# 最終講義
## インスリン自己免疫症候群との出会い・若い糖尿病患者さんとの出会い

東京女子医科大学医学部内科学 (第三) 講座/糖尿病センター

ウチガ夕 ヤスコ

(受理 平成 29 年 6 月 9 日)

Final Lecture

Insulin Autoimmune Syndrome and Early-Onset Diabetes Care in the Tokyo Women's Medical University

## Yasuko UCHIGATA

Diabetes Center, Tokyo Women's Medical University

Two topics, insulin autoimmune syndrome and early-onset diabetes care, have been selected for the final lecture in the Tokyo Women's Medical University (TWMU).

Insulin autoimmune syndrome (IAS), or Hirata's disease, first described by Hirata in 1971, is characterized by fasting hypoglycemia without evidence of exogenous insulin administration, high concentration of total serum immune reactive insulin, and the presence of high titer autoantibodies against native human insulin in serum. Other characteristics associated with IAS are the high frequencies of HLA-DR4 positivity, the prevalence of IAS in Japan, and the intake of drugs containing sulfhydryl compounds before IAS onset. We found that IAS showed a strong association with HLA-DR4 (mostly with DRB1*04:06, less frequently with $D R B 1^{*} 04: 03$ or DRB1*04:07), which encode glutamate at position 74 in the HLA-DR beta molecules, and is presumed to be essential to the production of polyclonal insulin autoantibodies in IAS.

As part of a physicians' professional duty of care for early-onset diabetes patients, the staff at our clinic aim to provide high-quality care for these patients with early-onset DM to improve treatment outcomes. Patients with type 1 diabetes were found to have a better prognosis compared to those attending other clinics, which suggests an improved care system at TWMU diabetes center.

Key Words: insulin autoimmune syndrome, Hirata's disease, insulin antibody, hypoglycemia, early-onset type 2 diabetes

## はじめに

2017 年 3 月末をもって東京女子医科大学を退任す ることになったが, 筆者が奉職して丁度 30 年となる.本学での 30 年を振り返って, 最終講義にする内容 はすぐに決まった. 本学に在籍したからこそ業績と して残せたことであり，また，そこに筆者がいたと いう偶然があって行うことができた業績であろうと
も考え，これから 2 つのトピックスを挙げる.

## 糖尿病センターの沿革

最終講義の内容を述べる前に, 本学糖尿病セン ターの歴史を少し述べたい。

Fig. 1 に, 歴代のセンター長と糖尿病センターの 建物を示した. 筆者は 4 代目のセンター長であるが,初代センター長から歴代のセンター長の薫陶を受け

平田幸正教授 （1975年～1991年）

大森安恵教授 (1991年～1997年)

岩本安彦教授 （1997年～2011年）

1987

Fig. 1 Directors of the DM Center, Tokyo Women's Medical University

1. インスリン注射歴がないにもかかわらず、低血糖症出現

2. 血中のインスリン濃度の異常高値

3. 血中に、高カ価のインスリン抗体(IAA)が存在

Hirata Y, 1970

Fig. 2 Definition of insulin autoimmune syndrome (IAS, Hirata's disease)

ることができたことを誇りに思う．

## インスリン自己免疫症候群との出会い

インスリン自己免疫症候群（IAS）は初代所長で ある平田幸正が 1970 年に世界に先駆けて発見した 症候群である ${ }^{11}$.

これまで何の症状もなかった中年の大人が朝起き て来ないことで家人に気づかれ, そういえば食事前 に力が拔ける，発汗，動悸を感じることが最近あり 甘いものを摂取して回復していた，そうこうしてい ると朝起きて来ず，見に行くと意識がはっきりしな い, そのため, 病院に救急搬送される, 血糖を測定 したら，ヒドイ低血糖が判明する，という病歴が典型的なものである.

1.インスリン自己免疫症候群の概念

患者は血糖低値が判明した後，血中には自己の大量のインスリンと結合する抗体が多量に存在するこ
とが明らかにされることから, 平田ら ${ }^{11}$ は, 1970 年 にインスリン自己免疫症候群の診断基準を報告した (Fig. 2).

インスリン注射歴もないのにインスリン抗体が存在することを平田は発見し報告したが，国外から多 くの批判を受ける．自己抗体という概念が，まだ熟 していない時期であった、インスリン注射もヒト型 インスリン製剤もまだない時代であり，ヒトインス リンに対して抗体を作るなどという考えは受け入れ られず，インスリン自己免疫症候群そのものの存在 にも異議を唱える者もいたという。

## 2. ヒトインスリンに対する抗体

筆者らはインスリン自己免疫症候群患者のインス リン抗体はヒトインスリンに対する抗体であること を証明した (Fig. 3) ${ }^{2)}$.

3. 低血糖症の原因疾患としてのインスリン自己

## 免疫症候群

インスリン自己免疫症候群の最大の特徴は低血糖症である. 特に朝方の低血糖による意識消失である。本邦においてこのような低血糖症は存在するのか, インスリン自己免疫症候群がその原因疾患として大 きく寄与しているのかを明らかにするために，全国調査を第 1 回 $^{3}$ と 20 年後に第 2 回目を行った. Fig. 4 は，2つの調查を比較したものである ${ }^{4)}$. 低血糖症 の原因としてインスリノーマはいつも第 1 位であ

Uchigata Y et al. Diabetes 40:966, 1991から一部改訂

Fig. 3 Scatchard plot analysis between insulin autoantibody and human, pig, or bovine insulin

## * 4例以上の疾患名を挙げた。

+ 第1回調査と合わせるために、反応性低血糖症は除いた。

Fig. 4 Results of the national survey of insulin autoimmune syndrome

り，インスリン自己免疫症候群が第 1 回目は第 3 位,第 2 回調查は第 2 位であった.

## 4. 抗体の性質

インスリン自己免疫症候群のインスリン抗体は 2 種類ある. 単クローン抗体と多クローン抗体である. Fig. 5A がインスリン自己免疫症候群患者の多ク ローン抗体, Fig. 5Bがインスリン自己免疫症候群の 単クローン抗体, Fig. 5Cがインスリン治療中患者に 産生されたインスリン抗体を示す，いずれもスキャ チャード解析の図である。大多数のインスリン自己免疫症候群患者は多クローン抗体を持つ。単クロー ン抗体と多クローン抗体であっても, 治療後産生さ れるインスリン抗体と違い，結合力は弱く結合能は 大きいといえる。

## 5.インスリン自己免疫症候群とヒト白血球抗原 (HLA)

平田はインスリン自己免疫症候群患者に HLA-DR4 が多いことをすでに報告していた。平田 から本症候群の HLA 研究を依頼されたのが 1990 年 であった. DNAを集めなければならない。そこで,平田と筆者の名前で，過去に本症候群を報告した医療機関にお願いすることにした，通院していない患者さんにはわざわざ連絡して検体採取していただい たり，すでに転居した患者さんには住所を探して検体を送付していただいたり，多大な協力を得たこと に感謝するばかりである. 50 もの検体が集まった。

Fig. 6 は本症候群と HLA との強い連関を示した ものである. HLA-DR4 との強い相関を詳細に報告 したところ，HLA-DR4 のうち，DRB1*04:06 が中心 となることがわかっだ．DRB1*04:03 や DRB1*04:07 も存在することから，DRB1 鎖 74 番アミノ酸 Glu が 抗原提示細胞には大事であることも明らかになっ た6.

## 6. インスリン自己免疫症候群罹患の人種差

上記の HLA との強い相関そのものが本症候群の 日本人に多く欧米人に少ない原因ではないかという 仮説のもとに, DRB1*04:03, DRB1*04:06, DRB1*04:07 の世界分布を調査した. その結果, DRB1*04:06 が東 アジアに高頻度に分布していた (Fig. 7) ${ }^{6}$. この結果 は, 本症候群がアジア, 特に日本に多いことの傍証 となった。

Fig. 5 Scatchard plot analysis between two types of insulin autoimmune syndrome and DM under treatment using insulin

Uchigata Y et al. Diabetes 44:1227, 1995から一部改坛

Fig. 6 Strong association of insulin autoimmune syndrome and HLA gene

## 7. インスリン自己免疫症候群と SH 基薬物

本症候群を発症した患者さんが発症前から薬物を 服用していることが注目されていた.メチマゾール， チオプロニン，グルタチオンが有名なところであ る．最近はアルファーリポ酸である。ヒト・インス リンにおいて上記の還元薬によって SS ボンドが切断され，隠れていたヒト・インスリン自己抗原部分 が露出することが考えられる。

若い糖尿病患者さんとの出会い

2 代所長大森安恵先生が，糖尿病女性の妊娠出産 を可能にさせたことは本邦にとって画期的なことと いえる。初代所長平田幸正先生に次いで，大森安恵先生も糖尿病センターの時代を作った。

現在, 糖尿病センター通院の糖尿病女性の 4 人に 1 人は 1 型糖尿病である。このように 1 型糖尿病が 多い医療機関も本邦にない。これほどインスリン処方数の多い医療機関もない. 四国全県と同じ処方数 であるといわれている.
1. 30 歳未満発症/発見糖尿病患者数のその年齢 ごとの分布

Fig. 8 は大谷による毎年の調査を今に引き継いで 作成している分布図である。 1 型と若年発症 2 型糖尿病を並列して 0 歳からの年齢について調査できる 施設は，本邦には本学糖尿病センターをおいて他に ない。

Fig. 9 は 10 歳未満, 10 歳から 20 歳未満, 20 歳か ら 30 歳未満の 3 群に分けて, 1 型と 2 型の比率を示 したものである ${ }^{8} .10$ 歳未満群はほとんど 1 型糖尿病であるが，わずかに 2 型糖尿病患者もいる. 10 歳 から 20 歳未満群は, 1 型糖尿病と 2 型糖尿病はほほ $1: 1$ であり, 20 歳以上になって初めて 2 型糖尿病優位となる。

Fig. 7 Incidence of insulin autoimmune syndrome and HLA-DR4

Fig. 8 Number of patients who were diagnosed with DM under the age of thirty years (1960-2016)

2. 小児期発症 1 型糖尿病患者の予後調査

Fig. 10 と Fig. 11 は, 本学糖尿病センターでなけ れば出来なかった成果であり，結果である9). これ は，小児科から内科まで一環して均一の治療をする 平田イズムの成果でもある。以下，この調査の仮説 と方法を述べる。

診断時年龄 : 10-19 歳 1 型: $50.9 \%$

診断時年齢：20-29 歳

Ogawa Yet al. Diabetes Care 30:e30, 2007から作成

Fig. 9 Comparison between type 1 and 2 DM diagnosed under the age of thirty years
1960 年代発症および 1970 年代発症の 15 歳未満発症 1 型糖尿病の予後を日本と世界の 3 か国と比較す るという DERI (Diabetes Epidemiology Research International）調査というものがある。この結果は 日本人 1 型糖尿病の予後が著しく悪いというもので あった。ところが糖尿病センターの同年代発症患者 さんを拝見していると，とてもそうは思えない。本当だろうか. ここから調査が始まった。

上記の調査の日本人 1 型糖尿病患者群を本学受診群と未受診群の 2 群に分けて 20～25年後の予後調査 をしてみることを考えた。仮説は前者群の予後が良 いことである. 結果は Fig. 11 のとおりである. 前者群は後者群に比べ，死亡への危険度は 3 分の 1 に， クレアチニン 5 以上ないし透析への危険度は 5 分の 1 になっていた.

*1回だけ通院 2名

Uchigata Y et al. J Diab Compl 18:155, 2004から作成

Fig. 10 Comparison between the TWMU group and the non-TWMU group in the Japanese Diabetes Epidemiology Research International cohort: The survey of rate of death and chronic renal failure

## 死亡症例数の比較

糖尿病センタ一通院歴があると、死亡への危険度が $1 / 3$ に。

ERSD ( $\mathrm{Cr}>5.0$ 以上又はH.D中 ) 状況の症例数の比較

糖尿病センタ一通院歴があると、腎不全への危険度が $1 / 5 に 。$

Uchigata Y et al. J Diab Compl 18:155, 2004から作成

Fig. 11 Comparison of the death rate and the chronic renal failure rate

## 3. 若い糖尿病患者さんが血糖の自己管理をする

## ということ

若い時期に血糖を自己管理することは，簡単なこ とではない．食欲の一番旺盛な時期でもあり， 20 年後, 30 年後の自分の姿さえイメージできない年齢で ある。しかし， 1 型であれ 2 型であれ糖尿病を持っ て人生を過ごすことは簡単なことではない.

過食症に陥ることもあり，人格障害を持ちつつ糖尿病ともうまくやっていかなければならないことも ある. 勉学に忙しいことも, 仕事に忙しいことも, プライベートに忙しいこともあるのは当然のこと。食事は時として会食という機会にもなる. その時に,自分は食べることを制御しなければならないと自分 の心に期すことは，きつい，つらいことである．特 に若い時期はなおさらのこと。家族であっても，そ の気持ちを理解できていないこともある。糖尿病と ともに人生を生きるということは容易なことではな い.

過食症に陥って生きにくくなっている患者さんに も多く出会った。心を閉ざした患者さんから心の内 を語ってもらうように言葉を交わすことに苦心した。医療者は，いかなる立場になっても患者さんの側 に寄り添った治療者にならねばならない。

このことを深く学ぶことができた.

(2017. 3. 4，於弥生記念講堂)

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）平田幸正, 石津 汪, 大内伸夫ほか：インスリン自已免疫を示した自発性低血糖症の 1 例。糖尿病 $13: 312-320,1970$

2) Uchigata Y, Takayama-Hasumi S, Kawanishi K et al: Inducement of antibody that mimics insulin action on insulin receptor by insulin autoantibody directed at determinant at asparagine sie on human insulin B chain. Diabetes 40: 966-970, 1991

3) Takayama-Hasumi S, Eguchi Y, Sato $A$ et al: Insulin autoimmune syndrome is the third leading cause of spontaneous hypoglycemic attacks in Japan. Diabetes Res Clin Pract 10: 211-214, 1990

4）内潟安子：平成 21 年度厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服事業 自発性低血糖症の実態把握 のための全国調査. pp1-50, 2010

5) Uchigata $\mathbf{Y}$, Omori $\mathbf{Y}$, Nieda $\mathbf{M}$ et al: HLA-DR4 genotype and insulin-processing in insulin autoimmune symdrome. Lancet 340: 1467, 1992

6) Uchigata Y, Hirata Y, Omori Y et al: Worldwide differences in the incidence of insulin autoimmune syndrome (Hirata Disease) with respect to the evolution of HLA-DR4 alleles. Hum Immunol 61: 154157, 2000

7) Uchigata $Y$, Kuwata $S$, Tsushima $T$ et al: Patients with Graves' disease who developed insulin autoimmune syndrome (Hirata disease) possess HLA-Bw62/Cw4/DR4 carrying DRB1*0406. J Clin Endocrinol Metab 77: 249-254, 1993

8) Ogawa Y, Uchigata Y, Otani T et al: Proportion of diabetes type in early-onset diabetes in Japan. Diabetes Care 30 (5): e30, 2007

9) Uchigata Y, Asao K, Matsushima M et al: Impact on mortality and incidence of end-stage renal disease of education and treatment at a diabetes center among patients with type 1 diabetes: comparison of two subgroups in the Japanese DERI cohort. J Diabetes Complications 18: 155-159, 2004


# 遺伝医療における看護実践の現状と学習ニーズ調查

${ }^{1}$ 東京女子医科大学病院看護部
${ }^{2}$ 東京女子医科大学遺伝医療センターゲノム診療科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学看護学部小览看護学

(受理 平成 30 年 7 月 6 日)
## Current Situation in Practical Nursing of Genetic Medicine and Needs for Its Education Yuko SATO $^{1$, Kayoko SAITO ${ }^{2}$ and Chihiro HINUMA ${ }^{3}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University Hospital \\ ${ }^{2}$ Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University \\ ${ }^{3}$ Department of Pediatric Nursing, School of Nursing, Tokyo Women’s Medical University}

The medical care has been developed drastically in recent years, in the field of genetic medicine for diagnosis, treatment, and prevention of illness. In this study, we investigated the need for learning genetic medicine in the nurses for care of the patients with genetic issues. The coverage period was from January to February 2017 and the object was 1,800 clinical nurses. As a result, more than $90 \%$ of nurses had come across the patients, and the family of some genetic diseases. However, the ratio of nurses who had been involved actually with such patients and the family was low, and most of them had no chance to learn genetic medicine. To be prepared for the time when the genetic medicine spreads from the research field to a clinical site, it is necessary for the nurses to acquire the knowledge of the genetic medicine to provide the nursing care that fulfill the need of patients, and the family. Therefore, it is required to add a support system of education on genetic medicine for the nursing professions on-site.

Key Words: genetic, education, nurses

## 緒言

近年，疾患と遺伝子との関連が遺伝医学の進歩に より明らかになり疾患のパラダイムシフトが進んで いる. 現在, わが国においては遺伝診療部門を有す る施設は 70 以上にのぼり, 日々, 遺伝医療が提供さ れている. さらに, 看護においても 2009 年に看護師国家試験において遺伝学の要素が取り入れられ，看護職が遺伝の知識を持つことが求められる時代と なった. そのため, 臨床で働く看護職（以下, 看護職）が遺伝的な問題を抱える患者やその家族に対し て, 適切なケアを提供していくためには, 遺伝に関 する知識・スキルを習得していくことが必要とな る.しかし, これまで全国の看護系大学を対象とし た先行研究は少なく ${ }^{122}$, 看護職を対象とした調査 ${ }^{3}$ は 1 件のみである. そのため, 実際に患者に接する看護職の生の声を反映する研究を行う意義は大きい. 本研究では，現場に携わる看護職が遺伝性疾患にどの 程度対応したことがあるか，また，その背景となる
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院看護部

E-mail:sato.yuko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.88.5_118

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women's Medical University
}

$\square$ Chromosomal disease $\square$ Circulatory disease
$\square$ Neuromuscular disease $\square$ Tumor
$\square$ Cleft lip and palate $\quad \square$ Mitochondrial disease
$\square$ Systemic bone disease $\square$ Others

Fig. 1 Experience of corresponded genetic diseases The experienced genetic diseases including 50 diseases in total, were classified into 8 categories shown in the figure. Chromosomal disease was the most frequent (28.3\%) followed by circulatory disease $(26.0 \%)$, neuromuscular disease $(20.0 \%)$, and neoplastic disease $(13.0 \%$ ).

遺伝教育の内容等を把握し，看護実践における遺伝 に関する学習経験や知識, 教育ニーズを明らかにす ることにより，時代に応じた看護実践に役に立つ遺伝医療の教育支援体制のあり方を検討する。

## 対象と方法

## 1. 調査対象

A 大学病院, A 大学附属病院に勤務する看護職者 1,800 名.

## 2. 調査期間

2017 年 $2 \sim 3$ 月.

## 3. 調査内容

遺伝医療に関する先行研究から, 知識・教育・看護実践に関連すると思われる内容を 30 項目抽出し た. 質問項目の妥当性については, 臨床遺伝専門医 3 名と認定遺伝カウンセラー1名と検討し, 修正を 行った。質問項目は「遺伝に関する知識, 経験, 学習意欲・ニーズ」については「ある/ない」,「思う/思わない」の 2 件法で尋ねた。また, 「必要な支援,

困難感」については自由記述方法とした。属性は経験年数, 所属病棟, 過去の講義・研修の受講歴等と した.

## 4. データ分析方法

2 件法の質問項目については, 各群の割合を JMP 13.0 (SAS Institute Japan 株式会社, 東京) の一元分散配置にて比較し，信頼区間は $95 \%$ に設定した. 自由記述によるデー夕は, 類似性に基づいて分類した。
なお，データ分析過程における信用性と真実性を確保するため, 研究者 3 名が上述の分析をそれぞれ行 い，両者で一致していることを確認した。

## 5. 倫理的配慮

本研究は所属する大学の倫理委員会の承認を得て 実施した(承認番号 4222)。調查用紙は無記名とし,調査目的, 内容, デー夕保管方法, 研究への参加は 自由意志に基づくものであることを明記し，調査用紙の提出をもって同意確認とした。

## 結果

調査用紙の回収数は 1,400 部（回収率 $77.8 \%$ ）で あった. そのうち有効な回答が得られた 1,351 部（回収率 $75.1 \% ） を$ 分析対象とした。

## 1. 遺伝性疾患の対応経験

看護職のうち, $93.6 \%$ は何らかの遺伝性疾患 (多因子遺伝性疾患を含む）に遭遇していた。疾患につい ては, 全 50 疾患が挙げられ, 「染色体疾患」,「循環器疾患」, 「神経・筋疾患」, 「腫瘍 $\rfloor$, 「口唇口蓋裂」, 「ミト コンドリア病」,「骨系統疾患」,「その他」の 8 領域に 分類された. 分布の内訳として「染色体疾患」 $28.0 \%$ と一番多く, 次いで「循環器疾患」 $26.0 \%$, 次いで 「神経・筋疾患」 $20.0 \%$,「腫瘍」が $13.0 \%$ を占めた (Fig. 1). 回答者の所属部署別にみると, 小児科病棟 が $28.3 \%$ と一番多く, 次いで産科 $18.9 \%$, 外来・透析部門 $12.0 \%$, 小児集中治療室 $11.5 \%$ の順であっ た. 看護職平均経験年数は $11.8 \pm 7.5$ 年であった.

Table 1 Experience of correspondence and educational back ground on genetic disease

 & $\%$ & \multicolumn{2}{c}{} \\

Experience of supporting decision making on genetic testing & $8 / 43$ & 18.6 & .097 & .326 \\
Experience of attending lecture or training on genetics & $6 / 43$ & 13.9 & .065 & .272 \\
Recognition on genetic medicine & $7 / 43$ & 16.2 & .081 & .299 \\

Fig. 2 Ratio of perplexity and question on genetic nursing in each sections Perplexity and questions on genetic diseases were most recognized in pediatric section (58.5\%) followed by obstetrics (51.0\%), and outpatient department/dialysis section (22.4\%).

## 2. 看護実践と教育的背景

実際に患者・家族から遺伝に関する相談を受けた 経験がある割合は $31.0 \%$ であり，そのうち，遺伝学的検査の情報提供をした看護職は $23.2 \%$ ，意思決定 を支援した看護職は $18.6 \%$ であった。また，相談を 受けた経験がある看護職のうち，遺伝に関する講義 や研修を受けたことがある割合は $13.9 \%$ ，ゲノム医療についての認知度は $16.2 \%$ であった（Table 1).

## 3. 看護実践場面での困りや疑問

実際の遺伝性疾患の患者・家族の対応の中で困り や疑問を感じた経験がある割合は $88.4 \%$ であった.所属部署では小児領域が $58.5 \%$ と一番多く, 次いで 産科領域 $51.0 \%$, 外来・透析部門 $22.4 \%$ の順となっ た (Fig. 2). 記述内容は全 21 記述が挙げられ 3 項目 に分類された.「遺伝の問題に答えられない」,「倫理的葛藤が生じる」などの, 患者家族の対応の場面や,「具体的な事象を知らない」などの知識不足であるこ と等が挙げられた（Table 2).

## 4. 学習ニーズ

遺伝に関する学習の必要性については「必要であ
る」と答えた割合は $64.7 \%$ であり，所属部署に限ら ず高い割合となった (Fig.3). 必要と感じる学習内容 は全 58 記述が挙げられ，「患者・家族の対応」,「知識 が不足している」,「学習の必要性」,「診療体制の不明確」の 4 項目に分類された (Table 3)。また，それら を習得する際に必要なサポート体制としては，年 $1 \sim 2$ 回開催の公開講座の割合が $42.9 \%$ と一番多く,次いで専門職者との調整 $26.0 \%$, 年 $5 \sim 6$ 回開催の講習会の順であった。

## 考 察

## 1. 遺伝性疾患の患者・家族の介入に影響を与え

## た要因

多くの看護職が遺伝性疾患に遭遇しながらも，実際に看護介入している割合が少ないことについて， これまでの学習経験が影響していることが予測され た. その背景として, 2013 年 3 月に日本遺伝看護学会の調査によると, 遺伝学, 遺伝看護学を科目とし て開講していた看護系大学は $32 \%$ であり, 必修項目 としては 15\% に留まっていた. 残りの大学は遺伝学, または遺伝看護学を独立した科目で開講してい

Table 2 Experienced perplexity and the question in the nursing intervention

Fig. 3 The need for learning on genetics

Ratio of nurses who stated necessity of learning genetics was $64.7 \%$; more than half of nurses regardless of their affiliation.

Table 3 Request for learning

なかっだ）すなわち, 看護職が日々対応している疾患に遺伝が関係することを知らない，知ってはいる が知識がなく対応ができない状況があることが推測 された。医学教育においては，2008 年に医学教育の 実態を調査した結果では，医学教育に使われる時間 は大学ごとに大きな差があり, 教育内容も基礎遺伝学的内容が中心であったと報告されだ2). その後, 「医学教育モデル・コア・カリキュラム (平成 22 年度改訂版)」が示され，遺伝学関連の教育が現代医療には 不十分であるとして, 「医学部卒前遺伝教育モデルカ リキュラム」が日本医学会および遺伝関連学会で検討され，2013 年に公表された。一方, 看護教育にお いては，このようなカリキュラムは未だ存在せず， 2010 年度, 先導的大学改革推進委託事業の中で「看護系大学におけるモデル・コア・カリキュラム導入 に関する調査研究」が実施され ${ }^{5}$, 現在, 基盤となる モデル・コア・カリキュラムづくりが進められてい る最中である。米国では早期から看護教員向けのプ ログラムが展開され，その結果,「遺伝」をコアにし たカリキュラムが看護基礎教育で実施されてい る ${ }^{6) \sim 8)}$ わが国においても今後, 遺伝学的検查による 診断, 治療とケアが一般的に提供される時代を迎え，患者・家族の抱える問題にアプローチできるよう看護におけるモデル・コア・カリキュラムづくりが必須であり，その中に遺伝医療に関する項目が適切に 取り入れられることが求められる。

## 2. 遺伝教育支援体制について

現在では染色体検査をはじめ各種の遺伝学的検查 が保険適用として用いられるようになっており， 2017 年の時点では 72 疾患の遺伝学的検査が保険適応となっだ.9 成人領域では遺伝学的検査による病気 の診断（確定・発症前）を行い，遺伝子変異により 個人に適した治療法の選択がされており ${ }^{10}$, 発端者 の結果が家族へ影響を及ぼすなど，本人だけではな く家族にも影響する状況が生まれている。 また，周産期，小児領域においては出生前診断の進歩により 遺伝性疾患をもつ览の出生を検討するなど多くの倫理的問題が発生する ${ }^{11}$. そのため, 遺伝学的検査を行 うにあたっては, 患者・家族への正確な知識・情報 が求められると同時に, 心理的サポートが重要とな る.しかし, 前述したように看護職の臨床遺伝学的内容は貧弱であり，現在および，これからのゲノム 医療時代に即したものとは言い難い ${ }^{12}$. そのため, 臨床の場においても，独自のカリキュラム案を作成し，看護実践に活かせるような支援体制を構築すること

## が急務となる.

## 3. 今後の課題

現代は周産期領域における出生前検査，小览，成人領域における疾患の遺伝学的検査による疾患の確定, 治療の選択, 発症前検査などの遺伝医療, 自身 の体質や子どもの才能を予測する遺伝ビジネスまで が出てくる時代となった. 2017 年にはがん関連遺伝子パネル検査が厚生労働省の「先駆け審査指定制度」 の指定品目に指定され，国をあげて取り組む課題を 掲げている。こうした遺伝情報の実利用の段階にき ている医療の現状を踏まえ, 政府主導の「ゲノム医療実現推進協議会」(2017 年 1 月) が設立され, ゲノ ム医療の実現に向けた取り組みの検討が本格化して いる。このような現状の中, 医療専門職である看護職者もゲノム医療に関する知識を持たなければ,人々のニーズに合ったケアを行うのは難しく，また 満足のゆくケアは出来ないといっても過言ではな $い^{13}$. 本結果からも, 看護職もこのような時代の流れ は察知しており, 遺伝に関する学習ニーズが高いこ とが明らかになった。そのため, 遺伝情報を臨床の 場で適切に扱うためにも，遺伝教育の拡充を目指す 必要がある.

## 結論

今後, 遺伝医療が臨床で活用されていく時代に備 え, 看護職がそれぞれの立場で患者や家族の抱える 遺伝的問題に対し多面的にアプローチしていくため に, 遺伝の知識の普及が課題となった。

## 謝 辞

本研究を行うにあたり本研究に際して多大なご協力 を賜りました本院, 東医療センター, 八千代医療セン ターの院長, 統括看護部長, 看護部長に深謝いたします。 また, 貴重な時間を割いてアンケート調査に協力してい ただいた看護職の皆様に感謝いたします。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Iino H, Tsukahara M, Murakami K et al: Genetic education in baccalaureate and associate degree nursing programs in Japan. Nurs Health Sci 4 (4): 173-180, 2002

2）辻 恵子, 横山寛子, 森尾宏美ほか: 看護基礎教育課程における遺伝学・遺伝看護学教育の実態調査.日遺伝看会誌 $12(2): 54-59,2014$

3）守田美奈子, 安藤広子, 溝口満子ほか：一般看護職 を対象とする遺伝看護教育プログラムの実施と評価. 日遺伝看会誌 4 (1): 1-15, 2006

4）中込さと子：国内の遺伝看護に関する研究の動向.
山梨大看会誌 $\mathbf{1 5}(1): 1-9,2016$

5）藤田和博：今日の遺伝医療と遺伝医学教育. 臨床検查学教育 6 (2): 112-118, 2014

6) Lea DH, Cooksey JA, Flanagan PA et al: Innovations in United States genetics nursing: practice and research. Jpn J Nurs Sci 2: 71-83, 2004

7) Williams JK, Prows CA, Conley YP et al: Strategies to prepare faculty to integrate genomics into nursing education programs. J Nurse Scholarsh 43 (3): 231-238, 2012

8) Zamerowski ST: A Model for integrating genetics into nursing education. Nurs Health Care Perspect 21 (6): 298-304, 2000

9）大石公彦，福嶋義光：米国における小坚科診療と卒後教育の現状 臨床遺伝診療一米国の遺伝性疾患の 診療現場を通して一. 小览臨 70 (7)：1177-1185, 2017
10) Nussbaum RL, Mclnnes RR, Willard HF : 遺伝医学における倫理問題「トンプソン\&トンプソン遺伝医学 (原著 7 版)」(福嶋義光監訳), pp557-561, メ ディカルサイエンスインターナショナル, 東京 (2009)

11) Paneque M, Moldovan R, Cordier C et al: Development of a registration system for genetic counsellors and nurses in health-care services in Europe. J Eur Hum Gene 24: 312-314, 2016

12）櫻井晃洋：コンパニオン診断の進展 2016-2017一個別化医療の新展開に向けて 遺伝情報の取扱いをめ ぐる最近の動向 ゲノムリテラシー向上の取り組み.臨病理レビュー $157: 24-30,2016$

13）溝口満子 : 現代医療に求められる遺伝看護. 神奈川母性衛生会誌 $20 ： 13-17,2017$


# 汎血球減少を呈した骨髄原発悪性リンパ腫の 1 例

東京女子医科大学八千代医療センター血液内科

浅野 千华尋・兒多聖子・増多道彦

（受理 平成 30 年 6 月 22 日）

A Case of Bone Marrow Lymphoma with Pancytopenia

Chihiro ASANO, Shoko KODAMA and Michihiko MASUDA

Department of Hematology, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center

Bone marrow lymphoma is a rare disease. Herein, we report a case of a 77-year old woman who was diagnosed with primary bone marrow lymphoma. She presented with fatigue and dyspnea 1 month before hospitalization. Two weeks before hospitalization, she underwent blood tests, and her complete blood count revealed pancytopenia. A bone marrow biopsy was performed and showed abnormal and diffuse lymphoid cells. On immunohistochemistry, these cells were positive for leukocyto common antigen (LCA), CD20, and Bcl-2. Upon further examination, there was no palpable lymphadenopathy. A positron emission/computed tomography (PET/CT) scan revealed fluorodeoxyglucose (FDG) uptake only by the vertebra and pelvic bone. The patient received R-T-COP chemotherapy (rituximab, cyclophosphamide, pirarubicin, vincristine, and prednisolone). Despite chemotherapy, the disease became refractory, and the patient died 3 months after chemotherapy. Based on this case, we recommend for pancytopenia to be considered a symptom of bone marrow lymphoma.

Key Words: bone marrow lymphoma, pancytopenia
## 緒言

悪性リンパ腫は全身のどこの臟器にも発生し得る 疾患である。骨髄内に二次性に浸潤する症例は散見 されるが骨髄原発の悪性リンパ腫は比較的まれで,症例数が少ないため好発年齢や性差など統計的な結果がなく報告も少数にとどまっている．今回汎血球減少で発症した骨髄原発悪性リンパ腫を経験したの で報告する.

## 症 例

患者: 77 歳, 女性.

主訴 : 供急感, 労作時の息切れ。

既往歴: 69 歳時, 骨粗鬆症.

現病歴：東京女子医科大学八千代医療センター
(以下，当院) 入院の 1 か月前より倦总感，労作時の 息切れを認めていた. 入院の 2 週間前に検診を受け，血液検査で白血球 $1,300 / \mu \mathrm{l}$, 血色素 $9.5 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, 血小板 $4.7 \times 10^{4} / \mu$ と汎血球減少を認めた. 入院前日近医を 受診し, 再検査を行ったがさらに汎血球減少の進行 を認めたため当科紹介となった。

入院時現症：血圧, 体温等バイタルに異常なし.眼球結膜に黄染なく, 眼瞼結膜に貧血あり。表在り ンパ節腫脹なく, 胸腹部に異常所見はなかった.

入院時検査所見：白血球 $1,410 / \mu 1$ (好中球 $64.5 \%$, リンパ球 $25.5 \%$, 単球 $4.0 \%$, 好酸球 $5.5 \%$, 好塩基球 $0.5 \%), \mathrm{Hb} 6.8 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, 血小板 $3.5 \times 10^{4} / \mu \mathrm{l}$, 網赤血球 $1.9 \times 10^{4} / \mu$ と汎血球減少を認めたが, 末梢血中に異

Table 1 Laboratory findings at the time of diagnosis

Fig. 1 Histological bone marrow findings

Large abnormal lymphocytes were observed with diffuse spread, under hematoxylin and eosin staining (A, B) and were positive for CD20 (C) and bcl-2 (D).

型リンパ球は認めなかった。生化学検查では LDH $691 \mathrm{U} / 1, \quad$ sIL-2R 11,700 U/ml と上昇していた(Table 1).

臨床経過：入院後に施行した骨髄検查の骨髄塗抹標本では低形成でほとんど造血細胞はなく再生不良性貧血を疑ったが，骨髄生検で骨梁間にびまん性に 異型細胞の増生を認めた。免疫染色にて leukocyto common antigen (LCA), CD20, CD79a, Bcl-2 陽性, CD5, CD10, cyclinD1, TdT 陰性, Ki-67 陽性率は 40～50\%で最終的に悪性リンパ腫（びまん性大細胞 B 型）と診断された (Fig. 1)。CT 検査では明らかな リンパ節腫脹は認められず，肝脾腫もなかったが， PET 検査では全身骨の骨髄のみに異常集積を認め，骨髄原発と考えられた (Fig. 2)。入院 20 日目に RT-COP 療法 (rituximab, cyclophosphamide, pirarubicin, vincristine, prednisolone)を施行した. 治療後 LDH は一旦は正常化L, sIL-2R 6,640 U/ml と低下し改善傾向であったが，骨髄回復期に LDH 値は 上昇を認めた (Fig. 3) . 救援療法を検討したがご本人 はこれ以上の積極的治療は希望されなかったため緩和医療を行い，入院 69 日目永眠となった。

## 考 察

骨髄原発悪性リンパ腫は悪性リンパ腫の中でもま れである。特徴としてはリンパ節腫脹に乏しく，末梢血中に異型リンパ球を認めないため診断に苦慮す る例が多い，骨髄からの発生のため，検査結果では

Fig. 2 Positron emission tomography showing uptake in the bone marrow

Fig. 3 Clinical course and treatment

R-T-COP: rituximab, cyclophosphamide, pirarubicin, vincristine, and prednisolone.

ほとんどの症例に血球減少を認める ${ }^{11 \text { 3 }}$. 発熱などの B 症状を認める場合があるが血球貪食症候群を示す こともある。血球貪食症候群はマクロファージなど の抗原提示細胞と CD8 陽性 T 細胞が活性化し高年 イトカイン血症となり, 組織障害や血球減少, 凝固異常などを起こす疾患で, 成人ではウイルス感染や 悪性リンパ腫など造血器腫瘍によって二次性に発症 することが多い．梶浦らは 9 例中 6 例に血球貪食症候群を併発していたと報告している゙. 本症例では骨髄生検で明らかな血球貪食像は認められなかった。診断基準は明確になっているわけではないが, (1)骨髄内のみに腫瘍細胞の浸潤を認めるが，末梢血には 腫瘍細胞を認めないこと, (2)CT などの検查でリン パ節, 肝臓, 脾臟や他の節外に病変を認めないこと, (3)他の骨腫瘍がないこと，などが提唱されている5). またchronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphona (CLL/SLL), plasmablastic lymphoma, mantle cell lymphoma や splenic marginal zone lymphoma など骨髄以外に病変が発見されに くい疾患も除外される。診断には骨髄生検は必須で あるが，最近では PET/CT 検查の有用性が示唆さ れている。
組織型としては B 細胞性が多く，T 細胞性はまれ である. Martinez ら ${ }^{5}$ は 21 例の骨髄原発悪性リンパ 腫の症例を検討しているが $\mathrm{T}$ 細胞性は 2 例のみで あった。また 19 例の B 細胞性の中でもびまん性大細胞 B 型が 15 例と一番多く, 続いてろ胞性が 4 例 であった。

治療方針も確定していないため CHOP 療法（RCHOP 療法）に基づき治療されているが，予後は不良で，びまん性大細胞 B 型では全生存率の中央値は 1.8 年であった ${ }^{577)}$. 本症例でも一旦は治療効果が認め られたが次回治療前に病勢が悪化し, 治療不応と考 えられている。

骨髄原発悪性リンパ腫の症例は身体所見では診断 が難しく, 血液検査で汎血球減少を認める例が多い.汎血球減少を認める症例では骨髄原発悪性リンパ腫 の可能性を考慮すべきである.

## 結論

骨髄原発の悪性リンパ腫は非常にまれであるが，検查所見として汎血球減少を示すことがあるため原因不明の汎血球減少の場合は同疾患を考慮すること も必要と考える.開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Niscola P, Palombi M, Fratoni S et al: Primary diffuse large B-cell lymphoma of the bone marrow in a frail and elderly patient successfully treated with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. Blood Res 48: 296-297, 2013

2) Yacoub A, Aljitawi OS, Cui W: Primary Bone Marrow DLBCL, unraveling the unique biology of this very rare presentation. Blood 122: 5065, 2013

3) Hishizawa M, Okamoto K, Chonabayashi K et al: Primary large B-cell lymphoma of the bone marrow. Br J Hematol 136: 351, 2007

4) Kajiura D, Yamashita Y, Mori N: Diffuse large Bcell lymphoma initially manifesting in the bone marrow. Am J Clin Pathol 127: 762-769, 2007

5) Martinez A, Ponzoni M, Agostinelli $C$ et al: Primary bone marrow lymphoma: an uncommon extranodal presentation of aggressibe non-Hodgkin lymphomas. Am J Surg Pathol 36: 296-304, 2012

6) Moritani K, Nakano N, Yonezawa $S$ et al: Usefulness of positron emission tomography-CT for diagnosis of primary bone marrow lymphoma in children. Pediatr Hematol Oncol 12: 1-6, 2018

7) Chang H, Hung YS, Lin TL et al: Primary bone marrow diffuse large $\mathrm{B}$ cell lymphoma: a case series and review. Ann Hematol 90: 791-796, 2011


# 潰瘍性大腸炎患者における dysplasia の経過と発癌に関する検討一厚生労働省研究班分類に基づく検討一

${ }^{1}$ 東京女子医科大学消化器内科学
${ }^{2}$ 東京女子医科大学消化器内視鏡科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学病理診断科

(受理 平成 29 年 5 月 8 日)
## Clinical Course and Malignant Development of Dysplasia in Patients with Ulcerative Colitis: Analysis by Classification of the Ministry of Health, Labour and Welfare Study Group

\author{
Maria YONEZAWA ${ }^{1}$, Bunei IIZUKA ${ }^{1}$, Shinichi NAKAMURA ${ }^{2}$, \\ Yoji NAGASHIMA ${ }^{3}$ and Katsutoshi TOKUSHIGE ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Internal Medicine and Gastroenterology, Tokyo Women’s Medical University \\ ${ }^{2}$ Department of Endoscopy, Tokyo Women's Medical University \\ ${ }^{3}$ Department of Surgical Pathology, Tokyo Women's Medical University
}

Purpose: This study was undertaken to clarify the clinical significance of dysplasia graded according to the Ministry of Health, Labour and Welfare study group classification (none, UC-I, IIa, IIb, or III) in patients with ulcerative colitis (UC).

Subjects and Methods: We analyzed the clinical features, colonoscopy findings, incidence of malignancy, and risk factors for malignancy in $420 \mathrm{UC}$ patients who underwent colonoscopy at our hospital. These patients were stratified by the histopathological grade of dysplasia at initial biopsy. We focused on the clinical course and the factors associated with malignancy in patients with UC-III dysplasia (severe dysplasia) during the observation period.

Results: The median observation period of the 420 patients was 7 years. Endoscopy generally showed a significant increase of elevated lesions as the grade of dysplasia increased. The incidence of malignancy increased along with the grade of dysplasia. Patients with UC-IIa or higher dysplasia had a significantly higher incidence of malignancy compared to those with UC-I or no dysplasia ( $\mathrm{p}<0.05$ ). Juvenile onset of UC and inflammatory polyps were significantly associated with malignancy. During the observation period, UC-III dysplasia was detected in 29 patients. Among them, 8 patients ( $27.6 \%$ ) developed cancer, with the median period until detection of UC-IV being 2.5 months.

Conclusion: Careful follow-up by surveillance colonoscopy is required for patients with UC-IIa or higher dysplasia. Early detection of dysplasia (suggesting the presence of precancerous lesions), inflammatory polyps, and juvenile onset are useful for predicting a higher risk of colitis cancer.

Key Words: ulcerative colitis (UC), dysplasia, malignancy, UC-III

## 緒言

潰痬性大腸炎 (ulcerative colitis：UC) 患者は増加傾向にあり ${ }^{122}$, 内科的治療の進歩により今後の長期経過観察例増加が予想される。長期経過例の UC に は炎症を背景とした大腸癌 (colitic cancer) が高率に 発生することが知られており ${ }^{344)}$, 累積癌発生率は欧米では UC 発症 10 年で $2.1 \%, 20$ 年で $8.5 \%, 30$ 年で $17.8 \%$ と長期罹病により発癌リスクが高くなる傾向 がある ${ }^{5}$. 癌の surveillance colonoscopy (SCS) を行っ た本邦 217 例の解析結果では, 発症 10 年で $0.5 \%$, 20 年で $4.1 \%, 30$ 年で $6.1 \%$ \%, 欧米に比べて低率で あるが，今後長期経過観察例の増加に伴い，colitic cancer も増加することが予想される. Colitic cancer は通常の大腸癌と比較して予後不良で，発見時すで に進行癌である場合も多く, 定期的な SCS の必要性 が指摘されている. 特に前癌病変とされている dysplasia は癌の近傍または離れた位置に存在すること が多く, colitic cancer の早期発見において重要視さ れている ${ }^{788}$. Riddell ら(1983 年) $)^{7}$ は, dysplasiaをそ の異型度により low-grade dysplasia (LGD) と highgrade dysplasia（HGD）に分類し (Riddell's classification), 発癌との関連性について報告した。一方，本邦では武藤ら9 ${ }^{9}$ が 1994 年に厚生労働省特定疾患難治性炎症性腸管障害調查研究班の病理組織学的分類 による UC-dysplasia 分類を用いてUC-I から UCIIa，IIb，III，IV に分類することを提唱した(Table 1).しかし, dysplasia の経過については不明な点が 多い．治療方針に関してもコンセンサスは得られて おらず，手術適応の判断が困難であることも多い． さらに, 厚生労働省研究班の UC-dysplasia 分類に基
づいた dysplasia の経過報告例は，まだ少数である.今回, 我々は本邦の厚生労働省研究班が推奖した異型度分類を用いて, dysplasiaの進展および colitic cancer の早期発見の可能性を検討した. 東京女子医科大学病院における UC 患者の臨床像, 下部消化管内視鏡所見とその後の経過を解析し, dysplasia の早期発見に有用な所見の解析, 特に前癌病変とされる UC-III に注目し，その経過および発癌について検討 した。

## 対象および方法

## 1. 対象

当院消化器内科で p53 免疫染色や Ki-67 免疫染色 を併用し, 厚生労働省研究班による病理組織学的分類がより可能となった 2005 年 7 月から 2012 年 6 月 の間に下部消化管内視鏡検査を行い，生検病理組織診断が複数回施行された UC 患者 420 例を対象と し, 後ろ向きに解析した. なお, 初回内視鏡検查時 に colitic cancer と診断した症例は除外した.

## 2. 下部消化管内視鏡検査と生検方法

内視鏡機器はオリンパス社製電子内視鏡 PCFQ240ZI，CF-H260AZI を用いた. 下部消化管内視鏡検査は日本消化器内視鏡学会専門医資格を有する医師が施行し，所見を判定した．下部消化管内視鏡検査は可及的に臨床的宽解期に行った。病状の増悪が ないと予想される症例には経口等張腸管洗浄液によ る前処置を行った. 生検は全大腸からの target biopsy に加え, dysplasia や colitic cancer の発生頻度 が高いとされる $\mathrm{S}$ 状結腸, 直腸にインジゴカルミン を散布し, さらに周囲と異なる粘膜面や発赤部など の有所見部位の一部には拡大観察を併用し，積極的

Table 1 Histological classifications of dysplasia in patients with ulcerative colitis

UC-III Changes that are neoplastic,
but not necessarily malignant

} & \multicolumn{1}{c}{ Management } \\

\cline { 1 - 2 } Indefinite & \\
Probably negative & \\
Probably positive & Initiate short-interval follow-up \\

\cline { 2 - 2 } High-grade dysplasia &  \\

に target biopsyを行った. なお，下部消化管内視鏡検査に際し, 全例から書面によるインフォームドコ ンセントを得た。なお，内視鏡検査の頻度は，原則的に年 1 回の検查を基本としたが，患者の病状およ び要望によって異なった。本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得て行った (承認番号: 4069).

## 3. 病理診断

生検病理組織診断は炎症性腸疾患の病理診断をし ている特定の 1 人の病理専門医を含む複数の病理専門医の診断にて決定した. Dysplasia 分類は厚生労働省研究班による病理組織学的分類を用いた。通常型腺腫との鑑別，および腫瘍性異型と再生性変化と の鑑別のため, HE 染色標本で dysplasia が疑われる 症例には, 補助診断のため p53 免疫染色を併用し，必要により Ki-67 免疫染色も併用した。通常型腺腫 との鑑別として, 境界明膫な有茎〜亜有茎性病変で,他部位に dysplasia の併存がなく, 免疫組織学的に p53 免疫染色陰性で Ki-67 免疫染色の細胞増殖帯が 腺管表層〜中層の場合に，通常型腺腫とした ${ }^{10 \sim 14) .}$

## 4. 検討項目

1）UC420 例の臨床像, 内視鏡所見, その後の経過 の検討

(1) 臨床像

年齢, UC 発症時年齢, 性別, 罹患期間, 病型, 最重症度, 大腸癌家族歷, 原発性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangitis) 合併, 逆流性回腸炎 (backwash ileitis), 炎症性ポリープの有無, UC 治療歴（UC 発症時から観察期間終了時まで）を検討し た.

(2) 内視鏡所見

肉眼的形態の特徴を検討した. 肉眼的形態の分類 は難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班の報告 の dysplasia や colitic cancer の肉眼的形態 ${ }^{15}$ を一部改変したものを用い, 隆起性病変（明らかな隆起性病変, 丈の低い隆起性病変, 結節集簇, 絨毛腫瘍) と,非隆起性病変（顆粒状粘膜, 平坦発赤, 粗造粘膜, びらん, 潰瘍, 管腔の狭小化)の 2 種類に分類した. その後の経過として, 観察期間中 (2005 年 7 月以降) の初回生検の異型度別に異型度の推移と発癌率を分析した。なお, 初回生検で複数個生検していた場合 は, 異型度の最も高いものを選択し, 肉眼的形態と しては一部にでも隆起があれば隆起性病変とした。

（3）その後の経過

観察期間中に癌が発生しなかった 408 例（With- out cancer 群) と癌が発生した 12 例 (Cancer 群) に 群別化し, 臨床像と初回生検時の内視鏡所見を比較検討した。

2）観察期間中に UC-III が検出された UC 29 例の 検討

観察期間中に UC-III が検出された UC 症例 29 例 を，最終的に UC-III 以下であった 21 例 (Nonprogression 群) と UC-IV が検出された 8 例（Progression 群) に群別化し, 臨床像と UC-III 検出時の 内視鏡所見を比較検討した。

UC-III 検出後の経過として, 発癌率を分析し, 発癌因子について検討した。

## 5. 解析

結果は症例数もしくは中央値で表示した. 統計学的処理は 2 群間の比較は Mann-Whitney 検定, $\chi^{2}$検定を用い， $\mathrm{p}<0.05$ を有意差ありと判定した. 1) 初回生検のデータからの発癌曲線, 2) UC-III と診断さ れた時点からの発癌曲線は Kaplan-Meier 曲線法 （K-M）を用いて算出し, Cox proportional hazard model による多変量解析も行った．統計プログラム は JMP Statistical Discovery (SAS, version 12.1, SAS Institute Japan Co.）を用いた。

## 結 果

1. UC420 例の臨床像, 内視鏡所見, その後の経過

1) 臨床像

観察期間（中央値）は 7 年で，年齢（中央値）は 40 歳, UC 発症時年齢 (中央値) は 31 歳, 性別は男性比率 $51.4 \%$, 罹患期間（中央値）は 7 年で, 病型 は全大腸炎型が $67.4 \%$, 最重症度は中等症が $55.0 \%$ と多く, 大腸癌家族歴は 47 例 (11.2\%), 原発性硬化性胆管炎合併は 4 例 $(1.0 \%)$, 逆流性回腸炎は 55 例 $(13.1 \%)$, 炎症性ポリープを有する症例は 104 例 $(24.8 \%)$ であった. UC 治療歴としては, 約 $75 \%$ の症例が 5-aminosalicylic acid (5-ASA), prednisolone (PSL), azathioprine (AZA) などの単独治療で あった. 初回生検の結果で dysplasia なし, UC-I, UCIIa, UC-IIb, UC-III の 5 群に分けて, 臨床所見を Table 2 に示す. 各 dysplasia 群別では, 若年発症 (20 歳未満), 性別, 罹患期間, 大腸癌家族歷, 原発性硬化性胆管炎合併, 逆流性回腸炎, 炎症性ポリープの 有無には有意差を認めなかった。年齢, 病型, 最重症度は UC-IIb, III に進展するにつれ有意に上昇し，異型度が進展するにつれ高齢で $(\mathrm{p}=0.0049)$, 全大腸炎型が多くなり $(\mathrm{p}=0.0251)$, 最重症度は重症が多 かった $(\mathrm{p}=0.0008)$. UC 治療歴としては IFX (inflixi-

Table 2 Clinical features of patients stratified by initial biopsy grade

 &  &  &  &  &  & N.S. \\

*median value.

** some patients received multiple therapies.

*** comparison among None, UC-I, UC-IIa, UC-IIb, and UC-III by the $\chi^{2}$ test or Mann-Whitney test.

5ASA, 5-aminosalicylic acid; PSL, prednisolone; AZA, azathioprine; CAP, cytapheresis; IFX, infliximab; ADA, adalimumab; CsA, cyclosporine; TAC; tacrolimus; N.S., not significant.

mab) and/or ADA (adalimumab), CsA (cyclosporine) and/or TAC（tacrolimus）は UC-III 群が他の 4 群と比較し有意に高く (IFX and/or ADA : p $=0.0009$, CsA and/or TAC : p =0.0085), CAP（cytapheresis）は有意差はないものの UC-III 群が他の 4 群と比較し高い傾向にあった $(\mathrm{p}=$ $0.0590)$.

2) 内視鏡所見 (Table 3)

内視鏡所見の特徴としては, 隆起性病変は dysplasia なし群 $15.8 \%$, UC-I 群 0 \%, UC-IIa 群 $13.5 \%$, UCIIb 群 $21.3 \%$, UC-III 群 $87.5 \%$ に認められ, 異型度が 高くなるにつれ有意に隆起性病変が増加した $(\mathrm{p}<$ 0.0001) 。逆に, 非隆起性病変はdysplasia なし群 $84.2 \%$, UC-I 群 $100 \%$, UC-IIa 群 $86.5 \%$, UC-IIb 群 $78.7 \%$, UC-III 群 $12.5 \%$ に認められ, 異型度が高 くなるにつれ有意に低下した $(\mathrm{p}<0.0001)$ ，その後の 経過を Fig. 1 に示す. 初回 dysplasia 分類別に, 観察期間中に最も異型度が高かった病理所見と最終観察時の病理所見を示した. 最終的に UC-IV を認めたの は 12 例 $(2.9 \%)$ で, 内訳は初回生検でdysplasia なし群は 221 例中 2 例 $(0.9 \%), U C-I$ 群は 3 例中 0例 $(0 \%)$, UC-IIa 群は 141 例中 6 例 $(4.3 \%)$, UCIIb 群は 47 例中 3 例 $(6.4 \%)$, UC-III 群は 8 例中 1 例 $(12.5 \%$ ) であり，異型度が高くなるにつれ，UCIV の出現率は増加した.

また, どの群においても最も異型度が高かった時期と比較して, 最終観察時には自然に異型度が改善 する症例も一定の割合で観察され, 最終的に dysplasia が消失したのは 199 例中 106 例 $(53.3 \%$ ）で，内訳は UC-I 群は 3 例中 3 例 $(100 \%)$ ，UC-IIa 群は 141 例 中 82 例 $(58.2 \%), \mathrm{UC}-\mathrm{IIb}$ 群 は 47 例 中 18 例 (38.3\%), UC-III 群は 8 例中 3 例 $(37.5 \%$ )であった.

K-M で, さらに初回生検結果から UC-IV が出現 した期間を検討した．初回 dysplasia 分類別に初回生検時から UC-IV が出現するまでの K-M を Fig. 2 （a）に示す. 同様に異型度が高くなるにつれ発癌率 は上昇した(発癌率：dysplasia なし群 $1.2 \% / 10$ 年, UC-I 群 $0 \% / 10$ 年, UC-IIa 群 $6.2 \% / 10$ 年, UC-IIb 群 $10.7 \% / 10$ 年, UC-III 群 $12.5 \% / 10$ 年). さらに, dysplasia なし +UC-I 群（発癌率： $1.2 \% / 10$ 年）と $\mathrm{UC}-\mathrm{II} a+\mathrm{IIb}+\mathrm{III}$ 群 (発癌率： $8.0 \% / 10$ 年) で比較す ると, $\mathrm{p}=0.0281$ で UC-IIa + IIb + III 群に発癌率が有

Table 3 Endoscopic findings of patients stratified by initial biopsy grade

 & $35(15.8 \%)$ & 0 & 19 (13.5\%) & $10(21.3 \%)$ & 7 (87.5\%) & $71(16.9 \%)$ & $\mathrm{p}<0.0001$ \\

*comparison among None, UC-I, UC-IIa, UC-IIb, and UC-III by the $\chi^{2}$ test.

Fig. 1 Course of dysplasia

UC patients were classified by the grade of dysplasia at initial biopsy.

The maximum grade of dysplasia and the grade at final biopsy are shown.

意に高かった（Fig. 2 (b)).

3）その後の経過

観察期間中に癌が発生しなかった 408 例（Without cancer 群) と癌が発生した 12 例 (Cancer 群) の比較を Table 4 に示す。その結果，臨床像としては 20 歳未満の若年発症 $(\mathrm{p}=0.0319)$ と炎症性ポリープ を有する症例 $(\mathrm{p}=0.0007)$ は, Cancer 群に有意に多 かった。その他, 全大腸炎型 $(\mathrm{p}=0.0503)$ が Cancer

Fig. 2 Incidence of malignancy

(a) Incidence of malignancy for each grade of dysplasia at initial biopsy.

(b) Incidence of malignancy in patients with UC-IIa or higher grades of dysplasia versus UC-I or no dysplasia at initial biopsy.

Table 4 Comparison between patients with and without cancer at final biopsy

*median value.

**comparison between without and with cancer by the $\chi^{2}$ test or Mann-Whitney test.

N.S., not significant.

群に多い傾向を認めた. 内視鏡所見としては, 特に 有意差を認めなかったが, 初回生検で隆起性病変を 有していた症例は発癌率が高い傾向にあった（隆起性病変所有率: Cancer 群 $33.3 \%$, Without cancer 群 $16.4 \%)$. Without cancer 群と Cancer 群を, 癌発生までの期間を考慮し, 年齢, 若年発症, 性別, 罹患期間, 病型, 最重症度, 大腸癌家族歴, 原発性硬化性胆管炎合併, 逆流性回腸炎, 炎症性ポリープの 因子で Cox proportional hazard model による多変量解析も行った結果, 炎症性ポリープは $\mathrm{p}=0.045$, hazard ratio 4.162 (95.0\%信頼区間 1.033-16.776) で Cancer 群に有意に多く, 全大腸炎型は $\mathrm{p}=0.088$,

Fig. 3 Clinical course of UC-III patients

Among 29 patients with UC-III dysplasia, 8 progressed to UC-IV.

$\mathrm{m} \mathrm{Ca}$, mucosal carcinoma; sm Ca, submucosal carcinoma; EMR, endoscopic mucosal resection.

hazard ratio 2.160（95.0\%信頼区 間 0.892-5.231）で Cancer 群に多い傾向を認めた.

また, Cancer 群 12 例中, 発癌部位が初回生検部位 と一致している症例は 2 例, 別部位は 6 例, 判断不可が 4 例であった.

## 2. 観察期間中に UC-III が検出された UC29 例の

## 臨床像, 内視鏡所見，経過

初回生検を含めて観察期間中に 1 度でも UC-III が検出されたのは 29 例であった. UC-III 検出後, 約 2 6 か月後に再検查を行い， 29 例のうち 15 例が UC-III 消失, 8 例が UC-III 再度検出, 6 例に UC-IV が検出された (Fig. 3). UC-III が再度検出された 8 例のうち 6 例が UC-IV との鑑別が困難であったた め, 2 例に内視鏡的粘膜切除術 (endoscopic mucosal resection：EMR), 4 例に外科手術を行い, 切除標本 の病理学的検索の結果, うち 2 例に UC-IV が確認さ れた。以上の結果より, 最終的に発癌したのは 29 例中 8 例 $(27.6 \%)$ であった. なお, 発癌例のUCIII 検出時から癌確診までの観察期間 (中央値) は 2.5
か月であった. さらに観察期間中 UC-III 以下に留 まった 21 例 (Non-progression 群) と UC-IV が検出 された 8 例 (Progression 群) の比較を Table 5 に示 す. 2 群間に臨床像，内視鏡所見に有意差を認めな かった. Non-progression 群と Progression 群を, 癌発生までの期間を考慮し, 年齢, 若年発症, 性別,罹患期間, 病型, 大腸癌家族歴, 原発性硬化性胆管炎合併，逆流性回腸炎，炎症性ポリープ，隆起性病変の因子で Cox proportional hazard model による 多変量解析も行ったが，発癌に関する有意因子は認 めなかった

また, Progression 群 8 例の全例が, 発癌部位と UC-III 生検部位が一致していた。

UC-III 検出後の発癌率を K-M で調べると, UC-III が検出された時点からの発癌率は $31.4 \% / 5$ 年で あった. さらにUC-IIIのうち, 臨床像としてUC 発症時年齢 20 歳未満の若年発症群と 20 歳以上の非若年発症群，炎症性ポリープを有する群と有さない 群の発癌曲線を示す (Fig. 4 (a), (b))。症例数が少

Table 5 Comparison between patients with progression (UC-III $\rightarrow$ IV) or without progression

* median value.

** comparison between no progression and progression by the $\chi^{2}$ test or Mann-Whitney test.

N.S., not significant.

なく有意差は認めなかったが, 若年発症（発癌率 :若年発症群 $66.7 \% / 5$ 年, 非若年発症群 $24.0 \% / 5$ 年) や炎症性ポリープを有する症例（発癌率：炎症性ポ リープ群 $42.3 \% / 5$ 年, 非炎症性ポリープ群 $20.0 \% /$ 5 年)に発癌が多い傾向を示した. 内視鏡所見として 隆起性病変を有する群と有さない群の発癌曲線を示 す(Fig.4(c))，有意差は認めなかったが，隆起性病変を有する症例に発癌が多い傾向を示した（発癌率: 隆起性病変群 $32.8 \% / 5$ 年, 非隆起性病変群 $20.0 \% / 5$ 年).

## 考 察

今回, 厚生労働省研究班の dysplasia 分類に基づ いて臨床像, 内視鏡所見, 経過, 発癌について分析 した. 古くから欧米で使用される dysplasia 分類で は, 異型度から Negative (非腫瘍), Indefinite（腫瘍か非腫瘍か判定困難), Positive（腫瘍）に3 分さ れ, Positive はさらにLGD と HGD に分類される゙.欧米と日本では dysplasia の分類が異なり，UC-I は Negative に, UC-IIa は Indefinite $の$ probably negative に, UC-IIb は Indefinite の probably positive に, UC-III は Positive の LGD に, UC-IV は cancer と定義され，Riddell の分類では Positive の LGD お よび HGD に対応させて理解する必要がある ${ }^{799}(\mathrm{Ta}-$ ble 1). 本邦では厚生労働省研究班のdysplasia 分類 が推奨されている. 従来, 再生異型と dysplasia の鑑別が困難とされていたが，近年 p53 免疫染色を用い ることにより，より鑑別が容易となった. さらに Ki67 免疫染色も併用することにより, 通常型腺腫との 鑑別も可能となり, より厳密な病理診断が可能と なった た ${ }^{(0) \sim 14)}$. 今回我々は厚生労働省研究班の dysplasia 分類に基づき分析した.この分類に基づく経過観察の報告例は極めて少ない.

臨床像に関しては, 異型度が高くなるにつれ年齢,病型, 最重症度が有意に上昇したが, 最終的な発癌 に関しては年齢, 病型, 最重症度に有意差は認めず,若年発症で炎症性ポリープを有する症例に有意差を 認めた。これは癌発生までに中等症以上の炎症が持続していたことが関与していると推定された. Colitic cancer の危険因子として，今までの報告例では, (1)長期の罹患期間, (2)広範な病変範囲, (3)原発性硬化性胆管炎の合併, (4)逆流性回腸炎, (5)大腸癌家族歴などがある ${ }^{516) \sim 199}$. 我々の検討では, 発癌群では罹患期間が長く(罹患期間 (中央値) : 発癌群 10.5 年,非発癌群 6.5 年, $\mathrm{p}=0.2249$ ), 病変範囲も広範 (全大腸炎型率: 発癌群 $100 \%$, 非発癌群 $66.4 \%, p=$ 0.0503)である傾向にあったが有意差を認めず，原発性硬化性胆管炎合併, 逆流性回腸炎, 大腸癌家族歴 に関しては, 合併率が低いため差がなかった可能性 が挙げられる。 ちなみに, 本邦では原発性硬化性胆管炎自体の頻度が低いうえに原発性硬化性胆管炎に

Fig. 4 Incidence of malignancy in UC-III patients

(a) Incidence of malignancy in UC-III patients with age of UC onset $<20$ years or $\geq 20$ years old.

(b) Incidence of malignancy in UC-III patients with or without inflammatory polyps.

(c) Incidence of malignancy in UC-III patients with or without protruding lesions.

$\mathrm{UC}$ が合併する頻度も低く2021), 逆流性回腸炎も治療法が進歩した近年では参考所見とはなりにくいと考 えられる。

内視鏡所見に関しては，隆起性病変は異型度が高 くなるにつれて有意に上昇したが，最終的な発癌に 関しては有意差は認めなかった. しかし隆起性病変 を有する症例は発癌率が高い傾向にあり，これは隆起性病変を有する症例は今後 UC-IV が発生する可能性，もしくはすでに病変部または別部位に UC-IV を有している可能性がある (Supplementary Fig. 1 (a),(b))。隆起型の dysplasia (dysplasia-associated lesion or mass：DALM）は平坦型と比べ，高率に粘膜下層以深に浸潤する癌を合併していることが多 く，DALM を伴う症例の約 $43 \%$ \%すでに癌が存在 しているという報告もある ${ }^{22}$.

$\mathrm{UC}$ 症例の経過としては, 初回生検の異型度が高 いほど発癌率は増加し, 特に UC-IIa 以上が検出され た症例は発癌率が有意に高いという結果であった.従来の分類に従うと UC-IIb 以上の症例が将来癌化 することが示唆されるが，今回の検討では UC-IIa 以上で癌化の確率が上昇し, UC-IIa と UC-IIb の発癌率はほぼ同等であった. UC-IIa は炎症性変化がよ り疑われるものと定義されるが，UC-II 全体の定義 としては炎症性か腫瘍性か判定に迷う変化であり， UC-IIa からも発癌例が一定の割合で出ることが明 らかとなった. その背景としては, 全例が必ずしも 寞解期に生検を施行しているとは限らず，炎症性変化による多少の修飾が加わり, 時に UC-IIa と UCIIb の鑑別が困難となっていることが予想された.逆に異型度が低いほど dysplasia の消失率は増加 し, 経過観察中に $59.5 \%$ の dysplasia が消失した.こ のことより, 初回生検で UC-I 以下が検出された症例は通常の年 1 回の SCS で充分であると思われる が，UC-IIa 以上が検出された場合，特に前述したよ うに若年発症で炎症性ポリープや隆起型病変を有す る症例では発癌のリスクが高いと考えられ，SCS
(a)

dysplasia UC-Ila

(b)

Inflammatory polyp
16 months

colitic cancer

12 months

colitic cancer

Supplementary Fig. 1 Typical endoscopic features of colitic cancer

(a) UC-IIa was detected. After 16 months, colitic cancer developed.

(b) An inflammatory polyp was detected. After 12 months, colitic cancer was observed.

の間隔を通常の年 1 回よりも短縮する必要性がある と考えられた。

今回さらに検出後の治療方針が議論されている UC-IIIに注目した。我々は全経過中に一度でもUCIII を認めた 29 例に関して解析した. UC-III 検出後 の経過としては, 観察期間 5 年で $31.4 \%$ UC-IV が検出された. さらに UC-IV が検出された症例の観察期間の中央値が 2.5 か月であることも考慮する と, 生検で UC-III が検出された場合は，今後は必ず 2３か月後に再生検する必要がある。また, 病変が 消失せず複数回 UC-III を認めた症例に対し，EMR 2 例, 外科手術 4 例施行しており, うち 2 例に UCIV を認めた. 今回の検討で UC-III から UC-IV が検出された症例は, 短期間で UC-IV が検出された症例 と, 病変が残存してその後 UC-IV が検出された症例 であった。短期間で UC-IV が検出された症例は，す でに病変部や別部位に癌が存在している可能性も高 いと考えられる. 病変が残存してその後 UC-IV が検出された症例は, 複数回の生検にて UC-III が消失せ
ず，このような症例は今後病変部や別部位に癌が発生する可能性があると考えられる．複数回の生検に てUC-III が消失しない場合は, 診断的治療目的の EMR，あるいは症例の臨床的背景もふまえ, 外科手術も考慮すべきと思われる. Warren $ら^{23}$ は, colitic cancerの周囲, または離れた部位に, dysplasia が 伴っていると報告しており，これはdysplasia 自体 は癌病変ではなかったとしても, dysplasia が認めら れた場合は, その他の部位に癌が存在している可能性があることを示唆している。

一方，今回の我々の検討では観察期間中央値 77 か月で $51.7 \%$ 症例が UC-III 消失しており, うち $80 \%$ が病変も消失した. このような症例は，通常の 年 1 回のSCS で対応可能と思われた. Dysplasia は 再現性が乏しく, 経過中消失してしまうことも度々 ある. Dysplasia が消失する原因としては, (1)粘膜が 生え変わって脱落した, (2)生検によって粘膜が脱落 し消失した, (3)生検部位が前回と同一部位ではない, などの可能性が挙げられる. 特に平坦型の dysplasia

は再現性にそしく同一視が困難であり，体位などで も容易に形態が変化するため, 点墨などの目印がな い限り，同一部位より生検することは困難である。 そして, UC-III 検出後は今回の検討では $2 \sim 6$ か月 に 1 回生検を施行しているため, その度に dysplasia 粘膜が削り取られているため消失した可能性もある と考えられた。

今回の我々の検討では，UC-III からの発癌危険因子として, 症例数が少なく有意差は認めないが, 若年発症，炎症性ポリープの関与が示唆された。この ことより，UC-III が検出された場合は詳細に発症時期を問診し，さらに内視鏡施行時は病変部位だけで はなく, 可能な限り全大腸内視鏡検查を施行し，炎症性ポリープの有無などを詳細に観察することが重要と思われた。また, 有意差は認めないが隆起性病変を有する症例もUC-III の発癌危険因子となる可能性が考えられ，このような病変を有する症例も SCS の検査間隔の短縮，および EMR または手術の 考慮が必要と思われた.

Dysplasia の治療方針として，海外では HGD が認 められた場合には手術適応，LGD でDALM であれ ば手術適応, LGDで平坦粘膜であれば短期間内の follow up とされている ${ }^{24)}$. Rutter ら ${ }^{25}$ は，LGDを手術せずに経過観察を行った場合， 19.4 \%に大腸癌を 認めたとしている。一方，LGDを経過観察しても，癌発症のリスクとはならないとの報告もあり ${ }^{26}$, LGD の経過には様々な報告がある. 今回の結果か ら, UC-III が認められた場合は，まず $2 \sim 3$ か月後に 必ず再生検し, 隆起性病変でかつ UC-III が再度検出 されれば $\mathrm{EMR}$ または外科手術を検討すべきと思わ れる. 一方, 非隆起性病変であれば $2 \sim 3$ か月毎にく り返し生検を行い, 複数回 UC-III が検出された場合 は，やはり EMR または外科手術を考慮することを 提案したい.

また，本研究では観察開始前の生検病理組織診断 は考慮していないため, 罹患期間が長い症例は初回生検前にすでに dysplasia を有していた可能性があ り, dysplasia 進展の期間に影響を受けた可能性があ る.したがって, 今後前向きに $\mathrm{UC}$ 発症時から生検病理組織診断の経過を追う検討が必要である。なお， Without cancer 群と Cancer 群で, 「罹患期間」+「観察期間」(全罹病期間）も比較検討したが，有意差は 認めなかった，その他，寛解期間が長期であると発癌率が低下することも予想されるが, 本研究では前医の内視鏡検査および生検病理組織デー夕を収集お
よび評価することが困難であったことと, 症例に よっては内視鏡検査の施行頻度のばらつきもあった ことより，正確な宽解期間を判断することが困難で あった。したがって今回は検討していない. 今後前向きに宽解期間を含めて dysplasia の進展および発癌の関連の検討が必要である.

## 結論

若年発症や炎症性ポリープを有する症例, UC-IIa 以上の dysplasia は発癌率が有意に高かった. UCIIa 以上，特に UC-III が認められた症例は，頻回な SCS による厳重な経過観察が必要である. 近年, UC の長期経過観察例増加により, colitic cancer 症例は 今後増加する可能性があり, colitic cancer の前癌病変として有用な所見である, UC-IIa 以上の隆起性病変を有するdysplasiaを早期発見することが colitic cancer の早期診断につながると思われる.

## 謝辞

本稿で示した病理診断に関して，ご指導をいただきま した当院病理診断科 山本智子先生に深謝申し上げま す.

この論文に開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Asakura K, Nishiwaki $Y$, Inoue $N$ et al: Prevalence of ulcerative colitis and Crohn's disease in Japan. J Gastroenterol 44: 659-665, 2009

2) Watanabe T, Nagawa H: Epidemiology of ulcerative colitis-comparison between Japan and western countries. Nihon Rinsho 63: 750-756, 2005

3) Mowat C, Cole A, Windsor A et al: Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 60: 571-607, 2011

4) Van Assche G, Dignass A, Bokemeyer B et al: Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 3: Special situations. J Crohns and Colitis 7: 1-33, 2013

5) Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF: The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a metaanalysis. Gut 48: 526-535, 2001

6) Hata K, Watanabe T, Kazama S et al: Earlier surveillance colonoscopy programme improves survival in patients with ulcerative colitis associated colorectal cancer: results of a 23-year surveillance programme in the Japanese population. Br J Cancer 89: 1232-1236, 2003

7) Riddell RH, Goldman H, Ransohoff DF et al: Dysplasia in inflammatory bowel disease: standardized classification with provisional clinical application. Hum Pathol 14: 931-968, 1983

8) Blackstone MO, Riddell RH, Rogers BH et al: Dysplasia-associated lesion or mass (DALM) de-
tected by colonoscopy in long-standing ulcerative colitis: an indication for colectomy. Gastroenterology 80: 366-374, 1981

9) Konishi F, Wakasa H, Kino I et al: Histological classification of the neoplastic changes arising in ulcerative colitis: a new proposal in Japan. J Gastroenterol 30 (Suppl. 8): 20-24, 1995

10) Odze RD: Adenomas and adenoma-like DALMs in chronic ulcerative colitis: a clinical, pathological, and molecular review. Am J Gastroenterol 94: 1746-1750, 1999

11) Takaku H, Ajioka Y, Watanabe H et al: Mutations of p53 in morphologically non-neoplastic mucosa of long-standing ulcerative colitis. Jpn J Cancer Res 92: 119-126, 2001

12) Ajioka Y, Watanabe H, Matsuda K: Overexpression of p53 protein in neoplastic changes in ulcerative colitis: immunohistochemical study. J Gastroenterol 30 (Suppl. 8): 33-35, 1995

13) Taylor HW, Boyle M, Smith SC et al: Expression of p53 in colorectal cancer and dysplasia complicating ulcerative colitis. Br J Surg 80: 442-444, 1993

14) Harpaz N, Peck AL, Yin J et al: p53 protein expression in ulcerative colitis-associated colorectal dysplasia and carcinoma. Hum Pathol 25: $1069-$ 1074, 1994

15) Matsumoto T, Iwao Y, Igarashi $M$ et al: Endoscopic and chromoendoscopic atlas featuring dysplastic lesions in surveillance colonoscopy for patients with long-standing ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 14: 259-264, 2008

16) Ekbom A, Helmick C, Zack M et al: Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med 323: 1228-1233, 1990

17) Brentnall TA, Haggitt RC, Rabinovitch PS et al: Risk and natural history of colonic neoplasia in pa- tients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. Gastroenterology 110: 331-338, 1996

18) Heuschen UA, Hinz U, Allemeyer EH et al: Backwash ileitis is strongly associated with colorectal carcinoma in ulcerative colitis. Gastroenterology 120: 841-847, 2001

19) Askling J, Dickman PW, Karlén P et al: Family history as a risk factor for colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 120: 1356-1362, 2001

20) Takikawa H, Manabe T: Primary sclerosing cholangitis in Japan-analysis of 192 cases. J Gastroenterol 32: 134-137, 1997

21) Takikawa H, Takamori Y, Tanaka A et al: Analysis of 338 cases of primary sclerosing cholangitis in Japan; Presence of a subgroup without pancreatic involvement in older patients. Hepatol Res 29: 153-159, 2004

22) Bernstein CN, Shanahan F, Weinstein WM: Are we telling patients the truth about surveillance colonoscopy in ulcerative colitis? Lancet 343: 71-74, 1994

23) Warren S, Sommers SC: Pathogenesis of ulcerative colitis. Am J Pathol 25: 657-679, 1949

24) Kiran RP, Ali UA, Nisar PJ et al: Risk and location of cancer in patients with preoperative colitisassociated dysplasia undergoing proctocolectomy. Ann Surg 259: 302-309, 2014

25) Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH et al: Thirty-year analysis of a colonoscopic surveillance program for neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 130: 1030-1038, 2006

26) Lim CH, Dixon MF, Vail A et al: Ten year follow up of ulcerative colitis patients with and without low grade dysplasia. Gut 52: 1127-1132, 2003


# 第 82 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン 『都市型がん医療連携を担う人材の実践的教育』の成果」Part 2

（1）医学物理士・がん専門放射線治療技師養成の取り組み（その 1）

駒澤大学医療健康科学研究科
吉川茄 宏起・奥山䌽康男・嶋田 守男・森口

(受理 平成 29 年 3 月 31 日)

## The 82nd Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University \\ Symposium "Promotion Plan for the Platform of Human Resource Development for Cancer by Tokyo Oncology \\ Professionals: Practical Education of Human Resources in Urban Cancer Medical Collaboration” Part 2 \\ (1) Efforts towards Educational Training of Medical Physicists and Radiotherapy Technologists, Part (1)

\author{
Kohki YOSHIKAWA, Yasuo OKUYAMA, Morio SHIMADA, \\ Hisamoto MORIGUCHI, Taiki MAGOME, Masanori SATOH, \\ Masao HOSHINA, Kiyoshi AOKI and Yasutsugu SEO \\ Graduate Division of Health Sciences, Komazawa University
}

The "Professional Training Plan in Cancer Medicine" was established for approximately 5 years, from April 2012 until September 2016, at the Graduate Division of Health Sciences in Komazawa University. This plan can be broadly divided into the following three projects that aimed to develop human resources. In the first project, medical physics experts were trained, so that radiation therapy can be properly and safely carried out for cancer patients. The second project established to develop imaging experts who can support oncological image interpretation for practical physician, so that accurate and prompt diagnosis of cancer can be performed. The third project aimed to train human resources who are responsible for the 21 st century medical solutions involved in remote imaging diagnosis and image transfer system. Herein, we outline the importance of medical physicists in radiation oncology, and we concretely explain the contents of the medical physicist training, as supported by the "Professional Training Plan in Cancer Medicine".

Key Words: medical physicist, radiation oncology, remote imaging diagnostic support, educational training course, "Professional Training Plan in Cancer Medicine"

$
\text { はじめに }
$

平成 15 年に開設された駒澤大学医療健康科学部診療放射線技術科学科の歴史は, 今から約 55 年前の 昭和 36 年の駒澤エックス線技師学校創設に始まり,昭和 42 年に開設された駒澤短期大学放射線科, 平成
8 年に併設された専攻科放射線技術科学専攻を経 て, 現在に至っている.この間, 半世紀以上にわたっ て診療放射線技師の養成を継続している. 大学院医療健康科学研究科は博士前期 (修士) 課程が平成 19 年に開設され, 続いて博士後期課程は平成 21 年に開

Table 1 Medical Physicist Training Course; Establishment and Achievement

設された. 平成 24 年度より活動を開始した本がんプ ロフェッショナル養成基盤推進プラン『都市型がん 医療連携を担う人材の実践的教育プログラム』(以下，がんプロ）における本学の取り組みは，主とし て医学物理士拈よびがん専門放射線技師を養成する ことである。これまで約 5 年間に実施された本学の 活動内容は大きく次の 3 つの人材育成事業に分けら れる。すなわち，(1)放射線を用いたがん治療が患者 のために適切かつ安全に実施されるよう医学物理学 の専門家として放射線治療医を支援することのでき る医学物理士の育成, (2)臨床医等へ「がん」を主と した画像読影支援を行うことの出来る専門職の育成, (3)遠隔画像診断や画像転送システム開発に携わ れる 21 世紀型医療ソリューションを担う人材の育成である。本稿では，がんに対する放射線治療にお ける医学物理士の重要性について概説し, 本がんプ 口活動において駒澤大学医療健康科学研究科が医学物理士養成に向けて取り組んできた内容について具体的に説明していく.

## 医学物理士とその現状

医学物理士とは放射線を用いて行う医療，そのな かでもがんに対する放射線治療が安全かつ適切に行 われるよう，日本医学放射線学会ならびに日本医学物理学会が設立し, その後日本放射線腫瘍学会も財産の拠出者として加わった一般財団法人医学物理士認定機構が定める放射線物理の専門家としての医療職である．現在，わが国では精度の高い放射線治療 を行う施設において実際に治療を行う診療放射線技師の他に, 治療機器の精度管理, 放射線照射計画の 検証などを専従として行う医学物理士あるいは放射線治療品質管理士の必要性が高まっている. 医学物理士の主な業務は次の 7 つで, (1)治療計画における 照射線量分布の最適化（医師の指示する処方線量を 実現するために，マージン設定，照射方向および各門の重み付けなどの最適化), (2)治療装置・関連機器 の受け入れ試験（アクセプタンステスト）・コミッ
ショニングの計画, 実施, 評価, (3)治療装置・関連機器の品質保証・管理 (quality assurance：QA・ quality control : QC)の計画, 実施, 評価, (4)治療精度の検証, 評価, (5)放射線治療の発展に貢献する研究開発, (6)医学物理学に関する教育, (7)患者への放射線治療に関する医学物理学的質問に対する説明，

である.

現在, わが国では医療現場で活躍する医学物理士 が圧倒的に不足している。原因は医学物理士育成の ための体系的なカリキュラムが存在してこなかった ことにあるとされている. 医学物理士認定機構によ ると平成 28 年 5 月 31 日現在, わが国における医学物理士数は 958 名である. 年々受験者数は増加して いるが，合格者数は毎年約 $80 \sim 100$ 名と一定で，合格率は約 $30 \%$ と低い1). 厚生労働省伊丹班が 2011 年に行った医学物理士 354 名に関するアンケート調査結果をみると， $78 \%$ が診療放射線技師であり，理工系出身は $22 \%$ \%でった. また専従・専任状況をみ ると専従職はわずか $18 \%$ たぎず，技師業務兼任の いわゆる “専任” 職が $41 \%$ \%及んでいる233 . 一方,米国においては 4,000 人以上の医学物理士が大学機関, 医療機関，研究機関等で活躍していて，しかも 欧米では医師と対等の立場で放射線腫瘍科に在籍し ている2)

## 医学物理士養成コースの開設

本がんプロ活動開始 2 年目 (平成 26 年 4 月) に医学物理士の養成を本格化するために「医学物理士養成コース」を開設した (Table 1). 開設当初,この教育コース名は「医学物理士・がん専門放射線治療技師養成コース」であったが, 平成 28 年 4 月より現在 の名称に変更している.

本学には医療施設がないため, この養成コース開設に先立ち, 平成 25 年 12 月に公益財団法人がん研究会有明病院と連携協定を締結した (Fig. 1). そして がん研究会有明病院放射線治療部における演習科目「放射線治療総合演習」を開設した.「放射線治療総合

Fig. 1 Accreditation of Medical Physics Education Course

演習」では標準計測法 12 による水吸収線量計測に関 する講義と実習, 医用加速器のビームデー夕取得に 関する講義と実習, 放射線治療計画装置の実習など が行われ,これらの講義および実習を通じて医学物理士として必要な放射線治療分野の線量計測に関す る知識と測定器の取り扱いを身につけることを目的 としている．大学での講義を中心とする学習に加え て, がん研究会有明病院における実際の治療装置や 治療計画装置を用いて, 安全で苦痛の少ない高い精度の放射線治療を目指す実践的な教育が行われてい る (Fig. 2).

平成 28 年 4 月より一般財団法人医学物理士認定機構が定める教育カリキュラムのガイドラインに準拠した講義基準・臨床基準の条件を満たす医学物理教育コース認定を受けることができた(Fig. 3).この 認定を受けた教育コースの修了者は，医学物理士認定試験を受験する時に規定されている優遇措置を受 けることができることになっている.「医学物理教育 コース」の認定を機に, 今後は医学物理士認定資格取得等を目指す理工系大学出身者打よび保健学系大学出身者を積極的に受け入れ，放射線医学物理学等の 基礎に関する再教育ならびに大学院教育の活性化お よび今後のがん医療を担う医療人の養成を推進して いく方針が確固たるものとなった.

このコースの 3 年間実績は, 募集人員数 2 名に対 し, 各年度の入学者数は極めて順調で充足率 $150 \%$ を達成している (Table 1). 平成 28 年 4 月時点での

Fig. 2 Cooperative agreement signed with the Cancer Institute Hospital of JFCR (Photo shoot on February 12,2014 )

Fig. 3 "Seminar on Radiation Therapeutics" practicing aspect at the Cancer Institute Hospital of JFCR

修了者数は 3 名で, 進路先の内訳は 2 名が自治体総合病院に勤務, 残り 1 名が大学院博士後期課程に進学している (Table 2).

## がん地域遠隔画像診断支援技術者養成コースの開設

平成 24 年 11 月には社会医療法人北斗北斗病院 (北海道・帯広市) と産学連携協定を締結し(Fig. 4),同病院放射線診断科から本学にむけて匿名化された 画像情報および臨床情報を取得出来るネットワーク のインフラ環境が整った. 平成 25 年より, 医療健康科学研究科診療放射線学専攻内に「がん地域遠隔画像診断支援技術者養成コース」を設置し, 演習科目「がん画像診断総合演習」を新たに設けた (Table 3).「がん画像診断総合演習」に使用する教場の整備とし て, 病院の放射線診断部門で実際に使用されている

Table 2 Persons completed Installation Courses (as of April 1, 2016)

 &  \\

Municipal General Hospital & & 2 \\
General Hospital & 1 & 1 \\
Postgraduate PhD Course & 1 & \\
Advanced Veterinary Department & 1 & 3 \\
Total number of persons who completed the Training Course & 5 & \\

Fig. 4. Industry-academia partnership agreement with the Hokuto Hospital (Photo shoot on June 10, 2013)

臨床画像読影のためのハードウエアと専用ソフトウ エアを擁した端末 4 台と教育用大型モニ夕を設置し た(Fig. 5).「がん画像診断総合演習」ではがん遠隔画像診断における各種モダリティーの特徴と検査適応，画像管理の標準化と制度管理，セキュリティ対策に関する講義に加えて，遠隔画像診断支援教育用 ソフト (e-KOMA imaging)を用いた演習を行ってい る (Fig. 6)。このコースの 4 年間実績は, 募集人員数 2 名に対し, 平成 27 年度は入学者がいなかったもの の各年度の入学者数は順調で充足率 $87.5 \%$ となっ ている (Table 2). 平成 28 年 4 月時点での修了者数 は 5 名で, 進路先の内訳は 2 名が大学病院勤務で,一般総合病院勤務, 大学院博士後期課程進学および 獣医学部進学がそれぞれ1名ずつである（Table 2).

平成 25 年度, 平成 26 年度においては, 北斗病院 の放射線診断科から提供される匿名化された X線 コンピュー夕断層画像 (CT) および磁気共鳴画像 (MRI), それらの臨床情報ならびに画像診断レポー 卜情報を用いて遠隔画像診断支援教育用の症例デー タベースを作成した.このデータベースを元に，画像解剖, 身体各部位における代表的疾患の診断支援 の習得を目的とする設問形式の教育用ソフト（e-
KOMA imaging）を開発した.この e-KOMA imaging の特徴的な機能は, 院生が実際に設問解答する 際に，問題に提示された画像に加えてその画像の上下あるいは前後, 左右に連続する画像, また他の撮影パラメータで取得された画像などを対比参照しな がら解答することが可能な点にある.この機能によ り，設問へ解答する際は臨床現場で実際に行う診断作業と同じ状況で対峙することができるため, 画像診断支援教育の効率化が実現できた. 平成 27 年度か らはe-KOMA imagingを学内拈よび自宅のイン ターネット環境で使用できるような教育支援システ ムの開発を行った.これによって教員側では個々の 院生のシステム使用状況や成績管理が把握でき，院生側では自宅学習や自己採点システムを使用するこ とで, 講義や演習の予習・復習が可能となった.こ れらを駆使することで授業時間外の能動的な学修 (アクティブ・ラーニング)が可能となり, 獲得した 知識をより確実なものとする教育環境を整備するこ とができた. 平成 28 年度からは連携する 4 大学間で e-learning システムを相互利用することが可能と なっており，今後は看護師や薬剂師など他職種間で の有機的利用を目指している。またこの e-learning システムをスマートフォンやタブレットといったモ バイル端末でも使用できるような環境設定の実現を 目指している。

## おわりに

平成 24 年度より開始した本活動を顧みて, 大学院修士課程に新たに設置した養成コースは学生からの 要望が高く, とくに「医学物理士養成コース」では演習科目をがん研究会有明病院で行うということも あって定員を $50 \%$ も超える入学者数の確保ができ た. さらに平成 30 年度には米国バリアンメディカル システムズとの産学連携協定締結により, 学内にリ ニアック装置を設置することも確定している。これ によって演習科目を学内でも行える環境が整うこと となり，今後はこのコースに対する高いニーズに応

Table 3 Regional \& Remote Oncological Diagnostic Imaging Assist Experts Training Course; Establishment and Achievement

 & \multicolumn{7}{|c|}{} \\

Fig. 5. Clinical image terminal interpretation and large education monitor in the Komazawa Campus Building 7-105

えるべく受け入れ定員の増加を実現させていく方針 である。また平成 26 年 10 月に医学物理士認定機構 から公開された「医学物理教育カリキュラムガイド ライン 2014 年度版」では, それまで放射線治療分野 に限定されていた講義基準が放射線診断分野や核医学分野に拡大された.これを受けて当大学院修士課程ではこの事業の一環で新たに開設した「がん地域遠隔画像診断支援技術者養成コース」の充実化を 図って放射線診断分野と核医学分野における教育 コース申請を行っていく予定である。

## 謝 辞

本事業における遠隔画像診断支援教育用ソフト（e-

Fig. 6. "Seminar on Diagnostic Procedures for Cancer Imaging" practicing aspect at the Komazawa Campus Building 7-105

KOMA imaging)の開発には文部科学省がんプロフェッ ショナル養成基盤推進プランの助成を受けた。また英文校正で支援を受けたエディテージ（www.editage.jp）の 関係者に謝意を表する。

本稿に関連し，開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文献 }
$

1）医学物理士認定機構ホームページ. http://www. jbmp.org/

2) 唐澤久美子, 山田章吾, 小泉雅彦: 病院における医学物理士のポストについて. JASTRO NEWSLETTER 108:26-31, 2013

3）山田章吾：放射線管理面からみた我が国の医学物理士の課題. 学術の動向 $12: 77-79,2013$


# 最終講義
## 克服されるウイルス性肝疾患そして, 新たな脅威肥満

東京女子医科大学消化器内科

獢丧悦子

(受理 平成 30 年 6 月 29 日)

Final Lecture

Overcoming Viral Hepatic Disease and New Threats from Obesity

## Etsuko HASHIMOTO

Department of Internal Medicine and Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University

Hepatic disorder consists of acute and chronic hepatitis. Most patients with acute hepatitis are cured without transitioning to chronic hepatitis. Chronic hepatitis progresses to liver cirrhosis and can even lead to hepatocellular carcinoma, irrespective of the etiology. Liver cirrhosis is classified into compensated and decompensated cirrhosis. Patients develop no symptoms until they progress to decompensated cirrhosis, a reason why the liver is called the silent organ. Jaundice, ascites, portal hypertension, and encephalopathy are symptoms of liver failure. It is important to start treatment before progression to cirrhosis. One such chronic liver disease that can lead to cirrhosis is hepatitis B. Carriers of hepatitis B are diagnosed by a positive result on the HBs antigen assay. If nucleic acid analog treatment is started at an appropriate time, chronic hepatitis B does not progress. One characteristic of hepatitis B virus infection that clinicians must keep in mind is that immune-suppression treatment or chemotherapy causes the virus to repopulate, thereby resulting in severe hepatitis. Hepatitis C virus infection was once the main cause of post-transfusion hepatitis. After the discovery of hepatitis C virus, $99.9 \%$ of new infections after blood transfusion were eliminated. Now, over $95 \%$ of patients can be cured by oral drug treatment. Fatty liver disease consists of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease that results from obesity and metabolic syndrome. In Japan, obesity and metabolic syndrome have become major health problems, leading to dramatic increases in the prevalence of fatty liver disease. Nonalcoholic fatty liver disease has become the most rapidly increasing cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. As a result, nonalcoholic fatty liver disease has become a major public healthcare concern at the national level.

Key Words: fatty liver, viral hepatitis, cirrhosis, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), nonalcoholic steatohepatitis (NASH)

## はじめに

近年の遺伝子や免疫機構の解明, 医療工学技術の 開発は，肝臓学にも大きな貢献をし，肝炎ウイルス 診断, 画像診断, 病態解明, 治療法に目覚ましい進歩をもたらした，B型肝炎では，核酸アナログ製剤 によって肝不全に至る症例は激減した。そして, C 型肝炎では, 経口薬のみでのウイルス駆除が可能と なり，Ｃ型肝炎の撲滅を目指す時代となった。一方,

Fig. 1 Laparoscopic findings

飽食の時代を迎えたわが国では，運動不足も加わり 肥満やメタボリック症候群が健康問題の中心とな り, 肝臟分野においては, 非アルコール性脂肪性肝疾患 (nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD) が 急増し，その対策が急務となった。肝臓は沈黙の臟器と言われ非代償性肝硬変に至るまで症状がない.血液検査による肝機能異常と肝炎ウイルス検査によ り早期診断による治療介入が重要である。最終講義 では，「克服されるウイルス性肝疾患そして，新た な务威肥満」と題して, 肝障害に関して概説する.

## 肝障害の病態

肝疾患は，急性と慢性があり，急性肝疾患の主な 病因は，薬剤と肝炎ウイルス性で，稀ではあるが播種性血管内凝固症候群（DIC）や敗血症に伴う肝障害や血流障害などがある ${ }^{1)}$. 多くは慢性化することな く治癒する. 慢性肝疾患は, アルコール多飲や肥満・ メタボリック症候群による脂肪肝, 慢性ウイルス性肝炎，自己免疫性肝疾患などがある。いずれの病因 の慢性肝疾患においても線維化が徐々に伸展し肝硬変, さらに肝癌へと進行していく（Fig. 1). 肝硬変 は, 肝不全症状のない代償性肝硬変と非代償性肝硬変に分けられる。肝硬変進行前に，つまり無症状な 状態で治療を開始することが重要である。非代償性 では黄疸, 腹水, 肝性昏睡, そして, 門脈圧光進症
Table 1 Liver blood tests

による静脈瘤を合併する。

## 血液生化学検査

肝臟は，合成能, 解毒能など多彩な機能を有する。 それぞれの肝機能検査の意味を理解して病態を判断 する (Table 1). 肝障害の主な標的は, 肝細胞と胆管で, 肝細胞障害型と胆汁うっ滞型肝障害に分類さ れる. トランスアミナーゼ [AST (GOT)・ALT (GPT)］は, 肝細胞に存在する酵素で肝細胞壊死に より血中に逸脱する。肝細胞障害型（肝炎）では血清 AST・ALT 值の上昇が主体で，血清アルカリホ スファターゼ（ALP）の上昇は軽度で基準値上限の 2 倍を超えることは少ない，トランスアミナーゼは 急性肝炎では $1,000 \mathrm{IU} / \mathrm{L}$ 台，慢性肝炎では 100 台，肝硬変では 50 前後を呈することが多く, ALT は AST に比較して肝細胞障害に対する特異度が高い。

Table 2 Testing and diagnosis of viral hepatitis

Fig. 2 Progression of viral hepatitis

ALP, $\gamma$-GTP は, 胆汁うっ滞による酵素の生成妄進 と血中に逸脱することにより上昇し, 胆道系酵素と 呼ばれる。胆汁うっ滞型肝障害では, AST, ALTの 上昇は軽度で, 基準値上限の 2 倍を超えることは少 ないが，ALP は基準値上限の 2 倍以上である. ALP アイソザイムは, 骨由来, 妊娠由来などに分類され 診断に有用である. $\gamma$-GTP は飲酒により酵素誘導さ れ，その測定はアルコール性肝障害の診断や禁酒状況の判断に有用である。肝疾患以外では血清ビリル ビン値が上昇する。肝疾患以外で血清ビリルビン値 が上昇する主な疾患は, 溶血, 体質性黄疸, 閉塞性黄疸などである。溶血では間接型ビリルビンが，閉塞性黄疸では直接型が優位となる。体質性黄㾝では 肝障害はなく, 臨床的に問題はない. 肝で合成され るアルブミン，コリンエステラーゼ，血液凝固因子 は，肝機能障害で低下する，肝硬変では，脾機能亢進による血小板低下が特徴で, さらに病態が進行す ると汎血球減少となる。解毒能低下により血中アン モニアが上昇する。血中アンモニアは肝性脳症の原

Fig. 3 Definition of fatty liver NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; NAFL, nonalcoholic fatty liver; NASH, nonalcoholic steatohepatitis.

因物質の 1 つである。線維化の指標であるヒアルロ ン酸や Mac-2 結合蛋白糖鎖修飾異性体（M2BPGi） は徐々に上昇し肝硬変の診断に有用である。ウイル ス性肝炎に関しては，肝炎ウイルスマーカーで診断 され，これをスクリーニング検査に加えることが推奖される（Table 2).

## 薬物性肝障害

薬物性肝障害とは, 薬物の副作用により発症する 肝障害である ${ }^{1)}$. 起因薬物は抗菌薬が最も多く, 次い で解熱鎮痛薬が多いが, 健康食品, 漢方薬, ビ夕ミ ン剂などの一般薬も原因薬となる。発症機序には中毒性とアレルギー性があり，前者は薬物自体または その代謝産物による肝毒性が病因で用量依存性であ る. 後者は「アレルギー性特異体質」と「代謝性特異体質」によるものに分類される。薬物性肝障害の 多くはアレルギー性である，診断の基本は，薬物服用と肝障害発現との時間的な関連を調べることと，

Fig. 4 Progression of alcoholic liver injury

他の肝障害の除外診断である. 多くの薬物性肝障害 は薬物服用後 60 日以内に起こることが多いが， 90 日以降の発症もみられる。なお，原因薬物再投与で は短期間で発症し重症化するので，被疑薬を二度と 服薬しないことは極めて重要である。症状は，倦㤐感, 食欲不振, 嘔気, 腹痛, 発熱, 発疹, 黄疸, 好酸球増多を示すことが多い. 肝障害は，AST・ALT 上昇が主体の肝細胞障害型と ALP 上昇が目立つ胆汁うっ滞型に分かれる。リンパ球刺激テスト （DLST）はアレルギー性の場合に約半数の症例で陽性となるが，漢方薬では，疑陽性となることがある ので注意する．病態は，薬物投与中止により速やか に回復する。しかし, 薬物性肝障害の重症例では,黄疸遷延や劇症肝炎となり, 肝臓専門医との早期の 連携が必要である。経口避妊薬や蛋白同化ホルモン 薬などの長期服用は，肝腫瘍（良性，悪性）のリス クとなり注意を要する。

## ウイルス性肝炎

## 1. 急性肝炎

肝炎ウイルスによる肝障害は，急性・慢性肝炎が ある ${ }^{1 \text { ) }}$ (Fig. 2)．急性肝炎の原因となる肝炎ウイル スとしては $\mathrm{A} \cdot \mathrm{B} \cdot \mathrm{C} \cdot \mathrm{D} \cdot \mathrm{E}$ 型の 5 種類が確認され ている。 A・E 型肝炎は経口感染であり，A 型肝炎 は污染された水，貝類など， $\mathrm{E}$ 型肝炎では猪，鹿の 生食を介して感染する．B・C・D 型肝炎は，輸血，刺青，ピアス，性交涉が感染経路と考えられる。な お，現在わが国では日本赤十字社（日赤）の血液久 クリーニング体制が強化され，輸血後肝炎は根絶状

Fig. 5 NAFLD consists of NAFL and NASH. NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; NAFL, nonalcoholic fatty liver; NASH, nonalcoholic steatohepatitis.

態に近い。潜伏期は 3 24 週間で, 前駆症状は感冒様症状から全身倦急感や黄疸を示す. 血液検査では,肝細胞障害により ALT・ASTの著明な上昇を示す. なお，不顕性感染も少なくない，多くの症例は慢性化することなく治癒する．A・B 型肝炎はワクチン で予防できる。診断は，A 型：IgMHA 抗体，B型： IgMHBc 抗体, C 型: HCV 抗体と HCV-RNA, E 型：IgA 型 HEV 抗体と HEV-RNA の各診断マー カー陽性で診断される。なお, 肝炎ウイルス以外に, Epstein-Barr ウイルス感染，サイトメガロウイルス 感染, 単純ヘルペスウイルス, 水痘・帯状疮疹ウイ ルス感染，麻疹などによる急性肝炎もある。

## 2. 慢性肝炎

6 か月以上トランスアミナーゼ高値が持続してい る病態を慢性肝炎という ${ }^{123)}$.

B 型肝炎ウイルス持続感染者（キャリア）は HBs 抗原陽性で診断される.わが国では $130 \sim 150$ 万人と 推定され, その多くは健康保菌者で, 慢性肝炎の病態を呈するのはこのうち 10～20\%で，全慢性肝炎の 約 $20 \%$ である. 多くは自覚症状を認めない. 生化学検査で，AST・ALTが上昇する，B型慢性肝炎では $\mathrm{HBs}$ 抗原陽性に加え $\mathrm{HBc}$ 抗体も高力価で陽性とな る。B型肝炎では適切な時期に核酸アナログ製剂治療を開始すれば，病態は改善する。近年急性・慢性肝不全は激減した。

C 型肝炎ウイルス感染は，かつては輸血後肝炎の 主因で非 A 非 B と呼ばれた。1989 年に C 型肝炎ウ イルスが発見され，現在は新たな感染は激減してい る. スクリーニング検査には $\mathrm{HCV}$ 抗体を測定する。 C 型肝炎ウイルスが感染すれば HCV 抗体は陽性と なる．持続感染か過去の一過性感染かを鑑別するた めには, HCV-RNA の検査を行う．HCV-RNA が陰性であれば，過去の感染で病的意義はない．持続感染例は約 150 万人程度と推定されている。C 型肝炎

Fig. 6 NAFLD distribution by age and gender TWMU 1991-2016 $n=811$

Fig. 7 A screening program for cancer

では，インターフェロン治療に代わって経口薬のみ でのウイルス駆除が可能となり，撲滅を目指す時代 となった。Ｃ型肝炎ウイルスに感染していても症状・検査値の異常はない場合も多く, 病歴・症状・検査值にかかわらずすべての国民に HCV 検查を施行することが推奖されている.

## 3. B 型肝炎ウイルス再活性化

リツキシマブを含むような強力な免疫抑制や化学療法を行う際は, HBs 抗原陽性例や既往感染者から B 型肝炎ウイルス再活性化をきたすことがあり，こ の時の病態は重篤でその対策は必須である2).まず治療前に全員に対してB型肝炎ウイルス感染に関し $\tau$, HBs 抗原, HBc 抗体, HBs 抗体, HBV-DNA 定量検査を実施する．HBV-DNA が $2.1 \log$ copies $/ \mathrm{ml}$以上の症例では, 免疫抑制 - 化学療法開始前に, 核酸アナログを投与する. 治療開始前に HBV-DNA が $2.1 \mathrm{log}$ copies $/ \mathrm{ml}$ 未満の既往感染者に対しては, 治療中および治療終了後に HBV-DNA のモニタリン グを行い, HBV-DNAが $2.1 \log$ copies/ml 以上と なった時点で速やかに核酸アナログの投与を開始す る. B型肝炎ウイルス再活性化による肝炎は重症で,肝臓専門医との協力のもと迅速な治療が必要である.

## 脂肪肝

脂肪肝は, アルコール性脂肪肝と NAFLD に大別 される ${ }^{45)}($ Fig. 3) 日本人成人では, アルコール性脂肪肝は 10～20\%に認める。アルコール性肝障害は，脂肪肝, アルコール性肝炎, 肝線維症, 肝硬変, 肝細胞癌へと進行する（Fig. 4）。その定義は，「長期 （通常は 5 年以上）にわたる過剰の飲酒が肝障害の主 な原因と考えられる病態で, 禁酒により病態は速や かに改善する.」である. NAFLDは，(1)組織診断あ るいは画像診断で脂肪肝と診断される, (2)NAFLD 以外の肝疾患を除外する，(3)純アルコールで男性

Fig. 8 Changes in the etiology of hepatocellular carcinoma TWMU 1995-2016 $n=1284$

$30 \mathrm{~g} /$ 日，女性 $20 \mathrm{~g} /$ 日以上の飲酒量でアルコール性肝障害を発症しうるので，NAFLDの飲酒量はそれ 未満となる，の 3 項目を満たすものである。純アル コールでほぼ $20 \sim 30 \mathrm{~g}$ に相当するのは, 日本酒 1 合，ビール中びん 1 本， ウイスキーダブル 1 杯，ワ イングラス 2 杯である. NAFLD は，病態が進行す ることの稀な非アルコール性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver：NAFL）と, 肝硬変や肝細胞癌へと進行 することのある非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis : NASH) からなる (Fig. 5). NASH とは NAFLD のうち肝組織で, 脂肪変性, 炎症性細胞浸潤, 肝細胞傷害（風船様変性）を示すも ので NAFLD の 10〜20\%を占める. NAFLD は，メ タボリック症候群の肝病変としてとらえられてい る. 当院の NAFLD の分布は, 男性は 30～40 歳代 が主体であるが，女性は閉経後に上昇する (Fig. 6). なお, 高度肥満例では約 80\%, 糖尿病では 30～50\% がNAFLD を呈する。

脂肪肝では, 多くの症例で自覚症状はない. アル コール性脂肪肝では AST 優位のトランスアミナー ゼ上昇と $\gamma$-GTPの上昇, NAFLDでは, ALT 優位 のトランスアミナーゼ上昇が特徴である. しかし，脂肪肝の $20 \sim 30 \%$ の症例ではトランスアミナーゼ が正常範囲で注意を要する.アルコール性では禁酒, NAFLD では体重コントロールが基本治療である.

## 自己免疫性肝疾患

自己免疫性肝疾患には, 肝細胞障害型の自己免疫性肝炎と, 胆汁うっ滞型肝障害を呈する原発性胆汁性胆管炎，原発性硬化性胆管炎がある。自己免疫性肝炎は，中年以降の女性に好発し慢性肝炎をきたす 疾患である ${ }^{11}$. 本疾患では, 肝細胞障害の成立に自己免疫機序の関与が想定され，副腎皮質ステロイドが 奏効する。トランスアミナーゼ上昇, 抗核抗体や抗平滑筋抗体などの自己抗体が陽性で高 $\operatorname{IgG}$ 血症が特徵である。原発性胆汁性肝硬変 (PBC) は, 2016 年原発性胆汁性胆管炎と名称が変更された。 その理由 は，PBCでは, stageが 4 段階に分かれ, stage 4 で 肝硬変となるが, stage 1 の軽度線維化の状況でも肝硬変と誤った病態を示す名称であったことによる。病態は，小葉間胆管が傷害され胆汁うっ滞型肝障害 を呈する。原発性硬化性胆管炎はすべての太さの胆管が傷害され，胆道感染を繰り返し胆汁性肝硬変へ 進行する。

## 肝硬変・肝細胞癌

種々の肝疾患の終末像が肝硬変である ${ }^{16)}$. わが国 には 20～30万人の肝硬変患者がいると推定されて いる。成因としてはウイルス（HBV, HCV）起因性 が最も多く, 次いでアルコール性, そしてNAFLD の順であるが, 肥満者の急増を受けて, 今後NAFLD が急増することが予測されている。脂肪肝では血小板 $15 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ 以下， ウイルス性肝疾患では血小板 $10 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ 以下で肝硬変が疑われる. 肝硬変では，肝不全治療に加えて, 肝細胞癌発癌が問題である.脂肪肝を基盤にした肝硬変では年率約 $2 \%, C$ 型肝
炎ウイルスでは年率約 $7 \%$ の肝細胞癌発癌率で, 肝硬変の治療とともに肝発癌を視野に入れた専門医に よる経過観察が必要となる ${ }^{116) ~ 8)}($ Fig. 7). 肝細胞癌 の病因は，これまでウイルス性肝障害が主体であっ たが，ウイルス性肝障害の治療の向上と NAFLD の 急増により, 近年はその病因は非ウイルス性が半数 を超えるようになった (Fig. 8). 肝細胞癌の治療に 関しては，ラジオ波治療や手術などに加えて分子標的治療薬が登場し, さらなる発展が期待されている. そして, 肝移植は末期肝疾患治療の選択肢として定着した。

このように, 肝疾患の診断治療は大きく進歩した. ウイルス感染症による肝障害は克服されつつある が, obesity pandemic と呼ばれる時代になり, 肝障害もその影響を大きく受けることに留意する必要が ある. (2018. 3. 10, 於弥生記念講堂)

## 文 献

1)「消化器病診療（第 2 版）」編集委員会：「消化器病診療第 2 版」, 一般財団法人日本消化器病学会, 医学書院, 東京 (2014)

2) 日本肝臟学会：「B 型肝炎治療ガイドライン」, https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_ guidlines/hepatitis_b（参照 2018 年 7 月）

3）日本肝臓学会：「C 型肝炎治療ガイドライン」, https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_ guidlines/hepatitis_c（参照 2018 年 7 月）

4）日本肝臟学会：「NASH・NAFLD の診療ガイド 2015」, 文光堂, 東京 (2015)

5）日本消化器病学会 : 「NAFLD/NASH 診療ガイドラ イン 2014」, 南江堂, 東京 (2014)

6）日本消化器病学会：「肝硬変 診療ガイドライン 2015 (改訂第 2 版)」, 南江堂, 東京 (2015)

7）日本肝蔵学会：「肝癌診療ガイドライン」, https:// www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/ examination_jp_2017 (参照 2018 年 7 月)

8）日本肝臟学会：「肝がん白書, 平成 27 年度」, 日本肝臟学会, 東京 (2015)

開示すべき利益相反はない.

橋本 悦子 教授略 歴

1977 年 3 月東京女子医科大学医学部卒業

1977 年 4 月同 消化器病センター医療練士

1983 年

1987 1989 年

1989 年

同 消化器病センター助手

Mayo Clinic 留学

東京女子医科大学消化器病内科帰局

1996 年 6 月 同 消化器内科講師

2005 年 3 月 同 助教授

2007 年 10 月 同 教授 現在に至る

## 所属学会

日本肝臟学会理事

日本消化器病学会理事

日本高齢消化器病学会理事

Journal of Gastroenterology Editorial Board

Journal of Gastroenterology and Hepatology Editorial

Board


# 悪性腫瘍の最先端

（1）がんゲノム医療

東京女子医科大学附属遺伝子医療センター
ヤマモト トシュキ
}

（受理 平成 30 年 1 月 11 日）
## Malignant Tumor \\ (1) Precision Cancer Medicine

Toshiyuki YAMAMOTO

Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University

Precision cancer medicine is a medical practice that optimizes therapy, predicts prognosis, and prevents the onset of diseases through the use of genomic information from cancer tissues. Recent progress in comprehensive genetic analyses using next generation sequencing and various molecular targeted drugs for cancers with specific mutations have enabled us to use precision cancer medicine. When comprehensive genetic analyses are performed on cancer cells, many genetic mutations will be revealed. Among them, driver mutations in known therapeutic targets should be identified. For this purpose, the knowledge of bioinformatics is necessary. Furthermore, bioinformatics provides unintentional, secondary findings in about one in 10 people. Therefore, pre- and postgenetic counselling would be required. In conclusion, the use of precision cancer medicine should involve a team, so that it is implemented with correct understanding of the benefits obtained and the disadvantages that may occur due to comprehensive genome analyses.

Key Words: personalized medicine, tailored medicine, companion diagnosis, clinical sequence, somatic mutation

## はじめに

近年，がん細胞における遺伝子変異の解析が盛ん に行われてきたが,この 10 年来のゲノム解析機器の 進歩により，網羅的な解析を可能とした次世代シー ケンサーが普及したため, がんの発生増殖メカニズ ムの解明研究もさらに加速している. その結果, 細胞のがん化は多くの場合, 生まれつき持っている生殖細胞系列の遺伝子変異だけではなく, 体細胞に生 じた遺伝子変異の蓄積の結果引き起こされるという ことは今や常識となっている ${ }^{12)} .2018$ 年現在, 行政主導によるゲノム情報を利用したがんゲノム医療が強力に推進されつつある状況である.この背景には,米国オバマ大統領が提唱したPrecision Medicine Initiative がある. この言葉は 2015 年の一般教書演説の中で初めて取り上げられた。 日本語に直訳する と単に精密医療となるが, ゲノム情報などを利用し た個別化医療という意味が込められており，従来の オーダーメイド医療と言われてきた概念とほぼ同じ である。日本政府は米国に遅れを取らないよう，直 ちに対策し始めたわけであるが，個別化医療に応用 できるメニューが急速に揃ってきたという背景も見逃せない.

本稿では，がんゲノム医療の意義と実施にあたっ て留意すべき点について概説する。

## 1. 分子標的薬とコンパニオン診断

がん細胞の遺伝子解析は, がん発生のメカニズム 解明を目的とした研究によって行われてきたが，そ れによって様々ながんによって障害されている細胞内シグナル伝達系が次第に明らかにされてきた. そ れらは治療研究の対象とされ, そのうちのいくつか は実際に治療法開発という成果に繋がってきた。

たとえば， セツキシマブは epidermal growth factor receptor (EGFR) に対するモノクローナル抗体薬であり，EGFR 過剩発現腫瘍への効果が期待され た. ただし，EGFR 過剩発現腫瘍であっても，EGFR シグナル系の下流の KRAS 遺伝子に変異があると,実際には効果がみられないことが明らかになっだ。 2015 年には KRAS 遺伝子検査が保険適応となり, セ ツキシマブ添付文書には EGFR 陽性の腫瘍であっ て, $\operatorname{RAS}(K R A S$ および NRAS) 遺伝子変異の有無を 考慮した上で使用するよう記載されている。このよ うに，遺伝子発現パターンに特徴のあるがんを対象 とし，そのシグナル系をターゲットとして用いられ る薬剤のことを分子標的薬と呼ぶ. そして，その適応を確認するための診断をコンパニオン診断と称し ている.

一方，ゲフィチニブ（イレッサ）はがん細胞の増殖を促進するチロシンキナーゼという酵素の働きを 阻害して治療する分子標的薬である. 当初手術不能 または再発非小細胞肺癌を対象に使用されたが，

EGFR 遺伝子変異を有する非小細胞肺癌に対して特 に効果が高いことが明らかになり，現在ではコンパ ニオン診断として EGFR 遺伝子診断が必要とされ ている".

このように，遺伝子変異とその変異を示すがんに 対する治療薬というように, 1 対 1 対応の個別化治療に応用できる治療法が整ってきたのが現状である.

## 2. クリニカル・シーケンス

さて, がんは体細胞遺伝子変異が集積して発症す る. がん遺伝子やがん抑制遺伝子に様々な変異が生 じ, 遺伝子修復機構が破綻し, 細胞の形質転換を生 じ，がん化していく，上述の分子標的薬は，これら の遺伝子変異のため, がん細胞増殖の直接的な原因 となる分子を標的とする。非小細胞肺癌のように， がんの種類によっては標的となる遺伝子の変異が認 められる割合が必ずしも高くない. そのために遺伝子診断が求められているのであるが, 分子標的薬の種類の増加とともに, ターゲットとなる遺伝子の数 も増え続けており, 今後もさらに増えることが予想 される。したがって，コンパニオン診断として1つ 1 つの遺伝子を調べる方法では, 有効な分子標的薬 を見逃してしまう可能性もあり，非効率的である。

一方,この 10 年の間に遺伝子解析技術は猛烈な勢 いで進歩してきた. 従来から使用されてきた PCR 法をべースとした遺伝子変異の検出法では, 遺伝子 のエクソン領域を 1 つずつ解析するセッティングと なっており, 一度に解析できる対象は自ずと制限さ れているのに対して, あらたな解析機器として登場 した次世代シーケンサーを用いると, 多くの対象遺伝子を一度に，しかも大量に解析することが可能と なった ${ }^{5}$. ヒトの遺伝子約 2 万個のうち, がんに直接関係する可能性のある数百個の遺伝子について, 複数サンプルを同時に解析することができる. この方法による遺伝子解析は「クリニカル・シーケンス」と 呼ばれ，本邦においても急速に普及しつつある.

## 3. 解析の実際

がんのクリニカル・シーケンスにおいて必要なの は, がん細胞特異的な変異である. したがって腫瘍部の組織を効率的に収集する必要がある。サンプル に正常組織が多く混入すると, がん細胞特異的な変異を見逃す原因となってしまう，そのため，腫瘍組織をホルマリン固定してパラフィン包埋（formalin fixed paraffin embedded; FFPE) した検体から, 正常部分を可能な限り除いた後, DNA 抽出する方法 が最も一般的なサンプル収集方法である。この場合注意すべきことは, ホルマリンに長期間固定されて いたサンプルでは DNA の質が劣化し, 人工的な変異が生じてしまうことである.したがって, 2 日以上長期固定しないようにする必要がある.

もう 1 つ留意すべきことは, がん細胞には, 生来持っていた変異も含まれていることから，がん細胞特異的な変異だけを抽出するためには同時に正常組織の変異解析も行っていく必要があるということで ある。がん細胞で認められた変異リストから, 正常組織で認められた変異を除くと，がん細胞特異的な 変異が残される（Fig. 1)。

ただ，がん細胞においては遺伝子修復機構が破綻 しているため, 非常に多くの変異が蓄積されており, そのほとんどはがんを引き起こす変異 (driver 変異）ではなく, 二次的・三次的に生じてきた変異で ある. そのため, 多くの変異の中から治療のターゲッ トとなり得る変異 (actionable 変異)を見出すには，

Fig. 1 Procedure for cancer clinical sequencing. Steps for cancer clinical sequencing are presented at glance as an illustration. Samples from cancer cells and blood samples are acquired. After genetic analysis using next-generation sequencing and variants annotation, data from cancer cells and blood samples are compared. Among variants specific for cancer cells, driver mutations (such as mutations in p53, EGFR, KRAS) should be identified.

細胞レベルでの機能評価 ${ }^{6 / 7) や}$ 遺伝情報を駆使して判断できる専門家の意見も必要とされる8).

## 4. 二次的所見

上述したような網羅的な解析手法の場合，がん細胞特異的な変異を見つけようとする過程で，元々生 まれつき持っていた遺伝子変異が意図せず見つかる 場合がある。がん細胞特異的な変異はその患者のが 几組織だけに突然生じたいわゆる体細胞変異である が，生まれつき持っていた変異というのは，いわゆ る生殖細胞変異であり，親や同胞とも遺伝的に共有 している可能性がある.

たとえば $p 53$ 変異が，がん細胞だけではなく，正常組織からの DNA にも認められた場合, 遺伝性の p53 久損症の Li-Fraumeni 症候群の可能性が示唆さ れる. Li-Frameni 症候群では乳がん, 軟部腫瘍, 脳腫瘍，副腎皮質がん，骨肉腫などを多重に生じる可能性があるだけではなく, 常染色体優性遺伝形式で 次世代に伝わる可能性がある. それ以外にも，BRCA 1/2による家族性乳がん卵巣がん症候群, MLH1 ・ MSH2/6などによる Lynch 症候群など，家族性腫瘍 を引き起こす遺伝子は多く知られている。

家族歴などから，検查の実施前にあらかじめ家族性腫瘍が疑われている場合には患者自身に前もって 心構えができていることもあるが，家族性腫瘍の変異を持っていても，自分自身が遺伝的ながんである
ことに気がつかない場合が多い. 遺伝的要因を持っ ていても浸透率は 100 \%ではないため, 必ずしもが んを発症するわけではなく, 家族性腫瘍の遺伝子変異を家族と共有していても, 遺伝的ながんであるこ とを自覚している場合は少ないのが実情である。し たがってクリニカル・シーケンスを行うことで初め て，しかも意図せず家族性腫瘍であることが明らか になってしまう場合がある。このような事前に予期 できなかった所見のことを二次的所見 (secondary findings）と呼んでいる9).

## 5. 遺伝カウンセリング

上述のように, 網羅的に遺伝子解析を行う場合に は, 本来目的としたがん細胞特異的な変異以外にも,予期しなかった二次的所見が打よそ $1 / 10$ 程度の頻度で意図せず見つかってくると考えられる．本来が んのクリニカル・シーケンスはその患者 (発端者) 個人のために行ったものであるのに, 生殖細胞系列に 家族性腫瘍の原因遺伝子変異が見つかることによっ て, 発端者の問題だけに留まらず，発端者の子や同胞が同じ変異を共有している可能性が出てきてしま う. 発端者の子や同胞にとっては, 同じ変異を共有 していることがわかればがん検診を綿密に行うこと によってがんの早期発見・早期治療に繋げることが できるというメリットがあるが，そもそも発端者の 遺伝情報は本来その人自身の個人情報であるため，

たとえ親族であっても，むやみに公表することはで きない。

人には自分自身の遺伝情報について，知る権利も あれば知らないままでいる権利もあり，親族に伝え るか伝えないか，あるいは伝えられた親族が自分自身の検査を行うかどうかは自律的に判断すべきもの である.

遺伝性腫痬の原因遺伝子変異がわかることによっ て, このような事態がその後生じることが予測され るため，後になって混乱を生じることがないよう， クリニカル・シーケンスの実施前に二次的所見につ いて遺伝カウンセリングを通じてあらかじめ情報共有しておく必要があり，このことを踏まえた上で， クリニカル・シーケンスが実施されることが望まれ $る^{10)}$.

## 6. がんゲノムの課題

このように, がんの治療は, これまでの発症藏器 によって治療法が選択される時代から，どのような 遺伝子変異によって生じたがんであるかによって治療法が選択される時代になってくると考えられ る $^{11}$. その場合, 治療開始前に分子標的薬が存在する 遺伝子についてはすべて解析し, 有効な分子標的薬 が適応になる場合は，まずそれを優先的に使用する ような治療戦略となってくると考えられる。たた，今のところ, がんの治療薬にはがんの種類による適応が定められており，たとえ分子標的薬が存在する 遺伝子の変異が見つかったとしても，その分子標的薬がその患者のがんの種類に対して保険適応になっ ていなければ，保険適応外で自費負担によって使用 しなければならなくなる。そのため，実際の医療に 応用していくには，様々な制度改革もあわせて必要 となってくると考えられる。 がんに対する分子標的薬の開発はまだまだ途上で あり，今後ますます増えてくることが予測される。 それに応じて, 対象となる標的遺伝子もますます明 らかになってくると考えられる。 そのため, クリニ カル・シーケンスで得られた知見は, その解釈が今後変遷していく可能性がある。今の段階では，クリ ニカル・シーケンスを行っても有効な治療法がな い, という結果が出る可能性が高いが, その解釈が 数年後には変わっている可能性もある．検査の実施前には, この点についても周知しておく必要がある.

## おわりに

がんゲノム医療とは，がん患者の腫瘍部および正常部のゲノム情報を用いて治療の最適化・予後予測・発症予防を行う医療行為であり, 今後のがんの 治療方針に大きな影響を与えると考えられる。がん 医療は，これまでの手術・化学療法・放射線療法・免疫細胞治療の 4 本柱で進められてきたが ${ }^{122}$, 今後 はこれに臨床遺伝専門医やゲノム情報専門家も加 わったチーム医療で進められていく必要がある。網羅的ゲノム解析によって得られる利益と, その過程 において生じる可能性のある不利益について, 正し い理解の上で実施していく必要がある.

開示すべき利益相反状態ははない.

## 文 献

1）油谷浩幸 : 次世代シーケンサーによるがんゲノム 解析. 癌と化療 $38: 1-6,2011$

2) 油谷浩幸：(第 2 章) ポストゲノムプロジェクトと オーミクス研究の潮流がんゲノムプロジェクト 実験医 $31: 2438-2445,2013$

3）永妻晶子, 落合淳志：治療に関連したコンパニオン 診断. 胃と腸 $\mathbf{5 2}: 1085-1091,2017$

4) 増田万里, 山田哲司 : (第 6 章) 治療薬のコンパニオ ンバイオマーカー がんの個別化医療におけるチ ロシンキナーゼ阻害薬とコンパニオンバイオマー カー。遺伝子医 MOOK 29 : 257-261, 2015

5) Kou T, Kanai M, Matsumoto $S$ et al: The possibility of clinical sequencing in the management of cancer. Jpn J Clin Oncol 46: 399-406, 2016

6) Friedman AA, Letai A, Fisher DE et al: Precision medicine for cancer with next-generation functional diagnostics. Nat Rev Cancer 15: 747-756, 2015

7) Dietel M, Jöhrens K, Laffert MV et al: A 2015 update on predictive molecular pathology and its role in targeted cancer therapy: a review focussing on clinical relevance. Cancer Gene Ther 22: 417-430, 2015

8）中川英刀, 藤本明洋 : (第 1 章)ゲノム・エピゲノム 解読による新たながんの理解 がんゲノム・エピ ゲノム解読で何がわかったのか？ 肝臟がんゲノ ムのシークエンス解析による解読. 実験医 32 : 1859-1864, 2014

9）田辺記子：偶発的・二次的所見の展望 がん個別化医療のクリニカルシークエンシングにおける偶発的・二次的所見. 医のあゆみ $260: 961-966$, 2017

10）赤木 究：がんゲノム研究の進歩と臨床応用に向 けた基盤整備 がんゲノム医療に伴う遺伝医療・遺伝カウンセリングのあらたな課題. 医のあゆみ 258 : 393-399, 2016

11）間野博行：がんの基礎研究がもたらしたもの が んのゲノム研究からわかったこと. 日内会誌 104: 426-429, 2015

12) Couzin-Frankel J: Breakthrough of the year 2013 Cancer immunotherapy. Science 342: 1432-1433, 2013
悪性腫瘍の最先端一揭載予定一


# 交通外傷による右心耳破裂の 1 救命例

'東京女子医科大学東医療センター卒後臨床研修センター
${ }^{2}$ 同 救急医療科（指導：庄古知久教授）

（受理平成 30 年 8 月 14 日）
## Case Report: Right Atrial Appendage Rupture Due to Blunt Chest Trauma During a Motor Vehicle Accident

## Kenji KAWAGUCHI ${ ^{1}$, Tomohisa SHOKO ${ }^{2}$ and Yoshizumi DEGUCHI ${ }^{2}$}

${ }^{1}$ The Post-Graduates Education Center, Tokyo Women's Medical University Medical Center East

${ }^{2}$ Department of Emergency and Critical Care Medicine (Director: Prof. Tomohisa SHOKO), Tokyo Women's Medical University Medical Center East

Cardiac injury following blunt chest trauma can be fatal; therefore, immediate transportation, correct diagnosis, and early surgical treatment are critical. We describe right atrial appendage rupture due to blunt chest trauma sustained in a motor vehicle accident. A 25-year-old male who was transported to our hospital immediately after a traffic accident arrived in a state of shock. Focused assessment with sonography for trauma revealed cardiac tamponade and pericardiocentesis improved his hemodynamics. Chest computed tomography (CT) showed a right atrial appendage rupture. A clamshell thoracotomy proceeded in the operating room and a large volume of blood erupted. We clamped and sutured three ruptures and placed a drain. The postoperative course was uneventful, and arrhythmia did not occur. The drain was withdrawn on post-operative day (POD) 4 and the patient was discharged from hospital on POD 15 without sequelae. A clamshell thoracotomy is more prompt than a median sternotomy, it does not require specialized equipment, and it is an effective approach to resuscitation after severe chest trauma. The outcome of a ruptured right atrial appendage determined by preoperative CT and cardiac tamponade treated with pericardiocentesis was good. The present report describes this patient and our findings from a literature review.

Key Words: blunt chest injury, atrial appendage rupture, clamshell thoracotomy, cardiac tamponade, pericardiocentesis

## 緒言心外傷のなかでも鈍的心破裂は病院に搬送される 前に多くは死亡するほど重篤な病態でありその救命率は低く" ${ }^{12}$, 治療戦略・チーム医療の熟成度が患者の 予後を左右する。今回鈍的外傷による右心耳破裂に対しクラムシェル開胸による緊急手術を施行し救命 し得た症例について報告する。

症 例

患者: 25 歳, 男性.

主訴：意識障害.

Table 1 Laboratory findings on admission.

Alb, albumin; ALT, alanine aminotransferase; APTT, activated partial thromboplastin time; Amy, amylase; AST, aspartate aminotransferase; BE, base excess; BS, blood sugar; BUN, blood urea nitrogen; $\mathrm{CK}$, creatine kinase; $\mathrm{CK}-\mathrm{MB}$, creatine kinase $\mathrm{MB} ; \mathrm{Cl}$, chloride; Cre, creatinine; CRP, C-reactive protein; Hb, hemoglobin; Hct, hematocrit; hs-cTnT, high sensitivity cardiac troponin T; K, potassium; LD, lactate dehydrogenase; Na, sodium; pCO2, partial pressure of carbon dioxide in venous blood; Plt, platelet; PT-INR, international normalized ratio of prothrombin time; TP, total protein; WBC, white blood cells; $\gamma$-GTP, $\gamma$-glutamyl transpeptidase.

既往歴：なし.

内服薬：なし。

アレルギー：特記事項なし。

家族歴 : 特記事項なし。

現病歴：某年 8 月, 首都高速を運転中に単独自損事故を起こし，運転席で胸部を強打して受傷した。 シートベルトの着用はなく, エアバッグは作動して いた. 救急隊現着時, 収縮期血圧 $76 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 102 回/分のショック状態, Japan Coma Scale (JCS) II-30 の意識障害を認め, 東京女子医科大学東医療 センター救命救急センターに搬送された。

来院時理学所見：Glasgow Coma Scale（GCS）7 点(E1V2M4) と意識障害あり。皮䖉の冷感を伴い,血圧 96/62 mmHg, 脈拍 106 回/分とショック状態 であった．体温 $36.9^{\circ} \mathrm{C}$ と発熱を認めず，呼吸数 24 回/分, $\mathrm{SpO}_{2} 99 \%$ (酸素 $6 \mathrm{~L} /$ 分) と頻呼吸を認めたが 酸素化は保たれていた。瞳孔 $(3 \mathrm{~mm} / 3 \mathrm{~mm})$ の左右差も認めず，四肢麻疩もなかった．左前胸部に打撲痕，顔面打撲，全身に擦過傷を多数認めた.シート ベルト痕は認めなかった。

検査所見：来院時血液検査では白血球とトランス アミナーゼの軽度上昇を認めるのみであった（Table 1). 心電図は心拍数 104 回/分の洞調律で, ST変化や異常 $\mathrm{Q}$ 波を認めなかった. 胸部ポータブル X 線写真では右第 2 弓の軽度膨隆を認めた。

臨床経過：外傷によるショックの原因検索のため の超音波検査 (Focused Assessment with Sonography for Trauma：FAST)を行い, 心タンポナーデに よる閉塞性ショックと診断した。直ちに心窩部より 心囊穿刺ドレナージを実施した. 穿刺前の血圧は 50 $\mathrm{mmHg}$ 台であったが, 10 分から 15 分おきに心囊の 暗赤色の血液を吸引することで血圧を80９0 $\mathrm{mmHg}$ 台に維持した. 他部位の外傷の確認のため全身 CT 検査を実施したところ，右心耳の外側に造影剂が漏出している像を認め右心耳破裂と診断した (Fig. 1). 両側の軽度肺挫傷と少量の血胸を認めた。頭部や腹部骨盤には外傷所見を認めなかった。間欠的に心囊ドレーンの血液を吸引しつつ, 手術室の準備を待って入室し，緊急手術の方針とした。

手術所見：全身麻酔下に仰卧位でクラムシェル開胸を行った．両肺の挫傷は軽度であり肺表面からは 出血はしていなかった。心囊切開すると大量の血液 が噴出, 右心耳に 3 か所 $(8 \mathrm{~mm}, 2 \mathrm{~mm}, 2 \mathrm{~mm})$ の 破裂部を確認しサテンスキー針子で把持し止血，そ れぞれ縫合修復を行った。心囊にドレーンを留置し 心膜を縫合閉鎖，閉胸した，病院収容から手術開始

Fig. 1 Enhanced chest computed tomography in transverse (A) and sagittal (B) views. Arrows show extravasation of contrast media.

RAA, right atrial appendage; SVC, superior vena cava.

までの時間は 2 時間 19 分, 手術時間は 2 時間 24 分.術中出血は $1,440 \mathrm{ml}$ あり, 輸血を $\mathrm{RBC}$ 単位, FFP 6 単位行った。

術後経過：術後経過は良好で，十二誘導心電図も 問題なく不整脈も認めなかった。今回の受傷機転は 本人の事故当時の記憶により，エアバッグ外傷と診断した. 術後 4 日目にはドレーンを抜去しICUを退室, 術後 15 日目に独歩退院し, 後遺症なく社会復帰 となった。

## 考 察

交通外傷における鈍的心損傷は事故現場での死亡 の約 $25 \%$ を占め，致命的となることが多い ${ }^{122}$. 鈍的心損傷発生のメカニズムとしては, 胸骨と春柱との 間で心臟が強く圧迫される（ハンドル・エアバッグ 外傷), 急激な加速または減速による加速度の大きな 変化のため心臟が胸壁に強打される，他の部分が圧迫されることによる急激な胸腔内圧の上昇により心内損傷が生じる，胸骨や肋骨の骨折端が直接に心筋 を損傷する，などがありこれらの原因により心筋挫傷, 心破裂, 腱索・乳頭筋断裂, 心膜破裂などの心損傷を生じうる ${ }^{344}$. 本例の心破裂の機序については 身体の全身加速とエアバッグ衝撃の狭圧によるもの と判断している ${ }^{5 / 6}$ 。 心外傷のなかでも心破裂は最も 重篤かつ致命的な損傷であり，多くは病院到着前に 心停止となるが，迅速な患者搬送と適切な緊急手術 により救命することが可能となる . 鈍的心損傷は右心系と左心系に大きく分けることができ，右心系に おける好発部位は右心耳，右心房である。来院時に は重篤なショックであることが多いが心停止まで時間の余裕があることも多い. 治療は本症例のように 心囊ドレナージ, 開胸, 心縫合となる. 心囊ドレナー
ジで血厌安定したため非手術療法を選択し治瘉でき た症例も報告されている8). 予後に関し左心系は困難 な可能性が高いが, 右心耳・右心房の損傷で心停止 に至っていない場合は救命しうる可能性が高い7)9.病理解剖で確認される心破裂部位は, 左右心房, 心室で差がないとされるが，手術救命例では右心系の 破裂例が多く, $75.5 \%$ を占める ${ }^{10)}$ このうち, 右房と 右室の受傷頻度は報告によって差がみられ一定しな い. Tassiopoulos らによれば, 右房破裂のうち, 壁の 薄い右心耳が $56 \%$ を占め, 右房と下大静脈接合部は $28 \%$ であった ${ }^{11}$. 一方左心系において好発部位は左心耳, 左室自由壁, 大動脈基部と血圧が高く多量の 出血が見达まれ，急激にショック状態に陥り来院時 にはほぼ心停止していることが多い. 治療は救急室 での緊急開胸，心縫合となるが合併損傷として左大量血胸を伴うことが多く, ほぼ救命不可能である. このように，右心系に比べて厚みのある左心系の心筋が損傷するということはかなりの高エネルギーを 受けている可能性が高く, 救命率が低くなるのは妥当であると考えられる。

心破裂の病態は穿通性心損傷と同じで, 血胸型と 心タンポナーデ型に分けられる。 心タンポナーデ型 では出血量は限定的であるため, タンポナーデの解除さえ迅速に行われれば比較的救命の可能性は高 い。一方で, 血胸型は胸腔内に大量出血するため,心停止に陥りやすく救命の機会はきわめて少なくな るのが一般的である ${ }^{4)}$. 本症例は心夕ンポナーデ型で あり，迅速なタンポナーデの解除により血圧を維持 することができたことでより安全に治療ができる手術室への移動も可能となった。

今回実施したクラムシェル開胸の手術手技は両側
中腋窩線付近を両端にして，皮膚切開を乳房・大胸筋下縁を迁回する $\mathrm{W}$ 字に行い, 左第 5 肋間開胸から 胸骨を横断し，右第 5 肋間開胸に延長する。心臟と 肺野の視野展開に優れ, 迅速かつ確実にアプローチ できる開胸方法である。胸部の手術によく使用され る胸骨正中切開と比較し, クラムシェル開胸の胸骨離断は大型の裁ちバサミでも代用することができ，特殊な器具を必要とせず比較的簡便で迅速に行える ことが特徴といえ，重篤な胸部外傷の緊急手術にお いて第一に選択される ${ }^{12)}$. 本症例のように軽度の肺挫傷であっても，心損傷などからの出血が大量にな ると止血凝固機能が破綻し肺挫傷部から出血が急に 増大することもある．胸骨正中切開は心臟や上行大動脈の視野には優れているが，肺挫傷の手術をする ことは不可能であり, その場合追加の前側方開胸を 加えなければならない，胸部外傷の緊急手術におい て胸骨正中切開を選択するのは慎重に判断しなけれ ばならない.

本症例のような鈍的心損傷においては心破裂の早期診断と初期治療が極めて重要であり，受傷部位と 損傷程度に依存するとはいえ救命すべく迅速な対応 を常にしておく必要がある. 血行動態が不安定なら 可及的すみやかに手術室に搬送し, 経皮的心肺補助装置 (percutaneous cardiopulmonary support: PCPS）スタンバイのもとに自己血回収装置を用い ながら，心破裂修復を行うべきだが，手術室に至る 前に血行動態が破綻することのほうが多く, その場合 ICU や救急外来で心囊ドレナージを行うことを 余儀なくされる。本症例では適切に心囊ドレナージ が行われ血圧を維持できたことから手術室で行える 時間が確保できた。

## 結論

鈍的心破裂によりクラムシェル開胸を必要とした 症例を経験し,救命でき術後の経過は良好であった。 クラムシェル開胸は胸骨縦切開よりも迅速に施行で き, 特殊な手術器械も必要とせず, 重篤な胸部外傷 の開胸には非常に有効なアプローチ法であり，その適応，手術手技，タイミングを熟知しておかねばな らない.

本論文の要旨は第 357 回東京女子医科大学学会例会・第 12 回研修医症例報告会(平成 30 年 2 月 24 日, 東京）において報告した。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Fulda G, Brathwaite CE, Rodriguez A et al: Blunt traumatic rupture of the heart and pericardium: a ten-year experience (1979-1989). J Trauma 31 (2): 167-172, 1991

2) Hirai S, Hamanaka Y, Mitsui N et al: Successful emergency repair of blunt right atrial rupture after a traffic accident. Ann Thorac Cardiovasc Surg 8 (4): 228-230, 2002

3) Mashiko K, Otsuka T: Cardiac trauma. Emerg. Med 11: 569-578, 1987

4）三木隆久：Clamshell thoracotomyを必要とした鈍的心破裂の 2 症例。日心臓血管外会誌 43 (4): 230-233, 2014

5）加来信雄 : 交通事故損傷とその対処の留意点. 国際交通安全学会誌 25 (2)：103-110, 2000

6）原田一樹：交通事故による人体の損傷～頭部外傷 を中心に〜。国際交通安全学会誌 40 (1)：12-19， 2015

7）益子邦洋, 新井正德，木村昭夫ほか：心破裂自験例 の分析からみた治療限界への挑戦. 救急医 20 ： 1771-1775, 1996

8）湯淺右人, 德井俊也, 小暮周平ほか: 外傷性心破裂 に対する治療戦略. 胸部外科64（6）：450-453， 2011

9）濱路政嗣, 河野 智, 石上雅之助ほか: 若年者の鈍的交通外傷による右房破裂の 2 例、日心血管外会誌 35 (5) : 295-298, 2006

10) Jain SK, Hamdy MG, Garg MC et al: Double right atrial tear in blunt cardiac trauma. Injury 24 (9): 623-624, 1993

11) Tassiopoulos AK, Carlin RE, Dibos L et al: Cardiac rupture due to blunt trauma. South Med J 90 (7): 740-742, 1997

12) Simms ER, Flaris AN, Franchino $X$ et al: Bilateral anterior thoracotomy (clamshell Incision) is the ideal emergency thoracotomy incision: an anatomic study. World J Surg 37 (6): 1277-1285, 2013


# 悪性腫瘍の最先端

(4) 分子標的薬

東京女子医科大学医学部薬理学教室

（受理 平成 30 年 11 月 20 日）
## Malignant Tumor \\ (4) Molecular Targeted Drugs

Fujiko TSUKAHARA and Yoshiro MARU

Department of Pharmacology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

Since the approval and introduction of imatinib as the first molecular-targeted drug for the treatment of chronic myelogenous leukemia in 2001, more than 50 cancer targeted drugs have been approved in Japan. The molecular targeted drugs have shown prominent efficacy in several cancers caused by the corresponding target molecules. Over recent years, development of biomarkers, companion diagnostics, and next generation sequencing analysis for prediction of clinical outcome facilitated the selection of appropriate drug for patients. The molecular targeted drugs are classified into two groups, monoclonal antibodies and small molecules, which have various mechanisms of action, including inhibition of tyrosine kinases, tumor angiogenesis, and immune checkpoint. Various mechanisms of action of drugs may also exhibit unique adverse events that have not been previously observed. Continuous changes in cancer genomes lead to tumor heterogeneity, which in turn may fuel drug resistance. To overcome these issues, identification of new therapeutic targets and a large number of clinical trials with novel designs are in progress for realization of cancer precision medicine. Here, we summarize recent findings of molecular targeted drugs.

Key Words: molecular targeted drugs, precision medicine, adverse drug reaction, drug resistance, companion diagnostics

## はじめに

1980 年代, 分子生物学の発展とともに, がん細胞 の増殖や浸潤・転移に関与する分子やメカニズムの 解明が急速に進展した. これらの科学の進歩に伴い, 2001 年にわが国で慢性骨髄性白血病の治療にイマ チニブが, 分子標的薬の第 1 号として導入され, 現在までに 50 種類以上のがん分子標的薬が認可され ている (Fig. 1, 2, Table 1) ${ }^{12)}$. 従来の殺細胞性の抗
がん薬と比較して, 分子標的薬は多様な標的分子を もち,これまで治療法がなかった難治性がんなどの 治療成績が格段に向上した. さらに一部の分子標的薬は，バイオマーカーとそのコンパニオン診断の開発や次世代シーケンサーの導入によるゲノム情報に 基づき, 特定の対象がん患者のみに適応される「precision medicine (精密医療) 」が実現され, 有効性, 安全性, 費用対効果が向上している。一方, 分子標的

Fig. 1 Development of molecular-targeted drugs in Japan. Red line shows the total number of approved drugs. Each circle indicates the time of drug approval. The figure was crated based on reference 2.

薬は多様な作用機序を持つことから副作用も多様化 している。がん細胞は, 低酸素, 低栄養や薬剤など の選択圧に曝されることにより常に進化して不均一性を増し，薬剤耐性を獲得することが治療上大きな 問題となっている．現在，がんゲノム解析の医療実装とその体制整備が進められ，さらに新たな分子標的薬の開発が加速化している．本稿では，分子標的薬に関する最近の知見について概説する。

## Precision medicine と分子標的薬

Precision medicine とは, 個人の生活スタイルや 環境などにおける個人差も考慮して, 患者の個人の レベルで最適な治療方法を分析し，選択するという 概念であり，2015 年に米国のオバマ前大統領の一般教書演説において “Precision Medicine initiative” が 発表され，世界的に注目されるようになっだ．がん はさまざまな要因により体細胞に生じた遺伝子異常 が蓄積することにより発生する疾患である。1つの 臟器に発生したがんでもその分子メカニズムは多彩 であり, 一方, 発生臟器が異なるがんでも共通の义 カニズムに基づいて増殖, 浸潤が起きることがある。
さらにがん細胞は, 低酸素, 低栄養や抗がん薬など の「選択圧」に曝されるが，その中で細胞が生存し ていくために常に進化している。近年, 次世代シー ケンサーなどによる遺伝子解析の技術革新および低価格化が進み, 多数のがん臨床検体について, 網羅的に遺伝子を解析して，変異を調べることが可能と なった. 現時点では保険収載されていないが，遺伝子パネル検査により網羅的にがん関連遺伝子変異を 調ベるクリニカルシーケンスに基づき，分子標的薬 を選択して治療する precision medicine を実現する 「がんゲノム医療」の体制整備が急速に進められてい る.

## 標的分子の多様化

がん遺伝子の中でもがんの発生・進展に必須の遺伝子を“ドライバー遺伝子” とよぶ. ドライバー遺伝子は, 低分子阻害薬や抗体薬などの分子標的薬の 標的として有望であり, 網羅的ながんドライバー遺伝子の変異解析と同定が精力的に進められている4). がん細胞の増殖に関わる代表的な細胞内情報伝達経路には, PI3K-AKT-mTOR 経路や Ras-MAP キナー

Fig. 2 The mechanism of action of molecular targeted drugs against cancer. Molecular targeted drugs exert anticancer effects through multiple mechanisms. Ab: antibody, i: inhibitor.

ゼ経路などがある (Fig. 2).ドライバー遺伝子産物は これらの経路を活性化させ, がん細胞の増殖, 浸潤,転移などを引き起こす．BCR-ABL 陽性の慢性骨髄性白血病に対する ABL 阻害薬 (イマチニブなど),変異 EGFR に対するゲフィチニブ，過剩発現 HER2 に対するトラスツマブなどはいずれもドライバーが ん遺伝子に対する分子標的薬であり，画期的な治療効果を発揮している. マルチキナーゼ阻害薬は, 1 剤でがん細胞の増殖に関わる細胞内情報伝達経路の 複数のキナーゼ（VEGFR, PDGFR, KIT など）を 阻害する. mTOR 阻害薬は，がん遺伝子 ras やがん 抑制遺伝子 PTEN， TSC1/2 の変異などにより活性 が九進しているPI3K-AKT 経路の下流にある mTOR キナーゼを阻害する. キナーゼ以外を標的と する薬として, プロテアゾーム阻害薬は, 細胞内の シグナル伝達分子や細胞周期制御因子など, さまざ まな蛋白質の分解に関与している巨大な酵素複合体 であるプロテアゾームを阻害する。細胞周期の進行 には, 蛋白質の合成・分解が必要であり, プロテア ゾーム阻害薬によって細胞周期の進行が阻害される
ことによりアポトーシスなどの細胞死がもたらされ る. CD20, CD30, CD33 や CD54 を標的とした各種抗体薬は, 造血器腫瘍の細胞表面に表出しているこ れらの分子を標的とする。

がんの微小環境をターゲットとする分子標的薬と して，血管新生阻害薬がある。がん細胞は，増殖に 必要な酸素や栄養を得るために血管内皮増殖因子 （VEGF）を分泌する．血管内皮細胞に発現する VEGF 受容体 (VEGFR)に VEGF が結合すると血管新生が促進されるが, VEGF や VEGFR に対する阻害薬はこれを阻害する。近年, 脚光を浴びている免疫チェックポイント阻害薬は, 免疫抑制シグナルを 阻害することにより, 免疫機能を活性化してがん細胞を排除するという新たな治療法である．各分子標的薬の臨床適応について, Table 1 にまとめた.

## 抗体薬と低分子化合物

分子標的薬は, 抗体薬と低分子化合物に大きく2 つに分類される. 抗体薬は, 分子量が大きく, 細胞外や細胞膜上に発現している分子（膜型チロシンキ ナーゼなど）を標的とし，比較的特異性が高い. 抗

Table 1 Clinical applications of molecular targeted drugs

} & Gefitinib & Iressa & KI & Non-small cell lung cancer (EGFR mutation-positive) \\

Table 1 Clinical applications of molecular targeted drugs (continued)

 & Ibrutinib & Imbruvica $\mathrm{KI}$ &  \\

Ab: antibody, Ab-c: antibody-drug conjugate, Ab-RI: radiotherapeutic antibody, Ab-Fc: VEGFR fused to the Fc portion of IgG, KI: kinase inhibitor. The table was created based on reference 2 .

体薬には，（細胞膜上の受容体とリガンドの結合を ブロックして受容体の活性化機構を遮断するもの (抗 EGFR 抗体，抗 HER2 抗体，抗 VEGF 抗体な ど), (2)抗体一薬物 複合体 (antibody-drug conjugate : ADC) (抗 CD30 抗体薬と抗 CD33 抗体薬に 抗腫瘍薬を結合させたものなど）や抗体薬に放射線同位元素をつけたもの（イブリツモマブ チウキセ タンなど), (3)細胞表面の抗原に結合することによっ て, 抗体依存性細胞障害 (antibody-dependentcellular-cytotoxicity：ADCC）や補体依存性障害 (complement-dependent cytotoxicity: CDC)を引 き起こすもの（抗 CD20 抗体薬リッキシマブ，抗 CD52 抗体薬など), (4)がん細胞に特異的な免疫応答
を活性化させ抗腫痬効果を発揮するもの（免疫 チェックポイント阻害薬）がある ${ }^{5}$ (Fig. 3).

一方，低分子化合物は，合成や量産が比較的容易 であり，また経口薬が多い，低分子キナーゼ阻害薬 は細胞膜を容易に通過し，細胞内のキナーゼのアデ ノシン三リン酸 (adenosine triphosphate：ATP) 結合部位に競合的に結合することで活性化を阻害して 抗腫痬効果を発揮するが，抗体薬に比べ特異性がや や劣る. 近年, HTS（ハイスループットスクリーニ ング）による低分子化合物ライブラリーのスクリー ニング，コンピューターによる標的分子との結合シ ミュレーション等を用いて標的候補物質を選定し，分子機能に対する阻害効果を測定する様々な検出器

(1) signal transduction inhibition and agonist action

(3) ADCC and CDC

(2) antibody-drug conjugate (ADC) and radioimmune complex

(4) immune checkpoint inhibition

Fig. 3 Mechanisms of cancer cell killing by antibody drugs. Antibody drugs can induce cancer cell killing in several ways including inhibition of the receptor-mediated signal transduction, delivery of payload (drug, radio-isotope), immune-mediated killing (antibodydependent cell cytotoxicity: ADCC, complement-dependent cytotoxicity: CDC), and inhibition of immune checkpoint. TKI: tyrosine kinase inhibitor.

を使用して，実際に抗がん剤としての効果があるか どうかをより短時間で検証することが可能となって きた。

## 多様な副作用と対策

分子標的薬の標的分子は多様であることから副作用も多様化しており，従来の抗がん薬ではあまりみ られない副作用がしばしば認められる。治療強度を 保つためには，それぞれの薬物の副作用を十分に把握して積極的に対処していくことが重要である ${ }^{6}$.

EGFR 阻害薬の一般的な副作用は, 皮虐障害, 爪目炎症，下痢などがあり，特に重篤なものとして，薬剂性肺障害がある。皮膚障害の対処法として, 皮膚 の清潔を保つこと, 紫外線, 刺激の強い石稌の使用 を避けること，また予防的に保湿剤，皮膚炎に対し ては, 程度に応じてステロイド外用剤, 感染に対し ては抗菌薬を投与する。軽度の下痢に対しては，下痢止めなどの対症療法が推奖される. HER2 は, 正常細胞では心筋細胞に発現しているため, HER2 阻害薬では心毒性を来たしやすいが可逆性であることが 多い。血管新生阻害薬 (抗 VEGF ・VEGFR 薬) は高血圧を高頻度で引き起こすが, 高血圧が生じた症例 ではより生存期間の延長や奏功率の改善がみられる ことから抗腫瘍効果のサロゲートマーカーとして注目されている。その他に糸球体障害, 血栓塞栓症,心機能障害などの副作用がある。近年, 心血管系の 副作用に対して, 腫瘍専門医と循環器専門医の連携 を目指した onco-cardiology という学際領域が生ま れ, その体制整備が進められている)、マルチキナー ゼ阻害薬では, 手足症候群, 皮疹, 口内炎, 下痢,甲状腺機能低下症, 骨髄毒性など多様な副作用が報告されている. 免疫チェックポイント阻害薬は, 外界と接している皮膚や腸管などに過度な免疫反応を 誘発し, 今までに経験したことのない免疫関連有害事象 (immune-related adverse event：irAE) と呼ば れる特有の有害事象を引き起こす. 最もよく発現す る irAE は下痢と皮膚炎であり，その他に腸炎，肝炎

cell death

Mechanism of drug resistance

1) kinase domain mutation

2) gene amplification

3) alternative signaling pathway

4) stem cell (quiescence, niche)

5) drug influx or efflux

Fig. 4 Tumor heterogeneity contributes to drug resistance. Kinase domain mutations, gene amplification, alternative signaling pathway, and stem cell properties result in drug resistance. TKI: tyrosine kinase inhibitor.

や内分泌関連の副作用(下垂体機能低下，下垂体炎,甲状腺機能方進/低下症など)などがある。市販後調査では, 致死的な毒性として心筋障害が最も高頻度 であることが報告されている8).

## 耐性メカニズムとその克服

分子標的薬は，標的分子を有する症例において高 い奏効率を示すが，薬剤耐性を獲得して再発をきた すことが治療上大きな問題となっている. 分子標的薬に対する耐性の原因として, 腫瘍内のがん細胞の “不均一性”が指摘されている9110). がん細胞はその進化の過程でゲノム変異を蓄積し, 腫瘍内不均一性を 生じる。耐性変異は，(1)もともと耐性変異を有する がん細胞がごく少数存在し, 治療中に徐々に増殖す る場合と, (2)治療中に新たに耐性変異を獲得した細胞が増殖する場合がある ${ }^{910)}$. 主な耐性獲得機構とし て, キナーゼ領域の変異, 遺伝子増幅, 他の増殖シ グナル伝達の活性化, がん幹細胞の形質, 薬の細胞内取り込み, 排出の変化, などがある (Fig. 4).キナー ゼ領域の遺伝子変異において，チロシンキナーゼ阻害薬が結合するポケット（ATP が結合するポケッ ト）の一番奥の部分に相当する部位に生じるゲート キーパー変異は，ABL では T315Iであり，同様に EGFR では T790M，ALK ではL1196M などが知ら れている. BCR-ABL 分子標的薬のイマチニブは, ABL キナーゼ領域の種々の変異に対して耐性を示 す.これに対して第 2 世代のダサチニブ，ニロチニ
ブ，ボスチニブは，イマチニブより阻害活性が強く, T315I を除く多くの変異 BCR-ABL に有効である. さらに T315I 変異をもつ CML にも有効な第 3 世代 のポナチニブが開発された. 我々は, ABLキナーゼ 阻害薬の結合により BCR-ABL 蛋白質の構造的な安定化が起こり，蛋白分解の抑制が起こることが耐性機序の1つである可能性を明らかにしている 1 . 現在, 分子標的薬に対するがん細胞の耐性機構の解明 や耐性を克服するための新たな治療薬の研究開発が 進められている。

## バイオマーカーとコンパニオン診断薬 バイオマーカーとそのコンパニオン診断薬の開発 により，一部の分子標的薬は，特定のがん患者のみ に適応され, 有効性, 安全性, 費用対効果が向上し た. 2014 年 6 月 30 日以降に申請・承認されたコン パニオン診断薬を Table $2^{11}$ に示す. EGFR-T790M 肺がんでは，血漿中遊離 DNA を解析する liquid biopsy が保険適用となっている. Liquid biopsy は, 患者への侵襲性が低く，また腫瘍間の heterogeneity (不均一性)があっても変異を検出できる可能性があ る.がんにおける liquid biopsy として, 血中循環腫瘍細胞 (circulating tumor cell : CTC), 血漿中の遊離 DNA（circulating free DNA：cfDNA または circulating tumor DNA：ctDNA）およびエクソソーム 等を用いた分子異常検出の臨床研究が進められてお り, 分子標的薬の適応患者の選択など個別化医療へ

Table 2 Companion Diagnostics approved in Japan

The table was adapted from reference 11 .

Multiple types of cancer

Basket trial

Umbrella trial

Fig. 5 Basket and umbrella clinical trial designs. In a basket trial, a targeted therapy is evaluated on patients with a specific mutation in a variety of cancer types. Umbrella trial has various treatment arms in a single type of cancer.

の応用が期待される. さらに血液以外にも尿や唾液 を用いたより簡便で侵襲性の低い検査方法の開発も 進められている。

## 臨床試験デザイン

従来の殺細胞性抗がん薬の臨床試験では, 登録さ れた患者全体に対する治療効果（平均）を検証する ことが一般的であった。しかしながら，ある特定の 遺伝子異常のある患者に対してのみ著効を示す分子標的薬の場合には, 登録された患者全体で薬効を適切に評価することは困難である。近年, basket trial や umbrella trials と呼ばれるバイオマーカーを組み 达んだ新しいデザインの臨床試験が実施されてい る ${ }^{1213)}$ (Fig. 5). Basket trial は, 複数のがん種横断的
に特定の分子マーカーや遺伝子変異を有する患者を 対象として, 分子標的薬の治療効果を評価する試験 である. 一方, umbrella trials は, 単一のがん種に対 して, 遺伝子変異 (バイオマーカー) のスクリーニ ングを行い, 遺伝子変異每に複数の群に分け, 薬効 を評価する試験デザインである. 薬の特徴を理解し，薬効評価のための適切なバイオマーカー, 適切な試験デザインを選択することが分子標的薬開発の成功 に繋がる。

## おわりに

近年，がんの治療成績は分子標的薬により格段に 向上したが，適切な治療薬に到達できる患者数はま だ限定的である。多様な副作用や薬剤耐性は, 治療

を困難にすることがある．現在，日本では「多遺伝子パネル」を用いた次世代シーケンサーによるゲノ ム検査法の保険収載や cancer precision medicine の 実現に向けて，ゲノム医療体制の整備が急ピッチで 進められている。医療従事者には, これまで以上に 分子標的薬に関する高度な専門性や多診療科・多職種連携による医療協力体制が求められている．今後 さらにレジストリデータベースの構築や人工知能 (AI) などの活用による研究の推進により, 新たな標的分子が同定され，より有効ながん治療薬の開発が 促進されることを期待したい。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Tsukahara F, Maru Y: Imatinib: Basic results. In Chemotherapy for Leukemia (Ueda T ed), pp11-31, Springer (2017)

2）水上民生：承認された分子標的抗がん剂一覧. 日本 がん分子標的治療学会 JAMTTC News Letter 21-2: 4-6, 2017

3）南 博信 : Imprecision medicine から precision medicineへ. がん分子標的治療 $15 ： 6-10,2017$

4) Bailey MH, Tokheim C, Porta-Pardo E et al: Comprehensive Characterization of Cancer Driver
Genes and Mutations. Cell 173: 371-385, 2018

5）三嶋雄二：抗体医薬の効果と支える機序. 医のあゆ み $265: 5-11,2018$

6) 南 博信, 山口研成, 岡野 晋ほか：新しい分子標的治療の副作用対策. がん分子標的治療 13 :7278, 2015

7) Lenneman CG, Sawyer DB: Cardio-Oncology: An Update on Cardiotoxicity of Cancer-Related Treatment. Circ Res 118: 1008-1020, 2016

8) Wang DY, Salem JE, Cohen JV et al: Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2018. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3923

9) Dagogo-Jack I, Shaw AT: Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol 15: 81-94, 2018

10) Hata AN, Niederst MJ, Archibald HL et al: Tumor cells can follow distinct evolutionary paths to become resistant to epidermal growth factor receptor inhibition. Nat Med 22: 262-269, 2016

11) Pharmaceuticals and Medical Devices Agency: CDx approved in Japan. https://www.pmda.go.jp/ files/000224585.pdf (accessed on Nov. 20, 2018)

12）田中希世, 中村健一, 福田治彦：分子標的薬を用い た臨床試験デザインの特徴：殺細胞性抗がん剂と の違い (総論)。がん分子標的治療 $\mathbf{1 6}: 6-12,2017$

13）山口典宏, 武部直子：Umbrella trial. がん分子標的治療 $\mathbf{1 6}: 13-15,2017$


# 第 83 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「『未来の社会創造』 21 世紀の医療の姿と社会デザイン」

（1）グローバル・ヘルスと持続可能な社会の創造

独立行政法人国際協力機構 JICA

卢㽜 隆夫
## 人類史におけるグローバル・ヘルス

「アテナイのペスト」と呼ばれた疫病（天然痘ある いは発疹チフスと推定）は，アテナイの敗北を招い たのみならず域内政治情勢を一変させた。東ローマ 帝国で大流行した腺ぺストは, 欧州, 中近東の広範囲において， 60 年以上に亘って猛威を振るい，人口 が半減したコンスタンチノープルでは, 農業生産も 激減し，食糧危機を招き，都市機能が壊滅的な打撃 を受けた。バビロニアの「ギルガメッシュ叙事詩」が 人類最大の厄災のひとつとした感染症との闘いは,今も続いている. 特に，グローバル化の進展ととも に，その激しさを増している。その戦いの中で，人類社会は，試行錯誤を通じ，グローバル・ガバナン スに関する協働の経験知を高めていった。

1978 年の「アルマア夕宣言」は，人間の基本的な 権利である健康に関して, 格差や不平等は容認され るべきでないと主張した。さらに，すべての人々が 健康を享受するための世界戦略のひとつとして, 疾病ごとの対策に加え，プライマリー・ヘルスケアの 重要性に光を当てた. 1990 年代に入り，グローバ ル・イシューに対する認識が高まった。国境を越え て人類社会が取り組まなければならない代表的例と して，感染症対策が真っ先に挙げられた，今世紀に 入って，すべての人々が健康になるために，国際社会が協働して取り組まなければならない，という機運が高まった。問題の性格上，国境を越えるリスク が高い感染症に加えて, (旧来は各国の国内問題とさ れてきた)人々の健康の問題が, 総体として, グロー バル・イシューとして認識されるようになった。 ミ レニアム開発目標 (MDGs) は, 保健分野の人類共通 の諸課題を総括した. その後, 個別の疾病対策の限界を突き詰め，プライマリー・ヘルスケアを包含し た保健システム・アプローチは，ユニバーサル・へ
ルス・カバレッジ（UHC）という概念を生んだ。 そ こにおいて, いわゆる縦派 (個別疾病対策等保健医療の専門領域に則した縦割りのアプローチを重視す る考え方）と水平派（統治機構の一環として汎用性 の高い保健システム整備を重視する考え方）の双方 が協働しシナジーを追求すべきであるという見解が 国際的なコンセンサスとなった. UHC は，日本の関係者の水面下の尽力もあり,2015 年の持続可能な開発目標(SDGs) において明確に位置づけられ, グロー バル・ヘルスという国際協働の在り方について，現代人類社会共通の「型」が確立した。

## 持続可能な社会創造のためのグローバル・ヘルス

グローバル・ヘルスは, 旧来の個別の疾病対策や 保健衛生対策, あるいはそのための保健人材の育成 など，いわゆる保健分野の取り組みにとどまるもの ではない。 むしろ, これは, 持続可能な社会の創造 を目指すガバナンスの問題でもある。つまり,「世界中の人々の健康」という価値の実現を目指すことを 通じて，持続可能な社会を創造していくために，直接間接に大きな役割を果たすものである.

1961 年に日本で確立されたといわれる国民皆保険制度は, その後, 約四半世紀にわたる高度経済成長の過程における所得の再分配の 7 割を実現するガ バナンス安定化装置としても機能した。長期にわた る経済成長を実現しながら, 同時に, そのプロセス における所得格差の拡大, 不平等感の拡大を防ぐこ とについて，最大の貢献をした。しかも，全国津々浦々まで包摂的に保健サービスを提供したことと， その全般的な質の向上を達成した結果, 人々の政府,行政，医療機関に対する信頼向上にも大きく寄与し た. 当時の日本では, 経済的に貧しい中での UHC 実現に向けて制度整備を敢行した英断と、コミュニ ティから政府の各層に至るさまざまな努力が相乗効
果を発揮した。この事例は，経済成長と衡平な社会 の実現の双方を達成した世界的にも極めて稀な事例 として，グローバル・へルスの歴史において，刻印 されるべきものである，さらに，そこにおける単な る成功物語のみならず，苦労や教訓の経験を含め, UHC に挑戦する途上国を含む国際社会に対して，日本が提供すべき貴重な経験知である.

2015 年のエボラ出血熱の西アフリカにおける危機は，現代社会のグローバル・ガバナンスの欠陥を 浮き彫りにすることを通じ，国際社会に貴重な教訓 を与えてくれた．周知のとおり，この感染症は，最 も貧しく脆弱な西アフリカの 3 か国（ギニア，リべ リア，およびシェラレオネ）において，そのガバナ ンスの弱点をつくようにして, 蔓延し, 2 万人を超え る感染者, そして, 8,000 人近い犠牲者を出した. 当該 3 国の国内経済が大きな打撃を受けたのみなら ず，国境を越えた人や物流，地域経済に少なから女影響を与え，グローバルな危機管理体制の脆弱さが 明るみにされることを通じて，世界を震撼させた。

グローバル・ヘルスの取り組みとは，持続可能な 社会の創造を目指すグローバル・ガバナンスの取り 組みの不可欠な一部分として捉えるべきものであ る.しかも, グローバル・ガバナンスは, 単なる主権国家間の外交や国際協調のみに関することではな く，地域，国，コミュニティそれぞれの階層におけ るガバナンスと相互の階層間の連携を前提とする。 グローバル化が不可逆的に進展する今日の世界にお いて，各国・地域が自分の「庭先」だけを掃き清め ておけば済む，ということではない。それぞれのア クターが，世界中を見渡して，最も脆弱な国々，最 も困難な状況にある人々にまで光を当てた取り組み が不可欠である.これらの努力と成果なしに, グロー バル・ヘルスの取り組みは有効とはなり得ない。こ れらの教訓を踏まえ, 2017 年 7 月のハンブルクにお ける G20 サミットは, 2016 年 5 月の伊勢志摩におけ る G7 サミットに引き続き，保健システムを世界的 に強化するための協調行動を推進し, UHC 達成が世界共通の重要目標のひとつであることを確認した。

## 日本が果たすべき役割

今世紀に入って以来，保健分野の国際協力に関す る世界の資金は急増した．特にゲイツ財団等の市民社会アクターの役割が格段に大きくなった. さらに，世界銀行，アジア開発銀行など，これまでどちらか と言えば，経済インフラに経営資源の多くを投入し
てきた国際機関が，その資源配分を一部見直し，保健を含む社会開発分野でのコミットメントを強めて きている。他方で, 近年, 世界の公的開発資金は全体として伸び悩み, トランプ政権下, 旧来この分野 で大きな貢献をしていた米国は，関係予算の大幅 カットが不可避であるとしている.

このような中で, 日本は, 2015 年の国連総会 (SDGsの成立), UHC フォーラム, 2016 年の G7 伊勢志摩サミット, 第 6 回アフリカ開発会議 (TICAD VI)など, 累次の主要国際政治日程において, グローバル・ヘルスに関するリーダーとして能動的 な役割を果たしてきた. 世界保健機構や世界銀行そ の他の間に立って建設的な調整者としての役割も果 たしてきた。この点が，日本国内でさえ，あまり知 られていないことは残念ではあるが，日本は，これ からも，制引役としての能動的な役割を果たすこと が国際社会の主要なアクターからも期待されてい る. たとえば, UHC の進捗管理に関するハイレベル の国際会合は，日本において定期的に開催すること が望ましいというコメントが関係国際機関のトップ などから累次表明されている。幸いなことに，今,日本国内では，いわゆる保健分野の関係者のみなら ず，総理や財務当局がこのイシューに対する高い関心とコミットメントを維持している. 今後, さらに, メディアの理解と協力を得て, 保健医療関係者以外 にも周知を図り，日本の国策としてのグローバル ヘルスへの貢献をこれまで以上に拡充していくこと が期待される。 その際, 単に, 保健分野の国際貢献 ということに留まらず，国際社会の平和と安定に資 する日本の積極的平和主義の具体的な表れとして, さまざまな貢献が「文脈化」されることが望ましい.

このような日本のハイプロファイルな国際貢献を 実態的に支えているのが, 日本自体の開発経験と,日本の途上国に対する国際協力の経験である。これ らの二つが, 机上の空論でない現実的な視座を日本 の貢献に与えており, それが日本の存在感の根拠と なっている. 特に, 日本の保健医療分野を担う諸氏 におかれては, 各位の経験知を最大限に生かし, 日本のみならず世界の人々の健康のために役立て，世界の平和と安定に寄与し, ひいては, その真摰な努力から日本が国際社会の信頼を得ていく, という壮大なプロセスに，一人でも多くの方々が参画される ことを強く望む次第である。