# 特集 COVID-19
## 薬剤開発・薬物治療

東京女子医科大学医学部薬理学教室

（受理 2021 年 1 月 13 日）

## COVID-19 Pandemic

## Drug Development and Drug Treatment

## Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru

Department of Pharmacology, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), emerged in late 2019. It has been rapidly spreading worldwide ever since. The majority of COVID-19 infections are asymptomatic or mildly symptomatic. However, old age or comorbidities can result in a cytokine storm, which eventually leads to death. To date, no drug has been clinically proven effective to treat COVID-19, and development of effective drugs against SARS-CoV-2 is urgently required. Several drugs used in treating other diseases are being evaluated. Clinical trials on many new antiviral drugs and vaccine candidates are also rapidly ongoing. In this review, we summarized the currently used drugs and newly developed vaccines for the treatment of COVID-19.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, drug development, COVID-19 treatment, vaccine

## はじめに

新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) は, 2019 年の暮れに中国・武漢で初めて患者が確認されてか ら, 急速に世界に拡散し, 世界保険機構（WHO）は 2020 年 3 月 11 日にパンデミックを宣言した。感染者の多くは無症候性キャリアまたは軽症であるが， 65 歳以上の高齢者や基礎疾患（慢性閉塞性肺疾患 (COPD), 慢性腎藏病, 糖尿病, 高血圧, 心血管疾患,肥満）がある人の場合は重症化のリスクが高く, サ イトカインストームと呼ばれる過剰な免疫反応や,重度の呼吸不全（急性呼吸窮迫症候, acute respira- tory distress syndrome：ARDS）を引き起こして死 に至ることがある ${ }^{1)}$. 現時点では有効な治療薬は存在 せず，感染症が急速に拡大している状況から, 既に 安全性が確認されている薬あるいは開発中である既存薬から有効な治療薬を探すいわゆるドラッグリポ ジショニングを中心とした治療薬の探索が活発に行 われている。またウイルスを標的とした新規抗ウイ ルス薬の開発や感染を予防するためのワクチン開発 も活発に進められ，一部の国では承認されたワクチ ンの接種が開始されている. 現在, 使用が推奖され ている薬剤の種類や使用方法等の詳細については,

hara.fujiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_19

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Potential drugs targeting SARS-CoV-2. The virus enters human cells by binding its spike proteins (S-protein) to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor (1). Subsequently, viral genomic RNA is released into the cytoplasm (2), replicated, and translated ( (3)). Finally, the RNA genome is packed ( (4)) and released extracellularly (5). Protease inhibitors, such as nafamostat and camostat, block the virus entry through the inhibition of serine protease TMPRSS2 (type 2 transmembrane protease) for $\mathrm{S}$ protein priming. RNA polymerase inhibitors, remdesivir and favipiravir, inhibit viral replication by targeting viral RNA-dependent RNA polymerase. Antibodies against the S protein neutralize SARS-CoV-2. Anti-inflammatory drugs attenuate the cytokine storm.

WHO，厚生労働省 (厚労省) や感染症学会等がガイ

が期待される主な抗ウイルス薬, サイトカインス トームに対する治療薬，ワクチンについて，基本的 な作用機序や開発状況について概説する。

## 抗ウイルス薬

## 1. 新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) の増殖サ イクル

Severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV2)は, (1)表面のスパイクタンパク質 ( $\mathrm{S}$ タンパク質) を介して，ヒト細胞表面のレセプター angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) 受容体に結合するこ とにより，細胞表面のセリンプロテアーゼである transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2) で切断され, その結果膜融合が起こり細胞内に侵入す る ${ }^{677)}$ (2)細胞内でウイルス RNAを放出し, (3)自身の酵素 (RNA ポリメラーゼ) を用いて複製し, (4)さら にウイルスRNAをタンパク質に翻訳してウイルス 粒子を組み立て, (5)ウイルスを細胞外に放出するこ とを繰り返すことで, 体内で増殖する. 現在, 既存薬を用いたSARS-CoV-2 に対する薬として, ウイル スの侵入を抑制する薬やウイルスの複製・増殖を抑制する薬などの効果が期待されている (Figure 1) $\left(\right.$ Table 1) ${ }^{8 \sim 12)}$.

## 2. ウイルスの侵入を抑制する薬

ナファモスタット（ジェネリック，先発品名「フ サン」，日医工）とカモスタット（ジェネリック，先発品名「フオイパン錠」, 小野薬品) はプロテアーゼ 阻害作用を持ち, 膵炎などの治療薬として本邦で開発された薬剂である。カモスタットはTMPRSS2 を阻害することによりウイルスの侵入を阻害するこ とがドイツの研究グループより報告されており ${ }^{6}$, 本

Table 1. Therapeutic candidates for COVID-19/SARS-CoV-2 by repurposing existing drugs.

 & SARS-CoV-2 infection \\

邦では COVID-19 患者を対象とした多施設共同の 第 3 相臨床試験（jRCT2031200198）が開始されてい る. ナファモスタットは, カモスタットの 10 分の 1 以下の低濃度でウイルスの侵入過程を阻止すること を東京大学医科学研究所のグループが発表してい る ${ }^{13}$.しかしながら臨床成績としての報告は, ファビ プラビルと併用した 11 例の症例報告のみである ${ }^{14}$,現在, 東京大学付属病院においてナファモスタット とファビピラビルの併用療法を検討する特定臨床研究 (jRCTs031200026) が進められている.

## 3. ウイルスの複製・増殖を抑制する薬

ウイルスの RNA ポリメラーゼを阻害してウイル スの複製を阻害する薬として，レムデシビル（商品名: ベクルリー, ギリアド・サイエンシズ）やファ ビピラビル (商品名：アビガン, 富士フイルム富山化学）がある.

レムデシビルは, 当初はエボラ出血熱ウイルス感染症に対する治療薬として開発された. レムデシビ ルはプロドラッグであり，体内で代謝されてアデノ シン三リン酸 (ATP) の類似体の活性代謝物を生成 する. 活性代謝物は, SARS-CoV-2の RNA ポリメ ラーゼによる RNA 鎖の伸長反応を停止させること によりウイルスの複製を阻害する.レムデシビルは，米国では，5月 2 日に重症患者対象に緊急使用が許可され，さらに中等症〜重症患者を対象とするプラ セボ対照ランダム化二重盲検比較臨床試験 (Adap- tive Covid-19 Treatment Trial (ACTT)-1 試験) にお いて, 患者の回復期間が優位に短縮する等の結果が 認められたことから，10月 22 日に正式承認されて

の「診療の手引き」等では中等症〜重症患者を対象 とする標準治療薬の一つとなっている335). 一方, WHO は, 主導した非盲検の比較臨床試験において 患者の入院期間や死亡率にほとんど影響しなかった とし, レムデシビル投与については推奖しないとの WHO ガイドラインを 11 月 20 日に公表している4). これに対して, 米国食品医薬品局 (Food and Drug Administration：FDA）拈よび厚労省は承認を見直 す考えはないとの見解を示している ${ }^{1819}$.

ファビピラビルは, 抗インフルエンザウイルス薬 として製造販売承認を取得している薬㓣である.

ファビピラビルは, 細胞内でリボシル三リン酸体 (ファビピラビル RTP) に代謝され, ウイルスの複製 に関与する RNA ポリメラーゼを選択的に阻害する と考えられている ${ }^{20}$. 藤田医科大学が中心となって 無症状・軽症患者に実施された多施設無作為化オ一 プンラベル試験では, 有効性について統計的有意差 はみられなかったが21), 3 月に開始された非重篤な肺炎を有する患者を対象とした国内臨床第 3 相試験 (JapicCTI-205238)では, 症状の改善を早めることが 統計学的有意差をもって確認されたとして, COVID-19 の適応を追加する変更承認申請が 10 月

16 日に厚労省に提出されている．なお，ファビピラ ビルの副作用で胎児に影響が出る恐れがあるため,妊婦または妊娠している可能性のある婦人への投与 は禁忌とされている.

## 4. そのほかの機序で作用する薬

抗寄生虫薬であるイベルメクチン（商品名：スト ロメクトール，MSD）は，SARS-CoV-2タンパク質 の核内移行に関与するインポーチン $\alpha$ を阻害する ことにより, ウイルスの増殖を抑制することが培養細胞を用いた研究で報告されている ${ }^{22233}$. 軽症〜重症患者の致死率が低下したという観察研究の報告もあ るが，有効性検証のためにはランダム化比較試験が 必要である ${ }^{24}$. 国内では, 北里大学を中心とした医師主導治験（jRCT2031200120）が実施されている。抗 マラリア薬であるクロロキン/ヒドロキシクロロキ ンは，培養 Vero 細胞への SARS-CoV-2 感染を抑制 することが報告されているが25)，一方，TMPRSS2 を発現するヒト肺細胞株を用いた研究では，SARS$\mathrm{CoV}-2$ の侵入に影響しないことが報告されてい $る^{26}$. 非盲検非ランダム化比較試験において一定の 効果を示すことが報告されて27), FDA は緊急使用を許可したが，その後，ランダム化プラセボ対照比較試験結果から，治療効果は忘しいことが示され，緊急使用許可が取り消され, WHO も臨床試験を中止す ると発表している ${ }^{28) ~}{ }^{20}$. 抗 human immunodeficiency virus (HIV) 治療薬であるロピナビル/リトナ ビル (商品名：カレトラ, アッビイ) は, HIV ウイ ルスの増殖に必要なプロテアーゼを阻害することか ら，治療薬の候補として期待されたが，有効性が認 められなかったとする臨床試験結果が 3 月に中国の グループから報告されている ${ }^{31}$.

## 5. 回復者血漿療法

感染症から回復した人の血漿中には, その感染症 に対する抗体が含まれる。回復者血漿療法が，重症 の COVID-19 感染患者に対し, 低リスクで有効な治療法であることが示唆される結果も報告され(32) 34)，米国では回復者の血漿を用いる治療が 8 月に緊急承認されているが，まだその効果は十分に検証されて いない. 日本では回復者血漿療法の有効性について,科学的に評価するための臨床試験 (jRCTs 031200124) が国立国際医療研究センターを中心に実施されている.

## 新規抗ウイルス薬の開発

ドラッグリポジショニングによる治療薬の開発が 急速に進められる一方で, 新規の抗ウイルス薬を開発する動きも広がっている. バムラニビマブ (Bamlanivimab : LY-CoV555, イーライリリー)は, 回復者 の血液から同定された中和抗体で, ウイルスに直接作用して細胞への侵入を防ぐモノクローナル抗体で ある．軽症～中等症の COVID-19 患者を対象とする 第 2 相の臨床試験では, 患者の症状が悪化する割合 が一定程度低減されたことから ${ }^{35}$, FDA 11 月 9 日に緊急使用許可を承認した. カシリビマブとイム デビマブ (casirivimab/imdevimab：VIR-7831/VIR7832, リジェネロン)の 2 種類のモノクローナル抗体 を併用した併用療法も 11 月 25 日に 12 歳以上の小児, 高齢者を含む成人を対象に，重症化リスクが高 い軽症～中等症の COVID-19 患者に対する治療薬 として，FDAによる緊急使用許可を取得してい $る^{36}$. これらの抗体薬は, 酸素吸入が必要な重症例に 投与すると, 症状が悪化する可能性があり, 重症者 は適応外である。

## サイトカインストームに対して 効果が期待される抗炎症薬（Figure 2)

ウイルス感染により肺胞上皮細胞などの細胞死が 生じると, 細胞から大量のダメージ関連分子パター ン (damage associated molecular pattern : DAMP) が放出され，自然免疫受容体 Toll 様受容体 (TLR) に 代表されるパターン認識受容体 (patternrecognition receptors：PPRs）を刺激して転写因子 nuclear factor (NF)-кB を活性化し, interleukin(IL)6 など種々の炎症性サイトカインが産生される. さ らにサイトカイン受容体のシグナル伝達系である JAK-STAT (Janus kinase-signal transducers and activation of transcription) 経路の活性化は, NF-кB の転写活性化作用を増強する。IL-6 は, 炎症増幅回路（IL-6アンプ）を形成して, 血中の炎症性サイト カイン〔IL-1, IL-6, tumor necrosis factor (TNF) $\alpha$ などるをらに上昇させる. 過剩な免疫反応により 引き起こされるサイトカインストームは, 好中球の 活性化, 血液凝固機構活性化, 血管拡張などを介し て, ARDS ゃ多臟器不全などの重篤な症状を引き起 こす37) 40).

ステロイド性抗炎症薬は, 転写因子である糖質コ ルチコイド受容体に結合すると, 受容体は核内に移行して炎症性サイトカインなどの炎症性分子の産生 を抑制, 抗炎症分子の産生を増加させ, 抗炎症効果 や免疫抑制効果を発揮する ${ }^{411}$. ステロイド性抗炎症薬のデキサメタゾンは，イギリスで実施された多施設無作為オープンラベル試験において，デキサメサ

Figure 2. Proposed pharmacological treatment strategies for the cytokine storm caused by SARS-CoV-2. Corticosteroids exhibit potent anti-inflammatory and immunosuppressive effects via inhibition of transcription of proinflammatory cytokines and stimulation of transcription of anti-inflammatory molecules. Anti-IL-6 receptor antibodies (Anti-IL-6R Abs) inhibit IL-6-induced synergistic activation of NF-KB and STAT3 (IL-6 amplifier, AMP). Janus kinase (JAK) inhibitors attenuate cytokine-induced activation of JAK-STAT signaling pathway. Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitor inhibits TLR4-mediated inflammatory signaling. ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; DAMP, damage-associated molecular pattern.

ゾンの投与は人工呼吸を必要とする患者の死亡率を 低下させたが，呼吸補助を受けていない患者では低下しなかっだ2). 厚労省の「診療の手引き」でも標準的な治療法として掲載され，また「日本敗血症診療 ガイドライン 2020 （J-SSCG2020）特別編：COVID19 薬物療法に関する Rapid/Living recommendations」では， 中等症〜重症患者への投与は推奨，一方, 軽症患者への投与は非推奨とされている ${ }^{315)}$. 日本 では，プレドニゾロンなど他のステロイド性抗炎症薬を使用した症例報告がある ${ }^{43}$ ．吸入ステロイドの シクレソニド (商品名: オルベスコ, 帝人ファーマ) は，気管支喘息などに適応があり，国立感染症研究所のグループから SARS-CoV-2 に対して抗炎症効果と同時に培養細胞中のコロナウイルス特異的増殖抑制効果が報告されている ${ }^{44)}$. しかし詳細な作用機序は解明されておらず，国立国際医療研究センター を中心に実施された，肺炎のない軽症の患者を対象 とした特定臨床研究 (jRCTs031190269) では, シク レソニド投与群の方が対照群と比べて有意に肺炎増悪が多いという結果となり，無症状・軽症の
COVID-19 患者に対するシクレソニド吸入剤の投与 は推奨できないとしている45).

抗 IL-6 受容体抗体薬のトシリズマブ (商品名：ア クテムラ, 中外製薬) と JAK 阻害薬のバリシチニブ (商品名：オルミエント，イーライリリー)は，いず れも抗リウマチ薬として用いられている。トシリズ マブの有効性は観察研究においてのみ, 結果が報告 されている ${ }^{4647}$. バリシチニブは, 人工呼吸を必要と する COVID-19の患者等に対して，レムデシビルと の併用使用が 11 月 19 日に FDA より緊急使用が許可された ${ }^{48) ~ 500)}$. TLR4（Toll-like receptor 4) 拮抗薬 (商品名: エリトラン, エーザイ)は, 重症敗血症の 治療薬として開発された未承認薬であり, COVID19 のサイトカインストームを抑えることを期待し て，10 月から臨床試験が開始されている ${ }^{511}$.

## ワクチン

## 1. ワクチンの種類

現在, 国内・海外において, 不活化ウイルスワク チンのほか，ぺプチドワクチン，組換えタンパクワ クチン，メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチン,

Figure 3. Current development status of vaccines. Modified from "Landscape of candidate vaccines in clinical development December 28, 2020" 55). The mentioned development status is as of January 5, 2021. Approved drugs include those granted emergency use authorization.

DNA ワクチン，組換えウイルスベクターを用いた 組換えウイルスワクチンなど様々な種類のワクチン

スワクチンは，ウイルス自体を不活化して作製する ワクチンであり，これまでに多くの実績がある。培養細胞等を用いて増殖させたウイルスを不活化して 精製するため，培養条件や不活化方法の検討など作製には時間を要する。組換えタンパクワクチンは,遺伝子組換え技術によりタンパク質を製造するが，一般的に免疫原性が低いことが多く, アジュバント を添加することなどにより免疫原性を上げる必要が ある。 mRNAワクチンは， mRNAを接種して mRNA にコードされたタンパク質を体内で発現さ せることによって免疫を誘導する。生体内では不安定で壊れやすいため, 脂質ナノ粒子 (lipid nanoparticle : LNP）やポリマー粒子をキャリアに用いる. mRNA は, ゲノムへの挿入変異リスクがないため安全性が高いとされる. DNA ワクチンは, 抗原タンパ ク質をコードする DNA プラスミドを投与すること により, 生体内でタンパク質を作らせて免疫を誘導 する. DNA ワクチンは，大腸菌を用いて迅速に大量生産でき，製造法が単純で容易なため，いくつもの 候補抗原の DNA をすぐにワクチンとすることがで きる. ウイルスベクターワクチンは抗原タンパク質 の遺伝子を, 病原性のないウイルスベクターに組み 达んだものを直接接種する。生体内でウイルスの夕
ンパク質が作られ，持続的な免疫が誘導される。本邦では，これまでに mRNA，DNA，ウイルスベク ターワクチンのいずれも承認されているものはな い. VLP (virus like particle) ワクチンは, ウイルス ゲノムを含まない外殼タンパク質を大腸菌や植物等 を用いて単離・精製したワクチンであり，短期間で 大量生産することができる。 ウイルス遺伝子を持た ないので体内でのウイルスの増殖はなく, 高い免疫効果が期待できる.

## 2. ワクチンの開発状況

2020 年 12 月 29 日時点の WHO のまとめでは, 世界各国で臨床試験に入っているワクチンは 60 種類, さらに 172 種類が前臨床試験段階にある（Table $2{ }^{55}$. 米国ファイザー社とドイツのビオンテック社 が共同開発している LNP-mRNA ワクチン (BNT 162b2）は, SARS-CoV-2のS タンパク質のレセプ ター結合部位をコードし, 最終段階の治験では $95 \%$ の有効性が確認されている ${ }^{56577} .12$ 月 2 日にイギリ ス政府は緊急使用を承認し, その後, 複数の国で使用が許可されている. 米国モデルナ社のLNPmRNA ワクチン（mRNA-1273）はSARS-CoV-2 の Sタンパク質をコードし, 治験の中間解析結果から, 94.5\%の効果を認めており ${ }^{58}, 12$ 月 18 日に米国で緊急使用が許可されている. いずれのワクチンも筋肉内注射で $21 \sim 28$ 日の間隔で 2 回接種する. 副反応と して, 注射部位の痛み・腫れ, 疲労感, 頭痛, 筋肉

Table 2. Development status of major vaccines in Japan and overseas. Modified from "Landscape of candidate vaccines in clinical development December 28, 2020" 55).

 & Type of candidate vaccine & Producer &  \\

*The mentioned development stage is as of January 5, 2021. Approved drugs include those granted emergency use authorization.

痛，関節痛，発熱，悪寒，吐き気・嶇吐などが報告 されている ${ }^{59600}$. 米国疾病対策予防センター(Centers for Disease Control and Prevention：CDC) は, 12 月 19 日までに 27 万人以上がファイザー社ワクチン の 1 回目接種を受け，そのうちの 6 人にアナフィラ キシー様症状が出たという報告を受けたことを公表 している。原因はワクチンに含まれるポリエチレン グリコールという成分である可能性が高く調查が進 められている. mRNA はRNA 分解酵素で壊れやす く，ファイザー社のワクチンを保管する場合 は, $-60 \sim 80^{\circ} \mathrm{C}$, モデルナ社のワクチンを長期に保管する場合は $-15 \sim 25^{\circ} \mathrm{C}$ の冷凍庫が必要である ${ }^{611}$. アストラゼネカ社とオックスフォード大学が開発を進めているワクチン（AZD1222）は，チンパンジー アデノウイルスベクター(ChAdOx1)を用いている. アデノウイルスが複製できないように処理をし， SARS-CoV-2 のスパイク蛋白をコードする遺伝子を 組み込んでおり，体内に接種することにより，S タン パク質が作られて免疫が誘導される ${ }^{62263}$. 第 3 相試験 では平均 $70 \%$ の有効性が示され, 12 月 30 日にイギ リス政府は緊急使用を承認した。アストラゼネカ社 のワクチンは冷蔵保存が可能であるため, 輸送しや すい利点がある. 国内では, アンジェスのDNA ワク チンの第 2 相の臨床試験が進行しており, また塩野義製薬も遺伝子組換えタンパクワクチンの臨床試験 を開始している。

## おわりに

世界的に SARS-CoV-2 感染症が拡大している状況において, 治療薬や予防薬の開発が急務となって いる．感染症拡大により医療現場もひっ迫する状況下であるが, 薬の有効性はランダム化比較試験に よって科学的に適切に検証していくことが重要であ る，今後，有効なワクチンや治療薬が開発され，感染症が終息に向かうことを願う。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
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# 筋ジストロフィーを基礎疾患とした拡張型心筋症の 3 例

東京女子医科大学遺伝子医療センターゲノム診療科

佐藤裕子字・浦野 真理・櫅藤加寻寻

（受理 2021 年 4 月 23 日）
## Three Dilated Cardiomyopathy Cases with Underlying Muscular Dystrophy \\ Yuko Sato, Mari Urano, and Kayoko Saito \\ Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Muscular dystrophy is often present as an underlying disease in patients with dilated cardiomyopathy. When skeletal muscle symptoms such as muscle weakness are not conspicuous, muscular dystrophy might be overlooked, leading to misdiagnosis. When muscular dystrophy is given a diagnosis of the form, the prediction of the symptom is enabled and can connect the burden to muscular strength and heart with whole body controls such as the reduction, and the like. Also, in the event of secondary cardiomyopathy due to muscular dystrophy, the cardiomyopathy can be appropriately managed by treating the primary disease. Heart transplantation may even be indicated. Therefore, an accurate diagnosis, obtained by thoroughly evaluating the muscular dystrophy including a genetic examination, has become an essential aspect of managing dilated cardiomyopathy.
\end{abstract}

Keywords: dilated cardiomyopathy, muscular dystrophy, genetic testing

## 緒言

拡張型心筋症の患者の中には筋ジストロフィーが 基礎疾患として存在している例も少なくない。しか しながら，筋力低下などの骨格筋症状が顕著に現れ ていない場合, 筋ジストロフィーの合併を見過ごさ れて確定診断に至っていないケースがある．筋ジス トロフィーは病型の診断がつくと症状の予測が可能 になり, 筋力や心臟への負担の軽減などの全身管理 につなげることができる。また，筋ジストロフィー による二次性心筋症については，原疾患の治療を適切に行うことにより孤発性の心筋症であれば心臟移植の適応となる場合がある。そのため, 拡張型心筋症の診療時には遺伝学的検査を含めた筋ジストロ
フィー合併の評価が重要となる.

症例・方法

## 1. 症例

1) 症例 1

40 代女性, 生来健康であった. 21 歳時に健診で心肥大指摘を受け，22 歳時に拡張型心筋症 (dilated cardiomyopathy：DCM）と診断を受けた．NYHA 心機能分類 (New York Heart Association functional classification) は II-III 度，左室駆出率は $21 \%$, 心室細動, 僧帽弁逆流症, 拘束性換気障害も併発した.家族歴として, 弟が 17 歳時に DCM と診断され, 20 歳時に心蔵移植を施行した。その際，弟には筋力低下が認められたため, 遺伝学的検査で筋ジストロ

フィーの診断がついていた．当初，患者に筋力低下 は見られなかったが, 弟の経過から同疾患に罹患し ていることが推測され，32 歳時に主治医より筋ジス トロフィーの遺伝子による確定診断を勧められた。 しかし, 患者には自覚症状がなく, 遺伝子が判明し てもDCM の治療法に変化がないという理由で遺伝学的検查を拒否した. 36 歳時に心臟移植登録に際 し, 筋ジストロフィーの病型の診断が必要となり, ゲノム科受診となった。初診時の神経学的所見とし て, MMT は上下肢 4 レべルであり, 関節可動域は正常であった。歩行は自力で可能であったが，歩行姿勢は殿筋歩行様であった。そのため，ステロイドの 隔日投与と理学療法の導入を開始し定期的な診察を 実施した。遺伝学的検査は弟の結果を元に行われ， FKTN 3kb 挿入および，Exon 9 におけるミスセンス 変異 c. 1703 A>C（p.Gln358Pro）を確認し，弟と同 じ肢帯型筋ジストロフィー $2 \mathrm{M}$ 型（MDDGC4）と診断を受けた。

2) 症例 2

50 代男性である. 31 歳時と 37 歳時に不整脈を指摘されたが自覚症状がなく放置していた. 50 歳時に 労作時に呼吸困難，動悸を自覚した．NYHA III 度.精查入院で洞徐脈を認めたため, 同年両心室ぺーシ ング機能付き植え达み型除細動器を挿入した。挿入後は心不全症状が改善し, 日常生活も可能となった.家族歴としては，母親が先天性ミオパチー（詳細不明）の診断を受け，55歳で心原性脳梗塞を発症， 70 歳時に呼吸筋麻痺のため他界していた. 弟は 35 歳で 肥大型心筋症と不整脈の診断から, ペースメーカー 植え込みを実施していた。その際，筋力低下から筋 ジストロフィー合併についても疑われていたようだ が，確定診断には至っておらず，40 歳時に突然死し た.また，妹は 48 歳時に不整脈による脳梗塞を発症 していたが，現在は通常に生活をしている，患者は 58 歳時に心藏移植登録に際しゲノム科を受診した。初診時神経学的所見として, 歩行は可能であるが rigid spine, 高口蓋, 頸部前屈障害があり, 肘関節伸展制限はあった。また，足関節は伸展制限があり，左上肢近位筋の筋力低下が顕著であった. そのため,理学療法の導入を開始し定期的な経過観察を行っ た. 遺伝学的検查の結果, LMNA exon 6 c.1130G> A, p. Arg377 His heterogygous であ り, EmeryDreifuss 2 型筋ジストロフィー（EDMD2）と診断を 受けた。
3) 症例 3

40 代の男性である. 34 歳時より労作時呼吸困難が あり近医を受診した．NYHA II度。その際，CK 高値を指摘され当院循環器内科受診となり, DCM の診断を受けた。家族歴から祖父, 従兄弟 2 名, 姉 の子ども 3 名が筋ジストロフィーと診断されてい た.しかし，家族が疎遠なため筋ジストロフィーの 病型について患者は把握していなかった. そのため,主治医より筋ジストロフィーの評価のため神経内科受診も勧められたが, 自覚症状が乏しかったため,通院を自己中断していた。その後，心臟移植登録に 際し筋ジストロフィーの病型判断のためゲノム科受診となった. 初診時神経学的所見は, MMT は上肢 $4 \sim 5$ レベル，下肢 4 レベル，顔面筋力正常，萎縮は なかった. 自立歩行は可能だったが, 床からの立ち 上がりは支えがないと困難であった。そのため，筋力低下に対し, ステロイドの隔日投与と理学療法の 導入を開始した。遺伝学的検査の結果は, DMD c.3430C > T : p.Gln1144Ter(NM_004006.2)の変異を 認めた.この変異は stop-gained および spliceregion-variantでありデュシェンヌ型筋ジストロ フィー (Duchenne muscular dystrophy: DMD)/ ベッカー型筋ジストロフィー (Becker muscular dystrophy：BMD）に共通する変異として報告され ているが, 臨床所見より本症例は BMD として確定診断した。

## 2. 遺伝子解析方法

症例 1 は弟の遺伝学的情報を元に, 末梢血リンパ 球よりゲノム DNA を抽出し, exon ごとに polymerase chain reaction（PCR）法を用いて増幅し， Sanger 法にて遺伝子配列の解析を行った. 症例 2 は, Ion AmpliSeq Designer (Life Technologies 社, マサチューセッツ州，米国）を用いて，遺伝性神経疾患の関連遺伝子 74 個について次世代シークエン サーにて解析を行った. その後 Sanger 法にて確認 した. 症例 3 は MLPAを用いたジストロフィン遺伝子検査を実施したが変異を認めなかった. そこで，次世代シークエンサーにてジストロフィン遺伝子の 遺伝子解析を実施した。

本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認 (承認番号 $2709 ； 2018$ 年 9 月 7 日）のもと行った.

## 考 察

DMD や福山型筋ジストロフィー (Fukuyama congenital muscular dystrophy : FCMD）に心筋障害を合併することはよく知られているが，その他の

Table 1. Physical examination and family history.

CK (ul/L), creatine kinase; LVEF, left ventricular ejection fraction: nomal $>60 \%$; DCM, dilated cardio myopathy; LVDd, left ventricular end-diastolic dimension; LVDs, left vnaseentricular end-systolic dimension; ROM, rom range of motion; MMT, manual muscle test.

病型でも骨格筋の障害が軽微で心筋症が前景に立つ 例も多く存在する ${ }^{122}$. 骨格筋症状が軽微な場合は定期的な検查・診察がなされないことが多く, 重篤な 心不全を発症するまで気付かれず見過ごされている ことがある. 本例においても各々の筋ジストロ フィーの確定診断まで平均 8.7 年が経過していた (Table 1).さらに, 他の筋疾患においても筋症状よ り心筋障害の方が問題となることがあり，筋障害の 存在が筋疾患の診断の大きな手掛かりになることが ある. 心筋障害に注意すべき筋疾患として, 筋ジス トロフィー以外には代謝性ミオパチー (Pompe 病,

Danon 病）が挙げられ（Table 2), どのような筋疾患に心筋障害を合併しやすいかを知ることはきわめ て重要となってくる.症例 1 の FCMD 病型は, 原因遺伝子 FKTN の変異により生じ，乳児期より進行性筋力低下，中枢神経障害を示す遺伝性疾患である。また，日本人にお ける FKTN 遺伝子変異については, DCM 患者の 172 人中 2 人にあり, 高 $\mathrm{CK}$ を示すのみという報告") もあ り，DCM の原因遺伝子としても重要であるとされ る.また，本例のように同じ責任遺伝子に変異を示 すが，骨格筋症状が軽症で肢帯型筋ジストロフィー の病態の患者は，中枢神経症状を有さず，心筋障害 を合併することが報告されている). 肢帯型筋ジスト ロフィーでは腰帯筋と肩甲帯の近位筋の進行性の筋力低下と筋委縮が認められ適切に早期から介入を行 わないと，次第に四肢の遠位部に広がるとされる。 そのため, 定期的な筋力評価や薬物療法, 理学療法

Table 2. Myopathy indicating a myocardial disorder.

 \\
Becker muscular dystrophy & BMD &  \\
Fukuyama congenital muscular dystrophy & FKTN &  \\
Limb-girdle muscular dystrophy & & \\
LGMD1 & LGMD1A-LGMD1H*1 \\
LGMD2 & LGMD2A-LGMD2T*2 & Scapulary and brachialis muscle disorder, Arrhythmia, \\
Facio-scapulohumeral muscular dystrophy & FSHD1,FSHD2 &  \\
Emery-Dreifuss muscular dystrophy & EDMD1-EDMD7*3 &  \\
Myotonic dystrophy & & \\
DM1 & DMPK & Hypotonia, Hypercardia, Decreased growth, Respiratory \\
DM2 & CNBP &  \\
Pompe disease & GAA &

$(\quad$ is gene symbol.

*1 LGMD1A (MYOT), LGMD1B (LMNA), LGMD1C (CAV3), LGMD1D (DNAJB6), LGMD1E (DES), LGMD1F (TNPO3), LGMD1G (HNRNPDL), LGMD1H (unknown).

*2 LGMD2A (CAPN3), LGMD2B (DYSF), LGMD2C (SGCG), LGMD2D (SGCA), LGMD2E (SGCB), LGMD2F (SGCD), LGMD2G (TCAP), LGMD2H (TRIM32), LGMS2I (FKRP), LGMD2J (TTN), LGMD2K (POMT1), LGMD2L (ANO5), LGMDM (FKTN), LGMDN (POMT2), LGMDO (POMGNT1), LGMDP (DAG1), LGMDQ (PLEC1), GMD2S (TRAPPC11), LGMD2T (GMPPB).

*3 EDMD1 (EMD), EDMD2 (LMNA), EDMD3 (LMNA), EDMD4 (SYNE1), EDMD5 (SYNE2), EDMD6 (FHL1), EDMD7 (TMEN43).

の介入は，進行を遅らせることにつなげることが可能となる.

症例 2 の Emery-Dreifuss 型筋ジストロフィーは 緩徐進行性の筋ジストロフィーであり, 病初期から 関節拘縮, 心伝導障害を伴う心筋症を特徴とし, LMNA 遺伝子変異は, 責任遺伝子として報告されて いる5．また変異はDCM の約 $6 \%$ に認められ， Lamin 関連心筋症とも呼ばれる ${ }^{6}$. Lamin 関連心筋症は, LMNA 遺伝子に変異がない DCM に比較して 予後が悪く, DCM と関連する遺伝子変異は既に報告されている. 本例はゲノム科受診時には関節拘縮 は特に足関節, 肘関節, 後頸部の拘縮が現れていた。循環器内科受診の際に, これらの筋症状が軽微で あったためか, 症状に対する介入は行われていない ことが，症状の進行に影響していることが予測され た. そのため, 心筋症が基礎疾患となる筋疾患の存在を認識しておく必要があると思われた。また， $L M N A$ 関連の心筋症の伝導障害については適切な ディバイスの選択により心機能が回復するという報告があり ${ }^{78)}$, 筋ジストロフィー診断時の積極的な遺伝子変異の検索の重要性が示唆された。

症例 3 の BMD は DMD に比べ, 筋症状は軽度で
あり, 全く症状のない患者も存在する。そのため, BMD と診断がされていない場合, 通常の生活や過度な運動を行うことで，筋肉を酷使するため筋力低下の進行を速める場合がある. さらに, 運動機能が 比較的良好で歩行可能な患者に心血管イベントが多 いとされ, 運動機能が保たれるほど心負荷がかかり 心機能障害が増悪する可能性が考えられる9). そのた め，筋ジストロフィーの罹患が疑われた場合は，病型を明らかにし, 適切に管理していくことが必要と なる. さらに，病型を明らかにすることで，BMD では心不全症状を呈する心筋症を発症した場合，骨格筋障害が軽度であれば心臟移植の適応となる ${ }^{10}$ が 重症の神経筋疾患などは心臟移植の適応とならない ため ${ }^{11}$, 筋ジストロフィーの病型が明確になる必要 がある．神経筋疾患に特化した心筋症の移植の治療成績について, 2010 年に Wu らが報告し, 同時期の 同年齢の移植患者との 5 年生存率に有意差は認めな かった ${ }^{12)}$りり，心血管イベントが予想される筋ジ ストロフィーであれば, 早期から内服加療, 不整脈 の治療と予防を行い, 心臓移植についても事前に検討されるべきである.

以上のことから，筋ジストロフィーに対する早期
診断，治療介入は患者の生命予後に影響を与える。 そのため, DCM 診断には筋ジストロフィー合併を 考慮に入れ, MMT や関節拘縮, 脊柱変形に注意して いく必要がある。また，筋ジストロフィーは遺伝性疾患であることから，患者や家系員の診断が家族全体の健康管理に影響を及ぼすことがある。症例 1 で も弟の遺伝学的検査が姉の診断につながるきっかけ となっていた。そのため, 家族歴や病歴の聴取も重要となる。しかし症状が軽微な場合もあり, 症状を 見逃すこともある。そのため, 聴取の際には特徵的 な所見のみならず，足の痛みや筋肉痛，階段昇降の 困難感など平易な表現で聴取していく工夫が必要と なる。

## 結 語

筋ジストロフィーは病型の診断がつくと症状の予測が可能になり, 筋力や心臟への負担の軽減などの 全身管理につなげることができる。筋ジストロ フィーによる二次性心筋症については原疾患の治療 を適切に行うことで孤発性の心筋症であれば心臟移植の適応となる場合があり，遺伝学的検査を含めた 筋ジストロフィーの病型診断，評価が重要となる。 さらに，筋ジストロフィーは遺伝性疾患であること から，家族歴聴取は重要で，同胞の診断が家系内の リスク評価につながる。そのため, 循環器内科との 連携による治療，継続した全身管理により，早期の 多面的な医療介入が求められる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

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# ロタウイルス胃腸炎に伴う脱水症で死亡した 1 歳男坚例
## 東京女子医科大学八千代医療センター小坚科

(受理 2021 年 4 月 8 日)

A 1-Year-Old Boy Who Died of Dehydration Associated with Rotavirus Gastroenteritis

## Azusa Chino, Shoko Hirose, Makoto Fujimori, \\ Hiromichi Hamada, and Junichi Takanashi

Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

Rotavirus infection occurs in almost all children by the age of 5 years, with a peak between 6 months and 2 years. Most cases resolve spontaneously in about a week, but some children develop severe disease. A rotavirus vaccine became available in Japan in 2011 and was added to the routine vaccination schedule in October 2020. Here we report a fatal pediatric case of dehydration due to rotavirus gastroenteritis. An otherwise healthy 1-year-old boy who had not received the rotavirus vaccine began vomiting and having frequent watery diarrhea accompanied by decreased oral intake for 2 days. During the morning on the third day of illness, an emergency call was made because of irregular respiration. When the emergency medical team arrived, he was in cardiopulmonary arrest. He was transported to our hospital with resuscitation but died. He had no suspected metabolic diseases, and dehydration due to rotavirus gastroenteritis was diagnosed as the cause of death. It is important to provide education and guidance to parents of children with rotavirus gastroenteritis regarding oral rehydration in the early stages of the disease, symptoms to watch for, and when to seek medical attention.

Keywords: rotavirus, rotavirus vaccine, sudden death

## 緒言

ロタウイルス感染症は生後 6 か月から 2 歳をピー クに 5 歳までに世界中のほぼすべての児が感染する と報告されている1). 1 週間程度で自然軽快すること が多いが, 乳幼览は 40 人に 1 人の割合で重症化する と報告されている2) 日本では 2011 年にロタウイル スワクチンの任意接種が可能となり，接種費用助成制度を導入する自治体が徐々に増えた。助成制度導入後にワクチン接種率が上昇し，ロタウイルス胃腸炎での入院者数㧍よび外来受診率や重症合併症の減少が報告されている ${ }^{344} .2020$ 年 10 月からは定期接種となった。

今回, ロタウイルスワクチン未接種でロタウイル ス胃腸炎発症 3 日目に心肺停止で搬送され外来死亡 した症例を報告する。

## 症 例

患者: 1 歳 0 か月, 男坚.

主訴：不規則な呼吸，視線が合わない。

Table 1. Laboratory finding at the time of the visit.

 & & \\

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus.

*Stool sample.

既往歴・出生発達歴: 在胎 39 週 5 日, 体重 2,872 $\mathrm{g}$, 先天性代謝異常スクリーニング正常, 健診では発達異常なし。

予防接種歴：ロタウイルスワクチン未接種，その 他の定期予防接種は年齢相応の接種を完了してい た.

周囲感染：流行疾患なし.

現病歴：2017 年 3 月, 来院 2 日前より嘔吐があ り，哺乳はできていたが固形物は食べられていな かった。来院前日には頻回の下痢が出現したため近医を受診した。活気はまだあり，胃腸炎の診断で制吐剤を処方された. 当日はミルク $330 \mathrm{ml}$ を飲んだが 2 回嘔吐があり, その後も水様下痢が頻回で排尿が なかった. 21 時頃には手足も冷たくなっていたが,保護者は再診のタイミングや経口補水の方法がわか らず，児を寝かせながら哺乳瓶でミルクを飲ませ自宅療養していた．来院当日の明け方に児がはいはい で移動しているのを母が確認していたが, 午前 7 時 に不規則な呼吸と視線が合わない様子があり，しば らくしても改善しないため午前 9 時 30 分に救急要請し, 救急隊接触時すでに心肺停止していたため心肺蘇生を行われながら当院救急外来に搬送された。

来院時現症（9 時 43 分病院到着）：心電図モニ ター上心停止, 自発呼吸なし, 瞳孔は $5 \mathrm{~mm} / 5 \mathrm{~mm}$,対光反射なし, 大泉門陥凹, 眼球陥凹, 末梢冷感著明であった。来院後経過 : 気管插管, 骨髄針刺入しアドレナリ ン $0.1 \mathrm{mg}$ を 5 回投与と生理食塩水による輸液を 行ったが反応なく, 10 時 12 分に死亡を確認した. 保護者の同意が得られず剖検は行われなかった。

来院時検査所見：血液検查では白血球数の上昇,肝逸脱酵素の上昇, 高 CK 血症, 腎障害, 高尿酸血症 を認めた。ケトンの上昇は軽度だった。静脈血液ガ スでは混合性アシドーシスを認め, 著明な低血糖,高乳酸血症を認めた. 水様便のロタウイルス迅速抗原検査は陽性であり, 後に判明した血清型は $\mathrm{A}$ 群 $\mathrm{G}$ 2 だった. 採取した血液培養からは有意菌の検出は なかった (Table 1).

血液培養は陰性だった。先天性代謝異常スクリー ニング検查では, 血中アミノ酸分析は検体量不足で 実施できなかったが，尿中有機酸分析は正常であっ た. タンデムマスでは有機酸代謝異常と脂肪酸代謝異常は認められなかった. Autopsy imaging では頭部に脳浮腫はなく, 皮髄境界は明膫であった. 胸部 に異常所見は認めなかったが, 腹部では腸管浮腫が 著明で，腸管内に液体貯留を認めた（Figure 1).

診断：ロタウイルス胃腸炎に伴う高度脱水による 死亡.

## 考 察

本症例では身体所見から著明な脱水による循環血液量減少性ショックとそれに伴う多臟器不全を来し 死亡したものと考えられる。

Figure 1. Postmortem imaging findings.

Left: Head CT. No obvious cerebral edema with normal gray-white matter junction.

Right: Abdominal CT showing intestinal edema. Fluid retention is seen in the intestinal tract.

CT, computed tomography.

ロタウイルス感染症の合併症による死亡例では,脱水による循環血液量减少性ショックの他に脳炎・脳症や消化管出血も報告されている ${ }^{5}$. 本症例の Autopsy imaging では，脳炎・脳症や消化管出血を 示唆する所見はなかった. 血液検査で低血糖があり 代謝性疾患を疑い可能な範囲で行った先天性代謝異常スクリーニング検査では異常はなかった．身体所見と血液検査から重度の脱水症があったことは明確 であるが，その他の死因を示唆する所見は認められ なかった。

死亡例 2 例の報告 ${ }^{6}$ では, 嘔吐の回数は少ないが頻回な水様性下痢を発症してから第 $2 \sim 3$ 病日に活気低下を認め，急激に状態が悪化している。両症例と も全身に著明なチアノーゼと意識障害を呈してお り, 血液検査では BUN, Cre, 尿酸値の上昇と著明 な代謝性アシドーシスを認め, 死因は脱水に伴う循環血液量減少性ショックによる多臓器不全と報告さ れている. Hattori らのロタウイルス胃腸炎による死亡例 8 例 $の$ 報告 ${ }^{5}$ と比較すると, 年齢 (中央値 1.2 歳), 病日(中央値 2.5 日), $\mathrm{WBC}, \mathrm{Hb}, \mathrm{LDH}, \mathrm{BUN}$, Cre の異常値, 代謝性アシドーシスを認めた点が一致しており, 本症例も循環血液量減少性ショックと 考えられた. 下痢による脱水に伴う電解質異常での 心機能障害や中枢神経障害が死因とされている報告 もある ${ }^{7}$. 年齢は 20 か月や 23 か月と本症例よりやや 年長であるが同様の年齢であり, 下痢の発症から 2 3 日後に死亡している点は一致している. 死亡例
21 例をまとめた報告 ${ }^{8}$ では, 年齢は平均 11.4 か月, 発症から 3 日以内の死亡が多く, 身体所見上も眼球陥凹, 皮膚のツルゴール低下があり, 急速に進行した 脱水が死因とされていた。検死では腸管浮腫や腸管内の液体貯留が認められた点が一致していた. 本症例と同様, 死亡例の報告の多くが発症 $2 \sim 3$ 日以内に ロタウイルスによる循環血液量減少性ショックに 至っており, 注意が必要である.

一方で, ロタウイルス感染を契機としたサイトカ インストームに起因する多臟器不全による死亡も報告されている ${ }^{910)}$. 本症例では年齢や病日, 症状, 死亡までの時間経過は類似しているが血清中のサイト カイン測定やウイルス解析, 剖検を行っていないた めサイトカインストームに関しては立証し得なかっ た.

本症例では，下痢が頻回であったこと，自宅での 経過観察中に積極的な経口補水を行っていなかった ことが脱水の一因と考えられた. 特に発症 3 日まで に急激な増悪を呈することがあるため, 発症初期の 経口補水が重要であると考えられた。また, 本症例 では医療機関の再診と救急要請の遅れもあった. 胃腸炎罹患時の注意すべき症状と医療機関受診のタイ ミングや自宅での経口補水方法について, 患児や家族への教育も重要と思われた。

世界的には 2009 年に世界保健機関（WHO）が世界各国にロタウイルスワクチンを推奨するようにな り, 5 歳以下のロタウイルス胃腸炎による死亡率が
減少している報告がなされている ${ }^{11 \sim 13)}$. 日本では 2011 年にロタウイルスワクチンの任意接種が可能 となった。ワクチン導入前後での 5 歳未満览のロ夕 ウイルス胃腸炎による入院率の解析結果が複数報告 されている ${ }^{314 \sim \sim 16}$. 愛知県名古屋市内 2 地区では 2012 年 10 月から助成により, $40 \%$ 程度であった接種率が 2015 年には約 84 92\% に上昇し，ロタウイ ルス胃腸炎の入院者数は 5 歳未満児で $34.7 \%$ の大幅な減少がみられるとともに，すべての急性胃腸炎 による入院数も減少した ${ }^{4}$. 我々の医療圈においても 自治体からの助成が始まったことにより 2015 年の ワクチン接種率は $80 \%$ を超え, ロタウイルス胃腸炎 による入院率は前後で $81.1 \%$ 減少した ${ }^{17}$. Hattori らの報告)では, 2008 年から 2012 年のシーズンに 8 件の死亡例が報告されたのに対してロタウイルスワ クチンの接種率が $65 \%$ を超えてからの 2 年間では 死亡例は認めておらず，ロタウイルスワクチンがロ タウイルスによる重篤な合併症を減らす可能性が述 べられている．今後，ロタウイルスワクチンが定期接種となったことによって重篤な合併症が減少する ことが大いに期待される。

## 結 論

ロタウイルス胃腸炎による高度の脱水から多臟器不全を来し外来で死亡した 1 例を経験した. 発症初期の経口補水と注意すべき症状, 医療機関を受診す るタイミングに関して，患坚の保護者に対する教育・指導が重要と考えられた。 ロタウイルスワクチ ン未接種症例に関しては特に注意が必要である。

本症例は, 第 50 回日本小児感染症学会総会・学術集会 (2018 年 11 月, 博多) にて発表した。

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1）国立感染症研究所感染症疫学センター：ロタウイ ルス感染性胃腸炎とは. (2013 年 5 月 15 日作成) https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/ 3377-rota-introhtml

2）津川 袂, 堤 裕幸：ロタウイルス感染症とワクチ 之. 感染症 45 (1) : 9-13, 2015

3）㴊向 透，大木智春，石川 健ほか：東日本大震災
（2011）の被災地におけるロタウイルスワクチン無料接種事業の効果. 日小览会誌 $119: 1087-1094$, 2015

4) Yoshikawa T, Matsuki T, Sato K et al: Impact of rotavirus vaccination on the burden of acute gastroenteritis in Nagoya city, Japan. Vaccine 36: 527534,2018

5) Hattori F, Kawamura Y, Kawada J et al: Survey of rotavirus-associated severe complications in Aichi Prefecture. Pediatr Int 60: 259-263, 2018

6）山元公恵, 西順一郎, 江口太助ほか：ロタウイルス 感染を契機とした多臓器不全による 2 死亡例. 小览科臨床 $64: 266-270,2011$

7) Lynch M, Shieh W-J, Tatti K et al: The pathology of rotavirus-associated deaths, using new molecular diagnostics. Clin Infect Dis 37: 1327-1333, 2003

8) Carlson JAK, Middleton PJ, Szymanski MT et al: Fatal rotavirus gastroenteritis: an analysis of 21 cases. Am J Dis Child 132: 477-479, 1978

9) Nakano I, Taniguchi $\mathrm{K}$, Ishibashi-Ueda $\mathrm{H}$ et al: Sudden death from systemic rotavirus infection and detection of nonstructual rotavirus proteins. J Clin Microbiol 49: 4382-4385, 2011

10) Gotoh K, Nishimura N, Kawabe S et al: Pathophysiological analysis of five severe cases with rotavirus infection. JMM Case Rep 2 (5): e000065, 2015

11) Burnett E, Jonesteller CL, Tate JE et al: Global Impact of Rotavirus Vaccination on Childhood Hospitalizations and Mortality From Diarrhea. J Infect Dis 215: 1666-1672, 2017

12) Tate JE, Burton AH, Boschi-Pinto C et al: Global, Regional, and National Estimate of Rotavirus Mortality in Children $<5$ Years of Age, 2000-2013. Clin Infect Dis 62: S96-S105, 2016

13) Burnett E, Tate JE, Kirkwood CD et al: Estimated impact of rotavirus vaccine on hospitalizations and deaths from rotavirus diarrhea among children <5 in Asia. Expert Rev Vaccines 17: 453460,2018

14) Fujii Y, Noguchi A, Miura S et al: Effectiveness of rotavirus vaccines against hospitalisations in Japan. BMC Pediatr 17: 156, 2017

15) Asada K, Komiya H, Suga S et al: Rotavirus vaccine and health-care utilization for rotavirus gastroenteritis in Tsu City, Japan. Western Pac Surveill Response J 7: 28-36, 2016

16）高島 悟, 柳井雅明: 市中病院における 19 年間の ロタウイルス胃腸炎入院患者の臨床的検討. 小览感染免疫 $30: 204-211,2018$

17）早田衣里, 藤森誠, 廣瀬翔子ほか：ロタウイルス 胃腸炎入院症例における重症度スコアを用いた口 タウイルスワクチンの臨床的評価. 小児感染免疫 32 : 95-101, 2020


# 特集 COVID-19
## SARS-CoV-2 と免疫応答

\author{
東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室 \\ 加藤 秀人・柳沢 直子 \\ （受理 2020 年 12 月 7 日）

## COVID-19 Pandemic \\ SARS-CoV-2 and Immunological Response \\ Hidehito Kato and Naoko Yanagisawa
}

Department of Microbiology and Immunology, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Viruses require host cellular machinery for protein translation and replication. Upon proliferation, virions damage the cells and are released from the infected cells prior to infecting other cells. Acute inflammation is observed when host cells are damaged by infection. Receptors for SARS-CoV-2 on cells are distributed more widely than those specific for other viruses, resulting in a wide range of symptoms such as rhinitis, pneumonia, and enteritis. Typically, RNA viruses, including SARS-CoV-2, demonstrate high frequencies of gene mutations. Antigenic modulation due to genetic mutations in the spike protein causes cytokine storms due to strong activation of the innate immune system. This is similar to the phenomenon previously observed in highly pathogenic avian influenza. The proportion of severely ill patients due to COVID-19 varies from country to country. Factors that are responsible for the severity of the disease include antibody-dependent enhancement (ADE), BCG (Bacille de Calmette et Guérin) vaccination, and HLA (Human leukocyte antigen) type. ADE and HLA types may also contribute to the protective effect during an immune reaction including vaccine response against SARS-CoV-2.
\end{abstract}

Keywords: spike protein, ACE2, ADE, BCG, HLA

## はじめに

ウイルスは細菌とは異なり自己増殖できないた め, 細胞に侵入（感染）し感染細胞の複製酵素等を 利用して自身を複製し増殖する。増殖した後，細胞 を傷害して細胞外に脱出し近隣の細胞に再感染した り, 唾液や糞便，血液等を媒介として他の個体に伝染したりする．増殖性が強いと細胞の障害も強くな り，これをウイルス毒性と呼ぶ。慢性感染では多く
の細胞は急性の障害を受けず，ウイルス遺伝子は感染細胞の DNA に挿入されたり（プロウイルス），染色体外にエピソームとして保持されたりして，活性化刺激により再びウイルスが産生されるまで感染細胞の分裂と同調する。ヒトの遺伝子の少なくとも 8\% はプロウイルスやその残骸であると考えられて いる. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) はコロナの呼称の由来となった

Corresponding Author: 加藤秀人 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室 kato.hidehito@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_2

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
特徴的な Spike Protein の変異により抗原性が変化 したため, 新型と呼ばれるが, 常識を逸脱した特殊 なウイルスではなく, 生体は通常の免疫応答を行う ことにより収束に向かうと考えられる。本稿では， SARS-CoV-2 の構造のみならず重症化を抑制する因子や, ワクチン開発の現状と問題点についても解説 する.

## ウイルスの特徵

ウイルスは自己増殖ができない微小粒子であり，巨大ウイルスが発見1) 3) されるまでは電子顕微鏡で しか観察されないとされていた。一般的に，細菌の

0.038 1 $\mu \mathrm{m}$ であり, 網目サイズが $5 \mu \mathrm{m}$ の一般的な 不織布マスクはどちらも通過してしまうといわれて いる. 最近の研究では, $0.1 \mu \mathrm{m}$ の SARS-CoV-2 は布 マスクや不織布マスクを着用することでウイルスの 吸い込み量を $20 \sim 40 \%$ 減少させることができ, N95 マスクにおいては 80 90\% まで減少させうること が分かった4.

ウイルスの分類・命名機関である国際ウイルス分類委員会 (International Committee on Taxonomy of Viruses：ICTV)によると 2019 年現在, 168 の科 (families), 103 の亜科 (subfamilies), 1,421 の属 (genera), 68 の亜属 (subgenera), 6,590 の種 (species）に分類され $れ^{5}$, 一つの種には複数のタイプ（血清型）が存在する。ヒトに風邪症状を引き起こすウ イルスのうち一番多いのはピコルナウイルス科 (Family Picornaviridae) のライノウイルス (Rhinovirus)であるが，その中でも 110 種類のタイプがある.一般的に，ライノウイルスやその他多くのウイルス 感染の症状は軽微であり，エボラウイルス (Ebolavirus) やエイズウイルス (human immunodeficiency virus : HIV), 狂犬病ウイルス (Rabies lyssavirus) のよ うに致死的な感染を引き起こすウイルスは, ウイル ス全体からすると極わずかである。 ウイルス感染に よって生じる症状は, ウイルスの感染部位（ウイル ス受容体発現部位）に依存する。例えば，狂犬病ウ イルスの受容体は, ニコチン型アセチルコリンレセ プターであるため，神経細胞が障害されることによ る神経症状 (伝達障害) であり, HIV の受容体は CD 4 分子であるため，ヘルパー T 細胞を傷害すること による免疫不全を呈する。ウイルス受容体は，種に よって発現部位と発現頻度が異なるため, ウイルス 感染の特徴は種特異性と組織特異性である。しかし ながら, 細菌と同じように非特異的受容体を使用す
るウイルスも存在する。この特徴（種特異性）のた め, 実験動物感染モデルを作成するには，対象とな る実験動物にヒトウイルスを数週間から数か月の間感染し続けなくてはならない 馴化 (adaptation) $\}.$

SARS-CoV-2 は, in vitro ではサル腎細胞株，in vivo ではハムスターへの感染が確認されている ${ }^{6}$.ヒトと 同じ感染経路と症状を呈する動物としては，アカゲ ザルとカニクイザル，アフリカミドリザルが知られ ている)

## ウイルスの分類

ウイルスは遺伝子タイプにより DNA ウイルスと RNA ウイルスに分類され，それぞれ一本鎖 (single strand：ss）と二本鎖 (double strand：ds) に分ける ことができる. ssRNA ウイルスは+極性を持つもの と, 一極性を持つものに分けられ (Table 1 $)^{5}$, ， + RNA は mRNAとして直接ウイルスタンパクを合成できるのに対し， - RNA は + RNA に転写した後 でないとウイルスタンパクを合成することはできな い．ウイルスは，感染細胞由来のエンベロープを持 つものと持たないものに分類される。 エンベロープ はウイルスが感染した細胞の細胞膜であるため, ウ イルスはエンベロープの遺伝情報を持たない。ウイ ルス遺伝子は，カプシドと呼ばれるタンパクにより 守られており，カプシドは正 20 面型（icosahedral） とらせん型（helical）に分類される. SARS-CoV-2 のカプシドはらせん型である.

## SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 はコロナウイルス科に属するウイル スで, ICTVによりウイルス名を SARS-CoV-2, 疾患名をCOVID-19 と命名された ${ }^{10)}$ 、コロナウイルスは $\alpha, \beta, \gamma, \delta$ に分類され, $\alpha$ と $\beta$ コロナウイルスは感染者の 10～30\% に気道・腸管感染を引き起こす.一般的な風邪症状を引き起こすウイルスのうち 15〜 30\%を占め, インフルエンザウイルスが 4 位なのに 対しコロナウイルスはライノウイルスに次いで 2 位 である.

コロナウイルス属のウイルスは感染細胞由来のエ ンベロープに包まれた＋極性の SsRNA ウイルスで ある。エンベロープは主要な 3 種類の糖タンパク質 (Spike Protein, Envelope Protein, Membrane Protein）を保有し，C 型インフルエンザウイルスと同様 の Hemagglutinin esterase (HE) も少数ながら存在 する(Figure 1)、インフルエンザウイルスとの構成上の相違点は, ssRNA の極性と分節・非分節 (イン フルエンザウイルス： - 鎖, 分節, コロナウイルス：

Table 1. Taxonomy of virus ${ }^{5}$.

 & Capsid & \multicolumn{3}{|c|}{ Family and major diseases } \\

Virus-derived RNA dependant RNA polymerase is utilized for mRNA synthesis complementary to the genome in single-strand (-)RNA virus. Complex capsids include helical and icosahedral structures.

ss, single-stranded; ds, double-stranded; CCHF, Crimea-Congo Hemorrhagic Fever; SFTS, severe fever with thrombocytopenia syndrome; JE, Japanese encephalitis; YF, Yellow fever; RS, respiratory syncytial; IG, infectious gastroenteritis; HA, HB, HE, hepatitis A, B, E; AIDS, acquired immunodeficiency syndrome; COVID-19, coronavirus disease 2019; ATL, adult T-cell leukemialymphoma; SARS, severe acute respiratory syndrome; MERS, middle east respiratory syndrome; DF, dengue fever.

Figure 1. Structural diagram of SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 is a + ssRNA virus, in which the RNA is covered with a helical capsid. The envelope derived from the infected cell consists of three major glycoproteins, namely, spike protein (S), an envelope protein (E), and membrane protein $(\mathrm{M})$, and a small number of haemagglutinin esterases (HE), similar to those observed in type $\mathrm{C}$ influenza virus.

+ 鎖，非分節）および構成タンパクの種類（感染細胞が異なる)である。一般的に RNA ウイルスは突然変異による塩基置換が起こりやすく，遺伝子情報は絶え間なく変化する。分節型 ssRNA と非分節型 ssRNA では，非分節型 ssRNA の方が抗原シフト (分節同士の入れ替え)による変異のない分ウイルス 変異は少ないといえる．SARS-CoV-2 はコロナの呼称の由来となった特徴的な Spike Protein の変異に より抗原性が変化した ${ }^{1122}$. さらに, 強力な interferon (IFN) 抑制遺伝子を持つ ${ }^{13}$ ため増殖しやすく, スペイン風邪や高病原性鳥インフルエンザ感染症と 同様に自然免疫系の強力な活性化に伴うサイトカイ ンストームが生じる ${ }^{14)} 18$ 傾向があるようだ. SARSCoV-2 は, Spike Protein と宿主細胞に発現するangiotensin converting enzyme (ACE) 2 が結合した 後, 感染細胞表面の transmembrane protease/serine（TMPRSS）2の作用により細胞内に侵入する (Figure 2 $)^{1920)}$. したがって, コロナウイルスの感染

り, それらの分子は, ヒトインフルエンザウイルス の受容体およびプロテアーゼの発現が上部気道の上皮細胞に限定されるのに対し，鼻腔，気管支，肺実質，食道，回腸，大腸，前立腺，角膜の広範囲に発

Figure 2. Life cycle of the coronavirus.

The spike protein binds to the ACE2 enzyme on the plasma membrane of type 2 pneumocytes and intestinal epithelial cells. After binding, the spike protein is cleaved by a host membrane serine protease, TMPRSS2, facilitating viral entry. Modified from reference 19.

現する ${ }^{22}$. そのため, 自然免疫系の活性化に伴う発熱 はインフルエンザと共通であるが, 鼻炎や肺炎, 腸炎といった広範囲な症状を呈する。

## ウイルス干渉 (interference)

一種類のウイルスに感染すると，他のウイルスに は感染しづらくなるウイルス干渉と呼ばれる現象は 古くから知られており，ウイルス干涉の原因究明の 結果，他のウイルスの増殖を抑制する物質が発見さ れ IFN と命名された ${ }^{23)}$. 現在の Type I IFN である. ウイルス干渉が起きる原因は, 最初のウイルス感染
による自然免疫の活性化によって産生された Type I IFN が次に感染したウイルスの増殖を抑制するほ かに, 最初に感染したウイルスが, 感染細胞の増殖・転写系酵素を消費してしまうために，増殖系酵素の 奪い合いが生じる可能性も考えられている. インフ ルエンザウイルスとコロナウイルスの競合では, + RNA と-RNA の違いにより，直接タンパク合成の できる＋RNA を持つコロナウイルスが勝利すると 推測されるとともに, IFN 抑制遺伝子を持つか持た ないかでも勝利するウイルスは違ってくる. 近年,

Figure 3. Fc-dependent antibody-dependent enhancement (ADE) hypothesis in SARSCoV-2 infection.

A. Specific antibodies targeting viral surface proteins (yellow) bind to and neutralize the virus. This promotes viral entry into host phagocytes and blocks their attachment to the cell surface viral receptor.

B. Interplay of the cell surface Fc receptor with the viral epitope-bound antibodies promotes viral infection of the target cells (ADE). Incomplete binding of the mutated viral ligand (green) to antibodies promotes exposure of the viral epitopes to the cell surface receptors, leading to enhanced invasion of the virus to the target cells.

C. Viral infection is mediated by host cell surface receptors. Mismatched antibodies are incapable of blocking viral epitopes (pink), thereby accelerating subsequent infection.

インフルエンザウイルス感染とライノウイルス感染 の干渉が観察されだ ssRNA ウイルスである SARS-CoV-2 の流行も同様 の干涉が起きると予想される．実際，日本では 2019 年の冬にインフルエンザは流行せず，代わりに COVID-19 が流行した。

## 重症化を制御する因子

1. 抗体依存性感染増強 (antibody-dependent enhancement : ADE)

ADE はワクチン接種後の重症化や, 別タイプ (血清型）ウイルスの 2 次感染後の重症化を説明するた めに立てられた仮説である ${ }^{25)}$ 27) 最初にわかりやす い例で説明する。血清型 (抗原型) が 2 種類以上存在するウイルスにおいて, 最初に 1 型ウイルスに感染し免疫が成立した後に 2 型ウイルスに感染すると 重症化することが知られている．1 型ウイルスに感染し中和抗体が産生されると 2 度目に同じ 1 型ウイ ルスに感染しても，ウイルス抗原は中和抗体により 完全に中和されるため感染は成立しない (Figure 3A)が， 2 度目に感染したウイルスが 2 型であった場合, 1 型と 2 型では抗原性が少し違うため, 中和抗体
は，2 型ウイルスを完全には中和できず, ウイルス抗原が露出してしまう (Figure 3-B). ウイルスに弱く 結合した抗体は, 感染細胞の Fc 受容体に結合して ウイルスと細胞を接近させるため, ウイルス抗原と 細胞上のウイルス受容体が結合する頻度が，通常の 感染の場合より多くなる (Figure 3-B)，結果，免疫 が成立した後に抗原性の少しだけ違うウイルスに感染した場合は重症化する. SARS-CoV-2 感染の際は, TMPRSS 2 がウイルスのエンベロープに作用する ことで細胞膜との融合 (脱殼) が生じる. 中和抗体 が Spike Protein に強固に結合している場合（Figure 3-A)，ウイルスが貪食されてもTMPRSS 2 は Spike Protein に作用することができず, 脱殼は生じ ない. それに対し変異 Spike Protein の場合は, 前述 の機構（Figure 3-B）により， ACE2 と TMPRSS 2 がそれぞれ Spike Protein に作用して感染 (脱殼) が 成立する。現在主流を占めている ADE 仮説の原理 は, ウイルスを認識する非特異的な分子\{(leukocyte immunoglobulin (Ig) like receptor (LILR)\}や Fc 受容体から，抗ウイルス作用のある Type I IFN 抑制シグナルや, 抑制性サイトカインである inter-

leukin(IL)-10 発現シグナルが伝達されるために, 抗 ウイルス効果が抑制されウイルス増殖が増加すると いうものである. SARS-CoV-2 において， 80 種類の Spike Protein 自然変異および人工変異バリアント の抗原性を分析したところ, 中和抗体の反応性が変化していることが分かった ${ }^{28}$. 各国で変異型の夕イ プが異なる ${ }^{29300}$ ことを加味すると，ADEにより重症化が異なったことが推測される.

2. Bcille de Calmmette et Guerin（BCG）: 自 然免疫系活性化による抑制

1990 年アフリカにおいて, 小児の結核による死亡率を低減させる目的で BCG 接種が実施されたが,結核以外にもウイルス性肺炎による死亡率をも減少 させることが判明した ${ }^{311}$. これが発端となり， 2011 年に Trained Immunity 仮説が提唱され ${ }^{32}$, 多くの研究が実施された. その結果 2016 年には, BCG 接種は エピジェネティック（塩基配列の変化を伴わず継承 される遺伝子発現あるいは細胞表現型の変化）によ り, 自然免疫系システムが侵入した異物に素早く反応することが判明し ${ }^{33}, 2018$ 年には, BCG 接種が黄熱ウイルスワクチン株による感染を抑制できること が実験的に証明されだ ${ }^{34)}$. BCG の繰り返し刺激によ り IL-1ßをコードするクロマチンがほどけ, 産生さ れやすくなっている (Trained Immunity) ことが示唆される ${ }^{35}$. IL-1 $1 \beta$ は抗ウイルス効果のある Type I IFN の産生を誘導するため ${ }^{36}$, 不特定のウイルス増殖を抑制していると推測される。これらの研究は SARS-CoV-2 パンデミック以前の研究のため, SARS-CoV-2 を対象としていないが, 近年の疫学的調査と合わせて考えると Trained Immunity による SARS-CoV-2 感染の重症化抑制の可能性は高いと思 われる. BCG は生ワクチンであるため, 15 歳頃まで は生体内で増殖し続け Trained Immunity 状態を保 つと思われるが，それ以降 Trained Immunity 状態 が継続されるかは不明である．高齢者で重症者が多 いことは， BCG 接種による Trained Immunity が，高齢により無効化された結果なのかもしれない. 疫学的調查でも, BCGワクチン中の生菌数の多い日本株やロシア株をワクチンとして用いている国では， 100 万人あたりの SARS-CoV-2 による死者数が少な い傾向がみられる $37 \sim$-39. さらに「後ろ向き観察研究」 では BCG 接種率が $10 \%$ 増えると，コロナウイルス 感染による死亡率が $10.4 \%$ 減少すると報告されてい る ${ }^{40}$. 免疫力低下执よびステロイド治療中の者を除外した「前向き臨床研究」では, 65 歳以上の $\mathrm{BCG}$
(1,331 株) 接種は安全で, ウイルスによる呼吸器感染症に対する予防効果が確認されている 411 . 一方で, BCG が日本・ロシア株かデンマーク株かは記載さ れていないものの, 1955 82 年は BCG 接種が実施 され, 82 年以降は結核蔓延地域からの移民にのみ BCG 接種が行われているイスラエルにおいて， 1979～81 年生まれ(39〜41 歳)の 3,064 名と, 1983 85 年生まれ（35～37 歳）の 2,809 名において SARS$\mathrm{CoV}-2$ 陽性率を比較した結果, BCG 接種の効果は確認できなかったとの報告もある ${ }^{42}$. WHO は， BCG の COVID-19 重症化予防効果は十分に証明されて おらず，臨床的関連性は不明だとして， COVID-19 の重症化を予防するための BCG 接種を推奨してい ない ${ }^{43}$.

## 3. ヒト白血球抗原（human leukocyte antigen :

## HLA）：抗原提示能による制御

ウイルスが細胞に感染すると, その抗原はぺプチ ドに分解され抗原提示細胞の主要組織適合遺伝子複合体 (major histocompatibility complex : MHC, 七 トでは HLA) に提示され, ウイルス抗原特異的細胞傷害性 T 細胞（Tc）が活性化して自己 MHC 上に抗原を提示している細胞を傷害する（MHC 拘束性）. ウイルス抗原に対する $\mathrm{Tc}$ 活性の強弱は $\mathrm{MHC}$ の夕 イプに依存するため, 異なる $\mathrm{MHC}$ タイプが, ウイル ス感染症の重症化を左右している可能性がある. HLA-B35 を保持している HIV 感染者は, HLA-B35 拘束性 $\mathrm{T} c$ の誘導ができないため, 後天性免疫不全症候群 (acquired immunodeficiency syndrome: AIDS）発症が早いことが知られており, HLA-B35 と HIV 抗原ペプチドの相性が悪い（HLA-B35 の抗原提示力が弱い）ことを示している ${ }^{44}$. 逆に AIDS 発症が遅い患者は HLA-B57, -B27 との相関があ $る^{4546)}$. SARS-CoV の感染においても, HLA-B*4601, HLA-B* 0703 , HLA-DR B1* ${ }^{*} 1202^{47}$, HLA-Cw* H $^{*} 0801^{\text {48) }}$ な ど, 多数の HLA 多型が感受性と相関していること が報告されている. SARS-CoV-2 感染と HLA 感受性との相関は現在調査中で, また結果は出ていない.

## SARS-CoV-2ワクチン開発の現状と問題点

WHO によると, 2020 年 10 月 19 日現在, 臨床試験を実施しているCOVID-19 ワクチン候補は 42 種類あり, そのうち 10 種類が最終段階の phase 3 であ る $\left(\right.$ Table $2{ }^{49)}$. ワクチンの種類は, ウイルスベク ターワクチン, RNA ワクチン, DNA ワクチン, 組 み換えタンパクワクチン, 不活化ワクチンである. このうち, ウイルスベクター, RNA, DNA ワクチン

Table 2. Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines in phase 3 compiled by WHO (October 19, 2020) ${ }^{49}$.

 &  & Type of candidate vaccine &  &  &  \\

はウイルス感染を模倣したもので，自然免疫系も刺激すると同時に細胞性免疫を活性化する type 1 helper T cell(Th1) および液性免疫を活性化する follicular helper T cells (Tfh) も誘導できる. それに対 し組み換えタンパクと不活化ワクチンは，Tfh は誘導できるが自然免疫系も Th1 も誘導しにくいため, アジュバントとともに投与する必要がある. このう ち, ウイルスベクターワクチンはいずれも複製遺伝子欠損株なので, ウイルス増殖による感染細胞の細胞死は生じない，しかし，組み換えタンパクは合成 されるので, Th1 の誘導も可能となり, ウイルス感染に最も近く, 効果が期待される。 アストラゼネカ 社のワクチンは，ヒト血清中に抗チンパンジーアデ ノウイルス抗体が存在しない理由で，チンパンジー アデノウイルスを用いている50 . カンシノ社のウイ ルスベクターワクチンは, 生体内で抗体に排除され ることの少ないヒト 5 型アデノウイルスベクター (遺伝子治療において一般的に使用されているウイ ルスベクター）を使用している ${ }^{51}$ 。このべクターは 2014 年にエボラワクチンとして最初に使用され, 安全性および免疫原性は中国およびシエラレオネで実

臨床試験が終了してワクチンが市販されるように なっても，前述したように HLA と抗原との相性や ウイルスの抗原性の違いによる ADE の惹起によ り, ワクチンが効く人や効かない人, かえって増悪 する人が出現する可能性を留意すべきである.

## おわりに

SARS-CoV-2 は構造的にも他のコロナウイルスと 差異はなく, 通常の免疫応答が惹起されることも確認されている ${ }^{52}$. ウイルスの構造と性質における詳細な研究がなされており，ワクチン実用化への期待 が高まる.

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

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# サルコイド反応由来の多発リンパ節腫大を伴う進行胃癌の 1 例

（受理 2021 年 4 月 22 日）

A Case of Advanced Gastric Cancer with Multiple Lymphadenopathy Occurring as a Sarcoid Reaction

Yukinori Toyoshima, ${ ^{1,2}$ Yasuhiro Sudo, ${ }^{1}$ Yasuhiro Hibi,,${ }^{1}$ Norimasa Matsushita, ${ }^{,}$

Takeshi Kubota, ${ }^{1}$ Harushi Osugi, ${ }^{,}$and Tatsuo Inoue ${ }^{1,2}$

${ }^{1}$ Department of Surgery, Kamifukuoka General Hospital, Saitama, Japan

${ }^{2}$ Department of Surgery, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

A woman in her 60s underwent upper gastrointestinal endoscopy to investigate the cause of epigastric pain. Upper gastrointestinal endoscopy showed extensive swelling of the corpus and partially depressed lesions in the body of the stomach. A biopsy yielded a diagnosis of poorly differentiated adenocarcinoma. Abdominal computed tomography showed extensive swelling of the regional lymph nodes and no multi-organ metastasis. She was diagnosed with scirrhous gastric cancer with multiple lymph node metastasis. She underwent total gastrectomy, D2 dissection (Roux-en-Y reconstruction) and splenectomy. The pathological findings revealed numerous nonnecrotic epithelioid granulomas in the proper mucosal layer of the stomach and the dissected lymph nodes. Two of the 74 dissected lymph nodes showed cancer metastasis.

Even in cancer patients who do not suffer from sarcoidosis, non-necrotic epithelioid granulomas may be found in the regional lymph nodes, however, this is rare for malignant tumors such as gastric cancer. This phenomenon is called a sarcoid reaction. Therefore, many non-metastatic lymph nodes can become swollen, which may cause a divergence in the preoperative staging. Further detailed examinations are required when deciding the surgical procedure, however, there are very few detailed reports on lymphadenopathy peculiar to sarcoid reactions, and there remain many unclear points at present. We herein report a case of advanced gastric cancer with sarcoid reaction-induced gastric wall thickening and lymphadenopathy, with a review of the relevant literature.

Keywords: sarcoid reaction, gastric cancer
## 緒言

全身性サルコイドーシスに罹患していない癌患者
において，稀ではあるが所属リンパ節に非壊死性類上皮肉芽腫を認めることがあり, サルコイド反応と

Corresponding Author: 豊島幸憲 〒162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院消化器 - 一般外科 toyoshima1112@gmail.com

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.3_200

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Upper gastrointestinal endoscopy. The stomach showed thickening of the wall from just below the cardia to the lower body of the stomach, and a depressed lesion was found on the anterior wall of the lower body of the stomach.

Figure 2. Abdominal computed tomography. The body of the stomach exhibited extensive wall thickening, and a large number of lymph nodes in the splenic hilum and regional lymph nodes were swollen, suggesting metastasis.

呼ばれる。今回我々はサルコイド反応に由来する胃壁肥厚およびリンパ節腫大を伴った進行胃癌症例を 経験したので，文献的考察を加え報告する。

## 症 例

患者：60 歳代女性.

主訴：心窩部痛.

既往歴：骨粗鬆症.

家族歴 : 特記事項なし。

現病歴 : 初診時の 2 か月前より空腹時心窩部痛を 認めており当院来院. 上部消化管内視鏡検査を施行 し, 胃癌の診断となり手術目的に入院となった.

入院時現症 : 身長 $153 \mathrm{~cm}$, 体重 $43 \mathrm{~kg}$, 心窩部に軽

Figure 3. Chest X-ray.

No abnormal findings were found in the lung field, and no swelling was found in the bilateral hilar mediastinal lymph nodes.

度圧痛を認めた。呼吸器および眼症状の訴えは認め なかった。

入院時血液検査所見：腫瘍マーカーはCEA が $6.4 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ と軽度上昇を認めた。他異常所見は認め なかった。

上部消化管内視鏡検査所見：胃は全般的に伸展不良であり，噴門直下から胃体下部にかけて広範囲に 皺壁の肥厚を認め，また胃体下部前壁と小弯に陥凹性病変を認めた (Figure 1). 生検組織診断にて adenocarcinoma が確認され, スキルス胃癌の診断と なった。

Computed Tomography (CT) 検査所見：胃体部は 広範囲に壁肥厚を呈し，脾門部リンパ節ならびに所属リンパ節が多数腫大しており転移を示唆する所見 であった (Figure 2)。大動脈周囲リンパ節に明らか な腫大は認めず, 多蔵器遠隔転移は認めなかった。 また肺野には異常所見は認めず両側肺門縦隔リンパ 節に腫脹は認めなかった（Figure 3).

精査の結果, 多発リンパ節転移を伴うスキルス胃癌の診断となり，胃切除術の方針となった.

手術所見 : 開腹下胃全摘術・D2 郭清（Roux-enY 再建）および脾臓摘出術を施行した. 肉眼的には 腫瘍の漿膜面への露出は認めなかった. 明らかな腹膜播種や腹水貯留は認めず，肝表面に明らかな転移巣は認めなかった. 腹腔洗浄細胞診は陰性であった. リンパ節 No. $12 \mathrm{a}, 8 \mathrm{a}, 8 \mathrm{p}, 9,11 \mathrm{p}$ に比較的軟らかい 印象の腫大リンパ節を認め, $8 \mathrm{p}$ の一部も含め D2
郭清を行った。また脾門リンパ節も著明に腫大して おり転移が強く疑われたため, 脾臟合併切除を行っ た.

病理所見: M, less ant, Type $4,70 \times 80 \mathrm{~mm}$, Adenocarcinoma, por2>sig, pT4a(SE), int, INFc, Ly0, V0, PM0 $5 \mathrm{~mm}$, DM0 $120 \mathrm{~mm}$, pN1 (2/74), T4aN1M0 : pStage IIIA ${ }^{12}$.

切除標本は広範囲に巨大皺譬を認め, Type4 胃癌 の所見を呈していた (Figure 4)。また胃粘膜固有層 に多数の非壊死性類上皮肉芽腫を認めた. リンパ節転移を認めたのは\# $4 \mathrm{~d}(2 / 8)$ のみであり，他大多数 のリンパ節には非壊死性類上皮肉芽腫を認めた

Figure 4. The resected specimen.

Total gastrectomy was performed. The resected specimen was diagnosed as type 4 gastric cancer.
(Figure 5)。脾藏には類上皮細胞は認めなかった。術後経過：術後経過は良好につき術後第 24 病日 に退院となった. 術後補助化学療法は CapeOX (カ ペシタビン+オキサリプラチン）療法を導入し，現在再発なく経過している。また病理診断後に追加し た血液検査では, 血清アンギオテンシン変換酵素 （ACE）は $15.4 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と正常範囲内，血清可溶性イン ターロイキン-2 受容体 (sIL-2R) は $1,090 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ と軽度高値であったが, サルコイドーシスに特異的な臨床症状は認めていない。

## 考 察

サルコイドーシスとは，全身の諸臟器に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を形成する原因不明の全身疾患で ある. サルコイド反応とは, サルコイドーシスとし ての全身症状や兆候を認めずに類上皮肉芽腫を局所 に認める病態であり, 特異的炎症や, 免疫性疾患,悪性腫瘍などが関連すると知られている。悪性腫瘍 に伴うサルコイド反応の最初の報告は 1950 年の Nadel ら2) と言われており, 固形腫瘍の $4.4 \%$ に認め るとされている ${ }^{3}$. 本邦においては村田らが 46 例を 集計しており進行癌で胃癌, 肺癌, 子宮癌, 乳癌で の報告が多く挙げられている。また胃癌でのサルコ イド反応の頻度は $0.86 \sim 1.60 \%$ 程度と報告されてい $る^{415)}$.

腫瘍に関連したサルコイド反応は以前より報告さ れているが，その病態や病因は十分には解明されて いない，諸説あるが，サルコイド反応は腫瘍に対す る細胞性免疫が関与していると考えられており，腫瘍細胞由来の抗原物質が宿主の免疫反応を引き起こ

Figure 5. Pathological findings.

The pathological examination of the gastric cancer specimen revealed poorly differentiated adenocarcinoma (A) (H\&E $\times 4)$. The pathological examination revealed numerous nonnecrotic epithelioid granulomas in the proper mucosal layer of the stomach $(\mathbf{A})$ and the dissected lymph nodes (B) $(\mathrm{H} \& \mathrm{E} \times 10)$.

し, 類上皮肉芽腫の形成を促すと考えられている3). また炎症性サイトカインを産生し炎症を誘導すると 知られている Th17 細胞は, 炎症性大腸疾患 (クロー ン病など）や関節リウマチなどの自己免疫疾患に関与しているとの報告677があるが，全身性サルコイ ドーシスに対しても関連性が示唆されておりり), サル コイド反応に関しても Th17 細胞が関与している可能性が考えられる。また HLA-B8 との関連性も注目 されている. HLA-B8 はサルコイドーシス9)や原発性硬化性胆管炎 ${ }^{10}$ 等の免疫学的異常と考えられている 疾患において高頻度に認められることが知られてい る. Klein ら ${ }^{11}$ は, サルコイド反応を伴った胆管癌で， HLA-B8 が陽性であった症例の腫瘍壊死因子 （TNF）や sIL-2R が高値であったと報告している.

これらのことより, サルコイド反応自体が免疫学的異常もしくは免疫立進状態であるかもしれない.近年免疫チェックポイント阻害薬により, $\mathrm{T}$ 細胞の 活性化を維持し，抗腫瘍効果をもたらす治療法が消化管癌のガイドラインに適応されつつあるが，これ らを踏まえて注目すべき点は, 免疫立進状態が示唆 されるサルコイド反応を呈する癌患者と，そうでな い癌患者との生存率および無再発生存率の差に関し て有意差があるか否かである．実際サルコイド反応 を呈する胃癌においては本邦では以下の報告がなさ れている. 早期胃癌 2 例, 進行胃癌 5 例の術後追跡調査がなされていたが，どれも死因は事故や心不全等であり, 胃癌再発等の徴候もなく胃癌関連死は認 めなかった．手術時に広範囲リンパ節転移を認めた 漿膜まで達する 3 型胃癌においても, 10 年以上無再発にて生存されていたとの報告があっだ . 症例数は 少ないが，サルコイド反応陽性例で予後の良い可能性が示唆されている。また固形癌以外でもホジキン リンパ腫において, サルコイド反応陽性の患者はサ ルコイド反応狯性の患者より化学療法後の宽解期が 長く, 無再発生存率・生存率が共に長く予後良好で あったとの報告もされている ${ }^{12) 13}$. Meyer ら ${ }^{14}$ による と, サルコイド反応は生体内での腫瘍に対する免疫機構と密接な関連性があるとし, 予後を良好なもの とする規定因子の一つであるといった仮説が立てら れているが，肺癌における検討では予後との関連が 見られなかったとの報告もあり ${ }^{15)}$ ，一定の見解には 至っていない.

今回の自験例では, 術前呼吸苦や眼症状は認めず,心電図異常や両側肺門縦隔リンパ節腫脤などといっ たサルコイドーシスを示唆する所見は認めなかっ
た 行い，CT 検査にて認めた多発リンパ節腫大を転移 として考えたため, 脾臟合併切除を伴う拡大手術を 施行した. しかし術後の病理診断では, 郭清リンパ 節 74 個中癌細胞を認めたリンパ節はわずか 2 個 （４ $4 \mathrm{~d}(2 / 8))$ であり，ほとんどのリンパ節に非壊死性類上皮肉芽種を認めた。 その時点でサルコイドーシ スとの合併も考えられたが, 追加として行った血清 アンギオテンシン変換酵素 (ACE) は $15.4 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と正常範囲内, sIL-2R は $1,090 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ と軽度高値であっ たが，サルコイドーシスに特異的な臨床症状は認め ていなかったため, 腫瘍に随伴するサルコイド反応 と判断した. 術前にリンパ節腫大がサルコイド反応 と診断できれば今回のような拡大手術は避けられた かもしれない.

2015 年に Koo ら ${ }^{17}$ が縦隔リンパ節腫大を呈する サルコイドーシス, サルコイド反応, 転移リンパ節 の 3 群間について CT, positron emission tomography (PET) -CT の画像所見の相違点を検証した研究 を報告している。サルコイド反応でのリンパ節は転移リンパ節と比較し，より高い CT 値 $(68.4 \mathrm{HU})$ を 呈し，より多くのリンパ節腫大 ( $1 \mathrm{~cm}$ 以上) が認め られると有意差を持って報告された。またリンパ節 のサイズにおいても，転移リンパ節においては大小 ばらつきのある大きさであったが，それに対してサ ルコイド反応のリンパ節は均一で約 $2 \mathrm{~cm}$ までの中等度な腫大であったと報告されていた. 他年齢（若年層）や性別（女性）においても有意差を認めてい るが，自験例においては当てはまる項目はリンパ節 のサイズの均一さと女性であるといった点であり， それだけで診断することは困難であると考えられ た. 他客観的な評価として PET-CT が挙げられる が，両群の SUVmax の値に有意差がなかったと報告されていた。 よって術前に悪性腫瘍に伴うサルコ イド反応とリンパ節転移を鑑別することは容易では ないと考えられた。また術中は肉眼的にサルコイド 反応を判断することは困難であり, 術中迅速病理診断においてもすべてのリンパ節を精査できるわけで はないので, 今回のような進行胃癌症例の拡大手術 は避けられなかったと考える。

$\mathrm{CT}$ 検査にてリンパ節腫大を伴う胃癌では, 術前診断にて治療法が大きく左右される。スキルス胃癌・進行胃癌の場合は, リンパ節腫大に関しては病態とほぼ一致すると捉え，サルコイド反応を疑わな いにしても，D2 郭清を行うことは通常の治療方法と
何ら変わりないが，早期胃癌であれば手術は拡大治療となってしまう，早期胃癌とリンパ節腫大の程度 に明らかな乘離がある場合はサルコイド反応を鑑別 に上げなければならない。そのため多数のリンパ節腫大を伴う早期胃癌症例の場合は, 術前精密検査に 審査腹腔鏡等を導入しリンパ節精査を行うことに よって拡大手術を避けられると考えられた。

## 結論

今回サルコイド反応を呈する進行胃癌症例を経験 した. 術前検査は治療方針決定に大きく寄与するた め，多発リンパ節腫大を認めた際は，転移の他にサ ルコイド反応を含め様々な病態を想定しなければな らない

開示すべき利益相反状態はなし.

$
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# 末梢神経ブロックを用いた小伏在静脈不全治療の 2 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学病院形成外科

${ }^{2}$ 国立病院機構災害医療センター形成外科

${ }^{3}$ 国立病院機構災害医療センター麻酔科

（受理 2021 年 8 月 4 日）

Treatment of the Incompetent Small Saphenous Veins under Peripheral Nerve Block: A Case Report

Rei Takada, ${ }^{1}$ Osamu Fujiwara, ${ }^{2}$ Airi Tazaki, ${ }^{2}$
Eri Morishita, ${ }^{2}$ Shingo Mitsuda, ${ }^{3}$ and Hiroyuki Sakurai ${ }^{1}$
}

${ }^{1}$ Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Plastic and Reconstructive Surgery, National Hospital Organization Disaster Medical Center, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Anesthesiology, National Hospital Organization Disaster Medical Center, Tokyo, Japan

Tumescent local anesthesia (TLA) with a mixture of epinephrine and lidocaine hydrochloride (LH) is effective in stripping and ablating varicose veins in the lower extremities, and frequent skin punctures gives the patients pain many times. This report showed two cases (three limbs) of the incompetence of the small saphenous veins (SSVs) found in three limbs treated under peripheral nerve block anesthesia. In the first case, a 32-year-old man had skin ulcer at the left lower leg, and the ulcer was diagnosed as venous stasis ulcer caused by SSV reflex. Sciatic nerve and posterior femoral cutaneous nerve block were performed with $0.4 \% \mathrm{LH}$ under the ultrasonic guidance. The incompetence of SSV was punctured at the center of posterior lower leg, and TLA agent was injected both along and around SSV under the ultrasonic guidance. Intravascular ablation was performed without pain. The patient was able to walk immediately after operation. There were no complications due to the peripheral nerve block. In the second case, a 71-year- old woman had bilateral varicose vein and dermatitis. Vein stasis dermatitis was diagnosed by finding bilateral SSV reflex. Sciatic nerve and posterior femoral cutaneous nerve block were performed by the same procedure described above. On the right limb, intravascular ablation was performed after the injection of TLA agent. On the left limb, SSV stripping was performed with the injection of TLA agent because of aneurysm at venous junction. The patient found no pain during operation and was able to walk immediately after operation. Low concentration LH was able to block only the sensory nerve, allowing the motor nerve to be healthy. Peripheral nerve block with a low concentration of LH was a useful and safe method for avoiding intraoperative pain at the varicose veins of the lower extremities.

Keywords: lower limb varicose veins, small saphenous vein, peripheral nerve block, posterior femoral cutaneous nerve block
 162-8666 ~}$ 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院形成外科 takada.rei@ twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.5_223

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

下肢静脈瘤は難治性潰瘍を形成するばかりでな く, 整容面においても問題となるため，形成外科で 治療を行っている施設も少なくない. 下肢静脈瘤治療としては，最近はレーザーやラジオ波の登場によ り，ストリッピング術に代わり血管内焼灼治療がス タンダードになっており，現在当施設においてもラ ジオ波を用いた血管内治療を主に行い，症例を選ん でストリッピング術を行っている。血管内焼灼下肢静脈瘤の治療においては, 静脈焼灼時の鎮痛, 皮膚・周囲組織の損傷の予防，焼灼する静脈径の減少を目的として低濃度大量局所浸潤麻酔 (tumescent local anesthesia：TLA）が必須であり ${ }^{11}$ ，ストリッピング 術においても, 出血の予防を目的としてTLAが併用される傾向にある. しかし, TLA 単独では頻回の 穿刺痛を生じることで患者に多大な負担が生じるた め, 全身麻酔や腰椎麻酔, 神経ブロック, 鎮静など

は小伏在静脈 (small saphenous vein：SSV) 不全に 対する治療において，神経ブロックを用いて良好な 除痛を得た 2 症例を経験したので報告する。

なお, 2 症例ともに血管内焼灼は ClosureRFG ${ }^{\mathrm{TM}}$ Generator および ClosureFast ${ }^{\mathrm{TM}}$ Catheter（コヴィ
ディエンジャパン株式会社，東京）を用いた。TLA 麻酔液は下肢静脈瘤に対する血管内焼灼術のガイド ライン 2019 に従い, 生理食塩水 $500 \mathrm{~mL}$ にエピネフ リン入り $1 \%$ リドカイン $40 \mathrm{~mL}$ と炭酸水素ナトリ ウム $7 \% 20 \mathrm{~mL}$ を混和したものを用いた1).

## 症例 1

患者: 32 歳, 男性.

主訴：左下腿鬱滞性皮虐潰瘍.

既往歴 : 特記事項なし。

家族歴：特記事項なし。

現病歴 : 3 年前より左下腿に潰瘍を認め, 鬱滞性皮虞潰瘍と診断された。圧迫療法を継続し，一度は 潰瘍は治瘉したが, 夜間の左下腿筋痤攣など下肢静脈瘤に伴う症状は残存した. 1 か月前より左下腿潰瘍が再発し，根治的治療を希望し，当科を受診した (Figure 1A). Duplex scan で SSV 不全に伴う一次性静脈瘤 (CEAP 分類 C5, Ep, As, Pr) の診断とな り, 神経ブロック下に SSV 不全に対する血管内焼枃術を施行した。

手術所見：腹卧位にて，エコーガイド下に $0.4 \%$ リドカイン $30 \mathrm{~mL}$ を用いて坐骨神経ブロックを施行し, 同 $10 \mathrm{~mL}$ を用いて後大腿皮神経ブロックを施行した。神経ブロック施行後, 10 分後に滕窝および

Figure 1. Preoperative and postoperative findings at the wound site of left lower limb of 32 -year-old male.

(A) Preoperatively, a venous stasis ulcer was found in the venous stasis dermatitis. (B) At the three months after endovenous thermal ablation, no recurrence of venous was found.

Figure 2. Intraoperative findings.

The black rectangle shows a range where the multipleinjection of tumescent local anesthesia (TLA) mixture was performed.

下腿後面中腹部に疼痛がないことを確認し，手術を 開始した。超音波ガイド下に下腿後面中央の SSV を $16 \mathrm{G}$ 静脈留置針で穿刺し, ガイドワイヤーに続い てイントロデューサーシースを挿入した. ガイドワ イヤーを拔去し, カテーテルを挿入し, 伏在滕窔静脈接合部（sapheno-popliteal junction：SPJ）より 3 $\mathrm{cm}$ 手前まで進めた，続いて超音波ガイド下に saphenous compartment 内に TLA を浸潤させ，SSV を焼灼した (Figure 2)。焼灼長は $22 \mathrm{~cm}$, 使用した TLA $130 \mathrm{~mL}$ であった. カテーテルを拔去し, 手術を終了した (手術時間 36 分)，術中に疼痛の訴え はなかった. 体重は $64.2 \mathrm{~kg}$ で, リドカインの体重あ たり使用量は $3.94 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ であった.

術後経過：術直後に下肢の徒手筋力テスト（manual muscle test：MMT）の低下がないことを確認 し，通常通り足踏み歩行が可能であることを手術室 で確認した，念のため，術後 3 時間は車椅子移動と し, 歩行が問題ないことを確認してからは血栓形成予防目的に歩行を励行した。術翌日に退院とし, 術翌日および 1 週間後に endovenous heat-induced thrombus（EHIT）の有無を評価したが，いずれも

Figure 3. Preoperative findings of the lower limb of a 71-year-old female.

The white arrows show venous stasis dermatitis appeared in the posterior lower leg.

class 1 であった. 焼灼した SSV は閉塞し，潰瘍およ び筋痤攣の再発は認めていない (Figure 1B).

## 症例 2

患者: 71 歳, 女性.

主訴：両側下肢静脈瘤.

既往歴：高血圧.

家族歴：特記事項なし。

現病歴：数年前より下肢静脈瘤を自覚しており，下肢のだるさも自覚してきたため，治療目的に当科 を受診した。下腿後面に静脈隆起に伴う鬰滞性皮膚炎を認め, Duplex scan で両側 SSV 不全に伴う一次性静脈瘤 (CEAP 分類 C4a, Ep, As, Pr) と診断 た (Figure 3)．右側は血管内焼灼術を施行する方針 としたが，左側はSPJ 付近に瘤状変化を認めたた め, ストリッピング術の適応と判断した. 1 泊 2 日の 入院で片足ずつ治療する方針とした.

手術所見(1) (右側) : 腹臥位にて, エコーガイド下 に $0.4 \%$ リドカイン $20 \mathrm{~mL}$ を用いて坐骨神経ブロッ クを施行し, 同 $10 \mathrm{~mL}$ を用いて後大腿皮神経ブロッ クを施行した. 同様に 10 分後に疼痛がないことを確認し，手術を開始した．SSVを穿刺し， saphenous compartment 内に TLA 麻酔を浸潤させ, SSV を焼灼した。焼灼長さは $15.5 \mathrm{~cm}$, 使用した TLA 麻酔液 は $60 \mathrm{~mL}$ であった. 下腿後面の隆起を認める分枝瘤 に対し, stab avulsion 法による phlebectomyを施行

B

Figure 4. Intraoperative findings.

(A) The black rectangle shows a range where the multipleinjection of tumescent local anesthesia (TLA) mixture was performed in the left lower leg. (B) The black rectangle shows a range where the multiple-injection of TLA mixture was performed in the right lower leg. (C) In the upper row, the left, middle, and right were removed veins by the phlebectomy on the vessel. In the lower row, the left small saphenous vein (SSV) was removed by stripping.

し，手術を終了した(手術時間 39 分) (Figure 4A).術中に疼痛の訴えはなかった. 体重は $64.3 \mathrm{~kg}$ で, リ ドカインの体重あたり使用量は $2.53 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ であっ た.

手術所見 (2) (左側) : 腹臥位にて, エコーガイド下 に $0.4 \%$ リドカイン $30 \mathrm{~mL}$ を用いて坐骨神経ブロッ クを施行し，同 $10 \mathrm{~mL}$ を用いて後大腿皮神経ブロッ クを施行した. 同様に 10 分後に疼痛がないことを確認し, 手術を開始した. 膝窩の皺に沿って $3 \mathrm{~cm}$ の皮膚切開を加え, SSVを同定し, SPJ 近傍で高位二重結紮を施行した. SSV 中枢側よりストリッパーを挿入し, 下腿後面中央でストリッパーを皮膚へ誘導し， $\mathrm{SSV}$ 周囲の saphenous compartment 内にTLAを 浸潤させ, SSVを抜去し, 5 分間の圧迫止血を行っ た. 続いて下腿後面〜内側の隆起を認める分枝瘤に 対し, 同様に瘤切除を行った. 1 か所は下腿内側であ り, 神経ブロック範囲を逸脱しており，1\%リドカイ ン $3 \mathrm{~mL}$ で浸潤麻酔を施行した. 膝窩部および瘤切除部を縫合し, 手術を終了した（手術時間 50 分）

(Figure 4B，4C)。使用した TLA 麻酔液は $90 \mathrm{~mL}$ であった。術中に疼痛の訴えはなかった。リドカイ ンの体重あたり使用量は $3.49 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ であった.

術後経過：いずれも症例 1 と同様に筋力・歩行機能を確認し, 筋力低下・足踏み歩行は通常通り可能 であった。術翌日に退院とし, 右側は術翌日および 1 週間後の EHIT の有無を確認し，いずれも class 1 であり，焼灼したSSV は閉塞していた. 左側は術後 1 週間で抜糸した。

## 考 察

一次性下肢静脈瘤は表在静脈の逆流から, 静脈鬱滞および静脈高血圧を引き起こすことで，表在静脈 に拡張, 屈曲, 蛇行などがみられ, 下肢のだるさ,痛み, 浮腫, 色素沈着, 脂肪皮膚硬化症や皮虐潰瘍 といった症状を呈する。本邦でも下肢静脈瘤は 40 歳以上で $20 \%$ に認められるとの報告)もあり, 至極一般的な疾患である。

下肢静脈瘤の治療は, 保存的な加療である弾性ス トッキング・弾性包帯から静脈ストリッピング術,硬化療法, 静脈高位結紮術, 不全穿通枝結紮術, 内視鏡下不全穿通枝切離術など様々な方法が行われて きたが，血管内治療機器の登場により，より低侵襲 な血管内焼灼術はスタンダードな治療法へ移行し $た^{5}$.

血管内焼枃術は血管内より逆流静脈へ不可逆的な 熱エネルギーを加え，静脈を収縮，閉塞させる治療 であり, 血管内焼灼時の鎮痛, 皮虐熱傷, 周囲組織 の熱損傷の防止および静脈径の減少を目的として,焼枃時には血管周囲に TLA 麻酔液を十分に散布す る必要がある、ストリッピング術においても TLA を用いることで，静脈抜去に伴う皮下出血を予防・軽減し, 静脈の液性剝離を行うことで神経損傷のリ スクを低減し, さらには術後の疼痛を軽減させる ${ }^{677}$ ことが一般的になりつつあり，いずれの治療法でも TLA は重要な位置づけとなっている. 本症例でも血管内焼灼術打よびストリッピング術いずれにも TLAを使用した. しかし, TLAを十分な範囲に散布 するためには，複数回穿刺を繰り返すことになり，

これによる疼痛および浸潤時の注入痛が問題点と なっている. Al Wahbi は血管内焼灼術において無麻酔で TLA を行った場合, visual analog scale(VAS) （0１0）によるぺインスコアを測定し， $7.95 \pm 0.79$ であったと報告2)している. Proebstle らはストリッ ピング術および静脈高位結紮術において, TLAのみ で手術を施行したところ, TLA の穿刺痛・注入痛の ために $41 \%$ で鎮痛剤の静脈投与を要し, $27 \%$ でミ夕゙ ゾラムによる鎮静を要したと報告3) しており，TLA 穿刺痛は患者にとって大きな負担となる. 疼痛回避 のために TLA に全身麻酔, 腰椎麻酔8), 神経ブロッ ク $^{799}$, 静脈麻䣷(610) などを組み合わせて行われること が多い. 全身麻酔や腰椎麻酔は基本的に麻酔科管理 が必要であり, 鎮静には循環抑制・呼吸抑制などの 副作用を生じるリスクがある ${ }^{11}$. 静脈麻酔で代表的 なプロポフォールでは呼吸・循環抑制の危険性か ら，添付文書には麻酔開始から覚醒まで麻酔に習熟 した医師が専任で管理することが求められている。 TLA 穿刺予定部位をその都度より細い針で局所麻酔する方法 ${ }^{12}$ もあるが，結局は複数回穿刺を繰り返 すこととなり，疼痛緩和には限界があり，TLA 注入時の疼痛は緩和できない。その点, 末梢神経ブロッ クは 1 2 回程度とわずかな穿刺回数で施行でき，

しっかりと浸潤させれば知覚は完全に遮断されるた め，快適に治療を受けることができる，実際，本症例では TLA 穿刺痛・注入痛の訴えは一切なく, 焼灼時・ストリッピング時の疼痛も一切認めず, 手術時の完全な除痛を得ることが可能であった. その上，末梢神経ブロックは, 循環動態への影響がほとんど なく, 鎮静を必要としないため呼吸状態の変化もな く, 高い安全性を有する。また, 浅部神経ブロック においては, 抗凝固薬・抗血小板薬の休薬が不要で あり ${ }^{13)}$ ，重篤な合併症を起こす可能性が低いなどの 利点もある. 本症例でも手術中に血圧の変動や呼吸抑制などを認めず，神経ブロックに起因する合併症 を認めず，安全に手術を遂行できた。

本邦では山本らは大伏在静脈 (great saphenous vein：GSV)不全に対し，ストリッピング術において TLA に大腿神経ブロックを併用"），白石は TLA に大腿神経ブロックおよび伏在神経ブロックを併用》し，安全かつ有用な方法であったと報告してい る. Yilmaz ら ${ }^{14}$, Bellam ら ${ }^{15}$ は GSV 不全に大腿神経 ブロック，SSV 不全に坐骨神経ブロックを併用し，血管内焼灼術における TLA 穿刺痛を大幅に軽減で きたと報告している。しかし, Figure 5 に示すよう

Figure 5. Schematic illustration of the cutaneous innervation of lower limb.

LFCN, the lateral femoral cutaneous nerve; PFCN, the posterior femoral cutaneous nerve; ON, the obturator nerve; FN, the femoral nerve; SN, the sciatic nerve.

に膝窩部および下腿後面近位部の神経支配は後大腿皮神経であり，Feigl らは坐骨神経ブロックのみで は下腿後面の十分な除痛は得られないことが多いと 報告している ${ }^{16}$. 本症例では坐骨神経ブロックに後大腿皮神経ブロックを併用することで，安全に膝窩部〜下腿後面の完全な除痛を得ることができ，SSV 治療に適した神経ブロックであったと考えられる。

坐骨神経は仙骨神経叢の終末枝の一つであり，人体で最も太く長い神経であり，下腿前面・外側・後面および足部の皮膚知覚を支配している。坐骨神経 は仙骨神経叢から分岐し，大坐骨孔を通って骨盤外 に出た後, 梨状筋の腹側を通り，坐骨結節と大腿骨大転子部の間で，大殿筋の腹側かつ大腿方形筋の背側を通過する，大腿部では大内転筋の背側，大腿二頭筋長頭の腹側を下降し, 膝窩頭側で脛骨神経と総腓骨神経に分岐し, 最終的には足部までの長距離を 走行する。坐骨神経ブロックはその長い走行経路に 沿って複数のアプローチ法が存在する. 代表的な方法として, 傍仙骨アプローチ, 殿下部アプローチ,前方アプローチ, 滕窩アプローチの 4 つが挙げられ る. 傍仙骨アプローチは大坐骨孔部位で, 殿下部ア プローチは坐骨結節と大転子部の間でブロックを行 う. 前者は後大腿皮神経ブロックも兼ねることがで きるが，後者は後大腿皮神経ブロックの確実性に久

Figure 6. The ultrasonography of gluteal fold for knowing the locations of the sciatic nerve (SN) and the posterior femoral cutaneous nerve (PFCN).

(A) The ultrasonographic image shows SN and PFCN at the level of the gluteal fold. (B) In the image, the asterisk indicates PFCN, which was observed between the biceps femoris (BF) and gluteus maximus (GM). (C) The image shows an area, where $0.4 \%$ lidocaine hydrochloride (LH) injected, near PFCN.

ける。また，深部神経ブロックのため，原則として 抗血栓薬の休薬が必要である．前方アプローチは大腿骨小転子レベルで大腿前面から穿刺する方法であ るが，大腿動静脈穿刺のリスクがあり，深部神経ブ

Figure 7. The probe positions of sciatic nerve block. The upper, middle, and lower light-blue painted rectangles show the positions by parasacral, subgluteal, and gluteal fold approaches, respectively.

ロックに含まれる。膝窩アプローチはリニアプロー ブを用いて行う浅部神経ブロックであり, 圧迫止血 が可能であることから必ずしも抗血栓薬の休薬を必要としない，前方アプローチおよび滕窩アプローチ では, 坐骨神経と後大腿皮神経は別々に走行してお り，同時にブロックすることはできない ${ }^{13}$.

後大腿皮神経は, 仙骨神経叢の終末枝の一つであ り, 純粋な感覚神経である. 坐骨神経と同様に大坐骨孔を通り，大殿筋の腹側かつ大腿方形筋の背側を 通るが, 臂部で大腿二頭筋の背側を走行し, 大腿後面から膝窩, 下腿後面頭側の皮虐知覚を支配する。

Johnson らによって, 後大腿皮神経は殿溝部では大腿筋裏面を走行し, 大腿二頭筋長頭の表層を走行す ることがエコーでも確認されている17. 実際, われわ れが行った後大腿皮神経ブロックでも殿溝部で同様 のエコー像を描出 (Figure 6)できており, 日本人に おいても同様の走行をしていると考えられる.

今回，われわれは殿下部アプローチより約 $10 \mathrm{~cm}$程度尾側の殿溝部でプローブを大腿後面に当て (Figure 7), 坐骨神経と後大腿皮神経を別々に確認 し，それぞれをブロックした。この殿溝部アプロー チでは同一視野に坐骨神経と後大腿皮神経を置き, 1 回の皮膚穿刺で 2 つの神経をブロックすることが 可能であった. これにより, 大腿部後面から膝窝,下腿までの広範囲を麻酔することができた。またリ

ニアプローべを用いて行い，圧迫止血も可能である

ことから浅部神経ブロックと考えられた。

末梢神経ブロックにおいて，運動神経を有する神経に麻酔をする場合には, 術後長時間の運動麻痺が 問題となることがある ${ }^{799)}$.末梢神経ブロックに用い る薬剤は， ロピバカインやレボブピバカインなどが あるが，静脈瘤治療においては，手術時間はおおよ そ 30 分 1 時間以内のため, 持続時間が短く, 作用発現が早いリドカインが用いられることが多 $($ (7)9 14)15) . 一般的には「自律神経遮断 $\rightarrow$ 温痛感覚消失 $\rightarrow$ 触覚消失 $\rightarrow$ 圧覚消失 $\rightarrow$ 骨格筋弛緩」の順に効果を 発現 ${ }^{18)}$ し, 遮断の回復は逆の順序で起こる。つまり,感覚枝のほうが低濃度で麻酔が完成するため, 薬液 の濃度を下げることで, 運動神経を完全に遮断せず，感覚神経のみを遮断することが可能である ${ }^{19)}$. Yilmaz らは $0.2 \sim 0.5 \%$ に希釈したリドカイン $40 \sim 50$ $\mathrm{mg}$ を用いて坐骨神経ブロックを施行し, $97 \%$ で運

は $0.4 \%$ のリドカインを用いて坐骨神経と後大腿皮神経のブロックを行い, 感覚神経のみを遮断し, 運動神経は遮断しない麻酔が可能であり, 有用な麻酔方法であったと考えられる。 さらに低濃度のリドカ イン $(0.2 \% \sim 0.25 \%)$ で大腿および閉鎖神経ブロック を行った報告 ${ }^{20}$ もあり，リドカインについての分離神経遮断についてはさらなる研究が必要であると考 えられる。

## 結論

本症例では低濃度のリドカインを用いて, 坐骨神経ブロックと後大腿皮神経ブロックを組み合わせる ことで, 運動神経は遮断せずに SSV 不全の治療にお いて十分な麻酔範囲を得ることができた。下肢静脈瘤治療において，末梢神経ブロックは TLA 穿刺痛 および瘤切除時の疼痛除去も兼ねた安全な麻酔法と して選択肢の一つになりうると考えられた。

本症例報告の投稿に際し，学術利用に関して患者に説明し，同意を得ている。

本論文について，他者との利益相反はない.

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