# 各領域における分子標的薬の役割

（3）臨床 2 : 乳癌領域における分子標的薬と最近の動向

東京女子医科大学医学部乳腺外科学

（受理 2022 年 3 月 1 日）

(3) Molecular Targeted Drugs and Recent Trends in Breast Cancer
## Eiichiro Noguchi

Department of Breast Surgery, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

The number of molecular-targeted drugs available for breast cancer therapy has steadily increased in recent years and plays a central role in the systemic treatment of breast cancer.

Apart from endocrine drugs, trastuzumab, an anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) drug for treating HER2 overexpressing breast cancer, available since April 2001 in Japan, is well-known in the field of breast cancer. However, there are five types of anti-HER2 drugs available as of January 2022, with expanded indications ranging from treatment for metastatic breast cancer to postoperative adjuvant therapy and preoperative medication. Other molecular-targeted drugs, such as angiogenesis inhibitors, mammalian target of rapamycin inhibitors, cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors, poly adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase inhibitors, and immunological checkpoint inhibitors, have been used in clinical practice based on the results of numerous clinical trials. In December 2021, a new option to use a molecular-targeted drug as an insured medical treatment was added to postoperative adjuvant therapy for hormone receptor-positive and HER2-negative breast cancer, an alteration after approximately 20 years since the introduction of aromatase inhibitors.

As described above, molecular-targeted drugs are being developed yearly, but there remain limitations to drugs that can be used to treat each breast cancer subtype. Therefore, it is necessary to appropriately select and use therapeutic agents based on subtype and time of introduction.

Keywords: molecular-targeted drugs, anti-HER2 drug, CDK 4/6 inhibitors, PARP inhibitors, subtype

## はじめに

網羅的な遺伝子発現解析の結果, 乳癌は luminal

A, luminal B, HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)-enriched, basal-like（いわゆる trip- ple negative)の 4 つのサブタイプに分類される ${ }^{12}$. 通常 luminal 乳癌では ER (エストロゲン受容体) が陽性で，HER2-enriched 乳癌では細胞膜上に HER2 タンパクが過剩発現していることから, 両シグナル

2002@twmu.ac.jp doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_67

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
経路の活性化は乳癌のバイオロジーを規定する重要 な因子と考えられている。故に，エストロゲンシグ ナルを阻害する内分泌療法と，HER2 に対する抗 HER2 療法は乳癌治療の根幹をなしている。

分子標的薬とは特定の分子を標的として開発され た薬剤であるが，乳癌全体の約 $70 \%$ を占める luminal 乳癌の治療薬として代表的な夕モキシフェン （当初は経口避妊薬として開発)やアロマターゼ阻害 （AI）薬は内分泌療法というカテゴリーに分類され ているので本稿ではふれない。

HER2 過剩発現乳癌は, 乳癌全体の 15～20\%を占 め, 予後が悪いことが 1987 年に報告された。この HER2 をターゲットに開発されたヒト化モノクロ ナール抗体であるトラスツズマブは, 1998 年 9 月に 米国食品医薬品局 (Food and Drug Administration：FDA）により認可され, HER2 陽性乳癌の予後 を劇的に改善した。日本においては, 2001 年 4 月に HER2 過剩発現が確認された転移性乳癌の治療薬と して承認され, その後術後補助療法, 術前薬物療法 へとその適応の拡大がはかられ，現在でも HER2 陽性乳癌の key drug として君臨する。

また 2021 年 12 月には, $\mathrm{AI}$ 薬導入以来約 20 年の 間変わることのなかったホルモン受容体陽性かつ HER2 陰性乳癌の術後補助療法に, 保険診療として 新たに分子標的薬を併用する選択肢が加わった。

以上のように，年々開発が続けられる分子標的薬 であるが，乳癌診療においては，サブタイプごとに 使える薬に制限があるため, 治療薬ごとに適応可能 なサブタイプと治療導入の時期を明確にして使い分 けることが必要になってくる.

本誌においては, 2012 年, 第 82 巻第 2 号において 神尾ら゙ が「乳癌に対する分子標的治療の進歩」で当時の乳癌領域における分子標的薬について詳しくま とめているため, 本稿では現在の乳癌領域において 中心的な役割を占める分子標的薬として，抗 HER2 薬，サイクリン依存性キナーゼ (CDK) 4/6 阻害薬, poly ADP ribose polymerase (PARP) 阻害薬を中心 にまとめた.

## 抗 HER2 薬

HER ファミリーを標的とした分子標的薬は数多 く開発され，乳癌では HER2 陽性乳癌に対して，抗 HER2 抗体であるトラスッズマブ, ペルツズマブ, ト ラスツズマブに微小管阻害薬であるエムタンシンを リンカー結合させたトラスツズマブエムタンシン (T-DM1)，トラスツズマブに DNA トポイソメラー
ゼ I 阻害活性を有するカプトテシンの新規誘導体 （MAAA-1181a）をリンカー結合させたトラスツズ マブデルクステカン, HER2 小分子キナーゼ阻害薬 であるラパチニブが使用可能である。

臨床においては，それぞれの使用可能な場面が異 なっているので注意が必要である.

HER ファミリーは HER1 から HER4 まで存在 し, 細胞膜上でホモあるいはへテロ二量体を形成し て細胞内シグナルを伝達する。トラスツズマブは HER2 の細胞外ドメイン IV と特異的に結合するこ とで下流の細胞増殖シグナルを抑制することと，抗体依存性障害作用 (ADCC) で抗腫瘍効果を発揮する とされる. ペルツズマブはトラスツズマブとは別の エピトープである細胞外ドメイン II に結合して HER2 の二量体化（ホモ二量体化とへテロ二量体化 の両方）を妨げるが，最もシグナル伝達強度の強い HER 2 と HER3 との二量体形成を阻害することを可能とする．HER2 は二量体化によりリン酸化するた め, 結果的には情報伝達系を障害する。 ペルツズマ ブとトラスツズマブの作用機序は相補的であるた め，ペルツズマブ使用時にはトラスッズマブと併用 され，単独投与はされない。

ラパチニブは HER1 と HER2 双方を標的とする 小分子チロシンキナーゼ阻害薬で, 細胞内ドメイン の ATP 結合部位に結合して自己リン酸化を阻害し シグナル伝達を阻害する ${ }^{3}\left(\right.$ Figure 1) ${ }^{4}$.

トラスツズマブデルクステカンは日本において 2020 年 5 月より化学療法歴のある HER2 陽性の手術不能または再発乳癌に対して使用可能になった。

本剤は, 国際共同第 II 相試験の「DESTINYBreast01 試験 $\rfloor^{5}$ において，驚くべき奏効率と無増要生存期間（PFS）を示し，例外的に第 III 相試験の結果を待たずに承認された。登録患者の前治療レジメ ン数の中央値が 6.0 であり，トラスツズマブと $\mathrm{T}$ DM1 は全症例において使用され，ペルツズマブは $65.8 \%$ の患者が使用されるという，やるべき治療を やり尽くした患者が対象だったが，主要評価項目で ある奏効率は $60.9 \%$ (CR 6.0\%, PR 54.9\%, SD 36.4\%, PD 1.6\%）と高く（Figure 2)，PFS の中央値は 16.4 か月と驚異的であった。

本剤は T-DM1 同様に抗体薬物複合体 (antibodydrug conjugate ：ADC）であり, トラスッズマブに よる作用と同時にデルクステカンを HER2 陽性癌細胞内にデリバリーする．またデルクステカンは膜透過性を有し, HER2 非発現の隣接腫瘍細胞に対し

Figure 1. HER2 signaling pathway, mechanism of action of targeted therapies, and resistance mechanisms. 1. The truncated P95HER2 isoform results in the loss of the extracellular binding site for trastuzumab. 2-3. Overexpression of other tyrosine kinase receptors, such as IGF1-R and C-met, can continue to trigger downstream signaling despite the trastuzumab-mediated blockade. 4. Mutations or loss of PTEN constitutively activates the PI3K signaling pathway (Adapted from reference no. 4/CC BY). HER2, human epidermal growth factor receptor 2; IGF1-R, insulin-like growth factor 1; PTEN, phosphatase and tensin homolog.

Figure 2. DESTINY-Breast01 Clinical Trials, Response rate.

The confirmed response rate on independent central review is $60.9 \%$ (95\% CI, 53.4 to 68.0 ); among these patients, $6.0 \%$ present a complete response while $54.9 \%$ show a partial response. Another three patients (1.6\%) exhibit progressive disease; two patients $(1.1 \%)$ could not be evaluated.

$\mathrm{CI}$, confidence interval; CR, complete response; PR, par-tial response; $\mathrm{SD}$, stable disease; $\mathrm{PD}$, progressive disease; $\mathrm{NE}$, not evaluble.

Figure 3. Treatment for HER2-positive metastatic/recurrent breast cancer. HER2, human epidermal growth factor receptor 2 .

ても細胞障害を引き起こすバイスタンダー殺細胞効果を有することが知られている。

本剤の登場以降, HER2 陽性の転移・再発乳癌に 対する治療は次のようになった. 1 次治療と 2 次治療は従来のままで， 3 次治療に本剤が入る（Figure $3)$.

2021 年 9 月の欧州臨床腫瘍学会 (ESMO) で, 本剤と T-DM1 を 2 次治療として直接比較した国際共同第 III 相試験「DESTINY-Breast03 試験 $\rfloor^{6} \omega$ 結果

が発表された. 本剤は T-DM1 と比較して, 主要評価項目である病勢進行または死亡リスクを $72 \%$ 低下 させた. PFS の中央値は, T-DM1 投与群 (263 名)の 6.8 か月 [95\% 信頼区間 (CI) 5.6-8.2 か月]に対して,本剤投与群（261 名）はまだ到達していなかった (95\%CI 18.5-NE か月). 副次評価項目である全生存期間（OS）中央値は両群ともにまだ到達していない が, 12 か月時点における生存率では, T-DM1 投与群 の $85.9 \%$ に対して, 本剤投与群は $94.1 \%$ だった。ま た客観的奏効率は， T-DM1 投与群の $34.2 \%$ (CR 23 名, PR 67 名）に対し, 本剤投与群は $79.7 \%$ (CR 42 名, PR 166 名）であった.この結果により, HER2 陽性の転移・再発乳癌に対する 2 次治療と 3 次治療 は入れ替わる可能性が出てきた.

また，最近のトピックスとして，非盲検ランダム 化第 III 相国際共同臨床試験「KATHERINE 試験」? の結果に基づいて, T-DM1 が術前薬物療法(トラス ツズマブおよびタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む）に より病理学的完全奏効 $(\mathrm{pCR})$ が認められなかった患者に, 術後薬物療法として 14 回まで投与可能となつ た. 本試験ではトラスツズマブを含む術前化学療法 で $\mathrm{pCR}$ が得られなかった HER2 陽性早期乳癌の患者 1,486 名を対象に，トラスツズマブと比較した TDM1 の術後薬物療法としての有効性と安全性を検討した。その結果, 主要評価項目である浸潤性疾患 のない生存期間 (IDFS) について， T-DM1 のトラス ツズマブに対する IDFS の優越性が示された［非層別ハザード比 (HR) 0.50 (95\%CI 0.39-0.64), log-rank 検定, $\mathrm{p}<0.0001]$.

また, トラスツズマブデルクステカン, ラパチニ ブ, T-DM1 は脳転移巣に対する抗腫瘍効果も報告さ れている.

## サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6 阻害薬

CDK4 および 6 は細胞周期を促進させる因子であ る.サイクリン D というタンパク質は CDK4 および 6 という酵素 $(\mathrm{CDK} 4 / 6)$ と合体して複合体を作るが, この複合体が，がん抑制遺伝子 RBに結合すると， $\mathrm{RB}$ がリン酸化し, それにより $\mathrm{RB}$ に結合している転写因子 $\mathrm{E} 2 \mathrm{~F}$ が離れ, $\mathrm{S}$ 期への進行や DNA 複製に必要な遺伝子群が発現すると考えられている8). $\mathrm{CDK} 4 / 6$ 阻害薬は文字通りCDK4/6の阻害による G1 細胞周期停止と考えられている. 乳癌では内分泌療法薬との併用で使用される ${ }^{3}(\text { Figure } 4)^{9)}$.

経口 CDK4/6 阻害薬として，パルボシクリブ，ア ベマシクリブ，リボシクリブが乳癌では使用される

Figure 4. Summary of the main mechanisms potentially implicated in the resistance to CDK4/6 inhibitors, ( §) Cell cycle-non-specific mechanisms; (\#) Cell cycle-specific mechanisms (Adapted from reference no. 9/CC BY). CDK4/6, cyclin-dependent kinase 4/6.

FGFR, fibroblast growth factor receptor; RTKs, receptor tyrosine kinases; FAT1, FAT atypical cadherin 1.

が，わが国で薬事承認されているのは前者 2 種類で あり, 2017 年 12 月よりパルボシクリブが, 2018 年 11 月よりアベマシクリブが使用可能になった. 両者 には内服スケジュールや副作用に違いがあることは 知られているが，最近の研究で，アベマシクリブは パルボシクリブに比べ広く強いキナーゼ阻害活性を 持ち, 細胞分裂停止だけではなく, 細胞死までも誘導する可能性があることが, in vitro の研究でわかっ てきた10.

さらに, アベマシクリブは, 国際共同第 III 相無作為比較試験である monarchE 試験 ${ }^{11} の$ 結果を受け て, 2021 年 12 月より, ある一定の基準を満たした再発高リスクの, ホルモン受容体陽性かつ HER2 陰性 の患者に対してのみ, 24 か月までの期間術後補助療法として投与可能となった.

これは, 保険診療としてホルモン受容体陽性乳癌 の術後補助療法に, 約 20 年ぶりに加えられた新たな 選択肢となった。

Figure 5. Canonical mechanism of action of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors and synthetic lethality. PARPs are proteins that play a role in DNA damage repair. PARP inhibitors impair base excision repair, which prevents repair of single-strand breaks (SSB). Accumulation of SSB causes replication fork stalling and generates lethal doublestranded breaks (DSB). In homologous recombination (HR) deficient cells, such as BRCA mutated cells, DSB cannot be repaired efficiently, thus leading to cell death (Adapted from reference no. 13/CC BY).

## Poly ADP ribose polymerase（PARP）阻害薬乳癌領域では, 生殖細胞系列 BRCA 遺伝子変異陽性かつ HER2 陰性の手術不能・再発乳癌患者が対象となる. 乳癌患者の約 $5 \%$ に BRCA 遺伝子変異が 認められている ${ }^{12) .}$

がん細胞は無秩序な増殖を繰り返すことが知られ ているが, 細胞の増殖にはDNA の修復が必要と なってくる。このDNA の修復を妨げることで細胞死を誘導し抗腫瘍効果をあらわす薬が PARP 阻害薬であり，このDNAの修復に大きく関わるのが， PARP という䣲素と BRCA1, BRCA2 という蛋白で ある.

PARP は DNA 一本鎖切断を認識し, この修復に 関連する塩基除去修復蛋白を運んでくる酵素であ る. BRCA1と BRCA2 は，相同組換えによるDNA の二本鎖切断の修復に重要な役割を果たす。

DNA 一本鎖切断が起こると, PARP はこれを認識し, この修復に関連する塩基除去修復蛋白を運ん できてDNAを修復する。この修復により細胞は生存可能となる。一方 DNA 一本鎖切断が修復されな いと, DNA 二本鎖切断が起こってしまうが, BRCA1 とBRCA2が担当する相同組換えという機序で DNA は修復されて，細胞は生存可能となる。

このように DNA 修復は 2 種類の修復機能により 守られている.

BRCA 遺伝子の生殖細胞系列変異を成因とする 遺伝性乳癌卵巣癌（hereditary breast and ovarian cancer : HBOC) 症候群に発症する乳癌では, BRCA の機能欠損によりDNA の二本鎖修復切断ができな いため, DNA 一本鎖切断修復の主要酵素である PARP を阻害すると, 癌細胞選択的に細胞死が導か れると考えられる ${ }^{3}(\text { Figure } 5)^{13)}$.

わが国では 2018 年 7 月オラパリブが化学療法歴 のある BRCA 遺伝子変異陽性かつ HER2 陰性の手

Table 1. Molecular targeted drugs available for breast cancer therapy in Japan.

 & Biomarker & Generic Name &  &  &  \\

*1) T-DM1 can be used as adjuvant therapy up to 14 times only for patients who did not have a pCR after neoadjuvant treatment.

*2) Abemaciclib can be administered for up to 24 months only to patients with hormone receptor (HR)-positive and HER2-negative breast cancer with a high recurrence risk ( (1) or (2) below).

(1) Four or more ipsilateral axillary lymph nodes are positive for metastasis on pathologic examination

(2) One to three ipsilateral axillary lymph nodes are positive for metastasis on pathologic examination (cytological examination prior to neoadjuvant treatment is also acceptable), with a primary tumor size of $5 \mathrm{~cm}$ or more (diagnostic imaging prior to neoadjuvant treatment is also acceptable) or histological grade 3.

*3) Patients with a history of chemotherapy with anthracycline and taxane antineoplastic agents should be included.

*4) Pembrolizumab may be used in patients with advanced or recurrent MSI-high that has progressed after cancer chemotherapy, which is difficult to treat using the standard of care.

MSI, microsatellite instability; pCR, pathologic complete response; T-DM1, trastuzumab emtansine

術不能または再発乳癌に適用承認を受けているが,

FDA はタラゾパリブも承認している.

2021 年 6 月，第 III 相 OlympiA 試験(4)の結果，生殖細胞系列 BRCA 遗伝子変異陽性の高リスク早期乳癌患者さんにおいて, プラセボと比較して, 術後補助療法で IDFS の統計学的に有意で臨床的に意義 のある延長が示された（HR 0.58, 99.5\%CI 0.41 $0.82, \mathrm{p}<0.0001) .3$ 年時点で浸潤性乳癌または二次 がんの発現なしで生存していた患者の割合は, プラ セボ群で $77.7 \%$ だったのに対して, オラパリブ群で $85.9 \%$ だった.

これにより，今後オラパリブが術後補助療法にお いて使用される可能性が出てきた.

## 血管新生阻害薬

日本では, VEGF (vascular endothelial growth factor）に対する抗体であるべマシズマブが手術不能ま たは再発乳癌に対して, パクリタキセルとの併用に おいてのみ, 2011 年 9 月より保険適用されるように なった. VEGF は, 腫瘍の血管新生を促進し, 腫痬 の増殖・転移に関与する。べマシズマブは血管新生 を抑制し，腫瘍増殖を抑制する。また，腫瘍局所の VEGF 過剩により透過性が異常立進した腫瘍血管
を「正常化」することで間質圧を低下させ，結果と して併用する抗腫瘍薬の腫瘍内濃度を上昇させると される3 . HER2 陰性転移・再発乳癌に対するべバシ ズマブの有效性を検証した 8 つのランダム化比較試験を用いてメタアナリシスス ${ }^{15) ~ 211}(\mathrm{n}=4,506)$ を行った 結果, 化学療法にベマシズマブを併用することに よって化学療法単独群と比較して, 有意にPFSを延長し(HR 0.72, 95\%CI 0.67-0.77, $\mathrm{p}<0.00001$ ), 奏効率 を改善した (HR 1.47, 95\%CI 1.26-1.71, p $<0.00001$ ).一方で, OSに差は認められなかった（HR 0.95, 95\% CI 0.87-1.03, $\mathrm{p}=0.22)$.

## mTOR (mammary target of rapamycin) 阻害薬

mTOR は多くのがんで恒常的に活性化している $\mathrm{PI} 3 \mathrm{~K} / \mathrm{AKT}$ 経路上のセリン・スレオニンキナーゼ であり, この経路は, 細胞堌殖, 細胞周期 (主に G1 から $\mathrm{S}$ 期), アポトーシス, がん血管新生に関わる。 mTOR 阻害薬として, 乳癌ではホルモン受容体陽性 の手術不能または再発乳癌に対して, 経口薬である エベロリムスが AI 薬であるエキセメスタンとの併用で使用される ${ }^{3}$.

## 免疫チェックポイント阻害薬

癌細胞や抗原提示細胞に発現した PD-L1 や PD-

L2 と結合すると, 活性化 T 細胞上に発現している PD-1 を介して $\mathrm{T}$ 細胞活性化は抑制され, 癌細胞は 免疫を逃避する. 抗 PD-1 抗体や抗 PD-L1 抗体の開発はさまざまな癌種で進んでいるが，日本において は乳癌領域では PD-L1 陽性の手術不能または再発 トリプルネガティブ乳癌に対して, 2019 年 9 月にア テゾリズマブが nab Paclitaxel との併用で, 2021 年 8 月にペンブロリズマブが Gemcitabine および Carboplatin, Paclitaxel または nab Paclitaxel との併用 での使用が認められている3).なお，ペンブロリズマ ブは，乳癌領域では非常に頻度が低い(1\%未満)が,高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を 有する場合，標準的な治療が困難であれば 2018 年 12 月より使用可能になっている.

## 以上を Table 1 にまとめた.

## おわりに

分子標的薬は，従来の抗がん剤と異なり，個々の 腫瘍細胞の生物学的な特性に基づいた因子を標的と するため，大きな副作用を出さずに抗腫瘍効果を発揮することが期待されていた。しかし，現在では従来の抗がん剤とは異なる様々な副作用が出現するこ とがわかっている．特に間質性肺炎は致死に至るこ とがあるので注意が必要である。また，乳癌領域で も今後ますます登場する頻度が増えてくると予想さ れる，免疫チェックポイント阻害薬の使用は, これ に加え甲状腺機能低下や下垂体機能障害, 1 型糖尿病などが起こることが知られている。

以上より，乳癌の全身治療を行う際には乳腺科医 だけでなく, 腫瘍内科医, 呼吸器科の医師，内分泌科の医師，神経内科の医師，放射線診断医，薬剤師,看護師, (BRCA 遺伝子を扱う際には）遺伝専門医や カウンセラーなどを加えたチーム医療で診療に当た ることが必要である．そのために，医療従事者も至誠の精神に基づき，常に個々の人格を磨いていかね ばならないと考える。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

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3）向原 徹, 藤井博文 : F. 抗癌薬の薬理・薬剂耐性 $\cdot$薬物有害反応の評価方法. 第 3 章治療. 「乳腺腫瘍学」, 第 3 版 (日本乳癌学会編), pp316-319, 金原出版, 東京 (2020)
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6) Javier C, S Kim, W Chung et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine ( $\mathrm{T}$ DM1) in patients (Pts) with HER $2+$ metastatic breast cancer $(\mathrm{mBC})$ : Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study. Presidential Symposium. ESMO Congress 2021. Paris, sep 16-21, 2021 (Abstract LBA1)

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human epidermal growth factor receptor 2negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28 (20): 3239-3247, 2010

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20) Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E et al: RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (32): 4286-4293, 2011

21) von Minckwitz G, Puglisi F, Cortes J et al: Bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as second-line treatment for patients with HER 2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer after first-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy (TANIA): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (11): 1269-1278, 2014


# RSV 下気道炎におけるランダム化比較試験による IFN- $\gamma$, IL-4, Th1/Th2 の変動と プランルカストの影響

東京女子医科大学東医療センター小児科

（受理 2022 年 2 月 24 日）
Effects of Pranlukast on IFN- $\gamma$, IL-4, and Th1/Th2 in Patients with Respiratory Syncytial Virus
Lower Respiratory Tract Infections in Randomized Controlled Trials
Makiyo Ikutani, Nahoko Yasuda, Yoko Shida,
Tomoko Otani, and Shigetaka Sugihara
Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

Respiratory syncytial virus (RSV) is a common cause of lower respiratory tract infections (LRIs) in infants and young children and may be accompanied by T helper type (Th) 1/Th2 imbalance. Leukotriene receptor antagonists improve the long-term prognosis of patients with RSV-induced LRIs, but the long-term effects have not yet been investigated. In this study, we measured the long-term effects of pranlukast, a cysteinyl leukotriene receptor 1 antagonist, in hospitalized patients (aged $<2$ years) with RSV-induced LRIs. Participants were randomized into two groups: the pranlukast group (group $\mathrm{P}, \mathrm{n}=9$ ) and the control group (group $\mathrm{C}, \mathrm{n}=11$ ), which received placebo. Both groups were unblinded for prescription at discharge. Group P continued to take pranlukast for 6 months, and group C took nothing after discharge. Serum levels of interferon gamma and interleukin-4 were measured, and Th1 and Th2 cell counts and Th1/Th2 ratio were analyzed by flow cytometry upon hospitalization, at discharge, and 6 months post-discharge. Notably, at 6 months post-discharge, the Th1/Th2 ratio was significantly higher in group $C$ than in group $\mathrm{P}(\mathrm{p}<0.05)$. Although these results suggest that long-term pranlukast administration suppresses Th1 response, no side effects or other diseases were noted. Our study included a small number of patients; therefore, large-scale trials are required.

Keywords: RS virus, leukotriene receptor antagonist, IFN- $\gamma$, IL-4, Th1/Th2
## 緒言

RSウイルス(respiratory syncytial virus : RSV) は，乳幼背に肺炎や細気管支炎などを引き起こす原因ウイルスとして知られている1). 生後 1 年以内に多 くの乳児が感染し, ほとんど全ての児が 2 歳までに感染するといわれている．感染した乳児の多くが上気道症状を呈するが, 米国では初感染で 20～30\% の 背が下気道疾患（細気管支炎，肺炎）を発症し，生後 12 か月未満の子どものおよそ $1 \sim 3 \%$ がRSVに よる下気道疾患により入院している ${ }^{2} . \mathrm{RSV}$ 細気管

Corresponding Author: 生谷真己代 〒116-8567 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター小児科 ikutani.makiyo@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_75

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
支炎では喘鳴が聴取され，軽快後にも長期にわたり 喘鳴を反復することがある ${ }^{1)}$. RSV 感染症と続発す る気管支喘息との関係については様々な報告があ り，乳幼児期の RSVへの感染が，喘息発症のリスク を高めると考えられている。直接的な影響は， ウイ ルス感染により炎症性サイトカインの産生が方進 し, 気道損傷が生じることである314).また, RSV 感染により T helper type 1 (Th1) サイトカインであ る interferon (IFN) $\gamma$ 産生が抑制され Th2 優位にな るとの報告があり $\eta^{566}$, Th1/Th2 のアンバランスが RSV 感染後の繰り返す喘鳴や気管支喘息の発症に 間接的に関与しているといわれている。

先進国における RSVによる乳幼坚重症下気道感染症による死亡率は高くはないが，入院費用等の医療費を鑑みると，医療経済的にも負担になっている にも関わらず，現時点では有効な抗ウイルス薬はな く対症療法が主体である。

近年ロイコトリエン受容体拮抗薬が RSV 感染後 の気道過敏性などを阻止し, RSV 下気道炎の長期予後改善に有効との報告があるが7)，実際に症状の改善に効果があるかどうかについての明確な回答は得 られていない ${ }^{910)}$.また, マウスに RSVを感染させる と約 150 日間に渡って炎症細胞浸潤とリモデリング が続き，気道過敏性の立進が持続したという報告が ある ${ }^{11} も の の ，$ 長期に渡りサイトカイン， Th1/Th2 の変動を観察した報告は我々が調べた限りではな かった.

有効な抗ウイルス薬のない中，ロイコトリエン受容体拮抗薬の RSV 下気道炎や長期予後の改善への 効果が認められれば, RSV 感染症の今後の治療の選択肢の一つとなると考え, 我々は 2 歳未満の RSV 下気道炎にて当院に入院した児を対象とし, 血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 interleukin(IL) -4 値, Th1, Th2, Th1/ Th2を入院時, 退院時, 退院 6 か月後に測定し, 口 イコトリエン受容体拮抗薬の一つであるプランルカ ストの投与がサイトカイン, Th1/Th2 にどのように 影響するかを比較検討した. ほとんどのウイルス感染では Th1 サイトカインの産生が誘導されるのに 対し, より重症の RSV 感染症では IFN- $\gamma$ 産生が低下 し, Th2 優位の反応が生じるという報告がある ${ }^{5 / 6}$.重症度を一定にして比較をしゃすくするために人工呼吸器を使用した症例や, $\mathrm{SpO}_{2} 95 \%$ 未満の重症例 は除外して検討を行った。

## 対象および方法

2007 年 11 月から 2010 年 2 月の間に月齢 2 か月以上 24 か月未満で鼻汁 RSV 抗原陽性かつ下気道炎にて東京女子医科大学東医療センター小児科に入院した発症 7 日以内かつ入院時の $\mathrm{SpO}_{2}$ が $95 \%$ 以上の览を対象とした ${ }^{12}$. 東京女子医科大学東医療セ ンターは東京都の区東北部に位置し, 地域の中核病院の小児科として, 小児プライマリケアから専門医療まで幅広く担っている。救急診療については, 二次を主体とした小児救急医療を 24 時間体制で行っ ている.

RSV 感染後の繰り返す喘鳴は, より重症の RSV 下気道炎に罹患した児ほど起こりやすいことから，外来にて管理しえた症例ではなく当院に入院した RSV 下気道炎の児を対象とした. しかし呼吸器管理 や酸素投与を要するより重症な例では, 投薬などの 条件を合わせることが難しくなる可能性があるた め, 入院児の中でも $\mathrm{SpO}_{2}$ が $95 \%$ 以上の児を対象と し, 重症化のリスクとなる在胎週数 37 週未満の出生 の览, 心疾患のある児, 慢性呼吸器疾患のある児は 除外し, 気管支喘息と診断されていた児, 2 週間以内 にステロイド剂の全身投与を受けた児，既にロイコ トリエン受容体拮抗薬を内服していた児, 人工呼吸器を使用した児も対象から除外した。 入院中, 対象 となった症例にはステロイドの全身投与は行わない こととし, 吸入薬はアドレナリン製剤 + 生理食塩水 とした.

条件に合致する児のうち, 入院時に保護者に文書 と口頭での十分な説明を行い，同意を得られた児の みを無作為に 2 群に分け，それぞれプランルカスト 群 ( $\mathrm{P}$ 群), コントロール群 (C 群) とした. 無作為化は病院薬剤部にてキーコード表を作成して二重盲検化し, 退院時に盲検解除した. $\mathrm{P}$ 群には入院時より 6 か月間プランルカスト $7 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{day}$ を分 2 で投与し, $\mathrm{C}$ 群には入院中のみ偽薬を投与し, 退院後は無投薬とした。両群ともに急性期として入院時（プラ ンルカストまたは偽薬内服開始前), 軽快期として退院時, 回復期として退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 值, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を測定した. 入院時 は入院当日か翌日，退院時は退院当日か前日に採血 した。

血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2 の測定は全てエスアールエル (SRL) 社で行った. 血清 IFN- $\gamma$ 値は酵素免疫測定法（EIA）法，血清 IL-4 値は化学発光酵素免疫測定法 (CLEIA) 法にて測定 した. Th1 とTh2については, フローサイトメト リー法により CD4 陽性 T 細胞中の細胞内サイトカ

Figure 1. Flowchart of the exclusion and inclusion of test participants.

イン（IFN- $\gamma$ ，IL-4）を測定し，IFN- $\gamma$ 産生 CD4 陽性 T 細胞の陽性率を Th1 (\%), IL-4 産生 CD4 陽性 T 細胞の陽性率を Th2 (\%) とし, それらの比（Th1/ Th2）を算出した。

患者背景については, 性別, 月齢, アレルギーの 家族歴の情報を収集した。 アレルギーの家族歴は 2 親等以内に気管支喘息, アトピー性皮虐炎, アレル ギー性鼻炎と診断された者がいる場合をアレルギー の家族歴ありとした。

プランルカストの投与が RSV 下気道炎の予後を 改善するかどうかを検証するため, 主要評価項目と して退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較した. さら に, $\mathrm{P}$ 群, $\mathrm{C}$ 群で, それぞれアレルギーの家族歴のあ る児のみを抜粋し, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 值, 血清 IL-4 值, Th1, Th2, Th1/Th2 を比較検討した。

副次評価項目として, 入院時の病日（上気道症状出現日を 0 日として算出), 入院日数, 呼吸数が正常化するまでの日数（乳児は呼吸数 50 /分未満となる までの日数, 幼児は呼吸数 40 /分未満となるまでの 日数), $\mathrm{SpO}_{2} 97 \%$ 未満 (パルスオキシメーターを使用して測定）だった日の日数を 2 群間で比較した. また, 退院後 6 か月の経過観察期間中に咳のあった 日数, 喘鳴のあった日数をそれぞれ経過観察日数で 除した数値を算出し，2 群間で比較した。退院後の 咳，または喘鳴のあった日数は，アンケートまたは 電話で保護者に確認した。

2 群間の比較には Mann-Whitney のU 検定を用
いた。また，測定値の分布に偏りがあるためそれら の値を対数変換したうえで, $\mathrm{t}$ 検定も行った. クロス 表の検定には Fisher の正確確率検定を用いた. 統計 ソフトは Excel 統計を使用し, $\mathrm{p}<0.05$ を統計学的有意と判定した.

なお, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得て行った（承認受付番号 1084）。

## 結果

対象となった 23 名のうち $\mathrm{P}$ 群は 12 例, $\mathrm{C}$ 群は 11 例であったが， $\mathrm{P}$ 群のうち 3 例が患者の申し出によ り除外され, P 群 9 例, C 群 11 例で検討を行った.対象となった児に吸入ステロイドの投与例は含まれ ていなかった (Figure 1).

入院時の検体は平均で入院第 1 病日（第 1 病日か 第 2 病日）に採取し，退院時の検体は平均で入院第 6 病日（第 $4 \sim 13$ 病日）に採取した。

患者背景と入院時の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を Table 1-1 に示した. P 群は 男児 7 例 $(78 \%)$, 女児 2 例で月齢は中央値 6 か月 (2〜14か月)，C 群は 11 例で男坚 6 例 $(55 \%)$ ，女坚 5 例で月齢は中央値 10 か月 ( $4 \sim 23$ か月) で, $\mathrm{P}$ 群に 低月齢览が多い傾向にあった $(\mathrm{p}=0.10)$.

アレルギーの家族歴のある児は $\mathrm{P}$ 群 9 例中 8 例, $\mathrm{C}$ 群 11 例中 5 例であり, $\mathrm{P}$ 群にアレルギーの家族歴 のある例が多い傾向がみられた $(\mathrm{p}=0.07)$. なお, 対象となった児の中でアトピー性皮膚炎や食物アレル ギーに罹患している児はいなかった.

血清 IFN- $\gamma$ 値は, 入院時は P 群では 9 例中 3 例が 測定可能 (感度 $5 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ 以上) で 6 例が感度未満,

Table 1-1. Patients' characteristics at admission in Pranlukast and Control groups.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for one patient in Pranlukast group. † Data were log-transformed.

Table 1-2. Patients' characteristics at admission in Pranlukast and Control groups: only for patients with family history of allergies.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. "Data missing for one patient in Pranlukast group. † Data were log-transformed.

C 群では 11 例中 9 例が測定可能で 2 例が感度未満 であり，P 群に低値例 (感度未満)が多い傾向にあっ た $(\mathrm{p}=0.06)$.

測定値をそれぞれの中央値（最小値-最大値）で示 しているが，血清 IL-4 值は P 群 16.0（6.6-146） pg/ $\mathrm{mL}, \mathrm{C}$ 群 21.1 (4.3-501) $\mathrm{pg} / \mathrm{mL}$, Th1 は P 群 4.8 (1.4-7.3)\%，C 群 5.1（1.8-10.9）\%, Th2 は P 群 0.65 (0.4-2) \%, C 群 $1.4(0.5-2.4) \%$ \%, Th1/Th2 は P 群で 4.5（2.3-11.3), C 群で 3.8（2.4-9.4）であった.

Table 2-1 は, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN$\gamma$ 値, 血清 IL-4 值, Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較したものである。

血清 IFN- $\gamma$ 値は, 退院時は両群ともに全例で感度以下 $(<5 \mathrm{pg} / \mathrm{mL})$ であった. 退院 6 か月後は $\mathrm{C}$群の 1 例を除き全例で感度以下であった.

血清 IL-4 值は両群ともに退院時に低下し, 退院 6 か月後にかけてさらに低下する傾向にあった. 2 群間の値に統計学的有意差はみられなかった。

Th1, Th2 ともに退院時も退院 6 か月後も 2 群間
の比較で明らかな差は認められなかったが, Th1 は退院時から退院 6 か月後にかけて両群ともに上昇傾向, Th2 は C 群では退院時と退院 6 か月後の值が ほとんど変わらないのに対し, $\mathrm{P}$ 群では上昇傾向で あった。 Th1/Th2 は P 群では入院時 4.5(2.3-11.3),退院時 4.2 (2.2-21.0), 退院 6 か月後 5.3 (1.9-6.2) と, その値に大きな変化はなかったが， C 群では入院時 3.8 (2.4-9.4), 退院時 6.6 (4.1-9.3), 退院 6 か月後 7.5 （2.7-13.5）と上昇していた。 2 群間での比較では, 退院 6 か月後の値は C 群の方が有意に高値であった $(\mathrm{p}<0.05)$.

$\mathrm{P}$ 群， $\mathrm{C}$ 群でそれぞれアレルギーの家族歴のある 览のみを抜粋し, 患者背景と入院時の血清 IFN- $\gamma$ 値,血清 IL-4 値，Th1，Th2，Th1/Th2 を Table 1-2 に示 L, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL4 值，Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較したもの を Table 2-2 に示した.

アレルギーの家族歴のある児のみの比較では， $\mathrm{P}$群はやはり男児の方が 8 例中 6 例（75\%）と多かっ

Table 2-1. Comparison of serum IL-4 concentrations and Th1/Th2 at discharge and 6 months after discharge in Pranlukast and Control groups.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for 2 patients in Pranlukast group. † Data missing for 2 and 2 patients in Pranlukast and Control groups.

Table 2-2. Comparison of serum IL-4 concentrations and Th1/Th2 at discharge and 6 months after discharge in Pranlukast and Control groups: only for patients with family history of allergies.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for 2 patients in the Pranlukast group.

Table 3. Patients' secondary outcomes in Pranlukast and Control groups.

*Data missing for one patient in Control group. † Days until respiratory rate drops below $50 / \mathrm{min}$ for infants and $40 / \mathrm{min}$ for toddlers. § Data were the number of days with symptoms divided by the number of days during the observation period and then multiplied by 100. Data missing for 1 and 1 patients in Pranlukast and Control groups.

Figure 2. Serum IL-4 concentrations at admission, at discharge and 6 months after discharge.

in, at admission; out, at discharge; 6 months, 6 months after discharge.

The black lines indicate patients with a family history of allergies; the gray lines indicate patients with no family history of allergies.

No significant difference was observed between two groups.

たが，C群は男児 2 例 $(40 \%)$, 女児 3 例で女児の方 が多かった。入院時の結果は 2 群間で明らかな差は なく, 退院時と退院 6 か月後の結果も 2 群間で有意差を認めるものはなかったが，退院 6 か月後の Th1/Th2 は P 群が4.6 (1.9-6.1) であるのに対し, C 群は 7.5 (2.7-13.5) と, C 群の方が高い傾向にあった ( $\mathrm{p}=0.06)$.

副次評価項目を Table 3 に示した。入院時の病日, 入院日数, 呼吸数が正常化するまでの日数, $\mathrm{SpO}_{2}$ $97 \%$ 未満だった日の日数は 2 群間で差はなかった. 6 か月の経過観察中, 咳のあった日数, 喘鳴のあった 日数も 2 群間で明らかな差は認めなかった。

また, 血清 IL-4 值と Th1/Th2 は P 群, C 群それぞ れ， 1 例ずつの值の変化を折れ線グラフに示した
(Figure 2, Figure 3)。折れ線グラフでみても，血清 IL-4 值（Figure 2）は 2 群間で明らかな差はなかっ た. Th1/Th2 (Figure 3) は P 群では入院時, 退院時, 退院 6 か月後にかけて低下傾向を示す例が多 かったが，退院時に一時的に上昇している例が数例 みられた. C 群では入院時から退院時, 退院 6 か月後 にかけて上昇している例が多かった。

$\mathrm{P}$ 群で内服中に明らかな副作用を認めた児や他疾患に罹患した児はいなかった.

## 考 察

今回我々は，プランルカストの投与により，血清 IL-4 值は低下し, Th1/Th2 は上昇するのではないか と予測し, プランルカストの長期投与が RSV 感染後の長期予後の改善に有効なのではないかと考え本

 & 8 & 9 & 7 \\

Figure 3. Th1/Th2 at admission, at discharge and 6 months after discharge. in, at admission; out, at discharge; 6 months, 6 months after discharge.

The black lines indicate patients with a family history of allergies; the gray lines indicate patients with no family history of allergies.

At 6 months after discharge, the Th1/Th2 ratio in the control group was significantly higher than that in the Pranlukast group $(\mathrm{p}<0.05)$.

検討を行ったが，予測した結果は得られなかった。血清 IFN- $\gamma$ 値は，C群と比較してP 群で入院時の 値が感度以下の例が多かった $(\mathrm{p}=0.06)$.アトピー素因のある児は IFN- $\gamma$ 産生能が低いという報告があ る ${ }^{13144}$.また, IFN- $\gamma$ は新生児で成人の数\%, 1 歳で 50\%, 3 歳で成人レべルに達するため ${ }^{15}$, 低月齢览ほ どIFN- $\gamma$ が低値である．P群で感度以下の例が多 かったのは，アレルギーの家族歴のある児が多くみ られたこと，低月齢览が多かったことも理由として 考えられる。実際にアレルギーの家族歴のある坚の みで比較すると，その傾向は減少した $(\mathrm{p}=0.27)$.

一般的に IFN- $\gamma$ は感染初期に上昇し, 感染の終息 とともに減少する. 入院時には 20 例中 12 例で血清 IFN- $\gamma$ 值が上昇しており, 退院時には全て低下して いた. 全体的に入院時に血清 IFN- $\gamma$ が測定可能な例 が多かったのは, 入院時は RSV の感染初期であっ たためであり, 退院時は感染が軽快し血清 IFN- $\gamma$ が 低下したと考えた。退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ もほ とんどの症例で感度以下だったのは, 特に感染のな い時に検体を採取するよう努めたためと思われる。総じて血清 IFN- $\gamma$ が感度以下の例が多くみられたの は，入院を要するような RSV 感染症では軽症の $\mathrm{RSV}$ 感染症と比較してIFN- $\gamma$ が低値となる児が多 (6) ためとも推測された。

血清 IL-4 値は両群ともに退院時には低下傾向に
あり, 退院 6 か月後にかけてさらに低下する傾向に あったが, 退院時, 退院 6 か月後の $\mathrm{P}$ 群と C 群との 值に有意な差はみられなかった. アレルギーの家族歴のある児のみで両群を比較してみても，この傾向 は変わらず, 2 群間で有意な差も認められなかった. プランルカストは Th2 細胞からの IL-4 産生を抑制 すると推測される ${ }^{16}$ ことから, P 群で IL-4 が低下す ると予想されたが, $\mathrm{C}$ 群と比較して統計学的に有意 といえる結果は得られなかった. 本検討では, $\mathrm{P}$ 群 9 例, C 群 11 例と対象症例数が少ない. 対象症例が 増えれば，統計学的に有意な結果が得られる可能性 もあると推測された。

Th1/Th2 は P 群では, 全体としてみると, 退院時, 退院 6 か月後の値に大きな変化はなかったが, $\mathrm{C}$ 群では退院時, 退院 6 か月後の値が上昇していた. $\mathrm{P}$ 群と C 群, 2 群間での比較では, 退院時は差がな かったが, 退院 6 か月後の値は C 群の方が有意に高值であった $(\mathrm{p}<0.05)$ ．アレルギーの家族歴のある 览のみで比較すると, 有意差はなくなるものの（ $\mathrm{p}$ =0.06), やはり C 群の方が Th $1 / \mathrm{Th} 2$ が高い傾向に あった. 新生児は一般的に Th2 優位であり，乳幼児期も Th2 機能の発達が優位で, Th1 は成長に伴いそ の割合が増加していく ${ }^{17118)}$. またアトピー素因を有す る児では Th2 優位となる. C 群で退院時, 退院 6 か月後の Th1/Th2 が上昇していたのは, RSV 感染
後, 成長発達に伴って免疫系のバランスの変化が起 きていることを示していると言える.一方, $\mathrm{P}$ 群で退院時, 退院 6 か月後の Th1/Th2の上昇がみられな かったのは, 低月齢览やアレルギーの家族歴のある 児, つまり Th1 機能発達の未熟な例や Th2 優位な 例が C 群と比較して P 群にやや多く含まれたこと が関与している可能性がある. 実際に, 4 14 か月览 のみに限定して P 群, C 群の Th1/Th2を比較する と, 有意差はみられなかった。しかし， ロイコトリ エン受容体拮抗薬が Th2 のみでなく Th1 も抑制す るという報告もあり ${ }^{19200}$, 本検討ではプランルカスト によりTh2が抑えられるという結果は得られな かったが, プランルカストの投与が影響を与え, Th1 への分化を抑制している可能性も考えられる. Th1/ Th2 の個々の值の変動を Figure 3 でみると, P 群で は退院時の值が入院時と比較すると 2 倍以上上昇し ていて, $\mathrm{P}$ 群の他の症例や C 群の動きと異なる症例 が 3 例ある。これらの症例は全例アレルギーの家族歴のある症例で，男児 2 例，女児 1 例であった。 月齢は 6 か月， 12 か月， 14 か月と高めであった. 炎症 が起こっている入院期間にプランルカストがTh1/ Th2 の値に影響を与えた可能性も考えられるが， データに久損値があるため, 統計学的解析はできな かった．統計学的解析ができず，症例数も少ないた め明らかではないが, これらの症例が急性期にプラ ンルカスト投与の効果がみられる小群である可能性 も推測された。

近年研究が進み, CD4 陽性 T 細胞は非常に多様な サブセットからなっており，1つのサブセットは固定したものではなく, 周囲の環境で容易に変化する ことが明らかになっている。実際の炎症組織では Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 細胞や制御性 T 細胞が 混在しており，複雑な病態を呈する ${ }^{21}$.このことか ら, RS の感染においても, 様々なサイトカインや細胞が複雑に絡み合って病態を形成しており，Th1/ Th2 バランスのみで評価することは難しいと考え られた。

典型的には, RSV に対する免疫応答は 1 型免疫応答であり, 自然免疫系と獲得免疫系が共に関与して いる。しかし，RSVに感染した結果，2 型サイトカ インが産生されるという報告が増え， 2 型免疫応答 を惹起する上皮サイトカインとして, IL-33, IL-25, thymic stromal lymphopoietin (TSLP) が注目されて いる ${ }^{22}$ ，上皮サイトカインは Th2 細胞や 2 型自然リ ンパ球(type 2 innate lymphoid cells：ILC2s)を活性化し, アレルギー性気道炎症の病態形成の中心的役割 を果たしており ${ }^{2324)}$, RSV 感染症でもその重症化に 2 型免疫応答が関与していることが報告されている ${ }^{22}$. RSV 感染で誘導される IL-33 と ILC2sの増加は 新生仔のマウスでは認められるが，成熟したマウス では認められないという報告があり ${ }^{25}$, IL-33 の産生 は年齢依存的に変化すると考えられている ${ }^{22}$. また, RSV 感染中の TSLP の産生量は性別によって異な るという報告もあり，新生仔のオスのマウスは TSLP の産生量が新生仔のメスより多く, のちにア レルギー反応を増幅させる結果となる 2 型免疫応答 に影響していると報告されている ${ }^{26)}$. 本検討で $\mathrm{P}$ 群 に低月齢览や男児が多かったことが, Th1/Th2 の結果に影響を及ぼしている可能性があると，これらの ことからも推測される。

Liu ら ${ }^{27}$ は乳幼坚の急性細気管支炎におけるロイ コトリエン受容体拮抗薬の効果と安全性を評価する ため, 表題と要旨から検索した 172 の論文の中から コントロール群とロイコトリエン受容体拮抗薬群を 比較した, 対象年齢が乳児から 2 歳までの無作為比較試験を行っている 5 つ論文を選択し，検討して いる. その結果, コントロール群と投薬群で入院期間に関して差はなかったとする報告と投薬群で入院期間が短縮されたという報告が混在していたが，そ れらを統合して解析したところ，コントロール群と 投薬群では入院期間に差はなく, 症状の軽快にも差 はなかったという結果が得られている。また, 安全性にも問題がなかったとしている.

今回我々は, 入院病日, 入院期間, 呼吸数が正常化するまでの日数, $\mathrm{SpO}_{2} 97 \%$ 以下だった日の日数 を $\mathrm{P}$ 群と $\mathrm{C}$ 群で比較したが, 有意差はみられなかっ た。また，退院後 6 か月間で咳のあった日数，喘鳴 のあった日数についても 2 群間で差は認められず， その間に気管支喘息と診断された児もいなかった。 プランルカストの投与で RSV 感染症の症状の軽快 やその後の繰り返す喘鳴を抑えるという効果は認め られず，乳幼児の細気管支炎におけるロイコトリエ ン受容体拮抗薬の効果 ${ }^{27}$ や, 未就学児の繰り返す喘鳴におけるモンテルカストの有効性をみたメタアナ リシス ${ }^{28}$ の結果と本検討の結果は同様であり, 検討 した免疫学的検查の結果も臨床経過と相違なかっ た.また，プランルカストの投与により Th1 細胞へ の分化が抑制されている可能性が示唆されたが，副作用がみられたり，他の疾患に罹患した症例が認め られたわけではない. 本検討では基礎疾患のある例,
重症例，外来症例は除外した。本検討で除外したよ うな症例にプランルカストの効果が得られる可能性 や，他論文でも言及されているように，ロイコトリ エン受容体拮抗薬が有用な遺伝的な変化による表現型が存在する可能性もあり ${ }^{28}$, さらなる検討が必要 である。

本検討の限界として，対象症例数が少なかったこ と, 退院時に盲検解除したため完全な無作為投与試験とはいえないことが挙げられる。入院期間中は二重盲検法によりプランルカストの無作為投与を行う ことができたが，退院後は結果に影響を及ぼすこと は少ないと判断し，外来での処方のため盲検解除し た. 完全な無作為投与試験とはいえないが，結果へ の影響は少ないと考える。サイトカインは IFN- $\gamma$ と IL-4のみ測定したが, IL-33 P TSLP, IL-5, IL-13 などその他のサイトカインも測定できていれば，よ り詳細な検討が可能であったと考えられる。また，検体として血清を用いたが，RSV 感染症における IL-33 とその他のサイトカインを測定した Maeda et al の報告 ${ }^{29}$ では，鼻汁中または気管洗浄液中に IL-33 の上昇が認められた症例でも，血清中では上昇がみ られなかったとしているため, 検体として鼻汁を用 いれば，違った結果が得られたかもしれない。

## 結論

Th1/Th2 は C 群で退院時, 退院 6 か月後の値が 上昇していたのに対し， $\mathrm{P}$ 群では明らかな変化がな く, 退院 6 か月後では $\mathrm{P}$ 群の方が $\mathrm{C}$ 群と比較して有意に低かった．本検討では，乳幼坚期の RSV 感染時，およびその後プランルカストを投与することに より Th1 細胞への分化を抑制する可能性が示唆さ れた. しかし, 本検討では対象症例数が少なく, 有意差はなかったものの対象症例に偏りがみられたた め, 対象症例を増やし, ロイコトリエン受容体拮抗薬の効果がみられる遺伝的な変化による表現型が存在する可能性も含め, さらなる検討が必要である.

本論文の論旨は第 64 回日本感染症学会東日本地方会 （2010 年 10 月，東京）において発表した。

## 謝 辞

本研究の遂行にあたり，ご教授いただきました和洋女子大学 鈴木葉子先生に深謝いたします. また本研究の 統計学的解析にあたりご助言をいただきました東京女子医科大学 研究推進センター 佐藤康仁先生に深謝 いたします。東京女子医科大学学会の定める利益相反に関する開示事項はありません.

## 文献

1) 堤 裕幸：呼吸器ウイルス感染症（RS ウイルス感染症) 一病態解明とその制御に向けて一. 小览感染免疫 18 (2) : 161-166, 2006

2) 岡部信彦: RS ウイルス (Respiratory Syncytial Virus). Section 3 感染症ごとのまとめ.「最新感染症 ガイド R-BOOK2015」, 第 30 版（米国小児科学会編), pp667-676, 日本小览医事出版社, 東京 (2016)

3）望月博之, 森川昭廣 : 乳览喘息と Reactive Airway Disease (RAD). 日本小坚呼吸器疾患学会雑誌 18 (1) : 57-62, 2007

4) 香川貴宣, 望月博之：ウイルス感染と気管支喘息. ENTONI 237 : 49-54, 2019

5) Legg JP, Hussain IR, Warner JA et al: Type 1 and type 2 cytokine imbalance in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 168 (6): 633-639, 2003

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15）原 寿郎：D 発育に伴う免疫能の変化. 第 12 章免疫疾患.「標準小览科学」, 第 8 版 (内山 聖監), pp260, 医学書院, 東京 (2013)

16) Tohda Y, Nakahara H, Kubo $\mathbf{H}$ et al: Effects of ONO-1078 (pranlukast) on cytokine production in peripheral blood mononuclear cells of patients with bronchial asthma. Clin Exp Allergy 29 (11): 15321536, 1999

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18）青木美奈子，松井永子，金子英雄ほか：ウイルス感染と免疫アンバランス. 日本小児アレルギー学会誌 19 (2) : 189-194, 2005

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21）平原潔, 中山俊憲：(2)アレルギー総論. 基礎編免疫のしくみ.「免疫・アレルギー疾患イラストレ イテッド」, (田中良哉編), pp20-27, 羊土社, 東京 (2013)
22) Norlander AE, Peebles RS: Innate type 2 responses to respiratory syncytial virus infection. Viruses 12 (5): 521, 2020

23）山本 健, 遠藤裕介, 中山俊憲: 1 . 自然免疫. アレ ルギー 65 (1): 1-10, 2016

24）平原潔, 中山俊憲: 2 . 肺バリア障害における記憶型病原性 Th2 (Tpath2) 細胞の役割; 組織局在性 ST2 陽性 CD4 T 細胞で誘導されるステロイド抵抗性気道炎症. アレルギー 67 (3) : 179-186, 2018

25) Saravia J, You D, Shrestha B et al: Respiratory syncytial virus disease is mediated by age-variable IL-33. PLoS Pathog 11 (10): e 1005217, 2015. doi: 10.1371/journal.ppat. 1005217

26) Malinczak CA, Fonseca W, Rasky AJ et al: Sexassociated TSLP-induced immune alterations following early-life RSV infection leads to enhanced allergic disease. Mucosal Immunol 12 (4): 969-979, 2019

27) Liu F, Ouyang J, Sharma AN et al: Leukotriene inhibitors for bronchiolitis in infants and young children. Cochrane Database Syst Rev (3): CD010636, 2015. doi: 10.1002/14651858. CD010636.pub2

28) Hussein HR, Gupta A, Broughton S et al: A metaanalysis of montelukast for recurrent wheeze in preschool children. Eur J Pediatr 176 (7): 963-969, 2017

29) Maeda T, Kashiwagi Y, Kawashima H: Levels of Interleukin-33 and other cytokines in nasal fluid in patients with respiratory syncytial virus infections. J Tokyo Med Univ 77 (3): 210-216, 2019


# 人工呼吸中の患者への睡眠評価と睡眠援助一調査分析に基づく検討一

東京女子医科大学集中治療科

佐藤暢夫走・野村 岳息

（受理 2022 年 3 月 11 日）

Sleep Assessment and Assistance for Patients Undergoing Mechanical Ventilation:
A Study Based on a Survey Analysis
Nobuo Sato and Takeshi Nomura
Department of Intensive Care Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

The analgesia, sedation, and delirium management guidelines (PADIS guidelines) for patients in the adult intensive care unit (ICU) published in 2018 mention the need for proper sleep evaluation and management. A web questionnaire survey on sleep evaluation and intervention status in domestic ICUs, based on the PADIS guidelines, was conducted. The majority of the respondents were physicians working in city hospitals. Approximately $70 \%$ of the respondents answered that they performed sleep assessments on patients who are hospitalized, undergoing oral or nasotracheal intubation ventilation, undergoing post-tracheostomy ventilation, and undergoing ventilation with noninvasive positive pressure ventilation. Based on the survey, the most common evaluation method was the subjective evaluation done by nurses, rather than using the Richards-Campbell questionnaire recommended by the PADIS guidelines. More than half of the respondents answered that they dim lights in the patient's room at night, administer sleep medication, and adjust the dose of continuous sedation medication day and night to promote sleep in patients undergoing ventilation. Additionally, $40 \%$ of the respondents felt that sleep disturbance during ventilation, while in the ICU, may impact the patient's life after the liberation from the mechanical ventilation. Evidence supporting sleep assistance in ventilated patients remains unclear. Further research is necessary.

Keywords: mechanical ventilation, sleep support, questionnaire

緒言

2018 年に公表された, 成人集中治療室（ICU）患者に対する鎮痛・鎮静・せん妄管理ガイドライン (PADIS ガイドライン)では, これまでの研究から睡眠障害は ICU せん妄, 人工呼吸期間の延長, 免疫機能の乱れ, 認知機能障害に寄与していると想定され

ており，睡眠の適切な評価・管理の必要性が言及さ れている ${ }^{1)}$ 今回，われわれは PADIS ガイドライン の発表を踏まえ, 国内 ICU の睡眠評価や介入状況に ついてその達成状況の確認のため Webアンケート 調査を行った。

twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_92

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

Table 1. Evaluation of sleep $(\mathrm{n}=69)$.

} & Subjective evaluation and observation by nurses & 41 & 89 \\

^{\dagger}$ Multiple answers were allowed.

\
#The population parameter is the number of people who answered "Yes" in the previous question.

VAS, visual analog scale; EEG, electroencephalogram; NPPV, non-invasive positive pressure ventilation.
}

## 対象と方法

日本集中治療研究会 (Japanese Society of Education for Physicians and Trainees in Intensive Care ：JSEPTIC）メーリングリスト参加者全員に メールで web 入力によるアンケート調查参加の依頼を行った（2020 年 11 月 1 日時点で登録メンバー 数 7,172 名). 全部で 17 の質問項目を作成し, 自由意志による記名回答とした。このうち, 救命センター ICU を含む ICU で勤務していると回答した人の回答について集計を行った。回答期間は 2020 年 11 月 1 日 11 月 30 日の 1 か月間とした（質問項目は appendix に示す).

## 結 果

回答期間中 84 名（JSEPTIC メーリングリスト登録メンバーの $1.2 \%$ ）より回答があり，そのうち対象 となる救命センターICU を含む ICU での勤務者の 回答は 69 名 (82\%) であった.

回答者の職種は医師が 38 名 (55\%) と多く, 看護師 22 名 (32\%), 臨床工学技士 5 名 (7\%), 理学療法士 4 名 (6\%) であった. 回答者の勤務施設は大学病院が 26 名 (38\%), 一般の臨床研修病院が 40 名 (58\%), 臨床研修病院以外が 2 名（3\%）であった.

入院中の患者に対する睡眠評価は $67 \%$ (回答者数 46 名）で行われており, 評価方法（複数選択可）は 看護師による主観的な睡眠評価が $89 \%$ （41 名）で あった. また, $9 \%$ (4 名) で Visual Analogue Scale (VAS) 法, 9\% (4 名)で睡眠質問票を用い, 1 名は脳波測定による評価という回答であった（Table 1).

Figure 1. Answers to the question: "What are you doing to improve the sleep of patients with mechanical ventilation? (Multiple answers allowed)"

Figure 2. Answers to the question: "Have you ever felt that sleep during mechanical ventilation in intensive care units has affected the patient's own life after the liberation from mechanical ventilation?"

人工呼吸中の睡眠評価も経口・経鼻気管插管で $64 \%$ ，非侵襲的陽圧換気療法（noninvasive positive pressure ventilation：NPPV）中の患者で $65 \%$ 行わ れており，評価方法についても一般の入院患者と同様の傾向であった（Table 1).

人工呼吸患者の睡眠を促すために, 64 名で夜間は 患者居室の照明を暗くしていた。また薬剤関係では 56 名で持続鎮静薬の量を昼夜で調整しており，53 名で睡眠薬を投与していた. 30 名は人工呼吸器の換気モードを昼と夜で変えている, 25 名で夜間はモニ ターのアラーム音量を下げる, 25 名で夜間は必須で
ない看護ケアを避ける, 11 名で足浴, 手浴を行って いる， 10 名は耳栓を使用してもらう，8名でアイマ スクを使用などの回答があった。また，特異的なも のとして，アロマセラピーを行っているとの回答も 1名あった（Figure 1).

アンケート回答者の $46 \%$ （32 名）で人工呼吸中の 睡眠状態が人工呼吸器離脱後の患者自身の生活に影響を及ぼしている可能性を危惧していた。その内容 は不眠の継続 (24 名), 抑うつ状態の悪化 (16 名),不安が強い (8 名), そして post traumatic stress disorder（PTSD）になっているとの回答も6 名でみら

れた（Figure 2).

## 考 察

これまで重症成人患者の睡眠管理に関するアン ケート調査報告は少なく ${ }^{2)}$, 特に睡眠評価についての 調査報告は見当たらない. 今回の報告は, 人工呼吸中の睡眠援助に関する現状の課題を洗い出すため に，有用な結果を示した初めての調查報告である.

PADIS ガイドラインでは Richards-Campbell 睡眠質問票の使用を推奖している ${ }^{1)}$ が, 本アンケート調査結果によると，質問票の使用は 4 名（6\%）にとど まっており，約 9 割が看護師による主観的な睡眠評価との回答であった。その原因として，侵襲的・非侵襲的を問わず人工呼吸中は鎮静薬投与により意思疎通などコミュニケーションが遮られやすく, 質問評価票が使用しづらい状況にあると考える. しかし，観察による主観的評価では，閉眼を睡眠中と過大評価される場合があるため ${ }^{3)}$, より正確な睡眠評価を行 うためには睡眠質問票の使用を検討すべきと考え る。一般に質問票による評価は面接者・評価者の主観に影響されない，観察不能な意識的側面の情報が 入手できる，デー夕収集が効率的，対象者の協力が 得られやすいなどの利点がある。一方, 回答者自身 の意識的操作が現れる，回答者自身が意識していな い無意識的情報や回答時のノンバーバル情報は入手 できない，言語報告の妥当性・信頼性の確保が困難

がある.

人工呼吸患者の睡眠を促すための環境調整を検証 した櫻本らの調査結果 ${ }^{2}$ で，明るさの調整 (84.6\%), モニター音の調整 (48.5\%) が行われていた。今回の 調査結果では明るさの調整は $93 \%$ で行われており，回答者の睡眠援助に対する意識の高さがうかがえ た. 一方で，ランダム化比較試験で効果があるとさ れている ${ }^{5}$ 耳栓の使用は $14 \%$ にどまっており， PADIS ガイドラインで推奖されている痛みの有無,睡眠時無呼吸，レストレスレッグス症候群，周期性四肢運動障害などの睡眠妨害因子の検索も含めた多角的睡眠促進プロトコル実施が求められる.

またアンケート回答者の 5 割弱は，人工呼吸中の 睡眠が人工呼吸器離脱後の患者自身の生活に不眠,

抑うつ, 不安, PTSD などの形で影響を及ぼしている と感じており, 今後, 因果関係について調査してい く必要があると考えられた.

本調査の限界として, 回答者数が 84 名（回収率 $1.2 \% ）$ と少数であることから，現状の集中治療室の環境を必ずしも反映しているとは限らないことを考慮する必要がある。 回収率が低かった理由として,質問内容が睡眠というアウトカムに直結しづらい領域であること，自由記名式であったことが挙げられ る. アンケート回収率を上げる方法として，メーリ ングリストによる募集ではなく, 各施設の集中治療室管理者を対象に直接回答依頼を行うことでより高 い回収率を得られる可能性がある。そのため, 今回 のアンケート回答者は睡眠障害に関する意識が高い と考えられ, 過大評価になっている可能性も考慮す るべきであろう。

今後, 本報告結果を踏まえ, さらなる睡眠評価と 睡眠援助の検討や実施が促進されることが望まれ る.

## 結論

今回全国の医療施設の集中治療に関わる医療関係者を対象に睡眠援助に関するアンケートを行った。大学病院, 市中病院の ICU に勤務する医師, 看護師 より回答が得られた. 睡眠評価は ICU に勤務してい ると回答した者の 7 割弱で行われているものの, 評価方法は半数以上が看護師の観察による主観的な評価であった. PADIS ガイドラインで推奖されている 睡眠質問票利用が，現状では少なく，より正確な睡眠評価のために，その普及方法について検討するこ とが, 今後の課題となるだう。

## 謝 辞

アンケートにご回答いただきました医療スタッフの 皆様, 本アンケート調査作成にあたりアドバイスいただ きました自治医科大学附属病院看護部本部茂呂悦子先生, 広島大学大学院救急集中治療医学の太田浩平先生に 感謝申し上げます。

本稿の内容の一部は第 42 回日本呼吸療法医学会学術集会（2020 年 12 月，京都）で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Devlin JW, Skrobik Y, Gélinas C et al: Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Crit Care Med 46 (9): e825-e873, 2018

2) 櫻本秀明, 卯野木健, 白坂雅子ほか：(調査報告) 鎮静・鎮痛・せん妄・睡眠管理，ICU diary に関する 実態一Web アンケート調査の結果から一. 日本集中治療医学会雑誌 27 (5): 429-432, 2020

3) Bourne RS, Minelli C, Mills GH et al: Clinical review: Sleep measurement in critical care patients:

Research and clinical implications. Crit Care 11 (4): 226, 2007

4) 成田健一：調査研究一質問紙調查法によるアプ ローチ. 日本摂食嚥下リハビリテーション学会雑誌 6 (2) : 140-147, 2002
5) Van Rompaey B, Elseviers MM, Van Drom W et al: The effect of earplugs during the night on the onset of delirium and sleep perception: a randomized controlled trial in intensive care patients. Crit Care 16 (3): R73, 2012


# 片側けいれん・片麻疩・てんかん症候群を呈した Angelman 症候群の 1 例
## 東京女子医科大学病院小坚科

（受理 2021 年 12 月 17 日）

## A Case of Angelman Syndrome Who Suffered Hemiconvulsion-Hemiplegia-Epilepsy Syndrome

Yui Mori, Hidetsugu Nakatsukasa, Yuya Sato, Aiko Nishikawa, Susumu Ito, Kyoko Hirasawa, and Satoru Nagata

Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University Hospital, Tokyo, Japan

Angelman syndrome is a disorder characterized by severe intellectual disability, epilepsy, ataxic movement disorder, and easily provoked laughter. In hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy (HHE) syndrome, the patient presents with unilateral convulsive superimposition during fever, followed by transient or permanent hemiplegia, and later epilepsy. Herein, we report a case of Angelman syndrome with HHE syndrome. The patient was a 1-year-old girl. She was brought to the hospital with convulsive overload, controlled by medication, but a cluster of convulsions occurred on the fifth day of sickness. Based on patient history and magnetic resonance imaging (MRI) images of the head, biphasic encephalopathy was diagnosed, and symptomatic treatment with anticonvulsants was initiated. HHE syndrome was diagnosed based on the fact that the patient presented with unilateral generalized tonic-clonic convulsions and hemiplegia during the course of acute infection and later developed epilepsy. The early management of convulsions is important in acute encephalopathy, and in Angelman syndrome, not only febrile convulsions but also HHE syndrome may occur. In this study, we found that early identification of patients with epilepsy may lead to appropriate management in the acute phase and reduce the long-term sequelae of epilepsy.

Keywords: Angelman syndrome, HHE syndrome

## 緒言

Angelman 症候群は, 重度知的障害, てんかん, 失調性運動障害，容易に誘発される笑いなどを特徴と する疾患である. 発生頻度は約 15,000 出生に 1 人と され ${ }^{11}$, 日本では $500 \sim 1,000$ 人程度が確認されてい る.てんかんの合併は Angelman 症候群の $80 \%$ 以上
にみられ2), 発作型は様々である.片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群 (hemiconvulsion-hemiplegiaepilepsy syndrome：HHE 症候群)は,多くは有熱時 の片側性の痤攣重積状態に引き続き，一過性または 恒久的に片麻痺を呈し，後にてんかんを発症する症候群である．明らかな原因は不明だが凝固異常や代

Corresponding Author: 中務秀嗣 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院小背科 nakatsukasa. hidetsugu@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.1_8

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Course of treatment.

The convulsions on the first sick day were aborted by intravenous diazepam. On day 5 , a cluster of convulsions was observed, and continuous intravenous midazolam was started. The dose was gradually decreased and discontinued on day 7 . DZP, diazepam; VPA, valproate sodium; MDL, midazolam.

謝異常，脳血管疾患や SCN1A や CACNA1A などの 遺伝子異常も原因として報告されている。一方で Angelman 症候群に HHE が合併したという報告は なく，今回 HHE を合併した Angelman 症候群の 1 例を経験したため，文献的考察を加えて報告する。

## 症 例

患者: 1 歳 0 か月, 女坚.

主訴: 発熱, 左上下肢のけいれん重積.

周産期歴：在胎 40 週 1 日, 正常分婏, 出生体重 $3,520 \mathrm{~g}$.

発達歴・既往歴：頸定は 4 か月に認めたが，その 後あやし笑いや寝返りなく, 発達遅滞を認め生後 7 か月で当院紹介となった，当院紹介時に施行した脳波検査の所見から Angelman 症候群を疑い, FISH 法で 15qの UBE3A 領域の欠失を認め確定診断と なった.けいれん発作歴なし。

## 家族歴：特記なし。

現病歴：自宅で $39^{\circ} \mathrm{C}$ 台の発熱をきたし，まもなく 左上下肢の強直間代発作を認め救急要請となった.搬送中に両側性となり, 右共同偏視と $\mathrm{SpO}_{2}$ の低下 (室内気で $90 \%$ 程度)を認めた. 病院到着時も両側強直間代発作は持続しており, ジアゼパム $0.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$静脈内投与を行い，けいれん開始後 1 時間で止疭し た.けいれん重積の精查加療目的に入院となった.

入院時現症：身長 $73.6 \mathrm{~cm}(+0.1 \mathrm{SD})$, 体重 10.4 $\mathrm{kg}(+1.8 \mathrm{SD})$, 頭囲 $45.0 \mathrm{~cm}(-0.1 \mathrm{SD})$, 体温 $38.5^{\circ} \mathrm{C}$,脈拍 170 200 回/分, 呼吸数 32 回/分, JCS 300, 頭部所見は尖った下顎あり， 口が大きい。 心音, 呼吸音,腹部に異常所見は認めない。眼球右偏視あり, 瞳孔 は $4 \mathrm{~mm} / 4 \mathrm{~mm}$ ，対光反射緩慢，皮膚は色白.

入院時検査所見 : 【血算〕 WBC $59 \times 10^{3} / \mu \mathrm{L}$ (Neut $53 \%$, Lymph $39 \%$ ). [生化学] CRP $0.25 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 血糖 $290 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, AST $43 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, ALT $17 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, LDH 330 $\mathrm{U} / \mathrm{L}$ ，クレアチニン $0.29 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{Na} 141 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \mathrm{K}$ $4.0 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{Cl} 105 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{Ca} 9.7 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \quad \mathrm{Mg} 2.3$ $\mathrm{mEq} / \mathrm{L}$. 静脈血液 ガス〕 $\mathrm{pH} 6.856, \mathrm{pCO}_{2} 145.0$ $\mathrm{mmHg}, \mathrm{HCO}^{3-} 25.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$. 【カテーテル尿検査】尿白血球 50 99/HF, 尿タンパク $1+$, 尿潜血 $1+$. 髄液検查了外観無色透明, 細胞数 2 個 $\mu \mathrm{L}$, 蛋白 40 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 糖 $135 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$. 【各種培養検査〕血液・髄液培養陰性, カテーテル尿培養で Escherichia coli $10^{7}$ $\mathrm{CFU} / \mathrm{mL}$.

治療および経過 (Figure 1)：発作頓挫後は比較的速やかに自然開眼した. 発熱の原因としては, 入院後採取したカテーテル尿培養で Escherichia coli $10^{7}$ が検出され, 尿路感染症と考えられた. 抗菌薬セフ トリアキソンナトリウムを開始し速やかに解熱を得 られたが，覚醒時間は短い状態が続いた。初回の有熱時けいれんではあったが，基礎疾患を考慮し，第 4 病日よりバルプロ酸の内服を開始した. その後, 第 5 病日に左上下肢または左優位四肢の強直間代発作 を反復し, ミダゾラム持続静注 $(0.1 \sim 0.15 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$

Figure 2. Brain computed tomography.

On day 6 post admission, acute phase edema is visible throughout the right hemisphere.

## awake

B

Figure 3. Electroencephalography.

The left side is during wakefulness and the right side is during sleep.

Figure $\mathbf{A}$ shows the condition on day 6 post admission, and figure $\mathbf{B}$ shows the condition on day 14 post admission. Slow waves are noticeable.

Figure 4. Brain magnetic resonance imaging.

The figures are diffusion weighted imaging, fluid-attenuated inversion-recovery and apparent diffusion coefficient. Figure $\mathbf{A}$ shows the condition on day 7 post admission, and figure B, on day 15 post admission. The abnormal signal previously visible throughout the right hemisphere had improved.

h)を開始した。また，重積後より左上下肢の麻疩を 認めた。第 6 病日に頭部 CT（computed tomography；Figure 2)を施行し，右大脳半球全体で皮髄境界不明膫と脳溝の狭小化を認めた。また，同日のミ ダゾラム鎮静下での脳波 (Figure 3)では，覚醒時背景波は全般性多形性徐波を持続して認め，特に右側頭に周波数の遅い徐波が目立った。また, 時に右後側頭部に鋭波を認めた。睡眠時は紡錘波を左のみに 認め, 右後側頭部優位の全般性脳機能障害とてんか し性異常が示唆された. 第 5 病日以降は発作なく経過し, ミダゾラムは徐々に減量し, 第 7 病日に中止 した。二相性の経過と左右差のある発作から HHE 症候群を疑い，第 7 病日に頭部 MRI (magnetic resonance imaging；Figure 4A）を施行したところ，右前頭頭頂葉, 両側後頭側頭葉の皮質下白質を主体と して, 拡散強調像にて高信号域を認め, ADC map で低信号を認めた. HHE 症候群には確立した特異的 な治療はなく, 発作も改善傾向にあったため, リ八 ビリテーションのみ継続した。

第 14 病日に脳波再検し, 徐波は改善傾向となり，紡錘波も右にも少量出現を認めた(Figure 3)．第 15 病日の MRI (Figure 4B)では, 第 7 病日に認めた拡散強調像の異常信号域は消失した。重積後に認めた 左上下肢の麻痺は, リハビリテーション介入により 徐々に患側の自発運動も認めはじめたが，発症から 2 年後も左右差は残存していた.

$
\text { 考 察 }
$

Angelman 症候群は 15 番染色体 q11-q13 に位置
する刷り达み遺伝子 UBE3A の機能表失により発症 する. UBE3A は神経細胞では母由来アレルのみが発現している22). UBE3A の機能障害を引き起こす遺伝学的機序として, 母由来染色体 15q11-q13 の欠失, 15 番染色体の父性片親性ダイソミ一, 刷り达み変異, UBE3A の変異が知られている. Angelman 症候群の 患者の $80 \%$ 以上がてんかんを合併し, 久失例で重症例が多いとされる ${ }^{3}$. 発作の初発は 1 3 歳に多いが,少数は乳览期に発症する. 生後 12 か月までに発作を 起こす症例は $25 \%$ 未満であり, 発熱時に起こりやす $い^{3}$. Angelman 症候群のてんかんは複数の発作様式 を呈し, 一般的に非定型欠神発作, 脱力発作, ミオ クロニー発作, 強直間代発作がみられ, 時に非けい れん性の複雑部分発作を引き起こすことが知られる $か^{3}$, HHE 症候群を呈した Angelman 症候群の報告 はない.

HHE 症候群は, 片側性けいれん後の片側性驰緩麻疩，後にてんかんを合併することを特徴とする症候群である ${ }^{4)}$. HHE 症候群は, Gastaut らが最初に報告 した疾患であり ${ }^{5}$, 明らかな原因は不明であるが, 感染症による血管炎や外傷, 急性脳症などが原因とし て示唆されている). 多くが二相性の発作経過を呈 し, 臨床症候群としては二相性発作と遅発性拡散能低下を示す急性脳症 (acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion : AESD）の経過と一部共通する。片側優位の AESD やウイルスに関連した急性脳症と報告されている場合もあり，鑑別が困難なことから HHE 症候群とし

ての認識にそしい場合もある ${ }^{6}$. 画像検査では，初期 のてんかん重積時に片側性の病側大脳半球の浮腫が 認められ，急性期には血管領域とは関係のない片側 の脳萎縮が起こる。また，MRIでは細胞傷害性浮腫 を反映し, 病側半球に拡散強調像での高信号域を呈 する．脳波検査では，病変側優位の鋭波と律動的な 高振幅徐波が特徴である”. HHE 症候群の急性期の 治療は主に支持療法であり，初期のけいれん重積状態がコントロールされれば，短期的な予後は良好で ある ${ }^{8}$.

本症例は急性感染症の経過中に, 一側優位の全身性強直間代けいれんを呈し, その後 1 週間以上持続 する片麻疩症状を呈した。また，基礎疾患を考慮し 入院中から VPA（valproic acid）内服開始していた が,けいれん群発から 18 か月後にてんかん発作を合併した点から HHE 症候群の診断とした. 画像と脳波検查からは病側大脳半球の機能低下が示唆された が，最終的には抗てんかん薬の内服により発作のコ ントロールは良好であり, 初期のけいれん重積の管理が本疾患において重要と思われた。一方で本症例 の観察期間はまだ 2 年と短く, 長期的な予後に関し てはさらなる観察が必要である.

今までに Angelman 症候群の患者が HHE 症候群 を起こした報告はなく，偶発的に合併した可能性も あるが，以下のような機序も考えられた. Angelman 症候群が発作を起こしやすい機序として, UBE3A 機能が失われることで, AMPA 受容体機能障害によ るシナプス可塑性障害と GABA 抑制系の機能障害 を引き起こすことが知られている年10. これにより発作の間値が低下し, さらに発熱による発作の長期化 と興奮毒性による神経細胞傷害が HHE 症候群を来 す原因となる可能性が示唆された。また, HHE 症候群の多くは発熱性疾患を契機に発症し, Dravet 症候群の原因遺伝子として知られるSCN1Aが関連する との報告"11 がある. Angelman 症候群においても Dravet 症候群と同様に発熱により発作が重症化し やすく ${ }^{12)}$ ，熱過敏素因のあるけいれん重積の患者は HHE 症候群を引き起こす可能性も考慮された.

Angelman 症候群においても，通常のてんかん発作のみならず, HHE 症候群をはじめとする急性脳症 をきたす可能性があることを念頭に置き診療にあた る必要がある。また，早期に鑑別することで，急性期の適切な管理とその後のてんかんの発症を予測 し, 長期的な後遺症を軽減させる可能性があると思 われた。

## 結 語

HHE 症候群を呈した Angelman 症候群の 1 例を 経験した。けいれん重積状態は医学的な緊急事態で あり，可及的速やかに発作を抑制する必要がある.片側のけいれん発作に続く片麻瘁を呈した場合に は, HHE 症候群の可能性を考慮し治療にあたる必要 がある.

本症例の発表・論文作成について保護者に同意を得 た.

本症例は第 35 回日本神経救急学会学術集会 (2021 年 5 月，東京）にて発表した。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

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# 大学附属病院の一般病棟と集中治療室におけるせん妄発症リスク因子

${ }^{1}$ 東京女子医科大学病院看護部
${ }^{2}$ 東京女子医科大学八千代医療センター看護局
${ }^{3}$ 東京女子医科大学看護学部
${ }^{4}$ 東京女子大学現代教養学部
${ }^{5}$ 東京女子医科大学病院神経精神科

小イ永 雅子 ${ }^{3}$ ・清水浯 ${ }^{4}$ ・西村 勝治 5
}

(受理 2022 年 3 月 7 日)

Delirium Risk Factors for Patients in General Wards and Intensive Care Units in a University Hospital
Taeko Yasuda, ${ }^{1}$ Noriko Yamauchi, ${ }^{2}$ Naomi Watanabe, ${ }^{1}$
Masako Koizumi, ${ }^{3}$ Satoru Shimizu, ${ }^{4}$ and Katsuji Nishimura ${ }^{5}$
${ }^{1}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University Hospital, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan
${ }^{3}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{4}$ School of Arts and Science, Tokyo Woman's Cristian University, Tokyo, Japan
 }^{5}$ Department of Psychiatry, Tokyo Women’s Medical University Hospital, Tokyo, Japan

Introduction: This study aimed to determine the differences in risk factors for patients with delirium in the general wards and intensive care units of a university hospital.

Materials and Methods: The participants were inpatients at an acute care university hospital, excluding obstetrics and pediatrics patients. Delirium was diagnosed using Delirium Rating Scale-Revised-98 (DRS-R-98) in the general ward and using Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC) in the intensive care unit. A logistic analysis was performed using the statistical analysis program package SAS Ver. 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) to investigate the factors that influence the development of delirium.

Results: A total of 1,420 patients were included in the study. Delirium developed in $36(5.1 \%)$ of the 707 patients who underwent DRS-R-98 in the general ward. Of the 207 patients who underwent ICDSC in the intensive care unit, 57 (27.5\%) developed delirium. The risk factors for patients with delirium in the general ward were dementia (34.8\%, odds ratio [OR]: 12.13) and respiratory distress (11.4\%, OR: 8.53). In the intensive care unit, the risk factors were dementia (75.0\%, OR: 9.65), non-benzodiazepine sleeping pills (77.8\%, OR: 8.79), and history of delirium (72.7\%, OR: 9.45). The OR of dementia as a factor for delirium was the highest in both general wards (OR: 12.13) and intensive care units (OR: 9.65).
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院看護部 yasuda.taeko@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.2_85

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

Conclusion: Cognitive impairment was associated with the development of delirium in patients in both general wards and intensive care units, and non-benzodiazepine sleeping pills were risk factors delirium development in intensive care units.

Keywords: delirium, risk factors, general ward, intensive care unit
## 緒言

せん妄は，身体疾患や全身状態の悪化などにより 惹起される意識レべルの変化と注意力の低下を特徵 とする器質性の精神障害であり，急性期病院の一般診療科に入院する患者にもっとも多い精神障害であ る ${ }^{1}$. せん妄は, 患者や家族の苦痛はもとより，医療 スタッフの対応の困難感や疲弊を引き起こす病態像 でもある2).また，せん妄は quality of life (QOL)の 悪化や死亡率にも影響を及ぼすことが明らかにされ ており3)，その後の患者の QOL の保障の側面や生命維持の側面からも，せん妄を予防し，遷延化を防ぐ 意義は極めて大きい.

せん妄発症の要因については，直接因子・誘発因子・準備因子に分類され(4), 脱水, 感染, 疼痛, 肝$\cdot$腎機能障害, 低酸素血症, 電解質や血糖値の代謝異常, アルコール離脱, 薬物の副作用, 身体拘束, 環境変化, 感覚遮断・過剩, 精神的ストレスなどとの 関連(5) が，明らかにされている。せん妄は，これら の因子が複合的に関わって発症するとされている が，一般病棟か集中治療室かの治療環境の違いによ り，関わる因子の特徴も異なり，行われる治療やケ アも変わり得ることが考えられる。 あらかじめ，治療環境の違いによるせん妄の発症因子について, 明 らかにすることができれば，それらの因子を除去す ることにより，せん妄発症を防ぎ，緩和する治療や ケアも可能となると考える。

せん妄発症のリスク因子が明らかになり，せん妄 に対する予防や早期発見がなされれば，せん妄の発症や遷延化を防ぐことに繋がり，患者の身体状態の 悪化, その後の認知機能低下や QOL 低下の防止, 家族の負担度や医療スタッフの困難度の軽减等に貢献 することが期待される.

しかしながら，これまでにわが国において，一般病棟か集中治療室という治療環境の違いに着目し て，せん妄の発症リスク因子を検討した研究はほと んど見当たらない. そこで本研究では, 大学附属病院の一般病棟と集中治療室に入院した患者における せん妄発症の有無と発症リスク因子との関連を分析 し, 一般病棟と集中治療室における，せん妄発症の
リスク因子を明らかにすることを目的とする。

## 対象と方法

## 1. 対象と調査期間

対象は, 2016 年 7 月 1 日 31 日までの 1 か月間に 首都圈にある急性期医療を担う大学附属病院に入院 した患者としたが，産科と小児科における入院患者 を除外した. Lipowski ZJ ら゙により提唱された評価 にもとづいて筆者らが作成した，せん妄リスク要因 のチェックリスト (Table 1) によって，せん妄ケア について専門的知識を持つ「せん妄ヶアのリンク ナース」である看護師が，せん妄の発症リスクを評価し, 対象患者 (一般病棟は 2,089 名, 集中治療室は 238 名) から, せん妄発症ハイリスク群 (一般病棟は 911 名, 集中治療室は 210 名)を選んだ. せん妄発症 ハイリスク群選定の基準としては, 直接因子の中の 項目で 1 つでも該当した患者とした。

調査場所である大学附属病院に入院した患者のう ち, せん妄ハイリスク患者と判断された患者に対し

Table 1. Checklist of risk factors for delirium used by nurses.

Figure 1. Flow chart of data collection.

We conducted a survey of 30 departments.

DRS-R-98, Delirium Rating Scale-Revised-98; ICDSC, Intensive Care Delirium Screening Checklist.

て入院期間中, 一般病棟では DRS-R-98（Delirium Rating Scale-Revised-98 $)^{8}$ ，集中治療室では ICDSC (Intensive Care Delirium Screening Checklist) ${ }^{9)}$ に より，せん妄発症の有無の判断がなされた。せん妄発症の有無については調查期間中, 毎日, 調査を行っ た。

## 2. 方法

せん妄評価では，せん妄発症の有無について，一般病棟では DRS-R-98を用い, 重症度スコア 36 点中 10 点以上をせん妄発症とした ${ }^{10}$. 集中治療室では ICDSC を用い，8 点中 4 点以上をせん妄発症とし た ${ }^{11}$.

それらの調査結果について, せん妄の発症に影響 する因子について統計解析手法を用いて検討した。分析には統計解析プログラムパッケージSAS Ver.9.4(SAS Institute, Cary，NC，USA)を用いて， せん妄発症の有無を目的変数, せん妄発症の因子を 説明変数として，ロジスティック解析を行った．説明変数として含めた因子は高齢, 脳疾患の既往, せ 几妄の既往, 認知症/軽度認知機能障害, アルコール 依存・多飲, ベンゾジアゼピン系抗不安薬, ベンゾ
ジアゼピン系睡眠薬, 非ベンゾジアゼピン系睡眠薬, オピオイド, 鎮静薬, ステロイド, 抗コリン作用薬, H2 ブロッカー, 抗ヒスタミン薬, 抗パーキンソン薬, ジギタリス製剤, 感染, 代謝性障害, 循環動態障害,呼吸障害, 内分泌疾患, 栄養障害, 脳疾患, 膠原病,手術侵襲, 感覚障害, 身体的ストレス, 不動化, 過剩な外的刺激, 心理的ストレス, 睡眠・覚醒リズム の変調, 環境変化, なし（該当なし）の 33 項目で,既往, 症状等および使用の有無を二值のカテゴリー 化して解析モデルに含めた.

説明変数の選択は, ステップワイズ法による変数増加法で行い, AIC (Akaike Information Criteria) ${ }^{12)}$ の最小化により収束判定を行った. 対象者の選定と データ収集の流れについては, Figure 1 に示す.

## 3. データの取り扱いと個人情報保護

データについては個人が特定されないような情報 に限定し, 個人情報の保護に努めた. 本研究につい ては, 所属施設の倫理委員会の承認を受けて実施し た (承認番号 3196-R).

## 結 果

せん妄リスク要因のチェックシートによって，せ

Table 2a. Age of patients who were checked for the risk factors of delirium according to sex $(n=1,420)$.

Table 2b. Age of patients with or without surgery according to sex $(\mathrm{n}=1,420)$.

} & Patients & & \multicolumn{2}{c}{ Age } \\
\cline { 3 - 5 } & & Mean & \multicolumn{2}{c}{} \\

Male (without) & 729 & 62.0 & 60.8 & 63.3 \\
Female (with) & 73 & 57.3 & 53.3 & 61.2 \\
Female (without) & 495 & 62.8 & 60.2 & 63.3 \\

ん妄のリスク因子の選定を受けた患者は，1,420 名 (男性 852 名; 平均 61.7 歳, 女性 568 名; 平均 61.2 歳) であった (Table 2a)。その中で手術を受けた男性患者は 123 名(平均 59.5 歳)，受けていない男性患者は 729 名（平均 62.0 歳）で, 手術を受けた女性患者は 73 名 (平均 57.3 歳)，受けていない女性患者は 495 名 (平均 62.8 歳) であった (Table 2b). また,入院期間については, 男性が平均 14.4 日, 女性が 13.7 日であった (Table 2c).

一般病棟においては，せん妄発症ハイリスク患者 911 名のうち, DRS-R-98によりせん妄発症の評価が 行われた患者は 707 名 (77.6\%) であり，204 名はせ ん妄発症の評価がなされていなかった. 707 名の性別内訳は, 男性 392 名 (平均 65.3 歳), 女性 315 名 (平均 63.8 歳) であった. このうち 36 名 (5.1\%) が 10 点以上を示して, せん妄発症と判断された. 集中治療室においては, せん妄発症ハイリスク患者 210 名のうち, ICDSC により, せん妄発症の評価がなさ れた患者は 207 名 (98.6\%) であり，3名はせん妄発症の評価がなされていなかった. 210 名の性別内訳 は, 男性 119 名(平均 57.6 歳), 女性 91 名(平均 59.1 歳) であった.このうち 57 名 (27.5\%）が 4 点以上 でせん妄発症と判断された（Table 3, Table 4)。ま た，せん妄を発症した患者の基礎疾患の分類につい ては Table 5 に示す.

せん妄発症の有無を目的変数とし, リスク因子を ステップワイズ法で選択的に説明変数とするロジス ティック解析により，せん妄の発症因子として，一般病棟では「認知症」 $(34.8 \%$, OR：12.13) と「呼吸
Table 2c. Period of hospitalization in patients according to $\operatorname{sex}(\mathrm{n}=1,420)$.

障害」(11.4\%, OR：8.53)の 2 項目が認められた。ま た, 集中治療室においては「せん妄の既往」 $(72.7 \%$, OR : 9.45),「認知症」(75.0\%, OR : 9.65), 「非べンゾ ジアゼピン系睡眠薬」 $(77.8 \%$, OR：8.79)の 3 項目が せん妄発症のリスク因子として認められた（Table 6).

せん妄発症因子として「認知症」のオッズ比が一般病棟 (OR：12.13), ICU (OR：9.65）とも最も高 い傾向を示した.

## 考 察

本研究の対象施設は大学附属病院であり, 基本的 に受診のためには, かかりつけの医療機関からの診療情報提供書を必要とすることから, 受療目的があ る程度, 明確である患者が多い施設である. 当施設 においては, せん妄への取り組みとして，2008 年よ り多職種によるせん妄ケア活動チームの結成, 2010 年より看護師へのせん妄ケア教育プログラムの実施, 2014 年よりせん妄ケア推進プロジェクト, 2017 年よりせん妄・認知症ケア推進リンクナース連絡会 の設置などを行ってきた。その活動の中で, 2015 年より「せん妄ケア・パッケージ：ハイリスク患者 に対するせん妄評価ツールによる継続的な観察・記録，予防ケア・対応の実践・記録」を導入し， 八イ リスク患者の選定・リスク要因の評価・予防ケアお よび対応・せん妄症状の評価 (DRS-R-98/ICDSC)を 行っている.

本研究の対象となった 30 部署の入院患者数は, 一般病棟 2,089 名, 集中治療室 238 名であり, その中で せん妄のハイリスク選定がなされた患者は, 1,420 名であった。

せん妄の発症要因に高年齢が考えられるが,

本研究において対象とした患者の平均年齢 (Table

2a）について性別では $95 \%$ 信頼区間が重なってい ることから性別の平均年齢には差が認められない. また性別の手術の有無別 (Table 2b) にみても性別,手術の有無別とも $95 \%$ 信頼区間が重なっているこ とから平均年齢に差は認められないものと考えられ る.

Table 3. Age of patients who were evaluated with delirium.

} & \multirow{2}{*}{ Sex } & \multirow{2}{*}{ Patients } & \multicolumn{3}{c}{ Age } \\
\cline { 4 - 6 } & & & Mean & $95 \%$ confidence interval \\

\multirow{2}{*}{ ICDSC } & Female & 315 & 63.8 & 61.7 & 65.8 \\
& Male & 119 & 57.6 & 53.9 & 63.1 \\
& Female & 91 & 59.1 & 55.1 & 73.0 \\

DRS-R-98, Delirium Rating Scale-Revised-98; ICDSC, Intensive Care Delirium Screening Checklist.

Table 4. Delirium incidence rate during the study period in the intensive care unit and general wards.

Table 5. Classification of underlying diseases in patients with delirium.

 &  \\

Neoplasms & $2(5.5 \%)$ & $7(12.3 \%)$ \\
Diseases of the blood and blood-forming organs and certain disorders involving & $1(2.7 \%)$ & 0 \\
the immune mechanism & & 0 \\
Mental and behavioural disorders & $2(5.5 \%)$ & $4(7.0 \%)$ \\
Diseases of the nervous system & $3(8.6 \%)$ & 0 \\
Diseases of the eye and adnexa & $1(2.7 \%)$ & $19(33.3 \%)$ \\
Diseases of the circulatory system & $13(36.2 \%)$ & $4(7.0 \%)$ \\
Diseases of the respiratory system & $3(8.5 \%)$ & $11(19.3 \%)$ \\
Diseases of the digestive system & $5(14.0 \%)$ & 0 \\
Diseases of the skin and subcutaneous tissue & $1(2.7 \%)$ & $2(3.5 \%)$ \\
Diseases of the musculoskeletal system and connective tissue & $1(2.7 \%)$ & $3(5.3 \%)$ \\
Diseases of the genitourinary system & $2(5.5 \%)$ & $2(3.5 \%)$ \\
Symptoms, signs, and abnormal clinical and laboratory findings, not classified & 0 & $1(2.7 \%)$ \\
elsewhere & & \\
Injury, poisoning, and certain other consequences of external causes & & \\

Table 6. Logistic analysis of factors causing delirium in general wards and intensive care unit inpatients.

} & \multicolumn{4}{|c|}{ General ward $(\mathrm{n}=707)$} & \multicolumn{4}{|c|}{ Intensive care unit $(\mathrm{n}=207)$} \\

また，せん妄ハイリスク患者に対するせん妄発症 の有無の評価については, 一般病棟 911 名のうち 707 名, 集中治療室 210 名のうち 207 名になされて
いた。これらの評価がなされていなかった理由とし ては, 入院当日の煩雑な業務の中での評価漏れや調査主旨の徹底不足などが考えられた。

せん妄の発症率については, 一般病棟では $5.1 \%$ （707 名中 36 名），集中治療室では $27.5 \% （ 207$ 名中 57 名)，全体で $10.2 \%$ (914 名中 93 名)であり, 先行研究 ${ }^{13)}$ ときく違わないことから，デー夕の信頼性 は妥当であると考えられる。

本研究により, 大学附属病院における一般病棟,集中治療室それぞれの，せん妄発症に関連するリス ク因子が挙げられたが，一般病棟と集中治療室の両方に存在するリスク因子としては「認知症」である。

一般病棟の「認知症」のオッズ比が高い (OR： 12.13）が，それは経験的にも認められており，それ を反映する結果がここでも確かめられた．現在，一般病棟に入院している患者の約 $70 \%$ が高齢者であ $り^{14)}$ ，せん妄は 70 歳以上の入院患者の約 $30 \%$ で合併する1. わが国では，人口の高齢化率が $28.0 \%$ を超 $え^{15)}$, 今後も高くなることが予測されており, 認知機能障害を持つ患者の増加は避けられない。一般病棟 と集中治療室のいずれにおいても，入院前の認知機能の評価や，せん妄の予防的介入が欠かせないもの であると考えられる。

また,一般病棟のせん妄発症リスク因子として「呼吸障害」が確認された。呼吸障害がある患者は，呼吸器疾患や心疾患を持つ方が多く, 低酸素化を招く ことや，活動を制限され不動化を強いられることな どから，せん妄発症のリスクが高くなることが考え られる。呼吸障害は，患者に身体的な負担のみなら ず, 心理的ストレスや死への恐怖感などをもたらし， それらの促進因子によりせん妄が惹起される可能性 がある。そのようなことから，呼吸障害に対しては 早期の症状緩和が，せん妄予防の観点からも重要に なる。

そして，集中治療室におけるせん妄発症に関連す るリスク因子として,「せん妄の既往」があった．過去にせん妄の既往があるということは, 脳機能の脆弱性がある可能性が高いため, 患者・家族と協力し て入院時に馴染みのあるものを持参してもらうなど 予防的に関わりながら，医療者はせん妄発症の可能性が高いことを認識して丁寧な観察を行い，早期発見・介入を行うことが効果的であると考えられる。

集中治療室におけるもうひとつの因子として,「非 ベンゾジアゼピン系睡眠薬」が指摘された. 本研究 では，非ベンゾジアゼピン系睡眠薬の内容をゾルピ デム (マイスリー $\left.{ }^{\circledR}\right)$ ，アモバン (ゾピクロン $\left.{ }^{\circledR}\right)$ とし ているが，これらは従来，せん妄のリスク因子とな る危険性が低いと認識されていた可能性がある。べ
ンゾジアゼピン系睡眠薬以外の臨床経験上中止した 方が良い薬剤に，ゾルピデム (マイスリー ${ }^{\circledR}$ ) が含ま れており ${ }^{16}$ ，せん妄のリスク因子として検討される 必要があると考える。

また先行研究17)において，術前に投与されたべン ゾジアゼピン系薬㓣の用量が多いほど，せん妄発症 のリスクが高いことが報告されているが，本調査で は有意な, せん妄発症因子として認められなかった。 このことは，本研究での対象施設においては，せん 妄教育の各種取り組み過程で, ベンゾジアゼピン系薬物がせん妄発症のリスク因子であることが認知さ れており，ベンゾジアゼピン系薬物の投与を手術前 から制限するなどの対策がとられている背景も影響 していることが考えられる。

今回の調查で，一般病棟と集中治療室における， せん妄発症のリスク因子が明らかになった.この違 いには，患者の疾患の重症度，治療環境の違いなど の影響が考えられる。一般病棟においては,「認知症」 のほかに「呼吸障害」がリスク因子として認められ たが，対象施設には呼吸器疾患や心疾患を持つ患者 も多く, それらは慢性的に経過し，増悪時に入院を することを繰り返す傾向があり，そのような状態が せん妄発症に繋がっていることが推測された。集中治療室では,「認知症」のほかに,「せん妄の既往」と 「非ベンゾジアゼピン系睡眠薬」が認められた。ここ での患者は急性病態にあり，手術侵襲やチューブ・ カテーテル類による不動化, 疼痛, 電解質異常, ア ラーム音や無機質な周辺環境などから, 脆弱性があ る可能性が高い「せん妄の既往」がある患者は, 脳 の機能不全が起こりやすい状況にあることが考えら れた。

せん妄発症に関連するリスク因子は先行研究4 と ほぼ一致していることから，本研究におけるデー夕 の信頼性は妥当であると考えられ，結果も受け入れ られるものである。今後は, さらに複数の因子の組 み合わせによる，せん妄発症のメカニズムなど，検討する必要があると考えられる。

## 結論

本論文では，大学附属病院の一般病棟と集中治療室におけるせん妄発症のリスク因子を調査した。一般病棟と集中治療室のいずれにおいても認知機能障害がせん妄発症に関わっていることや，集中治療室 において非ベンゾジアゼピン系睡眠薬がリスク因子 となっていることが明らかになった. 今後, 入院前 の認知機能の評価, せん妄予防ケア, せん妄発症に
関わる薬剤についての教育等，看護環境整備に取り 組むことが，せん妄発症の低減のために重要である ことが示唆された。

## 謝 辞

データ収集にあたり，東京女子医大版・多職種による

せん妄活動（TWMU Multidisciplinary Action on Delir-

ium : TMAD）にかかわる皆様, せん妄・認知症ケアリ

ンクナースの皆様に, 心より感謝申し上げます。

本研究は, 平成 $26 \sim 28$ 年度科学研究費助成補助金 (基盤研究 (C)) (代表者：山内典子) の助成を受けたもので ある。本論文の要旨は第 30 回日本総合病院精神医学会総会（2017 年 11 月 17 日，富山）で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文献

1) Lipowski $Z \mathbf{J}$ : Delirium (acute confusion sates). JAMA 258 (13): 1789-1792, 1987

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8）一瀬邦弘, 土井永史, 中村 満ほか: 老年期精神医学関連領域で用いられる測度 5 せん妄を評価する ための測度. 老年精神医学雑誌 6(10)：12791285, 1995

9）古賀雄二, 村田洋章, 山勢博彰 : 日本語版 ICDSC の妥当性と信頼性の検証. 山口医学 $63(2)$ : 103111, 2014

10) Kato M, Kishi Y, Okuyama T et al: Japanese version of the Delirium Rating Scale, Revised-98 (DRSR98-J): Reliability and validity. Psychosomatics 51 (5): 425-431, 2010

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13) Marcantonio ER: Postoperative delirium: A 76year-old woman with delirium following surgery. JAMA 308 (1): 73-81, 2012

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15）内閣府：高齢社会白書. https://www8.cao.go.jp/ kourei/whitepaper/index-w.html (Accessed January 15,2021 )

16）小川朝生：「自信がもてる！せん妄診療はじめの一歩誰も教えてくれなかった対応と処方のコツ」, pp144, 羊土社, 東京 (2014)

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# 頭頸部主幹動脈に多発進行性解離を認めた線維筋異形成症に対して血管内治療を施行した1例

'東京女子医科大学脳神経外科
${ }^{2}$ TMG あさか医療センター脳神経内科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学東医療センター脳神経外科

（受理 2022 年 3 月 16 日）
## A Case of Endovascular Treatment for Multiple Progressive Dissection Associated with Fibromuscular Dysplasia

\author{
Nobuhiko Momozaki, ${ }^{1}$ Satoru Miyao,,${ }^{1}$ Hiroki Eguchi, ${ }_{1}$ Mariko Asano, ${ }^{1}$ \\ Shuichi Fujii, ${ }^{2}$ Hidetoshi Nakamoto, ${ }^{1}$ Yuichi Kubota, ${ }^{3}$ and Takakazu Kawamata \\ ${ }^{1}$ Department of Neurosurgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Neurology, TMG Asaka Medical Center, Saitama, Japan \\ ${ }^{3}$ Department of Neurosurgery, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

Fibromuscular dysplasia (FMD) is a type of non-arteriosclerotic, non-inflammatory vascular lesion that occurs mainly in the media of small- and medium-sized arteries. FMD can be diagnosed by cerebral angiography or pathology, and the string-of-beads feature is specific to FMD. FMD is common among middle-aged women, and the incidence is lower in Japan than in Europe and the United States. There is no clear evidence on the benefits of endovascular intervention for acute revascularization of dissecting FMD lesions. Moreover, in Japan, there are no reports of bilateral internal carotid artery (ICA) stenting for progressive dissecting FMD lesions, which occur frequently in the main trunk artery. We report a 50-year-old woman who visited the clinic with a complaint of headache. The patient was referred to our hospital because of right ICA dissection, as identified by head and neck magnetic resonance angiography (MRA). At admission, the patient was conscious, and her only symptom was headache. No neurological dropout was observed. We performed urgent cerebral angiography and observed narrowing of the right ICA at the second cervical vertebra and blood vessel wall irregularity in the third segment of the left vertebral artery. On the seventh day of illness, MRA showed vascular wall irregularity in the left ICA as a new lesion, and left ICA dissection was diagnosed. Progression of the left ICA lesion was observed on the 12th day of illness. We performed left ICA stenting on the 15th day of illness. The patient progressed without postoperative neurological symptoms, and headache improved. No vertebral artery lesion exacerbation was observed. On the 22nd day of illness, preventive stent placement of the right ICA dissection was performed. After surgery, the patient was discharged home on the 31st day of illness without complications. Follow-up imaging is required for suspected FMD, and endovascular treatment may be effective for advanced lesions.

Keywords: fibromuscular dysplasia, endovascular treatment

Corresponding Author: 桃㠃宣彦 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院脳神経外科 momo.nobu $15 @$ gmail.com

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_97

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

線維筋異形成症 (fibromuscular dysplasia：FMD) は中小動脈の主に中膜に変化を伴う非動脈硬化性,非炎症性の血管病変であり, 診断には脳血管撮影あ るいは病理学的診断が必要であり, 動脈解離所見と しての念珠状変化が特異的所見とされる. 中年女性 に多く, 欧米に比して本邦では報告が少ない1). FMD の解離性病変に対して, 急性期血行再建としての血管内治療の介入の是非に関しては明確なエビデンス はなく, 本邦において, 主幹動脈に多発する進行性 の解離性病変に対して両側内頸動脈ステント留置術 を施行した報告はない，今回我々は短期間で進行す る両側内頸動脈の解離性病変に対して, 亜急性期に 血管内ステント留置術を行った症例を経験したため 報告する。

## 症 例

患者: 50 歳 女性.

主訴：頭痛。

既往歴：小脳出血(35 歳 開頭血腫除去術), 高血圧なし, 糖尿病なし。

家族歴: 母 (くも膜下出血), 姉 (くも膜下出血),娘 (未破裂動脈瘤).

現病歴：X 年 $\mathrm{Y}$ 月，持続する頭痛を主訴に，翌日 に近医を受診した。 頭部 Magnetic Resonance Imaging（MRI）を施行され，右内頸動脈解離を疑われ東京女子医科大学脳神経外科へ紹介となった。また,頭痛の出現前に明らかな外傷のエピソードはなかっ た.

来院後経過：来院時(発症 2 日目), 頭痛以外の症状は認めなかった。

頭頸部精査で MRIを施行し, Magnetic Resonance Angiography（MRA）で右頭蓋外内頸動脈に 想室様 (diverticulum-like) の二重管腔所見を認め,右内钼動脈解離（Figure 1A，B）と診断した。また 左椎骨動脈にも解離を疑う壁不整を認めた (Figure 1C). 同日緊急で脳血管造影検查を施行する方針と した. 右内頸動脈撮影で右内頸動脈の第 2 頸椎レべ ルに狭小化を認め (Figure 2A), 右中大脳動脈領域 の灌流遅延を認めた. 左内頸動脈撮影では, 左内頸動脈から前交通動脈を介しての cross flow により，右中大脳動脈領域が描出された。 また, 左椎骨動脈撮影で左椎骨動脈にも壁不正を認めた（Figure 2 B). 脳血管撮影上, 上記所見から FMD と判断した.採血検查では炎症所見や抗核抗体は除性であり，動脈炎や自己免疫疾患は否定的であった．頭痛のみで虚血症状がないため, 厳格な血圧コントロールの下,抗血栓療法を開始し, 保存的加療の方針とした.

経過観察中, 右内頸動脈に画像上での病変の進行 は見られなかった.しかし第 7 病日, MRA で新規病変として左内頸動脈に解離の出現を認め (Figure 3 A, B), 第 12 病日に左病変にも diverticulum-like な解離腔の出現が確認され, 進行の経過を見ている と判断し(Figure 3C), 第 15 病日に左内钼動脈ステ ント留置術を施行する方針とした。

血管内治療：〔左内钼動脈ステント留置術〕右鼠経部大腿動脈に $8 \mathrm{Fr}$ シースイントロデューサーを挿入後, バルーン付きガイディングカテーテル 8 FrOPTIMO (Tokai Medical Products, 愛知) を左総頸動脈に留置した. 左総頸動脈撮影で病変の評価を 行ったところ, 第 12 病日の MRA (Figure 4A) と比較し鄎室様の解離腔の下方進展を認め（Figure 4 B), 大後頭孔レベル〜第 2 頸椎椎体下縁レベルまで 約 $45 \mathrm{~mm}$ 程度の解離性病変であり, 同部位の内钼動脈は狭窄していた。解離腔の拡大の予防を目的とし てステント留置を行う方針とし, $8 \times 29 \mathrm{~mm}$ のステ ント Wallstent ${ }^{\mathrm{TM}} \mathrm{RP}$ (Boston Scientific, Marlborough, MA）を左内頸動脈に留置を行うこととした。 Proximal protection 下に，ステントを true lumen 内であることを確認しながら慎重に lesion cross し, petrous portion から展開した. $3 \mathrm{~mm} \times 40 \mathrm{~mm}$ の RX-Genity (カネカメディクス)を 4 気圧 (nominal 8 気圧) で 20 秒拡張し(Figure 4C)，ステントを 解離腔をカバーするように内頸動脈に展開留置し た. 血管への負担を考え後拡張は行わなかった。 内頸動脈の良好な拡張と, 解離腔の消失を確認し, 良好な血行再建を達成したと判断した (Figure 4D).

一方，右病変に関しても評価を行い, 右総頸動脈撮影で petrous portion に高度狭窄を認めたが, 解離腔 は血栓化し進行はしていないと判断し, 右病変は引 き続き保存加療継続の方針とした. 術翌日より頭痛 の改善を認めた。

第 22 病日（左内頸動脈ステント留置術後 7 日目） に血管造影検査で両側病変の評価をした。左病変に 関しては良好な血行再建が達成されており, 解離の 再発も認めなかった. 右病変に関しては, 順行性の 血流の改善は認めたものの, 自然経過で治癒が得ら れず，壁不正としての解離腔の残存が確認されたた め，ステント留置を施行する方針とした。

〔右内頸動脈ステント留置術〕左鼠経部に $8 \mathrm{Fr}$ シースイントロデューサーを挿入後, 右総頸動脈に

Figure 1. Magnetic resonance images on admission.

(A) Intracranial magnetic resonance angiography (MRA) images showed poor visualization of the right internal carotid artery compared with the left side.

(B) MRA showed irregularity of the vessel wall in the right cervical internal carotid artery (arrow).

(C) MRA showed irregularity of the vessel wall in the left vertebral artery (arrow).

(D) An axial slice of time of flight (TOF) showed a double-lumen in the right internal carotid artery (arrow).

Figure 2. Angiography on day of hospitalization.

(A) Right carotid angiography showed narrowing of the right internal carotid artery (arrow). (B) Left vertebral artery angiography showed irregularity of the vessel wall in the left vertebral artery (arrow).

バルーン付きガイディングカテーテル 8

FrOPTIMO (Tokai Medical Products)を留置した。右総頸動脈撮影で病変評価したところ, 右内頸動脈第 1 頸椎〜第 2 頸椎レベルに約 $40 \mathrm{~mm}$ 程度の狭窄病変を確認した (Figure 5A). $8 \mathrm{~mm} \times 29 \mathrm{~mm}$ のステ ント Wallstent ${ }^{\mathrm{TM}} \mathrm{RP}$ (Boston Scientific) を右内頸動脈に留置する方針とした. Proximal protection 下に マイクロカテーテル Excelsior SL-10 (Stryker, Kalamazoo, MI), ガイドワイヤーCHIKAI $315 \mathrm{EXC}$ (朝日インテック社, 愛知）で解離腔に入らないよう注意しながら lesion cross を行った. ステントを解離腔上縁から内頸動脈内に収まるよう留置した（Fig-

Figure 3. Time series of left cervical internal carotid artery on magnetic resonance images.

(A) Magnetic resonance angiography (MRA) on day 2 showed no abnormalities (arrow).

(B) MRA on day 7 showed slight irregularity of the vessel wall (arrow).

(C) MRA on day 12 showed progression of the irregularity of the vessel wall and dissections (arrow).

(D) An axial slice of time of flight (TOF) showed a double-lumen in the left internal carotid artery (arrow).

Figure 4. Stenting of left internal carotid artery.

(A) MRA on day 11 of hospitalization.

(B) Left common carotid artery imaging showed extension of the dissection cavity (arrow).

(C) Balloon dilation to the left internal carotid artery.

(D) Common carotid artery imaging after stent placement.

ure 5B). 前拡張・後拡張は行わず, 内頸動脈の拡張 と解離腔の消失を確認し, 良好な血行再建を達成し たと判断した。

治療後経過: 神経脱落症状はなく経過した. 第 28 病日（右内頸動脈ステント留置術後 6 日目）に評価目的に脳血管造影を行い, 両側とも解離腔の拡大な く, 内頸動脈の良好な拡張を確認した (Figure 6 AB）。第 32 病日に独歩で自宅退院となった.

$
\text { 考察 }
$

頭蓋内解離性病変は椎骨動脈領域で頻度は高く,

Figure 5. Stenting of right internal carotid artery.

(A) Right carotid angiography before carotid artery stenting.

(B) Right carotid angiography after carotid artery stenting.

Figure 6. Angiography before discharge.

(A, B) No dilation of the dissection cavity was present in either bilateral internal carotid artery, and the internal carotid artery was well dilated.

くも膜下出血を伴わない頭痛発症の報告が散見され る2). 頸部内頸動脈解離は若年脳卒中の原因として知 られているが，本邦では頸部内頸動脈解離の報告は 少ない. Minematsu らの報告では特発性頭頸部動脈解離 454 例中，本症例のような頭蓋外内頸動脈解離
はわずか 11 例 $(2.4 \%)$ であったとしており ${ }^{3}$, 本症例 は，両側の内頸動脈解離をきたした稀な症例である と言える。

多発の頭頸部主幹動脈解離において，FMD は鑑別診断にあげるべき疾患である．FMD は中年女性

に好発するとされるが，欧米に比して本邦での報告 は少ない1). 中小動脈の主に中膜の変化を伴う非動脈硬化性, 非炎症性血管病変であり, 非頭頸部の動脈 における発症も報告されているが，特に腎動脈，内頸動脈における発症が多い4). 脳血管の FMD におい ては $95 \%$ が内頸動脈に生じ，うち $60 \sim 85 \%$ で両側性とされる ${ }^{5}$. Osborn らは FMDを血管造影所見に より，念珠様変化（string of beads）を認め $89 \%$ を 占める type 1 , tubular stenosis を呈する type 2 , diverticulum-likeを呈する type 3 の 3つに分類し $た^{116)}$. 典型的所見である type 1 以外は疑診例であ り，確定診断には組織学的所見を要するとされてい たが，米国血管医学会 (SVM) 掠よび欧州高血圧学会（ESH）より発表されたコンセンサスでは, 必ず しも病理診断を要するとは明記されておらず, FMD の診断確定には画像上で 1 つ以上の単巣性または多巣性の動脈病変が認められることを必要としだ7. 本症例では，コンセンサスに則り両側の内頸動脈の解離性病変を FMD と診断した。短期間で進行が確認 された稀な症例であり，筆者が渉猟した限り同様な 報告はなかった。

頭頸部 FMD は一般的に進行が遅く, 比較的良好 な経過をとるものが多いとされ，無症候性または非局在性神経症状を呈した症例に対しては抗血小板薬 や抗凝固薬で予防または加療を行う ${ }^{118}$. しかし, 近年，頭頸部主幹動脈の高度狭窄病変や解離性病変に 対し，頸動脈ステントなどを用いた急性期血行再建 を施行し，良好な結果が得られた報告が散見され る) $^{9100}$. 本症例では明らかな神経脱落所見は認めな かったが，短期間内での左内頸動脈解離が出現し，解離腔の拡大と下方進展がみられたため, 準緊急的 に左頸動脈ステント留置術を施行した。また, 対側 の右内頸動脈においては, 解離腔の拡大予防に加之,灌流低下による脳虚血の予防的観点も含めてステン 卜留置術を行い, 良好な経過を得ている. 症例によっ てリスクを考慮した上で，血管内治療が望ましい場合があると考えられ，今後さらなる症例の蓄積が期待される。

## 結論

FMD に合併した頭頸部の多発主幹動脈解離に対
して両側内頸動脈ステント留置術を施行した 1 例を 報告した。両側の内頸動脈に解離性病変を認め, 経過観察中の短期間で左内頸動脈は進行性の増悪を認 めた。両側内頸動脈に血管内治療を行い良好な転帰 を得た．FMDが疑われる症例に対しては継続した 画像のフォローアップが必要であり, 進行性の病変 に対しては脳血管内治療が有効である可能性が示唆 された.

開示すべき利益相反状態はありません。

$
\text { 文 献 }
$

1) 川俣貴一, 竹下幹彦, 加川瑞夫: 線維筋性形成異常症. 日本臨床 51 (増刊 CT, MRI 時代の脳卒中学) :636-641, 1993

2) Naito I, Iwai T, Sasaki T: Management of intracranial vertebral artery dissections initially presenting without subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 51 (4): 930-937, 2002

3) Minematsu K, Matsuoka H, Kasuya J: Cervicocephalic arterial dissections in Japan: Analysis of 454 patients in the spontaneous cervicocephalic arterial dissections study I (SCADS-I). Stroke 39 (2): 566, 2008

4) Kadian-Dodov D, Gornik HL, Gu X et al: Dissection and Aneurysm in Patients With Fibromuscular Dysplasia: Findings From the U.S. Registry for FMD. J Am Coll Cardiol 68 (2): 176-185, 2016

5）嶋崎晴雄：線維笳性形成異常症と脳梗塞. Brain Nerve $60: 1125-1133,2008$

6) Osborn AG, Anderson RE: Angiographic spectrum of cervical and intracranial fibromuscular dysplasia. Stroke 8 (5): 617-626, 1977

7) Gornik HL, Persu A, Adlam D et al: First international consensus on the diagnosis and management of fibromuscular dysplasia. J Hypertens 37 (2): 229252, 2019

8) Olin JW: Recognizeing and managing fibromuscular dysplasia. Cleve Clin J Med 74 (4): 273-274, 277282, 2007

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10) Miyamoto N, Naito I, Takayama S et al: Urgent stenting for patients with acute storoke due to atherosclerotic occlusive lesions of the cervical internal carotid artery. Neurol Med Chir (Tokyo) 48 (2): 49-55, 2008


# 遺伝医学アップデート：基礎医学から臨床現場まで
（6）遺伝医療におけるゲノム診療科の役割
一遺伝カウンセリングの意義—

東京女子医科大学ゲノム診療科

歌”尾 窴理

（受理 2023 年 11 月 13 日）
## Genetic Medicine Update: From Basic Research to Clinical Care \\ (6) The Role of the Institute of Medical Genetics in Medical Genetics: \\ Significance of Genetic Counseling

\author{
Mari Matsuo \\ Institute of Medical Genetics, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan
}

As medical science advances, the implementation of medical genetics is required in all areas of medicine. Genetic information has the following characteristics: 1) it does not change throughout a person's life, 2) it can predict the incidence of diseases, 3) it can affect blood relatives, and 4) it has inherent ambiguity. Therefore, care must be taken in handling this information. The Department of Medical Genetics specializes in handling genetic information. The Institute of Medical Genetics was established at Tokyo Women's Medical University in 2004. The important roles of our institute can be summarized as 1) providing genetic counseling; 2) providing accurate diagnosis and appropriate testing for hereditary diseases and congenital syndromes, including cancer; and 3) serving as a hub for routine management and medical care for people with hereditary diseases or congenital syndromes. Secondary findings may be found as a result of comprehensive genomic analyses, such as whole-genome sequencing and whole-exon sequencing. Genetic counseling is the process of helping people understand and adjust to the medical, psychological, and familial implications of a disease with genetic involvement. Thus, it is necessary for all physicians to have genetic counseling as part of their standard knowledge. Furthermore, medical geneticists and genetic counselors provide appropriate genetic counseling in a team setting for clients in the Department of Medical Genetics.

Keywords: medical genetics, genetic counseling, comprehensive genomic analysis, secondary findings, genetic counselor

Corresponding Author: 松尾真理 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学ゲノム診療科 matsuo.mari @twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.93.6_113

Copyright (C) 2023 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## はじめに

遺伝医学の進歩に伴ってゲノム解析技術は飛躍的 に発展し, 単一遺伝子疾患においては責任遺伝子同定に基づく病態解明, さらには治療法開発へと進展 している。また，多因子疾患における遺伝要因解明 や，がんゲノム医療における適切な治療薬・予防法 の選択，などの確実な成果がもたらされてきた。近年では, 遺伝学的検査がもたらすゲノム情報の利活用は，医療全領域で実臨床として求められている。日本医学会が平成 23 年 2 月に公開した「医療におけ る遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」は令和 4 年 3 月に改訂され,「医療安全およびチーム医療 の観点から，遺伝情報を含むすべての診療記録はア クセスが必要なすべての医療従事者に適切に共有さ れる必要がある.」と明文化された ${ }^{11}$. 一方で, 遺伝情報は, 生涯変化しないこと, 疾患の罹患を予測しう ること，血縁者にも影響を与えうること，あいまい 性が内在していること，などの特性をもつ。あいま い性とは, 結果の病的意義の意味づけが後で変更さ れる可能性があること, 解析結果から発症が予測さ れる場合でも，実際に発症するか否かおよびその時期と症状の程度には個体差があること，等を示す。 このため, 特に生殖細胞系列における遺伝情報の取 り扱いには十分な配慮が求められ, 適切な遺伝カウ ンセリングの実施体制整備・遺伝医療充実の必要性 は以前から認識されている. 平成 8 年に信州大学医学部附属病院遺伝子診療部が診療科横断的に開設さ れたことを皮切りに，遺伝学的検査を実施している 大学病院・高度医療機関を中心に, 遺伝診療部門が 順次設置された。令和 5 年 8 月時点で, 遺伝子診療部門の存在する大学病院・高度医療機関で構成され る“遺伝子医療部門連絡会議”の参加施設は, 143 施設に達している2). 東京女子医科大学ゲノム診療科 （旧遺伝子医療センター）は平成 16 年に開設され，

筆者は平成 24 年より勤務している. 本学における経験を踏まえ，筆者の考える“遺伝医療におけるゲノ ム診療科の役割と遺伝カウンセリングの意義”につ いて述べる。

## 遺伝医療におけるゲノム診療科の役割

ゲノム診療科のもつ役割の中で重要なことは, (1)遺伝カウンセリングの提供, (2)がんを含む遺伝性疾患・先天症候群の正確な診断・適切な検査の提供, (3)遺伝性疾患・先天症候群をもつ人の定期管理打よ び診療のハブとなること，の3つに集約されると考 える。以下，詳細を述べる。

## 1. 遺伝カウンセリングの提供

筆者は, ゲノム診療科のもつ役割の中でも, 遺伝 カウンセリングの提供が中核をなすと考えている.令和 4 年度に改訂された最新の医学モデルコアカリ キュラムでは, “PS-03-01-05” に, 「専門知識に基づい た問題解決能力: 遺伝医療・ゲノム医療, 遺伝カウ ンセリングの意義と方法について理解している」, と の項目が盛り达まれている。つまり現在のモデルコ アカリキュラムを学び医師となると, 遺伝カウンセ リングを標準的な知識として備えるということであ る.「医療における遺伝学的検查・診断に関するガイ ドライン」゙では, “すでに発症している患者の診断を 目的として行われる遺伝学的検查” については, “遺伝学的検查の説明と同意・了解 (成人におけるイン フォームド・コンセント，未成年者等におけるイン フォームド・アセント）の確認は, 原則として主治医が行う”とされており，医療全域でゲノム医療実装が望まれている現状に即している。しかし，実際 に全診療科で, 遺伝カウンセリングを実施すること は現実的でないかもしれない。一般的な診療では医師単独で対応していることが多く, 短い時間で多数 の患者を診療している．また，プライバシーの確保 が困難（診察室で隣との仕切りがカーテンのみであ る等) な場合もある。遺伝カウンセリングの際には, チーム医療として, 充分な時間を取り,プライバシー が確保できる安楽な空間において対応することが求 められる。またさらに, 非発症者を対象とする非発症保因者遺伝学的検査・発症前遺伝学的検查および 新生児マススクリーニング検査, 検査対象が出生前 で症状確認が困難な出生前遺伝学的検査・着床前遺伝学的検査においては, より専門的な配慮が必要と なる。また, 遺伝カウンセリングでは, 希少性が高 い遺伝性疾患の最新の情報へのアクセス, 適切な検查などオプションの提示, 遺伝情報の正確な解釈と 提供が前提となる.このようなすべてのニーズに応 えるためには, 遺伝専門職として訓練されている臨床遺伝専門医および認定遺伝カウンセラー等を中心 とした，チームでの遺伝カウンセリングが必須とな る. 遺伝カウンセリングの詳細に関しては, 次項で 詳細を述べる。

## 2. がんを含む遺伝性疾患・先天症候群の正確な 診断・適切な検査の提供

昭和 44 年に染色体分染法, 昭和 60 年に PCR 法,平成 17 年に次世代シーケンサーが開発され, 新技術 の登場とともに, 遺伝性疾患の診断率は飛躍的に向

Table 1. 令和 4 年度の診療報酬改定で保険収載された D006-4：遺伝学的検査一覧.

\begin{abstract}
1 処理が容易なもの 3,880 点
デュシェンヌ型筋ジストロフィー, ベッカー型筋ジストロフィー及び家族性アミロイドーシス, 球脊䯇性筋萎縮症，筋強直性ジスト ロフィー, 先天性難聴, ライソゾーム病（ムコ多糖症I型, ムコ多糖症 II 型, ゴーシェ病, ファブリ病及びポンぺ病を含む。) 及び脆弱 X 症候群, TNF 受容体関連周期性症候群，中條一西村症候群，家族性地中海熱，ベスレムミオパチー，過剩自己食食を伴う X 連鎖性ミオパチー，非ジストロフィー性ミオトニー症候群，遗伝性周期性四肢麻痺，秃頭と変形性脊椎症を伴う常染色体劣性白質脳症，結節性硬化症及び肥厚性皮虐骨膜症

2 処理が複雑なもの 5,000 点

福山型先天性筋ジストロフィー, 脊髄性筋萎縮症, ハンチントン病, 網膜芽細胞腫, 甲状腺髄様癌及び多発性内分泌腫瘍症 1 型, フェ ニルケトン尿症，ホモシスチン尿症，シトルリン血症（1 型）、アルギノコハク酸血症，イソ吉草酸血症， HMG 血症，複合カルボキ シラーゼ欠損症, グルタル酸血症 1 型, MCAD 久損症, VLCAD 久損症, CPT1 欠損症, 隆起性皮虐線維肉腫及び先天性銅代謝異常症, プリオン病、クリオピリン関連周期熱症候群，神経フェリチン症，先天性大脳白質形成不全症（中枢神経白質形成異常症を含む.),環状 20 番染色体症候群，PCDH19 関連症候群，低ホスファターゼ症，ウィリアムズ症候群，アペール症候群，ロスムンド・トムソン 症候群，プラダー・ウイリ症候群， $1 \mathrm{p} 36$ 久失症候群， $4 \mathrm{p}$ 久失症候群， $5 \mathrm{p}$ 久失症候群，第 14 番染色体父親性ダイソミー症候群，アン ジェルマン症候群, スミス・マギニス症候群, $22 \mathrm{q} 11.2$ 久失症候群, エママエル症候群, 脆弱 X症候群関連疾患, ウォルフラム症候群,高 IgD 症候群，化膿性無菌性関節炎・壞疽性膿皮症・アクネ症候群，先天異常症候群，副腎皮質刺激ホルモン不応症，DYT1 ジスト シア, DYT6 ジストニア/PTD, DYT8 ジストニア/PNKD1, DYT11 ジストニア/MDS, DYT12/RDP/AHC/CAPOS及びパントテン 酸ギナーゼ関連神経変性症/NBIA1, 根性点状軟骨異形成症 1 型及び家族性部分性脂肪萎縮症, ソトス症候群, CPT2 久損症, CACT

ルタル酸血症 2 型, 先天性副腎低形成症, ATR-X 症候群, ハッチンソン・ギルフォード症候群, 軟骨無形成症, ウンフェルリヒト・ ルンドボルグ病，ラフォラ病，セピアプテリン還元酵素欠損症，芳香族 L-アミノ酸脱炭酸酵素欠損症，オスラー病， CFC 症候群，コ ステロ症候群，チャージ症候群，リジン尿性蛋白不耐症，副腎白質ジストロフィー,ブラウ症候群, 瀨川病, 鰓耳腎症候群, ヤング。 シンプソン症候群，先天性腎性尿崩症，ビタミンD 依存性くる病/骨軟化症，ネイルパテラ症候群（爪滕蓋症候群）/LMX1B 関連腎症， グルコーストランスポーター1欠損症, 甲状腺ホルモン不応症, ウィーバー症候群,コフィン・ローリ一症候群, モワット・ウィル ソン症候群, 肝型糖原病（糖原病 I型, III 型, VI 型, IXa 型, IXb 型, IXc 型, IV 型), 筋型糖原病 (糖原病 III 型, IV 型, IXd 型),先天性プロテインC欠先之症，先天性プロテイン S 久先症，先天性アシチトロシビン久忘症，筋委縮性側索硬化症，家族性特発性基底核石灰化症, 縁取り空砲を伴う遠位型ミオパチー,シュワルツ・ヤンペル症候群, 肥大型心筋症, 家族性高コレステロール血症, 先天性ミオパチー, 皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症，神経軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性白質脳症，先天性無痛無汗症, 家族性良性慢性天疮㾑, 那須・ヘコラ病, カーニー複合, ペルオキシソーム形成異常症, ペルオキシソーム $\beta$ 酸化系酵素欠損症，プラスマローゲン合成酵素欠損症，アカタラセミア，原発性高シュウ酸尿症 I型，レフサム病，先天性葉酸吸収不全症，異型ポルフィリン症，先天性骨髄性ポルフィリン症，急性間欠性ポルフィリン症，赤芽球性プロトポルフィリン症， X連銷優性プロトポルフィリン症, 遺伝性コプロポルフィリン症, 晚発性皮虑ポルフィリン症, 肝性骨䯇性ポルフィリン症, 原発性高力イロ ミクロン血症，無 $\beta$ リポタンパク血症，タナトフォリック骨異形成症，遺伝性膵炎，囊胞性線維症，アッシャー症候群（タイプ 1 , 夕 イプ 2 , タイプ 3), カナバン病, 先天性グリコシルホスファチジルイノシトール欠損症, 大理石骨病, 脳クレアチン欠乏症候群, ネ フロン疼, 家族性低 $\beta$ リポタンパク血症 1 (ホモ接合体) 及び進行性家族性肝内胆汁うっ滞症

3 処理が極めて複雑なもの 8,000 点

栄養障害型表皮水疮症及び先天性 $\mathrm{QT}$ 延長症候群，メープルシロップ尿症，メチルマロン酸血症，プロピオン酸血症，メチルクロト ニルグリシシ尿症, MTP (LCHAD) 欠損症, 色素性乾皮症, ロイスディーツ症候群及び家族性大動脈瘤・解離, 神経有棘赤血球症,先天性筋無力症候群，原発性免疫不全症候群、ペリ一症候群，クルーゾン症候群，ファイファー症候群，アントレー・ビクスラー症候群, タジシール病, 先天性赤血球形成異常性貧血, 若年発症型両側性感音難聴, 尿素サイクル異常症, マルファン症候群, 血管型エ一 ラスダンロス症候群，遺伝性自己炎症疾患及びエプスタイン症候群，ドラべ症候群，コフイン・シリス症候群，歌舞伎症候群，肺胞蛋白症（自己免疫性又は先天性）, ヌーナン症候群，骨形成不全症，脊䯠小脳変性症 (多系統萎縮症を除く), 古典型エーラスダンロ 不症候群, 非典型溶血性尿毒症症候群, アルポート症候群、ファシコニ筫血, 遺伝性鉄芽球性貧血, アラジール症候群, ルビンシュ タイン・テイビ症候群及びミトコンドリア病
\end{abstract}

## 上した。しかし遺伝子診療部が誕生した平成 8 年に は，難病をはじめとする遺伝学的検査は保険収載さ れておらず, 一部の研究機関で研究や高度先進医療 として提供されていた. しかし, 平成 18 年度の診療報酬改訂ではじめて進行性筋ジストロフィー遺伝子検査が 2,000 点で収載され, 2 年おきの改訂毎に疾患 が追加となり, 令和 5 年現在では 191 疾患の遺伝学的検査が保険診療として実施可能となった（Table 1).これには指定難病の範囲拡大と, その診断根拠 として遺伝学的検査が必要とされるという背景があ り，今後も疾患数増加が見达まれる。

一方，以前には臨床的に想定される疾患に対象を しぼり，検査が実施されていたが，近年では全エク ソン解析, 全ゲノム解析など, より網羅的な検査が 可能となった. 網羅的検查では, 一定の頻度で二次的所見 (secondary findings) が認められる. 二次的所見とは, 検查の本来の目的以外で発見される所見
のことである。事前に想定されない遺伝性疾患が偶発的に判明することは, 被検者の知らないでいる権利が侵害されかねない. 米国臨床遺伝・ゲノム学会 (ACMG) は開示対象となる actionable な疾患のリ ストを公開している3).また, がん診療でも, 体細胞遺伝子検查, コンパニオン診断，マルチジーンパネ ル, がんゲノムプロファイル検查など, がんゲノム 検査は拡大し, 多数が保険収載された。もはやがん ゲノム検査の実装は, 標準的な医療として必要不可久であるが, 二次的所見として生殖細胞系列の病的 バリアントが見いだされ，遺伝性腫瘍の診断が判明 することがある．難病・がんいずれの領域において も，二次的所見の取り扱いは慎重になされるべきで あり, 本邦では日本医療研究開発機構の事業「国民 が安心してゲノム医療を受けるための社会実現に向 けた倫理社会的課題抽出と社会環境整備」として,小杉班によりガイドラインおよび検討資料が公表さ

れている ${ }^{4) ~}$. 遺伝学的検査に関する技術やガイドラ イン・指針等は時々刻々と進化しており，俯瞰的に 状況を把握し, 患者や各診療科からの要請のもと, がんを含む遺伝性疾患・先天症候群の正確な診断・適切な検査を提供することは, ゲノム診療科の重要 な役割であろう。

## 3. 遺伝性疾患・先天症候群をもつ人の定期管理 および診療のハブとなること

遺伝性疾患・先天症候群をもつ人は，㫖の希少性 や平均寿命の観点から, これまで, 成人後も小照科 で継続的に診療を受けることが珍しくなかった。し かし医療の進歩に伴う寿命の延長もあり，移行医療 がクローズアップされ，成人期診療の担い手の問題 が顕在化している.また合併症が複数ある場合には,複数診療科の受診を余儀なくされる。患者・家族が 受診の必要性や適切な時期を認識していなければ，必要な医療が漏れてしまう危険性がある。しかし，各科では専門領域の診療を担当するものの，全体を 俯瞰して必要に応じた他科の受診調整を担うことは 稀である。これらの点で, ゲノム診療科には年齢に よる受診制限もなく, 全体を俯瞰して受診時期や診療科間の調整をシームレスに継続して対応すること が可能である。また，疾患が希少であるがゆえに， どの診療科を受診するべきか悩ましい場合がある が，原則的にすべての遺伝性疾患・先天症候群に対 する総合診療科的立場で, 遺伝性疾患・先天症候群 の診療体制の後ろ盾となることは, やはりゲノム診療科に求められる重要な役割であろう。

## 遺伝カウンセリングの意義

## 1. 遺伝カウンセリングとは

「遺伝カウンセリング（genetic counseling)」とい う言葉は，昭和 22 年に米国の遺伝学者である Sheldon Reed が初めて提唱しだ). 第一次世界大戦から 第二次世界大戦にかけて，特定の民族や障がいをも つ人，遺伝性疾患の患者などが遺伝的に劣っている とみなされ, 国家主導で強制断種や大量殺裁された。優生学がもたらしたこのような過去への反省に立 ち，遺伝学的情報が他者からの強制ではなく，当事者の自由意思によって活用されることを支援する機会として遺伝カウンセリングは始まったのである。本邦では昭和 45 年代より,「遺伝相談」との呼称で広 がった。近年の状況に即した遺伝カウンセリングの 定義は,「医療における遺伝学的検査・診断に関する ガイドライン $\rfloor^{2} に$, 次の通り記載されている.「遺伝 カウンセリングは, 疾患の遺伝学的関与について,
その医学的影響, 心理学的影響および家族への影響 を人々が理解し，それに適応していくことを助ける プロセスである。このプロセスには，(1)疾患の発生 および再発の可能性を評価するための家族歴および 病歴の解釈, (2)遺伝現象, 検查, マネージメント,予防, 資源および研究についての教育, (3)インフォー ムド・チョイス（十分な情報を得た上での自律的選択)，およびリスクや状況への適応を促進するための カウンセリングなどが含まれる」. 時に, 医療行為に 対する「インフォームド・コンセント(説明と同意) $\rfloor$ と，遺伝カウンセリングが同じと誤認されることが ある。インフォームド・コンセントは，医療者が医療行為に関する情報を提供し患者からその同意を得 る,という情報提供が主体の一方向性の行為である. つまり情報提供を行う点は同じである．両者の大き な違いは, 遺伝カウンセリングは双方向性のコミュ ニケーションプロセスであり，コミュニケーション プロセスを通してクライエントの自律的な意思決定 のために心理社会的に支援をすること，にある（Figure 1).したがって, 遺伝学的検査・診断に際して は，確かに十分な情報提供がなされることが必要で あり，特定の遺伝子においては，その解析および検査結果開示時の遺伝カウンセリングが平成 20 年度 より保険診療として収載されている。また本来は検査結果の開示時のみが遺伝カウンセリングではな く, むしろ遺伝学的検查実施前に十分な遺伝カウン セリングが提供され，クライエントが主体的に検査 を受けるか否か，意思決定することが望ましいと考 える。

## 2. 症例提示

以下に，遺伝カウンセリングの必要性が強く示唆 された実際の症例を改変して提示する。

来談事由：高年妊娠。

クライエントは 36 歳女性と 38 歳の夫. 妻が 35 歳の時に第 1 回妊娠し, 高年妊娠のため他院で羊水検査を受けた. 胎览が 13 トリソミーをもつことが判明し，人工妊娠中絶を選択した。今回も高年妊娠で あり染色体疾患の確率が高いと考え,「新型の出生前診断」を希望して来院した。

第 1 回セッション：夫婦で来談.

遺伝カウンセリング担当者から，選択可能な出生前遺伝学的検査およびその対象疾患についての情報提供と, 胎児の染色体疾患が判明した際にどのよう な選択をするか事前に夫婦で相談しておくことが提案された。

Figure 1. インフォームドコンセントと遺伝カウンセリングの違い

Figure 2. Genetic counseling room

妻からは, 「第 1 回妊娠時は高年妊娠に対する漠然 とした不安から，なんとなく検査を受けた。事前の 説明はほとんどなく, 結果が分かった時も 13 トリソ ミーを知らなかった. 担当医から,『この結果の場合,他の人は中絶を選択していますよ、いつにします か.』と声掛けされ，気が動転してそのまま人工妊娠中絶を選択してしまった。しかしその後，なんとな く検査を受けたことや，結果が分かった後に充分考 える機会がなかったことについて，深く後悔した，現在でも悲しい気持ちは続いていて，今回も同じよ うな結果になるのではないか, と思うととても辛い」 との想いが語られ流淚された。

クライエント妻の発言を受けて，遺伝カウンセリ ング担当者から, 検査結果に対する恐怖と不安が非常に強いため, 一旦検查を延期し再度夫婦で検查に ついて相談することが提案された. 妊娠週数から，検査実施には猶予があった。

その後, 別に時間を確保し, 心理師がクライエン トの想いを傾聴する機会を設けた。

第 2 回セッション：妻のみ来談.

「夫婦で話し合った結果，やはり検査を受けよう， ということになった。もし染色体疾患をもつ子ども が生まれたら，育てていける自信がない。私たちは 高齢で，これからきょうだいができるかも分からな いし，病気をもつ子を独りで残すことはできない． もし良くない結果が出たらと思うととても怖いけ ど，今回は詳しい説明を聞いて，夫婦できちんと話 し合って，それでも検査が必要だと思った. 夫も同 じ考え，実際に結果が分かっても，判断は変わらな いと思う」と，夫婦で相談した内容を語られた.

非侵襲性出生前遺伝学的検査 (NIPT) が提出され た.

第 3 回セッション : 夫婦で来談.

NIPT の結果は陰性であり, 夫婦は安心した表情 を見せた。

その後さらに妻は，第 1 回妊娠時の担当医に対し て,「どうしてあの時に，自分で考える機会を与えて くれなかったのか, 思い出すと腹立たしい気持ち」 と，怒りを表出した。

クライエント夫婦は妊娠継続を希望し, 後日満期 で健常な坚が出生した.

## 3. 遺伝カウンセリングの意義

遺伝カウンセリングの意義は, クライエントが抱 える遺伝的問題に対して，自己効力感をもってクラ イエントが主体的に自律的な意思決定を促すという ことである. 提示した症例は, NIPT 目的で来談し検查を実施，染色体疾患が判明した場合には妊娠中絶 をすると判断しており，表面的には，遺伝カウンセ リング実施前後で結論は変わっていない。しかし，必要な最新情報を提供され，夫婦で話し合う機会を 得たこと，充分に考える時間をもったこと，心理力 ウンセリングの支援のもと anticipatory guidance (予備的ガイダンス)ができたこと等, これら遺伝カ ウンセリングのプロセスすべてを通して，クライエ ントがその人らしく自律的な意思決定をすることが 可能であった．たとえ表面的な結論が変わらなくて も，充分に遺伝カウンセリングを尽くすことで，ク ライエントが抱える遺伝的問題をクライエントの腑 に落とすことができると，問題を徐々に乗り越え適応していくことができる。このためにはハード面で の環境調整と (Figure 2), 遺伝専門職である臨床遺伝専門医と認定遺伝カウンセラーを中心に, 看護師,公認心理師，臨床検查技師，事務など，多様な背景 をもつスタッフがチーム医療として関わることが望 ましく, この結果より良いゴールに到達できると考 える。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）医療における遺伝学的検查・診断に関するガイド ライン[インターネット]. 東京：日本医学会；2022 [参照日 2023 年 11 月 10 日]. Available from: http s://jams.med.or.jp/guideline/genetics-diagnosis.ht $\mathrm{ml}$

2）全国遺伝子医療部門連絡会議 維持機関会員施設名簿[インターネット]. 松本: 全国遺伝子医療部門連絡会議；2023[参照日 2023 年 11 月 10 日]. Available from: http://www.idenshiiryoubumon.org/lis t/index.html

3) Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, et al; ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v 3.2 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023; 25(8):100866. doi: $10.1016 /$ j.gim.2023.100866.

4）ゲノム医療におけるコミュニケーションプロセス に関するガイドラインーその 1 ：がんゲノム検查を 中心に(改訂第 3 版) [インターネット]. 東京：日本医療研究開発機構; 2021 [参照日 2023 年 11 月 10 日]. Available from: https://www.amed.go.jp/cont ent/000087773.pdf

5）がん遺伝子パネル検查二次的所見検討資料（Ver1.0 _20210816) [インターネット]. 東京：日本医療研究開発機構；2021[参照日 2023 年 11 月 10 日]. Available from: https://www.amed.go.jp/content/00008 7774.pdf

6）ゲノム医療におけるコミュニケーションプロセス に関するガイドラインーその 2 : 次世代シークエン サーを用いた生殖細胞系列網羅的遗伝学的検査に おける具体的方針(改訂第 2 版) [インターネット].東京: 日本医療研究開発機構; 2021[参照日 2023 年 11 月 10 日]. Available from: https://www.ame d.go.jp/content/000087775.pdf

7) Reed SC. A short history of genetic counseling. Soc Biol 1974; 21(4):332-9.