# 2012 年〜2017 年 5 年間の小児集中治療室に入室した下気道感染症の小児から 検出された呼吸器ウイルスの検討

${ }^{1}$ 東京女子医科大学八千代医療センター小児科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学八千代医療センター小児集中治療科
 }^{3}$ 千葉県衛生研究所ウイルス・昆虫医科学研究室

(受理 2019 年 12 月 24 日)
## Clinical Features of Respiratory Viruses Detected in Patients in the Pediatric Intensive Care Unit for Lower Respiratory Tract Infection from 2012 to 2017

\author{
Kuntaro Deguchi, ${ }^{1}$ Hiromichi Hamada, ${ }^{1}$ Shoko Hirose, ${ }^{1}$ Takafumi Honda, ${ }^{2}$ \\ Kumi Yasukawa, ${ }^{2}$ Haruna Nishijima, ${ }^{3}$ Atsushi Ogura, ${ }^{3}$ and Jun-ichi Takanashi ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan \\ ${ }^{2}$ Pediatric Intensive Care Unit, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan \\ ${ }^{3}$ Division of Virology and Medical Zoology, Chiba Prefectural Institute of Public Health, Chiba, Japan
}

The role of respiratory viruses in pediatric patients with severe lower respiratory tract infection (LRTI) is unclear in Japan. The purpose of this study was to investigate the prevalence of respiratory viruses in children with LRTI managed at the pediatric intensive care unit (PICU) in a single center in Chiba, Japan. We examined 153 patients with LRTI who needed ventilatory support including high-flow nasal cannula oxygen therapy between April 2012 and March 2017; 116 by immunochromatography and 37 by PCR. Nasal swab samples were then examined using immunochromatography assay kits for respiratory syncytial virus (RSV), human metapneumovirus (hMPV), and influenza virus (flu). For PCR, viral antigen nucleic acids were obtained from nasal swabs. Each sample was examined by (RT-) PCR for RSV, enterovirus (EV), hMPV, human bocavirus (HBoV), parainfluenza virus (PIV), and adenovirus (AdV). Clinical characteristics, disease course, and prognosis were investigated. Of 153 patients with a median age of 13 months ( 0 months- 13 years), 73 were male, and $59 \%$ had previously had an underlying disease and/or disability. We detected at least 1 virus in 147 patients (96\%); 10 patients (6.5\%) had co-infection with different viruses. RSV (53\%) was the most common, followed by hMPV (20\%), EV (5.2\%), flu (4.6\%), HBoV (4.6\%), and PIV (2.6\%). Infants were frequently positive for RSV or EV, whereas children over 1 year old were frequently positive for hMPV or HBoV. Seasonal variation was seen in each virus. Over half of the patients positive for RSV or flu were previously heathy children, but many patients positive for other viruses had some other disease or disability. Duration of PICU stay depended on patients' backgrounds rather than the causative

virus. After LRTI, 1 patient dead, 2 patients received tracheotomy, and 1 started home oxygen therapy. In conclusion, RSV was the most common in LRTI pediatric patients in the PICU. Except for RSV and flu, patients frequently had some other disease/disability. Duration of PICU stay and prognosis often depends on the patient's background.

Key Words: children, RS virus, respiratory tract infection, respiratory failure, pediatric intensive care

## 緒言

呼吸器感染症は，集中治療室でケアを必要とする 小児のうち最も頻度の高い疾患カテゴリーである1).抗菌薬やワクチンの普及により原因病原体としてウ イルスの割合は増加している. ウイルス感染症はウ イルス検出や分離培養が限られた施設でしか行われ ていないことから，日常診療では起因ウイルス同定 が困難であり，結果として臨床症状や予後の知見の 蓄積が不十分となっている.

2000 年前後から, 患者の気道分泌物から核酸を抽出して polymerase chain reaction (PCR) 法をはじめ とする遺伝子検査で原因ウイルスを同定する手法が 普及した。結果が迅速に得られるようになり，前方視的に各ウイルス感染症の臨床症状が把握できる環境になりつつある。ヒトメタニューモウイルス (human metapneumovirus : hMPV) は 2001 年に初め て報告され2)，2012 年には本邦で迅速抗原診断キッ トが保険点数の付く形で発売された. その普及によ り, 臨床現場での症状や経過の解析が進んでいる3). その後もヒトボカウイルス (human bocavirus : $\mathrm{HBoV})$ の同定4), 新興感染症としての H1N1 influ-

定と臨床症状の理解が進んできた。

我々は 2007 年 2012 年の 5 年間にわたる 2 歳未満の下気道感染症の入院症例について, その呼吸器 ウイルスの検出を行い，各ウイルス感染の臨床像に ついて報告しだ ${ }^{6}$.この研究期間に呼吸不全により人工呼吸管理を行った重症例は 20 例で, うち RS ウイ ルス (respiratory syncytial virus : RSV) とエンテロ ウイルス (enterovirus：EV) 属が各 8 例ずつと多く を占めていた。欧米の報告においても，呼吸不全に 陥った下気道感染症では RSV と EV 属が検出ウイ ルスとして多いとの報告がなされている78). 本邦で は現在, 小児 ICU (PICU) が全国に整備されつつあ る状況で, PICUに入室した下気道感染症例のウイ ルス検出頻度についての論文報告は調べた限りはな い.

そこで我々は, PICUに入室した重症下気道感染症小児について, 呼吸器ウイルスの検出を行い, 各 ウイルス検出症例の患者背景, 検查所見, 治療内容,予後について検討した。

## 対象と方法

2012 年 4 月 2017 年 3 月の 5 年間に, 急性気管支炎, 急性細気管支炎あるいは急性肺炎の診断で, 呼吸管理が必要として東京女子医科大学八千代医療セ ンター PICU に入室した 15 歳以下の症例で RSV, hMPV，インフルエンザウイルス (influenza virus： flu）の各迅速抗原検查が陽性の 116 例および，同検查が陰性で呼吸器ウイルスの PCR 検查を実施した 37 例の, 計 153 例を今回の対象として後方視的に検討した.

RSV はタウンズ社製「イムノエース ${ }^{\circledR} R S V ~ N e o 」$, hMPV はアドテック株式会社製「プロラスト ${ }^{\circledR}$ hMPV $\rfloor$, flu はミズホメディー社製「クイックチェイ サー ${ }^{\circledR}$ FluA, B」の各迅速抗原検査キットを用いた. PCR 検査は, 児の鼻咽腔ぬぐい液を採取し, 細胞培養用培地ニッスイ Eagle's MEM(3) (日水製薬)に Albumin, Bovine (Fraction V) を最終濃度 $0.1 \%$ にな るように加えた保存液 $2 \mathrm{~mL}$ に浮遊し, 解析まで$80^{\circ} \mathrm{C}$ で保存した.この鼻咽腔ぬぐい液から核酸を抽出し(High Pure Viral RNA Kit, Roche), それぞれ の呼吸器ウイルスに特異的なプライマーを用いて (RT-) PCRを行った ${ }^{49) \sim 13)}$. 臨床検体からの直接 (RT-) PCR 産物を Big Dye Terminator Cycle Sequencing Kit version (1.1) (Applied Biosystem)を用 いてシークエンス反応を行い，ダイレクトシークエ ンス法により塩基配列を決定し既知のウイルスとの 関係を検討した。対象としたウイルスはRSV，EV 属, hMPV, HBoV, アデノウイルス (adenovirus : $\mathrm{AdV})$, パラインフルエンザウイルス (human parainfluenza virus : PIV)の6ウイルス群である. なお，ここでは国際ウイルス分類委員会の定める分類に従い，ライノウイルス $\mathrm{A}-\mathrm{C}$ 型は $\mathrm{EV}$ 属に含まれ る表記とした。

気管，気管支，肺実質あるいは間質に炎症所見を 認めるものを下気道感染症と定義し, 症状, 理学所

Table 1 Number of patients positive with respiratory viruses.

Co-detection

$\mathrm{EV}+\mathrm{HBoV}$

$\mathrm{EV}+$ Adeno

$\mathrm{EV}+\mathrm{hMPV}$

$\mathrm{EV}+\mathrm{HBoV}+$ Adeno

$\mathrm{EV}+\mathrm{HBoV}+\mathrm{hMPV}$

PIV+Adeno

PIV + RSV

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; EV, genus enterovirus; flu, influenza virus; $\mathrm{HBoV}$, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

見と胸部 $X$ 線所見から下気道感染症を診断した. 胸部 X 線で肺野に明らかな浸潤影のあるものを急性肺炎，肺野に所見を認めない症例を急性気管支炎お よび急性細気管支炎とし，今回の検討ではこの二者 を区別せず急性気管支炎として一括して示した。

染色体異常, 心疾患, 気道疾患, 神経筋疾患等で 在宅医療や生活に介助が必要な坚を基礎疾患ありと した。また，RSV 感染症でのハイリスクとしてパリ ビズマブの適応となっている在胎期間 36 週未満の 早産児も基礎疾患ありとした．気管支喘息およびア レルギー疾患, 内分泌疾患等は基礎疾患なしとした.対象に免疫不全坚はなかった。

呼吸管理については, 経鼻高流量酸素療法 (highflow-nasal cannula : HFNC), 非侵襲的陽圧換気療法 (noninvasive positive pressure ventilation : NPPV)，侵襲的人工呼吸管理に区分した. すでに基礎疾患が理由で在宅人工呼吸管理を行っている児 が，在宅での圧設定よりも高い呼吸器条件に変更し て管理した場合も侵襲的人工呼吸管理に含めた.

後遺症については, 死亡例と, 本感染を契機に気管切開，在宅での呼吸管理が必要となった症例を後遺症ありとした。

解析には Microsoft Excel 2016 を用い，ウイルス 別の PICU 入室日数については一元配置分散分析
を，後遺症有無別 PICU 入室日数については $\mathrm{t}$ 検定 を行った。

本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得 た (5207)

## 結果

原因ウイルスの検討を行った 153 例のうち男坚が 73 名 $(48 \%)$ ，女児が 80 名 $(52 \%)$ であり，年齢中央値 1 歳 1 か月 ( 0 か月 13 歳), 基礎疾患を 90 名 （59\%）に認めた，急性肺炎が 117 例 (76\%)，急性気管支炎が 37 例（24\%）であった.

147 例 (96\%) で少なくとも 1 種以上のウイルスが 検出された，単独のウイルスが検出された患者が 137 例 (89.5\%) で, RSV が 81 例（迅速検查 79 例, PCR 2 例), hMPV が 30 例（迅速検查 30 例, PCR 0 例), $\mathrm{EV}$ が 8 例（PCRのみ， flu が 7 例（迅速検査 7 例, PCR 0 例), HBoV が 7 例 (PCR のみ), PIV が 4 例（PCR のみ）であった．複数のウイルスが検出された患者が 10 例 (6.5\%) であり，うち 2 種類検出が 8 例 $(5.2 \%), 3$ 種類検出が 2 例 (1.3\%) であっ た. 6 例 (3.9\%) で対象ウイルスが検出されなかった

## (Table 1)

各ウイルス検出者の年齢（月齢）の分布を Figure 1 に示す. RSV は生後 6 か月未満, EV は 1 歳未満が 中心である一方, hMPV, flu, HBoV, PIV は 1 歳以上を中心に分布していた.

入院月毎のウイルス陽性患者数を Figure 2 に示 した. RSVは 10 月 2月に流行があるものの, 夏も 含めて通年で検出されており, $\mathrm{EV}$ も 3 月から 11 月までの冬季以外で検出された。一方, 他のウイル スは季節性がみられ，flu は 2 月 4月，hMPV と $\mathrm{HBoV}$ は 3 月 5 月, PIV は 5 月 8月に，陽性患者 が分布した。

各ウイルス検出者の基礎疾患の有無を Figure 3 に示す. RSV と flu は過半数が健常者である一方, 他 のウイルスは基礎疾患を持つ患者が多くを占めた。

各患者に行った呼吸管理の内訳を Figure 4 に示 す. RSV と hMPV は症例数が多いが, そのうち侵襲的人工呼吸管理を行ったのは, RSVで 14 例 (17\%), hMPV では 4 例 (13\%)であった．他のウイルスは症例数が少ないが, EV (8 例中 5 例), PIV（4 例中 2 例）では半数以上が侵襲的人工呼吸管理を必要とし た。ただし，その多くはもともと在宅人工呼吸管理 を行っていた児であった（EV 5 例中 4 例，PIV 2 例中 1 例)

Figure 5 には PICU 入室日数を, 検出されたウイ

Figure 1 Age distribution of the 6 viruses during the study period.

Age is divided as shown in the horizontal axis and number of positive patients is shown on the vertical axis.

Mo, months; Y, years.

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; flu, influenza virus; EV, genus enterovirus; HBoV, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

Figure 2 Seasonal distribution of the 6 viruses during the study period. Number of positive patients is shown per month. RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; flu, influenza virus; EV, genus enterovirus; HBoV, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

ルス別 (Figure 5-a) と, 基礎疾患の有無別（Figure 5-b）で示した．PICU 入室日数はウイルス間では差 がなく $(\mathrm{p}=0.080)$, 基礎疾患の有無で差がみられた $(\mathrm{p}<0.001)$.

後遺症を残した症例は 4 例であった（Table 2).症例 1 は, hMPV 急性肺炎, さらに急性呼吸窮迫症候群に陥り間質性肺炎による肺線維症の進行により肺機能が低下し，PICU 入室 207 日目に死亡した.

## 考 察

5 年間にわたる集中治療を要した小児下気道感染症のウイルス検出頻度を単施設で検討した，以前，当施設より 2007 年 2012 年の 5 年間の下気道感染症の入院症例全体のウイルス検出頻度について報告 したが，そのうち PICU に入室した症例は RSV, EV

Figure 3 Diseases and disabilities in patients positive for respiratory viruse.

Black columns show patients with primary disease and/or disability. Gray columns show primarily healthy children. RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; $\mathrm{EV}$, genus enterovirus; flu, influenza virus; $\mathrm{HBoV}$, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

が多くを占めだ. Kawaguchi らはカナダの単施設 の PICU に入室した下気道感染症例の 10 年間のウ イルス検出について報告しており，検出頻度は RSV, EV 属, PIV, hMPV, AdV の順であっだ. またRandolph らはアメリカ国内の多施設研究で, PICU に入室した患児の呼吸器ウイルスの検出をイ ンフルエンザシーズンに限って検討したが， RSV， $\mathrm{EV}$ 属, flu, $\mathrm{AdV}$ の順であった ${ }^{88}$. これら既報と比較 すると，今回の研究では $\mathrm{EV}$ の頻度は必ずしも高く なかった. EVによる気道感染は, 他のウイルス感染 と比較して予後は比較的良好だが ${ }^{44)}$, 免疫不全など の原病があったり，気管插管管理を要する症例では 予後が悪いことが指摘されておりり ${ }^{15}$, 重症下気道感染の起因ウイルスとなりうる. この研究期間のすべ ての PICU 入室例は 227 例であったが，すべての症例で PCR の検討が行われていたわけではなく, 今回検討した 153 例は全体の $67 \%$ に相当した. このこと がバイアスとなっている可能性がある。もう一点は 患者背景の違いが考えられる。海外の既報では, 患児の基礎疾患の背景についてあまり言及されていな い. 当院は総合周産期母子医療センターであり, NICU を退院した基礎疾患のある患児を多く診療し ている.こうした患者背景の違いが検出頻度に影響 を与えている可能性がある.

ウイルス陽性者の年齢分布に特徴がみられた. RSV, EV 属は 1 歳未満の低年齢で多く, hMPV, $\mathrm{HBoV}$, PIV は 1 歳以上が多かった. RSV は特に生後 6 か月以下に集中した。母体からの移行抗体がある ものの, すぐに感染防御として機能せず，また呼吸筋の未熟性もあり, 一般的にも生後 6 か月以下に重

Figure 4 Ventilatory support devices in patients positive for respiratory viruse.

Black columns: Mechanical ventilation with intubation. Gray columns: Positive pressure support with face mask. Dot columns: Respiratory support with high-flow-nasal cannula oxygen therapy.

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; EV, genus enterovirus; flu, influenza virus; $\mathrm{HBoV}$, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

症例が多い ${ }^{61616}$. 一般的に hMPV は 1２歳3), PIV は 1 歳未満に頻度が多い ${ }^{17}$ が, 本研究では 3 歳以上 の症例が一定数みられた。これらのウイルス陽性者 では基礎疾患を有している患児が多くを占めたこと から, 重症化にはホストの要因が大きいと考えられ る. $\mathrm{HBoV}$ はその抗体価が生後 $6 \sim 8$ か月で最低值に なるとの報告があり，早期乳児期においては $\mathrm{HBoV}$ に対して母体免疫による防御が示唆されている ${ }^{18}$.以前当施設で $\mathrm{HBoV}$ 感染症例の検討を行った研究 では, 生後 10１5 か月の患児が検出数のピークと なっておりり, 本研究の結果と合致した。

ウイルスの季節性については, 入院症例全体を検討した既報と同様の傾向であっだ. すなわち 11 月〜2月に RSV の流行があり， 3 月 8月は多彩な ウイルスが検出され hMPV, HBoV, PIV が順を追っ てピークとなった。

診断は, 2 歳未満入院症例全体の検討においては 急性気管支炎が過半数を占めたが，今回の PICU 入室例の検討では肺炎が多かった。

必要とした呼吸管理について, hMPV 感染で侵襲的人工呼吸管理（気管挿管）が必要になった割合が $\mathrm{RSV}$ と同様に高かった. hMPV は, RSV より検出頻度が少ないが, 罹患者は RSV と同等の割合で呼吸管理を要するという報告があり20, これと一致する 結果であった. また EV, PIV 陽性例では気管切開人工呼吸患者の呼吸器条件を上げた症例が多かった。 ウイルスによって呼吸管理の内容が異なるのかは.既報でも結論づけられているものはなく, さらに症例を蓄積する必要がある.

Figure 5 Duration of stay in PICU.

The horizontal line inside each box indicates the median, the box indicates the interquartile range, the I bars indicate $1.5 \times$ interquartile range, and asterisks indicate outliers. 5 -a: Duration of stay in PICU according to causative viruse.

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; EV, genus enterovirus; flu, influenza virus; HBoV, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

5-b: Duration of stay in PICU according to host background.

No: Primarily healthy patients; Yes: Patients with a disease and/or disability.

Table 2 Patients with severe prognosis.

ARDS, Acute lung distress syndrome; hMPV, human metapneumovirus; Rhino C, rhinovirus type C; HOT, home oxygen therapy; CHF, congestive heart failure.

PICU 入室日数はウイルス間の差はなく, むしろ 基礎疾患の有無で有意差がみられた。当然の結果と も解釈できるが，小児において基礎疾患の有無での 検討は過去に報告がなく, 急性期病院であるが同時 に NICU 退院児の在宅管理を多く行っている当施設の特性と考えられる。

本研究の限界として，単施設の検討であること，後方視的検討であり，研究期間においてウイルス検出を施行していない症例があり，今回は入室者全体 の $67 \%$ の検討であることから, 入室者の全体像を必 ずしも示せていないことが挙げられる。また, 迅速抗原検査は感度, 特異度が PCR 検査よりも劣る. 本研究では迅速検查陽性となった症例では PCR 検査 を行っておらず，複数種のウイルス検出率について もバイアスがあると考えられる。また，検出された ウイルスの病原性については必ずしも証明できてい ない.

## 結 論

PICU で管理を行った 5 年間の重症下気道感染症症例を対象として気道ウイルスの検出を行い, 単施設, 後方視的に臨床的検討を行った. RSV が最多で あり，各ウイルスに年齢分布や季節性の特徴がみら れた. RSV と flu は健常児の割合が高く,この 2 種の ウイルスについては健常児であっても呼吸管理が必要となる可能性が他のウイルスより高い．PICU 入室期間についてウイルス間の差はなく, 基礎疾患の 有無の影響が高かった。

本論文の筆頭著者は出口薫太朗と濱田洋通の両名で ある。

本研究に関して著者全員共, 開示すべき利益相反状態 はない.

## 文 献

1）長村敏生, 寺井 勝, 濱田洋通ほか: 重篤小児前向

き登録調査報告書. 日本小背科学会雑誌 119 : 1446-1450, 2015

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3) Panda S, Mohakud NK, Pena LP et al: Human metapneumovirus: review of an important respiratory pathogen. Int J Infect Dis 25: 45-52, 2014

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5) Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 influenza et al: Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med 362: 1708-1719, 2010

6）浜田洋通, 小倉 惇, 堀田千恵美ほか：2007 年〜 2012 年 5 年間の下気道感染症入院小児から検出さ れた呼吸器ウイルスの臨床的検討. 感染症学雑誌 $88: 423-429,2014$

7) Kawaguchi A, Bates A, Lee BE et al: Virus detection in critically ill children with acute respiratory disease: a new profile in view of new technology. Acta Paediatr 107: 504-510, 2018

8) Randolph AG, Agan AA, Flanagan RF et al: Optimizing virus identification in critically ill children suspected of having an acute severe viral infection. Pediatr Crit Care Med 17:279-286, 2016

9) Coiras MT, Pérez-Breña P, García ML et al: Simultaneous detection of influenza $\mathrm{A}, \mathrm{B}$, and $\mathrm{C}$ viruses, respiratory syncytial virus, and adenoviruses in clinical samples by multiplex reverse transcription nested-PCR assay. J Med Virol 69: 132-144, 2003

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# 高血圧合併 2 型糖尿病患者における食塩摄取量と食習慣との関連

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部糖尿病・代謝内科学講座
${ }^{2}$ 東京大学大学院医学系研究科社会予防疫学分野

（受理 2019 年 12 月 24 日）
## Relationship between Salt Intake and Dietary Habits in Patients with Type 2 Diabetes and Hypertension

\author{
Naoki Hirota, ${ }^{1}$ Tomoko Nakagami, ${ }^{1}$ Satoshi Sasaki, ${ }^{2}$ and Tetsuya Babazono ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Diabetology and Metabolism, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Social and Preventive Epidemiology, School of Public Health, Division of Health Sciences and Nursing, \\ the Graduate School of Medicine, the University of Tokyo, Tokyo, Japan
}

Salt restriction is important in the management of hypertension with or without diabetes. We conducted a crosssectional study to examine the association between dietary salt intake and dietary behavior, knowledge about salt restriction, and social background in Japanese adult patients with type 2 diabetes (T2D) and hypertension. We studied 200 hypertension patients with T2D (122 men and 78 women) who visited the outpatient clinic of Diabetes Center, Tokyo Women's Medical University Hospital from April 2014 to March 2016. A self-administered questionnaire on eating behaviors was distributed. Random urine samples were collected at three consecutive visits and daily salt intake was calculated using the equation by Uechi et al. Multivariable regression analysis showed that low salt intake was significantly associated with "dietary support other than self (i.e. family)" and "not overeating under stress" in men and "not eating fast" in women (p-values $<0.05$ ). There was no difference in salt intake between correct and incorrect responders to questions about salt-related knowledge. In conclusion, knowledge about food/health related to salt intake was not associated with salt intake in patients with T2D and hypertension. Nutritional guidance and interventions aimed at reducing salt intake are urgently needed.

Key Words: type 2 diabetes, questionnaires, salt intake, dietary habits

## 背景

食事療法は 2 型糖尿病治療の基本であり，その目的は細小血管障害や大血管障害など慢性合併症の予防である. 2 型糖尿病では, 高血糖のみならず, 高血圧がこれら血管合併症のリスクを高めることは周知 の通りである ${ }^{12)}$. 平成 26 年度の国民健康・栄養調査
によると, 日本人における高血圧合併頻度は男性 $57.1 \%$, 女性 $42.6 \%$ と高い ${ }^{3}$. また, 45 歳以下の 2 型糖尿病患者の約 $40 \%$ が高血圧であり, 75 歳以下 ではその割合が $60 \%$ まで増加することが知られて いる ${ }^{3}$. 高血圧は食塩摂取量と密接に関連し4), 高血圧 を合併していない糖尿病患者においても, 食塩摄取
 162-8666$ 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部糖尿病 - 代謝内科学講座

E-mail: nakagami.dmc@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.90.1_21

Copyright (C) 2020 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}
量が多ければ将来高血圧を合併するリスクが上昇す る。世界保健機関は糖尿病の有無によらず，すべて の成人において食塩摂取量を $5 \mathrm{~g} /$ 日未満とするよ う推奖しており ${ }^{5}$, 「健康日本 21 」では, 平均食塩摂取目標值を $8 \mathrm{~g} /$ 日未満としている ${ }^{6}$. 一方, 平成 29 年度の国民健康・栄養調査によると，日本人の食塩推定摂取量は成人男性 $10.8 \mathrm{~g}$ /日, 成人女性 $9.1 \mathrm{~g} /$日であり》，上記の目標値にはほど遠い現状といえ る.

このように, 食塩摂取量が多い日本人にとって減塩は重要な課題であるにもかかわらず，その継続は 多くの高血圧患者で容易でない. 医療者は, 個人の 食塩摂取量に影響する様々な習慣を認知する必要が あるが，この点を検討した糖尿病，非糖尿病におけ る報告は極めて少ない. そこで本研究は, 2 型糖尿病患者における食塩摂取量と，食行動，食塩に関する 知識, 社会背景との関連を明らかにすることで，有効な減塭対策に資することを目的とした。

## 対象と方法

## 1. 対象

2014 年 4 月から 2016 年 3 月までに, 東京女子医科大学糖尿病センターを受診し当院で栄養指導を 行った高血圧合併 2 型糖尿病患者のうち, 18 歳未満, 過去 6 か月間のへモグロビン A1c（HbAlc）が $9.0 \%$ 以上もしくは HbAlc の変動が $0.5 \%$ 以上，過去 6 か月間に投薬内容の変更がある，妊娠中または 授乳中の女性, 日本語を母国語としない, その他研究参加に不適切と判断したものを除外した上で，無作為に選択した 206 名を登録した. 本研究の対象者 が糖尿病患者のみであったことから，降圧薬内服中 もしくは外来受診時の血圧が $130 / 80 \mathrm{mmHg}$ 以上 ${ }^{8}$ であったものを高血圧合併例とした. 登録後 6 か月間に外来通院の中断，転居による転医，随時尿測定 の欠落，治療の変更などを理由に 6 名が解析対象外 となり, 最終的に 200 名, 男性 122 名, 女性 78 名を 本研究の解析対象とした。

## 2. 食習慣調査票

外来定期受診時参加者全員に，上地らによる食塩摂取に関連する食習慣についての自記式質問票

票は, 特別な食生活を送った期間(忘年会シーズン, クリスマス，正月）を除外した過去 3 か月以内の食習慣・生活を調査するためのものである。これまで に報告された，食塩摂取に関連した行動，習慣，生活に対する質問922)
からなり，以下の 6 つの部分で構成されている。 す なわち, 「食事に関連する基本的な事項と生活習慣 (質問 No. 1-3) 」, 「過去 3 か月間の習慣的な運動（質問 No. 4, 5) 」,「食事に関する行動（質問 No. 6-83）」,「食事に対する考え方 (No. 84-104)」,「食事における 周囲の人とのかかわり（質問 No. 105-127）」，および 「食品, 健康と食塩に関する知識 (質問 No. 128-137)」 である。

各質問に対する回答は, 頻度や程度によって 4 5 段階に階級化される順序尺度であるが，後述する回帰分析では便宜上間隔尺度（連続変数）として扱っ た. 例えば，No. 6 「食料品の買い物を自分でします か」に対する回答である“まったくしない” から“い つもする”の 5 つの選択肢に対して，1～5までの数字を割り振った. No. 136 「食塩を減らすことに対す る自分の状況について，近いものを一つ選んでくた さい」では, “すでに食塩を減らして6 6 か月以上っ ている”, “すでに食塩を減らしているが，そうし始め てからまだ 6 か月未満である”, “1 か月以内に食塩 を減らすように行動を変えようと思っている”, “6 か月以内に食塩を減らすように行動を変えようと 思っている”, “現在, 6 か月以内に食塩を減らすよう に行動を変えようと思っていない”をそれぞれ減塩行動変容ステージの「維持期」,「実行期」,「準備期」,

$\lceil$ 関心期」,「無関心期」と定義し,「維持期」から「無関心期」のそれぞれに対して1５までの数字を割り 振った.「食品, 健康と食塩に関する知識（No.128137)」のうち No. 128-132 と No. 135 については正答率を算出した，正答が多選択肢の場合は，すべて正答だった場合を正答とした。

なお, No 43, 59 の質問に対する回答は, 後述の回帰分析を行う上での扱いが困難であることから，解析から除外した。また, No62で“わからない”，No 64 で“該当しない”, No 83 で“食べたことがない” と回答した場合は，各質問における回帰分析から除外した。

## 3. 臨床所見

Body mass index（BMI）は, 体重を身長の 2 乗で 除したもの $\left(\mathrm{kg} / \mathrm{m}^{2}\right)$ とした. 血圧は外来受診時の診察室における収縮期・拡張期血圧を自動血圧計 (HEM-7111, オムロン)で測定した. 血清中および尿中クレアチニン濃度は酵素法, 尿中ナトリウム $(\mathrm{Na})$ とカリウム $(\mathrm{K})$ 濃度はイオン選択電極法で, 全自動分析装置LABOSPECT008 (High Technologies Clinical Analyzer, Hitachi, Tokyo）を用いて測定し

た. 推算糸球体濾過量 (estimated glomerular filtration rate：eGFR）は, 日本腎臟病学会のガイドライ ン23 に沿って年齢, 性, クレアチニン値から算出した 値を使用した. HbAlc は, HPLC 法 (アダムス Alc HA-8160, アークレイ株式会社, 京都) で測定し, National Glycohemoglobin Standardization Program に準拠した値で報告した。

研究開始時, 受診 2 回目 (2か月後) および 3 回目 （4 か月後）に随時尿を採取し $\mathrm{Na}$ およびクレアチニ ン濃度を測定, 以下の上地らによる推算式25により 1 日 $\mathrm{Na}$ 排泄量を推算し推定 1 日食塩摂取量を算出し た.

1 日 $\mathrm{Na}$ 排泄量 $(\mathrm{mmol} /$ 日 $)=3$ 回の尿の平均 $\mathrm{Na}$濃度 $(\mathrm{mmol} / \mathrm{L}) / 3$ 回の尿の平均クレアチニン濃度 $(\mathrm{mmol} / \mathrm{L}) \times 2.78 \times$ 性別 $($ 男 $=1$, 女 $=0)+0.139 \times$ 年齢（歳） $-0.002 \times$ 年 齢（歳）の 2 乗 $+0.127 \times$ 体 重 (kg) $-0.0175 \times$ 身長 $(\mathrm{cm})-2.78$.

## 4. 統計処理

わが国では食行動などにおいて明らかに男女差が 存在することが予想されたため, 男女別に解析した. デー夕は, 離散量はその割合 (\%), 正規性のある連続値は平均値土標準偏差 (standard deviation：SD) で示した. 2 群間の平均值の比較には Student's t testを行い, 群間割合の比較には Chi-square test あるいは Fisher’s exact testを用いた。

食塩摄取量に関連する社会背景や生活習慣を明ら かにする目的で, まず推定食塩摄取量（ $\mathrm{g} /$ 日）を従属変数, 糖尿病罹病期間, 契煙状況（質問 c), 教育 レベル（質問 b), 夜勤の頻度（No. 2), 睡眠時間 (No.I)-3), 同居人数 (質問 a), 歩行速度 (No.4)を 独立変数とした一次回帰分析を行った. 同様に, 推定食塩摂取量 $(\mathrm{g} /$ 日 $)$ と関係する食事に関する行動,考え方, 周囲とのかかわりに関連した質問項目を No. 1-127 の中から検出した. 各因子における回帰モ デルで有意であった因子のみを独立変数とした多変量重回帰モデルを用いて，推定 1 日食塩摂取量に関連のある質問項目を検索した。

統計学的解析は R software (version 3.1.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) を 用い，両側検定で $\mathrm{p}<0.05$ の場合を有意とした.

## 5. 研究倫理

本研究は, 東京女子医科大学倫理審查委員会の承認を得て行った(平成 28 年 10 月 31 日承認, 承認番号第 4138 号). 対象者に対して研究目的, 方法, プ ライバシーの保護などについて説明し, 書面にて同意を得た。本研究はへルシンキ宣言に沿って行われ た.

## 結果 \\ 1. 男女別にみた対象者の臨床所見と推定 1 日食塩摂取量 (Table 1)

対象者 200 名全例，および男女別の臨床所見を Table 1 に示す. 全例の平均年齢は 59.2 歳, 糖尿病罹病期間 12.3 年, 観察開始時 HbAlc $7.2 \%$, 収縮期 - 拡張期血圧 133/76 mmHg, 降圧薬内服率 $56.1 \%$, 糖尿病ならびに脂質異常症の薬物療法率はそれぞれ $56.1 \%, 61.9 \%$ であった. 性別は男性 122 名, 女性 78 名であり, 降圧薬内服率, 糖尿病ならびに脂質異常症の薬物療法率に男女差はなかった。糖尿病の薬物療法の中で DPP4 阻害薬とチアゾリジンの投薬率 は男性では女性より高率であった。

連続 3 回の外来受診時における随時尿から算出し た推定 1 日食塩摂取量の平均值は全例で $11.1 \pm 4.9$ g/日であり，また男女差はなかった（女性 $10.4 \pm 5.1$ $\mathrm{g} /$ 日, 男性 $11.5 \pm 4.6 \mathrm{~g} /$ 日, $\mathrm{p}=0.179)$ 。また, 食塩摂取量 $6 \mathrm{~g}$ /日未満の目標を達成していた患者の割合 は全例 $16.6 \%$, 女性 $15.2 \%$, 男性 $17.5 \%$ であり，これ も男女差はなかった $(\mathrm{p}=0.833)$.

## 2. 男女別にみた対象者の社会背景と生活習慣 (Table 2)

対象者における同居家族数, 夜勤者の割合, 歩行速度, 睡眠時間, 減塩行動ステージにおける患者の 分布に男女差はなかったが, 大卒者および現在の喫煙者の割合は男性で女性より有意に高率であった。

## 3. 単回帰分析による食塩摄取関連因子の検討 (Table 3, 4)

食坫摄取量と社会背景, 生活習慣との関係を検討 するため単変量回帰分析を行った（Table 3). 男女 とも, 歩く速度が速いことと食塩摄取量が少ないこ とが有意に関連した. 糖尿病の罹病期間, 喫煙状況,学歴, 夜勤の状況, 睡眠時間, 同居家族数は, いず れも食塩摂取量と有意な関連を認めなかった。

次に, 食事に関する行動, 考え方, 周囲とのかか わりとの関連を検討する目的で, 該当する質問ごと に単変量回帰分析を行った（Table 4)．その結果，「食事に関する行動」においては, 男性で 7 つの質問 (No.6「食料品の買い物を自分でするか」, No. 15「食品に栄養成分表示があることを知らない」, No. 28 「夕食で自分や家族のために週何回料理をしたか」,

No. 29 「朝食の時点で夕食に何を食べるか予定した り計画している」, No. 30 「日中, 夜の時点で, 翌日

Table 1 Summary of patients' clinical characteristics, laboratory data and salt intake stratified by sex.

 \\

Duration of diabetes (years) & $12.3 \pm 1.0$ & $12.1 \pm 9.3$ & $12.5 \pm 7.7$ & 0.771 \\
Body mass index (kg/m ${ }^{2}$ & $26.8 \pm 6.6$ & $27.1 \pm 8.0$ & $26.6 \pm 5.5$ & 0.593 \\
Systolic blood pressure (mmHg) & $133 \pm 17$ & $134 \pm 19$ & $132 \pm 15$ & 0.415 \\
Diastolic blood pressure (mmHg) & $76 \pm 12$ & $75 \pm 13$ & $77 \pm 12$ & 0.256 \\
HbA1c (\%) & $7.2 \pm 0.9$ & $7.3 \pm 1.0$ & $7.1 \pm 0.9$ & 0.278 \\
Creatinine (mg/dL) & $0.78 \pm 0.20$ & $0.65 \pm 0.13$ & $0.87 \pm 0.19$ & $<0.001$ \\
eGFR (mL/min/1.73 m²) & $74.2 \pm 17.7$ & $75.5 \pm 18.1$ & $73.3 \pm 17.4$ & 0.405 \\
Anti-hypertensive medications (\%) & 56.1 & 50.0 & 60.2 & 0.181 \\
ARB & 32.0 & 22.0 & 38.7 & 0.054 \\
Calcium channel blocker & 24.0 & 20.0 & 26.7 & 0.544 \\
Diuretic & 7.2 & 4.0 & 9.3 & 0.314 \\
Anti-diabetes medications (\%) & 85.2 & 85.5 & 85.0 & 1.000 \\
Biguanides & 39.2 & 34.2 & 42.5 & 0.289 \\
م-glucosidase inhibitor & 19.6 & 17.1 & 21.2 & 0.576 \\
DPP-4 inhibitor & 47.1 & 34.2 & 55.8 & 0.005 \\
Sulphonylurea & 27.7 & 22.4 & 31.3 & 0.189 \\
Glinide & 12.2 & 17.1 & 8.9 & 0.114 \\
GLP-1 receptor agonist & 13.8 & 13.2 & 14.2 & 1.000 \\
Thiazolidine & 10.6 & 3.9 & 15.2 & 0.016 \\
Insulin & 35.4 & 39.5 & 32.7 & 0.356 \\
Medications for dyslipidemia (\%) & 61.9 & 63.2 & 61.1 & 0.879 \\
Estimated salt intake (g/day) & $11.1 \pm 4.9$ & $10.4 \pm 5.1$ & $11.5 \pm 4.6$ & 0.179 \\
Estimated salt intake less than 6 g/day (\%) & 16.6 & 15.2 & 17.5 & 0.833 \\

Data are expressed as means $\pm$ standard deviations or proportions.

HbA1c, hemoglobin A1c; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ARB, angiotensin II receptor blocker; DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; GLP-1, glucagon like peptide 1.

Table 2 Social and lifestyle-related characteristics of the study subjects stratified by sex.

Data are expressed as means $\pm$ standard deviations or proportions.

1) Q-a in questionnaire, 2) Q-b in questionnaire, 3) Q-c in questionnaires, 4) Q-No. 2 in questionnaire, 5) Q-No. 3 in questionnaire, 6) Q-No. 6 in questionnaire, 7) Q-No. 136 in questionnaire.

Table 3 Univariable linear regression analysis for salt intake ( $1 \mathrm{~g} /$ day).

SE, standard error.

1) Q-c, smoking status is classified as never smokers, past smokers, current smokers who smoke less than 20 cigarettes and current smokers who smoke more than 20 cigarettes.

2) Q-b, education level is classified as junior high school, high school, junior college, and upper university.

3) Q-No. 1-2, night shift work level is classified as yes (more than 3 times a week), sometimes (more than 2 times monthly), and none.

4) Q-No. 1-3.

5) Q-a.

6) Q-No. 4, walking speed is classified as very fast, fast, normal, slow, and very slow.

Table 4 Questionnaire related to increased salt intake ( $1 \mathrm{~g} /$ day) in univariable linear regression analysis.

 & & & & -3.236 & 1.441 & 0.027 \\

の昼に何を食べるかを予定したり計画している」， No.31「1 日かそれ以上の期間に食べるものをどのく らいの頻度で作り置きするか」，No. 52 「週何回即席料理を食べるか」)，女性では 2 つの質問 (No. 18「栄養成分表示のナトリウムが食塩だと知らない」，No. 68 「急いで食事をする傾向がある」)が，それぞれ食塭摂取量と有意に関連していた。

「食事に対する考え方」においては，男性において のみ，4つの質問（No. 90 「心配事があるとき（不安 なとき）食べはじめてしまう」，No. 92 「緊張したり 追いつめられると食べないといられない気持ちにな る」，No. 94 「緊張したとき食べることで自分を打ち

Table 5 Questionnaires related to increased salt intake ( $1 \mathrm{~g} /$ day) in multivariable liner regression analysis after adjusted for waling speed.

 & & & & -3.159 & 1.404 & 0.027 \\

Table 6 Percentage of correct answers to questions related to "knowledge about salt" by sex.

 & 61.5 & 61.0 & 1.000 \\

*: Difference between men and women.

つかせようとしてみる」, No.104「空腹でなくてもド カ食いすることがある」)が食塩摂取量と有意に関連 していた.「食事における周囲とのかかわり」のいず れの質問および減塩行動ステージ（No.136）は，男女とも有意な関連を認めなかった。

## 4. 重回帰分析による食塩摄取関連因子の検討 (Table 5)

次に，運動習慣としての歩行速度で調整した重回帰分析を行ったところ, 男性では, No. 6 「食料品の 買い物を自分でする頻度が高いこと」, No. 15 「食料 の栄養表示を知らないこと」, No. 28 「夕食で自分や 家族のために料理をする頻度が高いこと」，No. 29 「朝食の時点で夕食に何を食べるか予定したり計画 している頻度が高いこと」，No. 92 「緊張したり追い つめられると食べないといられない気持ちになるこ と」が，食塭摂取量の増加と有意に関連した。女性 では，No.68「急いで食事をする傾向があること」の みが有意に関連した。

## 5. 「食品, 健康と食塩に関する知識」と食塩摄取量との関連（Table 6）

「食品, 健康と食塩に関する知識」に関する質問項目 (No.128-132, 135)の中では, 食品別食塩含有状況 (No. 128)に関する質問への正答率のみ，女性では男性よりも有意に高かった。しかし, それ以外の質問 では正答率に男女差はなかった. 食品別食塩含有状況に関して正答者は男性 $8.1 \%$, 女性 $19.2 \%$ といず れも低く, 食塩多量摂取と関係ある疾患についての 正答率は男女とも $5 \%$ 未満であった. 食塩の摂取量目標値や目標値達成割合については $60 \sim 80 \%$ の正答率であった。

正解者と不正解者の間で食塩摄取量を比較した が，男女とも，いずれの質問においても有意差を認 めなかった. また, 各問の正解者において, 減塩行動ステージ（No.136）の維持期と非維持期の 2 群間 で食塩摄取量を比較したが, 男女とも, いずれの質問においても有意差を認めなかった。

## 考 察

本研究は, 2 型糖尿病患者の食塩摂取量に関連あ るいは影響する食行動や食に関する知識, 社会背景 を明らかにすることを目的とした，糖尿病専門施設 における横断研究である。少の結果，まず対象患者 の推定食塩摄取量が, 上述した平成 29 年度の国民健康・栄養調査による一般成人の摄取量"を上回ると ともに, 高血圧合併患者としての食塩摄取目標であ る $6.0 \mathrm{~g} /$ 日未満の達成率が, 男女とも極めて低いこ とが明らかになった。次に食習慣との関連では, 男性において, 自身による食料品の買い物や食事の計画，および料理をする頻度が高いこと，精神的なス トレス時の過度の摂食, 女性では, 急いで食事をす る傾向が強いことが, 食塩摄取量の増加と有意に関連していた。 さらに，女性では男性よりも食品の食塩含有量に関する知識が高かったが，男女とも食塩多量摂取に関係する疾患についての知識が極めて低 く, また，このような知識があることと食塩摂取量 には関連を認めなかった。

本研究では, 過去に栄養指導を受けた経験があり， $\mathrm{HbAlc}$ 値からみて必ずしも血糖コントロールが不良ではない患者集団であったにもかかわらず，糖尿病の罹病期間が食塩摄取量に影響しなかったことは 興味深い結果と考えられた. これは, 栄養指導の内容を活用できていないという対象集団の特徴を表し ている可能性や, 栄養指導・管理の際に, 食塩に関 する話題をより強調する必要性を示唆しているのか もしれない。さらに, 減塩に対する行動・態度と食塭摂取量の減少に有意な関連のある項目が少なかつ たことは，糖尿病患者が食事療法を実践する上で，全体のエネルギー制限や栄養素比率に比べて, 減塩 への意識が薄いか優先度が低いことを示している可能性がある。

一方で，減塩の意思があってもその実行が容易で ないわが国の食環境も考慮する必要がある. 日本人 は元来高食塩摂取の集団である". 摄取食塩のおよそ 半分が調味料由来といわれており ${ }^{25}$, 食塩を含まな い食事内容や加工食品を選択することが難しい。す でに味付けされた調理済みの食事を前にすると, 減塩のために自主的に行える行動の選択肢が少なくな る. 本研究の結果が, “䅯尿病の罹病期間が長く, 食事管理への態度が不良でなくとも減塩は難しい”と いう現状が反映されているのであれば，患者だけで なく食事・食品の選択に関する食環境にも働きかけ る必要性がある.一般的には，食事の管理ができない場合には，食塩摂取量が多い調理はせず，自宅で作った食事をと らない，食卓で食事をとらない（ながら食い，立ち 食い, 食卓以外の場所での食事), といった行動をと り,これらの行動パターンは食塩摂取量の増加と関連する。そのため, 患者自身が食事を管理する意欲 や手段に乏しい場合に食塩摄取量が多くなる可能性 があり，自身が食事を管理する意欲・手段がある場合に食塩摂取量が少ない可能性があった. しかし本研究では, 男性において食事にかかわる機会の多さ と食塩摂取量の増加が関係していた。これは男性糖尿病患者では, 家族に食事や調理を依存している方 が食塩摂取を抑制できているという現状を反映した 結果なのかもしれない。 日本人男性は，その是非は ともかく，女性と比べて食事を自身で管理する（食品の購入, 調理する）習慣が少なく, 本研究の男性患者においても, 食塩の含有の多い食品に対する知識（No.128）は女性患者より明らかに劣っていた.血糖管理のためだけでなく, 食塩に関して管理を求 められても，取りうる手段が少ないため実践できな い可能性が示唆される。 その対策として, 例えば加工食品や外食が主な食事となっている場合は, 加工食品の摄取を減らす, 減塩食品を多用する, といっ たことが挙げられる. 今後は, 減塩食品の豊富さ,入手可能性, 理解可能な栄養表示の普及といった,食品提供側の課題と同時に, これらを利用する, そ の内容を解釈できるといった行動を伴う実践的な知識が必要とな万う。男性において, 家族に食事や調理を依存すること，すなわち家族の支援は食塩掑取量の少なさと関連しているため, 減馧が習慣化する までのサポートとして, 自身の食事内容に他者の意見を反映するピアサポートの導入が有用かもしれな い.

一方，女性糖尿病患者では男性患者とは異なり，急いで食事をする傾向が強くなることと食塩摂取量 の増加が関連した. 一般的に, 急いで食事をすると 食事量が増加し, 肥満を呈する ${ }^{26}$. 食事量の増加に伴 い食盐摂取が増加する可能性が考えられる。残念な がら本研究では, 食塩以外の栄養素についての調査 をしておらず，この点を検証することはできなかつ た. また，男性で抽出された質問項目の多くについ て，女性では有意として抽出されなかったが，この ことは女性のサンプルサイズが小さいことが一因と 思われた。

本研究では, 男性において“緊張したり, 追い詰

められると食べないといられない気持ちになる”と いう傾向が強いことが食塩摄取の増加に関連してい た. Gibson らは，心理的ストレスに直面したときに エネルギーが高い食物の摂取量が増えることを報告 しており，対象者の特性として，女性であることと 肥満者であることを挙げていた ${ }^{27)}$. 本研究では男性 において有意な関連を認めたが，これは人種差や文化的背景の違い, 糖尿病患者であること, 女性の対象患者が少ないことが影響したのかもしれない.

その他, 今回の研究で得られた結果のなかで注目 すべき点として，減塩に対する行動変容と食塩摂取量に差を認めなかったこと, 食品, 健康と食塩に関 する知識と食塩摂取量に関連がなかったこと, 学歴 と食塩摂取量に有意な関連を認めなかったこと，食塩摂取量の増加と歩行速度の低下が関連したこと， シフトワーカーとそうでない者, 喫煙者と非喫煙者 との間に食塩摂取量に差がなかったこと, などが挙 げられる。それぞれの妥当性や科学的根拠は必ずし も明らかでないが, それぞれ減塩に有効な方法を示唆している可能性がある。

本研究の限界として, サンプルサイズ，特に女性 の参加者が少なかったことによる検出力の限界が挙 げられ，結果の解釈や今回得られた結果の糖尿病患者への一般化には注意が必要である。また，現時点 では糖尿病患者用に開発された食塩摂取量の推測式 がないため，非糖尿病者を対象に上地らが開発した 式 ${ }^{25)}$ 用いて算出した. 糖尿病患者におけるこの式 の妥当性の評価が必要である。さらに本研究では,食塩以外の栄養素を調査しなかったためエネルギー 調整後の食塩摂取量の評価ができなかった。また，本研究では対象者を高血圧患者に限定したが，高血圧患者は非高血圧患者に比べて塩分摂取量が多く食習慣が偏位している可能性がある。今後, 非高血圧患者も含めて同様の解析を行う必要がある。一方，本研究の強みとして, 連続して 3 回分の随時尿から 食塩摂取量を推定したことから，対象者の食塩摂取量をより正確に推計し得た可能性がある。

## 結論

今回調査した高血圧合併 2 型糖尿病患者では, 減塩が不十分であった。男女とも，食塩に関係する食品や疾患に関する知識は食塩摄取量に関係しなかっ た．減塩対策として，男性では自己以外（家族）に よる食事支援とストレス下における過食の抑制，女性では早食いを避けることが挙げられた. 以上の結果は，今後より有効な減塩指導を模索する上での一助となると考えられた。

## 謝辞

本研究にあたり，貴重なご意見，ご助言をいただいた 東邦大学健康科学部コミュニティヘルス看護領域・上地 賢先生，調査にご協力いただいた患者の方々，さら には東京女子医科大学糖尿病センターの先生方に深謝 いたします。

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

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23）日本腎臟病学会：「エビデンスに基づくCKD 診療 ガイドライン 2018」, 東京医学社, 東京 (2018). https://cdn.jsn.or.jp/data/CKD2018.pdf ( Accessed September 26, 2019)

24) Uechi K, Asakura K, Ri Y et al: Advantage of multiple spot urine collections for estimating daily sodium excretion: comparison with two 24-h urine collections as reference. J Hypertens 34: 204-214, 2016

25) Takimoto H, Saito A, Htun NC et al: Food items contributing to high dietary salt intake among Japanese adults in the 2012 National Health and Nutrition Survey. Hypertens Res 41: 209-212, 2018

26) Otsuka R, Tamakoshi K, Yatsuya H et al: Eating fast leads to obesity: findings based on selfadministered questionnaires among middle-aged Japanese men and women. J Epidemiol 16: 117-124, 2006

27) Gibson EL: The psychobiology of comfort eating: implications for neuropharmacological interventions. Behav Pharmacol 23: 442-460, 2012


# 育児中の日本外科学会会員の仕事とプライベートのストレス：
働くドクターストレス調査結果から
 ^{1}$ 東京女子医科大学心臓血管外科
${ }^{2}$ 日本外科学会男女共同参画委員会
${ }^{3}$ リクルートワークス研究所

（受理 2020 年 1 月 14 日）

Stress at Work and in Private Life during Parenting: A Survey of Members of the Japan Surgical Society

Yasuko Tomizawa, ${ }_{1,2}$ Makiko Hagihara,, Sachiyo Nomura, ${ }^{2}$ Sadako Akashi-Tanaka, ${ }^{2}$ Ikuko Shibazaki, ${ }^{2}$ Tomoko Hanashi, ${ }^{2}$ Hideko Yamauchi, ${ }^{2}$ and Seigo Nakamura ${ }^{2}$

${ }^{1}$ Department of Cardiovascular Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Committee on Gender Equality, Japan Surgical Society, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Recruit Works Institute, Tokyo, Japan

A survey was performed among members of the Japan Surgical Society who were parenting surgeons, including working mothers (female surgeons) and working fathers (male surgeons), regarding daily hustle and big life event at work and in private life. A total of 3,068 members responded. Among them, 1,322 had child (ren) under age 18. After excluding responses with omissions or errors, a total of 1,078 (926 males, 152 females) were analyzed. Stress was scored on a scale of 1 to 100. The rate of stress experience was calculated and compared to those in a previous "Working mother's stress survey report." In males, the reasons for high stress level were finding temporary day care, cannot find someone to do his work, and no free time for himself. In females, the reasons for high stress level were bullying/harassment in the workplace, finding temporary day care, and complaint from patients and patients' families. Fathers and mothers working in surgery had different basic problems regarding parenting. However, results of stress level and stress experience rate suggest that the important stress was related to time. In conclusion, in order for parenting surgeons to maintain motivation at work, it is necessary to reform working style in surgery and resolve the causes that generate stress at work and in private life.

Key Words: childcare, stress at work, stress in private life, surgery
## 緒言

日本では近年，外科を選択する医師の減少が指摘
されている。また, 外科医の約半数が燃え尽き (Burnout)の基準にあてはまるといわれている1).女
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学心臓血管外科

E-mail: tomizawa.yasuko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.90.1_30

Copyright (C) 2020 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}
性医師は増加しており，少孔に伴い周囲の支援制度 や環境が変化する傾向にあり ${ }^{2}$, 仕事や家庭のストレ スを軽減するための工夫として，診療科の選択，妊娠・出産・育照を組み达んだキャリアデザイン，夫・家族のサポートの充実，第三者によるサポート の利用，勤務先・勤務形態の選択などが提案されて いる ${ }^{3}$. しかし, 出産・育坚に伴う離職はいまだに多 $い^{455}$.

外科医の仕事と生活のストレスは強く互いに影響 していると考えられるが, 仕事と生活の両方から子育て中の外科医のストレスを評価した研究はほとん どない。そこで本調査から，働きながら子育てをし ている外科医の仕事と生活のストレスを明らかに し, 得られた結果から, 外科医の働き方を改善し，活躍しやすい労働環境を作り, 仕事と生活における ストレスを減らすことを可能にする方策につなげる ことを目的とした。

## 対象と方法

調查対象は 18 歳未満の子供を持つ日本外科学会会員である。調査方法はインターネットによる調査 で, 日本外科学会の会員専用ページに会員は会員番号 (ID) とパスワード(PW)でログインして行った. なお，アンケートに回答した内容により個人が特定 されることは無く, 回答はすべて個人が特定できな いよう処理した上で使用する旨を説明画面に記載し た。そして，説明に承諾した人のみが回答に進むこ ととした。また，電子メール，ホームページで調査実施を告知し，調查期間は 2017 年 4 月 28 日 6 月 30 日とした。

調查項目は 2015 年の「働くマザーのストレス調査」）の設問を医師向けに言葉を微調整し, 5 項目 [「アカデミックハラスメント(アカハラ)],「留学」,「資格取得のプレッシャー」,「転勤」,「配偶者の転勤」を追加し,「働くドクターのストレス調査」とし た. 内容はデイリーハッスル (日々のいらだち事) 50 項目，ライフイベント（人生の大きな出来事） 43 項目である。なお「働くマザーのストレス調査」報告書1)のストレス値を参考に用いた。

ストレス値は，そのストレスを経験した人で集計 し，ストレス経験率はストレスを経験した人の割合 とした。ストレス値（社会的再適応尺度評価）はス トレスの強さを $0 １ 00 （ 100$ が最も高い）の数値で 自己評価した。デイリーハッスルの基準は「働くマ ザーのストレス調査」と同様に，日々の食事の支度 を 50 点としたときの数値, ライフイベントの基準は結婚の手続きや式を 50 点としたときの数値とし, 順位をつけた。

調査時, 日本外科学会会員数は 39,453 名で, 回答者数は 3,068 名であった. 回答者のうち, $\mathrm{Q} 1: 18$歳未満子供あり」に「はい」と答えたのは 1,322 名い た.末子が 18 歳以上であった 16 回答, 回答に欠損值が多いサンプルを集計対象外とした．集計対象者数は 1,078 名（男性 926 名，女性 152 名）である.

集計対象者の基本属性では，男性は 40 代が $44 \%$ で最も多く, 女性は 30 代が $54 \%$ であった. 子供の数 は男性の $45 \%$ は 2 人，女性の $48 \%$ は 1 人であった.

## 結 果

1. デイリーハッスル (日々のいらだち事) のスト

## レス値 (Figure 1a)

男性だけでなく女性も仕事に関するストレス項目 が上位にきた。女性では一番ストレス値が高かった のは「職場内でのいじめ・いやがらせ」であり，参考調査と同じであった.「子供の一時預け先探し」,

「自分の時間の不足」, 「子供と過ごす時間の不足」な どが参考調査より上位にきた。

## 2. デイリーハッスル (日々のいらだち事) のスト \\ レス経験率（Figure 1b）

男性だけでなく女性も仕事に関するストレス項目 が含まれており，女性は「急な休みがとりにくい」，

「子供の急な発熱等の仕事先への呼び出し」，男性は 「子供と過ごす時間の不足」, 「子供の進路」などが参考調査より上位にきた。男女ともにストレス経験率 1 位が「自分の時間の不足」であった。また，この調查用に追加した「資格取得のプレッシャー」の経験率は女性では 10 位，男性では 12 位で，ストレス値 も上位にきた。

## 3. ライフイベント (人生の大きな出来事) のスト レス値 (Figure 2a)

男女ともに, 本調查用に追加した「アカデミック ハラスメント (アカハラ)」が上位にきた。アカハラ 以外のハラスメントは, 女性では「パワーハラスメン ト (パワハラ)」,「マタニティーハラスメント（マ夕 ハラ) 」,「セクシュアルハラスメント（セクハラ）」は 11 位までに，また，男性でも「パワハラ」が上位にき た. 参考調查と比べて，女性は「子供や，自分, 配偶者の病気による入院や手術」,「子供の受験」も上位に きた。本調査では女性は「配偶者への不満」は少な かったが，参考調査では配偶者に関する不満が上位 にきていた.

・男性と女性は両方とも仕事に関するストレス項目が上位にランクイン
- 「子供の一時預け先探し」、自分の時間の不足」「子供と過ごす時間の不足」などが（参考調査より）上位にランクイン

「日々の食事の支度」に感 じるストレスを50とした場合、以下の事項に感じる ストレスについて

0〜100（100が最も 高い) の数値。以下の事項を想定したときのあなた にとってのストレス度合。 ※実際にそのストレスを経験したもののストレス値を 集計し、男女別にTOP15 をランキングした。

※参考は働くマザーのスト レス調査のランキング、順位差は「本調査一働くマ ザーのストレス調査」青は仕事、白はプライベー 卜. $\cdot$働々マザーのストレス調査加追加項目、 ১は文言を微調整項目

Figure 1a Ranking of stress value at work and in private life <Daily Hustle>.

Totals for those with stress experience only.

・（男性だけでなく女性も）仕事に関するストレス項目がランクイン

・女性は「急な休みがとりにくい」、「子供の急な発熱等の仕事先への呼び出し」、
- 男性は「子供と過ごす時間の不足」「子供の進路」などが（参考調査）より上位にランクイン

女性

男性 2 自分の時間の不足 3 自分の慢性的な睡眠不足 4 目標趛成のフレッジャー 6 日々の掃除や片付け 7 自分の仕事を代わりにできる人がいない 8 顧客からのクレーム 9 自分のダイエット

10 仕事の成果を正当に評価されない 12 配偶者の性格や態度 14 拘束时間が長い 15 上司との折り合い日頃、以下の事項で実際 にストレスを感じているか。 ※実際にストレスを感じてい る割合を男女別にTOP15 をランキングした。

※参考は働くマザーのストレ ス調査のランキング、順位差は「本調査一働くマザー のストレス調査」

青は仕事、白はプライベート、

$\cdot$働くマザーのストレス調査 から追加項目、〉は文言を 微調整項目

Figure 1b Ranking of stress experience rate at work and in private life <Daily Hustle>.

・男女ともに、この調査用に追加した「・アカ八ラ」が上位にランクイン
- 女性は (参考調査と比べて) 子供や、自分、配偶者の病気による入院や手術が上位にランクイン
- 女性は（参考調査に比ベて）「子供の受験」も上位にランクイン

男性

「結婚に伴う諸手続きや結婚式など」に感じるストレスを 50とした場合、以下の事項 に感じるストレスについて 0１00（100が最も高 い) の数値。以下の事項を 想定したときのあなたにとって のストレス度合。 ※実際にそのストレスを 1 年間で体験したもののストレス 値を集計し、男女別に TOP15をランキングした。 ※参考は働くマザーのストレ ス調査のランキング、順位差 は「本調査一働くマザーのス トレス調査」

青は仕事、白はプライベート、 $\cdot$働くマザーのストレス調査 から追加項目、囚は文言を 微調整項目

参考 : 働くマザーのストレス調査

Figure 2a Ranking of stress value of big life event at work and in private life $<$ Big Life Event>.

Totals for those with stress experience only.

・女性は（参考調査と比べて）「雇用形態の変更」「〉キャ敒形成の変更」が上位にランクイン

女性

男性

実際に以下の事項の体験を しているか。 ※実際にそのストレスを 1 年間に体験したもののストレス 値を集計し、男女別に

TOP15をランキングした。

※参考は働くマザーのストレ

ス調査のランキング、順位差

は「本調査一働くマザーのス

トレス調査」

青は仕事、白はプライベート、 $\cdot$働くマザーのストレス調査か ら追加項目、〉は文言を微調整項目

Figure 2b Ranking of stress experience rate of big life event at work and in private life <Big Life Event>.

## 4. ライフイベント (人生の大きな出来事) のスト

## レス経験率（Figure 2b)

参考調査と比べて女性は「雇用形態の変更」,「キャ リア形成の変更」が上位にきた。また，本調査用に 追加した「転勤」が男女ともに上位に，また，女性 では加えて「配偶者の転勤」も上位にきた。

## 5. 日々の生活 (デイリーハッスル) のストレス値 と経験率

女性（Figure 3a）では「自分の時間の不足」,「子供 と過ごす時間の不足」, 「子供の急な発熱等の仕事先 への呼び出し」,「急な休みがとりくにい」など，男性

（Figure 3b）では「自分の時間の不足」,「子供と過ご す時間の不足」,「勤務時間内に処理できない仕事」,

「拘束時間が長い」などが, 重要なストレスであった.

## 考案

日本の医療は「聖職者の自己犠牲の上に成り立っ ている」7)と言われてきたが, 医師の働き方では「自分 の時間」ゃ「子供との時間」を得るためにはまず長時間労働を改革しなくてはならない 8 . 欧州で医師の 労働時間短縮に最も効果があったのは労働時間の短縮を行わない雇用者に対し経済的ペナルティーを強 いた欧州労働時間指令 (European Working Time Directive：EWTD)であった9). 日本では, 労働時間 に関しては労働基準法, 労働安全衛生法が基本に なっており, これらを遵守することがまず求められ る。育览中の外科医の重要なストレスは外科医に特有ではない「時間」と関係していたが，医師の定数,

配置，シフト，働き方のルールを変えるなどの就労 のマネジメント方法を変えて, その結果, 上司・管理職の意識を変えざるを得ないようにすれば改革は 可能と考える。

本調査では時間に関するストレスが多く指摘され たが，大学病院は時間に関して働き方改革の困難な 場所の一つと考えている。初期臨床研修先に大学病院を選択したのは新制度施行前に比べ，施行後に減少し, 大学関連病院では増加していることが指摘さ れている ${ }^{10}$ 。大学病院における時間に関する解決策 として，(1)業務を時間内におさめる努力（全ての力 ンファレス・会議を勤務時間内に行う), (2)チーム医療制を微底する，(3)医師免許を必要としない業務を 医師以外の職種にタスク・シフトする，(4)教授・管理職はマネージメント講習を受講する，(5)患者とそ の家族の教育, などが提案でき, 大部分の提案は実行可能と考える。

日本外科学会会員における「仕事と生活の質調査」
で，男性/女性，子供あり/なしの 4 群で週労働時間 を比較したところ,「女性/子供あり群」は他の 3 群に 比べて週労働時間は短かった ${ }^{11)}$.ところが同じ調査 で，男性は子供の有無にかかわらず家事時間は短 かった。本調査では参考調査に比べ，男性外科医は 家事を分担する傾向にあった。また， $10 \%$ と少ない 経験率ではあったが子供のお弁当作りをしていた。男性外科医のストレス値の上位 6 位にお弁当作りが 入っていたが, 参考調査では男性の 27 位で, お弁当作りと患者・患者家族からのクレームが同じストレ ス值であったのは興味深い．時代に伴った変化であ る可能性もあるが，本アンケートに回答する意欲の ある男性外科医は子供のお弁当を作る男性外科医に 偏位している可能性もあると考えられる。

日本医師会が行った女性医師の勤務環境の調査 ${ }^{12)}$ での子育て中の勤務形態では, 子供が幼少なほど非常勤，時短勤務が多いわけではなかった。また，子育て状況，夫が同居か非同居かの検討では同居の夫 がいる方が，常勤の女性医師の割合が低かった。こ の結果から考えられるのは生活自立ができていな い，例えば結婚まで実家暮らしのため家事をする必要がない男性を配偶者にすると, 夫は固定的性別役割分担意識 ${ }^{13}$ が強いことが多く，夫の世話に手間が かかると解釈できる，子供ができると女性医師も例

続就労が困難になることが容易に想像される. 近年,夫と妻が家事・育照を単純に分担するだけでなく，夫婦共同で行う意識を持つ取り組みは広がってい る.

急な発熱などで，子供の一時預け先を探すのはス トレスが大きい，都内の保育園での実態調査では，園览一人あたりのクラス別年間病欠日数では, 0 歳児平均 19.3 日であり, 年齢が上がるにつれ平均日数 が減少し, 5 歳児では 5.4 日であった ${ }^{15)} .2013$ 年の医学部・医科大学附属病院の院内保育園は 63 施設, 院内病坚保育施設は 31 施設にあった. ところが，女性医師支援策とされている制度である時短勤務では,保育施設および病坚保育施設を使用できる保護者の 対象および雇用形態になっておらず利用できない場合があった ${ }^{16}$. 本調査では,「子供の一時預け先探し」 がデイリーハッスルのストレス值で参考調査に比べ て上位で，「自分の仕事を代わりにできる人がいな い」が男女ともに半数が経験していた. 日本では,働き方，慣習を変えることは難しいので，育児中の 働く親をどうやって無理なく支えるかという視点に
a

b

Figure 3 Daily hustle stress value and experience rate.

Female (a) and Male (b).

Circled items have both high stress value and experience rate.
立つ制度をつくらなければ現状は改善されないと考 える。

日本での病览保育にはサービス形態の違いにより 「施設型 $($ 病坚保育)」と「非施設・訪問型 (シッター 制度)」がある．ところが，スウェーデンでは，親が 仕事を休み自宅で看護する仕組みを整えていること から, 病览保育を設けていない ${ }^{17}$. スウェーデンでは 10 歳未満の児童を対象に, 急病などで病児保育が必要になったとき父か母が看護のために「一時ケア休暇」の取得が可能で, 4 日間以内は収入が補償され る. すなわち, 子どもの視点で「子どもが病気のと き，仕事を休むために両親はどうするか？」という 考え方で, 制度を構築している. 日本では医学部・医科大学附属病院の本院でさえ院内に病坚保育施設 が少なく, しかも使用できる保護者の対象と雇用形態が限られており ${ }^{16)}$, シッター制度の利用も急には 難しいため, 育児中の医師の働き方のマネジメント の改善が上司・管理者に求められる.

松崎は, 大学・研究所のメンタルヘルスの検討で,職業性のストレス緩和要因に, 達成感, 同僚・上司 の支援, 裁量度をあげている ${ }^{18}$. 参考調査の対象の女性ではデイリーハッスルのストレス経験率の順位付 けには仕事に関係する項目は含まれていなかった。 しかし, 本調查では女性医師には仕事関係のストレ スが 15 項目中 6 項目含まれていて, 男性だけでなく 女性も仕事のストレスの経験率が高いことが示され ており，メンタルヘルスケアの重要性が増している ことが示唆された.

ハラスメントは, 臨床, 教育, 研究, 就労, 就学 のあらゆる場面において，相手の意に反して行われ る不快な言葉や行為を指す. 日本では 1995 年ころか らアカデミックハラスメント（アカハラ）という言葉は使われている ${ }^{19}$. 加害者は「これまでやってきた から」と，ハラスメントであることを自覚しておら ず, 反省しないことが多い ${ }^{19)} .2014$ 年にアカハラに関 する裁判例を調べた報告では重複を除いた 30 件が 検索され, 全例が教育・研究機関において, 職務上 の上下関係があった200. 本調査では, 男女ともにライ フイベントのストレス值では, この調查用に追加し た「アカハラ」がハラスメントの中で，もっとも上位に順位付けされていたため改善が望まれる。

アカハラに関する裁判例における言動者の大半が 准教授以上で, 被言動者は大半が院生であった ${ }^{19}$. 研究教育機関での相談密口がないか, あっても適切に 機能しているとは限らないことが指摘されてお $り^{21)}$, 研究機関では研究者に対する教育が必要であ $\bigvee^{20)}$, 職務上の上位者は客観的にアカハラに何が該当するかを認識し, そのような言動を避けることが 肝要である．教授・管理職・上司にハラスメント研修を受講することを提案したい。

本調查用に,「転勤」と「資格取得のプレッシャー」 の項目を加えた。人事異動, 施設の統廃合, 他の理由によると思われる「転勤」を男女ともに経験し， そのストレス値は高く, 女性では「配偶者の転勤」の ストレスを自分の転勤と同程度に経験し，ストレス 値は「配偶者の転勤」の方が高かった。ところが，男性では「配偶者の転勤」は上位 15 位に含まれておら ず，件数が少ないのか， ストレスにならないのかは 不明であった。

一般に, 「業務に役立つとして取得が㢬められる資格」と「昇進の要件になっている資格」とでは, 本人が受ける心理的圧迫感に違いがある. 臨床で重要 な外科医の資格には，認定医と専門医があるが，「資格取得のプレッシャー」は, 男女ともにデイリーハッ スルのストレス経験率では上位 15 位までに入って おり，しかもストレス値は男女で同程度であった。

耳鼻科の専門医試験について, 6 年以上かかって受験する割合は男性に比べて女性の割合が多いと報告 されている22).その理由は女性では育児が多い. 男性 では大学院, 留学が多いが, 育照という理由は皆無 であり性別役割分担の改善が日本では望まれる。

## 結 語

子育て中の外科医の仕事とプライベートでストレ スを発生させている原因を明らかにした，今後，対応可能な事項を解決すると共に，外科医の働き方を 改革することが求められる.

## 謝 辞

日本外科学会女性外科医支援委員会の委員各先生方 には，当該アンケート調査の実施にあたりご賛同をいた だきました．また，調査にご協力頂きました日本外科学会の事務局方には心より感謝の意を表します. 本研究は 科学研究費助成事業 (学術研究助成基金助成金)(基盤研究 (C)) 課題番号 $16 \mathrm{~K} 08884$ による.

本論文の要旨の一部は第 118 回日本外科学会定期学術集会 (2018 年 4 月, 東京) にて 特別企画 (7) 女性外科医のキャリアパスのセッションで報告した. また,こ の論文の一部は特別企画記録 (Proceeding) として日本外科学会雑誌 [120 (1)：112-113, 2019]に揭載されてい る.
開示すべき利益相反状態はない

## 文 献

1）竹下惠美子：理想の男女共同参画を目指して 燃 え尽き (Burnout) 症候群と外科医. 日外会誌 118： 605-606, 2017

2) 村田亜紀子：国の施策からみる大学・大学附属病院，病院における女性医師支援の現状．治療 97 : 1697-1703, 2015

3）塩入明子, 赤穂理絵：女性医師のストレスとその対策. ペインクリニック $32: 208-215,2011$

4）冨澤康子, 宮崎 悟, 西田 博ほか：勤務医の現職 からの離職の傾向一就業構造基本調查から. 東女医大誌 $\mathbf{8 6}: 215-222,2016$

5) Yamazaki Y, Kozono Y, Mori R et al: Difficulties facing physician mothers in Japan. Tohoku J Exp Med 225: 203-209, 2011

6) リクルートワークス研究所：働くマザーのストレ ス調査報告書. 2015

7）小松秀樹：私の視点「医師不足 国民的会議で医療崩壊防げ」。朝日新聞朝刊（2005 年 7 月 12 日）

8) Hanazaki K, Tominaga R, Nio M et al: Report from the Committee for Improving the Work Environment of Japanese Surgeons: survey on effects of the fee revision for medical services provided by surgeons. Surg Today 43: 1209-1218, 2013

9）米本倉基：海外における女性医師の現状. 病院 $72: 435-440,2013$

10）北田 雅, 千葉 勉, 小川 修ほか：新医師臨床研修制度と医学部卒業生, 初期および後期臨床研修医 の進路の変遷 京都大学における例. 医教育 43 : 123-126, 2012

11）日本外科学会 男女共同参画委員会, 日本女性外科医会 : 全国外科医仕事と生活の質調査結果報告. 2017

12）日本医師会男女共同参画委員会，日本医師会女性医師支援センター：女性医師の勤務環境の現況に関
する調査報告書. https://www.med.or.jp/joseiishi/ wp-content/uploads/2018/10/h29wd_survey.pdf （参照 2020 年 2 月 1 日）

13）男女共同参画局：第 20 図 固定的性別役割分担意識（夫は外で働き，妻は家庭を守るべきである）。 http://www.gender.go.jp/about_danjo/ whitepaper/h15/summary/danjo/html/zuhyo/fig 01_00_04_02.html（参照 2019 年 12 月 11 日）

14）「ワンオぺ育児」日本経済新聞朝刊（2016 年 6 月 11 日）

15）野原理子, 冨澤康子, 斎藤加代子：保育園児の病欠頻度に関する研究. 東女医大誌 87 : 146-150, 2017

16）冨澤康子，野村幸世，池田 正ほか：全国医学部・医科大学附属病院の本院病院長に対する女性医師継続就労のためのアンケート調査一支援策を中心 に一。 日外会誌 $115 ： 287-289,2014$

17）高橋美恵子：スウェーデンにおける仕事と育児の 両立支援施策の現状 (スウェーデン：2018 年 12 月） フォーカス, 労働政策研究・研修機構. https:// www.jil.go.jp/foreign/labor_system/2018/12/ sweden.html（参照 2019 年 12 月 11 日）

18）松崎一葉, 笹原信一朗: 大学・研究所のメンタルへ ルス. 臨精医 $33: 869-875,2004$

19）御塞久美子：アカデミック・ハラスメントとは?大阪薬科大紀 11:5-15, 2017

20）桑原博道：アカデミックハラスメントの裁判事例 と対策 弁護士の立場から. 保健の科学 57 :308314, 2015

21）湯川やよい：研究教育機関におけるアカデミッ ク・ハラスメントを考える 学びやすく, 働きやす い教育現場をつくるために. 看教 59 : 193-197, 2018

22）奥野妙子：耳鼻咽喉科の女性医師の現状. 日外科系連会誌 $40 ： 196-199,2015$


# 令和元年度東京女子医科大学医学部 - 基礎系教室研究発表会

日 時：2019年 12 月 21 日（土） $9: 30 \sim 12: 30$
場 所：東京女子医科大学弥生記念講堂地下 $\mathrm{A}$ 会議室
主 催：基礎医学系運営会議
}

1、スフェロイドを利用した三次元細胞間接着の制御機構の評価

（生化学）田中正太郎

2. 増殖ストレス時における造血幹細胞制御機構解剖学 (顕微解剖学・形態形成学分野)) 望月牧子

3. 筋萎縮性側索硬化症におけるミクログリアのグルタミン酸放出増強機構

(病理学（病態神経科学分野)）柴田亮行

4. 線虫の変異体ストックを利用した，行動戦略の制御に関わる分子の探策と解析

(生理学 (分子細胞生理学分野)) 末廣勇司

5. 熱帯アフリカのマラリア撲滅を目指したコミュニティー主導型統合的戦略のための分野融合研究

（国際環境・熱帯医学）凪 幸世

6. 災害時用医薬品の備蓄体制に関する研究 (衛生学公衆衛生学 (環境・産業医学分野)) 中島範宏

7. $\mathrm{IgG}_{4}$ 関連疾患マウスモデルにおける細菌抗原の役割

(微生物学免疫学) 柳澤直子

8. 交通事故被害者の被害実態と日本における支援

(日本語学) 辻村貴子
## 1. スフェロイドを利用した三次元細胞間接着の制御機構の評価

(生化学) 田中正太郎・中村史雄

〔緒言〕三次元培養の一種である細胞集団塊 (スフェロ イド）を用いた強靭性（組織の変形しにくさ）研究は,現在は Elastography（弾性画像解析）という分野で展開 されている。これは顕微鏡観察下でスフェロイドを圧迫 し, その形状変化から物理的情報をくみ出そうというも のである. 本研究では現在の課題である「(1)一細胞レべ ルの観察が困難(2)スフェロイドの圧迫には特殊な技術が 必要」を解決し, 細胞間接着を定量的に評価するための 実験系を構築する.〔対象と方法〕カバーガラスの自重で 生きたスフェロイドを直接圧迫し，内部細胞の構造変化 を独自のライブイメージング技術（陰性造影法）で定量的に観察する。さらに遺伝子ノックダウンした細胞で調製されたスフェロイドで構造変化の違いを確認し，その 遺伝子の強勒性への貢献度を評価する。〔結果〕カバーガ ラスと様々な厚みのスペーサーを用い，スフェロイドを 任意の高さに圧迫する方法を開発した。また陰性造影法 にて圧迫前後の内部細胞の構造変化を観察した．細胞は 体積を保存したまま形状のみ大きく変化させていたが，一定の圧迫距離を超えるとそれまで保持されていた細胞体積・細胞表面積相関が一気に破綻した。これは強勒性破綻の閾値が存在することを示唆していた.〔結論〕強勒性解析に向けたスフェロイド観察技術を確立した。今後
は遺伝子ノックダウン細胞での実施を試みる。

## 2. 増殖ストレス時における造血幹細胞制御機構

(1解剖学 (顕微解剖学・形態形成学分野), ${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Papé Family Pediatric Research Institute, Pediatric Blood \& Cancer Biology Program, Stem Cell Center, Oregon Health \& Science University, Portland, OR., ${ }^{3}$ Comprehensive Bone Marrow Failure Center, Children's Hospital of Philadelphia; Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA)

望月牧子 ${ }^{1.2} \cdot$ Peter Kurre $^{3}$.

Markus Grompe $^{2} \cdot$ 石津綾子 $^{1}$

造血幹細胞（hematopoietic stem cell：HSC）は傍大動脈生殖隆中腎（AGM）領域で発生し, 胎児肝（fetal liver：FL）で急激に増殖するが，一方，成体になり骨髄 に移行した後は静止期（G0）に保たれており，HSC の細胞周期は個体の生涯にわたってダイナミックに遷移して いることが明らかになっている．HSC のエネルギー代謝 は, 従来, 成体 HSC は解糖系優位であることが言われて きたが, 近年盛んにHSCでのミトコンドリアの酸化スト レス代謝(OXPHOS)の研究が進められており,OXPHOS はHSCにとって自己複製, 多能性の両方に必須であるこ とが明らかになっている. ファンコニ貧血（Fanconi

anemia：FA）は遺伝性の小児疾患でこれまでに 25 遺伝子が原因遺伝子として同定されており, 主な FA 分子は 複合体を形成して架橋 DNA ダメージに対する修復に寄与する.

本発表では演者が留学先で明らかにした, FL HSCで の増殖ストレスと FA 分子ファンコニ貧血相補群 D2 蛋白との関連および, 本学においてこれから研究していこ うとしている増殖ストレスと OXPHOS との関連につい て論じたい.

## 3. 筋萎縮性側索硬化症におけるミクログリアのグル タミン酸放出増強機構

(病理学 (病態神経科学分野)) 柴田亮行

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態の全容は未だ解明 されていない. 今回我々は, 1990 年代から指摘されてい る組織内鉄過剩蓄積と脳脊䯇液中グルタミン酸 (Glu) 濃度上昇の関連性を明らかにするため, 剖検脊髄と培養細胞を用いて分子病理学的解析を行った. ALS 脊䯣中の可溶鉄（フェロジン法）とフェリチン $(\mathrm{Ft})$ およびグルタ ミナーゼ C (GLS-C)（ウェスタンブロット法）のレベル は対照脊髄と比較して有意に増加していたが，アコニ ターゼ1（ACO1）と TNF $\alpha$ 転換酵素（TACE）は 2 群間で有意差を示さなかった. 免疫組織化学的に, $\mathrm{Ft}$, ACO1, TACE, TNF $\alpha$ およびGLS-C はミクログリアに 局在し, フェロポリチン (FPN) とへプシジン (Hepc) はニューロンとグリアに局在していた. ALS 群では, $\mathrm{TNF} \boldsymbol{\alpha} / \mathrm{Hepc}$ 陽性細胞は増加し, FPN 陽性細胞は減少し ていた。ミクログリア細胞株（BV-2）にクエン酸アンモ ニウム鉄 (FAC) を添加すると培養上清中の Glu と $\mathrm{TNF} \alpha$ の濃度が上昇し, これらはそれぞれ $\mathrm{ACO1}$ と TACE の 阻害薬前処理により相殺された. BV-2 細胞に TNF $\alpha$ を 添加すると培養上清中の Glu 濃度が上昇し, これは GLS-C 阻害薬前処理により相殺された. BV-2 細胞に Hepc を添加すると細胞溶解液中の FPN のレべルは減少 Lた，以上から，ALS脊髄ミクログリアでは, 細胞内可溶鉄蓄積を背景に ACO1, TACE およびGLS-Cを介した Glu と $\mathrm{TNF} \alpha$ の放出立進が起こることが判明した. また, $\mathrm{TNF} \alpha$ 放出 $\rightarrow \mathrm{Hepc}$ 放出 $\rightarrow \mathrm{FPN}$ 内在化崩壊 $\rightarrow$ 鉄蓄積とい うポジティブフィードバック機構の存在が示唆された.

## 4. 線虫の変異体ストックを利用した, 行動戦略の制御に関わる分子の探索と解析

('生理学 (分子細胞生理学分野), ${ }^{2}$ 統合医科学研究所） 末廣勇司 ${ }^{1} \cdot$ 三谷昌平 ${ }^{1.2}$

線虫という体長 $1 \mathrm{~mm}$ の生物は,一見すると人間と全 く異なる生物だか，分子・細胞レベルでの機能には人間 と多くの共通点がある. そのため, 線虫は医学・生物学 の基礎研究モデル生物として, 今日まで幅広く研究され
てきた。こうした研究の過程で重宝されるのが，特定の 遺伝子機能を欠損した変異体である. 私たちは, DNA ダ メージ修復機構に異常を示す線虫に, さらに化学物質に よる変異導入を行い，高頻度で遺伝子機能阻害を起こす 変異導入法を見出した。同時に，次世代シーケンサーを 利用して，この変異を検出し，効率良く変態系統を作出 する手法を生み出した。

加えて，私たちは作出してきた変異体系統を利用した 神経機能解析も行っている. 精神疾患や薬物中毒などで は, 情報の統合と行動判断に異常を示す症状がみられる. こうした行動の選択性を決めるメカニズムを探るため，上記の作成した変異体プールのうち, 神経系での機能が 予想される遺伝子の変異体 1500 系統を利用して, 行動の 選択性に異常を示す遺伝子を探索した。結果，代謝型グ ルタミン酸受容体 (mgl-1) が行動選択性に関わることを

容体が働く神経は, 2 種の嗅覚情報を $\mathrm{Ca}$ 濃度レベルで統合すること, $\mathrm{mgl}-1$ がその統合に関わることを見出した.

5. 熱帯アフリカのマラリア撲滅を目指したコミュニ ティー主導型統合的戦略のための分野融合研究

(国際環境・熱带医学) 凪 幸世・杉下智彦

マラリア根絶は 21 世紀人類の課題である. 熱帯アフリ カでは, 近年のマラリア対策法スケールアップにもかか わらず多くの地域で伝播が続き，依然 5 歳以下の小児を 中心に年間 40 万人以上がマラリアにより命を落とす. そ の背景には, 不顕性感染源としての無症候性感染者, 媒介蚊が獲得する殺虫剤・行動耐性, 予防や治療における 不適切な人間行動などの課題がある. 本研究では, 高度 マラリア流行が続く西ケニア・ヴイクトリア湖周辺地域 をモデルとして，従来の発熱者のみをターゲットとした 診断・治療に代わり無症候性感染者への介入を含めた 「普遍的診断治療アプローチ」を提唱する。また新規殺虫剤を使用した天井式蚊帳の導入により, 従来の長期残効型防虫処理蚊帳の限界を超えたマラリア媒介蚊への防御対策を確立する。さらにこれらのイノベーションが最大限に効果を発揮するためには，住民の病気に対する正し い理解と適切な予防行動を自ら選択することが重要であ る. 本研究では行動経済学の知見である「ナッジ効果」 を応用し, 住民の行動を自発的に望ましい方向へ誘導す る社会実装を試みる。これら医学, 行動経済学の両アプ ローチによる分野融合実証研究を通じて, 対象地の 5 歳以下小览のマラリア死亡ゼロを目指す。これは国連が持続可能な開発目標（SDGs）で揭げる 2030 年までに地球規模のマラリア流行終焉へ向けた道標であり，ユニバー サル・ヘルス・カバレッジの実現に向けた実施可能な戦略である。

## 6. 災害時用医薬品の備蓄体制に関する研究

(衛生学公衆衛生学 (環境・産業医学分野))中島範宏

〔緒言〕災害時の医療活動を円滑に行うためには被災地 の備蓄医薬品の使用が有効だが，災害用の医薬品備蓄は 医療機関への負担が大きいという報告がある。地域社会全体での備蓄体制を検討するために，現状と課題につい て把握する必要がある。〔対象と方法〕Web アンケート を行った. 対象は医師, 薬剤師, 介護職, 向精神薬服用 の市民，慢性疾患薬（2 型糖尿病，高血圧，気管支喘息， アトピー性皮膚炎）の服用市民である，回答者属性，備蓄・残薬状況，自然災害発生時の 2 次災害リスク（火災 の延焼，津波等）について質問を行った。〔結果〕医師と 薬剤師ともに職場で備蓄すべき医薬品として多いのは,外傷処置用医薬品, 慢性疾患系医薬品, 向精神薬, 感染症系医薬品であった $(\mathrm{p}<0.05)$. 市民の半数以上に残薬が生じており，約 3 割が災害のために備蓄を行ってい た. 介護職は慢性疾患系医薬品, 向精神薬を備蓄すべき という回答が多かった $(\mathrm{p}<0.05)$ ．また，2次災害リス クがある市民は有意に備蓄を行っていた（向精神薬 $\mathrm{p}<0.001$ ，慢性疾患薬 $\mathrm{p}<0.01$ ).〔考察〕市民による 備蓄や残薬の存在が明らかとなり, 薬局の関与が重要と 考えられた．特に高齢者・要介護者への服薬指導は災害時にも有効である。医薬分業により医療機関は医薬品在庫が少ないため，災害時の医薬品供給における薬局への 期待は大きい。〔結論〕今後は，地域共生社会の一員とし ての薬局が果たす役割と使命について地域経済循環分析 を通じた検討を試みる。

## 7. $\operatorname{lgG_{4}$ 関連疾患マウスモデルにおける細菌抗原の役割}

(1微生物学免疫学, ${ }^{2}$ 膠原病リ ウマチ内科学, ${ }^{4}$ 消化器内科学, ${ }^{3}$ 早稲田大学先進理工学部生命医科学科） 柳澤直子 ${ }^{1} \cdot$ 桶角口智昭 $^{2} \cdot$ 上芝秀博 ${ }^{1} \cdot$

$\mathrm{IgG}_{4}$ 関連疾患は高 $\mathrm{IgG}_{4}$ 血症と $\mathrm{IgG}_{4}$ 陽性形質細胞の組織浸潤を特徵とする慢性疾患である。標的臓器は多岐に わたり，自己免疫性膵炎，ミクリッツ病，硬化性胆管炎，後腹膜線維症, 間質性肺炎の一部なども $\mathrm{IgG}_{4}$ が関連した 共通の全身性病態ととらえられている. $\mathrm{IgG}_{4}$ 関連疾患の 発生機序として, 微生物の関与を示唆する知見が近年積 み重ねられつつある。病原体パターン分子の接種による 自己免疫マウス実験の先行研究などから, 自然免疫応答 が自己免疫を促進することが示唆されているが，詳細は 不明である。臨床検体を用いた我々の既往研究では，高 $\mathrm{IgG}_{4}$ 血症を伴う自己免疫性膵炎患者は非病原性大腸菌に対する抗体産生を来たすことが見出された. マウス接種実験として C57BL/6マウスへ非病原性大腸菌を 8 週間腹腔内接種したところ, 膵炎と高 $\gamma$ グロブリン血症が認め

たところ，ドナー $\mathrm{T}$ 細胞の浸潤による膵炎像が認められ た. ヒト $\mathrm{IgG}_{4}$ に相当する IgG1 の沈着を伴うリンパ球浸潤と線維化が非病原性大腸菌接種により生じた。膵炎モ デルにおける大腸菌抗原は MALDI TOF/MSにより鞭毛蛋白と外膜蛋白が検出された．鞭毛蛋白接種により膵炎と喠液腺炎, 外膜蛋白接種により涙腺炎と喠液腺炎が 生じ，抗核抗体および抗 SSA 抗体の産生を認めた。以上 の結果より, $\mathrm{IgG}_{4}$ 関連疾患マウスモデルにおいて細菌表層抗原が複数臓器に形成される外分泌腺炎の病態に関連 する可能性が示唆された。

## 8. 交通事故被害者の被害実態と日本における支援

(日本語学) 辻村貴子

交通事故は事故に遭遇した本人だけでなく本人が死亡 した場合には遺族が事故による死別から精神的健康に問題を生じる可能性がある．被害からの快復に向けた支援 のあり方が模索され続けている。

交通事故被害者本人を対象に事故後のPTSD 発症を測定する前向き研究では, 国内で事故後約 1 か月の時点で $8 \%$, 事故後 6 か月の時点で $9 \%$ の PTSD 発症者がいた.交通事故に遭遇した被害者本人ではなくても，事故で家族を亡くした遺族の場合，全般的に精神健康状態が不良 であり，事故による死別後，PTSD だけでなく複雑性悲嘆の症状が見受けられることも被害の特徴である。過去 の研究では対象，症状の測定に用いた尺度の違いなどか ら幅があるものの 17\%〜75\%の遺族が PTSD の症状を， 6\% 61\%の遺族が複雑性悲嘆の症状を呈しており, いず れも一般人口中の有病率（PTSD： $0.7 \%$, 複雑性悲嘆 : $2.4 \% ）$ と比較して，交通事故被害者遺族の有病率は明ら かに高い

現在，交通事故被害者らに対して，省庁主導トップダ ウン型の支援のほか，被害者支援センター，自助グルー プ等による支援活動が行われている。事故後早期からの 援助開始が可能となり，リーフレット類を用いた積極的 なツール活用等，行われている支援に対しては一定の評価ができる。

様々な支援がなされつつある中で，被害者自身による 支援の実効性評価が求められており，特に急性期での支援が，被害者の精神健康面で長期予後の改善につながっ ているか否かの研究が求められる.


# 炎症性疾患
## （2）自己免疫疾患における炎症

## 一全身性エリテマトーデスの免疫学的病態を例にとって一

東京女子医科大学医学部膠原病リウマチ内科学講座

驾又券又 康弘

（受理 2020 年 1 月 22 日）

## Inflammatory Disease

(2) Inflammation in Systemic Autoimmune Diseases: Immunopathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus

## Yasuhiro Katsumata

Department of Rheumatology, School of Medicine, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

The pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) can be divided into discrete stages. Both environmental and genetic factors contribute to the development of the disease. Triggers such as hormones, microbes, diet, and drugs can elicit autoimmunity. These elements and epigenetic changes drive a sustained loss of tolerance and the spread of autoimmunity. Subsequently, immune-complex deposition and autoantibody-mediated tissue damage can cause chronic inflammation and irreversible damage in end organs. Active SLE is characterized by a remarkably homogeneous gene expression pattern with overexpression of interferon (IFN)-induced genes, which is the so-called IFN signature. The type I IFN system has been suggested as a driving force behind the disease, that is, nucleic acids derived from apoptotic cells and neutrophil extracellular traps provide the critical ligands to drive expression of type I IFNs from plasmacytoid dendritic cells via toll-like receptors. Type I IFNs increase the production of B cell-activating factor (BAFF) by macrophages and dendritic cells. BAFF is a cell survival and maturation factor for B cells. Type I IFNs also decrease regulatory $\mathrm{T}$ cell function. Both $\mathrm{T}$ cells and $\mathrm{B}$ cells participate in autoreactivity, with B cells ultimately producing autoantibodies. Interleukin 17 production by $\mathrm{T}$ cell also contributes to organ infiltration by neutrophils.

Key Words: systemic autoimmune disease, systemic lupus erythematosus, interferon signature

## はじめに

シリーズ「炎症性疾患」において,「自己免疫疾患」

の題での総説を担当することになったが，自己免疫疾患といってもすべてを網羅するとかえって焦点も
はっきりしなくなるので，本稿では，1948 年の血中 LE 細胞 ${ }^{1)}, 1957$ 年の抗核抗体 (antinuclear antibody：ANA $)^{2)}$ の発見以来,「全身性自己免疫疾患の プロトタイプ (原型)」と呼ばれる，全身性エリテマ

トーデス (systemic lupus erythematosus：SLE)の 免疫学的病態に焦点をあてて概説する. SLE の病態 は幾つかのステージに分かれていると考えられる”。遺伝的リスクがある集団に，ホルモン, 微生物, 食事，薬剤などの環境因子が加わって，エピジェネ ティックな変化も生じ，免疫宽容が破綻し，自己抗体がつくられ, 種々の免疫異常が引き起こされ, そ の結果として生じる, 免疫複合体の沈着や自己抗体介在性の組織障害が，全身のさまざまな症状や，慢性炎症による不可逆的な臟器障害を引き起こすと考 えられている。

## 1. アポトーシス細胞除去の異常

活動期のSLEリンパ球は分離直後, および培養後 に，アポトーシスの立進が認められている). アポ トーシスの立進はヌクレオソームを放出し，主な自己抗原である DNA やヒストンを供給することで病因的意義がある。アポトーシスに陥った細胞表面の 小胞には, RNA, リボソーム, Ro/SS-A, La/SS-B, snRNP が含まれている). したがって，アポトーシス 細胞由来の自己抗原が生物学的に修飾されて, 素因 を持ったヒトには抗原となりうる。例えば，紫外線 に曝された皮膚ケラチノサイトはアポトーシスに陥 り，核物質が放出されるが，SLEにおいてはその除去が障害されており，それが免疫系をさらに活性化 する。また, SLE 由来培養ケラチノサイトにおいて は, 紫外線照射による $\mathrm{Sm}, \mathrm{RNP}, \mathrm{Ro} / \mathrm{SS}-\mathrm{A}, \mathrm{La} / \mathrm{SS}$ B といった自己抗原の表出が健常人由来細胞よりも 高いという報告がある ${ }^{6}$.また, DNase I と同種の DNA 分解酵素である DNASE1L3 はアポトーシス 細胞から分泌されるマイクロパーティクル中のゲノ ムDNAを消化し，マイクロパーティクル表面のク ロマチンへの自己抗体結合を阻害するが，この DNASE1L3 が遺伝的に欠損したマウスやヒトは血漿中の DNA 值が高く, 細胞外マイクロパーティク ル関連クロマチンが潜在的自己抗原であることが示唆されている》。

## 2. 自然免疫の異常 (Figure 1)

感染や自己抗原などを含む外的・内的危険信号 が, 外的環境と接する臟器 (肺・腸管・皮虐・末梢 リンパ節）に存在する樹状細胞を主に介して自然免疫を活性化する．多くの細菌やウイルスによって共有される病原体関連分子パターンは, 樹状細胞の toll-like receptor（TLR）によって認識される. SLE にとって極めて重要なことに，樹状細胞や B 細胞の TLR9 は CpG DNA 配列に結合することができ $る^{899}$.この配列は細菌 DNA では一般的で，ほ乳類 DNA ではまれだが，SLE 患者においては増加して いる。したがって, SLEの樹状細胞は, 組織や循環中の $\mathrm{CpG}$ 核酸によって活性化されうる。 さらに， DNA-抗 dsDNA 抗体免疫複合体も TLR9 に結合 し, 抗 dsDNA 抗体は樹状細胞上の FcR $\gamma$ RIIA 受容体に結合し，自然免疫をさらに活性化する。また， SLE に特徴的な RNA-蛋白複合体も TLR7 に結合 しうる ${ }^{10}$. TLRを介して plasmacytoid dendritic cell (pDC) が刺激されると, interfeon(IFN) - $\alpha$ や $\beta$ など のI 型 IFN が産生され, あるいは他の経路で産生さ れた IFN などが樹状細胞やマクロファージなどを 刺激する. 活性化した樹状細胞やマクロファージは,主要組織適合遺伝子複合体 (major histocompatibility complex：MHC）に抗原ペプチドを呈示し， T 細胞を活性化する。加えて, 活性化マクロファージ はさまざまなサイトカインを分泌し, $\mathrm{T}$ 細胞や $\mathrm{B}$細胞の成熟や活性化を促し, 免疫グロブリンの産生 とクラススイッチを増加させる。このような一連の 過程は健常人でも起こりうることではあるが，SLE 患者において異なるのは, $\mathrm{CpG}$ 配列を持った低メチ ル化 DNA や $^{11}$, DNA-抗 dsDNA 抗体免疫複合体や (成熟 $\mathrm{B}$ 細胞の機能が通常通りであれば抑制されて いるはずの) EB ウイルス感染・再活性化 ${ }^{12}$ の量が多 いことである. また, 前述の TLR P F $\gamma$ R の遺伝子変異も関与すると考えられる。このようにして活性化された $\mathrm{T}$ 細胞や $\mathrm{B}$ 細胞が, 獲得免疫の異常を引き 起こす.

## 3. 獲得免疫の異常 (Figure 1)

外来抗原または自己抗原は活性化した樹状細胞や マクロファージなどの抗原提示細胞に遭遇し, 抗原提示細胞によって細胞内に取り込まれ，ペプチドに 処理され， $\mathrm{MHC} /$ ペプチド複合体を介して $\mathrm{T}$ 細胞に 第一の刺激を与え, CD86を介して第二の刺激が与 えられる。 CD4 陽性ヘルパーT 細胞は, 活性化され て IFN- $\gamma$, interleukin (IL)-6, IL-10 などのサイトカイ ンを分泌して, B 細胞が抗体を分泌するのを助ける. また，単球によって分泌された IL-10 やBAFF（B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family）などのサイトカインが B 細胞の成熟と免疫グロブリンの分泌を促進し, IFN- $\gamma$ な゙の サイトカインは， T 細胞の成熟・活性化を促進する。 SLE においては, 産生された多彩な自己抗体の一部 が, それ自体が標的臟器に結合し，あるいは，抗原 と結合して免疫複合体を形成し, 抗体依存性細胞傷

Figure 1 Immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE).

In patients with SLE, nucleic acids derived from apoptotic cells and neutrophil extracellular traps (NETs) provide the critical ligands to drive the expression of type I interferons (IFNs) from plasmacytoid dendritic cells (pDCs) via toll-like receptors. The produced type I IFN stimulates both innate and adaptive immune systems, contributing to loss of tolerance and a sustained autoimmune disease process. Type I IFNs promote the differentiation of monocytes into conventional dendritic cells (cDCs) and the expression of MHC class II molecules and the costimulatory molecules CD80 and CD86 by these dendritic cells (DCs). Naïve $\mathrm{T}$ cells interact with cDCs and differentiate into $\mathrm{T}$ follicular helper (Tfh) cells. Tfh cells promote $\mathrm{B}$ cell maturation in germinal centers through the production of interleukin 21 (IL-21). Type I IFNs also increase the production of B cell-activating factor (BAFF) by macrophages and DCs. BAFF is a cell survival and maturation factor for B cells. Plasma cells ultimately produce autoantibodies. Immune-complex deposition and autoantibody-mediated tissue damage drive chronic inflammation and irreversible damage in end organs.

害や補体活性化を通じて組織を傷害することが，そ の病態の主体とされる。

活動期 SLE においては, ナイーブ B 細胞の減少 と形質細胞の増加が認められる ${ }^{13}$. SLEにおいては,健常人と異なり，自己抗体が生来のレパトワから除 かれずに産生され続ける ${ }^{14}$. 抑制性受容体である FcR $\gamma$ RIIA 受容体は，SLEメモリーB 細胞において は発現低下しており，そのため B 細胞受容体からの シグナルが持続することがその一因とされる年。一方, SLE 患者では, B 細胞の分化・生存, 増殖, 免疫グロブリン産生に重要な役割を果たす BAFF の 血清濃度や mRNA の増加が認められ, 抗 dsDNA 抗体価と相関する ${ }^{16}$. また, SLE 患者において BAFF と結合していないBAFF 受容体は減少しており, 両者の結合が持続的に生じていると推測される ${ }^{17}$. さ らに, 高活動性 SLE 患者において, 増加した形質細胞からも BAFF が分泌され, オートクラインの形で 自己をさらに刺激し，活性化していることも報告さ れている ${ }^{18}$.また, SLE末梢血において, T 細胞では IFN- $\gamma$ 産生能が六進しており, 単球では IFN- $\gamma$ に対 する BAFF 産生が元進している ${ }^{19}$.また, SLE末梢血においては，標的組織への遊走に一致してケモカ イン受容体を発現する $\mathrm{CD} 11 \mathrm{c}^{\mathrm{hi}} \mathrm{T}$-bet ${ }^{+} \mathrm{B}$ 細胞 ${ }^{20}$ や, 異 なる 2 つの抗原に反応する $\mathrm{B}$ 細胞受容体を持つ $\mathrm{B}$細胞 $\left(\mathrm{B}_{2 \mathrm{R}} \text { 細胞 }\right)^{21}$ のような特殊な $\mathrm{B}$ 細胞の頻度が高 く,これらも SLE の病態に寄与していると考えられ ている.

$\mathrm{T}$ 細胞は, $\mathrm{MHC}$ との関連や養子細胞移植実験の 結果から, SLEの病態の中心と考えられている. SLE の T 細胞では, 刺激に対する閥値の低さや, 異常に元進した細胞内の $\mathrm{Ca}^{2+}$ イオンの変動が認めら れる. この原因として, $\mathrm{T}$ 細胞受容体/ $\mathrm{CD} 3$ 複合体の

Table 1 Autoantibodies in systemic lupus erythematosus.

*SLE disease specific antibody.

$\mathrm{CD} 3 \zeta$ 鎖が欠如し ${ }^{22}, \mathrm{FcR} \gamma$ 鎖で代替されているこ と $^{23}$, それが通常の $\mathrm{T}$ 細胞では見られない過剩に発現した spleen tyrosine kinase と関係しながら刺激 を伝達するのに関与していることが示された23).ま た, SLEの T 細胞では, 接着分子 CD44 などの発現 が増強しており，そのため組織への遊走が克進して いると考えられる24).また, 濾胞性へルパーT（T follicular helper：Tfh）細胞はリンパ滤胞における 胚中心の形成, $\mathrm{B}$ 細胞の親和性成熟など液性免疫に 特化した機能を持つへルパー $\mathrm{T}$ 細胞であるが, 末梢血中にもそれと類似した, CXCR5 $5^{\text {hi }}$ ICOS $^{\text {hi }} P D-1^{\text {hi }}$ とし て同定される循環 Tfh 細胞が存在し, 細胞内の IL-21 が発現増加しており，SLE 患者末梢血中にお いては, 対照と比較してこの循環 Tfh 細胞が増加し ている25.また, 可溶性 OX40L はナイーブ/メモリー ヘルパー T 細胞に, IL-21 などの Tfh 細胞関連遺伝子を誘導すること, OX40 発現抗原提示細胞の頻度 はSLE 患者血液中で増加し, かつ, 疾患活動性や Tfh 細胞の頻度と相関していること, また, 抗原提示細胞上の OX40 発現は, RNA 含有免疫複合体に よってTLR7を介して誘導されていることが報告 された26). 併せて考えると, 樹状細胞やマクロファー ジが，免疫複合体中の RNA によって刺激され，OX
40 などを介してナイーブ T 細胞を Tfh 細胞に分化 させ，2 次リンパ組織の胚中心において Tfh 細胞が IL-21 や各受容体を介して B 細胞と相互作用して, B 細胞がメモリーB 細胞や形質細胞に分化すると考 えられた。一方, 免疫寞容を維持するのに重要な制御性 T 細胞(regulatory T Cell：Treg)については,「活動期 SLEにおいてはTregが減少しており, SLE の活動性と逆相関している」という報告が多い が, 健常人と変わらない, あるいは逆に増えている という報告もある ${ }^{27)}$.また, ステロイド・血漿交換療法・リツキシマブなどの治療による症状改善に伴っ てTregが増加したという報告や27), SLE 患者を対象とした低用量 IL-2の臨床試験において, 臨床的有効性に一致してTregが増加したという報告があ る $^{28299}$.

## 4. 自己抗体 ${ ^{30)}$}

SLE において自己抗体は細胞表面のみならず，細胞核および細胞質に認められる多数の自己抗原に対 して産生される（Table 1). さらに血清中の IgG や凝固因子などの可溶性分子に対する抗体も存在す る. 特に細胞核成分に対する抗体, ANA は特徴的 で, 患者の $95 \%$ 超に認められ, DNA, RNA, 核蛋白 および蛋白一核酸複合体など, 細胞代謝に重要な抗原

と反応する. SLE に特異的なのは二本鎖 DNA に対 する抗体 (抗 dsDNA 抗体) ${ }^{31}$ と RNA-蛋白複合体に 対する抗体(抗 $\mathrm{Sm}$ 抗体)で, 疾患標識抗体となり, SLE 分類基準にも含まれている ${ }^{32233)}$. ほとんどの自己抗体は $\mathrm{T}$ 細胞依存性で, 抗原により誘導されたも のである。したがって自己抗体産生は免疫宽容の破綻に伴う自己反応性 $\mathrm{T}$ 細胞の活性化と, 活性化され た B 細胞による過剰な抗体産生との両者によると 考えられている. 自己反応性リンパ球の活性化には, $\mathrm{Tfh}$ 細胞の解説で述べたように, 細胞表面機能分子 およびサイトカインによる細胞間相互作用が関与し ている。また，SLE モデルマウス（Lyn-/-マウス）に おいて好塩基球による自己抗体誘導，ループス腎炎 の病態形成への関与が示唆されている ${ }^{34}$.

## 5. 自己抗体および補体と免疫複合体による組織

## 障害

SLE における組織障害には，好中球や炎症性サイ トカインによる障害，細胞傷害性 T 細胞による IV 型アレルギー，あるいは細胞表面の自己抗原に対す る自己抗体の結合と補体活性化によって起こる II 型アレルギーなどもあるが, 病態形成に最も重要な のは自己抗原・自己抗体・補体などが互いに結合し た免疫複合体が組織に沈着し, 補体活性化や血小板凝集により傷害する III 型アレルギーである ${ }^{35}$. これ は患者血清中に免疫複合体の増加や補体の減少, 病変部に免疫グロブリンと補体の沈着が認められ, 自己抗体活性が証明されることから確かめられる。免疫複合体の生物活性は，抗原の分子量, 荷電状態,抗体価, 抗体のクラス, サブクラス, 親和性, 補体結合能, 抗原抗体比に依存する。また，一般的に，免疫複合体は, 血管の乱流の部位, あるいは腎糸球体などの高圧の部位に沈着する傾向がある。モノク ローナル抗 dsDNA 抗体はリン脂質（カルジオリピ ンなど), プロテオグリカン, IgG, 核蛋白, 細胞骨格成分, 細菌またはリンパ球などの細胞膜, 神経細胞とも交差反応し免疫複合体を形成することができ る. 抗 dsDNA 抗体の病因的役割は, 疾患活動性と関連することと ${ }^{36)}$ 40), 活動性腎炎患者の糸球体溶出液中に濃縮された抗 dsDNA 抗体が単離されたこと， および正常動物に抗 dsDNA 抗体を投与し腎炎が惹起されたことから示唆されている ${ }^{41)}$. 抗dsDNA 抗体以外で臨床像に影響を及ぼす自己抗体として，新生児ループスス $\left.{ }^{42 \sim} \sim 44\right)$ ，および亜急性皮䖉エリテマトー デス ${ }^{45}$ における抗 Ro/SS-A 抗体, 血栓症・血小板減少症打よび習慣性流産に打ける抗リン脂質抗体 ${ }^{46)} \sim 88$ ，および各血球成分に対する抗体があげられ

認められる抗体であり，従来特にループス腎炎との 関連が深いとされ社)，ループス腎炎の病態との直接的関連を示唆する基礎的報告もある ${ }^{55}$. しかし, その 後の筆者らの検討では, 抗 C1q 抗体は SLE の全般的活動性と関連するが，腎炎と特異的に関連するわ けではないことが示されだ6․

ANA が，細胞内に位置する抗原に作用しうるの か明らかではなかったが，既述したもの以外にも次 のような機序が考えられていた。紫外線照射により 抗原が膜に移行することから ${ }^{57}$, 細胞膜で抗体が作用できる.また ANA が細胞内に侵入し, 核抗原と結合して細胞機能を混乱させることを示唆する報告も ある ${ }^{58}$.

## 6. IFN signature

上述のように，これまでSLE の免疫学的病態とし ては，さまざまなものが報告されていたが，その相互の関係や全体像は必ずしも明らかではなかった。

しかし 2003 年頃からの IFN- $\alpha$ に関する一連の研究 により, それらが互いに関連づけられ, 1 枚の絵の中 で理解できるようになってきた。すなわち, SLE 病態の最近の仮説では, 前述のアポトーシスや後述 の neutrophils extracellular traps（NETs）由来の DNA やRNA がTLRを介して pDCを刺激してI 型 IFN (IFN- $\alpha, \beta, \omega, \kappa, \varepsilon, \tau)$ が産生され，ある いは他の経路で産生された IFN が樹状細胞やマク ロファージを刺激し，BAFF の産生を介して B 細胞 が活性化されたり, Treg の機能が低下させられた り, 炎症細胞が局所に遊走するなどして, 腎や皮䖉 などの組織障害を招くと推測されている. 実際, SLE 患者の末梢血単核球や各標的組織において, I 型 IFN 誘導遺伝子群の過剩発現が観察され, この現象 は IFN signature と呼ばれている ${ }^{59}$. さらに， ステロ イドパルス療法を受けたSLE 患者において, 治療前後で評価したところ, 複数の IFN 誘導遺伝子の発現低下が確認された. さらに, SLE 患者において, IFN$\alpha$ 中和抗体の投与によって IFN signature が減少し たことが報告された ${ }^{60}$. 但し，これらの「IFN signature」に含まれる IFN 誘導遺伝子の種類や数は，報告者間で必ずしも一致しておらず，またその測定法 についてもさまざまな方法がある。また，SLE 患者血清中のアポトーシス由来膜小胞に含まれる核酸に I 型 IFN 誘導活性があり, cyclic guanosine monophosphate(GMP)-AMP synthase (cGAS) や stimu-
lator of interferon genes (STING) のノックアウトに より単球系レポーター細胞株のI 型 IFN 誘導活性 が低下することが報告され，TLR 以外の経路がある ことも示唆されている ${ }^{61}$.

## 7. NETosis

SLE 患者の末梢血単核球の中には，浮遊密度の低 い好中球のサブセット (low-density granulocytes : LDGs）が含まれており，この細胞は細菌の貣食能が 低い一方で, LL-37 やIL-17 などの炎症性蛋白, dsDNA などの自己抗原を分泌する, NETs の合成能 が高いこと，このような NETosisを通じて，内皮細胞の傷害や $\mathrm{pDC}$ による IFN- $\alpha$ 産生の刺激をする能

は，好中球に NETs 分泌を前準備させるので，正の フィードバック回路があることが示唆されている。

## おわりに

SLE の免疫学的病態に焦点をあてて概説した. 自己免疫疾患における炎症の理解の一助になれば幸甚 である.

## 開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
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# ダウン症候群における気道病変の合併についての検討

'東京女子医科大学医学部 5 年
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター周産期新生坚診療部

（受理 2020 年 5 月 14 日）
## Airway Lesions in Down Syndrome

\author{
Natsuki Koriyama, ${ }^{1,2}$ Yosuke Yamada, ${ }^{2}$ Hisaya Hasegawa,,${ }^{2}$ and Rina Enomoto ${ }^{1.2}$ \\ ${ }^{1}$ The 5th Grade Student, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Neonatology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

Objective: Airway lesions are an important complication in Down syndrome because airway lesions exacerbate respiratory infection, which is one of the top causes of death in Down syndrome. The purpose of this study was to investigate the features of airway lesions in Down syndrome.

Methods: We retrospectively reviewed 20 patients with Down syndrome who were admitted to our neonatal intensive care unit. The median gestational age (GA) was 38.0 weeks, and the median birth body weight (BBW) was $2,879 \mathrm{~g}$. We performed laryngo-tracheo-broncho fiberscopy (BF) in cases involving suspected findings of airway lesions such as stridor, depression in the oxygen saturation, suckling disorder, and suspicious image findings. We investigated the groups with and without airway lesions.

Results: Six cases (30\%) involved complications of airway lesions. Five patients required mechanical ventilation, and the median length of mechanical ventilation was 87 days. On comparison of the 2 groups, there were no significant differences in GA, BBW, presence of hypotonia, and complication of congenital heart disease. Significant differences were found in the presence of suspected findings of airway lesions, length of hospital stay, and the need for surgical operation for congenital heart disease.

Conclusion: The complication rate of airway lesions in Down syndrome is high, and most patients require long durations of mechanical ventilation. It is important that patients with suspected findings of airway lesions or severe congenital heart disease should undergo $\mathrm{BF}$ for early diagnosis.

Key Words: Down syndrome, airway lesion, complication

## 緒言

ダウン症候群は 21 番染色体のトリソミーを有し，最も頻度の高い染色体異常で, 約 1,000 人に 1 人の 割合で出生する. 先天性心疾患, 腸管異常, 甲状腺

Corresponding Author: 山田洋輔 〒 116-8567 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター周産期新生坚診療部

E-mail: yamada.yosuke@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.90.3_61

Copyright (C) 2020 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1 Clinical characteristics of objective cases.

機能異常, 血液疾患などの合併症を有する. 合併症 の種類や程度が予後に大きく影響するため, 新生児期に適切に評価し対応することが重要である.

我々は先天性気道病変の診断, 治療を積極的に 行っており，ダウン症候群においても喉頭軟化症や 気管軟化症などの気道病変の合併を経験してきた.気道病変は呼吸器感染の罹患頻度を上昇させること や重症化させることが知られており ${ }^{11}$, 呼吸器感染は ダウン症候群の死因の上位で標準化死亡比も高いこ とから2), 気道病変はダウン症候群において評価すべ き重要な合併症である. しかし, ダウン症候群にお ける先天性気道病変についての報告は少ない。そこ で, 本研究では, ダウン症候群の気道病変合併の詳細を明らかにすることを目的に，合併率，気道病変 の種類, 治療経過などを検討した。

## 対象および方法

対象は 2009 年 4 月から 2018 年 12 月の間に東京女子医科大学東医療センター新生児集中治療室 (NICU) に入院したダウン症候群の患者 20 例 (男坚 13 例, 女児 7 例) である. 20 例の臨床背景を Table 1 に示した。デー夕は中央値（第一四分位値-第三四分位値) で表記した。在胎週数は 38.0 (37.4-38.8) 週 だった。出生体重は $2,879(2,640-3,018) \mathrm{g}$ だった.入院期間は 39.0 (31.8-128.8) 日だった. 全例が, 出生時にダウン症候群に特徴的な顔貌を有したため,確定診断と合併症など全身状態の評価目的に入院し た. 気道病変の評価は, 喘鳴の有無, 動脈血酸素飽和度 $\left(\mathrm{SpO}_{2}\right) 90 \%$ 未満の低酸素発作, 哺乳障害, 画像検査所見で気道病変が疑われる等の場合に, 喉頭気管気管支鏡（BF）にて行われた。

検討は診療録を用いて後方視的に行った. 対象 20 例における気道病変の合併率とその種類, 初発症状,治療方法, 治療期間を検討した. 在胎週数, 出生体重, 呼吸器症状, 筋緊張低下や先天性心疾患の合併,入院期間についてそれぞれ比較した. 統計処理では, JMP ${ }^{\circledR} 14$ (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) を用い た. 在胎期間, 出生体重, 入院期間の比較には Wil- coxon の検定，筋緊張低下の有無と先天性心疾患の 有無についての比較には Fisherの検定を用い, $\mathrm{p}$值 $<0.05$ を有意とした. なお本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得て行われた (承認番号 4977).

## 結果

対象患者 20 例のうち症状や画像所見から気道病変を疑って BF が行われたのは 7 例であり，うち 6 例 (30\%) で気道病変があった. 1 例は $\mathrm{SpO}_{2} 90 \%$ 未満の低酸素発作を認めたため BF を行ったが気道病変はなかった. BF を行わなかった症例に, 吸気性喘鳴や哺乳障害を有する症例や, 画像検査などで気道病変を疑われた症例はなかった。

気道病変の診断となった 6 例について Table 2 にまとめた. 気道病変の診断となった 4 例は単独で, 2 例は複数の病変を合併していた. 病変の部位は, 上気道が 5 例 (咽頭 4 例, 喉頭 2 例), 下気道病変が 2 例 (気管 2 例) だった. 初期症状は低酸素発作や喘鳴が多く, 1 例のみ無症状で画像検査から気道病変 が疑われた，診断日の中央値は 33 日で，治療法は 5 例に呼吸管理として酸素投与や経鼻持続気道陽圧 ( nasal continuous positive airway pressure :nCPAP）を行い，入院期間の中央値は 147 日であっ た. 1 例を除き入院中の治療で気道病変は軽快し, そ の 1 例は在宅人工呼吸管理を行った。

対象を気道病変を有した例と無かった例に分け，在胎期間, 出生体重, 呼吸器症状, 筋緊張低下と先天性心疾患の合併, 入院期間について比較した $(\mathbf{T a}$ ble 3). 在胎期間や出生体重には有意差を認めな かった. 先天性心疾患の合併率は気道病変の有無の 2 群間に有意差はなかったが, 心臟外科手術を行っ た症例は気道病変有群のみで 2 例みられた。入院期間は気道病変の診断となった患者の方が, 中央値で 147 日であり, そうでなかった患者の 39 日より有意 に長かった.

## 考 察

本研究では新生览期のダウン症候群における気道病変の合併率と病態を示した。 ダウン症候群におけ る気道病変については小照期や成人期まで含めた検討は散見されるものの, 新生児期についての検討は 我々が検索しえた範囲では本研究が初めてとなる. また，これまでの報告も気道病変の診断がついた症例の検討についての報告がほとんどであり, 本研究 が気道病変の診断とならなかった例と比較している 点においても新しい知見を示したと考える。

Table 2 Cases of airway lesions.

 &  &  &  &  & Treatment &  &  \\

*N-CPAP: nasal-continuous positive airway pressure.

Table 3 Comparison between cases of airway lesions and cases without airway lesions.

*Wilcoxon test; **Fisher test.

当科では新生児・小児入院症例に対する気道病変 の積極的な精査，治療を行っている，木原らは 2010 年から 2014 年に当院 NICU に入院した全 1,109 例 において，気道病変が疑われ BF を行った症例を検討し, 148 例 $(12.1 \%)$ が気道病変と診断されたこと を報告していだ. . 本研究におけるダウン症候群の気道病変合併率は $30 \%$ と高く, したがってダウン症候群において呼吸器症状がある場合には積極的に BF を行うことが望ましいと考えた。

ダウン症候群に合併する気道病変の部位について は, Hamilton らが 39 例のダウン症に BF を行い 33 例の異常所見を認め, 最も多かったものが気管・気管支軟化症で 17 例, $52 \%$ に認めたと報告した4). Bertrand らによれば 1 か月から 8 歳までの 24 例の うち 18 例に異常所見を認め, 気管・気管支軟化症が 13 例と最も多く認めた ${ }^{5}$. その一方, 本研究では気管・気管支軟化症は 1 例のみで上気道の軟化症の方
が多かった. この差は対象症例の年齢層の違いによ るものと思われる. Hamilton らと Bertrand らの検討対象は新生児が少ないため, 感染や心疾患などに よる努力呼吸により増悪する気管・気管支軟化症が より多くなったと考える。

気道病変を有した例と無かった例とで, 在胎期間,出生体重, 先天性心疾患 - 筋緊張低下の合併の有無 に有意な差はなかった. 先天性心疾患の患者には気道病変を合併することが知られているが7), 今回の検討では気道病変を合併している患者の方が先天性心疾患は少ない傾向があった. 先天性心疾患に合併す る気道病変は, 大血管異常による気道の圧迫や重症 な肺血流増加型の先天性心疾患によるものが多い が, 今回の検討対象に合併した先天性心疾患は軽症 な心室中隔欠損症などが主であったためと考えられ た. ただし外科手術を要した重症な先天性心疾患は 気道病変を有した例にのみ認めたため, 重症心疾患
例で手術を要する症例では BF を考慮する必要があ ると考えた。

筋緊張低下を伴う神経筋疾患においても気道病変 を合併しやすい傾向があるが ${ }^{8}$, 本検討では気道病変 の有無では有意差を認めなかった．ダウン症候群の 一般に筋緊張低下を認める頻度そのものが高いため と考えられた。

本研究にはいくつかの限界がある. まず後ろ向き 研究であり，診療録から判明するデータが研究の中心となっている点である。また BF が気道病変を疑 われた症例のみで行われているため, BF が行われ ず気道病変無しと判断された症例にも病変があった 可能性は否定できない。ただし BF を行わなかった 症例には気道症状や $\mathrm{SpO}_{2}$ 低下, 画像所見等はない ことが確認されており, 少なくとも治療を要する気道病変はなかったと考えられる。本研究の対象数が 20 例と少ないことも, 統計学的検定に影響を及ぼし ている可能性がある。今後は対象症例を増やし，よ り詳細な検討を行う方針である。

## 結論

ダウン症候群の新生児期における気道病変の合併 について検討した。ダウン症候群では他の NICU 入院症例と比較して気道病変の合併率が高かった。病変部位は上気道病変を多く認め, 人工呼吸管理を 要する症例も多かった。気道病変を有した例と無 かった例で，在胎期間，出生体重，筋緊張低下と先天性心疾患の合併率には差はなかったが，気道病変 を有した例は入院期間が有意に長かった。

ダウン症候群における呼吸器感染の重症化に気道病変が関連している可能性があり, 呼吸器症状を認 める児や外科手術を要する先天性心疾患の合併例に
おいては BF を考慮し，早期診断を行うことが重要 であると考えられた。

## 謝 辞

本研究は本学学生研究プロジェクト (平成 30 年度) に おいて行われた. 企画・調整の労を執られた委員長の藤枝弘樹先生をはじめ, 研究プロジェクト教育委員会の皆様に深謝いたします.

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
$

1) Boogaard R, Huijsmans SH, Pijnenburg MW et al: Tracheomalacia and bronchomalacia in children incidence and patient characteristics. Chest 128: 3391-3397, 2005

2) Yang Q, Rasmussen SA, Friedman JM: Mortality associated with Down's syndrome in the USA from 1983 to 1997: a population-based study. Lancet 359: 1019-1025, 2002

3）木原裕貴，長谷川久弥，邊見伸英ほか：当院 NICU における気管支鏡検査の検討. 日周産期・新生览会誌 52 : 1097-1102, 2016

4) Hamilton J, Yaneza MMC, Clement WA et al: The prevalence of airway problems in Children with Down's syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 81: 1-4, 2016

5) Bertrand P, Navarro H, Caussade $S$ et al: Airway anomalies in children with down syndrome: endoscopic findings. Pediatr Pulmonol 36: 137-141, 2003

6）長谷川久弥：新生児気道病変の管理. 日未熟児新生背会誌 $18: 29-37,2006$

7) Healy F, Hanna BD, Zinman R: Pulmonary complications of congenital heart disease. Paediatr Respir Rev 13: 10-15, 2012

8) Panitch HB: The pathophysiology of respiratory impairment in pediatric neuromuscular diseases. Pediatrics 123: S215-S218, 2009