# 東京女子医科大学腎臟外科における脳死下膵藏移植 63 例の成績
## Present Status of Pancreatic Transplantation from Brain-Dead Donor in the Department of Surgery, Kidney Center, Tokyo Women's Medical University: Single-Center Experience of 63 Pancreatic Transplantations

## Akihito SANNOMIYA', Ichiro NAKAJIMA', Kazuhiro IWADOH ${ ^{1}$, Keiko KUTSUNAI', Katsuyuki MIKI', Yojiro KATO ${ }^{1}$, Tetsuya BABAZONO ${ }^{2}$ and Shohei FUCHINOUE ${ }^{1}$}

${ }^{1}$ Department of Surgery, Kidney Center, Tokyo Women's Medical University

${ }^{2}$ Diabetes Center, Tokyo Women's Medical University

As of February 2018, 333 pancreatic transplantations from brain-dead donors have been performed in Japan. Of these, 63 were performed at our institution between January 2001 and February 2018. Simultaneous pancreas and kidney transplantation (SPK) was performed in 54 patients and pancreas after kidney transplantation (PAK) was performed in 9 patients. The operative time was significantly longer for SPK than for PAK (SPK 390 min, PAK 266 min: $\mathrm{p}=0.00016)$. Transplanted pancreas graft loss occurred in 9 of 54 SPK cases (16.7\%), and in 5 of 9 PAK cases (55.6\%). The causes of graft loss were thrombosis, rejection, infection, recurrence of type1 diabetes, and pancreatitis. The 1-, 3-, 5-, and 10-year pancreatic graft survival rates for SPK were $92.3 \%, 87.7 \%, 83.1 \%$, and $71.1 \%$, respectively, and the 1 -, 3 -, and 5 -year pancreatic graft survival rates for PAK were $55.5 \%, 55.5 \%$, and $37.0 \%$, respectively. Both of pancreatic and renal graft survival rates in our institution were higher than those of US/non-US and Japan. The patient survival rate was also higher in our institution. As pancreatic transplantation is currently considered the optimal treatment for type 1 diabetic patients, improvement of graft survival is an urgent issue.

Key Words: pancreatic transplantation, graft loss, graft survival rate, patient survival rate

## 緒言

1966 年に世界初の膵藏移植がミネソタ大学で行 われ1), それ以来, 全世界で 50,000 例もの膵藏移植が 行われてきた2). 1984 年に本邦初の脳死ドナーから の膵腎同時移植が筑波大学で施行された. その後,国内では 1997 年 10 月に臟器移植法が施行されるま
で, 心停止ドナーからの愺臟移植が 14 例行われた。 そのうち 11 例を当教室で実施している ${ }^{3}$. 臓器移植法施行後, 2010 年 7 月の改正臟器移植法施行まで に，国内で 64 例の膵臟移植が行われた。 2018 年 2 月までに脳死ドナーからの膵臟移植は国内で 333 例行われており，うち 63 例が当教室で行われている
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学腎臟外科

E-mail: asan@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.88.6_148

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women's Medical University
}

Fig. 1 Annual number of pancreatic transplants performed in Japan and our institution as of February 2018

As of February 2018, 333 and 63 pancreatic transplants from brain-dead donors have been performed in Japan and our institution, respectively.

(Fig. 1).膵臟移植は国内ではここ 3 年の間に 2015 年 36 例, 2016 年 38 例, 2017 年 43 例と, 徐々にで はあるが増加傾向である。

膵臓は，虚血・再灌流障害に由来する毛細血管内皮細胞障害や膵実質の浮腫・虚血をきたしやすく, その結果，血管内血栓を形成しやすい臟器である。 したがってドナーの条件によって移植成績が大きく 左右される可能性が生じる。他国に比べて脳死ド ナーの少ない現在の日本では，条件の良くないいわ ゆるマージナルドナーからの膵臟移植を行わざるを 得ない状況である。本研究は，その状況下における 当教室の膵臟移植の成績を，海外およびわが国全体 の成績と比較し，今後解決すべき問題点を検討した。

## 対象と方法

東京女子医科大学では 2018 年 2 月までに計 74 例 の膵臟移植を施行している. そのうち 11 例は臟器移植法施行前の心停止ドナーからの膵臟移植であっ た. 臓器移植法施行後では, 2001 年 1 月から 2018 年 2 月までに 63 例の脳死ドナーからの膵臟移植を 行っている。 その内訳は, 膵腎同時移植 (simultaneous pancreas and kidney transplantation : SPK) 54 例, 腎移植後膵藏移植 (pancreas after kidney transplantation：PAK） 9 例であった. 膵単独移植（pancreas transplantation alone：PTA）は 1 例も行って いない. 今回の検討では脳死ドナーからの膵臟移植
63 例を対象とした。

本邦では 1 型糖尿病で糖尿病性腎症から透析導入 となった症例は SPKで待機リストに登録されてい る. また, 1 型糖尿病で糖尿病性腎症から腎不全と なったあとに生体腎移植または献腎移植を受けた症例は PAKで待機リストに登録されている。臟器提供候補者（脳死ドナー）が発生した際に，日本臟器移植ネットワークでレシピエントが選定され，SPK または PAK の膵臓移植が施行される. SPK の症例 と PAK の症例を比較し, グラフトロスの原因を 探った．膵グラフトのグラフトロスはインスリンの 投与が再開された時期，腎グラフトのグラフトロス は透析が再開された時期と，それぞれ定義した。膵 グラフトと SPK 症例の腎グラフトの生着率, 患者生存率を調べた。 さらに生着率と生存率について, 当教室の成績と国内外の成績を比較した. さらにわれ われ独自のドナー選択基準についても検討した。本研究は, 後ろ向き観察研究であり, 東京女子医科大学の倫理委員会の承認を得て行われた（承認番号 4887,2018 年 8 月 6 日).

統計解析には Mann-Whitney 検定および $\chi^{2}$ 検定 を用い, 生着率, 生存率は Kaplan-Meier 法により算出した.

## 結果

膵臟移植 63 例のレシピエントの内訳は, 男性 20

Table 1 Clinical characteristics of pancreatic transplant patients

Operative time was significantly longer for SPK than for PAK.

*SPK: simultaneous pancreas and kidney transplantation, **PAK: pancreas after kidney transplantation, ***BMI: body mass index, ****TIT: total ischemic time, *****ED/BD: enteric drainage/bladder drainage.

例，女性 43 例，平均年齢 44 歳，SPK54 例，PAK9 例であった. SPKと PAKの症例の詳細を Table 1 に示す。手術時間は, SPK 平均 6 時間 29 分, PAK 平均 4 時間 26 分, $\mathrm{SPK}+\mathrm{PAK}$ 平均 6 時間 12 分で, PAKよりSPK の方が統計学的に有意に長かった.出血量と移植膵の総虚血時間 (total ischemic time: TIT）はSPKとPAKに差を認めなかった. SPK の膵液の腸管ドレナージ (enteric drainage：ED) は 34 例, 膀胱ドレナージ（bladder drainage：BD）は

は $\mathrm{BD} 20$ 例中 9 例であった. $\mathrm{PAK}$ では $\mathrm{ED} 4$ 例, $\mathrm{BD}$ 5 例であった. ほとんどの症例で手術直後よりイン スリンの分泌を認めた. 術後経過のなかでステロイ ドの使用や経口摂取の開始とともに，ランゲルハン 入島 $\beta$ 細胞の疲弊防止を目的として必要に応じて インスリンを追加投与したが, 術後最長 3 か月で離脱が可能であった。

膵臟移植 63 例中 14 例の膵グラフトがグラフトロ スとなっている(Table 2). SPK と PAK とに分けて みると, SPKが 54 例中 9 例 (16.7\%), PAKが 9 例中 5 例 (55.6\%) であり，後者でより多いグラフト ロスを認めた．移植膵グラフトロスの原因を SPK と PAKに分けてみると, SPK では感染症 3 例, 慢性拒絶反応 2 例, 1 型糖尿病の再発 2 例, 急性拒絶反応 1 例, グラフト膵炎 1 例であり, PAK では血栓症 4 例, 慢性拒絶反応 1 例であった. 当教室のグラフト ロスと本邦膵移植症例 4 のグラフトロスを比較した ところ, SPKでは脺グラフトロスの割合が当教室 $16.7 \%$ に対し, 本邦 $15.5 \%$ と同等であった. 膵単独移植では, 当教室の PAK $55.6 \%$ の膵グラフトロスに対
して，本邦では $\mathrm{PAK}+\mathrm{PTA}$ の $44.2 \%$ にグラフトロ スを認めた。

他の術後合併症としては, グラフト血栓症による 膵グラフト摘出後に真菌感染性の腸骨動脈仮性動脈瘤 1 例と, 慢性拒絶反応によるグラフト廃絶後の非真菌性腸骨動脈仮性動脈瘤 1 例を経験した. 2 例と も interventional radiology (IVR) により治療し軽快 している. 術後合併症により治療困難であった症例 として, 愺臟移植後早期にグラフト十二指腸穿孔を きたし， 4 回の修復手術を必要とした症例を経験し たが, 結果的に脺グラフトは温存することができ $た^{5)}$.

当教室の膵藏移植の 1 年, 3 年, 5 年, 10 年の膵グ ラフト生着率は, $87.1 \%, 83.2 \%, 75.9 \%, 65.9 \%$ であっ た. SPKと PAKに分けると, SPK の 1 年, 3 年, 5 年, 10 年生着率は, $92.3 \%, 87.7 \%, 83.1 \%, 71.1 \%$, PAK の 1 年, 3 年, 5 年生着率は, $55.5 \%, 55.5 \%$, 37.0\% であった（Fig. 2).

一方, SPK の移植腎の成績については, 54 例中 5 例で腎グラフトがグラフトロスになっている. 5 例 ともグラフトロスの原因は拒絶反応であった. SPK の 1 年, 3 年, 5 年, 10 年の腎グラフト生着率は, それ ぞれ $98.0 \%, 95.5 \%, 91.5 \%, 91.5 \%$ であった (Fig. 3).本邦膵移植症例登録報告 ${ }^{4}$ によると, 2000 年から 2016 年末までに本邦で実施された脳死下, 心停止下 での SPK232 例の 1 年, 3 年, 5 年の腎グラフト生着率は, $94.2 \%, 94.2 \%, 90.8 \%$ であったので，SPK の腎グラフトの生着率は当教室が本邦の成績を上回っていた。

63 例中 2 例が死亡した. 死亡した 1 例は PAK で,

Table 2 Causes of pancreatic graft loss

Pancreatic graft loss at our institution as of February 2018

Pancreatic graft loss in Japan as of February $2018^{4}$

The graft loss rate for SPK was $16.7 \%$ at our institution and $15.5 \%$ in Japan. The graft loss rate for PAK was $55.6 \%$ at our institution and the rate for PAK/PTA in Japan was $44.2 \%$. SPK: simultaneous pancreas and kidney transplantation, PAK: pancreas after kidney transplantation, PTA: pancreas transplantation alone.

## Pancreatic graft survival

Fig. 2 Pancreatic graft survival rate at our institution: SPK vs. PAK as of February 2018 The 1-, 3-, 5-, and 10-year pancreatic graft survival rates for SPK are $92.3 \%, 87.7 \%, 83.1 \%$, respectively, and $71.1 \%$, and the 1 -, 3 -, and 5 -year pancreatic graft survival rates for PAK are $55.5 \%, 55.5 \%$, and $37.0 \%$, respectively.

Fig. 3 Renal graft survival rates for SPK at our institution as of February 2018 The 1-, 3-, 5-, and 10-year renal graft survival rates for SPK were $98.0 \%, 95.5 \%, 91.5 \%$, and $91.5 \%$, respectively.

移植 4 年後に脳腫瘍にて手術を行ったが，その後 2 年で腫瘍死した. Death with functioning graft で あった。死亡例の別の 1 例は, SPKで，膵腎ともに 拒絶反応でグラフトロスとなった後, 膵腎再移植待機中に低血糖発作によると思われる突然死であっ た. 膵移植から 12 年後の死亡であった. 患者生存率 については, 5 年生存率が $100 \%$ であり, 10 年生存率は $92.9 \%$ であった. 本邦膵移植症例登録報告 ${ }^{4}$ に よると, 2000 年から 2016 年末までに本邦で実施さ れた脳死下, 心停止下での愺臟移植 284 例の, 1 年, 3 年, 5 年の生存率は, $96.3 \%, 95.8 \%, 95.2 \%$ であっ たので, 生存率は当教室が本邦の成績を上回ってい た.

当教室の愺臟移植の成績を海外・他施設と比較し た(Table 3). SPK と PAK の生着率を世界, 本邦,当教室で比較した. United Network of Organ Sharing (UNOS)/International Pancreas Transplant Registry (IPTR)の報告2)によると, 2010 年から 2014 年の全世界の愺臟移植 4,197 例のうち SPK は 3,762 例, PAK は 435 例であった. 世界の SPK の 1 年, 3 年生着率は, $89.1 \%, 82.2 \%$ であった。本邦のそれ" は, $87.5 \%, 86.4 \%$ で, 当教室は, $92.3 \%, 87.7 \%$ であ り，本邦も当教室も海外と比べても優っていた。世界の PAK の 1 年, 3 年生着率は, $84.4 \%, 75.4 \%$ で あった。本邦では, $86.5 \%, 64.5 \%$ で, 当教室では 55.5\%, 55.5\%と, PAKの成績は劣っていた. SPK
の腎グラフトの生着率を海外，他施設と比較したと ころ, 世界の 1 年, 3 年の生着率は, $95.5 \%, 88.5 \%$.本邦の 1 年, 3 年, 5 年生着率は $94.2 \%, 94.2 \%, 90.8 \%$,当教室のそれは, $98.0 \%, 95.5 \%, 91.5 \%$ であった.ま た, 当教室の膵藏移植後の 1 年, 3 年, 5 年生存率は いずれも $100 \%$ であった.

## 考 察

インスリン分泌が廃絶した 1 型糖尿病患者に対し ては, 生命維持の上でインスリン治療が必須である.現行の強化インスリン療法では達成不可能な, 正常 の血糖日内変動を達成しうる islet replacement therapy として, 膵藏移植と膵島移植がすでに臨床例で行われている. 膵臟移植では通常移植直後から インスリンの分泌が確認される．多くの患者で数か 月以内にインスリン注射が不要となり, ほぼ正常の 血糖日内変動を示すようになる。頻回のインスリン 注射や自己血糖測定, 高血糖や低血糖症状からも解放されるため QOL が著しく改善する ${ }^{6}$. 今後人工膵臟や再生医療への期待も高まるが, 現在では膵臟移植が 1 型糖尿病に対する唯一確立された根治療法と して広く認識されている゙。

日本臟器移植ネットワーグによると, 2018 年 2 月 28 日現在, 国内の膵藏移植の移植希望登録者数 は, 膵腎同時移植 162 名, 膵単独移植 43 名, 合計で 205 名である. うち当教室での膵臟移植希望登録者数は 65 名であり, 国内の膵藏移植希望者の 3 分の 1

Table 3 Pancreatic and renal graft survival rates and patient survival rates

Comparison between US/non-US, Japan, and our institution US/non-US: (January 2010-December 2014)2); Japan: (April 2000-December 2016)4); our institution: (January 2001-February 2018) Pancreatic and renal graft survival rates for SPK and patient survival rates at our institution were superior to those in the US/non-US and Japan. On the other hand, the pancreatic graft survival rate for PAK at our institution was inferior to that in the US/non-US and Japan.

近くが当教室での膵臟移植を希望し登録しているこ とになる。本学糖尿病・代謝内科との診療連携によ り,1 型糖尿病患者からの希望があれば, 病態を評価 し移植登録の申請を行っている。

当教室で経験した脳死ドナーからの膵臟移植 63 例中 14 例が機能廃絶となっているが, その原因は,血栓症 4 例, 拒絶反応 4 例, 感染症 3 例, 1 型糖尿病 の再発 2 例, グラフト膵炎 1 例であった. 特に血栓症については, 膵藏グラフトの臟器が軟らかく圧迫 を受けやすく屈曲も起こしやすいこと, 腸管や脾藏 からの血流がなくなるため門脈の血流が遅いことな どから，膵グラフトは血栓形成を起こしやすい環境 にある9). 血栓症の発症時期は術後早期が多く, 発症 した場合はグラフト摘出となる可能性があるため,迅速な対応が必要である ${ }^{10111}$. 抗凝固療法をいっさい 行わないとする施設もあるが, 当教室では術後半日経過して明らかな出血を認めない場合、ヘパリンの 持続投与を開始している. 活性化部分トロンボプ ラスチン時間 (activated partial thromboplastin time : APTT) でコントロールの 1.5 倍から 2.0 倍で 投与量を調整した後, 1 週間ほどしてワーファリン の内服に移行している. 当教室の PAK9 例中 4 例
が, 移植後早期の門脈血栓症で移植膵の摘出を余儀 なくされた. それにより, 当教室の PAK の生着率 は, 国内外と比較して特に 1 年後, 3 年後で劣ってい た. 術式に他施設と明らかな相違点は見出せず, 術後療法でも特に相違はない. 今後の対策として, 右腸骨窩にすでに腎移植がされていて, PAKとして左腸骨窩に膵臓を移植せざるを得ない場合，後腹膜腔 ではなく腹腔内に移植床を作成して腹腔内に移植す る方法や，門脈延長を行い充分な長さの門脈を確保 する方法などを考えている。また，PAKでは SPK と比較して, 腎不全に伴う出血傾向がないかまたは 少ないと考えられるため, SPK よりも術後抗凝固療法を強化してきたが, PAK の場合, 術後抗凝固療法 を現在の方法よりさらに強化する必要があり，今後 の検討課題である.

慢性拒絶反応で 3 例, 急性拒絶反応で 1 例, 膵藏 のグラフトロスを経験した. 膵藏の針生検は肝臟や 腎臟と比較してリスクがやや高く, 容易には施行で きない.したがって拒絶反応の早期診断は困難であ り，インスリンが必要なほど膵機能が悪化した時に は, 回復不可能な状態に達していることが多い. 当教室では, 膵移植を開始した当初, 膵液のドレナー

ジを膀胱ドレナージとして，尿中アミラーゼ濃度を 拒絶反応の指標とした．また経尿道的に，膀胱に吻合したグラフト十二指腸粘膜を生検して拒絶反応の 早期診断に役立てた。一方膀胱ドレナージでは，血尿や尿路感染症, 代謝性アシドーシスなどが起こり やすく, 抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン (antihuman thymocyte immunoglobulin, rabbit : rATG) を導入療法に使用するようになって拒絶反応が減少 したこともあり，現在はグラフト十二指腸を回腸に 吻合する腸管ドレナージを主に行っている.

術後合併症として 2 例の腸骨動脈仮性動脈瘤を経験しIVRにより治療し軽快した。当教室での仮性動脈瘤の発症率は, 63 例中 2 例, $3.2 \%$ と少ないが, Lubezky ら ${ }^{12}$ によると, 膵藏移植後の仮性動脈瘤の 発症率は $8 \%$ ほどであり，発症した場合はグラフト 生着や手術関連死亡に直結する重大合併症であると している.

PAK9 例のうちグラフト血栓症で 4 例, 拒絶反応 で 1 例, 計 5 例でグラフトロスとなった. PAK の移植成績は海外でも国内の他施設でも成績が悪く，今後の課題である. 左腸骨窩に膵臟を移植することが $\mathrm{SPK}$ に比べて多く, 解剖学的血管走行などの問題か ら門脈血栓症を発症しやすいのではないかと考えら れている。抗凝固療法を術直後から開始するのが良 いのか，門脈を延長して吻合するのが良いのか，後腹膜腔ではなく腹腔内に移植した方が良いのか，血管吻合を腸骨動静脈ではなく大動静脈に吻合した方 が良いのかなど，解決すべき問題点が多い。

膵臟は, 虚血・再灌流障害に由来する毛細血管内皮細胞障害や膵害質の浮腫・虚血をきたしやすく, その結果, 血管内血栓を形成しやすい臟器である. したがってドナーの条件によって移植成績が大きく 左右される可能性が生じる. 現在の日本では, 提供 される藏器の質という点から見ると, 必ずしもすべ ての膵臟グラフトが移植に適しているとは言えな い. なかには高齢ドナーであったり，耐糖能障害が あったりすることも事実である，膵臟移植における マージナルドナーの定義としては, ミネソタ大学の, (1)年齢が 45 歳以上, (2)死因が脳血管疾患のいずれか に該当13, ピッツバーグ大学の, (1)年齢が 45 歳以上, (2)大量あるいは複数の昇圧剤が必要な循環動態不安定例, (3)心停止ドナーのいずれかに該当14 などが代表的なものである. 2017 年の日本膵・膵島移植研究会での伊藤らの報告4 によると, 生体を除く 284 例中 179 例 (63.0\%) がマージナルケースであったとして
いる，人口に対するドナーの少ないわが国では，欧米に比べて悪条件のもとで移植を実施していると言 わざるを得ない状況である。 それにもかかわらず当教室の成績もわが国の成績も欧米と比較して遜色の ない結果である. 特に当教室の SPK の症例に関して は, 1 年, 3 年, 5 年生着率とも, 国内外のそれと比較して優っていた. 以前より, 米国のマージナルド ナーの基準はわが国の現状に沿ったものではないと 考えられており, 当教室としても独自にマージナル ドナーの基準を考案し活用している ${ }^{15}$.われわれが マージナルドナーの基準としている項目は, 年齢が 60 歳以上, 死因が脳血管疾患, BMI が 25 以上, 心停止時間の有無である．実際にはこれらの基準とレ シピエントの状態とを加味して，慎重に適応を検討 し総合的に判断している。

## 結 論

わが国では欧米の基準でいういわゆるマージナル ドナーが多く, ドナーの条件は必ずしも良好である とは言えないが, 当教室の成績もわが国の成績も欧米と比較して遜色がないと考えられた. SPK に関し て言えば，当教室の膵腎グラフトの生着率は欧米や 本邦のそれを上回っていた. なお PAK は, 当教室の 生着率は欧米や本邦のそれと同様に決して良好とは 言えず，今後の成績の向上が急務である. 膵臟移植 は他の腹部臟器の移植と比較しても周術期管理は容易ではなく, 突然の血栓症の発症や拒絶反応の診断治療など多くの解決すべき問題点が残されている.

しかし, 愺藏移植は 1 型糖尿病患者にとって究極の 治療法であるため，今後もわが国において糖尿病治療の一つとしてその普及が期待される ${ }^{16117}$.

開示すべき利益相反状態はない

## 文 献

1) Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK et al: Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery 61: 827-837, 1967

2) Gruessner AC, Gruessner RW: Pancreas Transplantation of US and Non-US Cases from 2005 to 2014 as Reported to the United Network for Organ Sharing (UNOS) and the International Pancreas Transplant Registry (IPTR). Rev Diabet Stud 13: 35-58, 2016

3) Teraoka S, Babazono T, Tomonaga $O$ et al: Donor criteria and technical aspects of procurement in combined pancreas and kidney transplantation from non-heart beating cadavers. Transplant Proc 27: 3097-3100, 1995

4) 日本膵・膵島移植研究会膵臟移植班: 本邦膵移植
症例登録報告 (2017)。移植 52 : 161-168, 2017

5) Sannomiya A, Nakajima I, Ogawa $Y$ et al: Duodenal graft perforation after simultaneous pancreaskidney transplantation. Case Rep Transplant 2017: 5681251, 2017

6) Nyumura I, Babazono T, Tauchi E et al: Quality of life in Japanese patients with type 1 diabetes and end-stage renal disease undergoing simultaneous pancreas and kidney transplantation. Diabetol Int 8: 268-274, 2017

7）森 友実, 横山陽一, 西脇 唯ほか：1 型糖尿病に対 する根治療法. 東女医大誌 87 ：E168-E174, 2017

8) 日本藏器移植ネットワーク. http://www.jotnw.or. $\mathrm{jp} /$ datafile/index.html（参照 2018 年 11 月 12 日）

9) 三宮彰仁：膵腎同時移植後管理. ICU と CCU 39 : 683-688, 2015

10) Humar A, Ramcharan T, Kandaswamy $R$ et al: Technical failure after pancreas transplants: why grafts fail and the risk factors--a multivariate analysis. Transplantation 78: 1188-1192, 2004

11) Farney AC, Rogers J, Stratta RJ et al: Pancreas graft thrombosis: causes, prevention, diagnosis, and intervention. Curr Opin Organ Transplant 17: 8792, 2012

12) Lubezky N, Goykhman Y, Nakache R et al: Early and late presentations of graft arterial pseudoaneurysm following pancreatic transplantation. World $\mathrm{J}$ Surg 37: 1430-1437, 2013

13) Troppmann C, Gruessner AC, Benedetti E et al: Vascular graft thrombosis after pancreatic transplantation; Univariate and multivariate operative and nonoperative risk factor analysis. J Am Coll Surg 182: 285-316, 1996

14) Kapur S, Bonham CA, Dodson SF et al: Strategies to expand the donor pool for pancreas transplantation. Transplantation 67: 284-290, 1999

15）三宮彰仁, 小山一郎, 中島一朗ほか：膵藏移植にお けるマージナルドナーの基準. 移植 50 : 405-410, 2015

16）中島一朗, 浂之上昌平: 膵臟移植の諸問題と展望.日外科系連会誌 $37: 7-11,2012$

17）渕之上昌平, 中島一朗, 入村 泉ほか: 移植と最先端医療移植（6）膵腎同時移植. 東女医大誌 $\mathbf{8 4}$ : 115-121, 2014


# 第 83 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「『未来の社会創造』 21 世紀の医療の姿と社会デザイン」

（2）国民皆保険の将来一人口構造の変容と医療政策の課題一

\author{
政策研究大学院大学 \\ 官崎箪兼治
}

政策は未来に向けた選択であるが，未来の条件は 現在と同じではない。日本は既に超高齢・人口減少社会に突入しているが, 今後人口減少は加速し 2040 年以降は毎年 90 万人以上減少すると見込まれる.総人口の減少以上に深刻なのは人口構成の変化であ る. 高齢者数は 2040 年頃まで増加する一方, 生産年齢人口や年少人口が激減する。これに伴い老年人口 の生産年齢人口に対する比率は急増し, 2065 年には 1 人の高齢者 (老年人口) を 1.3 人の現役（生産年齢人口）で支える社会を迎えることになると見达まれ る (Table 1 を参照).

人口構造の変容は医療に直接あるいは経済等のバ イパスを通じ間接的に甚大な影響を及ぼす。わが国 は 1961 年に国民皆保険を実現し，さらに 1973 年に かけて給付内容等の充実を図った. それが可能で あった最大の理由は 1955 年からオイルショックが 起きた 1973 年まで長期にわたる高度経済成長が あったからであるが，そのファンダメンタル（基底的）な要因としては，人口が増加していたことに加 え人口構成が「若かった」ことが挙げられる。たと えば, 1961 年, 1973 年の高齢化率は, それぞれ $5.8 \%, 7.5$ \%と低く, しかも 1961 年から 1973 年にか けて,「団塊の世代」(1947 年から 1949 年生まれの世代）が年少人口から生産年齢人口に移行したことに より生産年齢人口比率は $64.4 \%$ から $68.2 \%$ に上昇 した(Fig. 1 を参照)、いずれにせよ, 1961 から 1973 年にかけて国民皆保険が実現・成熟した要因は社会経済が「右肩上がり」であったことにあるが，これ は「逆も真なり」である。すなわち，超高齢化・人口減少が加速し社会経済が「右肩下がり」になれば，国民皆保険が形骸化するリスクがある。医療政策の 課題を一口で言えば，それを回避するためのシナリ オを描きそれを着実に実行することにほかならな $\omega$.

社会保障の大きな柱は年金と医療・介護である が，厚生労働省が 2012 年 3 月に発表した「社会保障 に係る費用の将来推計の改定」によれば，2012 年度 から 2025 年度の社会保障給付費の増加分の 4 分の 3 は医療・介護が占めると推計されている.つまり,社会保障の持続可能性の焦点は年金よりも医療・介護に移る。また，お金の移転というファイナンスだ けの仕組みである年金制度と異なり, 医療・介護制度はファイナンスの前にサービスの提供（デリバ リー）が存在するという大きな特徴がある. 財政制約と並んで, 生産年齢人口が減少するなかで医療。介護の人的資源の制約（人手不足）も深刻な問題と なろう。

2025 年には「団塊の世代」がすべて 75 歳以上とな るため, 厚生労働省は「2025 年問題」を強調してい るが，医療提供体制の改革は着手から完成まで 10 年程度かかる。したがって, 残された時間はまった くない.また, 2018 年度は, 次期医療計画の策定,医療費適正化計画, 国民健康保険の改正（ポイント は都道府県が財政責任を担う）の施行，診療報酬と 介護報酬の同時改定等の「結節点」となっており， この $2 \cdot 3$ 年が正念場である.

医療の高度化の要請に対応するためには医療密度 を高める必要があり，医療機能の分化・集約化は必須である。また，超高齢社会では「治す医療」だけ ではなく「生活を支える医療」も必要になる。羊の ためには，狭義の医療だけでなく，保健・介護・福祉・就労, さらには「まちづくり」まで視野に入れ た総合的な取り組みが必要となる.

わが国の医療提供体制の改革はもっぱら診療報酬 に依存してきたといっても過言ではないが, 診療報酬一本槍の手法では限界がある。地域医療構想や医

Table 1 Key Indicators of Population Projection

} & \multicolumn{4}{|c|}{3 population divisions } & \multirow[b]{2}{*}{} & \multirow[b]{2}{*}{} & \multirow[b]{2}{*}{} \\

Note: Figures in the parentheses are the values when the values of 2015 are set to be 100 .

Source: Population Projection for Japan (Projection in 2017) by Institute of Population and Social Security Research (In case of median birth and median death).

Fig. 1 Japan’s Population (Total and Age Group) 1872-2115

療介護総合確保基金にみられるように計画的手法や 補助金的手法との「ポリシーミックス」が強調され ているゆえんである。ただし，それぞれの政策手法 は一長一短があり，日本の医療提供体制は民間セク ター中心であること等を考えると，今後とも診療報酬は重要な意義を有することに留意すべきである。 また，計画的手法や補助金的手法の実効性を確保す るには，高度な企画能力と調整能力を有する自治体 の医療人材の育成は喫緊の課題である.

制度は「お上」から与えられるものではない。ま
た, 制度は一度創れば終わりではない。制度は日々創るものである。さらに言えば，「医療は医学の社会的適用である」という言葉があるが，適用すべき社会経済が一変すれば，医学や医療のあり方そのもの の見直しが迫られる。国民皆保険を将来にわたり堅持するためには，医療関係者はもとょり国民一人ひ とりが当事者意識をもって臨むことが不可欠であ る. その意味では，日本の国民皆保険の将来は真の 民主主義の成熟と表裏の関係にあると言うべきであ る.


# 最終講義
## 胎盤の病理のトピックス

## 東京女子医科大学東医療センター病理診断科

(受理 平成 30 年 10 月 19 日)

## Final Lecture

Some Topics for the Placental Pathology

## Mariko FUJIBAYASHI

Department of Pathology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East

Recent studies have elucidated the pathophysiology of the common placental disorders. It is believed that gestational hypertension, also known as preeclampsia, is a two-stage disease. Inadequate migration of the trophoblasts induces defective remodeling of the uterine spiral arteries. The poorly perfused and re-perfused placenta (Stage 1) produces antiangiogenic factors that cause maternal endothelial dysfunction (Stage 2). It has been hypothesized that a luck of fetomaternal immune tolerance leads to insufficient trophoblastic differentiation.

Another placental disorder is chronic villitis or villitis of unknown etiology. The diagnosis of severe chronic villitis is important to the clinician because it causes intrauterine growth restriction, fetal death, and neonatal neurological impairment. These lesions could be of immune origin. It has been reported that the pathogenesis of chronic placentitis is the maternal anti-fetal cellular and antibody-mediated rejection.

Disorders of gestational immune tolerance underlie these two placental diorders.

Key Words: preeclampsia, trophoblastic differentiation, chronic villitis, rejection, immune tolerance

## 緒言

主に診断病理医として全臟器の診断に携わりなが ら，胎盤の研究と診断に特別な興味を持って関わっ てきた 35 年間を振り返り, 胎盤研究の進歩と話題を 2 つのテーマに絞って述べる. 胎盤はわずか 40 週間 しか存続しない臟器であるが，他の臟器と変わらぬ ほどの病態・疾患があり，大筋では病理学総論に 則って分類される（Table 1)。しかし, 病態の解明 が進むにつれて分類も変わってくる．多岐にわたる 胎盤の異常の中で，臨床的に非常に有名な「妊娠高血圧」の胎盤と，臨床的な認知度が低い「慢性胎盤

炎 (特に慢性絨毛炎)」を取り上げる。

## 妊娠高血圧（preeclampsia）

胎览が存在しない全胞状奇胎でも妊娠高血圧が発症する。また胎盤が除去されると妊娠高血圧は消失 してしまう。この事実は妊娠高血圧の発症には胎览 は必要ないが，胎盤の存在が不可欠であることを示 している. 妊娠高血圧が二段階の機序で発症するこ とが知られてきた。

## 1. 妊娠高血圧発症の第一段階

第一段階は栄養膜細胞（trophoblast）の侵入が妨 げられることによって起きる「螺旋動脈の改変不全」 である。受精卵は栄養膜細胞となる外細胞塊と, 胎览になる内細胞塊に分かれた胚盤胞 (blastocyst)と して着床する，着床部では受胎 9 日目頃に栄養膜細胞層に裂孔ができ始め，13 日頃に裂孔が癒合拡大 し, 裂孔に母体血が流入して䋐毛間腔となる。着床部では栄養膜細胞の幹細胞である細胞性栄養膜細胞 が増殖して細胞柱を形成し, さらに妊娠 $4 \sim 5$ 週には 絨毛外栄養膜細胞へ分化する (Fig. 1)。絨毛外栄養膜細胞への分化はシグナル伝達経路や転写因子の複雑なネットワークによって進行する。分化には多く

Table 1 Classification of placental diseases

Metabolic diseases (Maternal diabetes, Fetal metabolic storage diseases)

Placental neoplasms and metastatic neoplasms
の分子，すなわちサイトカイン，接着分子，細胞外基質が変化し, metalloproteinase, 酸素濃度の変化,酸素感受性転換因子 (hypoxia-inducible factor 1 alfa：HIF-1 $\alpha$ ), 非古典的主要組織適合性抗原 (major histocompatibility complex：MHC) クラスI分子. (クラス Ib)の) human leukocyte antigen (HLA-G),膜関連タンパク質の semaphorin 3B などが関わり， また脱落膜間質細胞, 組織球，NK（natural killer）細胞, NK 細胞が発現する killer immunoglobulin-like receptor（KIR）メンバーなどが栄養膜細胞の侵入 を調節している ${ }^{122}$.

妊娠期間を 3 つに分けた第 I期（1 $1^{\text {st }}$ trimester）の 終わりまでは，正常では螺旋動脈が胎盤に開口する 部分に絨毛外栄養膜細胞が栓（蓋）を形成して開口部を塞いでいる（Fig. 2a）そのため胎盤，胎监は栓 （蓋）の隙間からの浸み出しや, 脱落膜の autocrine/ paracrine nutrition によって栄養され, 胎盤は低酸素状態に置かれて胎坚を酸化ストレスから守ってい る. 妊娠 13 週の終わり頃までには螺旋動脈が胎盤に 開口する部分の栓（蓋）はなくなり，同じ頃に絨毛外栄養膜細胞が (恐らく血管内腔に入り, 内腔から)螺旋動脈の壁に侵入し, 血管壁の平滑筋・弾性線維 を破壊して螺旋動脈は柔らかい拡張性の血管に変化 する。これを「妊娠による生理的改変」と呼び，妊娠 18 20 週に完成する (Fig. 2b)。

妊娠高血圧では絨毛外栄養膜細胞の螺旋動脈への

Fig. 1 Schematic diagram of trophoblastic differentiation at the maternal-fetal interface in normal pregnancy

Fig. 2

a: The trophoblastic shell, plugs (arrow) the ends of the uteroplacental vessels (yellow broken line). 8th week of gestation. H \& E. $200 \times$ (original magnification). b: Enovascular invasion of the extravillous trophoblast involves the replacement of vascular smooth muscle and endothelial cells, and transforms the muscular type arteries into dilated arteries. 17th week of gestation. H \& E. $100 \times$ (original magnification).

## Under-expression of HLA-C, HLA-G and Regulatory T cell on Extravillous trophoblasts

Increased activity of Cytotoxic T cell, NK cell, Dendritic cell, Histiocyte etc.

## Defective trophoblast differentiation

Fig. 3 Immunological aspect of abnormal remodeling of spiral arteries

Fig. 4 In preeclampsia, the vessels remain narrow and of the muscular type at the maternal-fetal interface (the basal plate). 36th week of gestation. H \& E. $40 \times$ (inside. $100 \times$ ) (original magnification).

Fig. 5 Schematic diagram of the spiral artery transformation in normal pregnancy and in pregnancy with preeclampsia. Adapted from reference 3.

Fig. 6 Levels of circulating biomarkers induced by syncytiotrophoblastic stress. Modified from reference 4.

Fig. 7

a. Atherosis of the spiral arteries from the preeclamptic placenta. Fibrinoid necrosis of the vessel wall with subendothelial or foamy mural macrophages. H \& E. $40 \times$ (Left). $200 \times$ (Right).

b. A low-magnification view shows the elongated, thin villi with a few capillaries in each villous cross section, and the unusually wide intervillous space in the early onset preeclampsia in pregnancy. $\mathrm{H} \& \mathrm{E} .40 \times$ (original magnification).

侵入が抑制され，生理的改変が大きく阻害されてい る。栄養膜細胞の分化に異常があり, その原因は免疫宽容機構の破綻であると言われる。自己・非自己 の識別は MHCを介して行われている. 胎坚の $\mathrm{MHC}$ の半分は母由来，半分は父由来なので母体にとって 胎览は半分異物（semi-allograft）である。胎坚が母体の免疫細胞から攻撃されないためには，父由来の 抗原に対して特異的な免疫寛容が成立していること が必要である。胎盤には免疫学的障壁作用がある. すなわち絨毛外栄養膜細胞以外の栄養膜細胞（合胞性栄養膜細胞と細胞性栄養膜細胞）には MHC クラ ス I 分子も MHC クラス II 分子も発現しない。一方

Fig. 8

a. In a case of late onset preeclampsia, the terminal villi show increased branching. This results in the appearance of numerous small sections, with highly capillarized terminal villi (Right). Distal villi also show agglomeration of the syncytial nuclei (Left). H \& E. 40 $\times$ (original magnification).

b. The number of terminal villi and syncytial knots are increased at the 40th week of gestation (Left, H \& E. $40 \times$ of original magnification). Terminal villi are congested and fully capillarized (Right, H \& E. 100 $\times$ of original magnification).

で絨毛外栄養膜細胞には MHC クラス Ia の HLA-C, MHC クラス Ib の HLA-G, HLA-Eが発現し, HLA-C は $\mathrm{NK}$ 細胞の抑制性受容体に結合して $\mathrm{NK}$ 細胞の細胞傷害活性を抑制する. HLA-G も同様に, 細胞傷害性 T リンパ球 (CD8 陽性) や $\mathrm{NK}$ 細胞の活性を抑制 する. 脱落膜内の制御性 T リンパ球 (regulatory T cell : Treg), 組織球, 樹状細胞も免疫寞容の役割を 担い, HLA-G が脱落膜の樹状細胞, 組織球, NK 細胞 の leukocyte immunoglobulin-like receptor （LILR）に結合してそれらの細胞からの炎症性サイ トカインの分泌を抑制する，妊娠高血圧では絨毛外

Table 2 Overview of chronic villitis
- Gershon, Strauss (1961). Structural changes in Placental insufficiency syndrome. Chronic villous inflammation, fibrin deposition and local obliteration of the circulation
- Altshuler, Russell (1975). Villitis of unknown etiology: lack of evidence for an underlying microbial etiology
- Redline, Patterson (1993). Villitis of unknown etiology is a T cell-mediated immune response
- Definition: Destructive villitis with fibrinoid, Infiltration of lymphocyte into chorionic villi, multifocal

Fig. 9

a. In chronic villitis, several terminal villi are infiltrated by the lymphocytes with perivillous deposition of fibrinoid material. The intervillous space contains histiocytes (arrow) . H \& E. $200 \times$ (original magnification). b. Sometimes proximal villi are affected and associated with vascular occlusion (arrow). H \& E. $200 \times$ (original magnification).

Fig. 10

a. In chronic villitis, immunostaining shows more $\mathrm{CD8}$ positive lymphocytes than CD4 positive lymphocytes. $200 \times$ (original magnification).

b. CD68 immunostaining, a marker for histiocytes, reveals the histiocytes infiltrating the chorionic villi and intervillous space. $200 \times$ (original magnification).

て，妊娠高血圧では絨毛間腔への開口部において中膜平滑筋が保たれ，拡張していない螺旋動脈が存在 する (Fig. 4). 第二段階は螺旋動脈の改変障害によ る子宮胎盤循環不全と, 胎盤の酸化ストレス（活性酸素が産生されて組織が傷害されること)であるが,最近では螺旋動脈の改変によって胎盤に流入する血液量が増えることが重要なのではなく，開口部で血

Fig. 11 A chart of chronic villitis illustrates maternal anti-fetal rejection through the placenta. Maternal CD8 + T cells (red) infiltrate into the villi and release cytotoxic granules (granzyme and perforin). Subsequently, the villous histiocytes are activated, and release chemokines within the chorionic villi, and then increase chemokines in fetal and maternal plasma. These events result from the cellular and/or humoral immune responses. Humoral responses involve complement activation as deposition of $\mathrm{C} 4 \mathrm{~d}$ and demonstrate maternal anti-fetal antibodies.

流速度が減少することが重要であると言われている (Fig. 5) ${ }^{3}$. 母体血液が速い速度で胎盤に流入する と, 酸化ストレスが強くなり，また乱流や間欠的な 潅流が生じて絨毛間腔に虚血再潅流傷害が起きる。 それによって䋐毛の合胞性栄養膜細胞は自然の老化 の範囲を越えて傷害され, stress-induced geneを発現し，抗血管増殖因子である可溶性血管増殖因子 (vascular endothelial growth factor : VEGF) 受容体 1 ( =可溶性 $\mathrm{fms}$ 様チロシンキナーゼ 1 : sFlt-1),可溶性エンドグリンを増加させ, 反対に血管新生促進因子の胎盤增殖因子 (placental growth factor： PlGF), VEGF を減少させる. 保存されていた血清 を使って，正常血圧の妊婦に比べ，妊娠高血圧の娃婦では可溶性 VEGF 受容体 1 （sFlt-1）が増加して おり，フリーの PIGF, VEGF は減少していること が観察される $(\text { Fig. 6 })^{4)}$.

1）可溶性 VEGF 受容体 1, 可溶性エンドグリンが もたらす全身性血管内皮細胞傷害

両者の血中での増加が母体の全身の血管内皮細胞傷害を起こし, 多藏器に障害をもたらし, 後年の心血管障害, 腎機能障害, 甲状腺機能低下症の原因と なるという報告が相次いでいる。娩出された胎盤の 壁脱落膜や着床部の脱落膜に螺旋動脈のアテローシ
ス，すなわち血管壁のフィブリノイド変性と血管壁内のマクロファージ浸潤を特徴とする血管病変が認 められる (Fig. 7a). 血管の粥状硬化症の初期像との 類似性が指摘されているが, 病変の成立機序は解明 されていない，腎臓では糸球体毛細血管内皮細胞の 傷害像が観察されており, それ以外の臟器でも血管内皮細胞傷害による臟器障害の可能性が指摘されて いる.

2）早期発症と遅発性の違い

妊娠 34 週未満で発症する妊娠高血圧では子宮動脈の血管抵抗が高く, 絨毛の発達の異常により, 絨毛の数の減少, 絨毛の直径の減少が見られる (Fig. $7 b)$. 妊娠 34 週以降に発症する妊娠高血圧では終末絨毛の密度の増加, 非アポトーシス型のジンシチウ 么結節の増加, 終末絨毛 1 個当たりの血管断面の数 の増加が見られる (Fig. 8a). 分子生物学的レベルで は細胞性栄養膜細胞から合胞性栄養膜細胞への分化 に必要とされる transcription factor activator protein- $2 \alpha^{5}$ が早期発症例で高く, また胎盤で遺伝子エ ンハンサー領域での DNA 低メチル化が見られ先，ス トレスシグナル経路の活性化は強いが, pro-inflammatory cytokine の活性化は弱 ${ }^{7)}$, 血管内皮細胞の 遊走や血管新生を制御する VEGF 受容体 2 の細胞内

Fig. 12

a. A microscopic image of chronic villitis stained with $\mathrm{H} \& \mathrm{E}$ (Left $100 \times$ ). C4d immunoreactivity is linear along the syncytiotrophoblast surface (Right $100 \times$ ). b. No C4d immunoreactivity in an almost normal placenta at the 34th gestational week (Left. H \& E). (Right. C4d by immunohistochemistry) $100 \times$ (original magnification).

のリン酸化が六進している ${ }^{8}$, 遺伝子発現を抑制する 機能を持つ, 小さな RNAであるマイクロRNAのあ るものが増加している9), などの違いが報告されてい る. 妊娠高血圧では妊娠末期に向かって抗血管増殖因子は増殖し，血管新生促進因子は減少するが，正常妊娠でも妊娠末期に向かって抗血管増殖因子の減少と血管新生促進因子の減少が認められ，妊娠高血圧の状態に近づいているとも言える (Fig. 7). 妊娠末期では絨毛間腔の容積の増大が終末絨毛の増大に 追い付かず，子宮収縮強度も増大するために間久的 な酸素欠乏が生じる. 胎盤発育の限界, 絨毛の過密状態による低酸素・再潅流傷害が起きやすい状態に なる（Fig. 8b），妊娠末期における妊娠高血圧の突然の発症の予測が難しいのはこのような発症のメカ ニズムの差によると推論される ${ }^{10}$.

## 慢性胎盤炎（chronic placentitis）

絨毛を炎症の場とする慢性炎症は慢性䋐毛炎と呼 ばれ，絨毛内に組織球とリンパ球が浸潤する。絨毛間質の間葉系細胞から発生し, 絨毛間質に存在する 組織球は Hofbauer 細胞と呼ばれている。慢性䋐毛炎は 1960 年代に米国の Gershon と Strauss ${ }^{11}$ によっ て, 胎児の発育を妨げる胎盤病変の組織像として記載された。感染症とは無関係な絨毛炎として感染症 から区別されたのは 1975 年, Altshuler と Russel1 ${ }^{12)}$ によってである。その根拠として自己免疫疾患の女性に多い, 全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus：SLE）では頻度が 3 倍，卵子提供 の体外受精で頻度が高いことなどが挙げられてい る.またその後165種類の細菌に対する PCR primer を用いた検査が行われ，細菌が検出されなかった131.慢性絨毛炎は純粋に組織形態によって診断され，組織像の定義は細胞浸潤，フィブリノイドを伴う破壊性壊死像, 感染性䋐毛炎とは異なる巣状の分布, で ある (Table 2). Fig. 9 は末梢の絨毛炎の組織像で,絨毛の炎症細胞浸潤，フィブリノイドを伴う絨毛の 破壊性壊死が見られ，複数の終末絨毛が冒されてい る。終末絨毛より近位側の絨毛である幹絨毛が冒さ れることがあり，この場合は絨毛血管の閉塞を伴う ことがある。

同一の原因をもつ, 近縁の疾患として炎症の場が 異なる 4 つの形態があり，これらを総称して慢性胎盤炎とよぶ ${ }^{11)}$. (1)慢性絨毛炎, (2)慢性絨毛膜羊膜炎, (3)付着絨毛炎を伴う慢性脱落膜炎, (4)これらのオー バーラップ，である。（1)と(3)の頻度が高い。頻度は 文献によって差があるが，数パーセントである．病変の広がりの程度によって high grade と low grade に分けられ ${ }^{15)}$, low gradeでは妊娠満期まで無症状の ことが少なくない.

絨毛に浸潤する細胞は Tリンパ球が $45 \%$ で, CD8 陽性の細胞傷害性 T リンパ球が優勢である（Fig. 10a)。浸潤するリンパ球の約 9 割が母体由来である ことが y-chromosome-specific probeを用いた免疫染色で証明されている。組織球は絨毛に浸潤してい る細胞の $54 \%$ を占め，絨毛間腔では母体由来の組織球，絨毛間質は胎览由来の組織球が優勢であること もわかっている ${ }^{16)}$ (Fig. 10b).

絨毛に浸潤している Tリンパ球が母体由来であ ることが証明されたことから，1990 年代に慢性胎盤

## Chronic villitis

Fig. 13 Two schematic diagrams represent the probable pathophysiology of the two placental disorders for a comparison.

炎の病因として免疫宽容機構の破綻・不全説が有力 となっだ¹7).絨毛間質の組織球は抗原提示細胞とし て MHC クラス II 分子（HLA-DR，DP，DQ）を発現している。慢性絨毛炎ではこの組織球が増えてお り，組織球による抗原提示が促進されていると考え られる。また正常では合胞性栄養膜細胞に MHC ク ラスIも MHCクラスII も発現しないが, 慢性絨毛炎の胎盤では $\mathrm{MHC}$ クラスI と $\mathrm{MHC}$ クラス II の遺伝子の増加が認められる ${ }^{18}$. 慢性胎盤炎では母体血清中に胎览の HLA に対する抗体が存在し，これが 胎盤を通過して胎监に自己免疫疾患のような全身の 炎症を起こすこともある ${ }^{19}$ (Fig. 11)，母体由来の細胞傷害性 Tリンパ球 (CD8 陽性) は granzyme, perforin などの細胞傷害性顆粒を放出し, また細胞傷害性 T リンパ球の Fas リガンドに標的細胞（合胞性栄養膜細胞）表面の Fas 分子が結合して絨毛に壊死を起こす，母体血中打よび胎児血中や羊水中には ケモカインの CXCL10が増加している. このケモカ インは絨毛の組織球が産生し, 標的細胞の一つであ る Tリンパ球を絨毛へ遊走させる。これらは慢性絨毛炎が拒絶反応であるという証拠である ${ }^{18}$.

慢性絨毛炎の炎症細胞は母体由来の Tリンパ球 と, 絨毛間質の組織球が主体であるが，B リンパ球
も存在し，また付着䋐毛炎を伴う慢性脱落膜炎の病変部には形質細胞が混在している。形質細胞の役割 は確立されていないが，オーバーラップの慢性胎盤炎では体腔免疫と関係の深い Ig J 遺伝子が増加して おり, 脱落膜に浸潤する形質細胞に $\operatorname{IgA}$ 陽性像が認 められるという報告がある ${ }^{20}$.

臟器移植拒絶反応一般では前述の細胞性免疫の他 に液性免疫も関与していることが知られているる ${ }^{2122)}$ (Fig. 11). 移植拒絶反応で, 急性液性拒絶反応の指標として用いられている補体の C4d が慢性絨毛炎 で検出されるかどうか, 過去 5 年間 (2013 2017 年) の 32 例の胎盤に $\mathrm{C} 4 \mathrm{~d}$ の免疫染色を行った．妊娠週数は 33 41 週 (平均 38 週). 使用した抗体は rabbit polyclonal antiC4d (Lot No. 41203. American Research Products Inc, USA), 希积倍数200 倍であ る. ロシュベンタナ $\mathrm{CC1}(\mathrm{ph} 9)$ 熱処理による抗原賦活を行った。全例に病変部の絨毛の合胞性栄養膜細胞に線状の陽性所見が認められた (Fig. 12a)。一方対照の 23 例（29 41 週, 平均 36 週）には陽性所見が全く認められなかった（Fig. 12b），補体の活性化は抗体関連型拒絶反応が発症する主なメカニズム であり, 胎坚抗原に対する抗体が合胞性栄養膜細胞 の膜上の抗原に結合すると補体の古典経路が活性化

される. $\mathrm{C} 4 \mathrm{~d}$ は $\mathrm{C} 4$ の最終分解産物で，安定的に長期間，傷害された細胞膜に留まるために抗体関連型拒絶反応の良い指標となっている。慢性絨毛炎の発症に細胞性免疫と液性免疫の両方が関与しているこ とが裏付けられた。慢性絨毛炎の症例の多くが妊娠 35 週以降に分婏していることは, 胎盤の加齢によっ て酸化ストレスが増大し, 合胞性栄養膜細胞の傷害 が増加することが関係していると思われるが，慢性絨毛炎の頻度が低い理由は, たとえば胎児の HLA-C と母体の NK 細胞の抑制性受容体にはそれぞれに variantが多いため，母児間の反応に幅があり，母临間の反応が強すぎる場合に慢性絨毛炎が発症するの ではないかと考えられ，また胎児抗原に対する抗体 の量や質によっても反応の強さが変わるのではない か，という推論もある ${ }^{23}$.

## 結語

近年の研究の成果によって以下のことが明らかに なった.

慢性絨毛炎は何らかの原因で免疫寞容機構が破綻 し, 胎览抗原を母体が認識するようになり，その抗体が胎盤（主に絨毛）を傷害し，母体の T リンパや 絨毛の組織球を介した細胞性拒絶反応と, 補体の活性化を主とする液性拒絶反応が共存する病態であ る。妊娠高血圧では何らかの原因で絨毛外栄養膜細胞の HLA-G, HLA-C, Treg の発現が低下しており, $\mathrm{NK}$ 細胞・樹状細胞などの活性化・増加を抑制でき ず，それによって絨毛外栄養膜細胞の分化が妨げら れたことが病因となって惹き起こされた疾患である (Fig. 13). 両方とも免疫寛容機構の破綻・不具合に よって惹き起こされた疾患であるが，慢性胎盤炎は 形態学的に診断される疾患で, 臨床的には無症状の ことが多いため，臨床医の注目を引くことが少ない のが実情である．胎盤を日常的に診断している病理医として今後もこの疾患の重要性について発信して いきたい.

## 謝 辞

標本作製・膨大な検体の管理に携わり，私の診療・研究・教育活動を長年支えてくださった病理診断科の飯塚英治，五十嵐昭義，須賀道恵，鈴木友里江各氏，また河村俊治講師のご協力に深謝いたします。

論文発表にあたり，開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

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18) Kim MJ, Romero R, Kim CJ et al: Villitis of unknown etiology is association with a distinct pattern of chemokine up-regulation in the feto-maternal and placental compartments: implications for conjoint maternal allograft rejection and maternal anti-fetal graft-versus-host disease. J Immunol 182: 3919-3927, 2009

19) Lee J, Romero R, Xu Y et al: Detection of antiHLA antibodies in maternal blood in the second trimester to identify patients at risk of antibodymediated maternal anti-fetal rejection and spontaneous preterm delivery. Am J Reprod Immunol 70: 162-175, 2013

20) Raman K, Wang H, Troncone MJ et al: Overlap chronic placental inflammation is associated with a unique gene expression pattern. PLoS One 10: e0133738, 2015

21) Lee J, Romero R, Xu Y et al: A signature of maternal anti-fetal rejection in spontaneous preterm birth: chronic chorioamnionitis, anti human leukocyte antigen antibodies, and C4d. PLoS One 6: e16806, 2011

22) Lee KA, Kim YW, Shim JY et al: Distinct patterns of C4d immunoreactivity in placentas with villitis of unknown etiology, cytomegaloviral placentitis, and infarct. Placenta 34: 432-435, 2013

23) Rudzinski E, Gilroy M, Newbill C et al: Positive C4d immunostaining of placental villous syncytiotrophoblasts supports host-versus-graft rejection in villitis of unknown etiology. Pediatr Dev Pathol 16: 7-13, 2013


# 第 83 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「『未来の社会創造』 21 世紀の医療の姿と社会デザイン」

（4）社会変革の新しい担い手

\author{
ケアプロ株式会社 \\ 川添 名志
}

21 世紀はキュア中心からケア中心へパラダイム シフトが起きる時代である. その社会変革を担うべ く, 看護師として 10 年前に起業し, 予防医療と在宅医療に取り組んできたことを紹介する。

まず，予防医療では， 1 年以上健康診断を受けてい ない健診弱者 3,600 万人をターゲットに,「ワンコイ ン健診(現：セルフ健康チェック)」を開発した.きっ かけは，健診を受けておらず，重篤な糖尿病で入院 した患者との出会いであった. 医師不足や看護師不足と言われるが，患者が多く，特に予防できる生活習慣病患者が増えていることに問題意識を抱いた。

そのため, 健康診断未受診の理由を調査したとこ 万,「時間がかかる」「めんどう」といった理由があっ た. そこで, 利便性の高い駅やスーパーなどで, HbAlc や肝機能, HDL, LDL, 中性脂肪などが 10 分程度で測定でき, 看護師や保健師等から健康アド バイスをするモデルを考えた。自己採血で検査する ため医療行為とせず，セルフケアの場とした。

しかし, 法的な位置づけが曖昧なため, 商業施設 や駅ナカでの展開を目論んだものの, 行政等からの 圧力があり，店舗を撤退することになった。ただ，社会に必要なことであるという確信はあった．利用者の中には, $\mathrm{HbA1c}$ が 17.9 の者などがおり, 医療機関に紹介し, 早期治療により, 重症化が予防された。 そして, 同様の事業を行いたいという薬局等が現れ た.

その後、ロビイングや政策提言が功を奏し，政府 の産業競争力会議において, 生活習慣病予防と医療費抑制, さらに新産業創出に貢献する事業として制度化が後押しされ，2014 年には,「検体測定室」のガ イドラインが制定された。その成果として，競合他社が 1,000か所以上にもなった.

現在, ケアプロでは 41 万人以上に健康の気づきを提供するまでになり，全国各地に出張して展開する ことで，今までの医療機関ではなかなかアプローチ できなかった対象者に予防医療を届けることができ ている. 特に, パチンコ店やボートレース場での取 り組みは年間 200 回以上となっている.

また, 在宅医療において, 日本一若い訪問看護入 テーションという形でチャレンジしている. きっか けは, 東日本大震災を機に, 孤独死や看取り難民に 直面して, 訪問看護の拡充の必要性を実感したこと だった。

2020 年には看取り難民が 30 万人になると言われ る中で，訪問看護の供給を今より 3 万人増やしてい くことが求められている. 特に, がんや難病など医療依存度の高い利用者が増え, 24 時間 365 日安心し て在宅療養することを支える体制が求められる。

しかし, 訪問看護師の平均年齢は 49 歳であり, 高齢化が進んでいる. 若い看護師が訪問看護に関心を 持っているものの, 病院のような教育システムが整備されておらず, ベテランにならなければ訪問看護 はできないという業界認識が広がっていた。そこで, ケアプロでは，これまで新卒を 6 名採用するなど，若い人材を教育する仕組みを構築した。開始して 5 年で, 平均年齢 29 歳の看護師が 30 名の体制となっ た.また, ケアプロを卒業して, 自ら訪問看護ステー ションを立ち上げた者も数名いる。

これまで，新卒訪問看護師はタブーとされていた が, 業界でも注目され, 聖路加国際大学や全国訪問看護事業協会らと一緒に, 教育ノウハウを他の訪問看護ステーションに普及・啓発している. ベテラン 看護師中心の訪問看護業界のため, 入職者に対する 教育プログラムがなかったり, 訪問看護の質にばら つきがあったり，何か困ったときの相談体制が不十分であったことも改めて浮き彫りとなった. そして，

小田急ケアプロ登戸店

HbAlc17.9 が判明した利用者

ショッピングセンターのアルバイトスタッフ向け健康 チェック

若手が入ることで, 人員不足の解消はもちろん, 後継者不足の解消にも貢献していくと期待される.

ただ，新卒看護師 1 人あたりの教育には 300 万円

スーパーマーケットで健康チェック

パチンコ店で健康チェック

新卒訪問看護師

がかかり，投資回収まで 1 年半ほどかかる。そのた め，資金的な支援が課題であった。そのような中, いくつかの都道府県において, 新卒訪問看護師を採用した場合の教育費用等に対する補助金が予算化さ

れた。

予防医療や在宅医療に限らず, 既存の保健医療福祉システムでは対応できない社会的課題が出現して きており，新たな社会変革の担い手が求められる.人々の健康な生活の実現に貢献することを使命とし ている医療者は, 倫理的判断に基づき, 専門的知識・技術の創造と開発に努め, 医療の発展に寄与するこ
とが求められている。 そのために，市場調査，対象 のニーズ把握, 既存サービスに対する課題の明確化,対象のニーズに対応するためのビジネスモデルの構築，事業展開していくためのシステム開発，人材育成，資金調達，規制改革のためのアドボカシーなど が必要である.


# 悪性腫瘍の最先端
## 分子生物学的手法と病理診断

東京女子医科大学医学部病理学 (第一)

増升轱憲太

（受理 平成 30 年 2 月 14 日）

## Malignant Tumor

(2) Molecular Genetics in the Pathological Diagnostics of Cancer

## Kenta MASUI

Department of Pathology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

Understanding the genomic landscape of malignant tumors has revealed novel diagnostic, prognostic, and predictive molecular biomarkers to refine their pathological classifications. However, it remains a major challenge to incorporate molecular genetic information into the routine diagnostics of cancer to achieve "Precision Medicine.” Significant progress towards this goal has been achieved owing to the new World Health Organization (WHO) 2016 Classification of Tumors of the Central Nervous System which has enabled traditional histologybased diagnostics to be replaced with a multi-layered approach that combines histologic features and molecular information in an "integrated diagnosis." Described here are state-of-the-art pathological diagnostic approaches using molecular markers for malignant tumors, focusing particularly on brain tumors, which are likely to help ensure more precise diagnostics for personalized medicine.

Key Words: WHO classification, integrated diagnosis, molecular genetics, glioma, embryonal tumor

## はじめに

各組織に存在する細胞の分化樹に基づいた，形態学に基礎を置くパターン認識は,いまだ腫瘍の分類 および病理診断における最重要事項である。しかし ながら，近年の分子遺伝学の発展は，病理診断のス キームを大きく変えつつある。その中で先陣を切っ ているのが脳腫瘍の分野であり, 2016 年に中枢神経系腫瘍の WHO (World Health Organization) 分類が 改訂され, 脳腫瘍分類は古典的な形態分類から分子遺伝学的分類に大きく舵を切った ${ }^{122}$. その背景とし て, 形態学的特徴に応じて grade I から grade IV が割り当てられる WHO 悪性度分類よりも，大規模
ゲノム解析に基づく遺伝学的分類が治療反応性や予後と相関することが明確に示されたことが挙げられ る. 分子遺伝学的知見に基づく新分類により，診断者間のばらつきが軽減されることが期待され, 日常診療の現場においても，分子生物学的手法を用いた 病理診断を行うことが必須となってきている。この 稿では，新 WHO2016 年分類に基づく脳腫瘍の病理診断を例として, これからの腫瘍病理診断に大きな 貢献を果たすと考えられる，分子遺伝学的知見の重要性について概説する。

## 1. 分子遺伝学に基づく脳腫瘍の統合診断

脳腫瘍の診断では，複数の腫瘍型にまたがる遺伝

Fig. 1 Genetic aberrations for gliomagenesis in adults. The major genetic mutations for each glioma entity are shown. IDH-wildtype glioblastomas frequently possess mutations in the TERT (telomerase reverse transcriptase) and EGFR (epidermal growth factor receptor) genes. wt, wildtype; mt, mutant; co-del, codeletion; CFO, classic for oligodendroglioma.

子異常の存在や, 診断者間における組織学的診断の 不一致などにより，形態学に基礎を置く診断が限界 を迎えていだ3).そこで, 国際神経病理学会(International Society of Neuropathology：ISN）主導のも と, 2014 年“ISN-Haarlem” ガイドラインが提出さ $れ^{4)}$ その概念をもとに 2016 年に中枢神経系腫瘍の WHO 分類が改訂されだ . 改訂の中心となっている のが，すべての組織情報を含む “integrated diagnosis(layer 1)” の下に, 組織学的診断 (layer 2), WHO grading (layer 3) そして分子遺伝学的情報（layer 4) により脳腫瘍標本の層別化を試みることで, 曖昧 な疾患単位をできるだけ減らそうとする試みであ る.この統合的アプローチにより, 予後に基づく神経膠腫の層別化が可能になることが示されだ ${ }^{6)}$ 一方 で, 新 WHO 分類での注意点としては, 遺伝学的検查が必要な腫瘍と従来の組織診断で十分な腫瘍を区別すること, 腫瘍の定義をなるべく厳密にする目的 から，遺伝学的な位置づけが曖昧な腫痬は, NOS （not otherwise specified）を付与した腫瘍名として 分類を将来に委ねること，また，従来からの WHO 悪性度分類 (grade I-IV) は変更されず，引き続き踏襲される方針となったことなどが挙げられる。

## 2. 成人神経膠腫における分子病理診断 (Fig. 1)

びまん性神経膠腫は，形態分類に基づくアストロ サイトとオリゴデンドログリア系列の腫瘍を含む一群であったが，IDH（isocitrate dehydrogenase）遺伝子のホットスポット変異が発生初期の遺伝子異常 であることが明らかにされ，新分類ではこれらの腫瘍が単一の腫瘍群 (diffuse astrocytic and oligodendroglial tumors) に統合された. 若年成人の大脳半球 に発生し, 脳実質内を浸潤性に成長し, 再発や悪性化の傾向を示す.びまん性星細胞腫 (diffuse astrocytoma, WHO grade II) 打よび退形成性星細胞腫 (anaplastic astrocytoma, WHO grade III) は, 組織学的には, 好酸性の細胞突起を持つ腫瘍細胞が, び まん性に浸潤・増殖する (Fig. 2). 分子遺伝学的に は, IDH 変異の下流で, TP53 変異およびテロメアの 維持に関与するATRX (alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked）の不活性化変異が 特徴的である7).また, 現段階で正確な位置づけは不明だが，IDH 野生型のびまん性星細胞腫も存在し，膠芽腫に近い悪性の振る舞いをすることが知られて いる (Fig.1)，日常診断においては，IDH，TP53 および ATRX 変異の大部分が免疫染色で検出可能 である点を認知しておくことが重要である。

乏突起膠腫（oligodendroglioma，WHO grade II) は，均一な円形核および核周囲明庭 (perinuclear halo）を示す腫瘍細胞が, 微小石灰化や緎細な血管網 (chicken wire pattern)を伴い, 結節性およびびまん 性に浸潤・増殖する（Fig. 2)。典型的なそ突起膠腫 (classic for oligodendroglioma：CFO)では, 星細胞腫と共通の遺伝子異常であるIDH 変異に加え， 1 番染色体短腕 (1p) および 19 番染色体長腕 (19q) が 共欠失する (1p/19q-codeletion). Grade III の退形成性乏突起膠腫 (anaplastic oligodendroglioma) におい てもIDH 変異と 1p/19q-codeletion の証明が必要で ある. 分子生物学的に 1p/19q-codeletion は, FISH (fluorescence in situ hybridization) や microsatellite 法での検出が必要である (Fig. 2). 同一の WHO gradeであっても, oligodendroglioma は astrocytomaと比較して予後が良く, また $1 \mathrm{p} / 19 \mathrm{q}-$ codeletion の存在は化学療法で予後が改善する pre-

## Anaplastic astrocytoma

## Anaplastic oligodendroglioma

Glioblastoma
IDH-wildtype

Glioblastoma IDH-mutant

Fig. 2 Molecular pathology for diffuse glioma in adults. Immunohistochemistry for IDH1 (R132H) and ATRX is useful for the molecular classification of diffuse gliomas in adults. Immunopositivity for IDH1 (R132H) indicates the presence of IDH1 mutations (endothelial cells as a negative control), and loss of ATRX staining suggests the presence of ATRX inactivating mutations (endothelial cells as a positive control). 1p/19q-codeletion can be detected by FISH: green, probes for centromere regions; red, probes for 1p36 or 19q13 regions. Arrow, palisading necrosis; arrowheads, microvascular proliferation.

dictive markerでもあり，分子遺伝学的所見に基づ くoligodendroglioma と astrocytoma の鑑別は非常 に重要である.

新しいWHO 分類では，組織学的に星細胞腫とそ 突起膠腫の両者の特徴を有する混合膠腫 (oligoastrocytoma：OA）の存在が事実上否定された. ほと んどの $\mathrm{OA}$ 症例が星細胞腫または乏突起膠腫に分類できることが示され ${ }^{8}$, 神経膠腫診断の標準化にお いては, (1)IDH・TP53・ATRX変異群と(2)IDH 変異・1p/19q-codeletion 群という, 星細胞腫と乏突起膠腫の分子定義を正確に判定することが必要とな る。少の際, $1 \mathrm{p} / 19 \mathrm{q}$-codeletion を正確に診断する技術的困難性を考えると, 日常臨床においては, IDH 1 およびATRX の免疫組織化学的分類が有用であ

## ろう (Fig. 2).

星細胞腫で最悪性度 grade IV の膠芽腫（glioblastoma：GBM）は, 組織学的に微小血管増殖 (microvascular proliferation) および栅状壊死 (palisading necrosis）の存在で特徴づけられる (Fig. 2). 新 WHO 分類においては, 膠芽腫の $90 \%$ 以上を占める $I D H$ 野生型膠芽腫と, 患者の $10 \%$ 未満で検出される IDH 変異型膠芽腫に分類される. IDH 野生型膠芽腫 の大半は高齢の患者に発生し予後不良で, 既存の前駆病変なく新たに発生する, 従来の一次性膠芽腫 (primary/de novo GBM) に対応する。一方, IDH 変異型膠芽腫は一般的に若年成人に見られ，既存の びまん性または退形成性星細胞腫からの進行によっ て発生する二次性膠芽腫（secondary GBM）の大半

Fig. 3 Diagnostic scheme for pediatric gliomas. Glioma cases under the age of 20 should be classified into localized (circumscribed) or infiltrative (diffuse) tumors. Subsequent molecular genetic testing enables accurate integrated diagnoses for each tumor entity. PA, pilocytic astrocytoma; PXA, pleomorphic xanthoastrocytoma.

が含まれる. 実臨床において, 55 歳以上の膠芽腫症例では，IDH 変異で最多の IDH1 (R132H) 以外の変異は同定されておらず，IDH1（R132H）の免疫染色 は, 高齢患者における IDH 変異型膠芽腫を区別する のには十分である (55 歳ルール)。しかしながら，二次性膠芽腫や若い膠芽腫患者，またはびまん性およ び退形成性星細胞腫において IDH1 (R132H) 免疫染色が陰性の場合, IDH2を含む他のIDH 変異バリア ントをシークエンス法やHRM (high resolution melting) 法などの分子生物学的手法で同定を試みる ことが必要である.

近年, クロマチン構造やエピジェネティクス変化 に影響をおよぼすヒストン遺伝子の異常が，びまん 性神経膠腫の病態への関与で注目を集めてい る. Diffuse midline glioma (H3 K27M 変異体, WHO grade IV）は，ヒストン H3 遺伝子の H3F3A または HIST1H3B のいずれかで K27M 変異を含み, 正中線上（視床，脳幹や脊髄）に位置する予後不良の神経膠腫群で，新しいWHO 分類で明確に規定される entity である ${ }^{255}$. 組織亜型に関わらず，H3 K27M 変異体の存在により最悪性度の grade IV が付記さ れるため, direct sequencing による遺伝子変異の検出が必須である (Fig. 3).

## 3. 小児神経膠腫における分子病理診断

限局性神経膠腫は, 主に若年者に好発する予後良好な神経膠腫の特異な一群で, 新しいWHO 分類の 改訂に際しても定義の変更は行われなかった. 非浸潤性の増殖パターンと IDH 変異を欠くことにより 特徴づけられる. 毛様細胞性星細胞腫 (pilocytic astrocytoma) は小脳, 視神経および視床下部に好発す る WHO grade I の脳腫痬で, 組織学的には双極性腫瘍細胞が束状に増殖する充実性部分と, 疎な領域に 星芒状の腫瘍細胞が配列する部分の二相性組織構築 (biphasic pattern) が特徴的である. 分子遺伝学的に は, 約 $70 \% の$ pilocytic astrocytoma 症例において, MAPK (mitogen-activated protein kinase) シグナル を活性化する BRAF と KIAA1549 の融合遺伝子が観察される9). 一方, 脂肪滴を含む多彩な巨細胞から構成される多形黄色星細胞腫 (pleomorphic xanthoastrocytoma: PXA, WHO grade II)の約 70 \%では,酵素活性部位の BRAF-V600E 変異がみられる ${ }^{10}$. KIAA1549-BRAF 融合遺伝子は Break Apart FISH 法で, BRAF-V600E 変異は direct sequencing や変異型特異的抗体による免疫染色で検出可能である. 発症年齢や部位, 増殖パターンや特徴的な組織像に加 えて, BRAF の遺伝学的検索により,これらの腫瘍の 診断精度を高めることができる (Fig. 3).

小児のびまん性神経膠腫（びまん性星細胞腫とそ 突起膠腫）は，IDH 変異および $1 \mathrm{p} / 19 \mathrm{q}-$ codeletion の両者が欠如しており, 成人の神経膠腫とは異なる と考えられるが, 症例数の少なさからその遺伝学的 な特徴化が遅れている. 現時点では遺伝学的検査は 無効であり, 形態学的診断に頼らざるを得ない(Fig. 3)。その一方で, 前述のヒストン遺伝子異常は小児

の悪性神経膠腫において大きな役割を果たしてい る. 小児や若年者に多い, びまん性橋グリオーマ (diffuse intrinsic pontine glioma：DIPG）や視床グリ オーマの大半が前述の diffuse midline glioma に含 まれる. 以前より, DIPG は組織学的 grade に関わら ず予後不良の腫瘍であることが知られており，組織亜型に関わらず最悪性度の WHO grade IV が付記 される diffuse midline glioma (H3 K27M 変異体)の 設立は理に適っていると言える。また，小児の膠芽腫も, 成人の膠芽腫からは分子的に区別され, 過半数以上が H3F3A 変異 (K27 または G34 変異)を有し ている ${ }^{11}$.

## 4. 上衣腫瘍における分子病理診断

これまで上衣腫瘍の分子遺伝学的知見は非常に限 られていたが，NF-kB の下流転写因子 P65 (RELA) と匿名遺伝子 C11orf95 の融合遺伝子が, テント上上衣腫の大部分でみられることが明らかとなり，新 WHO 分類では予後不良の新たな entity として区別 された. RELA-C11orf95 融合遺伝子は, Break Apart FISH 法で検出可能である。 さらには，DNAメチル 化プロファイリングにより, 組織型と腫瘍の位置(テ ント上領域，後頭蓋窩，脊髄）に関連する上衣腫瘍 の異なる 9 種類の生物学的サブグループが報告され たが ${ }^{122}$, このうち後頭蓋窩（PF）の上衣腫の 2 つの サブグループは，特異な一群として注目されている (PF-A および PF-B)．新 WHO 分類では技術的な観点から, ependymoma RELA fusion-positive の新し い entity 以外は採用されなかったが, 免疫染色で検出可能なヒストン H3 K27のトリメチル化 （H3 K27me3）の程度が，PF-A および PF-B の代替 マーカーとなることが期待されている ${ }^{13}$.

## 5. 胎児性腫瘍における分子病理診断

髄芽腫（medulloblastoma， WHO grade IV）は，第 4 脳室後髄帆や小脳外顆粒層に存在するとされる 小脳原基細胞がその起源とされ，小児髄芽腫の $75 \%$ は小脳虫部に発生し，年齢が上がるにつれ小脳半球発生例が増えてくる。組織学的には, N/C 比の高い 類円形から人参様（carrot-shaped）の核を持つ未熟 な腫瘍細胞が密に増殖し, 神経芽細胞性ロゼット （Homer Wright型ロゼット）を伴うことがある．免疫組織化学的には, synaptophysin などの神経細胞 マーカーに陽性となる。この古典的髄芽腫（classic medulloblastoma）に加えて, desmoplastic/nodular medulloblastoma, medulloblastoma with extensive nodularity, anaplastic/large cell medulloblastoma
の組織亜型が WHO 分類に記載されているが，近年 の大規模解析 は transcriptome に基づく分類 [WNT, SHH (TP53-mutant and wildtype), nonWNT/non-SHH (Group 3, Group 4)]がより予後と 相関することを明らかとした ${ }^{14)}$. 同遺伝学的分類の 日常診療への反映は, 今後の検討課題である.

CNS PNET (primitive neuroectodermal tumor) は 遺伝学的に単一な集団でなく, 新 WHO 分類からは 削除されることとなったが，その組織パターンとし て認識されていた上衣芽腫 (ependymoblastoma) と ニューロピルと真性ロゼットに富む胎坚性腫瘍 (embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes：ETANTR）に共通する遺伝子異常として 染色体 19q13.42の増幅が報告され, ETANTR と ependymoblastoma を合わせた多層性ロゼットを有 する胎坚性腫瘍 (embryonal tumor with multilayered rosettes : ETMR, WHO grade IV) という概念 が提唱された ${ }^{15)}$. 同領域には oncogenic microRNA cluster (C19MC) が存在し, 新 WHO 分類では, ETMR C19MC-altered の entity が規定された. この 腫瘍の診断には, C19MC の増幅を FISH 法で検出す る必要がある。

非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍（atypical teratoid/rhabdoid tumor : AT/RT, WHO grade IV) は 3 歳未満の乳幼児に好発する腫痬で, 小脳半球・橋角部, 脳幹などテント下に多いが，テント上にも発生する。まれな腫瘍ではあるが，しばしば髄腔内播種を生じ，きわめて悪性度の高い腫瘍である。組織学的には未分化細胞, 間葉系および上皮系への分化 を示す細胞が混在し, 出血・壊死など多彩な像を示 すが，好酸性球状の細胞質内封入体（中間系フィラ メントの集積）と偏在する核を持つラブドイド細胞 の出現が特徴的である. 免疫組織化学的な表現型も 多彩であるが，正常細胞で恒常的に核内に発現する INI1 が特異的マーカーとして有用である. AT/RT では INI1 遺伝子の不活性化変異によりタンパク発現が欠損しており診断的意義が高い (Fig. 4).

## 6. 髄膜腫およびその他の腫瘍における分子病理診断

典型的な髄膜腫 (meningioma, WHO grade I-III) は，繊細な染色質と偽封入体を示す核を有する，く も膜顆粒に集簇する髄膜皮細胞と類似した腫瘍細胞 が, 渦巻き構造（whorl formation）および砂粒体 （psammoma body）を伴い分葉状の増殖パターンを 示すが，その他多くの組織亜型が存在する。髄膜腫

Fig. 4 Immunohistochemistry as a surrogate marker for genetic aberrations. Upper panels: a case of AT/RT involving rhabdoid cells with eosinophilic intracytoplasmic inclusions. Loss of nuclear immunoreactivity for INI1 is a diagnostic hallmark for this tumor (arrow: endothelial cells as a positive control). Lower panels: a case of SFT/HPC. Immunopositivity for STAT6 indicates its nuclear translocation in the tumor cells (arrow: endothelial cells as a negative control).

Table 1 Molecular diagnostics for brain tumors.

DA, diffuse astrocytoma; AA, anaplastic astrocytoma; GBM, glioblastoma; OLG, oligodendroglioma; AO, anaplastic oligodendroglioma; PA, pilocytic astrocytoma; PXA, pleomorphic xanthoastrocytoma; ETMR, embryonal tumor with multilayered rosettes; C19MC, chromosome 19 miRNA cluster; AT/RT, atypical teratoid/rhabdoid tumor; SFT/HPC, solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma; mt, mutation; IHC, immunohistochemistry; HRM, high resolution melting; seq, sequencing; FISH, fluorescence in situ hybridization; MS, microsatellite analysis.

の病理診断には必ずしも分子遺伝学的所見は必要で はなく, 分子生物学的手法が診断に必要な腫瘍とそ うでない腫瘍を区別することは，新 WHO 分類の重要なポイントである.

髄膜腫との鑑別に分子病理診断が有用な間葉系腫瘍として, 血管周皮腫 (hemangiopericytoma：HPC) が挙げられる。組織学的には，楕円形の核を有し細胞質が少ない腫瘍細胞が密に増殖し, 鹿の角状 （stag-horn type）の洞様血管や発達した細網線維を 伴っている. 近年, HPC における分子遺伝学的異常

として, NAB2 (NGFI-A binding protein 2) と転写因子 STAT6 の融合遺伝子が同定された ${ }^{16)}$. 病理診断 では，NAB2 に保存される核内移行シグナルにより 誘導されるSTAT6 の核内集積を免疫染色で検出す ることで, HPC の正確な診断が可能となった（Fig. 4). 骨軟部腫瘍においては, NAB2-STAT6融合遺伝子が HPC 打よび孤立性線維性腫瘍（solitary fibrous tumor：SFT）の両者に共通する遺伝子異常である ことが明らかとされ，2013 年骨軟部腫瘍新 WHO 分類で HPC はSFT の同義語として挙げられてい たが，頭蓋内腫瘍でも同様の報告がなされたことか ら, 中枢神経系の新 WHO 分類でも, これらの腫瘍 がSFT/HPC（WHO grade I-III）として今回統合さ れた。

## おわりに

分子生物学的手法が求められる病理診断につい て, 特に現在先陣を切っている脳腫瘍に着目して概説した (Table 1). 近い将来には, 本稿で解説したよ うな, 病理診断における分子遺伝学的な流れが, 各臓器の腫瘍へと波及していくことが予想される。し かしながら，脳腫瘍の例でも明らかなように，臨床 と深く関連した分子生物学的特徵を持つ腫瘍もあれ ば，診断に必要となる分子情報が明確でない腫瘍も 存在するのが現状である。今後も，日々同定される 分子遺伝学的情報の中から有益な情報を抽出し, 臨床および病理組織所見との関連を解析することで，

“Precision Medicine” の達成が可能になってくるで あろう ${ }^{17}$.

## 謝 辞

本稿の図として揭載した脳腫瘍症例を提供していた だいた東京女子医科大学医学部脳神経外科学講座に深謝いたします。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Komori T: Updated $2016 \mathrm{WHO}$ classification of tumors of the CNS: turning the corner where molecule meets pathology. Brain Tumor Pathol 34: 139140,2017

2) Masui K, Mischel PS, Reifenberger G: Molecular classification of gliomas. Handb Clin Neurol 134: 97120,2016

3) Van den Bent MJ: Interobserver variation of the histopathological diagnosis in clinical trials on glioma: a clinician's perspective. Acta Neuropathol 120: 297-304, 2010

4) Louis DN, Perry A, Burger P et al: International
Society Of Neuropathology--Haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading. Brain Pathol 24: 429-435, 2014

5) Perry A: WHO's arrived in 2016! An updated weather forecast for integrated brain tumor diagnosis. Brain Tumor Pathol 33: 157-160, 2016

6) Reuss DE, Sahm F, Schrimpf D et al: ATRX and IDH 1-R $132 \mathrm{H}$ immunohistochemistry with subsequent copy number analysis and IDH sequencing as a basis for an "integrated" diagnostic approach for adult astrocytoma, oligodendroglioma and glioblastoma. Acta Neuropathol 129: 133-146, 2015

7) Brat DJ, Verhaak RG, Aldape KD et al: Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N Engl J Med 372: 24812498, 2015

8) Sahm F, Reuss D, Koelsche C et al: Farewell to oligoastrocytoma: in situ molecular genetics favor classification as either oligodendroglioma or astrocytoma. Acta Neuropathol 128: 551-559, 2014

9) Collins VP, Jones DT, Giannini C: Pilocytic astrocytoma: pathology, molecular mechanisms and markers. Acta Neuropathol 129: 775-788, 2015

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11) Schwartzentruber J, Korshunov A, Liu XY et al: Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. Nature 482: 226-231, 2012

12) Pajtler KW, Witt H, Sill M et al: Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups. Cancer Cell 27: 728-743, 2015

13) Panwalkar P, Clark J, Ramaswamy V et al: Immunohistochemical analysis of $\mathrm{H} 3 \mathrm{~K} 27 \mathrm{me} 3$ demonstrates global reduction in group-A childhood posterior fossa ependymoma and is a powerful predictor of outcome. Acta Neuropathol 134: 705-714, 2017

14) Taylor MD, Northcott PA, Korshunov A et al: Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol 123: 465-472, 2012

15) Korshunov A, Sturm D, Ryzhova M et al: Embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes (ETANTR), ependymoblastoma, and medulloepithelioma share molecular similarity and comprise a single clinicopathological entity. Acta Neuropathol 128: 279-289, 2014

16) Schweizer L, Koelsche C, Sahm F et al: Meningeal hemangiopericytoma and solitary fibrous tumors carry the NAB2-STAT6 fusion and can be diagnosed by nuclear expression of STAT6 protein. Acta Neuropathol 125: 651-658, 2013

17) Masui K, Cloughesy TF, Mischel PS: Review: molecular pathology in adult high-grade gliomas: from molecular diagnostics to target therapies. Neuropathol Appl Neurobiol 38: 271-291, 2012
悪性腫瘍の最先端一掲載予定一


# 第 83 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「『未来の社会創造』 21 世紀の医療の姿と社会デザイン」
## （3）在宅ケアの未来予想

〜在宅医療で医療を変える，地域を変える，文化を変える〜

医療法人ゆうの森

日本の医療は，これまで「治すこと」を追求して 発展し，十分な成果を上げてきた。そして，医師・看護師は医療専門職として，それぞれの技量や技術 を高めることに邁進した結果，日本は世界有数の医療先進国となり，世界一の長寿を誇る国となった。 しかし同時に少子高齢化により, 2006 年には高齢化率 $21 \%$ の超高齢社会となり, 以降, 高齢化率でも世界一となっている．今後，団塊の世代が後期高齢者 となる 2025 年頃からは寿命による死亡者が爆発的 に増え「多死社会」を迎えると言われている。

どんなに良い医療, 高度な医療を行ったとしても，老化や死が避けられないことは明白である。治せる 病気であれば，治療を受けることは当然であるが，治らない病気や老化，寿命で亡くな弓うとするすべ ての人が，入院し，息を引き取る瞬間まで治療を受 け続け，病気と戦うことを望んでいるのか？という 疑問も起こる。

このような現状の中，治らない病気や障害を患う 患者, 老化や死期が迫っている患者に向き合ってい く医療として，在宅医療の果たす役割が大きくなっ ている.

社会構造の変革に伴い，医療もまた「治す医療」か ら「支える医療」へと変革期を迎えている。治す医療とは“Doing”であり，治療を行う，投薬するといっ た施す医療である。それゆえに医療従事者は患者を 一歩引いた目線で見なければならず，傍観者の立場 とも言える。一方，支える医療とは“Being”，寄り 添う医療であり，患者を身体的にも精神的にも楽に する医療であると筆者は考えている。医療従事者は 患者と同じ立場に立って考える必要があるのだ.

多死社会に打ける在宅医療の本質的価値は 3 つあ
ると筆者は考える。

(1)高齢化が進んでいく社会では，障害や病で通院 が困難な患者が急増すること。

(2)社会保障費の観点でも，在宅での医療介護の方 が，入院よりも費用的に安価であること。

(3)統計等によると，国民の多くは住み慣れた家な どで最期まで暮らしたいと希望していること。

在宅医療の歴史はまだ浅いが，求められる在宅医療の姿は変化し続けている。少の変化を, 進化を続 けるコンピュータソフトのバージョン (ver.)になぞ らえ，筆者は以下のように表現している。

在宅医療 ver. 1.0 自宅に戻りたいと希望する入院患者が自宅に戻れるようにする。

在宅医療 ver. 2.0 地域の多職種が連携して在宅患者を支える。

在宅医療 ver.3.0 在宅医療をべースとした地域 づくりや社会の課題を解決する。

在宅医療 ver. 4.0 在宅医療で文化を変える.

今, 在宅医療が発達した地域では ver. 1.0 を終え, ver. 2.0 に移行, さらにはver. 3.0 に取り組み始めた り，ver. 4.0 を目指している在宅療養支援診療所もあ る. 在宅医療が始まったばかりの頃は, 医師が訪問 するだけで「ありがたい」と言われたものだが，今 では「来て，何をしてくれるのか？」と，その質を 求められるようになっている。

ver. 2.0 の多職種連携は在宅医療だから実現でき た「新しい医療の形」である。それは患者に関わる 多種多様な医療・介護の専門職の連携だ. 当院では,医療従事者と介護専門職，事務スタッフまで全職員 が参加するミーティングを毎朝開いている。それは 多職種間で患者情報を共有し，治療やケアの方針を
統一する必要があるからだ.

ではなぜ，多職種の連携が必要なのか. その理由 は在宅医療の特殊性にある。在宅医療は, 患家に訪問している時間しか患者の様子を知ることができな い. 患者の 1 日の大部分の様子がわからないという 不安が医療従事者にはある。 さらには，在宅医療の 現場は患者の生活の現場であり，患者とその家族に は「より安心に快適に暮らしたい」というニーズが ある。医療者側の不安を解消し，患者ニーズを満足 させようと考えれば患者に関わる他の医療・介護の 専門職と協働するしかない. しかし, 多種多様な専門職がそれぞれに患者ケアをしていては患者が混乱 し, 重大な事故にもつながりかねない。ゆえに, 多職種間での情報の共有と方針の統一は欠かせないのた.

在宅医療で医療を変える，地域を変える，文化を変える

## 1. 在宅医療で医療を変える

亡くなるその時まで，点滴をしている現状でいい のか. 当院では,『体内に取り入れる水分量』で終末期の予後予測を立てている。体内に入る量が $500 \mathrm{ml}$以上なら月単位, $500 \mathrm{ml}$ なら週単位, それ以下なら 日単位という具合だ. 患者が老化や治せない病の進行などで口から食べられなくなった時に, 点滴を続 けることでいたずらに死を先送りせず，患者家族に はこの予後予測について説明し, 点滴を続けるのか,点滴をやめて自然に看ていくのかを提案している. このように医療従事者も患者の家族も, 患者の死か ら逃げずに向き合うことで選択が異なり，ひいては 患者や家族の人生も変わってくる. 例えば, 亡くな るその時まで，全員が同じように絶食で良いのか？点滴や注入を減らすことで, 患者は空腹感を覚え,口から食べる意欲が出てくる．患者の嚥下力を評価 し， 口腔ケアやリハビリを実施することで，患者が 食べたいものを食べられる食形態で， 口から食べら れるようになる。点滴をやめて自然のままに看て，口から食べられるだけ食べて亡くなるという選択 も，患者の死に向き合うことで生まれてくる.

食支援の取り組みは医師や看護師だけでなく, 歯科医師, 歯科衛生士, 管理栄養士や作業療法士, 理学療法士, 言語聴覚士などのリハビリ職, 在宅にお いてはケアマネジャーや食事を作る訪問へルパーや 家族まで，多くの専門職が関わらなければ実現でき ず，究極の多職種連携支援とも言える. 当院の入院病床では, 和食・洋食のシェフが患者のニーズに応 えて, 料理人ならではの多彩なムース食を作ってい
る.

## 2. 在宅医療で地域を変える

2011 年, 平成の市町村大合併の余波で年間 3,000 万円の赤字を出す愛媛県西予市明浜町の国保診療所 の閉鎖が決定した. 筆者が松山市で開業する以前に 所長を務めていたへき地の診療所であったことか ら，住民の一人が筆者のところまで町の窮状を訴え にきた．筆者は在宅医療のシステムを利用して都市部の診療所と遠方のへき地の診療所を運営できない かを考えた. それが医師交代制の循環型地域医療で ある。この取り組みにより, 敬遠されるへき地診療所勤務も医師が疲弊せずに働けるシステムがあれ ば，医師はやりがいを持ち，喜んでへき地診療所の 勤務をかって出ることがわかった.

診療所を西予市より移譲してもらい, 外来診療と 24 時間体制の在宅医療の提供を始めた. 地域の協力 と努力により，赤字の経費も半年で黒字化した．在宅医療のシステム導入により,「住民が住み慣れた場所で安心して暮らし続けられる地域」を創出したこ の取り組みは, 2016 年に第 1 回日本サービス大賞地方創生大臣賞を受賞した。

この活動を通じて，今後，医療は患者の病気たけ を診るのではなく, 患者の生活や労働, 人生など患者を人としてまるごと診て, どう生きるかを患者と 一緒に考えることまでが必要になってくると筆者は 考えている．患者だけではなく，その家族や地域ま でみることで，地域を変える取り組み，地域づくり の一翼を医療は担うことができるのだ.

## 3. 在宅医療で文化を変える

台湾には「最期の一息」という言葉があるという.終末期を病院で過ごして, いよいよ亡くなるという 時に救急車を使って患者を自宅に連れ帰り，自宅で 最期の息を引き取らせるそうだ。このように看取り には国や民族，地域，時代によって文化がある。日本でも今後, 自宅での看取りが当たり前になれば, それは日本の文化となるだろう。そのためには,「独居であっても自宅で看取ることができる」ような社会を実現しなければならない。

独居の人を自宅で看取るためには筆者の経験上,次の 3 つの条件がある. (1)患者本人も家族も自宅で の看取りを望んでいること. (2)点滴や胃ろうをせず,自然な看取りを行う。そのために関係しているすべ ての人がしっかりと死に向き合っていること. (3)関 わる全員が, 「亡くなる瞬間を誰かが見ていなくてよ い」ことを理解していること。
特に(3)は重要で，実際に病院や施設であっても，亡くなる瞬間を誰かが絶対に見守っているわけでは ない．家族が看取る場合でも，このことを説明する と家族は安堵する．意外なことだが，家族にとって はそれほどプレッシャーを感じていることなのだ.

独居の人でも自宅で看取ることができる在宅医療・介護サービスを目指せば，老老介護家庭であっ ても問題なく自宅での看取りは可能であろう.

また，人はどのように亡くなっていくのか，その 際の心構えなどをあらかじめ伝えておくと，家族は 落ち着いて自宅で看取ることができる。当院では，看取るためのノウハウや心構えを書いた『看取りの パンフレット』を制作し, 家族に渡している。実際 に家族からは「この本に書かれている通りだったの で, 落ち着いて対応できた」との言葉をいただいて いる.

看取りについて，社会や時代に合わせた文化をつ くり，醕成させることもまた必要ではないかと考え る.

## 在宅ケアの未来予想

以上のことから，筆者は在宅ケアの未来予想とし
て，次の5つを目指していく必要があると考えてい る.

1. 在宅療養場所や看取りの場所を医療者も住民 も自由に選択できる社会。

2. 多死社会を迎え, 人はいつか死ぬことに向き合 い，死ぬまでどうよりよく生きるかを考えていける 社会.

3. 医療に依存しすぎず, 自然経過での看取りを認 め，住民の自助・共助能力を高め，地域力を高める 社会.

4. 老老介護や独居でも最後まで住み慣れた場所 で療養し, 看取ることのできる社会.

5. 本人の権利を尊重し, 一人一人にとっての最善 は何かを考え, 絶食でなく最後まで食べることがで き, 自分らしく尊厳を持って生きられるような社会.

日本は世界で最も高齢化率が高い国である.今後,諸外国も日本を追いかけるように高齢化が進展す る。世界に先駆けて, 医療をどう変革し, 高齢化し ていく社会にどう対応するのかを示していくことが 求められていると考える.


# 平成 29 年度東京女子医科大学医学部・基礎系教室研究発表会

日時：平成 29 年 12 月 22 日（金） $13: 00 \sim 16: 40$
場 所 : 東京女子医科大学弥生記念講堂地下 $A$ 会議室
主 催 : 基礎医学系教授会
}

1. 大脳皮質錐体細胞における樹状突起発達の分子機構

（生化学）中村史雄

2. 抗 VEGFR2 療法はどのように胃癌における腫瘍内微小環境を変化させるか

（解剖学・発生生物学）北原秀治

3. カドミウムによる肺がんの悪性転化機構の解明

(衛生学公衆衛生学 (第一)) 藤木恒太

4. ピエ・ノワールの名乗りの実践に関する考察 （外国語文化）足立 綾

5. Determinants of Continuum of Care for Maternal, Newborn, and Child Health Services in Rural

Lao PDR（ラオスの農村部における母子保健継続ケアの決定要因）

6. $\mathrm{mTOR}$ 複合体によるヒストンメチル化の新規制御機構

7. 口腔病原体が生活習慣病の病態形成に与える影響
（国際環境・熱帯医学）佐久間さき (病理学 (第一)）原地美緒 (微生物学免疫学) 大坂利文
## 1. 大脳皮質錐体細胞における樹状突起発達の分子機構

(生化学)

中村史雄

大脳の新皮質は $\mathrm{I} \sim \mathrm{VI}$ 層で構成される. 皮質 $\mathrm{V}$ 層の錐体細胞は情報の入力側にあたる樹状突起と出力側の軸索 で構成される。神経ガイド分子は軸索の伸長制御だけで なく, 樹状突起や樹状突起上のシナプスの形成にも関わ る. 神経ガイド分子の一つであるセマフォリン $3 \mathrm{~A}$ （Sema3A）は，海馬や脊髄後根神経節細胞の軸索を反発 し，軸索突起の伸長を抑制する。一方，大脳皮質の樹状突起に対しては，Sema3A は分岐や伸長を促進する。

大脳皮質・錐体細胞樹状突起の形成に関わる Sema3A の情報伝達機構について検討を行い，チロシンリン酸化 を制御する 2 つ分子，チロシンキナーゼ Fyn，チロシ ンホスファターゼ PTP $\delta$ が関わることを明らかにした。

Sema3A はPTP $\delta$ を活性化して Fyn の C木端チロシン残基を脱リン酸化する. この作用に伴い Fyn は活性化し,下流因子を活性化する．Sema3A，PTPd，Fynいずれの ノックアウトマウスにおいても皮質錐体細胞の基底樹状突起の形成が低下していた。さらにSema3A+ / - ; PTP $\delta$ + / - PTP $\delta$ + / - ; Fyn + / - 二重へテロ変異 マウス脳も同様の表現型を示した。これらの事実から Sema3A・PTP ・Fyn の情報伝達経路は生体内で大脳皮質の樹状突起形成を制御する機構と推測された.

## 2. 抗 VEGFR2 療法はどのように胃癌における腫瘍内微小環境を変化させるか

(1解剖学・発生生物学, ${ }^{2}$ ハーバード大学医学部
マサチューセッツ総合病院放射線腫瘍科）北原秀治 ${ }^{1}$ ・トゥーダ・ダン ${ }^{2}$ ・江㟝太一 ${ }^{1}$悪性腫瘍が誘導する異常血管は, 腫瘍周辺の低酸素,低 $\mathrm{pH}$ 環境を作り出し，免疫原性の低下を引き起こす。癌細胞は免疫抑制因子を産生し, さらに関連細胞が惹起 され, 癌生育に最適な免疫抑制性環境が構築されていく. こうした免疫機構をはじめ, 腫瘍微小環境正常化に至る までのメカニズムや，正常化後の予後，副作用に関して は不明な点が多く, 現在も臨床応用出来ていない。われ われは上記を背景とし，この「腫瘍微小環境の正常化， およびそのメカニズムへのアプローチ」が，結果として，特異的な免疫監視機構を持つ消化管における強力な宿主免疫力を回復させると共に，既存の治療効果を最大限に 発揮させる宿主環境を構築し, 次世代の癌治療法となる ことを確信している。そこで，まず胃癌モデルマウスを 用いて，腫瘍細胞自身の増殖および，腫瘍細胞・腫瘍血管が発現するVEGFR2をそれぞれ抑制し，腫瘍微小環境 がどのように変化するのかを検討した．ヒト由来胃癌細胞および，ヒト手術検体を移植したマウスに，マウス由来，ヒト由来の VEGFR2 抗体および抗がん剤をそれぞれ 投与した結果, 腫瘍血管の VEGFR2 を適度に抑制した方 が, 腫瘍の成長が遅延した。また, 組織学的には腫瘍血管は正常化し, 線維化, 低酸素, 慢性炎症なども改善し,消化器系の悪性腫瘍においては，腫瘍血管が発現する VEGFR2 を抑制した方が，腫瘍微小環境の正常化を促 し, 既存治療や免疫治療との併用に適していることが確認できた.

## 3. カドミウムによる肺がんの悪性転化機構の解明

(衛生学公衆衛生学 (第一)) 藤木恒太・宮山貴光・松岡雅人

たばこ煙中に含まれるカドミウム $(\mathrm{Cd})$ の肺がん発生

への関与が実験的および疫学的に示唆されている. しか しながら, 肺がん細胞の悪性化に及ぼす Cd ばく露の詳細な作用機構は明らかではない. 我々は, HK-2ヒト近位尿細管由来上皮細胞において, Cd が転写因子 Notch1 シ グナル伝達系活性化を介した細胞毒性を惹起することを 見出した. そこで, 本研究は, $\mathrm{Cd}$ ばく露の肺がん細胞に 対する慢性影響と Notch1 活性化の重要性を明らかにす ることを目的とした。その結果，Cd をばく露した A549 ヒト肺胞基底上皮腺がん細胞では, 上皮間葉転換 (EMT) の惹起, ストレスファイバーの形成, 細胞移動能の上昇 および抗癌剤に対する抵抗性が認められた. また, Notch familyのうち Notch1 のみ Cd ばく露によりその発現量が 上昇し, Notch1 活性化型である Notch1-ICD の発現量, Notch1 のターゲット因子である転写因子 Snail および Slug の発現量が上昇した。 さらに, Notch1 を siRNA に より機能阻害すると, Cd ばく露による上記の影響が部分的にすべて抑制された。また，慢性 Cd ばく露によって 獲得した A549 細胞の形質変化は, Cdを細胞内外から完全に除去しても維持されることが示された. 以上の結果 から，Cd ばく露によって Notch1 経路が活性化すること が肺がんの悪性化に関わる可能性が考えられた.

## 4. ピエ・ノワールの名乗りの実践に関する考察

(外国語文化)足立 綾

本発表では，仏領アルジェリア出身のフランス市民に よる「ピエ・ノワール（以下，PN）」の名乗りの実践に ついて, 記述式アンケート，聞き取り，参与観察，一次資料から得られたナラティブをもとに考察した. PN と は一般に仏領アルジェリア出身の「引揚者」を指す俗称 だが，それは当初，「植民地主義者」というネガティブな 意味を持つ, 名付けられた荗称であった。同時に，彼ら は公称としては「ラパトリエ (帰還者)」となり，本国社会への統合が成功したとされた時には，市民として，公的には社会で不可視化された.「ラパトリエ」という呼称 が好まれない一方,「PN」は現在，当人たちからも自称 として用いられるようになった。本調査においては，彼 らが「PN」を名乗る際，その意味をポジティブに読み替 えて名乗っていること，また，コミュニティを表すもの として捉えていることがわかった。そのような名乗りの 背後には，まずコミュニティの想像があり，そして名乗 りが, さらなる名乗りの実践を生み, あたかも実のコミュ ニティであるかのように可視化していることは，既存の 集団に名のラベルが付されるのではなく，まず境界がひ かれることにより，対象が有意味化されて実態を帯び，過去を備えた集団となる，という民族生成の諸理論から 説明できる。しかし同時に, $\mathrm{PN}$ 団体の調査から, その 活動目的は，フランスとは切り離された固有の文化や記憶の主張ではなく, フランスの過去の一部に組み込まれ ていくことだということもわかった. このことから，本発表においては，一見独自の集団を志向する「PN」の名乗りの実践とは，一旦可視化した上で真の統合を目指す 「異化効果」を持つものだと結論づけた.

5. Determinants of Continuum of Care for Maternal, Newborn, and Child Health Services in Rural Lao PDR (ラオスの農村部における母子保健継続ケアの決定要因)

(Department of International Affairs and Tropical Medicine) Saki SAKUMA

Introduction: Maternal, newborn and child health $(\mathrm{MNCH})$ is a global issue. The continuum of care is focused as an important component to improve $\mathrm{MNCH}$. Lao PDR is one of the most inequitable countries regarding women's access to healthcare services and maternal and child mortality ratio are still high. The objectives of this study are : to investigate the holistic coverage of continuum of care and to identify the factors associated with mothers' continuation in receiving services in rural Lao PDR. Methods : A communitybased, cross sectional study was conducted in rural district in central Lao PDR in 2016. Face-to-face interviews were conducted among the mothers aged from 16-49 years old. For outcome variable, in addition to each MNCH services, modified composite coverage index (CCI) was created to express continuum of care. Results : 263 mothers were included in the final analyses. Five factors were shown to have statistically significant associations with higher modified CCI score: three factors were positively associated and two factors were negatively associated. From the combination of four promoting factors, mothers were still likely to have higher score when they had family and community factors even they did not have appropriate socio-economic factors. Discussion : New promoting factors for continuum of care were identified from this study. They were earlier first antenatal care and male and family involvement. Conclusions: In conclusion, this study showed five factors determinants for the continuum of care expressed by modified CCI. In addition, other promoting factors for the continuum of care are earlier antenatal care first visit and male and family involvement in $\mathrm{MNCH}$.

## 6. $\mathrm{mTOR$ 複合体によるヒストンメチル化の新規制御}機構

（病理学 $($ 第一)）原地美緒・増井憲太・柴田亮行

〔緒言〕多くのがんにおいてDNA の塩基配列の変化を 伴わないエピジェネティクスの重要性が示唆されてい る。我々は，悪性脳腫瘍におけるエピジェネティクスの 新規制御機構の解明を試みた。〔対象と方法〕ヒト膠芽腫細胞株である U87を用いて，ヒト腫瘍の中でも頻度が高 いEGFR (epidermal growth factor receptor) 遺伝子異常によるエピジェネティクス制御機序について，分子生物学的解析を行った.〔結果〕遺伝子異常により恒常的に 活性化された EGFR の変異体（EGFRvIII）を有する U87 細胞株において, ヒストンメチル基転移酵素のひとつ EZH2 (enhancer of zeste homolog) の mRNA および夕 ンパク発現が亢進していた。解析の結果, EGFR 異常に よる EZH2の制御は, mTOR (mammalian target of rapamycin）複合体のひとつ mTORC1 を介した経路であ り，ヒストンメチル化（H3K27me3）の制御に関与して いた。驚くべきことに，もう一つの mTOR 複合体であ る mTORC2によっても H3K27 のトリメチル化は制御さ れており， mTORC2 がヒストンメチル化の基質である SAM (S-adenosyl methionine) の産生量を制御している ことを見出した.これらの H3K27me3 のメチル化制御に より, 腫瘍細胞増殖に関与する遺伝子群の発現が調節さ れていた。〔結論〕がん抑制遺伝子の調節に深く関わるヒ ストン H3K27 のトリメチル化は, EGFR 経路のもと, 2 つの mTOR 複合体により協調的に制御されていること が明らかとなった。この結果は，遺伝子およびシグナル 伝達異常とエピジェネティクス制御の間に強い関連があ ることを示唆する。がんのエピジェネティクスに介入す
る新規治療戦略の開発には, mTORC1 および mTORC2 の両者の阻害を検討する必要がある。

## 7. 口腔病原体が生活習慣病の病態形成に与える影響
(微生物学免疫学)
大坂利文・八木淳二

慢性感染症である歯周病罹患者の口腔は，大腸に匹敵 する細菌，エンドトキシン，炎症性メディエーターのリ ザーバーであることから，生活習慣病の病態進展に大き な影響を与えている可能性が高い。そこで本研究では，肥満個体における免疫応答および腸内細菌叢の質的・量的な変化に着眼し, 口腔病原体がメタボリックシンド ロームの肝表現型である非アルコール性脂肪肝疾患 (non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD) の病態形成 への影響を調べることを目的とした. 本研究では， 7 週齢の C57BL/6J マウス（オス，日本クレア）に対して，高カロリー食 F2WD（オリエンタル酵母）を給餌する食餌誘導性肥満モデルを用いた. Streptococcus intermedius あるいは Porphyromonas gingivalis の生菌を経胃投与 (100 $\mu \mathrm{l} ， 1 \times 10^{9} \mathrm{cells} / \mathrm{ml}$ ，週 2 回）を行った．実験開始から 12 週間後のマウスの肝臓, 回腸, 結腸組織のホモジネー ト中のサイトカインを測定した。その結果，腸管におけ る炎症応答は確認されなかったが, 肝臟においては細菌投与群において炎症性メデイエーターの産生が充進して いた。また，口腔病原体の投与による回腸および結腸の 腸内細菌叢の質的な変化も確認された。つまり，肝臟は 口腔病原体の経口侵入による腸内細菌叢の変質も含めた 腸内環境の変化を感知していると考えられる．以上のこ とから, 口腔病原体の下部消化器内への流入は, 腸内細菌叢のバランス異常を誘発し，この腸内細菌叢の質的変化がNAFLD 病態進展リスクの上昇に寄与することが示唆された。


# 女性専門外来における甲状腺乳頭癌の有病率と診断過程についての後ろ向き解析

東京女子医科大学総合診療科（女性科/総合内科）

(受理 平成 30 年 2 月 9 日)
## Retrospective Study on the Prevalence of Malignant Disease and the Diagnostic Process of Papillary Thyroid Carcinoma at a Women Specific Clinic

\author{
Nanae KONDO, Miyuki KATAI, Mariko SATO and Masatoshi KAWANA \\ Department of General Medicine (Department of Women's Medicine/Department of Internal Medicine),
}

Tokyo Women's Medical University

Background: Non-specific complaints are common in women, and tend to be diagnosed as menopausal disorders or autonomic imbalance without adequate examination. In Women Specific Clinic (WSC), we carry out a careful differential diagnosis on the basis of patients' complaints, taking account of women's mental and physical characteristics. One point that warrants particular attention is that many non-specific complaints resemble the symptoms of thyroid dysfunction and malignant tumor (MT). Thyroid cancer (TC), $90 \%$ of which is papillary thyroid carcinoma (PTC), is also about three times more common in women than in men. TC is commonly diagnosed at a younger age than other adult-onset cancers, and the risk of TC peaks earlier in women than it does in men, being highest in the 40s and 50s, around the age of menopause.

We therefore focused on MT and PTC as a common female cancer that often coincides with menopause, and investigated the prevalence and attributes of patients diagnosed with PTC in our clinic as well as the diagnostic process.

Materials and Methods: We investigated the prevalence and type of malignancy and the diagnostic process for those patients diagnosed with PTC out of 668 patients who were first examined in WSC between June 2011 and June 2012.

Results: MT was identified in 6 of 668 patients $(0.9 \%)$ and PTC was identified in 4 of 668 patients $(0.6 \%)$ examined during this 1-year period. The attributes and complaints of these patients varied; the common factor was the fact that the physician listened carefully to symptoms peripheral to the principal complaint and carried out the appropriate investigation (ultrasonography) required for a differential diagnosis.

Conclusions: Women tend to experience a variety of menstruation-related and menopausal symptoms that present as non-specific complaints. These may easily mask the symptoms of underlying disease such as PTC in menopausal or premenopausal woman. At women's medicine, health providers should be aware of this point and conduct a careful differential diagnosis.

Key Words: non-specific complaints, menopause, papillary thyroid carcinoma, Women Specific Clinic, differential diagnosis
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学総合診療科（女性科/総合内科）

E-mail:kataimiyuki@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.88.2_51

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women's Medical University
}

## 緒言

女性で多くみられる不定愁訴は，必ずしも十分な 検査がされぬまま更年期症状や自律神経失調症と診断されることがある。従来の診療では時間も限られ ていることから, 不定愁訴の鑑別診断に必要な検査 をくまなく行うことは容易ではない. また受診者も， すでに複数の診療科を受診しても症状が改善せず，従来の診療科の枠組みを超え女性の特徴を考慮し診療にあたる「女性専門外来」に期待をして受診する ことが多い. 当科受診者の年齢層は 10 歳代後半から 80 歳代前半と幅が広いが1)とりわけ 40 歳代から 70 歳代前半までが多い. 中でも更年期世代の受診者は,症状や不調が本当に更年期障害や自律神経失調症た けなのか心配していることが多く, よって女性専門外来では問診時間を十分にとり，主訴から不定愁訴 の鑑別診断を強化して行い器質的疾患を診断する取 り組みを行ってきた。

鑑別診断の上で特に注意が必要な点として，悪性腫瘍はその後の受診者の生命予後やクオリティ・オ ブ・ライフにかかわるため，慎重な精査を必要とす る. 不定愁訴の受診者の多くは，女性で頻度が高い 甲状腺機能異常とオーバーラップする症状をきたす ことが多い。また, 一般に甲状腺癌は 40 歳以上の女性に好発し, 女性では男性の約 3 倍発症し2), 日本の 女性の人口 10 万人に対し 17.4 人が罹患する（罹患率 $0.01 \%)^{3}$. そのうち甲状腺乳頭癌は甲状腺癌の $90 \%$ を占め, 日本の女性の人口 10 万人に対し 8 人

人発症の癌の中でもより若年で診断されることが多 く, 診断時年齢は男性では 60７0 歳代がピークなの に対し女性では 40～50 歳代で, 更年期と診断時年齢 のピークが重なる ${ }^{6}$.

そこで不定愁訴で受診した例のうち，悪性腫瘍， とくに女性に多くかつ更年期に好発する癌として女性専門外来でも最も頻繁に遭遇する甲状腺乳頭癌に 注目した. 本研究の目的は, (1)当科受診者のうち,甲状腺乳頭癌をはじめ悪性腫瘍が発見された症例の 頻度を明らかにすること，および(2)甲状腺乳頭癌で は，受診から診断に至るまでの経緯と診断プロセス を後ろ向きに解析することである.

## 対象と方法

今回 2011 年 6 月から 2012 年 6 月の当科（東京女子医科大学東医療センター性差医療部) 初診患者 668 名の中から, 当女性専門外来で悪性腫瘍と診断 された症例の有病率と疾患名，および甲状腺乳頭癌
Table 1 Breakdown of six patients diagnosed with malignant tumor

Table 1 shows the age and diagnosis with malignant tumor. (6 of 668 newly diagnosed patients from June 2011 to June 2012)

と診断された症例の有病率と受診から診断に至る経緯を後ろ向きに解析した. 本研究は, 東京女子医科大学倫理委員会にて承認されている（2016 年 4 月 4 日承認, 承認番号 $3868-\mathrm{R}$ ).

## 結果

2011 年 6 月から 1 年間の当女性専門外来初診患者 668 名中, 当科での鑑別診断の結果, 悪性腫瘍と 診断された症例は, 甲状腺乳頭癌のほか, 脑腫瘍 (神経膠芽腫), 大腸癌の合計 6 例で, 1 年間の初診患者 のうちの約 0.9 \%を占めた。その内訳を Table 1 に まとめた. 甲状腺乳頭癌は 668 名中 4 名（約 $0.6 \%$ ) で, 悪性腫瘍発見症例中, 最多で当科での悪性腫瘍発見例の 66.6 \%を占めていた. Table 2 にその内訳 （年齢，主訴，診断，検査）をまとめて示した.

いずれも初診時の主訴は，いわゆる更年期症状な ど不定愁訴とされる症状が前面に出ており症状は年単位で持続していた。当科で更年期症状や不定愁訴 の除外診断としての診察時に, 甲状腺腫やサイログ ロブリン高值に気づいたことから，甲状腺超音波検查を行ったことが発見の契機となっていた.

以下に各症例の病歴と診断に至った経緯について 詳述する。

## 1. 症例 1

患者: 40 歳, 女性.

主訴：月経時以外の発熱，頭痛，肩こり。

既往歴：特になし。

生活歴：夕バコ $(-)$, アルコールは機会飲酒.

家族歴：Basedow 病（祖母）, 胃癌（祖父）, 気管支喘息 (母), 子宮筋腫（母）.

現病歴：13 歳頃から月経痛があったが, 内服薬で 様子をみていた。 20 歳頃より月経時は体温が $35{ }^{\circ} \mathrm{C}$台になるが，月経がないときは毎日 $37.0 \sim 37.5^{\circ} \mathrm{C}$ 台 の微熱がでていた. 38 歳頃に, 頭痛, 肩こり精查の

Table 2 Breakdown of four patients diagnosed with papillary thyroid carcinoma

 &  &  \\

Table 2 shows the age, principal complaint, diagnosis, and points leading to the diagnosis of each patient diagnosed with papillary thyroid carcinoma. The patients presented with a wide variety of principal complaints.

ため頭部 MRI，頸部 X 線検査を受けたが，特に異常はなかった. $\mathrm{X}-5$ 年頃から 1 日に $1 \mathrm{~kg}$ ずつ体重 が増えて，その後 $26 \mathrm{~kg}$ 増加，そのまま体重が減少 しなくなった。また X -4 年頃から健診で胆石を指摘され，内服加療中であった．体重が増加してさら に頭痛や肩こりがひどくなったような感じがする が，症状がつらいときのみ，鎮痛剤を服用し様子を みていた。しかし心配になり $\mathrm{X}$ 年 6 月に当科初診と なった。

現症 : 体温 $36.6{ }^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $133 / 76 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 74 回/分，整，甲状腺結節/顡部リンパ節腫大は触知し ない, 心音聴診は $\mathrm{I} \rightarrow, \mathrm{II} \rightarrow, \mathrm{III}(-), \operatorname{IV}(-)$, 心雑音 $(-)$. 肺音聴診, 腹部所見, 四肢, 神経学的所見のすべて異常なし。

検査所見 : WBC $5.5 \times 10^{3} / \mathrm{ul}, \mathrm{RBC} 420 \times 10^{4} / \mathrm{ul}$, $\mathrm{Hb} 12.1 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}, \quad$ Ht $42 \%$, Plt $21.3 \times 10^{4} / \mathrm{ml}$, Alb 4.4 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad$ AST $12 \mathrm{IU} / l$, ALT $13 \mathrm{IU} / l, \quad \gamma$-GTP $38 \mathrm{IU} /$ l, LDH $184 \mathrm{IU} /$, BUN $17.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Cr} 0.65 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, Na $131 \mathrm{mEq} / \mathrm{l}, \mathrm{K} 4.0 \mathrm{mEq} / \mathrm{l}$, T-cho $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, TG $86 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, FBS $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, FT3 $2.6 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$, FT4 1.11 $\mathrm{ng} / \mathrm{dl}, \quad$ TSH $1.81 \mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \quad \mathrm{Tg} 113 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}, \quad$ TgAb 15 $\mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \mathrm{TPOAb} 10 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$ (U/A) SG 1.017, pH 6.0, Prot $(-)$, OB $(-)$, Glu $(-)$, Ket $(-)$.

診断の経緯：体重増加，自己免疫性甲状腺疾患の 家族歴から甲状腺疾患の精査が必要と判断した。

血液検査でサイログロブリン値が高値であったた め, 甲状腺超音波検查を施行した。その結果, 甲状腺右葉に径 $1 \mathrm{~cm}$ の辺縁不整の結節があり, 精査目的で他院甲状腺外科を紹介した．甲状腺穿刺吸引細胞診でリンパ節転移を伴う甲状腺乳頭癌疑いと診断 され手術を行った結果, 甲状腺乳頭癌（リンパ節転移あり）と診断された。

## 2. 症例 2

患者: 48 歳, 女性.

主訴：動悸，肩こり，頭痛.

既往歴: 橋本病 (通院中断, 44 歳).

生活歴：夕バコ $(-)$, アルコールは機会飲酒.

家族歴：脳出血（叔母）.

現病歴: $\mathrm{X}-4$ 年頃に全身倦怠感が強く近医受診.橋本病の診断で，レボチロキシンナトリウムを内服 していた。その後定期的に通院し, 甲状腺ホルモン 値は正常範囲内にコントロールされ体調は改善傾向 であった. しかし $\mathrm{X}-1$ 年の東日本大震妆㣊, 高校生 の息子がうつ状態になったことを契機に X 年に東京へ転居，通院は中断した．東京の高校に転校した 息子が，校風になじめずうつ状態が悪化し不登校と なった。そのあとから動悸，肩こり，頭痛が頻回に 出現するようになり，精查加療目的に X 年 5 月に当院内科初診するも施行した血液検查内に特に異常は 認めなかった. しかし, 症状の改善傾向を認めなかっ たため, 精查加療目的に 6 月当科紹介受診となった.

現症 : 体温 $36.5^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $137 / 87 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 91 回/分, 整，甲状腺結節は触知しない，心音聴診は I $\rightarrow, \mathrm{II} \rightarrow, \mathrm{III}(-), \operatorname{IV}(-)$, 心雑音 $(-)$. 肺音聴診,腹部所見, 四肢, 神経学的所見はすべて異常なし.

検査所 見：WBC $68.6 \times 10^{3} / \mathrm{ul}(\mathrm{Neu} 58.1 \%$, Eos $4.5 \%$ ), RBC $686 \times 10^{4} / \mathrm{ul}, \mathrm{Hb} 13.2 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, Ht $38.6 \%$, Plt $29.8 \times 10^{4} / \mathrm{ml}$, Alb $4.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, AST $26 \mathrm{IU} / l$, ALT $39 \mathrm{IU} / l, \gamma$-GTP $39 \mathrm{IU} / l$, LDH $218 \mathrm{IU} / l$, BUN $11 \mathrm{mg} /$ dl, Cr $0.73 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Na} 141 \mathrm{mEq} / l, \mathrm{~K} 3.7 \mathrm{mEq} / l, \mathrm{Cl}$ $103 \mathrm{mEq} / \mathrm{l}$, T-cho $177 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, LDL $63 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, HDL $41 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad \mathrm{TG} 292 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad \mathrm{FBS} 110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{HbAlc}$ $5.9 \%$, FT3 $2.1 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}, \quad$ FT4 $0.67 \mathrm{ng} / \mathrm{dl}$, TSH 7.43 $\mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \quad$ Tg $2.6 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}, \quad \mathrm{TgAb} 63 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \quad \mathrm{TPOAb}$
$>=600 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}(\mathrm{U} / \mathrm{A}) \mathrm{SG} 1.0, \mathrm{pH} 6.0$, Prot (-), OB $(-)$, Glu $(-)$, $\operatorname{Ket}(-)$.

診断の経緯：甲状腺機能低下症と診断・加療され た既往歴があることから甲状腺関連検查を重点的に 行った.

血液検査で，抗サイログロブリン抗体 $(\mathrm{TgAb})$ 陽性, 抗ペルオキシダーゼ抗体 (TPOAb) 強陽性で,橋本病が疑われた．甲状腺超音波検査を施行したと ころ, 甲状腺両葉にそれぞれ径 $1 \mathrm{~cm}$ の辺縁不整の 結節があり精查目的で他院甲状腺外科を紹介した. いずれの結節も甲状腺穿刺吸引細胞診で甲状腺乳頭癌疑いと診断され，手術を行った結果，甲状腺乳頭癌と診断された。

## 3. 症例 3

患者: 50 歳, 女性.

主訴：冷え, ほてり, 多汗。

既往歴：特になし。

生活歴：夕バコ $(-)$, アルコールは䍃ビール 350 $\mathrm{ml} /$ 週 1 回程度.

家族歴：特記すべきことなし。

現病歴：X-1 年 2 月頃から, 全身の冷えを感じる ようになった。また同年 6 月頃から月経が来なくな り，その後ほてりや多汗を覚えて，更年期障害を心配し同年 10 月近医婦人科受診した。その時点での,卵胞刺激ホルモン, エストラジオール値は正常範囲 だった. その後同年 11 月, 12 月と再度月経がきたも のの, 冷えの悪化が認められ, 精査加療目的に X 年 2 月に当科初診となった.

現症 : 体温 $36.1{ }^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $119 / 74 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 78 回/分，整，甲状腺結節は触知せず，心音聴診は I $\rightarrow, \mathrm{II} \rightarrow \mathrm{III}(-), \operatorname{IV}(-)$, 心雑音 $(-)$ 。肺音聴診,腹部所見, 四肢, 神経学的所見はすべて異常なし.

検査所見：WBC $48.7 \times 10^{3} / \mathrm{ul}(\mathrm{Neu} 52.5 \%$, Eos $5.3 \%)$, RBC $402 \times 10^{4} / \mathrm{ul}, \quad \mathrm{Hb} 12.4 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, Ht $36.7 \%$, Plt $24.3 \times 10^{4} / \mathrm{ml}$, Alb $4.1 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, AST $13 \mathrm{IU} / \mathrm{l}$, ALT $11 \mathrm{IU} / l, \gamma$-GTP $16 \mathrm{IU} / l$, CK $106 \mathrm{IU} / l$, LDH $188 \mathrm{IU} /$ l, BUN $12.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad$ Cr $0.61 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, UA $4.4 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, $\mathrm{Na} 142 \mathrm{mEq} / l, \quad \mathrm{~K} 3.8 \mathrm{mEq} / l, \quad \mathrm{Cl} 102 \mathrm{mEq} / l$, T-cho $182 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad \mathrm{FBS} 100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad$ FT3 $2.0 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$, FT4 $0.71 \mathrm{ng} / \mathrm{dl}$, TSH $4.52 \mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \mathrm{Tg} 23.3 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}, \mathrm{TgAb}$ $14 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$, TPOAb $9 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$ (U/A) SG 1.010, pH 5.9, Prot $(-)$, OB $(-)$, Glu $(-)$, $\operatorname{Ket}(-)$.

診断の経緯：年齢と月経不順，症状の組み合わせ から更年期症状の存在を考えた。しかし更年期症状 と甲状腺疾患の症状は似通っていることから，鑑別診断は併せて必要と考えた.

血液検査で TPOAb 陽性, 潜在性甲状腺機能低下 も認め, 橋本病疑いと診断．甲状腺超音波検查を施行したところ, 左葉に径 $1.5 \mathrm{~cm}$ の辺縁不整の結節を 認め, 甲状腺穿刺吸引細胞診で甲状腺乳頭癌疑いと 診断され，他院で手術を行い甲状腺乳頭癌と診断さ れた。

## 4. 症例 4

患者: 74 歳, 女性.

主訴：頭痛，めまい，肩こり．

既往歴：虫垂炎術後 (18 歳), 胆石, 胆囊摘出後 (60 歳), 睡眠時無呼吸症候群にて CPAP 加療中 (69 歳から), 白内障術後 (70 歳).

生活歴：夕バコ ( - ), アルコールは機会飲酒.

家族歴 : 脳疾患（詳細不明, 父).

現病歴 : $\mathrm{X}-5$ 年頃から, 頭痛，めまい，肩こりが 出現し経過をみていたが, $X-3$ 年近医受診. 睡眠時無呼吸症候群 (SAS) と診断され CPAP 装着にて加療していた。しかしその後，めまい（vertigo）も生 じるようになり当院耳鼻科を受診した。頭部 MRI, めまい誘発試験も受けたが異常を認めなかった. そ の後も症状が持続したため, $X-1$ 年当院神経内科を 受診, 再度頭部 MRIを施行するも異常なく, 肩こり が原因とされた。しかしその後も頭痛は改善せず，近医でSASによる症状とは考えにくいと診断され たことから, 精査加療目的に X 年 7 月に当科初診と なった。

現症 : 体温 $36.4^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $121 / 76 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 77 回/分, 整, 甲状腺結節は触知せず, 心音聴診は I $\rightarrow, \mathrm{II} \rightarrow, \operatorname{III}(-), \operatorname{IV}(-)$, 心雑音 $(-)$ 。肺音聴診,腹部所見, 四肢, 神経学的所見はすべて異常なし.

検査所 見：WBC $44.2 \times 10^{3} / \mathrm{ul}$ (Neu $60.2 \%$, Eos $1.1 \%$ ), RBC $410 \times 10^{4} / \mathrm{ul}, \mathrm{Hb} 12.8 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, Ht $36.3 \%$, Plt $21.9 \times 10^{4} / \mathrm{ml}$, Alb $4.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, AST $20 \mathrm{IU} / \mathrm{l}$, ALT $17 \mathrm{IU} / l, \gamma$-GTP $28 \mathrm{IU} / l$, CK $78 \mathrm{IU} / l$, BUN $19.1 \mathrm{mg} /$ dl, Cr $0.84 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, UA $8.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, LDL $127 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, HDL $49 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, TG $168 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, FBS $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, HbAlc $5.3 \%$, FT3 $2.5 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$, FT4 $0.89 \mathrm{ng} / \mathrm{dl}$, TSH $3.11 \mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \quad \mathrm{Tg} 54.8 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}, \quad \mathrm{TgAb}<=10 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$, TPOAb $<=5 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$ (U/A) SG 1.025, pH 5.0, Prot $(-)$, OB $(2+)$, Glu $(-)$, $\operatorname{Ket}(-)$.

診断の経緯: 耳鼻科, 神経内科受診では異常がな く，女性であること (性差) や年齢 (70 歳代の $25 \%$ は甲状腺機能低下症）から出現する頻度が高い疾患 として，甲状腺疾患も範囲に入れ検査した。
血液検査でサイログロブリン値が高値であったた め, 甲状腺超音波検査を施行したところ, 左葉に径約 $2 \mathrm{~cm}$ の辺縁不整の結節を認めた. 甲状腺穿刺吸引細胞診で甲状腺乳頭癌疑いと診断され他院で手術 の結果, 甲状腺乳頭癌と診断された。

以上の 4 症例はいずれも，更年期様症状やいわゆ る不定愁訴を主訴に来院していた。医学的には，更年期障害や自律神経失調症と診断するためには，同様の症状を示す器質的疾患がないことの除外診断が 必要とされているが，従来の一般診療では時間的に も丁寧な問診や除外診断を行うことが困難な現状が ある。

しかし女性専門外来では更年期障害や自律神経失調症の除外診断および主訴の周辺症状，家族歴や既往歴まで聞き取り，その原因を検索するための検査 を行っていたことが診断の契機となっていた点が共通していた。症例 1 は甲状腺疾患の家族歴, 症例 2 は甲状腺機能低下症の既往歴, 症例 3 は甲状腺機能低下と類似症状，症例 4 は好発年齢からいずれも甲状腺疾患を疑い採血検査を施行したところ，異常値 を認め，甲状腺超音波検查を行ったことで，甲状腺癌が発見された。

## 考 察

不定愁訴や更年期症状での受診者では，鑑別診断 の結果, 「愁訴あるいは更年期症状のみ」の診断とな るか,「愁訴あるいは更年期症状＋器質的疾患」のい ずれかの診断になると考える。女性専門外来では， どちらの結論であってもプロセスを踏んで診断を受 け，きちんと説明すること，必要に応じ治療を行う ことで症状の原因が解明され不安が取り除かれ問題 が解決するということを，これまでに経験してきた。今回は, 当科における悪性腫瘍の頻度の解析で最も 頻度が高かった甲状腺乳頭癌の症例を取り上げ，診断プロセスを後ろ向きに分析した.

上述した症例の不定愁訴や更年期症状自体は，更年期症状によるものであるが，受診者が更年期世代 の場合は，それにより併存する疾患の存在が隠れて しまう危険性がある。よって女性診療においては，不定愁訴や更年期症状の背景にある疾患の鑑別診断 を強化すること，また主訴の原因を検索するため丁寧な問診と詳細な検査により器質的疾患を診断する ことが大切と考える。

今回は単年での解析ではあるが，悪性腫瘍と診断 された症例は，甲状腺乳頭癌のほか，脳腫瘍（神経膠芽腫), 大腸癌の合計 6 例で, 1 年間の初診患者の
うちの約 $0.9 \% を$ 占めた。また甲状腺乳頭癌は 668

を占めていた，全国の甲状腺癌の有病率は，女性で は人口 1,000 人当たり 1.9 人 $(0.19 \%)$ と推定されて いるが（この論文の報告以降，全数調查は行われて いない $)^{7)}$, 当科の甲状腺乳頭癌の有病率はその数値 より高くなっていた。近年甲状腺微小乳頭癌の罹患率は，甲状腺超音波検査などによる検診の普及と超音波ガイド下細胞診など診断技術の進歩により増加 している ${ }^{5}$.また甲状腺癌全体では，罹患率の上昇が みられるものの死亡率が変化していないこともあ り, 過剩診断が示唆されている ${ }^{899}$. しかし, 進行甲状腺乳頭癌の罹患率の上昇と甲状腺癌死亡率の上昇に より甲状腺癌全体では罹患率が上昇することから，甲状腺癌は過剩診断だけではなく真の罹患増加があ ることを示唆している報告もある ${ }^{10}$. また甲状腺癌 は，死亡率の性差がある癌の筆頭であり，女性に多〈男性の約 1.9 倍の死亡率を示している3). ゆえに甲状腺乳頭癌の予後は良好であるとはいえ，やはり悪性腫瘍である以上は慎重な対応が必要と考える。

さらに今回の診断経過の解析結果から, 橋本病症例，サイログロブリン高値例，甲状腺腫を触知した 例など，個々に甲状腺癌のリスクがあると考えられ る者を抽出し甲状腺超音波検査を行った結果とし て, 甲状腺癌が発見され, リンパ節転移の症例も含 まれることがわかった. 甲状腺微小癌, 特に $1 \mathrm{~cm}$以下の乳頭癌の発見, 治療は甲状腺癌の予後改善に 寄与しないとされているがす111，術前診断によるリン パ節転移の症例では, 非手術経過钼察対象ではなく 絶対的手術適応であり経過観察は勧められない5) と もされている。よって，過剩診断とならぬよう対象例を吟味することは重要であるが，必要性があると 判断した症例には甲状腺超音波検査を行うメリット は大きいと考える。

以上から，女性は更年期症状や月経関連症状の存在から不定愁訴を訴えることが多いが，愁訴の背景 にある疾患を見逃さないためには除外診断が重要で ある。今回は悪性腫瘍の有病率と種類，および 40～ 50 代の女性に好発する癌として甲状腺乳頭癌に注目し, 有病率と診断のプロセスをリサーチクエス チョンとして，後ろ向きに解析し報告した.

## 結論

女性診療においては，不定愁訴や更年期症状の背景にある疾患の鑑別診断を行う重要性が，今回の当科での悪性腫瘍頻度と甲状腺乳頭癌の診断プロセス

の解析から示唆された。女性は更年期や月経の存在 から不定愁訴を訴えることが多い．しかし，その他 の疾患が併存する場合，その疾患による症状は月経関連症状や更年期症状に隠れてしまう可能性があ り，そこには悪性腫瘍も含まれることを示した。そ のため女性診療を行う場合は，不定愁訴の背景にあ る疾患の鑑別診断に注意を払う必要がある.

## 謝辞

本研究遂行にあたり, 東京女子医科大学東医療セン ター検查科の鈴木卓也氏，森谷麻依子氏にお世話になり 厚く御礼申し上げる. 本研究の概要は, 第 6 回日本性差医学・医療学会学術集会（2013 年 2 月，仙台）にて発表 した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）下川宏明，天野恵子，石蔵文信ほか：Special Talk 性差医学・医療が果たす役割と今後の期待. MMJ $13: 42-45,2017$

2) Jameson JL: Chapter 4 Disorders of the Thyroid Gland. In Harrison's Endocrinology, pp 103, McGraw-Hill Medical Publishing Division (2006)

3) Hori M, Matsuda T, Shibata A et al: Cancer inci- dence and incidence rates in Japan in 2009: a study of 32 population-based cancer registries for the Monitoring of Cancer Incidence in Japan (MCIJ) project. Jpn J Clin Oncol 45 (9): 884-891, 2015

4) Derwahl M, Nicula D: Estrogen and its role in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 21: T 273-T 287, 2014

5）「甲状腺腫瘍診療ガイドライン 2010 年版」(日本内分泌外科学会, 日本甲状腺外科学会編), 金原出版,東京 (2010)

6) American Cancer Society (ACS): Thyroid Cancer. ACS website, 2017. https://www.cancer.org/ cancer/thyroid-cancer.html (accessed on Mar. 31, 2018)

7) Maruchi N, Furihata R, Makiuchi M: Population surveys on the prevalence of thyroid cancer in a non-endemic region, Nagano, Japan. Int J Cancer 7: 575-583, 1971

8) Ahn HS, Kim HJ, Welch HG: Korea's thyroidcancer "epidemic"-screening and overdiagnosis. N Engl J Med 371: 1765-1767, 2014

9) Lee JH, Shin SW: Overdiagnosis and screening for thyroid cancer in Korea. Lancet 384: 1848, 2014

10) Lim H, Devesa SS, Sosa JA et al: Trends in thyroid cancer incidence and mortality in the United States, 1974-2013. JAMA 317: 1338-1348, 2017

11) Davies L, Welch HG: Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA 295: 2164-2167, 2006


# 孤立性片麻痺性片頭痛の 1 例

(受理 平成 30 年 1 月 22 日)

A Case of Sporadic Hemiplegic Migraine
## Naoto IWANAMI ${ ^{1,2}$, Daisuke AZUMA ${ }^{2}$, Hiroko SUZUKI ${ }^{2}$, Asako ARAI ${ }^{1,2}$, Tamotsu MATSUNAGA ${ }^{2}$ and Shigetaka SUGIHARA ${ }^{1}$}

${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical Center East

${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Todachuo General Hospital

We present a case of sporadic hemiplegic migraine in a 10-year-old girl, in which the clinical course and findings on electroencephalography (EEG) showed a relatively good correlation. She presented with chief complaints of right-sided hemiplegia and mild disturbance of consciousness after developing right unilateral pulsatile headache. No particular abnormalities were found from blood tests, cerebral spinal fluid analysis, plain computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic resonance angiography (MRA) of the head, or plain MRI of the cervical vertebrae performed on hospital day 1. EEG showed high-amplitude slow waves and disappearance of basic waves in the left hemisphere. Cerebrovascular disorder was suspected, and treatment with large-volume fluid replacement and continuous administration of heparin was initiated. Right-sided hemiplegia improved on hospital day 2, and she became alert and conscious. No abnormalities were seen on plain CT of the head performed the same day, and large-volume fluid replacement and continuous administration of heparin were discontinued. She progressed without relapse of any symptoms, and EEG performed on hospital day 5 indicated normal background activity and disappearance of high-amplitude slow waves. She was therefore diagnosed with a first attack of sporadic hemiplegic migraine. Hemiplegic migraine can be relatively easily diagnosed when a patient experiences recurring attacks, but can be more challenging when the first attack is accompanied by hemiplegia and disturbance of consciousness as in our patient, given that other conditions such as cerebrovascular disorder, epileptic seizure, and acute encephalopathy/encephalitis show similar presentations. Since treatment strategies for these disorders differ substantially, our findings suggest the importance of considering the possibility of sporadic hemiplegic migraine when a patient with headache presents with atypical symptoms. According to the International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version), EEG is not essential for the diagnosis of migraine, including hemiplegic migraine. However, many reports since early times have suggested an association between migraine and EEG findings. Our findings were also characteristic in that clinical symptoms of the patient and EEG findings were correlated. Given that EEG is non-invasive and technically easy to perform, EEG should be considered as a significant diagnostic tool when a patient with headache presents with atypical symptoms such as disturbance of consciousness and motor paralysis.

Key Words: hemiplegia, headache, disturbance of consciousness, cerebrovascular disorder, EEG

## 緒言

片頭痛は日常生活に支障を来す一次性頭痛の一つ で頻度の高い疾患である ${ }^{11}$.

Global Burden of Disease Survey 2010 では, 片頭痛は世界的にみると有病率の高い疾患として第 3 番目に，また日常生活に支障を来す特定の原因の中で 第 7 番目に位置付けられている。

そのような疾患にもかかわらず，頭痛の病態生理 に関しては血管説，神経説および三叉神経血管説な どが提唱され，前兆は皮質拡延性抑制による現象と 考えられている23)が，はっきりとしたことはわかっ ていない.

頭痛の病態生理について電気生理学的異常による ものと考え，脳波学的な検索が試みられてきた(4). その結果, 片頭痛と脑波との関連を強く示す報告も 多い。一方で脳波異常所見の発現率にはばらつきが 多いことや，得られた異常所見は非特異的所見であ り診断的意義は少ないことが問題点であるとの報告7)もある. 1988 年に International Headache Society (IHS) において国際頭痛分類8゙発表され，その 後改訂を重ね 2013 年には国際頭痛分類第 3 版 beta 版 (The International Classification of Headache Disorders $3^{\text {rd }}$ edition beta version：ICHD-3ß) が示さ れ，2014 年には日本語訳版も出版されている.これ らの診断基準において, 脳波所見については特に言及されていない. さらに, American Academy of Neurology $(\mathrm{AAN})^{9}$ は, 脳波検查では頭痛の正確な 診断や分類，効果的な原因の検索はできないので，頭痛を訴える患者に脳波検查を日常的に施行する必要はないと提唱している。ただし, 非典型的な前兆 や，意識障害などがある場合には脳波検査の診断的意義があると述べている。非典型的な片頭痛の中に は意識障害を呈するものもあり，頭痛に発熱や意識障害を伴えば脳炎/脳症, 髄膜炎, 脳血管障害など鑑別を要する疾患は多岐にわたる。

今回，頭痛とともに片麻疩，しびれ，意識障害が 進行するなどの多彩な病歴で, 脳波所見が臨床経過 と相関した孤発性片麻痺性片頭痛 ${ }^{10}$ (sporadic hemiplegic migraine：SHM）と診断した女児の症例を経験したので報告する。

## 症 例

患者 : 10 歳, 女坚.

主訴：頭痛，右片麻疩，右上肢のしびれ，軽度意識障害.

既往歴：出生歴異常なし．前兆を伴う片頭痛は平均して 1 回/月 (多いと 1 回 $/ 2$ 週間)。片麻痺や意識障害を伴う頭痛はない。

家族歴：両親ともに片頭痛（嘔気を伴う拍動性頭痛)。

現病歴: $\mathrm{X}-3$ 日に咽頭痛が出現し, $\mathrm{X}-1$ 日の夕方から頭痛も出現した. $\mathrm{X}$ 日の体育の授業中に閃輝暗点, 拍動性頭痛, 嘔気を認め立位困難となり近医 を受診した. その際に, 右上肢の力の入りにくさと しびれを訴えた。また学校を出る際には意識清明で あったが，前医を受診時には母親や兄弟の名前がわ からなくなるなどの見当識障害を認めたため当科紹介となった。当科受診当初は会話可能だったが徐々 に傾眠となり頻回嘔吐も認め, 精查加療目的に入院 となった。

現症 : 体温 $37.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $107 / 71 \mathrm{mmHg}$, 構音障害 は認めなかった. 診察当初は JCSI-1 で比較的会話の 整合性は保たれていたが，徐々に質問と答えがかみ 合わなくなり JCSII-20 と意識レべルの増悪を認め た. 脳神経症状は異常なく, 各深部腱反射は正常で 病的反射は陰性であった。髄膜刺激症状も認めな かった. 右上肢 Barre 徵候陽性で, 右側の肩甲帯・肩関節 - 肘関節 - 手関節 - 股関節 - 膝関節 - 足関節 は主動筋と拮抗筋ともに徒手筋力テスト（manual muscle testing : MMT) : 4 (Good) と軽度筋力低下 を認め, 左半身はすべて MMT：5 (Normal) と筋力低下はなく明らかな左右差があり, 右上肢は痛覚過敏も伴っていた。

検査結果および入院後経過：血糖 $65 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と軽度低値であり $20 \%$ \% グコース $20 \mathrm{ml}$ を静注したと ころ血糖 $163 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と改善を認めたが, 意識レベル は改善しなかった，血液検査ではその他特記すべき 異常は認めず, 髄液細胞数増多や蛋白増加もなかっ た. 頭部単純 CT 検査・頭部単純 MRI/MRA 検査 頸椎単純 MRI 検査でも出血, 梗塞巣, 解剖学的異常,占拠性病変, 浮腫などの異常所見は発見できなかっ た (Fig. 1).

脳波検査では大脳左半球に高振幅徐波と基礎波の 消失を確認した（Fig. 2-A），以上の検査結果と臨床経過から脳梗塞などの脳血管障害を疑い，大量補液療法と持続へパリン (200 単位 $/ \mathrm{kg} /$ 日) 投与で治療を 開始した. 入院当日は頭痛の訴えが強くアセトアミ ノフェン頓用で対応した. $\mathrm{X}+1$ 日には意識清明とな り, 頭痛, 嘔吐, 右片麻疩, 右上肢の痛覚過敏は消失した。同日頭部単純 CT 検査を施行したが特記す べき異常は認めず，脳血管障害は否定的だったため

Fig. 1 Images taken on day 1 of illness

All images show no abnormal findings.

A) Simple CT of the head; B) simple FLAIR MRI of the head;

C) simple MRA of the head; D) simple diffusion-weighted image MRI of the head;

E) simple FLAIR MRI of the cervical vertebrae.

持続へパリン投与は終了とした。 その後も症状再燃 なく経過し，X+4日に脳波を再検査したところ，高振幅徐波の消失と基礎波を確認し(Fig. 2-B), 同日退院となった．退院後の外来経過観察中に片頭痛発作 のエピソードが 2 回あったが，意識障害や片麻疩を 伴う頭痛は来していない。

## 考察・結論

ICHD-3 3 によると意識障害を伴う片頭痛は, 脳幹性前兆を伴う片頭痛と片麻疩性片頭痛に分類され る. 両者はいずれも類似の臨床経過をたどるが，運動症状を有する場合には片麻疩性片頭痛に分類され る. 片麻疩性片頭痛のうち第 1 度近親者または第 2 度近親者の少なくとも 1 人が運動麻疩（脱力）を含 む片頭痛前兆を有する場合には家族性片麻疩性片頭痛（familial hemiplegic migraine：FHM）に分類さ れ，その場合には CACNA1A, ATP1A2, SCN1A など の遺伝子変異が報告されている ${ }^{11122}$. 本症例では前兆 を伴う片頭痛の既往はあるものの, 意識障害や片麻痺を伴うエピソードは今回の入院が初めてであり，厳密には診断基準 A (Table 1)を満たしていないが,除外診断として現時点では SHM と診断した.
その他に, 本症例では臨床症状と脳波所見が相関 していた点が比較的特徴であった. これまでに片頭痛と脳波検查の関係を報告した文献は多岐にわたる が, 脳波の異常所見とその空間的・時間的分布につ いてはよくわかっていないのが現状である. SHM 患者の発作全持続期間中の長時間ビデオ脳波モニ夕 リングを施行した報告 ${ }^{13}$ では, 発作時に患側半球の 高振幅徐波を認めたが, 発作終了後 30 分ほどで脳波異常所見は消失していた. 発作終了後も脑波異常所見が持続する場合には限局性病変や急性脳症が鑑別 にあがり，片頭痛発作時の脳波検査異常所見につい て理解を深めることは, 誤診を避けるのに役立つと 指摘されている. 本症例でも短時間記録の脳波検査 ではあるが，発作時の脳波異常所見が臨床症状改善後には消失しており, 臨床経過と脳波所見が相関し ていた点が特徴的であった。

本症例においては巣症状が亜急性に出現していた という臨床経過から, 脳血管障害のうち特に脳梗塞 を疑い治療を行ったが，入院後経過やその後の検查結果から脳血管障害は否定的であった. このように SHM の初回エピソードの場合には脳血管障害との

A

B

Fig. 2 A) Electroencephalogram (EEG) on day 1 of illness. EEG shows slow delta waves over the left hemisphere.

B) EEG on day 5 of illness. EEG shows slow delta waves over the left hemisphere have disappeared and confirms the basic rhythm.

鑑別が重要と考えられる。また, SHMに発熱を伴っ ていた場合には急性脳症/脳炎が鑑別にあがる. 初発 のエピソードで発熱を伴っていたため入院当初は急性脳症として治療を行い，入院後経過から暫定的に SHM と診断され，退院後に同様のエピソードを繰
り返したことから確定診断に至った SHM の例が Ohmura らにより報告 ${ }^{14}$ されている.

小照良性後頭葉てんかんや良性ローランドてんか んなどに代表されるように，てんかん発作に頭痛が 伴うことはよく知られているが, 多くは全般性強直

Table 1 Diagnostic criteria of hemiplegic migraine in ICHD-3 $\beta$

間代発作や部分てんかんで生じる. Leniger らは, て んかん患者 341 人中 $34 \%$ \%がてんかん発作による頭痛を合併しており, そのうち 56 \%が片頭痛様頭痛で あったと報告 ${ }^{15}$ している。このように運動症状を伴 う頭痛の鑑別において，てんかん発作による頭痛も あげられ $れ^{16}$, 両者の発作機序や病態についての共通点が多く指摘されている ${ }^{17) 18}$ が, 解明には至っていな い. ICHD-3 に においては, てんかん発作による頭痛 では「頭痛は痙攣発作と同時に発症した」「頭痛は痙攣発作の後に自然に消失した」の両方が診断基準の 中に含まれている。本症例では前兆や頭痛の進行が 比較的ゆっくりとしていたことや，前兆を伴う頭痛 が先行して運動症状が出現していたこと, 間欠期脳波検査で典型的なてんかん性放電を認めなかったこ となどからてんかん発作による頭痛は否定的であった.

その他 ICHD-3 にに片麻疩性片頭痛と類似の臨床的特徴を呈しうる疾患として脳脊髄液リンパ球増加症候群による一過性の頭痛と神経学的欠損 (HaNDL)があげられており, 片頭痛様頭痛の反復に 片側性感覚異常, 発語異常, 片麻疩のいずれか 1 つ が 4 時間以上続くことが診断基準に記されている。片麻疩性片頭痛との鑑別には病因学的検査では異常 がなく, 髄液検査でリンパ球増多症を伴うかどうか が重要になり, 本症例においては髄液検査結果は正常だったことから否定的であった。

小児片頭痛の急性期治療の第一選択薬として，ィ ブプロフェンとアセトアミノフェンが効果的と言わ れている ${ }^{19) 211}$. その他, トリプタン製剤では小照片頭痛にスマトリプタン点鼻薬が有効かつ安全な薬剤で
あり，錠剤ではリザトリプタンが有効かつ安全であ る。ただし，トリプタンによる血管収縮が片麻疩性片頭痛患者の臨床症状を悪化させる可能性が示唆さ れており ${ }^{22233}$, 本邦では片麻痺性片頭痛患者には原則 として投与禁忌となっているため注意が必要であ る. 海外では, 片麻疩性片頭痛の患者に対してトリ プタンは安全かつ有効な治療であるとの後ろ向き調查の報告もあり ${ }^{24)}$, 今後さらなる研究が期待される.片頭痛の長期的な管理として頭痛発作予防が重要と なっている。慢性頭痛の診療ガイドライン ${ }^{25}$ によれ ば，片麻疩性片頭痛や片頭痛性脳梗塞など，永続的 な神経障害を起こしうるまれな片頭痛状況が存在す る場合には, 神経障害の予防のために片頭痛の予防療法を推奨している。片頭痛の予防薬としてはロメ リジン, バルプロ酸, プロプラノロール, ジヒドロ エルゴタミンなどが保険適用となっており, 予防療法の継続期間としては効果判定に少なくとも 2 か月 を要し, 有害事象がなければ 3 6 か月は継続投与を 行い，コントロールが良好であれば緩徐に漸減し，可能であれば中止することが推奖されている．ただ し, 片麻痺性片頭痛や片頭痛性脳梗塞などの特殊な 片頭痛に対して予防療法を行っている場合の継続期間や中止時期に関するエビデンスは不足しており，予防療法の中止に関しては慎重に行うべきとされて いる. 本症例では, 急性期治療としてアセトアミノ フェン頓用で対応し, 予防投与は退院時点では開始 せず，規則正しい生活と日常生活においてストレス をため达まないように指示をして，まずは外来経過観察の方針とした。

前述のとおり片麻痺性片頭痛の鑑別では, 特に本症例のように片麻疩を伴う初回のエピソードの場合 には鑑別診断が非常に多岐にわたり ${ }^{26}$ 治療方針の決定に難涉することがある。鑑別診断の過程において 様々な検査を組み合わせることは重要だが，各種検査には侵襲性や簡便性など様々な要因があり, 脳波検查を施行することは患児や医療従事者にとってデ メリットは少ない. 片頭痛の診断に脳波検查は必須 ではないが，各種鑑別診断における手がかり，特に てんかんや急性脳症における鑑別診断には非常に有効であり，意識障害や運動麻疩を伴うなど非典型的 な頭痛の診断にあたる際には意義があると考えられた.

本論文の要旨は第 166 回日本小监科学会埼玉地方会 （2016 年 12 月，さいたま）において発表した.
開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
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1）国際頭痛学会・頭痛分類委員会 : 「国際頭痛分類第 3 版 beta 版」(日本頭痛学会 - 国際頭痛分類委員会訳), 医学書院, 東京 (2014)

2) 慢性頭痛の診療ガイドライン作成委員会 : 2 片頭痛 1 . 診断・疫学・病態・誘発因子・疾患予後片頭痛の病態にはどのような説があるか.「慢性頭痛の診療ガイドライン 2013」(慢性頭痛の診療ガイ ドライン作成委員会編), pp85-86, 医学書院, 東京 (2013)

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