# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」
上部消化管悪性疾患に対するロボット支援手術の現状

藤田医科大学総合消化器外科
宇山 一的
（受理 2020 年 12 月 18 日）
## The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery" Current Status of Robot-Assisted Surgery for Upper Gastrointestinal Malignancies

## Ichiro Uyama \\ Department of Surgery, Fujita Health University, Aichi, Japan
}

Robot-assisted surgery for upper gastrointestinal malignancies has been covered by insurance since 2018 and the number of operations has risen rapidly since then. Unlike gastrectomy, reports on robot-assisted esophageal malignant tumor surgeries are scarce; however, it is expected that local complications will be reduced by these robot-assisted surgeries compared to that seen with conventional thoracoscopic surgery. Compared to conventional laparoscopic surgery, robot-assisted gastrectomy requires longer surgery time and higher medical costs; however, the learning curve is shorter and the incidence of postoperative complications, mainly local complications are reduced. Long-term outcomes need to be estimated.

Keywords: robotic surgery, gastric cancer, esophageal cancer

## はじめに

ロボット支援内視鏡手術は日本を含め世界中で増加傾向にある. 現在世界で最も利用されている手術支援ロボットは, Intuitive Surgical 社の da Vinci Surgical System ${ }^{\circledR}$ (DVSS）であり，すでに世界では 4,000 台以上の DVSS が，本邦では 2018 年 4 月時点 で 300 台以上が導入されている。世界的にDVSS が主に使用されている領域は前立腺癌をはじめとす る骨盤内臓器を対象とした疾患であり，本邦でもほ
かの領域に先駆けて 2012 年に前立腺全摘術におけ るロボット支援手術が保険適用となり普及が進ん た。その一方で消化器外科領域では普及が遅れてい たが，2018 年度 4 月の保険収載の改定により，従来 の内視鏡外科手術と同じ保険点数ではあるものの,胸腔鏡下食道悪性腫瘍手術，腹腔鏡下胃悪性腫瘍手術（幽門側胃切除・噴門側胃切除・胃全摘）などを 含む 8 領域 12 術式が新たにカバーされた. 保険収載以降，本邦における消化器外科領域のロボット支援

Corresponding Author: 宇山一朗 $\bar{T} 470-1192$ 愛知県豊明市沓掛町田楽ヶ窪 1-98 藤田医科大学総合消化器外科学 iuyama@mac.com doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_109

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Condition of the operators doing robot-assisted surgery in the upper gastrointestinal field.

術者および助手は, da Vinci Surgical System 製造販売会社の定めるトレーニングコースを受講し，ロボッ 卜支援下内視鏡手術の certification を取得していること。

○コンソール医師は, 消化器外科専門医および日本内視鏡外科学会が定める技術認定取得医であること。た だし，内視鏡外科技術認定取得前であっても，消化器外科専門医は，消化器外科領域のロボット手術 20 例の助手経験があれば，ロボット支援手術認定プロクターの指導のもと，手術を施行することができる.

—食道領域においては, 該当術式の内視鏡手術の 5 例以上の執刀経験を有すること。さらに，日本食道学会 が認定する食道外科専門医の指導のもとに行うこと。

胃領域においては，各該当術式の内視鏡手術（腹腔鏡手術）の 20 例以上の執刀経験を有すること。

Excerpt from reference 1.

下手術が急速に普及してきているが，急速な普及に 伴う医療事故の増加を防止するための抑止力とし て, 現状では保険認可されるためには術者基準，施設基準が設けられている1) (Table 1). 本稿では, 上部消化管（食道・胃）におけるロボット支援下手術の 現状につき解説する。

## 上部消化管悪性腫瘍に対する ロボット支援下手術の利点・欠点

現在の胸腔鏡ならびに腹腔鏡手術は, 開胸・開腹手術と比べて小さな傷で行うことができ, 術後疼痛 の軽減が期待される. さらには, カメラ技術の進歩 にともなう拡大視効果, 気胸・気腹による止血効果 などの恩恵もあり，低侵襲かつ精繖な手術が行える ようになってきた. しかしながら，直線的な鉗子操作やポート位置の制約などによる動作制限により，

開胸・開腹手術と比較して自在な展開が難しくなる こと, 縫合・結紮手技の難度が高いこと，手振れな どに伴い精緻な操作が困難となりうることなどが挙 げられ，これらによってラーニングカーブが長くな るといわれている2). DVSS は，鮮明なハイビジョン $3 \mathrm{D}$ 画像と 10 倍までの拡大視, 針子の多関節機能,手振れ防止機能, モーションスケール機能などを有 するため, 従来の内視鏡外科手術の技術的欠点を補 うことができ, より直感的な内視鏡外科手術操作を 可能とし, 精緻かつ臟器愛護的な手技の実践が可能 になると期待されている3). DVSS のもう一つの特徵 として, 術者が実際に操作する surgeon console, 患者側に取り付けられて術者の動きを術野で再現する patient cart, エネルギーの供給や画像の出力を行う vision cart からなっており, 患者側に取り付けられ たロボットを surgeon console に座った術者が遠隔操作を行うことにある.これにより, ergonomic に設計された console で座りながらリラックスした状態 で手術ができ，外科医に優しい環境といえる。患者 の傷の大きさや手術手順等には大きな違いはない が，患者側の術野に参加している助手が鉗子の交換
を行うため，DVSS を患者にドッキングするロール インや患者から切り離すロールアウトといった作業 が増えるほか，これまでにはなかった，アーム同士 の衝突 (干涉) が問題となりやすい. 患者の作業領域が広い上部消化管領域では, 十分なポート間距離 をとること (one hand, four finger theory)，当科に て提唱している軸理論, 体腔内で画面を縦横に 4 分割して 3 本のアームと助手の針子がそれぞれの領域 に侵入して操作しないようにする “画面 4 分割法” な どを意識した操作を心がけることで干涉回避が容易 となる3).

## 食道悪性腫瘍に対するロボット支援下手術

食道覀性腫瘍手術は, 本邦の National Clinical Database (NCD) によると周術期合併症 $41.9 \%$, 手術関連死亡率 $3.4 \%$ と, 消化器外科手術の中でも最も侵襲の高い手術のひとつである ${ }^{4)}$. 手術件数はここ数年, 年間 $5,000 \sim 6,000$ 例とほぼ横げい傾向にあるが,近年は内視鏡外科手術の割合が増加してきており， 2016 年以降は半分以上が内視鏡外科手術で行われ ている5 . 胸腔鏡手術は開胸手術よりも手術時間が長 くなるものの, 術中出血量, 術後疼痛, 術後呼吸機能など短期成績を改善し回復が早いとされるが, 術後合併症発生率や手術関連死亡率においては差がな $<^{6}$, 胸腔鏡手術の開胸手術に対する優越性は証明さ れていない. 長期予後に関しても十分な検証はなさ れていない. さらには, 本邦の NCD 登録デー夕を用 いた解析では胸腔鏡手術はむしろ開胸手術と比べて 有意に術後合併症が多い結果（胸腔鏡群 $44.3 \%$ vs 開胸群 $40.8 \%, \mathrm{p}=0.016$ )であり ${ }^{4)}$, 少なくとも胸腔鏡手術は技術的困難性が高いと考えられ，克服すべき 課題のひとつである。一方で，ロボット支援下食道悪性腫瘍手術は世界的にみても普及しているとは言 いがたく，ある程度まとまった症例の報告例は少な $い^{7)} .2017$ 年までに 100 例以上の報告があった 5 編 （いずれも retrospective study）を表に提示する (Table 2). 手術時間 381 420 分, 出血量 150 340

Table 2. Short-term outcomes from various studies in robot-assisted esophageal malignant tumor surgery (More than 100 cases).

 & 体位 &  &  &  &  \\

van der Sluis & 2015/オランダ & 108 & 左側臥位 & 381 & 340 & 66 & 5 \\
Park & $2016 /$ 韓国 & 114 & 半腹臥位 & 420 & 209 & $\mathrm{NR}$ & 2.6 \\
Park & 2017/韓国 & 115 & 腹臥位 & NR & NR & NR & 3.5 \\
Salem & 2017/アメリカ & 129 & 左側臥位 & 407 & 150 & 22.5 & 1.6 \\

Quoted from reference 7 .

$\mathrm{ml}$, 合併症率 22.5～66\%, 死亡率 1.5～5\% であっだ. 2015 年に Ruurda らが報告した 16 編 300 例をまと めたsystematic review によると，合併症は肺炎 (6 45\%), 吻合部狭窄 $(10 \sim 68 \%)$, 縫合不全 (4 $35 \%$ ), 心臟合併症 (主に心房細動 5 36\%), 反回神経麻痺（4３5\%), 死亡率（0～6\%）であった8)，以上より，症例数が少ないのはもちろんであるが，術後合併症や死亡率などにおいて改善の余地が残され ており，安全性の高い手技の確立が急務である.

## 当科におけるロボット支援下食道悪性腫瘍手術

当科ではロボットのもつ高い潜在能力に着目し,国内でいち早く 2008 年 12 月に DVSSを導入した. その時点ではロボット支援手術は保険未収載であっ たが，DVSSにより内視鏡外科手術における局所操作性を向上させ，局所合併症を減少させうるという 仮説をもとに，2009年より自費診療下に，胃悪性腫瘍手術とともに, 気胸併用下・腹卧位による食道悪性腫瘍手術に対するロボット支援下手術を開始し， その結果, 従来の内視鏡外科手術と比較して術後反回神経麻疩が有意に減少しだ. 食道切除術は操作範囲が肋骨に覆われた胸腔内でありポート位置に制限 が加わること, かつ操作範囲が上縦隔から下縦隔と 広い範囲に及んでいることなどより，十分なポート 間距離をとって干涉なくスムーズに手術を遂行する ことが課題であったが, 2015 年 5 月によりスリム化 され胸腔内・腹腔内手術への対応が容易となった新機種 DVSS-Xi が販売開始となったことで, 食道癌手術に対するセッティングの問題は大きく改善した. さらに近年では, 神経刺激装置を使用した術中神経刺激モニタリングをロボット手術に取り入れること により, さらなる合併症軽減に向けて取り組んでい る.

## 胃悪性腫瘍に対するロボット支援下手術

腹腔鏡下胃切除 (LG) は近年急速に発展, 普及し てきており, 2014 年の胃癌治療ガイドラインでは早期胃癌に対する日常診療の選択肢のひとつと位置付 けられた ${ }^{10} .2018$ 年は幽門側胃切除と胃全摘を合わ せて約 47,000 例が施行されたが，そのうちの約 3 割が腹腔鏡で行われていた. 幽門側胃切除に限ると,約半分が $\mathrm{LG}$ であった ${ }^{5}$. $\mathrm{LG}$ は, 開腹手術と比較し,手術時間は長くなるものの, 出血量は減少し, 術後疼痛の軽減による早期回復や術後在院日数の短縮な どが期待できる2). その一方で, 合併症に関しては変 わりないといわれている. そして, 鉗子の動作制限 などの技術的限界点もあり, ラーニングカーブが長 いことも課題となっている 2 . ロボット支援下胃切除術（RG）は従来の $L G$ に比べて手術時間が長く, 出血量はほほ同等, 術後在院日数もほぼ同等, リンパ 節郭清個数は同等とされているものが多い（Table 3). 術後合併症については膵液㾇を中心とした局所合併症が RG で減少する, という報告も散見される が，同等と報告している文献が多い2). 手術に関連し た死亡率に差はない. ラーニングカーブは短い可能性が高いが，医療コストは増加する，QOLに関して は十分な検討がなされていないのが現状である2).

## 本邦で実施された先進医療

RGのLGに対する有用性を示すべく, 本邦で 2014 年 10 月から先進医療 B のもと多施設前向き臨床試験を行った. cStage-I/II の胃癌に対する LG 801 例 (当科, 京都大学, 佐賀大学) の術後 30 日以内の Clavien-Dindo 分 類 grade IIIa 以上 9 合併 症 （6.4\%）をヒストリカルコントロール群とし, RG で半減できることを primary endpoint に設定した。 2017 年 1 月で予定症例数 330 例の集積を完了し, 解析の結果 RG での CD grade III 以上の合併症は対象 326 例中 8 例 $(2.45 \%, \mathrm{p}=0.0018)$ であり, primary endpoint は達成された ${ }^{11)}$.この試験はランダム化比較試験（RCT）ではないことに留意する必要がある が， RGの優越性が示唆される結果であると解秋し ている.

Table 3. Comparison between short-term outcomes of robot-assisted gastrectomy (RG), laparoscopic gastrectomy (LG) and open gastrectomy (OG).

 & 研究デザイン &  &  &  &  &  &  \\

Quoted from reference 2.

Table 4. Comparison between short-term outcomes, by propensity-score matching, after the operations of robot-assisted gastrectomy (RG) and laparoscopic gastrectomy (LG) in the Department of Surgery at Fujita Health University.

Quoted from reference 12.

## 当科におけるロボット支援下胃切除手術

当科では上述の通り 2008 年 12 月に DVSSを導入し, 食道手術より先んじて 2009 年 1 月より $\mathrm{RG}$ を開始した. 保険未収載時には自費診療で, 保険診療となってからは胃悪性腫瘍手術の第一選択として $\mathrm{RG}$ を施行し，これまでに 500 例以上を施行してき た. 導入初期の短期成績は, RG は LGに比べて手術時間が長くなり出血量はやや増えたものの, 手術死亡率やリンパ節郭清個数は同等であった。膵液瘻を 中心とした局所合併症が RG で有意に少ない結果 (RG 1.1\% vs LG 9.8\%, p=0.007) であり, 術後在院日数も RG 群で短かっだ². 2009 年〜2019 年の cStageI III までの根治切除例における RG と LGの各群 354 例ずつの Propensity-score matching による解析でも, 術後合併症は RGで有意に少なく, 特に縫合不全, 膵液瘻, 腹腔内膿瘍などの腹腔内感染性合併症が有意に少ない結果（RG 2.5\% vs LG 5.9\%, p= 0.038)であった ${ }^{12}$. 単施設内での検証であるが, 導入時に当科で立てた仮説「RGの局所操作性向上によ り局所合併症が減少する」を証明できたと考える (Table 4). 長期成績においては，2009年～2012 年の導入初期の成績による比較では, 3 年生存率, 3 年無再発生存率, 再発形式のいずれにおいても 2 群間に差を認めなかった ${ }^{13}$. 現在, 蓄積された症例にて さらなる追加解析中である.

## おわりに

ロボット支援手術はこれまでの内視鏡外科手術の 限界点を克服しうる非常に有用なツールであるが，触覚の欠如やアームの干涉, 高コストなどの解決す べき問題点も未だ多い。また，その有用性を支持す るエビデンスが増えてきているもののまだまだ少な いのが現状である。手術支援ロボットの発展ととも に, ロボット手術の有用性, 従来の内視鏡外科手術 との優越性を支持するエビデンスの集積が期待され る.

宇山一朗は, 2020 年に Intuirive Surgical 社よりアド バイザリー料等の資金提供を受けた。

## 文 献

1）日本内視鏡外科学会：ロボット支援手術による学会指針に関して. 2020.http://www.jses.or.jp/ uploads/files/robot/shishin/robot_support_ 20200708.pdf (Accessed December 16, 2020)

2) Shibasaki S, Suda K, Obama K et al: Should robotic gastrectomy become a standard surgical treatment option for gastric cancer? Surg Today 50: 955-965, 2020

3) Suda K, Man-I M, Ishida Y et al: Potential advantages of robotic radical gastrectomy for gastric adenocarcinoma in comparison with conventional laparoscopic approach: A single institutional retrospective comparative cohort study. Surg Endosc 29: 673-685, 2015

4) Takeuchi H, Miyata H, Gotoh M et al: A risk model for esophagectomy using data of 5354 patients included in a Japanese nationwide web-based database. Ann Surg 260: 259-266, 2014

5) Kakeji Y, Takahashi A, Hasegawa H et al: Surgical outcomes in gastroenterological surgery in Japan: Report of the National Clinical Database 20112018. Ann Gastroenterol Surg 4: 250-274, 2020

6) Nagpal K, Ahmed K, Vats A et al: Is minimally invasive surgery beneficial in the management of esophageal cancer? A meta-analysis. Surg Endosc 24: 1621-1629, 2010

7) Nakauchi M, Uyama I, Suda K et al: Robotic surgery for the upper gastrointestinal tract: Current status and future perspectives. Asian J Endosc Surg 10: 354-363, 2017

8) Ruurda JP, van der Sluis PC, van der Horst $S$ et al: Robot-assisted minimally invasive esophagectomy for esophageal cancer: A systematic review. J Surg Oncol 112: 257-265, 2015

9) Suda K, Ishida Y, Kawamura $Y$ et al: Robotassisted thoracoscopic lymphadenectomy along the left recurrent laryngeal nerve for esophageal squamous cell carcinoma in the prone position: technical report and short-term outcomes. World J Surg 36: 1608-1616, 2012

10) Japanese gastric cancer treatment guidelines 2014 (ver. 4). Gastric Cancer 20: 1-19, 2017

11) Uyama I, Suda K, Nakauchi M et al: Clinical advantages of robotic gastrectomy for clinical stage I/II gastric cancer: a multi-institutional prospective single-arm study. Gastric Cancer 22: 377-385, 2019

12) Shibasaki S, Suda K, Nakauchi M et al: Nonrobotic minimally invasive gastrectomy as an independent risk factor for postoperative intraabdominal infectious complications: A single-center, retrospective and propensity score-matched analysis. World J Gastroenterol 26: 1172-1184, 2020

13) Nakauchi M, Suda K, Susumu $S$ et al: Comparison of the long-term outcomes of robotic radical gastrectomy for gastric cancer and conventional laparoscopic approach: a single institutional retrospective cohort study. Surg Endosc 30: 5444-5452, 2016


# 特集 COVID-19
## SARS-CoV-2 の病態生理

\author{
${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部生化学 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学医学部解剖学 (顕微解剖学・形態形成学分野) \\ ナカムラ フミオ イシジ アヤコ
中村 史雄 1 石津 綾子
}

（受理 2021 年 1 月 8 日）

COVID-19 Pandemic

The Pathophysiology of COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) Caused by the Infection of SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2)

\author{
Fumio Nakamura $^{1}$ and Ayako Nakamura-Ishizu ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Biochemistry, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Microscopic Anatomy, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
}

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has a wide range of clinical manifestations, including acute respiratory distress syndrome, severe inflammation, abnormal blood coagulation, and cytokine storm syndrome. SARS-CoV-2 uniquely facilitates its entry and expansion in host cells through the spike protein consisting of S1 (receptor binding domain) and S2 (fusion peptide domain). The S1 binds to angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), the host cell receptor. The cleavage at the boundary of S1 and S2 by Furin protease and subsequent digestion within the S2 by TMPRSS2 activate the S2 fusion peptides, which are necessary for the entry of SARS-CoV-2 into host cells. After infection, SARS-CoV-2 RNA genome encodes viral proteins including structural proteins, RNA polymerases/helicases, and modulators of hostdefense system, which inhibit type I-interferon-related immune signaling and signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) signaling. In contrast, SARS-CoV-2 infection activates the proinflammatory cytokines, such as interleukin 6 (IL-6) and tumor necrosis factor $\alpha$ (TNF $\alpha$ ). In severe cases of COVID-19, these alterations in immune signaling may induce a state of systemic immune dysfunction. Recent studies also revealed the involvement of hematopoietic cells and alteration of cellular metabolic state in COVID-19. We here review the pathogenesis of COVID-19, primarily focusing on the molecular mechanism underlying SARS-CoV2 infection and the resulting immunological and hematological alterations.

Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, ACE2, TMPRSS2, cytokine storm

## はじめに

SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) 感染による COVID-19 (coronavirus disease 2019）の病態生理について，SARS-CoV-2 の感染機構, SARS-CoV-2による宿主細胞側での I 型インターフェロン抑制と炎症性サイトカイン産生 の不均衡, さらに COVID-19 で特徴的な cytokine storm および血液凝固系の異常を概説する。

## SARS-CoV-2 の感染機構

SARS-CoV-2 はコロナウイルス属の一本鎖 RNA +(約 $30,000 \mathrm{bp}$ ) ウイルスである1).このウイルス属 は宿主細胞膜由来のエンベロープを有し，Spike 夕 ンパク質 (S) によるウイルス表面の突起からコロナ ウイルスと命名された. SARS-CoV-2 のウイルスゲ ノムは Spike (S), integral membrane (M), envelope (E), nucleocapsid (N), ORF1ab, ORF3 10 のタンパク質をコードする遺伝子で構成される。 ORF1ab は翻訳後にプロテアーゼで切断され，NSP (non structural protein）1〜16を形成する.この切断には主要プロテアーゼの NSP5 とパパイン様プロ テアーゼ (papain-like protease)のNSP3が関与する.

SARS-CoV-2 の Spike タンパク質が宿主細胞への 結合と融合を担う．宿主細胞の ACE2 (angiotensin converting enzyme 2) が主要な SARS-CoV-2 受容体 として働き，TMPRSS2 プロテアーゼ（transmembrane protease serine 2) が Spike タンパク質のプロ セッシングを行う2). Spike タンパク質は受容体結合領域 (receptor binding domain：RBD) の S1 と膜融合ペプチド (fusion peptide：FP）の S2, 細胞膜貫通領域 (transmembrane：TM) で構成される (Figure 1). $\mathrm{S} 1$ と $\mathrm{S} 2$ の境界，および $\mathrm{FP}$ の直前にそれぞれ Furin, TMPRSS2 プロテアーゼの切断部位が位置す る. SARS-CoV-2 はS1 領域を介して細胞表面の ACE2 に結合する。宿主細胞側の Furinにより Spike タンパク質の $\mathrm{S} 1$ と $\mathrm{S} 2$ 領域が切断される. さ らに TMPRSS2 が FP 直前を切断し S2を $\mathrm{S} 2$ へと 変換する。露出した FP が細胞膜に陥入し膜融合す るため, SARS-CoV-2 内部の RNA やウイルスタン パク質が宿主細胞に移行する。このように細胞膜表面での FP の活性化とウイルス感染には Furin およ び TMPRSS2 による二重消化が必要である。しかし 細胞膜融合が起こらない状況でも細胞表面に結合し たウイルスが内部移行し，エンドソームでシステイ ンプロテアーゼのカテプシン B $\mathrm{L}(\mathrm{CTSB} / \mathrm{L})$ によ
る部分分解を受け, エンドソーム膜と融合してウイ ルス遺伝子を宿主細胞内に放出する機構も存在す る).

宿主側の ACE2 はアンギオテンシン（Ang）の活性型, AngII のペプチド配列（DRVHIYPF）のC 末端 Pheを 1 アミノ酸除去して, Ang (1-7) に転換 して不活性化するエンドペプチダーゼとして機能す る ${ }^{3}$. Ang（1-7）は Mas 受容体に作用し，血管拡張作用, 臟器保護作用を表すと考えられている. ACE 2 はブラジキニン (BK) の分解にも関わる. $\mathrm{ACE}$ で限定分解された Des-Arg9-BKをACE2 はさらに 分解し失活させる ${ }^{3}$.

ACE2への SARS-CoV-2 結合により ACE2 酔素活性は低下する。またウイルスの内部移行により細胞膜表面の ACE2 は減少する.これらの変化により 血液中や細胞局所の AngII や Des-Arg9-BK の増加 がもたらされ，様々な臟器で見出される損傷の一因 になると考えられる).ACE2 の保護的な作用は ACE2 ノックアウトマウスが急性肺障害 (ARDS)を 示すことからも裏付けられる ${ }^{5}$. TMPRSS2 はインフ ルエンザウイルスや，コロナウイルス等の外殼タン パク質の部分分解, 成熟, 感染機構に関与する膜結合型のセリンプロテアーゼである ${ }^{6}$. TMPRSS2 はア ンドロゲン応答性遺伝子であり，COVID-19 の男性患者における増悪因子の一つと考えられる》。

## SARS-CoV-2 受容体の発現分布

ACE2, TMPRSS2 の組織発現は COVID-19流行 に伴い single cell RNA sequence 等の技術を用いて 詳細に検討されている ${ }^{8) 10111}$. 呼吸器系では, 鼻腔の 粘膜上皮細胞に ACE2, TMPRSS2 の強い発現が認 められる ${ }^{8}$.また ACE 2 発現は気管, 気管支, 肺胞と 末梢に移行するに従い減少する．肺胞においては 2 型肺胞上皮細胞, 分泌型移行細胞に ACE2 と TMPRSS2 の発現が認められるが, ACE2 はごく少数（約 1\%）の2 型肺胞上皮細胞に発現する ${ }^{9) ~ 111}$. 鼻腔に ACE2, TMPRSS2 発現が多いことは, SARSCoV-2 の初期感染時の病態とウイルス拡散に寄与す ると考えられる。呼吸器系以外の ACE2 発現は，小腸上皮細胞，血管内皮細胞，腎尿細管，心血管，精巣, 卵巣に発現が認められる ${ }^{1012)}$ 。また免疫系ではマ クロファージに ACE2 が発現する ${ }^{13)}$. 神経系では嗅神経の支持細胞（sustentacular cells）に ACE2, TMPRSS2 が発現し, COVID-19 での嗅覚消失と関連すると考えられる。

Figure 1. Spike protein of SARS-CoV-2 and its proteolytic sites. Furin and TMPRESS2 proteases cleave S1/S2 and S2' sites, respectively. RBD, receptor binding domain; FP, fusion peptides; TM, transmembrane domain Adapted from Shen LW et al., Biochimie (2017)6) and Hoffman M et al., Cell (2020)2).

SARS-CoV-2 の補助的受容体として, Neuropilin1(NRP1)，CD147 (basigin)が報告された ${ }^{14) ~ 16) . ~ N R P ~}$ 1 は神経ガイド分子 Sema3A や血管増殖因子の VEGF（vascular endothelial growth factor）の受容体である ${ }^{17}$. NRP1 には Furin で切断された S1 の C 末端 RRAR（Figure 1）が結合する ${ }^{14115}$. ACE2 や TMPRSS2 の発現が少ない神経系においても SARS-CoV-2 の感染が認められるが，血管内皮や興奮性神経細胞には NRP1 や CD147 が発現すること から，これらの分子が補助的なウイルス受容体とし て働くと推測される ${ }^{16}$. さらに神経血管内皮や神経細胞にはカテプシン B や $\mathrm{L}(\mathrm{CTSB} / \mathrm{L})$ が発現し, エ ンドソーム経由でのウイルス感染に寄与すると考え られる ${ }^{16}$.

SARS-CoV-2 感染による!型インターフェロン抑制 と炎症性サイトカイン増強

ウイルス感染した細胞では, ウイルスRNAの RIG-I 結合を起点とする情報伝達系が活性化する (Figure 2). RIG-I の下流で, TANK binding kinase 1 (TBK1) は IRF3 (interferon regulatory factor 3) をリン酸化する. リン酸化された IRF3 は核移行し て転写調節因子として働き，I型インターフェロン $\alpha, \beta$ (interferon: $\mathrm{IFN} \alpha / \beta$ ) 産生を誘導する. 生成 したIFN $\alpha / \beta$ は, IFNにより誘導される遺伝子群, ISGs (interferon-stimulated genes)を活性化する. ところがSARS-CoV-2 はこれらの反応を抑制して， ウイルス増殖に有利な環境を作り出している.

一方，SARS-CoV-2 感染は自然免疫を担う免疫細胞の Toll 受容体に認識され, NF (nuclear factor)$\kappa \mathrm{B}$ の活性化を介して IL-6, TNF $\alpha$ 等の炎症性サイ トカイン産生を誘導する. SARS-CoV-2 感染初期に おける I 型 IFN 抑制と炎症性サイトカイン増強の 不均衡が COVID-19 重症化の背景にあると考えら
れる ${ }^{18)}$.

## 1. SARS-CoV-2 によるI型 IFN 発現抑制

SARS-CoV-2 の IFN 発現抑制には NSP1, NSP3, NSP6, NSP13, ORF3b, ORF6 等のウイルスタンパク 質が関わる (Figure 2).NSP1 は宿主細胞のリボ ソーム $40 \mathrm{~S}$ サブユニットに結合する. これにより宿主 mRNA のリボソームへの結合を阻害して, RIG1 やISGsの翻訳を阻害する.これはウイルス感染に より活性化される自然免疫機構, 特にレチノイン酸 で誘導される遺伝子発現の機能不全をもたらす ${ }^{19}$.

NSP6, NSP13, ORF6 は RIG-I から IRF3への情報伝達経路を抑制する ${ }^{20}$. NSP13 は TBK1 の活性化を 抑制する. NSP6 は TBK1 の IRF3 リン酸化を抑制 し, IRF3 の核移行を阻害する. さらに ORF6 は importin に結合して, IRF3 の核移行を阻害する。これ らの機構で SARS-CoV-2 は IRF3 の転写調節因子機能, IFN $\alpha / \beta$ の mRNA 転写を抑制する。また $\mathrm{ORF}$ 6 は IFN $\alpha / \beta$ の下流で働くSTAT $1 / 2$ の核移行も抑制して, ISGsの発現も抑制する.

NSP3 はパパイン様プロテアーゼであり, ウイル スタンパク質の切断と成熟に関わる。また NSP3 は プロテアーゼ活性を介してIRF3の作用を抑制す る. ISGsの一つである ISG15 はユビキチン様タンパ ク質としてウイルス蛋白に付加され, ウイルス形成 を抑制する ${ }^{211}$.また ISG15 はIRF3にも付加され，核移行を促進する。ところが NSP3 は IRF3 の ISG15 修飾を除去するため, I 型 IFN 産生が妨げられる ${ }^{221}$. さらに分子機構は不明ながら, ORF3 の splice variant ORF3b も IFN 産生を抑制することや重症・死亡患者から得られた ORF3bの変異体がより強い IFN 抑制作用を持つことが報告されている23).

なお I 型 IFN は中等度, 重症例の COVID-19 では 抑制されず，上昇に転じている ${ }^{24)}$. 感染初期における

Figure 2. Suppression of IFN expression by of SARS$\mathrm{CoV}-2$ products.

Viral RNA activates the RIG-1-TBK1-IRF3 cascade and facilitates the transcription of IFN-stimulated genes. Viral proteins (NSP1, NSP6, NSP13, ORF6) produced by the SARS-CoV-2 genome interfere with the signaling.

IFN 抑制がウイルスの増殖を招き，遅延したIFN 増加は病態を悪化させると考えられている25).

## 2. SARS-CoV-2による炎症性サイトカインの増強

COVID-19 の中等度や重症例では炎症性サイトカ インの IL-6, IL-8, TNF $\alpha$ や II 型 IFN である IFN $\gamma$ の増加が報告されている ${ }^{24}$.これは SARS-CoV-2 感染した免疫細胞や宿主細胞による炎症性サイトカイ ン産生を反映していると考えられる。

一般的なウイルス感染では樹状細胞やマクロ ファージなどの免疫細胞は, 取り达んだウイルス RNA をパターン認識受容体の TLR3, 7, 8 により認識する。これらの受容体は MYD88 や TRF 等の細胞内情報伝達分子を介して NFKB を活性化する.

NFкB は核移行して IL-6 や TNF $\alpha$ などの炎症性サ イトカインの発現を誘導する ${ }^{25}$. SARS-CoV-2 の場合，マクロファージでは感染に伴い TNF $\alpha$, IL-1 $1 \beta$, IL-8 などの発現が誘導される. ところが樹状細胞で は I 型 IFN 抑制と同様の機構で炎症性サイトカイ ン発現や免疫応答が抑制される ${ }^{26)}$.このためウイル
ス増殖が抑制されず，炎症性サイトカインが増加す る. なお SARS-CoV-2 感染に伴う IFN $\gamma$ の増加は,

れる ${ }^{27)}$.

2 型肺胞上皮細胞など非免疫系細胞においても SARS-CoV-2 感染に伴い炎症性サイトカインが産生 される. 特に TNF $\alpha$ ではウイルスの Spike 断片の関与が考えられている ${ }^{28}$. TNF $\alpha$ は前駆体の膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ から，メタロプロテアーゼである ADAM17 (TACE) により切断され, 可溶性の三量体として遊離する. SARS 感染において Spike 断片が結合した ACE2 は ADAM17 を活性化すること ${ }^{29}$ から, SARSCoV-2でも同様の機構が働くと推測される. 感染細胞から遊離した TNF $\alpha$ は TNF 受容体の活性化を 介して炎症反応を増幅させる。また ADAM17 は膜貫通型の ACE2 や IL-6 受容体を切断して可溶性型 に変換する ${ }^{28}$. 可溶性 IL-6 受容体は IL-6 結合能を維持し, さらに gp130 と会合して細胞内情報伝達を活性化できる。したがって SARS-CoV-2 感染は ACE 2 の機能低下や可溶性 IL-6 受容体増加による IL-6 の作用増強をもたらすと推測される。

さらに最近 COVID-19重症例の cytokine storm における藏器障害の発生機序として, TNF $\alpha$ と IFN $\gamma$ の協調作用が JAK/STAT1 系を強く活性化 し, 炎症性の細胞死や組織損傷をもたらすというモ デルが提唱されている30). Cytokine storm における 複数因子の増悪作用として極めて興味深い.

## COVID-19 における cytokine storm と マクロファージ

COVID-19 は主に呼吸器系臟器障害をきたすが,重症例で特に著明な炎症反応が認められる。ここで は, SARS-CoV-2 感染症に伴う様々な血球反応に着目したい. SARS-CoV-2 は ACE2を介して, 2 型肺胞上皮細胞や肺胞マクロファージに感染する ${ }^{2}$. 重症な SARS-CoV-2 感染症において, 障害された肺胞上皮細胞や肺胞マクロファージにおける炎症性サイトカ インの産生が充進する. また, 肺胞上皮障害と VEGF などの透過性立進因子の産生に伴い, 肺組織 から血中へのウイルスや pathogen-associated molecular pattern (PAMP) などが血中へと移行し, 全身的な病態へと発展する ${ }^{311}$. 特に, COVID-19では全身性に IL-6, IL-1, IFN $\gamma$ レ゙ルの上昇が認められ る ${ }^{32}$. 関連して, ACE2 は IFN シグナルにより発現活性が誘導され病態の悪化要因となる ${ }^{33}$.

COVID-19における cytokine storm 関連病態は

Figure 3. Schematic representation of SARS-CoV-2-induced cytokine production and related metabolic pathways.

SARS-CoV-2 infection activates the p38/MAPK-AMPK pathway, which subsequently stimulates cytokine production in host cells. The AMPK/mTOR pathway is also related to the TFE3/FLCN pathway, which is involved in metabolic changes within cells.

Cytokine storm syndrome と呼ばれ ${ }^{34)}$, COVID-19 重症者で顕著にみられる。励起されたcytokine storm に り , macrophage activation syndrome (MAS)/lymphohistiocytosis (HLH)が引き起こる32).特に, サイトカインレベルの上昇 (IL-6, IL-10, $\mathrm{TNF} \alpha)$ や CD4 + T cell における IFN $\gamma$ 発現の増加は COVID-19 重症度と相関する ${ }^{35366}$. ステロイド治療と ともに, IL-6, IL-1, IFN $\gamma$ な゙の特異的なサイトカイ ン抑制療法などの治療法も検討されつつある ${ }^{341}$.

SARS-CoV-2 はマウスに感染せず，動物モデルにお ける in vivoでの病態検証が難しかったが，最近，ヒ ト ACE2 アデノウィルスベクター (Ad5 hACE2)を transduction させたマウスが作成され, in vivo にお ける cytokine 抑制の COVID-19 治療検討がなされ $た^{37}$. Ad5 hACE2 マウスモデルは SARS-CoV-2 感染症が成立し，肺におけるウイルス増殖と重症肺炎を きたす. IFN $\alpha$ 受容体欠損マウスに Ad5 hACE2 を transduce した結果, コントロール群と比較し, 炎症反応や体重減少は認められなかった. しかしながら， I 型 IFN シグナル下流分子である STAT1 久損マウ スに Ad5 hACE2を transduce したマウスでは，コ ントロール群と比較し, 著明な体重減少, 炎症反応, ウィルスクリアランスの低下が認められた。これら の結果はSTAT1 シグナルの低下がCOVID-19 の病態に重要な因子であり, Cytokine storm syndrome を併発した際の治療ターゲットとなりうる可能性を示唆している. 同論文では, SARS-CoV-2 モデルマウ スにおいてIFN シグナル刺激薬の poly I：C の有効性も確認している。また, SARS-CoV-2 感染 Vero E6 細胞株の Proteomics解析に打いてで , p38/ mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway に関連したタンパクの発現が報告されている。p38/ MAPK は細胞の炎症やストレス時に活性化し, 炎症性サイトカインの産生を促進させる（Figure 3)，実際, SARS-CoV-2 感染 ACE2-A549 細胞株において, p38/MAPK阻害薬（SB203580）は IL-6 や TNF $\alpha$ の遺伝子発現を抑制した，今後，炎症性サイトカイ ン産生をターゲットにした新規治療法の開発がすす むと思われる。

筆者(石津) らは癌抑制因子の一つである folliculin (FLCN, Flcn) による TFE3 転写活性と lysosome 合成抑制が炎症などにおけるマクロファージの貣食能制御機構であることを過去に報告した39．ＦFCN 遺伝子変異はヒトにおいて Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndromeの原因となる ${ }^{40}$. FLCN 遺伝子久損は TFE3, TFEB の核内移動が過剩立進し, mTOR や AMPK 経路に影響を与え, ライソソーム合成, オー トファジーなど細胞の代謝活性に広く影響を及ぼ す ${ }^{41}$. 血球特異的 Flcn 欠損 マウス $\left(F l c n^{\beta / / 1}\right.$; $\left.\mathrm{MxCre1} 1^{+-}\right)$では造血幹細胞の機能異常が認められ た42). また, 血球特異的 Flcn 久損マウスは末梢血,骨髄内のマクロファージ分画の著明な増殖と貣食能

$\mathrm{Tfe} 3^{-1}$ マウスとの交配によりマクロファージ機能障害の改善が認められた。また, Flcn 久損に伴う貣食能の立進ではマクロファージ内の glyconeogenesis の立進が認められた. COVID-19 に伴う Cytokine storm syndrome, MAS/HLH ではマクロファージ の貪食立進が励起されることから, 今後, FLCN/ TFE 3 シグナルなど, 細胞内代謝経路の活性, 阻害か らの病態解明も重要となるかもしれない (Figure $3)$.

## COVID-19 における血小板・凝固反応

SARS-CoV-2 感染症の合併症として血栓止血系の 異常が認められる。血液凝固系因子の変動に関して は COVID-19 患者において D-dimer, fibrinogen, FDP などパラメーターの有意な上昇が認められ, 凝固活性上昇が示唆されている ${ }^{43}$. また, 炎症性サイト カイン産生の元進は異常な止血反応や血栓形成を引 き起こし, 重症な COVID-19 例において重複して認 められる ${ }^{44)}$. 実際, 炎症反応により励起された complement mediated thrombotic microangiopathy （TMA）が認められる頻度が高いことが重症例で報告されている ${ }^{45}$. また, 重症 SARS-CoV-2 感染症では 血小板減少をきたしやすく，予後不良因子の一つで ある ${ }^{4647)}$. SARS-CoV-2 感染 Vero E6 細胞株の Proteomics 解析において, 感染細胞は血小板関連タン パク発現の enrichment が認められだ年). 具体的には APOH, CD9, TSPAN4, AHSG などの血小板関連夕 ンパクの発現低下が認められ，COVID-19 における 止血凝固系合併症の病態へ関連付けられた。また, COVID-19 患者の血清検体の広範な Proteomic 解析 にて有意に発現変動があった 105 のタンパクは補体，マクロファージ，血小板関連タンパクへのEnrichment が認められている ${ }^{48}$. 興味深いことに, 血小板因子の一つである platelet factor 4(PF4) タンパ クの著明な発現減少が重症 COVID-19 患者の血清検体で認められた. PF4 は human immunodeficiency virus (HIV)-1 ウイルスのホスト細胞への侵入を阻害する因子であり, PF4 低下は SARS 感染症 における予後不良因子でもある ${ }^{4950)}$. 血小板産生因子 によるCOVID-19 の病勢制御は今後着目される可能性がある.

SARS-CoV-2 感染症による hemostasis 変動の機序としていくつか報告がある. 血中 IL-6 は肝臟にお ける acute phase protein (CRP, fibrinogen など) の 産生を刺激し，これらは骨髄における血小板産生を立進させる. マウス肺の live imaging 解析において,肺循環には血小板産生を行う巨核球が確認されてお り, 体内 $50 \%$ の血小板が $1 \times 10^{7}$ 個/時の速度で肺に おいて産生されることが確認されている ${ }^{51}$. SARS$\mathrm{CoV}-2$ 感染症に伴う肺組織障害により, 血小板産生障害が併発することが考えられている。

IFN シグナルなど炎症性シグナルは, 以前より骨髄造血のお拆もととなる造血幹細胞の巨核球・血小板分化を急激に促進させることが知られている 522.

筆者らは, 巨核球・血小板分化傾向のある造血幹細胞を解析した結果, 造血幹細胞が巨核球系統の分化運命をたどる際，ミトコンドリアにおける好気的エ ネルギー産生が関与することを報告した ${ }^{53)}$. SARSCoV-2 感染症, cytokine storm に伴う血球の代謝制御は解明されておらず，解析することにより病態解明や治療の開発へとつながるものと考えられる。実際, COVID-19患者の血清検体の広範な metabolomic 解析にて多数の apolipoprotein (APOA1, APOA 2, APOH, APOL1 など) や sphingolipid の変動が認 められており，これら代謝物質がCOVID-19におけ るマクロファージなど血球への影響が考えられてい る $^{48}$.

## COVID-19 におけるリンパ球反応

リンパ球減少は重症な COVID-19 症例で認めら れ, その頻度は他のウイルス感染症より高く, また リンパ球減少の程度は COVID-19の重症度と相関 する ${ }^{5455)}$.また, リンパ球の内, SARS-CoV-2 感染症 では特に T リンパ球数の低下が顕著に認められる。特に血中サイトカイン濃度 (IL-6, IL-10, TNF $\alpha$ ) とリ ンパ球減少は負の相関を示すとされている ${ }^{56)}$. その 一因として肺の微小循環におけるリンパ球の sequestration が考えられている ${ }^{57)}$.また, Tリンパ球減少と増殖障害に関して, Tリンパ球の Telomere length の短縮が考えられており, 特に年齢の高い罹患者の予後不良性との関連性が示唆されている ${ }^{58}$.

## おわりに

SARS-CoV-2 感染の病態生理について, 様々な部位で共通して現れる免疫系の変化と血液凝固系の異常について概説した. 各藏器における病理変化の理解の一助になれば幸いである。またSARS-CoV-2 感染, 増幅, 免疫応答における分子機構の知見 - 解明は, 様々な治療薬の作用点や理論的裏付けになる.今後のワクチン接種に加え, これらの作用点を複数 の治療薬で修飾することにより, よりよい COVID19 の病態改善・治療へと繋げられるであろう.
開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
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# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」

ロボット支援下僧帽弁形成術の導入期成績

${ }^{1}$ 千葉西総合病院心臟血管外科
 }^{2}$ 東京女子医科大学大学院心臟血管外科

（受理 2020 年 12 月 18 日）

The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's
Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery"
Clinical Outcomes and Learning Curve of Robotic-Assisted Mitral Valve Plasty in Initial 100 Cases
Yoshitsugu Nakamura $^{1.2}$ and Hiroshi Niinami ${ }^{2}$
${ }^{1}$ Department of Cardiovascular Surgery, Chibanishi General Hospital, Matsudo, Japan
 }^{2}$ Department of Cardiovascular Surgery, Graduated School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Background: Robotic-assisted mitral valve plasty (RMVP) was introduced in Japan in 2018. However, its clinical outcomes and learning curve have not been fully discussed.

Objective: This study aimed to assess the clinical outcomes and learning curve of RMVP in its first 100 cases.

Methods: This study retrospectively analyzed the clinical records of 100 patients who underwent RMVP between June 2018 and October 2020.

Results: The mean age was $65 \pm 14$ years, 46 patients were female, and the body surface area was $2.0 \pm 0.2$. EuroSCORE II was $2.0 \pm 1.8$. Thirty (30\%) patients had New York Heart Association Class III or IV. The mean ejection fraction was $61.7 \% \pm 8.3 \%$. Chronic heart failure occurred in 22 patients (22\%). Diabetes medications were prescribed in 13 patients (13\%), and nine patients had infective endocarditis in ( 8 were healed and 1 was active). The median operation, cardiopulmonary bypass, and aortic cross-clamp times were $236 \pm 47,163 \pm 39$, and $131 \pm 34$ min, respectively. Concomitant procedures included maze (21\%), left arterial appendage closure (32\%), and patent foramen ovale closure (5\%). Repair techniques included the NeoChord technique (53\%), leaflet resection/suture (43\%), edge-to-edge repair (18\%), and folding plasty (24\%). No in-hospital or 30-day mortality was recorded. Complications included reexploration ( $n=1,1 \%$ ), stroke ( $n=1,3 \%$ ), subarachnoid hemorrhage $(n=1,1 \%)$, postoperative hemolysis $(\mathrm{n}=3,3 \%$ ). One patient required surgical re-intervention due to moderate mitral regurgitation ( $1 \%$ ). On echocardiography before discharge, the mitral regurgitation was graded as less than mild in 96 patients (96\%). The learning curves of the operation time, cardiopulmonary bypass time, and aortic cross-clamp time did not plateau in 100 cases.

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doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_114

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Conclusions: The clinical outcomes of the initial 100 cases of RMVP were satisfactory, but more than 100 cases are required to achieve a stable operative time.

Keywords: robotic assisted mitral valve plasty, minimally invasive cardiac surgery, learning curve
## はじめに

僧帽弁閉鎖不全症 (MR) に対する僧帽弁形成にお けるロボット支援下手術の導入は 1998 年に最初の 報告がされているが，その後，手技の煩雑性，高コ ストという理由で敬遠された時代が続いた。近年に なり，泌尿器科領域を中心として，ロボット支援下手術の有効性が認められ，かつロボットの改良が進 んだことで，心臟外科領域でも再注目されるように なり, 2018 年 4 月にはロボット支援下僧帽弁形成術 （RMVP）が本邦でも保険収載された。

しかしながら RMVP は人工心肺＋心停止下とい う特殊な環境下での手術である点, 利離はほとんど 必要ないが，縫合を多用した再建手術であるという 点で，他領域のロボット支援下手術と異なる複雑性 が存在する。本稿では我々が経験した単独 RMVP の初期連続 100 例の手術成績, ラーニングカーブ,問題点を検討し議論する。

## 対象と方法

2018 年 4 月の初症例から 2020 年 10 月までに RMVP を 140 例経験した. そのうち他の弁膜症手術 を併施しなかった単独の RMVP 初期 100 例を対象 とした. ただし maze 手術, 左心耳閉鎖, 卵円孔閉鎖 を行った症例は対象に含めた。

症例の選択は明確な選択基準を設けず，一例ごと に RMVP が安全に施行可能かどうかを心臟血管外

Table 1. Patients' characteristics.

EuroSCORE, European System for Cardiac Operative Risk Evaluation; NYHA, New York Heart Association.科術前カンファレンスで検討した。そのため経験の 蓄積とともにRMVP の適応は拡大する傾向にあっ た。

平均年齢 $65+$ - - 14 歳, 男性 54 例 (54\%) であっ た. 術前リスク評価である平均 euroSCORE II は 2.0 +/-1.8であった. New York Heart Association （NYHA） 3 度あるいは 4 度の症例は 30 例 (30\%),平均左室駆出率 $61.7 \pm 8.3 \%$, 心不全の既往 22 例 $(22 \%)$, 糖尿病 13 例 $(13 \%)$, 慢性腎機能障害 19 例 (19\%), 感染性心内膜炎 9 例 (9\%) (healed 8 例, active 1 例), 再手術 1 例（1\%）であった（Table 1). 導入時の初期 4 例はプロクターも手術に参加し て行い, 初期 6 例は 1 症例ごとに倫理委員会の審查・承認を受けた。またRMVP に参加する心藏外科医, 麻酔科医, 看護師, 臨床工学士でカンファレ ンスとレビューを行い, 慎重に導入を進めた。

単独 RMVP 初期 100 例に対して, 手術成績を検討するとともに，ラーニングカーブの検討として手術時間, 人工心肺時間, 大動脈遮断時間の症例の推移による変化を検討した。

## RMVP の手術方法

ロボット (内視鏡手術用支援機器) は 2020 年現在,唯一, 心臟外科領域で医療機器として認められてい る da Vinci Surgical System (Intuitive Surgical. Inc, California, USA)を使用する. コンソールからロボッ 卜を操作する外科医（コンソールサージャン）と，患者サイドでロボットのアーム操作やワーキング ポートからの操作を行う外科医（ペイシェントサイ トサージャン）の二人が必要である。

全身麻酔, 片肺換気で体位は左半側臥位とする。左第 4 肋間に $4 \mathrm{~cm}$ のメイン皮膚切開を置き，ワー キングポートを作成する。大腿動静脈カニュレー ションで人工心肺を確立する.

左房リトラクター用ポートを乳輪切開を用い第 4 肋間に, 右手用ポートを第 6 肋間に挿入する．カメ ラ用ポートをワーキングポートのメイン皮膚切開を 通して第 4 肋間に留置し, 左手用ポートを同じく ワーキングポートのメイン皮虐切開を通して 3 肋間 に挿入する（Figure 1).

この方法は創がワーキング用の $4 \mathrm{~cm}$ と右手用

Figure 1. Intraoperative port placement.

Figure 2. Postoperative surgical scar after robotic-assisted mitral valve plasty.

ポートの創の二つだけになる点 (Figure 2) で整容性 に優れるため当院での第一選択としている。

ポート挿入後，心囊膜を切開し右側心囊膜を胸壁越しに制引する。ワーキングポートを通してルート カニュラを插入し上行大動脈を transverse sinus レベルで遮断する。 ロボットをポートにドッキング させ胸腔鏡下に手術を進める. 順行性心筋保護液を 注入し心停止後, 右側左房をロボットのバイポー ラーシザーズで切開し, 左房リトラクターで僧帽弁 を展開する．僧帽弁の形成手技は胸骨正中切開での 手技と大きく変わりはないが，人工弁輪の縫着は連続縫合(Figure 3) を好む外科医が多い。な打縫合糸 は切れにくいという理由でゴアテックス糸が多用さ れる。

形成終了後，右側左房をゴアテックス糸で二重に 縫合閉鎖し, deairing の後, patient site surgeon によ り遮断解除，経食道エコーでも問題なければルート

Figure 3. Endoscopic image of continuous annuloplasty suture.

カニュラを拔去する。縫合糸の結紮は外科医の好み により，ロボットで器械結紮する方法とペイシェン トサイトサージャンが knot pusher を使用して結紮 する方法がある．完全鏡視下の場合，この段階で胸腔鏡下に止血を確認し心膜をロボットで閉鎖後，人工心肺離脱となる。

胸壁の止血を入念に行い.チェストチューブを挿入後，閉創となる.

## 結果

全例手術完遂が可能であり, 術中に胸骨正中切開 にコンバートした症例はなかった $(0 \%)$ ） maze 21 例 $(21 \%)$, 左心耳閉鎖 32 例 $(32 \%)$ ，卵円孔閉鎖 5 例（5\%）を併施した（重複あり）形成部位は A1 11 例 $(11 \%)$, A 31 例 $(31 \%)$, A3 28 例 $(28 \%)$, P1 14 例 (14\%), P2 47 例 $(47 \%), P 32$ 例 $(42 \%)$, 交連部 18 例（18\%）であった（重複あり）。修復方法 は人工腱索 53 例 $(53 \%)$, 逸脱部切除縫合 43 例 (43\%), Edge to Edge 修 復 18 例 (18\%), folding 修復 24 例（24\%）であった（重複あり）。バンドの 縫着は水平マットレス 52 例 (52\%), interrupted 47 例 (47\%) で行った. 弁輪形成は全例 band を用い, flexible band 68 例 $(68 \%)$, rigid band 32 例 $(32 \%)$ だった。使用バンドのサイズは平均 $30.5 \pm 2.2$ mm であった（Table 2).

手術死亡はなかった $(0 \%)$ (Table 3). 術後 3 日目 に発症した脳梗塞を 1 例（1\%）に認めたが，原因は 発作性心房細動と考えられた。ワーファリンによる 抗凝固療法が治療域に達する前であり，直接経口抗凝固薬やへパリンの使用，また積極的な左心耳閉鎖 の併施など, 今後の検討の余地があると考えられた. その他の合併症として，呼吸不全 1 例 (1\%), 急性腎

Table 2. Intraoperative data.

Table 3. Clinical outcomes.

不全 0 例 $(0 \%)$, 発作性心房細動 14 例 (14\%), 出血再開胸 1 例 $(1 \%)$ であった. 再手術は MRの再発に よる弁置換が 1 例（1\%）であり，右小開胸による低侵襲手術を行った。また術後の溶血を 3 例に認めた が MR 自体は軽度であり，経過観察で改善した。そ の他の重篤な合併症はなく導入期成績としては良好 であった. 96 例 (96\%) は術後径胸壁エコーにて MR は trivial 以下であった.

$
\text { ラーニングカーブの検討として手術時間（Figure }
$

4), 人工心肺時間 (Figure 5), 大動脈遮断時間 (Figure 6) の症例の推移による変化を検討した. 手術時間は平均手術時間 $236 \pm 47$ 分であったが， $1 \sim 10$ 例 までの平均は 257 分であり, 91 100 例の平均は 213分であった. 平均人工心肺時間は $162 \pm 39$ 分であっ たが， 1 10 例までの平均は 181 分であり， $91 \sim 100$例の平均は 136 分であった. 平均大動脈遮断時間 $131 \pm 34$ 分であったが， $1 \sim 10$ 例までの平均は 145 分であり, 91 100 例の平均は 106 分であった. 手術時間，人工心肺時間，大動脈遮断時間の推移は 1 例 から 100 例まで低下していたがプラトーとはなって いなかった.

## 考 察

導入期 RMVP の手術死亡はなく, 術後合併症発生率を含め, その成績は良好であった. 2019 年発表 の日本胸部外科学会の annual report（2016）による と, 日本での単独僧帽弁形成術の 30 日以内の手術死亡は 1.0\% (34/3,252), 病院死亡は $1.5 \%(48 / 3,252)$ と報告されている1).今回の RMVP の成績は症例選択のバイアスが含まれるものの, 胸部外科学会の報告と比較しても，少なくとも劣勢ではなかったと考 えられる。

MRの制御に関しては, $96 \%$ の症例で術後は trivial 以下であり, MR 再発による再手術は 1 例 (1\%)の みであった. 短期成績としては, 過去の報告23) と比較 しても遜色はなかった.しかしながらこの点は長期成績の検討が必須になってくるため ${ }^{4)}$, 今後のフォ ローが重要である.

導入期 RMVP 100 例の時間的要素として, 平均手

Figure 4. Learning curve and trend line of the operation time.

Figure 5. Learning curve and trend line of the cardiopulmonary bypass time.

Figure 6. Learning curve and trend line of the aortic cross clamp time.
術時間は $236 \pm 47$ 分, 平均人工心肺時間は $162 \pm 39$分, 平均大動脈遮断時間 $131 \pm 34$ 分であった. Nishi らは Japan Adult Cardiovascular Surgery Database （JCVSD）を用いた右小開胸僧帽弁手術における手術時の時間的要素を報告している ${ }^{5}$. その右小開胸僧帽弁手術 3,240 例の検討によれば平均手術時間は $313 \pm 96$ 分, 平均人工心肺時間は $191 \pm 68$ 分と報告 されており, 今回の導入期 RMVP の検討の方がこ の二要素に関しては短かった。当施設では 2020 年 10 月までに RMVPを含めた右小開胸心臟手術を 680 例経験しており, その経験が RMVP 導入期でも 手術時間，人工心肺時間が Nishi らの報告より短い ことに貢献していると考えられた。しかしながら平均大動脈遮断時間は $131 \pm 54$ 分と報告されており， これは今回の導入期 RMVP の遮断時間とほぼ同等 であった。この点から RMVP で延長する時間は手術成績に一番影響のある遮断時間であると言っても 過言ではない。このことを考慮するとRMVP の導入期には遮断時間が延長することを見越して，并形成のシンプルな症例を選択することが重要である。

ラーニングカーブに関しては手術時間，人工心肺時間，大動脈遮断時間のそれぞれで $1 \sim 10$ 例目の平均時間と 91〜100 例目の平均時間を検討すると，手術時間で $17 \%$, 人工心肺時間で $25 \%$, 遮断時間で 27\%の短縮が可能であった. また, Figure 4 6を見 ると, $1 \sim 100$ 例までにどの項目でもプラトーに達し ている項目はなく, 100 例経験してもラーニング カーブの途中であるということがわかる。一般的に 時間的要素に関するラーニングカーブ期を脱するた めに必要な症例数はシンプルな手術手技であれば 25 例程度とされる. 当施設での右小開胸大動脈弁置換術の検討では 40 例がラーニングを克服するため に必要な症例数であっだ ${ }^{6}$. 右小開胸低侵襲心臟手術 という点においてはRMVP も右小開胸大動脈弁置換も共通点は多く, 同一の施設, 同一の外科メンバー や人工心肺技師で施行した手術であるが，RMVP のラーニングカーブは右小開胸大動脈弁置換と比較 しても倍以上に長かったと言える。

また，他施設からの RMVP のラーニングカーブ に関する同様の報告でも 150 例程度で時間的要素が プラトーに達したと報告されておりり7)，一般的に RMVP のラーニングカーブは他の心臟手術手技と 比較しても長いと考えられる。

手技が複雑になればなるほどラーニングカーブが 長くなることは想像に難くないが, RMVP のラーニ
ングカーブが長い理由として，その手技の複雑性以外に，あるいはその複雑性を招く要素として，以下 のことが挙げられる。(1)ロボットを使用しない右小開胸僧帽弁手術は術者一人で多くの手技が可能であ るが，RMVP ではほぼすべての手技をコンソール サージャンとぺイシェントサイトサージャンの二人 が協調して行わなければならず，ソロサージャリー からチームワークへの変更が必須となる。 (2)心臟手術では術者が血行動態の管理，人工心肺回路の管理 を含め, 麻酔科や人工心肺技師，手術室看護師など と連携をとりながら指揮することが通常である。し かし RMVP では術者がコンソールサージャンとな り, 術野から離れるために, その指揮系統が不明膫 になる。 (3)日本ではほとんどの施設で僧帽弁手術と 右小開胸手術をマスターしている外科医が一人しか いない。そのためペイシェントサイトサージャンと なる外科医は僧帽弁手術と右小開胸手術の経験が浅 いケースが大半であり，その教育に時間を要する。

しかしながら，以上の 3 の要素は，どれも経験 の蓄積とともに克服可能であり, 強固なチームワー クが構築されれば，ソロサージャリーを凌駕するこ とが可能であると考える.

## おわりに

慎重な対応とチームエフォートにより RMVP 導入期の成績は良好であった. ただし，RMVP 導入期 には大動脈遮断時間が延長するため, 形成手技のシ ンプルな症例を選択し, 大動脈遮断時間に余裕を持 てるような手術プランの構築が必要である.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Committee for Scientific Affairs, The Japanese Association for Thoracic Surgery: Thoracic and cardiovascular surgery in Japan in 2016: annual report by the Japanese Assciation for Thoracic Surgery. Gen Thorac Cardiovasc Surg 67: 377-411, 2019

2) Tarui T, Ishikawa N, Horikawa T et al: First major clinical outcomes of totally endoscopic robotic mitral valve repair in Japan - a single-center experience. Circ J 83: 1668-1673, 2019

3) Kim HJ, Kim JB, Jung SH et al: Clinical outcomes of robotic mitral valve repair: a single-center experience in Korea. Ann Cardiothorac Surg 6: 9-16, 2017

4) David TE, David CM, Tsang W et al: Long-term results of mitral valve repair for regurgitation due to leaflet prolapse. J Am Coll Cardiol 74: 1044-1053, 2019

5) Nishi H, Miyata H, Motomura $\mathbf{N}$ et al: Which patients are candidates for minimally invasive mitral valve surgery? - Establishment of risk calculators using National Clinical Database. Circ J 83: 16741681, 2019

6) Masuda T, Nakamura Y, Ito $Y$ et al: The learning curve of minimally invasive aortic valve replacement for aortic valve stenosis. Gen Thorac Cardio- vasc Surg 68: 565-570, 2019

7) Goodman A, Koprivanac M, Kelava M et al: Robotic mitral valve repair: the learning curve. Innovations 12: 390-397, 2017

8) Seo YJ, Sanaiha Y, Bailey KL et al: Outcomes and resource utilization in robotic mitral valve repair: beyond the learning curve. J Surg Res 235: 258-263, 2019


# 第 363 回東京女子医科大学学会例会

日時 2021 年 2 月 27 日（土） $13: 20 \sim 15: 35$
会場 オンライン会場〔Zoom〕
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開会の辞

挨 拶

司会（幹事）清水京子 （会長）丸 義朗

令和 2 年度研究奨励賞授与式 $※ 2$ 月 16 日に学長室にて執り行いました。

山川寿子研究奨励賞（第 33 回）

1. 銀ナノ粒子による神経芽腫のプログラム細胞死の解明

（衛生学公衆衛生学（環境・産業医学）助教）宮山貴光

佐竹高子研究奨励賞（第 29 回）

該当者なし

中山恒明研究奨励賞（第 7 回）

1. 高齢者膵癌への外科切除の意義の確立（消化器外科学 助教）出雲 涉

令和元年度研究奨励賞受賞者研究発表 ※学会サイトにて動画を配信しております。

山川寿子研究奨励賞（第 32 回）

1. 膵管内乳頭粘液性腫瘍の予後不良因子の検討 （消化器外科学 助教）出雲 涉佐竹高子研究奨励賞（第 28 回）

1. 人工心肺使用の心臟手術におけるフィブリンネットワーク構造の変化と止血効果

（東医療センター麻酔科 講師）市川順子

中山恒明研究奨励賞（第 6 回）

1. 人工知能 AIを用いた手術動画における手技解析の検討消化器外科学 准講師）番場嘉子

第 15 回研修医症例報告会 $13: 25 \sim 15: 35$

〔発表 5 分, 質疑応答 3 分 $/ \bigcirc$ 発表者，）指導医〕

開始の挨拶 （卒後臨床研修センター長）坂井修二

Block 1 内科系 1 13:30 14:10

座長（膠原病リウマチ内科）花岡成典・(東医療センター内科）久保豊

1. 原発性アルドステロン症に伴う重症心不全に対して副腎摘出術にて心不全改善を認めた 1 例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 循環器内科, ${ }^{3}$ 内分泌外科 $) \bigcirc$ 手塚大樹 $^{1} \cdot$ ○)村泰崇 ${ }^{2} \cdot$ 高野真弓 弓 $^{2} \cdot$

2. 全身性エリテマトーデス患者にヒドロキシクロロキン投与 2 週間後に生じた薬疹の 1 例

${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 皮虐科, ${ }^{3}$ 膠原病リウマチ内科 $) \bigcirc$ 平澤由梨葉 ${ }^{1} \cdot$

（）松浦功一 ${ }^{2} \cdot$ ）遠藤千尋 ${ }^{2} \cdot$ 星 大介 $^{3} \cdot$ 針谷正祥 $^{3} \cdot$ ）石黒直子 ${ }^{2}$

3. 筋腫大を認めた慢性活動性 EB ウイルス感染症

（東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 内科）○中村 愛 ${ }^{1}$

(9)マーシャル祥子 ${ }^{2} \cdot$ 小笠原壽恵 ${ }^{2}$ ・佐倉 宏 ${ }^{2}$

4. 化学療法を施行した HIV 感染合併の膵癌の 1 例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター,,${ }^{2}$ 消化器内科, ${ }^{3}$ 感染症科, ${ }^{4}$ 病理診断科 $) \bigcirc$ 柴野彩花 ${ }^{1} \cdot$

5. 腎細胞癌に対する免疫チェックポイント阻害薬により破壊性甲状腺炎と下垂体性副腎不全を発症した 1 症例 （東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 内科）○小林訓子 ${ }^{1}$ ・佐倉 宏 ${ }^{2}$.小川哲也 ${ }^{2} \cdot$ 大前清嗣 2 ・)堀本 藍2 西沢蓉子 ${ }^{2}$

Block 2 外科系 $2 \quad 14: 10 \sim 14: 42$

座長（東医療センター皮虐科）田中 勝・(八千代医療センター消化器外科）片桐聡

6. カルシフイラキシーの 1 例

（東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 皮膚科, ${ }^{3}$ 泌尿器科, ${ }^{4}$ 形成外科）○角田秀貴 ${ }^{1} \cdot$ ○梅垣知子 ${ }^{2} \cdot$石崎純子 ${ }^{2} \cdot$ 田中 勝 $^{2} \cdot$ 土岐大介 ${ }^{3} \cdot$ 近藤恒德 $^{3} \cdot$ 中尾 崇 $^{4} \cdot$ 片平次郎 $^{4} \cdot$ 八巻 隆 $^{4}$

7. 抗 MDA5 抗体陽性の皮膚筋炎の 1 例

8. 腎移植後の pneumocystis jirovecii 肺炎（PCP 肺炎）再燃に対して，コントロール難涉し死亡した 1 例 （東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 泌尿器科） $\bigcirc$ 平田大地 ${ }^{1}$ ・石山雄大 ${ }^{2} \cdot$ ○岐大介 ${ }^{2} \cdot$吉野真紀 ${ }^{2} \cdot$ 橘 秀和 $2 \cdot$ 山下かお $\eta^{2} \cdot$ 近藤恒徳 ${ }^{2}$

9. Xp11.2 転座型腎細胞癌（Xp11.2-tRCC）～Adolescent and young adult（AYA）世代, 希少がんの 1 例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 病理診断科, ${ }^{3}$ 病理学講座 (病態神経科学分野), ${ }^{4}$ 泌尿器科) ○野村 畕 ${ }^{1}$山本智子 ${ }^{2.3}$ ・高木敏男 ${ }^{4} \cdot$ ○長嶋洋治 ${ }^{2}$

$
<\text { 休暞 } 10 \text { 分 }>
$

Block 3 小览科系 $14: 55 \sim 15 ： 27$

座長（八千代医療センター小览救急科）武藤順子・(小览科）平澤恭子

10. 遷延する BCG 接種後リンパ節炎から慢性肉芽腫症の診断に至った 1 例

（東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小肾科） $\bigcirc$ 藤崎真由子 ${ }^{1} \cdot$

11.コロナ禍を背景に心因反応と考えられていた多彩な症状を呈した前頭葉てんかんの 1 例

${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小照科 $) \bigcirc$ 東野里香 $^{1}$ ・)西川愛子 ${ }^{2} \cdot$

12. 不随意運動で発症した原発性抗リン脂質抗体症候群の男子例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 膠原病リウマチ内科, ${ }^{3}$ 小児科 $)$ ○水沼吉章 ${ }^{1}$ 衛藤 薰 ${ }^{3} \cdot$南雲薫子 ${ }^{3} \cdot$ 西川愛子 $^{3} \cdot$ 伊藤 進 $^{3} \cdot$ 宮前多佳子 $^{2} \cdot$ 平澤恭子 ${ }^{3} \cdot$ 永田 智 ${ }^{3}$

13. 保育園入園健診にて体重増加不良とトランスアミナーゼ高值の指摘を契機に

シトリン久損症の診断に至った女児例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小児科, ${ }^{3}$ 小児外科 $) \bigcirc$ 中山千尋 ${ }^{1} \cdot$ ○水落 清 $^{2} \cdot$

総 評

ベストプレゼンテーション賞
（東医療センター卒後臨床研修センター長）佐倉宏

（卒後臨床研修センター長）坂井修二

司会（幹事）清水京子
## 〔令和元年度山川寿子研究奨励賞受賞者研究発表〕

## 膵管内乳頭粘液性腫瘍の予後不良因子の検討

(消化器 - 一般外科)

出雲 涉

〔背景〕近年, 切除可能浸潤性脺管癌には術前治療が標準治療となっているが, 切除可能浸潤性膵管内乳頭粘液性腺癌 (resectable invasive intraductal papillary mucinous carcinoma：R-invasive IPMC）に対しては外科切除先行が標準治療のままである。しかし, 術後しばしば 再発を認める．我々はR-invasive IPMC の術前把握可能 な予後不良因子を調査し，術前治療を考慮すべきグルー プを検討した。〔対象と方法〕2000 年から 2017 年までに 外科切除先行を行った R-invasive IPMC 111 例を対象と し, 臨床病理学的因子と再発, 予後の関係を検討した。〔結果〕5 年無再発生存期間 (recurrence-free survival： RFS), 5 年疾患特異的生存率 (disease-specific survival : DSS）はそれぞれ $61 \% ， 74 \%$ であった．多変量解析では CA19-9 $83 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ 以上, 腫瘍径 $2.2 \mathrm{~cm}$ 以上, 中分化管状腺癌がRFS とDSSのリスク因子であった. これらのう ち術前把握可能な CA19-9 $83 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ 以上, 腫瘍径 $2.2 \mathrm{~cm}$以上をそれぞれリスク因子 1 点とすると， 5 年再発率は リスク因子 0 点 $(n=47), 1$ 点 $(n=46), 2$ 点 $(n=18)$ で それぞれ $17 \%, 48 \%, 78 \%, 5$ 年 DSS 率は $95 \%, 69 \%$, 31\% であった.【結語〕CA19-9 $83 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ 以上, 腫瘍径 $2.2 \mathrm{~cm}$ 以上は R-invasive IPMC の術前把握可能な予後不良因子であり，これらを有するグループは早期再発をき たし予後不良であることから，術前治療を考慮してもよ いかもしれないと考えられた。

## 〔令和元年度佐竹高子研究奨励賞受賞者研究発表〕

人工心肺使用の心臓手術におけるフィブリンネット ワーク構造の変化と止血効果

(東医療センター麻酔科)

市川順子

〔目的〕フィブリノゲンは大量出血症例において最初に 低下する凝固因子であり，凝固カスケード上の最終基質

表 1. 血算および血液凝固機能の経時的変化.

$\times 5000$

麻配導入後

人工心肺導入後

人工心肺離脱後

退室前

図 1. 走查型電子顕微鏡の観察下によるフィブリン構造の変化.

でもあるため, 適切なフィブリノゲン補充は重要な止血戦略になる. トロンビンが作用しフィブリノゲンが変化 してできるフィブリン構造に着目し，人工心肺使用の心臟手術における構造変化と血液凝固機能との関連を調べ た.【対象と方法〕人工心肺使用の心臟手術症例を対象と して, (1)麻酔導入後 (基準値), (2)人心肺導入後, (3)人工心肺離脱後, (4)退室前の 4 点で採血を行い, $3.2 \%$ エ ン酸 $\mathrm{Na}$ 入り採血管に注入後, 遠心分離 $(2,000 \mathrm{~g}, 20$ 分 $)$ を行い，少血小板血漿（PPP）を作成した．各時点にお けるフィブリン構造をフィブリノゲン試薬を用いてク ロット形成を確認後にグルタールアルデヒドで固定し，走查型電子顕微鏡（SEM）により観察した. フィブリン 線維の直径を本研究に非関与の 4 人が測定した. フィブ リン重合能の変化は SEM 観察と同条件でフィブリンク ロットを形成し，凝固波形解析 (CWA) 上の透過率の絶対値の変化を測定した．その他に一般的な血液凝固機能検査およびトロンビン生成の間接的指標としてプロトロ ンビンフラグメント $(\mathrm{F} 1+2)$, トロンビン・アンチトロ ンビン複合体（TAT）の経時的な変化を測定した.〔結果および考察〕抗凝固因子であるへパリンを用いても人工心肺離脱後, 退室前には基準値と比較して $\mathrm{F} 1+2$, TAT 值が有意に上昇し, 高度なトロンビン生成が予測 された. フィブリン線維の直径は, (1) $187 \pm 48 \mathrm{~nm}$, (2) $175 \pm 53 \mathrm{~nm}$, (3) $171 \pm 54 \mathrm{~nm}$, (4) $168 \pm 51 \mathrm{~nm}^{*}\left[\mathrm{p}^{*}<0.05\right.$ vs (1)]であり, 退室前には基準値と比較して有意に細く なった. CWA 上の透過光変化量は, (1) $214.8 \pm 43.3 \%$,

(2) $114.5 \pm 28.9 \%$, (3) $75.0 \pm 25.8 \%$, (4) $71.6 \pm 25.8 \%$ であ り, 基準と比して人工心肺離脱後と退室前では有意に減少したが，フィブリン線維径よりもフィブリノゲン濃度 に影響を受けていると推測した。〔結語】人工心肺使用の 心臟手術において高度なトロンビンが生成し，フィブリ ン濁度が低下，フィブリン線維径が細くなりフィブリン 構造の経時的な変化が予測された。

## 〔令和元年度中山恒明研究奨励賞受賞者研究発表〕

## 人工知能 AIを用いた手術動画における手術解析の検討 (消化器 - 一般外科)番場嘉子

〔目的〕人工知能 (artificial intelligence：AI）を用い たリスクを回避した AIナビゲーション手術や技術評価 の実現が期待される。今回我々は AIを用いて手術動画 における手術解析モデルを作成し，その有用性について 検討した. 〔方法】AI 開発ツールである IBM 社の Power AI Visual Insights (Power System ${ }^{\mathrm{TM}} \mathrm{AC}$ 922) を使用し, タグ付けした画像や動画を学習させ物体・出血・鉗子認識モデルを作成した。物体認識モデルは手術の 1,460 枚 の静止画像を作成し，ガーゼ，クリップ，鉗子，消化管，出血などを学習させた. 出血認識モデルは 250 枚の画像
における出血部位を学習させた．鉗子認識モデルは把持・超音波凝固装置・クリップ・曲がり・スパチュラ鉗子のそれぞれを計 1,818 個学習させた。それらモデルを テスト画像や動画で検証した。〔結果〕1）物体認識モデ ル：テスト画像 200 枚で検証し，感度は 83.3 97.3\% と 良好であった。テスト動画上で表示し追従する物体認識 が可能であった. 2) 出血認識モデル：テスト画像 102 枚 で検証し感度は $86.3 \%$ で，動画のタイムラインで出血時間の把握が可能であった. 3）針子認識モデル：テスト画像 100 枚で釷子の存在はすべてに確認され，また識別感度は89.7 96\%であった。〔結語〕AIを利用した手術動画における判断モデルを作成することは可能であり，今後手術に AI が補助的役割を担うことが期待される。

## 〔第 15 回研修医症例報告会〕

## 1. 原発性アルドステロン症に伴う重症心不全に対し て副腎摘出術にて心不全改善を認めた 1 例

('卒後臨床研修センター,, 循環器内科, ${ }^{3}$ 内分泌外科) ○手塚大樹 ${ }^{1} \cdot$ ○) 今村泰崇 ${ }^{2} \cdot$服部英敏 ${ }^{2} \cdot$ 菊池規子 $^{2} \cdot$ 鈴木 敦 $^{2}$.吉田有策 ${ }^{3} \cdot$ 岡本高宏 3 萩原誠久 ${ }^{2}$

原発性アルドステロン症には， 心不全を併発すること が知られており，一部の症例では治療に難渋することが 報告されている．今回原発性アルドステロンに併発した 重症心不全を経験したので報告する。

症例は 45 歳男性で, $X-23$ 年前に高血圧を指摘され内服加療が開始となった．X 年 3 月になり初回心不全にて $\mathrm{A}$ 病院に入院加療し一旦退院となった。同年 5 月には再度急性心不全を発症し $B$ 病院に入院加療され退院となっ た. 各種検査より原発性アルドステロン症が疑われ同年 7 月に東京女子医科大学病院内分泌内科入院中, 負荷試験中に心不全増悪を認めたため循環器内科初回入院と なった. 内服調整を行い本人希望で早期退院となったが,約 1 週間後に再度心不全増悪にて再入院となった。

入院後のカテーテル検査にて Forrester 分類IV型であ り，重症心不全であったためカテコラミンを併用して心不全加療を行った。原発性アルドステロン症による高血圧，末梢血管抵抗上昇による難治性の二次性重症心不全 と診断され, 手術による治療方針とした. 大動脈内バルー ンパンピング下で経皮的心肺補助 (PCPS) も待機した状態で開腹での副腎摘出術を行い，術後はカテコラミンを 減量し最終的には離脱することができ，BNP 3,900から $330 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ まで改善, 右心カテーテルにても Forrester 分類 IVからI まで改善を認めた。

原発性アルドステロン症に伴う二次性の薬物治療抵抗性の重症心不全に対して, 副腎摘出術にて治療が奏功し た貴重な症例を経験した。

## 2. 全身性エリテマトーデス患者にヒドロキシクロロ キン投与 2 週間後に生じた薬疹の 1 例

(1卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 皮膚科, 蹘原病リウ マチ内科) ○平澤由梨葉 ${ }^{1}$ ()松浦功一 ${ }^{2} \cdot$ () 遠藤千尋 ${ }^{2} \cdot$星 $\quad$ 介 $^{3} \cdot$ 針谷正祥 $^{3} \cdot\left(\right.$ 石黒直子 ${ }^{2}$

31 歳女性. $\mathrm{X}$ 年に全身性エリテマトーデス（SLE）と 診断され，プレドニゾロン $10 \mathrm{mg} /$ 日の内服を開始した.頭部の脱毛が進行し, $\mathrm{X}+5$ 年に皮膚科を受診した. SLE に伴う脱毛と診断し, $\mathrm{X}+6$ 年からプラケニル ${ }^{\circledR}($ ヒドロ キシクロロキン：HCQ）の内服を開始した. 投与 2 週間後に顔面, 腹部に小紅斑が出現し，薬疹を疑い $\mathrm{HCQ}$ を 中止しステロイド外用を開始した。その後も全身に拡大 したため, 入院となった. 入院時, 両頬部, 頸部, 身区幹,四肢に浸潤を触れる紅斑が多発，融合していた。皮膚生検組織像では真皮浅層の血管周囲にリンパ球の浸潤がみ られた。 ステロイド外用, 抗ヒスタミン薬内服にて皮疹 は消裉したため, 皮疹出現 17 日後に退院した. HCQの 薬剤リンパ球刺激試験は陰性. 退院 5 か月後, 入院下で HCQ の内服テストを施行した. 常用量でも皮疹の出現は なく内服を再開した. 再開 2 か月の現在も再燃はない.医学中央雑誌での検索では 2015 年に HCQ が本邦で発売 が開始された後, 21 例の薬疹の報告がある. この内, 自験例と同様に再投与で皮疹が誘発されない症例が 11 例報告されており, HCQの免疫調節作用の結果として生じ ていると推察されている. 本薬剤による薬疹の特徴, そ の後の対応方法について若干の考察を加えて報告をする.

## 3. 筋腫大を認めた慢性活動性 EB ウイルス感染症 （東医療センター1卒後臨床研修センター,科）○中村 愛 $^{1}$ ・ママーシャル祥子 ${ }^{2}$.小笠原壽恵 ${ }^{2} \cdot$ 佐倉 宏 ${ }^{2}$

〔症例〕特に既往のない 31 歳男性. 2019 年 6 月頃より 知人に右側頬部腫脹を指摘され，2019 年 10 月に東京女子医科大学東医療センター歯科口腔外科を受診した. 右側頬部腫脹以外に症状がなく, 一旦経過観察となったが 改善がないため, 2020 年 2 月に PET/CT を施行した.右咬筋, 側頭筋, 翼突筋を中心に筋肉腫大および fibrin/ fibrinogen degradation products（FDP）集積がみられ，右咬筋より生検を施行したが非特異的な炎症所見のみの ため診断には至らなかった. 2020 年 5 月頃より $37 \sim 38^{\circ} \mathrm{C}$台の発熱が出現したため, 不明熱の精査で 2020 年 7 月に 入院となった. 発熱, 倦总感の他, 右煩部を中心とした 筋肉腫大, 体感に淡褐色の非特異的紅斑を認め, CT で 両肺に約 $0.5 \mathrm{~cm}$ 大のすりガラスおよび結節影がみられ た. 採血で汎血球減少, disseminated intravascular coagulation（DIC）を認め, 眼窩でブドウ膜炎を指摘さ れた。以上より，眼・筋肉・皮虐・肺に病変を認める全身性炎症性疾患が鑑別に挙がり，感染症や血管炎，サル コイドーシスなど精査を行ったところ，EBV VCA IgM の軽度上昇があったため, EB ウイルス核酸定量を追加 した. EB ウイルス核酸定量は $1.2 \times 10^{5}$ と著明に上昇し ており, 他施設で感染細胞同定解析を行ったところ, NK 細胞への感染が確認され，慢性活動性 EB ウイルス感染症（CAEBV）の診断に至った．筋生検の検体に EBER 染色を追加したところ, EBER 陽性細胞が多数みられた.〔考察〕CAEBVは全身の炎症とともに，EB ウイルスに 感染した T または NK 細胞のクローン性増殖を認める進行性疾患である。本症例は診断に至る 1 年前に筋腫大が 先行してみられ, 筋生検を行うも確定診断に至るのが困難であった. CAEBV で筋腫大を認める症例報告は稀で あり，EBER 染色にて EB ウイルス感染細胞が確認でき た本症例は貴重である.

## 4. 化学療法を施行した HIV 感染合併の膵癌の 1 例

('卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 消化器内科,

感染症科, ${ }^{4}$ 病理診断科） ○柴野彩花 ${ }^{1} \cdot$

菊池 賢 $^{3} \cdot$ 山本智子 ${ }^{4} \cdot$ 長嶋洋治 ${ }^{4}$

〔症例〕7X 歳, 男性.〔現病歴〕20XX 年より HIV 感染症のため東京女子医科大学病院血液内科で抗レトロ ウィルス療法（ART）を施行している．2 か月前より食欲低下, 約 $10 \mathrm{~kg}$ の体重減少があり他院を受診, 造影 CT で膵頭体部に $55 \mathrm{~mm}$ の乏血性腫瘍, 多発肝腫瘍を認め,当院消化器内科紹介, 入院となった.〔経過〕超音波内視鏡下穿刺吸引法（EUS-FNA）を行い腺癌を認め, 膵癌 stage IV と診断した. CD4 陽性 T リンパ球数 $325 / \mu \mathrm{L}$, HIV-RNA 8.5 copies $/ \mathrm{mL}$ と HIV の病勢は落ち着いてお り, 抗 HIV 薬との相互作用を踏まえ, GnP 療法を開始し た. Day 8 に血小板 $5.4 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ と Grade 2 の血小板減少, Day 15 に好中球 $348 / \mu \mathrm{L}$ と Grade 4 の好中球減少を 認め, 顆粒球コロニー形成刺激因子（G-CSF）製剤を 2 日間投与した. 2 コース目からはさらに薬剤を減量し化学療法を施行することとした.〔考察〕ART により HIV 感染者の予後は改善したが，悪性腫瘍合併の割合は増加 しており, 今後化学療法を必要とする患者が増加するこ とが見达まれる. HIV 感染者は HIV 感染による造血機能障害を伴っていることが多く，化学療法による骨髄抑制 が発生しやすい傾向にあり, また, 抗 HIV 薬の中には抗腫瘍薬と相互作用を起こすものもある. これらの特徴を 念頭に注意深く化学療法を施行すれば, 非感染者と同様 に治療法を選択できる可能性があると考える。

5. 腎細胞癌に対する免疫チェックポイント阻害薬によ り破壊性甲状腺炎と下垂体性副腎不全を発症した 1 症例

○小林訓子 $^{1}$ ・佐倉 宏 $^{2}$ ・ 小川哲也 ${ }^{2}$.大前清嗣 ${ }^{2} \cdot$ 堀本 藍 $^{2} \cdot$ 西沢蓉子 $^{2}$

症例は 50 代男性. $\mathrm{X}$ 年 2 月, 腎細胞癌肝転移に対して ニボルマブ+イピリミマブが開始された。 $\mathrm{X}$ 年 3 月, 2 コース目の翌日に皮疹と頭痛が出現し, その 10 日後から $39^{\circ} \mathrm{C}$ 発熱, 喀痰, 手の震え, 発汗を自觉した。血液検查でFT3 $12.33 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$, FT4>6.00 ng/dl, TSH $0.024 \mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$ であり免疫チェックポイント阻害薬による 甲状腺中毒症が疑われたため東京女子医科大学東医療七 ンター内科紹介となった．X年 4 月内科で頻脈や手指振戦などの症状に対し，チアマゾール $15 \mathrm{mg}$ とビソプロ ロール $0.625 \mathrm{mg}$ が開始されたが症状は増悪し, 5 日後に 緊急入院となった. 甲状腺エコーでは両葉に不整形低エ コー域の散在を認め, 免疫チェックポイント阻害薬によ る破壊性甲状腺炎と診断した，輸液や内服薬による対症療法を行い頭痛や下痢などの症状は改善したが，倦怠感 と食欲不振は改善しなかった. 入院 15 日目にコルチゾー $ル<0.06 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dl}$, ACTH $2.8 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$ が判明し, 副腎不全の 合併が疑われたため, 同日よりヒドロコルチゾン $10 \mathrm{mg}$ の内服を開始した. 下垂体 MRIではトルコ鞍に結節性病変が認められ，下垂体炎が疑われた，その後，症状を見 ながらヒドロコルチゾンを増量し, $20 \mathrm{mg}$ で倦总感と食欲不振は改善し歩行可能となったため, 入院 29 日目に退院となった. 免疫チェックポイント阻害薬による内分泌障害の合併を認めた 1 症例を経験したため報告する.

## 6. カルシフィラキシーの 1 例

(東医療センター ${ }^{1}{ }^{\text {卒後臨床研修センター, }}$

${ }^{2}$ 皮膚科, ${ }^{3}$ 泌尿器科, 4形成外科） ○角田秀貴1.

中尾 崇 4 ・片平次郎 ${ }^{4}$ 八巻 隆 4

52 歳男性. 大動脈弁置換術, 僧帽弁置換術後でワー ファリン内服中，冠動脈バイパス術後，ペースメーカー 植え达久術後，二次性副甲状腺機能亢進症の既往あり。膜性增殖性系球体腎炎による慢性腎不全のため透析施行中. 2 週間ほど前より激痛を伴う尿道口の皮疹を自覚.近医受診したが症状が改善せず，当院皮膚科に紹介受診 された. 初診時, 陰茎先端尿道口周囲に $2 \mathrm{~cm}$ 大の不整形潰瘍あり。皮膚生検を施行し, 有棘細胞癌は否定され たが，有意な所見は得られなかった。造影 CT では陰茎背動脈や下腿の動脈壁に石灰化が見られた。プロスタグ ランジン軟亳外用を開始したが龟頭部壊死が進行し, 激痛が持続したため, 当院泌尿器科にコンサルトした. 初診 2 か月後, 左大腿の中央に黑色壊死組織を付着する激痛を伴う潰瘍が出現し, 皮虐生検で皮下脂肪織の小動脈 の内膜に石灰化があった. 初診 3 か月後, 陰茎部分切除 を施行し, 同部の激痛は改善した。切除した陰茎の病理組織においても小石灰化が散見された。初診 6 か月後,当院形成外科にて, 两大腿の潰瘍のデブリードマンと,壊死が進行した左母指の切除を施行した，血液検查では $\mathrm{Ca}$ (補正) $10.7 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \mathrm{P} 6.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, intact PTH $154 \mathrm{pg} /$ $\mathrm{mL}$ と上昇していた. カルシフィラキシーは長期透析中 の患者を中心として血管に石灰化を生じ，激痛を伴う潰瘍が急速に拡大する疾患である。疾患自体の認知度が高 いとは言えず，また，現在有効な治療法は確立されてお らず，一般的に予後不良である。文献的考察を加えて報告する。

## 7. 抗 MDA5 抗体陽性の皮膚筋炎の 1 例

皮膚科) ○徐 健智 $1 \cdot$ 梅垣知子 ${ }^{2} \cdot$ （）石崎純子 ${ }^{2} \cdot$ 田中 勝2

〔症例〕63 歳女性.〔主訴〕手指背側の皮疹, 全身渗怠感.【現病歴〕初診の 2 週間前より手指背側の暗紫色皮疹 に気付き，その後全身供总感が出現し前医を受診した。 ステロイド外用を処方されたが改善せず，当院皮膚科に 紹介となった.〔初診時現症〕両指関節背部に暗紅色斑と 丘疹 (ゴットロン徴候), 手指屈側に紅斑と落屑 (逆ゴッ トロン徴候), 肘頭部に角化性紅斑（ゴットロン徴候）,両手示指側面に角化性紅斑（メカニックハンド）がみら れた。後爪郭に毛細血管拡張あり。背部では掻痒を伴う 浮腫性紅斑と，線状紅斑（flagella erythema）がみられ た. 明らかな筋力低下および筋麻痺はなかった。〔臨床検查所見了筋原性酵素では CK 146 U/L と正常範囲である が，アルドラーゼ $9.6 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と上昇あり．特異的自己抗体 は, 抗 MDA5 抗体が 3,100 （基準値 32 未満）と著明に上昇L, 抗 ARS 抗体, 抗 Mi-2 抗体, 抗 TIF1- $\gamma$ 抗体は陰性 であった．胸部 CT で下肺野にすりガラス様陰影があり 間質性肺炎が疑われた。〔病理組織学所見〕背部より生検 した，表皮基底層は液状変性を呈し，真皮浅層から中層 にかけて血管周囲性にリンパ球, 組織球の浸潤がある。〔考察〕抗 MDA5 抗体陽性皮膚筋炎では，急速進行性間質性肺炎を高率に生じ生命予後が不良である，筋症状に 乏しい無筋症性皮膚筋炎を呈するため，特徴的な皮虐所見が診断の鍵となる。早期診断，早期治療が救命率の向上に重要である.

## 8. 腎移植後の pneumocystis jirovecii 肺炎（PCP 肺炎）再燃に対して，コントロール難渋し死亡した 1 例

“泌尿器科) ○平田大地 ${ }^{1}$.石山雄大 ${ }^{2} \cdot$ ○岐大介 ${ }^{2} \cdot$ 吉野真紀 ${ }^{2} \cdot$橘 秀和 ${ }^{2} \cdot$ 山下かお $\eta^{2} \cdot$ 近藤恒德 ${ }^{2}$

〔緒言〕非HIV 患者のニューモシスチス (pneumocystis jirovecii ：PCP) 肺炎は死亡率が高く予防および治療に注
意を要する. 腎移植患者での PCP 肺炎再燃に対し集学的治療を行うもコントロールに難渋し死亡となった症例を 報告し，その予防や治療について考察する。〔症例〕57 歳男性. 糖尿病性腎症を原疾患とする末期腎不全に対し 2015 年 4 月に献腎移植を施行され，東京女子医科大学東医療センターで移植後フォローを行っていた. 2020 年 1 月に PCP を発症し当院内科で入院加療され, プレドニゾ ロンと ST 合剤の内服で寞解となった．以後，夕クロリ ムス徐放剤 $4 \mathrm{mg}$, ミコフェノール酸モフェチル (MMF) $1,000 \mathrm{mg}$ の免疫抑制剤と ST 合剤の予防投与で管理され ていた. 2020 年 7 月に 38 度台の発熱を主訴に来院し，胸部 CT で両側すりガラス陰影を認めた．COVID-19感染症を PCR で否定した上で細菌性肺炎や PCP の再燃を 鑑別として ST 合剂とセフトリアキソンで治療を開始し た. 入院初期は酸素需要なく経過するも入院 3 日目に急激に酸素化不全の進行を認め, 胸部 X 線写真で浸潤影は 著明に増悪していた.リザーバーマスク, nasal high flow と酸素投与デバイスを変更するも改善せず BiPAPへ移行した。また内科コルサルトの上ステロイドパルス療法 を開始し，抗菌薬もメロペネムへの escalationを行った。呼吸状態は改善せず気管插管を勧めるも本人の拒否強 く, やむなくBiPAPを継続した. 加療は奏功せず入院 7 日目に意識レベルの低下を来し心肺停止となった。本人 は拒否していたものの家族の希望強く緊急で気管挿管お よび心肺蘇生を開始したが, 蘇生できずに死亡となった.〔結語〕治療に難渋し救命困難であった腎移植後の PCP の 1 例を経験した。

## 9. Xp11.2 転座型腎細胞癌（Xp11.2-tRCC）～Adolescent and young adult（AYA）世代，希少がんの 1 例

('卒後臨床研修センター, 2 病理診断科,

3病理学講座 (病態神経科学分野), 年泌尿器科) ○野村 畕 1 山本智子 ${ }^{2.3}$.高木敏男 ${ }^{4} \cdot$ ○長嶋洋治 ${ }^{2}$

〔背景〕小児と成人の間に当たるAYA 世代にはがんの 症例数が少ない一方, 治療レジメンの確立されていない 希少がんが多く，治療に難渋することが多い．Xp11.2tRCC は X 染色体 11.2 バンド上に位置する TFE3 遺伝子 を巻き込んだ染色体転座を特徴とする腎細胞癌の新規組織型である。小児や若年成人の腎腫瘍としては腎芽腫に 次いで多い，今回，我々は AYA 世代に発生したXp11.2tRCC を経験したので報告する。〔症例〕18 歳女性. 腰痛 を主訴に近医受診。放射線画像検査から右腎腫瘍が見出 された. 泌尿器科でロボット支援下腎部分切除術が施行 された. 現在，今後の治療計画を検討中である。〔病理学的所見】検体には $28 \mathrm{~mm}$ 径の淡黄色腫瘍が見られた。組織学的には乳頭管状構築からなり, 腫瘍細胞の細胞質 は混濁していた，免疫染色でTFE3が核に陽性を示し
た. 形態と併せてXp11.2-tRCC と診断した. 同時に提出 された腎門部リンパ節に転移が見られた。【考察〕Xp11.2tRCC は成人腎細胞癌の約 1.6 4.0\%，小児例の約 40\%を 占める。小児例は予後良好だが，成人例は予後不良と報告されている。患者は AYA 世代で，リンパ節転移も見 られたことから，慎重な経過観察と必要に応じての追加治療を要する。現時点では本組織型に特化した補助療法 はない。本症例のような AYA 世代の希少がんに対して は, 多数例を集約しての検討と有効な治療法の確立が求 められる。

## 10. 遷延する BCG 接種後リンパ節炎から慢性肉芽腫

## 症の診断に至った 1 例

小坚科） ○藤崎真由子 ${ }^{1} \cdot$ 池野かおる $^{2} \cdot$

〔緒言〕慢性肉芽腫症（CGD）は食細胞の活性酸素産生障害による原発性免疫不全症であり，原発性免疫不全症の中では比較的頻度の高い疾患である。〔主訴〕腋窩リ ンパ節腫大.〔既往歴〕肛門周囲膿瘍などの易感染性は認 めない。〔家族歴〕特になし。【現病歴〕10 か月男児. 生後 5 か月時に BCG を接種した. 生後 7 か月時，母が左腋窩リンパ節腫大に気づき，当院小児科紹介初診となっ た. 超音波検查で, 左腋窩に楕円形, 境界明膫の高エコー 像のリンパ節腫大を認めた。膿瘍形成はなく，血液炎症反応も陰性であり BCG 接種後リンパ節炎と考え経過観察を行った. 生後 10 か月時, 持続する発熱を主訴に再受診した際に，左腋窩リンパ節腫大も増大していたため精查入院となった．左腋窩以外の全身リンパ節の腫大はみ られず，BCG 接種部位は軽度発赤し，痂皮が付着してい た. T-SPOT は陰性であった。胸部 CT 検查では，肺野 に小結節を認めた. CGDを疑い，DHR123を使用したフ ローサイトメトリーによる好中球殺菌能検查を行ったと ころ，NADPH oxidase 活性は低下していた。遺伝子検查でも CYBB のミスセンス変異を認め，X 連鎖 CGD の 診断に至った. 左腋窩リンパ節腫大は ST 合剤の内服後,縮小傾向にある。〔考察〕日本における BCG 接種後リン パ節腫大の発生頻度は約 1\%であり, 無治療で自然経過 するとされる。しかし, リンパ節腫大が遷延する場合に は，既往に易感染性がない症例においても CGDを疑う 必要があると考えられる。

## 11.コロナ禍を背景に心因反応と考えられていた多彩 な症状を呈した前頭葉てんかんの 1 例

(1卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小览科)

○東野里香 ${ }^{1} \cdot\left(\right.$ 西川愛子 ${ }^{2} \cdot$ 大川拓也 ${ }^{2}$.

6 歳男览. 既往歷なし. 2020 年 3 月に転居, 4 月に小
学校へ入学したが，コロナ禍による臨時休校, 外出自沜 のため元の友人と会えず，新しい友人もできず，自宅で 過ごす日々が続いた. 6 月より登校を開始したが, 7 月よ り学校や自宅において, 床やベッド上で突然クロールや 平泳ぎの動きをする，でんぐり返しをする，兔跳びをす る，突然走り出す，尿失禁をする等の多彩な症状が出現 するようになった．その間は呼びかけに応じなかった。

また，同時期よりわがまま，機嫌の悪さ，落ち着きのな さも認められるようになった。当初はコロナ禍による心因反応と考えられていたが，徐々に 1 日 10 回以上, 1 回 20 秒程度に増悪したため，9月に東京女子医科大学小児科を紹介受診した，受診時に多動は認めたが，神経学的異常は認めなかった. 脳波検査では, 発作時には左右下肢を不規則に大きく動かす症状に一致して左前頭側頭部優位に両側前頭部から広沉化するてんかん発射を認め，発作間欠期にも左右前頭側頭部優位に多焦点性鋭波を認 めた. 頭部 MRI 検査では異常所見は認めなかった. 発作症候および脳波所見から，前頭葉てんかんによる運動光進発作と診断した。バルプロ酸内服を開始し，発作は速 やかに抑制された，前頭葉てんかんにおいて，運動立進発作は特異的な発作症候の一つであるが，体幹や四肢を 激しく動かす複雑な運動症状から， 心因性と評価されて いる症例も少なくない. 鑑別には詳細な病歴聴取, ビデ オ脳波モニタリング検査は重要である。

## 12. 不随意運動で発症した原発性抗リン脂質抗体症候群の男子例

('東京女子医科大学卒後臨床研修センター,

2膠原病リウマチ内科， 3 小照科）

南雲薫子 ${ }^{3} \cdot$ 西川愛子 $^{3} \cdot$ 伊藤 進 $^{3} \cdot$宮前多佳子 ${ }^{2} \cdot$ 平澤恭子 ${ }^{3} \cdot$ 永田 智 3

〔緒言〕抗リン脂質抗体は, “細胞膜のリン脂質”もし くは“リン脂質と蛋白質との複合体”に対する自己抗体 の総称であり，抗リン脂質抗体が検出される中で，習慣性流産や動脈・静脈血栓症を反復する病態は抗リン脂質抗体症候群 (APS) と呼称される。舞踏様症状の合併は $1 \%$ 程度と稀であり, 若年患者に認める傾向にある. 小児 APS の $40 \sim 50 \%$ は基礎疾患を有さない原発性である. 今回, 不随意運動で発症した原発性 APS の 1 例を報告す る.〔症例〕 13 歳男子. 既往歴・家族歷に特記事項なし.物を落としやすくなり， 2 週間の経過で上肢をくねらす， ビクッとする, 口が引きつられ話しにくい等が急激に出現したため受診した．意識清明でバイタル・サイン正常範囲内. 胸腹部所見に異常なく, 皮疹, 粘膜潰瘍や関節炎なし。患児の多彩な動作は，舞踏・ミオクローヌス， バリズム様, 口唇ジスキネジアと診断した。血液検査よ り, 甲状腺機能元進症, Wilson 病などの代謝疾患,
Sydenham 舞踏病, 髄液検査より脱髄性疾患は否定した。頭部 MRI では, T2 強調・FLAIR ・拡散強調像にて白質 の多発点状高信号を認め，微小多発脳梗塞を呈した。血小板低下, APTT 延長, 抗カルジオリピン-IgG 抗体・ ループスアンチコアグラント陽性より, 2006 年札幌基準 シドニー改変に合致する APS と診断。低補体血症, 抗核抗体陽性を認めたが，他の臟器病変はなく，小览全身性 エリテマトーデス（SLE）の診断には至らなかった. mPSL パルス療法, ヘパリン持続点滴による抗凝固療法 を施行した. 2 コース終了時には臨床症状は改善し, 経 ロプレドニゾロン (PSL), アザチオプリン，ワーファリ ンを開始し, 入院 42 日目に退院. PSLを漸減し, 再発 なく経過している.〔考察〕小児 APS は舞踏病として発症することがあり，不随意運動の鑑別として重要である.本症の舞踏様症状は, 血液脳関門の破綻による自己免疫学的機序による基底核の神経細胞障害が示唆される. 病態の更なる解明が期待される.

## 13. 保育園入園健診にて体重増加不良とトランスアミ ナーゼ高値の指摘を契機にシトリン欠損症の診断に至っ
た女児例 ('卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小照科, ${ }^{3}$ 小览外科) ○中山千尋 1 ・○)水落 清 ${ }^{2}$.

鏑木陽一郎 ${ }^{2}$ 世川 修 3 永田 智 ${ }^{2}$〔はじめに〕シトリン久損症は新生児期〜乳児期の病型 であるシトリン欠損による新生览肝内胆汁うっ滞症と，思春期以降に発症するシトリン血症II型を総称した疾患 である。我々は胆道閉鎖症との鑑別を要した，乳児期早期の体重増加不良から診断に至ったシトリン久損症を経験したので報告する.〔症例〕2 か月 23 日女児. 在胎 37 週 5 日, 出生児体重 $2,350 \mathrm{~g}$ で出生. 新生児代謝スクリー ニング検查は正常であった. 1 か月健診では体重増加は $21 \mathrm{~g} /$ 日であり, 哺乳指導のもと経過観察となっていた.保育園入園健診に $19 \mathrm{~g} /$ 日と体重不良を指摘され前医を 受診された。血液検査にて直接型ビリルビン上昇を認め たことから，東京女子医科大学小児科紹介となり入院と した. 直接型ビリルビン上昇に加えて, トランスアミナー ゼ上昇を認め, ウイルス性肝炎, シトリン久損症などの 代謝性疾患を鑑別に挙げ精查を進めたが，早急に治療介入が必要となる胆道閉鎖症の鑑別をまずは行った. 入院 4 日目に胆道シンチグラフィー, 7 日目に小览外科にて腹腔鏡下胆道造影検查を施行し，胆道閉鎖症は否定した。入院時の血漿アミノ酸分析によりシトルリンなどのアミ ノ酸値の上昇, 胆汁うっ滞などと併せてシトリン久損症 と診断した．治療として，人工乳を特殊ミルクに変更し 乳糖制限を行い, 脂溶性ビタミン補充, 利胆薬投与を行っ たところ, 経時的に肝胆道系酵素, 凝固異常は改善し,
体重増加良好となり退院となった。〔おわりに〕黄疸や便色の変化には気づかれなかったが，健診にて体重増加不良が指摘され，血液検查されたことで診断に至ったシト リン久損症の 1 例を経験した. 乳児期早期の体重增加不良では, 本症例も念頭に置く必要がある.


# Crohn 病に対する TNF- $\alpha$ 阻害薬による治療中に発症した中耳・咽喉頭結核の 1 例
## 東京女子医科大学病院耳鼻咽喉科

(受理 2021 年 3 月 9 日)

## A Case of Middle Ear and Laryngopharyngeal Tuberculosis during the Treatment for Crohn's Disease with TNF- $\alpha$ Inhibitor

\author{
Kanako Goto, Emiri Sato, Yukako Seo, and Manabu Nonaka \\ Department of Otolaryngology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

\begin{abstract}
A 37-year-old man under anti-Tumor Necrosis Factor (TNF) therapy for Crohn's disease, presented with otalgia and hearing impairment on the right side for five days. Otoscopic examination showed redness and swelling of the right tympanic membrane, indicative of acute otitis media. Administration of oral antibiotics relieved his ear pain, but fluid retention in the middle ear remained. After 28 days, a tympanostomy tube was inserted, but otorrhea began to persist. Four months later, white lesions appeared in the anterior lower quadrant of the tympanic membrane. The patient also began to complain of pharyngalgia, and endoscopy revealed inflammatory swelling and white patches on the superior pharyngeal wall, the epiglottis, and the aryepiglottic folds. At this point, tuberculosis infection was suspected. Acid-fast bacillus smear and PCR from the otorrhea and pharyngeal wipe both tested positive for tuberculosis. Pathologically, lymphocytic infiltrations with multiple granulomas containing multinucleated giant cells were seen in the pharyngeal membrane, and multiple Ziehl-Neelsen-positive cells were found from the middle ear tissue. Subsequently, TNF- $\alpha$ inhibitor was discontinued, and antituberculosis drugs were administrated. Nine months later, inflammatory findings of the middle ear and laryngopharyngeal mucosa improved.

Tuberculosis is an important differential diagnosis of refractory otitis media, especially in patients receiving immunosuppressant agents such as a TNF- $\alpha$ inhibitor.
\end{abstract}

Keywords: middle ear tuberculosis, pharyngolaryngeal tuberculosis, TNF- $\alpha$ inhibitor, Crohn’s disease

## 緒言

本邦での結核罹患率は 1999 年の結核緊急事態宣言以降, 減少傾向にあるとは言え, 人口 10 万人あた

り 11.5 と欧米諸国と比較してまだ高く ${ }^{1)}$ ，見逃して はならない疾患である。特に近年では, HIV 合併感染の患者 ${ }^{2}$ ，多剤耐性結核菌の発症 ${ }^{3}$ が問題となって いるとともに，関節リウマチを始めとする自己免疫性疾患に対する Tumor Necrosis Factor- $\alpha$ (TNF- $\alpha$ )阻害薬等の生物学的製剤を使用している患者に結核 の発症率が高くなることが世界的にも問題となって

Corresponding Author: 五島可奈子 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院耳鼻咽喉科 goto. kanako@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.2_153

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

いる ${ }^{4)}$ さらに, TNF- $\alpha$ 阻害薬等の生物学的製剤使用中の患者では，結核は肺外病変で発症することが多 いことが指摘されており 5 $^{5}$, 結核の発症が呼吸器症状 や皮膚発赤を伴うリンパ節腫脤等の典型的な症状や 所見に乏しい場合には診断は必ずしも容易ではない 懸念がある.今回, 私たちは Crohn 病に対する TNF$\alpha$ 阻害薬投与中の患者に発症した中耳および咽喉頭結核の 1 例を経験したので報告する。

## 症 例

患者：37 歳男性.

主訴：右側耳痛.

既往歴: 小腸型 Crohn 病で当院消化器外科通院中. 23 歳時に発症, 2 年前から Crohn 病に対して 2 週間に 1 回の頻度で TNF- $\alpha$ 阻害薬 (adalimumab）の投与が行われていた. TNF- $\alpha$ 阻害薬投与前 の胸部レントゲンでは肺炎像を認めず， T-SPOT は 陰性であった。

家族歴 : 特記すべきことなし。現病歴：5日前から右側耳痛，難聴が出現したた め, 当科を受診した. 初診時の鼓膜所見で右側鼓膜 の発赤・膨隆を認めたが，左側鼓膜は正常，鼻咽喉頭領域に異常を認めなかったことから，通常の細菌感染による右側急性中耳炎と診断した。純音聴力検查は右側で $11.3 / 28.8 \mathrm{~dB}$ (4 分法) の伝音難聴であっ た. Cefditoren Pivoxilを 7 日間経口投与した結果,耳痛の消失とともに鼓膜の発赤・膨隆が軽減した が，中耳内に滲出液が貯留したため，当科初診から 28 日目に鼓膜ドレインを挿入した. 中耳貯留液の性状は漿液性であった．その後，鼓膜ドレイン挿入後 から漿液性の耳漏が持続するようになったため, Ofloxacin 点耳薬の外用を開始した. その結果, 鼓膜 ドレイン挿入 16 日目には耳漏が減少したため, 点耳薬の使用は一旦終了とした。しかし, 初診日から 2 か月半後に耳漏は膿性となり，鼓膜ドレインは自然脱落し, 鼓膜ドレイン㨁入部の鼓膜穿孔は残存した.耳漏の細菌培養検查を行った結果, Ofloxacin に耐性

Figure 1. Findings of the right eardrum during the clinical course.

a: A perforation remained after the spontaneous extrusion of the tympanostomy tube, and a white lesion appeared in the anterior lower quadrant.

b: The perforation enlarged with the growth of the white lesion, with refractory drainage from the tympanic cavity.

c: After anti-tubercular treatment, the perforation persisted, but the white lesion disappeared.

d: The perforated eardrum was surgically closed by tympanoplasty.

の Streptococcus agalactiae が検出されたため, Cefmeoxime 点耳薬の外用を開始するとともに，外来にて 鼓室内洗浄等の処置を継続して行った. その後も耳漏は増減を繰り返しながら持続し, 初診日から 4 か 月後に鼓膜全体の腫脹とともに鼓膜穿孔部〜前方に 白苔が付着するようになった(Figure 1a).さらにそ の 10 日後には咽頭痛を訴えるようになったため, 咽喉頭内視鏡検査を行ったところ，上咽頭(Figure 2)，喉頭蓋(Figure 3a)，披裂喉頭蓋憵～披裂部 (Figure $3 b ）$ の粘膜が腫脹し, 鼓膜と同様の白苔の付着を認 めた. また, 鼓膜穿孔もさらに拡大し, 大穿孔となっ た(Figure 1b)。このため, 結核菌の感染を疑い, 血液中の T-SPOT の測定を行ったところ陽性であっ たため, 中耳洗浄液・咽頭拭い液，喀痰の抗酸菌塗抹，培養， PCR 検査を行った。また，中耳粘膜およ

Figure 2. Findings of the nasopharynx.

Endoscopy showed an irregular swelling of the nasopharyngeal mucosa covered with white patches ( $*$ right torus tubarius)
び上咽頭粘膜, 喉頭蓋粘膜の生検を行った.

抗酸菌塗抹，培養検査および PCR 検査の結果

中耳洗浄液の培養と PCR, 咽頭拭い液の培養, 喀痰 の培養から結核菌が検出された。

病理所見：上咽頭および喉頭蓋粘膜には典型的な 乾酪性壊死を認めなかったが，多核巨細胞を含む肉芽腫性病変を認めた．核の異型等の悪性変化は認め なかった(Figure 4). 中耳粘膜の Ziehl-Neelsen 染色 で結核菌の菌体が染色された（Figure 5)。

以上の結果から，右側中耳・咽喉頭結核と診断し た. 初診時から結核の診断までに約 5 か月を要した。 その後, 頸胸部造影 $\mathrm{CT}$ を行ったが, 身体のその他の 部位には結核性病変は認めず，右側中耳，咽喉頭領域に限局した結核菌感染と考えられた. その後,

TNF- $\alpha$ 阻害薬は結核菌感染時の服用は禁忌である ために中止し，抗結核薬である Isoniazid(INH)，Rifampicin (RFP), Ethambutol (EB), Pyrazinamide （PZA）による 4 者併用療法を開始した. その後,

PZA による尿酸代謝障害によって血清尿酸值の上昇を認めたため, PZA は開始から 2 週間で中止し,残り 3 剂の内服を 9 か月間行った.

その後の経過：抗結核薬の投与開始後約 5 か月で 上記病変は改善した. しかし, 鼓膜の大穿孔は残存 した (Figure 1c) ため, 抗結核薬終了 1 か月半後に 全身麻酔下に右側鼓室形成術を行い, 聴力は正常化 し，鼓膜も再穿孔することなく経過している（Figure 1d).なお，抗結核薬投与中, TNF- $\alpha$ 阻害薬を中止としていたが, Crohn 病の悪化は認めなかった. その後, TNF- $\alpha$ 阻害薬が再開されたが, 再び中耳,咽喉頭領域に結核菌感染が再燃しないかも含めて慎重に経過を観察している.

Figure 3. Findings of the laryngopharynx.

a: The epiglottis was swollen with exudates $(\rightarrow)$.

b: The aryepiglottic fold and left cuneiform tubercle were also swollen with exudates $(\boldsymbol{\rightarrow})$.

Figure 4. Pathological findings (epiglottis).

Histopathological examination on H\&E shows lymphocytic infiltrations in the submucosal interstitium of the epiglottis with multiple granulomas $(\Rightarrow)$ containing multinucleated giant cells $(\Rightarrow)$, but without findings of caseous necrosis.

Figure 5. Pathological findings (middle ear tissue). Multiple Ziehl-Neelsen-positive cells were found.

## 考 察

本邦での 2019 年における結核罹患率は人口 10 万人あたり 11.5 であり) ${ }^{1)}, 1999$ 年以降減少傾向が続い ているが，欧米先進国と比較すると数倍高く，依然 として中蔓延国である。そのうち中耳結核は $0.1 \%$,咽喉頭結核は $0.2 \%$ 程度であると報告されている1).中耳結核は，古典的には多発性鼓膜穿孔が特徵的 と記載されてきたが，最近では鼓室内の蒼白調の肉芽腫形成, 吸引困難なチーズ様の白苔〜白色分泌液 の付着が特徴とされている ${ }^{6}$. 臨床症状としては, 中耳結核に特有のものはなく, 病勢の進行により内耳 が障害されると感音難聴やめまいを，中耳内顔面神経管の破壊により顔面神経麻疩を発症する懸念があ ることが報告されている》。また, 耳漏を介した結核菌の感染拡大も懸念されるため, 中耳結核が疑われ
る場合には早期の診断, 治療が必須であると言える.本症例では, 当初点耳薬の外用により一時的に耳漏 が軽減し, その後, 点耳薬の変更により何度か耳漏 の軽減を認めたこと, 耳漏の培養検查では一般細菌培養のみで抗酸菌培養を行わなかったことにより，診断に時間を労してしまった。しかし，その後，上咽頭，喉頭蓋，披裂喉頭蓋憵～披裂部粘膜にも粘膜 の腫脹と白苔の付着を認めたことが結核菌感染を疑 う一助となり, 中耳洗浄液の抗酸菌培養と結核菌 PCR, 中耳粘膜の病理検查後は, 速やかに診断に至 ることができた．なお，鼓膜切開を行う前には耳漏 の出現はなく, 中耳結核の発症は, 上咽頭に感染し た結核菌が耳管を経由して, 中耳粘膜に感染を起こ したものと考えられる。小島ら6 は，中耳結核の中で も，耳痛や耳漏等の中耳の急性炎症を思わせる所見 がないまま，滲出性中耳炎と同様の所見を呈する場合があると報告しているが，これは結核菌が中耳粘膜に感染した滲出性中耳炎を発症したという可能性 と，上咽頭に感染した結核菌により耳管開口部の炎症性変化が起こり，二次的に渗出性中耳炎を呈した 可能性があると考えられる，いずれにしても，難治性の中耳炎を認めた場合には耳管開口部を含めた上咽頭の観察が重要であると考えられる。本症例でも 早期に上咽頭粘膜を観察していれば，早期診断に 至った可能性がある。

本症例の既往疾患であるCrohn 病に対して使用 されていた TNF- $\alpha$ 阻害薬はヒト TNF- $\alpha$ モノク ローナル抗体による製剤であり，炎症性サイトカイ ンである TNF- $\alpha$ の作用を強力に抑制， TNF- $\alpha$ 産生細胞に対する阻害作用により，自己免疫異常による
炎症の惹起を抑制させる作用がある，適応は，関節 リウマチや尋常性乾㿏, ベーチェット病, Crohn 病, 潰瘍性大腸炎, 強直性脊椎炎, 川崎病急性期で ある ${ }^{4)}$. TNF- $\alpha$ 阻害薬の使用にあたっては, 免疫能の 低下による日和見感染が問題となり，特に結核菌に 対する免疫防御には TNF- $\alpha$ は不可欠なサイトカイ ンである。結核菌を食食した肺胞マクロファージか ら TNF- $\alpha$ が放出されると, $\mathrm{T}$ 細胞の活性化, interferon (INF)- $\gamma$ の産生，マクロファージを活性化と いった一連の免疫反応を起こす。活性化マクロ ファージが類上皮細胞と合体し，ラングハンス巨細胞となって病巣を取り囲み，肉芽腫を形成し菌を封 じこめる状態を潜在性結核感染症という。この肉芽腫の維持には TNF- $\alpha$ や IFN- $\gamma$ が必要であり, TNF$\alpha$ 阻害薬を投与すると肉芽腫が維持できず，結核の 内因性再燃が起きる ${ }^{4}$. Keane らは, 関節リウマチ患者の結核発病率について, 抗リウマチ薬やステロイ ド使用者は一般と同程度であったが, TNF- $\alpha$ 阻害薬 の一種である Infliximab 使用者においては 4 倍の 発症リスクがあると報告している゙. したがって， TNF- $\alpha$ 阻害薬の投与中には結核菌の感染により一層の注意が必要であるとされ, 呼吸器症状の有無の 確認とともに定期的に胸部レントゲン写真, イン ターフェロン- $\gamma$ 遊離試験（クオンティフェロン, T-SPOT の測定), ツベルクリン反応, 必要に応じて 胸部 CT を実施することが推奖されている8). また， TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中に発症した結核菌感染の約半数が肺外結核であり ${ }^{5}$, 病理学的には活動性結核でも ツベルクリン反応陰性症例では乾酪壊死像を認めな かったという報告がある9). 本症例でも乾酪壊死像を 伴わない肉芽腫性病変を認めており，これは前述し た TNF- $\alpha$ 阻害薬投与によるマクロファージの遊走・活性化障害に起因する乾酪壊死巣の形成不良が 要因と考えられる. TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中の患者にお いて，難治性の炎症を認めた場合には抗酸菌培養や 結核菌 PCR, 病理組織の Ziehl-Neelsen 染色などに より積極的に結核菌感染の有無を確認する必要があ ると考えられた。また, 抗結核薬で治療後も TNF- $\alpha$ 阻害薬の再投与により結核菌感染の再燃が起こる 可能性があり，慎重な経過観察が重要である。これ らのことは医療者への，もしくは医療者を介しての 感染拡大を予防する上でも必要と考えられる。

## 結論

本邦は依然として結核の中蔓延国であるが，耳鼻咽喉科領域では発生頻度の低さから鑑別疾患として 想起しにくくなってきている. 特に TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中の患者においては結核発症リスクが高くなる ことがわかっており，半数が肺外結核であることか ら, 耳咽喉頭領域の診察においても，常に結核を念頭において観察し, 積極的に抗酸菌検查や病理組織検查を行う必要があると考えられた。

本論文の要旨は第 218 回日本耳鼻咽喉科学会東京都地方部会学術講演会 (2017 年 3 月, 東京) で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）公益財団法人結核予防会結核研究所疫学情報セン ター：結 核の統計. https://www.jata.or.jp/rit/ ekigaku/toukei/nenpou/ (Accessed April 6, 2021)

2) 笠井大介, 廣田和之, 伊熊素子ほか：HIV 感染症患者に合併した結核に関する検討. 日呼吸会誌 4 ： 66-71, 2015

3）松本智成：「他領域からのトピックス」結核の現状 と最新の治療.日耳鼻会報 115：141-150, 2012

4) 渡辺 彰: 生物学的製剤と感染症・化学療法. 日化療会誌 65 : 568-576, 2017

5) Keane J, Gershon S, Wise RP et al: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor or neutralizing agent. N Engl J Med 345: 1098-1104, 2001

6）小島博己, 山本和央, 力武正浩ほか：最近の中耳結核症例の検討。耳鼻展望 51 1:33-42,2008

7）三好 毅, 有賀健治, 松代直樹: 顔面神経麻疩をき たした中耳結核の 1 例. Facial Nerv Res 39：103105, 2020

8）松本智成：日本における抗 TNF- $\alpha$ 製剤による結核: 多くの側面をもつ問題. 臨リウマチ 18 :2435, 2006

9）川嶋一成，布施川久恵，小花光夫ほか：肝生検によ り肝臟結核と診断し得た AIDS の 1 例. 感染症誌 74 : 984-988, 2000


# 令和 2 年度東京女子医科大学医学部・基礎系教室研究発表会

日 時：令和 2 年 12 月 25 日 (金) $9: 00 \sim 12: 00$
主 催：基礎医学系運営会議
}

1. 慢性骨髄性白血病原因分子の分解制御機構

（薬理学）塚原富士子

2. 網膜傷害後の Müller グリアの増殖に関与する Notch シグナル (解剖学 (神経分子形態学分野) ) 齋藤文典

3. 糸球体硬化病変の形成過程におけるボウマン囊壁側上皮細胞の遊走メカニズムの解明

(病理学 (実験病理学分野)) 井藤奈央子

4. 自閉スペクトラム発症の抑制回路メカニズムと治療法

(生理学 (神経生理学分野)) 三好悟一

5. 高齢者の体重変化とそれに関連する要因一地域在住高齢男性を対象とした観察研究より一

(衛生学公衆衛生学 (公衆衛生学分野)) 竹原祥子

6. 遺体専用 CT を用いたオートプシー・イメージング（Ai）の実施状況

一法医解剖の代替となるか? 教育研究への応用は?一

(法医学) 木林和彦

7. 光受容タンパク質を用いた光検出器の開発（統合教育学修センター基礎科学（医学部物理））辻野賢治

8. 医学部入試における非認知領域能力の測定ならびに面接評価法の検討

(統合教育学修センター基礎教育学（医学部医学教育学））平野万由子

1. 慢性骨髄性白血病原因分子の分解制御機構 （薬理学）塚原富士子・丸 義朗

慢性骨髄性白血病の原因分子 BCR-ABL は強いチロシ ンキナーゼ活性をもち，細胞增殖を促進，アポトーシス を抑制する。近年, BCR-ABL 分子標的薬が開発され,画期的な治療効果をあげている。しかしながら BCRABL キナーゼ領域の遺伝子変異やBCR-ABL タンパク質 の増加による薬剤耐性の獲得が，治療上大きな障害と なっている例が報告されている。我々はこれまで BCRABL タンパク質の分解機序について検討を行い, CHIP および c-Cbl が BCR-ABLを基質として認識するユビキ チンリガーゼとして働き, BCR-ABL タンパク質の分解 を促進すること，またBag1 は未成熟 BCR-ABL タンパ ク質を認識して CHIP による分解を促進することを明ら かにした (Tsukahara F. and Maru Y., Blood 116: 358292, 2010). さらに我々はタンパク質を異性化して構造を 変化させるイソメラーゼに着目し, BCR-ABL タンパク 質分解への影響について検討を行った。その結果, ペプ チジルプロリルイソメラーゼ Pin1 は，BCR-ABL タンパ ク質の分解を促進することを明らかにした．種々の領域 を欠失した変異体を用いた解析等により，Pin1 は，Ser／ Thr-Pro モチーフに結合して構造を変化させ，Bag1 と CHIP による BCR-ABL タンパク質の分解を促進するこ とが示唆された。
## 2. 網膜傷害後の Müller グリアの増殖に関与する Notch シグナル

(解剖学 (神経分子形態学分野))

齋藤文典・蒋池かおり・藤枝弘樹

魚類などの下等脊椎動物は, 網膜傷害後に Müllerグリ アが脱分化・増殖し神経細胞を再生するが，哺乳類の網膜再生能力は極めてそしい。これまでに，網膜傷害モデ ル動物を作製し, マウスでは網膜傷害後に Müllerグリア が全く増殖しないが, ラットではほぼ全ての Müllerグリ アが増殖することを明らかにした.

Notch は神経幹細胞の未分化性の維持に必要な転写制御因子であるが, 魚類では網膜傷害後に Müllerグリアの 脱分化・増殖を抑制するのに対し, 哺乳類では脱分化 ・増殖に必要であることが報告されており, その機能は不明な点が多い。

本研究では, 両動物の網膜傷害後における Notch およ び, その標的因子の発現変化と機能を解析した. その結果, ラットでは網膜傷害後に Notch, Hey2, Hes5 の発現量が増加することが明らかになった. さらに Hey2 の 発現を抑制したラットでは, 網膜傷害後に Müllerグリア の増殖が抑制された. また, Hey2を過剩発現したマウ スでは, Müllerグリアが増殖能を獲得した. この結果か ら, Hey2 は網膜傷害後の Müller グリアの増殖を促進す る因子であると考えられる。一方, Hes5 は両動物の正常網膜に発現しており, 網膜傷害後に発現が消失するが,

ラットでは增殖した Müller グリアで発現が誘導される ことが明らかになった. さらに Hes5を過剩発現したラッ トでは, 網膜傷害後の Müller グリアの増殖が抑制され た.これらの結果から, 哺乳類では, Notch シグナルが 網膜傷害後の Müllerグリアの増殖の促進と抑制に関与 することが示唆された。

## 3. 糸球体硬化病変の形成過程におけるボウマン囊壁側上皮細胞の遊走メカニズムの解明

(病理学 (実験病理学分野) ) 井藤奈央子

〔背景〕巣状分節性系球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis : FSGS) の発症は, 糸球体足細胞 (ポ ドサイト）の傷害に端を発し，その後傷害ポドサイトの 対面に位置するボウマン囊壁側上皮細胞（parietal epithelial cell：PEC）が，細胞形態を変化させて傷害ポド サイトに向かって遊走し, 増殖や細胞外基質の産生を行 うことで硬化病変が形成される。糸球体の局所で始まる この PEC の形質変化（活性化）には，傷害ポドサイトか らの何らかのシグナル伝達の存在が推測される. 本研究 では, 活性化 PEC の遊走能獲得過程において, CD44 と その上流因子である macrophage migration inhibitory factor (MIF) およびstromal cell-derived factor 1(SDF1) を介したシグナルについて検討した。【対象と方法】 (1)ポ ドサイトにヒト CD25を発現させた NEP25マウスに，イ ムノトキシン（LMB2）を尾静注投与することでポドサ イトを特異的に傷害できる，NEP25/LMB2 マウスの腎組織切片を用いて免疫染色を行い, CD44, MIF, SDF1 および CXCR4 の糸球体での発現を経時的に評価した。 (2)不死化マウスボウマン囊壁側上皮細胞（mPEC）を recombinant mouse MIF (rMIF) お よ びSDF1 (rSDF1 $\alpha$ ) でそれぞれ 24 時間刺激し, CD44 と CXCR4 の発現を定量 PCR, ウェスタンブロッティング, 細胞免疫染色で評価した。 さらに同様に刺激した $\mathrm{mPECでの}$ $\mathrm{MIF}$ とDF1 の発現も評価した. また Boyden chamber による遊走アッセイを行い，CD44ノックダウンによる 遊走能の変化を評価した。 (3) NEP25/LMB2 マウスに MIF 阻害薬（ISO-1）およびSDF1-CXCR4 阻害薬 （AMD3100）をそれぞれ投与し，蛋白尿や系球体病変, CD44の発現に与える影響を評価した。【結果〕(1) NEP25/ LMB2 マウスの糸球体では，PECにおける CD44の発現 はポドサイト傷害の進行とともに増加した。一方，ポド サイトにおける MIF と SDF1 の発現はポドサイト傷害 の進行とともに増加したが，病変の進行とともにその発現局在が傷害ポドサイトからCD44 陽性PECへと移行し た. CXCR4 は, CD44陽性 PEC に発現を認めた. (2) rMIF および rSDFl $\alpha$ で刺激した $\mathrm{mPEC}$ は，非刺激 $\mathrm{mPEC}$ と 比較し，いずれも CD44 と CXCR4 の発現が有意に増加 した. さらに同刺激 $\mathrm{mPEC}$ での MIF ゃ SDF1 の発現も増加した. 遊走能は非刺激 $\mathrm{mPEC}$ と比較し有意に方進し ており，CD44ノックダウンにより抑制された。 (3) NEP25/LMB2 マウスに ISO-1 およびAMD3100を投与 しても, 溶媒投与群と比較し, 病変, 蛋白尿, ポドサイ 卜数, CD44の発現に有意な変化を認めなかった. [考察】傷害ポドサイトに発現したMIF およびSDF1が，液性因子として PEC に作用してCD44 と CXCR4 の発現を誘導 し, 活性化 PEC の CD44を介した傷害濾過障壁への遊走 を促進していること, さらにポドサイトの剥離後は, $\mathrm{PEC}$ が内因性の MIF やSDF1を発現し, 自らの遊走を促進し ている可能性が考えられた。この傷害ポドサイトと活性化 PEC における MIF と SDF1の二相性発現によって，傷害された滤過障壁の修復機構が促進され, 結果として 糸球体硬化に発展すると推察された。

## 4. 自閉スペクトラム発症の抑制回路メカニズムと治療法

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\text { (生理学 (神経生理学分野)) 三好悟一 }
$

1943 年の Leo Kannerによる報告が最初と言われてい る自閉症は，様々な経緯を経て現在では自閉スペクトラ 么症（autism spectrum disorders：ASD）と呼ばれてい る. 対人交流や意思の疎通が様々なコンテクストで困難 であり，また興味や活動に限定的かつ繰り返し傾向が認 められるという二つの特徵を基準として現在診断されて いる（米国 DSM-5），自閉症は女児よりも男児に $4 \sim 5$ 倍多く確認され，米国では約 70 人，我が国においては約 100 人に 1 人ほど発症すると報告されており社会から注目されている疾患である。自閉スペクトラムの中には単一の原因遺伝子により発症する症候群型の X 脆弱症候群（遺伝子：Fmr1），フェラン・マクダーミド症候群 （Shank3）などが知られているが，これら全てを合わせ ても自閉症全体の $5 \%$ に満たず（Sztainberg and Zoghbi, 2016), ほとんどが特発性であり遺伝と環境リス ク両要因の複雑な相互作用により発症する。症候群型自閉症の原因遺伝子に着目したモデル動物による侵襲的な 実験解析系はたいへん有用であるものの，スペクトラム のほとんどを占める特発性自閉症へのアプローチがこれ まで課題とされてきた，治療へと取り組むためには発症機構の理解は必須であり, 発症に至る過程の中間表現形/ エンドフェノタイプを探索する研究が盛んに実施されて いる.

近年，特発性自閉症患者の体細胞から調製した iPS 細胞を用いた分化アッセイが実施された結果, 一様に転写因子 FoxG1「量」増加が観察されたことから疾患エンド フェノタイプとして FoxG1「量」が注目されている。ま たFoxG1 遺伝子自身の変異では, 遺伝子座の重複および 欠損いずれの場合においても自閉症 FoxG1 症候群を発症することが明らかにされている.このようにFoxG1 因
子「量」の重要性がヒト疾患で示唆される中, 最先端の マウス遺伝学的手法を取り入れることによって FoxG1 因子「量」が自閉スペクトラム発症に寄与する機構の解明に挑戦した. 本研究では, 生後の幼児発達期に FoxGI 量が正常でないと回路興奮抑制に異常をきたして社会性行動や脳波に異常が現れる機構を解明し，さらには抑制回路機構を介した治療法を提案する。

## 5. 高齢者の体重変化とそれに関連する要因一地域在住高齢男性を対象とした観察研究より一

('衛生学公衆衛生学 (公衆衛生学分野), ${ }^{2}$ CERA Concord Clinical School, University of Sydney)竹原祥子 ${ }^{1} \cdot$ Clive Wright $^{2}$

〔緒言〕高齢期の意図しない体重減少が死亡や要介護の リスクを高めることが，これまでの研究で示唆されてい る。高齢者の体重減少と口腔の関連では，歯を失うこと で十分に食事を揕れないなどが報告されているが，食欲 および口腔状態の体重減少との関連について検討した研究はこれまでにない. 本研究では, 高齢者の口腔状態㧈 よび食欲の体重減少との関連について調査した. 〔対象と 方法了分析対象としたのはオーストラリアにおけるコ ホート研究 CHAMP Study の 5 年目, 8 年目追跡調査に 参加した地域在住高齢男性 542 名である。調查は自記式質問票，身長・体重の計測，歯科専門家による口腔内診查などによって行われた。分析では 5 年目の調查をべー スラインとし， 3 年間の変化を検討した。〔結果〕平均年齢は 80.3 歳で, 3 年間の体重変化は「5\%以上の体重減少」が 99 名,「5\%以上の体重増加」が 54 名,「体重が安定していた ( $\pm 5 \%$ 未満の変化)」が 389 名にみられた.「5\%以上の体重減少がみられた者」と「そうでない者」 はベースライン時において，年齢，BMI および体重には 違いは認められなかった。しかし， 3 年後において「 $5 \%$以上の体重減少がみられた者」は，有意に体重および BMI が低く，糖尿病およびうつの者が多く，自身の保有歯数は少ないという結果であった．多変量解析より「現在歯数 20 歯以上を持つ者」と比較して,「20 歯未満者」 における体重減少の prevalence ratio は 1.79 (95\%信頼区間 1.06-3.00）であった。

〔考察・結論〕現在歯数 20 歯未満は体重減少のリスク 因子であることが示された。今後はこれらの人々を追跡 することにより，口腔状態が健康寿命に及ぼす影響を検討することが必要であると考える.

6. 遺体専用 CTを用いたオートプシー・イメージング (Ai) の実施状況一法医解剖の代替となるか? 教育研究 への応用は?一

(法医学)

木林和彦

オートプシー・イメージング（Ai）は，死亡時画像診断ともいわれ，死因究明等推進基本法等で「磁気共鳴画像診断装置その他の画像による診断を行う装置を用い て，死体の内部を撮影して死亡の原因を診断することを いう」とされている。法医学での $\mathrm{Ai}$ の役割は, (1)異状死か否かの判断根拠, (2)解剖を行うか否かの判断根拠, (3)解剖の補助検査法, である。診療継続中の患者死亡の 際に Ai で内因死であることが判れば，異状死の届出対象から除外可能な場合がある. Aiで問題のない外因死で あることが判れば, Aiの結果を解剖の代替とできる場合 もある。当法医学講座では遺体専用 CT を用いて全ての 法医解剖例で解剖前に全身 CT 撮影を行っており，解剖前に主要な病態を把握し，解剖では観察が困難な部位の 損傷等を確認している. Aiでは診断が困難な病態もある が，Aiの方が解剖よりも優れている点もあり，Aiを解剖の補助検査法とし, $\mathrm{Ai}$ 所見と剖検所見を組み合わせる ことで剖検診断の精度向上が可能である。学生教育では Ai は必須の学修項目であり, (1)患者死亡時にはどのよう な場合に Aiを行うのか, (2) Aiで診断が可能な死因と診断が困難な死因は何か，について読影を含めた教育が必要である. 研究への応用では剖検所見と組織所見に $\mathrm{Ai}$ 所見を加えることで主要な死因である外傷性脳損傷の詳細 な解析が可能となり，外傷性脳損傷のモデル動物を用い た基礎研究につながるアイデアを $\mathrm{Ai}$ から得ることも可能である.

## 7. 光受容タンパク質を用いた光検出器の開発

(統合教育学修センター基礎科学(医学部物理))辻野賢治

光受容タンパク質の 1 つであるバクテリオロドプシン （bacteriorhodopsin：bR）は，高度好塩菌の細胞膜に存在する膜タンパク質である。その役割は, ATP 合成のた めのプロトン駆動力を供給するために，細胞外にプロト ンを輸送することである。この輸送のために必要なエネ ルギーを, bRは太陽光から得ている。

bRによるプロトン輸送の流れは, 電気信号として読み 出すことが可能である.この特徴を活かし, 環境負荷低減の目的で, bRを太陽電池や光検出器として利用する研究が活発に行われている1).

しかしながら, 非常に微弱な光の検出については, 発生するプロトンの流れも微小なものとなることから，ほ とんど研究されていない. 微弱光検出技術は, 学術的研究はもちろん, 車載 LiDAR や医療用画像診断装置にも 用いられている重要な技術である。今回，これまでに開発している微弱な電流を検知可能な電荷積分アンプ2)を 用いて, bR が発生する微弱な電流の検出を試みた。

$\mathrm{bR}$ を固着した光検出部に対して，波長 $532 \mathrm{~nm}$ のレー ザー光を $0.05 \mathrm{~ms}$ にパルス化にして照射し，検出限界を 調べた. その結果, 1 パルスあたり $7.4 \times 10^{-14} \mathrm{~J}$ の光エネ

ルギーを検出可能であることが明らかとなった. 今後は，単一光子レベルの光を検出可能な装置を目指し，開発を 進めていく.

1) Li YT et al. : Sensors $18: 1368,2018$.

2) Tsujino $\mathrm{K}$ et al. : IEEE Electron Device Letters 30 : 24, 2009.

## 8. 医学部入試における非認知領域能力の測定ならび に面接評価法の検討

(統合教育学修センター基礎教育学(医学部医学教育学)）平野万由子

医学部入試では受験生の認知領域能力 (e.g. 基礎学力) だけではなく, 非認知領域能力 (e.g. コミュニケーショ ン能力, 協調性）を評価する必要がある。一般的な医学部入試では認知領域能力を学力試験, 非認知領域能力を 面接で評価するが，従来の面接は対策が容易であるだけ でなく，目的の能力を捉えているのかわからない。この 問題に対応した非認知領域能力の評価方法としてMultiple Mini-Interview（MMI）という面接法が国外で開発
された. 本学も 2018 年度一般入試から MMI トライアル として試験的に実施しているが，非認知領域能力と， MMIトライアル, 学力試験, 従来型面接にどのような関連があるのか明らかになっていない。

本研究では, 本学一般入試 1 次試験で実施する適性検查で測定した受験者の心理特性を非認知領域能力の指標 とみなし, 学力試験, 従来型面接ならびに MMI トライ アルとの関連を探索的に検討した。その結果, 学力試験 は非認知領域能力と関連が認められず，従来型面接と MMI トライアルは関連があった。また，従来型面接や MMI トライアルのような面接法の間でも課題の性質に よって心理特性との関連に違いがあった。

本研究から, 学力試験と従来型面接による一般的な医学部入試では, 測定できない非認知領域能力があること が示唆された。また, 複数の課題を組み合わせて評価で きない能力の側面を補う，MMIの有用性が示された。な お, 基礎系教室研究発表会にて発表した内容は大学入試研究ジャーナル 31 号に揭載予定である.


# 高流量鼻カニューラ酸素療法と多職種連携により, 安定した在宅療養が 可能となった 21 トリソミーの 1 例

東京女子医科大学医学部小坚科学

（受理 2021 年 2 月 25 日）

Successful Transition to Home Medical Care by Combination of High Flow Nasal Cannula and
Multidisciplinary Team Approach in a Patient with Trisomy 21
Mami Michishita, Takatoshi Sato, Kaoru Eto,
Susumu Ito, Hidetsugu Nakatsukasa, Aiko Nishikawa,
Yoko Yamamoto, Satoru Nagata, and Kyoko Hirasawa
Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
}

We experienced a boy aged 1 year and 8 months with trisomy 21 who could receive home medical care through high-flow nasal cannula (HFNC) and multidisciplinary collaboration. At age 8 months, he underwent the first emergency admission due to acute respiratory infection. He was originally pointed out about his stridor. At age 11 months, he was diagnosed with pharyngomalacia and laryngotracheal deformities by bronchoscopy. We administered noninvasive positive pressure ventilation (NPPV); however, he required six emergency admissions due to respiratory insufficiency by the age of 1 year and 8 months. He could not tolerate NPPV, and his parents experienced difficulty and fatigue in home medical care. Therefore, we changed NPPV to HFNC, after which he became acceptable to the oxygen therapy, and a relaxing positioning administered by the physiotherapist was also useful for reducing his breathing effort. Smooth transition to home medical care can also be achieved by the cooperation of multiple professionals, including visiting physicians, nurses, and medical social workers.

Keywords: trisomy 21, high-flow nasal cannula (HFNC), pharyngomalacia, home medical care, multidisciplinary cooperation
## 緒 言

21 トリソミーは約 1,000 人に 1 人の割合で発生 し, 先天性異常症候群のなかで最も頻度が高い疾患 の一つである．先天性心疾患，消化器疾患，血液疾患，てんかんなど多彩な合併症を有し，気道病変も
しばしば合併する。

咽頭軟化症は咽頭腔の虚脱によって哺乳障害や閉塞性無呼吸などの症状を呈し，一部の重症例では，非侵襲的陽圧換気療法 (noninvasive positive pressure ventilation：NPPV）や気管切開術が必要とな

る場合もある. NPPV は患览に合わせたマスク フィッティングや压設定を行っても，受容困難な例 が経験される。しかし，そのような例において，高流量鼻カニュラ酸素療法 (high flow nasal cannula : HFNC）の有用性を指摘する報告が指摘されてい る $^{1)}$.

安定した在宅療養のためには, 患児と家族の負担 を軽減し，家族を取り巻く多職種間で緊密な調整を 行う必要がある．今回， HFNC の導入と多職種連携 で在宅療養可能となった, 咽頭軟化症を合併した 21 トリソミーの 1 例を経験したので，報告する。

## 症 例

患者: 1 歳 8 か月, 男坚.

主訴 : 呼吸障害.

家族歴 : 特記事項なし。

周産期歴：在胎 32 週 0 日, 胎览発育不全および胎児胸水を指摘された. 在胎週数 32 週 3 日, 胎坚心拍低下のため緊急帝王切開で出生した. 出生時体重 $1,508 \mathrm{~g}(-1.32 \mathrm{SD})$, 身長 $39.8 \mathrm{~cm}(-1.08 \mathrm{SD})$, 頭囲 $27.5 \mathrm{~cm}$ (-1.10SD), Apgar score 3/5 点(1 分值/ 5 分値)であった. 当院新生坚科へ入院となり, 重度 の新生児一過性多呼吸のため，気管插管下人工呼吸器管理を要した. 胸水は少量であり, 胸腔穿刺を要 さず，自然消失した。なお，肺低形成は認めなかっ た. 日齢 5 に施行した染色体検查 ( $\mathrm{G}$ 分染法) より, Robertson 型転座の 21 トリソミーと診断した. 心奇形や消化管奇形などの合併はなかった. 日齢 26 に抜管可能となったものの, 日齢 27 から無呼吸発作が出現したため, 11 日間の経鼻的持続陽圧呼吸法(nasal directional positive airway pressure : NDPAP)を要 し, 日齢 40 で無呼吸発作は消失した. その後は十分 な経口哺乳もでき, 退院可能と判断したが, 21 トリ ソミー児の育児に対する家族の不安が強かったた め, 訪問看護を導入した上で日齢 128 に退院とした. なお, 日齢 66 の頭部 MRI 検査で脳室周囲白質軟化症 (periventricular leukomalacia：PVL)を認め, 新生児集中治療室（NICU）退院後も外来でリハビリ テーションを行う方針とした。

既往歴：新生児科退院後, 生後 6 か月までの間に,鼻閉音やいびきに気付いていた．経過観察中，体幹 の低緊張や後弓反張位を始めとする著明な筋緊張の 変動や頸定など運動発達の遅れから, 周産期に起因 する脳性麻疩と診断した. 生後 8 か月時, West 症候群を合併するも抗てんかん薬にて改善した. また,育览の大変さから本児の両親の障害受容が困難であ
ることが問題に挙がっていた. 同じく生後 8 か月時,感染を契機に酸素飽和度低下, 鎖骨上窝陥没呼吸,呼気および吸気性喘鳴を認め, 喘息様気管支炎の診断で当科へ緊急入院となり，ステロイド加療を要し た. 入院中の観察で, 経口摂取後に気道分泌物増加 を伴った酸素飽和度の低下を認め，ファモチジン， モサプリドおよび六君子湯内服を開始したところ，改善を認めた. しかし, 安静時および入眠時の吸気性喘鳴と鎖骨上窩陥没呼吸は残存したため, 上気道病変を疑い, その確定診断と程度などの判断のため,生後 11 か月時に喉頭気管気管支鏡検査を施行した。咽頭軟化症および喉頭・気管変形を認め, 治療介入 が必要と判断し, トータルフェイスマスクを使用し て, 入眠時の $\mathrm{NPPV}\left(\mathrm{BiPAP}^{\circledR}\right.$, フィリップス社, ア メリカ合衆国; $\mathrm{CPAP} 6 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}$ ) を導入した. 本人の 顔面や頭部の形状に合うマスクや固定法を決定する ことにやや時間を要したが，NPPV により，吸気性喘鳴や陥没呼吸の改善がみられ, 1 歳 0 か月時に退院となった. 退院後, 自宅での NPPV の固定が困難 でありマスクがうまく装着できていなかった点や，本人の不快感が強かったこと, 異物感や圧迫感から マスクを外してしまうことが多く, 1 日 2 3 時間し か装着できていなかった。 また, 呼吸器を要する本児に対する両親の受け入れが乏しく, ケアが不十分 であったことも装着アドヒアランス低下に関わって いると考えられた. 1 歳 2 か月頃より, 天候不順や気道感染症を契機とした呼吸状態の悪化により，1 か 月に 1 回程度, 入院加療を要した。入院時には聴診上, 吸気性喘鳴の増悪と, 呼気性喘鳴もしばしば伴っ ていた. NPPVへの览の受け入れが悪かったこと や, 家族が NPPV 装着を困難と感じていたことに加 えて,フェイスマスクのアタッチメント接着部位に 皮虐炎を発症していたため, 快適性の改善やケアの 簡便化を期待して，1歳 5 か月時に HFNC (Vivo ${ }^{\circledR}$, チェスト社, スウェーデン； ネーザルカニューラ， パシフィックメディコ社, 韓国: 流量 $2 \mathrm{~L} / \mathrm{kg} /$ 分相当）終日装着へと変更した. HFNC は夜間 7 時間継続して装着することができ, 努力呼吸の改善と酸素飽和度の安定が得られた, 家族へ, 呼吸器装着を今後も継続する必要がある点や手技に関して十分な指導を行った後に退院としたが, 1 歳 6 か月時, 再度,呼吸状態が悪化し, 再入院を要した. 気道感染症が 契機となり, 吸気性喘鳴の悪化および呼気性喘鳴の 出現悪化を認めた。また呼吸器に関して，カニュー ラをテープ固定しており, その部分に皮虐炎が出現

Figure 1. Nasal cannula for this patient. Foxxmed nasal cannula is fixed by an elastic band instead of the original headcap.

したり，カニューラが外れた際に再装着することが 困難であるという問題があった。そのため，ゴムに よる固定がより容易で安定性があり，患览の頭部に フィットするアタッチメント(ネーザルカニューラ, FoxxMed，台湾)へ変更した(Figure 1)。その結果,以前使用していた NPPVや Vivo $40^{\mathbb{R}}$ 使用による HFNC と比較し患照の受け入れは改善し, 呼吸状態 は安定したため，試験的に外泊を繰り返した後，外来でのフォローアップとした.

現病歴：前回退院の翌朝より発熱を認め, 訪問看護師が診察した際には, 努力呼吸と酸素飽和度低下 を伴っていた，当院へ救急搬送となり，肺炎の診断 で緊急入院となった。

入院時身体所見：身長 $71.1 \mathrm{~cm}(-3.30 \mathrm{SD})$ ，体重 $8.015 \mathrm{~kg}(-2.67 \mathrm{SD})$ 。体温 39.6 度, 血圧 $112 / 67$ $\mathrm{mmHg}$, 心拍数 146 回/分, 呼吸回数 30 回/分, $\mathrm{SpO}_{2}$ 80\%（室内気，フェイスマスク酸素 $5 \mathrm{~L} /$ 分投与下 90\%），苦悶様表情あり，咽頭発赤なし，陥没呼吸あ り。胸部聴診上, 粗大水泡音, 呼気性および吸気性喘鳴を聴取し, 両側で呼吸音の減弱を認めた。心音整. 腹部軟．末梢冷感なし．四肢の自発運動は活発 ではあるが，目的物に手を伸ばすことは不可．時折，筋緊張立進により後弓反張位や非対称性緊張性頸反射姿勢をとった。

上肢・下肢の深部腱反射の立進あり，頸定未，追視およびあやし笑いあり. 有意語なし. 内眼角贅皮,眼裂斜上および鞍鼻を認めた。

入院時検査所見：【静脈血血液ガス分析〕 $\mathrm{pH}$
7.346, $\mathrm{PvCO}_{2} 40.8 \mathrm{mmHg}, \mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 21.8 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{BE}$ $-3.6 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$. 〔血 算〕WBC $11,960 / \mu \mathrm{L}, \mathrm{RBC} 4.16$ $\times 10^{6} / \mu \mathrm{L}, \mathrm{Hb} 13.3 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Ht} 39.3 \%$, 血小板 $35.6 \times 10^{4}$ / $\mu \mathrm{L}$. 生化学〕 TP $7.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{ALB} 4.3 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{AST} 30$ U/L, ALT 22 U/L, LD 272 U/L, CK 131 U/L, CRP $0.79 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$.【胸部 X 線〕左 S5 の浸潤影と右肺野の 透過性低下を認めた。

入院後経過：終日 HFNC(Vivo 40 ${ }^{\circledR}$, チェスト社, スウェーデン；FoxxMed ネーザルカニューラ；流量 $2.1 \mathrm{~L} / \mathrm{kg}$ / 分相当, $\mathrm{FiO}_{2} 0.35$ ) 管理. $\beta_{2}$ 刺激薬吸入, メチルプレドニゾロン $(3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日）およびセフト リアキソン $(60 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日) 静注を開始した。入院翌日, 呼吸状態の悪化あり, 集中治療室 (ICU) へ転床 の上，気管挿管・人工呼吸管理を要した。第 7 病日 で拔管可能となり, 抜管後は HFNC（流量 $2 \mathrm{~L} / \mathrm{kg}$ /分, $\mathrm{FiO}_{2}$ 0.30)を再開した. 天候悪化によると思われ る,一時的な呼吸状態悪化を認めることはあったが,徐々に改善を認め, 第 15 病日に酸素から離脱可能と なった. 本児は，もともと過緊張により，体幹を反張することが多く, それが呼吸状態の悪化やプロン グずれの一因となり，自宅での装着アドヒアランス に影響していると考え，チザニジン $(1 \mathrm{mg} /$ 日 $)$ およ びジアゼパム $(1 \mathrm{mg} /$ 日) 内服を開始した。また，理学療法士による, 姿勢調節や体位ドレナージを行っ た. 筋緊張光進時に吸気性喘鳴が強くなる傾向が あったため，呼吸や緊張に考慮し肩枕を利用した下顎を挙上しながら頸部過伸展とならないポジショニ ングを施行した。また，授乳クッションを用いた側臥位や前傾座位姿勢を工夫して，児の緊張が緩和さ れ，呼吸の負担にならない在宅でも行える体位を検討した。 呼吸状態の変化に対して，呼吸器の設定の 調整など在宅医の介入が必要と考えたため，訪問診療の導入を検討した．咽頭軟化症の悪化や気管軟化症への進展を懸念し，喉頭気管気管支鏡の再検を予定したが, SARS-CoV-2 感染流行により, 現時点でも 困難である。

安定した在宅療養の実現のためには，入院中の指導内容を在宅で継続的に行えるかが重要であると考 える。退院翌日に入院となった経緯もあり，入院早期から，当院医師・看護師，在宅医，訪問看護師, ソーシャルワーカーなど病院内外の関係者で多職種 カンファレンスを実施し，保護者への指導法などを 検討した，本症例では，家族の障害をもつ本览に対 する障害受容に問題があり，本児が自宅で生活して いくために，できる限り家族の従来の生活を無理な

く保つ必要があり, そのため医療者がこのような家族の精神的な状況も受け止め, より多くの在宅チー ムによる在宅サポートが必要であった. チーム全体 にこのような背景を十分理解してもらい，家族の受容状況に応じて家族が分担する部分的な看護や介助 ヘルパーが分担する内容などを細かく調整する必要 があった，具体的な内容としては，治療や医療的ケ アを含めた児の状態，アタッチメントのフィッティ ング方法や細かい体位調整などを写真や図を用いて 共有し, 在宅でも同様の管理が継続できているか否 かを細かく判断できる環境を構築した。 さらに，定期的なレスパイト入院の導入など，家族のQOL (quality of life) に配慮した在宅療養を提案した。こ のような検討をもとに, 家族の疲労軽減と手技の確認目的に 1 2 か月ごとに 1 週間程度の定期的なレ スパイト入院を行い，各レスパイト入院前後に必ず 多職種カンファレンスを行うことで自宅での家族の 様子を共有し, より安定した家庭生活のためにどの ような医療的介入が必要かを検討する体制を整えた 上で， 入院 2 か月後に退院とした.

## 考 察

本児は 21 トリソミーを基礎疾患にもつ, 大島分類 1 の重症心身障害児である. 本児は, 吸気性喘鳴の増悪と呼気性喘鳴の出現による呼吸状態の悪化により 緊急入院を繰り返した症例である。気道感染を契機 としているが，それだけでなく，自宅で呼吸器管理 が十分になされていなかったことが容易に呼吸状態 が悪化した原因となっていたと考えられた. HFNC，多職種連携打よび定期的なレスパイト入院の導入に より, 安定した在宅療養へ移行し得た. 感染の流行状況も緊急入院を左右する重要な因子となり得る が，上記調整の果たした役割は大きいと考える。

咽頭軟化症は, 吸気時に咽頭腔が虚脱することで，吸気性喘鳴や閉塞性無呼吸などを起こすとされ， 2008 年に長谷川らによって報告された疾患であ る2．自然に治瘉することが多く，咽頭腔の虚脱を防 ぐために状況に応じて NPPV 装着, ポジショニング の工夫や経管栄養を行うことがある。

21 トリソミーは喉頭狭窄症, 気管支狭窄症や気管気管支軟化症などの様々な気道疾患を合併すること が多く ${ }^{3}$, 喉頭軟化症の合併もしばしばみられ，筋緊張低下や胃食道逆流症に起因するとされている .ま た,一般的に 21 トリソミーなどの発達遅滞を伴う児 は視覚, 聴覚, 触覚などの感覚過敏を伴うことが多 い. 本症例でも，全身の中でも特に処置などで顔面
を触れた際に，本人が嫌がり緊張が強くなる様子が あり, 触覚過敏があったと思われ，このような特徴 のある児において，NPPV マスクの装着はより困難 となる。

本症例は, 咽頭軟化症に対してNPPV 導入した が，患児の受け入れが悪かった．自宅では適切な管理が出来なかったため，HFNCへ変更した．HFNC には次に挙げる利点がある ${ }^{5}$. (1)解剖学的死腔を洗い 出し, ガス交換や換気効率を上げる. (2) $\mathrm{FiO}_{2} 1.0$ の高濃度まで設定ができる。 (3)高流量によって吸気努力 を軽減させる。 (4)持続的な高流量による軽度の陽圧効果によって, 肺容量を増大させる。 (5)加温加湿に より，気道粘膜の線毛クリアランスを維持する。ま た, NPPV と比較して装着が容易で, 快適性が高く 抵抗感なく受け入れられることが多い. その一方で, HFNC は適切なカニューラを選択できれば装着は 容易であるが, 体動などで固定が外れやすいことや,安定した陽圧をかけることができない。また，前述 のように加湿機能に優れるが，水がない状態で使用 すると気道内の乾燥をもたらすことや，人工呼吸器 と異なりアラーム機能がない点が欠点として挙げら れる。このような特徴から, HFNC は NPPV の代わ りになることはないことを十分に理解した上で， HFNC を選択することが重要である。本症例は，装着が容易となり, 皮虐トラブルも減少し, 患児によ る受容が著明に改善した，小照における在宅 HFNC は，気管軟化症に対して使用した 2017 年の Kevin の報告が初めてである ${ }^{6}$. 本邦において, 2018 年に鈴木らが在宅 HFNC を導入した重症心身障害児の報告をしており，これは，原因となる呼吸器疾患は喉頭軟化症や咽頭狭窄などであり本症例と異なるが,

本人または両親が NPPV を受け入れられない全 8 症例に対して HFNC 導入が可能であっだ ．現時点 では, 小坚在宅医療における HFNC 使用は保険適用 ではなく, 症例報告がそしいため, 今後症例を蓄積 していく必要がある.

一般的に本览のような重症心身障害览において は, ベンゾジアゼピン系抗てんかん薬の副作用, 誤燕などの合併，不十分な気道クリアランスなどによ り過剩な気道分泌物を伴うことが多く, 適宜の吸引 や体位ドレナージなどの理学療法による気道分泌物 の管理が重要とされている，本症例でも内服薬で緊張を調整しながら, 呼吸理学療法を行い, 側臥位や 肩枕などを使用し自宅でも再現できるような体位を 見つけることで安定した呼吸状態を維持することが

できた。また，筋緊張光進の改善が呼吸器のプロン グずれの頻度を減らすことにつながった。

在宅で経管栄養や呼吸管理が必要な医療的ケア児 は, 急速に増加しており, 平成 29 年度の 19 歳以下 の医療的ケア児は 1.9 万人で, 人工呼吸器装着览は $20 \%$ にものぼる"．小照における在宅医療の普及を 含めた地域での医療的ケア児の医療支援体制を整備 することで, 安心した在宅生活が送れることになる。病棟医師の重要な役割は, 家族への指導も含めた計画的な退院準備や多職種連携をしっかり行うことで ある.

安定した体調で本児が両親との関わりのなかで笑顔をみせるなどの反応が両親の本児の受容という点 にも大きく貢献している. 現在, 退院から 6 か月間経過しているが，緊急入院を要することなく在宅療養が可能となった．今後も上記体制を継続していく 予定である.

## 結論

NPPV 管理が困難であった 21 トリソミーの 1 症例に対して, HFNC 導入と多職種連携により，安定 した在宅療養が可能となった。

## 謝辞

東京女子医科大学社会支援部の石井奈三様をはじめ とする病棟スタッフ, 在宅医療に関わった訪問看護師扮 よび医師に深謝いたします.

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）鈴木 悠: 小览ハイフローセラピーの実際. 日本重症心身障害学会誌 43 (1): 83-89, 2018

2）長谷川久弥, 喜田善和, 坂井美穂ほか：下咽頭軟化症の検討。日未熟児新生児会誌 $20: 544,2008$

3) Alsubie HS, Rosen D: The evaluation and management of respiratory disease in children with Down syndrome (DS). Paediatr Respir Rev 26: 49-54, 2018

4) Mitchell RB, Call E, Kelly J: Diagnosis and therapy for airway obstruction in children with down syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 129: $642-645,2003$

5) Dysart K, Miller TL, Wolfson MR et al: Research in high flow therapy: mechanisms of action. Respir Med 103 (10): 1400-1405, 2009

6) Vézina K, Laberge S, Nguyen TD: Home high-flow nasal cannula as a treatment for severe tracheomalacia: A pediatric case report. Pediatr Pulmonol 52 (8): E43-E45, 2017

7）厚生労働省障害者政策総合研究「医療的ケア児に対 する実態調査と医療・福祉・保健・教育等の連携 に関する研究」平成 30 年度研究報告書. (2018)