# 特許文書を対象とした化学実験構造化のための基礎的検討

作本猛 ${ }^{1}$ 邊土名朝飛 ${ }^{1}$ 山本雄太 ${ }^{2}$ 森㜄 ${ }^{2}$ 野中尋史 ${ }^{1}$
1 長岡技術科学大学大学院 工学研究科
2 長岡技術科学大学工学部
\{s183353,s173348,s193378,s203372\}@stn.nagaokaut.ac.jp
nonaka@kjs.nagaokaut.ac.jp

## 1 はじめに

化学情報の構造化は、薬品や材料の開発、低コス 卜な合成経路の探索といった応用のために重要であ る. 化学分野では、新規発明に対する権利保護の観点から特許出願が論文出版より優先される傾向にあ り、また、特許明細書は、化合物の性質、評価実験等に関する詳細な記述を含むことから、特許を対象 とした情報抽出、構造化の研究が広く行われてきた [1][2]. 近年、こうした研究の対象として、固有名や 物性といった化学物質に関連する情報に加え、操作 や条件といった実験手順に関連する情報が注目され ている.

Vaucher ら [3] は、合成実験の自動化に向けて、有機化学の特許明細書中に記載された合成実験の手順を、操作を主体とした一連の機械読解可能な表現 に変換することで構造化した．また、W-NUT20201) では、化学実験の手順を対象とした関係抽出タスク の評価型ワークショップ [4] が開催された. ところ が、こうした研究は英語を対象としたものが中心で あり、日本語を対象とした実験手順の抽出、構造化 に関する研究は我々の知る限り存在しない. 欧米日中韓 5 か国の特許庁が公開した 2018 年度の統計 [5] によると、日本では 1 年間で 3.3 万件の化学特許が 出願されており、これは中国の 9.5 万件、米国の 4.0 万件に次ぐ規模である.このことは、日本語での化学情報構造化の重要性を示している.

そこで、本研究では図 1 に示すように日本語で記述された化学実験手順の構造定義と情報抽出手法の 開発を行う. 本論文では構造化の基礎として、有機化学分野の特許明細書から、操作を表す動詞とその 目的語について、文節単位での特定と、動詞-目的語間の関係抽出を行った。

図 1 化学実験手順の構造化を目的とした情報抽出の例

長尾ら [6] は、手続きを表す日本語文の意味解析 のために、動詞辞書の構築と動詞-目的語間に存在 する文法的特徴のまとめ上げを行った。こうした手法は近年の研究 [7] にも応用されており、手続き的 な文章を対象とし、かつドメインを限定している場合、辞書構築と文法的特徴によるナイーブな解析手法は情報抽出においても実用的な性能が期待でき る.しかし、特許明細書には造語が頻出するため、動詞や固有名詞の辞書構築がドメインを限定しても 現実的ではない，そのため、我々は大規模な辞書構築なしに、実験手続きを表す文の特定と情報の抽出 を行うための文法的特徴についてまとめ上げ、その 有効性と適用範囲に関する実験、考察を行った。

## 2 化学実験文書の構造的特徵

## 2.1 化学実験文書を構成する文

日本語で記述された化学実験文書を構成するの は、大きく分けて以下の 2 種類の文である.

$\cdot$実験操作文

－混合液を常温まで放置し反応させた
- 実験説明文

一生成物の収率は $80.0 \%$ 0 あった
- 温度が常温になるまで昇温した

それぞれの特徴を表 1 に示す。

実験操作文は、操作を表す動詞またはサ変名詞に よる述語が主体となる文であり、主に操作、操作の
表 1 実験操作文と実験説明文の比較

 \\

目的語または修飾語、操作の目的語に対する修飾語 の 3 種類が存在する. 以後、操作を表す動詞による 文節を操作、操作の目的語や修飾語を含む文節を操作引数と呼ぶ.

実験説明文は、操作や操作引数の性質、状態、物理量等について説明を行うものであり、判定詞や形容詞による述語が主体となる文である.

これらのうち、本論文では実験操作文を情報抽出 の対象とした。

## 2.2 実験操作文の構造

本節では、実験操作文に頻出する、格助詞や品詞、修飾の形態によって表現される操作引数-操作間の 関係構造について、主要な大分類である 3 種類と、 それらを構成する小分類や主な関係パターンについ て、その実例として代表的なものを提示する. 各パ ターンについて、操作を意味する文節は太字で、操作引数を意味する文節は下線付きで表示し、また、 そのパターンが各大分類中に占める割合を 4 節で提示するアノテーションデータから算出し、パターン の右側に示した.

## 2.2.1 主対象

主対象は、操作とその主な対象となる操作引数と の関係を表現する。
- ヨ格 + 述語

一溶媒を留去した
- 格 + 述語 (+述語)

一溶媒の留去を行った
- ガ格 + 述語

一溶媒が留去された

## 2.2.2 間接対象

間接対象は、任意の主対象を取る操作と、それに よって間接的に影響を受ける操作引数との関係を表現する. 基本的には起点対象、終点対象の 2 種類に 分類される.

起点対象 操作、あるいは主対象関係にある操作引数の起点となる対象を表現する。
-カラ格 + 述語

一反応物から不要物を除去した

終点対象 操作、あるいは主対象関係にある語の 終点となる対象を表現する。
- 二格 + 述語
- 氷上に溶液を滴下した

## 2.2.3 条件

条件は、操作とその定量的あるいは定性的な条件、または操作を促進するためのモノを表す操作引数との関係を表現する．基本的には、基本条件、終点条件、物的条件の 3 種類に分類される.

基本条件 操作、あるいは主対象関係にある操作引数に付随する条件を表現する。

・デ格 + 述語
- 室温で擋拌する
- 無格 $(+$ 述語 $)+$ 述語

-1 時間放置する

-1 時間かけて放置する
- 形容系の連用 + 述語

一ゆっくりと撹拌する

終点条件 操作が、その主対象関係にある操作引数に対して、数量や性質を変化させる時、その終点 となる条件を表現する。

・ニ/ト格 + 述語

$-40^{\circ} \mathrm{C} /$ 塩基性に調整する

-40Torr/塩基性とする

・マデ格 + 述語

一常温まで昇温した

物的条件 任意の主対象を持つ操作と、それを可能にする、あるいは促進するために用いられる操作引数との関係を表現する。

・デ格 + 述語

一酢酸エチルで抽出した

・ニ格 +テ＋述語

一酢酸エチルにて抽出した

・カラ格 + 述語
- 溶媒から再結晶した

・二格 + 述語 + 述語

一酢酸エチルによって抽出した
- ヨ格 + 述語 + 述語

一酢酸エチルを用いて抽出した

## 3 提案手法

## 3.1 タスク設計

本論文では、2.2 節でそれぞれ太字、下線付きで 示した操作、操作引数の 2 種類の役割について、文節単位での特定と、対応する役割ラベルの付与を行 う. さらに、各操作引数文節の係り先となる操作文節の特定、 2.2 節で示した 3 種類の関係を表すラべ ルの付与を行う，以下の図 2 に情報抽出例を示す.

図 2 情報抽出例

## 3.2 情報抽出のワークフロー

## 3.2.1 前処理

化合物名の置換 有機化合物の名称は、「1'-( $\omega$-ブ ロモデシル)-3',3'-ジメチル-6-ニトロスピロ〔2H-1ベンゾピラン-2,2'インドリン」」のように、官能基名や位置番号等をハイフン、カンマ等の記号で結合 した形で表される.これは形態素・構文解析の誤り に繋がるが、日本語有機化合物名は慣用名の使用や 省略等によって辞書置換が困難であるため、ハイフ ン記号に着目した正規表現で単純な置換を行った。

括弧の除去 括弧は表題番号、ラベル、直前の文節の説明等広い用途で使用されるが、係り受け解析時に誤りの原因となりうる. 括弧は入れ子構造を取 りうるため正規表現は使用せず、スタックを使用し て一時的に除去を行った。

形態素・構文解析 Juman++[8]、KNP[9] を使用 し、係り受けや格、修飾形態等の情報を持った文節 リストを生成した。

実験操作文の抽出 構文解析によって得た文節リ ストを対象に、ヨ格または述語のない文を除去す る. 次に、2.1 節で示した実験操作文、実験説明文 の特徴により、実験説明文を除去する。また、特定 の動詞述語を末尾に持つ文も除去する. 以下に除去対象の動詞例を示す。

一除去対象の動詞例

なる、示す、有する、説明、確認、例示、向上

## 3.2.2 文節の役割、係り先、関係の特定

2.2 節で示した文法的特徴に合致する文節の組に 対し、操作、操作引数の役割ラベルを各文節に付与 し、対応する関係ラベルを操作引数-操作間に付与 する. 非述語の文節が非述語の文節に係っている場合、以下の例外処理を実行する。

・文節が並列文節なら、並列の先端文節の係り先述語に係り、同じ関係ラベルを付与
- 文節が無格で数量文節に係るなら、数量文節の 代わりにその係り先述語に係り、その格情報で 関係ラベルを付与

## 4 実験

化学分野の実験手順を表す日本語文書として、 1991 年から 2000 年の間に出願された、国際特許分類 $\mathrm{C} 07$ (有機化学) の特許 42 件をランダムに選択し、 2.2 節に示した文節の役割ラベルと関係ラベルにつ いてアノテーションを行った. 文節の役割ラベルと 関係ラベルの個数を表 2 に示す. このデータに対し て、 3.2 節で示した方法によって文節の役割ラベル、操作引数の係り先操作、操作引数-操作間の関係ラ ベルの特定を行い、それぞれの性能、また、ワーク フローの全体的な性能について評価を行った.ここ で、操作または操作引数と予測した文節について、下記の 4 種類を評価に用いる正解条件とした。

条件 1 見出し語がアノテートされたものと一致 またはそれを完全に含む

条件 2 役割ラベルがアノテートされたものと一致

条件 3 役割ラベルが操作引数の場合、係り先の 操作がアノテートされたものと一致

条件 4 関係ラベルがアノテートされたものと一致

文節の役割ラベル特定は、全データを評価対象と し、条件 1〜2を満たすものを正解として評価した.操作引数の係り先操作の特定は、独立した性能評価 のために、条件 1２を満たすものを評価対象とし、条件 3 を満たすものを正解として評価した. 操作引

表 3

文節の役割特定の評価結果

表 4 操作引数の係り先操作特定の評価結果

数-操作間の関係ラベル特定も、これと同様にして 条件 1〜3を満たすものを評価対象とし、条件 4 を 満たすものを正解として評価した。また、ワークフ ローの全体的な評価としては、全データを評価対象 とし、条件 1 4を全て満たすものを正解として評価した. 評価指標には再現率、適合率、 $\mathrm{F}$ 値を使用 した. それぞれの評価結果を、表 3～6亿示す。

表 5 より、関係ラベルはアノテーションデータの 9 割以上を再現できており、 $\mathrm{F}$ 値も 8 割を超える結果 となった.また、表 6 より、 $\mathrm{F}$ 値で 0.64 0.77 と教師なしの情報抽出としては十分な性能が示された.

## 5 考察

表 6 の結果より、ルールベース手法としては全体的に十分な結果が得られたが、間接対象や条件等、一部の関係について評価値が低い結果となった。そ こで、ボトルネック要因の分析を行う.

表 3、5より、これら 2 タスクの性能は十分に高 いことがわかる．ただし、関係ラベル特定における 間接対象の適合率は比較的低い值であり、表 6 にも 類似した傾向が見られるため、関係ラベル特定が間接対象のボトルネック要因であると考えられる．間接対象と誤予測された例を見ると、「常圧に」、「室温に」のように、終点条件であるものを終点対象と 予測したものが大半であった. こうした語は「常、高、低」のような接頭辞や、「圧、温」のような語が 文節内に存在しやすいため、見出し語中に頻出する 上記のようなパターンを取り入れることで解決を図 ることができる.

表 4 より、操作引数の係り先操作の特定は、表 3、 5 に示す 2 タスクと比較して比較的低めの評価値と なっており、これがワークフローの全体的な評価值 を落とす主原因であると考えられる。そこで、操作表 5 操作引数-操作間の関係ラベル特定の評価結果

表 6 ワークフローの全体的な評価結果

引数の係り先操作特定に失敗した文を目視で確認 し、原因パターンのまとめ上げを行った. 代表的な 失敗パターンとその割合を以下の表 7 に示す。これ らのうち、構文解析器による失敗について述べる.特許には過剰に読点が打たれた文章が多く、「全体 を、擋拌しながら 24 時間、室温で保持し、次に水 $500 \mathrm{ml}$ を加えた」のような文章に対して、構文解析器は読点を基準とした並列関係を誤予測しゃ すい。また、もし不要な読点がなかったとしても、「全体を」が「攪拌」に係るのか、「保持」に係るの かの特定は、文節の意味と文脈に依存するため、誤予測が発生しやすい.こうした例は表層的なパター ンのみで対処することは難しく、係り受け例を大量 に収集して教師あり学習を行う等のアプローチが必要となる.

表 7 操作引数の係り先操作特定の失敗パターン例

## 6 おわりに

本研究では、日本語で記載された化学実験手順の 構造化を目的とし、その基礎として、化学分野の実験手順文書に存在する文法的特徴のまとめ上げを 行った. 一部課題点が見られはしたが、基本的には 操作引数-操作間の関係は文法的特徴を使用するこ とで高精度な特定が可能であり、一連の情報抽出に ついても、大量の教師データや辞書の作成なしに、十分な精度で行うことが可能であることが確認でき た. 今後は、ルールベース手法での限界が見られた 点に対し、統計的手法の適用による改善を行う.

## 参考文献

[1]Daniel Mark Lowe. Extraction of Chemical Structures and Reactions from the Literature. Phd thesis, University of Cambridge, 2012

[2]田中一成, 池田紀子. オープンデータを用いた化学特許情報活用へのアプローチ. Japio year book, pp. 206-211, 2017 .

[3]Alain C. Vaucher, Federico Zipoli, Joppe Geluykens, Vishnu H. Nair, Philippe Schwaller, and Teodoro Laino. Automated extraction of chemical synthesis actions from experimental procedures. Nature Communications, Vol. 11, No. 1, p. 3601, 2020.

[4]Jeniya Tabassum, Sydney Lee, Wei Xu, and Alan Ritter. Wnut2020 task 1 overview: Extracting entities and relations from wet lab protocols. $a r X i v: 2010.14576$ [cs], 2020.

[5]Five IP Offices. Ip5 statistics report 2018 edition, （2021-01 閲 覧）. https://www. fiveipoffices.org/wcm/connect/fiveipoffices/ 8c519416-173d-4b32-99ed-5387045c46a2/IP5+ Statistics+Report+2018_20122019_full.pdf?MOD= AJPERES\&CVID=.

[6]長尾真, 辻井潤一, 田中一敏. 意味および文脈情報を用 いた日本語文の解析-名詞句・単文の処理. 情報処理, Vol. 17, No. 1, 1976.

[7]豊辻宏旨, 松崎拓也, 佐藤理史. オントロジーに基づく 意味解析を用いた「化学」正誤問題の自動解法. 人工知能学会全国大会論文集 第 31 回全国大会 (2017), pp. 3G11-3G11, 2017.

[8]Arseny Tolmachev, Daisuke Kawahara, and Sadao Kurohashi. Juman++: A morphological analysis toolkit for scriptio continua. In Proceedings of the 2018 Conference on Empirical Methods in Natural Language Processing: System Demonstrations, pp. 54-59, 2018.

[9]Daisuke Kawahara and Sadao Kurohashi. A fully-lexicalized probabilistic model for japanese syntactic and case structure analysis. In Proceedings of the Main Conference on Human Language Technology Conference of the North American Chapter of the Association of Computational Linguistics, pp. 176-183, 2006.


# 人物の属性を考慮した周期的事象の獲得

山元航平
九州工業大学大学院 情報工学府
k_yamamoto@pluto.ai.kyutech.ac.jp
}

嶋田和孝
九州工業大学 情報工学部
shimada@pluto.ai.kyutech.ac.jp

## 1 はじめに

昨今，常識的知識獲得 [1] や常識的知識推論 [2] を 始めとして，常識的知識についての研究が盛んに行 われている。大規模な知識べースも多数提案されて おり $[2,3,4]$, 常識的知識が質問応答 [5] や非タスク 指向型対話 [6], 複数のベンチマークタスク [7] にお いて有効であることが報告されている.

我々は以前の研究 [8] において，学生や社会人な どの人物属性を定義し, これらの人物属性に強い関連を持つ周期的事象 (Periodic Event) の獲得を試み た. 周期的事象とは, 人間の行動などの事象の中で も，特定の時期や時間帯に発生する傾向のある事象 のことである。周期的事象は\{“事象”, “時期・時間帯”\}のように事象と時期・時間帯の 2 つ組で表記す る. 具体例としては\{雪が降る, 冬\}や\{湯船につかる,夜了などが挙げられる. この先行研究では人物属性分類の手法を導入することで，学生の\{大学に来る， 13 時 $\}$ や社会人の $\{$ 残業になる, 平日 $\}$ ど, 人物属性 らしさを持つ周期的事象の獲得には一定の成功を収 めた. しかし周期的事象と人物属性との関連の強さ の評価や，獲得した周期的事象の評価などの点にお いて問題が残っている.

本研究では我々の以前 $[8]$ の研究を踏まえ，人物属性との関連性評価手法および周期的事象の有用性評価手法を導入することで，Twitter データからのよ り高品質な人物属性に特徴的な周期的事象知識の獲得を目指す。

## 2 関連研究

時間的な常識知識に着目した研究としてはZhou ら [9] の研究が挙げられる. Zhou らは時間的常識知識をモデルに与えることを目的として, 時間的常識知識の収集および時間的常識推論モデルの作成を 行った. 目的の異なる研究ではあるものの, 我々が 獲得を目指す周期的事象も Zhou らの定義した複数 の時間的常識知識に含まれている。しかし, Znou ら
の研究では行動主体の人物の属性が考慮されていな い. 本研究では人物の属性を考慮し，人物の属性ご とに特徵的な定期的事象知識の獲得を目指す.

## 3 データセット

本研究では人物属性ごとの周期的事象知識の抽出元として，属性ごとに分割された Tweet データセッ ト (以下，属性別データセット)を作成する必要があ る。以下，属性別データセットに含まれる人物属性 の定義 (3.1 節), 作成に使用した 2 種類のデータセッ ト (3.2 節) および先行研究 [8] の手法による属性別 データセットの作成 ( 3.3 節) について述べる.

## 3.1 人物属性の定義

本研究では学生と社会人の 2 種類の人物属性を設定し，以下のように定義した.

学生

-小学校, 中学校, 高等学校, 専門学校, 大学, 大学院 および，それに準ずる教育期間に学習者の立場で在籍している.

$\cdot$休学中でない.

## 社会人

・学生でない.

$\cdot$何らかの手段で所得を得ているか，専業主ふである.

## 3.22 種類のデータセット

属性別データセットの作成のために，2 種類の Twitter ユーザデータセットを用意した. 各データ セットには複数の Twitter ユーザデータが含まれ，各 Twitter ユーザデータにはユーザ名，一定期間分の投稿 Tweet，自己紹介欄テキストなどのデータが紐づ いている.

## 3.2.1 オリジナル大規模データセット

ランダムに収集した Twitter ユーザのデータセット である. 収集には Twitter 社の提供する Twitter API ${ }^{1)}$

1) https://developer.twitter.com/en/docs/twitter-api
表 1 属性別データセットに含まれるユーザ数と Tweet 数

を使用した. なおフィルタリングを行い，Tweet 投稿数の少なすぎるアカウントや商業目的のアカウン トのデータは除外した. 本研究では収集したデータ の内，20万ユーザ分のデータ (約 1.2 億 Tweet)を使用した。

## 3.2.2 ラベル付き小規模データセット

オリジナルデータセット (3.2.1 節) 中の一部の Twitter ユーザデータに，人手で人物属性ラベルを付与し作成したデータセットである. データ数は学生ユーザが 1032 ユーザ分 (約 100 万 Tweet)，社会人 ユーザが 1216 ユーザ分 (約 120 万 Tweet) である.

## 3.3 属性別データセット

知識獲得においては知識の抽出元のデータセット の規模は大きいことが望ましいが，人手で大規模な ラベル付きデータセットを作成することは難しい. そこで本研究では先行研究 [8] の手法に基づきラ ベル付き小規模データセット (3.2.2 節) から Twitter ユーザ人物属性分類モデルを作成する．具体的には BERT[10] 日本語事前学習モデル2)を用いて，Tweet 単位での人物属性分類タスクのファインチューニン グを行い，あるユーザの各 Tweet における人物属性分類の結果から当該ユーザの人物属性の推定するモ デルである. オリジナル大規模データセット (3.2.1 節) 中の Twitter ユーザに用いることで擬似的に人物属性ラベルの付与を行い, 属性別データセットを作成した. 作成した属性別データセットに含まれる ユーザ数と Tweet 数を表 1 に示す.

## 4 提案手法

本研究では人物属性において特徴的な周期的事象 の獲得を目指す。まず，属性別データセット (3 節)中の Tweet から事象を抽出する (4.1 節). 抽出した各事象に対し，時間区分における周期性の評価と人物属性との関連性の強さの評価を行い，スコアを付与 し (4.2 節)，ランキングの作成を行う (4.3 節). 図 1 に提案手法の概要図を示す. 以下，各手順について 詳しく説明する。

図 1 提案手法の概要図

## 4.1 事象の抽出

人間の行動を始め，様々な事象は動詞で表現さ れることが多い。そこで Tweet 中から動詞を抽出す る. さらに，係り受け関係に名詞が存在する場合に は，動詞単体に加えて名詞と動詞のペアも抽出す る. 抽出した名詞と動詞のペアは，“名詞+動詞”と 表記する。本研究では，抽出した動詞単体および名詞+動詞をまとめて「事象語」と呼ぶ.

## 4.2 スコアリング

本研究では周期的事象の性質を持ち，かつ各人物属性において特徴的な事象の獲得を目指すため，周期的事象の性質を持つかを評価する周期的事象スコ ア (4.2.1 節) と人物属性において特徴的かを評価す る人物属性スコア (4.2.2 節) の 2 種類のスコアを使用する. 各スコアの詳細について以下に詳述する。

## 4.2.1 周期的事象スコア

平日・休日，曜日，朝昼晚， 24 時間の 4 種類，計 36 個の時間区分を設定する. ある時間区分 $t$ に対し $\tau, t$ 自身を除く $t$ と同じ種類の任意の時間区分を $t_{\text {other }}$ とする. ある事象語 $w$ の時間区分 $t$ における 頻度を $f(w, t)$ とし, ある事象語の総頻度を $F(w)$ と する. また以下の 2 つの条件を設定する.

C1: 少数のユーザに集中的に使用されている

C2: 365 日の各日の頻度の分散が高い

このとき，事象語 $w$ のある時間区分 $t$ における周期的事象スコア $\operatorname{Score}_{p}(w, t)$ をロジットを用いて以下 のように定義する.

$
\begin{aligned}
& \operatorname{Score}_{P}(w, t)= \\
& \begin{cases}0 & (C 1 \text { or } C 2 \text { or }<0) \\
E\left(\log \frac{f(w, t)}{f\left(w, t_{\text {other }}\right)-f(w, t)}\right) & (\text { otherwise })\end{cases}
\end{aligned}
$

## 4.2.2人物属性スコア

属性 $a$ のデータセット中での事象語 $w$ の時間区分 $t$ における頻度を $f_{a}(a, w, t)$ とする. 属性 $a$ 以外 の任意の属性を $a_{\text {other }}$ とする. このとき，属性 $a$ の データセット中での事象語 $w$ の時間区分 $t$ における 人物属性スコア $\operatorname{Score}_{A}(a, t, w)$ を, ロジットを用い て以下のように定義する.

$
\begin{aligned}
& \operatorname{Score}_{A}(a, t, w)= \\
& \begin{cases}0 & (<0) \\
E\left(\log \frac{f_{a}(a, w, t)}{f_{a}\left(a_{\text {other }}, w, t\right)-f_{a}(a, w, t)}\right) & (\text { otherwise })\end{cases}
\end{aligned}
$

## 4.3 ランキング作成

各事象語の最低頻度の閾値を $m$ とする. 属性 $a$ のデータセットにおける時間区分 $t$ の事象語 $w$ の統合スコア $\operatorname{Score}(a, t, w)$ を，周期的事象スコア (4.2.1 節)と人物属性スコア (4.2.2 節) の統合スコアを用い て以下のように定義する.

$
\begin{aligned}
& \operatorname{Score}(a, t, w)= \\
& \begin{cases}0 & (F(w)<m) \\
\operatorname{Score}_{P}(w, t) \times \operatorname{Score}_{A}(a, t, w) & (F(w) \geq m)\end{cases}
\end{aligned}
$

統合スコアを用いて，ある人物属性の各時間区分に おける周期的事象語のランキングを作成する.

## 5 実験

本研究では 3.1 節で定義した「学生」「社会人」の 2 種類の人物属性を周期的事象獲得の対象とする.周期的事象スコア (4.2.1 節) の条件 1 は抽出元 Tweet の 1 割以上を占める単一ユーザがいるか，条件 2 の 分散は $5 e-5$, ランキング作成 (4.3 節) の閾値 $m$ は 500 に設定した. 作成したランキングのうち，24 時間のランキングの 10 時から 12 時と平日休日の上位 5 件の結果を表 2 に示す.

## 6 評価実験

我々の以前の研究 [8] における手法をべースライ ン手法とする. 具体的には, 4.2.1 節の周期的事象ス コアのみによる手法である. 本手法によって獲得し た事象語に対し, ベースライン手法との定性的評価 および定量的評価を行う.

## 6.1 定性的評価

比較のためにベースライン手法による事象語のラ ンキングを作成した. 24 時間のランキングの 10 時 から 12 時と平日休日の上位 5 件の結果を表 3 に示 す. 最低頻度などのパラメータは 5 節の設定の通り である。

## 6.2 定量的評価

提案手法により，目的とする知識の獲得に成功し たとすると，作成したランキング中には各人物属性 に特徴的な周期的事象語が多数含まれているはずで ある．そのため，作成したランキング中の語は人物 の属性分類の素性として有効であることが予想でき る. そこで各ユーザに対し，獲得した周期的事象語 を踏まえたべクトル (以降，周期的事象ベクトルと する) を作成し，周期的事象べクトルを素性として 用いた人物属性分類を行うことで，間接的に提案手法の定量的評価を行う.

## 6.2.1 定量的評価手法

あるユーザ $u$ の周期的事象ベクトルはランキン グ上位の単語群で構成される. 各ベクトルの值は, ユーザ $u$ の Tweet 群中における各単語の出現頻度 を, Tweet 群中の全事象語数で正規化した值 $n_{(a, t, i)}^{u}$ である. 次元数は属性数 $(a) \times$ 時間区分 $(t) \times$ 単語数 $(i)$ となる.

$
v_{u}=\left.\{n_{(\text {社, 平, 1) }}^{u}, n_{(\text {社, 平, 2) }}^{u}, \cdots, n_{(\text {社, 休, 1) }}^{u}, \cdots\right.\}
$

本論文では, $a=\{$ 社会人, 学生 $\}$ の 2 次元, $t=\{$ 平日 ,休日, 朝,昼, $\cdots, 22$ 時, 23 時 $\}$ の 32 次元， $i=\{$ ラン キング 1 位, 2 位, $\cdots, 10$ 位 \}の 10 次元に設定した.

## 6.2.2 定量的評価結果

周期的事象べクトルを用いた人物属性分類を行っ た. 分類器はナイーブベイズを使用した. データは 属性別データセット中の 9725 ユーザデータ (学生 4862 ユーザ，社会人 4863 ユーザ) を使用し， 5 分割交差検定を行って F1 值の平均値を確認した. 結果 を表 4 に示す.

## 7 考察

表 2 より, 学生のランキングには $\{$ 大学+行く, 11 時\}や\{勉強+やる, 平日\}などのように学校や勉学関連の事象語が含まれている。また， $\{$ 寝坊+する, 10
表 2 提案手法によるランキング $10-12$ 時，平日休日の結果

表 3 ベースライン手法のランキング 10-12 時，平日休日の結果

表 4 手法の定量的評価のための人物属性分類結果

時 $\} や\{$ 布団+出る, 11 時 $\}$゙のように，社会人では 考えにくい生活リズムを示す事象語も確認できるこ とから，学生の周期的事象の獲得には一定の成功を 収めていると言える。社会人のランキングにおいて

に家事や勤務に関する事象語が獲得できているもの の少数である．全体としては，どのような事象につ いての事象語か理解の難しいものが多い. 本研究に おける社会人の定義には会社員と主ふの両方が含ま れることから，会社員にのみ特徴的な語や主ふにの み特徴的な語のスコアが低くなる傾向にあるためだ と考えられる。

ベースライン手法によるランキング中には， $\{$ 昼+食べる, 11 時 $\}$ や社会人の $\{$ 昼+休む, 12 時 $\}$ どのよ うに，その時間区分に強く関連するものの特定の人物属性に紐づかない事象語が存在している. また社会人の\{学校+行く, 平日 $\}$ ように明らかに当該人物属性に関連しない事象語も存在する. これらの事象語は提案手法のランキング (表 2) からは除去できて おり，提案手法の有効性が確認できた.次に定量的評価について考察する。表 4 より，提案手法における周期的事象べクトルでの分類のほう が高精度であるため，提案手法で獲得した周期的事象知識のほうが各人物属性に特徴的な周期的事象と して適切であることが改めて確認できる。

定性的評価，定量的評価の両方において提案手法 の有効性が確認できたことから，ベースラインと比 べてより高品質な属性ごとの周期的事象の獲得に成功したと言える. しかしノイズ的な事象語もいまだ に多く存在するため，事象語に付与した 2 種類のス コアへの重みの追加なども含め, 知識獲得手法の改良は必要である。

## 8 おわりに

本研究では，人物属性ごとに特徴的な周期的事象 の獲得を目指して Tweet データからの知識獲得を試 みた．属性ごとのばらつきはあるものの，いずれの 属性においても特徴的な周期的事象の獲得に成功し た.またベースライン手法との比較により，定性的評価と定量的評価の両方において提案手法の優位性 を確認した. 今後はより高品質な周期的事象知識獲得を目指し，手法の改良に取り組む。

## 参考文献

[1] Frank F Xu, Bill Yuchen Lin, and Kenny Zhu. Automatic extraction of commonsense locatednear knowledge. In Proceedings of ACL, pp. 96-101, 2018.

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[9] Ben Zhou, Qiang Ning, Daniel Khashabi, and Dan Roth. Temporal common sense acquisition with minimal supervision. In Proceedings of ACL, pp. 7579-7589, 2020

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# 循環系の基礎と臨床
## （1）中枢神経系の水分代謝

東京女子医科大学医学部病理学（第一）

湶田多達男

（受理 平成 29 年 1 月 26 日）

## Circulatory System: Basic and Clinical Research (1) Water Metabolism of the Central Nervous System

## Tatsuo SAWADA

Department of Pathology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

\begin{abstract}
Although the physiological blood brain barrier major role in the regulation of water circulation, several studies have proposed the theory of the cerebral glymphatic system. The suggestion of this system's involvement evoked considerable discussions regarding the regulations of water circulations in the brain. Aquaporine 4, a water protein, plays a central roles in this regulation process. Some interpretations of water regulation in the brain suggest that the circulations of the interstitial fluids is causally linked to Cerebral edema or various cerebral diseases, such as Alzheimer's disease and acute disseminated encephalomyelitis for example.
\end{abstract}

Key Words: blood brain barrier, aquaporin, cerebral edema, glymphatic pathway

## はじめに

中枢神経系の水分含有量は約 8 割近くに及び，そ の循環は他の臟器と大きく異なることが知られてい る. 最近脳脊髄液の循環に関して新しい知見が集積 され, 脳実質内に動脈側から静脈側への水の流れが 存在するとする，いわゆる「脳のリンパ」という概念が提唱され話題を集めている ${ }^{11}$. 本稿では最近の中枢神経系での水分の循環と疾患とのかかわりに関し て簡単に概説する。

## 脳内の循環調節

以前から生理学的な血液脳関門（blood-brain barrier：BBB）は血液内物質の脳実質への流入を制限 する機能で, その生理学又形態学はよく検討され,広く知られている ${ }^{2}$. 脳内毛細血管の内皮細胞は他の 臓器の毛細血管と異なり, 無窓内皮細胞血管で, 内皮細胞間の tight junction の形成が BBB の機能維持に大きな関与を示している ${ }^{3}$. また我々は形態的特徴のみならず, 細胞毒性を有する化合物などの細胞外排出を行う機能を持つ P-glycoprotein の BBB の 毛細血管内皮細胞での発現など機能発現に関しても 他の臓器の内皮細胞とは異なることを明らかにして きた4). 脳内の毛細血管は一層の内皮細胞と, その周囲に血管周皮細胞と基底膜で覆われ，外層は astrocyte の end-foot で覆われている. 現在, 毛細血管と astrocyte, 神経細胞との関係を 1 つの単位として認識することが神経機能を理解するうえで重要と考え られている（Fig. 1)。また脳春髄液（cerebrospinal fluids：CSF）は透明な液体で脳室, クモ膜下腔を満 たし，脳を浮かすことで脳重量を軽くしまた外傷な どの障害からの抵抗に寄与している. 脈絡叢の毛細血管は有窓血管であり，血液内物質の脳脊髄液内へ の流入を制限できないため, 主に脈絡叢の一層の上

Fig. 1 Schema of the interaction of an astrocyte while regulating cerebral circulation

皮細胞で構成され，脳脊髄液への流入を制限する脳春髄液関門 (blood-cerebrospinal fluid barrier： $\mathrm{BCSFB})$ もく知られている゙ ).また脳室周囲の脳室上皮間も閉鎖していないことが明らかになっだ3. 軟膜もその結合は緩やかで物質の透過を許すことが知 られておりら，以上から BBBと BCSFBが中枢神経系の機能維持に非常に重要な役割を有していると考 えられる。また脳室周囲領域では BBB の機能は認 められず，実験動物の検討では血液内物質の脳室周囲領域の BBB を有さない有密血管からの脳実質へ の流入が確認されているが先，ヒトでは脳室周囲組織 からの血液内物質の移動に関しては現在でも不明な 点が多い.

脳実質から脑脊髄液と組織間液を通じての物質の 排除については，以下の経路が知られている。

1. 上矢状洞の髄膜下腔のくも膜細胞を経由して直接血管への排出.

2.くも膜下腔から嗅神経と鼻腔のリンパ管を経由 してリンパ節への排出.

3. 中枢神経系内の毛細血管壁の基底膜また動脈の 中膜から頸部の内頸動脈壁を経由し頸部リンパ節へ の組織間液の排出.

近年, Iliff らは傍脳室経由の機能が脳実質を通じ て CSF の流れ, 組織間液の排出を促進することを報告し，そのシステムを“glimphatic pathway”と名付
けだ.

“glimphatic pathway” は, (1)傍動脈周囲の経路, (2)水蛋白 aquaporin 4（AQP4）依存性の astroglia の水流動による多量の組織間液の対流の促進, (3)静脈周囲の経路があり, 最終的にはくも膜下腔へ排出又血流に至る (Fig. 2)，通常の組織であれば，組織間液の排出はよく発達したリンパ管システムを介して リンパ節に至るが，中枢神経系においても，通常と 異なるリンパ管様システムが存在し，周囲のリンパ 節に至ることになる ${ }^{8}$. また，䯇膜のリンパ管が䯙洞近い部位に発見された。リンパ管が関与する中枢神経系内の循環システムについての知見の蓄積が期待 される.

水のみを選択的に透過させる水チャンネルを形成 する蛋白 aquaporin は細胞膜に存在し, 14 種類が現在知られている9が，中枢神経系では AQP4が主 で ${ }^{10)}$ ，その局在は astroglia の end-foot であり血管に 接している. CSF の脳内への流入と排出および，細胞接着性に関与している ${ }^{11}$ 。また中枢神経系内の浮腫の調節の大きな役割を果たしている.

我々は中枢神経系腫瘍において腫瘍細胞また周囲 の反応性 gliaにおける AQP4 の発現を検討した. そ の結果浮腫の著しい転移性腫瘍浸潤部の反応性 glia に著明な陽性所見を得たのみならず，glioma 細胞に も発現が認められ, その発現が血管内皮増殖因子

Fig. 2 Two major draining systems of cerebral interstitial fluids (ISE) Perivascular pathway (yellow line) and glymphatic pathway (purple line) $\mathrm{LN}$, cerebral lymph node; $\mathrm{V}$, venule.

Fig. 3 Immunohistochemistry for aquaporin 4 (AQP4) in reactive astrocytes

（vascular endothelial growth factor：VEGF）発現 と正の相関があることを示した22。 また AQP4ノッ クアウトマウスでは水中毒などでの浮腫の程度が軽 くなることが Papadopoulos らによって報告されて いる ${ }^{13)}$

Xie らは自然睡眠と麻酔下のマウスを比較したと ころ， ${ }^{125} \mathrm{I}$ amyloid $\beta$ の流入は覚醒脳では睡眠脳に比 して 50 \%減少また流出が増加することを認め, glymphatic system は覚醒している脳より睡眠脳の 状態で顕著であるとし，その理由として脳間質間の 間隙が 60 \%広がり CSF がより早く自由に循環する ことが挙げられている ${ }^{14)}$.

Perivascular drainage $と$ glimphatic pathway を経由する脳春髄液の流れの閉塞が cerebral amyloid angiopathy などの疾患を起こすことが知られてい る. Amyloid $\beta$ は, (1)Peptidase による分解, (2)細胞 への吸收, (3)BBB 部での血液への排出, (4)perivascular drainage pathway, glymphatic pathwayを介し 組織間液排出メカニズムで排出され, Arachnoid villiまた髄膜リンパ管システムによる吸収, (5) BCSFBを通じての脳室への排出，が知られてい $\zeta^{15}$.

最近 Alzheimer 病の病因に, amyloid angiopathy と同様に組織間液, CSF の還流異常が関与している との報告があり ${ }^{16)}$, 実験動物では glymphatic pathway の不全が tau の沈着を促進することを病理学的に確認したとの報告もある. また Aqp4 gene の不活化が amyloid $\beta$ の排泄を抑制したとの報告もあ る ${ }^{17}$. Amyloid angiopathy は主に認知症を認めない 患者に認められるものの, Alzheimer 病の増加と関与があるとの指摘もある ${ }^{18}$. また, 血管の amyloid 沈着における血管動態の変化が Alzheimer 病に関係するとの報告もある ${ }^{19}$. 視神経脊髄炎患者に発現 する自己抗体 (NMO-IgG) は AQP4 の標的抗原分子 であ ${ }^{20)}$, glymphatic pathway の異常が異常物質の 沈着のみならず炎症性疾患にも関与していることが 示唆され, 今後神経疾患の病態の解明に, glymphatic system と各種神経疾患の関連の詳細な検討 が期待される.

## おわりに

中枢神経系の水分代謝メカニズム理解の進歩が多

くの中枢神経系変性疾患病態メカニズムの解明又新規治療の開発に寄与することが期待される.

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Nedergaad M: Garbage truck of the barin. Science 340: 1529-1530, 2013

2) Pardridge WA: Blood-brain barrier methodology and biology. In Introduction to the Blood-Brain Barrier (Pardridge WA ed), pp1-9, Cambridge Press, Cambridge (1998)

3) Brightman MW, Reese TS: Junctions between intimately apposed cell membranes in the vertebrae brain. J Cell Biol 40: 648-677, 1969

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8) Morris AWJ, Sharp MM, Albargothy NJ et al: Vascular basement membranes as pathways for the passage of fluid into and out of the brain. Acta Neuropathol 131: 725-736, 2016

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10) Nielsen S, Naqelhus EA, Amiry-Moghaddam M et al: Specialized membrane domains for water transport in glial cells: high-resolution immunogold cytochemitry of aquaporin-4 in rat brain. J Neurosci 17: 171-180, 1997

11) Hiroaki Y, Tani K, Kamegawa $T$ et al: Implications of the aquaporin-4 structure on array formation and cell adhesion. J Mol Biol 355: 628-639, 2006

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16) Weller RO, Hawkes CA, Carare RO et al: Dose the difference between PART and Alzheimer's disease lie in the age-related changes in cerebral arteries that trigger the accumulation of $\mathrm{A}$ beta and propagation of tau? Acta Neuropathol 129: 763-766, 2015

17) Iliff J, Chen MJ, Plog BA et al: Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pathology after traumatic brain injury. J Neurosci 34: 16180-16193, 2014

18) Park L, Koizumi K, El Jamal S et al: Agedependent neurovascular dysfunction and damage in a mouse model of vertebral amyloid angiopathy. Stroke 45: 1815-1821, 2014

19) Di Narco LY, Farkas E, Martin C et al: Is vasomotion in cerebral arteries impaired in Alzheimer's Diasease. J Alzheimers Dis 46: 35-53, 2015

20) Pitock SJ, Weinshenker BG, Luccchinetti CF et al: Neuromyelitis optica brain lesions localized at sites of high aquaporin 4 expression. Arch Neurol 63: $964-968,2006$


# 循環系の基礎と臨床
## （6）動脈硬化一病因と慢性腎藏病の関与

東京女子医科大学東医療センター内科

㥎川哲也

（受理 平成 29 年 11 月 7 日）

## Circulatory System: Basic and Clinical Research \\ (6) Arteriosclerosis: Pathogenesis and Involvement in Chronic Kidney Disease

## Tetsuya OGAWA

Department of Medicine, Tokyo Women's Medical University Medical Center East

Arteriosclerosis is usually classified into atherosclerosis and arteriosclerosis. Nephrosclerosis and renal artery stenosis are important regarding arteriosclerosis in the kidney. Nephrosclerosis advances because of hypertension and aging. Glomerulosclerosis includes two types of abnormalities that are complete opposites, namely ischemia-related sclerosing lesions and sclerosing lesions with glomerular hypertension. Furthermore, it is therapeutically important to decide which of these is the primary pathological condition. Moreover, $90 \%$ of renal artery stenosis cases are atherosclerotic. Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system by hypoperfusion of the stenotic kidneys causes renal contraction and renal fibrosis in the long term. Renal artery stenosis worsens the prognosis because of the occurrence of cardiovascular events.

Arteriosclerosis in chronic kidney disease (CKD) is a promoting/aggravating factor of CKD itself. The progression of arterial wall sclerosis of the aorta is a characteristic finding of CKD. For diagnosing arteriosclerosis, it is common to perform carotid ultrasonography, imaging diagnostic modalities such as computed tomography/ magnetic resonance imaging, structure evaluation of the vessels, and vascular function testing of the cardio-ankle vascular index, pulse-wave velocity, and ankle-brachial index. Recently, the relationship between intestinal bacteria and arteriosclerosis has garnered attention. Trimethylamine N-oxide (TMAO) in blood has been reported to promote arteriosclerosis, and TMAO is produced by the metabolism of trimethylamine in the liver, which is a degradation product of dietary choline by intestinal bacteria.

Key Words: atherosclerosis, arteriosclerosis, nephrosclerosis, renal artery stenosis, intestinal bacteria

## はじめに

動脈硬化は発症部位からアテローム性（粥状）動

脈硬化症（atherosclerosis），メンケベルグ型中膜硬

化症 (Moncheberg's medial sclerosis), 細小動脈硬化

症(arteriolosclerosis)に分類される ${ }^{1)}$ これらは，相互に関連しながら動脈硬化病変を形成している。た だし，メンケブルグ型中膜硬化症は筋型動脈に出現 する頻度が少なく石灰化沈着として捉えられること が多いためメンケブルグ型中膜石灰化と表現される こともある，通常，動脈硬化はアテローム型動脈硬
 116-8567$ 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター内科

E-mail: ogawa.tetsuya@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.87.6_151

Copyright (C) 2017 Society of Tokyo Women's Medical University
}
化と細動脈硬化症に分けられている ${ }^{2)}$ が，慢性腎臓病，特に透析患者ではメンケブルグ型中膜石灰化を 来すことが多い3). 本稿では，腎血管および腎疾患を 中心とした動脈硬化の病理，動脈硬化の臨床像およ び診断，動脈硬化の関連因子のトピックスについて 概説する。

## 動脈硬化の病理

## 1. 正常な動脈構造と機能

一般に動脈は内膜，中膜，外膜の 3 層構造を有し ており，それぞれ層と層との間には内弾性板と外弾性板が存在する。内膜は 1 層の内皮細胞と内皮細胞 の基底膜で構成されている．中膜には多数の弾性線維や平滑筋が含まれ，外膜は線維組織で構成されて いる. 3 層の構造の特徴および血管のサイズから弾性動脈，筋型動脈，小動脈および細動脈に分類され る。弾性動脈は弾性線維が豊富で弾力性に富み，大動脈，肺動脈など心臟に近く心臟のポンプ作用の補助的なポンプ作用を果たす。筋型動脈，小動脈およ び細動脈では中膜の平滑筋が発達しており, この平滑筋が拡張と収縮をすることにより血流を調整す る). 冠動脈および腎動脈は筋型動脈に分類される.小動脈と細動脈は抵抗血管と呼ばれ臟器の血圧を減少させると同時に全身血圧にも影響を与える。小動脈は平滑筋層が最大 8 層程度だが，細動脈は $1 \sim 2$層とされている。腎内動脈では，葉間動脈が筋型動脈, 細い小葉間動脈と輸入細動脈は細動脈に相当す $3^{5}$.

## 2. 細小動脈硬化症 (arteriolosclerosis)

組織像は, (1)hyaline arteriolosclerosis/arteriolar hyalinosis(硝子化), (2)intimal thickening, (3)hyperplastic arteriolosclerosis, (4)急性で重症な障害時(acceralated hypertension）に出現する組織像, に分類 される ${ }^{11}$.

(1) Hyaline arteriolosclerosis/arteriolar hyalinosis (硝子化)

PAS 染色強陽性, HE 染色で好酸性均一な物質で 内皮下から中膜にかけて存在し, 免疫蛍光法で C3, Clq, IgM が病変に沈着することがある (Fig. 1-a).硝子化は内皮細胞障害により内皮の透過性が高ま り，その結果内皮下の貯留した血清の浸出物と思わ れている ${ }^{5}$. 糖尿病，高血圧 ${ }^{6}$, 加齢7), 肥満, 高尿酸血症8などで出現する。

(2)Intimal thickening

平滑筋の増殖，線維化，内弾性板 (弾性線維束)の 重複による病変である (Fig. 1-b)。内弾性板の重複は

Fig. 1 Histological features of benign nephrosclerosis a) Arteriolar hyaline change in benign nephrosclerosis (arrow, PAS staining, original magnification, $\times 400$ ) b) Intimal thickening of the interlobular arteries in benign nephrosclerosis (PAS staining, original magnification, $\times 400$ ) c) Global glomerular sclerosis in benign nephrosclerosis (PAS staining, original magnification, $\times 400$ )

長期間の高血圧状態を反映している99.

(3) Hyperplastic arteriolosclerosis

平滑筋とその周辺の基底膜様物質が層状に増殖す

ることにより内腔が狭窄する病変であり, onion skin lesionと呼ばれている5).

(4)急性で重症な障害時 (acceralated hypertension）に出現する組織像

内膜の粘液腫状の変化 (滲出性変化), 内皮下浮腫,内皮細胞の脱落や腫大, 壊死, フィブリノイドや破砕赤血球の出現, 血栓性微小血管症 (thrombotic microangiopathy : TMA）などが観察される.

## 3. アテローム型動脈硬化

粥状硬化とは主として動脈の内膜に限局性に起こ る変化で，脂質，産生ムコ多糖類，血液とそれに由来する物質, 線維性結合識の増殖と石灰沈着などの 種々の組み合わせからなる病変で, 中膜の変化を伴 う. 内皮細胞に機能障害や傷害がもたらされると,接着分子の発現, 白血球の遊走 - 接着, 内皮細胞層 の透過性妄進が起こり, 単球由来のマクロファージ や Tリンパ球などの炎症細胞の浸潤が増加する ${ }^{10)}$.血漿成分には平滑筋細胞遊走および増殖因子が含ま れており平滑筋細胞の遊走および増殖をもたらし,内膜の細胞線維性肥厚巣が形成される。

## 腎疾患と動脈硬化

## 1. 腎硬化症

腎硬化症は, 糖尿病性腎症, 慢性糸球体腎炎に次 ぐ 3 番めに多い新規透析導入の原疾患であり, 高血圧や高齢化により進展し経年的に増加傾向であるた め腎疾患において重要な疾患である. 弓状動脈およ び小葉間動脈を含む小動脈や輸入細動脈の血管構築 の変化により起こる．圧負荷, 容量負荷による血圧上昇による内皮細胞障害によって弾性線維, 膠原線維, 筋線維芽細胞の増加, 増殖を来し小動脈の内膜肥厚をもたらす. また輸入細動脈では内皮の透過性 が六進し血漿成分が内皮下に浸み込み硝子化をもた らす. 内膜肥厚により内腔が狭小化すると末梢では 間質の線維化とともに炎症性単核球細胞の浸潤, 尿細管の萎縮を認め糸球体硬化に進展する. よって高血圧性腎硬化症に特徴的な病理所見は, 全節性硬化,細動脈硝子化, 小葉間動脈, 弓状動脈の血管内膜肥厚, 間質線維化・尿細管萎縮と考えられる ${ }^{11}$ (Fig. 1 a-c).

腎内小細動脈硬化症は最終的には自身の灌流する 糸球体の硬化病変を引き起こすが, 糸球体硬化症病変には虚血に関連した硬化病変と糸球体高血圧に関連した硬化病変の全く逆の 2 種類の糸球体血行動態異常が存在することが示唆されている ${ }^{12)}$. 輸入細動脈にみられる硝子化病変が高度で内腔の狭小化を伴
う場合には虚血性障害，硝子化病変が軽度である場合には輸入細動脈の収縮障害や輸出細動脈の過剰収縮による糸球体高血圧をもたらしている可能性が報告されている $(\text { Fig. 2 })^{13)}$.この 2 種類の病態が, 1 個の腎蔵に同時に存在しており病態によって分布の 割合が異なっている。糸球体高血圧主体の病態にお いては厳格な降圧と renin-angiotensin：RA 系阻害薬使用による輸出細動脈の拡張による糸球体内圧の 低下が重要であるが, 虚血主体の病態においては過度な降圧や RA 系阻害薬の使用は腎障害の進展を促進させるおそれがあると考えられる. 臨床において，糸球体高血圧主体であるか虚血が主体であるかを見極めることが治療上, 非常に重要となる. 蛋白尿の 有無が鑑別に有用である可能性が考えられる。すな わち, 蛋白尿陰性の病態では, 虚血の病態が主体で あると考える必要がある. 特に高齢者では, 高度腎内小細動脈病変を有する高齢者が少なくないため,蛋白尿陰性で血圧コントロールが良好にもかかわら ず腎機能が悪化する症例では, 虚血の病態を念頭に おいて降圧目標の上方への設定, RA 系阻害薬の減量の中止, カルシウム $(\mathrm{Ca})$ 拮抗薬への変更などを 考慮する必要がある ${ }^{13)}$.

腎硬化症には，拡張期血圧が $120 \sim 130 \mathrm{mmHg}$ 以上が持続し, 腎機能障害の急速な進行および未治療 な状態が持続すると心不全, 高血圧脳症, 脳出血ま で発展する予後不良な病態があり, これを加速型-悪性高血圧とし, 上記の病態を良性腎硬化症として区別している ${ }^{14)}$.

悪性高血圧の病態の機序としては, 急激な血圧上昇により輸入細動脈が障害され自動調整機序が破綻 することで高い圧が糸球体に直接伝播することで糸球体障害を来す。糸球体高血圧により管腔内にヒア リン様物質の充満を伴い糸球体硬化をもたらす。一方で, 輸入細動脈は内皮障害に伴い内皮下の浮腫や 増殖性内膜炎, フィブリノイド壊死がみられ, 時間 の経過と共に同心円状の線維性内膜増殖 (onion-skin lesion）を伴う。また，内皮障害に起因すると思われ るTMAを合併すると内腔狭窄を助長して灌流糸球体の虚血性障害と尿細管間質の虚血性障害をもた らす. 治療としては, 著明な血圧上昇の病態に RA 系の立進の関与が示唆されており, RA 系阻害薬の 治療効果が期待される。悪性高血圧は, すでに高血圧罹患期間が長く細動脈のリモデリングが進行して いる症例が多いため, 急速な降圧による臟器虚血を 予防するため降圧目標は拡張期血圧 100～110

Fig. 2 Mechanism of glomerularsclerosis related to hypertension, including two types of abnormalities

Glomerulosclerosis includes two types of abnormalities that are complete opposites, namely sclerosing lesions with glomerular hypertension and ischemia-related sclerosing lesions. Furthermore, the distribution in a single kidney varies depending on the pathological condition. (Adapted from reference 13)

$\mathrm{mmHg}$ にとどめることが推奖されている ${ }^{13)}$.

## 2. 腎動脈狭窄症

腎動脈狭窄症は, 腎動脈内腔の狭窄を認める病態 であり，その原因として $90 \%$ \%゙動脈硬化性（粥状硬化性 atherosclerotic) であり ${ }^{15}$ 大動脈壁に生じたプ ラークが腎動脈に進展して狭窄することが多く腎動脈本幹の中枢側に頻発する。その他の原因として線維筋性異形成 (fibromuscular dysplasia：FMD), 大動脈解離, 大動脈炎症候群, 血栓塞栓症などがある.腎動脈狭窄は狭窄側の腎の低灌流をもたらし，その 結果としてレニン・アンジオテンシン・アルドス テロン系 (renin-angiotensin-aldosterone system : RAAS）の賦活化により, 長期的には腎萎縮および腎線維化をもたらす ${ }^{16}$. 腎動脈狭窄によって生じる高血圧症が腎血管性高血圧症であるが，血圧が高くな くても慢性の腎虚血により虚血性腎症をもたらし，無症候性であっても心血管イベントの発生により予後を悪化させる。腎動脈狭窄症が潜在的に存在して いる場合に突然の原因不明の肺水腫・うっ血性心不全, 原因不明の腎機能低下, 冠動脈多枝病変, 難治性不安定狭心症を来すことがあり, これらの病態で は腎動脈狭窄の存在を積極的に疑う必要がある ${ }^{15}$.診断は腎動脈のドップラー法の臨床的有用性が高 く, 最大収縮期血流速度 (peak systolic velocity) が 180 $200 \mathrm{~cm} / \mathrm{sec}$ 以上で, かつ腎動脈-大動脈血流速度比（renal-aortic ratio）が 3.5 以上である場合に有意な腎動脈狭窄と診断する ${ }^{17}$. 治療は, 腎血管性高血圧を有する場合には降圧療法が有効である.ただし，両側腎動脈狭窄の場合にはRAAS 阻害薬は腎機能悪化を来す場合がある。腎動脈狭窄に対する血行再建法としては腎動脈ステントが第一選択となる. 特 に腎動脈狭窄による神経液性因子の変化で生じる cardiac disturbance syndrome と呼ばれている心不全・肺水腫例が積極的適応である ${ }^{18}$.

## 3. 慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD） と動脈硬化

CKD における動脈硬化には, 粥状硬化, 腎不全に 比較的特徴的といわれた中膜硬化, 高血圧性動脈硬化指標としての細動脈硬化があげられる. 動脈硬化 は，それ自体が $\mathrm{CKD}$ の進展・増悪因子となってい

Nakayama M et al: Epidemiology and clinical significance of nephrosclerosis. Jpn J Nephrol 58 (2): 92-96, 2016 (in Japanese)

Fig. 3 Arteriosclerosis and chronic kidney disease

Arteriosclerosis in chronic kidney disease (CKD) is a promoting/aggravating factor of CKD itself, and CKD-related factors also promote arteriosclerosis. Arteriosclerosis causes cardiovascular diseases and progression of CKD. (Adapted from reference 19)

Fig. 4

a) Aortic arch calcification by three-dimensional (3-D) analysis of computed tomography in a hemodialysis patient.

b) Calcification of the inner surface of the aortic arch as shown in the 3-D computed tomography analysis in a hemodialysis patient.

ることから, CKD と動脈硬化は相互に増悪因子とな り病態の悪循環を形成している (Fig. 3) ${ }^{19}$. 末期腎不全症例では透析導入時に冠動脈病変が高頻度に存在 するという報告からも CKD は粥状動脈の促進因子 となっている可能性が高いと考えられる。特に， CKD 患者では, 動脈硬化危険因子として古典的な危険因子だけでなく, CKD に関連した危険因子の存在 により動脈硬化が進展していると考えられる ${ }^{19}$. しかし, 新規透析患者の基礎疾患として强状動脈硬化の腎疾患は少なく必ずしも嵰状硬化を CKD の動脈硬化の普遍的な基本病態と捉えることはできな $\mathrm{w}^{20}$.

大動脈の動脈壁硬化の進行は $\mathrm{CKD}$ の特徵的な所見とされ，さらに，動脈硬化の進行に伴い末梢動脈疾患 (peripheral arterial disease : PAD) も CKD で 頻度が高い. また, 血管中膜の石灰化は CKD 患者の 血管硬度上昇の重要な要因となっている ${ }^{211}$. CKD stage5D の末期腎不全患者において，血管石灰化が 顕著である ${ }^{22)}$ (Fig. 4) 。血管石灰化の病理学的特徴 は, 動脈内膜の粥状硬化巣に起こる石灰化と動脈中膜の平滑筋層に起こるメンケブルグ型石灰化の 2 種類がある ${ }^{23}$. 血管石灰化には Table 1 に示すような 因子が関連しているが，特に $\mathrm{Ca}$ とリン (P) 代謝の 異常が重要である ${ }^{24)}$.メンケブルグ型石灰化では, $\mathrm{Ca} \cdot \mathrm{P}$ 代謝異常により平滑筋細胞が骨芽細胞様に 変化することが関係していると報告されている25).高 P 血症は，ナトリウム依存性リン酸トランスポー ターである Pit-1 を介して直接的に血管障害を引き
起こしている可能性があるが，過剩な Ca と P 負荷 が血管石灰化にとって最も重要な因子である ${ }^{26)}$. 血中ビタミン D 値は早期の CKD ですでに低下を認め ており，25 ヒドロキシビタミンD $(25(\mathrm{OH}) \mathrm{D})$ 低値は死亡率を高めている ${ }^{27)}$ 。一方, $25(\mathrm{OH}) \mathrm{D}$ は RAASを抑制し動物モデルでの血管石灰化を抑制 することが報告されている ${ }^{28)}$. fibroblast growth factor (FGF)-23 は骨芽細胞で産生される因子であり P およびビタミンDの調整を行っているが，この調整

Table 1 Risk factors of vascular calcification

は，FGF-23 と FGF 受容体および老化遺伝子である Klothoと結合することにより作用が発揮される. CKD では FGF-23 は高値, Klotho は低値を示してお り, 動物実験および臨床研究では FGF-23 および klotho の異常が血管石灰化に密接に関与している と報告されている ${ }^{29)}$. 近年, 冠動脈や大動脈の血管石灰化が, $\mathrm{CKD}$ 患者の発症・進展に寄与していること が報告されている ${ }^{30}$. 血管石灰化は, 動脈の弾力性を 低下させ, 後負荷の増大による左室肥大を惹起し ${ }^{31}$, さらに左室拡張能の低下にも寄与する ${ }^{32}$ ため心血管疾患（cardiovascular disease：CVD）の発症に関与 すると考えられている。 さらに，大動脈弓部の血管石灰化が総死亡および心血管死亡の予後予測因子で あり ${ }^{33}$, さらに大動脈弓部血管石灰化の程度が強い ほど心血管イベントが多い ${ }^{34)}$ (Fig. 5).

## 動脈硬化の診断

動脈硬化の診断として頸動脈エコー検査, computed tomography $(\mathrm{CT}) \cdot$ magnetic resonance imaging（MRI）などの画像診断，血管機能検査が非侵襲的な検査として用いられてきている.

頸動脈エコー法は, 早期動脈硬化の指標として有用であり心疾患のサロゲートマーカーとして脳梗塞・心筋梗塞のハイリスク群の層別化に広く用いら れている ${ }^{35}$.また, 頸動脈肥厚度 (intima media thickness：IMT）をサロゲートマーカーとして用いて，酸化ストレス，慢性炎症反応，プラークの破綻と血

Fig. 5 The Kaplan-Meier event-free survival analysis of cardiovascular events according to aortic arch calcification (AoAC) grade in the hemodialysis patients

The Kaplan-Meier analysis revealed that the incidence of cardiovascular events was significantly higher in the patients with higher AoAC grade (grades 2 and 3) than in those with grade 0 or 1 .
栓形成の病態に遺伝的な素因が深く関与することが 報告されている ${ }^{36}$. さらに心血管イベントとの関連 についても IMT がハイリスク群の層別化に有用で あり，我々も，維持透析患者においても IMT 高値群 において脳血管障害が有意に高いことを報告し $た^{37)}$.

動脈硬化症を動脈瘤や閉塞性動脈硬化症などの動脈の拡張と閉塞をきたす病態として認識することも 可能であり, その診断には CT や MRI が広く用いら れている。大動脈瘤は大動脈壁が脆弱化し，正常径 の 1.5 倍以上に拡張した状態であり胸部大動脈瘤は $4.5 \mathrm{~cm}$ 以上, 腹部大動脈瘤は $3 \mathrm{~cm}$ 以上と定義され る ${ }^{38}$. 動脈硬化では紡錘状の真性瘤が多いが, 囊状瘤 では急速に増大する危険があり注意が必要である.胸部大動脈瘤は, 先天性心疾患, 結合織異常および 弁疾患の割合が多い上行大動脈瘤と，動脈硬化の割合が多い弓部および胸腹部大動脈瘤とがある．腹部大動脈瘤は，大半が腎動脈分岐部以下に発生し，動脈硬化に伴う腸骨動脈末梢の動脈硬化による血液の 反射波（反跳波）も影響している。閉塞性動脈硬化症 (arteriosclerosis obliterans：ASO) の画像診断と して超音波検查は狭窄部の性状や壁の石灰化の程度 を簡便に観察可能である．MDCT（multi detectorrow CT) は大動脈から下肢動脈まで短時間に詳細な 壁性状の評価が可能である. MR angiography (MRA) は造影 MRA と非造影 MRA があるが，腎障害がある場合には MRI の造影剤であるガドリニウ 么造影剤による腎性全身性線維症 (nephrogenic systemic fibrosis）の発生が報告されている. 非造影 MRA として time-of-flight 法と新たな fresh blood imaging（FBI）法が血流評価として用いられてい $了^{39}$.

動脈硬化症の診断には血管の構造評価と共に，画像診断による血管機能検査が用いられており，心臟足首血管指数 (cardio-ankle vascular index: CAVI), 脈波伝搬速度 (pulse wave velocity： PWV), 足関節上腕血圧比 (ankle-brachial pressure index：ABI）が繁用されている.

CAVI は, 血圧に依存しない動脈の硬さ（arterial stiffnesss）を測定する指数であり高血圧，糖尿病，脂質異常，メタボリックシンドローム，肥満患者,喫煙，腎不全で上昇している ${ }^{40}$. PWV は，血液が左室から大動脈に押し出された際に発生する波動が血管壁を伝わる速度を示し，心血管事故の予測因子の 動脈硬化指数として用いられることが多い ${ }^{41}$. 動脈硬化の進展に伴い下肢の動脈の閉塞性病変を生じる が，この末梢動脈疾患 (peripheral arterial disease : PAD）の診断に ABI が用いられる。 ABI は足関節血圧と比較的動脈硬化の起こりにくい上腕動脈の血圧 の比で表し, $1.0 \sim 1.4$ は正常値， $0.9 \sim 0.99$ は境界領域， 0.9 以下で有意な閉塞性病変の存在を疑う。 1.4 以上は，下肢動脈の石灰化が強く偽の上昇と判断さ れる。

## 動脈硬化と腸内細菌

近年, 腸内細菌が注目されているが動脈硬化との 関連においても注目されている。卵・牛肉・チー ズ・エビなどに含まれるホスファチジルコリン (phosphatidylcholine：PC）が消化管で代謝されコ リン（choline）となり, さらに腸内細菌で代謝され てトリメチルアミン (trimethlamin：TMA)となる. TMA は肝藏で代謝されてトリメチルアミン $\mathrm{N}$ オ キシド（trimethylamine N-oxide：TMAO）となる が，このTMAO の血中濃度が高いほど心血管イべ ントの発生が高いことが臨床研究で示された22). さ らに，動物実験においても動脈硬化モデルマウスで あるアポリポ蛋白 E 遺伝子欠損マウス (apoE-KO マウス）への PC 投与で，普通食投与より TMAO の血中濃度が上昇し動脈硬化が悪化するが，抗生物質で腸内細菌を除去すると $\mathrm{PC}$ 投与での血中 TMAO の増加は抑制され動脈硬化の悪化を抑制す ることが示されている. TMAO の動脈硬化促進の 作用機序として, マクロファージの泡沫化の増加, コレステロールの逆転送系の抑制，血小板機能の元進が関与していることが示されている ${ }^{43441}$. 泡沫化マ クロファージが集積すると, 細胞外脂質の集積と相 まって次第にアテローム（咈腫）が形成される．現在のところ Pseudomonas や Candida が TMA 産生 に関わることが明らかになっているが腸わ, 細菌層のうちどの菌種が主として TMA 産生に働いて いるのか不明である。

## 謝 辞

病理写真の選定に関してご指導頂きました昭和大学医学部顕微解剖学 本田一穂教授に深謝申し上げます。

開示すべき利益相反状態はない

$
\text { 文 献 }
$

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# 循環系の基礎と臨床

(2) 血管新生

東京女子医科大学輸血・細胞プロセシング科
ウッギサワ 多イ゙ュュ・䕉 大樹・菅野仁
（受理 平成 29 年 3 月 24 日）
## Circulatory System: Basic and Clinical Research \\ (2) Neovascularization
}

## Taiju UTSUGISAWA and Hitoshi KANNO

Department of Transfusion Medicine and Cell Processing,

Tokyo Women's Medical University, Faculty of Medicine

Neovascularization consists of three processes, namely angiogenesis, arteriogenesis, and vasculogenesis, which are involved in the development and progression of diseases such as cancer growth/metastasis, proliferative retinopathy, and atherosclerosis, and in the process of normal physiological phenomena such as embryonic development, wound healing, corpus luteum, and placenta formation process. For its mechanism and control, hypoxia-inducible factor (HIF-1), which is a transcriptional activator stabilized in a hypoxic state due to disruption of blood flow, plays an important role. Neovascularization has been elucidated to be promoted/suppressed by various growth factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet-derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), angiopoietin (Ang) and its receptors, adhesion molecules such as vascular endothelial (VE) cadherin, and enzymes. On the basis of these findings, treatments aimed at revascularization in ischemic heart disease and severe lower limb ischemia were applied on a global scale. Recently, vasculogenesis has been shown to occur newly from vascular endothelial progenitor cells (EPC) present in the bone marrow and circulating blood, and is used as a cell source for revascularization therapy in many clinical studies. In this article, we describe the basic concepts of neovascularization, revascularization therapy using peripheral blood stem cells for severe limb ischemic disease, and myocardial regeneration therapy, as well as the trial of EPC amplification for enhancing the therapeutic effect and future prospect.

Key Words: neovascularization, endothelial progenitor cell, mesenchymal stem cell, HIF-1, pyruvate

## はじめに

新たな血管形成（広義の血管新生：Neovascularization) は， 個体発生の過程や損傷した組織の修復,黄体や胎盤の形成過程などの正常な生理的現象の場合のみならず，悪性腫瘍の増殖・転移，増殖性の網膜症，アテローム性動脈硬化症など疾患の発症・進展に関与していることが知られている1).そのメカニ
ズムおよび制御には様々な増殖因子とその受容体,接着分子や酵素等が関わり，血管形成を促進・抑制 していることが解明されてきている2). それらの研究成果をもとに, 虚血性心疾患, 重症下肢虚血症に対 する血管再生を目的とした治療が世界規模で行われ ている ${ }^{3 \sim 5)}$. 本稿では, 広義の血管新生の基本概念と,本学でも行われた重症四肢虚血疾患に対する末梢血
幹細胞を用いた血管再生治療を紹介し，今後の展望 について述べる.

## 血管新生の定義と分類

広義の血管新生 Neovascularization のプロセスに は, (1)（狭義の）血管新生 Angiogenesis, (2)動脈新生 Arteriogenesis, (3)脈管新生 Vasculogenesis $の 3$ つの機序が存在することが知られている ${ }^{116)}$. これら のうち, Angiogenesis と Vasculogenesis は新たな 血管の発生を伴うが，Arteriogenesis は既存の小動脈の発達過程を意味し, 血管再構築 Vascular remodeling の過程である. 実際に血管形成が行われて いる組織では，3つの機序が複合して生じているも のと考えられる (Fig. 1).

## 1. 血管新生 Angiogenesis

心筋梗塞，末梢血管疾患，脳卒中等により組織が虚血に陥ると, 周辺の酸素濃度低下により転写活性化因子である低酸素誘導因子（HIF-1 $\alpha$ ) の発現が増強する。 その結果 HIF-1 $\alpha$ の標的遺伝子である血管内皮成長因子 (VEGF), 血小板由来成長因子 $\mathrm{B}$ (PDGFB), 胎盤成長因子 (PGF), アンギオポエチン (Ang) 1 および 2, マトリックスメタロプロテイナー ゼ（MMP）2 および 3 のような多数の血管形成义 ディエーターの発現が直接または間接的に誘導さ れ，血管内皮細胞 (VE) カドヘリンなどの接着分子 と協働し, 既存の脈管構造からの血管内皮細胞の増殖・遊走の結果, 新しい毛細血管形成をもたらす。 その結果血流は 2 3 倍程度に増大すると考えられ ているマ).

## 2. 動脈新生 Arteriogenesis

動脈が閉塞すると, 閉塞部位の近位の側枝と遠位

Fig. 1 Neovascularization in an adult patient. Formation of new vessels in adulthood is the result of three processes, namely angiogenesis, arteriogenesis, and vasculogenesis. VEGF indicates vascular endothelial growth factor; and BMEPC, bone marrow derived endothelial progenitor cell.

を接続している既存の小動脈への血流が圧力勾配に より増大する。少の結果，血管内腔の血管内皮細胞 は血流の機械的刺激，すなわち剪断応力刺激により 細胞間接着分子である platelet and endothelial adhesion molecule-1 (PECAM-1) あるいは VE-カドへ リンを発現し，細胞内ではホスファチジルイノシ トール 3 キナーゼ (PI3-K) -Akt, 細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）シグナルの立進などによる活性化が起こり，血小板由来増殖因子（PDGF）および VEGF3, 6 を含むいくつかの増殖因子や CXC ケモ カインの放出をもたらす8．それらとともに，単球の 集積やマクロファージへの分化，より多くの単球を 誘導する単球化学誘引タンパク質 1 (MCP-1), 小動脈が発達しやすい炎症環境を提供する腫瘍壊死因子 (TNF) $-\alpha$, 内皮細胞および平滑筋細胞の増殖因子で ある塩基性線維芽細胞増殖因子 (b-FGF)，および古 い動脈構造を改造し側副動脈の拡張に必要な空間を 創出する MMP などが作用し血管の再構築が起こ る9). その結果，虚血を補うに十分な太さの側副血行路の形成・成長を促し, 組織への血流を 20～30 倍に 増大させる ${ }^{10}$ ．新生動脈のみが閉塞動脈を置換する ことができ，虚血組織において血管新生によって生成される毛細血管の機能は，主に細胞破片を除去す ることであって, 組織灌流には寄与しないと考えら れている ${ }^{11}$. 動脈形成は虚血部位から遠く離れた部位でも観察されることから，血管新生とは異なり，低酸素刺激に依存しないと考えられている9).

## 3. 脈管新生 Vasculogenesis

血管新生 Angiogenesis が既存の血管から新たな 血管を形成するのに対し, 脈管新生とは血管内皮前駆細胞 (endothelial progenitor cell：EPC) から新た な血管が発生する現象を指し, 従来は胎生期の初期 の新生血管形成に限られ，その後は血管新生，動脈新生のみが行われていると考えられていた.しかし，近年, 成人の循環血液中に EPC が存在し, 脈管新生 が行われていることが示され，末梢血単核球を用い た血管新生療法の発展に繋がった年).この現象には 上記サイトカインに加え，ストローマ細胞由来因子 （SDF-1 $\alpha$ ）とその受容体である CXCR4 などのケモ カインの関与が考えられている ${ }^{13)}$.

## 腫瘍による血管新生と抗血管新生阻害剤 がんの成長過程において, 腫瘍血管は酸素や栄養 を供給し，遠隔転移の経路になっている。がん細胞 は腫瘍血管新生を誘導するために VEGF, b-FGF, ア ンギオポエチン, 肝細胞増殖因子(HGF), EGF, PGF
などの因子を産生し，自らの増殖と遠隔転移を可能 にしている ${ }^{1415}$. 血管新生阻害療法は, 腫瘍血管を標的にし, その新規の誘導や既存の腫瘍血管の崩壊に より，がん細胞への酸素や栄養供給経路を遮断する 治療法である ${ }^{16}$. VEGF 抗体であるべバシズマブが, がん化学療法薬との併用により転移性大腸がんに対 して有用性を示すことが報告されて ${ }^{17}$ ，非小細胞肺が んおよび腎細胞がんにも適応が拡大された. その後, VEGF 受容体チロシンキナーゼ阻害薬 (VEGFRTKI)であるスニチニブ, ソラフェニブが, 単剤療法 として腎細胞がんや肝細胞がんに有用性を示し，さ らに新たな低分子阻害薬の臨床試験が進行してい る $^{18}$.

## 血管新生と間葉系幹細胞

骨髄は成体における造血の主たる場所であるが，現在では造血以外の機能も有することが知られてい る。骨髄中の細胞の 99 \%以上は血球系細胞である が, 1 \%未満は血球系以外の細胞が存在する.これら の細胞は培養血に付着する性質を持ち, 骨髄スト ローマ細胞 (bone marrow stromal cells : BMSC) と 呼ばれてきた. BMSC は血球系細胞の増殖や分化を 促すため，多彩なサイトカインや細胞増殖因子を分泌することが知られている。近年，この BMSC 中に 多分化能を有する間葉系幹細胞 (mesenchymal stem cell：MSC) ${ }^{19}$ が存在することが報告され，骨，軟骨，脂肪に加えて血管，心筋細胞にも分化するこ とが明らかとなった20). さらに MSC は胚葉の壁を超 えて神経細胞や肝細胞などへの分化も確認されてい る ${ }^{21}$ (Fig. 2)，BMSC は均一な集団ではなく, 分化段階の異なる細胞の集合体であり，この中で多分化能 を持つ細胞のみを選択することが可能であれば，さ まざまな臟器再生の強力な細胞源となると考えられ る.

## 血管内皮前駆細胞の発見

血管幹細胞 (hemangioblast) と造血幹細胞 (hematopoietic stem cell : HSC）は発生学的に共通の中胚葉細胞から分化していると考えられており，共通し た細胞表面抗原マーカーを有すると考えられてい $た^{22)} .1997$ 年 Asahara ら ${ }^{12}$ は, 成人の末梢血単核球成分から CD34 陽性細胞を分離し, VEGF 等と培養し たところ，血管内皮細胞に分化しうることを発見し た。いわゆる EPC と考えられるその細胞は, 細胞表面抗原の解析によりCD34, CD31 (PECAM-1), CD133 (ACI33), Flk-1 (VEGFR-2), Tie-2, VE-カド ヘリンなどの血管内皮細胞マーカーを発現し，新た

Fig. 2 Adult and mesenchymal stem cells (MSCs). Bone marrow stromal cells are known to secrete various cytokines and cell growth factors to promote the proliferation and differentiation of hemocytes. MSC possessing pluripotency is present in this bone marrow stromal cell and can differentiate into cardiomyocytes, bone, cartilage, and fat. NSC; neural stem cells, HSC; hematopoietic stem cells, MSC; mesenchymal stem cells.

に血管が形成されつつある局所に取り达まれ，分化・増殖・遊走し，血管形成に関与することが証明 された。それまでは発生期, 胎览期にのみ起こって いると考えられていた脈管新生 Vasculogenesis が 骨髄由来の末梢血中に存在する EPCによって成体 でも起こり得ることが証明されたことで，血管再生療法における EPC の応用が進められることとなっ た.

## 1. 血管再生療法

閉塞性動脈硬化症やバージャー病など，慢性的な 動脈閉塞による虚血が下肢に生じる病態を虚血肢と 呼ぶ，運動時に痛みが生じ，休止すると回復する間歇性跛行の状態から重症になると安静時にも持続的 な疼痛が生じる，虚血によって下肢先端部が潰瘍や 壊死に陥り, 切断術の適応になるため, 罹患者の quality of life (QOL) は著しく低下する。この重症虚血肢（critical limb ischemia：CLI）に対する治療に は, 血管拡張剤・血小板凝集抑制剂，経皮的血管形成術・バイパス術，血管リハビリテーションなどが あるが, これらの標準治療に抵抗性の CLIに対して 患者自身の EPC を下肢筋肉内直接投与する再生医療が開発された（Fig. 3).これを血管再生療法と呼 び，平成 28 年 12 月 1 日時点で第 2 項先進医療（先進医療 A) に取り上げられている 40 種類の先進医療技術のなかで,「骨䯣細胞移植による血管新生療法」,「末梢血幹細胞による血管再生治療」および「末梢血単核球移植による血管再生治療」の 3 項目が揭載されている (Table 1)。血管再生療法の対象は Fontaine 分類 III 度, IV 度 (Table 2) の慢性重症下肢虚血患者で，血管形成術やバイパス手術など他の 治療法の適応にならない重症例である。さらに現在 CD34 陽性細胞を使った血管再生医療が先端医療セ ンター病院（神戸市）において，新規の医療機器と して薬事承認を得るため医師主導治験が終了し, 近 く企業治験が開始される予定である ${ }^{23}$. 顆粒球コロ ニー刺激因子 (G-CSF) の皮下投与により骨髄から動員された EPC を含む単核球をアフェレーシスで採取したのちに, 磁気ビーズで標識した抗 CD34 抗体 によって CD34 陽性細胞を分離する。生理食塩水で 懸濁した CD34 陽性細胞を腰椎麻酔下で虚血下肢筋肉内へ局所投与する. CD34 陽性細胞中には $\mathrm{EPC}$ が豊富に含まれており,局所投与された EPC は虚血組織において一部は生着し血管内皮細胞へと分化・増殖し, 脈管新生 Vasculogenesis が起こり虚血の改善をもたらすと考えられている 2 . $\mathrm{EPC}$ そのものに よる血管新生に加えて，移植された $\mathrm{EPC}$ における VEGF, b-FGF, HGF, インスリン様成長因子(IGF)1, SDF-1 などの血管新生因子やサイトカインの発現 (paracrine 効果) も報告されている ${ }^{24}$.

Table 1 Clinical application of regeneration therapy for cardiovascular diseases

*As of December 1, 2016.

ASO; arteriosclerosis obliterans, PB; peripheral blood, HSC; hematopoietic stem cell, MNC; mononuclear cell, EPC; endothelial progenitor cell, IBRI; institute of biomedical research and innovation.

Table 2 Clinical classification of limb ischemia (Fontaine classification)

## 2. 心筋梗塞後の慢性心不全に対する心筋再生療法

心筋梗塞後の重症慢性心不全患者は心臟移植の対象となるが，ドナー不足が深刻であり，補助人工心臓を用いて待機することを余儀なくされているのが 現状である。この病態に対して, 患者自身の骨格筋 から細胞シートを作成して心筋に直接移植する再生医療が開発され，企業治験を経て再生医療等製品と して保険収載された。患者骨格筋組織を企業内細胞培養施設で増幅培養し, 凍結状態で医療機関内細胞加工施設 (CPC) に持ち込み, 移植前 3 日間 $\mathrm{CPC}$ で細胞シート化する。

この骨格筋芽細胞シートを用いた再生医療は，貼 り付けた骨格筋芽細胞シートからのサイトカインが 心機能改善に寄与していると考えられており，一部 の患者では左心室機能の改善が認められていないこ とから，将来的には心筋細胞自体を補充するための 細胞療法を併用する必要が考えられている25). その 場合の細胞ソースとしては骨髄細胞や心筋幹細胞, さらには iPS（induced pluripotent stem cells）細胞 の応用などが期待されている.

Fig. 4 HIF-1 $\alpha$ is post-translationally regulated by HIF-PH and pVHL. Under normoxia, HIF-PH hydroxylates proline residues of HIF-1 $\alpha$, resulting in the degradation of HIF-PH by pVHL-related ubiquitin-proteasome pathway. HIF-1 indicates hypoxia-inducible factor 1; HIF-PH, HIF prolylhydroxylase; and pVHL, product of the von Hippel-Lindau gene.

## 低酸素刺激およびピルビン酸による血管内皮前駆細胞の増幅

組織が低酸素状態に陥ると転写活性化因子である 低酸素誘導因子（HIF-1）が活性化される. HIF-1 は HIF-1 $\alpha$ と HIF-1 $\beta$ のへテロダイマーであり ${ }^{262727}$, HIF-1 $\alpha$ は恒常的に合成されているが, 通常の酸素状態ではユビキチン化によるプロテアソーム分解を受 けやすく，その転写活性は低く抑えられている。低酸素状態になるとポリユビキチン化に関わっていた プロリルヒドロキシラーゼ (HIF-PH) や von HippleLindau (VHL) タンパクの活性が低下することによ り HIF-1 $\alpha$ が安定化し，その標的遺伝子である VEGF, PDGFB, b-FGF などの発現を誘導し血管形成を促進する (Fig.4)，そこで，EPCを含むと考え られている骨髄細胞や末梢血幹細胞, 単核球を低酸素状態で培養することにより血管形成効果の堌強が 試みられた. Akita ら ${ }^{28}$ は末梢血単核細胞 (PBMNC) を 7 日間の低酸素条件で培養することで，より多く の EPC が誘導されることを示し, 培養上澄中により 多くの VEGF が分泌され, 片側後肢虚血のヌード ラットモデルにおいて，正常酸素で培養した場合に 比べて血流の改善効果が良好であることを示した。

Kubo ら ${ }^{29}$ は，低酸素プレコンディショニング $(24$時間の $2 \%$ 酸素濃度での培養) が, 酸化ストレス耐性機構を介して, PBMNC の生存㧍よび血管新生効力を増加させることを示した．その後同様の低酸素処理が EPC の増幅, 血管再生療法に応用されるよう になった。通常の酸素状態にある細胞では, 解糖系と酸化的 リン酸化によって 1 分子のグルコースから 38 分子 のATP が産生されるが，組織が虚血に陥り低酸素状態になると嫌気的解糖系による 2 分子の ATP し か産生されない. 低酸素環境下で安定化した HIF-1 $\alpha$ が嫌気的解糖系による ATP 産生を充進させる働き が存在することが明らかになっている. HIF-1 の標的遺伝子のひとつである glucose transporter 1 （GLUT1）は細胞内へのグルコースの取り込みを増大させ, 低酸素環境下における $\mathrm{EPC}$ による血管新生 を立進させると考えられる30.

2-オキソグルタル酸は HIF-PH の重要な補因子で あるが, 解糖系の代謝産物であるピルビン酸は HIFPH の 2-オキソグルタル酸結合部位に相似性を有 L, 競合的に HIF-PH を不活性化してその結果 HIF$1 \alpha$ が安定化する ${ }^{31}$. HIF-1 $\alpha$ が安定化することで VEGF が誘導されるため, ピルビン酸が骨髄単核細胞 (BMMNC) における VEGF 発現を増強すること が期待された. 我々は, マウス BMMNC のピルビン 酸添加培養を行い, $\mathrm{EPC}$ 表面マーカーである $\mathrm{CD} 34^{+} / \mathrm{CD} 31^{+}$二重陽性細胞が $5 \mathrm{mM}$ ピルビン酸に より最も高くなり, VEGF 遺伝子発現量は 2 日間の 培養により培養前の 27.8 倍にまで達することを示 した. さらに培養液中 VEGF 濃度は $5 \mathrm{mM}$ ピルビン 酸，4日間培養にて有意な上昇を認めた232. 本来, HIF-1 $\alpha$ は低酸素状態で安定化するが, 高濃度のピル ビン酸を添加し培養することで, 好気的環境でも EPC における HIF-1 $\alpha$ の安定化をもたらし，その標
的遺伝子である GLUT1 やVEGF の発現を亢進さ せ， $\mathrm{EPC}$ の増幅をもたらすと考えられた．ピルビン 酸は細胞のエネルギー代謝上必須の有機酸であり，無害で安価のため, 今回開発した EPC の体外増幅法 を利用して，従来投与されていた CD34 陽性細胞に 比べて, より多くの $\mathrm{EPC}$ を増幅し投与することが可能となり, 血管再生療法に応用出来ると期待される.

## おわりに

血管新生の基本概念と血管再生医療の現状，およ び今後の可能性について概説した. 個体発生や組織 の修復における血管新生と分化の分子機構の理解が 進み, 種々の疾患に対する血管再生療法への応用が 進んでおり，その有効性や安全性には一定に評価が 与えられている. また, 癌の増殖や進展, 転移にも 血管新生が重要な役割を果たすことが解明されてき ており, 実際に大腸癌や胃癌, 肺癌において血管新生を抑制し増殖を抑制する治療薬としてVEGF や VEGF レセプターに対するモノクローナル抗体や 低分子阻害薬などが臨床応用されている. 今後, ア テローム硬化症や血管新生緑内障などの非腫瘍性疾患にも応用されるものと思われる.

EPC が骨髄や末梢血中および臍帯血中 ${ }^{33}$ にも存在 することが明らかとなったことで，血管再生療法が より普及するきっかけとなったが，その機序につい て, 実際は EPC が直接血管や心筋に分化し再生する 可能性は低いと考えられている ${ }^{34)}$. また, どの細胞 ソースが最も優れているのか，どのマーカーをもつ 細胞集団が最も血管再生効果に優れているのか, $\mathrm{EPC}$ を増幅する適切な培養条件や因子は何か, 未解明な部分も多い. 今後の基礎・臨床研究の進展が望 まれる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Simons M: Angiogenesis. Where do we stand now? Circulation 111: 1556-1566, 2005

2) Carmeliet P: Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 6: 389-395, 2000

3) Grochot-Przeczek A, Dulak J, Jozkowicz A: Therapeutic angiogenesis for revascularization in peripheral artery disease. Gene 525: 220-228, 2013

4) Botham CM, Bennett WL, Cooke JP: Clinical trials of adult stem cell therapy for peripheral artery disease. Methodist Debakey Cardiovasc J 9: 201-205, 2013

5) Cooke JP, Losordo DW: Modulating the Vascular Response to Limb Ischemia. Angiogenic and Cell Therapies. Circ Res 116: 1561-1578, 2015
6) Semenza GL: Vasculogenesis, angiogenesis, and arteriogenesis. Mechanisms of blood vessel formation and remodeling. J Cell Biochem 102: 840-847, 2007

7) Moeller BJ, Cao Y, Vujaskovic $Z$ et al: The relationship between hypoxia and angiogenesis. Semin Radiat Oncol 14: 215-221, 2004

8）福原茂朋, 望月直樹 : 血管内皮細胞と接着 - 近接す る細胞との相互制御一血管新生・恒常性の維持一.生化学 $82: 290-301,2010$

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10) Buschmann I, Schaper W: The pathophysiology of the collateral circulation (arteriogenesis). J Pathol 190: 338-342, 2000

11) Jazwa A, Florczyk U, Grochot-Przeczek A et al: Limb ischemia and vessel regeneration: Is there a role for VEGF? Vascul Pharmacol 86: 18-30, 2016

12) Asahara T, Murohara T, Sullivan A et al: Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 275: 964-967, 1997

13) Yamaguchi J, Kusano K, Masuo $O$ et al: Stromal cell-derived factor-1 effects on ex vivo expanded endothelial progenitor cell recruitment for ischemic neovascularization. Circulation 107: 1322-1328, 2003

14) Joyce JA, Pollard JW: Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer 9: 239-252, 2009

15) Bergers G, Benjamin LE: Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 3: 401-410, 2003

16) Folkman J: Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 285: 1182-1186, 1971

17) Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny $W$ et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350: 2335-2342, 2004

18）仙波太郎：低分子血管新生阻害薬とベバシズマブ 何が違う？ 血管新生阻害薬を用いた併用治療の現状と展望一新規血管新生阻害薬 E7820 の腫瘍血管正常化作用. 日薬理誌 $141: 4-8,2013$

19) Caplan AI: Mesenchymal stem cells. J Orthop Res 9: 641-650, 1991

20) Prockop DJ: Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues. Science 276: 71-74, 1997

21) Hoch AI, Leach JK: Concise review: optimizing expansion of bone marrow mesenchymal stem/stromal cells for clinical applications. Stem Cells Transl Med 3: 643-652, 2014

22) Choi K, Kennedy M, Kazarov A et al: A common precursor for hematopoietic and endothelial cells. Development 125: 725-732, 1998

23）藤田靖之, 木下 慎, 川本篤彦 : CD34 陽性細胞移植 による血管・組織の再生治療. 日小児循環器会誌 $31: 80-87,2015$

24) Iwasaki H, Kawamoto A, Ishikawa M et al: Dosedependent contribution of CD34-positive cell transplantation to concurrent vasculogenesis and cardiomyogenesis for functional regenerative recovery after myocardial infarction. Circulation 113: 13111325, 2006

25）宮川 繁, 澤 芳樹: 心不全に対する細胞シート移
植の現状と展望. 人工臟器 $41: 215-218,2012$

26) Wang GL, Semenza GJ: Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1 . J Biol Chem 270: 1230-1237, 1995

27) Wang GL, Jiang B, Rue EA et al: Hypoxiainducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular $\mathrm{O}_{2}$ tension. Proc Natl Acad Sci U S A 92: 5510-5514, 1995

28) Akita T, Murohara T, Ikeda H et al: Hypoxic preconditioning augments efficacy of human endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization. Lab Invest 83: 65-73, 2003

29) Kubo M, Li TS, Kamota T et al: Increased expression of CXCR4 and integrin $\alpha M$ in hypoxia- preconditioned cells contributes to improved cell retention and angiogenic potency. J Cell Physiol 220: 508-514, 2009

30) Majmundar AJ, Wong WJ, Simon MC: Hypoxiainducible factors and the response to hypoxic stress. Mol Cell 40: 294-309, 2010

31) Lu H, Dalgard CL, Mohyeldin A et al: Reversible inactivation of HIF-1 prolyl hydroxylases allows cell metabolism to control basal HIF-1. J Biol Chem 280: 41928-41939, 2005

32) Kanno H, Iribe Y, Aoki T et al: Pyruvate Supplementation Enhances Vascular Endothelial Growth Factor Production By Bone Marrow-Derived Mononuclear Cells. 日輸血細胞治療会誌 58: 26-32, 2012

33) Murohara T, Ikeda H, Duan J et al: Transplanted cord blood-derived endothelial precursor cells augment postnatal neovascularization. J Clin Invest 105: 1527-1536, 2000

34) Ziegelhoeffer T, Fernandez B, Kostin S et al: Bone marrow-derived cells do not incorporate into the adult growing vasculature. Circ Res 94: 230238, 2004

循環系の基礎と臨床一掲載予定一


# 川柳からみた糖尿病の臨床

海老名総合病院糖尿病センター長
東京女子医科大学名誉教授
㚞籍荌意
(受理 平成 29 年 11 月 22 日)

## Clinical Treatment of Diabetes as Seen Through Senryu

## Yasue OMORI

Director of Diabetes Center, Ebina General Hospital

Prof. Emeritus, Tokyo Women’s Medical University

This paper is based on a special lecture in the $12^{\text {th }}$ annual meeting of The Laughter and Health Association in October, 2017. In 2016, one of my co-workers, Dr. Shun Ito reported about the mechanism of lowered blood glucose, the decline due to laughter.

As diabetes continues to increase, which studies point out as national disease, I thought that this year's theme ought to be "Clinical treatment of Diabetes as seen through Senryu" in accordance with the fundamental spirit of the Laughter and Health Association.

As I think this theme will contribute not only to ordinary People, but also to medical doctors in training for diabetes or for beginner medical doctors, I decided to write this report. Senryu have been made by diabetic patients in Ebina General Hospital $\cdot$ Diabetes Center and diabetic problems are mixed.

The definition of diabetes, the history of diabetes, the treatment of diabetes, diabeticcomplication, specially dementia etc. have been recorded.

Key Words: senryu, clinical treatment of diabetes, history of diabetes, importance of laughter

## はじめに

笑いと健康学会は「笑いの天皇」という別名をも つ澤田隆治会長が 2006 年 (平成 18 年) 7 月創立され たものである．笑いが健康に寄与する研究は, ノー マン・カズンズ 以来すでに多くの発表がなされて おり，昨年共同研究者の伊藤俊2) は，笑いが糖尿病者 の血糖値を下げるメカニズムについて報告した。私 は 2017 年度に, 増え続け国民病とまでいわれる糖尿病の予防, 糖尿病合併症予防に寄与すべく「川柳か らみた糖尿病の臨床」を笑いと健康学会第 12 回研究大会（2017 年 10 月，東京）で発表した。

しかし, これは一般聴衆のみならず糖尿病学を学 び始めた研修医や, 糖尿病に対する初心医師にも何 らかの形で寄与するものであろうと考えている.

## 川柳とは

川柳は江戸中期に活躍した柄并川せ柳（1718〜 1790)の名前から生まれた。彼の職業は前句付点者.柄井川柳の選句を収めた「柳多留」が 1765 年 (明和 2 年)に出版され, いわゆる川柳のジャンルが確立さ れた. 5-7-5の 17 音を基本とし, 俳句のように季語

や切字がなく，人事，人情を対象として，端的に面白くとらえる軽妙酒脱な味を本領とする ${ }^{344}$. 例えば, ・なあお前，はいてるパンツ 俺のだが

シルバー川柳 ${ }^{5}$. ポプラ社, 柴牟田健二 60 歳

・日帰りで，行ってみたいな 天国に

シルバー川柳. ポプラ社, 斉千代子 71 歳 $\cdot$三時間, 待って病名 加齢です

シルバー川柳. ポプラ社, 大原志津子 63 歳

・目薬を，差すのになぜか 口を開け

シルバー川柳. ポプラ社, 深代 正 72 歳

・オレオレに，亭主と知りつつ 電話切る

サラリーマン川柳 ${ }^{6}$ より氏名不詳

$\cdot$早くやれ，そういうことは 早く言え

サラリーマン川柳》より氏名不詳

など，風刺の効いた川柳の例であるが，以下は，こ のような川柳と, 糖尿病の問題点を絡み合わせた講演を論文化したといえる。

## 糖尿病とは

糖尿病とはどういう病気かについては, 少し古く なっているが基本的には変わっておらず，良く作ら れているので,「糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告」をここに引用させていただく8․

糖尿病はインスリン作用の不足による慢性高血糖 を主徴とし, 種々の特徴的な代謝異常を伴う疾患群 であると定義されている。糖尿病の種類と成因は Table 1 に示すように 4 種類に分類されていて,各々成因が異なることを認識しておくと, 糖尿病学 を理解する上に大変役立つものである.

1 型糖尿病は Table 1 にも記載されているように 膵 $\beta$ 細胞の破壊を特徵とし, 通常は絶対的インスリ ン久乏に至るので, 治療にはインスリン治療を必須 とし, さらに自己免疫性と特発性に分けられている.日本から発信された緩徐進行 1 型糖尿病 (slowly progressive type 1 diabetes : SPIDDM ${ }^{9}$ は，まだこ の委員会報告書には含まれていないが知っておくと 良い。

2 型糖尿病は上記のごとく, インスリン分泌低下 あるいはインスリン抵抗性が主体であるが，その主 たる成因は遺伝因子と環境因子が基盤となってい る.

III. に分類されている B の他の疾患, 条件に伴う ものは，一般に二次性糖尿病と呼ばれ良く知られて いるものである.

これに反しIV.の妊娠糖尿病は意外に知られてい ない．糖尿病を専門とする指導者でも，妊娠糖尿病
Table 1 Etiological classification of diabetes and related disorders of glycemia.*
I. 1 型（膵 $\beta$ 細胞の破壊, 通常は絶対的インスリン欠そに至る）

A. 自己免疫性

B. 特発性

II. 2 型（インスリン分泌低下を主体とするものと，インス リン抵抗性が主体で, それにインスリンの相対的不足を 伴うものなどがある)

III. その他の特定の機序，疾患によるもの

A. 遺伝因子として遺伝子異常が同定されたもの

(1) 膵 $\beta$ 細胞機能にかかわる遺伝子異常

(2) インスリン作用の伝達機構にかかわる遺伝子異常

B. 他の疾患, 条件に伴うもの

(1) 膵外分泌疾患

(2) 内分泌疾患

(3) 肝疾患

（4）薬剤や化学物質によるもの

(5) 感染症

（6）免疫機序によるまれな病態

（7）その他の遺伝的症候群で糖尿病を伴うことの多いもの

IV. 妊娠糖尿病

注 : 現時点では上記のいずれにも分類できないものは分類不能とする。

*一部には, 糖尿病特有の合併症を来すかどうかが確認され ていないものも含まれる。

日本糖尿病学会：糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告（国際標準化対応版），糖尿病 55（7）：485-504，2012

と糖尿病合併妊娠を混同している方が多い。 IADPSG (International Association of Diabetes Pregnancy Study Group, 日本名では国際糖尿病・妊娠学会と呼ぶようになっている）による定義(10)が 国際的に統一されて実に, 日常臨床に貢献している。妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus：GDM) は 妊娠中に初めて発見または発症した糖尿病に至って いない糖代謝異常である。妊娠中に Overt Diabetes と診断されるものは含めないと定義されている。日本ではスクリーニングが優れているので, 糖尿病早期発見にも役立っている. 糖尿病の pre-stage とい える。

## 糖尿病の 2 3 の歴史について

第二次世界大戦後, 食料事情の好転と機械化文明 の発達とともに糖尿病が急增したので多くの人々 は, 糖尿病を現代病と考えているようであるが, 糖尿病は人類の出現とともに存在したと推定されてい る.

医学に関する最古の古文書とされているエベルス パピルスは, 紀元前 1550 年頃書かれたものと記載さ れている。少の中に現代の糖尿病の症状とおぼしき 記述がある ${ }^{11}$. エベルスパピルスは 1862 年 (1872 年と書いてある書物もある）エジプト，テーべの王

Table 2 Michinaga Fujiwara (966-1027) is the first noted diabetic in the Japanese history.

} & \multicolumn{3}{|c|}{} \\

の墳墓から発見されている. 20 メートルに及ぶ巻物 の中に多尿の治療法が記載されている。今なお，ド イツ，ライプチッヒ大学図書館に保存されている.

この特徵的な多飲, 多尿, 体重減少を示す病像に 対して，カッパドキアのギリシャ人・アレテウス (81-138 AD) は，サイフォンから絶え間なく流れる 水になぞらえて diabetes と命名した。ギリシャ語 Diabetes は語源的に dia 通ってと, beinein 行く, つ まりサイフォンの意味を示すものだと説明されてい $る^{12)}$. diabetes mellitus $の$ mellitus は diabetes insipidus (尿崩症) と区別するために 18 世紀に追加さ れた。これは蜂蜜のように甘いというラテン語であ る.

Diabetes という病名が発表された千年後の平安時代に活躍していた藤原道長が，わが国では文献上 の最初の diabetic patient とされている ${ }^{13}$. 藤原道長 は平安時代の貴族としても政治家としても有名であ るが，さらに名を馳せているのは源氏物語の光源氏 のモデルであることである. 1994 年に日本で開催さ れた第 15 回国際糖尿病会議の記念切手にもなって いる.

糖尿病の治療法のなかった時代の彼の病歴は 2 型糖尿病の自然史の一つのサンプルと考えられる (Table 2).

わが国は伝統的な脂肪含有量の少ない和食のた め，糖尿病の少ない国とされていながら，平安時代 からすでに文献上にまで糖尿病がみられたことは非常に興味深い事実である。

さらに興味深いことは日本人が「鯉のせこけ病(背中がやせこける病) 」が糖尿病であることを発見した ことである. 魚は人類が地球上に出現する 20 万年以前，すでに地球上に存在したといわれているので，糖尿病は計り知れない古代から存在していたことが 理解される。

田んぼに飼われていた鯉が「せこけ病」になり， それが糖尿病であることを発見したのは，農林省淡水区水産研究所に勤務していた横手元義農学博士 (1918 1986)である ${ }^{14)}$. 私たちは 1972 年ノヴォノル ディスク主催第 8 回インスリン研究会で初めて鯉の 糖尿病を知った。彼は 1970 年 2 編の英文論文, Sekoke disease, spontaneous diabetes in carp を 発表し ${ }^{1516)}, 1973$ 年ベルギーにおける第 8 回国際糖尿病連合会議 (IDF) において日本人で二人めの招待講演者となった方である．患者さんからの私信による と, 鯉は栄養過多のさなぎから糖尿病が発症し, 餌 を変えることによって糖尿病は消失したといわれて いる。

## 糖尿病の特徵

先に述べた糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告の中に,「代謝異常の長期間にわたる持続は特有の合併症を来しやすく, 動脈硬化症をも促進する。糖尿病は代謝異常の程度によって, 無症状からケト アシドーシスや昏睡に至る幅広い病態を示す」と書 かれている8). $200 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上の高血糖が長く続けば 特徴的な合併症がおきることが, 長い臨床研究から 明らかにされている。

糖尿病神経障害は 5 年以上高血糖が続いた場合,糖尿病網膜症は 10 年以上高血糖が続いた場合, 糖尿病腎症は 20 年以上高血糖が続いた場合に発生する とされている，糖尿病に特徴的ではないが，高血糖 が続くと心筋梗塞, 脳梗塞, 認知症は糖尿病をもた ない人の 2 倍以上かかりやすくなることが知られて

いる．老若男女を問わないことが糖尿病をコント ロールできていない場合の怖さである.

## 糖尿病の治療法

糖尿病の治療法は 1 運動, 2 食事療法で, それでも 十分でない場合，内服薬が用いられ，インスリン分泌の状況や糖尿病の型によってはインスリン治療が 用いられる. 糖尿病に関する初期教育も十分行わず， いきなり薬を処方することは慎むべきである.

・歩こう会 アルコール会と 聞き間違え

シルバー川柳。ポプラ社, 本田 満 66 歳

・バイキング さそわれたけど ハイキング

$
\text { ヒデッチ } 61 \text { 歳 }
$

・診療前 時計はずして 体重測定

海老名総合病院糖尿病センター, 無記名

糖尿病治療に関する患者さんの反応もなかなか変化があって治療する側も勉強になる。

運動療法の基本は最低 20 分は歩くことが良く, ス クワットなら 100 回であろう.

食事療法に関しては, わが国は伝統的な和食「一汁一菜」により世界でも糖尿病の少ない国の一つで あったといわれている。最近, 沖縄クライシスとい う言葉が示す通り，アメリカナイズされた食事のた め, 日本一の長寿県が 25 位に転落している ${ }^{18}$.

和食の利点は脂肪分が少ないこと，糖質が理想的 な 50〜55\%であること, 食物繊維を多く含んでいる ことであろう. 欧米化された食生活に慣れ親しんで いる方は, 糖尿病の血糖コントロールのために再び 和食中心に戻ることを打勧めしたい．アルコール類 の飲み過ぎ，菓子類の食べ過ぎ，果物の食べ過ぎは 禁忌であるが，食事療法で問題の最も大きいものは アルコールである.

飲んでも害にならないアルコール量19)として，日本酒なら 1 合弱, ビールなら $400 \mathrm{ml}$, ワインなら 200 $\mathrm{ml}$ ，焼酎， ウイスキーなら $70 \mathrm{ml}$ と教えると，これ らすべてを飲むご仁がいることも心得ておかねばな らない.

## ・美男より 夢に出て来る 大福餅

海老名総合病院糖尿病センター, 十年選手

・飲んだでしょう 数値でばれる かくれ酒

海老名総合病院糖尿病センター, 佐藤風作

・食卓に でた品見ては 涙する

海老名総合病院糖尿病センター, 林 幸子

## 血糖コントロールマーカーとしての

## HbA1c とグリコアルブミン

へモグロビン Alc (HbAlc) とは採血時から過去 1 2 か月間の平均血糖値の指標である. 血液中の赤血球に含まれるへモグロビンに付着したブドウ糖を 測定したもので赤血球の寿命と関係がある。

グリコアルブミンは血中のアルブミンにブドウ糖 が付着したもので平均 14 日間のコントロールを示 す.

HbAlc $7 \%$ 以下, グリコアルブミン 11 16\%が合併症予防域とされているので明日病院受診だから急遽食事制限をしても良い結果を得ることはできな い.

・酒好きの 邪魔ばかりする 血糖値

海老名総合病院糖尿病センター, 鶴巻満雄

$\cdot$Alc 誤魔化しきかぬ 盗み食い

海老名総合病院糖尿病センター, 十年選手

## 最近話題となっている合併症: 認知症

・なあ打前, はいてるパンツ 俺のだが

シルバー川柳. ポプラ社, 柴牟田健二 60 歳認知症はアルツハイマー型認知症と血管性認知症 に大別され, アルツハイマー型認知症の成因は脳の 中の海馬が萎縮し, その中にアミロイド $\beta$ たんぱく 質が蓄積し発症するといわれている。 その予防はア ルツハイマー型認知症も血管性認知症も共に定期的 な運動, 適量飲酒, 魚介類の摂取など生活改善に加 えて, 高血圧, 糖尿病の治療をきちんと行い, 禁煙 など脳卒中危険因子を減らすことである ${ }^{20}$.

大平哲也先生は地域住民 2,417 人を対象として笑 いの頻度と生活習慣との関連を検討し次のような結論を得ている.

1）声を出して笑う頻度は, 男性よりも女性の方が 多い．年齢とともに笑いは少なくなる。

2) 男女ともにうつ症状では負の関係, 野菜の摂取頻度とは正の関連.

3）男性では喫煙者ほど笑う頻度が少ない。

4） 65 歳以上の高齢者では, 笑う頻度が少ないほ ど，認知機能低下症状の割合が多くなる

5）半年間の笑いによる介入結果, 参加者の心拍数 の低下, QOL の改善がみられたが, 認知症に変化は みられなかった。

さらに，彼は「笑い・ユーモア療法による認知症 の予防と改善」という論文を発表している21).

## 終わりにのぞみ

・なあお前，はいてるパンッ 俺のだが

シルバー川柳. ポプラ社, 柴牟田健二 60 歳

患者様方は，毎日笑いころげて認知症にならない

よう気をつけましょう。

・藪医者へ 断り云ふて 御薬園

安永元年 (1772年) 山本成之助著川柳医療風俗より

・医者よりも テレビの話 祖母信じ

健康川柳. 幻冬社, 田原勝弘

医療者の我々は，このような批判を受けぬよう勉強しようではありませんか.

## 謝 辞

海老名総合病院，メディカルプラザの川柳愛好者の皆様，それを主催する栄養科の清水陽平氏に感謝致しま す.

本稿は 2017 年 10 月 1 日「笑いと健康学会」の特別講演として話したものを基調としている.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）ノーマン・カズンズ：「笑いと治瘉力（岩波現代文庫社会 30)」,(松田 銑訳)，岩波書店，東京 (2001)

2) 伊藤 俊, 田中秀樹, 大森安恵: 笑いによる血糖値 の変化についての検討. 東女医大誌 86 (5)：191197, 2016

3）「大辞林」(松村 明編)，三省堂，東京 (1988)

4）「世界大百科事典」, 平凡社, 東京 (1996)

5）全国有料老人ホーム協会，ポプラ社編集部：「シル バー川柳」，ポプラ社，東京 (2012)

6）やくみつる，島田駱舟, 第一生命 : 「サラリーマン川柳 さんのせん傑作選」, NHK 出版, 東京 (2013)

7）やくみつる，やすみりえ，第一生命：「サラリーマン 川柳 なっとく傑作選 30 回記念版」, NHK 出版, 東京 (2017)

8）清野 裕, 南條輝志男, 田嶼尚子ほか：委員会報告糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告（国際標準化対応版)。糖尿病 55 (7)：485-504, 2012

9）小林哲郎：Slowly progressive IDDM.「糖尿病学の 進歩第 30 集」(日本糖尿病学会編), pp144-149, 診断と治療社（1996）

10）中林正雄, 平松祐司, 杉山隆ほか: 妊娠糖尿病診断基準変更に関する委員会報告. 糖尿病と妊娠 10 (1) : 21,2010

11）垂井清一郎：第 1 節 糖尿病？古代エジプトにも あったのか (パピルス・エベリス).「糖尿病物語」, pp2-7, 中山書店, 東京 (2009)

12) Diabetes.「医語語源大辞典」(立川 清編), pp166,国書刊行会，東京（1976）

13）兼子俊男 : 歴史上の人物と糖尿病一藤原道長. Diabetes J 16 (1): $37-41,1988$

14）横手元義：コイの自然発症糖尿病. Diabetes J 1 (3) : 87-91, 1973

15) Yokote M: Sekoke disease, spontaneous diabetes in carp, Cyprinus carpio, found in fish farms 1. Pathological Study. Bull Freshwater Fish Res Lab 20: 3972, 1970

16) Yokote M: Sekoke disease, spontaneous diabetes in carp, found in fish farms II. Some metabolic aspects. Nippon Suisan Gakkaishi 36: 1214-1218, 1970

17）第 1 回アボット糖尿病川柳コンテスト入選作品 http://www.dm-net.co.jp/dm_senryu/result.php (参照 2017 年 11 月)

18）益崎裕章：ミニレビュー；メタボリックシンド ロームの新展開 第 1 回沖縄クライシスからわが 国のメタボ事情を考える。Cardiovasc Front 3： 171-175, 2012

19）伊東三夫, 中野昌弘, 山本登士ほか：糖尿病とアル コール 食事療法におけるアルコールの問題. Diabetes J 4 (1) : 1-10, 1976

20）池田 学：「認知症一専門医が語る診断・治療・ケ ア (中公新書；2061)」, 中央公論新社, 東京 (2010)

21）大平哲也，広崎真弓，今野弘規ほか：笑い・ユーモ 了療法による認知症の予防と改善。老年精医誌 22 : 32-38, 2011


# 第 82 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン 『都市型がん医療連携を担う人材の実践的教育』の成果」Part 1

（4）都市部の 3 大学病院を受診するがん患者におけるニーズ調査（実施報告）

都市型がん医療のニーズを探る一がん患者のサバイバー調査から見えてきたもの一

${ }^{1}$ 帝京大学医学部内科学講座腫瘍内科
 }^{2}$ 杏林大学医学部腫瘍内科

${ }^{3}$ 東京女子医科大学化学療法・緩和ヶア科

（受理 平成 29 年 1 月 19 日）
## The 82nd Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University \\ Symposium "Promotion Plan for the Platform of Human Resource Development for Cancer by Tokyo Oncology \\ Professionals: Practical Education of Human Resources in Urban Cancer Medical Collaboration” Part 1

(4) Survivorship Questionnaires in Outpatients with Cancer at Three University Hospitals in the Tokyo Metropolitan Area

\author{
Kiyotaka WATANABE ${ }^{1}$, Junji FURUSE ${ }^{2}$ and Kazuhiko HAYASHI ${ }^{3}$ \\ ${ }^{1}$ Oncology Division, Department of Internal Medicine, Teikyo University School of Medicine \\ ${ }^{2}$ Department of Medical Oncology, Kyorin University School of Medicine \\ ${ }^{3}$ Department of Chemotherapy and Palliative Care, Tokyo Women's Medical University
}

\begin{abstract}
People with cancer experience not only the symptoms of their disease, but also psychological and social stresses. The aim of this study was to identify key factors that influenced the quality of life of patients with cancer living in a metropolitan area. Demographic, medical, biological, environmental, functional, and socio-economic data for 969 patients with different cancers were collected from three university hospitals in Tokyo. The most frequent cancer types were breast (162, $16.7 \%$ ), lung (151, $15.6 \%$ ), and stomach (103, $10.6 \%$ ). Most patients indicated a preference for their cancer to be treated, but experienced some difficulties in daily life; a decline in job performance (149, $15.3 \%$ ), inability to continue working (147, $15.1 \%$ ), or the need for reduced working hours (63, $6.5 \%$ ). Most patients (571, $58.1 \%$ ) wanted to receive palliative or end-of-life care at home, whereas 152 patients $(15.6 \%)$ preferred hospitalization in cancer-care hospitals. This study identified the needs of patients with various types of cancer, based on physical, psychological, behavioral, and socio-economical background data. Further studies are required to investigate these specific needs and recommendations that will help support the survivorship of patients with cancer.
\end{abstract}

Key Words: cancer, survivorship, quality of life

## 背 景

手術，放射線療法，薬物療法など，がんの治療の 進歩により，長期生存を果たすがん患者が増加して いる. がん患者の 10 年相対生存率は $58.2 \%$ と年々向上しており1)，治療後日常生活に復帰する，あるい は治療を続けながら生活を送ることが一般的になり つつある。つまり，がんは長くつきあう慢性病に変化してきており，がんの治療を受けながら，どのよ うに充実した生活を送ることができるか，どのよう にがん患者を支える仕組みをつくるか大きな課題と なっている.

一方，多くのがん患者は治療を受けながら，様々 な身体的な辛さだけでなく, 多くの心配事や漠然と した不安, 経済的な問題，などを抱えている2) が，十分理解されているとは言えない。充実したサバイ バーシップを実現するには家族や社会からの支援を 必要としている.

これらのがん患者の身体的, 精神的, 社会生活的 な多くの問題点は居住する環境に大きく影響される 可能性があり，都市部に生活の場を持つがん患者に 特徵的な課題も少なくないと考えられる。がん患者 の充実したサバイバーシップを実現に向けたサポー トを行うには，このような問題点を十分に理解する 必要がある.

東京女子医科大学, 杏林大学, 帝京大学, および 駒澤大学は 2012 年から共同して, 「都市型がん医療連携を担う人材の実践的教育」の目標を掲げ，がん プロフェッショナル養成基盤推進プランの事業（が んプロ事業）を進めている ). 3つの大学病院はいず れも東京都に本拠を置く大学病院であるが，東京女子医科大学病院が新宿の都心地区, 杏林大学病院が 東京都多摩地域の住宅地区, 帝京大学病院が東京都西北区域部の比較的人口の密集した住宅地区を中心 にがん診療を行っており，同じ東京都でありながら 患者を取り巻く環境は異なる可能性がある。都市部 に在住するがん患者の QOL に与える影響および受療意識を把握しておくことは, 今後, 患者のニーズ を踏まえた適時適正な説明および対話を行っていく ために必要である．そこで，診療圈の違う都市部の 3 大学病院において, がん患者の意識や取り巻く環境についてアンケート調査を行い, 病状の理解や治療の意向，療養の希望などのニーズを知ることは，充実したサバイバーシップの実現に向けた支援の体制づくりに向けた基盤となる. がん患者本人と家族 が充実した社会生活を送ることを目指し，意識調查
を行った。

## 対象と方法

2015 年 9 月から 2016 年 1 月に, 東京女子医科大学病院(新宿区), 杏林大学医学部付属病院 (三鷹市),帝京大学医学部附属病院(板橋区) において, 手術.放射線療法・薬物療法を行う予定，あるいは過去に 行った外来がん患者を対象にアンケート調査を行っ た. 外来受診時, 担当医が本研究の趣旨について口頭および文書にて説明を行い，同意が得られた場合 に自己記入式のアンケートを実施した．各大学の倫理審査委員会の承認のもと, 担当医が病名や治療な どを記載, 患者の無記名自記式の調查票とともに調查事務局にて郵送で回収した。調查を実施した診療科は，以下のとおり。

東京女子医科大学病院 化学療法・緩和ケア科

杏林大学医学部付属病院 腫瘍内科, 消化器-一般外科

帝京大学医学部附属病院内科 (腫瘍, 消化器),外科 (肝胆膵, 上部消化管, 下部消化管, 呼吸器,乳腺), 緩和ケア内科

## 1. 調査項目

調查項目は, 患者の QOL および身体的・精神的苦痛, がん罹患後の生活習慣（契煙・飲酒・運動・食事・睡眠など), 住環境, 家族関係, 周囲の人間関係, 就労, 通院と療養の方針, 他の医療機関の受診,在宅医療の意向, 経済的負担などを含めた構成とし た. 担当医による記載項目として, 病名, Performance Status $(\mathrm{PS})^{7}$, 患者の治療意欲と治療の積極性 の評価を行った．患者および担当医の記載する治療 および療養の意向については, 回答の時点のものと した.

## 2. 評価方法

1） 3 大学における調査対象の特性

3 大学病院における調查対象の患者の特性につい て, 3 大学の比較を行った.

2）治療の積極性に影響を及ぼす因子の解析治療意欲を従属変数とし, 患者因子(年齢, 性別, PS, 症状の有無), 社会的要素(治療の不安, 住環境 など), 身体症状, 精神症状, 社会的因子 (就業形態,同居家族の有無など）を説明変数とした場合の関連 について, 多変量解析にて検討を行った。

なお, 本稿では 3 大学病院の外来患者の特性につ いて, 患者属性や通院時間などの調查概要などの集計を報告する．2については別稿にて解析結果を報告する予定としている.

Table 1 Questionnaires of the study

 & Physician \\

## 結果

## 1. 患者背景

969 の調査票を回収した。背景を Table 1 に示す.年齢の平均は 66.5 歳 (20 90 歳), およそ半数 （48.1％）が当該のがんに対する治療歴を有してい た. 当該がん以外のがんの既往を持つ患者は 89 名 （9.1\%）であった.

直近で診断されたがんの種類では, 乳腺 (162 名, $16.7 \%$ ), 肺(151名, $15.5 \%$ ), 胃(103 名, $10.6 \%$ ),膵臓 (95 名, $9.8 \%$ ), 大腸 (76名, $7.8 \%$ ), 食道 (50 名, $5.1 \%$ ), 肝臟(41 名, $4.2 \%$ ), 以下, 脳, 前立腺, 甲状腺, 悪性リンパ腫・白血病の順であった。担当医の評価する患者の状態としては, PS 0 が 675 名 (69.6\%), PS 1 が 248 名 (25.5\%), PS 2 が 21 名 $(2.1 \%), P S 3$ が 10 名 (1.0\%) であり, PS 1 以下 が占める割合が $95.1 \% を$ 占めていた. 担当医の判断 する患者の治療意欲については, 非常に前向き 571名 $(58.9 \%)$, 前向き 330 名（34.0\%）であり, 治療意欲の高いと考えられる患者が 9 割以上であった。担当医による患者の状態として，がん治療を積極的 に勧めると判断された患者は 574 名 $(59.2 \%)$, 適応 があり治療を勧める患者は 320 名（33.0\%）であっ た.

予定している治療内容については(複数回答), 手術 414 名 (42.7\%), 放射線治療抗がん剤治療（化学療法), ホルモン療法, 内視鏡治療, 痛みなどを取る 緩和治療であった。

2. 患者背景 (Table 2)

患者の回答した調查票について分析を行った．治療の意向については,「積極的に治療を受けたい」と の回答が 539 名 $(55.6 \%$ ),「不安が強いが治療を受け る」252 名 $(26.0 \%)$, 本当は治療を受けたくないが 家族が勧めるので治療を受ける 17 名 $(1.7 \%)$ という 結果であった.

Table 2 Characteristics of the patients

通院時間について, 平均 1 時間 34 分 (標準偏差 65 分, 中央値 1 時間 20 分)であった. 交通の手段とし ては，電車やバスなどの公共交通機関が 634 名 $(65.4 \%)$, 自家用車 235 名 $(24.2 \%)$, 徒歩 101 名 $(10.4 \%)$ ，自家用車 235 名 $(24.2 \%)$ であった。通院 に必要な交通費は 500 円未満 239 名（24.6\%)，500 円以上 1,000 円未満 289 名 (29.8\%)，1,000 円以上 5,000 円未満 291 名 $(30.0 \%), 5,000$ 円以上 48 名 ( $4.9 \%$ )であった. 家族構成は, 単身世帯 (一人暮ら し) 157 名 $(16.2 \%)$, 夫婦のみの世帯 336 名
（34.6\%), 子どもを含む二世代世帯 318 名 $(32.8 \%$ ),親を含む二世代世帯 35 名 $(3.6 \%)$ ， 三世代世帯 72 名（7.4\%）であった，婚姻については，独身 106 名 $(10.9 \%$ ), 既婚（配偶者が存命し同居）が 634 名 $(65.4 \%$ ), 既婚（配偶者が存命し別居）が 25 名 $(2.5 \%$ ), 既婚 (配偶者と死別・離別) が 173 名 (17.8\%)であった. 住宅環境については一戸建ての 自宅が 516 名 $(53.2 \%)$, 所有の集合住宅が 209 名 $(21.5 \%)$, 一戸建ての賃貸住宅が 1.9 名 $(1.9 \%)$, 貢貸の集合住宅が 176 名（18.1\%）であった.

患者の症状については, 「特に症状がない」との回答が 486 名 $(50.1 \%)$ ), 「症状があるが, 軽作業など十分できる」 315 名 $(32.5 \%)$ ),「症状があり辛くて昼間 も少し横になる」との回答が 86 名 $(8.8 \%)$ )「症状が あり辛くて昼間かなりの時間横になっている」が 31 名（3.1\%）であった。

## 3. 3 大学病院の比較 (Table 3)

3 大学病院の回答者背景の特徴を明らかにするた めに, 3 病院の比較を行った. Table 3 にその内容を 示す. 3 病院の年齢, 性別に大きな差は認められな かった.

がんの種類については, 東京女子医大では乳腺 59 名 $(17.4 \%)$, 脳腫瘍 32 名 $(9.4 \%)$, 杏林大は胃 69 名（27.3\%), 大腸（結腸・直腸） 36 名（14.2\%),膵 48 名 $(19.0 \%)$, 帝京大では肺 118 名 $(31.4 \%)$,乳腺 103 名 $(27.1 \%)$ のがんが多かった.治療内容については, 手術/放射線治療/抗がん剂治療（化学療法)/その他が，東京女子医大 143 名 $(42.3 \%) / 38$ 名 $(11.2 \%) / 81$ 名 $(23.9 \%) / 67$ 名 (19.8\%), 杏林大 70 名 $(27.7 \%) / 6$ 名 $(2.3 \%) / 44$名 $(17.4 \%) / 97$ 名 $(38.4 \%)$, 帝京大 180 名 $(47.4 \%) /$ 59 名 $(15.5 \%) / 111$ 名 $(29.2 \%) / 63$ 名 $(16.6 \%)$ で あり，複数の治療を行っている患者もみられた。

通院時間については, 東京女子医大では 1 時間 59 分 (標準偏差 71 分, 中央値 2 時間), 杏林大では 1 時間 20 分(標準偏差 59 分, 中央値 1 時間), 帝京大 では 1 時間 21 分(標準偏差 57 分, 中央値 1 時間)で あった，通院手段は，電車やバスなどの公共交通機関/自家用車/徒歩について, 東京女子医大 263 名 $(77.8 \%) / 48$ 名 $(14.2 \%) / 21$ 名 $(6.2 \%)$, 杏林大 139 名 $(55.1 \%) / 101$ 名 $(40.0 \%) / 15(5.9 \%)$, 帝京大 232 名 $(61.1 \%) / 86$ 名 $(22.6 \%) / 65$ 名 (17.1\%)であり,東京女子医大では通院時間が長く電車やバスなどの 公共交通機関の利用が多く, 杏林大では自家用車,帝京大では徒歩による受診が多くみられた。

Table 3 Demographic data of three university hospitals

} & \multicolumn{2}{|c|}{} & \multicolumn{2}{|l|}{} & \multicolumn{2}{|l|}{} \\

* repeated figure: summary of patients as Table 2.

TWMU: Tokyo Women's Medical University.
住環境に関して，一戸建ての自宅/所有の集合住宅/一戸建ての賃貸住宅/賃貸の集合住宅について,東京女子医大 173 名 $(51.1 \%) / 82$ 名 $(24.2 \%) / 5$ 名 (1.4\%)/59名 $(17.4 \%)$, 杏林大 150 名 $(59.5 \%) /$ 52 名 $(20.6 \%) / 6$ 名 $(2.3 \%) / 33$ 名 $(13.1 \%)$, 帝京大 193 名 $(50.9 \%) / 75$ 名 $(19.7 \%) / 8$ 名 $(2.1 \%) / 84$名 $(22.1 \%)$ であり, 杏林大の受診患者で一戸建ての 自宅に在住している患者の割合が高かった。

## 4. 社会経済的な因子の検討

普段受診している医療機関について, 大学病院以外に受診している医療機関が「ある」と回答した患者は, 東京女子医大 $52.0 \%$, 杏林大 $50.4 \%$, 帝京大 53.3 \%であり, 帝京大でやや多くみられた.

在宅医療について, 在宅での医療や介護が必要な ときに過ごしたい場所については, 自宅/自宅近くの 病院/がん治療を行った病院での入院継続について，東京女子医大 210 名 $(62.1 \%) / 31$ 名 $(9.1 \%) / 46$ 名 $(13.6 \%)$, 杏林大 149 名 $(59.1 \%) / 14$ 名 $(5.5 \%) /$ 38 名 $(15.0 \%)$ ，帝京大 212 名 $(55.9 \%) / 21$ 名 $(5.5 \%) / 68$ 名 $(17.9 \%)$ であり, それぞれの病院で 自宅での療養を希望する患者の割合が最も高いもの の，引き続きがん治療を行った病院での入院を希望 する患者も一定数みられた。

現在の仕事の就業形態については,「常勤職員」の

名 $(10.5 \%)$ ),「自営業」119名 $(12.2 \%)$, 専業主婦 (主夫) 174 名 $(17.9 \%$ )，無職 287 名 $(29.6 \%$ ) であっ た. 就労の影響について,「影響はない」の回答が 308 名（31.7\%),「これまでのように仕事をこなすことが できない」 149 名 $(15.3 \%)$ ，「仕事を休むことが多く なった」 65 名 $(6.7 \%)$ ), 「異動・配置換え・転職と なった」20名 $(2.0 \%$ ),「仕事を辞めた」147 名 (15.1\%), 「勤務時間・営業時間が減った」63 名 (6.5\%),「収入が減った」106 名（10.9\%)であった.

医療費の負担について,負担が重くない/あまり重 くない/やや重い/とても重いと回答したのは, 医療費 (保険診療) 164 名 (16.9\%)/285 名 $(29.4 \%) / 276$名 $(28.4 \%), 120$ 名 $(12.3 \%)$, 医療費（自費診療） 33 名 $(3.4 \%) / 78$ 名 $(8.0 \%) / 96$ 名 $(9.9 \%) / 64$ 名 (6.6\%)，通院にかかる交通費 267 名 $(27.5 \%) / 247$名 $(25.4 \%) / 148$ 名 $(15.2 \%) / 52$ 名 $(5.3 \%)$, 補装具 などの費用 52 名 $(5.3 \%) / 32$ 名 $(3.3 \%) / 32$ 名 $(3.3 \%) / 12$ 名 $(1.2 \%)$ ，民間保険料 57 名 $(5.8 \%) /$ 99 名 $(10.2 \%) / 99$ 名 $(10.2 \%) / 33$ 名 $(3.4 \%)$, 民間療法などの費用 18 名 $(1.8 \%) / 26$ 名 $(2.6 \%) / 26$ 名 $(2.6 \%) / 25$ 名 $(2.5 \%)$, 大学病院以外に普段通院し ている医療機関について,「ある」との回答が 505 名 (52.1\%) であった.

## 考 察

東京女子医大では乳がん・脳腫瘍, 杏林大は消化器がん, 帝京大では肺がんが多いなど異なる集団を 対象とした。通院手段で東京女子医大では公共交通機関 $(75 \%)$, 帝京大では徒歩 $(25 \%)$ の割合が多 かった. 就労に関して 62〜65\%の患者で, 休職や異動・転職など何らかの影響があったと回答してい た. 大学病院以外に普段通院している医療機関があ る患者は 51 53\%で, 半数以上が在宅での医療や介護が必要になったときに自宅で過ごしたいと回答し た一方，治療を行った病院での入院継続を希望する 患者が11〜17\%みられた.

都市部における 3 大学病院の多数の患者を対象と した調査により，がん患者の特徴やニーズが明らか になった. 担当医は患者の治療について意欲的であ り，患者も治療について概ね前向きであった. がん の種類や年齢，ステージ，治療方法について層別化 することで差異をより明らかにできると考えられ る.また, 社会的な課題については居住状態, 経済状態による層別化により特徴を明らかにできる可能性がある. 3 大学以外の医療機関でも患者のニーズ を社会経済状況とともに調査することで医療機関の 特性を類型化したり，ニーズに応じた体制を構築す ることが可能になると考えられた。

一方，調查への協力は回答者の任意によるもので あり，治療に消極的であったり，身体面・心理面の 症状が強い患者においては協力が得られなかった可能性があり，一部のがん患者の意向が偏って反映さ れているかもしれない. 配布を実施した施設や診療科，担当医の診療領域や体制により，がんの罹患時期, 病期や進行度の差異があると考えられ，一様な 集団ではないことには留意が必要である. 治療や時間経過による治療意欲や症状，生活面の支障などに ついては前向きの観察研究が必要であり, 療養支援 による効果を評価するためには介入試験が必要であ り, さらなる研究によって患者のニーズに応じた支援体制の構築に資すると考えられる.

## 結 語

3 大学病院におけるニーズ調査により, 治療や療養の意向, がん種や病期などの病状に加え, 住環境 や家族関係，経済状態などについて包括的に現状を 把握することができた。特性を類型化し，ニーズに
応じた体制を構築することが可能になると考えられ る.

## 謝 辞

本研究は, 文部科学省事業 がんプロフェッショナル 養成基盤推進プラン「都市型がん医療連携を担う人材の 実践的教育」の一環として行われた。配布調査にご協力 いただいた患者さん，ご家族および医療関係者の皆さま に深謝申し上げます。

著者らは，本論文に関連する利益相反はない。

## 文献

1)「がんの統計'15」(がん研究振興財団編), (2015)

2) Rodriguez AM, Mayo NE, Gagnon B: Independent contributors to overall quality of life in people with advanced cancer. B J Cancer 108 (9): 1790-
1800, 2013

3) Hansen DG, Larsen PV, Holm LV et al: Association between unmet needs and quality of life of cancer patients: A population-based study. Acta Oncologica 52 (2): 391-399, 2013

4) Akechi T, Okuyama T, Endo $C$ et al: Patient's perceived need and psychological distress and/or quality of life in ambulatory breast cancer patients in Japan. Psycho-oncology 20 (5): 497-505, 2011

5) Holm LV, Hansen DG, Larsen PV et al: Social inequality in cancer rehabilitation: A populationbased cohort study. Acta Oncologica 52 (2): 410-422, 2013

6）文部科学省事業 がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン「都市型医療連携を担う人材の実践的教育プラン」2016 [Available from : http://top-g4. $\mathrm{jp} /$ ]

7) Common Toxicity Criteria V. Performance Status Score. 1999


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# 急性呼吸不全で集中治療を要し，重症筋無力症クリーゼの診断に至った 1 例

東京女子医科大学八千代医療センター救急科・集中治療部

篠崎笅介水・貞広矢智仁

(受理 平成 29 年 4 月 12 日)
## A Case of Myasthenia Gravis Crisis Who Required Intensive Care for Acute Respiratory Failure \\ Keisuke SHINOZAKI and Tomohito SADAHIRO

Department of Emergency and Critical Care Medicine, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center

A 26-year-old man, with 1-month respiratory distress, experienced sudden aggravation, leading to an ambulance call. On arrival, his breathing had arrested because of $\mathrm{CO}_{2}$ narcosis. Mandatory ventilation restored breathing. He was admitted to the intensive care unit. Despite mechanical ventilation and antibiotics for possible pneumonia, his respiratory condition deteriorated. Acute respiratory distress syndrome was diagnosed. Steroid pulse therapy was administered for three days. His respiratory condition gradually improved. On Hospital Day 13, he was extubated and could be interviewed for medical history and undergo neurological examinations. On Hospital Day 19, antiacetylcholine receptor antibody was positive and myasthenia gravis (MG) was diagnosed. On Hospital Day 20, oral drugs were initiated for MG. On Hospital Day 30, he was discharged in remission. He has since been treated at our outpatient clinic. Myasthenic crisis is a serious pathological condition in which myasthenic symptoms affecting respiratory muscles suddenly worsen respiratory conditions, resulting in respiratory failure. However, MG rarely presents with respiratory failure as an initial symptom. Although medical history taking and neurological examinations are difficult in patients intubated or sedated, MG must be considered among the differential diagnoses of respiratory failure in these patients.

Key Words: myasthenia gravis, MG, myasthenic crisis, respiratory failure, intensive care

## 緒言

急性呼吸不全の原因疾患は多岐にわたるが，神経筋疾患患者にとって呼吸不全は最も一般的な合併症 であり，また死亡原因でもある ${ }^{1)}$. 神経筋疾患の代表的な疾患の一つである重症筋無力症 (myasthenia gravis : MG) においても, 呼吸不全は重要な合併症 である. MGの初発症状としては, 眼症状・四肢筋力低下が多く, 初発時に呼吸困難症状を伴う MGは $2.3 \%$ と比較的稀である ${ }^{2)}$. 今回, 呼吸困難を主訴に救急要請し, 呼吸停止状態で搬送され, 集中治療を要 したクリーゼの 1 例を経験したので報告する.

## 症 例

患者: 25 歳, 男性.

主訴：呼吸困難感.

現病歴 : 4 月頃から呼吸困難感と嚥下困難感が出現したが，医療機関を受診せず様子をみていた． 5 月某日, 急激に呼吸困難感が増悪し, 自ら救急要請 した. 救急隊接触時, 意識は清明で, 介添えで歩行可能であったが，呼吸窮迫があり会話は困難であっ た. 呼吸数 24 回 $/ \mathrm{min}$, 脈拍数 $120 \mathrm{bpm}$, 血圧 $172 /$ $137 \mathrm{mmHg}$, 体温 $37.0^{\circ} \mathrm{C}$. 顔面チアノーゼがあり,呼吸音は減弱していた. $\mathrm{SpO}_{2}$ は room air で $80 \%$ で あったため, リザーバー付きマスク（RM）で $10 \mathrm{~L} /$

$\square$ : 篠崎啓介 〒276-8524 千葉県八千代市大和田新田 477-96 東京女子医科大学八千代医療センター救急科・集中治療部

E-mail: keisuke_shinozakii@yahoo.co.jp

doi: 10.24488/jtwmu.87.3_55

Table 1 Laboratory findings on the day of admission

$\min$ の酸素投与が開始された. その後搬送中に急激 に意識障害が進行し, 救急隊接触から約 30 分後の病院到着時に呼吸が停止した。

## 既往歴・内服歴・アレルギー歴・生活歴・家族歴：特記事項なし。

初療時現症：身長 $163.4 \mathrm{~cm}$, 体重 $114 \mathrm{~kg}$, body mass index 42.7 \%と高度肥満を認めた。意識レベル は Glasgow coma scale E1V1M1. 呼吸は停止してお り，顔面チアノーゼを認めた． RM で酸素 $10 \mathrm{~L} / \mathrm{min}$投与下で $\mathrm{SpO}_{2} 85$ \%と低酸素血症を認め, 直ちに bag valve mask（BVM）による強制換気を開始した ところ, 自発呼吸が再開し, $\mathrm{SpO}_{2}$ は $94 \%$ まで改善し た. 顔面チアノーゼも改善したが, 呼吸窮迫が強く,不穏状態となった. 血圧 $192 / 123 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 121 $\mathrm{bpm}$, 体温 $37.8^{\circ} \mathrm{C}$. 瞳孔径は左右とも $3 \mathrm{~mm}$ で, 対光反射は迅速. 呼吸音の減弱があるものの, 雑音な し. 心音は整で雑音なし. 腹部は軟で腸蠕動は正常.四肢は浮腫なく, 冷感なく, 両側足背動脈は触知良好であった。

初療時検査所見：BVM による換気・酸素流量 10 L/min 下の動脈血ガス分析で, $\mathrm{pH} 7.098, \mathrm{PaO}_{2} 94.7$ $\mathrm{mmHg}, \mathrm{PaCO}_{2} 102 \mathrm{mmHg}, \mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 30.2 \mathrm{mmHg}, \mathrm{BE}$ $1.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ と高二酸化炭素血症・呼吸性アシドー シスを認めた。血液検查では， WBC $14,350 / \mathrm{mm}^{3}$, CRP $2.11 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と炎症反応の上昇を認めた（Table 1)。心電図は洞調律で $127 \mathrm{bpm}$, 軸偏位なく, ST 変化や異常 $\mathrm{Q}$ 波は認めなかった. 自発吸気時の胸部 $\mathrm{X}$ 線は，横隔膜挙上があり肺膨張不良で，肺野透過性の低下を認めた. 縦隔の拡大はなかった. 頭部 CT 上，意識障害の原因となるような出血や占拠性病変 は認めなかった. 胸部単純・造影 CT では, 両側下肺野に軽度の浸潤影を認めたが，胸水や血気胸，肺塞栓は認めず, 胸腺腫も認めなかった(Fig. 1)。迅速検查にて, 肺炎球菌抗原・レジオネラ抗原は陰性で あった。

臨床経過：高濃度酸素投与後に呼吸停止し, BVM 換気により速やかに自発呼吸が再開した状況，およ び来院時の動脈血ガス分析で高二酸化炭素血症を認 めたことより， $\mathrm{CO}_{2}$ ナルコーシスによる呼吸停止と 診断した，自発呼吸再開後，体動も見られるように なったが，呼吸窮迫が強く不穏となり安静が保てな かったため, 鎮静・插管・人工呼吸管理とし, 精査加療目的に ICU 入室となった.

胸部 CT で両側下葉に肺炎を疑う浸潤影を認め,気道分泌物が多量で $38^{\circ} \mathrm{C}$ 前後の発熱を認めたこと より，細菌性肺炎を疑い Ceftriaxone $4,000 \mathrm{mg} /$ day, Azithromycin $500 \mathrm{mg} /$ day の投与を開始した. しか し, その後も $38{ }^{\circ} \mathrm{C}$ 前後の発熱が遷延し, 第 3 病日に は CRP が $17.44 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ まで上昇した。喀痰培養で 有意菌は検出されず，非定型肺炎を疑い第 3 病日よ り抗生剂を Doripenem 3,000 mg/day, Levofloxacin $500 \mathrm{mg} /$ day に変更した.

当初, 気道分泌物が多量で, 人工呼吸器の設定と して高い呼気終末陽圧 (positive end-expiratory pressure：PEEP)を要した。二相の PEEP を交互に 繰り返し両相において自発呼吸が可能な BiLevel モードで, 高圧相 $24 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}$, 低圧相 $12 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}$ の設定の下, 1 回換気量は $500 \sim 650 \mathrm{~mL}$ 程度を示し, 動脈血ガス分析で $\mathrm{PaCO}_{2}$ は $35 \sim 47 \mathrm{mmHg}$ で推移し,換気は良好であった。しかし肺酸素化能は低下して おり，上記の圧設定で $\mathrm{P} / \mathrm{F}$ 比 $\left(\mathrm{PaO}_{2} / \mathrm{F}_{1} \mathrm{O}_{2}\right)$ は 100 120 程度で推移し， $\mathrm{F}_{1} \mathrm{O}_{2}$ を $0.60 \sim 0.70$ から下げられ

Fig. 1 Chest computed tomography (CT) scan on the day of admission Chest CT scan shows an infiltration in the lower lobes bilaterally.

## なかった.

BiLevel モードでの人工呼吸管理と抗生剤投与を 継続するものの, 胸部 X 線上浸潤影の改善はなく,呼吸状態は悪化傾向であり, 第 3 病日にベルリン定義より moderate acute respiratory distress syndrome (moderate ARDS) と診断しだ (Fig. 2). 第 4 病日からは ARDS の治療として, 高 PEEP ・低 1 回換気量を保つような設定に切り替えた。また，抗炎症効果を期待し，第 4 病日よりステロイドパルス 療法 (Methylprednisolone 1,000 mg/day, 3 日間)を 施行した ${ }^{45)}$. 第 7 病日ごろより徐々に肺酸素化能が 改善傾向となり, 人工呼吸器の weaning を進め, 第 12 病日には酸素 $5 \mathrm{~L} / \mathrm{min}$ 投与のみでも $\mathrm{PaO}_{2} 94.2$ $\mathrm{mmHg}$ となり，第 13 病日に抜管した.

人工呼吸器の weaning に伴い鎮静剂・鎮痛剤を 漸減したところ, 徐々に覚醒が得られ, 挿管管理下 でも筆談や身振り・領きなどによる病歴聴取が可能 となった。来院 1 か月前から呼吸困難感・燕下困難感が出現し, 2 週間ほど前から離床困難や呂律障害 があったこと, そしてこれらの症状の程度には波が あったことが分かった. 神経診察では, 両側眼瞼下垂, 肘関節 - 肩関節 - 膝関節の脱力, 膝蓋腱反射低下などの所見が得られた。成人発症の近位筋優位の 筋力低下, 急性呼吸不全を認めたことから, 遅発型 Pompe 病, MG などを疑い, 第 10 病日に抗アセチル

Fig. 2 Image of chest radiography on the 3rd day of hospitalization

Chest radiography shows bilateral opacities in the lower lobes that are not explainable by effusions or atelectasis.

コリン受容体抗体 (抗 AChR 抗体), 抗筋特異的チロ シンキナーゼ抗体 (抗 MuSK 抗体), 乾燥濾紙血酵素活性検査を提出し，第 19 病日に抗 AChR 抗体陽性 と判明した。抗 MuSK 抗体は陰性で，乾燥濾紙血酵素活性検査も異常報告はなかった. 第 19 病日, 塩酸 エドロフォニウム試験を行い, 眼瞼下垂の著明な改善を認めた (Fig. 3) 。第 20 病日, 反復誘発筋電図試

Fig. 3 The edrophonium test on the 19th day of hospitalization The ptosis was improved significantly after an edrophonium test. The picture on the left is before performing the edrophonium test and the picture on the right is after edrophonium injection.

Fig. 4 Harvey-Masland test on the 20th day of hospitalization Repetitive stimulation study of median nerve at $3 \mathrm{~Hz}$ produced a typical decrementing response (waning).

験を施行し, $3 \mathrm{~Hz}$ の復刺激による有意な振幅減衰 がみられた (Fig. 4). 重症筋無力症診断基準案 2013 より, 本症例は, 症状として眼瞼下垂・構音障害・呼吸障害・四肢筋力低下があり, 自己抗体として抗 AChR 抗体が陽性であることより, MG と診断し た6.

第 20 病日より Prednisolone $10 \mathrm{mg} /$ day, Tacrolimus $3 \mathrm{mg} /$ day, Pyridostigmine $120 \mathrm{mg} /$ day の 内服を開始し，眼瞼下垂は残存するものの呼吸困難感・讌下困難感・近位筋筋力低下は改善傾向とな り，第 30 病日軽快退院となった。

現在, 外来にて通院加療中であり, 免疫グロブリ ン静注療法や胸腺摘出について検討中である.

## 考 察

神経筋疾患における急性呼吸不全には，(1)急速に進行する神経筋疾患における呼吸不全の急性発症, (2)緩徐に進行する神経筋疾患における慢性呼吸不全 の急性増悪，に分類される。本症例は(1)に当たり， (1)の臨床経過をたどりやすい他の代表的神経筋疾患 としては, Guillain-Barré 症候群, 炎症性ミオパチー (多発筋炎, 皮虐筋炎, 封入体筋炎など) が挙げられ る.一方, (2)の臨床経過をたどりやすい疾患として は, 運動ニューロン疾患（筋委縮性側索硬化症, 脊髄性筋萎縮症など), 先天性ミオパチー (Duchenne 型筋ジストロフィー, Becker 型筋ジストロフィーな ど）が挙げられる ${ }^{11}$.

我が国の $\mathrm{MG}$ の初発症状として最も頻度が高い のは眼症状で, 初発症状の $71.9 \%$ 眼瞼下垂, $47.3 \%$ が複視である ${ }^{2}$. 次いで, 頸部四肢筋力低下 $(23.1 \%)$,構音障害・讌下障害・咀嚼障害などの球症状

（14.9\%）の順だが，本症例のように初発時に呼吸困難を有する MG の報告は 2.3 \%と稀である 2 . しか し, 呼吸障害がほかの $\mathrm{MG}$ 症状に先行する症例や,唯一の $\mathrm{MG}$ 症状である症例も存在するため, 注意が 必要である.

MGにおいて，呼吸筋の筋無力症状により呼吸困難を来し, 急激に増悪し, 呼吸不全に至る病態を $\mathrm{MG}$ クリーゼとしている．胸腺腫合併の有無によって予後に有意差はないとの報告が一般的であるが，胸腺腫非合併 MG はクリーゼに陥る頻度が低く, 胸腺腫合併 $\mathrm{MG}$ に比べると $\mathrm{MG}$ としての臨床症状も比較的軽微な症状が多いとされている 7 (1)8. 本症例では, 胸部 CT 上胸腺腫は認めなかったが，感染症を契機に クリーゼを発症, $\mathrm{CO}_{2}$ ナルコーシスを来して, 呼吸停止にまで至り, 長期の人工呼吸管理を要した。 なお,本症例のように $\mathrm{MG}$ クリーゼをきたし，人工呼吸管理を要しても，生命予後には影響がないとされてい $b^{8)}$.

クリーゼの誘因としては，感染症，手術や外傷，妊娠・出産，精神的ストレスなどがあげられるが，本症例のように感染症が誘因となったクリーゼの頻度は, Thomas らは $38 \%$, 仁科らは $29 \%$ であったと 報告している ${ }^{9) ~ 11) . ま た, ~} 2014$ 年重症筋無力症診療ガ イドラインで, 全身型 MGのクリーゼにおける一治療として Methylprednisolone 静脈内大量投与が示 されており，プラセボとのランダム化比較試験でも 有用性が示されているる ${ }^{1213)}$. 本症例は，肺炎を契機に クリーゼを発症し，ARDS の診断で施行されたステ ロイドパルス療法がクリーゼの治療となり，呼吸筋 の症状が改善したものと考えられる。

その他の治療として，胸腺腫非合併 $\mathrm{MG}$ に対する 胸腺摘除の有効性を支持する報告は多( ${ }^{(4) ~ 17) ~ . ~ し か ~}$ し，これまで胸腺腫非合併 $\mathrm{MG}$ に対する胸腺摘除術 に関するランダム化比較試験の報告は存在せず，重症筋無力症診療ガイドラインでは有効とする十分な 根拠はないと結論づけていた ${ }^{18}$. しかし 2016 年 8 月に初のランダム化比較試験の報告がなされ，抗 $\mathrm{AChR}$ 抗体陽性の胸腺腫非合併 MG に対し胸腺摘除術を行うことで， 3 年間の臨床転帰が改善するこ とが示された ${ }^{19)}$. 本症例は胸腺腫非合併の抗 AChR 抗体陽性の全身型 MGであり, 今後の治療として胸腺摘除術についても，検討していく予定である.

## 結 論

今回，急性呼吸不全で救急搬送され集中治療を要 した MGの 1 例を経験した. 集中治療領域では，挿管や鎮静などにより病歴聴取や神経診察が十分にで きない症例も多いが，呼吸不全の鑑別疾患の一つと してMG を絶えず念頭に置き，診療を行わなくては ならない.

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
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5) Rhen T, Cidlowski JA: Antiinflammatory action of glucocorticoids-new mechanisms for old drugs. $\mathrm{N}$ Engl J Med 353: 1711-1723, 2005

6）日本神経学会：「重症筋無力症ガイドライン 2014」 (「重症筋無力症診療ガイドライン」作成委員会編)，南江堂, 東京 (2014)

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