# 循環系の基礎と臨床

（5）リンパ管発生

東京女子医科大学医学部解剖学・発生生物学講座

エ゙゙キ墒 太ーチ

（受理平成 29 年 7 月 26 日）
## Circulatory System: Basic and Clinical Research \\ (5) Development of Lymphatic Vessels

## Taichi EZAKI

Department of Anatomy and Developmental Biology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

Research on the lymphatic vascular system has made relatively slow progress compared to that of the blood vascular system. The major reasons for this include a lack of reliable techniques for the identification of lymphatic vessels in tissue, and that blood circulation is considered to be directly connected with life, and therefore requires urgent investigation of associated pathogenesis and treatments. However, in recent decades, research on the lymphatic system has made remarkably rapid progress because of the discovery of specific markers for lymphatic endothelial cells, various factors and genes relating to their proliferation and regeneration, and also significant advancements in lymphatic vessel imaging techniques. We have entered a new era of lymphatic system studies in both basic and clinical research fields. The importance of lymphatic vessels in local microcirculation is being realized through improved understanding of the functional significance of the lymphatic system in the normal body fluid circulation, and its contribution to defense against various infections and cancers. The establishment of treatments for lymphatic diseases relating to edema (lymphedema), immune disorders including organ transplantation, and lymphogenic metastasis of malignant tumors is a matter of great urgency. In the present review, I present the phylogeny, ontogeny, and mechanisms for lymphangiogenesis/lymphvasculogenesis, and report some important disorders relating to lymphangiogenesis, and discuss promising recently published strategies for their treatment.

Key Words: microcirculation, lymphatic endothelial cell, lymphangiogenesis, lymphvasculogenesis, lymphogenic metastasis

## はじめに

日本におけるリンパ管研究は杉田立白の『解体新

書』(1774 年) に始まるが，その後約 100 年の空白時

代を経て, その本格的な進歩は我が国の脈管学の祖 である足立文太郎とその門下である木原卓三郎1), さ
らにその弟子らによって, 一大発展を遂げた2).はじ め, 血液は組織に開放されていた(開放性血管)が,動物の構造が複雑になるにつれて, 組織液を回収し て心蔵に返すための管（静脈）ができ，血管系が閉鎖する(閉鎖性血管)。さらにからだが複雑化・大型

Body fluid circulation

Fig. 1 Generalized schematic of body fluid circulation Long solid arrows show blood flow in the blood vascular system. Dotted arrows show lymph flow in the lymphatic system. Smaller arrows show bidirectional exchanges of body fluid via the extravascular fluid pathway in the interstitial spaces.

化すると組織液の回収が静脈だけでは不十分とな り，組織液の回収を目的とした新たな管(吸収管)， つまりリンパ管が分化する。したがって, リンパ管系は血管系を補うために発生するのであり，系統発生学的にも個体発生学的にも，血管系より遅れて分化する (Fig. 1)。われわれ哺乳類においては, リンパ 管は血管と同様に循環系を構成する重要な脈管系の 1つであるが，臨床的にも心・血管系に比べると “命”に直結する緊急性が低いことから，昔からより 軽視される傾向にあった。つまり,リンパ管研究の 歴史は血管生物学のめざましい発展に比べて, つい 15 年ほど前までは大きく遅れをとっていた. ところ が，近年リンパ管の内皮の特異的なマーカーやリン パ管内皮の増殖を促進する種々の因子の発見によっ て，基礎医学・臨床医学の領域を問わず，今まさに 新たな時代を迎えている)

本稿では，これまでの長いリンパ管研究の歴史を 垣間見ながら, リンパ管の系統発生, ならびに個体発生, さらにはリンパ管新生・形成機構とリンパ管新生と関連する種々の病態とその対策などを最近の トピックスを交えて考察してみたい.

## リンパ管の発生

## 1. リンパ管の系統発生

そもそも, 循環系は植物性器官 ${ }^{6}$ のうち, すべての 生物の営む生命現象の根幹である “食と性” の観点 から吸収系（すなわち消化管系）と排出系（すなわ
ち泌尿生殖器系）の間に介在し, 生体にとって必須 の栄養と生殖の両機能を果たすために両者をつなぐ 体液の流路として出現する. 生命の誕生から多細胞生物としての発生過程の中で, 太古の海水の形象が 体液，つまり「血液」となって，次第にそれを包む 管としての「血管」の中に閉じ达められる過程が起 こる (Fig. 2A)．特にわれわれ脊椎動物では，それま で“開放循環”であったものから体液をより効率的 に循環させるために体液からの「血液の分離」が系統発生の途上で, つまり古生代末の上陸とともに,急速に進行したと考えられる. 脊椎動物の血液と血管が誕生する最初の姿としては, 卵黄囊の壁の周囲 の間葉細胞の細胞集団(血島 blood island)の中から, hemoangioblast という血液細胞と血管内皮の両者 の幹となる細胞から分化するといわれる.

その際, 循環系には個体の栄養機能と並行して個体の防禦機能が同時に備わってくる。つまり, 個体 の中では生命維持のために一種の “交易”と“警備” のために, 入出物の授受や侵入物の処理は, 当初は もっぱら流動系の「血液」によって果たされる. そ の中心となる場が，“栄養の吸収”と “生体防御”の 要である原始腸管とその隣接器官である (Fig. 2B). やがて, その細胞は古い骨髄系と新しいリンパ系の 2 種類に分かれ，それぞれ独自の場で生産が営まれ るが, その造血組織の中で, 後者のリンパ組織の分化と並行して組織間の余剩の体液を導く, 新たな還

A

B

Fig. 2 Origin of vascular systems and relationship between the myelopoietic and lymphopoietic systems in association with the primitive gut

A: The vascular system is formed as a network in the inter-dermal areas $(*)$, where body fluid can flow freely. Blood vessels form vascular networks in these areas. B: Distribution of myelopoietic system (dotted) and lymphopoietic system (slashed) against foreign objects ingested into the primitive gut. The former consists of primary myelopoietic organs (e.g. blood island, liver) on the ventral side of the primitive gut and secondary myelopoietic organs (e.g. spleen) on the dorsal side. The latter consists of primary lymphopoietic organs (primitive thymus at the entrance of the primitive gut, bursa of Fabricius in the cloaca at the end) and secondary lymphopoietic organs (e.g. spleen, Peyer's patches, lymph nodes) along the intestine.

All illustrations are reproduced and modified with permission from the original figures by Miki (1989)6.

流路すなわち「リンパ管系」が静脈路とは独立して 組織間隙に出現する.

さらに, この両者の違いとして栄養の面から「脂質」の吸収とその貯蔵方法の違いを招いた。そこで, リンパ系と脂肪代謝の観点から, 肝臟という臟器の 意義を考えてみる(Fig. 3)。われわれ哺乳類では, 三大栄養素のうち, 脂肪（厳密にいうと炭素数が $\mathrm{C} 12$以上の長鎖脂肪）の吸収は, 腸の毛細血管からは吸収できず，毛細リンパ管（中心乳び管 lacteal）から のみ吸収されて, 門脈系一肝臟を介さずに, 別のルー トで腸管リンパ系一胸管を介して直接静脈角に合流 する. 三木6 ${ }^{6}$ にれば，もともと肝臟は消化管上皮か ら発生して, 消化機能と吸収機能の两面を持ってい て，消化管腔内で「管腔内消化」を果たしていたと
いう，ところが，次第に消化管を離れ，門脈という 特殊な専属血管系を伴って消化管で吸収された栄養物を一挙に「管腔外消化」するとともに，それらの 栄養源を貯蔵するようになった。，特に無脊椎動物ま では, 肝臟では糖質・タンパク質・脂質の三大栄養素の代謝と貯蔵を行っている. ところが, この中で 脂肪については, 脊椎動物が水棲から陸棲に移行す るにつれて, 次第に肝臟から遠のいていく.つまり,水棲時代の肝臟は現在も魚類の “肝油” として知ら れるように，腸管より吸収された脂肪流のすべてを 門脈経由で受取り，これを重要な栄養源として自ら の中に貯蔵する。ところが, 陸上生活と共に陸棲動物の脂肪流は, その経路を門脈からリンパ管に大き く変更して, 次第に胸管に合流して直接血液内に合

A

B

Fig. 3 Changes in fat flow across liver phylogeny and sources of the hepatic portal vein during ontogenesis

A-top: In aquatic organisms, fat (dotted) as well carbohydrates and proteins are transported via the portal vein (1V) to the liver. The fat is stored in the liver as "cod liver oil". A-bottom: In terrestrial organisms, fat (dotted) is only absorbed by the lacteals and transported via the thoracic duct to the general blood circulation without first accumulating in the liver. The portal vein $(2 \mathrm{~V})$ only transports carbohydrates and proteins to the liver. In the human liver, fat storing cells known as Ito's fat storing cells are only located in the space of Disse. B: During ontogenesis, the mammalian hepatic portal vein chronologically originates from the yolk sac (1), placenta (2), and, after birth, the digestive tract (3). The ductus venosus $(\star)$ and ductus arteriosus $(*)$ are represented.

All illustrations are reproduced and modified with permission from the original figures by Miki (1989)6).

流する. 以来, 脂肪は動物性器官のうち, 体壁系(皮膚・骨格筋）の特に皮下組織から筋組織の内部に貯蔵され，ついには血管壁にまで及ぶことに成り兼ね なくなった.こうして, 陸棲動物の肝臟は, 水棲時代から持ち続けていた脂肪の貯蔵能の大半を失い,辛うじてその名残として, 肝 Disse 腔内にいる脂肪摂取細胞（伊東細胞）の姿を留めるに過ぎない.小谷》によれば, 独立したリンパ管系が初めて確認 できるのが閉鎖血管系が確立した硬骨魚類からだと いう．無脊椎動物・甲殼類では，開放血管系を持つ ためリンパ管系は存在しない. また, ヤツメウナギ に代表される円孔類では, 腸管からの栄養を吸収し,

B

C

(1)

(3) (4)

Fig. 4 Phylogeny of the lymphatic system and lymph hearts in various species A: The thoracic duct ( $\mathrm{T}$ ) enveloping the aorta (Ao) of a snake. A valve equipped with smooth muscle fibers is indicated by an arrow. B: The lymph heart of a lizard. A valve with smooth muscle fibers (arrow) can be seen at the entrance of the lymph heart filled with Berline blue. C: The lymph hearts of salamanders ( (1)), frogs ( (2)), snakes ( (3)), and fowls ( (4). Reproduced with permission from Kotani (1990) ${ }^{10}$.

腸粘膜ヒダの中の(哺乳類の中心リンパ管にあたる)脈管中を流れるので, 血乳び管ともいうべきもので,独立したリンパ管とはいえない ${ }^{8}$. サメなど一部の軟骨魚類には，血液を含まない乳び管を持つものがい るともいわれるが，それは例外的らしい。

リンパ管の形状も動物によって著しい差がある。 イモリやサンショウウオなど有尾両生類のリンパ管 はよく発達しているが, 硬骨魚類と同様に細い。一方, カエルなど無尾両生類やカメ・へビなどの爬虫類のリンパ管は非常によく発達し, 太いリンパ洞あ るいは広いリンパ囊を形成する。しかも，その太い リンパ洞の中を動静脈が走っている. へビでは甲状腺も胸腺も, 脂肪体, さらに肝臓すら広いリンパ腔 に包まれているという ${ }^{10}$ (Fig. 4A)。このような広い リンパ洞やリンパ囊を持つ謎を解く鍵として，オー ストラリアの砂漠に住むカエルが夏の暑さを避けて夏眠する際に皮下のリンパ囊が水分の補給と断熱の 効果があるといわれている。 さらには，ガラパゴス 島のイグアナやナイル川のワニは変温動物（冷血動物）であるがゆえに，自分で熱産生ができないため に太陽からの熱を熱伝導の低いリンパ液を満たした リンパ洞で溜め达むことでその中を通過する血管内 の血液を保温し体温維持をしているといわれる。つ まり，体温をより安定に保つための断熱材や保温材 の役割を果たすのではないだろうか. 鳥類になると, リンパ管は急に細くなり, 主な血管系は独立して走 るが，その全周または一部をリンパ管に包まれた血管も多い，哺乳動物のリンパ管も細く，血管系とリ ンパ管系は完全に独立している。血管系は末梢部と 中枢部では太さに大きな差があるが, リンパ管は極端な差がない。したがって, 毛細リンパ管といって も毛細血管の数倍〜それ以上の内径を持つことがあ

Table 1 Specific markers for lymphatic endothelial cells

 & Function & Representative references* \\

*Only original or representative papers are listed.

る。ちなみに，毛細リンパ管とは, 「明膫な基底膜や 弁構造を欠き単層扁平な内皮細胞のみで構成される 最末端側のリンパ管」であり，その起始部は盲端に 始まる。血管と同様に基底膜や弁構造, さらに筋層 を有するのは次の集合リンパ管のレベルからである が,これらのリンパ管が互いに合流して中枢側に近付くとしても, 内径の大きさは極端には差がない.

リンパ管と血管の交通やリンパ流の動きについて も動物によって著しい差がある ${ }^{10}$. 両生類や爬虫類 にはリンパ心臟といわれるポンプ機能を持つ装置が 存在する (Fig. 4B, C)。サンショウウオなどの有尾両生類には各体節ごとに 1 対, カエルなどの無尾両生類では前後各 1 対のリンパ心臟に減少し, へビや カメなどの爬虫類ではさらに減少して後リンパ心臓 1 対のみとなる．鳥類では肧時期に後リンパ心臟が 一時的に出現するものの，睬化後は見られないとい う $^{11}$. ヒトを含めた哺乳類ではリンパ心臟はなく, 弁 を持つ集合リンパ管の走行において, リンパ輸送の 機能単位と考えられているリンパ管分節が，リンパ 心臟に相当するものと考えられている。ちなみに，両生類や爬虫類では広いリンパ洞のように拡張した リンパ管系を有するために，リンパの流れは特定方向ではなく, 多方向に向かうため貯留することがな く，浮腫は起こらない.このようなリンパ管の系統発生の過程で，リンパ心臟が減少することにより， ヒトにおいては逆にリンパ浮腫が発症しやすくなる 傾向があるというのは極めて興味深い ${ }^{12}$.

## 2. リンパ管の個体発生

リンパ管の個体発生については古来から論争が尽 きない.リンパ管が静脈内皮の発芽によって末梢側 に向かって伸張していくとする「遠心説 centrifugal theory $\rfloor^{13)}$, 静脈周囲の間葉性組織間隙の細胞が扁平化して小腔を作り，形成された腔と腔が互いに連結 して原始的なリンパ䍻となり, さらに繋がってリン パ管となり中枢側に向かうとする「求心説 centripetal theory $\rfloor^{14}$ である。その際のリンパ管と静脈との 連結は二次的に生じるとされた. その他, 両者の「折中説」として, 胸管は胎生静脈から出芽し, 他は組織間隙から発生して中枢側に向かうとするもの，あ るいは頸リンパ囊は静脈性で, 他は組織間隙からと するものなどがある.

リンパ管発生機序について 100 年以上も論争が続 いてきた根本的な理由は, 血管とリンパ管を厳密に 同定する方法がなかったことである．血管内皮の特異的マーカーがいち早く発見されて以来, 血管生物学は飛躍的に進歩したのに比べ, リンパ管内皮の特異的マーカーの発見は 20 年近くも後になったこと から,リンパ管研究は大きく遅れをとってしまった。 つまり, 1995 年に血管内皮増殖因子受容体 3(vascular endothelial growth factor receptor-3 : VEGFR 3）がリンパ管内皮に特異的に発現することが発表 ${ }^{15}$ されて以来, ようやく本格的に種々の分子マーカー が報告されてきた(Table 1).このようなリンパ管特異的なマーカーによってリンパ管を厳格に同定する ことによって初めて, リンパ管と血管との相関性が 証明できるようになった。したがって，近年では分子生物学的手法を用いて遠心説を支持する報告 ${ }^{16}$ が 多くなっている.しかしその一方, ゼブラフィッシュ を用いたライブイメージングによる解析から，求心説を支持する所見や，リンパ管内皮の由来とその分化を制御するメカニズムが頭頸部と体幹部では異な るとする説も報告17)され，新たな波紋を呼んでいる.

リンパ管の個体発生を考える上で, 胎生期のリン パ管形成について遠心説の立場から考えると，静脈

Table 2 Differences in gene profiles between lymphatic endothelial cells (LEC) and blood vessel endothelial cells (BEC)

 &  \\

から発芽する「リンパ管発生 (lymphvasculogenesis)」と, 既存のリンパ管から新たにリンパ管が伸張 する「リンパ管新生 (lymphangiogenesis)」を区別し て考えることができる. Buttler ら ${ }^{18}$ は胎生期は静脈 から発芽するリンパ管発生と同時に末梢の間葉由来 のマクロファージ様細胞が取り込まれながらリンパ 管を形成することを報告している。また，Kato とそ の同僚 ${ }^{19}$ は酵素組織化学的手法によって, 種々の 臟器の間質組織に, しばしば原始的なリンパ囊様の 構造 (リンパ島 lymphatic island) が出現し, さらに そこから小突起が伸びて互いに融合・連結して次第 に有弁性のリンパ管網が形成される一連の過程を報告 ${ }^{20}$ している.

いずれにしても，成体におけるリンパ管形成は，既存のリンパ管から新たにリンパ管が伸張するリン パ管新生が主体となると考えられ，例えば血管に認 められる脈管形成 vasculogenesis に相当するよう な, 末梢血中でのリンパ管内皮前駆細胞の存在など については今のところよく解っていない.

## 3. リンパ管新生・形成の分子機構

まず，血管の発生と新生の起こるメカニズムにつ いて, 分子レベルで解明が進み始めたのは, 血管内皮増殖因子 (vascular endothelial growth factor:
VEGF) とその受容体群が発見されてからである.リ ンパ管新生研究の幕開けとなったのも, VEGF 受容体ファミリーの1つである VEGFR3 の発見11) と, こ れがリンパ管内皮細胞に特異的に発現すること ${ }^{15}$, ならびに VEGFR3 のリガンドとしての VEGF-C が リンパ管新生因子であること告が報告されたことで あった. さらに, 血管内皮細胞との関係で対比され る分子として, neuropilin-2 の KO マウスで皮下にリ ンパ管が欠損して浮腫を起こすこど angiopoietin-2 の KO マウスでは腸管リンパ管の形成不全と壁細胞欠損で生直後に乳び腹水で致死とな ることが報告 ${ }^{24}$ されている.このように, リンパ管の 発生や新生の分子機構にも血管との相同性, 関連性 の深さが常に付きまとい，2つの脈管系が互いに孤立無援ではあり得ないことを示している25).また一方では, 両者の内皮細胞株同士の遺伝子解析から, それらの遺伝子プロフィールには多くの相違点も明 らかになった ${ }^{26)}$ (Table 2).

さらに, 遺伝子レベル, あるいは種々の転写因子 レベルでリンパ管の初期発生やリンパ管新生に関与 するものが存在することが，これまで数多く報告さ れている (Fig. 5). 例えば, 遠心説の立場からでは, リンパ管の初期発生は, まず静脈内皮細胞における

Fig. 5 The process of lymphatic endothelial cell differentiation from venous endothelial cells, and related target genes expressed at each step in mice

At the embryonic stage of 8.5 days (E8.5), venous differentiation occurs with coinciding high expression of VEGFR2. At E9.5 E12.5 some venous endothelial cells become positive for LYVE-1 and Sox18, and acquire the ability to differentiate into lymphatic vessels. The expression of Sox18 induces the expression of Prox1, a master control gene in the process of lymphatic endothelial cell differentiation. The expression of Prox1 induces its target genes, such as VEGFR3 (a receptor for VEGF-C), and podoplanin, which increases cell mobility. Prox1 also temporally suppresses $V E$-cadherin, enabling free migration, so that the cells can detach from each other and move towards VEGF-C to form a stable lymphatic vessel.

核内受容体でもある chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II (COUP-TF II) とい う転写因子が VEGF の下流で Notch シグナルを抑制することで動脈分化から静脈の分化に転じるとさ れている ${ }^{27)}$. リンパ管発生において最初の段階に観察されるのは，静脈内皮細胞においてヒアルロン酸受容体 (lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1 ：LYVE-1)を発現すること ${ }^{28}$ であり，これに よってリンパ管内皮細胞に分化する能力を獲得す る，つまりリンパ管内皮前駆細胞が出現すると考え られている。ここで, Sry-related HMG box family 転写因子である Sox18が発現するようになると，既 に静脈内皮で発現していた COUP-TF II と共役し $\checkmark$ prospero related homeobox 1 (Prox-1) 遺伝子発現 を誘導する ${ }^{29}$. この Prox-1 遺伝子はショウジョウバ エのホメオボックス遺伝子のオーソログであり，レ ンズ，網膜，膵藏，肝臟などにも発現するが，脈管
ではリンパ管のみに発現しており，リンパ管分化の マスター転写因子である ${ }^{30311}$.つまり，この転写因子 が発現すると, VEGFR3, FGFR-3, LYVE-1, podoplanin をはじめとする種々のリンパ管内皮特異的な マーカーの発現が上昇する ${ }^{32}$. Prox1 陽性細胞は静脈から出芽して周囲の VEGF-C 発現領域に遊走し て初期のリンパ囊が形成されるが, さらに，リンパ 管内皮細胞が出芽によって伸張するためには VEGF-C が必須である ${ }^{33}$.

VEGF-C で活性化された幼若なリンパ管内皮は, さらに種々の分子シグナルによってリンパ管特有の 走行あるいは弁形成や平滑筋による被覆を伴う成熟 の過程を取り始める ${ }^{34}$. まず，リンパ管形成の成熟期 には forkhead box protein C2 (Foxc2), nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic 1 (NFATc1), GATA binding protein 2 (GATA-2) などの転写因子 が関与する. Lymphedema distichiasis (LD) 症候群

の原因遺伝子として知られる Foxc2 遺伝子は集合リ ンパ管での弁形成不全が発生してリンパ浮腫を来す こと, NFATC1 遺伝子は心臟での弁形成を制御して いること ${ }^{35}$ ，GATA-2 KO マウスにおいても前 2 者と 同様にリンパ管の弁形成不全を来すことが報告36さ れている。 さらに最近では, その他にも多種多様な 分子, 例えば connexin, reelin, elastin microfibril interface 1(EMILIN-1), semaphorin 3A-NRP1 など がリンパ管の成熟過程に関与することが報告され，

これらの分子機能異常によりリンパ浮腫の原因とな ることも分かっている).

## 4. 病態時のリンパ管新生とその制御の試み

創傷治癒はもとより, 身体内の様々な病的炎症の 場において，血管新生と共にリンパ管新生が観察さ れる.このような局所の微小環境において, $N F \kappa B$ によるプロモーターの活性化を介して炎症細胞から VEGF-C の産生が起こること, Prox1と協調してリ ンパ管内皮細胞の VEGFR3 発現を高めることなど が報告されている。また，脂質メディエーターが炎症巣や腫瘍性癌病巣の間質細胞, マクロファージ,顆粒球などに作用してVEGF-C/Dを誘導してリン パ管の新生増強作用を発揮していることが分かって いる ${ }^{37}$. さらに, 腎臟や角膜などの移植部位において も,リンパ管内皮細胞由来のケモカイン CCL21 が移植片由来の CCR7 陽性樹状細胞を呼び寄せ, 移植片 の拒絶反応の引き金を引くといわれているが，この ような場では, リンパ管新生を抑制することの有効性が種々の移植実験で試行されている ${ }^{38}$.

また, 臨床的にも特に問題になるのが，腫瘍の増殖に伴うリンパ管新生とリンパ節転移の問題であ る. 悪性腫瘍の遠隔転移には血行性とリンパ行性が あり, 癌による死亡の決定的要因の 1 つである。従来から癌腫はリンパ行性に, 肉腫は血行性に転移し やすいと言われてきたが，その理由は十分に証明さ れていない ${ }^{39}$. 腫瘍のリンパ節転移については, 最近 まで腫瘍が増大する過程で既存のリンパ管に偶発的 に侵入し，リンパ節へ到達するという考えが主流で あった。また, 腫瘍組織内にはリンパ管は存在しな いと考えられていだ先，ところが，腫瘍が VEGF-C ${ }^{41}$ やVEGF-D ${ }^{42}$ を発現・分泌することでリンパ管新生 を誘導し，リンパ行性に転移するケースが報告され ている. さらに, VEGF-C の発現とリンパ節転移と の相関が胃，大腸，肺，前立腺，甲状腺，メラノー マなどの腫瘍例でも報告されており, 腫瘍内および 腫瘍周囲に新生するリンパ管は「腫瘍リンパ管」と呼ばれているが, これらに対して抗 VEGFR3 抗体の 投与をはじめとする抗リンパ管新生療法も試行され 始めている ${ }^{43444}$.

## おわりに

リンパ管研究は今や, 基礎医学と臨床医学の両面 から，正に新しい時代を迎えている】)，それを確実に しているのが，リンパ管のイメージング技術の飛躍的な進歩である ${ }^{45}$ 46) といっても過言ではない. そこに は，依然として未解決の謎や問題点も多いもの の $^{39477}$, リンパ管の発生過程の足取りとそのメカニズ ムを理解することによって，今後ともリンパ管の機能とその生理学的意義, 免疫学的意義, 腫瘍学的意義が少しずつでも自ずと理解されよう. そして, 我々 の体内において, 血管系を上水道に例えるならば, リンパ管系はまさに下水道に当たる。忘れてならな いのは，ライフラインとして命と直結している血管系に対して, リンパ管系は緊急性はないものの, こ れら下水道が詰まって上手く流れなくなると，とた んに生命活動が成り立たなくなってしまうことであ る. 正に,「病気が発症するのも，治瘉するのも，す ベてリンパ管系を含む局所の微小循環系から始ま る」といっても過言ではない. この言葉とともに，本稿が今後の基礎医学と臨床医学の発展に少しでも 役に立てば幸いである.

## 謝 辞

本稿をまとめるに当たって，長年の間たくさんの方々 のご協力・ご支援を受けた. 特に, 恩師の小谷正彦熊本大学名誉教授, 出崎順三博士 (元愛媛大学医学部講師), ならびに当教室の森川俊一講師, 清水一彦助教, 故山崎康子氏, 中田和子氏, 佐川弘美氏, 元丸佳恵氏に心より 感謝いたします。

開示すべき利益相反はない。

## 文 献

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25) Adams RH, Alitalo K: Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol 8: 464-478, 2007

26) Petrova TV, Mäkinen T, Mäkelä TP et al: Lymphatic endothelial reprogramming of vascular endothelial cells by the Prox-1 homeobox transcription factor. EMBO J 21 (17): 4593-4599, 2002

27) You LR, Lin FJ, Lee CT et al: Suppression of Notch signalling by the COUP-TFII transcription factor regulates vein identity. Nature 435 (7038): 98-104, 2005

28) Banerji S, Ni J, Wang SX et al: LYVE-1, a new homologue of the CD44 glycoprotein, is a lymphspecific receptor for hyaluronan. J Cell Biol 144 (4): 789-801, 1999

29）吉松康裕：リンパ管をめぐる新知見 リンパ管形成における転写因子の役割。炎症と免疫 24 (5): 372-378, 2016

30) Oliver G, Sosa-Pineda B, Geisendorf S et al: Prox 1 , a prospero-related homeobox gene expressed during mouse development. Mech Dev 44 (1): 3-16, 1993

31) Hong YK, Harvey N, Noh YH et al: Prox 1 is a master control gene in the program specifying lymphatic endothelial cell fate. Dev Dun 225: 351-357, 2002

32) Wigle JT, Harvey N, Detmar M et al: An essential role for Prox1 in the induction of the lymphatic endothelial cell phenotype. EMBO J 21: 1505-1513, 2002

33) Karkkainen MJ, Haiko P, Sainio K et al: Vascular endothelial growth factor $\mathrm{C}$ is required for sprouting of the first lymphatic vessels from embryonic veins. Nat Immunol 5: 74-80, 2004

34）平島正則：リンパ管をめぐる新知見 リンパ管パ ターニングにかかわる分子シグナル. 炎症と免疫 24 (5) : 379-384, 2016

35) Norrmén C, Ivanov KI, Cheng J et al: FOXC2 controls formation and maturation of lymphatic collecting vessels through cooperation with NFATc1. J Cell Biol 185 (3): 439-457, 2009

36) Kazenwadel J, Betterman KL, Chong CE et al: GATA2 is required for lymphatic vessel valve development and maintenance. J Clin Invest 125 (8): 2979-2994, 2015

37）馬嶋正隆，天野英樹，細野加奈子：リンパ管をめぐ る新知見 プロスタノイドによるリンパ管新生と がんリンパ節転移の制御。炎症と免疫 24 (5): 391-400, 2016

38) Alitalo $\mathbf{K}$ : The lymphatic vasculature in disease. Nat Med 17 (11): 1371-1380, 2011

39）小谷正彦：リンパ管の7不思議. リンパ学 35 (2) : 66-80, 2012

40) Padera TP, Kadambi A, di Tomaso E et al: Lymphatic metastasis in the absence of functional intratumor lymphatics. Science 296 (5574): 1883-1886, 2002

41) Skobe M, Hawighorst T, Jackson DG et al: Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C pro-
motes breast cancer metastasis. Nature Med 7 (2): 192-198, 2001

42) Stacker SA, Caesar C, Baldwin ME et al: VEGF-D promotes the metastatic spread of tumor cells via the lymphatics. Nat Med 7 (2): 186-191, 2001

43) Stacker SA, Achen MG, Jussila $L$ et al: Lymphangiogenesis and cancer metastasis. Nature Rev 2: 573-583, 2002

44）久保 肇：リンパ管の形成機構. 生化学 76 (9) : 1210-1216, 2004

45) Munn LL, Padera TP: Imaging the lymphatic system. Microvasc Res 96: 55-63, 2014

46）江﨑太一：特集リンパ管イメージングの最前線総論 リンパ管可視化のあゆみと展望. 細胞 47 (13) : 622-624, 2015

47）江﨑太一：リンパ管形成とリンパの流れリンパ 学に残された謎をめぐって一リンパと脂肪との関 わり一. リンパ学 37 (1): 4-9, 2014

48) Thompson LF, Ruedi JM, Glass A et al: Antibodies to $5^{\prime}$-nucleotidase ( CD 73 ), a glycosylphosphatidylinositol-anchored protein, cause human peripheral blood T cells to proliferate. J Immunol 143: 1815-1821, 1989

49) Ezaki T, Matsuno K, Fujii $\mathbf{H}$ et al: A new approach for identification of rat lymphatic capillaries using a monoclonal antibody. Arch Histol Cytol 53 (Suppl): 77-86, 1990

50) Wigle JT, Oliver G: Proxl function is required for the development of the murine lymphatic system. Cell 98: 769-778, 1999

51) Prevo R, Banerji S, Ferguson DJ et al: Mouse LYVE-1 is an endocytic receptor for hyaluronan in lymphatic endothelium. J Bio Chem 276: 1942019430, 2001

52) Schacht V, Ramirez MI, Hong YK et al: Tlalpha/ podoplanin deficiency disrupts normal lymphatic vasculature formation and causes lymphedema. EMBO J 22: 3546-3556, 2003

53) Petrova TV, Karpanen T, Norrmén $C$ et al: Defetive valves and abnormal mural cell recruitment underlie lymphatic vascular failure in lymphedema distichiasis. Nat Med 10: 974-981, 2004

54) Kahn HJ, Bailey D, Mark A: Monoclonal antibody D2-40, a new marker of lymphatic endothelium, reacts with Kaposi's sarcoma and a subset of angiosarcomas. Mod Pathol 15: 434-440, 2002

55) Schacht V, Dadras SS, Johnson LA et al: Upregulation of the lymphatic marker podoplanin, a mucin-type transmembrane glycoprotein, in human squamous cell carcinomas and germ cell tumors. Am J Pathol 166: 913-921, 2005

56) Ezaki T, Kuwahara K, Morikawa S et al: Production of two novel monoclonal antibodies that distinguish mouse lymphatic and blood vascular endothelial cells. Anat Embryol 211: 379-393, 2006

循環系の基礎と臨床一掲載予定一


# 第 82 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン 『都市型がん医療連携を担う人材の実践的教育』の成果」Part 1

(3)小学校高学年へのがん教育一帝京サマースクールについて一

${ }^{1}$ 帝京大学医学部緩和医療学講座

${ }^{2}$ 帝京大学医学部外科学講座

${ }^{3}$ 帝京大学医学部病理学講座

${ }^{4}$ 帝京大学医学部内科学講座腫瘍内科

${ }^{5}$ 帝京大学医学部附属病院栄養課

${ }^{6}$ 帝京大学医学部放射線学講座

${ }^{7}$ 帝京大学医学部麻酔科学講座

${ }^{8}$ 帝京大学医学部附属病院広報企画課

${ }^{9}$ 帝京大学医学部教務課

${ }^{10}$ 帝京大学医学部難治疾患支援学講座

(受理 平成 28 年 11 月 24 日)

The 82nd Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University

Symposium "Promotion Plan for the Platform of Human Resource Development for Cancer by Tokyo Oncology Professionals: Practical Education of Human Resources in Urban Cancer Medical Collaboration” Part 1

(3) Educating Young Teenagers about Cancer at Teikyo Summer School through a Campus Visit
^{1}$, Keiji SANO ${ }^{2}$, Fukuo KONDO ${ }^{3}$, Kiyotaka WATANABE ${ }^{4}$,

Gakuji OSAWA ${ }^{1}$, Hitomi ASAKURA ${ }^{5}$, Nakashi SASANO ${ }^{6}$, Yasuko ICHIKAWA ${ }^{4}$,

Shigehito SAWAMURA ${ }^{7}$, Narumi YAGUCHI ${ }^{8}$, Yoshiharu KISHINAMI $^{9}$ and Kenji EGUCHI $^{10}$

${ }^{1}$ Department of Palliative Medicine, Teikyo University School of Medicine

${ }^{2}$ Department of Surgery, Teikyo University School of Medicine

${ }^{3}$ Department of Pathology, Teikyo University School of Medicine

${ }^{4}$ Department of Oncology, Teikyo University School of Medicine

${ }^{5}$ Department of Nutrition, Teikyo University Hospital

${ }^{6}$ Department of Radiation Oncology, Teikyo University School of Medicine

${ }^{7}$ Department of Anesthesiology, Teikyo University School of Medicine

${ }^{8}$ Division of Public Relations \& Planning, Teikyo University Hospital

${ }^{9}$ Department of Education Affairs, Teikyo University School of Medicine

 }^{10}$ Health Science on Supportive Medicine for Intractable Diseases, Teikyo University School of Medicine

$\square$ : 有賀悦子 $\overline{1}$ 173-8605 東京都板橋区加賀 2-11-1 帝京大学医学部緩和医療学講座

E-mail: earuga@med.teikyo-u.ac.jp

A cancer education program for $5^{\text {th }}$ and $6^{\text {th }}$ grade elementary students has been delivered by the Cancer Professional Course at Teikyo University since 2013. The one-day program has taken place annually on the last Saturday in July. Students visit the campus voluntarily in order to participate and attend the lessons. The cancer education program aims to encourage students to contemplate "well-being" through learning about health and cancer, in order to find their role as one of their community. The program mainly consists of hands-on learning that covers laparoscopy, pathology, and palliative care as well as a one-hour hospital tour. Each year 39 to 58 students participated, $48 \%$ of students learnt about the program from their parents, and $72 \%$ of students decided to join the program voluntarily. The students' evaluation of the program showed promising results; awarding it average ratings of between 2.71 and 2.93 points out of 3 in addition to their comments that the program would lead to them modifying some health related behaviors. Practical learning through the campus visit enables young teenagers to have more direct experience of the medical field. This style of learning for students is considered an effective means of promoting education around health and cancer, developing mental toughness in health.

Key Words: cancer education, health resilience, hands-on learning, practical learning, campus visits by young teenagers
## はじめに

2012 年から, 文部科学省がんプロフェッショナル 養成基盤推進プラン（以下，がんプロ）の採択を受 けたことから, 帝京大学では 2013 年から 4 年間にわ たり，小学校 5,6 年生を対象とした呼び迄み型がん 教育を実施してきた。これは，厚生労働省の第 2 期 がん対策推進基本計画に 2012 年 6 月, 分野別施策及 びその成果や達成度を測るための個別目標に新たに 盛り込まれたがんの教育・普及啓発 $(\text { Table } 1)^{11}$ を念頭においた取り組みの一つである.

日頃の多忙な臨床の中で，大学内の各スタッフが
どこまで任意に力を貸してくれるだろうかというこ とが計画時点での心配事であったが，すべてのス タッフから好意的に賛同を得ることができた.

方 法

## 1. 対象

小学校 5,6 年生 50 名（2016 年は 40 名）を対象と したが， 久員があった場合はその前後の年齢も参加可能とした.

## 2. 開催日

小学校の夏休み中の 1 日として, がんプロ開始 2

年目の 2013 年〜2016 年毎年 7 月最後の土曜日の 10

Table 1 The phase two basic plan to promote cancer control ${ }^{11}$

 & \multicolumn{2}{|c|}{  } &  \\

時から 15 時半前後までとした.

## 3. 募集方法

広報は, 近隣小学校 (3つの区) への览童数のチラ シと揭示用ポスターの配布，ホームページの揭載,

区の広報誌への掲載とした。初年度から 2 年目まで は北区, 板橋区教育委員会への直接広報も実施した。

## 4. プログラム

学校に出向く授業（出前授業）ではなく, 直接,大学および大学病院まで来てもらう「呼び达久型授業」とした．朝 10 時より挨拶，児童一人ずつの自己紹介，注意および確認事項，腫瘍内科医 1 名による オープニングレクチャー（がんの発生のメカニズム と罹患状況，代表的ながん，夕バコやアルコールの 影響について,クイズも交えながら, スライドを使つ た 30 分の全体講義) で始まり，3 グループに分かれ て実習室での体験実習 (外科, 内科, 病理各 30 分),昼食, 病院見学 1 時間 (手術室, 外来化学療法室,放射線治療室), 企画責任者である緩和ケア医 1 名に よるクロージングレクチャー (一日のまとめ, Wellbeing, 助け人になることについてスライドと黒板を 用いた 30 分の全体講義. 一日のまとめはテキストの 空欄に児童が書きこむことで要点を整理), 副学長ま たは企画責任者からの修了証授与で 15 時から 15 時半に終わるプログラム構成で，スタッフの準備にか かる負担を軽減させるため, 4 年間ほぼ固定させた.

自立した存在として児童を受け入れることに重点 を置き，親や同伴した大人のための控室は設けず，立ち入れる範囲もレクチャーのみとした。また， ス クール中のスマートフォンなど，外部からの児童へ の直接連絡は控えることを最初に説明し，個別の連絡窓口は事務が受けることとした. 4 年目は, 同時に 大人向けのがんセミナーを午後から並列し, 大変好評を得た。

## 5. スタッフ

企画責任者 1 名, 各部門責任者 1 名, 各部門実務者複数名, 病院栄養部と学生食堂スタッフ, 学生ア ルバイト (医療系大学生), 病院内案内に広報企画課 スタッフ, がんプロ事務職員で構成した。

## 6. 準備会議

初年度から 3 年間は 2 回, 4 年目は 1 回とし, ス タッフ負担を軽減するようにした。

## 結果

## 1. プログラムの実施

外科実習では，臨床で用いるガウン・キャップ・ マスクをして腹腔鏡を操作し，紐でつるした景品を切り取ることを体験することで，小さな穴から腹腔内の手術ができることを学んだ，病理実習では，医学部教育で使用している実習室で顕微鏡を使い，が ん細胞と正常細胞をスケッチすることでその差を観察した. 胃がんで正常細胞と明らかに違うわかりや すい標本を選択した。内科実習では小学生用白衣を 着て, 導入として生体反応を実感するために血圧測定を体験した後, 緩和ケア医から絵を使った肺がん の太郎さんの話を聞き，つらさは一つではなく，心 の辛さや体の辛さがあり，人によって感じ方が異な り，つらさの質問をすることで他者の痛みを知る方法があることを学んだ。

病院見学では, 麻酔科医や看護師の案内を受け,手術室の安全は多職種チームで守られていること, ダ・ヴィンチロボットを例に精度管理による安全の 工夫，脳波計をみて意識状態を知ることで患者さん が苦痛なく手術が受けられることを見学した。外来化学療法室では, 点滴台をつけたリクライニングの 椅子に座って自分が心地よいと思う位置に動かして みたり，静脈血管をはっきりと観察できる機械を見 たりして, 看護師や医師から少しでも楽に治療を受 ける工夫がされていることの説明を受けた．放射線治療室では寝たままで治療を受けることができる台 を触ったり, 様々な角度から狙い撃ちをする放射線 の機械が動くところを見学したりした.

こうした治療が通院でできるものもあり，このよ うな体験や見学を通して，がんに罹患しても対処で きること，身体への負担が少なく治療できる取り組 みがされていること, 心地よさや医療安全のために 多くのスタッフが働いていることを伝えた.

初年度企画時に, 問題として挙がっていたがん体験者が身近かにいる児童が参加している可能性を考 え，最後のレクチャーでは， 1 日の振り返りをした 後，次のようなまとめを加えた。

予防や検診は大切なことであるが，努力していて も二人に一人はがんになる時代であり，罹患するこ ともありえる。 しかし，そのことは予防の失敗や悪 いことをした罰のようなものではない。健康とは， よりよく生きること (Well-being) であってがんであ るかないかで決まることではないこと, 心と身体が 落ち着いて日々が過ごせていることであり，私たち は一人一人がこれから先，そのことを大切に生活し ていきたい，そして，困った人がいたら「大丈夫で すか？」何かお手伝いできることはありますか？」 と声をかけることで小学生でも社会を支えるチーム

の一員として参加できることを話し，終わった。

## 2. 参加児童の背景 (Table 2)

例年, ほぼ都内からの参加で, 5 年生が多かった.開催日は，夏休みが始まった 2 回目の土曜日にあた り，中学校受験のための塾の夏期講習が始まってお り，ゆとりのある 5 年生の方が参加しやすかったも のと思われる。参加の受付けは，学内外で差は設け ず, 申し込み順とした. 2 年目以降は受付開始 1 時間以内に定員に達した. Web サイトを締め切っても夕 イムラグが生じてしまい, 50 名で受付け終了とする ことが難しく, 結果的に予定以上の参加者となった 年があった。そのため, 術着着脱(ガウンや手袋)の 援助に時間がかかってしまい，実習の時間が短くな るなどしたため, 2016 年は 40 名を越えた時点で申 し达みを締め切った。結果，4回の参加者数は 39 58 名とばらつきを生じた.

Table 2 Characteristics of students

Q1. How did you get the information?広報方法が一定してきた 2016 年の情報ソースは,親からこのプログラムを紹介されて参加してきたも のが半数近くに上った (Fig. 1). 児童へのチラシの配布 $(25 \%)$, 学校に揭示されたポスターを見たものも いたが，学校によっては児童だけではなく保護者会 などで親にチラシを配布した学校もあったこと，親 がロコミで知り勧めるなどしたことが数名のヒアリ ングから明らかになっている. したがって, 小学校高学年に対する告知は，親に対する広報が間接的で はあるが効果的であることがわかった。一方，参加 することについては，約 3/4 の览童が自分自身で決 めていた。

## 3. プログラム評価

アンケート評価に用いられるリッカード尺度で,児童でも回答しやすい 3 段階で質問した結果を Table 3 にまとめた. すべてのプログラムの評価は 4 年間の平均に比較して, 2016 年は上昇している. 参加览童が異なることにも起因するが，4 年間同じプ ログラムを繰り返してきたことで，大学の教員が日頃は接していない小学生でもわかりやすい説明がで きるようになったのかもしれない. 体験をすること，実際に本物を見てみることは児童にとって理解しゃ すく，印象も適切に与えられるものと思われた。例 えば，初年度開催準備会議では，東北震災後の放射線被曝のことから，放射線治療室で児童が怖がるこ とがないような配慮が必要だという意見が出された が，スタッフが問題点を念頭においた関わりを行っ た結果，見学に同伴したスタッフからも過度な不安

## Q2. How did you decide to join?

Fig. 1 Source of the information and the person who decided participation (2016 year)

Table 3 The evaluations for each program

3 points are good, 2 points are so-so, 1 point is bad.

や誤解などは観察されず，正しい知識がインパクト を持って伝達できていたとの感想が出された.

## 4. アンケート自由記載

多数の児童が自由記載を残しており (Table 4)，単 に楽しい，嬉しいという感情に留まらない具体的な 行動変容を含む感想が記載されている. 学べたこと，医療の技能について, スタッフや他校児童について， プログラム自体の感想, 非日常的な体験ができたこ と，行動や感情が変化したことなどが述べられてい る. 具体的な内容を列挙してみると次のようなもの が挙げられる。

「けんびきょうでがんを見た時は,がんの病気にか かっている人はこんな風になっているんだと気づい た」「内科では害際に(血圧測定の)音を聞いてみて， どういう音かわかりました」「はさみで切るのが楽し かったです. でも，手術でやるとしたらとても大変 そうでした」放射線ちりょうの機械を動かしてくれ るのが良かった」「手術室はすごいと思いました。こ こ最近の機械などを初めてしりました」「ガンを予防 することはとても大切なことだとおもった. だから，食事のえいようを考えるようにする」将来，医者に なりたいとおもっていたので, さらに勉強になった と思っています」「がんは 100 人中 50 人がなること を知って，気をつけたいと思いました」「けんしんを うけたい」「今日学んだことを执母さん，家族に話し たいです」親せきががんなので，少しでも役に立て たら良いと思います」(カッコは筆者加筆)
Table 4 Number of students who left written comments

(Number of students who left written comments/Number of questionnaires submitted)

## おわりに

文部科学省は, がんに対する正しい理解とがん患者に対する正しい認識および命の大切さに対する理解のために，がん教育を推進し，検討会の設置やモ デル事業を実施している2). 各地でがん教育は始まっ ているが，その多くは，「がん＝死」という恐怖心の 払拭 ${ }^{3}$ や，予防や検診の普及を目指したプログラム ${ }^{4}$ が念頭に置かれている.

このことはとても大切なことではあるが，それだ けではなく, 本来の健康教育の目的は疾病に対する 基本的な知識と摇らがない心の育成にある。国民 2 人に 1 人はがんになることを思うと，発症後の感情 にも配慮した教育を実施することは，がんに負けな い（摇るがない）社会を目指すことをより可能にす ると考える。

がん治療とともに提供される緩和ケアは, 単に心身の不快な症状に対処することに留まるものではな く, がんに罹患したとしても, 患者一人一人が人生 を歩みきる力を最大限発揮できるよう支援すること にある。小学生に対する教育も，この人生を歩みき る力を育てることにあると考えると,「真の健康とは 何か」「がんを通して自分の身体に興味をもち心身を 大切にする」社会を支えるチームの一員としての役割に気づく」ことが重要であると考える。

これからの児童へのがん教育の取り組みとして，全国で始まっている小学校における総合教育や保健体育教育においてもこのへルスレジリエンスの気づ きを目的とした教育目標をもってもらうことは，こ の 5 年間のがんプロの中で, 私たちが学ぶことがで きた重要なことであった．また，体験実習は, 有効 に児童の行動・感情の変容を促していることがわ かった. 小学校の中において, 医療体験を提供する のは難しいと思われるが，児童に気づきをもたらす には講義形式より視覚教材やシュミレータなどを用

いた方がより効果的な教育方法であることを教育機関に伝えていきたい。また，前後に知識の整理とし て 30 分間の講義を入れたが, アンケートや一日のま とめを行った時のフィードバックから，伝えたこと は理解できており，児童が集中できる時間としても 適切な長さだったと考えられた。

生死やがんといった, 大きな枠での疾病の理解が できるようになり，1 日の体験を親と離れて集中で きる年齢に達している 10 代前半, 一方, 医学部受験 などの具体的な目標を意識する中高ではない小学校高学年に対象を絞った.このプロジェクトを通して，生き生きとした眼差しと新しい気づきを重ねる児童 の変化を知ることができ, 私達には医療系大学の卒前卒後の教育に留まらず, 10 代前半の児童にも役割 があるという認識, 私たちが誇りに思っている医療,職場，姿勢を次世代に伝えられることへの喜び，こ の二点は帝京サマースクールにかかわった関係者に共通した気づきであった。

最後に，スタッフが忙しい診療の合間をみながら 惜しまず力を貸してくれたことに対し，このプログ ラムに関わってくれたすべての人に，深く心から感謝申し上げます。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）厚生労働省 : 第 4 分野別施策と個別目標. 8. がん の教育・普及啓発「がん対策推進基本計画（平成 24 年 6 月 ) 」. pp 30-31 . http://www.mhlw.go.jp/ bunya/kenkou/dl/gan_keikaku02.pdf

2) 文部科学省: 平成 26 年度がんの教育総合支援事業 の実施について. http://www.mext.go.jp/b_menu/ houdou/26/07/1349621.htm

3）厚生労働省：がん教育に関する委員からの意見の まとめ. http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852 000001oeht-att/2r9852000001oelk.pdf

4)「こわがらず正しく知って」朝日新聞朝刊（2014 年 8 月 25 日）


# 平成 28 年度東京女子医科大学医学部・基礎系教室研究発表会

日 時：平成 28 年 12 月 22 日（木） $13: 00 \sim 17: 00$
場 所 : 東京女子医科大学 臨床講堂 I
主 催：基礎医学系教授会
}

1. BCL-2ファミリーを標的とした小細胞肺癌治療

2. Yeast Two-Hybrid を用いた相互作用分子の探索

3. 網膜傷害後の Müller グリアの細胞周期進入と DNA 損傷応答

4. 内科共通クラークシップ導入とその評価の検討

5. わが国における青年の携帯電話利用状況と脳腫瘍罹患率との関連

6. 法医学での DNA 解析による個人識別に利用可能な SNPs の探索

7. 接触型シグナル伝達のもたらす位置情報が心外膜・冠動脈前駆体の心藏への移動を制御する

8. 侵害刺激強度による逃避行動の最適化とその神経メカニズム
(生物学) 石井泰雄

(病理学（第二)）山 茜 (薬理学) 大森 勉 (解剖学) 蒋池かおり

(医学教育学) 村㠃かがり （衛生学公衆衛生学 (二)）佐藤康仁 (法医学) 町田光世 (第二)）若林沙耶香
## 1. BCL-2 ファミリーを標的とした小細胞肺癌治療

$
\text { (病理学 (第二) ) } \text { 山内 茜 }
$

小細胞肺癌は肺癌全体の約 15～20\%を占める非常に 悪性度の高い癌である。化学療法や放射線療法に対する 感受性が高いが，多くの場合再発が問題となっており，新たな治療法の開発が待たれている。興味深いことに，小細胞肺癌はアポトーシス抑制因子 BCL-2/BCL-X X $_{\mathrm{L}}$ の阻害薬 ABT-263に対して高い感受性を示すことが報告さ れ, その臨床応用に期待が集まった。しかしながら， ABT-263 の臨床試験の結果はその有効性を支持するも のではなく, 併用治療の必要性を示すものであった. 本研究では, ABT-263耐性の克服を目指し, ABT-263のア ポトーシス活性を促進可能な薬剤のスクリーニングを 行った. 1069 種類の薬剤を含む 2 種類の薬剤ライブラ リーを用いたスクリーニングの結果，doxorubicinを含 むアントラサイクリン系薬剤および，dinaciclibを含む CDK 阻害薬を同定した。実際に，doxorubicin および dinaciclib は，ABT-263 との相乗作用により，ABT-263 耐性を示す複数の小細胞肺癌細胞株のアポトーシスを効率的に誘導した。それらの薬剤の主要な作用標的は,

ABT-263によって阻害されない，アポトーシス抑制因子 MCL-1 であり，その発現を転写レベルで抑制することが 判明した. 本発表では BCL-2 ファミリーを標的とした新 たな小細胞肺癌の治療戦略について議論したい.

## 2. Searching for interactive molecules using the Yeast Two-Hybrid system

(Department of Pharmacology)
first foothold, but it would be great if anyone will be interested in it.

## 3. 網膜傷害後の Müllerグリアの細胞周期進入と DNA 損傷応答

(1解剖学, 衛生学公衆衛生学 (第一))

蒋池かおり ${ }^{1}$.

齋藤文典 $^{1} \cdot$ 蒋池勇太 $^{2} \cdot$ 藤枝弘樹 $^{1}$

魚類などの下等脊椎動物では, 網膜傷害時に網膜のグ リア細胞である Müller グリア（MG）が脱分化して増殖 し，新しい神経細胞に再分化して網膜を再生する。哺乳類でも MGの同様な性質は報告されているが，網膜の再生能は極めてそしく, そのメカニズムは明らかになって いない，そこで我々は，網膜が再生する魚類（ゼブラ フィッシュ）と網膜が再生しない哺乳類（ラット，マウ ス）を比較することで，哺乳類網膜の再生を負に制御す る要因を明らかにすることを目的とし, 本研究を行った.成体 Wistarラット，C57BL/6 マウス，およびゼブラ フィッシュに視細胞特異的にアポトーシスを誘導する DNAのアルキル化剤, N-methyl-N-nitrosourea（MNU) を投与して視細胞変性を誘導し，細胞周期への進入と DNA 損傷応答について解析した。その結果, ラットの MG は細胞周期へ進入し, 同時にDNA 損傷応答 $(\gamma-\mathrm{H} 2 \mathrm{~A}$. $\mathrm{X}, \mathrm{p} 53, \mathrm{p} 21$ の発現）を呈した後に細胞死を起こし減少 した。一方マウスでは $\mathrm{MG}$ の細胞周期への進入は認めら れなかった. ゼブラフィッシュでは盛んな MGの増殖が 認められ, DNA 損傷応答は認められなかった. 以上の 結果から, 哺乳類網膜では網膜の変性後, ラットのよう に MG が細胞周期へ進入するものの DNA 損傷応答を呈 する，もしくはマウスのように細胞周期に進入しないた めに網膜再生が負に制御されている可能性が示唆された.

## 4. 内科共通クラークシップ導入とその評価の検討 (医学教育学)村﨑かがり

〔緒言〕クリニカルクラークシップでは, 臨床参加型実習として，質の高い，標準化された実習内容が求められ る.しかしながら，大学病院を中心とした実習では，診療科による専門性にともなう学習内容の偏りが見られて いた，今回，本学では新たな臨床実習カリキュラムを開始するにあたり, 内科必修臨床実習として, 診療科の専門性に関係なく，内科の基本的な事項を学ぶことを目的 とした学習単位を設けた。共通 e-portfolio に学生が記載 した内容を解析と mini CEX による評価を実施し，実習内容の標準化の推進を行っている.〔対象と方法〕平成 27 年度, 5 年生 106 名を対象に， 4 週間を 1 単位として 順に内科必修 (I) と（II）の 2 単位, 計 8 週間実施し た. 内科必修実習中に毎週記録された, e-portfolioの学習記録テキストマイニング手法を用いて解析し， 4 週間毎に二回実施された mini CEX の結果を合わせて評価し た.〔結果】共通到達目標 96 項目のうち, e-portfolioに 学生が学んだと記載した項目数は, 平均 44.7 個（最大 62 項目，最小 37 項目）であり，担当科毎に差異が見られ た. 実際の知識, 技能, 態度 20 項目をリスト化し, 指導医による実習中の観察と Portfolio 評価を実施し，併せて mini CEX も行った. いずれの評価も, 内科必修 (I) と （II）を比較すると評価スコアがおおむね改善しており，学生, 教員の満足度も改善した.〔結論〕クリニカルク ラークシップでの内科必修臨床実習は, 学生全員が一定 の到達目標を達成できるよう，内科必修カリキュラムを 導入した． e-portfolioを用いて臨床実習記録を行うこと と mini CEX による評価を実施することにより教育指導上の問題をより早く把握することが可能となり，結果は 実習終了後直ちに共有され，問題解決のためのワーク ショップが実施された. e-portfolioの導入は，実践され た教育プログラムの改善に対しても有用であると考えら れた。

## 5. わが国における青年の携帯電話利用状況と脳腫瘍罹患率との関連

(衛生学公衆衛生学 (第二)) 佐藤康仁

携帯電話利用の健康影響を明らかにする疫学研究は現在世界的に進められているところである．本研究は, 若 い世代（10歳代～30 歳代）に注目して，携帯電話利用状況と脳腫瘍罹患率の関連について分析を実施した。脳腫瘍の罹患デー夕は，地域がん登録全国推計によるがん罹患データを用いた．対象期間は，わが国において携帯電話の普及が進んだ 1993 2010年とした. 携帯電話の利用状況デー夕は，本講座が構築した携帯電話利用のコホー トからデータを抽出した. 解析は男女別, 年齢 10 歳階級別に行った．初めに脳腫瘍の罹患データについて折れ線回帰分析を実施した。次にコホートデータより携帯電話累積使用時間 1640 時間以上の者の割合を算出した. 続い て携帯電話の累積使用時間が 1640 時間以上の者におい て, 脳腫瘍の相対危険が $1.4 \sim 12.0$ に変化した場合の期待罹患率がどのように変化するのかシミュレーションを 行った. 折れ線回帰分析の結果, 20 歳代の APC (Annual Percent Change）は, 男性 3.9, 女性 12.3 (2002 10 年) となり有意差が見られた。 30 歳代の APC は, 男性 2.7 ,女性 3.0 となり有意差が見られた. シミュレーションの 結果, 携帯電話累積使用時間 1640 時間以上において相対危険が 1.4 である場合の罹患率の上昇はわずかであった.携帯電話の利用で罹患率の上昇を説明することはできな かった.

## 6. 法医学での DNA 解析による個人識別に利用可能な SNPs の探索
(法医学)
町田光世・木林和彦

法医学では一般に short tandem repeat（STR）を用い て個人識別が行われているが，環境への曝露等によって DNA の変性が生じると STR の解析が困難となることが ある. 近年, single nucleotide polymorphisms (SNPs)解析が法医学分野で注目されており，変性 DNA につい てSNPs 解析が可能かを調べる必要がある. 本研究では, DNA 試料が変性した後においても解析可能な SNPs に ついて調べた。

変性 DNA で解析可能な SNPs を特定するために，(1) これまで報告されている SNPs を用いて, (2) amplified fragment length polymorphism (AFLP) 法により, SNPs 解析を行った。なお, 本研究は本学遺伝子解析研究に関 する倫理審査委員会の承認を得て実施した（承認番号 250）。変性 DNA における検出可能な SNPs 数は，変性時間が長くなるに従い減少し, rs1031825については検出率が最も低い傾向を示した。また, AFLP解析の結果,変性・未変性試料に共通に見られるバンドが 9 本検出さ れ，同バンドから抽出したDNAの塩基配列中には SNPs22 個が存在し, そのうちマイナー対立遺伝子頻度 （MAF） 0.01 以上の SNPs は 3 個同定された。以上のこ とから，SNPs には変性の影響の受けやすさに違いがあ り, MAF 0.01 以上の SNPs3 個は, 環境への曝露等で DNA が変性した場合においても，個人識別に利用でき る可能性があると考えられた。

## 7. 接触型シグナル伝達のもたらす位置情報が心外膜・冠動脈前駆体の心臟への移動を制御する

(生物学) 石井泰雄

心臟の心外膜および冠動脈は, 胚発生の過程で, 拍動 をすでに開始した心臟に新たな細胞集団が付け加わるこ とによって生じる. Proepicardium（PE）と呼ばれるこ の中胚葉性の細胞集団は，囲心腔内をルーピング期の心臓に向かって成長する突起として, 肝臓の近傍に現れる。 $\mathrm{PE}$ はその後, 心房と心室の接合部 (atrioventricular junction：AVJ）に接着し，心藏全体を包み込み，心外膜および冠動脈を形成する。ニワトリ胚やマウス胚に対 して PE の心藏への接着を阻害するような実験操作を施 すと, 心外膜と冠動脈の欠損により胚は発生の途中で死亡する。このように $\mathrm{PE}$ の接着は心臟の正常な発生およ び胚の生存に不可欠であるが, この接着がAVJでのみ起 こるしくみは現時点では不明である。われわれはマイク ロアレイ法を用いた探索を行い，膜結合型シグナル分子 EphB3 がニワトリ胚心臟の AVJ で高レベルに発現する ことを見いだした。加えて EphB3 遺伝子をニワトリ胚心臓の広い範囲で強制発現させたところ, $\mathrm{PE}$ の接着部位 に異常が認められた。これらの結果は，Ephを介した接触型シグナル伝達が PE 細胞の心臟への移動に関与して いる可能性を示している.

## 8. 侵害刺激強度による逃避行動の最適化とその神経 メカニズム

(1生理学 (第二), ${ }^{2}$ 東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻, ${ }^{3} \mathrm{MRC}$ Laboratory of Molecular Biology)

若林沙耶香 $^{1} \cdot$ 小田茂和 ${ }^{2,3}$.末廣勇司 ${ }^{1}$ 飯野雄 ${ }^{2} \cdot$ 三谷昌平 ${ }^{1}$

「感覚統合」は，中枢神経が感覚情報を評価し，適切に 行動するのに必要な生命機能である．例えば，好ましく ない感覚では, 動物は刺激の種類や強度, 状況に応じて,反射や後退等の回避手段を選択する。感覚統合の神経回路の理解は重要だが, 高等生物では行動解析や神経活動 の計測が主のため, 回路構築の分子機序の解明は遅れて いる. そこで我々は，「侵害刺激からの逃避行動を規定す る神経回路発生の分子機序の解明」を目的とし，単純な モデル生物の線虫 C. elegans を用いた遺伝子スクリーニ ングを行ってきた. 以下の 4 点の利点から, 線虫は感覚統合を分子，細胞，回路，個体，行動の全階層で迅速に 解明できる，優れたモデル系であると考えた。（1)全神経 の細胞系譜とシナプスがデータベース化された，唯一の モデル生物．(2)全神経が 302 個，シナプスが約 7000 個と シンプル．(3)世代交代が早い。遺伝学的解析が容易. (4)所属研究室はナショナルバイオリソースプロジェクト 「線虫」の拠点であり，世界最大規模の 7506 種類の変異体が利用可能. これまでに，回路発生への関与が期待さ れる転写因子をスクリーニングし，65 種類の逃避に関わ る候補を得てきた。候補の多くは生物種間で保存され，哺乳類の中枢性侵害受容路で発現する。今後の研究によ $り$, 生物種に共通する感覚統合の回路構築機序の理解へ の発展が期待される。


# 循環系の基礎と臨床

(3) 高血圧

東京女子医科大学内科学（第二）講座（高血圧・内分泌内科）
棐禾本䐋・偊原 淳弘
（受理平成 29 年 3 月 24 日）
## Circulatory System: Basic and Clinical Research \\ (3) Hypertension
}

## Satoshi MORIMOTO and Atsuhiro ICHIHARA

Department of Medicine II (Endocrinology and Hypertension), Tokyo Women's Medical University

\begin{abstract}
Because hypertension causes end-organ damage and cardiovascular disease, proper treatment is extremely important to prevent progression. Secondary and essential hypertension, respectively, are classified by whether the specific etiology is known or unknown. Secondary hypertension includes renal parenchymal hypertension, renovascular hypertension, and endocrine hypertension, among others. In essential hypertension, genetic and environmental factors and adaptations to neural, mechanical, and hormonal perturbations interact to raise blood pressure. In many cases of secondary hypertension, blood pressure can be effectively reduced by treating the etiology. Therefore, it is important to identify secondary hypertension. In patients with essential hypertension, treatment consists of lifestyle modification and appropriate drug therapy, with use of calcium channel blockers, angiotensin-receptor blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics, and $\beta$ blockers. Indications, contraindications, potential complications, and conditions that require the careful use of drugs must be considered. Although significant progress has been made in the treatment of hypertension, management is still often inadequate. Development of more effective treatments will result in improvements in quality of life and prognosis for patients with hypertension.
\end{abstract}

Key Words: sympathetic nerve activity, renin-angiotensin system, end-organ damage, secondary hypertension, etiology

## はじめに

高血圧は, 最も診療機会の多い生活習慣病であり, わが国には約 4,300万人の患者が存在する。高血圧 の持続は, 心臟と血管系の障害, いわゆる標的臓器障害としての脳血管障害, 冠動脈疾患, 心不全, 腎不全, 大動脈瘤などを発症させる。このため, 高血圧を適切に管理し，これらの合併症を予防し， quality of life (QOL) や生命予後を保持することが極めて 重要である。本稿では，高血圧に関してこれまでに集積された基礎的・臨床的知見についてレビューす るとともに，我々の検討内容について解説する.

## 血圧調節機構について

血圧は心拍出量と全末梢血管抵抗の積として表さ れる. 心拍出量や血管抵抗は神経 - 内分泌 - 局所因子により調節されている. 神経系による血圧調節は 自律神経系, バゾプレシン系の制御により行われる が, 中でも交感神経系が重要である. 交感神経活動 (SNA)の制御中枢は, 延髄の腹側表面に存在する頭
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学内科学（第二）講座

E-mail: smorimoto@endm.twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.87.3_49
}

Table 1 Findings suggesting etiology of secondary hypertension and examinations necessary for differential diagnosis

 & \\

ACTH, adrenocorticotropic hormone; CPK, creatine phosphokinase; CTA, CT angiography; LDH, lactate dehydrogenase; MIBG, metaiodobenzylguanidine; MRA, magnetic resonance angiography; PAC, plasma aldosterone concentration; PRA, plasma renin activity; RA, renin-angiotensin; TSH, thyrotropin-releasing hormone.

側延髄腹外側 野 (rostral ventrolateral medulla： RVLM）に存在し，同部位は上位からは情動・認知 などの高次機能に関わる情報を，末梢からは動脈圧受容器, 心肺圧受容器, 化学受容器, 体性感覚由来 の情報を受け，交感神経節前神経に投射する最終共通路を形成する。内分泌因子としては，レニンーア ンジオテンシン系 (RAS), $\mathrm{Na}$ 利尿ホルモン, 一酸化窒素に代表される全身性および局所性の液性因子 が挙げられる。局所因子としては, 圧力による血管 の伸展, 血流によるずり応力および組織の代謝が挙 げられる。これらの因子は直接血圧に影響するが, さらに長期的には心血管系の構造的変化（心肥大や 動脈硬化）に影響を及ぼし，長期的な血圧の異常に 関与することが知られている。

## 高血圧の分類・成因について

高血圧は，その原因により本態性高血圧と二次性高血圧に分けられる。本態性高血圧は高血圧の原因 が特定できないもので, 高血圧患者の約 9 割を占め る. 残りの約 1 割が高血圧の原因が明らかな二次性高血圧であるが，多くの場合適切な治療により治瘉

Fig. 1 Changes in muscle sympathetic nerve activity $\mathrm{n}=4$. MVD, microvascular decompression.

が期待できるため, その存在に気付き正しく診断す ることが極めて重要である。

## 1. 二次性高血圧の分類・成因

二次性高血圧の主な種類とその示唆する所見, 診

断法を Table 1 に示す（高血圧治療ガイドライン 2014 ：JSH 2014) 1). 腎実質性高血圧では腎臟病によ る循環血液量の増加・SNA の立進などにより高血圧がもたらされる。この際，高血圧は腎障害を増悪

Fig. 2 Clinical course in a patient with refractory hypertension $\mathrm{BP}$, blood pressure; sBP, systolic blood pressure; dBP, diastolic blood pressure; MVD, microvascular decompression.

Table 2 Indications for antihypertensive drugs

 & & 0 & & 0 \\

ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin-receptor blockers; CKD, chronic kidney disease; MetS, metabolic syndrome.

aAdministration should be started at a low dose, and the dose should be gradually increased carefully.

${ }^{b}$ Caution is needed in patients with coronary spastic angina pectoris.

'Metabolic syndrome.

させさらなる血圧上昇をもたらすことが問題とな る. 腎血管性高血圧では, 腎動脈の狭窄による RAS の立進により高血圧を呈する。内分泌性高血圧は，内分泌臟器の腫瘍あるいは過形成によりホルモン過剩を生じ，高血圧を呈する疾患群である．特に原発性アルドステロン症, Cushing 症候群, 褐色細胞腫が 代表的である。睡眠時無呼吸症候群は肥満を伴うこ とが多く, 無呼吸時に血圧が著しく上昇する。 $\mathrm{Na}$貯留や交感神経刺激作用を有する種々の薬剤により 高血圧を生じる場合がある，脳幹部血管圧迫による神経性高血圧では，SNAの制御中枢である脳幹部 (RVLM)への動脈による圧迫により, SNA の立進を 介して血圧上昇がもたらされることが示されてい る. 我々は，RVLMへの動脈による厓迫を認める高血圧患者では圧迫を認めない高血圧患者よりも SNA が立進していること2), ラットの RVLM に拍動性圧迫を加えるとSNA の元進および昇圧反応が見 られるこどを確認した. さらに，RVLMへの動脈性圧迫を認める高血圧患者において, 圧迫解除術 （MVD）により SNA の低下（Fig. 1）とともに血圧

Table 3 Contraindications to antihypertensive drugs and conditions requiring careful use

$\mathrm{ACE}$, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin-receptor blockers.

${ }^{a}$ As a rule, ARBs/ACE inhibitors are contraindicated for patients with bilateral renal artery stenosis.

Fig. 3 Renin, prorenin, and (pro)renin receptor Ang, angiotensin; ACE, angiotensin-converting enzyme; AGT, angiotensinogen.

## が正常化したことを報告した (Fig. 2) ${ ^{4}$.}

## 2. 本態性高血圧の成因

本態性高血圧は, これまでの多くの研究にもかか わらず，今なお原因不明の高血圧群である。本態性高血圧の成因には, 昇圧に関する多くの要因が推測 されるが, 現状では化学的昇圧物質, 神経性因子,血管弾性, 心拍出量, 血液粘性, 血管内径, 循環血液量, 血管反応性など多くの血圧調節因子が遺伝,環境の影響を受けつつ関連し, 高血圧の発症・維持 に関わるものと考えられている（Pageのモザイク 説). 本態性高血圧患者では SNA が方進しているこ とが確認されているが，我々は脳内 RASの立進の みによりSNA の妄進を介して高血圧がもたらされ ることを報告しだ ${ }^{5)}$. 本態性高血圧の成因の 1 つに，脳内RASの立進が関与している可能性が考えられる.

## 高血圧に対する治療

高血圧治療の目的は, 高血圧の持続によってもた
らされる心血管病の発症・進展・再発を抑制し, 死亡を減少させること, そして高血圧患者が健常者と 変わらぬ日常生活を送ることができるように支援す ることである. 二次性高血圧に対しては多くの場合,原疾患に対する治療により血圧の正常化が期待でき るが，腎実質性高血圧など，治療により原疾患の治癒が期待できない場合や本態性高血圧に対しては生活習慣の修正 [食塩 $6 \mathrm{~g} /$ 日未満の減塩, 野菜・果物 の積極的摂取, コレステロールや飽和脂肪酸の制限,魚 (魚油) の積極的摂取, 減量, 運動, 節酒, 禁煙] および薬物療法が必要となる。降圧目標としては $140 / 90 \mathrm{mmHg}$ 未満 $[$ 糖尿病, 蛋白尿陽性の慢性腎臓病では 130/80 mmHg 未満, 後期高齢者では 150/90 $\mathrm{mmHg}$ 未満 (忍容性があれば $140 / 90 \mathrm{mmHg}$ 未満) ] を目指す. 薬物治療においては, Ca 拮抗薬, アンジ オテンシン受容体拮抗薬 (ARB), アンジオテンシン 変換酵素 (ACE) 阻害薬, (少量の) 利尿薬, $\beta$ 遮断薬

を主要降圧薬とし, 積極的な適応 $(\text { Table } 2)^{11}$ や禁忌 もしくは慎重使用となる病態 (Table 3) 1 や合併症の 有無に応じて, 適切な降圧薬を選択する. 積極的適応がない場合の高血圧においては，最初に投与すべ き降圧薬（第一選択薬）を Ca 拮抗薬，ARB， ACE 阻害薬, 利尿薬の中から選択する。具体的な使用法 については JSH 2014"あるいは他稿を参照された い. 上述の, RVLM 圧迫による高血圧症例では SNA の立進が見られる。二次性高血圧に分類され，圧迫解除術の著効例が示されているものの, 同手術は侵襲性が高く全例に手術を行うことは現実的ではな い。我々は，SNA 抑制作用を有する $\alpha 2$ アドレナリ ン受容体作動薬 ${ }^{6}$ や L 型および $\mathrm{N}$ 型カルシウムチャ ネル拮抗薬 が，RVLMへの動脈性圧迫を認める高血圧患者において, 圧迫を認めない高血圧患者に比 し降圧効果が有意に強いことを報告した．RVLM への動脈性圧迫が認められる高血圧患者では SNA

Fig. 4 Structure of (pro)renin receptor $\mathrm{SP}$, signal peptide; ECD, extracellular region; TM, transmembrane region; $\mathrm{CD}$, intracellular region; $\mathrm{s}(\mathrm{P})$ $\mathrm{RR}$, soluble (pro)renin receptor.抑制作用を有する降圧薬が有効であると考えられる。

## 組織 RAS の新規マーカーとしての

可溶性（プロ）レニン受容体

降圧治療の有効性評価は, 降圧効果や臟器障害 （腎，心，血管など）の進展抑制効果などを鑑みて行 われる。一方我々は, 高血圧の臟器障害において重要な役割を担う組織 RASに注目し，その評価法に ついての検討を進めてきた。

レニンの前駆体であるプロレニンはレニン活性を 持たないが, (プロ) レニン受容体 $[(\mathrm{P}) \mathrm{RR}]$ と結合す ることによりレニン活性を獲得するようになる 8 8).

(P) RR は全身臟器において発現するため組織 RAS の調節因子として機能すると考えられるようになっ た (Fig. 3) ${ }^{8}$. (P) RR はゴルジ体で furin などにより 切断され，プロレニンやレニンの結合部位を含む細胞外領域が可溶性 (P) RR として細胞外に分泌され る (Fig. 4$)^{9)}$.このため, 血中可溶性 (P) RR 濃度は 組織 RAS の程度を反映する新規バイオマーカーと して有用である可能性が考えられる。これまでに，高血圧や腎疾患のない妊婦において，妊娠初期の血中可溶性 (P) RR 濃度の上昇は, 以後の血圧上昇 ${ }^{10} 户$妊娠糖尿病発症 ${ }^{11}$ と関連することを確認した。また,本態性高血圧患者において, 血中可溶性 (P) RR 濃度 は，腎内 RAS の指標である尿中アンジオテンシ ノーゲン排泄量と関連を示し，年齢・血圧・糖代謝 と独立してeGFR (estimated glomerular filtration rate：推算糸球体濾過量）と有意な負の相関を示す

Fig. 5 Scattergrams showing the relationship between estimated glomerular filtration rate (eGFR) and serum soluble (pro)renin receptor [s(P)RR] level Open circles, patients with essential hypertension; closed circles, normotensive subjects.

ことを報告した $(\text { Fig. } 5)^{12)}$ 。血中可溶性 $(\mathrm{P}) \mathrm{RR}$ 濃度 は種々の病態において, 臟器障害を反映したり, 機能障害発症を予測する可能性が考えられる，血中可溶性 (P) RR 濃度は, 降圧治療における治療効果判定・治療方針の決定において有用である可能性が考 えられ，今後のさらなる検討が期待される。

## その他：高血圧領域における新規治療法

現在, 新しい作用機序による降圧薬［中性エンド ペプチダーゼ（neutral endopeptidase : NEP）阻害薬, アンジオテンシン II 2 型受容体刺激薬, アルドス テロン合成阻害薬など]が開発され, その有用性に ついての検討が行われている。 さらに, SNA 抑制を 目的としたデバイス治療（腎除神経術，頸動脈洞動脈圧受容体刺激療法), 高血圧ワクチン, 遺伝子解析 を利用したテーラーメイドメディシンといった高血圧に対する画期的な新しい治療法の開発も進められ ている。これらの治療法が臨床応用され, 降圧治療 の質が向上することが期待される.

$
\text { おわりに }
$

高血圧に関してこれまでに得られてきた基礎的・臨床的知見についてレビューし, 我々の検討内容に ついて解説した。これまで数多くの降圧薬が開発・臨床応用され，降圧治療は目まぐるしい発展を遂げ てきた. しかし, 降圧治療中にも関わらず，臟器障害の進展を阻止することができない症例も数多く存在し，降圧治療の治療効果は未だ不十分と言わざる を得ない，高血圧の成因に関する知見が増し，有効 な治療法・検査法が開発され，高血圧患者のQOL や予後がさらに改善されることが期待される。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Shimamoto K, Ando K, Fujita $T$ et al: The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2014). Hypertens Res 37 (4): 253-390, 2014
2) Morimoto S, Sasaki S, Itoh H et al: Sympathetic activation and contribution of genetic factors in hypertension with neurovascular compression of the rostral ventrolateral medulla. J Hypertens 17 (11): 1577-1582, 1999

3) Morimoto S, Sasaki S, Miki S et al: Pulsatile compression of the rostral ventrolateral medulla in hypertension. Hypertension 29 (1 Pt 2): 514-518, 1997

4) Sasaki S, Tanda S, Hatta T et al: Neurovascular decompression of the rostral ventrolateral medulla decreases blood pressure and sympathetic nerve activity in patients with refractory hypertension. J Clin Hypertens 13 (11): 818-820, 2011

5) Morimoto S, Cassell MD, Beltz TG et al: Elevated blood pressure in transgenic mice with brainspecific expression of human angiotensinogen driven by the glial fibrillary acidic protein promoter. Circ Res 89 (4): 365-372, 2001

6) Sakuma T, Morimoto S, Aota Y et al: Efficacy of clonidine in patients with essential hypertension with neurovascular contact of the rostral ventrolateral medulla. Hypertens Res 33 (6): 633-637, 2010

7) Aota Y, Morimoto S, Sakuma T et al: Efficacy of an L- and N-type calcium channel blocker in hypertensive patients with neurovascular compression of the rostral ventrolateral medulla. Hypertens Res 32 (8): 700-705, 2009

8) Nguyen G, Delarue F, Burckle C et al: Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 109 (11): 1417-1427, 2002

9) Cousin C, Bracquart D, Contrepas A et al: Soluble form of the (pro)renin receptor generated by intracellular cleavage by furin is secreted in plasma. Hypertension 53 (6): 1077-1082, 2009

10) Watanabe N, Bokuda K, Fujiwara T et al: Soluble (pro)renin receptor and blood pressure during pregnancy: a prospective cohort study. Hypertension 60 (5): 1250-1256, 2012

11) Watanabe N, Morimoto S, Fujiwara $T$ et al: Prediction of gestational diabetes mellitus by soluble (pro)renin receptor during the first trimester. J Clin Endocrinol Metab 98 (6): 2528-2535, 2013

12) Morimoto S, Ando T, Niiyama $M$ et al: Serum soluble (pro)renin receptor levels in patients with essential hypertension. Hypertens Res 37: 642-648, 2014

循環系の基礎と臨床一掲載予定一


# 非外傷性脾破裂で発症したマントル細胞リンパ腫（blastoid variant）の 1 例

(受理 平成 29 年 9 月 29 日)
## A Case of Spontaneous Splenic Rupture in a Patient with Mantle Cell Lymphoma Blastoid Variant \\ Chihiro ASANO ${ ^{1}$, Shouko KODAMA ${ }^{1}$, Noriko ISONO ${ }^{1}$, Shunsuke ONIZAWA ${ }^{2}$, Kenzo HIROSHIMA ${ }^{3}$ and Michihiko MASUDA ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Hematology, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center \\ ${ }^{2}$ Department of Surgery, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center \\ ${ }^{3}$ Department of Pathology, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center}

Spontaneous splenic rupture in lymphoproliferative disease is very rare. Herein, we report a case involving a 50-year-old man diagnosed with mantle cell lymphoma-blastoid variant who experienced spontaneous splenic rupture. The patient underwent splenectomy and recovered without incident. At first histological examination of the spleen suspected chronic lymphocytic leukemia. About one month after splenectomy multiple lymphadenopathy developed. A lymph node biopsy resulted mantle cell lymphoma-blastoid variant. He received R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone), hyper-CVAD/MA chemotherapy (hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin and dexamethasone alternating with methotrexate and cytarabine), and ICE therapy (ifosfamide, carboplatin, and etoposide). However despite intensive chemotherapies, the disease became refractory, and the patient died 5 months after initiating chemotherapy. We discuss a case of high-grade lymphoproliferative disease with spontaneous splenic rupture treated with splenectomy and chemotherapy.

Key Words: mantle cell lymphoma, blastoid variant, spontaneous splenic rupture

## 緒言

マントル細胞リンパ腫は非ホジキンリンパ腫の中 で予後不良の組織型として知られているが，その中 の blastoid variant は急速な進行により予後絶対不良な亜型である。またリンパ増殖性疾患は脾腫がよ くみられるが, 非外傷性牌破裂は稀な合併症である.今回非外傷性脾破裂で発症したマントル細胞リンパ 腫 blastoid variant を経験したので報告する.

## 症 例

患者: 50 歳, 男性.

主訴：表在リンパ節腫脹.

既往歴：特記事項なし。

Fig. 1 Computed tomography scan showing splenic rupture and intraperitoneal bleeding

Fig. 2 Histological findings of the lymph node

Large abnormal lymphocytes spread in diffuse (Hematoxylin and eosin stain (A) ) and were positive for $\mathrm{CD} 5$ (B) and cyclin D1 (C).

現病歴：当院入院 1 日前の 17 時頃突然の心窩部痛が出現した。症状が持続したため近医救急外来を 受診しCT スキャンで脾破裂と診断され入院となっ た (Fig. 1). 翌日腹痛増強したため当院消化器外科に 転院し, 経過観察となっていた. 当院入院 2 日目腹痛増強, 血圧低下あり, 出血の増強と診断し, 開腹脾臓摘出術を施行した. 脾臓の病理所見では慢性リ ンパ性白血病疑いとされた。その後経過は順調で入院 16 日目に退院となった。翌日血液内科を初診し,慢性リンパ性白血病として経過観察を行うことと なった。当科初診後約 2 週間で頸部, 腋窩, 鼠径リ ンパ節腫脹が出現した. 頸部リンパ節生検を施行し,細顆粒状の核クロマチンを有する大型の異型細胞 が濔漫性に増殖しており，免疫染色では CD5, cyclin D1 陽性でマントル細胞リンパ腫 blastoid vari- ant, mantle cell lymphoma international prognostic index (MIPI) : intermediate risk と診断された (Fig. 2). 染色体は正常核型であった. 以前の脾臓の標本 を再検討すると同様の細胞が認められた。化学療法目的に当科第 1 回目入院となった.

入院時現症 : 血圧, 体温等バイタルに異常はなし.表在リンパ節では顎下 $\phi 1.5 \mathrm{~cm}, 2$ 個, 左腋窩 $\phi 4 \mathrm{~cm}$,左鼠径 $3 \times 8 \mathrm{~cm}$ を触知した. 眼球結膜に黄染なく,眼瞼結膜に貧血なし. 胸腹部に異常所見はなかった。

入院時検査所見 : 白血球 $7,890 / \mu \mathrm{l}, \mathrm{Hb} 10.8 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$,血小板 25.2 万 $/ \mu$ と軽度貧血を認め, LDH $251 \mathrm{U} / l$, sIL-2R 5,350 U/l と上昇していた.

臨床経過：入院 2 日目にCHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone)療法 1 コース目を施行し, 腫瘍崩壊を考慮して

Fig. 3 Clinical course and treatment CHOP, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone; Hyper-CVAD/MA, hyper-fractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin and dexamethasone alternating with methotrexate and cytarabine; ICE, ifosfamide, carboplatin, and etoposide; sIL-2R, soluble interleukin-2 receptor.

Table 1 Laboratory findings at the time of diagnosis

入院 5 日目にリツキシマブを投与した。一旦リンパ 節腫脹は改善傾向になったが, 入院 15 日目より発熱，リンパ節腫脹の増悪を認めた。骨髄抑制からの 回復を確認し，入院 26 日目に Hyper-CVAD/MA (hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin and dexamethasone alternating with methotrexate and cytarabine）療法 1 コース目を施行した. 同時に投与していたリツキシマブはイン フュージョンリアクションで中止となった. 入院 52 日目より Hyper-CVAD/MA 療法 2 コース目を施行 した. 入院 63 日目より口蓋扁桃, 顎下, 願下, 頸部,腋窩リンパ節腫脹の増大を認めた. 入院 75 日目より Hyper-CVAD/MA 療法 3 コース目を施行した。入院 101 日目頃より頸部リンパ節腫脹の増大を認める とともにsIL-2R の上昇を認め, 原疾患は Hyper$\mathrm{CVAD} / \mathrm{MA}$ 療法に抵抗性と考え, 同種造血幹細胞移植を予定して移植までの病勢コントロール目的で ICE (ifosfamide, carboplatin, and etoposide) 療法 1コース目を施行した(Fig. 3)。入院 114 日目に呼吸困難感が出現し，CT スキャンで舌骨上部のリンパ 節腫大による気道閉塞があり気管切開を行った. 気管切開後も胸腹水貯留による呼吸状態の悪化が進行乙，入院 134 日目永眠.

## 考 察

マントル細胞リンパ腫はリンパ滤胞のマントル層 を構成する B 細胞由来の腫瘍で, 免疫組織学的には
$\mathrm{CD} 5$, cyclin D1 が陽性である. マントル細胞リンパ 腫の組織学的亜型は aggressive variantsである blastoid, pleomorphic タイプと古典型である small cell タイプに分類される1). blastoid variant は緎細な 核クロマチンを有する N/C 比の高い類円形細胞形態を呈している。一方 small cell タイプは小型から 中型で細胞形態は均質で細胞質にそしく変形した核 を持ち, 胚中心細胞に類似している. マントル細胞 リンパ腫は非ホジキンリンパ腫の中では予後不良群 で知られているが，治療への反応も悪く生存期間中央値は古典型の 35～70 か月に比べて blastoid variant は 11 か月と予後絶対不良である ${ }^{2)}$.

造血器腫瘍において脾腫はよくみられる所見であ るが, 非外傷性脾破裂は稀な合併症である. Lunning らのリンパ増殖性腫瘍に合併した非外傷性脾破裂 21 例の報告では, 急性リンパ性白血病 8 例, 慢性リ ンパ性白血病 3 例, 濾胞性リンパ腫 3 例などととも に, マントル細胞リンパ腫 blastoid variant が報告さ れているア゙.リリパ増殖性腫瘍では巨大脾腫をきたす 有毛細胞白血病や慢性リンパ性白血病などが知られ ているが非外傷性脾破裂はかなり稀な合併症である と考えられる。リンパ増殖性疾患における非外傷性脾破裂は脾臟の大きさだけではなく増殖速度の速さ が大きく関与していると言われており，その点から 考慮するとaggressive variantsである blastoid variant はリスクが高いと考えられる. blastoid variant の非外傷性脾破裂の報告は 9 例みられ，本症例 は我が国では 2 例目の症例である ${ }^{4) \sim 122}$.

マントル細胞リンパ腫の予後予測モデルとして MIPI が発表されており, 年齢, 全身状態 (PS), LDH, WBC により計算され, 予後が 3 群に層別化されて いる ${ }^{13}$. 本症例は急激な進行にも関わらず，MIPI では intermediate risk 群に分類された. 当初病理で は脾藏標本が, CD5, CD20 陽性から慢性リンパ性白血病と診断されていたが，非外傷性䫌破裂を起こし たことから急速な進行を特徴とするマントル細胞リ ンパ腫 blastoid variant の可能性を検討すべきで あったと考えられる。

## 結 論

非外傷性脾破裂を起こすリンパ増殖性疾患は稀だ が, マントル細胞リンパ腫 blastoid variant など高悪性度の疾患も考慮して治療へ反映させることが必要 と考えられる。開示すべき利益相反はない。

$
\text { 文 献 }
$

1) Tiemann M, Schrader C, Klapper W et al: Histopathology, cell proliferation, indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from European MCL Network. Br J Haematol 131 (1): 29-38, 2005

2) Weisenburger DD, Vose JM, Greiner TC et al: Mantle cell lymphoma. A clinicopathologic study of 68 cases from the Nebraska Lymphoma Study Group. Am J Hematol 64: 190-1196, 2000

3) Lunning MA, Stetler-Stevenson M, Silberstein PT et al: Spontaneous (pathological) splenic rupture in blastic variant of mantle cell lymphoma: a case report and literature review. Clin Lymphoma 3 (2): $117-120,2002$

4) Oinonen R, Franssila K, Elonen E: Spontaneous splenic rupture in two patients with blastoid variant of mantle cell lymphoma. Ann Hematol 74 (1): 33-35, 1997

5) Dunphy CH, Hancock JC, Rodriguez JJ et al: Blastic mantle cell leukemia: a previously ungescribed form. J Clin Lab Anal 13 (3): 112-115, 1999

6) Foran JM, Rohatiner AZ, Cunningham D et al: European phase 2 study of rituximab (chimeric anti-CD20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 18 (2): 317-324, 2000

7) Stickland AH, Marsden KA, McArdle J et al: Pathologic splenic rupture as the presentation of mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 41 (1-2): 197201, 2001

8) Mason KD, Juneja SK: Spontaneous rupture of the spleen as the presenting feature of the blastoid variant of mantle cell lymphoma. Clin Lab Haematol 25 (4): 263-265, 2003

9) Zieren J, Paul M, Scharfenberg M et al: The spontaneous splenic rupture as first manifestation of mantle cell lymphoma, adangerous rarity. Am J Emerg Med 22 (7): 629-631, 2004

10) Gennai A, Basili G, Lorenzetti L et al: Spontaneous rupture of the spleen in non-Hodkin lymphoma: a case report. Chir Ital 60 (5): 739-744, 2008 [in Italian]

11) Tan CB, Rajan D, Majeed S et al: Pathologic Rupture of the Spleen in Mantle-Cell-Type NonHodgkin's Lymphoma. Case Rep Med 2012: 351275, 2012. doi: 10.1155/2012/351275 Publiched online (accessed on Oct 5, 2017)

12）前田 (阪上) 由可子, 田中康博, 木場悠介ほか：突然の脾破裂で発症したマントル細胞リンパ腫. 臨血. 57 : 1018-1025, 2016

13) Hoster E, Dreyling M, Klapper W et al: A new prognostic index (MIPI) for patients with advancedstage mantle cell lymphoma. Blood 111 (2): 558-565, 2008


# PPI，ヨクイニン併用経口治療が著効した広範囲食道乳頭腫の 1 例
イムス三芳総合病院外科
フクダ 福田 千フミ・文・長谷川正治・岡本 史樹
(受理 平成 29 年 3 月 3 日)
A Case of an Extensive Esophagus Papilloma Treated Effectively with PPI and Coix Seed
Chifumi FUKUDA, Masaharu HASEGAWA and Fumiki OKAMOTO
IMS Miyoshi General Hospital

The patient was an 80-year-old woman. Upper gastrointestinal endoscopy showed an esophageal squamous papilloma, involving up to one-third of the circumference of the esophagus and ranging from the lower esophagus to the cardia. The patient was administered a proton pump inhibitor (PPI) and Coix seed orally to reduce the lesion size and reflux esophagitis. Biannual upper gastrointestinal endoscopy showed that the esophageal squamous papilloma had markedly shrunk, and 21 months after initiation of treatment, the lesion had disappeared. Our search of Japanese literature yielded no previous reports on the treatment effects of oral PPI and Coix seed for esophageal squamous papilloma. We consider this case as important because we successfully followed up the patient after treatment.

Key Words: esophagus papilloma, coix seed
## 緒言

食道乳頭腫は，食道良性腫瘍の中で比較的頻度が 高い腫瘍である。無症状であることが多く, 経過観察でよいとされるが，増大傾向のものや出血を繰り 返すものは内視鏡治療の適応となることがある 1 . 今回下部食道に多発し，最大で食道 $1 / 3$ 周にわたる乳頭腫に対し proton pump inhibitor (PPI) とヨクイニ ン内服が著効し，内視鏡で病変縮小の経過観察しえ た症例を経験した。医学誌 Webで検索しうる限り，過去に報告もなく示唆に富む症例と考えられたので 報告する。

## 症 例

患者 : 80 歳, 女性

主訴：胃部不快感。

既往歴：特になし。

現病歴：数週前より主訴出現し，近医を受診し，上部消化管内視鏡検査を施行された。下部食道から噴門部にかけての腫瘍を認め，治療の依頼でイムス 三芳総合病院紹介受診となった.

現症：身体所見に特記すべきことなし.

血液生化学所見 : WBC $7,900 / \mu \mathrm{l}, \quad \mathrm{Hb} 14.7 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, TP $7.4 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, Alb $4.8 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$ 他異常所見なし.

上部消化管内視鏡所見：食道胃接合部左側中心 $1 / 3$ 周の絨毛状の隆起を認め, 一部発赤調の部分も 観察された(Fig. 1). その口側 $3 \mathrm{~cm}, 5 \mathrm{~cm}$ の部位に 顆粒状の小隆起あり, いずれも乳頭腫と診断した。下部食道に小潰瘍の多発あり, 逆流性食道炎 Grade A の所見であった (Fig. 2). 主病変より 2 か所，お よびその口側の病変より 2 か所に対し生検を行った.

病理組織検査所見：papilloma proliferation of non-atypical squamous epithelium (Fig. 3) 生検 4 個とも同様な所見であった.

治療および経過：腫瘍増大に伴い出血などが予測 されたが，病変は広範囲であり内視鏡治療により，

Fig. 1 Endoscopic image of the esophagogastric junction before treatment. Esophageal papilloma was present in over one-third of the lap of the left side.

Fig. 2 Endoscopic image of the lower esophagus before treatment. There was the frequent occurrence of small ulcers in the lower esophagus.

狭窄などの合併症の可能性が危惧された。まずは腫瘍の縮小を図るためヒトパピローマウイルス (human papillomavirus：HPV）への効果を期待できる ヨクイニン（ヨクイニンは水いぼの治療に使われる 漢方薬であり HPVへの効果が期待された) $18 \mathrm{~g} /$ dayの内服を開始した。ヨクイニンと同時に逆流性食道炎の治療としてラベプラゾールナトリウム 20 $\mathrm{mg} /$ day 内服を開始した. 3 か月後の上部消化管内視鏡検查で乳頭腫病変は著明に縮小した (Fig. 4). 同処方を継続し， 1 年 2 か月後の上部内視鏡検査では さらに縮小 (Fig. 5), 1 年 9 か月後の内視鏡検査では 病変は完全に消失しており (Fig. 6), 瘢痕化した部位 からの生検でも papilloma は検出されなかった.

Fig. 3 Papilloma proliferation of non-atypical squamous epithelium: low power field $\times 40$ (a) and $\times 400$ (b).

## 考 察

食道良性腫瘍は稀であり，頻度は上部消化管内視鏡施行例の $0.3 \%$ との報告がある ${ }^{11}$. 乳頭腫はそのう ち 8 \%程度と言われている. 肉眼的には無茎性ない し有茎性の隆起を形成し, 表面は穎粒状あるいは平滑で白色調を呈する，組織学的には重層扁平上皮の 乳頭増殖からなり, 細胞異型を認めることは稀であ $る^{1)}$. 有村 ら ${ }^{2}$ は 16 例の乳頭腫の内視鏡像の検討を行 い Type I〜Type IV までに分類している. 自験例は Type IVに分類されると考えられた。

成因は胃食道逆流などの慢性刺激によると考えら れているとの報告がある1). PPI 内服により縮小した 食道乳頭腫の報告は 3 例あり, PPI 内服後, 吉田ら3) は 3 か月, 有馬ら ${ }^{4}$ は 2 か月で, 吉田ら゙ 小した症例を報告している. 自験例も初回の症状と,内視鏡所見では逆流性食道炎を合併しており，発生時の胃酸逆流の関与が疑われた. 文献的には症状の ない場合は経過観察でよく, 出血などの症状がある 場合は内視鏡下粘膜切除の適応とある ${ }^{6}$ が, 病変が大 きくなればなるほど出血の機会は増えると考えら れ，大きい病変に対する切除は高侵襲ともなる。侵

Fig. 4 Endoscopic image of the esophagogastric junction 3 months after the start of treatment. The lesion had reduced.

Fig. 5 Endoscopic image of the esophagogastric junction 14 months after the start of treatment. The lesion had further reduced.

襲なく腫瘍の縮小を図る治療法は有意義と考えられ る. HPV に関しては 1982 年に Syrjänen ら7が蛍光抗体法により乳頭腫の生検組織内に HPV 抗体を確認したことから HPV も食道乳頭腫の病因の 1 つと してあげられるようになった。しかしながら，本邦 の報告ではその感染率は低率であり，因果関係は疑 わしいとされている ${ }^{899}$. 自験例に対する HPV 検索 は行われなかったが, 検討すべきであったと考える。自験例では PPI と同時に皮膚科領域で HPV が原因 とされる尋常性疣贅に有効との報告がみられる ${ }^{10 \sim 12)}$ ヨクイニンを併用することにより，確実に病変は縮小し，やがて治瘉した。ヨクイニンはイネ科ジュズ ダマ属のハトムギの種子を除いた成熟種子を乾燥し たもので，成分としては澱粉 $52 \%$, タンパク質 18

Fig. 6 Endoscopic image of the esophagogastric junction 21 months after the start of treatment. The lesion had disappeared.

$\%$, 脂肪酸 $7 \%$ (構成脂肪酸: palmitic acid, sutearic acid, cis-8-actadecenoic acid), 多糖 ( coixan $\mathrm{A} \sim \mathrm{C}$ ), ステロールの他に, 特殊成分として, coixenolide （Formuie）を $0.25 \%$ 含むことが知られている ${ }^{13}$. ヨ クイニンの薬理学的機序が多角的に検討され, 丹羽 ら ${ }^{14}$ はヨクイニンが好中球の産生する活性酸素を抑制し, 好中球, リンパ球の細胞膜の methyltransferase, phospholipase A2 活 性, prostaglandin E2 分泌を有意に抑制し，ウイルス性疫贅の治癒に向か わせると考えられるとしている. また, 神崎ら ${ }^{15}$ はヨ クイニン投与により末梢血中の $\mathrm{NK}$ 活性が上昇し たと報告している。その他にも，ヨクイニンの免疫賦活化による, 抗腫瘍作用や抗炎症作用が認められ

頭腫に対するヨクイニンの投与経験や効果の報告は ない．PPIのみの処方で縮小傾向となった症例は あったが，完治した報告はなく，ヨクイニンを併用 することで免疫賦活化が起こり，乳頭腫の治瘉に関与したことが推測された。自験例では副作用なく長期投与が可能であったが，ヨクイニンの副作用とし て, じんましん, 発疹, 胃部不快感, 下痌などの皮虐症状や消化管症状が挙げられるため, 注意深く観察する必要があると考えられた.

## 結 語

最大で食道 $1 / 3$ 周にわたる乳頭腫に対し PPI と ヨクイニンの併用が著効し, 1 年 9 か月で完治した 症例を経験し，その縮小形態を内視鏡により観察可能であった.

開示すべき利益相反状態はない

## 文献

1）幕内博康，島田英雄，千野 修ほか：まれな食道良性腫瘍および腫瘍様病変まれな食道良性腫瘍お よび腫瘍様病変の分類と頻度. 胃と腸 43 :255266, 2008

2）有村明彦, 吉田茂昭，山口 肇ほか：食道乳頭腫の 内視鏡的, 臨床病理学的検討. Prog Dig Endosc $27: 88-91,1985$

3）吉田 操, 葉梨智子，山口達郎ほか：逆流性食道炎分類・診断・治療逆流性食道炎に随伴した食道扁平上皮 papilloma の 1 例. 胃と腸 34 : 10331036, 1999

4）有馬美和子，多田正弘，相田順子：まれな食道良性腫瘍および腫瘍様病変 食道乳頭腫の 2 切除例. 胃 と腸 $43: 305-309,2008$

5）吉田有輝, 富永健司, 佐藤浩一郎ほか：プロトンポ ンプインヒビターによる改善が示唆された食道乳頭腫を伴う Schatzki 輪の 1 例. Prog Dig Endosc

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6）堀川洋平, 大高道郎, 神万里夫ほか：内視鏡で診る 消化器の実践診断学 食道の病変 良性食道腫瘍,腫瘍，食道がんなど。綜合臨 54 : 3184-3190, 2005

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8）山際裕史，大西信行，寺田紀彦ほか：食道の Squamous papilloma の臨床と病理. 消化器科 23 : 572-577, 1996

9）加塚 希, 三坂亮一, 横山奈穂子ほか：食道乳頭腫
の内視鏡的および臨床病理学的検討. Prog Dig Endosc 67 (2): 26-29, 2005

10）山田 実, 入交敏勝, 手塚 正ほか：尋常性疵贅お よび青年性扁平疵贅に対するヨクイニンエキス錠 の治験. 漢方研究 $120: 134-136,1965$

11）山田義貴, 今岡千治, 出来尾哲ほか: 青年性扁平疵贅および尋常性疵贅に対するヨクイニンの有用性 の検討. 西日皮 55 : 106-111, 1993

12）神崎 保: 青年扁平疮贅に著効を奏したヨクイニ ンエキス錠の内服療法．新薬と臨 41：894-897, 1992

13） Tian Rui-Hua, Dirng Yi, 野原稔弘ほか：ヨク药仁 の脂質成分研究. Natural Med 51 : 177-185, 1997

14）丹羽靭負, 宮地良樹, 今村貞夫ほか：ヨクイニンの 薬理作用機序の検討一活性酸素及び白血球細胞膜 リン脂質酵素活性に及ぼす影響一. 皮紀 81 ：321331, 1986

15）神崎 保, 溝口志真子: 健常人, 悪性黑色腫および 成人 $\mathrm{T}$ 細胞白血病患者に対するヨクイニンの効果一NK 活性と INF- $\gamma$ の変動一. 西日皮 66 : 490493, 2004

16）鈴木里芳, 徳田春邦, 鈴木信孝ほか：ハトムギの抗腫瘍ならびに抗炎症作用に関する検討. 日補完代替医療会誌 $10 ： 78-85,2013$

17） 清水利朗, 佐野千晶, 赤木竜也ほか：マウス腹腔マ クロファージの mycobacterium avium complex に 対する in vivo 抗菌活性に及ぼす麻黄附子細辛湯, ヨクイニンの影響。結核 74:661-666,1999

18）中川浩一：ヨクイニン内服が著効を示した尋常性疵贅の 1 例. 新薬と臨 $44: 2067-2071,1995$


# 第 82 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン 『都市型がん医療連携を担う人材の実践的教育』の成果」Part 2

（1）医学物理士・がん専門放射線治療技師養成の取り組み（その 2）

東京女子医科大学における医学物理士養成の取り組み
## ${ ^{1}$ 東京女子医科大学大学院医学研究科放射線腫瘍学 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学大学院医学研究科医学物理分野}

驾菬澤久美寻 ${ }^{1}$ ・䠓尾 禎治 ${ }^{2}$

（受理 平成 29 年 4 月 12 日）

## The 82nd Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University Symposium "Promotion Plan for the Platform of Human Resource Development for Cancer by Tokyo Oncology Professionals: Practical Education of Human Resources in Urban Cancer Medical Collaboration” Part 2

(1) Efforts towards Educational Training of Medical Physicists and Radiotherapy Technologists, Part (2) Educational Projects of Medical Physicists at Tokyo Women's Medical University

\author{
Kumiko KARASAWA ${ }^{1}$ and Teiji NISHIO ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Radiation Oncology, Graduate School of Medicine, Tokyo Women's Medical University \\ ${ }^{2}$ Department of Medical Physics, Graduate School of Medicine, Tokyo Women's Medical University
}

Medical physicists form an indispensable part of human resource working with radiation oncologist to perform advanced radiotherapy. The author K. Karasawa, who, as a radiation oncologist, recognized the importance of education and training medical physicists, was appointed as the chairperson of the Department of Radiation Oncology at our University in April, 2015. She has also been appointed as one of the coordinators of the cancer professionals training program. The first educational course of the cancer professionals training program, initiated in June 2015 for science and engineering students, was an intensive course in "The introduction of medicine for medical physics". Subsequently, a second intensive course "Science/engineering subjects supplementary course" was introduced for students and alumni radiation technicians. Professor Karasawa has involved assistant professors working in the Department of Radiation Oncology and specializing in medical physics in her efforts towards medical physics education. In the FY 2016, it will be possible to introduce four more intensive educational courses thanks to the cancer professionals training program subsidy that will be used for maintaining the equipment required for the training purposes. In November 2016, the Medical Physics Department of the Graduate School of Medicine was established by Professor Nishio.

Key Words: medical physics education, medical physicist training

## はじめに

医学物理士とは，放射線診療（放射線診断，核医学, 放射線治療, 放射線保健など)の現場において,放射線診療の物理工学的な内容を担保する職種であ る。放射線診療の中でも放射線治療は，一歩間違え ば死に至るような大線量を, 必要とする病巣に正確 に照射することを目的にしている. 扱う疾病の $99 \%$ は悪性腫瘍であり, 治療の失敗による病気の進行が 致死的な結果を招くこともあり, 高度な品質管理が 必要とされる。近年, 放射線治療の進歩により, そ の治療装置や技術の品質保証および管理の項目は,旧来より一層複雑化している．治療装置や技術の品質保証および管理の業務は幅広い領域で多岐に渡つ ており，それらの業務を専任で行い管理の中心的役割を担う医学物理士が必要である。また，放射線治療の物理工学的進歩には, 医学物理学の研究開発が 重要で，大学や研究所においては革新的な医学物理学研究および開発, 研究者の育成を主体的に実施す る医学物理士も必要である.

欧米においては，大学の放射線腫瘍学分野には，医師の教授とともに医学物理学を専門とする教授が 在籍して教育に当たっているのが通常である。わが 国では，第I期がんプロフェッショナル養成プラン でがん放射線治療に携わる医学物理士の養成が謳わ れたことを契機に，大学院で医学物理士コースの整備が進み，筆者らが理事を務めている一般財団法人医学物理士認定機構が認定する医学物理教育コース は平成 29 年 3 月現在 19 の大学に設置されている.但し, それらのコースは, 放射線腫瘍学分野や放射線技術学分野の大学院の中に設置されたコースであ り, 分野自体が「医学物理学」を専攻するものでは なかった。

本学では, 学長, 研究科委員会メンバー, 関係各所のご理解を得て, 国内初の医学物理学の専門分野 を創設し, 臨床現場や教育現場, 研究施設で活躍で きる医学物理士の養成を目指している。 また, 医療者や学生に対する医学物理学に関するインテンシブ コースを開講し, 医学物理学に関する知識の普及に 務めている.

本稿では，分野創設の経緯とその教育内容を紹介 する.

## 医学物理教育開始の経緯

放射線腫瘍医としてかねてから放射線治療におけ る医学物理士の重要性を認識しその養成を行ってき た唐澤が平成 27 年 4 月に本学の放射線腫瘍学分野
を担当することとなり，大学院における医学物理分野の創設を目指し，学内でのご理解を得るための活動を行った. 同時に, 放射線腫瘍学講座内に医学物理学を専門とする助教を採用し, 医学物理教育の準備を開始した。また, 広く医学物理学の魅力を広報 したいと考え, 先端生命医科学研究所で共同大学院教育の実績のある早稲田大学理工学術院に働きかけ を行った. 幸いに, 医学物理分野の研究テーマを持っ ている教授のご協力を得ることができ, 早稲田大学 の学生に対する医学物理学を紹介する講義を行うこ とができた.

また，がんプロフェッショナル養成基盤推進プラ ン（以下がんプロと略称）のコーデイネーターの一人に任命され，がんプロにて医学物理士養成に対す る取り組みを開始した。

がんプロでの最初の取り組みは, 平成 27 年 6 月か らの早稲田大学などの理工系学生に対する「医学物理のための医学入門」のがんプロインテンシブコー スの開講であった. 続いて，がんプロ連携校である 駒澤大学の大学院生など診療放射線技師の資格を有 する学生, 卒業生を対象とするインテンシブ「理工系科目補習コース」を開講した。

平成 28 年度には, がんプロ補助金で教育設備が整備されたことより「蛍光ガラス線量計による線量測定の基礎」,「ラジオクロミックフィルムによる線量測定の基礎」,「IROC 国外第三者校正のための講習会」,「放射線治療の線量管理業務の実務」のインテン シブコースを開講することができた。

平成 28 年には大学院医学研究科医学物理学分野 が設置許可され, 担当教授の選考が行われ, 教授着任により分野として開講した。

## 大学院医学研究科内科学専攻医学物理学分野の 教育内容

本大学院分野の教育目標は, 革新的高精度放射線治療法, 装置および機器などの研究開発を通して,建学の精神である最良の医療を実践する知識・技能 を修め高い人格を陶治した世界の医学物理学分野の 研究開発を牽引する医学物理研究者・医学物理士を 養成することである。

カリキュラムは, 医学物理学研究教育者および医療現場での医学物理士に必要な基礎学問の知識を幅広く学び，また，実際の医療現場を経験することで ニーズを見極める能力を身に付けることを目標に構築された. さらに, 習得した知識と経験から知恵を 生み出す力を様々な医学物理学研究を通して身に付

けることができるよう，研究にも力を入れている。

さらに, 医学物理士認定機構のガイドラインに準拠したシラバスに沿った教育を実施することで，医学物理士認定機構による学生の医学物理士認定と教育課程の医学物理コース認定取得を目指している.

本コースに在籍する学生は, 筑波大学 e-learning クラウドの視聴が可能であり, 他大学のがんに関す る講義も受講でき, 豊富な学習教材により自己学習 も可能となっている.

平成 28 年 11 月に医学物理学分野担当の西尾教授 が就任し, 平成 29 年度は 3 名の入学が予定されてい る.

## インテンシブコースによる医学物理教育

インテンシブコースとは, 医療従事者, 学部学生,他学院生などに対する短期の講習会である．大学院教育の開始に先駆けて開講し, 2 年間で 6 種類, 8 回の短期集中教育コースを実施した。

## 1. 医学物理のための医学入門

理工系学生あるいは出身者で, 将来の進路として 医学物理士を考えている人のための, 医学物理学や 医学とはどのような学問領域かをわかりやすく解説 する入門編のコースである。講義日程は 5 日（90 分 $\times 10$ コマ) とした. 理工系の人材が大学院医学物理分野に関心を持つための導入ともなると考えた。講義内容は以下のごとくである.

(1)医学物理士とはどのような職業か

(2)医学, 医療，病院とはどのような領域か（病院見学を含む)

(3)医学物理に必要な人体解剖

(4)医学物理に必要な人体生理と病理

(5)放射線診断学入門

(6)核医学入門

(7)放射線腫瘍学入門

(8)放射線とその影響(放射線生物学，被ばく医療)

(9)各部位のがんとその医療

(10)医の倫理，まとめ

講師は, 放射線腫瘍学講座, 画像診断学・核医学講座の教員で, 平成 27,28 年度に開講し, 平成 27 年度は 34 人, 平成 28 年度は 10 人の計 44 人を養成 した。

## 2. 医学物理士を目指す方のための理工系科目補習コース

保健学科系学生あるいは出身者で, 将来の進路と して医学物理士を考えている人のための, 基礎物理学, 物理数学, 放射線物理学などの学習を助ける補習コースである。講義日程は 5 日（90 分× 10 コマ） とした. 講義内容は以下のごとくである.

(1)物理数学・統計：フーリエ変換, ラプラス変換,統計（ポアソン分布）

(2)放射線基礎物理学 : 物理学基礎, 原子核物理,特殊相対論

(3)放射線と物質の相互作用: 光子・荷電粒子と物質の相互作用

(4)放射線の計測 (1): シンチレータ，PMT ほか

(5)放射線の計測 (2): 半導体検出器, 電子回路, データ処理

(6)放射線治療物理学 (1)：放射線治療装置・放射線治療照射法

(7)放射線治療物理学 (2) : 治療計画, 線量計算了 ルゴリズム, $\mathrm{QA} / \mathrm{QC}$ ほか

(8)放射線診断物理学: $\mathrm{X}$ 線発生装置・撮影機,

CT/US/MRI の原理

(9)核医学物理学: 不安定核, RI 製造, $\gamma$ カメラ,

CT/PET の画像構成

(10)放射線防護・医療法

講師は, 早稲田大学, 放射線医学総合研究所の外部講師と放射線腫瘍学講座の教員で, 平成 27 年度, 28 年度に開講し, 平成 27 年度は 42 人, 平成 28 年度 は 31 人の計 73 人を養成した.

## 3. 蛍光ガラス線量計による線量測定の基礎講習会

蛍光ガラス線量計はラジオフォトルミネッセンス （RPL）を利用した積算型の固形線量計で, 繰り返し 読み取りが可能で, 安定性が高いという優れた特徵 を持っている. 医用原子力技術研究振興財団の治療用出力線量の第三者評価の測定事業にも使われてお り, 最近は, 国際原子力機関 (IAEA) も線量評価ツー ルとして取り入れている。この講習では, 放射線治療の現場で有用性の高い蛍光ガラス線量計の取り扱 いの基礎を学び, 臨床使用のみならず研究ツールと しての応用を目指した。

対象者は，医学物理士，診療放射線技師，放射線腫瘍医とし， 1 日（5 時間）の講習を行った.

講師には, 蛍光ガラス線量計取り扱いの第一人者 で, IAEA がガラス線量計を線量測定に取り入れた 際の指導も行っている放射線医学総合研究所の水野秀之先生を招聘し, 平成 28 年度に開講し 12 人を養成した。

4. ラジオクロミックフィルムによる線量測定の 基礎講習会

ラジオクロミックフィルムは，放射線により発色 する物質が添加されたプラスチックフィルムで, 現像が必要ない, 繰り返し読み取りが可能という特徴 を有する. 高感度でエネルギー応答に優れ, 明室下 で管理でき，容易に切断でき，汎用スキャナで手軽 に 2 次元の線量分布が得られる使いやすい線量測定 ツールである．任意の角度で使用できることから，定位照射や強度変調放射線治療の線量評価にも応用 するなど, その利用範囲は増加している. しかし取 り扱いに慣れていないと, 正確な線量評価が難しい 側面もあり，基本的な取り扱いと使用手技をマス ターするための講習を行った。

対象者は, 医学物理士, 診療放射線技師, 放射線腫瘍医とし， 1 日（5時間）の講習を行った。

講師は, 藤田保健衛生大学よりこの分野の 1 人者 の林直樹先生を招聘し, 平成 28 年度に開講し 14 人 を養成した（Fig.1）。

Fig. 1 Radiochromic film dosimetry workshop.

## 5. 国外第三者校正のための講習会

第三者による線量校正は, 放射線治療の線量確認 に極めて重要な役割を持つが, 米国の Imaging and Radiation Oncology Core (IROC) Houston Quality Assurance Center が世界的に最も歴史が長く権威 がある第三者による線量校正センターである．日本 においてはこのIROCのシステムを踏襲して平成 19 年度より医用原子力技術研究振興財団が第三者評価サービスを開始しているが, X 線だけの取り扱 いで電子線の校正評価を受けられないなどまだ不十分な点がある. 本講習会では日本の関係者が誰でも 気軽に IROC の第三者評価が受けられるように受診方法を解説した。

対象者は, 医学物理士, 診療放射線技師, 放射線腫瘍医とし, 1 日（5 時間）の講習を行った.

講師には, IROC の第三者評価の経験が深い, がん 感染症センター都立駒込病院の古谷智久先生を招聘 L, IROCへの申达みのやり方から実際の照射や返送, 結果の評価など, IROC 第三者評価が受けられる ように実務講習をしていただいた. 平成 28 年度に開講し 8 人を養成した (Fig. 2).

## 6. 放射線治療の線量管理業務の実務講習会

コースの目的：放射線治療技術の高度化により多 くの患者へ高精度放射線治療が提供可能になり, 以前にも増して医療現場における放射線治療の品質保証・管理 $(\mathrm{QA} / \mathrm{QC})$ 業務が重要視されている. そこ で, QA/QC 業務について再認識するための講義と 線量管理業務支援ツールおよび治療計画装置を用い た実習を実施した。

対象者は, 医学物理士, 診療放射線技師, 放射線腫瘍医とし, 1 日（7 時間）の講習を行った。

講師は, 広島がん高精度放射線治療センター 医学物理士長の小澤修一先生と本学大学院医学研究科医学物理学分野教授の西尾禎治が担当し, 平成 28

Fig. 2 Third party Imaging and Radiation Oncology Core (IROC) dose calibration workshop.
年度に開講し 31 人を養成した。

## 課題と今後の展望

東京女子医科大学大学院医学研究科に医学物理分野の設立が承認されたのは平成 28 年度で, 平成 29 年度より教育・研究が本格的に始動している.

医学物理学・放射線腫瘍学のインテンシブコース において，着実に人材養成を行った実績をもとに，

第 2 期がんプロの補助期間終了である平成 29 年度以降も引き続き放射線治療に携わる高度な人材養成
を行っていく。

また, 東京女子医科大学の放射線腫竭学講座およ び大学院医学物理分野が主導し早稲田大学・放射線医学総合研究所との粒子線治療分野における共同研究事業がはじまり, 大学院生の研究テーマとして多 くの魅力的課題が用意されている.

開示すべき利益相反状態はない.


# 循環系の基礎と臨床
## （4）骨転移ニッチによるがんの骨転移と骨病変

東京女子医科大学医学部薬理学教室

瀧田 守暞梘

（受理 平成 29 年 6 月 13 日）

Circulatory System: Basic and Clinical Research (4) Bone Metastatic Niches Regulate Both Bone Metastasis and Bone Lesion in Cancer Morichika TAKITA

Department of Pharmacology, Tokyo Women's Medical University

Cancer is the primary cause of deaths in Japan. Both cancer metastasis and relapse are the major issues, which have not been overcome until now. Cancer cells preferentially metastasize from the primary tumor to the distant target organs. Especially, carcinomas originating from the breast and prostate preferentially metastasize to the bone. However, the mechanism underlying bone-tropic metastasis has been unclear for long time. In recent years, metastatic niches, which are microenvironments that support both metastasis and relapse of cancer, are proposed. These niches are formed before or after the arrival of cancer cells to the distant target organs. In this review, I focus on the bone metastatic niche and introduce the mechanisms underlying bone-tropic metastasis induced by the bone metastatic niche regulators. In the pre-metastatic phase, primary tumor-derived premetastatic niche regulators, such as receptor tyrosine kinase MET and lysyl oxidase, can induce the premetastatic niche to support metastatic growth of cancer in the bone. However, post-metastatic niche regulators, such as VCAM-1, TGF- $\beta$, PGE 2 , IL-6, and periostin, were produced after the arrival of a minor population of cancer cells, such as cancer stem cells, and supported tumor dormancy, relapse, and bone lesions. Taken together, the bone-tropic metastasis may be accomplished by the cell-to-cell interaction between cancer cells and host cells forming the bone metastatic niche through the bone metastatic niche regulators. In the future, development of novel molecular medicines targeting the bone metastatic niche regulators would be desirable to prevent the formation of metastatic niches in the bone.

Key Words: bone metastasis, bone metastatic niche, tumor dormancy, bone lesions

## はじめに

近年，ヒト臨床のがん患者において，がんの転移 と再発が予後不良につながることが問題となってい る。これまでに，がんの遠隔臟器への転移を説明す る 2 つ古典的な仮説が提唱されてきた. 1889 年に
Paget はがん細胞を種子 (seed)，転移標的の遠隔藏器をがん細胞の増殖に適した肥沃な土裹（soil）に見立てる， seed and soil theory (環境適応仮説)を提唱 した11. 骨転移には seed and soil theory がよく適合 する。なぜなら，骨基質にはトランスフォーミング
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部薬理学教室

E-mail: mtakita@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.87.4_81

Copyright (C) 2017 Society of Tokyo Women's Medical University
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増殖因子一 $-\beta$ (TGF- $\beta$ ) やインスリン様増殖因子-I （IGF-I）が豊富に含まれており，これら因子は骨にお けるがん細胞の増殖を支持するからである2). 一方 で, 1928 年に Ewing は, がんの転移は標的臟器の血流量に正比例して起こり易いとする, hemodynamic theory（血流依存仮説）を提唱した3)。骨転移には hemodynamic theory は適合しない. なぜなら, 骨に おける血流量は軟組織におけるそれと比べ，著しく 少なく，本仮説では骨転移を説明できないからであ る. 近年, seed and soil theory を支持する仮説の一 つとして，がんの転移と再発の双方を支持する微小環境としての転移ニッチの概念が提唱された。本総説では，骨転移ニッチに焦点を絞り，骨転移ニッチ 調節因子により制御されるがんの骨転移指向性とそ の機構について紹介する。

## 1. 転移ニッチの概念

1978 年に Schofield は造血幹細胞を維持できる特別な微小環境を想定し，幹細胞ニッチの概念を提唱 しだ. 現在ではこの概念は播種性腫瘍細胞の生存や 増殖を支持する微小環境としての転移ニッチにまで 拡大している ${ }^{5)}$ がんの肺転移を例に挙げると，転移 ニッチは播種性腫瘍細胞が転移標的臟器到達前に予 め形成されている場合（転移前ニッチ）と播種性腫瘍細胞が転移標的臟器到着後に形成される場合（転移後ニッチ)の 2 つが存在する (Fig. 1) ${ }^{6}$. 転移前ニッ チの場合, 播種性腫瘍細胞が転移標的臓器に到着す るよりも先に転移前ニッチ調節因子が原発腫瘍から 産生され, 内分泌で作用して, 骨髄由来細胞が転移標的臟器に動員され, 播種性腫瘍細胞の生着や増殖 に適した転移前土壌が形成される。一方, 転移後ニッ チの場合は播種性腫瘍細胞が転移標的臟器に到着し た後で転移後ニッチ調節因子が産生され，自己分泌 または傍分泌により作用して，播種性腫瘍細胞の生存や増殖に適した転移後土壌が形成される。

## 2. がんの骨転移

乳がんや前立腺がんは極めて高率で骨転移するこ とが知られている゙．がんの骨転移に伴い，骨病変が 形成されるが，骨病変には主として溶骨型と造骨型 が存在する. 骨転移が進行すると骨関連事象として,高カルシウム血症, 慢性骨疼痛, 病的骨折などの合併症が引き起こされ，これら合併症により患者にお ける生活の質が著しく低下することが問題となって いる.

## 3. 骨における幹細胞ニッチ

近年，造血と骨代謝の双方を制御する主要な細胞種と分子が同定されつつある。骨髄には骨芽細胞性 ニッチと血管周囲性ニッチの 2 つの主要なニッチが 存在し, これらニッチは共に, 自己複製能と多分化能を有する造血幹細胞と間葉系幹細胞によって構成 される。造血幹細胞は免疫担当細胞を含むすべての 血球系細胞に分化できる。一方，間葉系幹細胞は骨芽細胞，脂肪細胞，軟骨細胞，筋芽細胞，線維芽細胞などの間葉系細胞へと分化できる。骨芽細胞性 ニッチでは, 骨髄腔の内腔表面に存在するアンジオ ポエチン-1（angiopoietin-1：Ang-1）+の骨芽細胞に Tie $2^{+}$の造血幹細胞が接着すると, Ang-1-Tie2 シグ ナル軸により, 造血幹細胞の細胞周期が静止期の $\mathrm{G}_{0}$ に保たれる8).したがって，造血幹細胞は主として骨芽細胞性ニッチに存在するものと考えられてきた。一方，近年になり，造血幹細胞の細胞周期は完全に 停止した $\mathrm{G}_{0}$ ではなく, ゆっくりと進行しており, そ の主要な存在場所は血管内皮細胞や細網細胞 (CXCL12-abandant reticular cells：CAR)，間葉系幹細胞によって構成される血管周囲性ニッチである ことが主張されている ${ }^{9100}$.

## 4. がんの増殖と骨転移における骨芽細胞性ニッ チの関与

がんの骨転移に骨芽細胞性ニッチが関与する例と して，ヒト前立腺がん細胞やヒト乳がん細胞が骨芽細胞性ニッチの造血幹細胞と直接的に競合して骨芽細胞や間葉系幹細胞へ接着することで骨転移が促進 されることが報告されている11122.

最近, 初期の骨転移巣の形成を調べることが出来 るマウスの骨転移系が開発された ${ }^{13)}$. 本モデルはが 几細胞をマウスの心臟内に移入して骨転移させる従来の骨転移モデルとは異なり，ルシフェラーゼを発現するヒト乳がん細胞をマウスの外腸骨動脈内に移入することによって作製され，がん細胞を選択的に マウスの後肢に転移させることが可能となった. が し細胞由来の発光シグナルは外腸骨動脈内への移入直後から観察され, 肉眼的な骨病変は移入後 27 日に おいて観察出来た。ヒト乳がん MCF-7 細胞をヒト 間葉系幹細胞と共に外腸骨動脈内に移入すると，骨病変は MCF-7 細胞単独で移入した場合より早く,移入後 10 日で形成された.この骨転移ニッチ相互作用の作用機序として, 乳がん細胞由来の E-カドへリ ンと骨芽細胞由来の $\mathrm{N}$-カドヘリンとのへテロな細胞接着により，転移性乳がん細胞における mTOR (mammalian target of rapamycin)/Akt 経路を介し た生存シグナルが活性化されることが示された. さ

## A. Premetastatic niche B. Post-metastatic niche

Fig. 1 The concept of pre-metastatic and post-metastatic niche ${ }^{6}$ The metastatic niches are divided into (A) pre-metastatic niche, and (B) post-metastatic niche. In the pre-metastatic niche, primary tumor-produced pre-metastatic niche regulators recruit bone marrow-derived cells (BMDC) to the secondary target organ, i.e., the lung, before arrival of disseminated tumor cells (DTC) in an endocrine manner, and a suitable microenvironment for the metastatic growth of DTC is pre-formed. However, in the postmetastatic niche, the post-metastatic niche regulators are produced in the secondary target organ, i.e., the lung, after arrival of DTC in an autocrine or a paracrine manner, and a suitable microenvironment for metastatic growth, dormancy, and relapse of DTC is postformed.

らに, マウス乳がん $4 \mathrm{~T} 1.2$ 細胞を Balb/c マウスの乳腺脂肪体に同所性移植する自然転移モデルにおい て，抗 E-カドへリン中和抗体あるいは $\mathrm{mTOR}$ 阻害薬 Torin 1 の投与により, 原発巣での腫瘍増殖と肺転移は影響されないにも関わらず，骨転移のみ選択的に抑制されることが示された。これらの知見は骨芽細胞性ニッチが骨転移指向性がん細胞の骨転移と 転移巣での増殖の双方を支持することを示唆してい る.

## 5. 骨における転移前ニッチ

転移前ニッチは肺のみならず，骨においても形成 される. Lyden らは高転移性のマウス悪性黒色腫 B16-F10 細胞由来のエクソソームに含有される受容体チロシンキナーゼ MET が原発腫瘍から骨髄前駆細胞へ水平伝播されることにより，がんの肺転移の みならず，骨転移も光進することを明らかとしだ.高転移性の B16-F10 細胞由来のエクソソームでは 内包される総 MET とリン酸化 MET のタンパク発
現量の双方が低転移性の B16-F1 細胞由来のエクソ ソームに比べ，立進していた。骨髄由来細胞とメラ ノーマ細胞の双方の肺への集簇の程度はこれらエク ソソームを移入したマウスにおける MET の発現レ ベルと相関していた. B16-F10 細胞由来のエクソ ソームはまた転移前肺における血管透過性を立進さ せると共に，骨髄前駆細胞を c-Kit ${ }^{+} / \mathrm{Tie}^{+} / \mathrm{Met}^{+}$を 特徴とする provasculogenic な表現系へと教育し た. 膜輸送とエクソソーム形成の調節因子である Rab27A ${ }^{15}$ をRNA干渉によりノックダウンした B16-F10shRab25A や SK-Mel-28shRab27A を移入 したマウスではエクソソーム放出や教育された骨髄由来細胞の肺への集簇ならびに原発腫瘍の増殖と肺転移のいずれもが減少することが明らかとなった. さらにLyden らはメラノーマ患者の循環血中のエ クソソームのタンパク質解析により，メラノーマに 特異的なエクソソームの特徴として, TYRP2 (tyrosinase-related protein 2), VLA4 (very late antigen), HSP70 (heat shock protein 70), HSP90アイ ソフォーム，METが含まれることを同定した。

原発腫瘍内の微小環境は低酸素条件下であるた め, 原発巣の乳がん細胞は低酸素誘導性の可溶性因子を分泌して，がん細胞が転移標的の骨に到達する 前に，溶骨性骨病変を形成する可能性がある. Erler らは乳がん細胞由来の低酸素分泌物の包括的定量解析により,リシルオキシダーゼ (lysyl oxidase: LOX）が骨転移指向性と再発に有意に相関すること を明らかにした ${ }^{16)}$. LOX は IV 型コラーゲンの架橋形成に必須の酵素であり，CD11b+骨髄由来細胞は IV 型コラーゲンに接着できる. 低酸素下の原発腫瘍 において乳がん細胞から LOX が分泌されると，血流を介して全身性に転移先の骨に運ばれ，破骨細胞分化因子 (receptor activator of NF-кB ligand: RANKL) に依存しない, NFATc1 (nuclear factor activated T cells cytoplasmic 1）誘導性の経路で転移前の溶骨性骨病変を形成し, その後で乳がんの骨転移と骨内増殖が充進する。 エストロゲン受容体 (estrogen receptor：ER) 陰性 $\left(\mathrm{ER}^{-}\right)$のマウス乳が ん 4T1Luc 細胞を BALB/c マウスに心臟移入して 作製したがんの骨転移モデルに，抗 LOX 中和抗体 あるいはゾレドロネートを投与すると，乳がんの骨転移と骨破壊の双方が効果的に抑制された。これら の知見より，がん細胞由来のエクソソームに内包さ れる MET や LOX は骨転移前ニッチの調節因子と して, 骨指向性がん細胞の骨転移と転移巣での増殖
の双方に寄与すると考えられる。

## 6. 骨転移指向性がん細胞の休眠・再発と悪循環 による骨病変の進行

骨芽細胞性ニッチががんの骨転移と増殖の双方を 支持する一方で, 血管周囲性ニッチは乳がん細胞の 休眠状態での維持に関与する． Bissell らは休眠状態 の乳がん播種性腫瘍細胞が肺, 骨髄, 脳の微小血管 に沿って存在することを明らかにし，血管内皮細胞由来のトロンボスポンジン-1 (thrombospondin-1 : TSP-1）が乳がん細胞の休眠状態での維持に関与す ることを見出した ${ }^{17)}$. さらに, 新生血管の出芽した血管内皮 Tip 細胞の出現と血管内皮 Tip 細胞からの ペリオスチンおよび活性型 TGF- $\beta_{1}$ の産生により，乳がん播種性腫瘍細胞の休眠状態の解除とそれに続 く再活性化と転移性増殖が引き起こされることを明 らかとした。

Massagué らは $\mathrm{ER}^{-} か つ \mathrm{Src}^{+}$の乳がん患者にお いて, Srcチロシンキナーゼ活性の程度が晚発性の 骨転移の再発に相関することや Src 活性が転移性乳 がん細胞の骨髄での生存に必須であることを示し た ${ }^{18}$. さらに Src 活性は CXCL12 (chemokine C-XC motif ligand 12)-CXCR4 (chemokine C-X-C motif receptor 4）軸を介した Akt シグナル伝達経路を活性化するだけでなく, 乳がん細胞に TRAIL（TNFrelated apoptosis-inducing ligand）誘導性のアポ トーシスに対する抵抗性を賦与することを明らかと した.

Kang らは乳がん患者において VCAM-1（vascular cell adhesion molecule-1）の高発現が初期の骨転移の再発に有意に相関することを示しだ ${ }^{19)}$.さらに， NF-кB シグナル経路の活性化により, 乳がん細胞に おけるVCAM-1 発現が誘導され，VCAM-1+乳がん 細胞の細胞膜近傍への VLA-4 破骨細胞前駆細胞の 集簇が充進して, RANKL-RANK シグナル伝達経路 による破骨細胞形成と骨吸収の立進が引き起こされ ることを見出した，乳がん細胞の溶骨性骨病変と骨内増殖は乳がん細胞, 破骨細胞前駆細胞, 活性化破骨細胞の 3 者によって構成される悪循環ループの形成によって進展すると考えられる。他の悪循環ル一 プの例として, 同グループは骨基質に含まれる TGF- $\beta$ が骨破壊により放出され，乳がん細胞におい て Notchリガンド Jagged1 を誘導し, Jagged1 は骨芽細胞からの IL-6 分泌を刺激することにより, 腫瘍増殖を促進するだけでなく, RANKL-RANK シグナ ル伝達経路によって誘導される破骨細胞性骨吸収を

Fig. 2 Mechanisms underlying metastatic growth of the bone-tropic breast cancer cells and osteolysis induced by formation of the vicious cycles in the secondary bone ${ }^{6}$ Cell-to-cell interaction between VCAM-1+ bone-tropic breast cancer cells and VLA- $4^{+}$ osteoclast precursors activates the survival signal through the phosphoinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathway in breast cancer cells, while differentiates into osteoclasts from osteoclast precursors through RANKL-RANK signaling to promote osteolysis. When osteolysis due to bone metastasis of cancer is advanced, TGF- $\beta$ is released from the bone matrix that promotes cell growth and induces Jaggedl expression in the bone-tropic breast cancer cells. Host osteoblasts expressing Notch recognize Jagged1 expressed on the bone-tropic breast cancer cells to secrete IL-6 from osteoblasts, and then IL-6 induces not only cell growth in the bone-tropic breast cancer cells, but also RANKL expression in osteoblasts to promote differentiation of osteoclast precursors into osteoclasts. CCL2 produced by bone-tropic breast cancer cells acts on CCR2 expressed on the osteoclast precursors to promote osteoclastic bone resorption through RANKL-RANK signaling. The bone post-metastatic niche contributes in formation of vicious cycles, such as that of breast cancer cell growth and osteolysis, to develop bone lesions.

立進することを見出している20).さらに，ヒト乳がん MDA-MB-231 細胞の骨転移指向性亜株である SCP28 細胞においてCCL2 (chemokine C-C motif ligand 2)を過剩発現させると骨転移が方進すると共 に CCR2 (chemokine C-C motif receptor 2)+破骨細胞前駆細胞における RANKL-RANK シグナル伝達経路の活性化による破骨細胞性骨吸収により骨破壊 が進行することが報告されている21).これらの知見 は乳がん細胞の骨転移と骨転移巣における悪循環 ループの形成による骨破壊の双方に骨転移ニッチ調節因子が寄与することを示している (Fig. 2) ${ }^{6}$.

## 7. 悪性黒色腫により誘導されるがんの転移性増殖と骨破壊における宿主のプロスタグランジン $\mathrm{E}_{2}-$ EP4 自己分泌シグナルの役割

がん細胞と宿主の間質細胞との細胞間相互作用は がんの骨転移と骨破壊の双方において重要な役割を 果たす。著者らはこれまでに宿主骨芽細胞由来のア
ラキドン酸代謝産物であるプロスタグランジン $\mathrm{E}_{2}$ (prostaglandin $\mathrm{E}_{2}: \mathrm{PGE}_{2}$ ) が骨転移指向性がん細胞 の骨転移と骨破壊の双方に重要であることを報告し てきた22) 244. 著者らは Massagué らの方法25に倣い， (1)ワス B16メラノーマ細胞を C57BL/6 系マウス に心臟移入して骨転移させ, (2)転移骨からがん細胞 を回収してin vitroで培養する，(1)(2)のサイクルを 複数回繰り返す, いわゆる, in vivo selection 法によ り高骨転移指向性亜株 (本稿ではB16-BM とす る）を樹立した．B16-BM 細胞を C57BL/6 系マウス の左心室内に移入すると 12 日目に主として大腿骨 の遠位部拈よび脛骨近位部にメラニン由来の黒色の 転移結節が観察でき, 宿主骨芽細胞由来の $\mathrm{PGE}_{2}$ 産生増加に伴う破骨細胞形成と骨吸収の元進により，

大腿骨の骨密度が対照マウスに比べ，著しく低下す $る^{23}$. 著者らは B16-BM 細胞の心臟移入による骨転移系を用いた解析により，PGE 受容体 EP1～EP4

Fig. 3 Mechanisms underlying systemic metastases, metastatic growth, and osteolysis induced by autocrine $\mathrm{PGE}_{2}$-EP4 signaling in host osteoblasts in contact with bone-tropic melanoma cells ${ }^{6}{ }^{25}$ The autocrine $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP} 4$ signaling in host osteoblasts is involved in the post-metastatic niche formed by the bone-tropic melanoma cells. (A) In the soft tissue, the bone-tropic melanoma cell-to-cell contact promotes not only systemic metastases, but also subcutaneous tumor growth through mPGES-1-mediated $\mathrm{PGE}_{2}$ production, and its autocrine $\mathrm{PGE}_{2}$-EP4 signaling enhances angiogenesis via VEGF-A and bFGF production in the stromal fibroblasts. (B) In the hard tissue, the bone-tropic melanoma cell-tocell contact induces RANKL expression in host osteoblasts and its autocrine PGE $_{2}$-EP4 signaling promotes RANKL-dependent osteoclastic bone resorption and bone metastasis.

のうち EP4 アンタゴニスト（ONO-AE-208）の経口投与により，がんの骨転移と骨破壊の双方が抑制さ れることを見出した. In vitro 実験系において，固定 した B16-BM 細胞への直接接着により，骨芽細胞に おける $\mathrm{PGE}_{2}$ 自己分泌シグナルが活性化され，骨芽細胞の RANKL 発現が立進され, 骨芽細胞と骨髄細胞の共存培養系では破骨細胞形成が亢進されるが， RANKL 依存性の破骨細胞形成は ONO-AE-208の 添加による $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP} 4$ シグナル経路の遮断により破骨細胞形成は完全に抑制された。したがって，がん の骨転移と骨破壊における ONO-AE-208の抑制効果は B16-BM 細胞と直接接着した宿主骨芽細胞に おける $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP} 4$ シグナルの遮断による RANKL 依存性の破骨細胞形成の抑制に起因することが示唆さ れた23.
B16-BM 細胞は心臓移入すると主として骨に転移 するが，尾静脈から移入した場合は血行性に全身に 運ばれ, 骨だけでなく肺, 肝臓, 腎臓にも転移巣が 形成される．著者らは B16-BM 細胞の尾静脈移入に よる全身転移系を用い, 膜型 PGE 合成酵素-1 （mPGES-1）の遺伝子欠損マウス（mPGES-1KO）を 用いた解析を行った. その結果, mPGES-1KO では大腿骨, 肺, 肝臓, 腎藏への転移の程度がいずれも野生型マウス（WT）に比べ, 減弱していた ${ }^{26)}$.mPGES-1 は PGE 合成の最終段階を担う酵素であり,上流の酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2( cyclooxygenase-2 : COX-2）と機能連関して細胞膜リン脂質から遊離し たアラキドン酸を $\mathrm{PGE}_{2}$ と変換する. 特に, 炎症性骨疾患 ${ }^{27)}$ や悪性腫瘍形成 ${ }^{28}$ のような病的条件下では COX-2-mPGES-1 の発現が六進して, 一過性の PGE $_{2}$

Table 1 Comparison between the host cells forming the bone metastatic niche and the bone metastatic niche regulators in the pre-metastatic and the post-metastatic phases

の過剩産生が起こる。B16-BM 細胞の尾静脈移入に よる全身転移モデルを作製したところ，mPGES$1 \mathrm{KO}$ では WT に比べ，がんの骨転移と骨破壊の双方が抑制された。その作用機序として mPGES-1KO では WT に比べ，宿主骨芽細胞からの $\mathrm{PGE}_{2}$ 産生が 著しく減弱しており, RANKL 依存性の破骨細胞形

収のみならず，腫瘍血管新生も促進する。著者らは B16-BM 細胞をマウスの皮下に移入する皮下腫瘍形成系において，mPGES-1KO ではWT に比べ，宿主間質の線維芽細胞からの $\mathrm{PGE}_{2}$ 産生が減弱してお り, それに伴う腫瘍血管新生の減弱により, 皮下腫瘍の形成が著しく遅延することを見出した26). さら に, B16-BM 細胞の全身転移系に PGE 受容体 EP1 EP4のアンタゴニストを投与すると，EP4アンタゴ ニスト (ONO-AE-208)のみが B16-BM 細胞の骨転移 と肺転移の双方を抑制することを見出した. In vitro 培養系において, WT 由来の皮虐線維芽細胞は血管内皮細胞増殖因子-A（vascular endothelial growth factor-A：VEGF-A）や塩基性線維芽細胞増殖因子 （basic fibroblast growth factor：bFGF）を産生して おり, これら因子は $\mathrm{PGE}_{2}$ 処理によりいずれも産生 が立進し, PGE 受容体 EP1 EP4 のアンタゴニスト の添加を行うと, EP4アンタゴニスト (ONO-AE208) が $\mathrm{PGE}_{2}$ による VEGF-A 産生充進を最も抑制で きた ${ }^{26}$. さらに, B16-BM 細胞の皮下移入による皮下腫瘍形成系において, EP4 遺伝子欠損マウス （EP4KO）ではWT に比べ，宿主の間質線維芽細胞 からの VEGF-A 産生の低下に起因した腫瘍血管新生の減弱により, がんの皮下腫瘍形成も著しく遅延 していた。これらの知見は骨転移指向性のメラノー マ細胞に直接接着した宿主の間質細胞（硬組織の骨
では骨芽細胞，軟組織の肺，肝臓，腎蔵，皮䖉では 線維芽細胞）において誘導される $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP4}$ 自己分泌シグナルが転移後ニッチ調節因子として, 溶骨性骨転移のみならず，軟組織を含む全身性転移と腫瘍血管新生を伴う転移性増殖にも中心的な役割を果た すことを示唆している (Fig.3) ${ }^{6}$.

## おわりに

本稿で紹介した，がんの骨転移指向性を決定する 骨転移ニッチ調節因子と宿主の骨転移ニッチ構成細胞の一覧を Table 1 に示した. がんの骨転移指向性 は, がん細胞と宿主の骨転移ニッチ構成細胞との細胞間相互作用とそれを媒介する骨転移ニッチ調節因子の作用により，決定されると考えられる，骨転移 ニッチ調節因子は転移前においてがんの骨転移と骨内増殖を制御するだけでなく，転移後においても休眠状態や再活性化による再発ならびに悪循環ループ の形成による骨病変の進展をも制御する。今後は，転移前と転移後の双方におけるがんの骨転移ニッチ 調節因子を標的とする新規の分子標的薬の開発が急務であり，これらの新規薬剤による効果的な骨転移 の阻止が望まれる。特に，宿主の間質細胞における $\mathrm{PGE}_{2}$-EP4 自己分泌シグナルを遮断する $\mathrm{EP} 4$ アンタ ゴニストは，がんの骨転移と骨破壊のみならず，全身性転移と血管新生を伴う転移性増殖にも有効な新規薬剤として臨床応用が期待される。

開示すべき利益相反状態はない.

文 献

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循環系の基礎と臨床一掲載予定一