# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」

本邦における産婦人科領域でのロボット支援下手術の現状

東京女子医科大学産婦人科
少年本宦
}

(受理 2020 年 10 月 14 日)
## The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery" Current Status of Robotic Surgery in Gynecology in Japan

## Hiroshi Funamoto

Department of Obstetrics and Gynecology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Robot-assisted surgery has high-resolution 3D stereoscopic vision and a function to prevent camera and forceps from shaking. Furthermore, as the forceps can be operated with a high degree of freedom utilizing the multi-joint function, it is effective for fine surgery such as lymph node dissection for gynecologic malignancies. Currently, in the gynecologic field, total hysterectomy for benign diseases such as uterine myoma and early endometrial cancer, and sacral colpopexy for pelvic organ prolapse are covered by social insurance. When performing these operations, the facility must be registered in compliance with the guidelines of the Japanese Society of Obstetrics and Gynecology. In the future, the indications are expected to be expanded by utilizing the aforementioned characteristics and applied to highly difficult surgeries such as radical hysterectomy for cervical cancer and paraaortic lymphadenectomy for endometrial cancer. However, there are also unique complications that are not prevalent during laparotomy and laparoscopic surgery. In order to safely perform robot-assisted surgery, It is necessary to have sufficient training regularly.

Keywords: robot-assisted surgery, gynecologic diseases

## はじめに

ロボット支援下手術は 2012 年, 本邦において前立腺癌に対して初めて保険収載され，これにより泌尿器科領域で爆発的な普及が起こった. 2018 年 4 月の

たが，婦人科領域では子宮筋腫などの良性疾患と子宮体癌に対する 2 つの術式が保険収載された。さら に 2020 年 4 月からは骨盤臓器脱 (pelvic organ prolapse：POP）に対するロボット支援下仙骨腟固定術 (robot-assisted sacrocolpopexy : RSC) も加わり, 今後は婦人科疾患に対するロボット支援下手術はます ます増えてくるものと思われる。

or.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_92

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Number of cases in each field of robot-assisted surgery worldwide. In 2010, gynecological robot-assisted surgery overtook urological surgery in terms of the number of cases.

Courtesy of Intuitive Surgical, Inc.

本稿では婦人科領域におけるロボット支援下手術 の歴史, 現在保険で行われている手術の現状, さら に今後実施されるであろう術式の展望について述べ みたい。

## ロボット（da Vinci）支援下手術の歴史

手術支援ロボットda Vinci (Intuitive Surgical Inc.) は 1999 年に発売され, 2000 年 7 月に米国食品医療局（Food and Drug Administration：FDA）に より認可された. 当初は心臟外科領域を目的として 開発されたが，一般的に広く行われるようになった のは 2005 年に泌尿器科において FDA に認可され てからである，前立腺癌に対するロボット手術はこ れまでの開腹術や腹腔鏡手術と比べると出血, 合併症, 予後などすべての面で優れており，数年の間に ゴールドスタンダードの術式となった。婦人科領域 においては FDA の承認は泌尿器科より遅れたが,良性疾患特に, 子宮摘出術と子宮筋腫核出術に対す るロボット手術が 2005 年に FDA の承認を得てか らは1急速に広まり，2010 年には婦人科手術は泌尿器科手術を追い抜くまでになった (Figure 1).さら に子宮体癌などの婦人科悪性腫瘍に対するニーズも 高ま ${ }^{233)}, 2009$ 年ごろより米国においては婦人科恵性腫瘍に対する子宮全摘術の $80 \%$ 以上はロボット 支援下に行われている.

da Vinci Surgical System は 1999 年に da Vinci ス タンダードが米国で最初に発売され (本邦では未承認), 現在までに何度かのモデルチェンジを行ってい る. 2006 年に da Vinci S, 2009 年に da Vinci Si, 2014年に da Vinci Xi が発売され, さらに 2018 年には da Vinci Xが Xi の廉価版として承認された. 現在, 世界でもっとも普及しているXi はラーニングコス 卜, 触覚のなさなどの欠点はあるものの, 手術用口 ボットとしては非常に完成度が高いといえる。

2019 年 12 月末で, 世界における da Vinci の普及状況は北米で 3,531 台, 欧州で 977 台, アジアで 780 台であり，世界中でda Vinci Surgical System は 5,582 台導入されている (Figure 2). さらに, 手術件数は全世界で年間 100 万件を超えている.

本邦においては 2012 年, 前立腺癌に対するロボッ 卜支援下手術が保険収載され, その後, 腎部分切除術なども加わり, 泌尿器科領域でロボット手術は眼 を見張る勢いで普及を続けている。婦人科領域にお いては 2009 年 3 月, 東京医科大学において本邦初の ロボット支援下子宮全摘術 (robot-assisted total hysterectomy : RAH) が実施されたが4), その後は画期的な普及はなく, 一部の施設で試験的に行われてい るに過ぎなかった。

しかし, 2018 年 4 月の診療報酬の改定により一般外科, 胸部外科, 泌尿器科, 産婦人科の 12 術式が保険収載された。婦人科領域では子宮筋腫などの良性疾患に対するロボット支援下腹腔鏡下子宮全摘術と 早期子宮体癌に対するロボット支援下子宮悪性腫瘍手術（子宮体癌に限る）の 2 つの術式が保険適応と なり，多くの施設で実施されるようになった。 さら に 2020 年 4 月からは POP に対する RSC も加わっ た.

Rest of World 294

Figure 2. The spread of da Vinci Surgical system worldwide (2019).

5,582 da Vinci Surgical systems have been installed worldwide. Of these, there are 3,531 in North America, 977 in Europe, 780 in Asia, and 294 in other regions.

Courtesy of Intuitive Surgical, Inc.

Figure 3. The frequency of robot-assisted hysterectomy in Japan.

With respect to the robot-assisted hysterectomy, benign diseases increased by 40 times and malignant diseases increased by 4 times between 2017 and 2019 .

Courtesy of Intuitive Surgical, Inc.

2018 年保険収載以降，子宮全摘術に関しては

(Figure 3)，2019 年には良性において 2017 年の 40 倍, 悪性においては 4 倍に増加しており，2,000 件以上実施されている. 東京女子医科大学産婦人科にお いても 2018 年 9 月より RAHを開始し, 2020 年 8 月までに 105 例に実施している.

## ロボット支援下手術の特徴

腹腔鏡の最大の特性は拡大視野で深部到達能に優
れ，的確な剥離層での手術が可能であり，従来の開腹術では認識できなかったような細い血管や神経な どの構造を確認できたことである。そのため骨盤深部の操作や大血管周囲の纎細かつ正確な操作が必要 な婦人科手術に適している. ロボット支援下手術で は高解像度 3D 画面上で，実際に腹腔内に入ったよ うな感覚での操作となるため, 腹腔鏡手術よりさら に血管や神経がよく見え, その威力を発揮すること

Table 1. Target of health insurance, own expense, and advanced medicine for the surgery of gynecological diseases In Japan.

Ca, cancer; PAND, para-aortic lymph node dissection; POP, pelvic organ prolapse.
* 1 : Low risk group of endometrial cancer stage Ia.
* 2: Endometrial cancer stage Ia with type II form (papillary serous Ca, clear cell Ca et.).
* 3: The indications for laparoscopic radical hysterectomy are stage Ia2 Ib1 and IIa1.
* 4: Robotic-assisted radical hysterectomy is indicated for squamous cell carcinoma of stage Ib to IIb and adenocarcinoma of stage Ia2 to IIb.

になり，解剖が理解しやすいという点では教育面で も非常に優れている. さらにロボット針子は多関節 を有し, 540 度までの広い可動域を持ち, 術者の指の 動きに同期した繊細な腹腔内操作が可能である。ま た手振れ防止機構により精微で安全な操作が可能 で，腹腔鏡手術より小さなワーキングスペースでも ストレスのない操作性が得られる。腹腔鏡手術では カメラ操作, 術野展開は助手によって行われるが, ロボット支援下手術では術者自身がカメラを操作す るため, 慣れとトレーニングが必要である. しかし，近接視と遠隔視を頻回に切り替えて全体像を把握 し, 3rd アームをうまく使って, 臟器を制引・圧排す ることにより，良い術野を創ることができ，安全か つ精微で高度な手術が可能になる。

一方, da Vinci 専用鉗子には触覚がなく, 把持力が 強いため, 臟器の把持・牽引で意図しない組織の損傷挫滅を引き起こすことがある．特に，クラッチ操作を頻回に行うことによって，ロボットアームを見失い, 術野外でブラインド操作を行っていることが ある。針子が視野から消えたときは，視野外に十分 に注意を払うことが重要である。

## 婦人科領域で行われているロボット支援下手術

Table 1 に本邦における保険, 自費, 先進医療で行 われている婦人科手術の対象を示す. 現在, 保険適応となっているロボット支援手術は 2018 年 4 月に 保険収載された良性子宮疾患に対する子宮摘出術,傍大動脈リンパ節 (paraortic lymph node : PAN) 郭清術の必要のない初期子宮体癌手術 (Ia 期, type I), 2020 年 4 月に保険収載された RSC の 3 術式であ る.これらの手術の導入・実施にあたっては, 日本産科婦人科学会の指針 (Table 2 $)^{5}$ を遵守し，施設登録を行わなければならない。そうでなければ保険請求できないことを十分に注意する必要がある.

## 1. 良性疾患に対する RAH

腹腔鏡下腔式子宮全摘術 (内視鏡手術用支援機器 を用いる場合）の施設基準を Table $3^{6}$ に示す.

重要なのは腹腔鏡下腔式子宮全摘術を 10 例以上実施している施設で，当該手術を 5 例以上行った術者が常勤していることである.「産婦人科内視鏡手術 ガイドライン 2019 年版 7 に における CQ14「子宮筋腫 に対して，ロボット支援下単純子宮全摘術は推奖さ れるか？」のステートメントは「子宮筋腫に対する ロボット支援下単純子宮全摘術は, 腹腔鏡下単純子宮全摘術とならぶ選択肢として推奖する」であり，

RAH（Figure 4）は腹腔鏡手術と比較して，技術的 に問題なく, 入院期間は同等あるいは短く, 術中お よび術後合併症の発生率に差はないと明記されてい る. さらに適応に関してはその解説の中で “腹腔鏡下単純子宮全摘術と同様に, 腟式手術を適応できな い子宮筋腫が適応となるが, 術者や施設の裁量に委 ねられる”と示されている》。 大きな筋腫や子宮内膜症などで高度瘉着を伴った子宮全摘術では難易度が 高くなるため, 個々の症例に対して, 術前の評価,手術のシミュレーションをしっかりと行い, さらに 術中トラブルに対する対応をしっかりと考慮したう えで，手術に臨むべきであると考える。

## 2. 子宮体癌に対するロボット支援下手術

施設基準として腹腔鏡下子宮悪性腫瘍手術（子宮体癌に対して内視鏡手術用支援機器を用いる場合) を術者として 10 例以上実施した経験を有する常勤

Table 2. Guidelines for robot-assisted surgery for gynecological diseases.

## 婦人科領域のロボット支援下手術の実施基準

手術施行に際して、厚生労倬省が保険喰療として定めるロボット支援下手術に関しては、その適応と術式を道守して行う。保険診療として定められていない手術適応浦式に関しては、関連学会の定める直近 のカイイ゙ライン（産婦人科内視鏡手術カイドライン・子宮体がん治療ガイドライン・子宮頸癌治療カイイト ラインなど）に基づき、先進医療あるいは臨床試験として実施する。

施設$\cdot$術者基準

下記項目を满たした各施設でロボット支援下手術を行う。

(1) 厚生労働省の定めるロボット支援下手術（内視鏡手術用支援栰器を用いる場合）にかかわる特咆診療料の施設基準を満たしていること。

(2) NCDに各施設で実施施設登録申請を行い（注 1)、承羿を受けたのち手術を实施すること。

(3) NCDの症例登録システムに沿つて術前・術後に㜊滞なく症例登録を行うこと。

(4) 本学会の婦人科腄瘍登録施設で悪性腫瘍に対してロボット支援下手術を行つた症例については、従来通り婦人科腫瘍登録にオンライン登録を行うこと（注 2 ）。

(5) 新たにロボット支援下手術を導入する際には必ず適切な指導者のもとに行うこと (注3)。

注 1 : 登録申請にあたり、手術実施チーム内に日本産科婦人科内視鋢技術認定医（または日本内視鏡外科学会技術認定医）が含まれていること。さらに悪性湟瘍手術を行うにあたっては、手術実施チーム内に日本婦人科腫瘍学会婦人科腫瘍䙳門医が含まれていること。但し、いずれも自施設の常勤医に限る。

注 2: ロボット支援下手術を実施する施設は本学会の婦人科腫准登録を実施していることが望ましい。

注 3: 「指道者」は原則として、日本婦人科ロボット手術学会が日本産科㛚人科内視繶学会および日本婦人科腪瘍学会と共同認定するプロクター (学会HPで公表) を推装する。

Adapted from reference 5.

Table 3. Facility criteria for laparoscopic vaginal hysterectomy (when using assistive devices for endoscopic surgery).

(1)腹腔鏡下堗式子宮全摘術(内視鏡手術用支援機器を用いる場合)を術者として5例以上実施した経験を有する常勤の医師が1名以上配置されていること

(2)当該保険医療機関において、子宮全摘術、腹腔鏡下腔式子宮全摘術(内視鏡手術用支援機器を用いる場合を含む) 、子宮悪性腫瘍手術または腹腔鏡下子宮悪性腫瘍手術(子宮体がんに対して内視鏡手術用支援機器を用いる場合を含む)を合わせて年間30例以上実施しており、そのうち腹腔鏡下膣式子宮全摘術 (内視鏡手術用支援機器を用いる場合 を含む)を年間10例以上実施していること

(3)産婦人科または婦人科、放射線科および麻酔科を標榜している保険医療機関であること

(4)産婦人科または婦人科について専門の知識および5年以上の経験を有する常勤の医師 が2名以上配置されており、そのうち1名以上が産婦人科または婦人科について10年以上 の経験を有していること

(5)緊急手術が実施可能な体制が整備されていること

66常勤の臨床工学技士が1名以上配置されていること

(7)当該療養に用いる機器について、適切に保守管理がなされていること

(8)当該手術を実施する患者について、関連学会と連携のうえ、手術適応等の治療方針の決定および術後管理等を行っていること

(9)関係学会から示されている指針に基づき、当該手術が適切に実施されていること

Adapted from reference 6 .

の医師が 1 名以上配置され，当該手術を施設として 年間 5 例以上実施していることが必要である.

「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版」に よると CQ30「子宮体癌に対して, ロボット支援手術
は推奨されるか？」のステートメントは「適切な症例選択のもとで行われるロボット支援手術は開腹術 とならぶ選択肢として推奨する」である ${ }^{8}$. ただしリ ンパ節郭清術は骨盤リンパ節のみの低リスク群に

Figure 4. Robot-assisted total hysterectomy (RAH).

a: identification of the ureter via the lateral approach, b: adnexectomy, c: resection of the cardinal ligament, d: separation of the bladder from the uterine cervix, e: incision of the vaginal wall, $\mathbf{f}$ : suture of the vaginal wall.

Figure 5. Laparoscopic radical hysterectomy (LRH) for severely obese patients (body weight $102 \mathrm{~kg}$, BMI 39.1).

In robotic surgery, as the abdominal wall is elevated by the port, it becomes a form that uses a lifting type of laparoscopic surgery in addition to the conventional pneumoperitoneum. Moreover, a high Trendelenburg position is taken, so it is easy to obtain a working space.

限っており，傍大動脈リンパ節郭清術が必要な Ib 期以上の体癌や type II の症例（中・高リスク群）に 対しては保険適応での実施は不可である.

肥満 (Figure 5) は子宮体癌のリスク因子である.高度肥満症例のリンパ節郭清術を含む体癌手術は術野展開が大変であり，難渋することが多い。そのた め, 必然的に手術時間が長くなり, 術後イレウスや 創部離開などの合併症発生頻度も高くなり, 入院期間も延長すると考えられる。また腹腔鏡手術におい ても厚い皮下組織が鉗子の動きを制限し，意図する ところに針子が思うように届かず，イライラを経験 した術者も多いと思う。一方, ロボット手術は, ポー トで腹壁を挙上するため, 従来の気腹に加え, 吊り 上げ式を併用するような形になり，さらに高度の骨盤高位をとるため, ワーキングスペースが得やすい. また 3D 画面, 多関節機能, ブレ防止機能により腹腔

Figure 6. Laparoscopic sacral colpopexy (LSC).

a: pass the needle through the sacral promontory, b: fix the mesh to the anterior vaginal wall, c: fix the mesh to the uterine cervix, d: fix the mesh to the sacral promontory. LSC is a very difficult operation because it requires manipulation of the deep pelvis, as well as suture and ligation in tight spaces multiple times.

鏡手術より鉗子操作がスムーズに行える。一般的に 肥満症例は健常者に比べて trendelenburg position が取れない，低喚起・低酸素症のため開腹移行率が 高いといわれている9)が, 肥満症例は開腹術, 腹腔鏡手術に比べ，ロボット手術が適しているのは確かで ある。しかし，その実施に際しては，麻酔科や肥満外来担当医と相談し術前より十分に注意して行うべ きである。

## 3. 骨盤藏器脱に対する RSC

仙骨腟固定術（ASC）は POP，特に DeLancey の分類のレベル 1 障害に対する手術療法のゴールド スタンダードとして主に米国で行われてきた。本邦 では腹腔鏡下仙骨腔固定術 (LSC) として限られた施設で先進医療によって行われていたが，2016 年 4 月に保険収載され, 一躍脚光をあびる術式となった. しかし, LSC (Figure 6) は骨盤深部の操作が必要で 狭い空間での縫合結紮が多く, 非常に難易度の高い 手術である。一方, RSC では高解像度拡大視野, 多関節機能などの特性により LSC の手術難度を減じ てくれると思われる.

RSC の施設基準は腹腔鏡下膀胱悪性腫瘍手術（内視鏡手術用支援機器を用いる場合)， $\operatorname{LSC}$ (内視鏡手術用支援機器を用いる場合), 腹腔鏡下㓑式子宮全摘術（内視鏡手術用支援機器を用いる場合）を合わせ て 10 例以上, そのうち当該手術を 3 例以上術者とし
て実施した経験を有する常勤の医師が 1 名以上配置 され，LSC を年間 5 例以上実施していることが必要 である.

## 今後の婦人科領域のロボット支援下手術

## 1. ロボット支援下広汎子宮全摘術

従来から行われている開腹による広汎子宮全摘術 は骨盤深部の操作が必要で出血量も多くなり, 婦人科領域では極めて難易度の高い手術である。一方，鏡視下手術はその特性により骨盤底の深い操作に威力を発揮する. 特に基勒帯の処理, 膀胱子宮勒帯前層・後層の処理は緻密な part であり, 出血しやす く, 自律神経損傷が問題となる。細い血管の 1 本ず つの処理や自律神経の温存には拡大視能を有する鏡視下手術は非常に有用である ${ }^{10}$. 特に, 高解像度の $3 \mathrm{D}$ 画面や多関節機能を持つロボット手術 (Figure 7) は広汎子宮全摘術のもっとも良い適応になると考 えられる。本邦においては 2016 年より先進医療 B 「内視鏡下手術用ロボットを用いた腹腔鏡下広汎子宮全摘術」として限られた施設で行われている. し かし, 2018 年に発表された LACC trial ${ }^{11}$ の結果 (Figure 8）は衝撃的であった。すなわち，鏡視下手術 （ロボット手術 $16 \%$ を含む）は開腹術に比べその治療成績が有意に劣るというものであり，鏡視下手術 は断端/骨盤内再発がより多かった. 特に骨盤内再発 は開腹術では皆無であったのに対し，鏡視下手術で

Figure 7. Separation and division of the anterior leaf of the vesicouterine ligament in robot-assisted semi-radical hysterectomy in cervical cancer.

a: separation of the uterine artery, b: cutting the uterine artery, c: identification of the ureteral roof, d: cut of the cervico-vesical vein, e: rolling of the ureter, f: cut of the paracolpium. The treatment of the anterior leaf of the vesico uterine ligament is a very delicate procedure. Hence, it is useful to process the thin blood vessels one by one and to preserve the autonomic nerves using a high-resolution 3D screen and forceps operation utilizing multijoint function.

Figure 8. LACC trial.

Minimally invasive radical hysterectomy was associated with lower rates of disease- free survival and overall survival than open abdominal radical hysterectomy among women with early-stage cervical cancer.

Adapted from reference 11.

は再発例の $29 \%$ を占めていた. 鏡視下手術では子宮 マニピュレーターの使用や $\mathrm{CO}_{2}$ ガスによる腹腔内 への癌細胞の散布が予後に関与しているのではない かと考えられている。また鏡視下手術を選択する場合，腫瘍径が $2 \mathrm{~cm}$ 未満の症例を対象にすべきでは ないかと考える。

「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版」に
よると CQ29「子宮頸癌に対して, ロボット支援下手術は推奨されるか？」のステートメントは「下記留意事項に則り実施することを条件として，ロボット 支援下広汎子宮全摘術は先進医療等の研究的治療と して行われることを推奖する」である ${ }^{12)}$.「下記留意事項」の中に,「腟管切断においては, 腫瘍が腹腔内 に曝露され, 散布されることがないように腟管切開,

Figure 9. Para-aortic lymphadenectomy by laparotomy.

Paraaortic lymph node (PAN) dissection by laparotomy requires a large incision from above the pubic symphysis to below the xiphoid process, and there are problems such as postoperative adhesions, intestinal obstruction, and wound dehiscence.

Figure 10. Laparoscopic para-aortic lymphadenectomy.

Laparoscopic PAN dissection is designated as an advanced new medical technology in obstetrics and gynecology.

In the high-risk group of endometrial cancer, it is performed up to the lower margin of the left renal vein.

PAN, paraaortic lymph node; IMA, inferior mesenteric artery.

子宮摘出方法に十分に留意し, 導入時には腫瘍の大 きさなどを考慮し症例選択を行う」とあるが，すで に保険適応となっている腹腔鏡下広汎子宮全摘術と 同様十分に注意を払うが必要がある.

## 2. ロボット支援下 PAN 郭清術

PAN 郭清術は子宮体癌のハイリスク群において左腎静脈下縁まで行われる。開腹術では骨盤リンパ 節から左腎静脈下縁までの PAN 郭清を行うには恥骨結合上から剣状突起下まで大きく切開する必要が あり, 術後の癒着, 腸閉塞, 創部離開などの問題が ある (Figure 9)。一方, 腹腔鏡手術はその特性によ り大血管周囲を拡大視でき，マイクロサージャリー

のような感覚で手術でき，下大静脈前面から出る細 い血管 perforator 穿通枝を確認しながら切除を行 うため, ほとんど出血することなく手術可能である. さらに, 術後瘉着が少なく, 腸閉塞などの合併症も ほとんど発生しないと考えられる ${ }^{13}$. さらにロボッ 卜支援下手術では高解像度 3D による拡大視能や多関節，手振れ防止機能により，より安全な手術が可能であると考える。

子宮体癌に対する腹腔鏡下 PAN 郭清術（Figure 10) は 2016 年 4 月に先進医療 A に承認された. 著者 も前任地の富山県立中央病院で 2019 年 3 月まで先進医療 A として実施してきたが，2020 年 4 月より ようやく初期子宮体癌（Ia 期）のハイリスク群に 限って保険収載された（Table 1).

ロボット支援下 PAN 郭清術は現在のところ保険収載されていないため, 現時点で行うには臨床試験 として, 院内倫理委員会の承認を得て慎重に行わな ければならない。さらに「ロボット支援下子宮悪性腫瘍手術」も「腹腔鏡下 PAN 郭清術」も産婦人科領域の高度新医療技術に指定されていることから「口 ボット支援下 PAN 郭清術」は両者の複合手術とし て，院内の高難度新規医療技術評価委員会による承認を得なければならないと考える。

PAN 郭清術はロボット支援下に行うことにより， より精度の高い手術が可能であることは言うまでも ない. しかし，下大動脈・下大静脈周囲を操作する ため，一つ間違えば大血管損傷などの大きな事故に もつながる危険がある高難度術式であることを認識 し，十分に注意して施行する必要がある.

## おわりに

婦人科領域におけるロボット支援下手術の歴史は 浅く, 保険収載されてからまだ 4 年を経過したにす ぎない. 高画質 $3 \mathrm{D}$ 画像, 多関節, 手振れ防止機能に より広汎子宮全摘術や PAN 郭清術などの高難度の 手術に対しても, 精密でクオリティーの高い手術が 可能であると思う．腹腔鏡手術に比べ開腹術に近い 感覚で手術可能で，ラーニングカーブが短いとされ ているが，ドッキングやポート配置にも工夫が必要 である。さらに，開腹術や腹腔鏡手術にはない特有
の合併症も存在する。ロボット手術を安全に実施す るためには，万一に備えて起こるべき偶発症を想定 し, 日頃よりそれらの対処法に精通し, 十分なトレー ニングをしておくことが必要である.

本稿における開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Holloway RW, Patel SD, Ahmad S: Robotic surgery in gynecology. Scand J Surg 98: 96-109, 2009

2) Seamon LG, Cohn DE, Richardson DL et al: Robotic hysterectomy and pelvic-aortic lymphadenectomy for endometrial cancer. Obstet Gynecol 112: 1207-1213, 2008

3) Boggess JF, Gehrig PA, Cantrell L et al: A casecontrol study of robot-assisted type III radical hysterectomy with pelvic lymph node dissection compared with open radical hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 199: 357.e1-367.e7, 2008

4）井坂惠一：婦人科がんと Robotic surgery. 産と婦 $77: 1050-1055,2010$

5）「婦人科疾患に対するロボット支援下手術に関する 指針」について。 日産婦会誌 72: 579-580, 2020

6)【通知】第 78 の 3 腹腔鏡下腔式子宮全摘術（内視鏡手術用支援機器を用いる場合). 診療報酬点数表 Web 2018-2019. http://2018.mfeesw.net/s04/s0110/ s010180/s010101815/ (Accessed October 8, 2020)

7) 第 6 章子宮筋腫(2)ロボット支援下単純子宮全摘出術.「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版第 3 版」(日本産科婦人科内視鏡学会編), pp $82-87$,金原出版 (2019)

8）第 13 章ロボット支援手術 CQ30.「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版 第 3 版」(日本産科婦人科内視鏡学会編), pp154-157, 金原出版 (2019)

9) Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM et al: Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. J Clin Oncol 27: 5331-5336, 2009

10）舟本 寛：腹腔鏡下広汎子宮全摘術. 産婦の実際 62 : 1695-1702, 2013

11) Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R et al: Minimally Invasive versus Abdominal Radical Hysterectomy for Cervical Cancer. N Engl J Med 379: 1895-1904, 2018

12）第 13 章ロボット支援手術 CQ29.「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版 第 3 版」(日本産科婦人科内視鏡学会編), pp150-153, 金原出版 (2019)

13）舟本 寛, 舌野 靖, 中島正雄ほか：当科における 子宮体癌に対する腹腔鏡下手術の検討. 日婦腫瘍会誌 $27: 511-517,2009$


# 特集 COVID-19
## COVID-19 のメンタルヘルスケア一感染症パンデミックにおける精神科の役割—

\author{
'東京女子医科大学医学部精神医学講座 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学病院看護部

 \\ 安页多 多品 ${ }^{2}$ ・赤杂穂 理絵 ${ }^{1}$ ・西村 勝治 ${ }^{1}$ \\ （受理 2020 年 12 月 21 日） \\ COVID-19 Pandemic \\ Mental Health Care on COVID-19 Pandemic: The Role of Psychiatric Team on Pandemic \\ Kosuke Takano, ${ }^{1}$ Ken Inada,,${ }^{1}$ Hiroyuki Muraoka, ${ }^{1}$ Atsuko Inoue, \\ Taeko Yasuda, ${ }^{2}$ Rie Akaho, ${ }^{1}$ and Katsuji Nishimura \\ ${ }^{1}$ Department of Psychiatry, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Nursing, Tokyo Women’s Medical University Hospital, Tokyo, Japan
}

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has grown to pandemic levels, making a significant impact on people's physical, mental, and social lives. Along with the direct central nervous system damage caused by the infection, those infected have experienced psychological effects as well, including the stress they experience during treatment, the guilt of infecting others, and the accompanying stigma. For the uninfected public, there are effects on lifestyle changes because of the spread of the infection, along with the anxiety caused by isolation (due to restricted mobility for preventing the spread of the infection). Healthcare workers and other support staff may experience anxiety, depression, and insomnia, which may interfere with their social lives, such as a difficulty in concentrating at work and the development of post-traumatic stress disorder.

The mental health responses in a pandemic are diverse. Responses to infected individuals include dealing with the infection's effects on the central nervous system and the psychological burden of the treatment. Care for noninfected people includes providing accurate information and dealing with the stress of limited mobility; moreover, care for supporters includes organizational support and individual psychological education. Another form of mental health support that should be provided first in the event of a major disaster, regardless of the target population, is psychological first aid. This involves engaging with the affected population, gathering information, providing safety and adequate information, and linking them to available services.

In addition to the Psychiatric Liaison Team, Tokyo Women's Medical University Hospital formed the COVID-19 Mental Health Care Team, which consists of doctors, nurses, and psychologists. This team not only provides a support system for infected patients but also for their families and the healthcare workers at the hospital.

Corresponding Author:稲田健１１62-8666東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学 inada.ken@twmu.ac.jp doi: 10.24488/jtwmu.91.1_72

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

In this paper, we will discuss the impact of COVID-19 on mental health and introduce the mental health support (the Psychiatric Liaison Team \& COVID-19 Mental Health Care Team) during the pandemic.

Keywords: COVID-19, psychiatric symptoms, mental health care, collaborative care, psychological first aids

## 緒言

2019 年 12 月に中国武漢より始まった新型コロナ ウイルス感染症 (coronavirus disease 2019： COVID-19)の流行は全世界に拡大した. 感染症の世界的大流行（パンデミック）は人々の健康状態と日常生活に多大な影響を与え，メンタルヘルスに対し ても様々な影響を与えている。

感染症によって生じるメンタルヘルス上の問題や 精神症状としては, 感染症が感染者の中枢神経系に 与える影響と, 感染者が治療中に受ける様々なスト レスの影響がある。ほかには, 非感染者において,感染することに対する恐怖や不安, 感染防御措置や 隔離措置による心理的負担から生じる精神症状があ り，なかでも医療従事者をはじめとする支援者の受 ける心理的負担は甚大である。

パンデミックは大規模広範囲の市民に対して影響 を与えるという点で, 化学・生物・放射線物質・核・高出力爆発物 (chemical, biological, radiological, nuclear, high-yield explosives：CBRNE)に起因する 緊急事態を総称する特殊災害に分類される。過去に 日本で経験された CBRNE 災害としては, 1945 年の 原子力爆弾, 1995 年のサリンガステロ, 2009 年の H1N1 インフルエンザの大流行, 2011 年の福島原子力発電所事故などがある。今回の COVID-19 パンデ ミックは日本全国に及んでおり，過去の CBRNE 災害を超える規模となった11.

CBRNE 災害とメンタルヘルスを考える際に注目 すべき特徴は, 目に見えない対象物に関するリスク と不安が，大规模に波及し，社会を覆っていくこと である。これは時には差別的な対応を生じ, 被差別者は身体症状を悪化させて, 平均余命をも短縮させ る. 実際に，福島の原子力発電所事故被災者は，実際の放射線曝露とは無関係に，健康度を低下させ， さらには平均余命をも短縮させた22).

本稿においては, COVID-19のメンタルヘルスに 与える影響について論じ, 東京女子医科大学病院で 行われているCOVID-19に対するメンタルヘルス 支援（精神科リエゾンチーム・COVID-19こころの ケアチーム活動）について紹介する。

## 影響

## 1. 感染者のメンタルヘルスへの影響

COVID-19 感染の中枢神経系に対する影響とし て, 嗅覚味覚の障害やせん妄を生じることが知られ ている. 症状の発生頻度は, COVID-19 感染者におい て, 頭痛や意識障害, 感覚異常などの神経障害が $36.4 \%$, 脳血管障害が $6 \%$ とされる ${ }^{3}$. 中枢神経症状自体が生命の危機を及ぼすことは少ないが，全身状態 が悪化する前駆状態や，悪化した状態を反映してい る可能性があり, 注意が必要である. 特に, 頭痛と 筋肉痛は注意が必要な神経症状で, 脳血管障害を併発すると $60 \%$ 以上の死亡率となる ${ }^{4}$.

COVID-19 感染後の精神症状・中枢神経症状への 影響に関しては，様々な少数例の報告がある。サイ トカインストームに引き続いたせん妄では退院後 18 か月後まで認知機能障害が残存することがあ り $^{5}$, サイトカインストームを引き起こす COVID-19 でも ${ }^{6}$ せん妄後に認知機能障害が残存する可能性が ある。

COVID-19 とは異なるが以前流行したコロナウイ ルス感染症である MERS (Middle East respiratory syndrome coronavirus) と SARS (severe acute respiratory syndrome）の報告によれば，感染症急性期 において抑うつ気分 $34.1 \%$, 不眠症状 $41.9 \%$ 程度の 発生があった. また, 感染症治療後でも抑うつ気分 は $10.5 \%$ ，不眠症状は $12.1 \%$ に持続しており，心的外傷後ストレス障害の傾向は $32.2 \%$ にみられだ． これら精神症状は患者の生活の質（quality of life： QOL）を低下させる可能性があるため注意が必要で ある.

感染者は, 入院もしくは自宅や指定された宿泊施設での治療と検疫を受ける。これは外部環境から隔絶された隔離であり，多くの人にとって不快な経験 となる。家族からの分離, 自由の喪失, 病気に対す る不安, 退屈といった負荷は, 重畳して時には自殺 に至るほどの症状を引き起こす8。

## 2. 非感染者・一般市民のメンタルヘルスへの影響

非感染者である一般市民においては，感染するこ とへの不安, 感染により入院や自宅隔離となる不安,
都市封鎖により社会的に孤立することへの不安なと が生じうる. COVID-19 対応においては, 感染者の家族や医療者が自宅隔離による検疫の対象となり，隔離と類似した心理的影響を受けた゚9．

1）都市封鎖によるメンタルヘルスへの影響 COVID-19 感染症において, 日本では緊急事態宣言という法的拘束力を持たない自粛要請によって,自宅からの外出が制限される都市封鎖がなされた。

都市封鎖による自宅隔離がメンタルヘルスに影響 することは既知の事実である. 米国ボストン市では， ボストンマラソン爆弾事件に引き続いて市全体の封鎖がなされたが，この時ボストン市における小児の 転換性障害の発生率は 3.4 倍に増加した ${ }^{100}$.

都市封鎖や CBRNE 災害のような可視化できない 未知のものに対する恐怖は，高齢者や幼若者のよう な情報へのアクセスの少ない者, 身体および精神の 障碍者においてはより強く自覚され，高いレベルの 不安につながりやすい。また，十分かつ適切な情報提供がなされない場合には，差別やスティグマにつ ながる可能性もある ${ }^{11}$.したがって, このような八イ リスク者として知られる, 感染者と検疫対象者, 感染者の家族, 子ども, 高齢者, 妊産婦, 学生, 既存 の精神疾患を有する者, 既存の身体疾患を有する者,低所得者，ホームレス，収入減が著しい人，外国人， そして医療従事者などに対しては,丁寧な情報提供 と配慮が必要である。

## 3. 医療従事者への影響

大規模苂害に対応した医療従事者，支援者には精神症状を生じる可能性がある. ストレス, 不安, 抑 うつ症状，怒り，恐怖，否定的感情，不眠症などの メンタルヘルスの問題は，医療従事者の注意力，理解力, 意思決定能力に影響を与え, 感染症への対応 を困難にするとともに，彼らの健康に永続的な影響 を与える可能性がある ${ }^{122}$.

2003 年にアジアで発生した SARS-CoV 流行にお いて, シンガポールでは医療従事者の $27 \%$ に精神症状を生じ，台湾では救急部門のスタッフのほとんど が心的外傷後ストレス障害 (post traumatic stress disorder：PTSD）を発症した ${ }^{13)}$.

このような医療スタッフにおける急性ストレス障害やPTSD の発症リスクとして, 検疫の経験が挙げ られている。自宅待機を要する濃厚接触の既往は，精神障害を生じるリスクと考えられる。さらに，検疫を受けた医療従事者は，疲労，熱性患者を扱う際 の不安, 過敏症, 不眠症, 集中力と決断力の低下,仕事のパフォーマンスの低下，仕事の辞職を検討す る可能性が有意に高まる。そしてこの影響は 3 年後 においても PTSD 症状を生じる予測因子となるほ ど持続すると報告されている ${ }^{14)}$.

## 4. 身体疾患をもつ患者への影響

米国疾病対策センター (Centers for Disease Control and Prevention：CDC）のレポートによると感染者の $37.6 \%$, 重症化して集中治療室に入室した患者の $78 \%$ に基礎疾患があり, 特に糖尿病, 慢性肺疾患, 循環器疾患の併存率が高かった ${ }^{15}$. このような状況を考慮すると, 上記疾患や免疫疾患を有する者,免疫抑制剤を服用する者においては，通常よりも強 い感染不安が引き起こされていると考えられる。つ まり身体疾患をもつ患者は，感染のハイリスク者で あると同時に，メンタルヘルスのハイリスク者でも ある。

医療機関には，不安を抱く身体疾患患者を，感染症から守りながらも診療を維持する努力が求められ る。実際には，一般診療科の病棟を COVID-19 治療専用病棟へ転換する，待機手術を延期する，一時的 に新たな診療の受け入れを休止するなどの措置が行 われ，これは，身体疾患治療中の患者の受療行動に，様々な影響を与えた ${ }^{16}$. 身体疾患患者は, 自身の治療 が遅滞なく遂行できるかどうかという不安を感じる と同時に，医療機関への通院や入院を，先送りして しまうケースがみられた，先送りすることで当面の 感染恐怖は回避できたとしても，抱える身体疾患増悪の不安が強くなり， ジレンマに苛まれることにな る. さらに，身体疾患に対する治療が先端医療であ ればあるほど, 多大な医療資源の投入が前提となる. たとえば臟器移植対象患者において，パンデミック 下で自分に対して多大な医療資源を費やしてもらう ことへの罪悪感を抱くこともある ${ }^{17}$.

入院患者への感染を防ぐために，ほとんどの医療機関では入院患者への面会が原則禁止となってい る. 患者は入院中の衣類や日用品の受け渡しが困難 となるばかりでなく，対面でのコミュニケーション ができないことで，家族や親しい人からの情緒的な 支援が受けにくい状況となっている。このため，が んの終末期であっても面会できず, 「病院に入院し て，家族に見守られて，最期の時を過ごしたい」と いう意思表示をして入院していた患者が，面会禁止 になったことで急遽在宅療養へ切り替えるケースが 増えていることが新聞紙上でも取り上げられた。

日常生活への影響は，上述の非感染者・一般市民

のメンタルヘルスへの影響と同様であるが，身体疾患をもっていることで過剩な自粛となることもあ る. WHO がパンデミックを宣言した 2020 年 3 月 11 日からの数か月間，繰り返された，身体疾患と COVID-19 感染の危険性に関する報道により，身体疾患をもつ患者, 家族には, 感染恐怖が強く印象づ けられた。この結果, 神経精神科（当科）において も, ささいな身体症状を COVID-19 感染と関連づけ て不安にかられるようになった症例，感染恐怖のた めに元来の手洗い強迫の症状が増悪した症例, 感染 を心配する家族からきつく外出自粛を言い渡されて 人づきあいが制限された結果，抑うつ症状を呈する に至った症例が経験された。

身体疾患をもつ患者の家族の心理状態にも，配慮 が必要である. 本人が外出を自肅せざるを得ない分,家族による日常生活支援は増え，家族の社会生活に 影響を生じる。また，入院中の面会制限から孤独感 が強まるのは家族も同様である．特に看取りの時期 に，十分に付き添うことができないまま死別に至っ た場合, “複雑性悲嘆”に陥る可能性も考慮しなけれ ばならない.この場合, 悲嘆が通常の死別反応より も強く, 長期に持続し(通常 6 か月以上), 社会生活 や日常生活に影響を及ぼす。

## 対 応

## 1. 概要

COVID-19 パンデミック時に行うべきメンタルへ ルスケアは, 感染者に対するケア, 非感染者に対す るケア，支援者に対するケアが考えられる。

感染者に対するケアとしては, ウイルス感染によ る中枢神経系障害に対する治療，感染症治療に伴う 様々な心理的負荷に対する治療がある．後者におい ては, ICU や感染症対策病棟において隔離されるこ とに対する支援も含まれる。非感染者に対する支援 としては，正しい情報の伝達と，外出自粛生活にお けるストレスへの対処が主となる。医療従事者を含 む支援者へのメンタルヘルスケアは組織的サポート と個人への心理教育的な支援が柱となり, 前提とし て必要な医療材料の確保やバックアップ体制の整備 が求められる.

対象者を問わず，パンデミックを含む大規模災害時にまず行われるべきメンタルヘルス支援としてサ イコロジカル・ファーストエイド (psychological first aid：PFA)がある. PFA とは, 米国で作成され たメンタルヘルスの初期支援指針であり，「深刻なス トレス状況にさらされた人々への人道的，支持的か
つ実際に役立つ援助」(心理的応急処置フィールド・ ガイド，2011）として定義される．日本語版は兵庫県こころのケアセンターにより作成され，無償配布 されている ${ }^{18}$.

PFAの中核的内容は, 生存者に関与し, 安全と快適さを提供し，感情的に圧倒された人を安定化し，現在のニーズと懸念について情報を収集し，実用的 な支援を行い，ソーシャルサポートネットワークに つなげ, 対処に関する情報を提供し, 利用可能なサー ビスにつなぐことからなる ${ }^{19}$. PFA はメンタルヘル スの専門家だけが提供する介入ではなく, 被災者と 接するすべての支援者が知っておくべき原則でもあ る.

## 2. 感染者に対するメンタルヘルスケア

COVID-19 感染者は, 入院もしくは自宅などでの 治療および隔離検疫の対象となり, 重症者では集中治療室での治療の対象ともなる. したがって, 感染者のメンタルヘルスケアは，感染の中枢神経系への 影響によるせん妄への対応と, 集中治療や個室管理 といった環境要因への対応が必要となる。環境への 対応としては，適切な情報提供を行うこと，外部や 家族との連絡を取れるような遠隔システムを用いた 支援が望まれる。

## 3. 非感染一般市民に対するメンタルヘルスケア大規模災害時の急性期支援においてはまず物理的・精神的な安全の確保が必須となる. 外出自粛を 経験した人々の心理的影響を最小化するためには,何が起こっているのか，なぜ起こっているのかを説明し，今後の見通しを説明し，隔離中に意味のある 活動を提供し，住民同士のコミュニケーションを提供し, 基本的な供給（食料，水，医薬品など）を確保することが必要である9”.

睡眠と休息の磪保もまた重要である，不眠は災害後に最も多い精神症状の訴えであると同時に, 多く の精神障害の前駆症状でもあるため，不眠を確認す ることは精神障害の早期発見につながる ${ }^{20}$.

社会的孤立を防ぐことは大きな課題である。孤立 や孤独は, 早期死亡率やうつ病, 心血管疾患, 認知機能低下を予測し，喫煙や運動不足などの不健康行動の増加に関与する ${ }^{21)}$ ，孤立した状態にある人々に 対しては，多様なツールを活用して人とつながり社会的なネットワークを維持すること，楽しみやリ ラックスできる健康的な活動を行うこと，定期的に 運動すること, 普段通り規則的な睡眠と健康的な食事をとること，広い視野で物事をとらえること，日
中の特定の時間に最新の情報を得ること等が推奖さ れており ${ }^{22}$, こうした情報へのアクセスをサポート することが有益である.

ソーシャルサポートはPFA においても重要な要素とされているが, 感染症パンデミックでは人と人 との物理的な接触を制限することが求められるた め, 要支援者へのサポートの提供には工夫が必要で ある. 現在我が国においても，対面面接や電話相談 といった既存のシステム以外にも，SNS やオンライ ンによるカウンセリングや遠隔診療など様々な形式 が模索されている ${ }^{23241}$. 若者には学校における PFA やSNS カウンセリング, 高齢者には地域資源の活用 や電話相談など，多様な対象者が利用しやすいよう 様々な窓口があることが重要である。

## 4. 支援者 (医療従事者) に対するメンタルヘルス ケア

COVID-19 に対応する業務に従事しているスタッ フは, 大きなストレスに晒され, COVID-19に感染す るリスク（生物学的感染症：疾病）に対する不安だ けでなく, 第 2 の感染症 (心理的感染症 : 不安・恐 れ), 第 3 の感染症 (社会的感染症 : 嫌悪 - 差別 - 偏見)の影響を強く受ける ${ }^{25}$. 特に, 本人のみならず家族など身近な人へ感染させてしまうことへの恐れは 第 2 第 3 の感染症につながりやすい26 288.

医療従事者への支援を行うことは, 個人の PTSD 発症や精神疾患への進展を防ぎ，離職者を減らし，

組織，ひいては医療体制を守ることにつながる．支援は医療従事者個人への働きかけのみならず, 組織的サポートとして行うことが重要である. 困難な状況で働く職員がこころの健康を維持するための対策 として, (1)職務遂行基盤, (2)個人のセルフケア, (3)家族や同僚からのサポート, (4)組織からのサポート, が必要である ${ }^{29}$.

組織からのサポートは医療従事者が安心して力を 発揮する上で必須である. COVID-19治療に携わる 医師や看護師らへの聞き取り調査の結果から, 医療従事者から組織への要望は, (1)意見聴取とその尊重, (2)感染防御体制の確保と家族への伝播リスクの低減, (3)専門外への異動時の十分な準備, (4)超過勤務等に対する個人的限界の理解, (5)自身が感染した際 の自身と家族へのサポート，の 5 要素にまとめられ たとの報告があり ${ }^{30}$, 組織的な支援を行う場合の参考となるだろう. 医療従事者が感染した場合や自宅待機となった際, 安心して療養・待機できることは 重要である. 医療従事者は自宅待機（検疫）の対象
とされることが多く，その際に同僚に迷惑をかけて いると懸念する可能性がある ${ }^{31}$. 組織は自宅待機と なった自施設職員のバックアップ体制や，自宅待機中の職員と連絡を取るための手段の確保が必要であ $り^{9)}$, 隔離を経験した職員に対しては隔離からの解放後も，メンタルヘルスケアの一環として情報と物資 の提供を継続して行うべきである ${ }^{322}$.

感染症診療に関わった医療従事者を対象とした, メンタルヘルスについての定期的なスクリーニング も有益である ${ }^{33}$. 職員のメンタルヘルス不調が発生 した際には，業務上の配慮や専門的支援を速やかか つ安心して得られる体制が確保されるべきである。

個人のセルフケアが十分に行われるためには，医療従事者がメンタルヘルスを維持するために役立つ 情報にアクセスできることが必要であり，メンタル ヘルス専門家からの心理教育が有益である。ここで 言う心理教育とは，災害等の激しいストレスに唒さ れた際に起こりうる一般的な心身の反応やその経過, ストレス対処の方法等について, 正確な情報を 受け手の状況や心情に配慮して伝えることを指す。 セルフケアの具体的方法に関しては, 様々な情報が WHO や心理学・精神医学系学会から公表されてい る $^{2233435)}$.

上司や同僚から感謝や敬意が表明されることの重要性も指摘されている ${ }^{30}$. 我が国の COVID-19に対応する部門で働いた医療従事者を対象とした調査に おいても, 燃え尽き症候群の状態を示した者（全体 の $31.4 \%$ ) は燃え尽き状態にない者と比較して, 感謝 や敬意への期待がより多く見られた36).

## 5. 身体疾患をもつ患者への対応

誤解にもとづく過剩な不安・恐怖を是正するため には, 正確な情報を伝え, 正しい知識を身につけて もらうことが重要である．患者の身体疾患ごとに， COVID-19 感染予防のためには, 何をどの程度気を つければいいのか, 主治医あるいは医療機関内の各種相談密口から, 具体的な情報を提供する. また医療機関がどのような予防策をとっているかについて 説明することも，安心感につながるだろう。

医療機関ごとの対応のみならず，疾患によっては 各種学会が出している『COVID-19 パンデミック下 での治療基本指針』の存在も, 患者, 家族には希望 の綱となるだろう．たとえば日本移植学会では， パ ンデミックの早期から『治療の基本指針』を作成し,検証をもとに感染予防に万全を期しながら移植医療 を継続するための基準を示している37).
精神科リエゾンチーム

COVID-19 こころのケアチーム

Figure 1. Flow of the treatment of COVID-19 infected patients and healthcare workers at Tokyo Women's Medical University Hospital.

It shows the overview of intervention processes provided by both the Psychiatric Liaison Team and the COVID-19 Mental Health Care Team.

The Psychiatric Liaison Team assesses COVID-19 infected hospitalized patients when they need psychiatric treatment or are judged to be high-risk by psychiatric screening.

The COVID-19 Mental Health Care Team copes at a time when healthcare workers of TWMU hopes for consultations associated with COVID-19. The staff can refer to an occupational physician or psychiatrist if needed.

## 東京女子医科大学病院における COVID-19 のメンタルヘルスケアの取り組み COVID-19 感染拡大に伴う入院患者や医療従事者 のメンタルヘルスの問題に対応するために，当科で は早期から検討を重ねてきた。2020 年 10 月現在, COVID-19 感染入院患者や身体疾患の治療のために 入院している非感染患者へのメンタルヘルスケアに は精神科リエゾンチームが対応している。また，当院の医療従事者へのメンタルヘルスケアには精神科医師・公認心理師・リエゾン看護師で構成される 「COVID-19こころのケアチーム」を設立し対応して いる. 両チームともに，チームコロナや安全衛生管理室, COVID-19 患者受け入れ病棟などの各部署と 協働しながら活動している。当院における COVID19 感染入院患者打よび医療従事者への対応フロー を Figure 1 に示す。

## 1. 入院感染者に対するメンタルヘルスケア

COVID-19 感染者のメンタルヘルスについては，重症の急性期患者の多くの割合でせん妄を引き起こ す可能性, 長期的には抑うつ, 不安, 心的外傷後又 トレス障害などを引き起こす可能性が指摘されてい る7). 当科では，特に予防的なメンタルヘルスケア，重症化を予防するための早期対応を重視して体制を整えた。まず，感染者入院時に「精神科ハイリスク 患者スクリーニング」を行っている。スクリーニン グ 5 項目（精神疾患治療歴, 精神科治療薬内服歴, せん妄既往, アルコール依存, 抑うつ $(\mathrm{PHQ}-9)$ ・不安（GAD-7）が中等症以上）のうちいずれかひとつ でも該当すれば精神科リエゾンチームに依頼し，対応を開始するシステムを構築した。

また，感染者へのメンタルヘルス対応として心理教育の重要性が指摘されている，入院時に「こころ の健康を保つために〜入院されている皆さまへ〜」 というパンフレットを全患者に配布している．A4 用紙 1 枚で中等症の患者でも読めるように配慮し，入院すると多様な心理反応が生じること，メンタル ヘルスを保つために打勧めする行動, 精神科リエゾ ンチームの案内を記載している。 また，精神症状出現時の一般的な対応として, 不穏時, 不眠時, 不安時の内服を設定し, 可能な限りタイムラグが生じず に初期対応ができるように整備した。

精神科的な問題が生じて精神科リエゾンチームへ のコンサルテーション依頼が出された際, 入院感染者本人が精神科受診を希望した際には，精神科医師 による電話診察, 公認心理師・リエゾン看護師によ る電話面接を行う. その他には, 感染入院患者に対
応している多職種が参加する毎朝のブリーフィング に精神科リエゾンチームのメンバーが出席し, 情報共有やコンサルテーションなどの対応を行ってい る.

一方で，退院後のフォローアップに課題を残して いる. COVID-19に感染していた患者の退院 1 か月後の追跡調査では,メンタルヘルスに関連する QOL が低いことが示唆されており，長期予後を改善する ために退院後の慎重なフォローアップの必要性が指摘されている ${ }^{38399}$. 現在当院では，メンタルヘルスに 関するフォローアップを行っていない。退院後の精神科的な問題についての心理教育, 早期発見 ・早期介入が可能な体制づくりなどを検討する必要がある と考える。

## 2. 身体疾患を抱える非感染者とその家族に対す るメンタルヘルスケア

COVID-19 感染対策を優先した医療体制は, 身体疾患のために入院している患者とその家族に大きな 影響を与える。院内感染を防止するため，当院では 面会が制限されている. 患者と家族は直接的な交流 ができない，特別な隔離環境といえる療養中に生じ る様々な不安や心配，ストレスに対処することが求 められている。

そのような特別な隔離環境に対する配慮として，病棟看護師を中心に様々な工夫がなされた。，具体的 には, 衣類や日用品の受け渡しで家族が来院した際,窓越しに互いの顔や姿を見られるよう患者を窓際ま で誘導するといった支援を行った。感染対策の制約 があるなかでのささやかな工夫ではあったが，空際 にいる患者も，外から大きく手を振っている家族も， それらを見守る看護師も，皆が喜びに溢れた表情を みせ，その場面はとても心温まるものであった。

このような支援は, 患者, 家族, 医療従事者のす べてに対して，良い影響を与えたと考えられた。こ のため, 精神科リエゾンチームは病棟医療従事者へ のポジティブなフィードバックを行うとともに，院内会議や研修会において，これらの工夫を共有し，病院全体で対応できるように努めた。

また，終末期患者の家族においては，最期の時間 を患者とともに過ごせなかったことで，患者の看取 り後に複雑性悲嘆に陥ることが懸念された. そこで，当院がんセンターがん患者相談室において「大切な 人を亡くされたこれからのあなたへ」というリーフ レットが作成されることになり，精神科メンバーも その作成に協力した.このリーフレットでは, (1)近親者との死別においては悲嘆という心理過程を生じ ること, (2)心理的変化や負担について相談できる場 があること，を周知することを目的とした．対象は がん患者の家族に限定せず，リーフレットの目的を 記した説明用紙を添えてすべての診療科に配布し， いたわりの言葉とともに患者をしくした家族に渡す よう依頼した．実際に遺族に配付された件数はわず かであったが，これをきっかけに遺族から相談があ り, 直接介入と治療への橋渡しを行うこともあった。

## 3. 医療従事者に対するメンタルヘルスケア

当院でも COVID-19への対応に際し, 医療従事者 は大変な緊張下での勤務を余儀なくされた.そこで,当院医療従事者のメンタルヘルスをサポートするこ とを目的とした「COVID-19こころのケアチーム」を 立ち上げた，全スタッフを対象としたリーフレット を作成し，パンデミック時に生じるストレス反応や ストレス対処などの心理教育を行うとともに，「COVID-19こころのケアチーム」の相談密口を周知 した.

サポートの対象は, 院内全スタッフとし, 依頼に 応じて面接や電話相談などの個別対応, グループ面接, 管理職へのコンサルテーションなどを行ってい る.こころのケアチームを設置した 4 9月までの間 に 20 件を超える相談に対応した.

そこでは，医療従事者自身や家族の感染不安，人間関係の変化に伴うストレスなどが語られることが 多い. 組織として検討すべき点が明らかになった際 には，報告者の了承を得た上でチームコロナや看護部, 安全衛生管理室と情報共有しながら改善に向け た話し合いを行っている。例えば，接触のあった医療従事者に対する PCR 体制の検討などがあった. ま た, 相談者に対して, より専門的立場から指導・助言を行う産業医の対応が必要と判断した場合には,当院の産業医を紹介することもあった。

## 結 語

大規模な CBRNE 災害となったCOVID-19パン デミックによって, 人々は未曽有の心の危機に曝さ れている. 特に COVID-19 治療に携わっている医療現場では，人々の心の危機が様々に顕在化する．患者, 家族, そして医療従事者のレジリエンスを支え,心の健康を回復するために, いま精神医学, 心理学 の英知が注がれている.

本稿では COVID-19 パンデミックのメンタルへ ルスに与える影響を概説し, 当院で行われている支援(精神科リエゾンチーム, COVID-19こころのケア

チーム活動）について紹介した. 最後に，この支援

活動は日頃から精神科コンサルテーション・リエゾ

ンサービスに従事しているメンバーによって内発的

に動機づけられ，展開したものであることを付記し ておく.

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
$

1) Shigemura J, Ursano RJ, Morganstein JC et al: Public responses to the novel 2019 coronavirus (2019-nCoV) in Japan: Mental health consequences and target populations. Psychiatry Clin Neurosci $\mathbf{7 4}$ (4): 281-282, 2020

2) Hasegawa A, Tanigawa K, Ohtsuru A et al: Health effects of radiation and other health problems in the aftermath of nuclear accidents, with an emphasis on Fukushima. Lancet 386 (9992): 479488,2015

3) Mao L, Jin H, Wang M et al: Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 77 (6): 683-690, 2020
4) $\mathbf{W u} \mathbf{Y}, \mathbf{X u} \mathbf{X}$, Chen $\mathbf{Z}$ et al: Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun 87: 18-22, 2020

5) Salluh JIF, Wang H, Schneider EB et al: Outcome of delirium in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. BMJ 350: h2538, 2015

6) Chen $\mathrm{T}, \mathrm{Wu} \mathrm{D}$, Chen $\mathrm{H}$ et al: Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 368: m1091, 2020

7) Rogers JP, Chesney E, Oliver D et al: Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID19 pandemic. Lancet Psychiatry 7 (7): 611-627, 2020

8) Barbisch D, Koenig KL, Shih FY: Is There a Case for Quarantine? Perspectives from SARS to Ebola. Disaster Med Public Health Prep 9 (5): 547-553, 2015

9) Brooks SK, Webster RK, Smith LE et al: The psychological impact of quarantine and how to reduce it: rapid review of the evidence. Lancet 395 (10227): 912-920, 2020

10) Guerriero RM, Pier DB, de Gusmão CM et al: Increased pediatric functional neurological symptom disorders after the Boston marathon bombings: a case series. Pediatr Neurol 51 (5): 619-623, 2014

11) Mowbray H: In Beijing, coronavirus $2019-\mathrm{nCoV}$ has created a siege mentality. BMJ 368: m516, 2020

12) Kang L, Li Y, Hu S et al: The mental health of medical workers in Wuhan, China dealing with the 2019 novel coronavirus. Lancet Psychiatry 7 (3): e14, 2020

13) Lee SM, Kang WS, Cho AR et al: Psychological impact of the 2015 MERS outbreak on hospital workers and quarantined hemodialysis patients. Compr
Psychiatry 87: 123-127, 2018

14) Wu P, Fang Y, Guan $Z$ et al: The psychological impact of the SARS epidemic on hospital employees in China: exposure, risk perception, and altruistic acceptance of risk. Can J Psychiatry 54 (5): 302-311, 2009

15) CDV COVID-19 Response Team: Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 - United States, February 12March 28, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 69 (13): 382-386, 2020

16) Pfefferbaum B, North CS: Mental Health and the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med 383 (6): 510-512, 2020

17) Kumar D, Manuel O, Natori Y et al: COVID-19: A global transplant perspective on successfully navigating a pandemic. Am J Transplant 20 (7): 17731779, 2020

18）兵庫県こころのケアセンター：サイコロジカル・ ファーストエイド実施の手引き 第 2 版. http:// www.j-hits.org/psychological/index.html ( Accessed October 26, 2020)

19) Birkhead GS, Vermeulen K: Sustainability of Psychological First Aid Training for the Disaster Response Workforce. Am J Public Health 108 (S5): S 381-S382, 2018

20) Kaneita Y, Ohida T, Uchiyama $M$ et al: The relationship between depression and sleep disturbances: a Japanese nationwide general population survey. J Clin Psychiatry 67 (2): 196-203, 2006

21) Hawkley LC, Cacioppo JT: Loneliness matters: a theoretical and empirical review of consequences and mechanisms. Ann Behav Med 40 (2): 218-227, 2010

22) World Health Organization: Mental health and psychosocial considerations during the COVID-19 outbreak. https://www.who.int/publications/i/ item/mental-health-and-psychosocial-

considerations-during-the-covid-19-outbreak ( Accessed October 26, 2020)

23）日本学生相談学会：遠隔相談に関するガイドライ ン ver. 01 . https://www.gakuseisodan.com/wpcontent/uploads/2020/10/enkaku_soudan_ guideline_ver01.pdf (Accessed October 26, 2020)

24）東京都福祉保健局：新型コロナウイルス感染症に かかる相談窓口について（聴覚に障害のある方等,

電話での相談が難しい方向け). https://www. fukushihoken.metro.tokyo.lg.jp/smph/iryo/ kansen/coronasodanfax.html\#cms8FBB7 ( Accessed October 26, 2020)

25）日本赤十字社：新型コロナウイルスの 3 つの顔を 知ろう！〜負のスパイラルを断ち切るために〜. http://www.jrc.or.jp/activity/saigai/news/200326_ 006124.html (Accessed October 26, 2020)

26) Chen Q, Liang M, Li Y et al: Mental health care for medical staff in China during the COVID-19 outbreak. Lancet Psychiatry 7 (4): e15-e16, 2020

27) Ho CS, Chee CY, Ho RC: Mental Health Strategies to Combat the Psychological Impact of COVID-19 Beyond Paranoia and Panic. Ann Acad Med Singap

49 (3): 155-160, 2020

28) Naushad VA, Bierens JJ, Nishan KP et al: A Systematic Review of the Impact of Disaster on the Mental Health of Medical Responders. Prehosp Disaster Med 34 (6): 632-643, 2019

29）日本赤十字社：新型コロナウイルス感染症 （COVID-19）に対応する職員のためのサポートガイ ド. http://www.jrc.or.jp/activity/saigai/news/pdf/新型コロナウイルス感染症(COVID-19)に対応する 職員のためのサポートガイド.pdf ( Accessed October 26,2020 )

30) Shanafelt T, Ripp J, Trockel M: Understanding and Addressing Sources of Anxiety Among Health Care Professionals During the COVID-19 Pandemic. JAMA 323 (21): 2133-2134, 2020

31) Maunder R, Hunter J, Vincent L et al: The immediate psychological and occupational impact of the 2003 SARS outbreak in a teaching hospital. CMAJ 168 (10): 1245-1251, 2003

32) Lin CY, Peng YC, Wu YH et al: The psychological effect of severe acute respiratory syndrome on emergency department staff. Emerg Med J 24 (1): $12-17,2007$

33) Xiang YT, Yang Y, Li W et al: Timely mental health care for the 2019 novel coronavirus outbreak is urgently needed. Lancet Psychiatry 7 (3): 228-
229, 2020

34）重村 淳, 金 吉晴監: 災害救援者メンタルヘル ス・マニュアル. 国立精神・神経医療研究セン ター. https://saigai-kokoro.ncnp.go.jp/document/ medical_personnel02.html (Accessed October 26, 2020)

35）日本ストレスマネジメント学会：医療従事者のた めに. https://plaza.umin.ac.jp/jssm-since2002/ covid-19/medical/ (Accessed October 26, 2020)

36) Matsuo T, Kobayashi D, Taki F et al: Prevalence of Health Care Worker Burnout During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic in Japan. JAMA Netw Open 3 (8): e2017271, 2020

37）日本移植学会: 新型コロナウイルス感染症 （COVID-19）の移植医療における基本指針 第 4 版. https://square.umin.ac.jp/jst-covid-19/images/ guidance4.pdf (Accessed October 26, 2020)

38) Chen KY, Li T, Gong FH et al: Predictors of health-related quality of life and influencing factors for COVID-19 patients, a follow-up at one month. Front Psychiatry 11: 668, 2020

39) Soh M, Hifumi T, Iwasaki T et al: Impaired mental health status following ICU care in a patient with COVID-19. Acute Med Surg 7: e562, 2020


# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」泌尿器科領域における Robot 手術の現状

東京女子医科大学泌尿器科

多旮米

（受理 2020 年 12 月 7 日）
## The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's \\ Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery" \\ Current Status of Robot-Assisted Surgery in Urology

Toshio Takagi and Kazunari Tanabe

Department of Urology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

The robot-assisted surgical technique is more precise due to its clear three-dimensional vision and enhanced maneuverability. Its application is expanding gradually to several fields of surgery. In urology, robotic surgery was readily introduced, and many surgeries, such as radical prostatectomy, partial nephrectomy, radical cystectomy, pyeloplasty and sacrocolpopexy, can now be performed robotically as they have been approved by the Japanese government. Urological organs are usually located in the retroperitoneal space, which entails requiring a blind maneuver occasionally to access these organs in case of an open surgery. In contrast, laparoscopy is able to visualize small spaces; therefore, this technique offers more benefit than open surgery, especially in surgeries of the deepest organs such as the prostate or the kidney. In addition, surgeons have control over four arms during the robot-assisted surgery, which enhances the quality of the surgery and offers quick recovery for the patients. The details of urological robotic surgeries are being outlined in this section.

Keywords: robotic surgery, laparoscopic, urology

## 緒言

ロボット支援手術は腹腔鏡手術の延長である. 腹腔鏡手術の開腹手術を超える点として，体の深部に 存在する臓器に対する良好な視野の提供と, 低侵襲性にある。さらに，ロボット支援手術は従来行われ てきた腹腔鏡手術（ロボットを使用しない手術）の 欠点を様々な点で補っている。具体的には，ロボッ卜支援手術はカメラと 3 本の操作アーム, つまり 4 本の手を一人の術者が操作することができ，ある程度術者の“思う通り”の手術ができる。 さらに，そ れぞれのアームの操作性が良好であり, 切除や縫合 を伴う手術に正確性を担保している。このような点 が，通常の腹腔鏡手術より優っている点である.泌尿器科領域では, いち早く腹腔鏡手術が導入さ

Corresponding Author: 高木敏男 〒162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学泌尿器科 t.takagi1192@ gmail.com

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_88

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Technique for preserving the sexual function while performing prostatectomy for prostate cancer.

れている。その理由として，対象となる藏器が体の 深部に存在することから，開腹手術の時代には，視野の確保に苦労してきたという事実がある。例えば 前立腺は骨盤の最深部に存在し，開腹手術では時と して盲目的な用手的作業を要する。そのため，細か い血管からの出血は避けられず，視野が不良となる ことがある。腹腔鏡手術ではそのような深い部分に おいても良好な視野を確保し，丁寧な手術が可能と

もいちはやく導入され，その利点を享受している。

本稿においては, 泌尿器科領域で保険適応となっ ている前立腺全摘除術, 腎部分切除術, 膀胱全摘除術, 腎孟形成術, 仙骨腟固定術について現状を解説 する. 保険点数については令和 2 年度の診療報酬で ある。

## 根治的前立腺全摘一2012 年承認

保険点数：開腹 40,180 点, 腹腔鏡 77,430 点, 口 ボット支援 95,280 点.

本邦ではロボットを保有している施設であれば,前立腺癌に対する根治的前立腺全摘除術はほぼ全例 をロボット支援手術で行っている。限局性前立腺癌 に対する治療方法は，放射線治療もあるが，ロボッ 卜支援手術の普及により, 手術治療が増えている傾向がある。ハイリスク症例に対しては，リンパ節郭清を行っている. 癌の手術で最も重要なことは癌制御であるが，ロボット支援手術においてはその精密 さから QOL の維持が可能となり, かつ, 重要視され
ている．前立腺全摘においては術後尿失禁の予防,勃起機能の温存が重要なアウトカムとなっている. まず，尿失禁についてであるが，大切な点として解剖構造を可能な限り温存することである。具体的に は，尿道長の確保，膀胱頸部の温存，前立腺前腔の 温存などがある．前立腺前腔（レチウス腔）温存手術については, Egan らの報告1)では, 術早期のみな らず，長期的にも尿失禁の改善を認めている．勃起機能については, 前立腺を取り巻く勃起神経をいか に温存するかが重要である。 Figure 1 に示すよう に, 前立腺周囲には複数の膜構造が存在する. 最も 前立腺に近い層（a）で剥離すれば多くの神経を温存 できるが，癌の局在によっては断端陽性になるリス クがある。それゆえ，やや外側のb の層で神経温存 する場合がある。c1 ないし 22 の層での剝離となる と, 神経温存は困難となる. Sooriakumaran ら ${ }^{2}$ は開腹手術とロボット支援手術, そして剝離層別の勃起機能についての比較検討を行っている．端的にいえ ば，開腹手術よりロボット支援手術で，また，より 前立腺に近い層での剥離において, 良好な勃起機能 の温存に寄与していた。

## 腎部分切除術一2016 年承認

保険点数：開腹 42,770 点, 腹腔鏡 64,720 点, 口 ボット支援 70,730 点.

$\mathrm{T} 1$ 腎癌 $(7 \mathrm{~cm}$ 以下の限局性腎癌) に対して保険適応となっている。東京女子医科大学病院では 2013 年より開始し, 2019 年度に 320 例施行している. T1

Figure 2. Results of the robot-assisted technique employed to remove the localized nephroma of $7 \mathrm{~cm}$ or less.

腎腫瘍に対して約 $96 \%$ に行っており, 症例数は年々増加傾向であり (Figure 2), 国内最多の症例数であ る. 腎部分切除術の目的は癌制御を担保した上での 腎機能の最大限の温存である。高齢化社会において 慢性腎臟病が社会的な問題となっている. 2004 年に 発表された Go らの報告3では, 慢性腎臟病が進行す るにつれ，虚血性心疾患などが増加し，その後の生存率に関連があるとされている。その報告を元に，腎癌患者においても多くの腎機能を温存することに より, 長期生存を期待している. 重要なアウトカム である癌断端陰性, 腎機能温存, 合併症なしを目指 して特に気をつけている点は, アプローチ方法と切除方法である。ロボット支援腎部分切除術における アプローチは, 経腹膜的アプローチと, 経後腹膜ア プローチがある. 腎臟の背側にある腫瘍については,経後腹膜アプローチ, 腹側にある腫瘍は経腹膜アプ ローチにて行っている。 その中間にある外側に位置 する腫瘍については, 現在経後腹膜アプローチにて 行っている. 我々の経験では, 経後腹膜アプローチ の方が, 手術時間が短く, 出血量も少ないなどの良好な周術期成績を達成している ${ }^{4}$. また, 経後腹膜ア プローチの方が，術後回復が早いという報告をして いる ${ }^{5}$. 切除方法であるが, 腫瘍の偽被膜に沿って切除する，核出術を積極的に行っている，正常腎実質 を腫瘍側につけて切除する標準的切除術よりも, 多 くの腎実質温存が可能で，良好な周術期成績を得て
いる ${ }^{6}$.ただし，偽被膜が存在しない腫瘍も約 10～ $20 \%$ 存在するため, その適応については術前に十分検討すべきである”。

## 根治的膀胱全摘除術一2018 年承認

## 保険点数（回腸または結腸導管を利用して尿路変更を行うもの)：開腹 107,800 点, 腹腔鏡 117,790 点, ロボット支援 腹腔鏡と同じ点数.

保険点数は腹腔鏡手術と同様である. ロボットを 保有する病院の多くはロボット支援手術を行ってい る.ただし, 開腹手術と比較した前向き研究では, ロボット支援手術の周術期成績の優位性は示されて いない ${ }^{8}$. また, 手術点数についてもロボット手術で 多くの加算がついているわけではない現状を考える と，コスト的にもロボット支援手術で不利な状況で ある。少の状況下においてもロボット支援手術が広 まっているのは, 前立腺・腎臟で多くのロボット支援手術を経験していることにより, 我々がロボット 支援手術に慣れていることが考えられる．前述の前向き研究は開腹手術に熟練した術者からの報告であ り, 今後膀胱全摘除術を始める若手医師にとっては, おそらくロボット支援手術が慣れた手術手技である ことから, さらにロボット支援膀胱全摘除術が増え ることが考えられる. 尿路再建（回腸導管, 代用膀胱）については，ロボット支援で体腔内（ICUD）, あるいは小切開にて体腔外 (ECUFD) で行うかは,施設の方針によって異なっている.

## 腎孟形成術一2020 年承認

保険点数：開腹 33,120 点, 腹腔鏡 51,600 点, 口 ボット支援 腹腔鏡と同じ.

腎孟尿管移行部狭窄症に対して行われる手術であ

る. 悪性腫瘍と比較すると希な手術である.

## 仙骨固定術一2020 年承認

保険点数：開腹 28,210 点, 腹腔鏡 48,240 点, 口 ボット支援 腹腔鏡と同じ。

子宮脱などの骨盤臟器脱に対する手術である．婦人科で行うこともある.

$
\text { まとめ }
$

海外では, 泌尿器科領域の手術の多くがロボット 支援手術で行われている. 本邦においてもさらに適応が広がることが予測される. さらに, 国内産ロボッ 卜の生産も開始され始めている状況から，ロボット そのものの値段, 消耗品の値段も今後下がることが 期待される. より多くの患者さんに, 技術進歩によ る利益の享受を得られることを期待しているところ である.

## 開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Egan J, Marhamati S, Carvalho FLF et al: Retzius-sparing robot-assisted radical prostatectomy leads to durable improvement in urinary function and quality of life versus standard robotassisted radical prostatectomy without compromise on oncologic efficacy: single-surgeon series and step-by-step guide. Eur Urol 2020, doi: 10.1016/ j.eururo.2020.05.010
2) Sooriakumaran P, Pini G, Nyberg T et al: Erectile function and oncologic outcomes following open retropubic and robot-assisted radical prostatectomy: results from the laparoscopic prostatectomy robot open trial. Eur Urol 73: 618-627, 2018

3) Go AS, Chertow GM, Fan D et al: Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 351: 12961305, 2004

4) Takagi T, Yoshida K, Kondo T et al: Comparisons of surgical outcomes between transperitoneal and retroperitoneal approaches in robot-assisted laparoscopic partial nephrectomy for lateral renal tumors: a propensity score-matched comparative analysis. J Robot Surg 2020, doi: 10.1007/s11701-02001086-3

5) Kobari Y, Takagi T, Yoshida K et al: Comparison of postoperative recovery after robot-assisted partial nephrectomy of $\mathrm{T} 1$ renal tumors through retroperitoneal or transperitoneal approach: A Japanese single institutional analysis. Int J Urol 2020, doi: 10.1111/iju. 14424

6) Takagi T, Kondo T, Tachibana H et al: Comparison of surgical outcomes between resection and enucleation in robot-assisted laparoscopic partial nephrectomy for renal tumors according to the surface-intermediate-base margin score: a propensity score-matched study. J Endourol 31: 756-761, 2017

7) Takagi T, Yoshida K, Kondo T et al: Peritumoral pseudocapsule status according to pathological characteristics from robot-assisted laparoscopic partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma. Int J Urol 26: 446-450, 2019

8) Bochner BH, Dalbagni G, Sjoberg DD et al: Comparing open radical cystectomy and robot-assisted laparoscopic radical cystectomy: a randomized clinical trial. Eur Urol 67: 1042-1050, 2015


# 各領域における分子標的薬の役割
## （4）臨床 3 : 泌尿器科領域における分子標的薬の役割

一腎細胞癌の薬物療法を中心に一

東京女子医科大学腎臟病総合医療センター泌尿器科

ヨシダ カズヒコ
吉田 一彦

(受理 2022 年 4 月 9 日)

## Molecular Targeted Drug \\ (4) The Roles of Molecular-Targeted Therapies in the Field of Urology: Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma

\author{
Kazuhiko Yoshida \\ Department of Urology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

In urology, molecular-targeted therapies have been mainly used to treat advanced renal cell carcinoma (RCC). While the treatment for RCC is surgical resection, drug treatments can also be considered in cases of incurable or metastatic advanced RCC. Since the 1980s, cytokine therapy, such as the injection of interferon- $\alpha$ and interleukin2 , has been the main therapy for advanced RCCs. Individuals with RCC frequently overexpress vascular endothelial growth factor (VEGF), which is characterized by increased blood flow and angiogenesis. Because of the molecular characteristics of RCC, drug treatments targeting these molecules or their corresponding downstream signaling molecules have been researched and developed. In Japan, five types of multi-kinase inhibitors, including receptor tyrosine kinases and two types of mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, are currently being used.

Although these molecular-targeted therapies have more significant therapeutic effects than cytokine therapies, they have problems with adverse effects and drug resistance. Immune checkpoint inhibitors (ICI) related to the immune system in cancer pathogenesis were developed several years ago, and insurance coverage has been applied for advanced RCC in Japan since 2016. The usefulness of ICI combination therapies has been demonstrated in several clinical trials, and four types of ICI combination therapies have been approved as the first-line treatment for advanced RCC in Japan. Based on various guidelines, it is important to consider patient, tumor, and drug characteristics when selecting the appropriate drug treatment for advanced RCC.

Keywords: molecular-targeted therapy, receptor tyrosine kinase, immune checkpoint inhibitor, renal cell carcinoma, metastasis

Corresponding Author: 吉田一彦 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学腎藏病総合医療センター泌尿器科yoshida.kazuhiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.4_119

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## はじめに

分子標的薬はその構造により小分子化合物（マル チキナーゼ阻害剤など) と抗体薬（免疫チェックポ イント阻害剤など）に大別される。近年，泌尿器疾患に対する分子標的薬治療は続々と開発・導入され ており，我が国では根治切除不能または転移を伴う 進行性の尿路上皮癌（膀胱癌と腎孟尿管癌）や腎細胞癌に対して保険適応となっている.

進行性尿路上皮癌に対する治療はシスプラチンを ベースとした化学療法が標準治療と過去 30 年間ほ ど変わらなかったが, 2017 年より化学療法後の二次治療として抗 PD-1 (programmed death-1) 抗体薬で あるぺムブロリズマブが, 2021 年より化学療法後の 維持療法として抗 PD-L1 抗体薬であるアベルマブ が保険収載された。しかしながら，進行性尿路上皮癌の二次治療までの症例は比較的少なく，分子標的薬治療の使用頻度はそれほど多くはない。また，進行性前立腺癌の治療は内分泌療法（抗アンドロゲン 療法）が中心であり，分子標的薬としてはぺムブロ リズマブが MSI（microsatellite instability)-high 症例にのみ適応がある。 その他の分子標的薬は承認さ れていないことから，進行性前立腺癌に対して分子標的薬を使用する機会はほとんどない。一方，進行性腎細胞癌に対しては様々な分子標的薬が保険適応 となっている. 以上より泌尿器領域での分子標的薬治療のほとんどが進行性腎細胞癌に対して使用され ているのが現状である.

本稿では分子標的薬の使用頻度が高い進行性腎細胞癌の薬物療法について紹介させていただく.

## 腎細胞癌

本邦における腎細胞癌は年間およそ 2.5 万人が罹患している。男女比は 2 3 1 で男性に多い。腎細胞癌の治療は基本的に外科的切除が第一選択である が，進行性腎細胞癌の場合には薬物療法を考慮する 必要がある。腎細胞癌の組織型として最も頻度の高 いものが淡明型腎細胞癌であり，成人に発生する腎細胞癌の $70 \sim 80 \%$ を占めるとされている. 泌尿器科領域における分子標的薬の臨床試験のほとんどが頻度の高い淡明型腎細胞癌を対象としている．淡明型腎細胞癌は癌抑制遺伝子である VHL（von HippelLindau) 遺伝子の異常により恒常的に HIF (hypoxiainducible factor) $-\alpha$ の分解が阻害されることによる 豊富な血流と血管増生が特徴である。

## 進行性腎細胞癌に対する薬物治療の変遷

進行性腎細胞癌の薬物療法は, 1980 年代から IFN $\alpha$ (interferon $\alpha$ ) や IL-2 (interleukin 2) といっ たサイトカイン療法が長らく主体であったが，治療効果は十分とはいえなかった。しかし，進行性腎細胞癌に重要な役割を担うシグナル伝達経路が明らか になるにつれ，受容体型チロシンキナーゼ (receptor tyrosine kinase : RTK) や mTOR (mammalian target of rapamycin）などをターゲットとした分子標的薬が次々と登場することで治療アルゴリズムが大 きく変化した(Figure 1)。本邦では，2008 年からソ ラフェニブやスニチニブなどのマルチキナーゼ阻害剤が臨床に導入され，現在では進行性腎細胞癌に対 するRTKを含むマルチキナーゼ阻害剤は 5 種類， mTOR 阻害剤は 2 種類が使用可能である（Table 1).これらの分子標的薬療法はサイトカイン療法時代と比較して著明な治療効果を認めるものの, 有害事象や薬剤耐性が問題となっていた。近年，腫瘍の 免疫機構に関わる新たな抗体薬である免疫チェック ポイント阻害薬が開発され, 本邦では 2016 年に進行性腎細胞癌に対する二次以降の治療薬として抗 PD-1 抗体薬であるニボルマブが保険適応となった. さらにこの数年の間で，異なる種類の免疫チェック ポイント阻害薬同士を併用，または免疫チェックポ イント阻害薬と従来のマルチキナーゼ阻害剤を併用 した複合免疫治療の有用性について様々な大規模臨床試験で示されるようになった．我が国でも進行腎細胞癌に対する一次治療として 4 種類の免疫チェッ クポイント阻害薬を併用した免疫複合療法が承認さ れている (Figure 1). 現在も様々な分子標的薬や複合免疫療法の開発がなされており，新たに使用可能 となる分子標的薬が増えることで進行性腎細胞癌に 対する薬物療法はますます多彩化している.

## 腫瘍免疫サイクル

免疫治療において腫瘍免疫サイクルという抗腫瘍免疫応答の概念は重要である。最初に腫瘍細胞から 腫瘍抗原ペプチドが放出され，これを樹状細胞が取 り达みリンパ節へ遊走する. Priming phase として この腫瘍抗原ぺプチドは樹状細胞上に提示され， T 細胞が認識して活性・増殖する. 次に effector phase として, 活性化した $\mathrm{T}$ 細胞は血管を通って腫瘍内に 到達し, 腫瘍細胞上の腫瘍抗原を認識して腫瘍細胞 を攻撃する。攻撃された腫瘍細胞は腫瘍抗原ペプチ ドを放出して再び樹状細胞に取り达まれる。このよ

Figure 1. Advances in targeted therapy and immunotherapy for renal cell carcinoma. IL-2, interleukin 2; IFN- $\alpha$, interferon $\alpha$; mTOR, mammalian target of rapamycin.

Table 1. Molecular-targeted drugs for advanced renal cell carcinoma.

VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; KIT, stem cell growth factor receptor; FLT, FMS-like tyrosine kinase; RET, rearranged during transfection; FGFR, fibroblast growth factor receptor; MET, mesenchymal-epithelial transition factor; mTOR, mammalian target of rapamycin; PD, programmed death receptor; CTLA, cytotoxic T-lymphocyte.

うな免疫サイクルを構成して抗腫瘍免疫応答を誘導 していることが知られている1).

腫瘍抗原を認識する $\mathrm{T}$ 細胞の表面には免疫 チェックポイント分子の PD-1 が発現している。ま た, 腫瘍細胞ではこの PD-1 のリガンドである PDL1/L2 を発現しており， T 細胞の PD-1 と結合する ことで $\mathrm{T}$ 細胞を不活化し免疫逃避を引き起こして いる. 抗 PD-1 抗体は PD-1 のリガンドとの結合を阻害することで腫瘍抗原特異的な $\mathrm{T}$ 細胞の活性化や 腫瘍細胞に対する細胞障害活性を増強させて持続的 な抗腫瘍効果を発揮する。一方, 抗 PD-L1 抗体は PD-1 のリガンドである PD-L1 に対する抗体であ る. 腫瘍細胞に発現している PD-L1 と $\mathrm{T}$ 細胞に発現している PD-1 の結合を阻害して免疫抑制を解除
することで腫瘍効果をもたらす。抗 CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 抗体は CTLA4 に結合するヒト型モノクローナル抗体であ る. Priming phase において, 樹状細胞などの抗原提示細胞が腫瘍抗原を取り达んで $\mathrm{T}$ 細胞に提示する とともに活性化させる.このような T 細胞に発現す る CTLA-4 は, 免疫反応を抑制する免疫チェックポ イント分子であり，この結合を阻害することで T 細胞における抑制を遮断して腫瘍特異的な $\mathrm{T}$ 細胞 の増殖・活性化をもたらし抗腫瘍効果を発揮するこ とが知られている。

## 進行性腎細胞癌に対する予後予測分類

進行性腎細胞癌の薬物療法を検討するには予後予測分類による治療選択が不可欠である。予後予測分

Table 2. Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) risk model for advanced cell carcinoma.

 & favorable & score: 0 \\

Table 3. Japanese Urological Association Guideline recommendations for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma.

類は 2013 年に Heng らが提唱された IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium）のリスク分類2が広く用いられている (Table 2)．IMDCのリスク分類は 6 つの予後予測因子の該当項目数により低リスク群 (0 項目)，中リ スク群（1～2 項目），高リスク群（3６項目）に分類され, その平均生存期間はそれぞれ 43.2 か月, 22.5 か月，7.8 か月と報告されている22. 現在は, 進行性腎細胞癌に対する様々なガイドラインで, この IMDC のリスク分類に基づき薬物療法を選択することが推奨されている344.

## 進行性腎細胞癌に対するリスク分類と一次治療

下記に進行性腎細胞癌（淡明細胞癌）の一次治療 について概説する（Table 3).

## 1.IMDC リスク分類：低リスク群

本邦の腎癌診療ガイドラインでは，ペムブロリズ マブ+アキシチニブ併用療法, アベルマブ+アキシ チニブ併用療法，スニチニブ，パゾパニブが推奨さ れている . 海外のガイドラインの EAU (European Association of Urology）ガイドラインでも, ペムブ ロリズマブ+アキシチニブ併用療法が推奨レベル strong で推奖されている"). また, 免疫チェックポイ ント阻害薬が使用できない場合はスニチニブ，パゾ パニブなどのマルチキナーゼ阻害剤が同様に推奖さ
れている.

## 2. IMDC リスク分類：中・高リスク群

本邦の腎癌診療ガイドラインでは, ニボルマブ+ イピリムマブ併用療法, ペムブロリズマブ+アキシ チニブ併用療法, アベルマブ+アキシチニブ併用療法が推奨されている ${ }^{3}$. EAU ガイドラインでは, ニボ ルマブ＋イピリムマブ併用療法とぺムブロリズマブ +アキシチニブ併用療法が推奖レベル strong で推奨されている4).また, 免疫チェックポイント阻害薬 が使用できない場合はカボサンチニブ，スニチニブ などのマルチキナーゼ阻害剤も推奖されている.

## 進行性腎細胞癌に対する主なファーストライン治療

## 1. スニチニブ

経口薬のマルチキナーゼ阻害剤で, 主に PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor), KIT (stem-cell growth factor receptor) などの分子を標的とする。未治療転移性腎細胞癌を対象に施行され たスニチニブと IFN $\alpha$ を比較した第 III 相臨床試験 で，スニチニブ群の無増悪生存期間（progression free survival : PFS) が 11 か月 (IFN $\alpha$ 群は 5 か月： HR 0.42,95\%CI 0.32-0.54）と有意に延長した結果で あった。また, 全生存期間 (overall survival：OS)が 4.6 か月ほど延長し, 奏効率 (objective response

rate：ORR）は 31\%（IFNo群は6\%）と良好な結果 であったことからスニチニブの有用性が示されだ ${ }^{5}$.

## 2. パゾパニブ

スニチニブと同様の経口薬のマルチキナーゼ阻害剤である. 主に VEGFR，PDGFR，KIT などの分子 を標的とする．未治療進行腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験 (COMPARZ 試験) の PFS においてパゾ パニブがスニチニブに対する非劣勢（パゾパニブ群 8.4 か月 vs スニチニブ群 9.5 か月：HR 1.047, 95\%CI 0.90-1.22)が示されたことで, 進行性腎細胞癌に対す る新たな標準治療として承認されだ6․

## 3. カボサンチニブ

カボサンチニブは主にVEGFRやMET (mesenchymal-epithelial transition factor), AXL, KIT, RET (rearranged during transfection), FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) などの分子をター ゲットとした経口薬のマルチキナーゼ阻害剂であ る. カボサンチニブについては VEGF 阻害剂治療歴 を有する進行性腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験 (METEOR 試験：カボサンチニブvs エベロリム ス)が行われている. カボサンチニブ群の PFS が 7.4 か月（エベロリムス群 3.8 か月：HR 0.58, 95\%CI 0.45-0.75）と OS が 21.4 か月（エベロリムス群 16.5 か月：HR 0.66, 95\%CI 0.53-0.83）の有意な延長効果 と ORR が $17 \%$ (アキシチニブ群 $3 \%$ ) との結果より,二次治療以降でのカボサンチニブの有効性が示され た7).また, 未治療進行性腎細胞癌に対する第 II 相臨床試験（CABOSUN 試験：カボサンチニブvs スニ チニブ）も行われ, primary endpoint であるカボサ ンチニブ群の PFS が 8.6 か月（スニチニブ群 5.3 か 月：HR 0.66, 95\%CI 0.46-0.95）と有意な延長効果を もって一次治療としてのカボサンチニブの有効性が 示された8.

## 4. ニボルマブ

ニボルマブは, PD-1 に結合するヒト型モノクロー ナル抗体である. VEGF 阻害剤治療歴を有する腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験（CheckMate 025 試験：ニボルマブvsエベロリムス）が行われ, primary endpoint であるニボルマブ群の OS が 25 か 月（エベロリムス群 19.6 か月：HR 0.73, 95\%CI 0.570.93）との有意な延長効果により, 二次治療以降の二 ボルマブの有用性が示されだ. 本邦ではニボルマブ 単剤は二次治療以降にのみ保険適応となっている.

## 5. ニボルマブ+イピリムマブ併用療法

抗 PD-1 抗体であるニボルマブと抗 CTLA4 抗体
であるイピリムマブを併用した複合免疫療法であ る.未治療進行性腎細胞癌の IMDC 中・高リスク群 に対する第 III 相臨床試験（CheckMate 214 試験： ニボルマブ+イピリムマブ併用療法 $\mathrm{vs}$ スニチニ ブ）が行われ，2018 年にそれらの有効性と安全性が 示された ${ }^{10)}$. 本邦でも 2018 年に進行性腎細胞癌の 中・高リスク群に対する一次治療として承認されて いる. 2020 年 ESMO で Albiges らによって観察期間 4 年フォローアップの長期追跡データが発表さ れ，ニボルマブ+イピリムマブ併用療法群の PFS は 11.2 か月（スニチニブ群 8.3 か月：HR 0.74, 95\% CI 0.62-0.88) と延長効果を認めた11. また，ニボルマ ブ+イピリムマブ併用療法群の OS は 48.1 か月（ス ニチニブ群 26.6 か月：HR 0.65, 95\%CI 0.54-0.78), ORR は $41.9 \%$ （スニチニブ群 $26.8 \%$ ）と有意に優れ た結果が示された。

## 6. ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法

ペムブロリズマブはニボルマブと同様に PD-1 シ グナルを阻害する抗 PD-1 抗体である. アキシチニ ブは選択的に VEGFR-1, $-2,-3$ を阻害する経口薬の チロシンキナーゼ阻害剤である。強力に腫瘍由来の 血管新生やリンパ管新生の作用を抑制する抗腫瘍効果だけはなく, 選択的作用による毒性発現の軽減に も寄与している. さらに免疫サイクルにおける priming phase や effector phase にも作用する多彩 な治療効果がわかっている ${ }^{12}$. このようにぺムブロ リズマブとアキシチニブを併用することで抗腫瘍効果の相乗効果を期待できる。

未治療進行性腎細胞癌のIMDC 全リスク群に対 する一次治療として第 III 相臨床試験（KEYNOTE 426 試験：ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法 vs スニチニブ）が行われ，ペムブロリズマブ+ア キシチニブ併用療法の有用性と安全性が示され, 本邦では 2019 年に進行性腎細胞癌の全リスク群に対 する一次治療として承認された ${ }^{133} .2020$ 年に 30.6 か月フォローアップの結果が報告されており，ぺム ブロリズマブ+アキシチニブ併用療法群では PFS は 15.4 か月（スニチニブ群 11.1 か月：HR 0.71, 95\% CI 0.60-0.84),OS は未達 (スニチニブ群 40.1 か月： HR 0.68, 95\%CI 0.55-0.85)，ORR は $60.2 \%$ (スニチニ

## 7. アベルマブーアキシチニブ併用療法

アベルマブは抗 PD-L1 抗体であり, PD-L1 に結合 Lた抗 PD-L1 抗体に NK 細胞やマクロファージな どの $\mathrm{Fc}$ 受容体が結合することによる直接的な腫瘍
細胞を攻撃する ADCC (antibody-dependent cellmediated cytotoxicity) 活性も有している.未治療進行性腎細胞癌の IMDC 全リスク群に対する一次治療として第 III 相臨床試験（JAVELIN RENAL 101 試験：アベルマブ+アキシチニブ併用療法 vs スニ チニブ）が行われ，アベルマブ+アキシチニブ併用療法の有用性と安全性が示された ${ }^{15)}$. ESMO2020に てアップデートした結果が報告され，アベルマブ+ アキシチニブ併用療法群の OS は未達だが，PFS は 13.3 か月（スニチニブ群 8.0 か月：HR $0.69,95 \% \mathrm{CI}$ 0.58-0.83) と延長が示されており，ORRも $52.5 \%$ (ス ニチニブ群 $27.3 \% ） と の$ 結果であった ${ }^{16}$.

## 8. ニボルマブーカボサンチニブ併用療法

マルチキナーゼ阻害剂であるカボサンチニブと抗 PD-1 抗体であるニボルマブはそれぞれ単剤でも進行性腎細胞癌で使用可能な薬剤でありり) ${ }^{7) 9}$, この 2 つの薬剤を併用した強力な複合免疫療法である.未治療進行性腎細胞癌のIMDC 全リスク群の一次治療に関する第 III 相臨床試験（CheckMate9ER 試験：ニボルマブ+カボサンチニブ併用療法 vs スニ チニブ）が行われ，ニボルマブ+カボサンチニブの 有用性と安全性が示された。ニボルマブ+カボサン チニブ併用療法群の OS は未達であるが, PFS は 16.6 か月（スニチニブ群 8.3 か月：HR 0.51, 95\%CI 0.41-0.64) と有意に延長し, ORR は $55.7 \%$ (スニチニ ブ群 $27.1 \%$ ) であった。また，奏効持続期間（duration of response ：DOR）も 20.2 か月（スニチニブ群 11.5 か月）と延長していた ${ }^{17)}$. 本邦でも 2021 年に保険収載されたばかりである.

## おわりに

この 10 年で新たな進行腎細胞癌に対する薬物療法が次々と導入されている。本稿では有害事象など の安全性については割愛したが，今後はこれら薬物療法の使い分けや逐次療法の確立が課題となってい る. 各種ガイドラインをもとに，患者特性（年齢,全身状態, 併存症, 社会背景, 治療目的など）や腫瘍特性（IMDC リスク分類, 腫瘍量, 転移臟器, 転移数, 症状, 病理など), そして薬剂特性 (OS, PFS, PD (progression disease) 率/CR (complete response)率, 治療継続, 有害事象, セカンドラインなど) など総合的に勘案して薬剤選択することが重要に なってくる.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Chen DS, Mellman I: Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 39 (1): 1-10, 2013

2) Heng DY, Xie W, Regan MM et al: External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a populationbased study. Lancet Oncol 14 (2): 141-148, 2013

3）「腎癌診療ガイドライン 2017 年度版」 2020 年 6 月 アップデート (日本泌尿器科学会編)，メディカル ビュー社, 東京 (2020)

4) Bedke J, Albiges L, Capitanio U et al: Updated European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Nivolumab plus Cabozantinib Joins Immune Checkpoint Inhibition Combination Therapies for Treatment-naïve Metastatic ClearCell Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 79 (3): 339-342, 2021

5) Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak $P$ et al: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356 (2): 115-124, 2007

6) Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al: Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 369 (8): 722-731, 2013

7) Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al: Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (7): 917-927, 2016

8) Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL et al: Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol 35 (6): 591597, 2017

9) Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al: Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 373 (19): 1803-1813, 2015

10) Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF et al: Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 378 (14): 1277-1290, 2018

11) Albiges L, Tannir NM, Burotto $M$ et al: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4 -year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open 5 (6): e001079, 2020

12) Hegde PS, Wallin JJ, Mancao C: Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol 52 (Pt 2): 117-124, 2018

13) Rini BI, Plimack ER, Stus V et al: Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 380 (12): 1116-1127,

2019

14) Powles T, Plimack ER, Soulières D et al: Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (12): 1563-1573, 2020

15) Motzer RJ, Penkov K, Haanen J et al: Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 380 (12): 1103-1115,
2019

16) Choueiri TK, Motzer RJ, Rini BI et al: Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 31 (8): 1030-1039, 2020

17) Choueiri TK, Powles T, Burotto $M$ et al: Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 384 (9): 829-841, 2021


# 妊娠中の糖代謝異常一済生会病院における妊娠糖尿病診断基準改定前後の 変化についてのアンケート調査を振り返って一

大阪府済生会野江病院糖尿病・内分泌内科

阿部筁

（受理 2022 年 5 月 17 日）
## Diabetes and Pregnancy: A Questionnaire Study on Clinical Management of Gestational Diabetes Mellitus and Pregnant Women with Diabetes Before and After the Revision of Diagnostic Criteria at Saiseikai Hospitals

\author{
Megumi Aizawa-Abe \\ Division of Diabetes and Endocrinology, Osaka Saiseikai Noe Hospital, Osaka, Japan
}

Diagnostic criteria of gestational diabetes mellitus (GDM) revised in 2010 by the International Association of Diabetes and Pregnancy Groups are widely accepted in Japan. Not only did the threshold values for the diagnosis of GDM change, but overt diabetes in pregnancy (ODP) was differentiated from GDM. We conducted a retrospective questionnaire study among Saiseikai Hospitals in 2015, regarding whether the clinical management of diabetes in pregnancy at Saiseikai Hospitals changed after the revision of GDM criteria. As for GDM, the rate of hospitals dealing with deliveries numbering more than 11 patients per year before and after the revision of GDM criteria changed from 9 to $36 \%$, diagnosing most frequently in the first trimester changed from 10 to $30 \%$, and implementation of self-monitoring of blood glucose at the initial visit changed from 0 to $36 \%$. For pregestational diabetes and ODP, the rate of hospitals achieving appropriate pregestational glycemic control changed from 29 to $57 \%$. Although the results were not significant, we provided an opportunity for physicians to advance their understanding of diabetes in pregnancy, requiring the confirmation of criteria. In this review, some issues about diabetes in pregnancy are discussed.

Keywords: gestational diabetes, diabetes in pregnancy, criteria

## 緒言

「元気な赤ちゃんが生まれますように」という妊婦 の願いはいつの時代も変わることはない. 少子高齢化や晚産化といった社会変化の中で，母体年齢が危険因子となる妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus：GDM) は今後ますます重要となる課題である。私たちは，社会福祉法人恩賜財団済生会の病院グ ループで，妊娠糖尿病 GDM の診療の実態に関する アンケート調査を 2015 年に実施した. その結果を報告するとともに，現在の妊娠中の糖代謝異常に関わ る課題について考察した。

妊娠週齢が進むにつれ，胎坚側へのブドウ糖輸送

病・内分泌内科 megumiabe@noe.saiseikai.or.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.4_126

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

が増大し, 健常状態では母体の血糖値は非妊娠時よ り低い。一方，妊娠中期以降は胎盤由来のインスリ ン拮抗ホルモンの分泌や胎盤でのインスリン分解な どによりインスリン必要量が増加する，インスリン 分泌能が不十分で, このインスリン抵抗性の増大に 対応できない場合, 血糖値が上昇する，娃娠中の糖尿病に至らない軽度の糖代謝異常が糖尿病と同じよ うに母児に影響を及ぼすので，糖尿病に準じた治療管理を必要とすることは議論されていたが，どの程度の高血糖がどのくらい娃娠の有害事象を増やすか については 2000 年代初めまで明らかではなかった. 2008 年の国際的な無作為比較試験 Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Study (HAPO study）の結果 にに基づき，2010 年 3 月に国際糖尿病・妊娠学会 (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group：IADPSG）は「妊娠中 の高血糖の診断と分類に関する推奖」を発表し，そ の中で妊娠糖尿病 GDM の定義と診断基準が改定さ $れ^{22)}$, 続いて同年 7 月に日本糖尿病学会の診断基準が 改定されだ3)、それまで妊娠糖尿病 GDM は「妊娠中 にはじめて発見または発症した糖代謝異常」と定義 されていたが），新たな定義では「娃娠時に診断され た明らかな糖尿病 (overt diabetes in pregnancy : ODP)」は含まないことになり，妊娠糖尿病GDM は「妊娠によって引き起こされる糖尿病に至ってい ない糖代謝異常」と定義されることになった.「糖尿病に至っていない糖代謝異常」である妊娠糖尿病 GDM と「妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP」を区別することは臨床的には大変重要である にもかかわらず，数年経過してもなお，この分類を 理解していない臨床医が少なくない現状があった.

## 済生会病院におけるアンケート調査の試み

社会福祉法人恩賜財団済生会では糖尿病診療レベ ルの向上を目的に糖尿病診療に携わっている医師， コメデイカルスタッフがそれぞれの経験や研究成果 について発表し，情報交換を行う全国済生会糖尿病 セミナーを年 1 回開催し, 2021 年までに 27 回の会合を重ねてきた，全国済生会糖尿病研究会からの発案で，実地臨床医に対する啓蒙として診断基準の理解を深めることを期して娃娠糖尿病 GDM の診断基準改定前後での臨床の変化について大阪府済生会野江病院の医師が中心となり全国済生会病院にアン ケート調查を実施した。

2015 年 7 月に全国の済生会病院 79 施設の産婦人科へ，分婏症例の有無，年間分婏数，糖尿病診療担当科に関しての質問票を郵送し, 59 施設から回答を 得られた (回答率 $74.7 \%$ ). 分婏症例を有するのは 29 施設で, 平均の分婏件数は 457 件/年であった. さら に, この 29 施設に対して, 新診断基準制定前の 2009 年度と制定後の 2014 年度の妊娠糖尿病 GDM およ び糖尿病合併妊娠に関する質問票を糖尿病診療担当科である内科または糖尿病内科へ郵送し， 15 施設 （回答率 51.7\%）から回答を得た。質問票では，1. 妊娠糖尿病 GDM に関して, (1) 年間分娩件数, (2) 施設 における最も多い診断時期（妊娠三半期），(3）イン スリン治療の割合, (4) 自己血糖測定の導入時期, (5)産後耐糖能評価方法, 2 . 糖尿病合併妊娠（妊娠前に 診断された糖尿病 preexisting diabetes と妊娠時に 診断された明らかな糖尿病 ODP) に関して, (1) 年間分娩件数, (2) 施設における最も多い妊娠判明時の HbAlc, (3) インスリン治療の割合を選択肢で問う た.また, 2009 年度および 2014 年度両方ともに回答 した施設のみ抽出し, 各年度で選択肢ごとに施設数 および，その割合を示して比較した（Table 1,2).

妊娠糖尿病 GDM に関して 2014 年度は 2009 年度 より分娩件数が年間 11 例以上の施設は 1 施設から 4 施設に増加し, 最も多い妊娠糖尿病 GDM 診断時期が妊娠初期であった施設が 1 施設から 3 施設に増加した。また, インスリン治療の割合は変化なく,自己血糖測定の導入時期は全例打よびハイリスクの 妊娠糖尿病 GDM 患者において初回外来より導入す る施設が 0 施設から 4 施設に増加した. 産後耐糖能評価方法として $75 \mathrm{~g}$ ブドウ糖負荷試験を施行して いる施設が 2 施設から 4 施設に増えた。また，糖尿病合併妊娠では年間分婏件数は変化なく, 妊娠判明時に妊娠が許容される HbA1c $6.5 \%$ 以下を満たして いる症例数が多い施設が 2 施設から 4 施設に増え， インスリン治療の割合は変化しなかった。妊娠糖尿病GDM の診断間値が下がったことで対象症例は 4 倍程度増加するとされており, もっと大きな変化を 予測していたが両年ともに回答した施設が少なかつ たこともあり，いずれの結果も統計的な有意差を認 めない結果であった。個々の症例の登録ではなく,規模も多様な施設単位の設問であったなど，研究デ ザインの未熟から, この調查の結果から結論を導く ことはできなかった．しかし，アンケートの実施は 診断基準の改定内容を見直して新旧の診断基準の違 い，すなわち妊娠糖尿病 GDM と糖尿病合併妊娠打 よび妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODPを区別することを回答者の医師に認識してもらう機会に

Table 1. Results of questionnaires on gestational diabetes mellitus.

 &  \\

なったことには意義があった.

## 糖尿病と妊娠の分類をめぐる経緯

糖尿病と妊娠に関する歴史を振り返ると 1824 年 ベルリン大学の内科医 H. Bennewitz による尿糖と 糖尿病の症状から妊娠後期に糖尿病を発症し分娩後寛解することを繰り返した症例の報告が世界最初の 文献である ${ }^{5)}$. 以後, 糖尿病と妊娠合併症に関する 数々の報告がなされ糖尿病によって周産期リスクが 増すことが知られるようになった. ボストンの Joslin Clinic の Priscilla White は 1949 年, 母体の糖尿病の発症年齢, 罹患期間, 細小血管合併症の有無 に基づいて胎児の危険を考慮して糖尿病妊婦の分類 (White の分類）を作り ${ }^{6}$ ，世界中で頻用されるように なったが, 2 型糖尿病の頻度が 1 型糖尿病より高い 日本では，発症年齢や罹病期間が明らかではない症例が多く, White の分類を臨床応用するのは困難で
あっだ ${ }^{7)}$. 妊娠糖尿病 GDM という用語が初めて提唱 されたのは 1964 年のことである. ボストンのアメリ 力国立衛生研究所 (NIH) の疫学研究者である O’Sullivan らが $100 \mathrm{~g}$ OGTT を用いた妊娠糖尿病 GDM の診断基準を定め，妊娠糖尿病GDM を妊娠中に認められる一過性の耐糖能低下であると定義し た8).

その後 1979 年, NIH を中心とするアメリカ糖尿病データグループ (NDDG)による糖尿病分類におい ては妊娠に関する分類は妊娠糖尿病GDM だけであ り, 妊娠している糖尿病女性は含まれていなかっ た9). 1985 年, 世界保健機構 (World Health Organization：WHO）とアメリカ糖尿病学会 (American Diabetes Association：ADA）が共同で 発表した糖尿病分類で妊娠糖尿病 GDM は「妊娠糖尿のカテゴリーは耐糖能低下が妊娠中初めて発見さ

Table 2. Results of questionnaires on overt diabetes in pregnancy.

 &  \\

0 & $4(36 \%)$ & $3(27 \%)$ \\
$1-10$ & $6(55 \%)$ & $7(64 \%)$ \\
$11-30$ & $1(9 \%)$ & $1(9 \%)$ \\
$31-$ & $0(0 \%)$ & $0(0 \%)$ \\

$<6.5$ & $2(29 \%)$ & $3(43 \%)$ \\
$6.5-8$ & $4(57 \%)$ & $0(0 \%)$ \\
$>8$ & $1(14 \%)$ & 7 \\

$0-34$ & $2(33 \%)$ & $4(67 \%)$ \\
$35-64$ & $0(0 \%)$ & 6 \\
$65-100$ & $4(67 \%)$ & 6 \\

Numbers represent sum of hospitals selecting each alternative.

れた婦人にのみ応用されるべきで，分娩後再分類が 必要である」と未診断の糖尿病を分婏後再検証する 必要性を提唱されていた ${ }^{10111}$. しかし, 1991 年の第 3 回妊娠糖尿病に関する国際ワークショップ・カン ファランス (International Workshop Conference on (GDM) ${ }^{12}$ から妊娠している糖尿病女性の概念が消 え, 1997 年になって「妊娠中に発症または初めて発見された耐糖能異常を指し，耐糖能異常の程度は問 わず，妊娠前から耐糖能異常が存在した可能性も除外しない」と定義され ${ }^{13}$ ，見逃されていた 2 型糖尿病 と軽症の妊娠糖尿病GDM が同一に扱われる事態と なっていたが，実際には地域によって診断方法や基準が異なる状況が続いた。

妊娠中の高血糖と妊娠有害事象の関係を明らかに するために約 15 年かけて 9 か国 23,316 人を対象に 行われた HAPO study ${ }^{1}$ の結果，妊娠 24 週から 32 週に施行した $75 \mathrm{~g}$ ブドウ糖負荷試験の血糖値が高 くなるほど初回帝王切開率, large for gestational age（LGA）児, 臍帯血 C ペプチド> 90 th パーセン タイル, 新生児低血糖は増加し, 37 週以前の早産,肩甲難産または分婏事故, 高ビリルビン血症, 子癗前症も弱いながら相関していることが明らかになっ た. いずれも直線的な増加であり間値を設定するこ とはできなかった。このデータをもとにIADPSG が議論を重ねて「妊娠中の高血糖の診断と分類に関 する推奨」を 2010 年に発表し ${ }^{2)}$, その中で妊娠糖尿病 GDM の定義と診断基準を改定した。これを世界基準として各国の糖尿病学会が新たに定義を定めて現在広く使用されている. 日本では 2010 年 7 月, 日本糖尿病学会が新診断基準を発表したが3), 学会によっ てな㧍完全に一致を見なかったため, 日本産科婦人科学会, 日本糖尿病学会, 日本糖尿病・妊娠学会が 統一基準を作成し, 2015 年 8 月 1 日からは新診断基準が用いられることになっだ ${ }^{14)}$.

## 妊娠糖尿病 GDM と娃娠時に診断された明らかな 糖尿病 ODP を区別する意義

妊娠糖尿病 GDM の特徴は糖尿病には至っていな いが軽度の糖代謝異常であること，インスリン抵抗性が強く巨大児分娩が多いことである。一方，糖尿病合併妊娠は先天奇形の頻度 ${ }^{15)}$, 妊娠経過中に糖尿病網膜症や糖尿病性腎症といった母体の糖尿病合併症が進行する頻度 ${ }^{16}$ が妊娠糖尿病 GDM より高く,適正な血糖管理のためには妊娠早期からインスリン 治療を充分行う必要がある ${ }^{17}$. 妊娠によって誘導さ れた耐糖能異常はインスリン抵抗性が高くなる妊娠中期から後期に頻度が高いことが推測される。しか し, 日本では妊娠早期から耐糖能異常を認めること が多く18), 妊娠時に初めて発見された糖尿病でもす でに増殖網膜症を持つ症例が $4 \%$ もあるなど，見逃 されていた糖尿病を示唆するデータがあり，これま での妊娠糖尿病GDM に関する国際ワークショッ プ・カンファランスや ADA の定義は不合理であっ た. 欧米では若年発症糖尿病は 1 型糖尿病が多くを 占め, 妊娠して初めて見逃されていた 2 型糖尿病が

Figure 1. Classification of abnormality of glucose tolerance during pregnancy.

Abnormality of glucose tolerance during pregnancy is categorized as pre-existing diabetes in pregnancy and hyperglycemic disorders in pregnancy initially diagnosed during pregnancy. Pre-existing diabetes in pregnancy is categorized as pre-existing type 1 , type 2 , and other types of diabetes in pregnancy. Hyperglycemic disorders in pregnancy are categorized as overt diabetes in pregnancy and gestational diabetes. Overt diabetes in pregnancy is categorized as undiagnosed pre-existing diabetes in pregnancy, new onset of diabetes during pregnancy that persists after pregnancy, and new onset of type 1 diabetes during pregnancy. Gestational diabetes refers to the new onset of diabetes during pregnancy that resolves after pregnancy.

発見されることが少なかったため，妊娠によって惹起された軽い耐糖能異常との区別は問題にならな かったのである。

大森らは一貫してそれまでの 2 型糖尿病と妊娠糖尿病 GDM を混同した不合理な診断基準に対して変革の必要性を主張してきたが ${ }^{16)}, 2010$ 年の IADPSG 推奨の妊娠糖尿病 GDM の診断基準ではこの主張が 採用され，妊娠糖尿病 GDM は「妊娠時に診断された 明らかな糖尿病 ODP」は含まないことになり,「妊娠 によって引き起こされる糖尿病に至っていない糖代謝異常」と定義された. 欧米中心であった国際的な 診断基準に 1 型糖尿病, 2 型糖尿病両方に視点を向 けた世界的に通用する定義および診断基準が定めら れたことは意義深い.

さらに, この改定で診断検査のブドウ糖負荷量が $100 \mathrm{~g}$ から $75 \mathrm{~g}$ に統一され, 前値 $92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 1$ 時間値 $180 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 2$ 時間値 $153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ とそれまでの診断基準の前値 $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 1$ 時間值 $180 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 2$時間値 $150 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と比較して前値が下がり, 2 時間値が上がり, $75 \mathrm{~g}$ OGTTによる診断は「異常値 2 つ以上」としていたところを「異常値 1 つ以上」に 変更され，より多くの妊婦が妊娠糖尿病 GDM と診断されることになった.

## 現在の妊娠中の糖代謝異常の分類

妊娠中の糖代謝異常には糖尿病が妊娠前から存在 している糖尿病合併妊娠（preexisting diabetes）と妊娠中に発見される糖代謝異常 (hyperglycemic disorders in pregnancy)があり, 後者はさらに妊娠糖尿病 GDM と妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP に分類される, と日本糖尿病学会の糖尿病の分類と診断基準に記載されている3). 臨床的には妊娠時 に診断された明らかな糖尿病 ODP はさらに「見逃 された妊娠前から存在している糖尿病合併妊娠 (preexisting diabetes) 」,「妊娠中の糖代謝変化に よって発症した糖尿病」,「妊娠中に発症した 1 型糖尿病」に分類される (Figure 1).これらのうち, 母体の糖尿病網膜症や糖尿病性腎症といった糖尿病合併症進展リスクは未治療の「見逃された妊娠前から 存在している糖尿病合併妊娠 (preexisting diabetes)」が最も高いと考えられ, 臨床医はこの患者群を 見逃すことがあってはならず，直ちに治療を開始す べきである.

「妊娠糖尿病 GDM」の定義に関する混乱があるの は実臨床において「妊娠糖尿病 GDM 外来」の名称が あるように,「妊娠中の糖代謝異常」と口語としては 舌を噛みそうになる表現を敬遠して妊娠中の糖代謝異常のことを「妊娠糖尿病 GDM」と誤用する医療関係者が多いことも関係があるのかもしれない，定義 を正しく理解することは言葉を正しく使うことであ り, 肝に銘じなくてはならない.

## 妊娠中の糖代謝異常に関わる課題

2010 年の妊娠糖尿病診断基準の改定から 12 年経

Figure 2. Diagnostic algorithm in Japan originated from Guidelines for Gynecological Clinical Practice in Japan 2020 and Japanese Clinical Practice Guidelines for Diabetes 2019. Initial screening was based on RPG, in which the lower limit is defined by each institution. When RPG $\geq 200 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, one should confirm the diagnosis of diabetes. FPG $\geq 126 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or HbAlc $\geq 6.5 \%$ or typical symptoms of diabetes mellitus or definite diabetic retinopathy should lead to a diagnosis of ODP. RPG 95/100-200 mg/dL and HbAlc $\geq 6.5 \%$ should lead to a diagnosis of ODP. RPG $95 / 100-200 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ and $\mathrm{HbAlc}<6.5 \%$ should perform a $75-\mathrm{g}$ OGTT. When FPG $\geq 92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or $1-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 180 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or $2-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, diagnose as GDM. When negative, one should perform a 75-g OGTT at 24-28 weeks' gestation again. When RPG $<95 / 100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, one should check the $50-\mathrm{g}$ GCT or RPG at $24-28$ weeks' gestation. When the $50-\mathrm{g}$ GCT $>140 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or RPG $>100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, one should test $75-\mathrm{g}$ OGTT. RPG, random plasma glucose; FPG, fasting plasma glucose; ODP, overt diabetes in pregnancy; PG, plasma glucose; GDM, gestational diabetes mellitus; GCT, glucose challenge test; OGTT, oral glucose tolerance test.

過した現在,いくつかの課題が挙げられる.一つは,妊娠糖尿病GDM の診断時期である。スクリーニン グから診断に至る方法は日本の産科ガイドラインお よび糖尿病診療ガイドラインとIADPSG の方法が 異なっている。日本の初期スクリーニングは随時血.糖値のみとし，ここで $95 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ または $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ （施設で基準を決めて良い）で陽性であれば初期で あっても $75 \mathrm{~g}$ OGTTを施行してIADPSG と同じ基準で判定する (Figure 2)。一方, IADPSG の基準値 はHAPO study において妊娠 24-32 週に行われた $75 \mathrm{~g}$ OGTT を根拠に設定されたため, IADPSG は $75 \mathrm{~g}$ OGTT の実施時期を 24-28 週に限定している (Figure 3). 妊娠初期の $75 \mathrm{~g}$ OGTT の基準には妥当性がないことが示されている ${ }^{18}$. 日本で妊娠初期も 後半期と同じ基準で診断する方法が推奖された理由 は, IADPSG 基準が示された 2010 年以前には妊娠中の糖代謝スクリーニングが十分に施行されていな
い状況にあったことから，全妊婦に糖代謝スクリー ニングを行うことを優先したため妊娠時期によって 異なる方法をとる煩雑さを避けたためと考えられ る. 日本では中期よりも初期に妊娠糖尿病 GDM を 診断される症例が多い ${ }^{19}$. しかし, 妊娠初期で妊娠糖尿病 GDM の診断基準を満たしても，中期で診断基準に満たない症例も多く, 過剩診断になっている可能性も否定できない．糖代謝スクリーニングが普及 してきた現在, 妊娠初期に中期と同じ診断基準で診断することの妥当性と最適なスクリーニング方法を 検討する時期にきていると考える。見逃されていた 糖代謝異常を確認できる貴重な機会でもある一方，妊婦の負担を過剩診断によって増大させることは避 けたい.

二つめはプレコンセプションケアの普及である.女性の晚婚化や生殖医療技術の向上に伴う出産年齢 の高齢化によって， 2 型糖尿病発症時期と娃娠時期

Figure 3. Diagnostic algorithm in International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) recommendation.

Measure FPG, A1C, or RPG in all or only high-risk women. FPG $\geq 7.0 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(126 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ or $\mathrm{RPG} \geq 200 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or $\mathrm{HbAlc} \geq 6.5 \%$ indicate ODP.

If the results are not diagnostic for $\mathrm{ODP}$ and $\mathrm{FPG} \geq 5.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ but $<7.0$ $\mathrm{mmol} / \mathrm{L}(126 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$, diagnose as GDM, and FPG < $5.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$, test for GDM from 24 to 28 weeks' gestation with a 75 -g OGTT.

One or more values of FPG $\geq 5.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ or $1-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 10.0 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(180 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dL}$ ) or $2-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 8.5 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ ( $153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ ) from a 75 -g OGTT must be equal or higher for the diagnosis of GDM.

RPG, random plasma glucose; FPG, fasting plasma glucose; PG, plasma glucose; OGTT, oral glucose tolerance test; ODP, overt diabetes in pregnancy; GDM, gestational diabetes mellitus.
* If RPG is the initial measure, the tentative diagnosis of ODP should be confirmed by FPG or A1C using a Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)/UK Diabetes Prospective Study (UKPDS) standardized assay.

が重なることも少なくない，妊娠可能年齢女性で耐糖能異常がある場合, 糖尿病と診断され診療継続中 であれば妊娠前の血糖コントロールの重要性，妊娠前の糖尿病合併症やその他の合併症の評価と管理の 重要性, 健康的な体重の達成などプレコンセプショ ンケアは実施されていることが多いが, 血液検査の 機会が乏しく耐糖能異常の存在を知らないまま経過 していることが少なくない. 若年女性の糖尿病診断 の機会を確保する体制づくりも今後の課題である.

## 結 語

全国済生会糖尿病研究会からの発案で 2015 年に 実施した新診断基準制定前の 2009 年度と制定後の 2014 年度の妊娠糖尿病 GDM および糖尿病合併妊娠に関するアンケートについて報告した．糖尿病と 妊娠に関する歴史を振り返り，妊娠糖尿病 GDM と妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP を区別す る意義と現在の妊娠中の糖代謝異常に関わる課題に ついて考察した。本総説の読者が妊娠と糖代謝異常 の分野に関心を持ち, 糖代謝異常を有する女性が母子ともに豊かな人生を送ることに寄り添っていたた ければこの上ない幸いである。

本研究は 1975 年ヘルシンキ宣言の倫理指針に基づく 大阪府済生会野江病院倫理委員会に承認されている (承認番号 29-16).

## 謝 辞

アンケートに協力いただいた済生会病院（済生会茨木病院, 済生会富田林病院, 済生会中津病院, 北上済生会病院, 静岡済生会総合病院, 済生会江津総合病院, 福井県済生会病院, 済生会福岡総合病院, 済生会福島総合病
院，済生会横浜市南部病院，済生会龍ヶ崎総合病院，済生会兵庫県病院), 森田聖先生 (済生会野江病院), 安田浩一朗先生(元済生会野江病院，やすだクリニック)，太田充先生 (元済生会野江病院, 八尾市民病院), 山藤知宏先生 (元済生会野江病院, 阪南中央病院), 鯉江基也先生 (元済生会野江病院，こいえ内科クリニック), 比嘉眞理子先生 (元済生会横浜市東部病院), 中塔辰明先生 (岡山済生会総合病院), 友常健先生 (済生会宇都宮病院), そ して最後まで熱くご指導下さいました大森安惠先生 (東京女子医科大学名誉教授, 済生会糖尿病研究会顧問) に 厚く感謝申し上げます。

本研究は済生会医学福祉共同研究基金より支援され ている.

開示すべき利益相反状態はありません。

## 文 献

1) HAPO Study Cooperative Research Group; Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR et al: Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 358 (19): 1991-2002, 2008

2) International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel; Metzger BE, Gabbe SG, Persson B et al: International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 33 (3): 676-682, 2010

3）糖尿病診断基準に関する調査検討委員会; 清野裕, 南條輝志男, 田嶼尚子ほか：糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告。糖尿病 $\mathbf{5 3}$ （6）：450467, 2010

4）糖尿病診断基準検討委員会；葛谷 健，中川昌一,佐藤譲ほか：糖尿病の分類と診断基準に関する 委員会報告. 糖尿病 42（5）：385-404, 1999

5) Hadden DR: History of diabetic pregnancy. In Textbook of Diabetes and Pregnancy, First edition (Hod M, Jovanovic LG, Di Renzo GC et al eds), pp112, Martin Dunitz, London (2003)

6) White P: Pregnancy complicating diabetes. Am J Med 7 (5): 609-616, 1949
7）大森安恵：わが国の妊婦糖尿病患者の糖尿病病型分類について。糖尿病 26 (3) : 239, 1983

8) O'Sullivan JB, Mahan CM: Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 13: 278285, 1964

9) National Diabetes Data Group: Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28 (12): 1039-1057, 1979

10) Diabetes mellitus. Report of a WHO Study Group. Diabetes mellitus. World Health Organ Tech Rep Ser 727: 1-113, 1985

11) Proceedings of the Second International WorkshopConference on Gestational Diabetes Mellitus. October 25-27, 1984, Chicago, Illinois. Diabetes 34 (Suppl 2): 123-126, 1985

12) Metzger BE: Summary and recommendations of the third international workshop-conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes 40 (Suppl 2): 197-201, 1991

13) The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 20 (7): 11831197, 1997

14）日本糖尿病 - 妊娠学会と日本糖尿病学会との合同委員会：妊娠中の糖代謝異常と診断基準の統一化 について。糖尿病 58 (10): 801-803, 2015

15) Schaefer UM, Songster G, Xiang A et al: Congenital malformations in offspring of women with hyperglycemia first detected during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 177 (5): 1165-1171, 1997

16) Omori Y, Jovanovic L: Proposal for the reconsideration of the definition of gestational diabetes. Diabetes Care 28 (10): 2592-2593, 2005

17）大森安惠：糖尿病妊婦の分類.「糖尿病と妊娠の医学 第 3 版」,pp79-89, 文光堂, 東京 (2020)

18) Bartha JL, Martinez-Del-Fresno P, CominoDelgado R: Gestational diabetes mellitus diagnosed during early pregnancy. Am J Obstet Gynecol 182 (2): 346-350, 2000

19) Maegawa Y, Sugiyama T, Kusaka H et al: Screening tests for gestational diabetes in Japan in the 1st and 2nd trimester of pregnancy. Diabetes Res Clin Pract 62 (1): 47-53, 2003


# 各領域における分子標的薬の役割
## （1）がん領域における分子標的薬の役割

\author{
東京女子医科大学化学療法・緩和ケア科
}

クラモチ ビ゙カス

（受理 2021 年 10 月 25 日）

## Molecular Targeted Drug

(1) The Role of Molecular Targeted Drugs in Cancer Treatment

## Hidekazu Kuramochi

Department of Chemotherapy and Palliative Care, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Recent advances in molecular biology have led to identification of molecules associated with carcinogenesis and the development of molecular-targeted drugs that selectively attack qualitative or quantitative molecular changes in cancer cells. Molecular-targeted drugs are classified into "small molecules" and "therapeutic monoclonal antibodies" due to these modalities' difference in molecular weight. Molecular-targeted therapy is often guided by clinically meaningful biomarkers, including the gain or loss of function in cancer-related target genes, which could occur due to point mutations, amplification events, fusions, or deletions. Potent therapeutic effects can be expected from targeting mutations, called driver mutations, which directly underlie carcinogenesis, using corresponding molecular-targeted drugs. In recent years, the development of next-generation sequencing technologies has made it possible to quantitate expression of hundreds of gene sequences at once, and an oncogene panel containing genes related to cancer has been approved for coverage by the national health insurance in Japan. Precision Medicine is medical care designed to optimize efficiency or therapeutic benefits for particular patient groups or individual patients using genetic or molecular profiling. Precision medicine is finally underway in Japan due to recent advances in the development of molecular-targeted drugs and development of affordable diagnostic methods.

Keywords: molecular targeted drug, monoclonal antibody drug, driver mutation, biomarker, comprehensive genome profiling

## はじめに

分子標的薬ががん領域において本邦で初めて承認

されてから 20 年が経過している。この 20 年の間に がんの標準治療は大きく変化したが, その大部分は分子標的薬剤の開発による進歩である．例えば大腸癌の治療を例にとると, 現在のガイドライン $(2019$年版) ${ }^{1}$ において推奖されているレジメンに含まれる 薬剤のうち, 殺細胞性抗がん剤はこの 20 年以内で新

kuramochi.hidekazu@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.92.1_1

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Characterization of monoclonal antibody drugs.

(adapted with permission from reference 4)

たに本邦において承認された薬剤が 3 種類であるの に対し，分子標的薬は 7 種類が承認されており，治療のなかで重要な位置を占めている。肝細胞癌, 腎細胞癌, 悪性黑色腫などは従来抗がん剂がほとんど 効かないがんと考えられていたが，分子標的薬の登場により大きく治療が変化しており，これらの癌腫 において現在承認されている全身化学療法薬のほぼ 大部分が分子標的薬剤である. 肺癌も上皮成長因子受容体 (epidermal growth factor receptor：EGFR)阻害薬を始めとした分子標的薬剤と免疫チェックポ イント阻害薬(広義ではこれも分子標的薬である) に より，切除不能症例においても生存期間は著しく延長している2). 現在様々な癌腫において分子標的薬は 単独あるいは殺細胞性抗がん剂との併用で広く使わ れており，新規に開発される薬剤も大部分が分子標的薬である. 分子標的薬は現在，がんを始めとして 炎症性腸疾患, 膠原病などの疾患の治療に幅広く用 いられているが，圧倒的に多く開発されているのは 抗悪性腫瘍薬であるため, 本稿ではがん領域に絞っ て分子標的薬について解説をしていく.

## 分子標的薬とは

近年, 分子生物学の進歩により, 様々な疾患にお いて薬剤の開発は大きく変化してきている. がんを 例にとると, 従来の抗がん剂(殺細胞性抗がん剂)が がん細胞そのものの死滅を目的としていたのに対し て，がん細胞に生じた質的もしくは量的な分子変化 を選択的に攻撃する薬剤が開発され分子標的薬剤と 呼ばれている。分子標的薬は明確な治療標的となる 分子が存在し，それを標的として開発されるため，標的分子をコードする遺伝子やその関連遺伝子の塩基置換や増幅，消失，転座や融合などにより効果に 明確な違いがあることが多く, 臨床的に有意義なバ イオマーカーを持つことが多い．確立したバイオ マーカーを有する薬剤では治療の効果を事前に予想 することができ，無用な使用を避けることができる メリットがある.

## 分子標的薬の分類

分子標的薬は分子量の違いにより「低分子化合物」 と,「モノクローナル抗体薬」に大別される ${ }^{3}$.

## 1. 低分子化合物

低分子化合物は分子量 $500 \mathrm{Da}$ 程度の小分子であ り，化学的に合成されるものがほとんどである。分子量が小さいため脳血管関門を通過しやすい，標的遺伝子に対する特異性は抗体薬ほど高くないため,様々なシグナル伝達経路を同時に阻害できる特徴が ある。半減期は数時間程度と短く, 投与経路として は経口投与が可能である。がん治療において標的に 対する阻害薬の薬剤は一般名の語尾に “-ib” がつけ られる。例えばチロシンキナーゼ阻害薬の語尾には 「〜チニブ (-tinib)」が用いられる.

## 2. モノクローナル抗体薬

モノクローナル抗体はタンパク質から構成される $150 \mathrm{kDa}$ 程度の大きな分子量を持ち, 遺伝子組み換 えを用いた手法により作製される。ヒト抗体の割合 に応じて, 少ない順にキメラ抗体 (-ximab), ヒト化抗体 (-zumab), 完全ヒ卜抗体 (-umab) に分けら れる $(\text { Figure 1 })^{4)}$.一般的にはヒト抗体の割合が多い ほうがアレルギー反応は少ない。モノクローナル抗
体は分子量が大きいので，通常がん細胞内には取り 达まれず，細胞外や細胞表面の受容体などの分子の みを標的とし標的分子に対する高い特異性を持つ。

半減期が「日」単位と長く, 一度投与すると長く体内に留まる傾向がある。腎排泄ではないので一般的 に腎機能低下症例にも使用しやすい。投与経路は点滴静注のみである。モノクローナル抗体薬の一般名 の語尾には “-mab”が用いられる。モノクローナル 抗体薬では抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用 ( antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC）や補体依存性細胞傷害作用（complementdependent cytotoxicity : CDC)をもち薬効に関与し ているものがある".

## 分子標的薬とバイオマーカー

がんは遺伝子の変異によって引き起こされる疾患 である。遺伝子の変異は先天的に親から引き継ぐ変異（生殖細胞性変異）もあるが，食生活，嗜好品,感染，慢性炎症などによって後天的に引き起こされ るもの（体細胞性変異）もある．遺伝子変異のなか には，がん化の直接的な原因になっている遺伝子変異（ドライバー変異）と，がん化と直接の関係がな い変異（パッセンジャー変異）があり， ドライバー 変異としてはがん化の引き金となるがん遺伝子の活性型変異や，がんを抑制する働きがあるがん抑制遺伝子の不活性型変異がある. これらのドライバー変異, 特にがん遺伝子の活性型変異は治療の対象とな りやすく，その分子を阻害する作用をもつ分子標的薬が開発されることにより，従来の抗がん剤では得 られなかったような劇的な治療効果を得ることがで きる場合がある。分子標的薬剤において，標的とな る遺伝子やその作用経路にある遺伝子に機能亢進も しくは機能消失に関わる遺伝子変異があることは治療の効果を予測するためのバイオマーカーである. ここでは EGFR 遺伝子を例にして解説する.

## 1. EGFR とは

EGFR は HER1, erbB1とも呼ばれる $170 \mathrm{kDa} の$膜貫通型糖蛋白受容体チロシンキナーゼである ${ }^{5}$.

EGFR は, 細胞外から上皮成長因子 (epidermal growth factor: EGF), amphiregulin, epiregulin などのリガンドが結合すると, EGFR もしくは他の HER ファミリー分子との二量体を形成し, 細胞内千 ロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を介して活性化され，下流へのシグナル伝達が起こる。下流の シグナル経路としてはRAS/RAF/MAPK 経路，PI 3K/AKT/MTOR 経路，JAK/STAT 経路などが存在する. EGFR は細胞の増殖に関連する分子であり， がん細胞においてはがんの増殖，転移に関わってい る. EGFR は様々ながん種で過剩発現していること が知られている。

## 2. EGFR とチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor : TKI)

EGFR の阻害剂として開発された最初の小分子化合物であるゲフィチニブ (Gefitinib) は非小細胞肺癌 の治療薬として 2002 年に承認された。発売当初は 「手術不能又は再発非小細胞肺癌」を適応としていた がその効果は限局的であり奏効率は 10 19\% 程度 であった ${ }^{677)}$.その後の研究において, この薬片の効果 はアジア人, 女性, 非喫煙者, 腺癌に多いことが観察されていたが, 2004 年に Lynch らが, ゲフィチニ ブの奏効例にはその大部分に体細胞性の EGFR 遺伝子変異が存在することを報告した ${ }^{8}$. EGFR 変異は 単一の変異ではなく, 小さなインフレーム変異やア ミノ酸置換を伴う変異がチロシンキナーゼドメイン の ATP 結合ポケット付近に存在することが報告さ れた(Figure 2) ${ }^{9}$. アジアで行われた第 3 相試験であ る IPASS 試験においてはゲフィチニブと従来の殺細胞性抗がん剂 (カルボプラチン+パクリタキセル) が直接比較されたが，EGFR 変異を有する患者群に おいてはゲフィチニブ投与群が殺細胞性抗がん剂投与群に比べ有意に無増悪生存期間を延長したのに対 して，EGFR変異を認めなかった患者においては効果が逆転し, 有意に予後不良であった ${ }^{10}$. 本試験にお いて EGFR 変異患者におけるゲフィチニブの奏効率は $71.2 \%$ であったが，変異除性患者においてはそ の奏効率は $1.1 \%$ であった。 その後複数の臨床試験 でこのエビデンスが確認され，この結果を受けて 2011 年には本薬剤の本邦での適応症が「EGFR 変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌」に変更され ている。この発見により EGFR変異を有する患者の 予後が著明に改善するとともに, この薬剤に無効な 患者を識別することにより無効な投与による有害事象の増加や医療経済への圧迫を抑えることができる ようになった。

## 3. EGFR とモノクローナル抗体薬

EGFR は大腸癌においても過剩発現が認められて おり，大腸癌においても重要な治療のターゲットで ある。先に述べた EGFR 阻害剤（小分子化合物）は 大腸癌においても開発が行われたが治療効果は十分 ではなく,これは大腸癌においては EGFR 変異がほ とんど存在しないためであると推察されだため,

Figure 2. Structure of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and frequency of EGFR mutations in lung cancer. Locations of representative mutations have been mapped onto the protein sequence of the EGFR kinase domain.

(adapted from reference 9/CC BY-NC-ND)

大腸癌においては細胞外から EGFRを阻害するモ ノクローナル抗体薬の開発が進められた. EGFR の 細胞外ドメインに結合するキメラ型モノクローナル 抗体薬であるセツキシマブ(Cetuximab) は切除不能大腸癌に対する治療効果が認められ22，2008 年に本邦で製造承認された. 当時の適応症は「EGFR 陽性の 治瘉切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」であっ たが, その後の研究により, EGFR 経路の下流に位置 する KRAS 遺伝子のエクソン 2 のコドン 12 もしく は 13 に点変異を有する症例においては治療効果が 認められないことが明らかとなった ${ }^{1314)}$.これらの変異は KRAS の活性型変異であり，これにより恒常的 に KRAS の下流のシグナルが活性化してしまうた め, 上流の EGFR を阻害しても治療効果が得られな いものと解釈されている (Figure 3)。この結果を受 けて 2010 年に発売された完全ヒト抗体型の抗 EGFR 抗体薬であるパニツムマブ (Panitumumabu)
では適応症が「KRAS 遺伝子野生型の治瘉切除不能 な進行・再発の結腸・直腸癌」となった. その後, エクソン 2 以外にエクソン 3,4 における変異や NRAS 遺伝子の変異においても同様の結果が報告さ $れ^{15)}$ ，現在ではセツキシマブ，パニツムマブともに RAS（KRAS, NRAS）遺伝子野生型切除不能大腸癌 のみが適応となっている.

このように肺癌におけるEGFR 変異がEGFRTKI の有効例を予測するポジティブバイオマー カーであるのに対して, 大腸癌におけるRAS 変異は 抗 EGFR 抗体薬の無効症例を予測するためのネガ ティブバイオマーカーであり，これらのバイオマー カーによって対象症例の奏効の確率を上げるととも に，無効症例への投与の回避が可能となった。従来 の殺細胞性抗がん剂においてもバイオマーカーは研究されていたが，これほどの効果例，無効例を明確 に予測しうるマーカーは存在せず，臨床における有

## EGFR pathway

Figure 3. The EGFR pathway.

The main downstream signaling pathway of EGFR is the RAS/RAF/MAPK pathway. When the RAS gene contains an activating mutation, pathway components downstream of RAS is are constantly activated, rendering anti-EGFR antibodies ineffective.

用性には結びつかなかった. 分子標的薬剤の時代に なり，より選択的に患者個々に合わせた治療が可能 となってきている.

## 分子標的薬とがんゲノム医療

分子標的薬の開発の進歩とともに，様々なバイオ マーカーが判明してきている。これらのマーカーに なる遺伝子変異を個々の検查で別々に測定すること は時間的にも経済的にも無駅が多く，限られた検体量の場合は測定可能なマーカー数も限られる. 近年,次世代シーケンサーの開発により, 数百個の遺伝子配列を一度に測定することが可能となり，がんに関連した遺伝子を載せたがん遺伝子パネルが実用化し ている. 2019 年には保険収載されて, 標準治療終了見达みの患者, 希少がんや原発不明がんの患者に対 して保険での測定が可能となった。 がん遺伝子パネル検査や全エクソン検查による網羅的な遺伝子変異の測定を行い, 一人一人のがんの 性質に合わせた治療などを行う医療を“Precision Medicine”と呼び，日本では “がんゲノム医療”と いう言葉が使われている。これによりドライバー遺伝子変異が検出され，それに対応した薬剤が開発さ れていれば治験参加などにより治療の可能性が広が ることになる。すでに稀な遺伝子変異に対する分子標的薬剤のいくつかは保険承認され, 遺伝子パネル 等による変異の確認を条件に保険で使用できるよう
になっている.

## 1. NTRK 阻害薬

TRK は神経細胞の分化や維持に関わる蛋白質で あり，それをコードする遺伝子が NTRK 遺伝子であ る. NTRK 遺伝子ファミリーとして NTRK1-3 まで が知られているが，これらの遺伝子は他の遺伝子と の融合（fusion）を来すことによりがん化のドライ バーとなりうることが知られている。NTRK遺伝子融合は唓液腺分泌がんなどの希少がんでは頻度が高 い $(80 \sim 100 \%)$ 癌腫もあるが, 非小細胞肺癌では $0.2 \sim 3.3 \%$, 大腸癌では $0.5 \sim 1.5 \%$, 膵癌では $0.4 \%$ な どと報告されており ${ }^{16}$, 非常に稀な変異である。この 変異を有するがんには 2021 年 9 月現在でエヌトレ クチニブ，ラロトレクチニブ硫酸塩という 2 種類の 分子標的薬剤が保険収載されており, 発生臟器に関 わらず使用が可能である ${ }^{17187}$. いずれの薬剤も $50 \%$ を超える高い奏効率を示している。

## 2. FGFR 阻害片

線維芽細胞増殖因子受容体 (fibroblast growth factor receptor：FGFR）は血管新生や細胞増殖に関 わる分子であり，コードする遺伝子は FGFR1-4の 4 種類からなる．FGFRに融合遺伝子が発生すると強 いがんドライバー変異となることが知られており，胆道癌, そのなかでも特に肝内胆管癌においてはこ の FGFR 遺伝子融合が比較的高頻度に認められてい

る. FGFR 遺伝子変異を標的とした FGFR 阻害剤は 多数開発されているが，本邦においては 2021 年 7 月に小分子化合物であるぺミガチニブ (Pemigatinib) が「がん化学療法後に増悪した FGFR2 融合遺伝子陽性の治瘉切除不能な胆道癌」に対して保険承認されている ${ }^{19}$. 使用に際しては遺伝子パネル検査による FGFR2 融合遺伝子変異の確認が必要であ る.

遺伝子パネル検查の発達により，従来であれば測定できなかった希少な遺伝子変異の検出が可能と なってきており, 従来の発生臟器による一律的な薬剂選択ではなく, 患者個々のゲノム情報に基づく個別化医療が実現するようになってきている。いまだ 測定遺伝子に対して薬片開発が十分でなく, 投与で きる手段も限られているが今後の整備が期待される ところである.

## おわりに

分子標的薬の登場により，がんの薬物療法は大き く進化してきている. 分子標的薬は標的とする分子 によりそれぞれ異なった有害事象を呈するため，そ の使用に際しては十分な知識と経験が必要である。複雑化する薬物療法に関して最新の情報を集め，安全に投与を行うためにはがん薬物療法を専門とする 医師 (Oncologist) の存在が必須であるが，本邦にお いてはまだ絶対的に Oncologist は不足している. 長期的な視野による学生, 研修医の時期からの人材育成が急務であると考える。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1)「大腸癌治療ガイドライン医師用 2019 年版」(大腸癌研究会編)，金原出版，東京 (2019)

2)「新臨床腫瘍学（改訂第 6 版) 」(日本臨床腫瘍学会編)，南江堂，東京 (2021)

3）「分子標的治療薬：最新の選び方・使い方」(石岡千加史編), 総合医学社, 東京 (2011)

4）石川和宏：(特集 腎疾患氾打子分子標的薬）分子標的薬とは：総論. 日腎会誌 $\mathbf{5 4}(5) ： 561-573$, 2012. https://jsn.or.jp/journal/document/54_5/561573.pdf (Accessed September 26, 2021)

5）日本臨床腫瘍学会：「大腸がん患者における RAS 遺伝子（KRAS/NRAS 遗伝子）変異の測定に関する ガイダンス (第 2 版)」, (2014). https://www.jsmo. or.jp/about/doc/RAS_guidance_coi.pdf ( Accessed September 26, 2021)

6) Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al: Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 290 (16): 2149-2158, 2003, doi: 10.1001/jama.290.16.2149

7) Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al: Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer(The IDEAL 1 Trial)[corrected]. J Clin Oncol 21 (12): 2237-2246, 2003, doi: 10.1200/JCO.2003.10.038

8) Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350 (21): 21292139, 2004, doi: 10.1056/NEJMoa040938

9) Kobayashi Y, Mitsudomi T: Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: Perspectives for individualized treatment strategy. Cancer Sci 107 (9): 1179-1186, 2016

10) Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert $S$ et al: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl Med 361 (10): 947-957, 2009, doi: 10.1056/NEJMoa0810699

11) Ogino S, Meyerhardt JA, Cantor M et al: Molecular alterations in tumors and response to combination chemotherapy with gefitinib for advanced colorectal cancer. Clini Cancer Res 11 (18): 6650-6656, 2005, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0738

12) Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS et al: Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. $\mathrm{N}$ Engl J Med 357 (20): 2040-2048, 2007, doi: 10.1056/ NEJMoa071834

13) Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I et al: Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 29 ( 15 ): $2011-2019$, 2011, doi : 10.1200 / JCO.2010.33.5091

14) Russo A, Rizzo S, Bronte Gr et al: The long and winding road to useful predictive factors for antiEGFR therapy in metastatic colorectal carcinoma: the KRAS/BRAF pathway. Oncology 77 (Suppl 1): 57-68, 2009, doi: 10.1159/000258497

15) De Roock W, Claes B, Bernasconi D et al: Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 11 (8): 753-762, 2010, doi: 10.1016/S1470-2045 (10)70130-3

16）中外製薬: 代表的な遺伝子変異. NTRK 融合遺伝子 とは. おしえて がんゲノム医療. 遺伝子変異に合 わせたがん治療とは. https://gan-genome.jp/treat/ ntrk.html, (Accessed September 26, 2021)

17) Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L et al: Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol 19 (5): 705-714, 2018, doi: 10.1016/S1470-2045(18) 30119-0

18) Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L et al: Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK
fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 21 (2): 271-282, 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6

19) Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A et al:
Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 21 (5): 671-684, 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1