# 特集 COVID-19
## 日本と世界の疫学的視点からの現状と課題

東京女子医科大学医学部国際環境・熱帯医学講座

スギシ夕 智短

（受理 2020 年 11 月 25 日）

COVID-19 Pandemic

Epidemiology and Challenges in Japan and the World

## Tomohiko Sugishita

Department of International Affairs and Tropical Medicine, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

The coronavirus disease (COVID-19) pandemic emerged from China in December 2019 and has rapidly spread worldwide. It has led to public health emergencies, which resulted in global catastrophic social changes and economic restrictions. As of November 2, 2020, the total numbers of COVID-19 infection and death cases were over 46,000,000 and 1,200,000, respectively. However, the number of COVID-19 cases in Japan seems to be minimal compared with that in Europe and the USA. Globally, most infected and death cases occur in high- and highmiddle income countries and urban populations. This pandemic is an extraordinary event in the recent history of mankind. The impact of the pandemic has revealed new vulnerabilities in society, including globalization, urbanization, non-communicable diseases, and aging. While making efforts to achieve universal health coverage, our future depends on a lifestyle of a "new normal" with the mindset of the "whole systems approach and planetary consciousness." In this study, we performed epidemiological analysis and identified new vulnerabilities in our society, which demand innovation, cooperation, and dialogue.

Keywords: COVID-19, pandemic, epidemiology, case fatality rate, universal health coverage

## はじめに

2019 年 12 月に中国の武漢市で発生した新型コロ ナウイルス感染症 (COVID-19) は，経済のグローバ ル化を反映して，大量輸送時代の中で瞬く間に地球規模で拡大した。これまでは低・中所得国の課題と されていた感染症が, 医療技術やサービスの最先端
である欧米の高所得国で爆発的な感染拡大（パンデ ミック）を引き起こし，世界全体の経済・社会活動 を停滞させた。これまでの多くの新興・再興ウイル ス感染症は，すでに地球上に存在し地域に散発して いた病原体が感染拡大を起こすパターンが主流で あった. しかし新型コロナウイルスは，人類がこれ

Corresponding Author: 杉下智彦 $\quad$ T162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部国際環境・熱帯医学講座 sugishita.tomohiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_29

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. COVID-19 daily new cases in the world (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 2.

Figure 2. COVID-19 daily deaths cases in the world (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 2.

まで経験したことのない未知のウイルスであり，そ れゆえに病原性, 病態，治療などが全く不明であり， その不確実性から社会的・経済的・心理的な初動の 遅れや都市封鎖(ロックダウン)，医療崩壊を引き起 こし，世界のあらゆる場所における社会の在り方を 大きく変貌させてしまっだ.本稿では，世界および 日本の新型コロナウイルス感染症の疫学から見えて くる，ウイルスやパンデミックの実像と将来の展望 を考察する。

世界，そして日本における 新型コロナウイルス感染症の疫学

2020 年 11 月 2 日現在, 新型コロナウイルス感染者数は, 全世界で 4,600 万人, 死亡者数も 120 万人を 超え，まだ第 1 波さえも収束していない状況であり，死者数も一旦低下したものの再び増加傾向にある (Figure 1, Figure 2 2). 累積患者数は, 米国の感染者数 960 万人, インド 840 万人, ブラジル 550 万人で,
これら 3 か国で全世界の累積感染者の $51 \%$ を占め ている3 $\left(\right.$ Figure 3) ${ }^{4}$. ウイルスの DNA 解析から, 中国で発生した新型コロナウイルスは，欧州に渡った 後, 特に大西洋の往来によって伝播が起こり北米で 感染が拡大. その後, 中南米やインド, ロシアなど に伝播したと考えられている (Figure 4) $)^{5}$. 経済活動 の再開や世界的伝播により, 2020 年 11 月時点で, 欧州, 一部のアジアやアフリカで新規感染者数が急増 しており，経済活動を再開した国々でも再び都市封鎖（ロックダウン）を発動する事態となっている (Figure 5, Figure 6) ${ }^{677)}$.

日本では, 11 月 2 日現在, 感染者数 101,813人, 死者数は 1,774 人であり, 欧米諸国と比較すると感染拡大は抑えられている。しかし感染者が初発した中国の 9 万人よりも多く, 韓国の 2 万 3 千人, ベトナ ムの 1,200 人であることを考えるとアジア諸国の中 では比較的高いと言える ${ }^{3}$. 経時的な推移を見ると，

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 6 November, 10:06 (London time)

Figure 3. Cumulative confirmed COVID-19 cases per million people (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 4.

Figure 4. The COVID-19 pandemic dissemination flow by the DNA analysis (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 5 .

死者数の多かった第 1 波を経て，経済活動の再開に より第 2 波が起こり，その後の努力で収束に向かい 始めている中で，冬の到来とともに，密閉空間やウ イルスの生存期間の伸長などを原因とする第 3 波が 懸念される状況である (Figure 7, Figure 8) ${ }^{8}$.

一般的には感染症による致死率が経時的に低下す ることが知られている9). 新型コロナウイルス感染症
による致死率は，2020 年 4 5 月をピークに医療崩壊を起こした国々で $15 \%$ （全年齢平均）程度の高い 致死率となったが, その後は 2 3\% 台と低下して下 げ止まっている (Figure 9 9) ${ }^{10}$. 日本における致死率 も 2020 年 6 月をピークに同様の低下傾向を認めて いるが，日本における季節性のインフルエンザの致死率は $0.1 \%$ 程度であることを考えると，重症肺炎

Figure 5. Daily new confirmed COVID-19 cases per million people (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 6 .

Biweekly change in confirmed COVID-19 cases, Nov 2, 2020

The biweekly growth rate on any given date measures the percentage change in the number of in Data cases over the last 14 days relative to the number in the previous 14 days.

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time) OurWorldInData.org/coronavirus $\cdot$ CC BY

Figure 6. Bi-weekly change in confirmed COVID-19 cases (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 7 .

Figure 7. COVID-19 daily new cases in Japan (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 8 .

Figure 8. COVID-19 daily deaths cases in Japan (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 8 .

やサイトカインストーム，血液凝固系異常などを引 き起こす危険なウイルス感染症であり，特に高齢者 や基礎疾患を持つ人たちへの感染拡大に関して細心 の注意を継続する必要がある ${ }^{11)}(\text { Figure 10 })^{10}$.

新型コロナウイルス感染症の疫学からわかる

## 社会の脆弱性

新型コロナウイルス感染症の疫学は, これまでの 感染症とは全く異なる社会の脆弱性を明らかにし た. 従来の感染症拡大は，低中所得国などの貧困や 格差, 社会インフラ, 医療サービスや保健人材など の保健システム基盤が脆弱な場所で拡大し, 人的・社会的な被害を大きくしてきた。しかし，新型コロ ナウイルス感染症では高所得国で感染者数, 死者数 が多く, 累積死亡数で見ると中高所得 - 中所得者が 全体の $85 \%$ 以上を占めている (Figure 11) ${ }^{12}$. また 大陸別の感染者数の推移を見てもアフリカやアジア での感染拡大は非常に限定的である（Figure 12,
Figure 13 ${ }^{13144}$. ただし, 検查数の少なさから過少報告ではないかと疑問が呈されているが，実際には日本より低所得の国々でも人口あたりの検査数が多い 国は多数ある (Figure 14) ${ }^{15}$.

アフリカ大陸における新型コロナウイルス感染症 による観察致死率は $2.1 \%$ と，イタリア $(5.8 \%)$ ，世界平均 (3.3\%), 米国 (3.1\%)を下回っており, 医療資源が限られているにもかかわらず致死率が低い $(\text { Figure 9 })^{10}$. これは平均年齢が低く, 生活習慣病が 少ないことに加えて, 度重なる新興・再興感染症に よって社会的免疫が政府や国民にあったこと，感染拡大の初期からロックダウンを実行し，診断や治療体制を急速に整えてきたこと，過去に他のコロナウ イルスに曝露され交差免疫を獲得していた可能性な どが指摘されている ${ }^{16)}$.

新型コロナウイルス感染症では高齢者や基礎疾患 のある患者の致死率が低いことが知られているが，

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time) CC BY

Figure 9. Case fatality rate of the ongoing COVID-19 pandemic.

Adapted from reference 10.

Case fatality rate of the ongoing COVID-19 pandemic

The Case Fatality Rate (CFR) is the ratio between confirmed deaths and confirmed cases. During an outbreak of a pandemic the CFR is a poor measure of the mortality risk of the disease. We explain this in detail at OurWorldlnData.org/Coronavirus

$1 \%$

Figure 10. Case fatality rate of the ongoing COVID-19 pandemic in Japan.

Adapted from reference 10.

日本は世界で最も高齢化が進んだ国であるにもかか わらず，新型コロナウイルス感染による死亡者は他 の高齢化が進んだ欧米諸国と比べても非常に少な
かったと言える $\left(\right.$ Figure 15) ${ }^{17}$.これは欧米において 急激な感染拡大による高度医療キャパシティの逼迫 による医療崩壊が起こったため, 若年者の治療が優
may not be an accurate count of the true number of deaths from COVID-19.

Figure 11. Total confirmed COVID-19 deaths by income group (as reported on November 2,2020$)$.

Adapted from reference 12 .

Cumulative confirmed COVID-19 cases per million vs. GDP per capita, Nov 2, 2020

The number of confirmed cases of COVID-19 is lower than the number of total cases. The main reason for this is limited testing.

GDP per capita is adjusted for price differences between countries (it is expressed in international dollars).

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time), World Bank, Our World In Data OurWorldlnData.org/coronavirus $\cdot$ CC BY

Figure 12. Total confirmed COVID-19 deaths by income group (as reported on November 2,2020$)$.

Adapted from reference 13.

The number of confirmed cases is lower than the number of total cases. The main reason for this is limited testing. $100 \%$

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time) OurWorldinData. org/coronavirus $\cdot$ CC BY

Figure 13. Daily confirmed COVID-19 cases by each continent (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 14.

## Total COVID-19 tests per 1,000 vs. GDP per capita

GDP per capita is adjusted for price differences between countries (it is expressed in international dollars).

Source: Official data collated by Our World in Data, World Bank, Our World In Data Note: Comparisons of testing data across countries are affected by differences in the way the data are reported. Details can be found at our Testing Dataset page.

Figure 14. Total COVID-19 tests per 1,000 versus GDP per capita (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 15 .

Figure 15. Association between the total death cases and the aging rate (as reported on May 31, 2020).

Adapted from reference 17.

先され高齢者の治療を断念したことの証左と考えら れ，日本では医療キャパシティを確保し，高齢者施設と急性期病院が連携して高齢者へも十分な高度治療を行っていたと考えられる ${ }^{18}$.

本稿の最後は, 新型コロナウイルス感染症パンデ ミックの間接的な健康への影響について見てみる.国境封鎖や都市封鎖による移動や物流の制限，所得 の減少と失業の増加，社会不安からくる自殺の増加 など,パンデミックの中長期的な影響は甚大であり,今後は社会・経済的な影響による死亡数の方が感染 による直接的な死亡数よりも上回ると予測されてい る ${ }^{19}$. 感染症が流行した一定の期間の死亡数が, 過去 の平均的な水準をどれだけ上回っているか示す「超過死亡」を見ると，米国においては， 2020 年 3 7 月期の超過死亡は例年と比較して全国平均で $67 \%$, ニューヨーク州では $209 \%$ も増加が認められ $た^{20}$. 欧米では医療崩壊を示唆するように 2020 年 3６月を中心に超過死亡の激増を認めている（Figure 16 ${ }^{211}$ 。一方で, 日本を含む東アジアでは超過死亡の優位な増加は認められておらず，南アフリカな どでは $9 \%$ の減少となっており，マスクや手洗いの 普及や外出自肃などによるインフルエンザなどの感染症の減少, 交通事故や労災による死亡, 殺人など の減少によって超過死亡が減っている可能性があ る.しかしケニアなどでは病院受診を控えることに
より, マラリアの検查数の減少や帝王切開率の上昇 などが認められており22, 医療資源のそしい国々で は引き続き中長期的な視点に立った対応が重要であ る.

## 新型コロナウイルス感染症の疫学から見た 未来の展望

新型コロナウイルス感染症の感染拡大の様式は,飛沫感染および接触感染を通した人の移動と接触に よって起こり, 主にクラスターと呼ばれる小規模集団感染によって広がっていった．豪華客船やライブ ハウス, カラオケ店, 風俗店, ジムや介護施設など,都市部での密集・密接・密閉された空間でのクラス ター発生が感染を拡大させたように, 経済的な効率性を追求した移動や空間の設計が感染拡大の温床と なった。一方で，国境や都市封鎖によって大気污染 が大幅に改善し，インド北部では $200 \mathrm{~km}$ 離れたヒ マラヤ山脈が見晴らせるようになったという報道が あった232. 新型コロナウイルス感染症パンデミック がもたらした社会や環境の変化は,「持続可能な開発目標 (SDGs)」を目指しながらも取り組むことができ ていなかった健康や環境といった根源的な課題解決 を一気に推し進める壮大な社会実装であると言え る.

新型コロナウイルス感染症による公衆衛生危機 は，これまでのグローバル社会がいかにパンデミッ

Excess mortality during COVID-19: The number of deaths from all causes compared to previous years, all ages

Shown is how the number of weekly deaths in 2020 differs (as a percentage) from the average number of deaths in the same week over the previous five years (2015-2019). This metric is called the P-score. We do not show data from the most recent weeks because it is incomplete due to delays in death reporting.

$\begin{array}{llllll}\text { Jan 5, } 2020 & \text { Mar } 11 & \text { Apr } 30 & \text { Jun } 19 & \text { Aug } 8 & \text { Oct } 18,2020\end{array}$

Source: Human Mortality Database (2020), UK Office for National Statistics (2020) OurWorldlnData.org/coronavirus - CC BY Note: Dates refer to the last day in each reporting week for most but not all countries. More details can be found in the Sources tab.

Figure 16. Excess mortality during COVID-19 in the selected countries (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 21.

Table 1. Conventional and new vulnerabilities in the society.

クに脆弱であるかを露呈した. 従来の資本主義社会 では，経済活動の主体である「人間」が世界観の中心にいた。しかし「ウイルスと共存する」社会にお いては, 生態系への無秩序な進出, 密集した都市の 設計, 経済効率を追求した働き方がパンデミックに 対して脆弱であることがわかった24).これはまさに 21 世紀の社会が直面する「新しい脆弱性」である (Table 1).しかし同時に, これまでにないスピード で科学的なエビデンスに基づきウイルスが解明さ れ, ワクチンや治療薬の開発が進み, 社会学・経済学・行動学・政治学など医学以外の学際的知見に よってパンデミックの影響による社会や経済のあら ゆる側面が知見となって集積されてきている。

解決から共存へ, 分断から連帯へ, 一人称の「私」 から他者を思いやる複数形の「私たち」へ, 新型コ ロナウイルスによるパンデミックを経た新生活様式 (ニューノーマル)では, 時代の羅針盤は大きく方向 を変えようとしている.未来社会の目標や方向性は, これまでの「人類の発展」を追求する人間中心の発展的モデルから, 持続可能な社会を目指すための分
野を越えた包括的視点（Whole Systems Approach） や地球全体を意識（Planet Consciousness）の醸成が 非常に重要である．私たちは，21 世紀の社会が直面 する「新しい脆弱性」に対して，パンデミックの発生を人類の歴史や地球全体のエコロジーの視点から 俯瞰し，地球全体を意識したパラダイムへの変革を 通して,「ウイルスと共存する」新たな生活様式を実践する歴史的な転換点に立っている.

## 開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Lisa Baraitser, Laura Salisbury: Containment, delay, mitigation; waiting and care in the time of a pandemic. Wellcome Open Research 5: 129, 2020

2) Worldometer: Coronavirus Worldwide Graphs. https://www.worldometers.info/coronavirus/ worldwide-graphs/ (Accessed November 2, 2020)

3) https://coronavirus.jhu.edu/map.html ( Accessed November 2, 2020)

4) Our World in Data: Cumulative confirmed COVID19 cases. Map and country time-series. https:// ourworldindata.org/grapher/covid-daily-vs-totalcases-per-million (Accessed November 2, 2020)

5) Nextstrain team: Genomic epidemiology of novel coronavirus-Global subsampling. https:// nextstrain.org/ncov/global (Accessed November 2, 2020)

6) Our World in Data: Daily new comfirmed COVID19 cases per million people. https://ourworldindata. org/grapher/covid-daily-vs-total-cases-per-million (Accessed November 2, 2020)

7) Our World in Data: Biweekly change in confirmed COVID-19 cases. https://ourworldindata.org/ grapher/covid-daily-vs-total-cases-per-million ( Accessed November 2, 2020)

8) Worldometer : https://www.worldometers.info/ coronavirus/country/japan/ (Accessed November 2,2020 )

9) https://bionikkeibp.co.jp/atcl/news/pl/20/10/01/ 07452/ (Accessed November 2, 2020)

10) Our World in Data: Statistics and Research. Mortality Risk of COVID-19. Case fatality rate. https:// ourworldindata.org/mortality-risk-covid ( Accessed November 2, 2020)

11) Joost Wiersinga, Andrew Rhodes, Allen Cheng et al: Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID19): A Review. JAMA 324 (8): 782-793, 2020

12) Our World in Data: Total confirmed COVID-19 deaths By Income Group. https://ourworldindata. org/charts (Accessed November 2, 2020)

13) Our World in Data: Total confirmed COVID-19 deaths per million vs GDP per capita. https:// ourworldindata.org/charts (Accessed November 2, 2020)

14) Our World in Data: Daily confirmed COVID-19 cases, Stacked area chart-by world region. https:// ourworldindata.org/charts (Accessed November 2, 2020)

15) Our World in Data: Total COVID-19 tests per 1,000 vs. GDP per capita. https://ourworldindata.org/ charts (Accessed November 2, 2020)

16) The pandemic appears to have spared Africa so far. https://www.sciencemag.org/news/2020/08/ pandemic-appears-have-spared-africa-so-farscientists-are-struggling-explain-why ( Accessed November 2, 2020)

17) Japan International Cooperation Agency: To Our Friends and Partners Fighting Against COVID-19 in Developing Countries (2020). https://www.jica. go.jp/COVID-19/ja/responses/research/adtkbc 0000000ctl-att/full_document.pdf ( Accessed November 2, 2020)

18）アカシアハイツ診療支援報告. https://www.city. sapporo.jp/gikai/html/documents/05_021007_ kennsyou.pdf (Accessed November 2, 2020)

19) Manfred Lenzen, Mengyu Li, Arunima Malik et al: Global socio-economic losses and environmental gains from the Coronavirus pandemic. PLoS One $\mathbf{1 5}$ (7): e0235654, 2020

20) Steven Woolf, Derek Chapman, Roy Sabo et al: Excess Deaths From COVID-19 and Other Causes, March-July 2020. JAMA 324 (15): 1562-1564, 2020

21) Our World in Data: Excess mortality during COVID-19: Deaths from all causes compared to previous years, all ages. P-scores. https:// ourworldindata.org/charts (Accessed November 2, 2020)

22) Duncan Shikuku, Irene Nyaoke, Sylvia Gichuru et al: Early indirect impact of COVID-19 pandemic on utilization and outcomes of reproductive, maternal, newborn, child and adolescent health services in Kenya, medRxiv. https://doi.org/10.1101/ 2020.09.09.20191247 (Accessed November 2, 2020)

23) People in India can see the Himalayas for the first time in 'decades,' as the lockdown eases air pollution. https://edition.cnn.com/travel/article/ himalayas-visible-lockdown-india-scli-intl/index. html (Accessed November 2, 2020)

24) Horton R: Offline: COVID-19 - a crisis of power. Lancet 396: 1383, 2020


# 特集 COVID-19
東京女子医科大学病院におけるCOVID-19 に対する取り組み

COVID-19 Task Force チームリーダー
カワ名 正敏
（受理 2021 年 1 月 9 日）
COVID-19 Pandemic
Approaches for COVID-19 at Tokyo Women's Medical University Hospital
Masatoshi Kawana
COVID-19 Task Force Team Leader
}

Tokyo Women's Medical University Hospital (main hospital) has been working on COVID-19 since the end of January 2020. Initially, triage was initiated at the entrance of the general outpatient center, where many patients with immunosuppressive conditions, such as post-transplant patients and those with blood disorders and collagen disease, also enter the hospital. However, at the end of February 2020, the hospital authorities detected an increasing trend in the number of patients and decided to address it as a pressing concern for the entire hospital. Thus, “Team Corona” was established as a multidisciplinary working unit composed of members from many clinical divisions and departments, under the initiative of the Department of General Medicine and the Department of Infection Prevention and Control, and various issues related to COVID-19 were discussed and further steps were taken.

With the rapid increase in the number of patients since March, full-scale COVID-19 patient care commenced in our hospital, and the Diabetes Center building was renovated to create a COVID-19 ward. On April 20, the COVID-19 Task Force (COVID team) was formed. Thereafter, the outpatient center for COVID-19 was established at the former Rheumatoid Arthritis Center. From April 20 to November 14, the COVID team provided inpatient treatment to 150 COVID-19 patients.

Since November, the number of COVID-19 patients has been increasing rapidly (called the third wave) in Japan, and the numbers of both COVID-19 positive cases and suspected cases have been increasing in our hospital. For this reason, the COVID team was expanded to a new medical care team, a general internal medicine (GIM) team, was formed. Currently, in cooperation with the team at the Critical Care Center, this GIM team is in charge of COVID-19 medical care in the hospital.

This paper outlines the hospital's efforts against COVID-19 from the end of January to November in chronological order.

Keywords: COVID-19, general internal medicine, Team Corona

Corresponding Author: 川名正敏 〒₹162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院 kawana.masatoshi@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_40

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
## はじめに

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は, 11 月になって第 3 波と呼ばれる感染者数の増加を示し ている。東京女子医科大学病院（本院）では，2020 年 1 月末より総合外来センター入口でのトリアージ に始まる様々な COVID-19 対策を実行してきた。そ の後の患者数増加傾向を早期に察知して 2 月末には 第 1 回新型コロナウイルス感染症患者対応会議が開催され，病院全体としての取り組みが始まった。さ らに総合診療科, 感染制御部を中心として, 多くの 診療科・部門から招集した多職種実働部隊としての “チーム・コロナ”を発足し，COVID-19 に関する 様々な課題を検討して実行に移してきた。

本院は感染症指定医療機関ではなかったが， 3 月以降に患者数が急増したことや東京都からの要請も あったことから, COVID-19 患者診療を本格的にス タートすることとなり 4 月 20 日 COVID-19 Task Force（略称 COVID チーム）が結成された.

COVID-19 の診断・治療そのものについては, 他稿で詳しく述べられるので本稿では言及しない. 本稿では, 本院での COVID-19への病院としての取り 組み（Figure 1）を，1 月末から 11 月まで時系列に そって概説する ${ }^{1)}$.

国内感染者確認（1 月下旬）から

$
\text { チーム・コロナ始動（3 月下旬）まで }
$

## 1. 外来トリアージ開始

1 月 16 日中国・武漢への渡航歷がある男性の感染が本邦第 1 例として報告された. 1 月 28 日には武漢からチャーター機第 1 便が到着し, 2 月 3 日には ダイヤモンド・プリンセス号が帰港するなど, 当時 は重症急性呼吸器症候群 (SARS：2002 2003 年),新型インフルエンザ (H1N1：2009 年), 中東呼吸器症候群（MERS：2012 年）と同様の輸入感染症とし ての水際作戦の重要性が叫ばれていた時期であり, いずれは収束に向かうだろうと予想（期待）もされ ていた頃である。しかも初期情報は中国からのみで あり, メディアや SNS で様々な情報が飛び交ってい た.

本院は, 移植後・膠原病・血液疾患・悪性腫瘍な ど免疫抑制状態の患者や重症患者が数多く通院して おり, 早急に総合外来センターでCOVID-19 疑い患者の導線を分ける“トリアージのの必要があったが, 2 月初めから外来看護師と総合診療科医師の多大な 努力で, トリアージとかかりつけ診療科への橋渡し が行われていた。

2. 新型コロナウイルス感染症患者対応会議およ び「チーム・コロナ」結成（Figure 2)

その後の国内感染者が増加の一途であったため,外来トリアージ含めたCOVID-19 対策を病院とし て進めていく方針となり, 田邊病院長の発案で 2 月 21 日新型コロナウイルス感染症患者対応会議を発足し, 第 1 回会議が行われた. 当初は病院管理者,感染制御部, 総合診療科, 看護部, 病院事務部の义 ンバーで開催され，外来センターでのトリアージか ら救急外来, 救命救急センターでの診療, 集中治療室・手術室での感染対策など数多くの課題が指摘さ

COVID-19 陽性病棟開設$\cdot$入院診療開始

発熱外来開設

総合内科GIM

国内発生状況の推移

Figure 1. Changes in the number of patients with COVID-19 in Japan and the initiatives of the Tokyo Women's Medical University Hospital.

Modified from reference 1 .

Figure 2. Domestic COVID-19 epidemic timeline and approaches of our hospital (February to March).

Modified from reference 1 .

Table 1. Activities of "Team Corona."

れた。

そこで出た課題を検討してアクション・プランを 作成し実行していくために，3月 5 日多部門・多職種からなる実働部隊としての「チーム・コロナ」を 結成した. 結成時メンバーは感染制御部, 感染症科,感染リンクドクターを中心とした関連診療科医師,看護部，病院事務部からの 22 名である（12月には 23 部門, 37 名).チーム・コロナのミッションは,「患者視点に立って, 安全・安心な医療の実践と高度・先進医療の提供を続けられるように, 徹底的な感染予防対策をとって院内感染を起こさないこと.」であ る. 3 月， 4 月はほぼ毎日ミーティングを行い， COVID-19に関するあらゆる課題を検討し，アク ション・プランやマニュアルを作成して病院管理者 へ提案し，全体会議で報告した（Table 1).

3. 外来トリアージと救急診療体制

外来トリアージは，様々な試行錯誤のあと総合外来センター南エントランス前にテントを設営して,
COVID-19疑い症状のある患者の問診・診察を行 い,かかりつけ科担当医と相談しながら PCR を含め た必要な検査を行う体制となった（Figure 3).

これと同時に PCR 検查体制を急いで確立する必要があったため, 中央検査室 (三浦技師長) の尽力 により, 3 月初めから多数の PCR 検査が可能になる 体制が作られた。トリアージ・発熱外来患者はもち ろんのこと, 救急外来からの入院患者には全例 PCR 検査を行い，休日含めて当日中に結果が得られるシ ステムが構築された. PCR 検查の陰性が確認されな い患者は一般病室や手術室・集中治療室には入れな いことを原則にして, 予定入院患者も, 入院前 1 週間以内に PCR 検査を行うシステムが作られた。

CT 検査も COVID-19 診療には久かせないため,中央放射線部の協力を得て疑い例の検査を西病棟 $\mathrm{A} 1$ 階と中央病棟 1 階 CT 室で行うためのルールが 定められて運用開始となった。

並行して, 救急診療でも救命救急センター医師・

Figure 3. Outpatient triage landscape.

看護師を中心に COVID-19 対策が検討されて，救急患者は COVID-19 疑い患者であるとの認識にもと づき, PCR 陰性確認ができるまでは防護服での診療 となった。中央病棟 4 階には感染症患者用の陰圧室 が 2 室あるが，これに加えて個室 2 室に陰圧装置を 2 台導入して合計 4 室を陰圧室とし, 病棟全体を COVID-19 病棟 (陽性，疑い)とした。これにより重症例は救命救急センター集中治療室に, 中等症以下 は中央 4 階病棟に入院する救急システムが完成し た.

## 4. TWMUH モデル

この頃, 海外・国内で入院後に COVID-19 が判明 して院内クラスターを作る事例がいくつも報告され ていたため, 入院時にどのようにスクリーニングし て院内感染を防ぐかについて, チーム・コロナで繰 り返し議論が行われて, 「入院の患者対応フロー 【TWMUH モデル】が作成された. その後改訂に次ぐ 改訂を重ねてきたが, 11 月時点でのフローの一部を Figure 4 に示す.

Figure 4 に示すとおり，予定入院（無症状）では 入院 1 週間前〜前日に PCR 検査を行って陰性確認 できたら一般病室に入れるが, 緊急入院で感染徴候 を有する例は胸部 CT，PCR 検査を行いCOVID-19 疑い病棟（救命 ICU, 中央 4 階）陰圧室への入院と して, CT 所見によっては合計 3 回 PCR 陰性確認を して隔離解除し一般病室へ移動できるルールとして いる。“疑い”の間医療従事者はすべて防護服での対応になるため, フロー上どの段階でどの装備になる かが細かく設定された（Figure 5).
これらの院内運用ルールは感染制御部で「職員向 け COVID-19 対応マニュアル」としてまとめられ， その後も状況の変化に伴い改訂を重ねている.これ を含めてCOVID-19 院内対応の周知は全体会議を 含めた院内会議で行われたが, 病院職員がすぐに チェック・確認できるように，電子カルテログイン 画面に COVID-19 関連資料を揭載した (Figure 6).

この一連の取り組みにより，当時まだ本邦で検査数が限定的であった $3 \sim 5$ 月に 2,981 例の PCR 検査 が行われ，陽性率は，(1)外来トリアージ例, (2)入院前検查 (無症状)例, (3)緊急入院例でそれぞれ $1.8 \%$, $0.01 \%, 3.7 \%$ であったが，上記 TWMUH モデルで入院フローを運用したところ，9 か月経過した 11 月時点で院内感染・クラスターは起こしていない（投稿中：呼吸器内科有村助教).

第 1 波はじまり (3 月下旬) から収束 (5 月下旬)まで

3 月下旬から米国, 欧州で患者数が急増しで2)多く の都市でロックダウンが敷かれたが (Figure 7), 本邦でも欧州発といわれる第 1 波が始まった。 3 月 24 日には東京オリンピック・パラリンピックの延期が 発表され，4月7日には緊急事態宣言が発動された (Figure 8).

1. COVID-19 Task Force（COVID チーム）の発足

本院は感染症指定医療機関ではなかったが，4月初めのこのような本邦の状況に鑑み，高度先進医療 をしっかり担いながら，国内での COVID-19 蔓延に 対して, 本院も感染症診療の体制を早急に整える必要があると考えた。これには, 病院の感染症部門だ

## 【入院の患者対応フロー】ver5.7

Figure 4. Inpatient care flow (excerpt) [TWMUH model].

Figure 5. Personal protective equipment, PPE: equipment content and classification.

Figure 6. Main hospital electronic medical record login screen: for disseminating materials related to COVID-19.

Figure 7. Number of confirmed COVID-19 cases, by date of report and WHO region, December 30, 2019 through May 10, 2020.

Source: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200510 covid-19-sitrep-111.pdf?sfvrsn=1896976f_6

## 国内COVID-19流行のタイムラインと本院の対応 3月中旬 4月末

Figure 8. Domestic COVID-19 epidemic timeline and approaches of our hospital (midMarch to April).

Modified from reference 1 .

けでは対応不可能で，病院全体の診療体制を，大き く変えざるを得ない状況と判断した。田邊病院長の 指示のもと, COVID-19 陽性病棟と発熱外来セン ターを開設するために院内各科・部門で集中的な検討を行い, 糖尿病センター 4 階, 5 階病棟を COVID19 病棟とすること, 発熱外来センターを旧膠原病リ ウマチ痛風センターに開設することを決定した.
4 月 20 日 COVID-19診療を担当するCOVID-19 Task Force (COVID チーム) が発足した. そして 4 月 23 日糖尿病センター 4 階, 5 階に COVID- 19 病棟 がオープンして本格的に診療が開始された（Figure 9).

糖尿病センターには, 4 階, 5 階病棟に加えて医局 や教授室, 会議室, 各種検查室, 看護部があったが,

このような決定に基づきすべて他の場所に移動をお 願いすることになり，皆さんはとても大変な思いを されたと伺っている。

また，院内各科・各部門から医師・看護師を集め て感染症病棟で診療を行うのは, 病院としても全く 新しい試みになる。世界中でCOVID-19 という疾患自体もよくわかっておらず，診断・治療も手探りの 状態での診療になるが，まずは診療チームを結成し てCOVID-19 診療を開始して, 院内各部署と蜜に連携をとりながら，新しい情報に基づいて適宜修正し ていくことになった.

COVIDチームへは内科各科から医師 20 名を招集した。 4 月 20 日スタートの記念すべきチームは，循環器内科 4 名, 糖尿病 - 代謝内科 4 名, 腎臟内科 3 名, 脳神経内科 2 名, 消化器内科 2 名, 高血圧 - 内分泌内科 2 名, 膠原病リウマチ内科 1 名, 呼吸器内科 2 名, 合計 20 名のメンバーが招集され, サブリー ダーを呼吸器内科有村助教，チームリーダーを川名 という布陣になった。まさに各内科からの派遣医師 による内科横断的な診療チームであり, 当院での初 めての試みとなった。

これに感染症科菊池教授と総合診療科坂間助教と 安田後期研修医がコアメンバーとして加わって, COVID-19 という未知のウイルス感染症に対する診療チームの活動が開始した。COVIDチームは COVID-19 中等症・軽症が対象であり, 重症例はこ れまでどおり救命救急センターICU での診療とし
た. COVID-19 は発症後 1 週間以内に急激に呼吸状態が悪化することがあるため, 常に救命救急セン ター医師と情報共有しながら管理を行った。

看護部も大きなチーム変更を行った．その前から 外来トリアージと COVID-19 疑い病棟である中央 4 階へは各病棟から看護師が派遣されてチームを形成 していたが，新設されたCOVID-19病棟にも糖尿病 センターの看護師に加えて各病棟から看護師が入っ てチームが形成された。

この他, 神経精神科西村教授, 赤穂臨床教授はじ めスタッフの方々のご協力で“コロナリエゾン活動” がスタートした。リエゾン・チームには，隔離病棟 へ急に入院となった患者のメンタルケアで大変お世話になっているばかりでなく, COVID-19診療にあ たる医療従事者のメンタル・コンサルテーションも 行っている.

このような多様性に富んだ COVID チームなの で, 職種を超えての情報共有はしっかり行ってきた。朝夕のブリーフィング・デブリーフィング（サイン アウト）では，チーム医師，感染症科医師，リエゾ ン, 看護師, 薬剤師による情報共有を毎日行ってき た。またチームがスタートした $4 \sim 5$ 月はまだまだ SARS-Cov-2 や COVID-19 に関する確かな情報が少 なく，世界中で試行錯誤をしながらの対応だったた め, 適宜「COVID チームセミナー」を開催して，新 しい知見や米国の教育病院 (Massachusetts General Hospital $^{3}$, Brigham and Women's Hospital ${ }^{4}$ など)の

Figure 9. COVID-19-positive patients' ward.
最新診療プロトコールを共有して，当院のプロト コールをアップデートしていった.

## 2. 発熱外来センター

一方, 総合外来センター南エントランス前と一部西病棟 A1 階を使用していたトリアージ・COVID 疑い外来は, 旧膠原病リウマチ痛風センターを改装 して発熱外来センターとして 5 月 18 日にオープン した (Figure 10, 11).

総合外来センター南エントランスで自覚症状の申 し出があると, トリアージ・ナースが簡単な問診を 行い, COVIDチームのトリアージ医師に連絡する。 トリアージ医師はかかりつけ科医師と相談しなが ら，原則として発熱外来センターへ誘導して，そち らで COVID-19 疑いとして診察と PCR を含めた必要な検査を受けてその後の対応を決定する。この発熱外来センターには診察室-看護師詰め所-PCR 検体採取室側に陰圧装置が装備され，患者は玄関から 入るとすぐに診察室に案内されてそちらで待機, 診察・検査が終わるとそのまま帰宅する導線をとって おり，防護服での診療は負荷がかかるものではある が職員の安全を重視した運用になっている.

第 2 波（6 月上旬）から第 3 波（現在）まで

1. オール女子医大病院での取り組み

このようにして本院でスタートした COVID-19 診療であるが，これには，COVID チームで診療する 内科各科や救命救急センターだけでなく, 院内各科・部門の協力が不可欠で，これにより院内全体で 取り組む体制になった（Figure 12）。

Figure 10. Triage area and Fever Outpatient Center.

Figure 11. Fever Outpatient Center sketch.

COVID チームや救急診療に関連する診療科以外 の, 外科系を含めたすべての診療科には PCR 検査や 外来トリアージの担当を依頼したが，この間に中央検査部の迅速かつ多数の PCR 検査体制確立と実施 は特筆すべきものがあった。 臨床工学部は呼吸用防護具（電動ファン付きマスク）の管理や陽性病棟で の血液透析, 画像診断部には迅速 CT 撮影と読影, 薬剤部には抗ウイルス薬の適応外使用含めた薬剤管理 と情報提供で貢献してもらっている。

COVID チームは, 内科各科からのメンバーによ る混成チームなので, COVID-19 以外の様々な病態 についても，多くの場合チーム内に専門家がいるの でコミュニケーションがスムーズで迅速に対応する ことが可能になった．実際 7 月に 2 型糖尿病，末期腎不全/血液透析中, 陳旧性心筋梗塞の方が COVID19 肺炎で入院した際に, 上部消化管出血で緊急内視鏡を施行することになった時にも，消化器・糖尿病・腎臓・循環器内科からのチームメンバーが協力 しあい，必要があれば自科スタッフに連絡をとると いう形で，陽性病棟での検査をスムーズに行うこと ができた. 8 月に潰瘍性大腸炎で治療が難啮してい る例が COVID-19 で入院となった際にも，潰瘍性大腸炎に対する免疫抑制療法が感染症で困難なため顆粒球吸着療法 (GCAP) を選択したが，これもチーム 内の消化器・腎藏内科メンバーの連携で陽性病棟に て複数回の治療を行い，症状軽快して退院にもって いくことができた. いずれのケースも症例報告とし て論文投稿中である.

小览の COVID-19診療も当院の課題のひとつで あった。小児科ではこの診療体制を早くから作って いただいており，8月に 1 歳女児が入院した際には小览科の先生が COVID チームに入って退院まで一緒に診療にあたっている。

産科領域も多くの問題点を含んでいる。こちらも 産婦人科でCOVID-19 対応について慎重に検討し ていただいて入院・分娩にかかわる詳細なフローが 作成された. 7 月上旬には COVID-19 陽性患者が救急外来で分婏という極めて特殊な事態が発生した が, COVID チームと産科, 救命救急センターの協力 のもと母子ともに迅速かつ適切に感染対策をとりな がら処置を行い無事に退院まで持っていくことがで きた. 本例の経緯は症例報告として投稿中である.

## 2. 第 1 波収束後の経過と当院 COVID-19 入院患

## 者のまとめ

COVIDチーム開設後，第 1 波の収束とともに一時期陽性患者数が減少したが，7月初めより新宿・歌舞伎町での感染者数増加にともない再び患者数が 増加した (Figure 1).しかし当時は若年者の軽症例 が多く，COVIDチームがスタートして3か月を経過して COVID-19診療の経験值もだいぶ上がって きて効率的に診療を行えるようになってきたことか ら，チームを 20 名から徐々に減らしていき， 7 月下旬以降は 10 名のチームとして COVID-19 陽性患者 の診療を担当することになった。

4 月 20 日の COVIDチーム開設から 11 月 19 日 までの当院 COVID-19 入院患者のまとめを Figure 13 に示す. 合計 150 名の患者を陽性病棟および救命救急センターICU に収容した。男女比はほぼ $2: 1$ であり，この時点までは $20 \sim 40$ 歳が多いが 11 月に 入り 50 歳代以降が増加傾向にある. 死亡は 2 例で, いずれも高齢で重症呼吸不全を呈したが人工呼吸器 を含む侵襲的治療を希望されなかったため病棟で亡

## COVID診療はオール女子医大病院で行っている.

Figure 12. COVID treatment is conducted at All Women's Medical University Hospital.

Figure 13. Summary of COVID-19 patients.

くなられた。

3. 第 3 波を迎えて一総合内科 GIM チームの創設国内全体では，第 2 波は 8 月上旬にピークを迎え てその後患者数は減少に転じたが，第 1 波と違って 収束には至らず，一定数の新規患者発生が続くうち に 11 月より第 3 波と思われる新規患者数増加がみ られるようになった（Figure 1)。

本院でも，秋冬にかけて陽性患者の増加が考えら れること, これに加えて様々な基礎疾患をもつ COVID-19 疑い患者が増加することも予想されたた め, COVID-19 診療を含めた内科系の診療体制の再検討を行った. その結果, 10 月時点では 10 名となっ ていたCOVIDチームを再び拡充して総合内科 GIM（General Internal Medicine）チームを作り， COVID-19 陽性患者の診療に加えて，疑い例として の緊急・予定外入院の診療を行うこととした.

11 月 16 日より総合内科 GIM がスタートした。内科各科から 13 名のメンバーと 2 3 名の指導医（ア テンディング・ドクター）からなるチームである. COVID チーム同様, 内科の横断的診療チームとし て COVID 患者含めて主に緊急・予定外入院患者の 診療を担当している. チームメンバーは各内科の若手助教・後期研修医からなっているため, 様々な領域の患者に対して，アテンディングの指導のもと チーム内でそれぞれの得意分野を活かしながら一緒 に診療するシステムが出来てきている.

高齢化にともない患者が複数の問題を抱えて入院 することが多くなってくることを考えると，高度先進医療を実践する大学病院でも，このような GIM チームへのニーズは今後ますます高まってくる。ま た, GIM では内科の広い領域について専門家の指導
のもとで学べるため, 臨床実習や初期臨床研修など,教育面でも中心的役割を果たしていく部門であると 考える。

## まとめ

新型コロナウイルス感染症に対する 2 11 月まで の本院の取り組みについて概説した。未知のウイル スという新しい脅威に対して, 当初は様々な不安や 混乱が院内にみられたが，早くから病院全体として 取り組むことを決定して診療科・部門や職種を超え てチームを形成したことにより，初めてのことが多 い中で柔軟かつ生産的なチームワークが発揮され た.

今後もこのような横断的組織を磨き上げて，新た な病院の課題に取り組んでいくことが肝要と考え る.

## 謝辞

本稿を執筆するにあたり, 2020 年 3 月以来院内体制の 構築に多大なご協力をいただいた院内各科, 各部門の皆様に深謝します。貴重な院内写真, 感染制御に関する資料をご提供いただいた感染制御部に感謝します.

開示すべき利益相反はありません.

## 文 献

1）厚生労働省ホームページ：国内の発生状況など. https://www.mhlw.go.jp/stf/covid-19/ kokunainohasseijoukyou.html (Accessed December 25,2020 )

2) Johns Hopkins Coronavirus Resource Center: https://coronavirus.jhu.edu/ (Accessed December $25,2020)$

3) Massachusetts General Hospital COVID-19 Treatment Guidance. https://www.massgeneral.org/

assets/MGH/pdf/news/coronavirus/mass-generalCOVID-19-treatment-guidance.pdf ( Accessed December 25, 2020)
4) Brigham and Women's Hospital COVID-19 Clinical Guidelines. https://covidprotocols.org/ ( Accessed December 25, 2020)


# 特集 COVID-19
## COVID-19 の感染予防と感染制御

東京女子医科大学感染制御科

満田箇 等旣

（受理 2020 年 12 月 4 日）

COVID-19 Pandemic

Infection Prevention and Control of COVID-19

## Toshihiro Mitsuda

Department of Infection Prevention and Control, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Based on the findings obtained so far, this article explains the infection prevention and control for COVID-19, an infectious disease caused by the novel coronavirus (SARS-CoV-2) that originated in Wuhan City, Hubei Province, central China at the end of 2019. To prevent COVID-19 infection, it is important to thoroughly implement dropletand contact prevention measures. COVID-19 patients are infectious even before the onset of illness, and it is difficult to completely prevent transmission by symptom-based infection prevention measures. In addition to hand hygiene, universal masking and constant eye protection during work are required to prevent occupational infection in healthcare workers. While performing medical procedures that generate aerosols such as tracheal intubation and upper gastrointestinal endoscopy, we need to pay attention to indoor ventilation and respiratory protection using either N95 respirators or powered air-purifying respirators (PAPRs). In the COVID-19 molecular diagnosis by polymerase chain reaction (PCR), the number of days after exposure should be taken into consideration. During the seasonal influenza epidemic, it is necessary to recognize the timing difference between onset and fever. We also need to provide medical care to cases, including cases of combined influenza and COVID-19 infections.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, PCR, droplet-borne transmission, respiratory protection

## はじめに

2019 年末に中国中部の湖北省武漢市に端を発し た新型コロナウイルスによる感染症名は, 2 月 11 日に世界保健機関（WHO）により『COVID-19』 (COVID-19の「CO」は「corona」/「VI」は「virus」/「D」は「disease」の意味)（以下 COVID-19），原因ウ
イルスは『SARS-CoV-2』と命名された (以下 SARSCoV-2).

約 60 種が確認されているコロナウイルスのうち 人間に感染するのは, SARS-CoV-2を含めて7つあ る. 従来よりコロナウイルスによる感染症は『鼻風邪』として, 症状が軽く経過し治癒する疾患として

Corresponding Author: 満田年宏 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学感染制御科 mitsuda.toshihiro@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_52

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Transmission routes of COVID-19.

認識されていた. SARS-CoV-2 は 2002 年に発生した SARS コロナウイルス (SARS-CoV)，2012 年に発生 Lた MERS コロナウイルス (MERS-CoV) とはウイ ルス学的系統樹は近いがその病原性や臨床経過には 差がある (COVID-19 の概要や診療面に関しては厚生労働省が発行している資料に詳しい) ${ }^{11}$. 本稿では, これまでに得られた知見を踏まえて，COVID-19の 感染予防と感染制御について解説する。

## 伝播経路

COVID-19 の1)45\% は（無症候性感染者は含まな い) 症状が出る前の感染者から, (2)40\%は罹病期 （有症状期）の患者から, (3) $5 \%$ は無症候性感染者か ら，(4)10\% は環境から伝播し感染すると考えられて いる2). SARS-CoV-2 は感染者の鼻腔咽頭粘膜, 唓液,気管痰, 便などから検出される.

Table 1 に主要な COVID-19 の伝播経路を示す. COVID-19 の伝播経路は, 飛沫伝播経路がメインで 接触伝播経路がこれに次ぐと考えられている。咳嗽 や患者の口・鼻を操作しエアロゾルを発生させる処置行為などにより発生する大量のエアロゾルによる 伝播ルートがクローズアップされている. エアロゾ ルを介した空気伝播経路 (air-borne transmission route）については, 従来の伝播経路分類の範疇に関 して論争が起こっており, 科学的な検証を待つ必要 がある。飛沫伝播経路（droplet-borne transmission route）は，会話や咳嗽の際に発生する飛沫中の病原体による伝播である。接触伝播経路には, (1)ヒトーヒ 卜間の直接接触伝播経路（direct-contact transmission route）と介在物を介した(2)二次接触伝播経路 (indirect- or formite-mediated transmission route):感染者が触れた器物を間接的に触れることにより発症する（接触した手が口・鼻の粘膜におよび気道に 侵入し感染が成立する）がある.

2020 年 3 月 1 日, 厚生労働省は新型コロナウイル スの感染拡大の予防策として「新型コロナウイルス の集団感染を防ぐために」を公表しだ³).この政府主導の専門家会議の提案する対策につながるいわゆる『三密』の解消は, (1)『密閉』空間（換気の悪い密閉空間である：大量に発生したエアロゾルにより感染 し易い), (2『密集』場所(多くの人が密集している：飛沫感染し易い), (3)『密接』場面（互いに手を伸ば したら届く距離での会話や発声が行われる：接触感染し易い）という 3 つの条件はこれらの伝播経路を わかりやすく市民に紹介する手段と考えて良い.

1994 年に米国疾病制御了防センター (CDC) が公開した『隔離予防策のためのガイドライン』では,飛沫と飛沫核に分けて飛沫感染と飛沫核感染を区別 している. 2007 年に改訂された同ガイドラインにお いては, 空気感染について Roy と Milton の分類を 紹介し, その頻度により, (1)日和見的経路 (opportunistic airborne transmission) : < 例 >天 然 痘 SARS・インフルエンザ・ノロウイルス等, (2)優先的経 路 (preferential airborne transmission): $<$ 例 $>$ 麻疹 - 水痘, (3)絶対的経路 (obligate airborne transmission）：＜例＞結核など，に区分することを 提案している ${ }^{4}$.

伝播の状況からすると COVID-19 は，日和見的経路と優先的経路の間くらいの頻度で発生している可能性が高い.しかし, WHO も CDC もこれまで空気感染性』については否定的であり，あくまで『エ アロゾル感染性』あるいは『マイクロ飛沫感染性』の 可能性について述べている 5 . 『エアロゾル』は, 空気中に浮遊する直径 $0.001 \mu \mathrm{m} \sim 100 \mu \mathrm{m}$ の粒子と定義 される. 飛沫感染の『飛沫』は CDC の隔離予防策の ためのガイドライン (1994) により, 直径 $5 \mu \mathrm{m}$ 以上 の大きさのものと定義されている. 新型コロナウィ ルスは, 直径 $5 \mu \mathrm{m}$ 以下のエアロゾル中にも存在し,中でも直径 $2 \sim 3 \mu \mathrm{m}$ 以下のエアロゾルは, 軽いため にすぐには地面に落下せず条件によっては数時間も の間空気中を漂い続けることが観察されている. 特定の条件が揃わないとヒトーヒト伝播は成立しない.患者の鼻炎症状や咳嫩症状が強い場合, エアロゾル を発生させるような処置行為を行った場合には大量 のエアロゾルが発生し, 周囲のヒトへの感染のリス クは飛躍的に高くなる ${ }^{6}$.

## COVID-19 患者の感染伝播に関わる 臨床ウイルス学的特徵 (Figure 1)

1. インフルエンザとの臨床的特徵の違いと鑑別診断

季節性インフルエンザ流行期における COVID-19 の診断には，重複感染のリスクもあることを前提に 診療にあたる必要がある，季節性インフルエンザの

Figure 1. Clinical course of COVID-19 (left) and seasonal influenza (right).

} &  & \multicolumn{8}{|c|}{} \\
\cline { 2 - 11 } & -5 & -4 & -3 & -2 & -1 & 1 & 2 & 3 & 4 & 5 & 6 & 7 & 8 & 9 & 10 \\

Figure 2. Infectious period of COVID-19 (upper) and seasonal influenza (lower).

場合は, 発熱症状を来した前日から周囲のヒトに伝播し始めるが発症当日のほうが伝播のリスクが高 い.一方 COVID-19 では発症の 2 日前（報告によっ ては 4 日前）から周囲のヒトに伝播し始めることが 判明しており，接触者対策の適用範囲が広範囲とな り感染対策の実施を困難なものにしている.

Figure 2 には, COVID-19 (軽症の場合) と季節性 インフルエンザの感染可能期間早見表を示す. 季節性インフルエンザのヒトーヒト感染は発症の前日か ら始まり発症後 48 時間までに体内のウイルス増殖 がピークを迎え,この時期に最も伝播し易い. COVID-19 では発症 2 日前からヒトーヒト感染伝播 する（発症 4 日前の患者から伝播した事例も報告さ れている). 接触者調査を行う場合には発症日を起点 としてその 2 日前から患者が隔離されるまでの間の ヒトを対象に接触者リストを作成する。発熱直後に 季節性インフルエンザの免疫クロマトグラフ法検查 を実施した場合は， ウイルス量が十分でなく偽陰性 になる可能性が高いので 16 24 時間をめどに再度実施し偽陰性例を検証する (発熱後 48 時間以降は抗
インフルエンザ薬の治療効果が減弱することに留意 する)。

2. 無症候性感染者（無症状病原体保有者）とスー パー・スプレッダー

COVID-19では, 新規感染のうちの $80 \%$ はウイル ス保有者全体のわずか $20 \%$ 以下によって発生して いると推計されている（この中には，いわゆるスー パー・スプレッダー [超感染性者, super spreader] も含まれる $)^{7}$. 一方で COVID-19患者の中には, 全 く症状のない無症候性感染者が存在する. クルーズ 船ダイアモンドプリンセス号の疫学調査では $17.9 \%$ (95\% 信頼区間：CI 15.5-20.2\%) が無症候性感染者で あっだ．またSARS-CoV-2 についてスクリーニン グされその後追跡された 7 つの研究では, $31 \%$ ( $95 \%$ CI 26-37\%，予測区間 24-38\%）が無症候性のままで あったと報告されている9).

## SARS-CoV-2 の検査診断

## 1. 遺伝子検査法の確立

COVID-19 の検查診断法は, 遺伝子増幅検査から 臨床導入された. 病原体である SARS-CoV-2 の発見

 & $\mathbf{1}$ & 2 & 3 & 4 & $\mathbf{5}$ & $\mathbf{6}$ & $\mathbf{7}$ & $\mathbf{8}$ & 9 & 10 \\

Figure 3. Onset period of COVID-19 patients (upper) and PCR false negative rate of COVID-19 patients after exposure (lower).

後, 世界中の研究機関により速やかにウイルスの全塩基配列が決定され世界規模でその情報が共有され た. SARS-CoV-2 遺伝子情報をもとに設計されたプ ライマーを使用した逆転写 DNA ポリメラーゼ連鎖反応 (reverse transcription polymerase chain reaction：RT-PCR 法）による遺伝子増幅法が世界規模 で急速に普及した。

## 2. 検査検体の多様化

当初はマイクロファイバーを有する検体採取用ス ワッブを用いて鼻咽頭部位から採取された検体を用 いて検査を行っていたが，唾液検体でも同様にウイ ルス遺伝子を検出可能なことが報告され我が国でも 導入されるに至っている。

## 3. ウイルス遺伝子変異への留意

1,825 検体の SARS-CoV- 2 遺伝子塩基配列を調べ たところ, 1 塩基以上の突然変異は $79 \%$ に起こって おり 3 塩基置換を起こしたウイルス株も $14 \%$ 見つ かっている。一方でWHOによって公開されている プライマーやプローブが結合する部位の 33 個の才 リゴヌクレオチドの塩基配列のうち, 26 か所 (79\%) で 1 塩基以上の突然変異が見つかっている. COVID-19 のための PCR 検査用に設計されたプラ イマーの 1 つは，既に $14 \%$ の患者を検出できなく なったことが示唆されている ${ }^{10}$. 今後, SARS-CoV2 を漏れなく検出するためには，PCR 検查に使用す る配列を継続的に最適化していく必要があるかもし れない。

## 4. SARS-CoV-2 抗原や抗 SARS-CoV-2 抗体を 検出する体外診断薬の登場

遺伝子検査に加之, SARS-CoV-2 抗原や抗 SARS$\mathrm{CoV}-2$ 抗体を検出する体外診断薬が登場している.臨床現場即時検査 (point of care testing：POCT) 試薬としてウイルス抗原や抗ウイルス抗体を免疫クロ マトグラフ法で測定する試薬から大型の分析装置に かけ免疫化学発光法などで検出する試薬も登場して
いる. 遺伝子検査同様に抗原や抗体検査においても 偽陽性や偽陰性について常に考慮する必要がある。抗 SARS-CoV-2 抗体については，罹患していても抗体産生が極端に少ないヒトから大量の抗体が検出さ れるヒトまで様々であることが判明している。厚生労働省では検査マニュアルを整備し公開しており，各検査法の健康保険診療上の適応範囲を定めてい る $^{11}$.

## SARS-CoV-2 に感染した場合の PCR によるウイルス検出可能期間

Figure 3 には COVID-19 患者に曝露後の日数と 発症可能期間 (上段)，ならびに患者と曝露後の日数 （日）別の PCR 検査偽陰性率を示す（下段）．SARSCoV-2 に感染した場合, 発症 4 日前で PCR の結果は $35 \%$ 陽性，発症 5 日前になるとゼロと報告されてい る ${ }^{12)}$. 実際アウトブレイク事例調査の疫学解析でも ヒトーヒト伝播した事例はおおむね発症の 2 日前か らに過ぎず, SARS-CoV-2 に感染者の PCR 検査の結果ともかみ合う（希に 3 4 日前の事例が報告されて いる).一方で発症者のウイルス排出量は発症前日〜発症翌日の 3 日間にピークがある。

発症者からの臨床検体でウイルス分離を試みる と, 発症 9 日目以降に採取した臨床検体からのウイ ルス分離例がないことから，たとえPCRでSARS$\mathrm{CoV}-2$ が検出されたとしても生物活性のあるウイル スが分離されている訳ではなくウイルスの残骸の中 の遺伝子片を増幅して検出しているに過ぎないと考 えられている ${ }^{13}$.つまり, (1)発症前日から発症から数日以内の検体からウイルスが分離されることが多 い，(2)PCR 陰性確認時の検体については発症から 9 日以内の検体の一部からウイルスが分離されたが発症 10 日以降はすべて分離陰性，(3)発症から 10 日経過すると周囲への感染性は極めて低くなるものと考 えられている ${ }^{14}$.

Cheng らは, 100 人の確定患者とその濃厚接触者

2,761 人（うち 22 人が後に COVID-19を発症）につ いて調查した ${ }^{15}$. その結果, 濃厚接触者のうち発症し たのは発症前または発症から5 日以内の確定患者と 接触した人だけだった．発症から 6 日以降に確定患者と接触した人のうち SARS-CoV-2に感染した人 はいなかったと報告している。こうした疫学調查の 積み上げやウイルス学的な検討の結果を踏まえて， WHO は COVID-19 患者の退院基準をそれまでの発症から 14 日までから症状が出てから 10 日間が経過 すれば退院を認めるとした ${ }^{16}$. これを踏まえて, 2020 年 6 月 12 日, 厚生労働省は症状が出てから 10 日間 が経過すれば退院を許可するとした．症状がない感染者の退院基準についても, 感染を確認した PCR の検体を採取した日から 6 日間が経過し 24 時間以上の間隔を空けて 2 回の PCR で連続陰性が確認で きた場合も退院を認めるとした17).

## 咳エチケットと呼吸器防護から COVID-19 感染予防のための普遍的呼吸器防護策へ COVID-19 患者は無症候性であっても周囲に感染伝播するリスクがある. パンデミック期においては，感染予防のための『咳エチケットと呼吸器防護』の 考え方をさらに進化させた予防策としての『普遍的呼吸器防護策（ユニバーサルマスキング universal masking)』が必要となった ${ }^{18}$. マスクなしの SARS$\mathrm{CoV}-2$ キャリア対マスクをした健常者の場合の感染率は 70\%，マスクをしたCOVID-19 キャリア対マス クなしの健常者の感染率は $5 \%$, マスクをした COVID-19 キャリア対マスクをした健常者の感染率 は $1.5 \%$ と大きく異なる.

## 個人防護具装着による業務上の感染予防策

## 1. COVID-19 感染予防と個人防護具

パンデミック期においては，たとえ職場の同僚で あっても SARS-CoV-2 に感染するリスクがあるた め, 外来・入院業務に関わらず最低限サージカルマ スクとゴーグル装着による眼の保護と手指衛生の徹底を遵守する必要がある．疑い患者を介助するなど 直接触れる場合には，患者にマスクを装着してもら い，医療従事者はサージカルマスクとゴーグル装着 に加えて使い捨てガウンや手袋装着を行う．同居家族や付添人も SARS-CoV-2 に感染している可能性 があるため患者と同じように対応する ${ }^{19}$.

## 2. 呼吸器防護具の使い分け

医療従事者が利用可能な呼吸器防護具には, (1) サージカルマスク (surgical mask), (2)N95 タイプの 微粒子ろ過マスク(N95 particular respirator), (3)電動ファン付き呼吸用保護具 (powered air-purifying respirator：PAPR）の 3 種類ある. 健常者が SARS$\mathrm{CoV}-2$ キャリアの正面からの飛沫予防を行う場合 や, SARS-CoV-2 キャリア\&COVID-19 発症者には サージカルマスクを使用する. 至近距離や密着性が 高い，あるいは狭い換気の悪い空間でSARS-CoV-2 キャリア\&COVID-19 発症者の対応を行う場合には N95 ならびに N95 相当の微粒子ろ過マスクを用い る. 気管插管や鼻咽頭からの PCR 検体採取, 内視鏡処置, 歯科口腔外科処置, 耳鼻咽喉科処置, 産科内診・分婏処置などエアロゾルを発生させるようなハ イリスク処置時の呼吸器防護にはフェイスシールド とゴーグルに半面形の PAPRを装着するか全面形 の PAPR を用いることが望ましい20).

## 手指衛生

SARS-CoV-2 は脂質の膜に囲まれたRNA ウイル スであり, 消毒薬の抵抗性は低い，日常業務で使用 しているアルコール系手指衛生剤による擦式消毒で も，水とせっけんを使用した流水手洗いでも良 $い^{20211)}$.

## 環境面での飛沫ならびに空気予防策

呼吸器防護具や眼の保護に加えて, 空調設備など でのエアロゾル対策を講ずることで感染のリスクを 遥かに低減することができる。 エアロゾル発生処置 を行う環境や患者入院環境においては, 中立前室を 備えた差圧 $-2.5 \mathrm{~Pa}$ 以上で 1 時間あたりの換気回数 (air changes per hour : ACH) が 12 回以上の陰圧室 が望ましい．時間換気回数 $12 \mathrm{ACH}$ で差圧 $-2.5 \mathrm{~Pa}$ の陰圧室が準備できない場合には，できるだけ広い 環境を用意し, 温度差換気や 2 方向互い違いの配置 にした送気・排気ルートを確保した上でサーキュ レーターと扇風機を活用して直進的な送風と対角線状の排気処置を行うと効率よく強制換気が可能とな る.

## 環境表面でのウイルス活性の持続期間と消毒方法

ウイルスが不活化されるまでに銅では 4 時間，段 ボールでは 24 時間, プラスチックとステンレス鋼で は 3 日間を要する。これらのウイルス活性の持続は 環境表面の温度, 湿度, 有機物の付着, 水分の有無 などで大きく変動するので注意が必要である.

SARS-CoV-2 は, 環境からの接触感染による伝播様式が知られており手すりやドアノブ， PCやタブ レット端末などの高頻度接触表面 (high touch surfaces）の環境表面の消毒が重要である ${ }^{22)}$.わが国では 厚生労働省が推奨するアルコール系ならびに塩素系
消毒薬のほか，独立行政法人 製品評価技術基盤機構 (NITE) から SARS-CoV-2 に有効な界面活性剤が 公表されている ${ }^{23}$. 化学的消毒として 70～80\% 消毒用エタノール, $0.05 \sim 0.1 \%$ 次亜塩素酸ナトリウム,物理的消毒としてウォッシャーデイスインフェクター や紫外線照射（パルスド・キセノン照射，水銀ラン プ，LED ランプ）が効果的である ${ }^{24}$.

## 医療従事者の曝露後の対応

医療従事者の COVID-19 患者への不用意な曝露状況発生後のリスク評価と対応では，(1)相互に最低限サージカルマスク装着と医療従事者が眼の保護を していたか，(2)患者の体に触れたか，(3)15 分以上， (4) $2 \mathrm{~m}$ 以内で接したか, (5)部屋の換気状態, (6)エアロ ゾル発生処置があったかが 14 日間の就業制限が必要かの判断基準となる. 眼結膜に飛沫を曝露すると 結膜に付着したSARS-CoV-2 が鼻涙管を経て鼻咽頭に降下し粘膜感染すると考えられているためであ る $^{20211}$.

COVID-19 患者と曝露後 14 日以内に症状が出現 した場合は，PCR 検査を実施する。結果が陰性であ れば 14 日間は自宅待機後に就業可とするが, 陽性の 場合は国の指針に従い療養を行い退院の基準を満た した場合には就業可とする，無症状で経過する場合 には，COVID-19 患者から 5〜7 日目に PCR 検查を 行い, 陰性であれば曝露後 14 日目に再検査を行いど ちらも陰性確認できれば復職可能とするなどの実務 レベルでの運用が行われる.

## 国内の医療関連感染による

## クラスターの発生事例から学ぶ感染予防策

厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策本部ク ラスター対策班接触者追跡チームの報告によると， 5 月 20 日までに計 262 事例 (うち医療機関 93 事例,高齢者福祉施設 41 事例, 障害者福祉施設 9 事例) の クラスターが国内で認められたと報告している。医療機関事例の感染拡大助長の要因としては, (1)基本的な手指衛生の不徹底, (2)不十分あるいは不適切な 個人防護具 (PPE) の使用, (3)COVID-19 が疑われて いない場合の不十分な標準予防策, (4)不適切なゾー ニング，(5感染対策チームや感染管理認定看護師の 配備, (6)病院全体として感染対策に関連したデー夕管理体制が備わっていない，(7)指示系統が未確立,

(8)関係者間の情報共有が不十分であったことによる 全体像把握と初期対応の遅れ, などが指摘されてい る. 患者から職員への感染については, (1)看護・介護等の業務に伴う飛沫感染, (2)身体接触の多いケア
を中心とする接触感染，職員間の感染については食堂や休暞室や更衣室などの換気しにくく狭く密にな りやすい環境での飛沫・接触感染や物品の共有（仮眠室のリネンや PHS 等), の可能性が推定された事例もあったと報告している25).

## まとめ

発見当初は伝播経路等に関して未知の感染症で あった COVID-19 であるが，世界中の科学者による 急速な研究知見の集積により効果的で効率的な感染予防や感染制御のあり方が見えてきている.

医療機関における診療や患者ケアにおいて病院管理者には適切な感染予防が実施できる病院構造や設備配置, 個人防具装着による労務負荷を考慮した適切な人員の配置が求められる. 個々の医療従事者に は, 適切な個人防具の選択や着脱の技術が求められ ている。また日本は N95 タイプの呼吸器防護具や手袋など多くの個人防具を海外調達しており，新興・再興感染症のパンデミック期における国主導の国産化へのシフトや安定した資材の供給体制の確保が課題である.

本稿の内容に関連した利益相反はない.

## 文 献

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16) WHO: Clinical management of COVID-19, interim guidance, 27 May 2020. https://www.who.int/ publications/i/item/clinical-management-of-covid19 (Accessed December 4, 2020)

17）厚生労働省：感染症の予防及び感染症の患者に対 する医療に関する法律における新型コロナウイル ス感染症患者の退院及び就業制限の取扱いについ て (一部改正)(2020 年 6 月 12 日). https://www. mhlw.go.jp/content/000639691.pdf ( Accessed December 4, 2020)

18) Eikenberry SE, Mancuso M, Iboi E et al: To mask or not to mask: Modeling the potential for face mask use by the general public to curtail the COVID-19 pandemic. Infect Dis Model 5: 293-308, 2020

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21）日本環境感染学会：医療機関における新型コロナ ウイルス感染症への対応ガイド (第 3 版) (2020 年 5 月 7 日). http://www.kankyokansen.org/uploads/ uploads/files/jsipc/COVID-19_taioguide3.pdf

22) van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH et al: Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med 382 (16): 1564-1567, 2020

23）製品評価技術基盤機構（NITE）: 新型コロナウイル スに有効な界面活性剤が含まれている製品リスト (2020 年 12 月 2 日 版). https://www.nite.go.jp/ information/osirasedetergentlist.html ( Accessed December 2, 2020)

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25）国立感染症研究所感染症疫学センター・国立感染症研究所実地疫学専門家養成コース: クラスター 対策班接触者追跡チームとしての疫学センター・ FETP の活動報告（2020 年 5 月 20 日). https:// www.niid.go.jp/niid/ja/jissekijpn/9744-fetp.html (Accessed December 4, 2020)


# 特集 COVID-19
病態生理（臨床的特徴）

東京女子医科大学医学部呼吸器内科学講座

多賀谷悦子

（受理 2020 年 12 月 28 日）

COVID-19 Pandemic

Clinical Features of COVID-19
## Etsuko Tagaya

Department of Respiratory Medicine, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

Coronavirus disease (COVID-19) caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, which was first reported in Wuhan, China in December 2019, has spread to worldwide.

The infectious ability of COVID-19 initiates a few days before onset with a latent period of about 2 weeks. The clinical symptoms are similar to those of the common cold and influenza, with respiratory symptoms, such as fever, cough, sore throat, and headache; however, approximately $10 \%$ of patients complain of gastrointestinal symptoms. In contrast, asymptomatic patients and those with olfactory and taste disorders are observed. Even in asymptomatic patients, both pneumonia and oxygen desaturation, or either of them, are present. It commonly affects males, with high risk of severity in elderly patients and those with comorbidities, such as hypertension, diabetes, and chronic obstructive pulmonary disease. It is difficult to detect pneumonia on chest radiography; chest computed tomography findings are characterized by peripheral dominant ground-glass opacities. In severe cases, increased levels of serum inflammatory cytokines, such as interleukin (IL)-1 $\beta$, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor$\alpha$ are observed, which may cause cytokine storms, acute respiratory distress syndrome, and thrombosis. The realization of highly effective therapeutic agents and vaccine administration is awaited, and we expect to contribute towards their development.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, pneumonia

## はじめに

新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019 : COVID-19)は, 日本では 2020 年 1 月 15 日に 最初の患者が確認され, その後, 2 月に横浜港に寄港 したクルーズ船ダイヤモンド・プリンセス号でのク
ラスター発生により，国内の医療機関での患者の受 け入れ，治療が開始された。

未知の感染症であり, 2002 年に特定された SARS (severe acute respiratory syndrome) コロナウイル スによる重症急性呼吸器症候群および, 2012 年に報

Corresponding Author: 多賀谷悦子 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部呼吸器内科学講座 tagaya.etsuko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_59

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Effect of comorbidities on the severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia.

CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; HR, hazard ratio. Modified from reference 3 .

告されたMERS（Middle East respiratory syndrome）コロナウイルスによる中東呼吸器症候群を参考 に手探りの診療が始まった。診断は PCR（polymerase chain reaction) 法が主流であり，鼻咽頭粘膜の ぬぐい液と喠液を用いた検査が行われている。抗原 や抗体検查も可能となっている.

COVID-19 は, 無症状患者も多く, 軽症から死亡に 至る症例や，軽症者でも急激に重症化するケースも あり, 注意が必要である. COVID-19 診療に当たって いる世界中の施設や感染症研究所による集計や報告 から，臨床像が徐々に明らかになってきている。本稿では，臨床的特徴について報告する。

## 臨床症状

新型コロナの潜伏期間は 1 14 日で，多くは約 4５日で発症する ${ }^{1)}$. 重症患者ではウイルスの排菌期間が長くなる. 発症数日前から感染力があること や，無症状病原体保有者がいることも，感染を拡大 する要因の 1 つと考えられる。

初期症状は, 発熱, 咳, 食欲低下, 僚总感, 痰な ど風邪やインフルエンザと似ているが, COVID-19 では症状が長く続く。また, 嗅覚障害・味覚障害は,新型コロナウイルス感染症に特徴的で2),この症状に より診断に至ることがある. 典型的な経過としては,約 8 割は発症から 7 日間程度, 感冒症状が続き軽快 するが，その後， 2 割は肺炎症状が悪化し， $7 \sim 10$日後に $5 \%$ 程度が集中治療室管理となる. 重症肺炎 から急性呼吸促迫症候群 (ARDS) をきたし, 多藏器不全を合併すると致死率が高い，男性，高齢者と糖尿病, 慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease : COPD), 癌や心血管疾患などの基礎疾患を有する患者で重症化しやすい1).

## 肺炎

COVID-19肺炎は，発熱後 7 10 日を経て顕在化 することが多いが, 呼吸器症状や発熱がない患者で もみられることがあり，酸素飽和度 $(\mathrm{SpO} 2)$ が落ち ているにもかかわらず，息切れを自覚しない患者が 存在する. ダイヤモンドプリンセス号の調查におい て, PCR 陽性者に胸部 CT を行った結果, 有症状者 では $79 \%$ と高率に肺炎が認められたが, 無症状者で も $54 \%$ に肺炎像を認め, 病変の広がりでは両者で有意差はなかった。COVID-19肺炎の重症化に及ぼす 併存症として，悪性腫瘍， COPD の影響が大きく，併存症の数が多いとリスクが上昇する $(\text { Figure 1 })^{3}$.重篤化した患者では, 抗ウイルス薬や全身性ステロ イド薬の投与, 侵襲的人工呼吸管理 - 体外式膜型人工肺（ECMO）が導入されている.

## 検査所見

血液検査において，重症化との関連性が報告され ている要因を示す. 血算で生存者に比べ死亡例では,白血球の上昇, 好中球の増加, リンパ球の減少, 血小板減少がみられた $(\text { Figure 2 })^{4)}$. 生化学検查では,肝胆道系酵素 AST, ALT 上昇, LDH の著明な増加,血清フェリチンの著明な上昇, interleukin (IL)-6 の上昇をきたすす）．凝固系検査では，プロトロンビン 時間延長に, 重症化との関連性が認められ, D-dimer の著明な上昇は死亡の予測因子として重要視されて

Figure 2. Timeline charts illustrate the laboratory parameters in 33 patients (5 nonsurvivors and 28 survivors). Modified from reference 4.

いる。血清フェリチン, IL-6 や凝固系の異常は, 項目 6 のサイトカインストームのバイオマーカーとし て重要である ${ }^{6}$. また, COVID-19 は横紋筋融解症を 合併することで $\mathrm{CK}$ の上昇がみられ，死亡との関連 が示唆されている。

## 画像所見

COVID-19 患者の胸部 X 線写真では，肺炎像はわ かりにくい. 胸部 CT 検査は感度が高く, 無症状でも 異常所見を認めることがあるため, 早期に胸部 computed tomography (CT) を行うことが有用である. また, 初診時に問題はなくても数日後に肺炎像が出現していることがあり，胸部 CT による経過フォ ローも重要である. 胸部 CT の所見では, 両側性病変 が多く，抹消優位の多発性すりガラス陰影を認め，比較的広い範囲で異常陰影が出るというのが特徴で ある (Figure 3) ${ }^{\text {?) }}$.

## 呼吸器疾患と COVID-19

中国，米国，メキシコの計 17,485 人の COVID-19 患者の論文をメ夕解析した結果，喘息を合併してい る人は $5.27 \%$ で，一般集団における喘息有病率 $7.95 \%$ よりも有意に少なかった ${ }^{8}$.また，中国と米国
からの報告では，喘息の患者の割合は，軽症者と重症者で差がみられず，喘息と COVID-19 の重症化と は関連性が認められなかった. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) の受容体である angiotensin converting enzyme-2 (ACE2) の喀痰中の遺伝子発現は，喘息で健常人と有意差は なく, 吸入ステロイド治療をしている患者では発現 が低かっだ. 基礎研究において, Th2 サイトカイン の IL-13 が ACE2 の発現を低下させることも報告さ れており，喘息患者では，COVID-19 罹患のリスクは 健常人と差はなく, 吸入ステロイド治療を継続する ことが推奨されている.

一方，喫煙により ACE2 の発現が上昇すること や，COPD 患者では，気流閉塞が重度の症例におい て, 気道上皮細胞や肺胞上皮細胞の ACE2 の発現が 上昇していることが報告されている (Figure 4) ${ }^{10}$. COPD 患者は肺炎の重症化リスクが 5.7 倍と高く (Figure 1 $)^{3}$ ， 注意が必要である.

$
\text { サイトカインストーム }
$

集中治療室（intensive care unit：ICU）に入室し た患者では，血漿中 IL-6, IL-10, tumor necrosis fac-

Figure 3. Upper panel: Chest CT reveals pattern of COVID-19 pneumonia. a) groundglass opacities; b) crazy paving pattern; c) consolidation. All images have the same window level of -600 and window width of 1,600 .

Lower panel: Imagie in a 69-year-old man with the recent travel history to Wuhan who presented with fever.

CT scan demonstrates ground-glass opacities in the lower lobes of both lungs with a peripheral distribution (arrows). COVID-19, coronavirus disease 2019; CT, computed tomography; GGO, ground glass opacity. Modified from reference 7.

Nonsmoker

COPD

Figure 4. Protein staining of ACE-2 in the airways of individuals with and without COPD. In the airways, most of the protein expression was noted in the epithelial layer, and most pronounced in those with COPD. ACE-2, angiotensin-converting enzyme-2; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; CPM, counts per million; NHBE, normal human bronchial epithelial cells. Modified from reference 10.
tor (TNF)- $\alpha$ など炎症性サイトカインの著明な上昇 を認めており ${ }^{5}$, ARDS を引き起こすだけでなく, 血管内皮障害をきたし, 血液の凝固異常や血栓形成が 起こる。いわゆるサイトカインストームである。そ れにより, 重症例では心筋梗塞, 脳梗塞, 肺塞栓な どを併発することが認められている. IL-6 が中心的 なサイトカインと考えられ, IL-6 受容体拮抗薬であ る生物学的製剤のトシリズマブを使用した治験が行 われている。

## おわりに

2020 年 12 月初めの時点での日本での累積感染者数は 15.8 万人, 回復者数 13.1 万人, 死亡者数 2,210 人であり，全世界ではそれぞれ， 6,650 万人， 4,270 万人, 153 万人になっている. 治療においては, 有効性を検証する無作為化試験が複数行われている。レ ムデシビルやデキサメサゾンの有効性を示す報告が みられるが，COVID-19 の収束のためにエビデンス の蓄積が待たれ, 感染予防, ワクチンの効果が期待 される。

開示すべき利益相反状態はありません.

## 文献

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# 特集 COVID-19
## COVID-19 患者の集中治療管理

\author{
東京女子医科大学医学部救急医学講座
}

（受理 2020 年 12 月 14 日）

COVID-19 Pandemic The Management of Critical Ill Patients with COVID-19

## Arino Yaguchi

Department of Critical Care and Emergency Medicine, Tokyo Women’s Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

The prognosis of COVID-19 infection is poor once it develops to acute respiratory distress syndrome (ARDS) or sepsis. Patients with COVID-19 who are in critical status require mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) and treatment in the intensive care unit (ICU); however, indications and corresponding management depend on critical care resources. Respiratory management consists of conventional oxygen therapy, nasal high flow therapy, non-invasive positive pressure ventilation (NPPV), invasive positive pressure ventilation (IPPV) and ECMO. Because ARDS due to COVID-19 has a different pathophysiology than conventional ARDS and it rapidly worsens, indicating the need for infection management, immediate respiratory treatments such as intubation or ECMO should be performed to achieve satisfactory outcomes. Furthermore, as antiviral agents for COVID-19 have not been approved yet, the crucial treatment for critically ill patients due to COVID-19 is to control virustatic status, cytokine storm, and immonothrombosis. Lemdesivir, steroids, nafamostat and anticoagulants could be promising pharmacologic efficiency. Continuous hemodiafiltration with cytokineadsorbing hemofilter by eliminating cytokines could also affect prognosis. In our ICU, 14 patients required critical care management due to COVID-19 pneumoniae; mortality was $21 \%$ and none of them required aggressive therapy. Patients with IPPV tends to have longer ICU stay periods compared to those with other respiratory support.

Keywords: COVID-19, sepsis, ARDS, coagulopathy, immunothrombosis

## 緒言

新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019 : COVID-19)は，肺炎が主たる病態であり，重症化すると acute respiratory distress syndrome (ARDS) へと発展し，予後不良であることが報告さ
れている ${ }^{1) 32}$. 抗 COVID-19 薬が未確定であることか ら，軽症例から重症化へ急速に悪化する症例では，直ちに人工呼吸器や体外式膜型人工肺 (extracorporeal membrane oxygenation : ECMO）を要する場合もあるが，その適応と導入が，感染の拡大規模,

Corresponding Author: 矢口有乃 $\bar{\top}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部救急医学講座 ayaguchi@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_64

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
a)

b)

Figure 1. The number of patients with ongoing ECMO due to COVID-19 from February to October, 2020 in Japan (a). The number of patients with ongoing invasive positive pressure ventilation (IPPV) from February to October, 2020 in Japan (b). Y-bar shows numbers of patients and X-bar shows date.

すなわち症例数と医療資源の需要と供給によって 刻々と変わる状況である ${ }^{4)}$. 本邦では，日本 COVID19 対策 ECMOnet が 2020 年 2 月中旬に COVID-19 重症患者に対する 24 時間電話対応システム, 症例数 のデータベース，intensive care unit（ICU）情報探索システム (CRoss Icu Searchable Information System：CRISIS）を構築し，重症 COVID-19に対する 治療成績の向上をもたらしている ${ }^{5}$. その CRISIS データベースによると， 2020 年 11 月 6 日時点での 本邦において COVID-19 症例でECMO を要してい る患者数は 15 例, 人工呼吸器を要している症例は 142 例であり，通常診療体制の需給であっだ .2020 年 2 月から 12 月 2 日までの本邦における COVID19 症例の ECMO，ならびに人工呼吸器を要してい る患者の推移を示す (Figure 1) ${ }^{5}$. 9 月以降，一定の 症例数ではあったが 11 月に入り, 感染者数, 重症者数, 死亡者数も増加傾向にあり, 地域によっては医療供給が逼迫している状況となっている. 感染者数,重症例数によって医療需給のバランスや新たなエビ デンスにより，集中治療管理も変わってくる．

## 1. 呼吸管理

COVID-19による呼吸不全は, 通常の ARDS 患者 とは異なり，コンプライアンスが正常もしくは高い 状態でありながら重度の低酸素血症をきたす症例が あり, 肺灌流異常が原因の一つと考えられている 6 (17). COVID-19の ARDSには，2つの phenotypesが時間経過とともに存在する $。{ }^{6}$ 。いわゆる TypeLと Type H であり, Type Lは, 呼吸不全初期で, 肺内含気は正常でコンプライアンスも正常であり，肺水腫も生じておらず，リクルートする無気肺もなく，肺灌流異常のために低酸素血症状態である ${ }^{6}$. Type $\mathrm{H}$ は, 肺水腫で含気が減少し, コンプライアンスも 減少し, 無気肺が生じ, シャント血流の増加による 低酸素血症となる ${ }^{6)}$.したがって, Type L と Type $\mathrm{H}$ での呼吸管理療法は異なってくる. 臨床経過中に Type Lから Type $\mathrm{H} へ の$ 移行期の肺障害は炎症の 進行により肺の血管透過性が方進し, 吸気胸腔内圧 の陰圧も加わり肺水腫となり, 肺水腫と無気肺によ る肺の含気量低下から, 自発呼吸の換気量が減少し,呼吸困難感が生じるとされている ${ }^{8}$. 人工呼吸器によ る陽圧管理のタイミング，すなわち気管挿管の夕イ ミングが難しいとされており, 患者本人の呼吸困難感や吸気努力様式によるともされているが，当院の 場合，基礎疾患を有する患者も多く，基礎疾患や合併症を考慮した気管挿管, 人工呼吸器管理 (invasive positive pressure : IPPV) が重要となってくる ${ }^{9}$. 気管挿管を要さない陽圧管理として, 経鼻高流量療法 (nasal high flow therapy：NHFT), 非侵襲的人工呼吸 (non-invasive positive pressure ventilation: NPPV)があり, 新型コロナウイルス感染症診療の手引きでは，酸素マスクによる $\mathrm{O}_{2}$ 投与でも $\mathrm{SpO}_{2} \geqq$ 93\%を維持できなくなった場合, リザーバー付きマ スク (10～ $15 \mathrm{~L} / \mathrm{min})$, NHFT，NPPV，を考慮とさ れている ${ }^{10}$. 人工呼吸器管理については, Type L の場合，低酸素血症は $\mathrm{FiO}_{2}$ を上げ，高二酸化炭素血症には 1 回換気量を増やし, 上昇で対応し, positive end-expiratory pressure (PEEP) は必要最低限 (8〜 $\left.10 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}\right)$ の設定とし, 深鎮静とされている ${ }^{11122}$. Type Hでは, 1 回換気量を制限し, 高い PEEP(10〜

Table 1. The management of V-V ECMO in our ICU.

Terumo LX, Capiox ${ }^{\circledR}$ LX; Terumo SL, Capiox ${ }^{\circledR}$ SL; Terumo SP-101, Capiox ${ }^{\circledR}$ SP-101; $\mathrm{FiO}_{2}$, fraction of inspiratory oxygen; $\mathrm{PO}_{2}$, partial pressure of oxygen; $\mathrm{PCO}_{2}$, partial pressure of carbon dioxide; $\mathrm{SO}_{2}$, oxygen saturation APTT, activated partial thromboplastin time; ACT, activated clotting time.

$14 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}$ ）設定で，腹臥位換気を行う重症 ARDS の治療に準ずるとされている ${ }^{10) \sim 133}$ ，米国国立衛生研究所 (National Institutes of Health：NIH) のガイド ラインでは, 低 1 回換気量 $(4 \sim 8 \mathrm{~mL})(\mathrm{AI})$, プラ トー圧を $<30 \mathrm{~cm} \mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$ (AII), nitric oxide（NO）を 通常療法として使用しない $(\mathrm{AI})$,ことを推奖してい る ${ }^{14) 15}$. 重症な ARDS に対しては, 高 PEEP療法 (B II)，12〜16 時間/日の腹卧位療法（B II）を推奨して いる ${ }^{(4) \sim 17)}$.

人工呼吸器管理でも，換気が不十分であると， ECMO が導入される ${ }^{18199}$. 昇圧剂にも不反応な循環不全時には, 静脈から脱血し, ECMO で酸素化した 血液を遠心ポンプで動脈に送血する venoartetrial $\operatorname{ECMO}(\mathrm{V}-\mathrm{A} E \mathrm{EMO})$, 循環動態が安定し, 呼吸不全 の補助のみの場合は, 脱血も送血も静脈で行う venovenous ECMO（V-V ECMO）を導入する。 COVID-19によるARDS は，主に V-V ECMO 管理 となる. ECMO はあくまでも呼吸機能代行の補助装置であり，肺炎が治癒するまでの時間稼ぎの治療で ある。人工呼吸による陽圧や高濃度酸素による肺障害を回避することができるが，肺炎を治す治療では ない。また体外循環のため抗凝固剤の使用により，脳や消化管, 気道からの出血や, 凝固異常を合併す るリスクがあり，管理も難しく，適応には充分に考慮する必要がある. ECMO 管理には, その専門知識 を要した医療従事者や多くの医療スタッフを要する ため, COVID-19 感染拡大による医療資源の需給バ ランスにより適応と, 重症化への進行が早いために 導入時期の判断が難しい。適応としてPEEP 10 $\mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}, \quad \mathrm{PaO}_{2} / \mathrm{FiO}_{2}$ ratio ( $\mathrm{P} / \mathrm{F}$ ratio) $<100$ で進行性 に悪化する場合とされ，禁忌・適応外として不可逆性の基礎疾患がある，末期癌の状態，慢性心不全，重度の慢性臟器不全の合併がある場合, は予後が悪 い, 65〜70 歳以上は一般的には適応外, と COVID19 急性呼吸不全への人工呼吸と ECMO 基本的注意事項が, 7 学会 1 研究会合同で発表されている ${ }^{20}$. ま た ELSO から, パンデミック時に, COVID-19 患者の ECMO の適応についてのガイドラインが出てい る ${ }^{421)}$. 当科の V-V ECMO の管理を Table 1 に示す.

## 2. 薬物療法

COVID-19 に有効であるとされている薬物療法に ついて, 日本版敗血症診療ガイドライン 2020 (JSSCG2020）特別編, COVID-19薬物療法に関する Rapid/Living recommendations が 2020 年 9 月に発表され, 11 月 26 日付で改訂第 2.2 版が公開されてい る ${ }^{22)}$. 本ガイドラインでは, 集中治療管理を要する重症患者においては，ステロイド投与が強く推奖され (GRADE 1A), レムデシビル投与は弱く推奖しない (GRADE 2B)，ハイドロキシクロロキンは投与しな いことを強く推奖(GRADE 1B), ファビピラビル， トシリズマブは，投与についての推奖を提示しない (no recommendation)とされている22). ステロイド,副腎皮質ホルモンは, 抗炎症作用, 免疫抑制作用,細胞增殖抑制作用, 血管収縮作用の薬理作用が期待 できる一方, 免疫抑制からの易感染性による混合感染症の合併, 高血糖，消化性潰瘍の副作用もあり，軽症例には投与しないことを強く推奨してい $る^{22) \sim 24)}$.またショックに至っていない敗血症性患者 に対して，ステロイドの投与を行わないことを，敗血症性ガイドラインでは, 弱く推奨している ${ }^{25}$. 合併症リスクの益と害のバランスからである。 ステロイ ドの投与方法については, デキサメサゾン $(6 \mathrm{mg}$経口あるいは静注で 1 日 1 回),メチルプレドニゾロ ン $(40 \mathrm{mg}$ 静注, 12 時間ごと), ヒドロコルチゾン
$(200 \mathrm{mg}$ 静注, 1 日 1 回あるいは持続投与)のいずれ かの投与方法が推奖されてはいるが，いずれの薬剤 が最適なのか, また投与量についての直接比較研究 は現時点ではない22). 重症症例であっても, 既往症や COVID-19 感染症以外の合併疾患を考慮し，ステロ イド療法の選択と, 症例によっては抗菌薬，抗真菌薬の併用, 厳密な血糖コントロール, ストレス性潰瘍予防が重要となってくる.

レムデシビルは，一本鎖 RNA ウイルスに対する 抗ウイルス活性を有し, RNA ウイルスの自己複製に 必須とされる RNA dependent RNA polymerase を 治療標的とする薬剤である。全世界で初めて COVID-19 に対し承認された治療薬で，2020 年 5 月 1 日に米国で緊急使用が認められ，本邦でも「特例承認制度」により COVID-19 感染症への治療薬と して承認されている，投与方法は，成人および体重 $40 \mathrm{~kg}$ 以上の小児には，投与初日に $200 \mathrm{mg}$ ，投与 2 日目以降は $100 \mathrm{mg}$ を 1 日 1 回点滴静注し, 総投与期間は 10 日までとされている22).

ステロイドとレムデシビルの併用療法については 臨床研究が行われていないが, 人工呼吸器管理や ECMO を要する症例には併用療法がNIHの COVID-19 治療ガイドラインでは理論的理由から認 められている. すでにレムデシビルが投与されてい る症例が人工呼吸器管理や ECMO を要するような 症状増悪の場合，ステロイドを開始し，レムデシビ ルを総投与期間まで継続する, というものである ${ }^{26}$.

ファビピラビルは，生体内で変換された三リン酸化体がRNA ポリメラーゼを選択的に阻害すること でRNA ウイルスに対する効果が期待されている.新型または再興型インフルエンザウイルス感染症に 対し 2014 年 3 月に承認を受けた抗ウイルス薬であ るが, 重症症例におけるエビデンスが限られており，推奨が提示されていない22).

トシリズマブは, interleukin (IL)-6 受容体拮抗薬 で, COVID-19 患者において, IL-6 を含む炎症性サイ トカインの産生増加が症状進行と関連することが報告されており，炎症性サイトカインの作用を抑制し 予後を改善する可能性がある薬剤として期待されて いるが，エビデンスが限られており，推奨が提示さ れていない22).

ハイドロキシクロロキンはマラリア治療薬として 開発された薬剤で, severe acute respiratory syndrome (SARS) や Middle East respiratory syndrome (MERS) のコロナウイルスに対して抗ウイル
ス作用があることが知られ，COVID-19 に対しても in vitro 活性を有することが報告されている. しかし 臨床症状の改善より有害事象の増加が上回り, 非投与の強い推奖となっている222.

## 免疫グロブリン製片

COVID-19 患者の集中治療を要する症例は, 多く がCOVID-19 による敗血症症例である。敗血症患者 に対する免疫グロブリン製剤の投与の効果について は，敗血症診療ガイドラインでは，明確な推奖を提示できない, とされている ${ }^{27)}$. 免疫グロブリン製㓣の 投与の予後改善効果は randomized controlled trial (RCT)に基づくエビデンスにミしい，という理由か らである. 現在, NIH の米国国立アレルギー・感染症研究所が, 国際多施設共同で COVID-19 から回復 した患者の血漿を用いた抗コロナウイルス高度免疫 グロブリン静注製剤の臨床第 3 相試験を行ってい る. 免疫グロブリン製剂の細菌や毒素, ウイルスに 対する特異抗体による食細胞の貣食作用を促進する オプソニン効果，好中球を関与なしに補体を活性化乙溶菌促進作用, 毒素・ウイルスの中和作用, Fc 受容体を介した抗体依存性細胞障害活性促進作用の 他に, 樹状細胞, $\mathrm{T}$ 細胞, B 細胞の活性化や IL-1 $\alpha /$ $\beta$, IL-6, tumor necrosis factor (TNF) - $\alpha$ などのサイ トカインの抑制作用が期待できる ${ }^{28292}$.

## 3. 凝固能異常, 播種性血管内凝固症候群 (disseminated intravascular coagulation：DIC）に対す る抗凝固療法について

重篤な COVID-19 感染者の多くは凝固異常を認 め, サイトカインストームによる血管内皮細胞傷害 からの微小血管形成や線溶系の立進と抑制といった 敗血症性 DIC や血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy：TMA）に類似した症状を呈するこ とが知られてきた29 ${ }^{2911}$. COVID-19 の重症化や死亡 には凝固異常や血栓形成が関与していることが米国 の大規模コホート研究からも予想されており, 優位 な有害事象が認められなかったことより，抗凝固療法が推奨されるようになっだ232。国際血检止血学会 では, 出血性の素因や事象に留意しながら, 全入院患者に対し低分子へパリンの投与を推奖しており，本邦では適応外使用となるためへパリン投与が推奖 されている ${ }^{22333}$. 敗血症性ガイドラインでは, 敗血症性 DIC に対し, ヘパリ・ヘパリン類投与を標準治療 として行わないことが弱く推奨されており (GRADE 2D), COVID-19 と他の感染症による凝固能異常の病態の違いが興味深い25).

COVID-19 の感染はヒトの細胞表面に存在する受容体タンパク質 (angiotensin-converting enzyme 2：ACE 2 受容体)に結合し, ウイルス外膜と細胞膜 の融合によって起こるが，セリンプロテアーゼ阻害剤であるナファモスタットが，このタンパク質の膜融合を阻害し, 臨床的にウイルスのヒト細胞内への 侵入を抑えるとして，COVID-19 の治療薬として期待され, 現在, 特定臨床研究, 観察研究が実施され ている ${ }^{34355}$. ナファモスタットは急性膵炎の治療薬の 他に，DIC の治療薬として本邦では認められてお り，抗ウイルス薬と抗凝固療法の両面から効果が期待できる. 敗血症性 DIC に対してはガイドラインで は標準治療としては行わないことが弱く推奖されて いる (GRADE 2D) ${ }^{25)}$. 使用する場合は，ナファモス タットは，1.44 2.4 mg $/ \mathrm{kg} /$ 日を $5 \%$ ブドウ糖液 $1,000 \mathrm{~mL}$ に溶解し， 24 時間かけて持続静注する ${ }^{25}$. その他, 抗凝固療法の薬剤として，アンチトロン ビン III 低下を伴う DIC に対するアンチトロンビン III 製剂がある. 敗血症性 DIC に対し，ガイドライン では，アンチトロンビン III 製剤の投与は弱く推奖 されている (GRADE 2C) 25).ナファモスタット同様, セリンプロテアーゼ阻害片であり，活性化されたト ロンビンと複合体を形成 ( $\mathrm{N}$ 末端)，へパリンと結合 し(C 末端)，抗トロンビン活性を増強する。抗トロ ンビン活性の $70 \%$ を有している他，第 X 因子，第 IXa 因子, カリクレイン, プラスミンと結合し不活化 させる。日本血栓止血学会 DIC 診断基準 2017 年版 では, DIC の診断基準にアンチトロンビン活性值 （\%）が加わっている36.

リコモジュリンは，本邦で開発された遺伝子組換 えトロンボモジュリン製刹である。トロンボモジュ リンは血管内皮細胞上に存在し，トロンビンと複合体を形成し，トロンビンによるプロテイン C 活性を 促進することで，第 VIIII 因子扔よび第 Va 因子を 不活性化し，トロンビンの生成を抑制する。また，複合体を形成したリコモジュリンはレクチン様ドメ インで (high mobility group box 1 : HMGB1)と結合 し，トロンビンによる HMGB1 の分解を促進，さら にヒストンによって誘導される血小板凝集を抑制す る ${ }^{37}$. 敗血症から DICへの機序は immunothrombosis の破綻によるもので, 感染の際に血小板が活性化 した好中球から DNA 骨格やヒストン，好中球エラ スターゼ，ミエロペルオキシダーゼによりできた neutrophil extracellular traps (NETs) が全身に作ら れることによるとされ，リコモジュリンは好中球か
らの NETs産生を抑制することも示されてい $る^{38399}$. 敗血症診療ガイドラインでは, リコンビナン トトロンボモジュリン製剤投与は，敗血症性 DIC に対し弱く推奨され(GRADE 2C)，日本血栓止血学会のエキスパートコンセンサスでは，推奖度は B1 となっている 4041). 通常成人には, 1 日 1 回 $380 \mathrm{U} / \mathrm{kg}$ を約 30 分かけて点滴静注する. なお, 重篤な腎機能障害のある患者や血液透析療法中の患者には 130 $\mathrm{U} / \mathrm{kg}$ に減量して投与する ${ }^{411}$.

## 4. 急性血液浄化療法

ここでは，腎代替療法ではなくサイトカイン除去療法として，いわゆる nonrenal indication について の血液浄化療法のみ述べる. COVID-19の重症化病態は，感染によるサイトカインストームと immunothrombosis によるものと考えられ，サイトカイン ストームからの早期離脱が予後に関与する ${ }^{4243)}$. 急性血液浄化療法の一つである持続的血液濾過透析 (continuous hemodiafiltration：CHDF)は，24 時間持続的に少量の水分と物質の除去を濾過透析で行う ため循環動態への影響が少なく，小分子量物質から 中分子量, 大分子量物質の除去を行うことができる.濾過器をAN69ST 膜からなるセプザイリスス (Cytokine-adsorbing Hemofilter, Baxter Limited, USA）を使用することによりサイトカイン吸着除去目的で, 2017 年から重症敗血症および敗血症性 ショックの患者へ保険適応となっている。他の濾過器で使用されている polysulfone (PS) 膜, polymethylmethacrylate (PMMA) 膜等の膜の構造はミクロ ポア構造で，荷電を有していないため，蛋白結合は 主に疎水性結合であり，その吸着部位は膜表面と膜孔周辺に限局される. AN69ST 膜は陰性荷電のバル ク層を有するハイドロゲル膜で，膜の陰性荷電（ス ルホネート基）とサイトカインのアミノ基（陽性荷電) とのイオン結合によりサイトカイン吸着が行わ れる ${ }^{4445}$. ガイドライン上は, エビデンスが不十分と のことでクリニカルクエスチョンに採用されていな $い^{25)}$.

## 当院での集中治療管理

ECMO は，あくまでも呼吸補助手段であり, IPPV の高濃度酸素や陽圧換気による肺損傷を避け, 肺の 安静化を保ち，その間に ARDS や肺炎の治療を行 う. ECMO を要する症例には重症化の一因である高 サイトカイン血症に対し, 全例 AN69ST 膜を使用し たCHDF を行うこととしている. その際にサイトカ インマーカーとして IL-6 を測定し, CHDF の治療計

Table 2. Characteristics of patients with COVID-19 in Emergency ICU.

 &  &  &  &  &  &  \\

APACHE II, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; Y/N, yes/no; ECMO, extracorporeal membrane oxygenation; CHDF, continuous hemodiafiltration; HD, hemodialysis; ICU, intensive care unit; S/D, survivor/dead; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; PCI, percutaneous coronary intervention; DCM, dilated cardiomyopathy; NPPV, non-invasive positive pressure ventilation; TBI, traumatic brain injury; COT, conventional oxygen therapy; ADHF, acute decompensated heart failure; HT, hypertension; ARDS, acute respiratory distress syndrome; DM, diabetes mellitus; CRF, chronic renal failure; NHFT, nasal high flow therapy; ASO, arterial sclerotic obstruction; AP, angina pectoris; MVR, mitral valve replacement; PCAS, post cardiac arrest syndrome.

画を立てている. CHDFでは，回路に対する抗凝固剂としてナファモスタットを使用している（30４0 $\mathrm{mg}$ /時)ので, 抗凝固療法としてのナファモスタット 全身投与は行っていない. 他の抗凝固療法としては, DIC を合併，アンチトロンビンIII 活性低下の場合 に，アンチトロンビン製剂，リコモジュリン投与を 抗炎症効果も考慮し積極的に行っている. 抗 COVID-19薬が確立されていない現時点では, 抗ウ イルス治療として, 経静脈投与のレムデシビル, ス テロイドの併用療法を行っている. 混合感染を考慮 し，免疫グロブリン製剂投与も併用している. 集中治療を要する症例は, 前医や一般病棟ですでに治療 が開始されている症例が多く, 治療歴により治療計画も異なっている. また当院の症例は, 移植後や膠原病, human immunodeficiency virus (HIV) 感染な ど免疫抑制剤を通常投与されている症例や心疾患の 既往で重症心不全, 心機能低下の症例が多く, 個々 の症例において治療計画が必要であり，当院感染症科，専門各科との併診が必須である。

## 当院で集中治療管理を要した症例

2020 年 10 月までに当院の集中治療室で治療を行った 14 症例を示す (Table 2). 全例, COVID-19 肺炎症例であり，ARDS に至った症例は 5 例であっ た. 14 例中, ICU 死亡は 3 例 $(21.4 \%)$ で, 1 例は心肺蘇生後症候群, 1 例は重症頭部外傷症例, 1 例は拡張型心筋症および慢性心不全の既往があり，いずれ も積極的な治療を選択されなかった症例である. 呼吸療法は, 通常の酸素投与のみ (conventional oxygen therapy：COT） 4 例, NPPV 1 例, NHFT 3 例, IPPV 6 例で, 内 ECMO を要した症例は 1 例で あったが, 経過良好で転院となった. IPPV に至る肺炎症例では長期のICU 管理を要している。

本稿における利益相反はない.

## 文 献

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# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」
AI×ロボット実装を目指す高機能版スマート治療室 Hyper SCOT

東京女子医科大学先端生命医科学研究所先端工学外科学分野
東京女子医科大学脳神経外科
東京女子医科大学メディカル AI センター
}

能堤 善浩

（受理 2020 年 12 月 25 日）
## The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's \\ Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery" \\ Aiming for AI and Robot Implementation \\ High-performance Smart Treatment Room Hyper SCOT

Yoshihiro Muragaki

Faculty of Advanced Techno-Surgery, Institute of Advanced Biomedical Engineering and Science, Department of Neurosurgery, Medical AI Center, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

The smart treatment room is different from the conventional operating room as a place for performing sterilization procedures, and the entire room itself is a single medical device performing diagnosis and therapy/surgery simultaneously. The basic version of the smart treatment room, which is the first stage of development, packages basic equipment, intraoperative imaging equipment, and equipment specific to each disease. The standard version, which is the second stage, networks and connects all the equipment. The digital information required for surgery is integrated in time synchronization, and spatial information is also included by surgical navigation. Integrated information, including intraoperative MRI, are displayed at strategic desks in operating rooms and medical offices and can provide important information in glioma resection with unclear boundaries. The highperformance version, which is the third stage, aims to realize the robotization of equipment and AI of information. If high-speed, large-capacity wireless communication using $5 \mathrm{G}$ can be put into practical use, doctor-to-doctor (D to D) telemedicine that supports surgical decision-making through a strategic desk will be realized. In the future, the smart treatment room will be able to jump out of the hospital (mobile version) and provide high-level diagnostic treatment at disaster emergency sites.

Keywords: intraoperative MRI, navigation, brain tumor, glioma, smart cyber operating theater

ragaki@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_82

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
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## Precision-guided Therapy -FATS' "moonshot"

Figure 1. Precision-guided therapy and smart treatment room (SCOT), which is the moonshot of the Faculty of Advanced Techno-Surgery.

It will be the surgeon's new eyes that provides objective visible information such as intraoperative MRI and navigation. The strategy desk will be the surgeon's new brain that supports decision making by displaying various types of information in an integrated manner and will utilize AI in the future. Currently, tumors are removed by suction or the like, but new treatment methods such as removal by a surgical robot or a combined treatment with a drug and a robot treatment device that irradiates light or ultrasonic waves will be the surgeon's new hands. The place where these precision-guided therapies can be performed is the SCOT.

## はじめに

外科領域にもデジタル化の波が急速に押し寄せて いる。デジタル信号を介してロボットが手術を実行 するようになり，手術手技の人工知能 (artificial intelligence : AI) 解析も始まっている. しかし, 入力 のみがデジタル (画像診断) であったり, 出力がデ ジタル (手術ロボット) であったり，アナログが混在したシステムである。そして, 混在するアナログ 情報が障壁となるため, 最大限の効率化は望めず,機械がつながることにより実現する IoT (Internet of Things：もののインターネット化）から遠い分野 であった.

我々が目指す精密誘導治療の基盤となるのが，デ ジタル化である. 昨今の用語では digital transformation（DX）であるが，患者の生体信号や疾患を客観的な可視デジタル情報に変換し, 統合した取得デジ タル情報により判断した上で，デジタル信号を介し た治療を行うのである，結果，再現性の高い超低侵襲な診断即治療が可能となる。この DXによる精密誘導治療を実行する場がスマート治療室（Smart Cyber Operating Theater：SCOT）である。本稿で は, 精密誘導治療の詳細と, スマート治療室, 中で もロボット機器での治療を目指す高機能版 (Hyper SCOT), そして遠隔治療に適した移動版（Mobile SCOT）について紹介する。

## 先端工学外科が目指す情報誘導治療（Figure 1)

我々は, 脳神経外科において神経膠腫摘出術の効果を向上させ合併症を低減するために様々な開発を 行ってきた. その基本にあるのは DX であり, 主観 と経験によるアナログ的な判断ではなく, 客観的で 再現性のあるデジタル情報をもとにした判断が行え る手術あるいは手術法である. 1995 年のナビゲー ション開発から始まり, 2000 年術中 MRI が撮影で きるインテリジェント手術室, そして, 2016 年手術室内の医療機器がネットワークで接続されIoTを 実現するスマート治療室の開発につながった.

Figure 2. Three types of smart treatment rooms (SCOT).

A: Basic SCOT (Hiroshima University Hospital) that packages surgical medical equipment.

B: Standard SCOT (Shinshu University Hospital) with 20 medical devices connected via a network.

C: Hyper SCOT (Tokyo Women's Medical University Hospital) aiming at the robotization of medical equipment and use of AI.

Figure 3. Strategy desk at Hyper SCOT.

The strategy desk integrates and displays various time-synchronized information. At the center, the data fusion navigation system with embedded motor-evoked potential values and intraoperative flow cytometry values are displayed.

さて, 脳神経外科は CT スキャンという初の完全 デジタル医用画像を最初に用いた科である. さらに CT 画像を利用して個別病変をデジタル情報により 誘導して穿刺する画像誘導手術 (image-guided surgery）を開発した。おそらくデジタル情報で手術を 行った最初の例であると考えるが, 現在様々な科で 利用されている術中操作部位を地図にあたる MRI 等の医用画像上に表示する, 手術ナビゲーション技術につながっている.画像誘導手術は位置あるいは解剖学的情報を利用 する手術であるが, 脳内疾患とくに悪性神経膠腫に 対して精確な摘出を行うためには, 他種類の情報が 必要である. 機能局在をもつ脳において合併症を低減するための機能的情報, 境界不鮮明な神経膠腫の 性格上腫痬か周辺浮腫かを判断するための組織学的情報である. 従来の術者の経験と勘に頼ってきた手術とは異なり, これら 3 種の客観的な可視情報を元 に判断する手術を情報誘導手術と名付け(1)2), 情報誘
導手術を行える場一インテリジェント手術室一を構築した。

インテリジェント手術室は客観的な可視情報とい う“外科医の新しい目”を提供する手術室である。 この外科医の新しい目の種類が増えると, 増えた情報を統合して表示するシステムと場が必要となって くる。我々はこの “外科医の新しい脳”となる情報統合システム, 戦略デスクを 2004 年に開発した. 具体的には, 手術室全体のビデオ画像, 手術の中心と なる手術顕微鏡画像, そして手術ナビゲーション画面等をあわせて表示するため, 手術の様々な意思決定にとても有用である. 特に, 覚醒下手術において患者の様子や言語テスト（絵を表示してその名前を言 えるかどうかを調べる）の内容を表示して正答でき ているかどうか言語機能を判断する際に有用である.

脳内病変や残存腫痬同定のための術中 MRI とナ ビゲーションを解剖学的情報の核とし, 運動機能を チェックする運動誘発電位や覚醒下での言語や運動機能モニタリング等の機能的情報, 術中病理迅速診断や腫瘍を蛍光で可視化する光線力学的診断あるい は細胞の DNA 量を測定する術中迅速フローサイト メトリー等の組織学的情報が取得できる。

インテリジェント手術室は, 2000 年から 2020 年 まで 2,023 例, 中でも境界不鮮明である神経膠腫は 1,700 例以上を占めた. 術中 MRI による摘出コント ロールの結果, 初発神経膠腫の平均摘出率 $89 \%$ とな り, WHO グレード $2,3,4$ それぞれの 5 年生存率は, $89 \%, 74 \%, 18 \%$ であった.また, 術後出血率は $0.98 \%$, 欧米の論文上 $3 \%$ とされる術後 1 か月以内の 死亡率（あらゆる原因を含む）が $0.05 \%$ と極めて低 かった。術中画像情報を核とした情報誘導手術の有用性を示唆するものである.

外科医の新しい目と脳からなる情報誘導手術で は，現在，吸引管とバイポーラー鑷子によって悪性脳腫瘍を摘出しているが，手術ロボット等のデジ夕 ル信号による出力動作をもつ機器による摘出に置き 換わっていくと思われる。 さらに，我々は，後述す る悪性新生物に対して新たな局所治療を行うロボッ トの開発を進めていて, これらの手術や治療ロボッ トが, “外科医の新しい手”となり, デジタル信号出力により再現性の高い治療が可能となる. これら，外科医の新しい目と脳と手すべてを駆使して行う成功確率の高い超低侵襲治療が精密誘導治療であり, この精密誘導治療を実行する場がスマート治療室で ある.

## スマート治療室の開発

スマート治療室は手術意思決定に必要なほぼすべ ての情報をデジタル化しており，現在蓄積されたデ ジタルデータを解析し AIを使って予測し, 新しい ロボット機器で治療を行うことを目指している。こ れにより入力, 解析, 出力すべてのフェーズでデジ タル化した治療体系が構築できる。

そして,この精密誘導治療を実行するスマート治療室は, 従来の滅菌空間を提供する手術室と異なり,部屋全体が一つの単体機器として治療を遂行する “医療機器” となる ${ }^{344}$. 具体的には, 術中画像診断装置を核として必要な基本機器を選定し（1, パッケー ジ化), 各部品となる室内の医療機器同士を産業用ミ ドルウェア ORiN によってネットワークに接続する (2, ネットワーク化). そして可視化したデータを ネットワークによって統合表示し, 術中意思決定に 必要な情報に変換し（インフォメーション化：イン フォ化), 将来は AI が最適候補の選択肢を示す (3, $\mathrm{AI}$ 化)，そして, 開発したロボットによって, 超低侵襲で再現性の高い精密誘導治療の実現を目指す (4, ロボット化).

詳しく解説すると, 手術室は現状滅菌が必要な手技を行うスペースを提供する場であり，基本手術機器に加えて科や病変に応じて必要な機器を搬入して 手術を行う。しかし, 術者の“好み”や使いやすさ で同じ機能であっても異なる機種を使用する場合も 多く, 多種多様な手術用医療機器がストックされ使用されている。実際手術安全の定量評価では，一手技における平均 “エラー”数が 15.5 もあり ${ }^{5}$ ，その内装置や技術の不具合や障害が $23.5 \%$ あり，その原因 として必要な機器や器具が揃ってない $37 \%$, 組み合 わせや設定ミスが $43 \%$ もあった.このリスクを低減 するために, 最新鋭の機器を選定するパッケージ化 が必要である. 前述のように, 術中 MRI と MR 対応機器はある意味のパッケージ化でありインテリジェ ント手術室はSCOT の前身 Classic SCOT ともいえ る. それを手術機器全体に広げて製品化したのが基本版 SCOT (Basic SCOT) であり， 2016 年に広島大学病院に導入された (Figure 2).

しかし，このパッケージ化した機器同士は独立し てネットワークで接続されていなかった. そこで, パソコンと周辺機器をつなげるデバイスドライバの ようなプロバイダとよばれるソフトウェアと基盤と なる医療用ミドルウェア (OPeLiNK, OpePark 社) も開発し，これまで 40 以上の機器を接続した.この

ミドルウェアは世界標準を目指しており，将来は手術室に留まらず ICU や病棟に広げて行く目標であ る ${ }^{6}$. 各機器のネットワーク化により，独立していた 情報を時間同期して統合できるため，ナビゲーショ ンの位置情報と組み合わせれば，空間情報も付与で きる．各情報単独とこの統合情報をあわせて表示で きる戦略デスクのシステムを開発し，悪性脳腫瘍摘出のためのアプリケーションを作成した. 2018 年企業が異なる 20 機器をOPeLiNKによりネットワー ク化した標準版 SCOT（Standard SCOT）が信州大学病院に導入され, 神経膠腫のみならず下垂体腺腫等他の脳神経外科手術で 40 例以上の臨床試験が行 われている (Figure 2).

## ロボット化と $\mathrm{Al$ 利用を目指す 高機能版 SCOT (Hyper SCOT)}

パッケージ化した基礎版，ネットワーク化した標準版は，情報を取得し統合することが中心である。 すなわち外科医の新しい目と新しい脳となるべき機器やシステムの開発であるが, 将来は手術・手技が 外科医の新しい手としてロボット化された新たな治療法に置き換わって行くと考える。 それを具現化す る高機能版 SCOT (Hyper SCOT) のプロトタイプに ロボット化した手術台や顕微鏡，そして術者をサ ポートする手台ロボット78)等を導入した.

さらに, ロボット化した国産新治療の開発に取り 組んでいる。具体的には，薬剤と物理力を組み合わ せた低侵襲ながん治療法の開発であり, 表層がんに 対するレーザ（光）と光感受性物質による光線力学的療法4), 深部がんに対する収束超音波と音響感受性物質による音響力学療法である ${ }^{5}$. 光線力学的療法は 早期肺癌, 悪性脳腫痬, 治療抵抗性食道癌に適応を 取得しており, 音響力学的療法は切除不能膵癌の適応を目指し, 担癌犬での試験研究を行った後に, 2017 年に first in human の臨床試験を行い, 現在医師主導治験を準備中である。2019 年臨床で使用可能な Hyper SCOT の臨床版を東京女子医科大学病院に 導入した (Figure 2).

パッケージ化したBasic SCOT，ネットワーク化 したStandard SCOT，ロボット化と後述する AI 利用を目指す Hyper SCOT は，それぞれすでに 62 例, 42 例, 103 例の臨床研究を行い, 効果と安全性 の評価を行っている (Figure 2).

遠隔医療を目指す戦略デスクと

移動型スマート治療室 (Mobile SCOT)

ネットワーク化された Standard SCOT では, IoT
による新たな仕組みが動き出す。多種類デー夕に よって戦略デスクでは, 時間同期された情報が地図 (位置情報)上に表示され一ナビ地図上に渋滞情報や 駐車場の空き情報を表示一術者の意思決定を支援で きるようになる (Figure 3)。より高度な手術の意思決定には, 術中情報のみならず予後に関する情報も 必要となる. 例えば, 摘出最終局面で, 生存率改善 のためさらなる摘出を行うのか否かの意思決定に,摘出率向上による生存期間の延長を予測する基盤と なる過去のデータが必要となる。また避けるべき合併症の予測には，リスクマップを使用することが考 えられる。運動誘発電位が低下したときの脳内の操作部位に関する記録を集積し，統計学的に有意に低下する症例が多かった場所を表示するのである。予後予測やリスクマップの解析が進み, 多くの構造化 データが9集積できれば, 将来は機械学習や深層学習 といった AIを用いた意思決定支援が可能になると 考える. 我々も, AIに関する研究を始めており9), 術前 MRI 画像等の情報から神経膠腫の遺伝子型の予測を行っている ${ }^{10}$. また, 高次脳機能を起こす可能性 の高い部位のリスクマップを作成している ${ }^{11}$.

現在の戦略デスクは, 光ファイバー等の有線高速回線によって, 医局の戦略デスクにデー夕を伝送し ている。しかし, 5G の商用利用が始まり無線高速通信が可能になれば，遠隔地に学会等で指導医の出張中に緊急手術となっても, mobile 戦略デスクを介し て指導を行える。さらに，5G 送信機を持つ Mobile SCOT が病院を飛び出し, 医療過疎地域や災害救急現場で，質の高い検診や専門的治療を行える可能性 もある。

## おわりに

スマート治療室は，手術のみならず，すべての侵襲的な手技や処置そして治療を行うべき場所とな り, 1 病院に 1SCOT となる時代がくる. そして, SCOT のネットワークシステムは, 手術室のみなら ず病棟や外来と病院全体, さらには介護の現場や家庭に広がっていくと考える。

さらに, 手術ロボットの進化型や全自動治療ロ ボットが超低侵襲治療を行う未来では, 様々な現場 で Mobile SCOT が, 信頼性の極めて高い6G やそれ 以上の高速通信を介して，診断即治療を施行する場 として活躍していると考える。

## 謝 辞

本スマート治療室プロジェクトは，日本医療研究開発
機構 (Japan Agency for Medical Research and Development：AMED）の未来医療を実現する医療機器・シス テム研究開発事業「安全性と医療効率の向上の両立する スマート治療室の開発」の助成を受けている。本事業に 参画した 5 大学 12 企業 133 名の登録研究員, 特に広島大学栗栖薫前教授, 信州大学本郷一博前教授, 後藤哲也前講師, 藤井雄先生の臨床研究活動に, 深謝いたします.特に, 東京女子医科大学先端生命研究所の伊関洋先生,正宗賢先生, 岡本 淳先生, 吉光喜太郎先生, 堀瀬有貴先生, 楠田佳緒先生, 孫瀟先生, 山口智子先生, 齋藤太一先生, 田村学先生, 東京女子医科大学脳神経外科の新田雅之先生, 都築俊介先生, 福井敦先生, 丸山隆志先生,川俣貴一先生には研究の実行に関して深謝いたします。 また, インテリジェント手術室のプロジェクトの機会を 頂いた東京女子医科大学元学長高倉公朋先生, そして研究助成を頂いた経済産業省と国立研究開発法人新エネ ルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）に深謝いたし ます.

日本医学会における開示すべきCOI はありません.

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\text { 文 献 }
$

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3）村垣善浩, 吉光喜太郎：【手術室が新しくなければ いけない理由】総論 手術室改善への可能性と課題最新鋭のスマート治療室が提供する安心治療と高精度意思決定. 新医療 44（5）：32-35, 2017

4) 岡本淳, 正宗賢, 伊関 洋: 次世代手術室 SCOT (Smart Cyber Operating Theater)の開発. メディックス $66: 4-8,2017$

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