# ニボルマブ関連大腸炎に対してステロイドが有効であった転移性腎細胞癌の 1 例

'東京女子医科大学東医療センター卒後臨床研修センター
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター泌尿器科

(受理 2019 年 3 月 8 日)
## A Successful Treatment Using Steroids for Nivolumab-Induced Colitis in a Patient with Metastatic Renal Cell Carcinoma

\author{
Shotaro Kinoshita, ${ }^{1}$ Daisuke Toki, ${ }^{2}$ and Tsunenori Kondo ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ Postgraduate Clinical Training Center, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Urology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

We report the case of a 71-year-old woman with nivolumab-induced colitis, which was successfully treated with corticosteroid treatment. She underwent left-sided nephrectomy for renal cell carcinoma in 1989 at 43 years of age. Sorafenib was initiated in 2015 owing to progression of lung and adrenal metastasis; however, it was discontinued in 2016 secondary to nausea. In March 2017, she was switched to nivolumab administered as a biweekly dose of $3.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day to treat worsening lung and adrenal metastasis. A partial response was observed after the administration of 7 cycles of nivolumab. In August 2017, she developed vomiting, severe diarrhea, and high fever after the administration of 10 cycles of nivolumab, necessitating admission to our hospital on an emergency basis. Initially, we suspected both, infectious enteritis and nivolumab-induced colitis, and she received meropenem; however, her symptoms persisted. Computed tomography showed intestinal wall thickening compatible with nivolumab-induced colitis. Thus, we initiated intravenous methylprednisolone therapy at a dose of 2.5 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day. Her symptoms improved soon after the initiation of steroid, without any relapse. Nivolumab was discontinued based on the Immune-mediated Adverse Reactions Management Guide. Nivolumab-induced colitis may precipitate medical emergencies. Therefore, clinicians should be familiar with this condition and its appropriate management.

Key Words: nivolumab-induced colitis, immune-related adverse event, renal cell carcinoma

## 緒言

免疫チェックポイント阻害剤であるニボルマブ が，2016 年 8 月より腎細胞癌に対して保険適用と なった. これまでの抗悪性腫瘍薬とは異なる作用機序の薬剤として注目を集めている一方，免疫関連特有の有害事象も報告されている，今回我々はステロ イドが有効であったニボルマブ関連大腸炎の症例を 経験したので報告する.

患者 : 71 歳女性.

主訴 : 発熱, 嘔吐, 下痢.

既往歴：1989 年 (43 歳時) に左腎癌に対し根治的左腎摘除術を施行し, 病理診断は淡明細胞癌であっ た. 2009 年に左肺転移を認め胸腔鏡下左肺部分切除術を, 2012 年に右副腎転移を認め腹腔鏡下右副腎部分切除術を, 2013 年に右肺転移を認め胸腔鏡下右肺部分切除術を施行した。

現病歴 : 2015 年 5 月より肺転移の増大に対しソ ラフェニブを開始し右副腎・右肺下葉いずれの標的病変も増大なく安定していたが, 嘔気が強くなり 2016 年 11 月に中止した. しかし, 副腎・肺転移増悪 のため 2017 年 3 月より 2 週間毎にニボルマブ 3.0 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ の投与を開始した. また同時期に副腎不全に よるコルチゾール低值, 低ナトリウム血症も出現し ヒドロコルチゾンの投与も開始した。 ニボルマブ投与 7 コース終了後の CT (computed tomography) 所見では標的病変が右副腎で $46 \%$ 減少, 右肺下葉で $33 \%$ 縮小と部分奏功であった. 10 コース投与後 7 日目の 2017 年 8 月 7 日より発熱と 6 回/日程度の下痢がみられ入院となったが，絶食および補液により 症状軽快し入院後 7 日目に退院となった. しかし退院翌日の 8 月 15 日より $39.7^{\circ} \mathrm{C}$ の発熱, 食後の嘔吐・1日 10 回以上の下痢が出現した. 受診時の収縮期血圧の $60 \mathrm{mmHg}$ 台に低下しショック状態であつ たことから再入院となった.

現症 : 身長 $146 \mathrm{~cm}$, 体重 $46 \mathrm{~kg}$, 体温 $38.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $68 / 40 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 119 回/分, 腹部自発痛なし, 右下腹部に圧痛を認めるが反跳痛はなし，腸管蠕動音正常，皮膚蒼白，冷汗あり，毛細血管再充満時間遅延あり。

入院時検査所見：血算は WBC $31,300 / \mu \mathrm{l}, \mathrm{Hb} 10.2$ $\mathrm{g} / \mathrm{dl}$, Plt $31.2 \times 10^{4} / \mu \mathrm{l}$ と著明な白血球数増加を認め た. 生化学所見は Alb $2.5 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}, \mathrm{CRP} 10.55 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{LD}$ $205 \mathrm{IU} / \mathrm{L}$, ALP $136 \mathrm{IU} / \mathrm{L}, \gamma$-GTP 19 IU/L, BUN 12.4 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Cr} 1.51 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{UA} 6.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Na} 136 \mathrm{mEq} /$ L, K $3.4 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \mathrm{Cl} 102 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ と CRP の上昇を認 めた。腹部レントゲン写真ではニボー像や腸管の異常拡張は認めなかった. 腹部 CT では上行結腸から $\mathrm{S}$ 状結腸にかけて腸管壁肥厚を認めた (Figure 1).

臨床経過（Figure 2) : 鑑別診断として感染性腸炎・ニボルマブ関連大腸炎・虚血性腸炎・炎症性腸疾患が考えられたが，腹部自発痛を認めないこと，過去に炎症性腸疾患の病歴がないことから虚血性腸

Figure 1 Abdominal CT.

A thickening of intestinal wall was seen on CT scan.

炎や炎症性腸疾患は否定的であった。感染性腸炎。 ニボルマブ関連大腸炎双方の可能性を考え，血液培養，便培養，便中 Clostridium difficile(以下 $\mathrm{CD}$ ) 抗原検查, 便中 $\mathrm{CD}$ トキシン検査を提出し, 絶食輸液管理 の上, メロペネム $2.0 \mathrm{~g} /$ 日で治療を開始した. 来院時 はショック状態であったため, 一時的にカテコラミ ンも使用したが，入院 4 日目には血圧が正常化し中止した. 入院第 3 病日となっても発熱の持続, CRP の上昇があり，また下痢の改善もなかったこと, CT にてニボルマブ関連腸炎に特徴的な腸管壁肥厚を認 めたことから有害事象共通用語規準（common terminology criteria for adverse events : CTCAE) Version 4.0 Grade 3 のニボルマブ関連大腸炎を疑 い, 予定されていたニボルマブの投与を中止し, メ チルプレドニゾロン $2.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日の静脈投与を開始した. メチルプレドニゾロン投与翌日から解熱が みられ, 2 日目には CRP の改善も認められた. 下痢 はメチルプレドニゾロン投与 3 日目に消失した. 血液培養, 便培養, 便中 $\mathrm{CD}$ 抗原検査, 便中 $\mathrm{CD}$ トキシ ン検査がいずれも陰性であったことから感染性腸炎 は否定的であると考え, 入院 5 日目にメロペネムの

Figure 2 Clinical course during admission.

MEPM, meropenem; M-PSL, methylprednisolone; CRP, C-reactive protein.

投与を中止した.メチルプレドニゾロンは症状の改善とともに減量し, 合計 14 日間の静脈投与後, 入院前より副腎不全に対し内服していたヒドロコルチゾ ンに戻し, 入院後 22 日目に軽快退院となった. 退院後外来にてステロイド投与を継続していたが，2017 年 11 月より,副腎転移が増大したためアキシチニブ の投与を開始した. しかし 2018 年 6 月, 肺転移の増悪・膵転移による閉塞性黄疸・肝不全により永眠と なった.

## 考 察

免疫チェックポイント阻害剤はこれまでの抗悪性腫瘍薬とは異なる作用機序の薬片として注目を集め ている.ニボルマブは活性化 $\mathrm{T}$ 細胞上に発現してい る PD-1 と結合して, T 細胞の抑制シグナルをブ ロックすることで， $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を維持し，抗腫瘍効果を示す。一方で $\mathrm{T}$ 細胞活性化作用による過度 の免疫反応に起因すると考えられるニボルマブに特有の免疫関連有害事象が種々の臟器で発現する。特 に下痢・大腸炎を主症状とするニボルマブ関連大腸炎は腎細胞癌のニボルマブ治療における $25 \%$ の症例で出現するとの報告もある ${ }^{11}$.ニボルマブ関連大腸炎の診断にあたっては, 感染性腸炎や他の炎症性腸疾患との鑑別が重要であり，それには CT, 下部内視鏡が有用である。CT 所見では腸管壁肥厚・腸間膜 の浮腫を特徴とするが，ニボルマブ関連腸炎に特異的な所見ではない．下部消化管内視鏡では炎症性腸疾患と類似した粘膜の浮腫状変化・潰瘍形成などが 認められるが，重症例では消化管穿孔などのリスク があるため施行には慎重な判断を要する。本症例は抗生剤投与でも炎症反応が改善しなかったこと, 各種培養検査, $\mathrm{CD}$ トキシン検査が陰性であったこと から感染性腸炎が否定的であり，ニボルマブ関連大腸炎の可能性を疑いステロイド投与を施行し，同治療が奏功したことから除外診断的にニボルマブ関連大腸炎と診断した。下部内視鏡検査は来院時ショッ ク状態であったことから, 消化器内科との相談の上, リスクを考慮して施行しなかった。

治療については, CTCAE Version 4.0 Grade 3 以上の大腸炎については, $1.0 \sim 2.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日のメチル プレドニゾロン静注またはその等価量の副腎皮質ス テロイド静注，ならびに抗生剤の予防投与が推奖さ れている2). 本症例では, 感染性腸炎とニボルマブ関連大腸炎双方の可能性を考慮して広域抗生剤にて初期治療を開始したが，感染性腸炎が否定された第 5 病日で抗生剤の投与を中止している。 ステロイドに 関しては入院後比較的早期からメチルプレドニゾロ ン $2.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始し, 症状の改善をみながら随時暫減した。なお， ステロイドによる治療が奏功し ない場合には $5.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日のインフリキシマブが 推奨されており ${ }^{2)}$, 国内でもその有効性が報告されて いる3).またニボルマブ関連大腸炎の Grade 3 以上 は，大腸炎発症後のニボルマブ投与は原則禁忌であ り本症例でもニボルマブの投与は中止した.

ニボルマブ関連大腸炎に対する治療の遅れは副作用の重篤化を招く恐れがあり，診断・治療は迅速に 行わなければならない．診断・治療方針の決定には 他科との連携が重要であり, 本症例でも入院時より 感染制御部, 消化器内科と連携することで早期の鑑
別診断，治療方針の決定を行うことができたと考え ている.

## 結論

今回我々は，ニボルマブ関連大腸炎に対しステロ イドが有効であった 1 例を経験した。ニボルマブ関連大腸炎は免疫関連副作用の中でも重篤化するリス クが高く，その管理に習熟しておく必要があると考 えられた。

## 謝 辞

本症例の治療にあたり，有益な教示を与えて頂いた当院感染制御部石川元直先生, 当院内科木村綾子先生に東心よりお礼申し上げます.本論文の要旨は第 357 回東京女子医科大学学会例会・第 12 回研修医症例報告会 (2018 年 2 月 24 日, 東京) において報告した。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文献 }
$

1) Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al: Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 373: 1803-1813, 2015

2）小野薬品工業株式会社：オプジーボ ${ }^{\mathbb{R}}$ 安全性・適正使用情報. https://www.opdivo.jp/contents/report/ (Accessed March 8, 2019)

3) Yanai S, Nakamura S, Matsumoto T: NivolumabInduced Colitis Treated by Infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 15 (4): e80-e81, 2017


# 第 84 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ここまで来た! 心臟血管外科治療の最前線」心臟移植の贈り物

東京女子医科大学大学院重症心不全制御学分野
}

希田神任
}

（受理 2018 年 12 月 1 日）

The 84th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University
Symposium “Up-to-Date Cardiovascular Surgery”
Present from Heart Transplantation
Shinichi Nunoda
Department of Therapeutic Strategy for Severe Heart Failure,
Graduate School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

There have been over 6,000 human heart transplants since the first transplant approximately 50 years ago. In Japan, 50-60 transplants have been performed annually since enforcement of the revised Organ Transplant Law; however, 600-700 people await transplantation, and even Status 1 patients wait over 1,000 days.

Post-transplant management is divided into two categories. One, related to transplantation itself, includes open heart surgery, denervation/re-innervation, donor heart ischemia, and issues resulting from recipient heart failure. The other consists of manageable factors such as rejection control, risk of infection or tumor under immunosuppression, adverse effects of immunosuppressants, and frequent cardiac catheterization procedures.

After transplantation, patients receive combined treatment with a calcineurin inhibitor (e.g., tacrolimus or cyclosporine), mycophenolate mofetil, and a steroid. Antibody-mediated rejection and its relationship to cardiac allograft vasculopathy have received significant attention. Immunosuppressants contribute to infection with pathogens such as cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and hepatitis virus within 30 days after transplantation.

Cardiac allograft vasculopathy is characterized by diffuse coronary stenosis of mainly small- and mediumsized arteries. It is diagnosed by intravascular ultrasound observation of intimal hyperplasia, a lesion caused by immunologic and non-immunologic mechanisms and treated with mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors.

Compliance with post-transplantation maintenance therapies and behaviors enables good long-term health.

Heart transplantation is part of an ideal health care system, complemented by evidence- and narrative-based medicine.

Key Words: heart transplantation, ventricular assist device, cardiac allograft vasculopathy, narrative-based medicine, the transplant life

## はじめに

今から約 50 年前の 1967 年 12 月 3 日に, 南アフリ 力共和国で行われたヒトにおける心藏移植第 1 例目以降, 数年続いた心臟移植ブームは, 1 年生存率が $20 \%$ に満たない成績であり，たちまち下火となって いった. しかしながら, 心臓外科医の Shumway 医師 を中心とするグループは地道に活動を続け， 1972 年の心内膜心筋生検法の拒絶反応診断方法への応用, 1980 年代に画期的な免疫抑制薬であるシクロス ポリンの臨床応用にて今日の発展の礎が出来た. 今 では，年間 6,000 例以上の実施例数という安定期を 迎えている (Figure 1) ${ }^{1)}$.

移植を受けた後の「移植人生」の管理は，医療者 と患者および患者家族が二人三脚で行っていくが， その管理には多職種が関与する。本稿では, 心藏移植前後の管理について概説する。

## 心臟移植前の管理

## 1. 心臟移植適応判定

心臓移植適応となる難治性心不全の対象疾患は，拡張型心筋症, 拡張相肥大型心筋症, 拘束型心筋症 に代表される心筋症がわが国では代表疾患であり，欧米では適応の半数に値する虚血性心疾患の割合は まだ低い。しかし, その割合は今後増えていくこと が想定される。

心臓移植適応を検討する際に重要なポイントは, (1)まず，医学的に移植以外に患者の命を助ける有効 な治療手段 (代替療法)はないのかという点である。塩分, 水分制限等の基礎治療, アンジオテンシン変換酵素 (angiotensin-converting enzyme : ACE) 阻害薬, 抗アルドステロン薬, $\beta$ 遮断薬, 等の心不全基礎薬, そして非薬物治療としての心臓再同期療法 (cardiac resynchronization therapy: CRT), 植込み 型除細動器 (implantable cardioverter defibrillator : ICD)，等まで検討されているか否かが問われる。 (2) そして, 移植治療を行わない場合, どの位の余命が あるか, つまり, NYHA (New York Heart Association）心機能分類や米国心臟病学会/米国心臟協会 (ACC/AHA) の Stage 分類, 補助人工心臓 (ventricular assist device : VAD）からみ INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support) Profile 分類〔日本におけ る補助人工心臓に関連した市販後のデータ収集 (Japanese registry for Mechanically Assisted Circulatory Support：J-MACS）分類に相当〕, Peak VO 2 值，等による様々な評価 (Figure 2) がなされ, (3)移植手術後の免疫抑制療法, その他の治療管理が医学的に遂行できる患者か否か, つまり禁忌事項がな いか否かが確認され, 最後に, (4)患者本人が移植の 必要性を認識し, 移植医療を積極的に希望すると共 に家族の協力が期待できるかで最終判断がなされ る。この適応判定のプロセスにおいては, 循環器内科医はもとより, 腎臓内科医, 糖尿病・代謝内科医,消化器内科医, 肝臟内科医, 神経内科医, 呼吸器内科医，血液内科医，等の専門医が参加する。そして 移植後長期間にわたる移植後管理を本人ばかりでな く，支える家族も遂行できるか否かの判断には，心療内科医やレシピエント\&VADコーディネー ター，そしてソーシャルワーカー，等の多職種が参

Figure 1 Annual number of heart transplants worldwide according to the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation-2018. Adopted from reference 1.

Figure 2 Determination of treatment strategies before heart transplantation based on relationships between New York Heart Association (NYHA) classification, ACC/AHA stage classification, INTERMACS (J-MACS) profiles, and heart transplant waiting status. NYHA, New York Heart Association; ACC/AHA, American Heart Association/American College of Cardiology; INTERMACS, Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support; J-MACS, Japanese registry for Mechanically Assisted Circulatory Support; VAD, ventricular assist device; IABP, intra-aortic balloon pumping; PCPS, percutaneous cardiopulmonary support; VAB, veno-arterial bypass.

画してくる.

## 2. 心臓移植待機中の管理

心臟移植は現在, 年間 $50 \sim 60$ 例行われているが2), その 10～12 倍の 600〜700 人が心臟移植を待機して いる3)(Figure 3)．したがって，一旦リストに載った からといってすぐさま移植されるわけではなく，待機上位ランクの Status1 において現時点で約 1,000 日を待機しなければならない2). この心臟移植実施数 が待機者に比して少ない現状を克服するには臓器提供者の増加しか術はなく, 他臟器移植と連携した啓発活動をより一層強化しなければならない).

この 1,000 日の待機期間中, 心臟移植適応と判定 された患者は, 適応から外れないように腎機能や肝機能を維持していかなければならず，静注強心薬，等を駆使しても全身状態を維持できない場合には必要に応じて植达久型 VAD の装着を考慮しなければ ならない.この際, INTERMACS（わが国のJMACS）の profile 分類が数年前からVAD 植迄みの タイミング判定に使われている . 数時間後には死に至るような clinical cardiogenic shock（crash \& burn)の profile 1 の患者においては, 植达み型 VAD の適応にならないことが多くの一致した見解であ り, profile 2 以降が植达み型 VAD の適応となる.た だし, profile 2 (progressive decline)ではニックネー ムが sliding fast とあるように， 時間的猶予はなく，直ちに植込みを実施しなければならない. 長い待機期間を要する心臟移植の現状を考慮すると, 植达み 型 VADの良いタイミングとしては, 強心薬持続静注に依存した状態, すなわち stable but inotropic dependent である profile 3 や, 入退院を繰り返す,いわ ゆる frequent flyer の profile 4であろうと思われる.

## 心臟移植後における管理

心臟移植手術を契機に患者管理は一変する。移植後は, 拒絶反応や免疫抑制状態からくる感染症や腫瘍の診断と治療, 免疫抑制薬の有害事象への対応,等に変わる. 移植前以上に移植後は全身管理となる. ここで, 心臟移植後の管理に及ぼす因子をカテゴ リー的に列記すると, (1)開心術後管理, (2)除神経に

Figure 3 Current number of people awaiting heart transplantation in the Japan Organ Transplant Network (JOT), the actual numbers of heart transplants in Japan, and matters concerning organ transplantation.

よる影響，(3)移植心虚血時間を代表とするドナー心由来の因子, (4)心臟移植候補の重症心不全状態での 他臟器障害の因子, 5)拒絶反応の種類と程度, (6)感染症や腫瘍に代表される免疫抑制状態，77腎機能障害に代表される免疫抑制薬の有害事象, 8心筋生検 に代表される度重なる心臟カテーテル検査，の8つ が挙げられる。前半の(1)～(4)は心藏移植を受ける上 で宿命的な因子であるが，(5)～8ははントロール可能な因子である.この管理のため, 看護師, ソーシャ ルワーカー，等のメデイカルスタッフを含めた多職種の参加が必要となり，チームの力量の問われると ころである.

## 1. 心臓移植後急性期

心臟移植後からは, カルシニューリン阻害薬 (夕 クロリムス, シクロスポリン), 代謝拮抗薬であるミ コフェノール酸モフェチル，ステロイドの三薬併用療法がなされる。これら免疫抑制薬は移植後早期に は比較的高い血中濃度を維持すべく高用量が使用さ れるが，問題となる拒絶が生じなければ，各移植実施施設のプロトコールに従い漸減される ${ }^{6}$.

心臟移植の拒絶には, 発症時期により超急性拒絶,急性拒絶, 慢性拒絶に, 発症メカニズムにより細胞性 (cellular), 抗体関連型 (antibody-mediated), そ の混合型 (mixed) に分類される。遭遇する急性拒絶 の多くは細胞性拒絶であるが，近年，抗体関連拒絶反応 (antibody-mediated rejection：AMR)が注目さ
れてきている.この AMR は, ユ夕心臟移植チームか ら最初に報告7)された 1989 年からしばらくの間は, その存在に対して議論が繰り返される状況であった が，今はその存在を疑問視する者は誰もいない.こ の AMR は，その予後が悪いということのみならず，移植後慢性期に問題となる移植心冠動脈病変 (cardiac allograft vasculopathy: CAV) の発症進展と関係がある8.

移植後は拒絶反応を予防するため生体の免疫を抑制する免疫抑制薬が投与されるが，そのため同時に 感染症への注意が必要である. 国際心肺移植学会レ ジストリー1)によると, 心臟移植後の生存率は, 移植後最初の段階, とりわけ術後 30 日以降 1 年以内にお いて生存率を低下させる主原因が感染症である，成人においては移植後 30 日以降 1 年以内の死亡原因 のなかでは感染症が死因の $1 / 3$ を占め最多である (Figure 4) ${ }^{1}$. 小児においても移植後 30 日以降 1 年以内の死因のなかでは多い1). 心臟移植後の感染症の 特徴としては, 各時期によって原因となる病原体や 発症機序が異なる点があげられる. 移植術後 30 日以内の急性期は, 一般の開心術後の合併症としての感染症が主であり, 細菌や真菌による手術創部の感染,肺炎, 尿路感染が多い。一方で 30 日以降は免疫抑制療法に伴う感染症が多いのが特徴であり，内因性の 病原体の活性化やドナー由来の病原体による感染症 への注意が必要である. とくに，サイトメガロウイ

Figure 4 Relative incidences of leading causes of death in adult heart transplant patients from January 1994 to June 2017 according to the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation-2018.

PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorders; CAV, cardiac allograft vasculopathy. Modified from reference 1 .

ルス (cytomegalovirus : CMV), エプスタイン・ バー (Epstein-Barr：EB) ウイルス, 肝炎ウイルス などが問題になりやすい。免疫抑制下でのこれらの 感染症は，初期症状が非特異的で診断が遅れがちで あるうえにそれ自体が重篤になりやすく，早期診断 と治療が重要である。

このように，一旦，心臟移植が行われれば，その 後は，いわゆる「移植人生」を歩むこととなる。移植前の重症心不全に対し様々な薬物および非薬物療法を受けていた状態から QOL は一変するが，ある 種の免疫抑制薬は一生飲み続けなければならず，患者によっては感染症予防薬もそうである。また，各免疫抑制薬には様々な有害事象があり, 免疫抑制薬間での変更はなされても，完全に有害事象を拭い去 ることはできないことも多く，それらを軽減させる ための薬剂投与も必要となってくる場合がある．移植後のこのような重要ポイントは, 医師や移植コー ディネーターから移植前において説明が十分になさ れているはずであるが，移植後に健康な状態を継続 させるためには，折りをみて移植後管理について注意点を喚起させなければならない，患者教育は上か らの目線ではなく, 患者家族の一員のように共に移植後を歩んでいくという心構えと姿勢が大切である.

## 2. 心藏移植後慢性期

昨今の心臟移植後管理のトピックは移植後急性期管理から慢性期管理にシフトしてきている。国際心肺移植学会レジストリー ${ }^{1}$ によると心臟移植の 1 年生存率は約 $80 \%$ であるが, 移植 1 年後からは右下が りに毎年約 3 4\% の患者が亡くなり，約 10 年で $50 \%$ の生存となってしまう．この主原因は CAV，悪性腫瘍である。また，移植後慢性期の腎機能障害は QOL を著しく損うため移植後早期から留意すべき である（Figure 4).

CAV は, 移植後数か月から数年の経過で進展する 中小動脈を中心としたびまん性冠動脈狭窄で9), 移植心の虚血をきたすが，移植心は除神経心であるため 狭心症などの症状を示さない。また冠動脈の狭窄病変はびまん性のため, 通常の冠動脈造影では病変を とらえにくい，血管内超音波法 (intravascular ultrasonography：IVUS）で肥厚した血管内膜を観察す ることで診断されるが，冠動脈の狭窄病変はびまん 性のため (Figure 5 $)^{10}$, 冠動脈バイパス術や冠血管形成術は一般的に無効である。

本病変の発生機序は免疫学的機序と非免疫学的機序, 等が絡みあって形成されてくる ${ }^{11212}$. したがって,急性拒絶反応を極力抑制し，また粥状冠動脈硬化症 の危険因子を管理し， CMV 感染予防を行うしか術

Figure 5 Coronary angiogram and intravascular ultrasound (IVUS) images obtained 2 years after heart transplantation in a 46-year-old recipient. The coronary angiogram showed slight irregularity of the vessel wall, but diffuse intimal hyperplasia was observed by IVUS from the proximal to distal coronary vessels. Modified from reference 10.

Figure 6 Role of the physician in heart transplantation.

EBM, evidence-based medicine; NBM, narrative-based medicine; mTOR, mammalian target of rapamycin; mTOR, mammalian target of rapamycin.

Adopted from reference 18, licensed, under Creative Commons Attribution 4.0 International License.

がなかったが13), proliferation signal inhibitor である mTOR (mammalian target of rapamycin) 阻害薬の
エベロリムス ${ }^{14}$ は，免疫抑制作用と抗腫瘍作用を兼 ね備えた移植後慢性期に問題となる合併症に対して

は理にかなった薬剤と思われる。またエべロリムス を併用しカルシニューリン阻害薬投与量を減じるこ とでカルシニューリン阻害薬がもたらす腎機能障害 を軽減させることも可能である ${ }^{1516)}$.このように心臓移植後慢性期の管理においても様々な専門分野の内科医が参加することとなる.

なお， 心臓移植後慢性期において注意しなければ ならないものにノンアドヒアランスがある. 欧米で は年長坚心移植の予後を規定する大きな因子にも なってきている. ノンアドヒアランスの患者側のリ スクファクターとしては，(1)服薬遵守における意志 の弱さ, (2)20歳以下, (3)移植後長期間経過, (4)移植以前の予約診察を受診しなかった履歴の存在, (5)精神 - 心理的障害, (6)社会的孤立や社会的支援の欠如, (7)薬物乱用といった点が挙げられている ${ }^{17)}$.

## おわりに

Stage B の心不全状態から, 数多くの EBM をもと に薬物療法が行われ, Stage C の段階から非薬物療法も併せて治療が行われてきた患者のうち, 残され た将来の治療として心臓移植適応のある患者は 1,000 日以上の長い待機期間を経て, ようやく心蔵移植を受けることになる。その待機期間は補助人工心臟に支えられることも多い. そして，心臟移植が行 われれば，その後の「移植人生」を全うするため，移植後急性期の拒絶反応の検査および治療, 感染症 のコントロール，さらには薬剤有害事象への介入，慢性期に至っては, 移植心冠動脈病変, 悪性腫痬,腎機能障害, アドヒアランス維持, 精神発達, 等に 対して, 多くの多職種とともにこの長い「移植人生」 を進んでいくことになる $\left(\right.$ Figure 6 ${ }^{18)}$.

心臟移植は,「命」の贈り物ばかりでなく, 多くの 多職種が関与する EBM と NBM（narrative based medicine）が補完的に関与する理想の医療体制を社会にもたらすと思われる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Khush KK, Cherikh WS, Chambers DC et al: The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fifth Adult Heart Transplantation Report-2018; Focus Theme: Multiorgan Transplantation. J Heart Lung Transplant 37: 11551168, 2018

2) Fukushima N, Ono M, Saiki $\mathbf{Y}$ et al: Registry report on heart transplantation in Japan (June 2016).
Circ J 81: 298-303, 2017

3）(公社）日本臟器移植ネットワークホームページ http://www.jotnw.or.jp/datafile/index.html ( Accessed Dec 14, 2018)

4) 布田伸一: 第 62 回日本循環器学会学術集会パネル ディスカッションI 心臟移植：現状と問題心移植 サポートについて. 循環器医 $6: 253-258,1998$

5) Stevenson LW, Pagani FD, Young JB et al: INTERMACS profiles of advanced heart failure: the current picture. J Heart Lung Transplant 28: 535541, 2009

6）布田伸一, 福嶌教偉, 中谷武嗣 : 我が国における心臟移植免疫抑制療法: 移植実施施設におけるプロ トコール.「心臟移植」(布田伸一・福嶌教偉編, 松田暉監), pp233-237, 丸善, 東京 (2013)

7) Hammond EH, Yowell RL, Nunoda S et al: Vascular (humoral) rejection in heart transplantation: pathologic observations and clinical implications. J Heart Transplant 8: 430-443, 1989

8) Hammond EH, Yowell RL, Price GD et al: Vascular rejection and its relationship to allograft coronary artery disease. J Heart Transplant 11: S111-S 119, 1992

9) Hosenpud JD, Shipley GD, Wagner CR: Cardiac allograft vasculopathy: current concepts, recent developments, and future directions. J Heart Lung Transplant 11: 9-23, 1992

10）布田伸一：移植心冠動脈病変. 「心臟移植」(布田伸一・福嶌教偉編, 松田 睴監), pp295-300, 丸善, 東京 (2013)

11) Schmauss D, Weis M: Cardiac allograft vasculopathy: recent developments. Circulation 117: 21312141, 2008

12) Nunoda S: Cardiac allograft vasculopathy - heart transplantation provides insights into pathogenesis and treatment of arteriosclerosis. Circ J 82: 29432945, 2018

13）布田伸一, 藤井千恵子, 堀田典寛ほか：心移植遠隔期における移植心冠動脈病変の検討. 脈管学 41 ： 887-893, 2001

14) Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R et al: Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. $\mathrm{N}$ Engl J Med 349: 847-858, 2003

15) Lehmkuhl HB, Mai D, Dandel M et al: Observational study with everolimus (Certican) in combination with low-dose cyclosporine in de novo heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 26: 700-704, 2007

16) Rothenburger M, Teerling $\mathrm{E}$, Bruch $\mathrm{C}$ et al: $\mathrm{Cal}-$ cineurin inhibitor-free immunosuppression using everolimus (Certican) in maintenance heart transplant recipients: 6 months' follow-up. J Heart Lung Transplant 26: 250-257, 2007

17) Nunoda S, Suwa K, Shitakura K et al: Switching to tacrolimus extended-release improved the effectiveness of immunosuppressive therapy in a heart transplant patient: a case report. J Cardiology Cases 6: e26-e29, 2012

18）布田伸一：臟器移植における内科医の役割心臟移植における内科医の役割。移植 50：112-117, 2015


# 性差医療

（3）性差医学から見た内分泌代謝疾患：
## 東京女子医科大学における性差医療の経験を含めて

\author{
東京女子医科大学総合診療科・女性科 (女性内科) \\ 力夕. \\ 片井みゆき
}

（受理 2019 年 5 月 14 日）

## Gender Medicine

(3) Gender Aspects on Endocrine and Metabolic Diseases: Review Including the Experiences of Gender Medicine at the Tokyo Women's Medical University in Japan

\author{
Miyuki Katai \\ Department of General and Women’s Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

Gender medicine (GM) deals with the effects of sex and gender differences between males and females. Since 2007, Tokyo Women's Medical University has operated the nation's largest Women-Specific Clinic based on GM, at which 13 female specialists in various fields collaborate. We perform differential diagnoses of complaints while considering gender and sex differences in the mind and in diseases, life stage, and social background. We analyzed the clinical data of 285 patients who visited us during the first year, $68 \%$ (195/285) of whom presented with undefined complaints that included menopausal symptoms, and $26.7 \%$ (52/195) of whom were found to have organ diseases which explained the undefined complaints after our differential diagnosis. Forty-three of 195 women had endocrine diseases and 29 of them had thyroid dysfunctions; the most frequent endocrine disease. In other words, the frequency of endocrine diseases among patients who were considered to have undefined complaints were $22 \%$ and the corresponding frequency of thyroid dysfunction was $15 \%$. In particular, thyroid dysfunction symptoms overlapped with menopausal symptoms and were difficult to distinguish without thyroid function tests. However, the endocrine test is not included in the general test, which increased the difficulty in detecting endocrine diseases. We need to be aware that women generally have a higher incidence of endocrine disease than men and that some endocrine diseases occur during pregnancy, postpartum, or around menopause. Incorporating GM aspects into daily practices can improve the accuracy of the diagnosis overall, especially the diagnosis of endocrine diseases in women.

Key Words: gender medicine, Women-Specific Clinic, indefinite complaints, thyroid dysfunction, menopausal symptom

## はじめに

内分泌代謝は，私たちの身体や精神にとっての恒常性（ホメオスタシス）や全身の調和を保つ上で不可欠な機能であると共に, 性差を生じる要因として も重要な役割を担っている。既に胎生期において生殖器や脳などの性特異的分化には性ホルモンが影響 し, 誕生後も, 特に性ホルモン分泌が上昇し始める 思春期以降は, 性ホルモンの影響が全身へと及ぶ1.後天的に性差をつかさどる性ホルモンの生涯におけ る分泌動態の変化を Figure 12で示す. Figure 1A は女性での生涯にわたるエストロゲン分泌（1日あ たりの尿中エストロゲン排泄量), Figure 1B は男性 での血中遊離テストステロン値を示している。女性 での女性ホルモン（エストロゲン）分泌は, (1)一生 を通じ劇的に変化する, (2)月経がある時期は周期的 に大きく変化する，(3)閉経後は急速に低下し生殖能 を失う。一方，男性での男性ホルモン（テストステ ロン)分泌は, (1)個体差が大きく, (2)周期性はなく, (3)年齢と共に緩やかに低下するが，高齢でもある程度の生殖能が保たれる ${ }^{3}$.このような性ホルモン分泌動態の性差に伴い, 生涯において生殖能を保てる年代には決定的な性差がある。

さらに女性では，月経周期，妊娠，出産，閉経な どに伴い女性ホルモン分泌状態が生涯を通じて劇的 に変化することで, 心身への影響, 各種疾患の発症 や増悪・寞解への女性ホルモン分泌の変化が関与す ることが知られており，日常診療において女性のラ イフステージや月経周期に伴う内分泌環境の変化に 対しての注意は，専門領域を問わず大切な視点かつ スキルであると考える。

本稿は性差医療「代謝内分泌」ということで，以下, 性差医療の概要, 性差医学的視点から見た内分泌代謝疾患, 本学における性差医療のこれまでの取組み，女性の性差医療における内分泌代謝疾患の発見頻度等を紹介する。

## 性差医学・医療 : 日本への導入, 東京女子医科大学,国内外の性差医学会としての取組み

性差医学・医療は比較的新しい概念であるため,基本的な概念と共に, 日本へ導入されてから今日ま での流れを紹介したい.

性差医学・医療とは疾患の背景にある性差（男女差）を考慮した新しい医学・医療である. 生殖器系 のみならず男女共通の臟器に起こる疾患も含め, 疾患の背景にある性差に注目し診断, 治療, 予防措置
へ反映するというもので, 1980 年代終わり頃から欧米を中心に提唱されてきだ にある社会的性差 gender difference と生物学的性差 sex difference を共に考慮する。近年は生殖器系 だけでなく, 男女共通臟器の疾患にも, 病態や治療法に様々な性差があることが分かっており, 特に女性はライフステージに伴う女性ホルモン分泌の劇的 な変化が, 生活習慣病を含め様々な疾患の発症に関与することが分かってきた6(10).

性差医学・医療の対象は男女共であるが，海外抏 よび日本でも，まずは男性に比べてエビデンスが不足している女性に対しての性差医学・医療が先行し てきた経緯がある ${ }^{6111 \sim 13}$. 日本で性差医学・医療とい う概念が広く知られるようになったきっかけは， 1999 年の日本心臟病学会で天野恵子医師が「女性に おける虚血性心疾患」というシンポジウムを組み,虚血性心疾患の病態や治療法に性差があることを示 したことである ${ }^{614)}$ ．女性では更年期以降に女性ホル モン分泌の低下により, 男性とは異なるメカニズム の微小血管狭心症を生じることが分かり, 従来のニ トログリセリンでは効果がなく, カルシウム拮抗薬 が有効であること, 欧米では既に性差医学・医療と いう概念があること等が示された，今でこそ，虚血性心疾患のほか, たこつぼ心筋症, 心不全等の様々 な循環器疾患での性差が明らかになっているが, 今 から 20 年前の当時, 生殖器系や乳腺以外の男女共通 の疾患にも性差があることはまだほとんど認識され ていなかった.こうした，男女共通の疾患における 性差の影響の大きさは驚きと衝撃を持って受け止め られ，性差の視点を持って診療・研究を行う日本初 の女性専用外来が 2001 年に鹿览島大学第一内科で 誕生した(この先見的な決断をされた鄭忠和教授 は, 後に日本性差医学・医療学会の初代理事長とな られた). 性差医療の実践の場として, 2003 年 4 月以降, 全国各地の基幹病院を中心に女性専門外来の開設が相次ぎ, 2004 年には 180 か所, 2006 年には 400 か所以上と急速な勢いで展開した。各施設によって 担当医数や専門分野，診療形態などに多様性や個性 があるが，女性専門外来に共通するコンセプトとし て，主訴を問わない，完全予約制，初診を女性医師 が担当する, 初診に十分な時間をかけ, 共感を持っ て訴えを傾聴することなどが挙げられる年) 188.

東京女子医科大学では 2004 年に本院附属女性生涯健康センター, 2007 年に東京女子医科大学東医療

Figure 1 Changes in the hormone levels of normal women (left) and men (right) during the aging process. Adapted from reference 2.

センター日暮里クリニック女性専門外来を開設し た. 東京女子医科大学東医療センターでは日本で初 の「性差医療部」を開設し，女性専門外来を担当す る常勤医が配属された ${ }^{19200}$. 同大日暮里クリニック女性専門外来では, 女性の様々な愁訴に対応するため,総合内科, 内分泌内科, 循環器内科, 消化器内科,婦人科, 精神科, 耳鼻科, 小児科, 乳腺外科, 肛門外科, 緩和ケア, 産業医学, 遺伝医学など多岐にわ たる 13 分野の女性専門医が連携して診療を行い，担当医師数・患者数共に全国で最大規模の女性専門外来体制を立ち上げた ${ }^{211 \sim 23)} .2017$ 年 4 月以降は東京女子医科大学東医療センター日暮里クリニック閉院に 伴い, 性差医療部常勤医は東京女子医科大学病院 (本院）総合診療科へ異動し診療を継続した. 2018 年 5 月からは本院女性科が本格的に始動し, 乳腺外科,女性内科各領域, 摄取障害, 眼科, 大腸 - 肛門外科,精神神経科, 遺伝子診療と様々な専門分野において,各科いずれも臨床経験豊富なべテラン女性医師達が 担当し, 現在に至っている.

性差医学・医療を専門とする国内外の学会とし て, 国内では 2004 年から性差医療・医学研究会が設立され, 2008 年からは日本性差医学・医療学会へと 発展し, 各分野の専門家が幅広く参加し現在に至っ ている ${ }^{2425)}$. 特に性差医学研究をリードしているのは 日本循環器学会で, 性差のエビデンスをまとめた「循環器領域における性差医療に関するガイドライン」 を作成し公表している ${ }^{26)}$. 国際的には国際性差医学会 (International Society of Gender Medicine: IGM）が中心的役割を果たしており，2006 年に第 1 回国際性差医学会学術集会 (IGM Congress) がベル リンで開催され, 2017 年には第 9 回 IGM Congress が初の日本開催として下川宏明大会長（日本性差医学・医療学会理事長・東北大学大学院循環器内科教授)のもと，仙台で開催された。 世界各国から集まっ たIGM の主要メンバーの写真を Figure 2 に示す.次回は 2019年 9 月 12 13 日にウィーンで開催さ れ, 今回も日本を含め世界各地から臨床医や医学研究者が参集し, 活発な議論や交流が行われる予定で ある ${ }^{27)}$.

## 内分泌代謝疾患における性差

今回, 主要な内分泌代謝疾患の本邦における発症頻度と好発年齢・好発状況における性差を文献検索 (28) 38), Table 1 にまとめた. 発症頻度の男女比は,男性の発症頻度を 1 とした場合の女性の発症頻度を 示した。女性における好発年齢と好発状況を示し，男性での好発年齢が異なる場合は特記した。個々の 疾患についての従来ながらの病態, 診断, 治療法等 は成書に譲ることにし, 性差の観点から以下を考察 する。

まず発症頻度が最も女性に偏っている内分泌代謝疾患の筆頭は橋本病で男性の数十倍高く, 次いで亜急性甲状腺炎, 無痛性甲状腺炎, リンパ球性下垂体前葉炎, バセドウ病, クッシング病, プロラクチノー マ, 甲状腺癌, 原発性副甲状腺機能元進症, 1 型糖尿病の順に, 女性での発症頻度が男性よりも高かった。発症頻度に性差を認めない内分泌代謝疾患は, 先端巨大症, 非機能性下垂体腺腫, リンパ球性漏斗下垂体後葉炎, 褐色細胞腫, 緩徐進行 1 型糖尿病であ口 た. 逆に男性で発症頻度がより高い内分泌代謝疾患 の筆頭は Kallmann 症候群で男性は女性の 6.9 倍 (1/ 0.17), 次いで 2 型糖尿病が 2 倍, ガストリノーマが ほぼ同等かごく僅かに男性で高かった $(1 / 0.93=1.07$倍). 糖尿病が男性で頻度が高い要因としては生活習慣のほか, 男性は女性よりも肥満傾向が強い, 男性

Figure 2 Core members of the International Society of Gender Medicine at Sendai, Japan in 2017.

ホルモンによる糖代謝への影響, レプチン・アディ ポカイン分泌の性差が影響することが指摘されてい $る^{38}$.

プロラクチノーマと甲状腺癌は女性での発症頻度 が高いのみならず，好発年齢も男性より若い年代に シフトしていることに注意が必要である。また，女性では妊娠と出産後の免疫動態の変化に伴い, 産裖期にリンパ球性下垂体前葉炎，無痛性甲状腺炎が起 きやすいことにも注意したい。

通常，男女共通の疾患の診療を行う際にはこうし た性差やライフステージを必ずしも意識していない 場合も多く, 性差という視点から病態や治療を見直 してみると，新しい発見や知見が得られる可能性が ある。実際，成書をあたっても，例えば Table 1 のように性差の視点から整理された記載は極めてそ しい.

また, Table 1 から女性では多くの内分泌代謝疾患の好発年齢が更年期世代と重なっていることがわ かる. 女性は 40 代半ば以降の更年期に様々な自律神経症状や精神神経症状を示すが, 内分泌疾患自体も また多彩な自律神経症状や精神神経症状を示すた め, 症状だけで内分泌疾患と不定愁訴や更年期症状との区別がつきにくい．内分泌検査項目は通常,生化学・血算等の検查一式に含まれず，別立てで オーダーする必要がある。すなわち内分泌疾患は，担当医が「内分泌疾患を疑う視点」を持ち，自発的 に検查して初めて診断に結びつくという状況にあ る. すなわち, 内分泌疾患は疑う視点がなければ見 えず，さらに女性では更年期や月経によって症状が 修飾され, 内分泌疾患はその陰に隠れがちであるこ とに注意が必要である。

以上が示すように, (1)内分泌代謝疾患では発症頻度と発症年齢や状況に性差があること, (2)女性では 男性より内分泌疾患の発症頻度が総じて高いこと，

(3)女性の内分泌疾患は， より若年で発症するか，あ るいは月経不順や無月経から兆候が出やすいこと,

(4)妊娠や産裖期に発症しやすい内分泌疾患があるこ と, (5)内分泌疾患は疑う視点を持って検査しないと 見つからないことが特徴として挙げられる. これら のポイントは, 日常診療において念頭におくことが 大切である。

性差医療（女性専門外来）における内分泌代謝疾患次に，女性における性差医療の実践を行ってきた 本学女性専門外来における, 内分泌代謝疾患の割合 を見てみたい。

まず診療体制の背景だが，本学女性専門外来は東京女子医科大学東医療センター日暮里クリニックに 開設され, 完全予約制の保険診療, 大学病院として 鑑別診断を重視し，女性に頻度が高い愁訴に関連す る各科の女性専門医達が連携し，女性を包括的に支

Table 1 Sex differences in the incidences and onset age or statuses of major endocrine and metabolic diseases.

 \\

The onset frequency of women is indicated as the onset frequency of men is 1 . We identified the peak onset age or status in women, and the differences of those criteria with those of men.

援する診療を 10 年間行ってきた. 2007 年 10 月から 2017 年 3 月末までに初診者数 5,241 名（再診を含め 総受診者数のべ 61,983 名）と「女性専門外来」とし ては国内最大規模の診療実績を積んできた。女性専門外来自体が新しい取り組みであったため，当院女性専門外来にはテレビ，新聞，雑誌などからの取材 が相次ぎ, 2007 年 10 月から 2017 年 3 月までに 130 件程のメデイア報道がなされた。(1)報道やインター ネット検索により全国各地や海外からも含め幅広い エリアからの受診者が来院したこと, (2)医師からの 紹介よりも受診者が自主的あるいは知人や家族の勧 めで受診するケースが多かったこと, (3)当院受診前 に既に複数の医療施設を受診したが解決に至ってい ないケースが大多数であることが，当女性専門外来受診者の受療行動において特徴的な点だった。

ニュートラルな解析を行うため，大規模なメディ
ア報道の影響によるバイアスがほぼなかった開設後 1 年間で臨床デー夕解析を行った. 総受診者数は 1,317 名, うち新患は 285 名. 年齢分布は 12 83 歳 で, 20 30 歳代 $40 \%, 40 \sim 50$ 歳代が $41 \%$, 残り 19\% がその他の年代であった。全体の 68\%（195 名/285 名）が更年期症状を含むいわゆる不定愁訴を主訴に 来院していた. うち $26.7 \%$ にあたる 52 名が, 当女性専門外来での鑑別診断後に他の器質的疾患を認めそ の治療を要した，その内訳を Figure 3 に示すが，甲状腺機能低下症, 甲状腺機能元進症, 副腎不全, 褐色細胞腫, 下垂体腫瘍, 下垂体卒中, 卵巣癌, 卵巣奇形腫, 白血病, 悪性リンパ腫, 悪性脳腫瘍, 乳癌,強皮症, シェーグレン症候群, 慢性膵炎, 硬膜下血腫, 重症貧血, 高血圧, 妊娠, 家族性地中海熱など を認めだ ${ }^{39433}$.

Table 2 に示したように, 更年期症状を含む不定

Figure 3 Breakdown of Disease Causes of Undefined Complaints at Women-Specific Clinic of the Tokyo Women's Medical University (2007-2008).

Modified from Katai M: Pitfalls in diagnosis and treatment of menopausal women. Journal of Clinical and Experimental Medicine (IGAKU NO AYUMI) 269: 11-15, 201943)

Table 2 The proportion of endocrine diseases detected among patients with indefinite complaints at Women-Specific Clinic of the Tokyo Women's Medical University.

Two hundred twenty-six female patients visited our outpatient clinic from October 2007 to September 2008, among whom 195 patients visited with indefinite complaints that included menopausal symptoms.

愁訴で女性専門外来を受診した 195 名のうち 52 名 (26.7\%) が鑑別診断後に器質的疾患が発見され, そ のうち 43 名(器質的疾患者の $82.7 \%$ ) は内分泌疾患, 29 名が甲状腺機能異常で内分泌疾患の中で最多 だった。すなわち不定愁訴とされていた患者の $22 \%$ に内分泌疾患, $15 \%$ に甲状腺機能異常が隠れていた ことになる.

以下で，その要因を考察する．当女性専門外来受診者は内科, 婦人科, 精神科等の他診療科を受診後 に当科を受診するケースがほとんどである．前医で 採血検查はしていないか，検査していても生化学・血算等の一般検查で著変が見られなかった場合に女性患者がさらに多愁訴を訴えると「採血結果から内科的には問題ないので, そうした症状はストレス(あ るいは更年期，メンタル，自律神経，等）のせいで しょう」とされていた例が多い。内科的には問題な いとされた根拠である一般検査項目には内分泌検査
が含まれていない，内分泌疾患は精神症状を伴うこ とが少なくない，更年期症状には愁訴のほとんどの 症状が含まれること等が, 診断のピットフォールと なり, 内分泌項目は未検查のまま「内科的に問題な し」あるいは「精神的な問題」や「更年期障害」と されている状況がある ${ }^{39) ~ 43) . ~}$

Table 2 で示した不定愁訴とされていた当女性専門外来受診者の $15 \%$ に甲状腺機能異常が隠れてい たというデー夕を検証するため，一般女性での甲状腺機能低下傾向の頻度を Figure 4 に示しだ ${ }^{44}$. 更年期世代では $10 \%$ 近くに機能低下傾向を認めており，私たちのデー夕は愁訴があり受診している女性が母集団であること，機能立進も含んだ数字であること （当科のデータを甲状腺機能低下だけで解析すると 不定愁訴女性の $13 \%$ ）から納得がいく数字と考え る. また, Table 3 に示すように, 甲状腺機能異常と 更年期症状は自他覚症状がオーバーラップするもの

が多く ${ }^{45)}$ ，甲状腺機能検査をせずには鑑別が困難で ある.よって, 不定愁訴とされがちな自律神経症状,更年期症状，メンタル症状で受診した女性への鑑別診断として，一般検査で診断がつかない場合は，甲状腺機能検査 (FT4, TSH 測定)を含めた検討がされ るべきだと考える $45 \sim$ 〜47).

更年期女性を診療する場合は更年期症状はほぼ必発であり，愁訴の原因を「更年期障害（のみ）」と診断する前に，必ずその他の疾患の併存がないかを除外診断することの重要性を改めて示すデー夕と考え る.

## おわりに

内分泌代謝はホメオスタシスを保つ上で男女とも に必要な機能であるが，性差を形成する性ホルモン は性別や年齢に伴い分泌動態が大きく異なる。本稿 で性差の視点から内分泌代謝疾患の頻度, 好発時期 をまとめた。

女性では男性より内分泌疾患の発症頻度が総じて

Figure 4 Percentage of women with elevated TSH levels depends on age.

Adapted from reference 44.高いこと，女性における内分泌代謝疾患の好発時期 は, 疾患によって $20 \sim 30$ 代の若年, 妊娠や出産後,更年期世代と大別される。内分泌代謝疾患の発見や フォローには，性差の視点を持つこと，ライフイべ ントやライフステージを考慮することが重要であ る。特に女性では，月経周期，妊娠・出産，更年期 に伴い女性ホルモンが劇的に変化する。妊娠期・産裖期，更年期等に他の疾患が併存する場合は，その 他の疾患の症状が隠れてしまうことをすべての診療科の医療者が，より明確に認識する必要があると言 える。特に更年期女性では更年期症状に隠れた他の 疾患が併存していないかの除外診断は必須であり，特に更年期症状とオーバーラップする甲状腺機能異常をはじめ，一般検查項目には含まれない内分泌疾患が隠れていないかという点には細心の注意を要す る. 当科のエビデンスは, こうした性差医学の視点 を日常臨床に取り入れることで，鑑別診断のスキル を全般的に向上させ，特に女性の内分泌疾患の診断精度を引き上げることを示した。

性差医学・医療が日本へ導入されてから今年で 20 年が経つ. 性差医療のこれまでの経験とエビデン スの蓄積を, 次世代へと継承していく必要がある.現在, 欧米では性差医学がより積極的に医学教育へ 組み达まれ e-learning 教材も公開されているが 48 49),日本では性差医学を卒前医学教育に取り入れている 大学医学部が複数ある ${ }^{6(39950) 51}$ ものの, その数はまだ 十分とは言い難い。日本でも性差医学教育を全国の 大学の卒前教育として普及させるためには，まず医学部のモデルコアカリキュラム制定時に「性差」の 項目が導入されることが急務であると考える。その 必要性の理由や根拠として, 現在, 国や都道府県の 政策や健康計画には性差医療の必要性が既に明文化

Table 3 Similarities between menopausal symptoms and thyroid dysfunction symptoms.

 & Menopause & Hyperthyroidism & Hypothyroidism \\

Adapted from Katai M: Women and Thyroid Disease. Biken Journal 38: 3-8, 201545)

され(22 -55), 国の先進大型研究予算 23 36) 等に性差医学の 視点が反映されるようになっていることを，最後に 付記する。

## 謝辞

性差医療を日本へ導入後間もなくから手ほどきを下 さいました天野恵子先生に深謝申し上げます。日本性差医学・医療学会の下川宏明理事長と国際性差医学会の 中心的存在である Prof. Vera Regitz-Zagrosekのこれま での温かいご指導に, 日本性差医学会, 国際性差医学会,性差医療情報ネットワーク（NAHW）の皆様のご支援ご 指導に深謝致します。また本学においてご指導を賜りま した東医療センター性差医療部初代部長の川真田美和子名誉教授に, 旧性差医療部常勤医の佐藤眞理子先生・近藤奈々絵先生, その他の本学女性専門外来歴代ご担当医の皆様 (新井寧子先生, 菊池尚子先生, 小板橋佐知子先生, 山田朱織先生, 佐藤美枝子先生, 都もと子先生,加茂登志子先生, 楠山真理子先生, 轟慶子先生, 大井の り子先生, 宮村康子先生, 加塚希先生, 山田理恵子先生,横田仁子先生, 平久美子先生, 能登谷淳子先生, 平井元 い子先生), 武正美奈子医局秘書, 統計解析をご担当下さ いました故柳堀朗子非常勤講師, 旧日暮里クリニックの スタッフ一同, 研究プロジェクトや地域実習を性差医療部で行った歴代の本学医学部学生の皆様に, 心からの感謝を込めて厚く御礼申し上げます。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）片井みゆき：内分泌・代謝 Overview.「女性診療外来マニュアル」(天野恵子, 松田昌子, 藤井美穂ほか 編), pp160-163, じほう，東京 (2006)

2) Lamberts SWJ: Endocrinology of Aging. In Williams Textbook of Endocrinology 12 th (Shlomo Melmed et al eds), pp1219, Elsevier Saunders, Philadelphia (2011)

3）片井みゆき：女性ホルモンから考えるキャリアプ ラン. へるすあっぷ $21354: 40,2014$

4）天野恵子：性差医療の現状と展望. 治療学「性差医療」39:225-227, 2005

5）片井みゆき：現在, なぜ性差医学・医療なのか? PTM「最新の疾患別治療マニュアル」13(2): 2005

6）片井みゆき：性差医学・医療をご存じですか？性差医学・医療の総説. シーメンスサイエンティ フィックインフォメーション 26 : 2-10, 2016

7) Ridker PM, Cook NR, Lee I-M et al: A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. $\mathrm{N}$ Engl J Med 352: 1293-1304, 2005

8) Hayden M, Pignone M, Phillips C et al: Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 136: 161-172,
2002

9) Pearson TA, Blair SN, Daniels SR et al: AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update: consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases. Circulation 106: 388-391, 2002

10) Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ et al: Evidencebased guidelines for cardiovascular disease prevention in women. American Heart Association scientific statement. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24: e 29-250, 2004

11）片井みゆき：「性差医学・医療」をご存じですか？ Alter Talk 臨床連載「性差医学」講義シリーズ 第 1 回 (2016) https://amn.astellas.jp/jp/astellasclub/ altertalk/clinical/001.html (Accessed May 12, 2019)

12）片井みゆき：どうして「性差医学・医療」が必要に なったのか? Alter Talk 臨床連載「性差医学」講義 シリーズ 第 2 回 (2017) https://amn.astellas.jp/jp/ astellasclub/altertalk/clinical/002.html (Accessed May 12, 2019)

13）片井みゆき：性差に関する追加研究がもたらした もの. Alter Talk 臨床連載「性差医学」講義シリー ズ 第 3 回 (2017) https://amn.astellas.jp/jp/ astellasclub/altertalk/clinical/003.html ( Accessed May 12, 2019)

14）「女性における虚血性心疾患一成り立ちからホルモ ン補充療法まで」(天野恵子, 大川真一郎編, 村山正博監), 医学書院, 東京 (2000)

15）片井みゆき：プライマリケア医が更年期女性を診 るポイント一女性専門外来での実践一. 日本医事新報 $4186: 1-7,2004$

16）片井みゆき：女性が求める女性のための医療と は一女性が求める医療から, 皆が求める医療まで. クリニカルプラクティス $24: 713-716,2005$

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# 川崎病の治療経過中に認められた偽性高カリウム血症の 1 乳児例

東京女子医科大学医学部小児科学教室

（受理 2018 年 11 月 14 日）
## Pseudo-hyperkalemia Obverted in a Patient with Kawasaki Disease during Treatments

Kei Sugimoto, Yukihide Chiba, Yoichiro Kaburaki, Hirotaka Kaneko, Toshihisa Tsuruta, and Satoru Nagata

Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
A 3-month-old girl was diagnosed with Kawasaki disease 4 days after onset and intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment was started on the same day. Because IVIG therapy was ineffective, a combination of IVIG and prednisolone was administered on day 6 . On day 9, the patient had hyperkalemia ( $6.5 \mathrm{mEq} / \mathrm{L})$ without electrocardiographic abnormalities. The serum potassium level measured in blood collected in heparinized tubes was within normal range. We diagnosed pseudohyperkalemia leading to leukocytosis and thrombocythemia, attributable to coagulation system activation and increased release of potassium from leukocytes and/or platelets. Serum potassium levels in patients with potential hyperkalemia under these conditions may require greater consideration.
\end{abstract}

Key Words: Kawasaki disease, pseudo-hyperkalemia

## 緒言

一般に偽性高カリウム（K）血症は,「血清 $\mathrm{K}$ 值が 血漿 $\mathrm{K}$ 値よりも $0.4 \mathrm{mmol} / l$ 以上高い場合」と定義さ れる ${ }^{12)}$ 。偽性高 $\mathrm{K}$ 血症の要因としては，検体の保存時の溶血, 免疫学的機序を介した細胞破壊による溶血，掌のクレンチング(手を開いて再び握る動作)に よる機械的溶血 ${ }^{34)}$ 等が知られている. その他, 白血球数, 血小板数の増加も偽性高 $\mathrm{K}$ 血症を来すことがあ るが，前述の3つの要因と比べて知られていない.

今回，我々は川崎病の治療経過中に認められた白血球数, 血小板数の増加による偽性高 $\mathrm{K}$ 血症の 1 乳児例を経験したので報告する.

## 症例

患者：生後 3 か月の女児.

主訴：発熱。

家族歴：父には川崎病の既往あり。他に特記事項 なし。

出生歴 : 在胎 38 週 5 日に骨盤位のため帝王切開 にて出生，その他周産期異常指摘なし

既往歴：特記事項なし。

現病歴：前日より不機嫌，哺乳量低下の症状が あったが，38.7 の発熱を認めたため当院を受診し

E-mail: sugimoto.kei@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.89.1_7

Copyright (C) 2019 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

Table 1 Laboratory findings (Day1 L/D).

Figure 1 Clinical course.

Although we started treating the urinary tract infection from the first hospital day, 5 of the 6 symptoms of Kawasaki disease (ocular conjunctival congestion, redness of the oropharyngeal mucosa, irregular rash, rigid edema, neck lymphadenopathy) appeared on hospital Day 4. Kawasaki disease was diagnosed on that day, and we therefore changed the treatment regimen. Because the first intravenous immunoglobulin (IVIG) administration was ineffective, combination therapy with IVIG and prednisolone was performed from Day 6 onward. Although the symptoms of Kawasaki disease showed improvement, blood tests revealed hyperkalemia on Day 9.

KD, Kawasaki disease; ASA, Acetylsalicylic acid; GPC, Gram positive coccus; CTX, cefotaxime; ABPC, ampicillin; PSL, prednisolone; IVIG, intravenous immunoglobulin.

た (第 1 病日)。来院時明らかな脱水所見は認めな かったが，咳嗽および鼻汁を認めた。月齢を考慮し，同日精査加療目的に入院となった.

入院時現症：身長 $58.1 \mathrm{~cm}(-0.9$ 標準偏差: SD),体重 $6.1 \mathrm{~kg}(+0.2 \mathrm{SD})$, 頭囲 $39.1 \mathrm{~cm}(-0.3 \mathrm{SD})$, 胸囲 $40.7 \mathrm{~cm}$ (+0.5 SD）と体格は年齢相当であった.意識清明, 体温 $38.9^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍数 160 回/分, 呼吸数 36 回/分, 咽頭発赤があり, 聴診上呼気時に高調性喘鳴 が聴取された. 他に, 明らかな理学的, 神経学的な 異常所見は認められなかった.

入院時検査 (Table 1) では好中球有意の白血球数
の上昇 (白血球数 $22,470 / \mu \mathrm{L}$, 好中球 $62.6 \%$ ), $\mathrm{C}$ 反応性タンパク質 (C-reactive protein：CRP) の上昇 $(3.12 \mathrm{mg} / \mathrm{dl})$, 軽度の血清 $\mathrm{K}$ 値の上昇 $(5.2 \mathrm{mEq} / \mathrm{L})$ が認められた。尿沈查では glitter cell (10-19/HF)，尿潜血が認められた。その他, 尿定性検査では異常 を認めず，髄液検查でも特記すべき所見は認めな かった.

## 入院後の経過（Figure 1）:

臨床経過より上気道炎と判断したが, 入院時尿所見より細菌性尿路感染症の併存が疑われ, セフォタ キシム $200 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day 点滴静注投与を開始とした.
翌日解熱傾向はなく，入院時の尿培養からグラム陽性球菌 (Gram positive cocci：GPC) が検出され, 第 2 病日よりアンピシリン $150 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{day}$ 点滴静注投与を開始とした。しかし, 同日ょり両側眼球結膜充血, 体幹を中心とた不定形皮疹の出現を認めた.第 4 病日に臨床症状として, 口腔咽頭粘膜の発赤,眼球結膜充血, 口腔咽頭粘膜の発赤, 手・足背の硬性浮腫，頸部リンパ節腫脹が加わった事から川崎病 と診断し， $\gamma$ グロブリン大量静注療法 (intravenous immunoglobulin：IVIG) $2 \mathrm{~g} / \mathrm{kg}$ および，アセチルサ リチル酸 $35 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day の経口投与を開始した。そ の後，一旦解熱傾向が認められたが，第 6 病日に再

Table 2 Laboratory findings (Day9 L/D).

び発熱を認めた事から，IVIG 不応例としてIVIG 再投与に加えプレドニゾロン $2 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day の経口投与を行った．以後，川崎病の諸症状は改善を認め たが，第 9 病日の血液生化学検查にて血清 $\mathrm{K}$ 値が $6.5 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ と高値を認めた (Table 2)。なお, 採血検体に溶血は認めなかった，末梢血白血球数と血小板数も第 9 病日に上昇していた（Figure 2)。

高 $\mathrm{K}$ 血症の原因として，横紋筋融解症，糖尿病等 による細胞内からの $\mathrm{K}$ の遊離, 急性腎不全, 副腎不全などによる $\mathrm{K}$ の排出障害, 白血球数や血小板数増加に伴う偽性高 K 血症などの可能性を考え，各種血液検査，血液ガス分析，尿検査等を行った。第 9 病日の血液生化学検査 (Table 2) にて, 血液尿素窒素, クレアチニン $(\mathrm{Cr})$, 血糖値の有意な上昇はなく, LDH，AST，ALT 等の逸脱酵素数の上昇も認めな かった. 同日施行した静脈血液ガス分析検査の所見 では, 大気圧条件下で $\mathrm{pH} 7.45, \mathrm{PCO}_{2} 34.2 \mathrm{mmHg}$, $\mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 23.7 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}, \mathrm{K} 5.55 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ であり, 異常所見は認めなかった. 心電図所見においては, 心拍 168 回/分，洞調律で，電気軸は正，ST-T 変化なく，T 波増高は認めなかった（Figure 3)，尿検査では $\mathrm{K}$ $27 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Cr} 12 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 尿中 $\beta 2 \mathrm{MG}$ (macroglobulin） $220 \mu \mathrm{g} / \mathrm{L}$ （基準値： $\leqq 230 \mu \mathrm{g} / \mathrm{L}$ ），浸透圧 312 $\mathrm{mOsm} / \mathrm{Kg} \cdot \mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$ であった. この事より, 急性腎不全

Figure 2 Correlation of white blood cell and platelet counts with serum potassium level. This table shows the changes in white blood cell counts, platelet counts, and potassium (K) levels in peripheral blood. The normal upper limit of $\mathrm{K}$ is indicated by a dotted line. The tripartite values rise significantly through Day 9 .

WBC, White blood cells; K, Potassium; PLT, Plateletes thrombocytes.

Figure 3 Electrocardiographic findings Day 9. Electrocardiography revealed a heart rate of $168 \mathrm{bpm}$, sinus rhythm, no significant ST-T change, and no significant tented $\mathrm{T}$ wave. These findings confirm the absence of any obvious hyperkalemia.

による高 $\mathrm{K}$ 血症は否定的であった。血漿浸透圧は $282 \mathrm{mOsm} / \mathrm{Kg} \cdot \mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$ であり, 腎臟でのアルドステ ロン作用の評価値 Transtubular K gradient (TTKG) は 4.06 で 10 未満, 腎藏での $\mathrm{K}$ の排出機能 の評価値 fractional excretion of K（FEK）は $6.9 \%$ で $20 \%$ 未満であった. 以上の, 心電図所見, 尿所見, TTKG，FEKの値はいずれも真の高 K 血症を指し 示す所見ではなかった。 その他に, $\mathrm{K}$ の過剩摂取の エピソード，アセチルサリチル酸，プレドニゾロン 以外の薬剤投与歴もなかった事より，最終的に偽性高 $\mathrm{K}$ 血症が最も疑われた。この確認のため，第 10 病日にヘパリン管採血を施行し，血漿 $\mathrm{K}$ 値は 5.1 $\mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ と正常範囲内であった. 1 日という短期間で は状況には変化がないと考え, 白血球数，ならびに 血小板数増多による偽性高 $\mathrm{K}$ 血症と診断された. そ の後白血球数, 血小板数の低下に伴い高 $\mathrm{K}$ 血症は改善し, 他の川崎病の所見も改善した為, 第 22 病日に 退院とし, 外来経過観察としたところ, 順調に経過 した.

## 考 察

小児領域の偽性高 $\mathrm{K}$ 血症に関する報告は少ない。高 $\mathrm{K}$ 血症の原因としては, 溶血などによる細胞内か らの $\mathrm{K}$ の遊離, $\mathrm{K}$ 尿中排出障害, $\mathrm{K}$ 過剩摂取そして 偽性高 $\mathrm{K}$ 血症があげられる．本症例では，アシドー シスを認めず，横紋筋融解症の鑑別として測定した クレアチンキナーゼ (CK) は正常値，腎機能は正常 であり，K の尿中排泄を障害する薬剤の投与歴もな かった. ミルクの過剩摂取, 栄養食品等の $\mathrm{K}$ の過剩摂取のエピソードもなく, 真の高 $\mathrm{K}$ 血症の鑑別に該当する身体所見, 検査所見, その他の要因が本症例 では認めなかった.この事から高 $\mathrm{K}$ 血症の原因とし ては偽性高 K 血症が考えられた。偽性高 $\mathrm{K}$ 血症の要因としては, (1)血液検体採取後 の放置や冷蔵保存による溶血, (2)免疫学的機序を介 した細胞破壊による溶血", (3)クレンチング等の採血手技に伴う機械的溶血, (4)白血球増多症6), (5)血小板増多症》等がある。(1)に関しては, 検体は適正に処理 されており, (2)(3)に関してもLDH, AST, ALT 等の 逸脱酵素数の上昇なく, 溶血所見は認めない事から 否定的と考えられた. 以上から(4)(5)の白血球数, 血小板数高値によるものを考えた。

本病態の機序として, 採血管内での細胞密度が極度に高いと，管内で次のような凝固過程へ影響を与 える現象が起こることが考えられている。まず，採取された血液が採血管内に放出される際, 生体内で は認め難い「採血管壁と細胞間の摩擦による細胞へ の機械刺激」が生じる。 その際, 内因系凝固経路が 活性化されて細胞収縮が起こり, 細胞内の $\mathrm{K}$ が試験管内に存在する血清中に放出される．正常の細胞数 ではこの $\mathrm{K}$ の試験管内血清における影響が検查値 として変化を与えることはないが，白血病，血小板増多症など極端に血球数が多い時には, 放出される 遊離 $\mathrm{K}$ の量が多い事から血清 $\mathrm{K}$ 値に変動をきたす と考えられている (Figure 4).

本症例で偽性高 $\mathrm{K}$ 血症を引き起こした要因とし て, ステロイド使用による末梢血白血球数の増加,川崎病の病態としての回復期の血小板数の増加があ げられる。、ステロイドは末梢プールや骨髄から末梢血へ好中球を誘導し, 白血球数の増加を引き起こ す8. 一方, 川崎病では interleukin6 などの炎症性サ イトカインや抗炎症性サイトカインの産生元進が認 められるため, 血小板数が増加する9。

偽性高 K 血症の発生率に関しては, 肉眼的に溶血 を認めない反応性血小板増多症を含む 238 症例およ び, 本態性血小板増加症と骨髓増殖性疾患 27 症例を 合わせた計 265 症例において, 血小板数が 60 万 $/ \mu \mathrm{L}$以上の増多症が生じると偽性高 K 血症の発症率が $50 \%$ 以上増加したとの報告がある ${ }^{10}$. しかしながら，血小板増多を示す経験の多い川崎病における疫学調查はされておらず，その他の偽性高 K 血症に至り易 い疾患や，個体因子に関しても知られていない。ま た, 偽性高 $\mathrm{K}$ 血症が臨床上問題になるのは, 低 $\mathrm{K}$血症を来している場合であり，検査データでは $\mathrm{K}$値が基準値内に収まってしまうと，真の低 $\mathrm{K}$ 血症を 見逃す可能性が生じうる ${ }^{11}$. 白血球数や血小板数が 非常に多い時は偽性高 $\mathrm{K}$ 血症を来す可能性がある ことを念頭に入れ，その診断と潜在性の低 K 血症の

Figure 4 Hypothetical mechanism underlying development of pseudo-hyperkalemia. When collected blood is injected into a test tube, leukocytes and platelets tend to contract. As a result, the potassium $(\mathrm{K})$ in the blood cells is released into serum in the test tube leading to apparent hyperkalemia. When the cell numbers are large, a high serum $\mathrm{K}$ level is observed.

存在に留意をするべきと考える。川崎病で低 $\mathrm{K}$ 血症 を生じうる条件として，経口摄取不良，ステロイド 投与による腎性の $\mathrm{K}$ 嗇失, 心不全に対して罣失性利尿薬，強心薬を用いた場合等が想定される。川崎病 で血小板増多が認められる場合には, 血清 $\mathrm{K}$ 値が実際よりも高く測定されている可能性を念頭に，心電図による慎重なモニタリングを行い, 血清 $\mathrm{K}$ の評価 にへパリン管採血手技を用いるなどの対策が有用で あると思われた。

## 結論

川崎病の経過中に，偽性高 $\mathrm{K}$ 血症を呈した 1 例を 経験した. 第 9 病日の血清 $\mathrm{K}$ 値が $6.5 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ であ り，真の高 $\mathrm{K}$ 血症の存在を否定するため、ヘパリン 管により，正常な血漿 $\mathrm{K}$ 値を確認できた事から，偽性高 $\mathrm{K}$ 血症と証明された。偽性高 $\mathrm{K}$ 血症の原因と して，原疾患および治療に修飾されたことによる白血球数, 血小板数の増加が関与している可能性が考 えられた。偽性高 $\mathrm{K}$ 血症が臨床上問題になるのは,低 $\mathrm{K}$ 血症を来している場合で，真の低 $\mathrm{K}$ 血症を見落とす危険性がある。

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

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# 性差医療
## （4）循環器疾患における性差

東京女子医科大学循環器内科

佐藤加炛子

(受理 2019 年 7 月 1 日)

Gender Medicine

(4) Gender Differences in Cardiovascular Disease

Kayoko Sato

Department of Cardiology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Differences in cardiovascular disease are found between the genders. In women, it is known that estrogen has both indirect and direct protective effects on the cardiovascular system. This includes a decrease in lowdensity lipoprotein cholesterol (LDL-C), an increase in high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), the vasodilatation response by endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) synthase, and prostacyclin synthesis.

Many cases of coronary spastic angina and acute coronary syndrome (ACS) have been observed during the menstrual and the late luteal phases of the menstrual cycle, corresponding with low levels of estrogen. After menopause, the risk of atherosclerosis and associated conditions such as; dyslipidemia, hypertension, obesity, diabetes, $\mathrm{T}$ cell activation, and adhesion molecules, increase. Consequently, the risk of a cardiovascular event also increases. In addition, regarding the pathological mechanism underlying ACS, erosion is observed most prominently during pre-menopause, whereas plaque rupture is observed in post-menopause.

Furthermore, microvascular angina is often found in menopausal women displaying various symptoms, thus a diagnosis may be difficult. We recognize a decrease in vascular endothelial function and the coronary flow reserve and a high level of lactic acid in the coronary sinus as diagnostic criteria. Regarding problems associated with the "super-aging" society, there are many elderly female patients with HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) who have diastolic dysfunction. Also well-known are cases of atherosclerosis and osteoporosis progressed by common risk factors, and recently, vascular bone disease.

There are characteristics in women for microvascular angina and heart failure, as well as ischemic heart disease, due to atherosclerosis caused by the sex hormone environment in later life stages. Considering genderspecific medicine in the prevention and treatment of cardiovascular disease is important for healthy aging of women.

Key Words: gender-specific medicine, estrogen, $\mathrm{T}$ cell, atherosclerosis, microvascular angina
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学循環器内科

E-mail: sato.kayoko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.89.4_73

Copyright (C) 2019 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

## はじめに

循環器疾患は発症率や病態，社会的背景を含む臨床像，またライフステージにより性差を認める。そ の重要性を考慮した性差医学 (gender-specific medicine) が 1980 年代後半から米国 NIH (National Institute of Health）を中心に始まり，2004 年に米国心臓病協会（American Heart Association：AHA）より 「女性のための心血管疾患予防ガイドライン $]^{1}$ が発表された. わが国においても 1990 年代後半より性差医学の重要性が認識されて, 2010 年に日本循環器学会から「循環器領域における性差医療に関するガイ ドライン $\rfloor^{2}$ が発表され, 世界一平均寿命の長い日本女性における心血管疾患の性差研究の重要性が認識 された.

女性ホルモンであるエストロゲンには， 心血管に 対する様々な間接的保護作用と直接的保護作用があ ることが知られている。閉経によりホルモン環境が 激変すると, 脂質異常症，高血圧症，肥満，糖尿病 などの動脈硬化リスクが増加し，それを基盤に心血管イベントリスクが上昇する。また，最近では骨粗鬆症と動脈硬化や血管石灰化の関連である骨・血管相関 (vascular bone disease）が明らかとなり，この 点においてもエトロゲン欠乏による骨吸収立進が二次的動脈硬化進展をもたらすことが示唆される。本稿では，エストロゲンの心血管に対する作用と閉経前・更年期・高齢女性における動脈硬化への影響 や，性差の認められる代表的な虚血性疾患について 概説する。

## 1. エストロゲンの心血管に対する作用

エストロゲンには様々な心血管系に対する間接的保護作用と直接的保護作用があることが知られてい る $(\text { Figure 1 })^{3)}$. エストロゲンの間接的保護作用は,肝臟, 小腸, 末梢組織に作用し脂質代謝に影響を及 ぼす。肝臓や末梢組織の low-density lipoprotein (LDL)受容体数および活性を増加させ，肝性トリグ リセリドリパーゼ (hepatic triglyceride lipase : HTGL）の活性を抑制することで血中 LDL コレステ ロールを低下させる. また, 肝臟, 小腸における highdensity lipoprotein cholesterol (HDL-C) の主要構成蛋白である apolipoprotein fraction A-I（アポ AI）の 合成も促し，血中 HDL-C 増加をもたらす。さらに， リポ蛋白 (a) (Lipoprotein (a))や small dense LDL を減少させる効果もある。

エストロゲンは, 血管平滑筋細胞や血管内皮細胞,心臟に発現するエストロゲンレセプター $\alpha$ (estrogen receptor $\alpha: \mathrm{ER} \alpha$ ) やエストロゲンレセプター $\beta$ (estrogen receptor $\beta: \mathrm{ER} \beta$ ) に結合し直接的保護作用を発揮する ${ }^{4}$. 血管内皮細胞では，内皮依存性血管拡張反応である血流依存性血管拡張反応 (flowmediated diameter: FMD), 内皮型 NO 合成酵素 (endothelial NO synthase : eNOS) 活性, プロスタサ イクリン (prostacyclin：PI）産生, 内皮由来過分極因子 (endothelium-derived hyperpolarizing factor : $\mathrm{EDHF})$ 産生をそれぞれ増加させる。一方，エンドセ リン-1 (endothelin-1：ET-1) 産生や内皮細胞のアポ トーシス，接着分子発現を抑制する。また骨髄から の内皮前駆細胞 (endothelial progenitor cell : EPC) の増加も促す ${ }^{5}$. 血管平滑筋細胞に対する直接作用と しては血管拡張作用を示し, また血管障害後の血管平滑筋細胞の遊走や増殖を抑え新生内膜肥厚を抑制 する ${ }^{366}$. 最近ではエストロゲンが血管収縮，血管肥厚, 動脈硬化促進, 心筋肥大, 心筋収縮力の増大作用のあるアンジオテンシン II の受容体である AT1 受容体の血管平滑筋細胞における発現を抑制するこ とが明らかとなった ${ }^{788}$.これら内因性エストロゲン による心血管保護作用により閉経前女性は心血管疾患の発症が少ないと考えられている。

## 2. 性周期および更年期以降におけるエストロゲ ンの心血管に対する影響

閉経前女性の性周期にはエストロゲンの低い月経期，エストロゲンの高い卵胞期，排卵期，エストロ ゲンが低下しプロゲステロンの増加する黄体期とあ り，この内因性女性ホルモンの月経周期による変動 が心血管に影響を及ぼす. 若年女性では, FMD が性周期によるエストロゲン変化に伴い変動することが

または Akt/PKBを介する作用と考えられている.実際, 閉経前女性の冠攣縮性狭心症や急性冠症候群 (acute coronary syndrome：ACS)の発症, 運動負荷 による ST 変化はエストロゲン分泌の低い黄体末期 から月経期に多く (Table 1$)^{10) \sim 12)}$, 閉経後 15 年で急激に冠動脈疾患罹患率は増加して 75 歳では男女同等となる $(\text { Figure 2 })^{13}$ 。 また，男女とも動脈硬化進展に伴い $\mathrm{ER} \alpha$ および $\mathrm{ER} \beta$ の血管壁の発現は低下 し $^{1415)}$, ER 遺伝子プロモーター領域の DNA methylation や ER 遺伝子のユビキチン化が ER 不活性化 をもたらすと考えられている ${ }^{16}$ 。一方，女性で ER $\beta$ の発現が年齢に関係なく石灰化を伴う冠動脈硬化病

## Liver

$L P(a) \downarrow$ small sense LDL $\downarrow$ Lipoprotein oxidation $\downarrow$

Figure 1 The protective direct and indirect effects of estrogen. eNOS, endothelial NO synthase; PI, prostacyclin; EDHF, endothelium-derived hyperpolarizing factor, ET-1, endothelin-1; Treg, regulatory T cell.

Table 1 Physiological circulatory function and diseases in the menstrual cycle.

RPP, rate-pressure product; FMD, flow-mediated dilatation.

変や閉経後の進行した動脈硬化病変で増加を認 め $^{17}$, エストロゲンの $\mathrm{ER} \alpha$ 依存的な抗動脈硬化作用 が ER を介するシグナルにより制御されている可能性も示唆された. さらに，女性で $\mathrm{ER} \beta$ 遺伝子多型 が高血圧や心血管リスクと関連するとの報告や ${ }^{1819}$,男性では $\mathrm{ER} \alpha$ 遺伝子多型が心血管イベントリスク と相関を認め ${ }^{20)}, 17 \beta$-エストラジオール溶出性ステ ントが再狭窄予防に有効（EASTER trial）と報告さ れた ${ }^{21} . \mathrm{ER} \beta$ と $\mathrm{ER} \alpha$ をするシグナルが独立して心血管機能を調節している可能性もあるが詳細は解明 されていない.女性は閉経すると血中エストロゲンレベルは急激 に低下し, 約 2 年で男性の血中レベルょりやや低下 する. 男性打よび閉経後の女性の内因性エストロゲ ンは副腎性男性ホルモンであるデヒドロエピアンド ロステロン(dehydroepiandrosterone : DHEA)より アロマターゼにより変換され生成される (Figure 3). 男女とも DHEA は思春期以降, 加齢とともに減少する aging markerであり, NOを介して抗動脈硬化作用を発揮すると考えられている22).このように 男女とも内因性エストロゲンが心血管保護作用を持 つと考えられる。

Figure 2 Incidence of cardiovascular disease and estrogen levels. Modified from reference 13).

Figure 3 Pathways of steroid hormones.

## 3. エストロゲンの動脈硬化進展に関わる炎症細胞への作用

自己免疫性疾患における性差は広く知られている が，血管の慢性炎症である動脈硬化に対しても性ホ ルモンは深く関与している。動脈硬化の進展には $\mathrm{CD} 4^{+}$helper $\mathrm{T}$ cell (Th)のうち炎症性サイトカイン を産生する IFN $\gamma^{+}$Th1 や IL17 ${ }^{+}$Th17 は促進的に， $\mathrm{CD} 4^{+} \mathrm{CD} 25^{+}$制御性 T 細胞 (Treg) は抑制的に働くと 考えられている ${ }^{23}$. エストロゲンは $\mathrm{TNF} \alpha, \mathrm{INF} \gamma$ などの炎症性サイトカイン, アディポカイン, 接着分子, eNOS, ET-1,酸化ストレスなどの血管炎症を 抑制するとともに ${ }^{24}$, T 細胞の Th1/Th2 バランスに
も影響を及ぼすことが知られている。低エストロゲ ン状態で Th1 優位に, 高エストロゲン/プロゲステ ロン状態では Th2 優位に分化する。また，エストロ ゲンは Treg を増加させることも知られる ${ }^{25)}$. 一方, DHEA は Th1, Th2ともに抑制する. 自己免疫性疾患では Th1 Th17 優位の関節リウマチは妊娠で 宽解し, Th2 優位の SLE は妊娠で増悪する ${ }^{26}$. 我々 の更年期女性における検討では, 活性化した接着分子 P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1) 陽性の $\mathrm{CD} 4{ }^{+} \mathrm{T}$ 細胞がエストラジオール/ERを介する刺激 で血管内皮細胞障害を誘導し ${ }^{27)}$ (Figure 4)，女性の 閉経以降に急速に進展する動脈硬化の一つの機序と

Figure 4 Activated PSGL-1+ ${ }^{+} \mathrm{CD} 4^{+} \mathrm{T}$ cells induced endothelial cell apoptosis in perimenopausal women.

## 考えられた。

## 4. 女性における動脈硬化病変と虚血性心疾患の特徵

1）急性冠症候群発症の病理学的機序冠動脈の動脈硬化性変化は，5～10歳の幼少期よ り脂肪線状として始まり，20 歳ごろには隆起性線維脂質性プラークとなり，中年期には様々な動脈硬化病変を認めるようになる。急性冠症候群（ACS）発症の病理学的機序は, 冠動脈プラークの不安定化か らプラーク破綻 (plaque rupture) やプラークびらん (plaque erosion) が起こるためと考えられている (Figure 5). 不安定プラークの特徴は薄い線維性被膜に被われた大きな脂質コア（lipid core）とマクロ ファージ・T 細胞・好中球などの炎症細胞集積や血管新生，血管内皮細胞や血管平滑筋細胞のアポトー シスなどの特徴を認める (Figure 6 ${ }^{282}{ }^{29}$. プラークを 不安定化する因子としては「血管内皮細胞の機能障害や傷害」,「炎症性細胞のプラーク内集積と活性化」,「局所血栓形成能の立進」が上げられる ${ }^{30}$. 剖検例の急性心筋梗塞の責任冠動脈病変は $60 \%$ にプ ラーク破綻，40\% にプラークびらんであるが，閉経前女性における ACS の病理学的原因はプラークび らんが多く ${ }^{31}{ }^{32}$, 血管内皮細胞のアポトーシスなどが 血管傷害に重要と考えられる ${ }^{27} 33$ ).

2）動脈硬化リスク因子と虚血性心疾患の性差

日本人女性は平均 50 歳で閉経するが，その前後 5 年 $(45 \sim 55$ 歳)の更年期からエストロゲンが低下し,脂質異常症, 高血圧, 糖尿病, 肥満などのリスク因子が増加し血管機能の低下を生じる。動脈硬化リス ク因子の種類は男女で同じであるが，リスク因子ご との発症率や心血管イベントに対する危険率には性差が認められている. 脂質異常症は, 特にLDL-コレ ステロールが女性は 50 歳代以降で男性よりむしろ 高くなる.女性は男性に比較して, 低 HDL-コレステ ロール血症，高トリグリセライド血症の心血管系疾患への関与が大きい。高血圧症は閉経前の女性では 罹患率が低いが, 経口避妊薬服用により高血圧が増加するので注意が必要である。また, 収縮期血圧が $10 \mathrm{mmHg}$ 上昇すると虚血性心疾患罹患・死亡の危険度は, 男性では 15\% 増加するが女性では明らかで はない。糖尿病は, 耐糖能障害の段階から虚血性心疾患のリスクであるが，女性ではその傾向が特に高 い。糖尿病のある女性では, 冠動脈疾患発症に対す る相対危険度は男性の 2 倍, 糖尿病のない女性の 4 倍である。さらに，女性は冠動脈疾患死の相対危険度は男性の 1.5 倍である ${ }^{3445)}$. 糖尿病のある女性のリ スクを高めている原因の一つに，糖尿病の女性は男性に比べて十分な治療を受けておらず，コントロー ル不十分である傾向がある.

日本人の初回発症心筋梗塞のリスク因子は，男性 では高血圧・喫煙・糖尿病の順であるが，女性では 喫煙・糖尿病・高血圧の順であり ${ }^{36)}$ ，女性では糖尿病の治療が非常に重要である ${ }^{37)}$.女性の虚血性心疾患の死亡率は 50 歳代までは男性の $1 / 3$ であるが, 高齢期にはリスク因子の性差，虚血性心疾患の死亡率 ともに差が縮小し，むしろリスク因子保有頻度が高

Erosion $30-40 \%$

Plaque rupture $60 \%$

Calcified nodule $10 \%$

Figure 5 Pathology of acute coronary syndrome (ACS).

Figure 6 Characteristics of unstable plaque. Stable plaque has a thick fibrous cap, less lipid core, less inflamed cells and no thrombus. Whereas, unstable plaque contains a large lipid core with hemorrhage, neoangiogenesis, apoptosis of smooth muscle cells and endothelial cells, and many inflamed cells. A thin fibrous cap overlies the lipid core.

く高齢で発症すると予後は不良である。また，男性 では心筋梗塞として発症することが多いのに対し，女性では非典型的症状を主訴とする狭心症として発症することが多く, 発症から受診・治療までの時間 が遅延することも大きな問題である.
3）冠攣縮性狭心症

冠動脈に動脈硬化による狭窄病変がなく，攣縮に より胸痛や心電図で ST 上昇が生じる冠攣縮性狭心症 (coronary spastic angina) の頻度は, 男性に比較的多い. 国内の 1,525 例の冠攣縮研究会のレジスト リ研究では男性 $77 \%$, 女性 $23 \%$ であった. 女性にお

Figure 7 Event-free survival from cardiovascular (CV) events by coronary artery disease (CAD) and persistent chest pain (PChP). CV events were defined as CV death, myocardial infarction, congestive heart failure, or stroke. Modified from reference 40.

いて契煙の頻度が少ないことも影響している.また,女性では $75 \%$ 以上の器質的狭窄が少なく, 冠攣縮誘発試験では，限局型よりもびまん性の冠攣縮が多い のも特徴である。閉経前女性の冠攣縮性狭心症の発作が月経周期内の内因性エストロゲンレベルと密接 に関係し，黄体末期から月経期にかけて増加し，卵胞期にかけて減少することは前述したとおりであ る ${ }^{38}$ ．女性の冠攣縮性狭心症にエストロゲン製剤の 投与が有効である場合が報告されている ${ }^{39}$.

4）微小血管狭心症

微小循環狭心症（microvascular angina）は，男女比 $1: 5$ で女性 (特に閉経後) に多い疾患である。冠動脈に有意狭窄が明らかでなく, $100 \mu \mathrm{m}$ 以下の微小血管における収縮立進や拡張反応不全による不均一 な血管拡張に伴う凍結現象が起こることにより生じ ると考えられており ${ }^{4041)}$, 冠攣縮性狭心症に合併する こともある。発症年齢は 30 代半ばから 60 代半ば，特に 40～50 代の更年期前後の女性に多い. 症状は一般的な狭心症症状に加立, 安静時や非典型的な場合, 30 分以上遷延することもあり判断の難しい症例も 多い. 微小血管収縮により不定愁訴に近い, 消化器症状，あごの痛み，肩甲骨痛，後頭部痛などの多彩 な症状を呈する。また, 症状は精神的ストレス, 糖尿病, 脂質異常症, 高血圧症, メタボリックシンド ローム，喫煙などで誘発される，診断は血管内皮機能である反応性充血指数 (reactive hyperemia index : RHI)の低下, PET (positron emission tomography) による冠血流予備能低下, 心臟カテーテル検査 における冠血流予備能低下やペーシング負荷時の冠静脈洞の乳酸値の高値が有用である。現在のところ
は，確立した治療はなく，狭心症の特効薬である硝酸片や発作時のニトロペンの有効率は $50 \%$ 以下で, ジルチアゼムが奏効する例が多い。十分な効果が得 られない場合は，スタチンや $\mathrm{ACE}$ 阻害剤等 $\mathrm{NO}$ 産生を増加させ得る薬剤，メタボリック症候群などで は運動・食事療法，適度な飲酒と禁煙指導，また精神的サポートが有用である。予後は動脈硬化性の狭心症と違 , The Women's Ischemia Syndrome Evaluation Study（WISE Study）にエントリーされ た 673 例の平均 5.2 年の検討では, 有意狭窄もなく 虚血所見のない患者群は心筋梗塞や脳卒中になるこ とは少ないが，胸痛の消退しない患者群では心血管 イベント発症率が 2 倍強あり ${ }^{42}$, 注意深い診断治療 が必要である (Figure 7).

## 5. 超高齢化社会の問題点：心不全, 骨・血管相関

## とエストロゲン

社会の高齢化率は 65 歳以上の高齢者の割合で表 すが， 2012 年日本の高齢化率は $24.1 \%$ (男性 $21.2 \%$,女性 26.9\%）であった.「高齢社会」は高齢者 $14 \%$以上と WHO で規定されており, 日本は「超高齢化社会」といえる．超高齢化社会に伴い死因に占める 心不全の割合は増加しており，女性の心不全患者の 平均年齢は男性より高い。心不全の基礎心疾患危険因子は，男性は虚血性心疾患，女性は高血圧，糖尿病, 肥満が多い。女性の心不全は左心収縮能が $\mathrm{EF}$ (ejection fraction) $\geqq 50 \%$ と保たれており拡張不全 が主な病態である HFpEF（heart failure with preserved ejection fraction) が多く, 予後は良い. 男性 は左室拡大， $\mathrm{EF}<40 \%$ の左室収縮能低下を呈する $\mathrm{HFrEF}$ (heart failure with reduced ejection frac-

Figure 8 The common risk factors in vascular bone disease.

tion）が主であることが多い. 女性の心不全の特徴で ある $\mathrm{HFpEF}$ には筋蛋白遺伝子の発現や細胞内 Caイオンの変動等に対するエストロゲンの影響が 心筋のリモデリングへ関連していることが示唆され ている ${ }^{43444}$.

高齢者では動脈硬化が進展し血管石灰化や骨粗鬆症が多く認められる。骨粗鬆症に対してエストロゲ ンは破骨細胞の $\mathrm{ER \alpha} \alpha$ 介してFas リガンドの発現 を促進し，アポトーシスを誘導して破骨細胞寿命を 短縮させる ${ }^{45}$. 卵巣摘除や閉経後の女性では, エスト ロゲン低下により骨吸収の元進，骨形成の低下によ る骨量の減少が進行する。高齢女性では，動脈硬化 と骨粗鬆症は共通の要因により進展するため，骨・血管相関 (vascular bone disease) が強いことが指摘 されているが 4 (Figure 8)，まだ解明に至っていな いことも多い.

$
\text { おわりに }
$

現在，わが国における循環器疾患の男女比は, 出生時には 15\% ほど男性が多いが，50 歳の閉経期に はほぼ同数, 高齢者では女性が増加し 80 歳では女性 が男性の 2 倍となる。また，女性はライフステージ での性ホルモン環境により, 動脈硬化進展による虚血性心疾患のみならず，微小血管狭心症や心不全に 特徵を認める。女性のウェルエイジング（wellaging)には, gender-specific medicine を考慮した心血管疾患の予防と治療が今後ますます重要となる。開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

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## 性差医療

 & $89(6)$ \\


# 性差医療
## （5）皮虐科領域

## 東京女子医科大学皮膚科

（受理 2019 年 6 月 25 日）

## Gender Medicine

(5) Dermatology

## Naoko Ishiguro

Department of Dermatology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Here we present dermatological diseases and symptoms with a focus on women. The diseases and symptoms are divided into the following 3 groups, and we focus mainly on the first: 1) skin diseases/symptoms found more commonly in women, 2) diseases with increased prevalence due to traditional lifestyles of mothers, and 3) non-lifethreatening diseases associated with the natural aging process.

The paper explains the skin symptoms and characteristics of collagen diseases which are extremely common in women. Specifically, it looks at 3 systemic diseases whose early diagnosis requires examination by a dermatologist: systemic lupus erythematosus (SLE), systemic sclerosis (SSc), and dermatomyositis (DM). In order to accurately diagnose a patient, healthcare professionals must recognize specific skin symptoms and understand which diseases they signify. For example, butterfly rashes and intractable pernio-like eruptions are indicative of SLE, Raynaud's phenomenon and nail fold bleeding are initial symptoms of SSc, and facial erythema is an early symptom of DM.

Next, this paper outlines the symptoms and treatment of hand eczema, and the importance of addressing the relationship between traditional gender roles and their prevalence.

Finally, this paper recognizes that women are increasingly seeking treatment for aging-related skin diseases such as senile pigment freckles, verruca senilis, and diffuse alopecia. We then suggest strategies for meeting the needs of these patients.

Key Words: collagen disease, systemic lupus erythematosus, hand eczema, senile pigment freckle, aging

## はじめに

様々な医療の分野で性差を加味した診療が行われ るようになってきている。一部の医療施設では女性科の開設がみられるようになった。当院においても 2018 年度，新たに女性科が開設され，そのチームの 一員として皮膚科も加わることが決まっている. 皮
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学皮膚科

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doi: $10.24488 /$ jtwmu.89.4_83

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Table 1 Numbers, predilection age, and sex ratio of the patients associated with collagen diseases and related diseases.

Incidents, susceptible ages and male-to-female ratio of patients associated with collagen diseases and similar conditions. (http://www.nanbyou.or.jp/)

虐科領域における性差医療についてあらためて認識 を深め，今後女性科においても，各科と連携したよ り有機的な診療を行えることを目指したい.

そこでさまざまな切り口があるかと思うが，今回 は皮膚科領域における性差医療について，女性に焦点を絞り，大きく以下の 3 つに分け，代表的な疾患 について解説する。

1. 女性で出現頻度の高い皮虐疾患/皮虐病変

2. 特定のライフステージで女性に出現しやすい皮膚疾患

3. 女性の関心，治療ニーズが高い皮虐疾患

## 1. 女性で出現頻度の高い皮膚疾患/皮膚病変

女性で出現頻度の高い皮膚疾患/皮膚病変として はいくつかあがるが，顕著に頻度の高いのは膠原病 (collagen disease), 自己免疫疾患 (autoimmune disease),リウマチ性疾患といわれる全身性疾患群でみ られる皮虐病変である。世間一般にも女性に多い病気であるという認識があるように思われる。当院の 膠原病リウマチ内科には関東の多くのリウマチ性疾患の患者の来院があり, 当院としては本疾患の皮䖉病変についての認識を十分に深める必要がある.

膠原病に伴う皮虐病変は筆者の専門分野の 1 つで もあることから，今回，膠原病に含まれる各疾患に 占める女性の割合をあらためて確認しつつ，特に皮虐科で診察することの多い疾患について皮膚症状の 特徴を中心に解説する。

1）膠原病および類縁疾患

膠原病は, 1942 年 Klemperer らが提唱した概念 で1), 全身多臟器に渡り, 結合組織を病変の主座とす る慢性炎症性疾患群である。その後, 自己抗体であ
る抗核抗体が多くの膠原病で検出され，さらには特定の疾患もしくは臨床症状と対応する特異的自己抗体の存在が明らかにされたことで, 膠原病は自己免疫疾患としての側面でまとめられるようになった。

古典的膠原病と呼ばれる疾患には全身性エリテマ トーデス (systemic lupus erythematosus : SLE), 全身性強皮症（systemic sclerosis：SSc), 皮虐筋炎 (dermatomyositis：DM) /多発筋炎 (polymyositis: PM)，結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa： PAN), 関節リウマチ (rheumatoid arthritis：RA), リウマチ熱の 6 疾患があり, Sjögren 症候群, 混合性結合組織病 (mixed connective tisuue disease: MCTD), Behçet 病, 抗好中球細胞質抗体 (antineutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）関連血管炎 などの血管炎も膠原病類縁疾患とされる。

2）膠原病および類縁疾患に含まれる疾患別の発症頻度と男女比

厚生労働省の補助事業として運営されている難病情報センターのホームページ (http://www. nanbyou.or.jp/) で確認できる疾患について, 解説に 記載されている各々の疾患の患者数の概数と男女比 を Table 1 に提示する.この中で女性の比率が高い のは Sjögren 症候群と MCTD であり, 次いで SSc, SLE，DM/PM の順となっている. Behçet 病はほぼ 性差はないとされる. 全身型の血管炎とされる PAN は男性に多いが, 皮膚に限局して生じる皮膚型結節性多発動脈炎（皮虐動脈炎）は女性に多い22).

3）疾患別のまとめ

女性に多い疾患の中でも症例数が多く, 皮膚科的 に診察する機会が多い，もしくは皮虐科の診察が特

Figure 1 Butterfly rash (SLE)3).

Figure 2 Discoid LE.

に診断に重要である SLE, SSc, DM について解説す る.また, 当院に受診されることの多い皮虐動脈炎 についても触れる.

(1) SLE

(1)皮膚症状の特徴

代表的な皮虐症状として, 両頬と鼻根部に蝶が羽 を広げたような形で境界明瞭な紅斑を呈する蝶形紅斑(Figure 1) ${ }^{3)}$, 時に鱗屑を伴う環状の紅斑を呈する subacute cutaneous lupus erythematosus (SCLE) 型環状紅斑, 顔面に好発し, コイン大前後の類円形で

Figure 3 Chilblain LE.

Figure 4 Rosacea.

中心萎縮性で境界明瞭な紅斑を呈する円板状 lupus erythematosus (LE) 型皮疹 (Figure 2) がある。そ の他に凍瘡（いわゆるしもやけ）を思わせる凍瘡状 LE 型皮疹 (Figure 3) や爪囲紅斑, 煩, 上腕に好発 し, 皮下に硬結を触れる臨床像を呈する深在性 LE 型皮疹などがある，女性の両㚘頁の紅斑や手指の治り にくい“しもやけ”を思わせる症状を見た時には， その鑑別診断の 1 つとして SLE を考えなくてはな らないということが重要なポイントである.

## (2)鑑別診断

顔面に紅斑を生じる疾患が鑑別にあがる。上眼瞼 や両頬に強い痒みを伴う鱗屑をふす紅斑や丘疹を認 めるアトピー性皮膚炎, 脂漏部位を中心に生じる脂漏性皮膚炎などの顔面の湿疹性病変, 両㚘頁の毛細血管拡張を主体とし, ほてり感やヒリヒリ感を訴える ことが多い酒さ（Figure 4）との鑑別を要する．DM

Figure 5 Facial erythema (dermatomyositis).

Figure 6 Nail fold bleeding (systemic sclerosis).

も顔面紅斑が初発症状であることが多く，他に後述 するような皮膚筋炎の特徴的な症状がでていない時期には特に鑑別を要する。DM では, 紅斑の分布に特徵があり，眉毛部周囲，頬部，上眼瞼から内眼角内側，鼻唇溝から下方打よび被髪頭部にも紅斑がみら れる分布に特徴があるとされる ${ }^{4}$ (Figure 5). 湿疹性病変や酒さとは病理組織像で鑑別が可能であること から，場合により皮膚生検にて確定診断を行う。

(3)女性に多いことでの問題点

若い女性に多いということで，妊娠中の対応が重要である. 妊娠中に SLE の増悪があることが知られ ている. 妊娠を許可する必須の条件としては, (1)SLE が長期間宽解期にあり，その状態が続くと予測され ること, (2)ステロイドホルモンで治療中の場合は維持量で治療されており，重篤な副作用がないこと， (3)SLE による重篤な臟器障害がないことがあげら

Figure 7 Gottron's papule and periungual erythema.

れる。

（2）全身性強皮症（SSc）

(1)皮虐症状の特徴

初発症状はレイノー症状で，早期にみられる症状 として爪上皮の出血点と爪郭部の毛細血管ループの 拡張があり, 本症と DM でみられる特徴的な所見で ある (Figure 6)。手指末端より両側性に浮腫性硬化 で始まり, 徐々に硬化が進行して, 近位側に拡大す る. 时関節より遠位側に皮膚硬化が限局する limited cutaneous SSc と肘関節より近位側にも皮膚硬化が 拡大する diffuse cutaneous SSc に分類される。

## (2)鑑別診断

好酸球性筋膜炎が鑑別にあがる，本症は四肢を中心に皮虐のやや深い部分の硬化を認めるのを特徴と する. 場合により躯幹にも症状を生じる. SScでみら れるようなレイノー症状，手指の皮膚硬化，爪郭部 のループの異常や爪上皮の出血点がない点が大きな 鑑別点で, 通常, 内臟病変は認めず，強皮症特異的自己抗体は陰性である。

（3）皮虐筋炎（DM）

(1)皮膚症状の特徴

皮虐症状が筋症状に先行することが多いことか $ら^{5)}$, 皮膚症状の正確な把握が診断に重要である.

特徵的な症状は両上眼瞼の浮腫性の紫紅色斑（へ リオトロープ庆), 両手指関節背部の角化性の丘疹 (ゴットロン丘疹) (Figure 7), 手指, 四肢関節背の角化を伴う紅斑（ゴットロン徴候）である。その内,

Figure 8 Subcutaneous nodule with erythema (cutaneous arteritis).

顔面紅斑 (Figure 5) は，初発症状として多い症状で ある。その他に躯幹にみられる線状の紅斑 (scratch dermatitis，むち打ち様紅斑），首から肩にかけての びまん性紅斑 (ショール徵候), 前胸部の光線過敏症 を思わせる紅斑 $(\mathrm{V}$ ネック徴候)，手指関節屈側の鉄棒豆様皮疹(逆ゴットロン徴候), 慢性の経過でみら れ，色素沈着・脱失，毛細血管拡張，皮虑萎縮など 多彩な症状が混在する多形皮膚萎縮, 爪囲紅斑 (Figure 7）などがある。また，抗アミノアシル tRNA 合成酵素 (aminoacyl tRNA synthetase : ARS) 抗体陽性例で多くみられる症状として，両 1 指尺側, 両 $2 \cdot 3$ 指橈側にみられる鱗屑，亀裂，時に紅斑を伴う 角化性病変（mechanic's hand）がある。

（4）皮膚動脈炎（皮䖉型結節性多発動脈炎） (1)位置づけ

Lindberg により,「皮膚に限局した血管炎で, 皮膚生検にて全身型の血管炎である PAN と同様の病理組織所見，すなわち真皮深層もしくは真皮皮下境界部の中型血管炎 (小動脈炎) を認めるも臟器病変を 認めない疾患」として提唱されだ。 $。$ ほんどの皮膚動脈炎の症例が皮膚症状を繰り返し生じて長期に経過するものの生命予後は良好であるが，少数例で経過中に皮虐動脈炎から PAN 移行する症例もある ことから，当初皮膚動脈炎と考えた症例においても 慎重な経過観察が必要とされる。

(2)皮膚症状の特徵

皮膚症状は下腿に多く生じ，径 $1 \mathrm{~cm}$ 前後の紅斑

Figure 9 Livedo (cutaneous arteritis).

を伴う皮下結節・硬結 (Figure 8) や，きれいな環状 を呈さないリべド (網状皮斑) (Figure 9) が最も多い 症状である，圧痛を伴うことがある。

(3)その他の症状

関節痛，筋痛，しびれなど神経炎の症状を伴うこ とがあるが，基本的には下肢限局性であり，臟器病変は伴わない。

## 2. 特定のライフステージで女性に出現しやすい 皮膚疾患

女性が多くの役割を担う家事, 育児で忙しい時期, すなわち, 20 歳代から 40 歳代での発症が多いのが,手湿疹（主婦湿疹）である。

## 1) 手湿疹（主婦湿疹）

水仕事などの作業の増加により, 手の表面の皮脂膜や角層が取れることでバリア機能が低下し，さら に外的な刺激を受けることで，亀裂や隣屑が生じ，炎症が強くなると紅斑，丘疹や小水疮が生じる。症状が軽い時には保湿薬の定期的な使用，炎症症状の 強い時にはステロイド外用などが有効であるが，作業量が多いと難治化する．外用治療とともに作業量 の削減もしくは作業時の手袋の使用などの補助的な ケアが重要である。今後は男性の積極的な協力によ る作業の軽減を期待したい。

## 3. 女性の関心，治療ニーズが高い皮膚疾患

加齢に伴って出現するいわゆる“しみ” (老人性色素斑), “いぼ”(脂漏性角化症) は女性にとっては高い 関心事である。近年は若い男性でも美容面に対する 関心は高まっているとはいえ，もともと美的意識が 高かった女性にとって，化粧でも隠すことができな い“しみ”，“いぼ”は大きな問題である．最近の傾向 として, 70 歳を超えた方たちも同様に治療を希望し

Figure 10 Senile pigment freckle.

て受診されるようになってきたことが注目される。 また，頭部全体の疎毛を主訴に来院し，治療を希望される女性も増えている。

1）老人性色素斑

多くは中年以降の顔面，前腕，手背に生じる黒褐色調もしくは褐色調の斑状病変である(Figure 10).時に悪性黒子を鑑別する必要がある．急激な拡大が みられる場合, 左右不対称の色調の濃い病変や濃淡 のある色調を有する病変の場合には皮膚科専門医の 䏅を打勧めしたい．治療としては自費診療とはな るが，アレックスレーザーなどのレーザー治療が有効である.

2）脂漏性角化症（別名：老人性疮贅）

中年以降の嵃面, 頸部, 頭部を好発部位とするが，全身に生じる得るもので, 多くは径 $5 \mathrm{~mm}$ 前後の黒褐色調もしくは褐色調の結節を呈する。老人性色素斑の一部が隆起性になって生じる。治療としては必要に応じて液体窒素冷凍凝固術, 切除, 炭酸ガス $\left(\mathrm{CO}_{2}\right)$ レーザーを行う.

3）女性に生じるびまん性の脱毛

頭髪全体がびまん性に疎毛になり，地肌が見える ようになって受診されるケースが増えている。多囊胞性卵巣症候群やクッシング症候群など男性ホルモ
ンの異常による脱毛もあるが，ホルモン値異常を示 さず, 膠原病や慢性甲状腺炎, 貧血, 急激なダイエッ 卜, 薬剤による休止期脱毛や加齢による脱毛が複合 して進行している場合が多いとされる》。

医療面接をしっかり行い，血液検查を施行するこ とで基礎疾患を確認する必要がある。基礎疾患があ る場合には基礎疾患の治療が優先される。最も推奖度の高い治療はミノキシジルの外用とされている8).

## おわりに

膠原病が女性に多いことは疫学的に裏付けされた 摇るぎない事実である。我々は女性がその疾患を背負うことでの不利益を十分に理解し，早期診断，早期治療に努める必要がある. 本項が皮膚症状の把握 と診断の一助になることを願っている.

ライフスタイルは時代とともに変遷していくこと から, それによって皮虐症状の出現の仕方も変化し てくるものと思われる。 その背景を加味した対応が 必要と考える.

人生 100 年時代が到来している. 女性のいつまで も美しくありたいという普遍のニーズは今後ますま す幅広い年齢層に拡大していくものと思われる。時代の流れに即した治療が期待されている.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Klemperer P, Pollack AD, Baehr G: Diffuse collagen disease; Acute disseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma. JAMA 119: 331-332, 1942

2）石黒直子：結節性多発動脈炎一皮虐型の位置づけ をふまえ一。日皮会誌 116 : 1980-1984, 2006

3）石黒直子: 顔面の紅斑・潮紅.「最新皮虐科学大系 18」(玉置邦彦編), pp188-191, 中山書店, 東京 (2003)

4）山口由衣 : 小坚の膠原病. Monthly Book Derma $236: 79-87,2015$

5）石橋睦子, 石黒直子, 伏見英子ほか：皮膚筋炎患者 28 例の臨床的検討一特に皮膚症状について一. 臨皮 55 : 206-211, 2001

6) Lindberg K: Ein Beitrag zur Kenntnis der Periarteriitis nodosa. Acta Med Scand 76: 183-225, 1931

7）植木理恵：女性型脱毛症の治療戦略一生活指導も 含めて。 日臨皮会誌 $36: 2-5,2019$

8）男性型および女性型脱毛症診療ガイドライン作成委員会：男性型および女性型脱毛症診療ガイドイ ラン 2017 年版. 日皮会誌 $127: 2763-2777,2017$