# 炎症性疾患
## （5）治療と薬剤一消化器系

## 炎症性腸疾患における内科治療一Up to Date一

\author{
東京女子医科大学消化器内科 \\ 大梨 繗鉄平 \\ （受理 2020 年 9 月 2 日） \\ Inflammatory Disease \\ (5) The Medical Treatment of Inflammatory Bowel Disease-Up to Date-

## Teppei Omori \\ Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

Inflammatory bowel disease (IBD) is defined as ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). The number of patients with IBD is continuously increasing, with over 200,000 cases of UC and 70,000 cases of CD observed in a 2014 statistical analysis. The mechanisms underlying IBD inflammation remain unclear; however, previous studies have reported that a genetic predisposition to the disease exists. These disease-susceptibility genes, changes in the gut microbiota, and an overreaction to dietary antigens are presumed to cause an uncontrolled immune response, leading to intestinal inflammation. Therefore, drugs for the treatment of IBD are classical antiinflammatory agents, and presently, new immunological drugs, that have been developed from the perspective of treating IBD, are used in clinical practice. The Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) have developed guidelines for the treatment of IBD in Japan. Appropriate treatment for IBD may vary depending on the activity, extent of inflammation, and presence of complications. In this article, we will discuss the basic concepts of UC and CD as well as up-to-date information on medical treatment strategies in Japan.

Key Words: inflammatory bowel disease, anti-TNF antibody agent, anti-IL-12/23p40 antibody agent, antiintegline agent, JAK inhibitor

## 緒言

炎症 性腸 疾患（inflammatory bowel disease： IBD）とは広義には炎症を伴う腸管障害となる感染性腸炎なども含まれるが，狭義には潰瘍性大腸炎 (ulcerative colitis：UC) とクローン病（Crohn’s dis-
ease：CD）を代表とする発症と増悪に免疫機序が関与している疾患である (Figure 1). IBD の炎症の根本にあるメカニズムはまだ完全には解明されていな いものの，樹状細胞やマクロファージ， $\mathrm{T}$ 細胞など の自然免疫および獲得免疫系の過剩発現が生じ tu-

Figure 1 Definition of IBD.

Broadly, IBD refers to all diseases which cause inflammation of the intestines, but in particular, $\mathrm{UC}$ and $\mathrm{CD}$.

IBD, inflammatory bowel disease; UC, ulcerative colitis; CD, crohn's disease.

mor necrosis factor (TNF) $\alpha$ を代表とする炎症性サ イトカインがその病態に関与していることが明らか になってきている.このため, IBD の治療薬は古典的な抗炎症作用を有する薬剤を基本とし，現在は免疫学的な観点から新規薬剂が開発され，実臨床に用 いられてきている.

本稿では, UC と $\mathrm{CD}$ における基本的な概念と, 本邦の内科治療の up to date を報告する.

## 疾患概念

## 1. 臨床的特徵と診断のアウトライン

UC とは主として大腸粘膜を侵し，しばしばびら んや潰瘍を形成する原因不明のびまん性非特異性炎症疾患と定義される, 厚生労働省が定める指定難病 の一つである ${ }^{1)}$. 症状として持続性または反復性の粘血便・血性下痢などを生じ，直腸からの連続性・び まん性・全周性の炎症像を呈することが特徴である (Figure 2). 本邦においては 2014 年の推定患者数は 219,685 人 [ $95 \%$ 信頼区間 $183,968-255,403$ 人]であ り，現在世界で 2 番目に患者数がいるとされてい る $^{2)}$. 本症が疑われるときには, 理学的検查や血液検查を行い, さらに放射線照射歴, 抗菌薬服用歴, 海外渡航歴などを聴取する。次に大腸内視鏡検査や生検を行い, 本症に特徴的な腸病変を確認することで 診断する。病型としては主に直腸炎型, 左側大腸炎型（直腸から大腸脾湾曲までの範囲），全大腸炎型 （大腸脾湾曲部より口側まで炎症の範囲が進展して
いる）に分けられ, Mayo score や Lichtiger Clinical Activity Index どの臨床的活動度, 内視鏡的重症度に応じて治療ストラテジーを検討する。

一方で CD は UC と同様に, 免疫異常などの関与 が考えられる肉芽腫性炎症性疾患である ${ }^{1)} .2014$ 年 の推定患者数は 70,700 人 $[95 \%$ 信頼区間 $56,702-$ 84,699 人]であり, UC 同様にこの 20 年で大幅に増加している ${ }^{2}$. 主として若年者に発症し, 小腸・大腸 を中心に浮腫や潰瘍を認め，腸管狭窄や㾇孔など特徵的な病態が口腔から肛門までの消化管のあらゆる 部位に生じる (Figure 3)，病変範囲によって症状は 多彩となるが, 多くは下痢や腹痛などの消化器症状 と発熱や体重減少・栄養障害などの全身症状を認め る. さらに貧血，関節炎，虹彩炎，皮虐病変などの 合併症も呈する。病状・病変は再発・再燃を繰り返 しながら進行し, 高度な狭窄や瘻孔, 膿瘍といった 腸管合併症の形成により腸管切除の適応となること が多い，術後も吻合部を中心に再発傾向を示し，再手術の適応となることもある.

$\mathrm{UC}$ と同様に抗菌薬服用歴, 海外渡航歴などを含 めた十分な問診と理学的検查や血液検查を行う。そ の上で約 $70 \%$ の症例が病変を有する回腸末端を含 めた全大腸内視鏡検査やより深部の小腸をターゲッ トとしたバルーン小腸内視鏡検査, 小腸・大腸 X 線造影, 上部消化管内視鏡検査により特徴的な腸病変を確認する。また magnetic resonance imaging

Figure 2 Endoscopic findings of UC.

The typical endoscopic findings of UC are diffuse, continuous, and generalized inflammatory images. Inflammation extends continuously from the rectum to the mouth side, and a border of inflamed mucosa can be observed. Moreover, diffuse inflammation is observed in the mucosa surrounding the ulcer (intervening mucosa). Inflammatory polyps, which are remnants of inflammation, may be found in the healing mucosa. A lesion at the appendiceal orifice is a suspicious finding for UC, even if a rectal lesion is mild and difficult to detect. $\mathrm{UC}$, ulcerative colitis.

Figure 3 Endoscopic findings and effective treatment for $\mathrm{CD}$.

Case of a man with CD in his 20s. Infliximab was introduced early during diagnosis and mucosal healing was achieved after 6 months. Left: longitudinal ulceration in the ileum. Right: mucosal healing was achieved.

$\mathrm{CD}$, crohn's disease.

（MRI）や computed tomography (CT) 所見，小腸 カプセル内視鏡検查所見も診断補助に有用である.病型（小腸型, 小腸大腸型, 大腸型）および肛門病変, 上部消化管病変の有無, 蓄積された腸管ダメー ジ (炎症型, 狭窄型, 瘻孔型), 臨床的活動度 (多く は Crohn’s Disease Activity Index：CDAIを用い る）に加えて予後不良因子（広範な小腸病変，重篤 な上部消化管病変, 肛門病変, 複雑痔瘦, 発症早期 の狭窄や㾇孔形成，大腸の深い潰痬性病変）などを 評価する。近年は治療目標に合わせた治療ストラテ ジーを組み立て, 臨床症状および血液検査や画像検查で評価し治療の適正化を図る。

## 2. 炎症性疾患としてのIBD

UC や CD はその発症機序として, 遺伝的素因を 有することが以前より指摘されており，近年の Genome Wide Asscociation Study (GWAS) 解析に よって多くの疾患感受性遺伝子が報告されている ${ }^{3}$. UC では human leukocyte antigen(HLA), CD では 欧米で は nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 (NOD2) )，日本人を含 むアジア人種においては TNF superfamily member 15 (TNFSF15) などが注目され5)，また両疾患におい て interleukin (IL)-23R, IL-12B, signal transclucer and activator of transcription 3 (STAT3), Janus kinase 2 (JAK2) などの共通する疾患感受性遺伝子 も多く存在する.これらは後述する薬剤の創薬にも 大きく関わっている。これらの疾患感受性遺伝子を 有する背景に, 腸内細菌叢の変化や食餌抗原に対す る過剩反応が本来の生体防御機構である免疫応答を 暴走させ腸管炎症を引き起こしている疾患と考えら れている。以前 $\mathrm{UC}$ はへルパー $\mathrm{T}(\mathrm{Th})$ 細胞のうち $\mathrm{Th} 2$ 細胞優位, CD は Th1 細胞優位に炎症のカス ケードに関与していると指摘されていた. しかし現在は Th17 細胞がそのカスケードにおいて大きな役割を担っていることが明らかとなり ${ }^{6}$, UC は Th2 細胞と Th17 細胞, CD は Th1 細胞と Th17 細胞と いった炎症性 $\mathrm{T}$ 細胞と炎症を抑制する働きを有す る制御性 T 細胞 (regulatory T cell : Treg)の不均衡 がマクロファージと相まって interferon (IFN) $\gamma$ やTNF $\alpha$ といった炎症性サイトカインの過剩発現 を生じていることが指摘されている (Figure 4).

## IBD の治療薬

## 1. 本邦における治療ガイドライン

日本における IBD の治療指針は厚生労働省難治性炎症性腸管障害調査研究班によって策定されてお
り, 年次的に改訂されている 1$) \mathrm{UC}, \mathrm{CD}$ ともに病型,重症度，合併症により推奨される治療が異なる。ま たIBD 自体が若年者から発症する疾患であり，小览 や妊産婦などの患者背景にも留意が必要である。さ らに近年では IBD 患者自体の高齢化や高齢発症の IBD 患者の増加が注目され，治療指針 supplement として高齢者潰瘍性大腸炎編が発刊されている゙.

IBD に対する治療は活動性炎症がある時に，その炎症を沈静化する（宽解導入）フェーズと，宽解導入後に再び炎症が起こらないようにする（寛解維持） フェーズで考えなければならない。本項では，IBD に用いられる薬剂の特徴に触れ, 保険適応となって いる疾患を付記するが, 各疾患の様々な状態に対す る治療指針はそれらを参照されたい $(\text { Table 1，2 })^{1}$.

## 2. 本邦におけるIBD の治療薬

1）5-アミノサリチル酸 (5-ASA) 製剤 (UC, CD)

5-ASA 製剂の有効成分はメサラジンであり, 病変部である炎症を生じている粘膜に直接作用して活性酸素抑制, アラキドン酸カスケード阻害, ペルオキ シソーム増殖因子活性化受容体の活性化 ${ }^{8 \text { ) 10), }}$, arylhydrocarbon receptor 経路を介して大腸粘膜内の Treg 細胞の誘導にも関与し抗炎症作用を示す ${ }^{111}$. し かしメサラジンは経口内服後, 空腸から吸収が始ま りほとんどが吸収され失活してしまうため，より多 くのメサラジンが大腸粘膜に到達するような drug delivery system (DDS) を有する 5-ASA 製剤が開発 され, さらに経口剤・注腸・坐剤などの形状で用い られている.

UC においては, 5ASA 製剂は軽症から中等症の 宽解導入療法，ならびに難治例を含むすべての宽解維持療法として使用することが推奖されている ${ }^{1}$. 一方で CD においてはメ夕解析の結果から 5ASA 製剤の有用性は限定的であり ${ }^{122}$, 欧米のガイドライン においても，5ASAを積極的に推奖するような記載 はない ${ }^{13}$.

2) コルチコステロイド (corticosteroid：CS)・ブ デソニド (budesonide : BDZ) (UC, CD)

$\mathrm{CS}$ は，グルココルチコイド受容体 (GR) に結合し $\mathrm{IL}$ 転写の抑制, 転写因子核因子 $\mathrm{\kappa B}(\mathrm{NF}-\mathrm{kB})$ 複合体 を安定化する IkBの誘導，アラキドン酸代謝の抑制 などの炎症経路の阻害を介して作用する（Figure 5) ${ }^{14)}$. CS は IBD の中等度〜重症の炎症コントロー ルに最適な薬物である。一方で, 感染症や骨粗鬆症 などの CS 特有の副作用のリスクを考慮し長期使用 は避けるべきである. また IBD において, CS の寞解

Figure 4 Inflammatory cells and cytokine networks in IBD.

Abnormalities in innate and acquired immunity caused by the complex interaction of genetic factors, dietary factors, and intestinal microbiota are crucial to the pathogenesis of IBD. In addition to Th1 and Th2 cells, Th17, Th22, and Treg cells are involved in the pathogenesis of IBD. Several drugs targeting the cytokine network formed by these cells have been developed.

IBD, inflammatory bowel disease; GATA, GATA-binding protein; IL, interleukin; IFN, interferon; ROR $\gamma$ t, retinoic acid receptor-related orphan receptor- $\gamma$ t; TGF $\beta$, transforming growth factor- $\beta$; TNF, tumor necrosis factor; STAT, signal transducer and activator of transcription.

導入効果はあるが，寛解維持効果はないとされる。

これは NF-KB が上皮再生に重要な役割を持ち, CS の長期使用は腸管上皮再生に影響を及ぼす可能性が あるためである ${ }^{15}$. UC, CD ともに CS により寛解導入を得ても, 約 $30 \%$ の症例は漸減もしくは CS 離脱後 3 か月以内に再燃する場合がある ${ }^{1617)}$.これをステ ロイド依存性と定義し, CS の代替となる免疫調整薬 や生物学的製剤の使用を検討する。

近年，本邦でも BDZ が新たなステロイド製剤と して IBD 治療に用いられるようになった. 欧米では 1995 年から用いられており，第２世代のステロイド 製剤として位置付けられている。他のステロイド製剂に比べて, 炎症粘膜の細胞に取り込まれやすく ${ }^{18)}$, IL-1, IL-6 などの様々な炎症性サイトカインをコン トロールし，局所の炎症を鎮める。一方で体内に吸収された成分の約 $90 \%$ が肝臟のチトクローム $\mathrm{P} 450$ で速やかに代謝されるため ${ }^{19)}$ ，全身への影響が少な いと考えられている。UCにおいては, 5ASA 製剤同様 DDS を考慮した局所製剂が開発されており，近年保険収載された $\mathrm{BDZ}$ フォームは泡 (フォーム) 状 であり，腸管壁に付着し腸内に留まりやすいことが 特徴である。5ASA 局所製剤が有効でないもしくは 不耐の直腸または $\mathrm{S}$ 状結腸に炎症の中心がある病態に適した治療薬である. CDに対しては BDZ 腸溶性顆粒充填カプセルが保険収載されている。薬効成分は回腸から上行結腸を中心に放出されるため，回盲部に主な病変がある軽症〜中等症例に対する第一選択となっている. BDZ は CS と同様に, 寛解導入効果は期待できるが，寛解維持を目的としての使用 は推奨されない。

Table 1 Guidelines for the treatment of UC in Japan. (Adapted from reference 1)

Treatment guidelines for ulcerative colitis suggest treatment options based on the extent and degree of inflammation. Furthermore, depending on the presence or absence of steroid dependence or resistance, biologics have been proposed as a treatment option for induction and maintenance.

$\mathrm{UC}$, ulcerative colitis.

3）チオプリン：アザチオプリン (Azathioprine : AZA)，6-メルカプトプリン (6-Mercaptopurine : 6$\mathrm{MP}) *(\mathrm{UC}, \mathrm{CD}) ※ 6-\mathrm{MP}$ は保険適応外 チオプリン製剤である AZA は，6MPのプロド ラッグであり，吸収後に 6-MP となったのち活性代謝体である 6-thioguanine nucleotides (6TGN) とな る. 6TGN はプリン拮抗薬としてDNA の合成を阻害し, 免疫担当細胞の増殖を抑制することで抗炎症作用を示す(Figure 5)．ステロイド依存性 IBD の臨床的および内視鏡的寛解を達成する上で，5-ASA 製剤よりも効果的である ${ }^{20)}$. 一方, UCにおいてチオ プリン製剤の寛解導入効果は乏しい。また後述する 生物学的製剤 (特に抗 $\mathrm{TNF} \alpha$ 抗体製剤である Inflixi-

併用することが推奖される. AZA や 6-MP の副作用 として, 白血球減少, 胃腸症状, 膵炎, 肝障害, 脱毛などが起こり得るが，重度の急性白血球減少と全脱毛は 6TGN の代謝酵素である nudix hydrolase 15 （NUDT15）の酵素活性が極めて低くなる codon139 における遺伝子多型の存在と関連することが明らか となった ${ }^{21)}$ 。本邦では 2019 年 2 月より NUDT15 遺伝子多型検査が保険承認となっており, 初めてチオ プリン製剤の投与を考慮する患者に対しては，チオ プリン製剤による治療を開始する前に本検査を施行 し, NUDT15 遺伝子型を確認の上でチオプリン製剤 の適応を判断することが推桨される. 日本人の約 $1 \%$ に存在する Cys/Cys 型のリスクホモの場合は,重篤な副作用のリスクが非常に高くチオプリン製剤使用自体を回避することが望ましい. Arg/Cys, Cys/His 型の場合は低用量からの開始を考慮する。 しかし副作用のリスクが低い $\mathrm{Arg} / \mathrm{Arg}, \mathrm{Arg} / \mathrm{His}$型の場合であっても, NUDT15 遺伝子多型に起因し ない肝障害や胃腸症状などの副作用も存在するた め, 導入時期は定期的なモニタリングが望ましい

Table 2 Guidelines for the treatment of CD in Japan. (Adapted from reference 1)

## 活動期の治療 (病状や受容性により、栄養療法$\cdot$薬物療法$\cdot$あるいは両者の組み合わせを行う)

 \\

Treatment guidelines for Crohn's disease suggest treatment options that take into account not only the activity, but also the presence of complications such as anal lesions and stenosis.

CD, crohn's disease.

(Table 3).

4）カルシニューリン阻害片：タクロリムス

(Tacrolimus：TAC), シクロスポリン(Cyclospolin $\mathrm{A}: \mathrm{CyA}) *(\mathrm{UC}) ※$ 保険適応外

は FK506-binding protein12（FKBP12）と複合体を 形成する。そして $\mathrm{Ca}^{2+}$ ・カルモジュリンによって活性化されたカルシニューリンに結合することでnuclear factor of activated T-Cells（NF-AT）の核移行 を抑制し IL-2, IFN $\gamma$ ，TNF $\alpha$ などのサイトカインの 産生を抑制する薬剂である (Figure 5 $)^{22}$ ．重症から 激症の UC に対して強力な治療効果を得るが，その 効果は血中濃度に依存しており TAC の場合, 宽解導入期は $10 \sim 15 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ の高トラフを目指し，以後 は $5 \sim 10 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ の低トラフで維持する. CyA・ $\mathrm{TAC}$ ともに長期使用により不可逆的な腎障害を生 じるリスクもあるため, 原則として寛解導入後は 3 か月を目安に AZA あるいは 6-MP による維持療法 へ移行する ${ }^{11}$. 5）顆粒球吸着除去療法（granulocyte and monocyte adsorption aphersis : GMA) (UC, CD)

体外循環のカラムを通過させ活性化顆粒球と単球 を選択的に除去する療法である ${ }^{23}$. 血球成分を除去 するのみでなく, 免疫調整作用と抗炎症作用を有す る myeloid-derived suppressor cell を分化誘導し,炎症反応を抑制する ${ }^{24)}$. 通常週 1 回計 5 回を 1 クー ル, 連続 2 クール(劇症型は計 11 回まで可) として 行うが, 週 2 回などintensive に行うことで, より早 く効果が得られることがある.

6) 抗 TNF $\alpha$ 抗 体 製 剂 (Infliximab: IFX, Adalimumab : ADA, Golimumab : GLM) (UC, CD) (GLM は UC のみ)

$\mathrm{TNF} \alpha$ は Th1 やマクロファージなどから膜貫通型タンパク質として産生され, 可溶性 TNF $\alpha$ はメ夕 ロプロテイナーゼTNF 変換酵素（TACE； ADAM17）を介したタンパク質分解により放出され る. IBD 患者の CD14+マクロファージ，アディポサ イト, 線維芽細胞および $\mathrm{T}$ 細胞は, 多量の $\mathrm{TNF} \alpha$

を産生する ${ }^{25} \sim 27$ ． TNF $\alpha$ は，受容体である TNFFR 1 および TNFFR2 に結合した後, NFкBを細胞内で 活性化させることにより, 内皮細胞の活性化, 好中球の活性化など様々な炎症促進機能を発揮すると考 えられている。特に膜結合型 TNF が腸内炎症の促進に大きな役割を果たしていることが明らかとなっ た28.

抗 TNF $\alpha$ 抗体製剤は, 適正なステロイド使用にも かかわらず，効果が不十分な場合（ステロイド抵抗例）と，ステロイド投与中は安定しているがステロ イドの減量に伴い再燃増悪する場合（ステロイド依

Figure 5 Small molecule drugs for IBD.

Small-molecule drugs used for the treatment of IBD include classic steroids and immunomodulators such as cyclosporine, tacrolimus, and azathioprine. Recently, JAK inhibitors, which inhibit JAK-STAT signaling, have also been used for UC.

IBD, inflammatory bowel disease; JAK, Janus kinase; STAT, signal transducer and activator of transcription; UC, ulcerative colitis.存例）等より選択される。劇症型を含む重症例では IFX 点滴静注が考慮される. IFX は初回 $5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ の点滴静注を行い, 2 週間後 -6 週間後, 以後維持療法として 8 週間ごとに点滴静注を行う. 維持療法期 における CD の効果減弱例では $10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ の倍量投与もしくは 4 週間ごとの期間短縮投与ができる.

ADA は初回 $160 \mathrm{mg}$ の皮下注射を行い，2 週間後に $80 \mathrm{mg}$ の皮下注射を行う. その後は $40 \mathrm{mg}$ の皮下注射を 2 週間ごとに宽解維持療法として行う，維持療法期における $\mathrm{CD}$ の効果減弱例では $80 \mathrm{mg}$ の倍量投与ができる. GLM は初回 $200 \mathrm{mg}$ の皮下注射を行 い, 2 週間後に $100 \mathrm{mg}$ の皮下注射を行う. その後は $100 \mathrm{mg}$ の皮下注射を 4 週間ごとに寞解維持療法と して行う. ADA とGLM は条件が満たされれば, 自己注射も可能である.

抗 TNF $\alpha$ 抗体製剤, 特に IFX の臨床上の課題と して免疫原性に伴う二次無効が存在する. IFXに関 しては前述したように AZA の併用を行うことで二次無効に伴う効果減弱の回避を図る. GLM はトラン スジェニック法で作成された完全ヒト型 IgG1 モノ クローナル抗体であり，理論的には既存の抗体製剤 よりも免疫原性が低いと考えられている ${ }^{29}$.

7) JAK 阻害剂（Tofacitinib：TOF) (UC)

JAK-STAT 系はサイトカインなどの細胞外シグ ナルを細胞核に伝え, 必要な遺伝子の発現を誘導す る ${ }^{30}$. JAK は JAK1, JAK2, JAK 3, tyrosine kinase (TYK2)の 4 種類の異なる分子で構成され, STAT との組み合わせによって, 特異的にサイトカインシ

1, JAK2, JAK3 を阻害する低分子経口薬であり, 特 に JAK1 と JAK3 を優先的に阻害することで, 複数 のサイトカインの作用をブロックすることで有効性

Table 3 Susceptibility to thiopurine associated with the NUDT15 genotype.

} & \multicolumn{2}{|c|}{ Risk of side effects when starting at a normal dose } & \multirow{2}{*}{} \\

For patients being considered for thiopurine therapy, it is recommended that this test be performed prior to initiating treatment with thiopurines to confirm the NUDT15 genotype and determine the indication for thiopurines. Arg, arginine; AZA, azathioprine; Cys, cysteine; His, histidine; NUDT15, nudix hydrolase15; 6-MP, 6-mercaptopurine.

Table 4 Major Cytokines Involved in Inflammatory Bowel Disease and JAK complex against cytokines involved in the JAK Pathway.

を発揮する ${ }^{34}$. さらに低分子化合物のため生物学的製㓣で懸念される免疫原性もない利点がある。一方 で TOF の安全性には留意すべき点があり, 特にア ジア人種において帯状疮疹のリスクがあり ${ }^{35}$, 近年 では血栓性イベントの用量依存性の増加が報告され ている ${ }^{36}$. TOF 投与時にはチオプリン製剤の併用は 原則禁忌である ${ }^{11}$.

8) IL12/23p40 抗体 (Ustekinumab：UST) (UC, CD)

へテロ二量体サイトカインである IL 12 ファミ リー(IL 12, IL 23, IL 27 および IL 35 など) は，樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞によって 産生される. IL-12, IL-23 はそれぞれ p35 と p40, p19 と $\mathrm{p} 40$ のサブユニットから構成される ${ }^{37}$. T リンパ 球の分化において IL-12 は Th1 細胞への分化を，ま た IL-23 は Th17 細胞への誘導を促進する。Th1 細胞からは IFN $\gamma$ や TNF $\alpha$ の産生, Th17 細胞からは IL-22 や IL-17 の産生が誘導され，IL-22 は粘膜上皮 の再生に関わるが, IL-17 は炎症を惹起し, 局所的な Th17 の応答を永続化させ Treg 活性を抑制する 38.
このため IL12/23 は IBD の炎症機序において重要 なファクターであると考えられている。

UST は IL-12 と IL-23 に共通する p40 サブユニッ トに対する抗体であり，CD と UC における有効性 が示されだ ${ }^{3940}$. UST はトランスジェニック法を用 いて作成された完全ヒト型 IgG1 モノクローナル抗体であり，免疫原性による二次無効リスクを抑えた 製剤である。

9）インテグリン阻害剤（Vedolizumab：VDZ） (UC, CD)

IBD における腸管局所の炎症の進展には活性化 した Tリンパ球の遊走・ホーミングが関わってい る. Tリンパ球は腸管組織が所属する二次リンパ系器官で樹状細胞により抗原提示を受ける. レチノイ ン酸の存在下において核内受容体であるレチノイン 酸受容体 (RAR) を介してT リンパ球に接着因子で ある $\alpha 4 \beta 7$ インテグリンが発現する ${ }^{41)}$. T リンパ球上 に発現した接着因子と血管内皮細胞上に発現した接着因子が結合することで Tリンパ球が組織浸潤す る.この組み合わせは各臟器で異なっており, 腸管 への T リンパ球の浸潤には $\mathrm{T}$ リンパ球上の $\alpha 4 \beta 7$ インテグリンと高内皮円柱様静脈 (HEV like vessels）の血管内皮細胞上に多く発現している MAdCAM-1 と結合し特異的にホーミングされる ${ }^{42}$. VDZ は $\alpha 4 \beta 7$ インテグリンに対するヒト化 IgG1 モ ノクローナル抗体で， Tリンパ球の腸管組織への浸潤を特異的に阻害することで炎症を鎮静化させる.

活性化 Tリンパ球の遊走を抑制する細胞接着分子を標的とした治療は, 既存のサイトカインをター ゲットとした治療と機序が異なり，難治性を有する 症例においても有効性が期待される。現時点では点滴静注投与であるが，今後皮下注製剤が保険収載さ れる予定である。

## 今後の展望

IBD の診断と本邦におけるIBD の治療薬を概説 した．IBDの根治はまだ困難であるが，免疫学的な 観点から病態の解明が行われつつあり, 抗 TNF $\alpha$抗体製剂を皮切りに様々な新規薬剤が開発されてき た経過がある（Figure 6)．現時点においても IL-23 p19 抗体 (Risankizumab, Guselkumab, Tildrakizumab, Milikizumab, Brazikumab) ${ }^{43}$, JAK1 選択的阻害剤 (Filgotinib, Upadacitinib) ${ }^{44}$, リンパ球上に発現する Gタンパク質共役型受容体である S1P 受容体 (S1PR) アゴニストの Ozanimod ${ }^{4546)}$, インテグリ ン阻害剤（Etrolizumab，AJM300, PF-00547659 な

Figure 6 Approval of biologics for UC and CD in Japan.

Since the use of infliximab for CD began in 2002, the same TNF inhibitors have mainly been used for this purpose. In recent years, drugs with new mechanisms of action, such as IL12/23p40 antibodies and integrin inhibitors, have been launched. Notably, the available dosing options vary by disease.

$\mathrm{CD}$, crohn's disease; IFX, infliximab; ADA, adalimumab; BS, biosimilar; GLM, golimumab; UC, ulcerative colitis; UST, ustekinumab; VDZ, vedolizumab.

ど $)^{47 \text { ) 49) }}$, 抗 IL-36R 抗体 (spesolimab) ${ }^{50}$ など薬剤の臨床試験が進行している. 今後の IBD 治療においての 光明である一方，複雑化した治療体系は臨床上の課題となる。薬剤作用機序を考慮し，個々の病態に即 したストラテジーを構築することが望まれる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業「難治性炎症性炎症腸管障害に関する調査研究」(鈴木班) 令和元年度分担研究報告書. 潰瘍性大腸炎・クローン病診断基準・治療指針.

2) Murakami Y, Nishiwaki Y, Oba MS et al: Estimated prevalence of ulcerative colitis and Crohn's disease in Japan in 2014: an analysis of a nationwide survey. J Gastroenterol 54: 1070-1077, 2019

3) Rivas MA, Beaudoin M, Gardet A et al: Deep resequencing of GWAS loci identifies independent rare variants associated with inflammatory bowel disease. Nat Genet 43: 1066-1073, 2011

4) Jostins L, Ripke S, Weersma RK et al: Hostmicrobe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature 491 : 119-124, 2012

5) Park SC, Jeen YT: Genetic Studies of Inflammatory Bowel Disease-Focusing on Asian Patients. Cells 8: 404, 2019

6) Sharon P, Stenson WF: Enhanced synthesis of leukotriene B4 by colonic mucosa in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 86: 453-460, 1984

7) Higashiyama M, Sugita A, Koganei K et al: Management of elderly ulcerative colitis in Japan. J Gastroenterol 54: 571-586, 2019

8) Simmonds NJ, Millar AD, Blake DR et al: Antioxidant effects of aminosalicylates and potential new drugs for inflammatory bowel disease: assessment in cell-free systems and inflamed human colorectal biopsies. Aliment Pharmacol Ther 13: 363372, 1999

9) Rousseaux C, Lefebvre B, Dubuquoy L et al: Intestinal antiinflammatory effect of 5 -aminosalicylic acid is dependent on peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma. J Exp Med 201: 12051215,2005

10) Schmidt C, Fels T, Baumeister B et al: The effect of 5-aminosalicylate and para-aminosalicylate on the synthesis of prostaglandin E2 and leukotriene B4 in isolated colonic mucosal cells. Curr Med Res Opin 13: 417-425, 1996

11) Oh-Oka K, Kojima Y, Uchida K et al: Induction of colonic regulatory $\mathrm{T}$ cells by mesalamine by activating the aryl hydrocarbon receptor. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 4: 135-151, 2017

12) Ford AC, Kane SV, Khan KJ et al: Efficacy of 5aminosalicylates in Crohn's disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 106: 617-629, 2011

13) Gomollón F, Dignass A, Annese V et al: 3rd European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease 2016: Part 1: diagnosis and medical management. J Crohns Colitis

11: 3-25, 2017

14) Creed TJ, Probert CSJ: Review article: steroid resistance in inflammatory bowel diseasemechanisms and therapeutic strategies. Aliment Pharmacol Ther 25: 111-122, 2007

15) Nenci A, Becker C, Wullaert A et al: Epithelial NEMO links innate immunity to chronic intestinal inflammation. Nature 446: 557-561, 2007

16) Khan N, Abbas A, Williamson A et al: Prevalence of corticosteroids use and disease course after initial steroid exposure in ulcerative colitis. Dig Dis Sci 58: 2963-2969, 2013

17) Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS et al: The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 121: 255-260, 2001

18) Hochhaus G, Derendorf H, Möllmann HW et al: Pharmacodynamic aspects of glucocorticoid action. In Glucocorticoid Therapy in Chronic Inflammatory Bowel Disease: From Basic Principles to Rational Therapy (Möllmann HW, May B eds), pp61-79, Springer Netherlands, Germany (1993)

19) Jönsson G, Aström A, Andersson P: Budesonide is metabolized by cytochrome P450 3A (CYP3A) enzymes in human liver. Drug Metab Dispos 23: 137142,1995

20) Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D et al: Third european evidence-based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 2: current management. J Crohns Colitis 11: 769-784, 2017

21) Kakuta Y, Naito T, Onodera M et al: NUDT 15 R139C causes thiopurine-induced early severe hair loss and leukopenia in Japanese patients with IBD. Pharmacogenomics J 16: 280-285, 2016

22) Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M et al: FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physicochemical and biological characteristics. J Antibiot (Tokyo) 40: 1249-1255, 1987

23) Kanekura T, Hiraishi K, Kawahara K et al: Granulocyte and mono-cyte adsorption apheresis (GCAP) for refractory skin diseases caused by activated neutrophils and psoriatic arthritis: evidence that GCAP removes Mac-1-expressing neutrophils. Ther Apher Dial 10: 247-256, 2006

24) Sakanoue M, Higashi Y, Kanekura T: Inhibition of Inflammatory Cytokines and Induction of Myeloid-Derived Suppressor Cells by the Effects of Granulocyte and Monocyte Adsorption Apheresis. Ther Apher Dial 21: 628-634, 2017

25) Strober W, Fuss IJ, Blumberg RS: The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev Immunol 20: 495-549, 2002

26) Kamada N, Hisamatsu $\mathrm{T}$, Okamoto $\mathrm{S}$ et al: Unique CD14 intestinal macrophages contribute to the pathogenesis of Crohn disease via IL-23/IFN- $\gamma$ axis. J Clin Invest 118: 2269-2280, 2008

27) Atreya R, Zimmer M, Bartsch B et al: Antibodies against tumor necrosis factor (TNF) induce T-cell apoptosis in patients with inflammatory bowel dis- eases via TNF receptor 2 and intestinal CD14+ macrophages. Gastroenterology 141: 2026-2038, 2011

28) Perrier C, de Hertogh G, Cremer J et al: Neutralization of membrane TNF, but not soluble TNF, is crucial for the treatment of experimental colitis. Inflamm Bowel Dis 19: 246-253, 2013

29) Hutas G: Golimumab, a fully human monoclonal antibody against TNFalpha. Curr Opin Mol Ther 10: 393-406, 2008

30) Vijayakrishnan L, Venkataramanan R, Gulati P: Treating Inflammation with the Janus kinase inhibitor CP-690,550. Trends Pharmacol Sci 32: 25-34, 2011

31) Soendergaard C, Bergenheim FH, Bjerrum JT et al: Targeting JAK-STAT Signal Transduction in IBD. Pharmacol Ther 192: 100-111, 2018

32) Danese S, Grisham M, Hodge J et al: JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: a hub for multiple inflammatory cytokines. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 310: G155-G162, 2016

33) Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami $S$ et al: The mechanism of action of tofacitinib-an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 34: 318-328, 2016

34) Adis Editorial: Tofacitinib. Drugs RD 10: 271-284, 2010

35) Winthrop KL, Melmed GY, Vermeire S et al: Herpes zoster infection in patients with ulcerative colitis receiving tofacitinib. Inflamm Bowel Dis 24: 2258-2265, 2018

36) Sandborn WJ, Panés J, Sands BE et al: Venous thromboembolic events in the tofacitinib ulcerative colitis clinical development programme. Aliment Pharmacol Ther 50: 1068-1076, 2019

37) Croxford AL, Kulig P, Becher B: IL-12-and IL-23 in health and disease. Cytokine Growth Factor Rev 25: 415-421, 2014

38) Neurath MF: Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 14: 329-342, 2014

39) Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink $\mathbf{C}$ et al: Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 375: 19461960, 2016

40) Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R et al: Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 381: 12011214, 2019

41) Iwata M, Hirakiyama A, Eshima $Y$ et al: Retinoic acid imprints gut-homing specificity on T cells. Immunity 21: 527-538, 2004

42) Arihiro S, Ohtani H, Suzuki M et al: Differential expression of mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) in ulcerative colitis and Crohn's disease. Pathol Int 52: 367-374, 2002

43) Wong U, Cross RK: Expert opinion on interleukin$12 / 23$ and interleukin-23 antagonists as potential therapeutic options for the treatment of inflammatory bowel disease. Expert Opin Investig Drugs 28: 473-479, 2019

44) Rogler G: Efficacy of JAK inhibitors in Crohn's disease. J Crohns Colitis 14: S746-S754, 2020, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz186

45) Feagan BG, Sandborn WJ, Danese S et al: Ozanimod induction therapy for patients with moderate to severe Crohn's disease: a single-arm, phase 2, prospective observer-blinded endpoint study. Lancet Gastroenterol Hepatol 5: 819-828, 2020, doi: 10.1016/S2468-1253 (20) 30188-6

46) Sandborn WJ, Feagan BG, Wolf DC et al: Ozanimod induction and maintenance treatment for ulcerative colitis. N Engl J Med 374: 1754-1762, 2016

47) Sandborn WJ, Vermeire S, Tyrrell H et al: Etrolizumab for the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease: an overview of the phase 3 clinical program. Adv Ther 37: 3417-3431, 2020

48) Fukase H, Kajioka T, Oikawa I et al: AJM300, a novel oral antagonist of $\alpha 4$-integrin, sustains an increase in circulating lymphocytes: A randomised controlled trial in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 86: 591-600, 2020

49) Vermeire S, Sandborn WJ, Danese S et al: AntiMAdCAM antibody (PF-00547659) for ulcerative colitis (TURANDOT): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 390 : 135-144, 2017

50) Leppkes M, Neurath MF: Cytokines in inflammatory bowel diseases-Update 2020. Pharmacol Res 158: 104835, 2020, doi: 10.1016/j.phrs.2020.104835


# 炎症性疾患
## （1）炎症とは

東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室

$\begin{array}{ll}\text { 力トゥ落 } & \text { ヒデ秀人 } \\ \text { 加藤 }\end{array}$

（受理 2020 年 1 月 10 日）

Inflammatory Disease

(1) What Is Inflammation?

## Hidehito Kato

Department of Microbiology and Immunology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Stress responses are part of an important system in maintaining the homeostasis of a living organism. After acute inflammation, if tissue repair is incomplete or stress is not completely removed with an excessive and prolonged inflammatory response, damage is accumulated in living organs and chronic inflammation persists. Thus, irreversible tissue and organ damage occurs, which is accompanied by fibrosis. Further, inflammatory diseases, such as fibrotic diseases, autoimmune diseases, allergies, and arteriosclerosis, account for most causes of deaths in humans; therefore, it is extremely important to understand mechanisms of inflammation and to establish a control method. Inflammation is caused by a complex influence of various molecules and cells that form networks through inflammatory cytokines. Since various factors influence each other, the onset time, degree, and duration of inflammation may differ. This article explains the mechanism of inflammation, presents findings on its regulatory factors and methods, and enumerates the innate immune system receptors (pattern recognition receptors) and responsible cells (neutrophils, innate lymphoid cells, natural killer $\mathrm{T}$ cells) that cause inflammation. This article thus aims to understand the complex networks involved in inflammation.

Key Words: inflammation, pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), damage-associated molecular patterns (DAMPs), neutrophils, natural killer T (NKT) cells

## はじめに

生体は, 微生物感染による生物学的ストレスや,温度変化や打撃等による物理的ストレス, 酸やアル カリ, 毒物等の化学的ストレスのようなストレス侵襲を常に受けている. このストレス侵襲によって体 に異変が生じる過程を炎症と呼ぶ. 炎症部位は発熱,発赤，腫脹，疼痛を生じ，結果として機能障害が生 じる。このような症状は, 体の侵襲を受けた組織が ストレスに応答した結果生じる。炎症部位では, 血管の拡張や血流の増加, 血管からの血液成分の漏出,白血球の炎症組織への浸潤, 局所的に産生された物質による神経への刺激などが観察され，次第に炎症

症状が進行する。しかし, これらの症状は生体防御 システムにより時間経過とともに収束する。このよ うな炎症反応の進行過程において, 死滅した細胞や 感染した微生物は除去され，創傷を受けた組織は再生し，失われた組織は線維組織に置き換わり，創傷 は修復されて治瘉する。ストレスに応答するシステ ムは，生体の恒常性を維持するための重要なシステ 么であるが，急性炎症が生じた後，組織修復が不完全な場合や，ストレスが完全に除去されず過剩な炎症反応が長期間持続した場合は，生体組織にダメー ジが蓄積され, 慢性炎症状態が持続し, 結果的に線維化などを伴う不可逆的な組織・臟器障害を生じ る. 線維化疾患, 自己免疫疾患, アレルギー, 動脈硬化等の炎症性疾患は, ヒトの死因の大半を占める ため, 炎症のメカニズムの理解，およびその制御法 の確立は，極めて重要である．本稿では，炎症を惹起する自然免疫系の受容体および担当細胞を列挙 し，炎症のメカニズムを解説するとともにその制御因子，および制御法における最近の知見を検証する ことで，炎症への理解を深める。

1. 急性炎症のメカニズム (炎症を惹起する因子)

1) 自然免疫系受容体

生体には非自己を認識するセンサーが備わってい る. そのセンサーが感知する刺激を Danger Signal と呼ぶ. 刺激物質は大きく分けて 2 種類あり, 細菌 やウイルスの構成成分を pathogen-associated molecular patterns(PAMPs), ダメージを受けた細胞や 細胞外基質から放出される成分を damageassociated molecular patterns (DAMPs) と呼ぶ. PAMPs と DAMPs は，センサーにより認識され防御反応 (炎症) が始まる (Figure 1) ${ }^{1)}$. 認識するセン サーを pattern recognition receptors (PRRs) と呼 ぶ. 生体はこの PRRsの認識機構により, 炎症性サイ トカインを分泌して感染部位や損傷部位へ免疫担当細胞を遊走して炎症応答を誘導する．PAMPsの中 でも nod-like receptor (NLR) family や hematopoietic interferon (IFN) $-\gamma$ inducible nuclear protein with the 200-amino-acid repeat(HIN-200) family が，非自己を認識して apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain (ASC) や caspase-1 などと結合すると inflammasome と呼ばれる複合体が形成される. inflammasome では, 活性型 caspase-1 が炎症性サイ トカインを誘導することで炎症が惹起される2). inflammasome の形成に基づく炎症応答は, 感染防御
に有効であり ${ }^{3}$, 腸内細菌叢の制御および腸管上皮の バリアを保護し，腸管における恒常性を維持すると 考えられている。一方, 過剩な inflammasome の形成 は慢性炎症を惹起し, 動脈硬化, 痛風, 2 型糖尿病, アルツハイマー病などの疾患の発症に起因すると考 えられている ${ }^{455}$.これらの一連の応答を自然免疫応答と呼び，遊走してきたマクロファージや好中球に よる病原体の直接的な排除を惹起するのみならず，後に起きる獲得免疫の確立や障害を受けた組織の治癒にも必須の反応である ${ }^{6}$.

2）好中球

好中球は生体防御において最初に稼働する細胞 で, 非常に重要な機能を担っている. 白血球中の約 70\%を占め，体内に非自己（微生物等）の侵入を感知すると，血管壁をすり抜け，侵入物の局在する場所へ移動（遊走）し活性化する. 好中球走化因子と して, 細菌由来のぺプチド，補体成分 (C5a)，アラ キドン酸代謝産物 (ロイコトリエン B4)，ケモカイン (NAP-2, MIP-2), サイトカイン [interleukin (IL)-8]等が知られている。活性化好中球は非自己(細菌)を 貪食し, 活性酸素等で感染を防御する。活性化好中球は，自身のクロマチンを細胞外に放出することで 感染を防御する”。このクロマチンネットは neutrophil extracellular traps (NETs) と呼ばれ,この細胞死の過程はネクローシスやアポトーシスとはタイプ が異なる為に，NETosis と呼ばれる。ネット状の NETs は細菌を捉える。捉えられた細菌は好中球や マクロファージに貣食されやすくなり, また, NETs そのものにも殺菌作用がある ${ }^{8}$. peptidylarginine deiminase (PAD) 4の遺伝子欠損マウスでは NETs 形成が強く抑制されており, そのマウスは易感染性 になることから, PAD4 がNETs形成に重要であ る9. さらに, NETs は血小板をトラップして活性化 し, 血栓形成に重要な働きをしていること ${ }^{10}$ や癌転移に重要"なこと, 慢性かつ難治性の自己免疫疾患 の一つである systemic lupus erythematosus (SLE) の発症に重要であること ${ }^{12}$ が明らかとなり, NETs が感染防御や血栓・癌転移・自己免疫疾患等に重要 な役割を果たしていることが明らかとなっている.

NETosis は, 各種菌体成分 $[2$ 本鎖 RNA，フラジェ リン,リポテイコ酸, lipopolysaccharide (LPS) 等］菌体, 生体物質 [活性化内皮細胞, カルシウムイオ ン, フィブリノーゲン, IL-1, IL-8, IFN- $\alpha$, 壊死組織,血小板活性化因子, 血小板, toll-like receptor (TLR), tumor necrosis factor (TNF)- $\alpha$, myeloperoxidase-

$\overline{\text { TRENDS in Immunology }}$

Figure 1 Classes of molecules that initiate innate and adaptive immune responses ${ }^{11}$.

The initiating events in inflammation and the resultant adaptive immune response include both pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and damage-associated molecular patterns (DAMPs). These are protein (e.g. HMGB1) or non protein (e.g. ATP, uric acid) molecules which in healthy conditions are confined within cells but are delivered outside upon cell damage, such as necrosis, and in some instances secreted by cells. The levels of released DAMPs depend on the abundance of intracellular DAMPs and are often higher and enduring in neoplastic tissues than in normal tissues. This leads to persistent inflammation. Other sources of DAMPs include degraded extracellular matrix, such as heparan sulphate and hyaluronan. Many of the receptors so far identified for DAMPs and PAMPs are shared, and belong to the family of Pattern Recognition Receptors, PRRs. Therefore, both sterile and non sterile inflammation signals converge on a common pathway. Matzinger has suggested a unique integrating hypothesis that all molecules signaling danger or damage are DAMPs, with hydrophobic portions of molecules (HYPPOs) derived either from dead and dying host cells or pathogens ${ }^{68)}{ }^{69}$.

LPS, lipopolysaccharide; ssRNA, single strand RNA; T. gondii, Trypanasoma gondii (protozoan parasite); HMGB1, high mobility group box 1 protein; PRRs, pattern recognition receptors; TLRs, toll-like receptors; NLRs, NOD1-like receptors; RLRs, RIG-I-like receptors.

anti-neutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA)等], 各種ウイルス, 化学物質(ピロリン酸カルシウ ム, カルシウムイオノフォア, 活性酸素, PMA, ス タチン, 尿酸, 一酸化窒素等) のような様々な PAMPs や DAMPs により誘導される. したがって,好中球は, 自身の産生する顆粒成分や抗原提示能,貣食抗原の放出等により, 獲得免疫の主役である $\mathrm{T}$細胞を抑制したり活性化したりして, 免疫系を調整 することが可能であり，その証拠も揃いつつある $(\text { Figure 2) })^{13) 266}$.
3) Innate lymphoid cell (ILC)

ILC は, 皮虑, 肺, 腸などの哺乳類のバリア表面, および脂肪や粘膜関連のリンパ組織に存在し, 炎症 の開始, 調節, 解消に重要である. サイトカインお よび微生物シグナルに迅速に応答し, 炎症性および 免疫調節性サイトカインの供給源であり, 獲得免疫 の調節因子としても重要な役割を果たしている27).表面マーカーの発現パターン, サイトカイン発現パ ターン, 転写因子の発現パターンに基づいて, グルー プ 1,2,3 の3つのサブセットに分類される ${ }^{28}$. ILC

Figure 2 Mechanisms involved in T-cell inhibition (left panel) and activation (right panel) by neutrophils ${ }^{13)}$.

Neutrophils can establish T-cell inhibition by (1) degranulation of granular constituents. The serine proteases elastase and cathepsin G inactivate T-cell stimulating cytokines, IL-2 and IL-6, and catalyze shedding of cytokine receptors for IL-2 and IL-6 on T-cells ${ }^{14)}{ }^{15}$. (2) Production of reactive oxygen species (ROS) and release of arginase. Both agents can result in downregulation of TCR $\zeta$ on T-cells, thereby arresting the cell in the G0-G1 phase ${ }^{16)} \sim 21$. (3) Expression of PD-L1. Upregulation of this ligand is associated with interferon-dependent PD1-mediated T-cell apoptosis ${ }^{22)}{ }^{23}$. T-cell activation by neutrophils is attained by (4) indirect antigen presentation. Dendritic cells take up antigens from apoptotic neutrophils and serve as APC for T-cells ${ }^{24}$. (5) Direct antigen presentation. Neutrophils possess the capacity to cross-prime $\mathrm{CD}^{+}$T-cells directly in a MHCI-dependent manner ${ }^{25)}$. (6) Release of microbial metabolites (HMB-PP). Neutrophils release bacterial products after ingestion to activate $\gamma \delta$-T-cells ${ }^{26)}$.

の研究は比較的新しく，現在，免疫制御に関する成果が続々と発表されている ${ }^{29)-311}$.

4) Natural killer T（NKT）細胞

CD1d 拘束性 NKT 細胞は，自然免疫システムと 獲得免疫システムの境界に存在し, NK 細胞と同様 に刺激にすばやく反応し, 様々なサイトカインを産生する ${ }^{32233}$ ことによって, 自然免疫と獲得免疫の橋渡 しをしている ${ }^{34}$ ．NKT 細胞は脂質抗原を認識し， T細胞の T cell receptor (TCR) が major histocompatibility complex (MHC) に提示されたぺプチドを抗原 として認識するのに対して, NKT 細胞の TCR は $\mathrm{CD1d}$ 分子に提示された糖脂質を認識し認識範囲を T 細胞と分担している. NKT-TCRにより 2 種類に 大別され, Va24Ja18 (ヒト) という均一な可変部位 を保持する TCRを発現しているものを I 型, それ以外を II 型と呼ぶ．大部分の NKT 細胞は I 型であり

Figure 3 Overview of the different functional human NKT cell subsets ${ }^{41)}$. CD1d-restricted human NKT cells can be divided into subsets based on their TCR repertoire and cytokine profile. Type I NKT cells express the invariant V $\alpha 24 \mathrm{~J} \alpha 18$ TCR $\alpha$-chain and can be subdivided into five distinct functional subsets (indicated in green). In addition, type II NKT cells express a diverse TCR repertoire and can be subdivided into two functional subsets (indicated in blue). Upon activation, NKT cells secrete a unique pattern of cytokines, indicated for each subtype. Type I and type II NKT cells are able to switch between different functional subsets upon interactions within the TME. NKT, natural killer T; TCR, T cell receptor; TH, helper T; T reg, regulatory T; TFH, follicular helper T; TME, tumor microenvironment.

I 型の TCR には多様性がないため, invariant NKT （iNKT）細胞と呼ばれる。I 型 NKT 細胞は $\alpha$ galactosyl ceramide ( $\alpha$-GalCer) のほか, 微生物の糖脂質と自己抗原も認識する ${ }^{35 \sim 39)}$ ， $\alpha$-GalCer はすべて の I 型 NKT 細胞の強力な活性化因子であり, 大量 の IFN- $\gamma$ 産生させ, CD8 T 細胞と antigen presenting cell（APC）の両方を活性化する ${ }^{40}$.

一方, CD1d 拘束性 II 型 NKT 細胞は, invariant TCR を発現しない. このサブセットは, I 型NKT 細胞によって認識されるものとは異なる糖脂質抗原 を認識し，I型ほど詳細に調べられていない。I 型 NKT 細胞は ILC と同様に, T helper (Th) 1のマス ター遺伝子である T-betを発現し, IL-4 とIL-13を 産生する NKT1, Th2のマスター遺伝子である Gata-3を発現しIFN- $\gamma$ と IL-4 の両方を産生する NKT2, retinoid-related orphan receptor (ROR) $\gamma t$ を発現しIL-17A やIL-22を産生する NKT17 の 3 種類のグループに分類される $\left(\right.$ Figure 3) ${ }^{411}$. さらに, IL-10を産生する NKT10（NKT reg）も確認されて いる ${ }^{42}$. NKT 細胞はほとんどの臟器でマイナーな免疫細胞サブセットを構成するが，炎症性あるいは抗炎症性サイトカインを分泌することにより，免疫応答を短時間で炎症または寞容に傾けることができる ため, 免疫調節に大きな影響を及ぼす。

## 2. 炎症を抑制する因子

1) Leukocyte cell-derived chemotaxin-2 (LECT 2)

LECT 2 は 1996 年にヒト T 白血病細胞株 SKW3 の培養上清から，ヒ卜好中球走化性を指標にして山越らが精製単離した ${ }^{43}$ 多機能蛋白である。最初にヒ 下骨髄性白血病細胞株 ML-1 の培養上清からヒト好中球走化性因子 LECT として精製されたが，この LECT は IL-8 であることが分かったため，2 番目に 精製されたLECT という意味でLECT 2 と命名さ れた. LECT 2 は主に肝臟で産生されるため, 肝機能 と密接に関係していると考えられている ${ }^{44}$. 多方面 の研究により多機能な蛋白であることが示唆され，以下に示すように炎症の抑制を中心に多数の研究が なされている.

（1）Concanavalin A（Con A）誘導性肝炎の抑制肝臟は自然免疫を担う NK 細胞や NKT 細胞が多 く存在し, 免疫応答の場である. Con A 投与により 誘導される肝傷害は, エフェクター細胞として NKT 細胞や好中球が重要な役割を担っていると考 えられている. Saitoらは, Con A により誘導される 肝炎が野生型マウスに比べ LECT 2 knock out (KO) マウスにおいて増悪することを見出しだ告)，肝臟の NKT 細胞が LECT 2 KO マウスで増加しており， LECT 2 が肝臟の NKT 細胞の活性化を抑制するこ とでCon A誘導性肝炎を制御していると考えられる。

A

B

Time (h)
IL-6

Control $(n=6)$

IFN- $\gamma$

$
\square \text { Alive }(n=5)
$
- Dead $(n=29)$

Time (h)

MCP-1

Figure 4 Plasma cytokine/chemokine levels are increased in a Staphyiococcal enterotoxin A (SEA)-dose dependent manner, thereby influencing prognosis ${ }^{46}$. (A) B6mice were injected with 0.1 and $1.0 \mu \mathrm{g}$ SEA/D-GalN, and the plasma levels of the indicated cytokines and a chemokine were followed for $72 \mathrm{~h}$ after treatment. Data are presented as the mean $\pm \mathrm{SD}$ of 3 samples at each time point. (B) B6 mice were injected with 1.0 $\mu \mathrm{g}$ SEA/D-GalN, and blood samples were collected at $12 \mathrm{~h}$ thereafter. The mice were then observed, and blood samples were again collected from the mice still alive at $72 \mathrm{~h}$ thereafter. The indicated plasma cytokine/chemokine levels were compared among the control, surviving and dead mice. Data are presented as the mean $\pm \mathrm{SD}$ of the indicated number of samples. $* \mathrm{p}<0.05, * * \mathrm{p}<0.01, * * * \mathrm{p}<0.005$.

（2）抗コラーゲン抗体誘導性関節炎の抑制 マウスにおける collagen-induced arthritis (CIA) は，ヒト慢性関節リウマチの実験モデルとし て幅広く利用されているが, 関節炎の発症には長時間かかり, 発症頻度もマウスの系統によって異なる。一方，抗コラーゲン抗体を使用した抗体誘導性関節炎モデルは，CIA とは異なりマウスによる系統差が なく，短時間で関節炎を発症する。 Okumura らは,抗コラーゲン抗体誘導関節炎において LECT 2 KO マウスが炎症性サイトカインの発現増加を伴い増悪化することを見出した ${ }^{45}$.この関節炎の増悪化は， LECT 2 遺伝子導入により改善した.

（3）Staphyiococcal enterotoxin A（SEA）誘導性 ショックの抑制

D-ガラクトサミン (D-GalN) は軽微な肝障害を誘発する. D-GalN と SEA やLPS を同時投与すると ショックが誘導されることが知られている.

我々は, LECT 2 KO マウスは, 正常マウスと比較
しSEA と D-GalN の同時投与により誘導される ショックの致死率が上昇すること，血中 LECT 2 濃度と炎症性サイトカイン濃度は逆相関することを見出した (Figure 4) ${ }^{46}$. SEA ショック誘導時に recombinant LECT 2 を投与すると, 生存率が改善し炎症性サイトカイン産生が抑制された（Figure 5) ${ }^{46)}$.

（4）敗血症患者における血漿 LECT 2 濃度の低下我々は, ヒトの炎症の重症度と血漿 LECT 2 濃度 との関連を統計学的に調べたところ, 敗血症患者の ICU 入室時と退室時では, 入室時に低下し, 退室時 には上昇することを見出しだ ${ }^{47}$ ，好中球，幼若白血球, C-reactive protein (CRP), IL-6 の血漿中濃度は,入室時は高く, 退室時に低下するが, LECT 2 の変動 はこれらの炎症性パラメーターと有意に逆相関し た。

（5）発癌との関係

LECT 2 は Wnt/ $\beta$-カテニンシグナル伝達系を抑制することが知られている ${ }^{48}$. Anson M らは, LECT

Figure 5 Administration of leukocyte cell-derived chemotaxin-2 (LECT 2) reduces lethality after treatment with Staphyiococcal enterotoxin A (SEA)/D-GalN in a manner that is associated with theinhibition of cytokines in plasmat6).

(A) B6 mice were injected with $5 \mu \mathrm{g}$ of rLECT2 protein (Treated, $\mathrm{n}=15$ ) or PBS (Untreated, $\mathrm{n}=15)$ as acontrol at $0.5 \mathrm{~h}$ and $6 \mathrm{~h}$ after treatment with $1.0 \mu \mathrm{g}$ SEA/D-GalN, and the survival rate was examined $72 \mathrm{~h}$ later. (B) Indicated plasmacytokine/chemokine levels in B6 mice compared at $12 \mathrm{~h}$ after treatment. Data are presented as the mean $\pm \mathrm{SD}$ of 3 samples. * $\mathrm{p}<0.05$.

2 KO マウスやNKT KOマウスで悪性度の高い肝細胞癌が形成をされることを見出し ${ }^{49}$ ，抗炎症性メ デイエーターにより作り出される微小環境が, 腫瘍 の形成に影響を与えるという炎症と肝細胞癌との関連モデルを提唱した（Figure 6)，通常は，LECT 2 の作用による NKT 細胞数の増殖抑制によってTh1 優勢環境に傾き，前癌段階である炎症が抑制されて いるが，急性炎症等がきっかけとなり LECT 2 が減少すると, NKT 細胞が増加して Th2 優勢環境に傾 きその結果産生されるサイトカインにより炎症が立進し前癌段階が前進する。

(6) 肥満との関係

Lan F らは, LECT 2 が, ヒトの肥満とインスリン 抵抗性の両方の重症度と正の相関があることを見出 した ${ }^{50}$. 肥満者では, 過剩に産生された LECT 2 が,筋肉でインスリン抵抗性を誘導することで糖尿病を 発症しやすくなると考えられる。組換えLECT 2 を C2C12 筋細胞に添加したところ, Jun NH2 末端キ ナーゼのリン酸化を介してインスリンシグナル伝達 を障害した。肥満は慢性炎症の結果であるという考 え方が定着しつつあり，炎症を抑えるためにLECT 2 が肥満者で過剩発現したと考えられる。過剩発現
した LECT 2 を抑制することで，肥満者が糖尿病を 発症するリスクを軽減できる可能性がある。

2) Alternatively activated (M2) マクロファージ マウスの脂肪組織には少なくとも 2 種類の性質の 異なる極性を有するマクロファージが存在すること が明らかになった. 非肥満の脂肪組織では, $\mathrm{M} 2$ マク ロファージが抗炎症性サイトカイン IL-10や nitric oxide (NO) 生合成を抑制するアルギナーゼを産生す ることによって炎症性変化を抑制する。これに対し て, 肥満に伴い増加する classically activated (M1) マ クロファージは, 細胞死に陥った脂肪細胞を取り囲 む特徵的な組織像（crown-like structure）を呈し，多くの炎症性サイトカインを分泌して脂肪組織の炎症性変化を促進する ${ }^{51}$.

3) Receptor activator of NF-kappa B ligand (RANKL)

近年, 免疫系において重要な役割を果たすサイト カインや転写因子の幾つかが骨代謝系を制御してい ることが明らかになり,「骨免疫学」が創生された ${ }^{52)}$. Maruyama らは感染により血中 RANKL 值が速や かに低下することや，RANKL KOマウスはLPS ショックの致死率が上昇すること，マウスに

Figure 6 Liver inflammation is critical for $\beta$-catenin-induced liver tumorigenesis ${ }^{49}$. Oncogenic activation of $\beta$-catenin in hepatocytes triggers an intrinsic inflammatory program with both pro- and anti-inflammatory mediators that together construct an inflammatory microenvironment that controls tumor progression. In Apc-deficient (Apc-/-) hepatocytes, $\beta$-catenin signaling is constitutively activated and induced: (a) the expression of a proinflammatory program resulting from both a direct control by the Wnt/ $\beta$-catenin signaling and an indirect control by NF-KB that is not yet understood and (b) the expression of an anti-inflammatory program including at least the direct leukocyte cell-derived chemotaxin-2 (LECT2) target gene. 2 interconnected factors relay the anti-inflammatory response, the chemokine-like factor LECT2 and the iNKT cells. iNKT cell homeostasis is controlled by LECT2 at the level of liver homing and cytokine polarization. Together, the $\beta$-catenin-induced liver microenvironment exhibits a low grade of chronic inflammation that preserves an immune response with antitumor activity. In mice deficient in Apc and LECT2 (Apc-/-LECT2-/-), the lack of LECT2 causes highgrade inflammation in the liver microenvironment, which strongly potentiates the tumoral process and results in lung metastases.

RANKL を前投与しておくとLPSショックによる マウス致死率が改善されることを発見し, RANKL は敗血症性ショックのマーカーであると共に予防因子であることを見出した ${ }^{53}$. 欠損するとショックの 致死率が上昇し, RANKL 値が炎症反応と逆相関す る現象はLECT 2 の場合と同様である。

4) 合成 CRP

合成 CRP は CRP の活性化部位である 174 185 までの 12 個のアミノ酸残基を合成したものであり,本来の CRP と同様の生物学的活性を有するとされ る.

Inatsu らは合成 CRP を前投与したマウスに LPS を静脈内投与すると, TNF- $\alpha$ と IL-12 の上昇が抑制 されることを見出した. さらにLPS 投与時のクッ パー細胞の貧食能が CRP 投与マウスで九進した ${ }^{54)}$.炎症の際に CRP が高値となり炎症の指標になって いるのは周知の事実であるが, 病態生理学的な役割 は現在明らかにされていない.この研究は CRP の意
義を理解するうえで貴重な研究である。

5) Myeloid associated Ig like receptors-I(MAIR-I)

MAIR-I (CD300a) は肥満細胞や NK 細胞などに発現する分子量 $60 \mathrm{kDa}$ の細胞表面分子である。小田 らは，MAIR-I がアポトーシスによって細胞表面に 生じた phosphatidylserine (PS) を認識する免疫グロ ブリン様受容体であることを見出した ${ }^{55}$. さらに， MAIR-I KO マウスを作成しその機能を調べたとこ ろ, MAIR-I KOマウスは cecal ligation and puncture (CLP) による細菌性敗血症ショックに抵抗性を 示した. ショック抵抗性を示した MAIR-I KO マウ スの腹腔内では, 顆粒球が増加し, 細菌数が減少し ていた. MAIR-I KO マウスの肥満細胞を, LPS およ び MAIR-I と結合する死細胞と一緒に培養したとこ 万，好中球遊走能を持つケモカインの産生が増加し た.したがって,肥満細胞に存在する MAIR-I は死細胞の PS と結合し，好中球遊走能を持つケモカイン の産生を抑制している可能性が示唆された56.

6) Regulatory dendritic cells (DC regs)

Sato らは未熟樹状細胞に各種の刺激を加えるこ とにより, regulatory T ( $\mathrm{Treg}$ ) 細胞誘導能等の $\mathrm{T}$細胞制御機能を持つ DC regs を開発した ${ }^{577}$. DC regs の腹腔内投与により，LPS ショックやCLP により 誘導された敗血症炎症マウスの血中サイトカイン濃度の上昇や致死率が改善された ${ }^{58)}$.

7) IL-33

細菌が生体内に侵入すると，マクロファージ，単球や血管内皮細胞が好中球を呼び寄せるために（CX-C motif chemokine) ligand (CXCL) 2 を産生する. CXCL2 は好中球に存在する受容体である C-X-C motif chemokine receptor (CXCR) 2 に結合して好中球を遊走する。一方, LPS 等の細菌由来物質は TLR を约 中好 $の$ G protein-coupled receptor kinase (GRK) 2 の発現を増強する. GRK2 は CXCR 2 のシグナルを抑制して好中球の遊走を減少させる ため, 感染症を発症しやすくすることが示唆される.

Alves-Filho JC らは, IL-33 が GRK2 の発現を抑制 することを見出し，その結果 CLPによる敗血症 ショックが抑制された ${ }^{59}$ 。通常の敗血症患者では好中球の遊走能を維持するために IL-33 が膜結合型の supression of tumorigenicity（ST）2 に 結合して GRK2 の発現を抑制しているが，致死的な敗血症患者では IL-33 の受容体である soluble ST2 (sST2) が 誘導されて敗血症が増悪することが見出されている

(Figure 7) ${ }^{60}$.
8) Morphine

Systemic inflammatory response syndrome （SIRS）は，細菌に対する免疫応答によって産生され るサイトカインにより惹起される。敗血症ショック 時にモルヒネを投与することはショック応答を増悪 するため禁忌とされるが，モルヒネ投与はサイトカ インの産生を抑制し，ショック応答を抑制するとい う報告もあり，神経細胞や消化管以外一の作用はあ まり解析されていない。我々はマウスモデルにおい て，LPS ショック誘導前にモルヒネを投与すると ショックが抑制され，誘導後に投与すると増悪する ことを見出した (Figure 8 ) ${ }^{611}$. この結果は, モルヒ ネが生体内の免疫応答の変化により異なる作用機序 を示すことを示唆している．さらに，マウスの肝臟浸潤細胞をモルヒネで処理したところ NKT 細胞が 特異的に消滅していた溌表).この結果を基に, モルヒ ネ投与時期による相反した症状を説明するため，モ ルヒネは NKT17 と NKT reg を消滅させるという 仮説を立てた。すなわち, 通常のショック応答は, ショックが誘導 (LPS の投与) され, NKT17 が活性化されると次に好中球が活性化されショックが惹起 される。 その際, NKT reg が作用してショックが中程度は抑制される。ショック誘導前にモルヒネを投与した場合は, NKT17 が消滅してしまうため好中球は活性化されず，結果としてショックは誘導され ない.ショック誘導後にモルヒネを投与した場合は，好中球は活性化された後であり, さらに, NKT reg が消滅してしまうために, ショックが増強する。 NKT が好中球を制御するメカニズムはまだ解明さ れていないが，この仮説を立証することで，好中球制御の一端を解明したいと考えている.

9) Anaphase-promoting complex (APC)

XuJらは, 細胞外ヒストンを抗ヒストン抗体によ りブロックしたり，APC で分解したりすることで， LPS，TNF- $\alpha$ ，CLP で誘発したマウス敗血症ショッ クによる致死率が低下することを見出しだ22.

10) ILC3

新生览において，長期的な抗生物質の使用は，好中球の減少が原因とされる遅発型敗血症のリスクを 上昇させる。 妊娠した母マウスに抗生物質を長期投与すると，母体から新生仔への微生物の移行が減少 する. Deshmukhらは，抗生物質を投与された新生仔マウスおよび無菌新生仔マウスの血中や骨髄中で の好中球数や, 骨髄中の顆粒球/マクロファージに拘束された前駆細胞数が減少することを見出した ${ }^{63}$.

Focus of infection

Figure 7 IL-33 promotes the migration of neutrophils into the focus of infection ${ }^{60}$. Detection of microbes by Toll-like receptors (TLRs) expressed by neutrophils increases the expression of G protein-coupled receptor kinase (GRK) 2. GRK2 mediates the internalization of (C-X-C motif chemokine) receptor (CXCR) 2 and desensitizes neutrophils to the action of the chemokines (C-X-C motif chemokine) ligand (CXCL) 2 and CXCL8, produced by monocytes/macrophages, epithelial cells and endothelial cells at the focus of infection. The cytokine IL-33, expressed by fibroblasts and epithelial, endothelial, mast and innate immune cells in response to infection, signals through a receptor complex composed of soluble supression of tumorigenicity (ST) 2 and IL-1 receptor accessory protein (IL-1RAP). IL-33 also binds a soluble isoform of ST2 (sST2) that acts as a decoy receptor. SST2 is upregulated in people with sepsis and functions as a modulator of IL-33. Alves-Filho et al. report that IL-33 lowers the expression of GRK2, overriding the downregulation of CXCR2 and the inhibition of neutrophil chemotaxis induced by TLR agonists ${ }^{59}$. This signaling cascade enhances antimicrobial host defenses.

母マウスへの抗生物質投与は, 新生仔マウスの腸管 のIL-17 産生細胞 の数や, granulocyte colonystimulating factor (G-CSF) の産生を低下させた。新生仔マウスは, 顆粒球減少によって大腸菌 K1 株や 肺炎桿菌 (klebsiella pneumoniae) による敗血症に対す る免疫応答が障害され, この疾患に対する感受性が 上昇したが, これらは G-CSF の投与によって部分的 に回復した．抗生物質を投与した新生仔マウスへ正常な細菌叢を移入すると, 腸管で ILC3 による IL-17 産生が誘導され, TLR4 および myeloid differentiation factor 88 (MyD88) 依存的に血漿中 G-CSF レべ ルが上昇し, 好中球数が増加して, 敗血症に対する
IL-17 依存的な抵抗性が回復した. ILC を特異的に除去すると, IL-17 と G-CSF に依存して起こる顆粒球増多や敗血症に対する抵抗性が生じなくなった。こ れらの結果は, 新生仔の顆粒球増多や好中球恒常性,敗血症に対する宿主抵抗性の調節に腸管微生物叢お よび ILCが重要な役割を担っていることを裏付け ている.

## 3. 慢性炎症

慢性炎症は, 悪性腫瘍, 動脈硬化, 肥満, アルッ ハイマー病などの種々の疾患の発症や進展に関与す ることが分かっている ${ }^{6465)}$. 中でもヒトの癌の約 $20 \%$ は，慢性炎症が原因だと考えられる．Pikarsky

B

Figure 8 Timing of morphine administration affects the survival rate of mice with LPS-mediated lethal endotoxic shock ${ }^{61}$.

The administration schedule is shown in (A). Mice were sensitized with $\alpha$-GalCer $(2 \mathrm{mg} /$ mouse) $24 \mathrm{~h}$ before the LPS $(1.5 \mathrm{mg} / \mathrm{mouse})$ challenge. A, Mice were administered $0.8 \mathrm{mg}$ of morphine or PBS at $0.5 \mathrm{~h}$ before or after the LPS challenge. B, The survival rate was observed every hour for $72 \mathrm{~h}$. Each group comprised 10 mice. The significance of the difference between the survival rates of each test group and the respective control group was evaluated using the Wilcoxon test.

LPS, indicates lipopolysaccharide; PBS, phosphate-buffered saline.

Eらは, nuclear factor-kappa B (NF-кB) が炎症と癌 との関連物質であることを見出した ${ }^{66)}$. 肝炎と肝臟癌を自然発症する multidrug resistance gene 2 (Mdr2)-KO マウスを使って実験したところ, 症状の 悪化と共に炎症による NF-kB の活性化が促進され ることを見出し，NF-kB の発現を抑制すると癌化を 防ぐことを発見した，その結果，NF-KBは炎症関連癌の促進に不可欠であることが分かった. 大島らは,浸潤性大腸がんを自然発生するモデルマウスにおい て, 浸潤癌組織で炎症反応が強く誘導されているこ とを見出した放7 。癌抑制に関連する transforming growth factor- $\beta$ （TGF- $\beta$ ）受容体を欠損したマウス に，潰瘍性大腸炎を誘発させると浸潤性大腸癌が発生することを観察した。その結果, 癌の悪性化進展 は特定の遺伝子変異と慢性炎症の相互作用により誘導されることが明らかとなった。

## おわりに

1 と 2 の項に記述したように，急性炎症は免疫学 の進歩により詳細な仕組みが明らかになってきた。

一方，炎症が慢性化するメカニズムについては不明 な点が多い。過剩な inflammasomeの形成が慢性炎症を惹起する一因となっていると考えられている が，慢性化を誘導，維持する因子は同定されていな い. 慢性炎症は急性炎症よりも多くの要素が複雑に 作用しているため，特定の因子を同定することは困難を極めると考えられる。しかしながら，慢性炎症 の起因は，急性炎症であることに間違いはなく，急性炎症の制御は結果的に慢性炎症の制御につながる と考えられる。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Rubartelli A, Lotze MT: Inside, outside, upside down: damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and redox. Trends Immunol 28 (10): 429-436, 2007

2) Schroder K, Tschopp J: The inflammasomes. Cell 140: 821-832, 2010

3) Fang R, Tsuchiya K, Kawamura I et al: Critical roles of ASC inflammasomes in caspase-1 activation and host innate resistance to Streptococcus pneumoniae infection. J Immunol 187: 4890-4899, 2011

4) Vandanmagsar B, Youm YH, Ravussin A et al: The NLRP 3 inflammasome instigates obesityinduced inflammation and insulin resistance. Nat Med 17: 179-188, 2011

5) Davis BK, Wen H, Ting JP: The inflammasome NLRs in immunity, inflammation, and associated diseases. Annu Rev Immunol 29: 707-735, 2011

6) Takeuchi O, Akira S: Pattern recognition receptors and inflammation. Cell 140: 805-820, 2010

7) Brinkmann V, Reichard U, Goosmann $C$ et al: Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science 303: 1532-1535, 2004

8) Parker H, Albrett AM, Kettle AJ et al: Myeloperoxidase associated with neutrophil extracellular traps is active and mediates bacterial killing in the presence of hydrogen peroxide. J Leukoc Biol 91: 369-376, 2012

9) Li P, Li M, Lindberg MR et al: PAD4 is essential for antibacterial innate immunity mediated by neutrophil extracellular traps. J Exp Med 207: 18531862, 2010

10) Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D et al: Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 15880-15885, 2010

11) Cools-Lartigue J, Spicer J, McDonald B et al:

Neutrophil extracellular traps sequester circulating tumor cells and promote metastasis. J Clin Invest 123: 3446-3458, 2013

12) Knight JS, Zhao W, Luo W et al: Peptidylarginine deiminase inhibition is immunomodulatory and vasculoprotective in murine lupus. J Clin Invest 123: 2981-2993, 2013

13) Leliefeld PH, Koenderman L, Pillay J: How neutrophils shape adaptive immune responses. Front Immunol 6: 471 (1-8), 2015

14) Bank U, Reinhold D, Schneemilch $C$ et al: Selective proteolytic cleavage of IL-2 receptor and IL-6 receptor ligand binding chains by neutrophilderived serine proteases at foci of inflammation. J Interferon Cytokine Res 19: 1277-1287, 1999

15) Bank U, Ansorge S: More than destructive: neutrophil-derived serine proteases in cytokine bioactivity control. J Leukoc Biol 69: 197-206, 2001

16) Pillay J, Kamp VM, van Hoffen E et al: A subset of neutrophils in human systemic inflammation inhibits T-cell responses through Mac-1. J Clin Invest 122: 327-336, 2012

17) Rodriguez PC, Quiceno DG, Ochoa AC: L-arginine availability regulates T-lymphocyte cell-cycle progression. Blood 109: 1568-1573, 2007

18) Makarenkova VP, Bansal V, Matta BM et al: CD $11 \mathrm{~b}+/ \mathrm{Gr}-1+$ myeloid suppressor cells cause $\mathrm{T}$ cell dysfunction after traumatic stress. J Immunol 176: 2085-2094, 2006

19) Yachimovich-Cohen N, Even-Ram S, Shufaro $Y$ et al: Human embryonic stem cells suppress $\mathrm{T}$ cell responses via arginase I-dependent mechanism. J Immunol 184: 1300-1308, 2010

20) Gelderman KA, Hultqvist M, Holmberg J et al: T cell surface redox levels determine $\mathrm{T}$ cell reactivity and arthritis susceptibility. Proc Natl Acad Sci U S A 103: 12831-12836, 2006

21) Malmberg KJ, Arulampalam V, Ichihara F et al: Inhibition of activated/memory (CD45RO ${ }^{+}$) $\mathrm{T}$ cells by oxidative stress associated with block of NFkappaB activation. J Immunol 167: 2595-2601, 2001

22) de Kleijn S, Langereis JD, Leentjens J et al: IFN- $\gamma$ stimulated neutrophils suppress lymphocyte proliferation through expression of PD-L1. PLoS One 8: e 72249, 2013

23) Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D: Sepsisinduced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol 13: 862874,2013

24) Schuster S, Hurrell B, Tacchini-Cottier F: Crosstalk between neutrophils and dendritic cells: a context-dependent process. J Leukoc Biol 94: 671675,2013

25) Hufford MM, Richardson G, Zhou $H$ et al: Influenza-infected neutrophils within the infected lungs act as antigen presenting cells for anti-viral $\mathrm{CD8}^{+} \mathrm{T}$ cells. PLoS One 7: e46581, 2012

26) Davey MS, Lin CY, Roberts GW et al: Human neutrophil clearance of bacterial pathogens triggers anti-microbial $\gamma \delta \mathrm{T}$ cell responses in early infection. PLoS Pathog 7: e1002040, 2011
27) Sonnenberg GF, Artis D: Innate lymphoid cells in the initiation, regulation and resolution of inflammation. Nat Med 21 (7): 698-708, 2015

28) Spits H, Artis D, Colonna M et al: Innate lymphoid cells--a proposal for uniform nomenclature. Nat Rev Immunol 13: 145-149, 2013

29) Halim TY, MacLaren A, Romanish MT et al: Retinoic-acid-receptor-related orphan nuclear receptor alpha is required for natural helper cell development and allergic inflammation. Immunity 37 : 463-474, 2012

30) Salimi M, Barlow JL, Saunders SP et al: A role for IL-25 and IL-33-driven type-2 innate lymphoid cells in atopic dermatitis. J Exp Med 210: 2939-2950, 2013

31) Halim TY, Steer CA, Mathä L et al: Group 2 innate lymphoid cells are critical for the initiation of adaptive $\mathrm{T}$ helper 2 cell-mediated allergic lung inflammation. Immunity 40: 425-435, 2014

32) Matsuda JL, Naidenko OV, Gapin L et al: Tracking the response of natural killer $\mathrm{T}$ cells to a glycolipid antigen using CD1d tetramers. J Exp Med 192 (5): 741-754, 2000

33) Godfrey DI, Kronenberg M: Going both ways: immuneregulation via CD1d-dependent NKT cells. J Clin Invest 114 (10): 1379-1388, 2004

34) Brennan PJ, Brigl M, Brenner MB: Invariant natural killer $\mathrm{T}$ cells: an innate activation scheme linked to diverse effector functions. Nat Rev Immunol 13 (2): 101-117, 2013

35) Brutkiewicz RR: CD1d ligands: the good, the bad, and the ugly. J Immunol 177 (2): 769-775, 2006

36) Tupin E, Kinjo Y, Kronenberg M: The unique role of natural killer $\mathrm{T}$ cells in the response to microorganisms. Nat Rev Microbiol 5 (6): 405-417, 2007

37) Bendelac A, Savage PB, Teyton L: The biology of NKT cells. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007

38) Chang DH, Deng H, Matthews $P$ et al: Inflammation-associated lysophospholipids as ligands for CD1 d-restricted T cells in human cancer. Blood 112: 1308-1316, 2008

39) Zhou D, Mattner J, Cantu C 3rd et al: Lysosomal glycosphingolipid recognition by NKT cells. Science 306: 1786-1789, 2004

40) La Cava A, Van Kaer L, Fu-Dong-Shi : CD $4^{+}$ $\mathrm{CD} 25^{+}$Tregs and NKT cells: regulators regulating regulators. Trends Immunol 27 (7): 322-327, 2006

41) Gonzalez-Aseguinolaza G, Van Kaer L, Bergmann CC et al: Natural killer $\mathrm{T}$ cell ligand alpha-galactosylceramide enhances protective immunity induced by malaria vaccines. J Exp Med 195: 617-624, 2002

42) Sag D, Krause P, Hedrick $C C$ et al: IL-10producing NKT10 cells are a distinct regulatory invariant NKT cell subset. J Clin Invest 124 (9): 37253740, 2014

43) Yamagoe S, Yamakawa Y, Matsuo Y et al: Purification and primary amino acid sequence of a novel neutrophil chemotactic factor LECT 2. Immunol Lett 52: 9-13, 1996

44) Saito T, Okumura A, Watanabe $\mathbf{H}$ et al: Increase
in hepatic NKT cells in leukocyte cell-derived chemotaxin 2-deficient mice contributes to severe concanavalin A-induced hepatitis. J Immunol 173: 579585,2004

45) Okumura A, Saito T, Otani I et al: Suppressive role of leukocyte cell-derived chemotaxin 2 in mouse anti-type II collagen antibody-induced arthritis. Arthritis Rheum 58: 413-421, 2008

46) Dang MH, Kato H, Ueshiba $\mathbf{H}$ et al: Possible role of LECT2 as an intrinsic regulatory factor in SEAinduced toxicity in d-galactosamine-sensitized mice. Clin Immunol 137 (3): 311-321, 2010

47) Ando K, Kato H, Kotani T et al: Plasma leukocyte cell-derived chemotaxin 2 is associated with the severity of systemic inflammation in patients with sepsis. Microbiol Immunol 56: 708-718, 2012

48) Phesse TJ, Parry L, Reed KR et al: Deficiency of Mbd2 attenuates Wnt signaling. Mol Cell Biol 28: 6094-6103, 2008

49) Anson M, Crain-Denoyelle AM, Baud V et al: Oncogenic $\beta$-catenin triggers an inflammatory response that determines the aggressiveness of hepatocellular carcinoma in mice. J Clin Invest 122 (2): 586-599, 2012

50) Lan F, Misu H, Chikamoto $\mathbf{K}$ et al: LECT2 functions as a hepatokine that links obesity to skeletal muscle insulin resistance. Diabetes 63 (5): 16491664, 2014

51) Mantovani A, Sica A, Sozzani S et al: The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends Immunol 25: 677-686, 2004

52) Takayanagi H, Ogasawara K, Hida $S$ et al: T-cellmediated regulation of osteoclastogenesis by signalling cross-talk between RANKL and IFN-gamma. Nature 408: 600-605, 2000

53) Maruyama K, Takada Y, Ray N et al: Receptor activator of NF-kappa B ligand and osteoprotegerin regulate proinflammatory cytokine production in mice. J Immunol 177: 3799-3805, 2006

54) Inatsu A, Kinoshita M, Nakashima $H$ et al: Novel mechanism of C-reactive protein for enhancing mouse liver innate immunity. Hepatology 49: 20442054, 2009

55) Nakahashi-Oda C, Tahara-Hanaoka S, Honda S et al: Identification of phosphatidylserine as a ligand for the CD300a immunoreceptor. Biochem Biophys Res Commun 417 (1): 646-650, 2012

56) Nakahashi-Oda C, Tahara-Hanaoka S, Shoji M et al: Apoptotic cells suppress mast cell inflammatory responses via the CD300a immunoreceptor. J Exp Med 209 (8): 1493-1503, 2012

57) Sato K, Yamashita N, Yamashita N et al: Regulatory dendritic cells protect mice from murine acute graft-versus-host disease and leukemia relapse. Immunity 18: 367-379, 2003

58) Fujita S, Seino K, Sato K et al: Regulatory dendritic cells act as regulators of acute lethal systemic inflammatory response. Blood 107: 3656-3664, 2006

59) Alves-Filho JC, Sônego F, Souto FO et al: Interleukin-33 attenuates sepsis by enhancing neutrophil influx to the site of infection. Nat med 16 (6): 708-712, ONLINE METHODS, 2010

60) Roger T, Calandra $T$ : Interleukin-33 safeguards neutrophils in sepsis. Nat Med 16 (6): 638-639, 2010

61) Fukada T, Kato H, Ozaki M et al: Impact of the timing of morphine administration on lipopolysaccharide-mediated lethal endotoxic shock in mice. Shock 45 (5): 564-569, 2016

62) Xu J, Zhang X, Pelayo R et al: Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med 15: 1318-1321, 2009

63) Deshmukh HS, Liu Y, Menkiti OR et al: The microbiota regulates neutrophil homeostasis and host resistance to Escherichia coli K1 sepsis in neonatal mice. Nat Med 20: 524-530, 2014

64) Tabas I, Glass CK: Anti-inflammatory therapy in chronic disease: challenges and opportunities. Science 339 (6116): 166-172, 2013

65) Landskron G, De la Fuente M, Thuwajit $P$ et al: Chronic inflammation and cytokines in the tumor microenvironment. J Immunol Res 2014: 149185, 2014

66) Pikarsky E, Porat RM, Stein I et al: NF-kappa B functions as a tumour promoter in inflammationassociated cancer. Nature 431: 461-466, 2004

67) Oshima H, Nakayama M, Han TS et al: Suppressing TGF $\beta$ signaling in regenerating epithelia in an inflammatory microenvironment is sufficient to cause invasive intestinal cancer. Cancer Res 75 (4): 766-776, 2015

68) Matzinger P: The danger model: a renewed sense of self. Science 296 (5566): 301-305, 2002

69) Seong SY, Matzinger P: Hydrophobicity: an ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responses. Nat Rev Immunol 4 (6): 469-478, 2004


# 炎症性疾患
## （6）炎症とがん

東京女子医科大学医学部薬理学教室

（受理 2020 年 11 月 11 日）

Inflammatory Disease

(6) Inflammation and Cancer

Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru

Department of Pharmacology, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

Inflammation is a biological defense mechanism, and the immune system plays a central role in recognizing and eliminating external and internal pathogens. However, oxidative stress due to chronic inflammation accumulates DNA mutations and increases the risk of cancer. The immune system can recognize and eliminate immunogenic cancer cells. Inflammation-related molecules, including cytokines and chemokines, not only promote the malignant transformation, but also accumulate immunosuppressive cells, such as M2-like tumor-associated macrophages and myeloid-derived suppressor cells, in the tumor microenvironment. Tumor cells escape immune attack by placing brakes on the immune cell responses. Immune checkpoint inhibitors activate the immune system by releasing the brake. Although immune checkpoint inhibitors have demonstrated significant therapeutic effects in intractable cancers, the therapeutic effects are limited and overcoming drug resistance is a problem. In order to overcome drug resistance, combined immunotherapy, comprising immune checkpoint inhibitors, angiogenesis inhibitors, and chemotherapeutic agents, is required. In this review, we have outlined the relationship between inflammation and cancer, the roles of cytokines, chemokines, immunosuppressive cells, and current progress in using immune checkpoint inhibitors as a therapeutic.

Key Words: cancer, inflammation, immune cells, cytokine, immune checkpoint inhibitor

## はじめに

外的および内的要因によるさまざまな侵襲に対し て免疫系が中心となって認識し，排除する生体防御反応が炎症である。本来, 炎症・免疫反応は, 生体防御反応として惹起されるシステムであるが慢性的 な炎症反応は徐々に生体にダメージを蓄積し，自己免疫疾患, アレルギー, 動脈硬化やがんの発症・進展などを引き起こすことが分かってきている. 1863 年に病理学者 Rudolf Virchow は, 腫瘍組織に白血球 が浸潤していることを観察し，がんも慢性炎症を 伴って発生することを主張したことが報告されてい る1．非ステロイド性抗炎症薬であるアスピリンは,

Corresponding Author: 塚原富士子 $\quad$ 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部薬理学教室

E-mail: tsukahara.fujiko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.90.6_119

Copyright (C) 2020 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1 Inflammation as an important risk factor in development of cancer (Modified from reference 3).

炎症などの刺激により誘導されるシクロオキシゲ ナーゼ 2 (COX-2)を過剩発現する大腸がんのリスク を優位に減少させることが報告されている2). 慢性炎症による酸化ストレスは DNA 損傷を細胞内に蓄積 し，これは発がんを誘導する大きな要因の一つとな る。がん細胞は免疫系によって認識され排除される が，一方，もともと生体に備わっている過剩な炎症 を抑制する機構を巧みに利用して免疫にブレーキを かけて増殖する，免疫チェックポイント阻害薬はブ レーキを外すことにより免疫系を活性化してがん細胞を排除する抗がん薬である．本稿では，がんの発症・進展に重要な役割をもつ炎症・免疫反応に関わ る細胞や分子および免疫チェックポイント阻害薬に ついて概説する。

## がん進展における炎症

種々のストレス要因 (化学物質, 心理的・身体的),環境污染物質(たばこの煙, ダイエット), 食品要因 (グリル，揚げ物，赤身の肉)，ウイルス（HTLV1， HPV, HCV, HBV, EBV), 細菌(ヘリコバクター ピロリ）は，がんの発症・進展に関わることが知ら れている ${ }^{3}$ (Figure 1). 外的刺激により細胞膜のリン 脂質からアラキドン酸が遊離されると，シクロオキ シゲナーゼ（COX）によりアラキドン酸カスケード が活性化され，炎症性の生理活性物質であるプロス タグランジンが産生される. 細菌やウイルスなどは, toll-like receptors（TLRs）などの自然免疫受容体や 炎症性受容体を刺激して NF-KB や STAT3 などの 転写因子を活性化することにより，種々のサイトカ インを誘導する．生理的レベルの小さな炎症は恒常的に生体内で発生していると考えられる。我々は外因性リポ多糖 (lipopolysaccharide: LPS) 様作用を有 する内因性物質による間断ない生理的連続刺激が生理的レベルの炎症を惹起・維持している「自然炎症 homeostatic inflammation」という新概念を提唱して いる ${ }^{4}$. 炎症反応過程で生成された反応性に富む活性酸素や活性窒素は, DNA やタンパク質, 細胞へ傷害 を与え, DNA 損傷の蓄積やがん抑制遺伝子の変異 を引き起こし，細胞のがん化を促進する，初期の炎症反応では活性化された免疫系細胞によってがん細胞は排除される。一方, 慢性的な炎症では, サイト カイン, ケモカイン, 増殖因子, 血管新生因子, プ ロテアーゼなどの発現が光進し, がんの増大や浸潤・転移などの悪性化が進む. さらに慢性炎症が持続することによって, 抗腫瘍免疫の抑制や薬剤耐性 が引き起こされる ${ }^{315)}($ Figure 2)。

## 炎症とがん転移

がんの転移は, (1)がん細胞の原発巣における増殖・浸潤と血管新生, (2)周囲の血管へ移行・侵入 (血管内遊走), (3)循環血中での移動, (4)血管内皮細胞間隙から血管外へ移行 (血管外遊走), (5)転移予定臟器 へ移行, (6)転移巣の形成・増殖, という複雑な過程 である。これらの過程では, がん微小環境に集積す る免疫細胞や産生されるサイトカイン, ケモカイン や炎症関連分子が複雑に関与する. 1889 年に Paget は，がんの微小環境に関する seed and soil（夕ネと土壤) 仮説を提唱した ${ }^{6}$. がん細胞がある特定の臟器で のみ増殖できるのは畑の土壌（臟器の微小環境）が 適しているからであるという考え方である. 我々は， この考え方に基づきがん細胞の肺への転移におい て，TLR4 の内因性リガンドである S100A8 や S100

- Stress

(Chemical, physical, and psychological)

- Environmental pollutants

(Cigarette smoke, diet)

- Food factors

(Grilled, fried, red meat)

- Viruses

(HTLV1, HPV, HCV, HBV, EBV)

- Bacteria

(e.g. Helicobacter pylori)
Inflammation

- Reactive oxygen species

- Cytokines

(TNF- $\alpha$, IL-1, IL-6, IL-8, etc.)

- Chemokines

(CCL2, CCR2, CXCR4, etc. )

- TLR4 endogenous ligands (S100A8, S100A9)

- Transcription factors

(NF-kB, stat3, HIF, etc.)

- Enzymes

(COX-2, NOS, MMP9, etc. )

ยิ

## Tumor progression

Tumor destruction

Tumor promotion

- Tumor cell survival

- Tumor cell invasion

- Angiogenesis

- Metastasis

- Resistance to therapy

Figure 2 Chronic inflammation induces tumorigenesis.

A9が受容体刺激を介して炎症性サイトカインを誘導し，炎症惹起による土壌（転移前ニッチ）を形成 して転移を促進することを報告しだ) (Figure 3).

## がんの進展に関与する炎症関連細胞 がん微小環境では，免疫反応を抑制する腫痬随伴性マクロファージ (tumor-associated macrophage： TAM）や骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells：MDSC)など免疫系を抑制する細胞が 集積する. マクロファージは活性化状態によって M 1 様マクロファージと M2 様マクロファージに大き く分類されている ${ }^{8) 100}$. M1 様マクロファージは炎症反応の立進に関与する「生体防御活性」を，一方， M2 様マクロファージは炎症反応の終息や組織の修復に関与し，「がん進展を促進する活性」をもつ．M 1 様マクロファージはリポ多糖（LPS）やインター フェロン $\gamma$ な゙の刺激を受け, 一酸化窒素や interleukin (IL) -1, IL-6, IL-12 や tumor necrosis factor （TNF）- $\alpha$ などの症性サイトカインを産生する。一方，M2 様マクロファージは IL-4 や IL-10 などの刺激を受け，vascular endothelial growth factor (VEGF), IL-10 や transforming growth factor
(TGF)- $\beta$ などの抗炎症性サイトカインを産生し, 血管新生や腫瘍浸潤を促進する。１１様マクロファー ジと M2 様マクロファージの分類は, あくまでin vitroの実験に基づくものであり，ヒトの腎臟がんで は，免疫抑制活性や臨床予後への影響に違いのある 17 種類の異なる腫瘍随伴性マクロファージ（TAM） の亜型が存在することが報告されている ${ }^{11)}$ ，骨髄由来 抑制 細 胞 (MDSC) は, M-MDSC (monocytic MDSC) と G-MDSC (granulocytic MDSC) の 2 つの 亜集団から構成される. M-MDSC は, CCR2 + 単球が 腫瘍部位に集積して腫瘍随伴性マクロファージ (TAM) に分化し, IL-10, TGF- $\beta$, PG などの抗炎症性因子の産生や regulatory T cell (Treg)の浸潤を促 して腫瘍増殖を促進する。一方, G-MDSC は, CXCR $2^{+}$好中球が，腫瘍部位に浸潤して腫瘍関連好中球 (tumor associated neutrophil：TAN) に分化し, 腫瘍増殖を促進する ${ }^{121313}$ (Figure 4)。TLR4 の内因性リ ガンドである S100A8/A9 は, 骨髄由来抑制細胞 （MDSC）を誘導し，さらに MDSC はS100A8/A9 ポジティブフィードバック機構によりがんの進展や 転移を促進することが示唆される。我々は白血病モ

Figure 3 Tumor progression and metastasis.

Figure 4 Role of tumor associated macrophages (TAMs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in signal molecule production.

デルマウスを用いた実験から病態の進行に伴い脾臓 のS100A8/A9 の増加と MDSC の集積が起こるこ とを認めているる) ${ }^{7411515}$.

## がんと炎症関連分子

IL-1, TNF $\alpha, \quad$ IL-6 などの炎症性サイトカインは, がんの増殖・進展を促進することが知られてい $る^{516) \sim 19)}$. IL-1 は，がん細胞には直接・間接的に殺傷作用を示すが，一方，炎症環境を誘導することによ
りがん促進的にも作用する。 $\mathrm{TNF} \alpha$ は, 活性化マク ロファージ， NK 細胞や T 細胞などから産生され，初期の炎症反応, 細胞分化・生存, アポトーシスな どを引き起こす. TNF $\alpha$ は, 腫瘍細胞膜に存在する TNF $\alpha$ 受容体 1 （TNFR1）に結合し細胞傷害を引き 起こすが，一方，炎症誘発による腫瘍増大・進展の 増悪因子としても作用する。 IL-6 は, 活性化された $\mathrm{T}$ 細胞, マクロファージ, 線維芽細胞などから産生

され，オートクライン・パラクライン的に作用して 転写因子 STAT3 を介する炎症増幅回路を形成す る. IL-6 は, 大腸炎症関連発がんなどの炎症関連発 がんにおいて重要である。

$
\text { インターフェロン (IFN), IL-2 や IL-15 などのサ }
$
イトカインは，がん免疫を活性化することによりが しを抑制する. IFN は，主に T 細胞や NK 細胞から 分泌されて白血球，樹状細胞やマクロファージを刺激して炎症反応を強化する作用をもつ．IFN 製剤 は, 細胞周期の進行の阻害やアポトーシスを促進す る直接的な抗腫瘍効果と腫瘍に対する免疫応答不活化による間接的な効果の両者による抗腫瘍効果を示 し，腎がん，白血病，悪性脳腫瘍などで用いられて いる. IL-2 は, 細胞傷害性 $\mathrm{T}$ 細胞や NK 細胞の増殖・活性化を促進し，免疫を活性化する薬として， 1992 年に日本で承認され, 腎がんや血管肉腫で臨床応用されている。

TGF- $\beta$, IL10, IL-27, IL-35 は, 抗炎症性サイトカイ ンとして免疫抑制作用をもつ. TGF- $\beta$ は, 早期のが んに対しては腫瘍抑制効果を示すが，進行したがん では上皮間葉転換（EMT）の誘導や免疫抑制などを 介して腫痬促進因子として働く. IL-10 は, Th1 誘導 や抗原提示細胞の成熟を促す IL-12 産生抑制, マク ロファージからのサイトカイン産生抑制, $\mathrm{CD}^{+} \mathrm{T}$細胞増殖抑制などの作用により免疫系を負に制御す る. 一方, 抗原特異的 $\mathrm{CD} 8^{+} \mathrm{T}$ 細胞のアポトーシスを 抑制することから，抗腫瘍効果が期待されている.

CCL2 や CXCL8/IL-8 などのケモカインはがん微小環境への白血球や TAM の動員, 血管新生や転移 など細胞の移動に重要な役割を担っている. CCL2 はがん細胞, TAM, 線維芽細胞により産生され, そ の受容体である CCR2を発現している M-MDSC 前駆細胞のがん組織への浸潤・活性化を促進する。 CXCL8/IL-8 は, 浸潤マクロファージ, 活性化線維芽細胞, がん細胞自体が産生し, 好中球の遊走因子と して働く. CXCL8/IL-8 は, G-MDSC のがん組織への 浸潤，がん細胞の epithelial-mesenchymal transition （EMT）や血管新生を促進し, 腫瘍促進に役割を演じ ている. 現在, サイトカインやケモカイン受容体を 標的とした阻害薬の単片投与や免疫チェックポイン 卜阻害薬などを併用した治療法の開発が進められて いる ${ }^{5) 17) \sim 19)}$.

## 免疫チェックポイント阻害薬と炎症

免疫チェックポイント阻害薬は治療不能とされた 様々ながん症例に対して, 劇的な臨床効果を示して
いる。しかし単剂での奏功率は，10３0\% 程度であ り, 薬剤に対する耐性の克服が課題となっている.腫瘍は, 免疫細胞の浸潤の程度によって, 炎症型腫瘍（hot tumor）と非炎症型腫瘍（cold tumor）に分類されており，免疫チェックポイント阻害薬は CD $8^{+} \mathrm{T}$ 細胞が多数浸潤している前者に治療効果が高い ことが示されている ${ }^{20111}$. がん細胞が免疫系によって 排除される 7 つのステップによる免疫サイクルが提唱されている ${ }^{22)}$.すなわち, (1)腫瘍細胞で起こる遺伝子変異により新たに出現したがん抗原 (ネオ抗原)を 放出, (2)抗原提示細胞がネオ抗原を提示, (3) T 細胞 がネオ抗原認識をして活性化, (4)活性化 $\mathrm{T}$ 細胞が遊走, (5)腫痬局所へ $\mathrm{T}$ 細胞が浸潤, (6)腫痬表面に提示 されたネオ抗原を認識, (7)腫瘍細胞を攻撃・殺傷す る. がん細胞は, PD-1 などの免疫チェックポイント 分子を表面に出し, 免疫にブレーキをかける機構を もつことによって免疫による攻撃を免れている．免疫チェックポイント分子は PD-1 以外に CTLA-4, LAG-3, TIGIT, TIM-3 などが同定されている. 現在臨床で用いられている免疫チェックポイント阻害薬 は抗 CTLA-4 抗体と抗 PD-1/L1 抗体であり,このブ レーキを外すことにより免疫系を活性化する。

抗 PD-1/L1 抗体は, PD-L1 発現量が多いがんや細胞增殖とは直接関係のないパッセンジャー遺伝子変異が蓄積したがんに対して臨床効果を示すが, ネオ 抗原を脱落させたがんでは，治療開始時から耐性を 示す (一次耐性) ${ }^{23}$. これに対して治療効果を予測す るコンパニオン診断薬として, PD-L1タンパク質の 発現量やマイクロサテライト不安定性を検查する キットが保険収載されている。治療開始後に一時的 に治療効果を認めた後, 獲得する 2 次耐性（獲得耐性）は，免疫サイクルにおける抗原認識に関わるメ カニズム, 細胞傷害性 $\mathrm{T}$ 細胞の遊走・浸潤に関わる メカニズム，がん細胞の傷害に関するメカニズムな どが提唱されている ${ }^{24) ~ 266}$ (Figure 5). 薬剤耐性を克服するために，現在，異なるチェックポイントを同時に阻害する抗 PD-1 抗体と抗 CTLA-4 抗体の併用 が試みられている ${ }^{27)}$. 腫瘍血管は, 血管透過性が立進 し血漿成分の漏出や血流不全をきたし, 免疫系細胞 が到達しにくくなっている. VEGF-A は, 腫瘍血管 の新生を促進する作用とともに, 樹状細胞や $\mathrm{CD} 8^{+} \mathrm{T}$細胞の機能を抑制作用や免疫抑制細胞の機能を促進 する作用を有している ${ }^{28299}$. VEGF 阻害薬は, これら の VEGF の作用を阻害することで, 免疫チェックポ イント阻害薬の有効性を高めることが期待され

Insufficient recognition of tumor antigen
- Lack of neoantigen
- Reduction in peptide-MHC expression

(1) Release of cancer cell antigens

(7) Killing of cancer cells

(6) Recognition of cancer cells by $T$ cells
(2) Cancer antigen presentation

activation of $T$ cells

## CTLA-4

$
\text { Ils }
$

9) Guerriero JL: Macrophages: The road less traveled, changing anticancer therapy. Trends Mol Med 24: 472-489, 2018

10) Cassetta L, Fragkogianni S, Sims AH et al: Human tumor-associated macrophage and monocyte transcriptional landscapes reveal cancer-specific reprogramming, biomarkers, and therapeutic targets. Cancer Cell 35: 588-602. e10, 2019

11) Chevrier S, Levine JH, Zanotelli VRT et al: An immune atlas of clear cell renal cell carcinoma. Cell 169: 736-749. e18, 2017

12) Bronte V, Brandau S, Chen SH et al: Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat Commun 7: 12150, 2016

13) Cassetta L, Baekkevold ES, Brandau S et al: Deciphering myeloid-derived suppressor cells: isolation and markers in humans, mice and non-human primates. Cancer Immunol, Immunothe: CII 68: 687-697, 2019

14) Trovato R, Cane S, Petrova V et al: The engagement between MDSCs and metastases: partners in Crime. Front Oncol 10: 165, 2020

15) Takita M, Tsukahara F, Mishima T et al: Paradoxical counteraction by imatinib against cell death in myeloid progenitor 32 D cells expressing p 210 BCR-ABL. Oncotarget 9: 31682-31696, 2018

16) Lin WW, Karin M: A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer. J Clin Invest 117: 1175-1183, 2007

17) Nagarsheth N, Wicha MS, Zou W: Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 17: 559-572, 2017

18) Poeta VM, Massara M, Capucetti A et al: Chemokines and Chemokine Receptors: New Targets for Cancer Immunotherapy. Frontiers in immunology 10: 379, 2019

19) Shinko D, Diakos CI, Clarke SJ et al: Cancerrelated systemic inflammation: the challenges and therapeutic opportunities for personalized medi- cine. Clin Pharmacol Ther 102: 599-610, 2017

20) Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A et al: Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 348: 124-128, 2015

21) Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ et al: Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell 160: 48-61, 2015

22) Chen DS, Mellman I: Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 39: 1-10, 2013

23) Anagnostou V, Smith KN, Forde PM et al: Evolution of neoantigen landscape during immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer. Cancer Discov 7: 264-276, 2017

24) Hegde PS, Karanikas V, Evers S: The Where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res 22: 1865-1874, 2016

25) Chen DS, Mellman I: Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 541: 321330, 2017

26) Zhuang Y, Liu C, Liu J et al: Resistance mechanism of PD-1/PD-L 1 blockade in the cancerimmunity cycle. OncoTargets Ther 13: 83-94, 2020

27) Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF et al: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 378: 1277-1290, 2018

28) Voron T, Marcheteau E, Pernot S et al: Control of the immune response by pro-angiogenic factors. Front Oncol 4: 70, 2014

29) Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z et al: Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 15: 325-340, 2018

30) Ott PA, Hodi FS, Kaufman HL et al: Combination immunotherapy: a road map. J Immunother Cancer 5: 16,2017


# 関節痛が病勢を反映した難治性川崎病の 1 例

(受理 2020 年 9 月 30 日)
## A Case of the Refractory Kawasaki Disease Complicated by Arthralgia Reflecting Inflammatory Status

\author{
Akiko Ando, ${ }^{1,2}$ Hiromichi Hamada, ${ }^{,}$Kentaro Sano, ${ }^{1}$ \\ Madoka Yasukochi, ${ }^{1}$ Satoru Nagata,,${ }^{2}$ and Jun-ichi Takanashi ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

We report a case of Kawasaki disease (KD) complicated by coronary artery lesions (CALs) with various symptoms other than major items, such as arthralgia and nail lesions.

Case: A 23-month-old girl developed fever. Five out of 6 major items of $\mathrm{KD}$ were confirmed on the day of illness 3, and the patient was hospitalized with a diagnosis of KD. She did not respond to the first dose of high-dose immunoglobulin therapy (IVIg). Knee and hip joint pain appeared and orange-brown chromonychia, a characteristic nail finding of KD, was recognized on day 9. After additional IVIg and cyclosporine A (CsA), she developed recurrent fever on day 16 , and moderate CALs were observed. The joint pain worsened with fever and were alleviated as the fever improved. Finally, she required 5 doses of IVIg, CsA for 39 days, moderate doses of aspirin for 48 days, and antihypertensive medication. The left anterior descending artery measured a maximum of $4.1 \mathrm{~mm}(Z$ score +6.6). She had desquamation of her fingers on day 14 , and the joint pain almost disappeared on day 50 . She was discharged on day 54. The CALs improved well after 3 months.

Discussion: Systemic juvenile idiopathic arthritis was also considered as a differential diagnosis by the joint pain, but she was finally diagnosed as KD because of BCG inoculation redness, nail findings, membranous desquamation of hand and foot, laboratory test values, and final resolve of fever. In this case, the responsiveness to IVIg and CsA was insufficient. There are several treatment options for IVIg-resistant KD, and it is necessary to establish treatment selection criteria.

Key Words: Kawasaki disease, arthralgia, coronary artery lesion, nail lesion

Table 1 Laboratory findings on admission.

## 緒 言

川崎病は, 1967 年に川崎富作博士によって報告さ れた中型〜大動脈を炎症の中心とする小児の急性全身性血管炎であり，全身に多彩な症状を呈する".

今回, 関節症状や爪病変など主要項目以外の多彩 な症状を合併した症例を経験した．治療に難渋し，冠動脈病変を合併した. 追加治療の選択について文献的考察を踏まえて報告する。なお，本報告につい て保護者に文書で説明し承諾を得ている.

## 症 例

患者: 1 歳 11 か月, 女児.

主訴: 発熱, 両側眼球結膜充血, 口唇発赤, 発疹,硬性浮腫, 頸部リンパ節腫脹。

家族歴：特記すべきことなし。

既往歴：特記すべきことなし。

周産期歴：特記すべきことなし。

成長発達歴：特記すべきことなし。

現病歴：20XX 年 3 月 X日（病日 1）より39 度の 発熱, 病日 2 より口唇発赤, 病日 3 より両側眼球結膜充血, 体幹の発疹, 手指の硬性浮腫, 頸部リンパ 節腫脹が出現し，近医を受診した。川崎病の診断で 同日東京女子医科大学八千代医療センター小児科に 紹介入院となった。

入院時身体所見：身長 $82.0 \mathrm{~cm}(-0.6 \mathrm{SD})$ ，体重 $9.8 \mathrm{~kg}(-1.0 \mathrm{SD})$, 体温 40.5 度, 心拍数 180 回/分,血圧 100/83 mmHg, 両側眼球結膜充血, 口唇発赤,体幹・下腿に発疹, 手指硬性浮腫, 頸部リンパ節腫脤, $\mathrm{BCG}$ 接種痕の発赤を認めた. 呼吸音は清, 心音 は整で，いずれも雑音は聴取せず，腹部は平坦，軟 で肝脾腫は触知しなかった。関節痛や爪の変化は認 めなかった.

入院時検査結果 (Table 1) : CRP $4.52 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 肝酵素 (AST $275 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \mathrm{ALT} 376 \mathrm{U} / \mathrm{L})$, 胆道系酵素 ( $\gamma$-GTP $154 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, T-Bil $1.2 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, D-Bil $0.7 \mathrm{mg} /$ dL), Na $134 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ であった. 心臓超音波検査で心収縮は正常で，右冠動脈 $1.9 \mathrm{~mm}(Z$ score + 1.1), 左冠動脈主幹部 $2.0 \mathrm{~mm}(Z$ score +0.6$)$, 左冠動脈前下行枝 $1.9 \mathrm{~mm}(Z$ score +1.2）と冠動脈病変は認めな かった.

入院後経過（Figure 1）：川崎病主要項目のうち 5/6 症状を満たし川崎病と診断した. 静脈投与（intravenous immunoglobulin：IVIg) 不応例の予測ス コアである小林スコアは 4 点で低リスクであった1).病日 4 より免疫グロブリン $2 \mathrm{~g} / \mathrm{kg}$ /回の IVIg とア スピリン (aspirin：ASA) $50 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day 内服で加療 を開始した。病日 5 には発熱以外の主要症状は消退傾向となったが, その後も 37.5 度以上の発熱は持続 し, 病日 6 に追加治療として 2nd IVIg を投与した が, 終了後も解熱せず $\mathrm{CRP}$ 値は $4.95 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $7.50 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に上昇した. 病日 8 より $3 \mathrm{rd}$ line 治療と してシクロスポリン (cyclosporine : CsA) $5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day 経口を開始した。

病日 9 から右膝・股関節の疼痛が出現し, 病日 12 以降は左股関節に移動した. 児はべッド上で下肢を 動かさなくなり，診察やおむつ替えなどの他動的な 動作を嫌がり，啼泣とともに疼痛を訴えるなど可動域制限を認めた. 明らかな関節周囲の発赤や熱感,色調変化は認めず，小関節痛は認めなかった。関節症状は発熱とともに増悪し, 解熱傾向であると軽減 した. 病日 11 の血清フェリチン值は $259 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}$, IL18 值は $1,110 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$ であった. アセトアミノフェン 頓用による対症療法は有効であった。同時期に川崎病に特徴的な爪の所見である orange-brown chromonychiaを認めた (Figure 2).

病日 8 からの CsA 開始後も発熱は持続しCRP 值 は $7.50 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から病日 11 に $12.0 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ へ上昇し たため, 血清 IgG 値が 2,528 mg/dL に低下している ことを確認して同日 $3 \mathrm{rd}$ IVIg を行った. 終了後に体温は 37 度前半まで解熱 L, CRP 値も $3.76 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ まで低下した。左冠動脈前下行枝は病日 10 まで 2.2

Figure 1 Hospital course, treatment, and laboratory data. CRP, C reactive protein; CsA, cyclosporine A; IgG, immunoglobulin GLAD, left descending coronary artery; IVIg, intravenous immunoglobulin therapy; WBC, white blood cells.

Figure 2 Nail lesion (left: day11, right: day32).

Nail lesions, so called as orange-brown chromonychia; were found at the end of the nail and all fingers. Linear erythema in the early stage of the disease gradually changed to brown patches.

$\mathrm{mm}(\mathrm{Z}$ score + 2.2）であったが，病日 14 に $2.9 \mathrm{~mm}$ (Z score +4.1$)$, 病日 15 に $3.3 \mathrm{~mm}(Z$ score +4.9$)$,病日 16 に $4.1 \mathrm{~mm}(Z$ score +6.6) と拡大が進行した. 37 度未満には解熱せず病日 16 に再発熱も認め, 血清 IgG 值は $3 \mathrm{rd}$ IVIg 投与後に $4,030 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ であっ たのが $3,324 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ まで低下していることを確認 し4th IVIg を行った。また, 収縮期血圧は入院時よ り $110 \mathrm{mmHg}$ 以下で推移していたが，病日 12 に 110〜126 mmHg と上昇を認めたため病日 16 から メトプロロール $2 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{day}$ を内服し血圧コント
ロールを行った。服薬後収縮期血圧は 90〜100 $\mathrm{mmHg}$ で推移した. この後, 冠動脈拡大は停止した が発熱のコントロールは不十分で病日 27 に 5 th IVIg を追加投与し, CsA は病日 46 まで合計 39 日間, ASA $50 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day は病日 50 まで 48 日間の投与を必要とした。最終的な解熱は病日 48 であった.

左冠動脈の最大径は, 病日 16 に左冠動脈主幹部 $3.8 \mathrm{~mm}(Z$ score + 5.2), 左冠動脈前下行枝 $4.1 \mathrm{~mm}$ （Z score +6.6 : 最大）まで拡張した (Figure 3) が,退院時には左冠動脈主幹部 $3.2 \mathrm{~mm}(Z$ score + 3.8),
前下行枝 $3.2 \mathrm{~mm}(Z$ score + 4.8) まで退縮した. 心収縮の低下, 心囊液貯留, 僧帽弁逆流を認めなかった. メトプロロールは CsA 減量開始とともに終了した.病日 14 に膜様落屑を認め, 病日 50 に関節痛はほぼ 消失した。病勢の沈静化を確認し病日 54 に退院と なった. 爪病変は発症 3 か月後も残存している。発症 3 か月での心臟カテーテル検査では右冠動脈 1.9 $\mathrm{mm}$, 左冠動脈主幹部 $2.1 \mathrm{~mm}$, 前下行枝 $1.8 \mathrm{~mm}$ と良好に回復していたが，ASA $5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day の内服を 継続している.

## 考 察

関節痛や特徴的な爪の症状を合併し，治療抵抗性 の川崎病 1 歳 11 か月の児を経験した. IVIg に不応 で，左冠動脈前下行枝に最大 $4.1 \mathrm{~mm}, Z$ score +6.6 の中等瘤を遺した。

本症例では，関節痛が病勢を反映するマーカーと

Figure 3 Echocardiography of left coronary artery at 16 th illness day.

Ao, aorta; LAD, left descending coronary artery; Lcx, left circumflex artery; LMT, left main coronary artery $3.8 \mathrm{~mm}$ (Z score +5.2 ).推察された.川崎病の関節症状の合併例は $7.5 \%$ と報告されている ${ }^{2}$. 急性期に発症するものと回復期に発症するものに大別される。今回, 川崎病と関節症状 の合併例を文献的に調査するといくつかの特徴が示 された (Table 2 $)^{32 \sim 5}$. 多くは回復期に関節症状を示 した川崎病の症例で, 年長児に多く報告されていた. また, 多くの例が初回の IVIg 治療には不応で, 複数回の IVIg 投与やプレドニゾロン (prednisolone： PSL)の追加治療が行われていた. 関節症状に対して は,アセトアミノフェンの頓用や PSL の増量で対症療法され, 発症時期は病日 10～20が多かった.一方,本症例は必ずしも回復期に入っているとは言えず,初回 IVIg には不応であった点など多くの類似点を 認めたものの急性期の病勢を反映した興味深い症例 と考えている. 急性期の関節痛合併症例は学会報告 がされているが論文報告は少なかった，また，母が 介護を通して児の疼痛を把握でき，児も痛みがある と脚を動かさなくなることから病勢把握の一助と なった.

川崎病に合併する関節痛は大関節，また，単関節 に症状を認める場合が多く, 炎症性サイトカインに よる炎症カスケードが関節の滑液に局所的に炎症を 引き起こすためとされる゙2).小児の関節痛は様々な鑑別疾患が挙げられ, 特に全身型若年性特発性関節炎 (systemic juvenile idiopathic arthritis : sJIA) との 鑑別に苦慮する ${ }^{2}$. 川崎病と SJIA の鑑別方法として

波検查を用いて滑膜炎の所見により関節炎の存在を 証明した。一方で, 付着部炎がないことから sJIA ではないと判断している。超音波検査は，患者への 被曝や鎮静のリスクはなく施行できるが，整形外科

Table 2 Summary of reports of Kawasaki disease with arthralgia.

 & Gender &  &  & Literature \\

6 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 20 & $4)$ \\
2 & M & IVIg 3 courses, PSL & day 30 & $4)$ \\
9 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 27 & $4)$ \\
7 & F & IVIg 2 courses, PSL & day 20 & $4)$ \\
8 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 25 & $4)$ \\
5 & F & IVIg 2 courses, PSL & day 27 & 4 ) \\
6 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 19 & 4 ) \\
9 & M & IVIg 3 courses, PSL & day 14 & 4 ) \\
13 & M & IVIg 2 courses, IFX & day 2 & $5)$ \\
1 & F & IVIg 5 courses, CsA & day 9 & our patient \\

F, female; IVIg, intravenous immunoglobulin; M, male; PSL, prednisolone; IFX, infliximab; CsA, cyclosporine A.
領域の専門性が求められる。今回は急性期比較的早期に生じた関節痛に対して超音波検査をはじめ画像検査で評価を行っておらず，課題が残った。また，川崎病の病態がサイトカインストームとされている ことに注目し，サイトカイン分析を行った報告もあ る. 川崎病では 30 種類を超えるサイトカインについ て解析されている。これらのうち, tumor necrosis factor- $\alpha$ (TNF- $\alpha$ ), interleukin-6 (IL-6), IL-8, IL-10, granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), 可溶性 TNF- $\alpha$ などがIVIg に不応例で優位に上昇する と報告されている . 清水 ${ }^{7}$ はこれらの報告をもとに，川崎病と SJIA の鑑別に血性サイトカインプロファ イリングを行った。その結果, IL-6 は川崎病, SJIA ともに上昇していたが, IL-18 は関節痛合併の有無に かかわらず川崎病と比較し SJIA で有意に上昇して いた. IL-18 はいずれの病院でも簡便に測定できるわ けではないため, 血清フェリチン值を用いて鑑別す ることも提案されている。本症例ではフェリチン， IL-18 ともに sJIA で報告されている高値ではなく, SJIA は否定的であった. 今回我々が経験した症例に おいては, BCG 接種痕の発赤や膜様落屑, 特徴的な 爪の所見などから川崎病と診断し，これに関節痛が 合併したものと診断して，アセトアミノフェンで対症療法を行った. 病日 50 頃には関節症状は改善し，病日 53 に CRP の陰性化を確認したこと, 現在 5 か 月が経過しているが再燃を認めていないことで SJIA ではなく川崎病に伴う症状の一つと考えた.川崎病の爪病変は微細な変化であり ${ }^{8}$, 注意してい ないと見逃されてしまう例も多いであろう． Lindsley $^{8}$ や Pal ら9 は川崎病の急性期から認める orange-brown chromonychia 合併症例の報告をし，診断基準の一つに追加することも提唱した。また， Huang ら ${ }^{10}$ は爪床の微小毛細血管において, 解熱直後の亜急性期には血流低下するが, 回復期には改善 する血流変化を見出し，この血流変化が爪病変と関連することを示唆した．椿本ら ${ }^{11}$ は， chromonychia と爪の変形が数か月残存した川崎病症例を報告して いる。病変の残存期間については, 爪の成長の速さ に関連すると考察されている．以上より川崎病に合併する爪病変は, 急性期から出現し病勢とは無関係 に長期間残存し, chromonychia の他に変形や脱落,爪甲横溝などの複数の形態があることがわかった.

今日，川崎病の治療には複数の選択肢が提唱され ている. 目標は, “冠動脈瘤の発症を最小限にするた めに急性期の強い炎症反応を可能な限り早期に終息
させること”であり, 軽症例以外は，第 7 病日以内 に IVIg 投与が推奖されている ${ }^{1}$. 初期治療不応例 は, 追加 IVIg, PSL, インフリキシマブ(infliximab： IFX)などの二次治療が提案されている. それぞれの 併用薬に明確な治療選択基準はなく, 個々の症例に 応じて, 各施設の経験をもとに治療選択をしている のが現状である. 高リスク群(IVIg 治療への抵抗例,発症年齢が 1 歳未満, 炎症マーカーの高度上昇, ショック状態，小林スコア 5 点以上, Z score +2.5 未満の冠動脈拡大) への早期の PSL 治療の併用は冠動脈拡張や心血管後遺症の発生抑制に有効であった と報告がある ${ }^{121313}$. 一方で, $Z$ score +2.5 以上の冠動脈拡張のみられる症例に対し, PSLを使用すると冠動脈病変の形成を増悪させる報告 ${ }^{14}$ もあり, 冠動脈拡張時の PSL 投与は慎重に選択する必要がある. 本症例については, IVIg 後に一時的には解熱し部分的効果はあったことから血清 $\operatorname{IgG}$ 濃度をモニターし ながら IVIg 投与を行う治療を軸に, 使用経験の豊富な CsAを選択したが CALを残した. 3rd line 治療の CsA + 3rd IVIgでいったん解熱したものの冠動脈病変は進行し, 4th line 治療前の病日 16 では最大 $Z$ score +6.6 と中等瘤に進行しておりPSLを使用しなかった. 振り返ると $2 \mathrm{nd}$ IVIg 終了後再発熱し た病日 8 10の時点では $z$ score +2.5 以内であり PSL あるいは IFX の複数の選択肢があった。また， 4th, 5thの IVIg は他の治療への変更あるいは併用 も必要だった. 今後, 選択のための有用な指針の確立が望まれる。

今回経過中に認めた高血圧は CsA 開始 4 日後か ら認めている. CsA 投与によって収縮期血圧が上昇 することが報告されており ${ }^{1516}$, 今回の約 $10 \mathrm{mmHg}$ の収縮期血圧上昇は CsA の影響と考えている. 降圧薬投薬によりコントロールは良好であり，治療の有効性を優先して CsA の使用を継続した。

## 結 論

今回, 早期から関節痛を呈し, 特徵的な爪所見で ある orange-brown chromonychiaを認めた川崎病 を経験した. これらの症状に関して文献的考察を加 えた. IVIg とCsA に対する治療効果は不十分で冠動脈病変を遺した. 治療経過を考察し, 現在進歩し つつある複数の川崎病治療をより有効に選択, 実行 する基準づくりの必要性が示唆された。

開示すべき利益相反状態はありません.

## 文 献

1）日本小児循環器学会研究委員会研究課題「川崎病急性期治療のガイドライン」(平成 24 年改訂版)。日小坚循環器会誌 28 (Suppl 3)：2012. http://minds4. jcqhc.or.jp/minds/kawasaki/kawasakiguideline 2012.pdf

2) Gong GWK, McCrindle BW, Ching JC et al: Arthritis presenting during the acute phase of Kawasaki disease. J Pediatr 148: 800-805, 2006

3）木下朋絵，加藤耕平，松下詠治ほか：乾㯖性皮疹と 関節炎を合併した川崎病の 1 例。鳥取赤十字病医誌 $27: 27-30,2018$

4）西村直人,川村陽一, 金井貴志ほか：経過中に関節症状が出現した川崎病の 8 例. 小坚臨 $71: 529-$ 534, 2018

5）千代田瞳, 吉兼正宗, 鈴木博乃ほか：サイトカイン プロファイルが鑑別診断に有用であった川崎病の 13 歳男坚例. 名古屋病紀 41: 51-54, 2018

6) 阿部 淳：川崎病とサイトカイン。日臨 72 (9): 1548-1553, 2014

7）清水正樹：サイトカインプロファイル解析一何が わかるのか？どんな時にオーダーするのか？一日小坚腎臟病会誌 $32(2): 86-94,2019$

8) Lindsley CB: Nail-bed lines in Kawasaki disease. Am J Dis Child 146: 659-660, 1992

9) Pal P, Giri PP: Orange-brown chromonychia, a novel finding in Kawasaki disease. Rheumatol Int 33: 1207-1209, 2013

10) Huang MY, Huang JJ, Huang TY et al: Deterioration of cutaneous microcirculatory status of Kawasaki disease. Clin Rheumatol 31: 847-852, 2012
11）椿本和加, 加藤晴久, 山本恭子 : Chromonychia と Pincer nail deformityを伴った川崎病の 1 例. 皮の 科 13 (2): 108-111, 2014

12) Miyata K, Kaneko T, Morikawa Y et al: Efficacy and safety of intravenous immunoglobulin plus prednisolone therapy in patients with Kawasaki disease (Post RAISE): a multicentre, prospective cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2: 855-862, 2018

13) Wardle AJ, Connolly GM, Seager MJ et al: Corticosteroids for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev 1: CD011188, 2017. doi: 10.1002/14651858.CD011188.pub2

14) Millar K, Manlhiot C, Yeung RSM et al: Corticosteroid administration for patients with coronary artery aneurysms after Kawasaki disease may be associated with impaired regression. Int J Cardiol 154: 9-13, 2012

15) Suzuki H, Terai M, Hamada H et al: Cyclosporin A treatment for Kawasaki disease refractory to initial and additional intravenous immunoglobulin. Pediatr Infect Dis J 30: 871-876, 2011

16) Hamada H, Suzuki H, Onouchi $Y$ et al: Efficacy of primary treatment with immunoglobulin plus ciclosporine for prevention of coronary artery abnormalities in patients with Kawasaki disease predicted to be at increased risk of non-response to intravenous immunoglobulin (KAICA): a randomised controlled, open-label, blinded-endpoints, phase 3 trial. Lancet 393 (10176): 1128-1137, 2019


# バルプロ酸ナトリウムにより軽微な点状出血を伴うフィブリノゲン低下を呈した ミオクロニー脱力発作を伴うてんかんの 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部小児科学
${ }^{2}$ TMG あさか医療センター小児科・てんかんセンター

(受理 2020 年 11 月 4 日)

Valproate-Induced Mild Hypofibrinogenemia with Petechiae in a Case of Epilepsy with
Myoclonic-Atonic Seizures
Yuriko Ogawa,,${ }^{1}$ Susumu Ito, ${ }^{1,2}$ Takuya Miyamoto, ${ }^{1}$
Aiko Nishikawa, ${ }^{1,2}$ Hirokazu Oguni, ${ }^{,}$and Satoru Nagata
${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
 }^{2}$ Department of Pediatrics, Epilepsy Center, TMG Asaka Medical Center, Saitama, Japan

Valproate sodium (VPA)-induced hypofibrinogenemia is an underrecognized condition in comparison to thrombocytopenia, which is easily identified by regular blood tests including complete blood count. Here, we report a case of epilepsy with myoclonic-atonic seizures (EMAS) which exhibited valproate-induced mild hypofibrinogenemia with petechiae. A 3-year-old boy with EMAS was referred to our hospital for seizure control. VPA was increased to $40 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day with a blood concentration of $128.5 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ (peak value), and epileptic seizures during wakefulness, including myoclonic-atonic seizures, were completely controlled. However, subtle petechiae were repeatedly noted and the blood test showed mild hypofibrinogenemia $(112 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ with normal platelet count, even after decreasing VPA to $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day $(104.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$. Therefore, VPA had to be lowered to $25 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day $(76.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$, and hypofibrinogenemia as well as the subtle petechiae eventually resolved. For patients who are taking VPA and are exhibiting bleeding tendencies, it is imperative that a coagulation test be conducted even if VPA is not taken in high doses.

Key Words: valproic acid, coagulopathy, fibrinogen, drug-resistant epilepsy
## 緒言

ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん (epilepsy with myoclonic-atonic seizures : EMAS）は，主に 2 5 歳（生後 7 か月 6 歳）の, 多くは発達が正常
の幼背に発症（男児が女児の 2 倍）する，年齢依存性の全般性てんかん症候群の一型である。その発作型は，ミオクロニー発作，脱力（失立）発作，ミオ クロニー脱力（失立）発作，間代および強直成分を

伴う欠神発作，強直間代発作と多彩であり，てんか 几重積を呈し, 予後不良例では経過に伴い強直発作 を呈する。また，その脳波所見は，初めはしばしば 4 7 Hz の律動性徐波を除いては正常であり，不規則な全般性棘徐波や全般性多棘徐波を示す ${ }^{122}$.

EMAS の治療はいまだに確立していないが, バル プロ酸ナトリウム (valproate sodium：VPA) が推奖 されており，一般的に高用量（添付文書上有効血中濃度 $40 \sim 120 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ ）が試みられている。また, 他 の抗てんかん薬としては, ベンゾジアゼピン系，レ ベチラセタム (levetiracetam :LEV), ゾニサミド (zonisamide：ZNS)，トピラマートが有益と考えら れ，ラモトリギン，ルフィナミド，エトスクシミド (ethosuximide：ESM)，アセタゾラミドも試みられ ている (一部本邦適用外)。また, 抗てんかん薬以外 の治療として，ケトン食療法も有益と考えられてお り, 迷走神経刺激療法 (vagus nerve stimulation : VNS）も不確かではあるが試みられている233.

我々は, VPA により軽微な点状出血を伴うフィブ リノゲン低下を呈した EMAS の 1 例を経験した。 VPA の副作用として, 血小板減少症は定期的な血算 を含む血液検査により認識されやすいが，低フィブ リノゲン血症は認識されないこともあり，その報告 は少ないため，文献的考察を加えて報告する。

なお，本報告については，患児の保護者より同意 を得た上で報告する。

## 症 例

患児 : 3 歳 2 か月, 男児.

主訴：けいれん発作。

家族歴：〔同胞〕なし. 〔父】 1 歳 10 か月時に無熱性 けいれん同日 2 回，脳波異常あり，抗てんかん薬を 3 年間内服した。

周産歴 : 妊娠中切迫早産のため管理入院となっ た. 在胎 36 週 1 日, 頭位経腟分婏, 仮死なし, 出生体重 $2,406 \mathrm{~g}$. 出生後黄疸があり光線療法を施行され た.

発達歴：〔運動面〕頸定 4 か月，独歩 11 か月.〔精神・言語面了有意語 1 歳 0 か月, 二語文 2 歳 0 か月.現在まで精神運動発達遅滞の指摘なし。

既往歴：熱性けいれん（1 歳 11 か月時 〔単純型〕, 2 歳 6 か月時 (複雑型, 同日 2 回〕), 気管支喘息, 筋性斜勁.

アレルギー歴：なし.

現病歴: 2 歳 8 か月時, 覚醒時に 1 分間の顔面優位の全般強直間代発作が出現し，近医へ救急搬送さ
れ，血液検查，脳波検査に異常を指摘されず，経過観察となった. しかし, その翌週に睡眠時に全般強直間代発作，その翌日にも覚醒時に全般強直間代発作が再度出現し, 近医を再診し, 脳 MRI 検査に異常 を指摘されず， $\quad \mathrm{LEV}$ を開始 $(10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日)された。 しかし, 以後も全般性強を直間代発作を週単位で反復し, さらに, 同時期より顔面, 上肢優位のミオク ロニー発作が連日出現するようになり，2歳 9 か月時に前医紹介受診した。

前医において，脳波検査にて睡眠時の一瞬の頭部後屈, 両上肢挙上するミオクロニー発作に一致して 全般性棘徐波複合を認めた。乳児ミオクロニーてん かんの診断で, VPAを開始し, 漸増 $(20 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$日, 血中濃度〔随時〕 $90 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ ) された。しかし,以後も全般強直間代発作を週単位で反復し, さらに, 2 歳 10 か月時より 1 日数回, 1 回 10 秒程度の動作停止, 一点凝視, 眼瞼間代する発作, さらに, 1 日数回 の覚醒時に突然転倒する失立発作が出現するように なった.したがって, 前者は非定型欠神発作, 後者 はミオクロニー脱力発作と推定され，ミオクロニー 脱力発作を伴うてんかんと再診断した．VPAを 25 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日へ増量, さらに, クロバザム (clobazam: CLB）を開始，漸増（ $0.8 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日）されたが，発作を抑制することはできなかった.

3 歳 0 か月時, 当科紹介受診し, 発作改善目的に入院とした。

入院時現症：一般身体所見は，バイタルサイン,体格は年齢相当, 外表, 皮膚に異常は認めず，心音,呼吸音, 腹部にも異常は認めなかった。また, 神経学的所見は, 脳神経, 筋力, 筋緊張, 深部腱反射に 異常は認めず，病的反射も認めなかった。

血液・尿検査所見：血算，血液生化学，血液・尿代謝スクリーニング，抗てんかん薬血中濃度に異常 は認めなかった (Table 1)。また，前医にて 1 歳 11 か月熱性けいれん時に施行された髄液検査でも，蛋白 $14 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 糖 $65 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と異常は認めなかった.

発達検査: 津守稲毛式乳幼坚精神発達検查では発達指数 100 であった

長時間ビデオ脳波検査所見：〔発作間欠期〕覚醒期; 基礎律動は後頭部優位 $8 \mathrm{~Hz} \alpha$ 波, 時に全般性律動性徐波あり。まれに不規則な全般性棘徐波あり。睡眠期; 紡鉡波あり. 頻回に不規則な全般性棘徐波,全般性多棘徐波あり。[発作時] (1)ミオクロニー脱力発作；座位になり右上肢で体幹を保持した姿勢にお いて突然に右方向に転倒しかかり，一致して脳波上

Table 1 Results of blood and urine tests on admission.

CLB, clobazam; dmCLB, N-desmethyl clobazam; VPA, valproate sodium.

Figure 1 Ictal video-electroencephalography of myoclonic-atonic seizures. The ictal video-electroencephalography shows irregular generalized spike and wave complexes, which corresponds to myoclonic followed by atonic discharges on the electromyography (left and right deltoid muscles, respectively), and sudden falling to the right side on the video.

で不規則な全般性棘徐波，筋電図上で一瞬の筋収縮 に引き続く途絶あり (Figure 1)。2)ミオクロニー発作 ; 覚醒時に突然に体幹を屈曲ないし伸展, 両上肢 を挙上し，一致して不規則な全般性棘徐波あり。(3)非定型欠神発作；食事中に口を動かす動きが止ま り，一致して $3 \mathrm{~Hz}$ で起始し $2 \mathrm{~Hz}$ で 8 秒間持続する 不規則な全般性遅棘徐波複合あり。 (4)強直発作; 睡眠時に数秒のみ不規則に上下肢を動かし，一致して広汎性半律動性徐波に引き続く全般性多轓波あり。

入院後経過：入院当日より VPAを $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日 に増量, 入院 7 日目よりVPA 血中濃度低値(トラフ 値 $66.2 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ )のため $40 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日に再増量したと ころ, 入院 10 日目には覚醒時のミオクロニー脱力発作および非定型欠神発作は完全に抑制され，覚醒時 の発作間欠期脳波は正常化L, VPA 血中濃度は上昇

Figure 2 The clinical course of VPA and petechiae after hospitalization. The figure shows the clinical course and temporal correlation among VPA, fibrinogen, and petechiae.

CLB, clobazam; ESM, ethosuximide; VPA, valproate sodium; ZNS, zonisamide.

ニー発作および強直発作は残存した. よって, 入院 12 日目より ESMを $10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始し，また,入院 19 日目にVPA 血中濃度高値（ピーク值 128.5 $\mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$ あり，副作用が出現する可能性を考慮し $\mathrm{VPA} 35 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に減量した. その後，入院 21 日目に ESMを $15 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に増量したところ, 体幹の下着圧迫部優位に微細な数個の $1 \mathrm{~mm}$ 程度の紅斑と紅色丘疹の散在が出現した. 皮疹の一部は圧迫 しても容易に消退しないため, 軽微な点状出血も 疑ったが, 血小板数は $14.4 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ に維持されてい た.よって，ESMによる薬疹が完全に否定できない ことから, ESM は一旦中止としたところ, 皮疹も一旦消退した。

その後, CLBを $1 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に増量したが無効で あり, 入院 27 日目より ZNSを $3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始 し $8 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に増量したところ, 睡眠中の強直発作も 1 日 2 回程度, 1 回数秒〜数十秒まで改善した. また, 入院 35 日目にVPA 血中濃度高値 (ピーク值 $127.9 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ ) あり, VPAを $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に再減量 した. 入院 36 日目に手背および下腿に各 2 個ずつの $1 \mathrm{~mm}$ の前回同様の皮疹が再出現し, 皮膚科受診に おいて単純性紫斑と診断された. 引き続き血小板数
は $19.4 \times 10^{4} \mu \mathrm{L}$ に維持されていたが, VPAの副作用 を疑い凝固検査を実施したところ, PT-INR 1.10, aPTT 36.2 秒 (正常値 25.5 秒 37.5 秒), フィブリ, ゲン $116 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ (正常値 $150 \sim 350 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ ), D ダイ

フィブリノゲンの低下を認め, VPA の副作用による フィブリノゲン低下を強く疑った。

その後も, 体幹の下着圧迫部優位に数個の点状出血の出現消退を反復し, 10 日後の再検査においても フィブリノゲン低值 $(112 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{VPA}$ ピーク值 $104.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$ を認めた. よって, これまでの経過か らは覚醒時の失立発作等が再燃するリスクがあるも のの, 一方, さらなる低フィブリノゲン血症の悪化 による外傷性出血等のリスクもあることから, VPA を $25 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に減量した. その結果, 減量以後よ り点状出血は消退し新規出現なく, 7 日後の再検査 においてフィブリノゲン正常化 $(209 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{VPA}$ ピーク値 $76.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ )を認めた(Figure 2)。また, てんかん発作の再増悪は認めなかった.

## 考 察

我々は, 軽微な点状出血を契機に同定された, VPA が原因と時間的相関から推察される,フィブリ

ノゲン低下の 1 例を経験した。本邦のガイドライン においても，血中濃度はトラフ值を元に決められて いるため，ピークになる時間を合わせて解釈する旨 が記載されている").よって，本症例においては， VPA は高用量であるものの, そのトラフ値は添付文書上の有効血中濃度の上限である $120 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ は超過していなかったものと推算されるが, VPAを中用量に減量するまで低フィブリノゲン血症と点状出血 は改善が得られなかった。

VPA の血液・凝固系への副作用として, 血小板減少症は臨床においても時に経験するほど頻度は比較的高い. Nasreddine と Beydoun ${ }^{5}$ は, 165 名の成人難治性焦点てんかん患者における無作為化二重盲検試験において， $17.7 \%$ に血小板数 $10.0 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ 以下の 血小板減少症を認め, 血中濃度と血小板数には負の 相関があり, 女性では $100 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$, 男性では $130 \mu \mathrm{g} /$ $\mathrm{mL}$ を超えると実質的に増加することを報告してい る。また，アラキドン酸カスケードの阻害作用によ る血小板機能低下も報告されている ${ }^{6}$.

一方, VPA による血液凝固異常症の頻度および種類について, Gerstner ら゙は単施設における後方視的検討において, 385 名中 8 名に臨床的に関連のあ る血液凝固異常症, さらに同 7 名に術前検查時に血液凝固異常症を認め（計 4\%), その内訳として, 1 名に血小板減少症, 8 名に血小板機能低下症, 6 名に von Willebrand 病, 6 名に第 XIII 因子欠乏症, 5 名に 低フィブリノゲン血症, 3 名にビタミン $\mathrm{K}$ 依存性凝固因子欠乏症（重複あり）を認めたことを報告して いる。よって, 本著者らは, VPA 内服中の患者にお いては，出血傾向がある場合，外科手術を予定して いる場合には, 血小板数のみならず, 血小板機能,

PT, aPTT, トロンボテスト, フィブリノゲン, von Willebrand 因子，第 XIII 因子を測定することを提案している。

フィブリノゲンは，外科的止血不良閾値が 150 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 未満, 生理的止血可能域が $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以上,新鮮凍結血漿投与のトリガー値は $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 未満 と規定されている8). 本症例においては, フィブリノ ゲン值の正常範囲からの低下は認めるものの 100 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ はわずかに上回っていた. 症状としては軽微
な点状出血のみであり, 血小板数, PT, aPTT は正常であったことからは，フィブリノゲン低下のみに よる症状の可能性もある一方, 既報告にあるような 血小板機能低下が随伴していた可能性も否定はでき ないと考える. しかしながら, VPA 減量により点状出血が完全に消退したことからは, さらなる検査は 不要と考えた。

## 結論

VPA 内服中の患者に何らかの出血傾向が出現し た場合，手術を予定する場合には，VPAの処方量お よび血中濃度に関わらず，血小板数のほか，血小板機能，詳細な凝固機能も検査すべきである。

## 謝 辞

本報告は厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 JPMH20FC1039 の助成を受けた。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) No authors listed: Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 30: 389-399, 1989

2) 伊藤 進：62 ミオクロニー脱力発作を伴うてんか ん [指定難病 143].「指定難病ペディア 2019」(水澤英洋, 五十嵐隆, 北川泰久ほか編), pp125-126, 診断 と治療社, 東京 (2019)

3) Nickels K, Thibert R, Rau S et al: How do we diagnose and treat epilepsy with myoclonic-atonic seizures (Doose syndrome)? Results of the Pediatric Epilepsy Research Consortium survey. Epilepsy Res 144: 14-19, 2018

4）第 12 章薬物濃度モニター.「てんかん診療ガイドラ イン 2018」(「てんかん診療ガイドライン」作成委員会編), pp121-132, 医学書院, 東京 (2018)

5) Nasreddine W, Beydoun A: Valproate-induced thrombocytopenia: a prospective monotherapy study. Epilepsia 49: 438-445, 2008

6) Kis B, Szupera $Z$, Mezei $Z$ et al: Valproate treatment and platelet function: the role of arachidonate metabolites. Epilepsia 40: 307-310, 1999

7) Gerstner T, Teich M, Bell $\mathbf{N}$ et al: Valproateassociated coagulopathies are frequent and variable in children. Epilepsia 47: 1136-1143, 2006

8）山本晃士：新鮮凍結血漿の投与基準を検証する一実効性のあるトリガー値の提唱一. 日本輸血細胞治療学会誌 57 : 442-448, 2011