# 長期 VV-ECMO 管理中の COVID-19 関連重症呼吸不全患者の治療方針の決定に 対して Jonsen 4 分割表を用いた倫理的アプローチを施行した 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学集中治療科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学臨床工学科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学看護部
${ }^{4}$ 東京女子医科大学救命救急センター

（受理 2022 年 3 月 17 日）

Use of Jonsen's Four Topic Approach in the Treatment Policy of COVID-19-Associated Severe Respiratory Failure under Prolonged Venovenous Extracorporeal Membrane Oxygenation: A Case of Ethical Approach

Mai Yamamoto, ${ }^{1}$ Shingo Ichiba, ${ }^{1,2}$ Sakuko Banzai, ${ }^{3}$ Atsumi Hoshino, ${ }^{1}$
Masako Shimada, ${ }^{3}$ Arino Yaguchi, ${ }^{4}$ and Takeshi Nomura ${ }^{1}$
${ }^{1}$ Department of Intensive Care Medicine, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Clinical Engineering, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{3}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{4}$ Department of Critical Care and Emergency Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) has been as a for lifesaving rescue therapy for patients with severe acute respiratory failure associated with coronavirus disease-2019 unresponsive to mechanical ventilation. Although the broad application of this new technology undoubtedly saves lives in many cases, these innovations have created new ethical issues in intensive care medicine. Intensivists managing patients treated with ECMO should be prepared to deal not only with complex clinical management, but also with ethical issues. For the clinical-ethical case analysis, we used the "four-topic" approach described by Jonsen, et al. This method helped classify all aspects of clinical ethics into four categories and provided a framework for linking the current situation of this case to ethical principles.

Keywords: ECMO, COVID-19, intensive care medicine, ethics

緒言

体外式膜型人工肺 (extracorporeal membrane oxygenation：ECMO)は, 肺障害が可逆的な場合は回復, 不可逆的な場合は移植への橋渡しが可能とな る，高性能な簡易型人工心肺装置である。 ECMO 管理下の患者は，肺の回復または移植が困難な状況

Figure 1. Chest X-ray.

A. day 1, B. day 7, C. day 8 .

にあっても生存可能であり，このような状況は “bridge to nowhere” と呼ばれる"12).これは従来の生死の概念を当てはめることができない新たな状態で あり, ECMO 継続中止の判断は医学的のみでなく,倫理的側面からも慎重な検討を要する．新型コロナ ウイルス感染症 (coronavirus disease 2019： COVID-19）による重症呼吸不全患者の増加により その需要, 使用数が大幅に増加しているが, 回復お よび肺移植のどちらにも向かうことのできない患者 に関して, ECMO 継続の中止を決定することに対す る患者や患者家族, 医療者への倫理的アプローチを 提示した文献は少ない. 特に急激に重症化し, Living Will を示していない患者の場合，意思疎通が難しい 状況での判断は困難を極める. Jonsen らの 4 分割表 ${ }^{3}$ は患者に関わるすべての人々が納得することを 目指し, 患者本人にとって最善の医療提供を行うこ とを中心として話し合うことを支援する手法であ 了.

今回, COVID-19関連重症呼吸不全の患者に, 4 か月余りの ECMO による肺保護療法を含めた治療 を行ったにも関わらず，不可逆性肺障害であると判断した症例において, 患者に関わる全職種でカン ファレンスを行った. その際, Jonsen らの 4 分割表 ${ }^{3}$ を用いて医学的および倫理的側面から協議した結果, ECMO 継続の中止を決定した症例を経験したた め報告する。
## 症 例

患者は 40 歳代後半, 男性. 既往に未治療の糖尿病 があった. 入院 5 日前から発熱し, SARS-CoV-2 PCR （polymerase chain reaction）検查で陽性となったた め自宅待機していたが，呼吸状態が悪化し東京女子医科大学病院入院となった. 入院時の胸部 CT では,両肺野に多発する非区域性のすりガラス陰影を認 め, レムデシビル, デキサメタゾン, トシリズマブ 投与を開始したが呼吸状態は改善しなかった. 第 7 病日に気管挿管にて人工呼吸器管理を開始, 第 8 病日に静脈脱血一静脈送血体外式膜型人工肺（venovenous extracorporeal membrane oxygenation: VV-ECMO）の導入となった (Figure 1). 腹覧位療法，ステロイドパルス療法も併用したが著効せず，第 15 病日に気管切開術を施行した. その後, 人工呼吸器関連肺炎, 器質化肺炎, 長期静脈内留置カニュー レによる血流感染とそれに伴う敗血症性ショックを 合併し, 抗生剤の変更や昇圧剤の投与を要した. 気管切開後も患者の咳嗽が頻回なため鎮静・鎮痛薬を 使用したが，循環動態が不安定であるため十分な苦痛緩和が困難であった. 第 45 病日には肺血管床減少 に伴う右心負荷所見を認めた. 第 59 病日に急性腎不全による高 $\mathrm{K}$ 血症, 代謝性アシドーシスが生じ，持続的血液滤過透析 (continuous hemodiafiltration : CHDF）を開始した. ECMO 管理中はへパリンナト リウムの持続投与を行っていたが, 第 17 病日, 第 28 病日, 第 35 病日, 第 41 病日, 第 59 病日, 第 87 病日, 第 111 病日に血栓形成による人工肺の劣化に対 してECMO 回路交換を行った. その後の胸部 X 線写真および胸部 CT 画像上では, 肺の含気は次第に 改善傾向となり, ECMO の設定を徐々に下げること ができた。第 115 病日には, ECMO ポンプ流量 2.0 L/分, 人工肺への吹送ガス流量 (sweep gas flow : SGF) $1.0 \mathrm{~L} /$ 分および $\mathrm{F}_{\mathrm{D}} \mathrm{O}_{2}$ (fraction of delivered oxygen) 0.21 の設定まで低下でき, 同時に人工呼吸器は $\mathrm{F}_{1} \mathrm{O}_{2}$ (fraction of inspired oxygen) 0.5, 呼気終末陽圧 (positive end-expiratory pressure : PEEP) $8.0 \mathrm{cmH}$ ${ }_{2} \mathrm{O}$ の設定において, $\mathrm{PaO}_{2} 140 \mathrm{mmHg}, \mathrm{PaCO}_{2} 41$

Figure 2. Chest CT

A. day 1, B. day 45, C. day 122 .

$\mathrm{mmHg}$ であったため, ECMO 離脱の可能性が高い と判断した. ECMO 離脱試験を行い, $\mathrm{PaO}_{2} / \mathrm{F}_{1} \mathrm{O}_{2}$ 比 （P/F 比）150で酸素化に問題がないことを確認して 離脱した. 患者家族には, 患者が $\mathrm{ECMO}$ 離脱後に呼吸状態が悪化した場合は，血栓による合併症リスク を承知で再導入することを説明し, 納得された。

しかし離脱翌日から努力呼吸が出現, $\mathrm{P} / \mathrm{F}$ 比が 100 以下となり，VV-ECMO を再導入した。第 130 病日時点で $\mathrm{ECMO}$ 流量 $0.8 \mathrm{~L} /$ 分, $\mathrm{F}_{\mathrm{D}} \mathrm{O}_{2} 1.0$ にて, 力 ニューレ周囲血栓の影響で脱血不良となり, ECMO 流量を増加して管理することが困難となった. また,回路内に顕著な血栓形成が目視でき, 溶血も併発し たため, 数日以内に回路交換の必要があると判断さ れた。また, 胸部 CT にて, 蜂巣肺, 牽引性気管支拡張の改善は認めず(Figure 2), 多剤耐性緑膿菌肺炎,肺高血圧に伴う右心不全, 腎機能障害, さらに肝機能障害と, 多臟器不全に陥った. ECMO の継続自体 が全身状態を悪化させる可能性もあり, 医学的にも ECMO 管理の継続は無益であると考えられた. しか し，患者家族は引き続きの治療を希望しており，患者自身は意思決定が困難な状況にあるため, 多職種 により患者にとって最善の治療方針を協議する必要 があると考えた. 第 131 病日に, Jonsen らの提言し た 4 分割表 ${ }^{3}$ を用いた医師, 看護師, 薬剂師, 理学療法士，栄養士による多職種カンファレンスを行った (Table 1).

医学的適応の項目 : 4 か月間の ECMO 治療を継続しても，肺機能が改善せず，肺線維化に伴う肺高血圧から右心不全を呈しているため, 不可逆性肺障害になっている可能性が高く, また全身状態の悪化 から救命は困難であるとの認識が全職種で一致して いた。さらに患者は急性腎不全のため現時点で肺移植の適応から外れ，また，右心不全で循環動態が不安定であり鎮痛・鎮静薬の十分な投与が困難であっ
た。長期の身体抑制による患者の苦痛は大きいであ 万うとの意見もあった. 以前, 患者の ECMO の回路交換を行った際にも血圧の著明な低下を認めてお り，今後回路交換を行うと，心停止の可能性がある と考えられた. 仮に肺障害がさらに改善して， ECMO を離脱することができても，血液透析，人工呼吸器, 人工栄養に依存してしまう状態が予想され た. 患者家族は「患者は病院を嫌っており，そのよ うな状況で生きることを選択しない可能性が高い」 と推測していた。これにより，ECMO 管理を含む侵襲的治療の継続が無益である可能性が示された.

患者の意向の項目 : 人工呼吸器, $\mathrm{ECMO}$ 導入前に 患者に意思確認ができていないため，また現時点で も意思決定が困難なため, 患者家族が代理人となる ことを確認した．また，患者家族は「救命困難であ ることは理解しているが, 気持ちとしては奇跡を信 じたいとの希望を残している, ECMO 管理を中止す ることに恐怖を感じている」ことが明らかになった。肺移植に関して「患者は他人の臟器を移植してまで 生きることを望まないだろう」と，患者家族が患者 の推定意思に関する発言をしていたことが判明し た. 緩和ケアという選択肢についてまだ十分な説明 がされていないことが指摘された. ECMO 管理中止 の判断を患者家族に委ねることは，彼らにとって大 きな精神的負担となるため望ましくない，との意見 があった。

QOL の項目：ECMO を継続した場合は，さらに 長期の身体拘束が必要であり, 脱血不良の原因とな る著明な咳嗽を抑制するために，鎮静・鎮痛薬の継続が必要であることを共有した．また，患者家族は 患者が入院前の生活に戻れる可能性があると考えて いたが，その可能性は極めて低く，医療者と患者家族の理解には乘離があることを共有した。また，こ の状態で ECMO を中止した場合は, 患者の呼吸困

Table 1. Applying Jonsen's four-topic approach to this case.

難感を軽減するために鎮痛・鎮静薬の増量がさらに 必要となるが, 循環動態がさらに不安定になる可能性がある. ECMO カニューレがないため体動制限は それまでより軽微になるものの, 自己肺のみで生存 することは困難であり，早期に死亡することが予想 された.

周囲の状況の項目 : 患者は COVID-19 PCR 陰性 となったため, 患者家族の費用負担は高額となって いる. パンデミックにより ECMO 管理が必要な患者が増加した際, ECMO 治療を継続する本症例が ベッドを占有することで, 救命できなくなる患者が 発生する可能性がある. ECMO 回路を, 肺の改善が 期待できないにもかかわらず，頻回に交換すること は，単なる延命治療となり，医療資源的に受容でき
ないことを共有し確認した。

以上の 4 分割表を用いた多職種カンファレンスに よる結論は, ECMO 管理を継続することは無益であ るが，救命を強く望んでいる患者家族への配慮は必要であるということであった. 患者家族への説明は,担当医師と担当看護師により, 4 分割表の内容 $(\mathbf{T a}-$ ble 1）を提示して行った. そこでは多職種カンファ レンスで決定したこと, すなわち今後の ECMO 回路の交換は行わず，患者の苦痛緩和を中心とした治療を行い，患者家族との時間を確保するため個室へ 移動し, 面会制限を緩和すること，を伝えた. ECMO 以外の治療方針に関する説明と同意は，患者家族が 患者の全身状態の変化や苦痛を理解し, 状況を受け 入れられるのを待つのが望ましいと考え, 今回は行

Table 1. Applying Jonsen's four-topic approach to this case. (continued)

$\frac{\text { QOL (幸福追求) }}{\text { 1. 治療した場合，あるいはしなかった場合に通常の生活に復帰 }}$

1. 治療した場合,あるいはじ
できる見迄ぬはどの程度か

ECMO 管理を継続した場合：

医師：右心不全や血栓性合併症，ECMO 回路交換時の状態悪化で死亡するリスクが高い.

医師 : 長期に身体拘束が必要であり，咳嗽の抑制のために鎮静, 鎮痛薬の投与が必要であるが, 血行動態不安定のため十分な鎮静鎮痛薬投与が困難であり患者の苦痛が大きいと思わ れる.

ECMO 撤退した場合：低酸素血症により近日中に死亡する可能性が高い.

医師：救命ではなく患者の呼吸苦を軽減する方針に変更する ことで鎮痛，鎮静薬の増量が可能となるが，それにより循環動態不安定が増悪し死亡する可能性がある。

看護師：ECMO カニューレがなくなることで体動制限が軽微 となり，患者の苦痛が軽減する可能性がある。

2. 治療が奏功した場合患者にとって身体的・精神的・社会的・ スピリチュアルで失うものは何か

医師：呼吸状態が改善し, ECMO を離脱したのち呼吸不全が 増悪しなかったとしても人工呼吸器, 血液透析, 人工栄養の 投与は長期に必要である (患者の意向 4).理学療法士：現時点で自力での体位変換が困難な程度に筋力低下が生じており，今後も低下していく。従来の生活に戻る には長期間のリハビリが必要になる，あるいは戻らない可能性も十分にある。入院前までと同様の生活を送ることは非常 に困難である。

理学療法士：容貌の変化まではないが全身の浮腫が増悪して いる。咳嗽時に $\mathrm{SpO}_{2}$ が低下，努力呼吸が生じ，鎮静・鎮痛薬投与下でも身体的苦痛があると想定される。忍理的苦痛は 意思疎通困難のため不明であるが，医療機器なしでは生命維持ができず生かされた状態にあり，自由を阻害され，苦痛を 感じている可能性がある.

看護師 : 仕事を休職し，家族の大黒柱としての役割を喪失し ており，社会的苦痛も想定される。

3. 医療者による患者の QOL に偏見を抱かせる要因はあるか

医師：集中治療科が主科となり診療をする機会がこれまで少 なく，また集中治療科のみで治療方針を決定しており，バイ アスがかかっている可能性がある。呼吸器内科への併診を打診することを検討する。

看護師：治療が長期化し，患者への感情移入や家族との信頼関係の構築の過程で, バイアスがかかっている可能性がある.

4. 治療をやめる計画やその理論的根拠はあるか

医師：原疾患の治療が困難な状況であり，また右心不全が増強しているため肺障害が不可逆的となっている可能性が高 く, 今後 ECMO が離脱できる可能性が極めて低い.

医師：救命を目的とした治療を行うと鎮静鎮痛薬の投与が不十分となり患者の苦痛が大きい状態が続く（医学的適応 3).

医師：もし状態が改善しECMO 離脱が成功したとしても今後今までの生活に戻れる可能性は極めて低い (QOL2).

医師：血栓傾向のため ECMO 回路交換を行わなければ ECMO が停止する可能性が高いが交換時に $\mathrm{SpO}_{2}$ 低下, 徐脈,血圧低下がみられており，現在の循環動態悪化傾向ではより 心停止リスクが高くなる (QOL1).

医師：ECMO 撤退なら血管作動薬，CHDF，輸血の使用も制限すべきだがまずはECMO 撤退の判断の決定を患者家族に 伝え，受け入れの過程で話を進めていくことが望ましい。

5. 緩和ケアの計画

理学療法士：鎮静・鎮痛は行っているが不十分であり，咳嗽 や呼吸努力が強くなることがある (医学的適応 3 , QOL2).

看護師：現時点で緩和ケアの計画はない． ECMO 撤退を決定 とするなら緩和ケア計画の立案が必要である.周囲の状況（公平と効用）

## 1. 家族や利害関係者

看護師 : 妻がキーパーソンで, 実母・長女・兄が来院している. ECMO 再挿入後は 2 回/週の直接面会と, それ以外の日は夕 ブレットを使用した面会を行なっている。説明は電話または 直接行われている。妻の理解力は良好で, これまでの説明を 記憶し, 整理し, さらに医療者に的確に質問をすることがで きる. 患者の状態が悪化し，死亡する可能性が高いことを理解しているように思われるが「可能性があるならあきらめな い, 奇跡を信じる」と発言し, 予期悲嘆のなかでも希望をも つことで心理的均衡を図っていると予想される。生体肺移植 の選択肢を提示された際には，結果的にドナーが見つからず に断念したが，本人の推定意思は「移植は絶対に希望しない」 であるという確信がありながらもドナー候補を探し移植の可能性を探した経緯がある。

2. 医療者

医師：患者は PCR 陰性となっているため家族の費用負担は通常の保険診療であり負担額が高額となっている.今後の感染者増加により ECMO 管理が必要な患者が増加した際に，本症例に漫然と使用することによって, 救命できなくなる患者 が発生する可能性があること, さらに ECMO 回路を肺の改善が期待できないにもかかわらず頻回に交換することは延命治療となり, 医療資源的に受容できない。

看護師：現在の治療を継続しても回復の見达みがないのであ れば, エンドオブライフケアに方針転換をしてもよいと考え る. 家族の予期悲嘆は強いが, 看護師はこのような状況を想定してここまで家族との信頼関係の構築に努めてきた.今の 状況であれば若干の時間の猶予もあり，家族と患者がともに 過ごす時間を増やすことで悲暎過程を促進し, 满足する看取 りをすることは可能ではな心かと考える。看護師：患者と患者家族のみの時間を確保することを考虑し ICU 内の個室へ移動することを検討してはどうか.理学療法士：全身浮腫の堌強を認めており，今後は外観を損 なう段階となることが予想される。患者と患者家族との時間 を重要と考えるなら，その前に ECMO 撤退を決断すべきと 考える。身体機能が以前と同様の状態にまで回復するのは非常に困難である。

臨床工学技士：医師の意見と同じ，血栓傾向の増悪から ECMO 管理を継続するのは困難と考える。

3. 守秘義務

特にない

4. 経済的側面, 公共の利益

財政的要因：PCR が陰性化した後の入院費用は公費がでない ため, 家族の負担は通常の保険診療であり負担が大きい状態 である. ICU 加算は算定されている.

資源配分：院内での ECMO の台数は限られている。現在は 感染状況が落ち着いているが, 第 6 波が襲来した際にはさら にECMO が必要となる可能性がある。また, ICU は救命の ための集学的治療の場であり, 床数は限られている。

5. 施設の方針, 診療形態, 研究教育

利害対立は特にない、コロナ禍であり家族の直接面会は 2 回/週の血縁者のみに制限されている。

主科は集中治療科, その他に薬剂師, 栄養士, 理学療法士,臨床工学技士, 看護師の医療チームで診療している. 方針は 週 2 回カンファレンスで話し合われている.

研究教育: 特にない

6. 法律, 慣習, 宗教

患者および患者家族に治療に関連する慣習, 宗教的制約はな い.

ECMO 管理撤退に関する法的制約，ガイドライン，病院内で の規定はない.

ECMO, extracorporeal membrane oxygenation（体外式膜型人工肺），CHDF，continuous hemodiafiltration（持続的血液滤過透析） QOL, quality of life；SGF, sweep gas flow；PCR, polymerase chain reaction (ポリメラーゼ連鎖反応).

わなかった．患者家族は患者の今後の治療方針を医療者側で決定したことに対して，ショックを受けた 様子であった。しかし，長期間の治療にもかかわら ず，病態が改善する見込みが低いことは感覚的に理解しており，方針に対する反発はなかった．患者の 苦痛をとることを中心に治療を行うことについて医療者と同様の意見が得られ，最後には笑顔がみられ た.

## 考 察

Abrams ら ${ }^{4}$ の調査では, 重症呼吸不全患者の VVECMO 中止の判断に関して, 導入後 28 日目の時点 で合併症の増加や肺の線維化, 脑卒中といった予後不良を示唆する所見を認める場合や，患者や代理人 が継続しないという希望がある場合に中止し，生命維持に必要な追加処置を行わないと判断する臨床医 が多いとされている。しかし, 本症例における中止 の判断は困難を極めた。 なぜなら， Living Will が示 されていない上，COVID-19による急激な呼吸不全 の憎悪のため人工呼吸器管理から VV-ECMO の導入となり, 患者との意思疎通が難しく, 積極的治療 を希望していた患者家族に代理人として ECMO 中止の判断が委ねられたためである。肺線維化に加え て4か月という長期にわたり肺障害の改善を認め ず，肺性心を生じていたことから，医学的に VVECMO 管理の継続は無益であると考えられたが，

VV-ECMO 管理を中止すれば早期に死亡する可能性が高かった，面会制限もある中で，患者家族が患者の死を受け入れるための十分な機会がなく，積極的治療を希望する患者家族にとって，代理人として ECMO 中止を決定することは難しかった.

本症例に関しては, 週 2 回の多職種カンファレン スにて多方面から治療方針を議論していたが，医師 による現状の医学的な判断や今後の治療方針, 他の 職種の視点から観た問題点を共有することがほとん どであった．また患者家族への説明は担当医師が主導するため，VV-ECMO 管理を中止することによる 患者の「死」について，患者家族には受け入れ難い 医学的事実が強調される傾向にあった可能性があ る. 患者家族が積極的な治療の継続を希望している にもかかわらず， ECMO の中止を決定することは、患者家族にとって大変な精神的苦痛となりうる も のであり，今回の多職種カンファレンスで，患者家族はいつ ECMO 中止の決定を告げられるのかとい う恐怖を感じていることが，明らかになっている． 4 分割表を用いることで, 職種によって異なる考え方を公平に概観することが可能となった。それによ り,VV-ECMO 管理継続を中止する医学的根拠のみ でなく，ECMO 管理を継続しても血液透析，人工呼吸器, 人工栄養に依存する状態が続くという転帰が 患者家族の入院前の生活に戻れるという希望と異 なっていること, ECMO 管理を中止した場合は患者 の苦痛緩和が可能になるという，医師以外の職種か らの意見に基づいた新たな視点を示すことができ た. さらに，今後の ECMO 回路交換を行わないとい う決定を医療者が行うことによって，患者家族の心理的負担を軽減し，患者家族には時間をかけて患者 の死の受け入れを見守ることが最善の方向性である という結論を医療者間で共有できた。医療者は ECMO 患者が終末期に至ったら，できるだけ苦痛な く, 残された短い期間を患者家族とともに快適に過 ごせるような環境づくりを心がけることが大切であ $る^{6)}$.

## 結 論

本症例は, COVID-19による重症呼吸不全でVVECMO を導入したが，救命困難と判断されたため, Jonsen らの 4 分割表 をを用いて多職種カンファレン スを行った。その結果，すべての選択肢を検討した 上で最善の治療方針が全職種で明確となり共有する ことが可能であった. このツールは “bridge to nowhere”という新たな倫理的問題に対し, 医療者間の 情報共有，相互理解に重要な役割を果たすものと考 える。また代理意思決定の支援では, ECMO 管理を 中止することの妥当性を明確に提示することが患者家族の合意形成につながることが示唆された.

本症例報告の投稿に際し，学術利用に関して患者家族 に説明し，同意を得ている。

本稿には開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Abrams D, Brodie D, Arcasoy SM: Extracorporeal life support in lung transplantation. Clin Chest Med 38 (4): 655-666, 2017

2) Abrams DC, Prager K, Blinderman CD et al: Ethical dilemmas encountered with the use of extracorporeal membrane oxygenation in adults. Chest 145 (4): 876-882, 2014

3) Jonsen AR, Siegler M, Winslade WJ: Clinical Ethics. In A Practical Approach to Ethical Decisions in Clinical Medicine, 8th ed, McGrawHill, New York (2019)

4) Abrams D, Pham T, Burns KEA et al: Practice Patterns and Ethical Considerations in the Manage-
ment of Venovenous Extracorporeal Membrane Oxygenation Patients: An International Survey. Crit Care Med 47 (10): 1346-1355, 2019

5) Toh JH, Low AJ, Lim $\mathbf{Y Z}$ et al: Jonsen's four topics approach as a framework for clinical ethics con- sultation. Asian Bioeth Rev 10 (1): 37-51, 2018

6) 市場晋吾：成人重症呼吸不全に対する ECMO にお ける終末期医療の実際と問題点. 人工呼吸 36 (2) : 124-129, 2019


# 小範囲熱傷後に probable toxic shock syndrome を発症した 1 歳男児例

（受理 2022 年 4 月 21 日）
## A Case of Probable Toxic Shock Syndrome (TSS) after a Small-Area Burn in a 1-Year-Old Boy \\ Koji Abe, Shoko Hirose, Takafumi Honda, Kumi Yasukawa, Ayako Muto, and Jun-ichi Takanashi Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

\begin{abstract}
An 18-month-old boy developed toxic shock syndrome (TSS) after a minor burn. He sustained a second-degree burn (superficial partial thickness) over 4-5\% of the total body surface area on the right upper arm and lateral chest. Four days later, he developed a fever and was brought to the emergency room of our hospital. At presentation, he had tachycardia and peripheral coldness despite the fever. There were no signs of infection at the burn site, but diffuse erythema was observed on the left upper arm and lateral chest. He was admitted to the pediatric intensive care unit for suspected TSS and compensated shock. Gradually, his condition stabilized and he was transferred to the general ward on day 4 of hospitalization. On day 7, desquamation away from the wound was observed. Staphylococcus aureus positive for the TSS toxin-1 gene was detected in the wound culture on admission, and we diagnosed probable TSS. Based on the course and physical examination findings, the patient was treated for TSS and had a good outcome without developing hypotension or multiple organ failure. TSS progresses rapidly and can be fatal, so it is important to be aware of TSS when treating febrile children with burns.
\end{abstract}

Keywords: toxic shock syndrome, burn, child

## 緒 言

毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome：

TSS）は Staphylococcus aureus や Streptococcus pyogenes などの外毒素を産生する細菌が定着もしくは 感染した際の稀な合併症であり, 急速に進行し, ショックや播種性血管内凝固 (DIC)，それらに伴う 多臓器不全を来す重篤な疾患である。小览において TSS は熱傷での発症が多いとされ，熱傷に伴うTSS
は熱傷面積 (total body surface area：TBSA)が比較的小範囲でも生じることが報告されている1) 4). 一方 でTSS は発熱や嘔吐, 頭痛などの非特異的な症状で 発症し, 低血圧や意識障害, 皮膚症状はその後に出現することが知られており，発症早期においては診断が困難である ${ }^{5)}$. 今回，TBSA 4 5\% 程度と比較的小範囲での熱傷に probable TSS を合併し，早期介入により良好な転帰をたどった症例を経験した。適

ター小坚科 kj.abe0214@gmail.com doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_110

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}
切な熱傷管理や TSS の早期診断, 早期治療を行うこ とで重症化を防ぐことができると考えられることか ら，文献的な考察を交えて，本症例について提示す る.

## 症 例

患者 : 1 歳 6 か月男坚.

現病歴：キッチン台の上に置いてあった作りたて の汁物をこぼして受傷し, 同日，当院救急外来を受診した．診察時，右上腕と右側胸部に破れた水疮を 認め, 創部の洗浄とワセリン塗布, 被覆材による保護を行い，翌日の形成外科外来受診を指示し，帰宅 とした。受傷後 1 日目の形成外科外来で TBSA 4 $5 \%$ の浅達性 II 度熱傷と診断され, 前日と同様の処置を行い，以降は当院形成外科にて処置継続の方針 となった。その後は明らかな感染兆候はなく経過し ていたが, 受傷後 3 日目の 21 時頃に発熱を認め, 受

Figure 1. Photograph of the patient at the first visit.傷後 4 日目の 2 時頃に当院救急外来を受診した.

既往歴: 生来健康, 内服・外用薬なし, 既知のア レルギーなし.

身体所見 : 体温 $40.1^{\circ} \mathrm{C}$, 心拍数 212 回/分, 収縮期血圧 $110 \mathrm{mmHg}$, 呼吸数 42 回/分, $\mathrm{SpO}_{2} 100 \%$ (室内気). Glasgow Coma Scale E4V4M6. 眼球結膜充血な し, 咽頭発赤なし, 口唇発赤なし, 口腔内粘膜疹な し. 頸部リンパ節腫脹なし。呼吸音清, 心音整, 心雑音なし. 腹部平坦, 軟, 腸蠕動音正常, 圧痛なし,肝脾腫大なし。未梢冷感あり. 右上腕・右側胸部に 熱傷後びらんあり (Figure 1), 膿性浸出液なし, 熱傷周囲の発赤なし. 左上腕・左側胸部にびまん性紅斑あり。

入院時検査所見 (Table 1)：軽度の CRP 上昇を 認めたが多臟器不全やDIC を疑う所見は認めな かった。

入院後経過（Figure 2,3)：救急外来で生理食塩水 $20 \mathrm{~mL} / \mathrm{kg}$ のボーラス投与を行い，アセトアミノ フェン坐剤の挿肛とセファゾリン (CEZ) の静注を 行った。心拍数は 180 回/分まで低下するも頻脈や末梢冷感は持続していた. 代償性ショックと判断し,小児集中治療室 (pediatric intensive care unit： PICU) に入室とした。 心臟超音波検查を行い, 心機能の低下は認めなかったが，下大静脈の虚脱を認め たため, さらに 2 回生理食塩水を同量でボーラス投与した. しかし, 心拍数の変化は認めず，ノルアド レナリンの持続静注を $0.05 \mu \mathrm{g} / \mathrm{kg}$ /分で開始した. そ

Table 1. Laboratory findings on admission.

 \\

Figure 2. Clinical course on day 1 of hospitalization.

CEZ, cefazoline; VCM, vancomycin; CLDM, clindamycin; CZOP, cefozopran; IVIG, intravenous immunoglobulin; HR, heart rate; BT, body temperature.

Figure 3. Clinical course from day 2 of hospitalization to discharge. IVIG, intravenous immunoglobulin; VCM, vancomycin; CLDM, clindamycin; CZOP, cefozopran; CEZ, cefazoline; CCL, cefaclor.

の後, 心拍数は一時 150 回/分程度まで低下するも発熱後 12 時間時点から徐々に心拍数の増加を認めた。発熱後 13 時間時点で心拍数が 200 回/分となり，末梢冷感も持続していることから，循環不全の遷延と判断し，ミダゾラム (MDZ)，フェンタニル (FNT) の持続静注で鎮静を行い, 気管挿管, 人工呼吸器管理とした. その後は末梢冷感の改善を認め, 発熱後 17 時間の時点で心拍は 130 回/分と改善を認めた.

Figure 4. Desquamation of the hands.

また PICU 入室後, 敗血症およびTSS を想定し, 抗菌薬はセフォゾプラン (CZOP) とクリンダマイシン (CLDM), バンコマイシン (VCM) を選択し, 免疫 グロブリン $500 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ dayを連日投与した. 入院翌日以降の経過も良好であり，入院 3 日目にはノルア ドレナリン，MDZ，FNTを終了し，抜管した。また 同日，創部培養でメチシリン感受性黄色ブドウ球菌 （MSSA）が検出され，薬剤感受性を参照し，VCM を終了とし，CZOP を CEZに変更した。 入院 4 日目 には解熱が得られ，免疫グロブリンの投与を終了し，抗菌薬も CEZ 単剤に変更の上, 一般病棟に転棟と なった. 皮膚症状は, 熱傷部以外の紅斑については 入院 3 日目には消退し，熱傷部位は入院 5 日目には ほとんど上皮化している状態となった。 入院 7 日目 からは両側手掌, 手背に落屑を認めるようになり

(Figure 4), probable TSS と診断した. 入院 8 日目 には抗菌薬をセファクロル (CCL)の内服に変更し， その後も全身状態の悪化なく経過したため入院 10 日目に退院とした。退院後は合計 14 日間の抗菌薬投与期間となるように CCL の内服を継続し，退院後 6 日の外来でも発熱や熱傷部の感染などなく全身状態 が良好であることを確認した。

## 考 察

TSS は, Staphylococcus aureus が産生する TSS toxin-1 (TSST-1), Staphylococcal enterotoxins A, B (SEA, SEB) や Streptococcus pyogenes が産生する streptococcal pyrogenic exotoxins A, C (SPE-A, SPE-C), streptococcal mitogenic exotoxin-Z (SMEZ )
などのスーパー抗原が $\mathrm{T}$ 細胞増殖の強力な刺激と なり, interleukin-1 (IL-1) や IL-2, tumor necrosis factor- $\alpha$ (TNF- $\alpha$ ), TNF- $\beta$ などのサイトカインが大量に放出されることで血管透過性の方進や毛細血管拡張，体液表失による循環血液量の著明な減少を来 し, 低血圧や DIC，多藏器不全などの全身症状を呈 し，時に致死的となりうる疾患である ${ }^{6}$. 分類は病因 や起因菌により行われ，病因による分類では，夕ン ポンの使用に続発する月経性 TSS と, それ以外の原因に続発する非月経性 TSS に分類され，非月経性 TSS の原因としては熱傷や手術, 水痘感染などが知 られている. 月経性 TSS は月経を迎えた女児に限定 されるため, 小児では非月経性 TSS の発症が多いと されている. 成人も含めた非月経性 TSS の年間発症数は人口 10 万人あたり 0.32 人 $^{6}$ ，熱傷患者における 発症率は $2.5 \%$ と比較的高率であることが報告され ており7), 死亡率も $5.3 \sim 8.5 \%$ と高く, 熱傷患者にお いては TSS の発症に十分留意する必要がある ${ }^{6}$. ま た, 起因菌で分類するとStaphylococcal TSS と Streptococcal TSS に分けられ, 原因や生じる症状,致死率などに違いがみられる. Staphylococcal TSS はタンポンの使用や熱傷が原因となることが多く,発疹や下痢, 嘔吐の症状がよく見られるが，一方で Streptococcal TSS では水痘感染や非ステロイド性抗炎症薬 (non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs）の使用が原因となり，軟部組織の感染や突然の激しい痛みなどの症状を認め, 致死率は Staphylococcal TSS と比較して高いとされている8).小児は成人よりもTSS のリスクが高いとされて いるが，その原因は外毒素に対する抗体価が十分で ないためと考えられている. Quan らの報告"による と, TSST-1 に対する抗体の陽性率は生後 7 12 か 月で $30.8 \%, 1 \sim 2$ 歳までで $33.3 \%$ と他の年齢層 （54.5～100\%）に比べて低く, 生後 7 か月から 2 歳ま での小照では TSS のリスクが高いため, 特に注意が 必要である. TSST-1 抗体は測定できなかったが, 本症例も 1 歳 6 か月の览であった.

TSS の症状は, 発熱, 紅斑, 嘔吐, 下痢, 筋肉痛,頭痛などの非特異的な症状に加え，そ尿や低血圧，意識障害などの重篤な症状がみられる場合があり，診断には米国疾病対策センターの診断基準（Table $2{ }^{10}$ が広く用いられている. $38.9^{\circ} \mathrm{C}$ 以上の発熱, びま ん性の紅斑性発疹, 発症後 $1 \sim 2$ 週間後の落屑, 低血圧, 陰性所見, 3 臓器以上にわたる藏器障害の 6 項目 をすべて満たした場合に confirmed TSS と診断さ

Table 2. Clinical criteria for TSS.

Reproduced from Reference 10 with modification.

れ，陰性所見を含む 5 項目を満たした場合, probable TSS と診断される. しかし落屑や陰性所見などは初診時には不明であり，急性期においてこの診断基準 を用いてTSS と診断することは困難である.

Chesney らの報告 ${ }^{5}$ は，成人も含めたものである が, 発症からの時間経過と各症状の病勢を報告して おり, 初期症状は発熱, 筋肉痛, 腹痛, 衰弱, 頭痛,嘔吐が多く皮虐粘膜症状や低血圧, 乏尿, 意識障害 などの症状は発症 2 日目以降でみられるとしてい る.

小览のみを対象としたものでは, Gutzler らが, 小坚 TSS 患者 59 例の経過中において, 発熱 53 例 (90\%), 発疹 44 例 (75\%), 消化器症状 40 例 (68\%),低血圧 36 例 (61\%), 中枢神経症状 34 例 (58\%), 落屑 19 例 (32\%)を認めたと報告しており方，非特異的 な症状が目立つ. 発症早期に患者が受診した場合, TSS の発症に気づかず，診断，治療が遅れてしまう 可能性がある。一方で低血圧は高サイトカイン血症
による血管透過性の立進や毛細血管拡張，体液丧失 による循環血液量の著明な減少により生じ, 前述の ように発症 2 日目以降にみられると報告されている が, Adalat らによる英国での調査 ${ }^{11}$ では, TSSの小児 49 例中 21 例 $(43 \%)$ が来院時に低血圧を認めてお り, 28 例 (57\%)ではすでに臨床的にショックであっ たと報告している。また経過中， 38 例（78\%）が集中治療管理を要し, 34 例 (69\%)で人工呼吸管理が, 33 例 (67\%) で循環作動薬の投与が行われていた.来院時にはすでに重篤な状態で早期の集中治療を要 することも多いため，適切に診断し治療介入する必要がある。

本症例では, 熱傷患者において発熱を認め, 熱傷部位に明らかな感染兆候は認めず，同部位とは一致 しない部分に紅斑を認め, 代償性ショックの状態と なっていたことから来院時点から TSSを想起し, 治療介入した. 最終的には, 米国疾病対策センターの 基準においては低血圧, 多藏器不全の項目を満たさ

なかったものの，低血圧に関しては代償性ショック の状態であり, 介入しなかった場合, 当該基準を満 たしていた可能性が高かったと考えられることか ら, probable TSS と診断した。また本症例では TSST-1 産生遺伝子陽性の Staphylococcus aureus が 検出されており，TSSの診断を支持する結果であっ たと考える。

本症例は TBSA が $5 \%$ 程度であり，熱傷の重症度分類として臨床で広く用いられている Artzの基準 ${ }^{12}$ では軽症熱傷に分類される. TBSA と TSS の発症に関しては本症例と同じょうな比較的小範囲の熱傷患者やそれ以下の熱傷範囲においても TSS の発症は報告されている ${ }^{1) \sim 4)}$. 特に軽症熱傷では外来治療 となるため，医療者が発熱を確知するまでに時間を 要し，重篤化してしまう可能性がある，熱傷患者を 診察する際は発熱時の受診指導を行い，発熱時には 熱傷範囲にかかわらずTSSを念頭に診療を行う必要がある.

## 結 語

小範囲熱傷の受傷後に TSS を発症したが, 早期に 治療介入を行うことで良好な転帰をたどることがで きた症例を経験した．TSS は稀な疾患ではあるが，急速に進行し, 重篤化する疾患である. 外来加療す るような小範囲熱傷でも発症しうるため, 発熱時の 受診行動につながるよう適切に患者指導を行うとと もに, 医療者もTSSを想起し診療することが重要で ある。

本論文の要旨は日本小览科学会第 220 回千葉地方会 (2021 年 9 月, 千葉) で発表した。

本論文において開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Johnson D, Pathirana PDR: Toxic shock syndrome following cessation of prophylactic antibiotics in a child with a $2 \%$ scald. Burns 28 (2): 181-184, 2002

2) Khajuria A, Nadama HH, Gallagher M et al: Pediatric Toxic Shock Syndrome After a 7\% Burn: A Case Study and Systematic Literature Review. Ann Plast Surg 84 (1): 35-42, 2020

3) Frame JD, Eve MD, Hackett ME et al: The toxic shock syndrome in burned children. Burns Incl Therm Inj 11 (4): 234-241, 1985

4) Gutzler L, Schiestl C, Meuli M et al: Toxic shock syndrome in paediatric thermal injuries: A case series and systematic literature review. Burns 44 (1): e1-e12, 2018

5) Chesney PJ, Davis JP, Purdy WK et al: Clinical manifestations of toxic shock syndrome. JAMA 246 (7): 741-748, 1981

6) Jeffrey Suen: Section 12. Systemic infection disease. Chapter 64. Toxic shock syndrome. In Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 8th ed, pp616-624, Elsevier, Amsterdam (2018)

7) Edwards-Jones V, Dawson MM, Childs C: A survey into toxic shock syndrome (TSS) in UK burn units. Burns 26 (4): 323-333, 2000

8) Chuang YY, Huang YC, Lin TY: Toxic shock syndrome in children: epidemiology, pathogenesis, and management. Pediatr Drugs 7 (1): 11-25, 2005

9) Quan L, Morita R, Kawakami S: Toxic shock syndrome toxin-1(TSST-1) antibody levels in Japanese children. Burns 36 (5): 716-721, 2010

10) Centers for Disease Control and Prevention: “National Notifiable Disease Surveillance System (NNDSS) Toxic Shock Syndrome (other than Streptococcal) (TSS) 2011 Case Definition". https://ndc. services.cdc.gov/case-definitions/toxic-shocksyndrome-2011/ (Accessed November 23, 2021)

11) Adalat S, Dawson T, Hackett SJ et al: Toxic shock syndrome surveillance in UK children. Arch Dis Child 99 (12): 1078-1082, 2014

12) Artz CP, Moncrief JA: The Treatment of Burns. 2 nd ed, pp94-98, WB Saunders, Philadelphia (1969)


# 術前 CT にて診断困難であった B 型急性大動脈解離による 左鎖骨下動脈破裂に対する緊急手術の 1 例

東京女子医科大学八千代医療センター心臟血管外科
齋藤博之・・平松 健司
}

（受理 2022 年 6 月 21 日）
## An Emergent Surgery for Rupture of the Left Subclavian Artery due to Type B Acute Aortic Dissection Undiagnosed by Preoperative Computed Tomography

Hiroyuki Saito and Takeshi Hiramatsu

Department of Cardiovascular Surgery, Tokyo Women’s Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

A 77-year-old man presented to our emergency department with acute back pain. His whole-body computed tomography showed a massive anterior mediastinal hematoma with a right-side shift of the trachea and esophagus, pericardial fluid collection without extravasation of contrast, and no false lumen enhancement. An emergent surgery was planned to prevent the blow-out rupture of the aorta and detect the anterior mediastinal bleeding site. The patient was cooled to below $26^{\circ} \mathrm{C}$; selective cerebral perfusion was established under circulatory arrest. After the hematoma around the left subclavian artery was removed, we found a rare proximal left subclavian artery rupture. The vessel was ligated proximally and distally, and the aortic arch was transected between the left carotid artery and left subclavian artery, followed by frozen elephant trunk implantation and distal anastomosis of the four-branched graft. The postoperative course of the patient was uneventful, and he was discharged from our hospital in a stable condition.

Keywords: acute aortic dissection, total arch replacement, left subclavian artery rupture

## 緒言

急性大動脈解離は生命を脅かす疾患である。急性大動脈解離に続発する前縦隔血腫や心囊液貯留は,急性大動脈解離の最も重篤な合併症の一つである大動脈破裂により生じ，保存的加療が困難な状態であ る。前縦隔血腫は大動脈弓部からの出血を示唆し心囊液貯留の多くは A 型急性大動脈解離によって引 き起こされる大動脈破裂の徴候である。一般に，急性大動脈解離を来した大動脈壁の性状や脆弱性およ
び外科的介入の必要性については, 術前のコン ピュータ断層撮影法 (CT) によって推定することが できる ${ }^{122}$. 今回我々は術前 CT で出血部位の明確な 術前診断が困難であったB 型急性大動脈解離に続発した巨大前縦隔血腫および心囊液貯留の緊急手術症例を報告する。

## 症 例

患者: 77 歳, 男性.

主訴：背部痛.

Corresponding Author: 齋藤博之 $\overline{2} 276-8524$ 千葉県八千代市大和田新田 477-96 東京女子医科大学八千代医療セン ター心臟血管外科saito.hiroyuki@twmu.ac.jp doi: 10.24488/jtwmu.92.4_134

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Preoperative computed tomography.

Preoperative computed tomography scan shows a massive anterior mediastinal hematoma (arrow), right-side shift of the trachea and esophagus, pericardial effusion without extravasation of contrast, and no false lumen enhancement.

既往歴：高血圧症にて近医にて投薬加療中.

現病歴：かかりつけクリニックの定期日にクリ ニック前で突然の背部痛が出現し気分不快，意識混濁となり医院スタッフが救急要請し当院救急搬送さ れた。

入院時現症：体温 $36.7^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍 73 回/分・整. 血圧 140/76 mmHg. 意識清明，腰背部に持続疼痛あり.血圧は左右差を認めなかった。

入院時検査所見：〔血算〕白血球数 $15,820 / 10 \mu \mathrm{L}$,赤血球数 $4.15 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}, \mathrm{Hb} 14.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Ht} 41.3 \%$, 血小板数 $28.4 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}$. 【生化学〕総蛋白 $5.6 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{T}$ Bil $0.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, AST $16 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, ALT $7 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, LDH 229 U/L, CK $58 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad$ Cre $0.79 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \quad B U N ~ 20.1 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dL}, \mathrm{D}$-dimer $2.30 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$. 【胸腹部造影 CT 所見〕 早期血栓閉塞型の B 型急性大動脈解離と気管と食道 の右側偏位を伴う前縦隔血腫および心囊液貯留を認 めたが，早期相・遅延相とも潰瘍様突出像（ulcerlike projection：ULP), 偽腔の造影効果, 造影剂の血管外漏出は認めなかった (Figure 1)．患者は安静お よび降圧剤による保存的治療で血行動態的に安定し ていたが A 型解離への伸展予防, 大動脈破裂による 突然死の予防，前縦隔出血部同定のため胸骨正中切開による緊急手術施行の方針とした。

手術所見：全身麻酔下に胸骨正中切開に先んじて 左鎖骨下切開を行い，左腋窝動脈を剥離露出し，血流遮断下に $8 \mathrm{~mm}$ 人工血管（トリプレックス；テル モ，東京，日本）を吻合した，胸骨正中切開後に心膜に小開密を設け血圧上昇に注意しつつ血性心囊液 をドレナージした．上行大動脈を露出した後に経大動脈壁エコーを施行し上行大動脈に解離がないこと を確認した。上行大動脈送血および両大静脈脱血に より人工心肺を確立し直腸温 $26^{\circ} \mathrm{C}$ にて循環停止と した。選択的脳灌流を確立後に $300 \mathrm{~mL}$ 程度の縦隔血腫を用手的に除去し左鎖骨下動脈基部を露出する と解離を伴う破裂を認め(Figure 2a), 前縦隔出血の 責任病変と診断した。左鎖骨下動脈破裂部の近位お

Figure 2. Intraoperative and postoperative findings. The left side of figure shows the proximal site of aortic arch.

a, Dissected and ruptured left subclavian artery (arrow). b, Frozen elephant trunk deployed at zone 2 aortic arch. c, Postoperative computed tomography scan shows no residual false lumen and patent left axillary artery bypass.

よび遠位を結紫止血し大動脈弓は左総頸動脈と左鎖骨下動脈の間 (ゾーン 2)で切断した。左鎖骨下動脈分岐部末梢の大動脈弓部大弯側に内膜龟裂を認め た. 径 $31 \mathrm{~mm}$ 、ステント長 $90 \mathrm{~mm}$ のオープンステン トグラフト (Jグラフト FROZENIX ; 日本ライフラ イン，東京，日本）を内膜破綻部を被覆するように 真腔内に展開し(Figure 2b), 続いて 4 分枝人工血管 （J グラフト；日本ライフライン，東京，日本）遠位側吻合をゾーン 2 で行った. 4 分枝人工血管の送血用分枝より送血を再開し加温しつつ近位部吻合を 行った。近位側吻合終了後人工血管中枢側の遮断を 解除し心拍動下に腕頭動脈，左総頸動脈を 4 分枝人工血管の第 1 および第 2 分枝にそれぞれ吻合した。破裂した左鎖骨下動脈は再建困難であったため，左腋窩動脈に吻合した $8 \mathrm{~mm}$ 人工血管を，第 2 肋間を 経由し心囊へ誘導し 4 分枝人工血管の第 3 分枝に吻合した。

術後経過：患者の術後経過は順調であり，術後 CT にて人工血管吻合部に問題なく左腋窩動脈の開存を確認した. 解離腔の遺残は見られなかった (Figure $2 \mathrm{c}$ )

## 考 察

急性大動脈解離に続発する大動脈破裂はスタン フォード分類にかかわらず生命を脅かす疾患であ
る. 急性大動脈解離の診断および手術適応は造影 CT を用いて診断される，我々を含む多くの施設で は, 術前 CT にて造影剤の血管外漏出や ULP 等によ り大動脈破裂部位が特定される場合は胸部大動脈ス テントグラフト内挿術 (thoracic endovascular aortic repair：TEVAR)を第一選択としている. 最近の 報告においても TEVARにより大動脈破裂部の一次止血が得られた場合, 開心術による外科的介入よ りも良好な成績が得られている ${ }^{3}$ 。一方，B型急性大動脈解離に対する全弓部置換術および frozen elephant trunk（FET）などの開心術は, 二次的に発生 する A 型急性大動脈解離や大動脈破裂を予防する 目的に術式として用いられ, 特に真性胸部大動脈瘤 を合併する B 型急性解離症例に対する外科的介入 に適している ${ }^{3}$.また, 全弓部置換術および FET に続いてTEVARをハイブリッド手術として B 型急性大動脈解離に続発する大動脈破裂に対して全胸部下行大動脈を修復したとする報告4)もある. 本症例 の術前 CT は早期血栓閉塞型の B 型急性大動脈解離所見であり解離腔は造影効果なくULP も認めな い一方で気管，食道の右側偏位をともなう前縦隔血腫と心囊液貯留を認めた。大動脈弓部は真性動脈瘤 の存在を示唆する内膜肥厚と穿通性動脈硬化性潰瘍 (penetrating atherosclerotic ulcer：PAU) が多発し

ており外科的緊急介入法として全弓部人工血管置換術とゾーン 2 FETを選択した。

術中所見では左鎖骨下動脈破裂部周囲は粥状硬化病変による血管壁の変性を認めており，脆弱な血管壁に解離が及んだことで左鎖骨下動脈の破裂を来し たと考えられた．鎖骨下動脈破裂は外傷による損傷 では多くの報告があるが内因性疾患による破裂は非常にまれであり, 我々の知る限り急性大動脈解離に ともなう左鎖骨下動脈破裂の報告は 2 症例のみ ${ }^{5}$ で あった。他の病因には, 左鎖骨下動脈瘤, 右側大動脈弓等 ${ }^{5}$ がある. 本症例において術前 CT にて左鎖骨下動脈破裂が明確であった場合は経カテーテル的に 左鎖骨下動脈を閉塞し緊急ゾーン 2 TEVARを施行 する選択肢3もあると考えられるが, 術前 CT では明確な造影剤の血管外漏出がなく破裂部位の同定は困難であった．後方視的には気管および食道の右側偏位が顕著であり，左鎖骨下動脈の破裂を示唆する所見であったと考えられる。破裂した左鎖骨下動脈は 複雑に損傷しており直接再建が困難であったため,左鎖骨下動脈を近位・遠位部で結紮し, 左腋窝動脈 バイパスを行った.

## 結 論

$\mathrm{B}$ 型急性大動脈解離症例において, 術前 CT で前縦隔血腫を伴う場合，左鎖骨下動脈などの破裂を考慮する必要があり, 本症例では緊急で全弓部置換術
とFETにより救命することができた.

本症例報告の投稿に際し, 学術利用に関して患者に説明し，同意を得ている。

本論文について，他者との利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Trimarchi $S$, Nienaber $C A$, Rampoldi $V$ et al; International Registry of Acute Aortic Dissection Investigators: Contemporary results of surgery in acute type A aortic dissection: The International Registry of Acute Aortic Dissection experience. J Thorac Cardiovasc Surg 129 (1): 112-122, 2005

2) Elsayed RS, Cohen RG, Fleischman F et al: Acute Type A Aortic Dissection. Cardiol Clin 35 (3): 331345,2017

3) MacGillivray TE, Gleason TG, Patel HJ et al: The Society of Thoracic Surgeons/American Association for Thoracic Surgery Clinical Practice Guidelines on the Management of Type B Aortic Dissection. Ann Thorac Surg 113 (4): 1073-1092, 2022

4) Furuta A, Morimoto H, Mukai S et al: Successful one-stage operation for type B acute intramural hematoma with descending aortic rupture. Clin Case Rep 10 (1): e05267, 2022

5) Tong YL, Lu YQ, Jiang JK et al: Spontaneous rupture of the branches of left subclavian artery: A case report and review of the literatures. Medicine (Baltimore) 97 (14): e0290, 2018


# 各領域における分子標的薬の役割
## (5) 臨床 4 : 消化器疾患と分子標的薬

東京女子医科大学消化器内科

甶原純误

（受理 2022 年 6 月 25 日）

## Molecular Targeted Drug \\ (5) Molecular-Targeted Drug Treatment in Gastroenterology

## Junko Tahara

Department of Medicine, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Molecular-targeted drugs affect the various molecules associated with cancer cell progression, infiltration, and metastasis. Recently, advances in molecular biology identified molecules associated with cancer and inflammatory disease, and new molecular-targeted drugs being developed accordingly. Unlike cytotoxic anticancer agents, molecular-targeted drugs act on cancer-specific molecules, causing less damage to normal cells. Consequently, there are fewer adverse events specific to molecular-targeted drugs. These advances in drug development promise new effective treatments for gastroenterological diseases.
\end{abstract}

Keywords: molecular-targeted drug, advanced cancer, inflammatory bowel disease

## はじめに

分子標的薬とは，がん細胞の増殖，浸潤，転移な どに関わる特徴的な分子を標的として作用すること を目的とした治療薬である。近年，分子生物学的な 研究の進歩により, がんや炎症性疾患に関連する分子が同定され，新しい分子標的薬が次々と開発され ている。細胞障害性抗がん剤と異なり，がん特有の 分子を標的にしていることから, 正常細胞の傷害が 少ないため，骨髄抑制などの副作用は少ないが，一方で分子標的薬特有の副作用が見られる. 分子標的薬は分子量の違いにより分類し, 分子量の大きなも のは細胞外, 分子量の小さなものは細胞内の標的分子に作用する．ここでは，消化器がんを中心とした 消化器疾患の分子標的薬について説明する。

## 消化器がんに対する分子標的薬

悪性腫瘍は本邦における死亡原因の 1 位であり，年々増加傾向にある。がん治療の 1 つにがん薬物療法があり，がん薬物療法は細胞障害性抗がん剤, 分子標的薬, 免疫チェックポイント阻害薬に分類され る. 消化器がんに対する細胞障害性抗がん剤に分子標的薬の上乗せを行った数々の臨床試験の結果から 分子標的薬の有効性が示されており, 近年の新規開発の抗がん剤の多くは分子標的薬である（Table 1). 分子標的薬は抗体薬（高分子化合物）と低分子

Corresponding Author: 田原純子１１62-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学消化器内科 tahara.junko@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.5_153

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Molecular-targeted drug in treatment of gastroenterological carcinoma.

 & Target molecule \\

阻害薬（低分子化合物）に大別される.

## 1. 大腸がん

大腸癌における分子標的薬は代表的な薬剤とし て，抗血管内皮細胞增殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）抗体薬のベバシズマブと抗 ヒ上上皮成長因子受容体 (epidermal growth factor receptor：EGFR）抗体薬であるセツキシマブとパ ニツムマブ，その他に三次治療以降の候補として， レゴラフェニブがある. 抗 EGFR 抗体薬は RAS 遺伝子野生型で有効性を示すため, 治療前に RAS 遺伝子変異の有無を確認する必要がある.

1) ベバシズマブ

ベバシズマブは VEGF に対するヒト化 IgG1 モノ クローナル抗体で，VEGF と特異的に結合すること により，VEGF と血管内皮細胞に発現する血管内皮細胞増殖因子受容体 (vascular endothelial growth factor receptor：VEGFR）との結合を阻害する。 VEGF は血管新生に関与し, 血管内皮細胞の表面に 発現する. ベバシズマブは細胞障害性抗がん剤との 併用により抗腫瘍効果を増強させる働きがあり，進行再発・切除不能大腸がんに対して一次治療から使用される分子標的薬である。大腸がんに対する最初 の臨床試験として 5-FU+ロイコボリン療法+ベバ シズマブ群と 5 - $\mathrm{FU}+$ ロイコボリン療法＋プラセボ 群のランダム化比較試験において, ベバシズマブ群 で全生存期間（overall survival：OS）の有意な延長 が示された11. その後, FOLFOX 療法, CapeOX 療法, FORLFIRI 療法などにおいても併用による上乗 せ効果が示された。一次治療でベバシズマブを加え たレジメンが不応になっても, 二次治療でベバシズ
マブを加えることの有効性が示されている。二次治療としては, L-OHP レジメンに抵抗性になった場合 は CPT-11 レジメンに，またCPT-11 レジメンに抵抗性になった場合は L-OHP レジメンにベバシズマ ブを併用することが推奖されている2).ベバシズマブ の代表的な有害事象は, 高血圧が最も多く, その他,蛋白尿, 静脈血栓症などに注意が必要である.

2) セツキシマブ, パニツムマブ

EGFR は 4 種の受容体型チロシンキナーゼからな り，セツキシマブは EGFR をターゲットとした IgG 1 キメラ型モノクローナル抗体, パニッムマブは IgG2 完全ヒト型モノクローナル抗体である. リガン ドである上皮成長因子（EGF）が結合すると，チロ シンキナーゼドメイン内にアデノシン三リン酸 (adenosine triphosphate：ATP) が結合し, リン酸化が惹起され活性化する。下流のシグナル伝達を介 して細胞増殖，血管新生やアポトーシスの抑制を引 き起こすことで効果を示す. 抗 EGFR 抗体薬は細胞増殖を伝える働きをもつRAS 遺伝子変異があると EGFR 活性を抑制してもRASによりがん細胞は増殖を続けてしまい効果を示さない3 ${ }^{3}$.このため, 治療前に RAS 遺伝子変異を測定し確認する必要がある.一次治療においてセツキシマブ，パニツムマブは FOLFOX 療法, FOLFIRI 療法ともに上乗せ効果に 有効性を示した ${ }^{344}$ ．セツキシマブは二次治療におい てもべバシズマブ同様にL-OHP や CPT11 に抵抗性となった場合に入れ替えて，さらにセツキシマブ を上乗せすることで有効性を示している3 ${ }^{344}$. また LOHP と CPT11 ともに抵抗性になった場合, セツキ シマブ単独投与でもベストサポーティブケア (BSC)

と比較し効果を示しだ）．三次治療においても，BSC よりパニツムマブ単独投与の方で無憎悪生存期間 (progression-free survival：PFS)が優れていだ. ツキシマブの代表的な有害事象は, 痤瘡様皮疹など の皮虐症状が高率に認められる。その他，低マグネ シウム血症などの電解質異常にも注意が必要であ る. セツキシマブの皮膚症状は奏効率と比例すると 言われているため，バイオマーカーの 1 つと考えら れている ${ }^{4}$.パニツムマブもセツキシマブと同様の副作用が出現するが，パニツムマブは完全ヒト型抗体 であるため，インフュージョンリアクションの出現 は低い。

3）レゴラフェニブ

レゴラフェニブは platelet-derived growth factor (PDGFR)，KIT，BRAF などを阻害するマルチキ ナーゼ阻害薬で, 進行再発, 切除不能大腸がんに対 L L-OHP, CPT-1, 抗 EGFR 抗体に不応不耐となっ た症例で三次治療以降に使用される薬剤である。治療抵抗性になった大腸癌に対する CORRECT 試験 において, BSC と比較し有効性を認めだ . 有害事象 においては, マルチキナーゼ阻害薬に特徴的な手足症候群，高血圧などが多く認められる。

## 2. 胃がん

胃がんの分子標的薬として代表的な薬剤は, ヒト 上皮增殖因子受容体 2 型 (human epidermal growth factor receptor 2 : HER2) 陽性胃がんに対するトラ スツマブと二次治療に適応となるラムシルマブがあ る.

## 1）トラスッマブ

トラスツマブは HER2 に対するヒト化 IgG1 モノ クローナル抗体で, 細胞表面の HER2 受容体に特異的に結合し，ナチュラルキラー細胞などをエフェク ター細胞とした抗体依存性細胞傷害 (antibody dependent cellular cytotoxicity : ADCC) 活性により 抗腫瘍効果を示す. HER2 はヒト癌遺伝子として同定された膜貫通型増殖因子受容体であり，活性化さ れると, 細胞増殖, 血管新生やアポトーシス抑制な どが引き起こされる。進行胃がんの一次治療は S1 +シスプラチン併用療法であるが, HER2 陽性胃が ん患者に対しては, トラスツマブの上乗せで延命効果が示されている8.

2) ラムシルマブ

VEGFR の細胞外ドメインに結合する完全ヒト化 IgG1 モノクローナル抗体であり, VEGFR の活性化 を阻害することで血管新生を阻害する。進行再発胃
がんの二次治療として, HER2 陽性, 陰性に関わら ず，パクリタキセルと併用で使用される. ベバシズ マブと異なり VEGF-2をターゲットとした分子的薬である. REGARD 試験において BSC 群と比較し, ラムシルマブ群で延命効果を示し, その後はRAINBOW 試験において, weekly パクリタキセル療法と の上乗せ効果が示され, 現在胃がんの二次治療のレ ジメンとして使用されている ${ }^{910}$.

## 3. 肝がん

1) ソラフェニブ

ソラフェニブは低分子化合物であり，VEGFRs などのチロシンキナーゼ活性の阻害作用を持つマル チキナーゼ阻害薬である. ソラフェニブは血管新生 を抑制し，さらに増殖シグナルも抑制することで，腫瘍の増殖，増大，転移を抑える効果を示す経口分子標的薬である. 2007 年にソラフェニブの登場によ り肝細胞癌の治療は変化し, 遠隔転移を有する進行肝細胞癌に対する治療選択が増え，SHARP 試験に おいてプラセボに対する OSの延長が認められ た

2) レンバチニブ

レンバチニブは VEGFR1, VEGFR2, FGFR1, FGFR4, KIT，RET などの血管新生に関与する受容体型チロシンキナーゼに対する選択的阻害作用を有 する経口キナーゼ阻害薬であり,ソラフェニブ同様,進行肝細胞癌の一次治療として使用される薬剤であ る. REFLECT 試験はレンバチニブの非劣性試験 で，ソラフェニブと比較し非劣性が示された。レン バチニブは生命予後の延長効果はソラフェニブと同等であるが, 腫瘍縮小効果はレンバチニブの方が高 いことが示されている ${ }^{12}$. また, 有害事象の手足症候群もレンバチニブの方が低く忍容性に優れているこ とが示されている.これらが無効な場合の二次治療 として, レゴラフェニブやラムシルマブなどの薬剤 の治療選択肢がある。

## 4. 膵癌

## エルロチニブ

細胞内領域にあるチロシンキナーゼの ATP 結合部位において ATP 結合阻害を引き起こすことによ りチロシンキナーゼ活性を抑制し, 細胞内シグナル が抑制され抗腫瘍効果を示す. EGFR 遺伝子変異を 有する患者に高い有効性を示すが，ゲフェチニブと 異なり EGFR 遺伝子変異のない患者においても有効性が示されている。切除不能膵癌に対するゲムシ タビン (GEM) 単剤と GEM + エルロチニブ併用の比
較試験において, 併用療法で OS と PFS で有意差を 認めた ${ }^{13)}$.

## 5. 神経内分泌腫瘍

エベロリムス

エベロリムスは経ロラパマイシン誘導体であり，

PI3K-AKT 経路の下流に位置する mammalian target of rapamycin (mTOR) の活性を阻害することに より，がん細胞の分裂や増殖を促進する VEGF の産生を抑制する。腫瘍細胞では mTOR 活性が元進し,細胞増殖や抗アポトーシス作用を引き起こすため, エベロリムスは血管内皮細胞に対しても VEGF に よる細胞増殖シグナルを抑制し抗腫瘍効果を示す.膵神経内分泌腫瘍におけるエべロリムスとプラセボ の比較試験である RADIANT-3 試験において PFS の延長を認め有効性を示しだ.

## 炎症性腸疾患に使用される分子標的薬

炎症性腸疾患の1つであるクローン病や潰痬性大腸炎の原因は未だ不明な点が多いが，様々なサイト カインネットワークを形成しており，これらのサイ トカインを標的とした治療開発が行われてきた. 中 でも 2002 年に承認された抗 TNF $\alpha$ 抗体であるイン フリキシマブ (レミケード®) はヒト/マウスキメラ 型モノクローナル抗体でクローン病の治療として実用化されている. TNF $\alpha$ は活性化 T 細胞やマクロ ファージから産生され, 様々な炎症性サイトカイン を誘導する。 クローン病患者では血清や糞便, 病変粘膜に TNF $\alpha$ の産生が充進している. TNF 阻害薬 にはモノクローナル抗体と受容体製剤があり，抗 $\mathrm{TNF} \alpha$ モノクローナル抗体として, キメラ型のイン フリキシマブと完全ヒト型のアダリムマブとゴリム マブがある。作用機序としては，炎症の原因となる $\mathrm{TNF} \alpha$ を中和させるため, 膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ に結合 L, 補体依存性細胞傷害 (complement-dependent cytotoxicity：CDC）活性および ADCC 活性を介し て膜型 TNF $\alpha$ 陽性細胞のアポトーシスを誘導する. インフリキシマブの有効性が示されて以降，アダリ ムマブ (ヒュミラー®)，ゴリムマブ（シンポニー $\left.{ }^{\circledR}\right)$ など様々な $\mathrm{TNF} \alpha$ 阻害薬が開発されている.

## 1. $\mathrm{TNF \alpha$ 標的薬}

1) インフリキシマブ

$\mathrm{TNF} \alpha$ に対するヒト/マウスキメラ型 IgG1 モノ クローナル抗体で, 可溶型掠よび膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$ 受容体との結合を阻害する.また 膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ との結合を介した ADCC あるいは CDC による細胞障害作用により抗炎症作用示す.
2) アダリムマブ

$\mathrm{TNF} \alpha$ に対するヒトIgG1 モノクローナル抗体 で, 可溶型および膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$受容体との結合を阻害し, 標的細胞内のシグナル伝達を抑制し抗炎症作用示す. 自己注射可能な皮下注射製剤である。

3）ゴリムマブ

ヒト IgG1 モノクローナル抗体で, 可溶型および 膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$ 受容体との結合 を阻害し, 標的細胞内のシグナル伝達を抑制し抗炎症作用示す. 完全ヒト型抗体であり自己注射可能で ある。

4) ウステキヌマブ

他のサイトカインに対する抗体として抗インター ロイキン (interleukin：IL)-12/23p40 モノクローナ ル抗体であるウステキヌマブは, 炎症性腸疾患の病態と深く関わるメモリーT 細胞の機能的分化に重要なサイトカインであるインターロイキンとして IL-12 と IL-23 があり，この働きを抑え炎症を鎮静化 させる.

その他, 新たな作用機序の分子標的治療としては, リンパ球の腸管へのホーミングを阻害する抗接着分子抗体の開発が進んでいる. ベドリズマブは腸管粘膜に特異的に効果を示し, 炎症を引き起こす $\mathrm{T}$ 細胞 を抑制する。また, 細胞内シグナル伝達分子である ヤヌスキナーゼ（JAK）を阻害する経口低分子化合物としてトファシチニブが潰痬性大腸炎で使用可能 である ${ }^{15)}$.

## おわりに

消化器疾患に扔ける分子標的薬の役割は多岐にわ たり，使用頻度も増加している，今後もさらに新し い分子標的薬の開発が進み, 消化器疾患の治療効果 の向上と患者の QOL に寄与すると考えられる.

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350 (23): 2335-2342, 2004

2) Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group study E3200. J Clin Oncol 25 (12): 1539-1544, 2007

3) Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al: Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and
without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorecrtal cancer. J Clin Oncol 27 (5): 663671,2009

4) Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360 (14): 1408-1417, 2009

5) Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS et al: Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. $\mathrm{N}$ Engl J Med 357 (20): 2040-2048, 2007

6) Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al: Openlabel phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25 (13): 1658-1664, 2007

7) Grothey A, Van Custem E, Sobrero A et al: Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381 (9863): 303-312, 2013

8) Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label randomised controlled trial. Lancet 376 (9742): 687-697, 2010

9) Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al: Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarci- noma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 383 (9911): 31-39, 2014

10) Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al: Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (11): 1224-1235, 2014

11) Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. $\mathrm{N}$ Engl J Med 359 (4): 378-390, 2008

12) Kudo M, Finn RS, Qin S et al: Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 391 (10126): 1163-1173, 2018

13) Wacker B, Nagrani $T$, Weinberg $J$ et al: Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 13 (13): 3913-3921, 2007

14) Ito T, Okusaka T, Ikeda M et al: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the RADIANT-3 trial. Jpn J Clin Oncol 42 (10): 903-911, 2012

15）久松理一: 炎症性腸疾患一診断と治療の最前線一.日本消化器内視鏡学会雑誌 61 (8) : 1523-1537, 2019


# 食道癌術後胃管気管瘦に対し気管ステント留置術を奏効した 1 例

（受理 2022 年 7 月 7 日）
## A Successful Case of Tracheal Stenting for Treating a Reconstructed Gastric-Role Tracheal Fistula after Esophagectomy for Esophageal Cancer

\author{
Motoka Omata,, Shota Mitsuboshi, ${ }^{1}$ Akira Ogihara, ${ }^{2}$ \\ Hiroe Aoshima, ${ }^{2}$ Takako Matsumoto, ${ }^{2}$ Tamami Isaka, ${ }^{2}$ \\ Kenji Kudo, ${ }^{3}$ Hiroto Egawa, ${ }^{3}$ and Masato Kanzaki ${ }^{2}$
}

${ }^{1}$ Medical Training Center for Graduates, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Thoracic Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

A reconstructed gastric-role tracheal fistula (RGTF), an unusual complication after esophagectomy, is characteristic in posterior mediastinal route gastric tube reconstruction. In spite of occurring rarely, RGTF gives various symptoms, leading to a decrease in the patient's quality of life (QOL), which is often fatal. Therefore, early detection and appropriate treatment are required to improve the patient's QOL.

Although curative treatment for RGTF is surgery, in a poor general condition, conservative treatments such as airway stenting should be considered.

This case report shows a successful case where tracheal stenting was performed for an RGTF after esophagectomy for esophageal cancer. A man in his 70s who underwent thoracoscopic esophagectomy and posterior medial route gastric tube reconstruction at 1 month before. Since the patient's general condition was poor, and surgical treatment was difficult, he was referred to our hospital for undergoing tracheal stent surgery for curing the RGTF. A silicon stent was placed by a rigid bronchoscope under general anesthesia. Air leak from the gastric tube disappeared immediately after the tracheal stent was placed, and the general condition also improved.

Keywords: reconstructed gastric-role tracheal fistula, tracheal stent, esophageal cancer, esophagectomy

Corresponding Author: 神崎正人 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学呼吸器外科 kanzaki.masato @twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.4_138

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

胃管気管瘻は, 食道癌術後に発症する稀な合併症 で, 解剖上後縦隔経路での胃管再建術で起こり, 発症すると呼吸器症状, 燕下障害, 栄養障害などによ り quality of life(QOL)の低下をきたす場合が多く,誤嚥性肺炎を引き起こし， しばしば致命的となる ${ }^{1}$.胃管気管瘻の根治術は外科手術によりなされるが, たいていの場合は, 手術に耐えうる全身状態ではな い場合が多い，そのような場合の保存的治療の 1 つ として気道ステント留置術があり，近年ステントの 有用性について検討されている2) 4 .

今回, 胃管気管㾞に対して手術を考慮し, 硬性気管支鏡下気管ステント留置を行った症例を経験した ので報告する.

## 症 例

患者: 70 代男性.

主訴: 発熱。

既往歴 : 食道癌.

喫煙歴: 20 本 $\times 45$ 年, 10 年以上前より禁煙.

飲酒歴：機会飲酒.

アレルギー歴：なし.

家族歴：特記すべきことなし。

現病歴 : $\mathrm{X}$ 年 $\mathrm{Y}$ 月前医にて胸部下部の Stage III (食道癌取扱い規約 11 版) ) の食道癌に対し右胸腔か ら胸腔鏡下食道切除術および後縦隔経路胃管再建術 が施行された. 手術時間 9 時間 20 分, 出血量は 50 gであった. 術後 2 日目から補液ならびに経腸栄養,術後 7 日目より経口摄取を開始した. 術後 8 日目に 発熱が出現し, 術後 22 日目の胸部単純コンピュータ 断層撮影 (CT) を撮影すると縦隔内と右胸腔内に液体貯留を認めた。胸腔ドレナージを施行したところ膿性排液を認め, 縫合不全による右膿胸, 縦隔膿瘍 と診断された. 16 日間のドレナージにより症状は改善しドレーンを拔去した. ドレーン抜去後 5 日目 (術後 41 日目) 喀痰の増加, 発熱, 呼吸苦が出現した.術後 46 日目に胸部単純 CT で両側の肺炎像を認め, さらに再建胃管と気管が交通する瘻孔が疑われ, 同日上部消化管内視鏡検查で瘻孔を認め, 胃管気管㾇 と診断された. 前医では, 両下葉の肺炎に伴う低酸素血症により現状では根治手術は困難と判断され，肺炎の改善を優先し根治手術に移行すべく術後 48 日目気管ステント留置目的に当院へ転院となった.

入院時現症: 身長 $162.3 \mathrm{~cm}$, 体重 $53.7 \mathrm{~kg}$. 体温. $37.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $131 / 76 \mathrm{mmHg}$, 心拍数 $92 / \mathrm{min}$ - 整, 呼吸数 $26 / \mathrm{min}, \mathrm{SpO}_{2} 94 \%$ (室内気). 意識清明.

入院時血液検査所見（Table 1)：動脈血液ガス分析では, 吸入酸素 $2 \mathrm{~L}$ 下で $\mathrm{pH} 7.446, \mathrm{PCO}_{2} 42.4$ $\mathrm{mmHg}, \quad \mathrm{PO}_{2} 81.5 \mathrm{mmHg}$ と酸素化は不良であった.血液生化学検査では, WBC $10.77 \times 10^{3} / \mu \mathrm{L}$ (Neut. $88 \%$, Lymph. 4.6\%) と好中球優位の WBC 上昇, CRP $4.30 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と炎症反応上昇を認めた. その他特記す べき異常所見は認めなかった.

喀痰培養 : 緑膿菌 (Pseudomonas aeruginosa $2+$ ) を 検出した。

胸部単純 X 線写真（Figure 1）: 両側下肺野に浸潤影を認めた。

胸部CT (Figure 2)：術後 48 日目転院日の当院 での CT では, 肺野条件で右肺上・下葉, 左肺下葉背側に浸潤影を認めた。縦隔条件で再建胃管と気管に 交通を認めた。

上部消化管内視鏡所見 (Figure 3)：前医で術後 46 日目に施行し, 再建胃管内からの観察で, 気管と

Table 1. Laboratory data taken on the day of admission.

の㾇孔を認めた。

気管支鏡所見（Figure 4）: 術後 48 日目転院日の 当院での気管支鏡で声門から $8 \mathrm{~cm}$, 気管分岐部から $5 \mathrm{~cm}$ の膜様部左側に長径 $1.2 \mathrm{~cm}$ の㾇孔を確認し た. 瘻孔より再建胃管内の胃管チューブを認めた.

以上から，誤嚥性肺炎併発の胃管気管瘻と診断し た. 根治手術を念頭に置き，胃管気管㾞に対し全身麻酔硬性気管支鏡下での気管ステント留置術の方針 となった。また，転院後補液，経腸栄養は 1 週間継続し, 抗菌薬としてタゾバクタム/ピペラシリン 13.5 $\mathrm{g} /$ 日で投与した. 胃管チューブは持続吸引管理と し，リークを認めた。

術中所見（Figure 5）: 術後 56 日目にステント留

Figure 1. Chest X-ray photograph of the patient on the day of admission.

X-ray photograph shows that pneumonia was observed in the bilateral lung field.置を行った。仰卧位，デクスメデトミジン鎮静下自発呼吸を残して麻酔管理を行った。硬性気管支鏡を 挿入し, 径 $15 \mathrm{~mm}$, 長さ $60 \mathrm{~mm}$ のシリコンステント (TRACHEOBRONXANE ${ }^{\mathrm{TM}}$ DUMON $^{\circledR}$, Novatech SA, La Ciotat, France）を留置した。

術後経過: 気管ステント留置直後より, 胃管 チューブからのエアリークは消失し, 喀痰喀出量も 減少した。胸部単純 X 線写真（Figure 6) で気管ス テントの偏位逸脱がないことを確認し，ステント留置後 2 日目に前医へ転院となった。転院後，肺炎は 軽快し, ステント插入後 16 日目瘻孔閉鎖術予定とし て退院となった。

Figure 3. A fistula found by endoscopic examination. By endoscopic observation through the reconstructed gastric tube, a fistula (the white dash-line circle) was found to traverse the trachea.

Figure 2. Chest computed tomography (CT) scan on the day of admission. The left (A) and right (B) photographs show the lung and mediastinal window CT scan photographs, respectively. In the left photograph (A), consolidation in the upper and lower lobes of the right lung and the lower lobe of the left lung. In the right photograph (B), the red arrowhead indicates a fistula between the trachea and reconstructed gastric tube.

Figure 4. Bronchoscopic photograph of the fistula and the schematic illustration of the trachea for indicating the location of the fistula.

In the left photograph $(\mathbf{A})$, the black closed triangle $(\boldsymbol{\Delta})$ shows a nasogastric tube in the reconstructed gastric tube and the black star mark $(\star)$ indicates the membranous wall of the trachea. Bronchoscopic observation from inside the trachea showed a fistula with a 1.2-cm-long in the membranous wall of the trachea. A nasogastric tube was also observed through the fistula. The right illustration (B) shows the geometric location of the fistula between trachea and reconstructed gastric tube. Specifically, the fistula was found at $8 \mathrm{~cm}$ below the vocal cords and $5 \mathrm{~cm}$ above the carina.

## 考 察

食道癌術後の胃管気管㾞は, 食道癌術後の 0.3 $1.9 \%$ に合併するという報告がある2).また，近年，後縦隔経路での胃管再建や Salvage 手術の増加により 胃管気管㾇の発生頻度も増加傾向である ${ }^{3446}$. 胃管気管㾇の治療としてまず求められることは㾇孔の閉鎖 であり, 外科的治療と保存的治療がある. 外科的治療として，自家筋弁移植術などによる瘻孔閉鎖術や 胃管切除拝よび消化管バイパス術などが挙げられ る. 保存的治療として, 気道ステント留置術やフィ ブリングルー瘻孔閉鎖術などが挙げられる ${ }^{788}$. 外科的治療が根治的な治療となるが, 全身状態により外科的治療が不可能である症例に対しては，保存的治療を選択せざるを得ない場合も多い。

気道ステントは大別すると自己拡張型金属ステン トとシリコンステントがある．金属ステントには自己拡張型金属ステントとしてウルトラフレックス ${ }^{\circledR}$ (ボストン・サイエンティフィックジャパン, 東京), 金属部分をフルカバーしたハイブリッドステン トとして AEROスンント（メリットメディカル． ジャパン, 東京)がある. ウルトラフレックスには, uncovered type と, 金属ステントの両端を残してそ れ以外をカバーした covered type も存在する. 金属 ステントは，拡張能が高く，リリース前のステント 径が小さいため高度な狭窄に対しても安全に留置で きる。また屈曲や変形した気道でも対応でき, 咳嗽
や呼吸など生理運動に対応することができるため痰 の喀出に有利である。一方で, 留置後の肉芽形成が 3 24\% と高く抜去が困難となる点, 拡張力が高い ために血流障害や組織損傷が起きやすい点, 金属の 破損が起こる可能性がある点などの欠点が挙が $る^{29910)}$ また, uncovered type は瘻孔が存在する場合 は禁忌とされ，金属ステントは悪性腫瘍による高度 な気道狭窄に適しており, 良性気道狭窄やステント 留置後に抜去を考慮される場合には向かないと考え られる. しかし, ステントの位置移動や逸脱のリス クを減らすために胃管気道㾞に対して covered type の金属ステントを留置した報告も散見され る $^{288}$. シリコンステントは, ダイナミックステント (現在使用できない), DUMON ${ }^{\circledR}$ ステントや TM ス テント ${ }^{\circledR}$ (富士システムズ，東京)，気管切開患者用 のステントとしてTチューブがある。また, 形態と してDUMON ${ }^{\circledR}$ ステントではストレートタイプと $\mathrm{Y}$字タイプが存在し, 気管病変に対してストレート夕 イプ, 気管分岐部周囲の病変に対してY 字タイプを 使用する。シリコンステントは, 腫瘍の管内浸潤が なく浸潤性病変に有効で, 長さ調節や形の成型が容易であり，鉗子を用いて拔去や位置調節が容易で，耐圧性が高い点が優れている。一方で，硬性気管支鏡に行うため挿入が難しい点, 拡張力が弱いため高度な狭窄には向かない点, 気道の線毛運動を妨げ喀痰喀出が妨げられ痰貯留の原因となる点, また留置

Figure 5. Implantation of a silicone stent through a rigid bronchoscope.

(A) In the bronchoscopic photograph, the fistula was found in the membranous wall of the trachea, and the black closed triangle ( $\mathbf{A}$ ) shows a nasogastric tube in the reconstructed gastric tube. (B) To determine where to place the stent, the flexible bronchoscope was inserted through the tracheal outer cylinder of the rigid bronchoscope by X-ray fluoroscopy. (C) The silicone stent before implantation. (D) Bronchoscopic photograph shows that the silicone stent was successfully implanted. (E) In the X-rayfluoroscopic photograph, the silicone stent (the white dash-line box) is confirmed to be implanted in the adequate location in the trachea.

後の移動・逸脱が $10 \sim 22 \%$ と高い点が欠点として 挙げられる ${ }^{291910)}$ ，適応としては，悪性気道狭窄，良性気道狭窄どちらもあるが，留置後も定期的に位置の 確認は必要で, 痰貯留によるステント内腔閉塞の予防のため吸痰やネブライザーによる加湿対策が必要 となる.

本症例は, 食道癌術後に縫合不全を契機とした縦隔脤瘍および右膿胸を発症した。両肺下葉の肺炎，低酸素血症により, 現状からは外科的治療が困難と 判断され，肺炎の改善を目的としてステント治療を 先行した. 肺炎, 低酸素血症の改善後に瘦孔閉鎖な どの外科治療を行う際，ステントの抜去を考慮し， さらにステントの位置調節が容易であるという観点
からシリコンステントを使用した.

本症例では, シリコンステント留置直後に胃管 チューブからのリークは消失し, 胃管と気道の交通 が解消したことを確認, また喀痰喀出量も減少し,患者本人の QOL 向上につなげることができた.

胃管気管瘻の治療方針は患者の状態に応じて決定 すべきで, 気道ステント留置術の生存予後は外科手術に比べて有意に低く, 気道ステント留置術後の㾇孔再発率は $39 \%$ と高い報告もあることから, 一般的 に気道ステント留置術は胃管気管瘻の根治術には向 かないとされる216). しかしながら, 手術に耐えうる全身状態でない場合が多く, 本症例も該当していた。全身状態不良で根治手術を現時点で行えないと判断

Figure 6. Chest X-ray photograph taken at one day after the implantation.

No deviation and dislocation of the tracheal stent were observed.

された場合，ステント留置を行うことで，一時的に でも瘻孔を閉鎖し，胃液や喠液による気道の持続的 な污染を回避し, 患者の QOL の向上と全身状態を 改善させ, 手術など次の治療へつなぐことが可能で あり，橋渡しの役割を十分果たすと考える26)9.

## 結 論

食道癌術後に発症した胃管気管瘦に対して, 硬性気管支鏡を用いた気管ステント留置術が奏効した 1 例を経験したので報告した。

## 謝 辞

本論文の要旨は第 365 回東京女子医科大学学会例会 における第 16 回研修医症例報告会 (2022 年 2 月 26 日,東京）で発表した。

## 文 献

1）最所公平, 末吉 晋, 津福達二ほか: 気道および食道のダブルステント治療を行った進行食道癌の 1 例。日臨外会誌 76 (11): 2701-2705, 2015

2) Boyd M, Rubio E: The utility of stenting in the treatment of airway gastric fistula after esophagectomy for esophageal cancer. J Bronchology Interv Pulmonol 19 (3): 232-236, 2012

3）西野豪志, 谷木利勝, 澁谷祐一ほか：サルベージ手術後に胃管気管支瘻をきたした食道癌の 1 例. 日臨外会誌 $72(2): 339-345,2011$

4) Yasuda T, Sugimura K, Yamasaki $M$ et al: Ten cases of gastro-tracheobronchial fistula: a serious complication after esophagectomy and reconstruction using posterior mediastinal gastric tube. Dis Esophagus 25 (8): 687-693, 2012

5) 9. TNM 分類.「臨床・病理 食道癌取扱い規約第 11 版」(日本食道学会編), pp50-53, 金原出版, 東京 (2015)

6) Li Y, Wang Y, Chen J et al: Management of thoracogastric airway fistula after esophagectomy for esophageal cancer: A systematic literature review. J Int Med Res 48 (5): 300060520926025, 2020

7) 花井雅志, 小林陽一郎, 宮田完志ほか：内視鏡的 フィブリン糊注入により治癒せしめた食道癌術後食道胃管吻合部肺㾞の 1 例。日消外会誌 34 (4)： 329-333, 2001

8) Han X, Li L, Zhao Y et al: Individualized airwaycovered stent implantation therapy for thoracogastric airway fistula after esophagectomy. Surg Endosc 31 (4): 1713-1718, 2017

9) Ke MY, Huang R, Lin LC et al: Efficacy of the Du$\mathrm{mon}^{\mathrm{TM}}$ stent in the treatment of airway gastric fistula: a case series involving 16 patients. Chin Med J (Engl) 130 (17): 2119-2120, 2017

10）古川欣也, 沖 昌英, 白石武史ほか：気道ステント 診療指針一安全にステント留置を行うために一. 気管支学 38 (6) : 463-472, 2016

開示すべき利益相反状態はない.


# 極低出生体重児におけるマイクロバブルテストによる呼吸予後の検討
 ^{1}$ 東京女子医科大学医学部 6 年 ${ }^{2}$ 東京女子医科大学附属足立医療センター周産期新生坚診療部

（受理 2022 年 8 月 16 日）
Evaluation of Respiratory Outcomes in the Chronic Phase by a Stable Microbubble Test in Very Low Birth Weight Infants
}

Chihiro Otori, ${ }^{1,2}$ Yosuke Yamada,,${ }^{2}$ Hisaya Hasegawa, ${ }^{2}$ and Hana Arai ${ }^{1.2}$
${ }^{1}$ The 6th Grade Student, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{2}$ Department of Neonatology, Tokyo Women's Medical University Adachi Medical Center, Tokyo, Japan

Introduction: The stable microbubble test (SMT) determines the activity of a surfactant. SMT is useful for the diagnosis of respiratory distress syndrome. We investigated the relationship between SMT and respiratory outcomes in the chronic phase in very low birth weight infants (VLBWI).

Methods: We retrospectively reviewed 32 VLBWI who underwent SMT soon after being admitted to our institution. The median gestational age was 27.4 weeks and the median birth body weight was $968 \mathrm{~g}$. We classified cases with SMT of $0-10 / \mathrm{mm}^{2}$ as the premature group and those with SMT of $>10 / \mathrm{mm}^{2}$ as the mature group. We investigated days of mechanical ventilation and oxygen therapy, the incidence rate and clinical course of chronic lung disease (CLD), and the need of home care in both groups.

Results: There were 20 cases in the premature group and 12 in the mature group. Clinical characteristics were not significant different between the groups. The use of surfactant therapy in the premature group was significantly higher than that in the mature group. There was no significant difference in any respiratory outcomes in the chronic phase between the two groups.

Conclusion: In the chronic phase, SMT had no correlation with respiratory outcomes. Our findings suggest that the respiratory clinical course of VLBWI with premature lung were not inferior to those with mature lung owing to appropriate management by SMT.

Keywords: stable microbubble test, respiratory distress syndrome, chronic lung disease, respiratory outcomes, home oxygen therapy

新生児呼吸窮迫症候群（respiratory distress syn-
drome：RDS）は, 極低出生体重児の呼吸障害におけ る代表的原因疾患である. II 型肺胞上皮細胞から分

Table 1. Clinical characteristics of each group.

Median (First quartile-Third quartile)

*Wilcoxon test **Fisher test

泌される肺サーファクタントの量が不十分な状態で 出生することにより発症する。肺サーファクタント は界面活性を持ち, 肺胞の気一液界面の表面張力を低下させ, 肺胞虚脱を防止する. 在胎 34 週頃以降に十分量が産生されるため，極低出生体重児ではその産生が足りず，肺胞が虚脱し膨らみにくい状態で出生 するため呼吸障害が生じる。治療としては, 人工呼吸管理と人工肺サーファクタント製剤の気管内投与 が有効である1).

マイクロバブルテスト (stable microbubble test :

SMT）は，肺サーファクタントの活性度，つまり肺 の成熟度を評価するために行われる²).胃液または羊水にピペットにて気泡を発生させ一定時間静置した のちに，肺サーファクタントによる界面活性によっ て極小の泡（マイクロバブル）がどのくらい残って いるか，を計測する検査である. SMT はベッドサイ ドで可能な比較的簡便な検査であり， RDS の診断,人工肺サーファクタント投与の判断に有用であるこ とが知られている3). しかし, SMT が急性期の呼吸管理以降にどのように影響しているかについては報告 が少ない．新生监は急性期以降にも多くの呼吸につ いての問題点があり, 人工呼吸の長期化, 慢性肺疾患 (chronic lung disease : CLD) への進展, 在宅酸素療法(home oxygen therapy: HOT), 在宅人工呼吸療法 (home mechanical ventilation：HMV) の必要性などがあげられる。これらは急性期の呼吸管理 の影響を受けるため，急性期に慢性期の呼吸予後に ついて評価できることは重要である。 そこで本研究 では，極低出生体重児のSMT による肺の成熟度と 慢性期以降の呼吸予後との関連について検討した。
## 対象と方法

対象は，2011 年 12 月から 2019 年 11 月の間に東京女子医科大学東医療センターに入院した極低出生体重照のうち, 在胎期間が 29 週未満で, 人工肺サー ファクタント投与前に SMT を行った 32 例である.検討は診療録をもとに後方視的に行われた

対象の在胎期間中央值は 27.4 週, 出生体重中央値 は $968 \mathrm{~g}$ であった. 新生児集中治療管理室 (neonatal intensive care unit：NICU）に入院後，胃液を採取 し，既報の通りSMTを行っだ．SMT が $0 １ 0$ 個/ $\mathrm{mm}^{2}$ をマイクロバブル産生未成熟群(未成熟群), 11 個以上 $/ \mathrm{mm}^{2}$ をマクロバブル産生成熟群（成熟群） に分類し, 呼吸予後について比較した。慢性期の呼吸予後は，人工呼吸管理日数，酸素投与日数，CLD 発症率, 修正 36 週時点での酸素投与などの治療が必要な CLD (CLD36) の割合, 修正 40 週時点での酸素投与などの治療が必要な CLD（CLD40）の割合,

HOT・HMV 導入の有無を評価した。

各群の数値は中央値（四分位値）で表し, 統計解析は JMP14（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）を 用いた．割合の検討は Fisherの検定で，中央值の検討は Wilcoxon の検定で行った. このとき $\mathrm{P}<0.05$ を有意差ありとした。また, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を受けて行われた (承認番号 : 5383)。

## 結果

未成熟群は 20 例, 成熟群が 12 例であった，各群 の臨床背景を Table 1 に示した。 在胎期間の中央値 は未成熟群 27.5 週, 成熟群 27.3 週, 出生体重中央値 は未成熟群 $948 \mathrm{~g}$, 成熟群 $984 \mathrm{~g}$ で, 週数不当軽量児 (light for dates：LFD)の割合, 出生前ステロイド投与率を含めて, これらの臨床背景は, どの項目も有意差を認めなかった. 出生後のサーファクタント投与は未成熟群が $85.0 \%$, 成熟群が $41.7 \%$ と未成熟群 が有意に高かった。

呼吸予後の比較を Table 2 に示した. 呼吸管理日数の中央値は未成熟群 79.5 日, 成熟群 124.0 日, 酸素投与日数は未成熟群 47.5 日, 成熟群 60.0 日であり, いずれも有意差は認めないが成熟群の方が長い傾向 になった. CLD 発症率については未成熟群 55\%, 成

Table 2. The respiratory outcomes of each group.

Median (First quartile-Third quartile)

*Wilcoxon test **Fisher test

CLD, chronic lung disease; CLD 36/40, CLD with respiratory care at corrected gestational age of 36/40 weeks.

熟群 $75 \%$ で有意差は認めないが成熟群が高い傾向 にあった. CLD36 は未成熟群 $55 \%$, 成熟群 $75 \%$ と，有意差は認められなかった. CLD40 は未成熟群 $35 \%$, 成熟群 $50 \%$ と, 有意差は認められなかった. HOT・HMV の割合は未成熟群 $10 \%$, 成熟群 $25 \%$ と有意差を認めなかった。

## 考 察

本研究では, 出生時の肺成熟を反映する SMT が 慢性期の呼吸予後と関連があるかについて検討し た. 今回の結果からは, 出生時の肺成熟は呼吸管理日数, CLD 発症率, 在宅医療の必要性などの慢性期 の呼吸予後との関連は認められなかった。また,

SMT は RDS の診断への有用性や, 出生後に気管插管せずに呼吸管理可能かをSMTにて評価する Bhatia らの報告)など，急性期の呼吸状態の評価に 用いられているが, 今回我々の慢性期呼吸予後の評価に用いた研究は，検索しうる限り初めてのもので ある。

未成熟群と成熟群において，人工肺サーファクタ ント投与は未成熟群に対し有意に多く行われ, 酸素投与を含む呼吸管理, CLD 発症率, 重症な慢性疾患 の指標である CLD36 と CLD40, そういった児が在宅呼吸療法を受けた割合はいずれも有意な差を認め なかった.このことは, 肺のサーファクタント分泌 が不十分な未成熟な状態で出生しても, RDS の診断 や人工肺サーファクタント投与など適切な管理がな されれば，肺の成熟が進んでいた児と慢性期の呼吸予後については差がなくなる, ということを示唆す る. RDS は在胎 28 週未満では $50 \%$ 以上が発症する 頻度の高い合併症であり1), 早期診断をして適切な治療をするための SMT の重要性があらためて示され たとも考えられる. 次に慢性期呼吸予後の時系列, つまり，日齢 28 に CLDの診断がつき，修正 36 週， 40 週にまだ治療が必要であればCLD36, CLD40 と
なり，退院時にも治療が必要であれば在宅呼吸療法 が行われるという流れに注目した。この時系列にお いても成熟群, 未成熟群における割合の減少傾向は 似ており，このことも未熟性が予後に影響していな いことを示唆すると考えられる。

統計学的な有意差は認めなかったが, 酸素投与を 含む人工呼吸管理, CLD, 在宅医療の実施について は，成熟群の方が未成熟群より実数としては日数が 長く, 実施率が高かった。このことは, 肺が成熟し ていても呼吸予後が悪い症例が存在することを示唆 している. 新生児の肺は, 出生前後から様々な複合的な要因でダメージが蓄積する。未熟性や敗血症,動脈管開存症, 胃食道逆流症などがあげられている6) が, 今回の結果からは, 肺の未熟性以外の要因がよ り影響が大きい可能性がある．特に感染症について は, 出生前後の影響が大きいと考えられている．今後は各要因の影響度についても検討することが重要 である.

最後に, 本研究にはいくつかの限界がある. まず,後ろ向き研究である点と, 症例数が限られているこ とで統計学的検定に影響を及ぼしている可能性があ り，多変量またはサブグループの解析をすることが 困難な点である．今後, 前向き研究を行うことを検討していく. 次に, NICU 入室前に手術室などで新生坚蘇生の治療として人工肺サーファクタント投与が 行われた例が検討に入っていない点である．新生児蘇生の際に人工肺サーファクタントが必要な临は,極低出生体重览の中でも特に重篤な群であり, 肺成熟度の有無以外に呼吸予後に影響するものも多い. そのため, SMT が予後に関与しているかというこ とについては, 今回の対象での評価が適当と考えら れた。

## 結語

極低出生体重坚に対する肺成熟を反映する SMT

の結果と呼吸予後との関連について検討した。今回 の検討では出生時の SMT は慢性期の呼吸予後評価 に有用ではなかった。肺が未成熟の状態でも，適切 に診断治療を行うことで，肺が成熟している児と変 わらない予後が期待できるとことを示唆していると も考えられた。今後は症例数を増やし，未熟性に影響するそのほかの要因を含め，より詳細な検討を行 う方針である。

## 謝 辞

本研究は東京女子医科大学医学部, 学生研究プロジェ クト（令和元年）において行われた。企画・調整の労を 執られた委員長の柴田亮行先生をはじめ, 研究プロジェ クト教育委員会の皆様に深謝いたします。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Cuna A, Waldemar AC: 9. Respiratory Distress
Syndrome. In Workbook in Practical Neonatology, 5th ed. (Polin R, Yoder M eds), pp137-153, Elsevier, Philadelphia (2015)

2) Fiori HH, Varela I, Justo AL et al: Stable microbubble test and click test to predict respiratory distress syndrome in preterm infants not requiring ventilation at birth. J Perinat Med 31 (6): 509-514, 2003

3) Chida S, Fujiwara T, Takahashi A et al: Precision and reliability of stable microbubble test as a predictor of respiratory distress syndrome. Acta Paediatr Jpn 33 (1): 15-19, 1991

4) Pattle RE, Kratzing CC, Parkinson CE et al: Maturity of fetal lungs tested by production of stable microbubbles in amniotic fluid. Br J Obstet Gynaecol 86 (8): 615-622, 1979

5) Bhatia R, Morley CJ, Argus B et al: The stable microbubble test for determining continuous positive airway pressure (CPAP) success in very preterm infants receiving nasal CPAP from birth. Neonatology 104 (3): 188-193, 2013

6) Jensen EA, Schmidt B: Epidemiology of bronchopulmonary dysplasia. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 100 (3): 145-157, 2014


# 令和 3 年度東京女子医科大学医学部 - 基礎系教室研究発表会

日 時：令和 3 年 10 月 22 日 (金) $12: 30 \sim 15: 50$
開催方式：zoom
主 催：基礎医学系運営会議幹事会
}

開会の挨拶

1. 腎性貧血の治療へ赤血球寿命の点からアプローチする 司会 (解剖学 (神経分子形態学分野) 助教) 蒋池かおり

2. 造血幹細胞維持におけるミトコンドリア代謝 (解剖学 (顕微解剖学・形態形成学分野) 教授) 石津綾子司会（統合教育学修センター・基礎科学講師）石井泰雄

3. フクチン蛋白の機能解析 （病理学（人体病理学・病態神経科学分野）大学院生 4 年）岡村幸宜司会 (生理学（神経生理学分野）助教）中山寿子

4. 線虫 C. elegans 変異体ストックを利用した機能性 RNA 細胞間伝播の分子基盤の解析

（生理学（分子細胞生理学分野）助教）出嶋克史

司会（先端生命医科学センター教授）清水達也

5. 骨格筋研究への応用を目指したヒト筋組織作製技術および機能評価システムの確立

（先端生命医科学センター講師）高橋宏信

司会（衛生学公衆衛生学（公衆衛生学分野）助教）櫻谷あすか

6. 空撮 2 波長画像の演算と AIを用いたマラリア媒介蚊幼虫生息地の広域検出手法の検討

（国際環境・熱帯医学助教）益田 岳

司会 (法医学講師) 多木 崇

7. 食餌制限による寿命延長とそのメカニズム（衛生学公衆衛生学（環境・産業医学分野）講師）廣田恵子司会（統合医科学研究所助教）東 剣虹

8. 糖尿病治療におけるピオグリタゾンの副作用低減に関する基礎的研究 $\sim \mathrm{n}-3$ 系脂肪酸（EPA・DHA）によるピオグリタゾンの皮下脂肪蓄積を伴う体重増加の抑制〜

(微生物学免疫学助教) 飯塚 讓

司会（統合教育学修センター・基礎教育講師）遠藤美香

9. ヒストン修飾因子 UTX は老化関連遺伝子を制御することにより造血系維持に関与する

（実験動物研究所助教）世良康如閉会の挨拶
## 1. 腎性䆩血の治療へ赤血球寿命の点からアプローチ する
(生化学, 腎藏内科)
関 桃子

慢性腎藏病患者にしばしば合併する腎性貧血の発症要因の一つとして, 赤血球寿命の短縮が想定されているが 十分に解明されていない. 本研究では, 「腎性貧血では正常赤血球の老化の仕組みが早期に起こっている」という仮説を立て，正常赤血球において寿命を規定する因子の 解明を目指した。そこで最初の検討として，正常の赤血球の老化を検討した. 正常老化赤血球はホスファチジル セリン（PS）を細胞膜の外層に表在化することで，脾臟 のマクロファージに貪食されて寿命を迎える. PS の表在化は, PSを外層から内層に能動的に輸送するフリッパー ゼの活性低下かランダムに輸送するスクランブラーゼの
活性立進のいずれか，あるいは両者によって生じると考 えられるが，正常老化赤血球における PS 輸送の実態は 不明である。実際に分離した正常老化赤血球では正常コ ントロール赤血球と比較してフリッパーゼ活性が顕著に 低下していることを見出した．正常老化赤血球ではフ リッパーゼ活性に必要なアデノシン三リン酸 (ATP) 濃度の低下, $\mathrm{K}^{+}$濃度の低下が認められたが, フリッパーゼ 活性への影響は小さいと推察された。フリッパーゼ活性低下の主要因として，ヒト赤血球における主要なフリッ パーゼである ATP11C が正常老化赤血球で顕著に減少 していることをイムノブロットによる定量により明らか にした。その機序としては，人為的に産生させた微小小胞に ATP11C が検出されたことから, 老化に伴って血中 に放出される微小小胞に ATP11C が赤血球から移行す る可能性が示唆された，今後は，腎性貧血患者の赤血球 と比較することで赤血球寿命が短縮するメカニズムの解明を目指す。腎性貧血患者の赤血球においても，フリッ パーゼおよびスクランブラーゼ活性, ATP11C の定量, ATP や K 濃度の測定を行うことで仮説を検証するとと もに in vitro 実験系で PS 表在化を抑制する方法を確立 したい.

## 2. Mitochondrial metabolism during bone marrow hematopoietic stem cell maintenance（造血幹細胞維持 におけるミトコンドリア代謝)

(Department of Microscopic and Developmental Anatomy, Tokyo Women's Medical University/解剖学 (顕微解剖学・形態形成学))

Ayako Nakamura-Ishizu/石津綾子

Hematopoietic stem cells (HSC) in the adult bone marrow (BM) proliferate and differentiate to replenish mature blood cells in the peripheral blood. In order to maintain a substantial pool within the BM, HSCs remain cell cycle dormant. Among the various factors which influence HSC cell fate, the cytokine thrombopoietin (Thpo) uniquely regulates self-renewal, differentiation and quiescence of HSCs. We have studied the effects of Thpo signaling on HSCs through administration of Thpo receptor agonist to wild-type mice and Thpo deficient mice (Cell Reports 2018, Blood 2021). We will discuss the multifaceted roles of Thpo signaling in lineage-specific differentiation as well as HSC maintenance through metabolic alterations.

造血幹細胞の維持・増殖・分化により造血の恒常性が 保たれている。造血幹細胞の制御機構を明らかにするこ とは, 生体外での造血幹細胞増幅・操作を行うとともに，様々な疾患の病態解明に重要である。造血幹細胞に直接作用し, その増幅・維持に関わるサイトカインは数少な
い. サイトカイン, トロンボポエチンによる造血幹細胞維持・分化機構についてトロンボポエチン遺伝子欠損マ ウスの解析とトロンボポエチン受容体作動薬の作用機構 の解析を中心に報告する．特にトロンボポエチンによる 造血幹細胞静止期誘導とミトコンドリア活性に焦点をあ てる.

## 3. フクチン蛋白の機能解析

(病理学 (人体病理学・病態神経科学分野))岡村幸宜・山本智子・柴田亮行

福山型先天性筋ジストロフィーの原因遺伝子（フクチ ン）は， $\alpha$-ジストログリカンのグリコシル化を介てて基底膜の形成に関与している。しかし，それ以外の機能の 存在を示唆する報告があり，十分に解明されていないの が現状である。我々は培養アストロサイト（N1321N1） を用いて，フクチンの核内局在化と，フクチンの発現と 細胞増殖の間に正の関係があることを発見した。また，細胞増殖を制御する潜在的なタンパク質のうち, cyclin D1 に着目し, reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)，ウェスタンブロット，免疫細胞化学, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). based assay，sandwich ELISA を用いて解析した。その 結果, cyclin D1の発現は, フクチンのノックダウンによ り有意に低下し，フクチンの過剩発現により有意に上昇 した. さらに，フクチンは cyclin D1 プロモーターの activator protein-1（AP-1）結合部位ならびに AP-1 の構成要素である c-Jun に結合することが明らかとなった。 しかし, フクチンの発現レベルの多萓は c-Jun N-terminus kinase（JNK）と c-Junのリン酸化レベルに影響し なかった。以上の結果は，フクチンが AP-1 と複合体を 形成することで cyclin D1 の発現を促進し，細胞増殖に 関与するという新たな機能を in vitro で証明したもので ある。

## 4. 線虫 C. elegans 変異体ストックを利用した機能性 RNA 細胞間伝播の分子基盤の解析

(生理学 (分子細胞生理学分野)) 出嶋克史

二本鎖 RNA（double-stranded RNA：dsRNA）など,機能性 RNA は細胞内で配列特異的に遺伝発現を制御す るが，細胞外に分泌され別の細胞でも機能することが知 られている。こうした特徴をもつことから，機能性 RNA が汎用性の高い効率的な核酸医薬品として注目されてい る.しかし, 機能性 RNA の細胞間移動の制御機構はほ とんどわかっていない.

一方, 1998 年に線虫 Caenorhabditis elegans (C. elegans) を用いた実験により RNA 干涉（RNA interference： RNAi）が発見されたが，その発見当初から，「細胞に dsRNA を導入すると, 別の細胞にも dsRNA が伝搬し

て，RNAiが引き起こされる」という全身性 RNAi と呼 ばれる現象が知られていた，全身性 RNAi においては， dsRNA の取り达みに細胞内膜系の小胞輸送が重要であ ること，すなわち，細胞外に分泌されたdsRNA は，小胞輸送を担うと考えられる Ack 活性型キナーゼや EpsinRホモログを介して取り达まれることが明らかと なってきた。しかし，知見は未だ断片的であり，どのよ うにdsRNA が細胞外へ分泌され，取り込まれたdsRNA がどこへどのように輸送されるかということについて未 だ不明な点が多い。

dsRNA の細胞間伝播を抑制する因子を探索する目的 で，C. elegansを用いて順遺伝学的な抑圧変異体スクリー ニングを行い, EpsinR変異体における全身性 RNAiの不全を抑圧する変異体を取得してきた。加えて，我々の研究室では「ナショナルバイオリソースプロジェクト線虫」 で， 12,000 以上の欠失アリルやゲノムの大部分をカバー するバランサー染色体を始めとする遺伝学的資源を単離 してきており，これらの遺伝学的ツールを活用した逆遺伝学的なアプローチを織り交ぜることで，これまでに亜鉛輸送体など多数の新規全身性 RNAi 制御因子を同定で きている。本発表では，全身性 RNAi における亜鉛輸送体の機能解析を中心とした研究紹介を行う.

## 5. 骨格筋研究への応用を目指したヒト筋組織作製技術および機能評価システムの確立

（先端生命医科学研究所）高橋宏信

生体の骨格筋組織は筋線維が同一方向に配向した構造 を有していることから, 生体模倣の観点において筋組織 の配向構造を再現することは重要である。これまでの研究において, 当研究で開発した細胞シート技術を基盤と する新しい手法により配向構造を有する骨格筋細胞シー トを作製することに成功している。本研究では，この筋組織作製手法をさらに改良することで，筋組織の収縮力測定が可能なシステムを構築することを目的とした. 特 に，細胞シート積層技術により厚い組織を形成させるこ とで筋組織の収縮力を増強させる手法を検討し，さらに 組織の収縮力をリアルタイムで測定する手法を同時に確立することで, 創薬研究に有用な組織モデルとしての可能性について検証した。

はじめに，温度応答性基材表面にポリアクリアミドを ストライプ状にパターニングしたパターン化温度応答性基材を作製した。この基材上で配向させたヒト筋芽細胞 を温度変化によって細胞シートとして回収しフィブリン ゲルに転写した. さらに同様の手法で作製した複数の細胞シートを積層し, 積層型筋組織を構築した。この組織 を $2 \%$ ウマ血清含有培地で培養することで成長させ, 筋特異的なタンパク質の発現や電気刺激に対する収縮挙動 から組織の成熟度を評価した。次に，ロードセルによっ
て組織の収縮力を測定するため，アダプター付きのフィ ブリンゲルを作製し，このフィブリンゲル上に積層型筋組織を作製した。細胞シートの積層数によって組織の収縮力が増強することを定量的に検証するため, 1 枚・3 枚・ 6 枚の細胞シートからなる筋組織の収縮力を比較し た. それらの積層型筋組織に対して電気刺激を行うこと で，それぞれの組織の収縮力を測定した。さらに，作製 した筋組織の薬剤に対する反応を定量的に評価するた め, 筋に作用することが知られている dantrolene や clenbuterol などを添加し, 組織の収縮力変化を観察した。

骨格筋組織はパターン化基材上で配向した状態を維持 したままフィブリンゲル上に転写されており，さらに電気刺激に応じて収縮することも確認されたことから，細胞シート技術によって配向構造を持ち機能的にも成熟し た筋組織を作製できることがわかった，具体的には，刺激条件が $1 \mathrm{~Hz}$ の場合，筋組織が収縮・别緩を繰り返す 単収縮が見られ, $15 \mathrm{~Hz}$ では持続的に収縮し続ける強縮状態になる様子が観察された。次に組織の収縮力を測定 したところ, 細胞シートの積層枚数に応じて収縮力は顕著に変化した. 1 枚のシートからなる組織では収縮力の 測定が困難なレベルであったが， 3 枚以上の積層によっ て十分に強い収縮力を発する組織を作製できることが確認された。さらに，3枚の細胞シートを積層することで その収縮力は 3 倍以上に増加したことから，細胞シート の枚数に単純に比例しない成熟化の増强効果があること もわかった。この結果は， 2 次元環境よりも 3 次元環境 の方が筋組織の成熟化にとって有利であることを示して いる。一方, 6 枚積層した組織の収縮力は 3 枚積層した 組織の 1.5 倍程度の増強率であったことから, 3 枚積層組織が最も効率的に収縮力を発生させることが示唆され た.これは 6 枚積層すると内部の細胞が壊死するなどの 問題が生じているためと推察される。最終的に, 3 枚積層組織を用いて薬剤に対する反応を検証したところ， dantrolene の作用によって収縮力が半減する様子が観察 された。また, clenbuterol の添加量に依存して, 低濃度 においては収縮力が増加する一方, 高濃度では収縮力が 減少することがわかった。これらの結果は, 本研究にお いて作製したヒト骨格筋組織およびその収縮力測定シス テムが創薬研究などに利用できる組織モデル技術として 今後有用であることを示唆するものであった.

## 6. 空撮 2 波長画像の演算と $\mathrm{Al$ を用いたマラリア媒介蚊幼虫生息地の広域検出手法の検討}

(国際環境・熱带医学)益田 岳

WHO は蚊媒介性感染症の蚊対策に，さまざまな手法 を効果的に組み合わせる IVM (integrated vector management）を推奖している。しかし，マラリア流行地で はさまざまなリソース不足から，その実施は困難である。

たとえばマラウィのマラリア流行地では，媒介蚊の発生源となる小さな水面が居住地周辺に無数に存在している が，対策はなされていない。これら発生源を見つけて個別処理する効率的な対策手法の開発が必要である。この 課題に対して，一連の技術を開発した。

(1)発生源候補の地図化と活用：ドローンで空摄した狭帯域 2 波長の地表画像を正規化差分水指数NDWI式を用 いて演算し，水面を強调表示する水場マップを作成し，踏查者のナビゲーションに活用した。

(2)上空からの水場の観察：超望遠カメラを搭載したド ローンで地表の水場を空撮記録し，伝送された画像から 蚊幼虫の有無や個体数を遠隔より検討・確認できた。

(3)発生源の確定：AI で水場の空撮画像中のマラリア 媒介蚊幼虫を検出した。

これらを開発中のピンポイント薬剤処理ドローンとあ わせることで，少人数のオペレーターで一日あたり数十平方キロメートルの発生源サーベイランスと駆除処理を 行えると期待される。発見, 処理, 効果測定の対策サイ クルを自動化し，労力や環境負荷の最小化をはかり，発生源のピンポイント処理を広範囲・高頻度で実施できる ようになる．数週間で変化する小さな水たまりにも対応 できる媒介蚊感染症対策の自動化枠組みとして提案でき るよう開発を進めている。

## 7. 食餌制限による寿命延長とそのメカニズム

(衛生学公衆衛生学 (環境・産業医学分野))

廣田恵子

生物は，外界からの様々なストレスに対して，体内の 代謝反応を変化させ適応してきた。．特に飢餓や低栄養な どの栄養環境ストレスへの適応は, 生命維持に必須の反応である。実際，食飰制限によって寿命が延長すること が酵母からマウスに至る広範な生物種で報告されてお り，そこに普遍的な生存戦略が示唆されている。しかし ながら，その分子メカニズムは不明な点が多く残されて いる.

モデル生物・線虫 Caenorhabditis elegans は, 体長約 $1 \mathrm{~mm}$ の小さな多細胞生物であり，平均寿命が約 2 週間 と短いことから，老化研究に多く利用されている。線虫 では, 食餌制限の手法の1つである短期絶食 (short-term starvation：STS）により寿命が延長することが報告され ている。我々は，飢餓によって誘導される栄養代謝の変化がどのように寿命を延長するかに興味を持ち，アミノ 酸に着目してきた。特にメチオニンは必須アミノ酸であ り，体内で十分に生合成されないため，食飰の影響を強 く受けることが予想される。初めに，STS 直後の線虫の メチオニン量を測定したところ，通常食に比べてメチオ ニン量が低下していた．そこで，STS 時にメチオニンの みを添加したところ，寿命延長が一部キャンセルされた
ことから，STS 時のメチオニンの低下が寿命延長を惹起 していることが示唆された。低メチオニン食が寿命を延伸させることはマウス・ラットなどの䛚歯類でも報告さ れており，種を超えて保存されたメカニズムが存在して いる可能性がある.

## 8. 糖尿病治療におけるピオグリタゾンの副作用低減 に関する基礎的研究 $n-3$ 系脂肪酸 (EPA・DHA) による ピオグリタゾンの皮下脂肪蓄積を伴う体重増加の抑制〜 (微生物学免疫学)飯塚 讓

経口糖尿病薬であるチアゾリジン薬は，インスリン抵抗性の改善を目的とした糖尿病の薬物治療に用いられて いるが，副作用の 1 つとして皮下脂肪蓄積を伴う体重増加が報告されている， $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸である eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA) は, 肝臓の脂肪酸合成抑制と脂肪酸 $\beta$ 酸化立進を介した脂質代謝改善作用，抗肥満作用が知られており，チアゾリジン 薬による皮下脂肪蓄積を低減できることが期待される. そこで本研究は, チアゾリジン薬の副作用低減に焦点を 当て，チアゾリジン薬と $\mathrm{EPA}$ ・DHA の併用による有益性を in vivoで明らかにすることを目的とした。具体的に は, チアゾリジン薬としてピオグリタゾン, $\mathrm{EPA}$ DDHA の供給源として魚油を用い，これらを肥満・2 型糖尿病 モデル動物である $\mathrm{KK}$ マウスに併用投与して，表現型掠 よび遺伝子発現等の解析を行った。

その結果，ピオグリタゾンによりインスリン抵抗性が 改善されたことに加え，魚油を併用することで，脂肪酸合成抑制を中心としたメカニズムにより肝臓脂肪蓄積が 減少し, ピオグリタゾンによる皮下脂肪蓄積と体重増加 が抑制された. 内臟脂肪組織に対しては，ピオグリタゾ ンと魚油の併用が脂肪細胞の肥大化と炎症を抑制するこ とが明らかになった. 膵臟の組織学的解析から, ピオグ リタゾンと魚油による膵臟ランゲルハンス島の肥大化抑制効果, 膵 $\beta$ 細胞の保護効果が確認された。これらの知見は，チアゾリジン薬と $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸の併用が 2 型糖尿病の治療に有効であることを示唆している。

## 9. ヒストン修飾因子 UTX は老化関連遺伝子を制御す ることにより造血系維持に関与する

(実験動物研究所)

世良康如・岩崎正幸・本田浩章

UTX (ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat:X chromosome）は，トリメチル化されたヒス トン H3 の 27 番目のリジン残基（H3K27me3）を脱メチ ル化する酵素として同定され，様々な悪性腫瘍で機能欠失型変異が報告されている。我々は，造血系における UTX の機能を明らかにする目的で，後天性にUTXを欠失するマウスの作製，解析を行った. UTX 久失マウスは
骨髄球系細胞の増加と造血 3 系統の異形成を認め, 脾臟 の腫大と脾臟での造血幹前駆細胞の増加を認めた. また, UTX 欠失マウスはコントロールマウスに比較して白血病感受性の妄進を呈し, UTX 久失造血幹前駆細胞は骨髄再構築能が低下していることが示された. UTX 久失マウ スの上記の表現型は，老化した造血系に特徴的な所見で あることから，我々は UTX 欠失マウスを造血細胞老化 の観点から解析した. UTX 久失造血幹前駆細胞の遗伝子発現プロファイルは老化した造血幹細胞の遺伝子発現プ ロファイルと強い相関を認め, UTX 久失は造血系におい て表現型のみならず遺伝子発現パターンも老化に誘導す ることが明らかとなった。また, UTX 久失造血幹前駆細胞は，老化で認められる DNA 損傷応答の遅延や細胞表面マーカー CD41 の増加を呈した。さらに，老化に伴い 造血幹前駆細胞で UTX の発現が減少することも明らか となった.これらの結果は, UTXは老化関連遺伝子群の 発現を制御することで造血系を維持していることを示し ている. UTXによる老化関連遺伝子群の発現制御機構を解明する目的で, UTX 久失造血幹前駆細胞の H3K $27 \mathrm{me3}$ の状態を網羅的に解析し，遺伝子発現プロファイルとの 比較を行った。その結果, UTX による H3K27me3 に対 する脱メチル化により transforming growth factor (TGF) $\beta$ シグナリングに関連する遺伝子の発現が制御さ れていることが明らかとなったが，その他の老化関連遺伝子は UTX の H3K27me3 との相関はみられなかった. UTX は H3K27me3の脱メチル化以外に，H3K4のメチ ル化を司るCOMPASS-like 複合体やクロマチン開閉状態を制御する SWI/SNF 複合体と相互作用して遺伝子発現制御に関わる，そこで，既存のNGSデータを利用して 解析を行った結果, UTX 久失で発現が変化する老化関連遺伝子群の多くは, COMPASS-like 複合体や SWI/SNF 複合体による制御下にある可能性が示された．以上の結果から, UTX は脱メチル化活性依存的, 非依存的の两方 の機構を介して老化関連遺伝子群の発現を制御し，造血系の機能維持に関与していると考えられた。


# 第 87 回東京女子医科大学学会総会公開シンポジウム 「私たちは COVID-19 パンデミックをどのように乗り越えてきたのか？」
COVID-19 の日本と世界の疫学的特徴と対応

東北大学大学院医学系研究科微生物学分野
押谷 仁
}

(受理 2022 年 1 月 5 日)
## The 87th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's Symposium on \\ "How Have We Made a Collective Response to the COVID-19 Pandemic in Japan?" Coronavirus Disease 2019 Epidemiology and Response in Japan and the World

## Hitoshi Oshitani

Tohoku University Graduate School of Medicine, Miyagi, Japan

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has spread worldwide, and the number of cases and deaths is still increasing: it has also made a significant impact in Japan. The causative agent of COVID-19 is SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2), closely related to SARS-CoV, the causative agent of severe acute respiratory syndrome (SARS). However, epidemiological patterns of SARS and COVID-19 are different. As of November 2021, over 1.7 million cases, with over 18,000 deaths, have been reported in Japan. There have been five COVID-19 outbreaks in Japan between January 2020 and November 2021. Each outbreak showed different epidemiological characteristics. Almost all countries globally have experienced a significant impact of COVID-19, with the intensity of effects varying between countries. In general, high-income countries in Europe and North America and middle-income countries have higher incidence and mortality per population compared with low-income countries. The exact reasons for such a difference are currently unknown. Japan has lower incidence and mortality per population than most other high-income countries.

Keywords: COVID-19, epidemiology, response, Japan, world

## はじめに

2019 年末までに中国の武漢で始まったと考えら れる新型コロナウイルス (COVID-19) の流行は世界中に拡大し, 2021 年 1 月 30 日には世界保健機関 (World Health Organization : WHO) が Public Health Emergency of International Concern (緊急事態）を宣言し， 3 月 11 日にはこの流行がパンデミッ クの状態にあると考えられると発表した. 2021 年 11 月初めの時点で世界各国から 2 億 5 千万人以上の感染者と 500 万人以上の死亡者が WHO に報告され ているが，いずれも実際の数はこれよりもはるかに 多いと考えられている。国内でも第 1 波から第 5 波

野 oshitanih@med.tohoku.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.1_26

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

の主に 5 つの流行が起こり，これまでに 170 万人以上の感染者と 1 万 8 千人以上の死亡者が確認されて いる。ここでは COVID-19が，日本国内および世界 でこのような事態に至った背景と経緯をまとめてい きたい.

## COVID-19 の原因ウイルスとその出現の背景

COVID-19 の最初のヒトでの感染は 2019 年末ま でに確認されていた11). COVID-19 の原因ウイルスは 中国の研究者によって, 2002 年から 2003 年にかけ て国際的な流行を起こした重症急性呼吸器症候群 (severe acute respiratory syndrome : SARS) の原因ウイルスである SARS コロナウイルス（SARS$\mathrm{CoV})$ と近縁のウイルスである SARS-CoV-2 である ことが同定され, 全遺伝子配列が 2020 年 1 月初旬に は発表されていた2). SARS-CoVも SARS-CoV-2 も 自然宿主はコウモリであると考えられている3).

SARS-CoV はハクビシンが中間宿主だった可能性 が示唆されているが4，2021 年 11 月初旬の時点で中間宿主が存在していたのかを含め, SARS-CoV-2 が ヒトに伝播した経緯についてはわかっていない.

SARS-CoV は中国南部の広東省で最初のヒトの感染が確認されたが, SARS-CoV-2の最初のヒトでの 感染も中国湖北省の武漢で確認されている。これは 中国では南部を中心に多くのコロナウイルスがコウ モリの中に存在していることや゙), 野生動物が市場 （Wet Market）で取引されていることなどが関連し ていると考えられている.

## COVID-19 がパンデミックを起こした理由

上記のように SARS と COVID-19 の原因ウイル スはウイルス学的には近縁のコロナウイルスである が，そのインパクトは大きく異なっている. 2002 年 11 月に最初のヒ卜の感染が確認されたとされる SARS は 2003 年の 7 月までに世界的な封じ达め (Global Containment)を達成することができだ．こ れに対して COVID-19 はその最初の報告から 2 年近くが経過するのにも関わらず収束の兆しさえ見え ていない.このような違いが生じたことにはさまざ まな要因が関与していると考えられる。ここではウ イルス学的要因・社会的要因について考えてみた い.

## 1. ウイルス学的要因

SARS-CoV \& SARS-CoV-2 も angiotensinconverting enzyme-2 (ACE-2)をレセプターとして いることがわかっており， ウイルスの $\mathrm{S}$ タンパク上 に存在するレセプターと結合する receptor binging domain (RBD) の構造も基本的には共通であること が示されている8). しかし, SARS-CoV が主に下気道 で増殖していたのに対し9), SARS-CoV-2 は下気道の みではなく上気道でも効率よく増殖することが知ら れている ${ }^{10}$. さらに SARS-CoV ではウイルスの排出量は発症後 10 日程度でピークに達するが"11), SARS$\mathrm{CoV}-2$ では発症初期にそのピークがあることがわ かっている ${ }^{12}$. さらに SARS-CoVでは主に重症化し た感染者から伝播が起きたと考えられているが, SARS-CoV-2 では発症前の伝播 (pre-symptomatic transmission) や発症直後の軽度の症状しかない時期の伝播, さらにまったく無症状の感染者からの伝播 (asymptomatic transmission) も起きると考えら れているる ${ }^{13144}$.このような違いがあるために, SARS では主に下気道のウイルスを人為的に体外に放出す るような気管内挿管などのいわゆる aerosol generating proceduresによって主に院内感染として伝播 が起きたのに対し ${ }^{1516)}$, COVID-19 では市中感染が多 く, しかも症状を自覚しないような感染者から感染 が拡大する可能性があることがCOVID-19 のコン トロールを非常に難しくしている．数理モデルによ る解析でも, COVID-19のような pre-symptomatic transmission や asymptomatic transmission を起こ すような感染症のコントロールは困難であることが 示されている ${ }^{17}$.

## 2. 社会的要因

SARS と異なり COVID-19 がパンデミックを起こ したもう 1 つの重要な要因が社会的要因である. 特 に SARS 流行が拡散した 2003 年と COVID-19 が世界に広がった 2020 年を比べると, グローバル化の進展により世界の人の移動のパターンが大きく変わっ ていたことがCOVID-19 の伝播に大きな影響を及 ぼしたと考えられる。SARS は中国本土以外にも香港・台湾・ベトナム・シンガポール・カナダなどで 流行が認められたが, このうち台湾を除く国や地域 への拡散は 1 人の感染者が広東省から香港にバスで 移動し, 香港のホテルで感染を拡げたことによるも のであることがわかっている ${ }^{18} .2003$ 年当時は中国本土からは海外に渡航する人の数も少なく, 海外か らのビジネスなどでの中国への渡航も比較的少な かった.これに対してCOVID-19の拡散が起きた 2020 年には, 中国の経済発展により中国の国内外一 の旅行者数が爆発的に増加し，かつ中国をビジネス などで訪問したり滞在したりする外国人の数も飛躍的に増えていた。このような社会的背景があり，

Figure 1. Daily newly confirmed COVID-19 cases in Japan between January 16, 2020 November 26, 2020, based on the Ministry of Health, Labor and Welfare "Visualizing the data: information on COVID-19 infections" as of November 26, 2021.

COVID-19 は短期間に中国国内だけではなく世界の 多くの国に広がっていったと考えられる ${ }^{19}$.

## COVID-19 の日本国内での疫学状況と対応

国内では 2020 年 1 月 15 日に最初の感染例が確認 されてから 2021 年 11 月中旬までに 170 万人を超え る感染者と 1 万 8 千人以上の死亡が報告されてい る。この間, Figure 1 に示したように，第 1 波から 第 5 波までの 5 つの流行を経験してきている.ここ では第 1 波から第 5 波までの疫学的状況と国内での 対応をまとめていきたい.

## 1. 第 1 波の流行

国内で確認された COVID-19 の最初の例は，2020 年 1 月 3 日に発症し 1 月 6 日に中国から入国した男性であり, 1 月 15 日に感染が確認された例である ${ }^{20}$. その後も, 中国からの渡航者や渡航者と接触したと 考えられる人での感染が相次いで確認された. また, 2 月に入ると横浜港に寄港したクルーズ船での大規模な流行や武漢からのチャーター便で帰国した邦人 の対応に追われることになる. 2 月 13 日以降に，全国各地で相次いで渡航歴がなく，しかも感染源のわ からない症例が相次いで報告される ${ }^{211}$.これは, 中国 から流入していたウイルスが検知されないままに国内でも伝播していたことを示すものである.

このような事態を受け, 2 月 25 日には加藤厚生労働大臣（当時）の指示で厚生労働省内にクラスター 対策班が設置される。クラスター対策班が設置され
た時点で，すでに中国の感染者数は 7 万例を超えて おり, 韓国やイタリアでも大規模な感染拡大の兆候 が見られるなど，国内での流行が起こる可能性が高 まっている状況であった. その直後の 2 月 27 日まで に北海道の札幌以外の場所で感染者が数多く報告さ れた.この時点では札幌の感染者数は少なかったも のの, 北海道の感染例の分布から札幌に検知されて いないクラスターが存在しそれが北海道各地への伝播の原因となっているのではないかと考えられ $た^{22)}$.このため, 北海道知事が特別措置法に基づかな い独自の緊急事態宣言をし, 週末の外出自肃要請な どを行った。北海道以外にも 2 月末までに千葉県・東京都・神奈川県・愛知県・和歌山県で 10 人以上 の感染者が確認されていた。国内では初期の症例の 多くが検出されていたこともあり，3月中旬までに 流行がいったんは収束方向に向かっていた．国立感染症研究所が実施したウイルスの遺伝子解析でも 3 月中旬までに武漢由来株による感染拡大はほぼ収束 していたことが示されている23).しかし, 3 月中旬以降ヨーロッパ諸国・アメリカ・東南アジア諸国・エ ジプトなどからの輸入例が急激に増え，それにより 3 月中旬以降感染拡大につながったことがわかって いる ${ }^{24)}$ このために 4 月 7 日には最初の緊急事態宣言が東京など 9 都府県に発令され，さらに 4 月 15 日には全国が緊急事態宣言の対象地域とされた。

この流行では国内の検査体制や病床確保・治療体

Table 1. Newly confirmed COVID-19 cases, deaths, and proportion of deaths in Japan during each wave of the outbreak.

Based on the data from the Ministry of Health, Labor and Welfare ("Visualizing the data: information on COVID-19 infections" as of November 26, 2021).

制などが十分でなかったこともあり，多くの混乱が 生じた．準備や対応が十分でなかった病院や高齢者施設も多く, 院内感染や高齢者施設での大規模な流行も起き，高齢者を中心に多くの人が亡くなった. 2020 年 1 月から 5 月の死亡割合は, $5.3 \%$ とその後 の流行に比べて非常に高い割合であった（Table 1).

日本の緊急事態宣言には欧米や中国で行われた ロックダウンと違い, 法的強制力を持たないもので あり市民の自発的な行動変容に依存するものであっ たが，目標とした接触の 8 割削減には至らなかった ものの, かなりの程度の行動変容が達成され 4 月中旬以降は感染者が減少し, 心配されたゴールデン ウィークのリバウンドも起こらず 5 月 25 日にはす べての地域が緊急事態宣言の対象地域から除外され た.

## 2. 第 2 波の流行

2020 年 5 月下旬から 6 月中旬までは国内の感染者数は低いレベルで推移したが，1 日あたりの感染者数は 50 人程度となっており, ウイルスの伝播は継続していたと考えられる。 5 月 26 日から 6 月 24 日 までの 1 週間の感染者数の $53.0 \%(739 / 1,395)$ が東京都からの報告であり，東京に感染連鎖が継続してい たと考えられる. 国立感染症研究所のゲノム解析か らもこの間に国内に残存していたウイルスが全国に 伝播していった可能性が高いことが示されてい る25. 特にこの流行では大都市圈のいわゆる接待を 伴う飲食店でのクラスターが多く発生したことが確認されており ${ }^{26}$, このような場でのウイルス伝播が 感染連鎖の持続に一定の役割を果たしたと考えられ る.

その後, 6 月下旬以降流行は首都圈だけではなく,中部・近畿・九州・沖縄などの地域に拡大し 7 月末 には 1 日の感染者数が 1,000 人を超えるレベルまで に達する。この第 2 波の流行では, 感染者数は第 1波よりもはるかに多かったのにもかかわらず，死亡者数は第 1 波よりも少なく（Table 1)，6月から 9 月の死亡割合は $1.0 \%$ と第 1 波と比べて顕著に減少 していた。これは第 2 波の感染者の主体が重症化し にくい若年層であったことと, 抗ウイルス薬やステ ロイドなどの重症例の治療方法が確立していったこ と, 病床の拡充が進んだこと, 病院や高齢者施設な どでの予防策や早期対応が可能となったことなどに よるものだと考えられる。

## 3. 第 3 波の流行

10 月末までは 1 日の感染者数がお打むね 500 人前後で推移していたが, 11 月に入ると首都圈だで はなく北海道・中京・関西などでも感染が拡大し, 1 日の全国の感染者数が再度 1,000 人を超えるよう になる. COVID-19 の季節性については現在もはっ きりしたことはわかっていないが，他の呼吸器ウイ ルスの季節性から考えて, 冬に向けて感染が拡大す ることが懸念されていた。さらにこの時点までの知見から大人数での会食の場などが主要な感染拡大の 場であることがわかっており，忘年会やクリスマ ス・年末年始などそういった機会が増加する 12 月 に向けて感染者をできるだけ減らしておく必要も あった.このため分科会ではこの時点で感染者をで きるだけ減らしておくことが必要であるという提言 を出していた. 新型コロナウイルス感染症対策分科会の尾身茂会長が「勝負の 3 週間」として強調して いたのがこの時期にあたる。このために特に首都圈 での積極的な時短要請の必要性などについても繰り 返し提言していた。しかし, 時短要請は 11 月 28 日 までなされず，しかも東京都など首都圈の時短要請 は 22 時までという不十分なものであった. そのよう な状況のまま 12 月を迎え, 全国的に感染者は増加傾向に向かっていき，12月 12 日には全国の感染者数 が 3,000 人を超えるまでに増加することになった.特に東京都の感染者数は大きく増加し, 12 月 31 日

には東京都の感染者数が 1,300 人を超えるまでにな る.このような状況を受け，2021 年 1 月 7 日に首都圈の 1 都 3 県を対象とする緊急事態宣言が出され, 1 月 8 日には大阪府・愛知県・福岡県などを含む, 7 府県も緊急事態宣言の対象地域に加えられた。

この第 3 波では特に首都圈では保健所や医療の ひっ迫が顕著で多くの死亡者も発生した。例えば東京では 2021 年 11 月末までの死亡者のうち $40 \%$ 以上が 2020 年 12 月から 2021 年 3 月の間に発生した ことになる.

## 4. 第 4 波の流行

第 3 波の流行では関西の感染者数は首都圈に比べ て少なかったこともあり, 大阪府・兵庫県などは首都圈に比べ早く緊急事態宣言が 3 月 1 日に解除され た.しかし，それ以降関西では英国で発生したと考 えられるアルファ株が急速に拡大していった. 特に 3 月後半以降感染者の増加傾向が顕著で, 4 月に入る と重症者・死亡者も急激に増えていくことになる。首都圈などでも感染者が増加傾向に向かい, 4 月 25 日に東京・京都・大阪・兵庫を対象とする緊急事態宣言が出された。この時点では, 国内ではまだ高齢者のワクチン接種がほとんど進んでいなかったこと もあり，高齢者を中心に死亡者も多く発生するとい う事態が生じた (Table 1)，特に大阪府・兵庫県で はこの第 4 波で多くの死亡者が発生した. 一方で首都圈では第 3 波の緊急事態宣言解除が遅かったこと などもあり関西に比べると重症者・死亡者は少ない 状況であった．さらに第 4 波では沖縄県では人口あ たりの感染者数は非常に高いレベルで推移してい た.

## 5. 第 5 波の流行

第 4 波の全国的な流行は 6 月中旬までには感染者数が減少傾向に向かうが感染者数が十分に下がらな い状態で 6 月 20 日には沖縄県を除く都道府県の緊急事態宣言は解除された。しかし, 緊急事態宣言解除後感染は再度拡大し, 特に 7 月に入ると東京で感染者の増加が顕著となり, 7 月 12 日から東京都が緊急事態宣言対象地域に再度指定された。さらに感染 は全国に広がり，8月に入ると多くの府県が緊急事態宣言の対象地域に加えられた。

第 5 波の感染拡大の原因としては, いくつかの要因が考えられる.1つ目の要因としては, デル夕株へ の置き換わりがある. それまで流行していたアル ファ株と比べてもデルタ株の感染性はより高いとさ れている ${ }^{27} .7$ 月以降急速にデル夕株が広がっていっ
たことは大規模な感染拡大が起きた大きな要因だと 考えられる. 2 つ目の要因としては, 夏休み・7月の 4 連休・8月の 4 連休・打盆と普段会わないような 人と会うような機会が続いたことが考えられる. さ らに東京オリンピックの開催などもあり, 緊急事態宣言によっても十分な行動変容が起きなかったこと も要因として考えられる。

第 5 波の流行では，高齢者の多くはすでにワクチ ンを 2 回接種済みだったが, 65 歳未満の人たちのワ クチン接種率は低い状況であった。このため, 30 代から 60 代前半の年齢層で重症者が多発した. さら に，それまでの 1 日の国内の感染者数は 1 万人を超 えることがなかったのに対し，第 5 波では 7 月下旬 に 1 日の感染者数が初めて 1 万人を超え, 8 月中旬 にはそれが2万人を大きく超えるまでに増加した。 このため首都圈を中心として入院調整が困難な事例 が多発し, 医療のひっ迫が顕著に見られた。しかし,高齢者のワクチン接種が進んでいたこともありここ の期間の死亡者数は感染者数に比べて少なく死亡割合としてはこれまでの流行の波に比べて低かった (Table 1).

## 世界各国との比較

各国の COVID-19 の感染者数や死亡者数につい ては, サーベイランスの方法・症例定義・検査の対象などが違い単純に比較することはできないが,

Figure 2 は WHO の発表しているデー夕に基づい て一部の国々の人口あたりの感染者・死亡者を比較 したものである。ここまでは欧米の先進国やブラジ ル・南アフリカ・インドなどの新興国が人口あたり の感染者・死亡者が多い状況となっている. アジア ではマレーシア・インドネシア・フィリピンなどで は当初から大規模な感染拡大が起き，人口あたりの 感染者数・死亡者数がかなりの数に上っている。こ れに対し，夕イ・ベトナム・シンガポール・韓国な どでは当初流行の制御に成功し, さらに日本よりも 厳格な検疫対策がなされたこともあり 2021 年の前半までは感染者数も死亡者数も少なく推移してき た.しかし, 2021 年 7 月以降これらの国々でも感染 の拡大傾向が見られ，人口あたりの感染者数・死亡者数も増加傾向にある。韓国では当初の流行を早期 に制御し, その後も日本に比べ感染者・死亡者が少 ない状況で推移してきていたが, 2021 年 9 月以降感染拡大傾向が続いており, 感染者数・死亡者数も増加傾向にある.これに対して, HIV・結核・マラリア のいわゆる 3 大感染症を始めとして，これまで多く

Figure 2. COVID-19 cases (upper figure) and deaths (lower figure) per one million population.

Based on the data of WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard as of November 26, 2021.

の感染症で大きな被害を受けてきたサハラ以南のア フリカ諸国では，南アフリカを除くと感染者・死亡者がここまでは先進国などに比べて少ない状況で推移してきている.

この理由については, サハラ以南のアフリカ諸国 では重症者・死亡者の大半を占める高齢者の人口に 占める割合が少ないこと ${ }^{28}$, これまでにエボラウイ ルス病などのさまざまな感染症対応の経験が豊富で あること ${ }^{29}$, 季節性のヒトコロナウイルスと交差反応する抗体が存在していたこと ${ }^{30}$ などが指摘されて いるが正確な理由はよくわかっていない。さらにア ジア・アフリカの国々ではワクチン接種率が低い 国々が多く, 今後の被害が拡大していく可能性も残 されている.

逆に欧米の先進国で非常に大きな被害が生じてい る理由についても十分な説得力を持った説明はなさ れていない。サハラ以南のアフリカ諸国やアジアに比べて先進国では，一般に高齢者が多いことや高齢者施設が多いことは人口あたりの死亡者数が多いこ とと関連していると考えられているが311), 日本や韓国のような高齢化率の高いアジアの国では欧米先進国に比べて人口あたりの死亡者が少ないことはそれ では説明ができない ${ }^{32}$. 欧米先進国では 2020 年の 3 月から 4 月にすでに大きな被害をもたらすような流行が起きている．特にイタリアのミラノを含むロン バルディア州やアメリカのニューヨークなどでは多 くの感染者が発生し，医療崩壊というべき状況に陥 り多くの死亡者が発生する事態が起きている。この 背景にはイタリアア3 でもアメリカ ${ }^{3435}$ でも早期の感染事例の検知が遅れたことが対応の遅れにつながっ た可能性が指摘されている.

COVID-19 に対して，海外においては封じ达めを 目指したロックダウンなどの強力な対策が取られて きたが，日本では法的にもロックダウンといった措
置を実施することは困難であり，さらに封じ达めは 困難だという認識のもとに当初よりロックダウンな どの措置は取られてこなかった．強力なロックダウ ンを選択した国では，それを持続することができず にロックダウンを解除すると感染が拡大するという ことが起きていた．例えば英国では 2020 年 12 月に ロックダウンを解除したが，その後アルファ株が出現したこともあり急速に感染が拡大した ${ }^{36}$. さらに 欧米ではワクチン接種の義務化・マスクの義務化・ ロックダウンなどの措置に関して社会の分断が生じ てしまっていることも被害の拡大の背景にはあるも のと考えられる。

しかし, COVID-19のパンデミックは継続してお り，今後も変異株の出現やワクチンの効果の減弱な どさまざまな問題に直面していくことが予想され る.日本の状況も世界の状況も流動的であり，これ までの結果だけでそれぞれの国々の対応を評価する ことはできず，今後の動向も見極めていく必要があ る.

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Chen N, Zhou M, Dong $X$ et al: Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 395 (10223): 507-513, 2020

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