存在した．PEの適応疾患の拡大のためには, さらなる症例経験の蓄積が必要であると示唆された。

## 謝 辞

本学の研究に対する教育システムの確立に尽力され た東京女子医科大学医学部教員に深謝する。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
$

1) 篠田俊雄, 山家敏彦：7-8アフェレシス療法.「血液浄化療法ハンドブック 2019」(透析療法合同専門委員会編), pp189-210, 協同医書出版社, 東京 (2019)

2）J039 血漿交換療法. 「診療点数早見表. 2018 年 4 月版 [医科], pp635-638, 医学通信社, 東京 (2018)

3）与芝 真, 井上和明: エビデンスに基づく血漿交換療法の評価.日本輸血学会雑誌 $48: 9-26,2002$

4) Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N et al: Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the writing committee of the American Society for Apheresis: The seventh special issue. J Clin Apher 31: 149-162, 2016

5）野入英世，花房規男：「アフェレシス療法ポケット マニュアル第 2 版」(野入英世, 花房規男編), 医歯薬出版株式会社，東京（2017）

6）江口 圭 : 血漿交換療法の基礎. 置換液の使用方法 と至適濃度設定法. 日本アフェレシス学会雑誌 35 : 184-193, 2016

7) 日本臨床腎移植学会・日本移植学会ほか：腎移植臨床登録集計報告 (2018) 2017 年実施症例の集計報告と追跡調查結果. 移植 53 : 89-108, 2018

8) Glassock RJ: Circulating permeability factors in the nephrotic syndrome: a fresh look at an old problem. J Am Soc Nephrol 14: 541-543, 2003

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10) Wada T, Nangaku M, Maruyama S et al: A multicenter cross-sectional study of circulating soluble urokinase receptor in Japanese patients with glomerular disease. Kidney Int 85: 641-648, 2014

11) Nakao M, Nakayama N, Uchida Y et al: Nationwide survey for acute liver failure and late-onset hepatic failure in Japan. J Gastroenterol 53: 752-769, 2018

12) Saha M, McDaniel JK, Zheng XL: Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost 15: 1889-1900, 2017

13) Rock GA, Shumak KH, Buskard NA et al: Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med 325: 393-397, 1991

14) Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A et al: American College of Rheumatology guidelines for
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15) Cui Z, Zhao J, Jia $X Y$ et al: Anti-glomerular basement membrane disease: outcomes of different therapeutic regimens in a large single-center Chinese cohort study. Medicine (Baltimore) 90: 303311,2011

16) Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N et al: Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 18: 2180-2188, 2007

17）日本腎藏学会：CQ14 血漿交換療法は RPGNの 腎機能予後および生命予後を改善するために推奨 されるか？エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドライン 2014. 日腎会誌 $1: 64-66,2014$

18）日本神経学会：I. 慢性炎症性脱髄性多発根ニュー ロパチー. 7. 治療.「慢性炎症性脱髄性多発根ニュー
ロパチー, 多巣性運動ニューロパチー診療ガイドラ イン 2013」(日本神経学会編), pp66-131, 南江堂, 東京 (2013)

19) Dyck PJ, Litchy WJ, Kratz KM et al: A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 36: 838-845, 1994

20）天谷雅行, 谷川瑛子, 清水智子ほか: 天疮瘡診療力゙ イドライン。日皮会誌 $120 ： 1443-1460,2010$

21）氏家英之, 岩田浩明, 山上 淳ほか：類天疮瘡（後天性表皮水疮症を含む）診療ガイドライン. 日皮会誌 127 : 1483-1521, 2017

22) Committee for Guidelines for the Management of Pemphigus Disease: Japanese guidelines for the management of pemphigus. J Dermatol 41: 471-486, 2014

23）藤井康彦 : 輸血による副作用の診断と対応. 日本医事新報 4957 : 18-23, 2019