# 各領域における分子標的薬の役割

（3）臨床 2 : 乳癌領域における分子標的薬と最近の動向

東京女子医科大学医学部乳腺外科学

（受理 2022 年 3 月 1 日）

(3) Molecular Targeted Drugs and Recent Trends in Breast Cancer
## Eiichiro Noguchi

Department of Breast Surgery, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

The number of molecular-targeted drugs available for breast cancer therapy has steadily increased in recent years and plays a central role in the systemic treatment of breast cancer.

Apart from endocrine drugs, trastuzumab, an anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) drug for treating HER2 overexpressing breast cancer, available since April 2001 in Japan, is well-known in the field of breast cancer. However, there are five types of anti-HER2 drugs available as of January 2022, with expanded indications ranging from treatment for metastatic breast cancer to postoperative adjuvant therapy and preoperative medication. Other molecular-targeted drugs, such as angiogenesis inhibitors, mammalian target of rapamycin inhibitors, cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors, poly adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase inhibitors, and immunological checkpoint inhibitors, have been used in clinical practice based on the results of numerous clinical trials. In December 2021, a new option to use a molecular-targeted drug as an insured medical treatment was added to postoperative adjuvant therapy for hormone receptor-positive and HER2-negative breast cancer, an alteration after approximately 20 years since the introduction of aromatase inhibitors.

As described above, molecular-targeted drugs are being developed yearly, but there remain limitations to drugs that can be used to treat each breast cancer subtype. Therefore, it is necessary to appropriately select and use therapeutic agents based on subtype and time of introduction.

Keywords: molecular-targeted drugs, anti-HER2 drug, CDK 4/6 inhibitors, PARP inhibitors, subtype

## はじめに

網羅的な遺伝子発現解析の結果, 乳癌は luminal

A, luminal B, HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)-enriched, basal-like（いわゆる trip- ple negative)の 4 つのサブタイプに分類される ${ }^{12}$. 通常 luminal 乳癌では ER (エストロゲン受容体) が陽性で，HER2-enriched 乳癌では細胞膜上に HER2 タンパクが過剩発現していることから, 両シグナル

2002@twmu.ac.jp doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_67

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
経路の活性化は乳癌のバイオロジーを規定する重要な因子と考えられている。故に，エストロゲンシグナルを阻害する内分泌療法と，HER2 に対する抗 HER2 療法は乳癌治療の根幹をなしている。

分子標的薬とは特定の分子を標的として開発された薬剤であるが，乳癌全体の約 $70 \%$ を占める luminal 乳癌の治療薬として代表的な夕モキシフェン （当初は経口避妊薬として開発)やアロマターゼ阻害 （AI）薬は内分泌療法というカテゴリーに分類されているので本稿ではふれない。

HER2 過剩発現乳癌は, 乳癌全体の 15～20\%を占め, 予後が悪いことが 1987 年に報告された。この HER2 をターゲットに開発されたヒト化モノクロナール抗体であるトラスツズマブは, 1998 年 9 月に米国食品医薬品局 (Food and Drug Administration：FDA）により認可され, HER2 陽性乳癌の予後を劇的に改善した。日本においては, 2001 年 4 月に HER2 過剩発現が確認された転移性乳癌の治療薬として承認され, その後術後補助療法, 術前薬物療法へとその適応の拡大がはかられ，現在でも HER2 陽性乳癌の key drug として君臨する。

また 2021 年 12 月には, $\mathrm{AI}$ 薬導入以来約 20 年の間変わることのなかったホルモン受容体陽性かつ HER2 陰性乳癌の術後補助療法に, 保険診療として新たに分子標的薬を併用する選択肢が加わった。

以上のように，年々開発が続けられる分子標的薬であるが，乳癌診療においては，サブタイプごとに使える薬に制限があるため, 治療薬ごとに適応可能なサブタイプと治療導入の時期を明確にして使い分けることが必要になってくる.

本誌においては, 2012 年, 第 82 巻第 2 号において神尾ら゙ が「乳癌に対する分子標的治療の進歩」で当時の乳癌領域における分子標的薬について詳しくまとめているため, 本稿では現在の乳癌領域において中心的な役割を占める分子標的薬として，抗 HER2 薬，サイクリン依存性キナーゼ (CDK) 4/6 阻害薬, poly ADP ribose polymerase (PARP) 阻害薬を中心にまとめた.

## 抗 HER2 薬

HER ファミリーを標的とした分子標的薬は数多く開発され，乳癌では HER2 陽性乳癌に対して，抗 HER2 抗体であるトラスッズマブ, ペルツズマブ, トラスツズマブに微小管阻害薬であるエムタンシンをリンカー結合させたトラスツズマブエムタンシン (T-DM1)，トラスツズマブに DNA トポイソメラー
ゼ I 阻害活性を有するカプトテシンの新規誘導体 （MAAA-1181a）をリンカー結合させたトラスツズマブデルクステカン, HER2 小分子キナーゼ阻害薬であるラパチニブが使用可能である。

臨床においては，それぞれの使用可能な場面が異なっているので注意が必要である.

HER ファミリーは HER1 から HER4 まで存在し, 細胞膜上でホモあるいはへテロ二量体を形成して細胞内シグナルを伝達する。トラスツズマブは HER2 の細胞外ドメイン IV と特異的に結合することで下流の細胞増殖シグナルを抑制することと，抗体依存性障害作用 (ADCC) で抗腫瘍効果を発揮するとされる. ペルツズマブはトラスツズマブとは別のエピトープである細胞外ドメイン II に結合して HER2 の二量体化（ホモ二量体化とへテロ二量体化の両方）を妨げるが，最もシグナル伝達強度の強い HER 2 と HER3 との二量体形成を阻害することを可能とする．HER2 は二量体化によりリン酸化するため, 結果的には情報伝達系を障害する。 ペルツズマブとトラスツズマブの作用機序は相補的であるため，ペルツズマブ使用時にはトラスッズマブと併用され，単独投与はされない。

ラパチニブは HER1 と HER2 双方を標的とする小分子チロシンキナーゼ阻害薬で, 細胞内ドメインの ATP 結合部位に結合して自己リン酸化を阻害しシグナル伝達を阻害する ${ }^{3}\left(\right.$ Figure 1) ${ }^{4}$.

トラスツズマブデルクステカンは日本において 2020 年 5 月より化学療法歴のある HER2 陽性の手術不能または再発乳癌に対して使用可能になった。

本剤は, 国際共同第 II 相試験の「DESTINYBreast01 試験 $\rfloor^{5}$ において，驚くべき奏効率と無増要生存期間（PFS）を示し，例外的に第 III 相試験の結果を待たずに承認された。登録患者の前治療レジメン数の中央値が 6.0 であり，トラスツズマブと $\mathrm{T}$ DM1 は全症例において使用され，ペルツズマブは $65.8 \%$ の患者が使用されるという，やるべき治療をやり尽くした患者が対象だったが，主要評価項目である奏効率は $60.9 \%$ (CR 6.0\%, PR 54.9\%, SD 36.4\%, PD 1.6\%）と高く（Figure 2)，PFS の中央値は 16.4 か月と驚異的であった。

本剤は T-DM1 同様に抗体薬物複合体 (antibodydrug conjugate ：ADC）であり, トラスッズマブによる作用と同時にデルクステカンを HER2 陽性癌細胞内にデリバリーする．またデルクステカンは膜透過性を有し, HER2 非発現の隣接腫瘍細胞に対し

Figure 1. HER2 signaling pathway, mechanism of action of targeted therapies, and resistance mechanisms. 1. The truncated P95HER2 isoform results in the loss of the extracellular binding site for trastuzumab. 2-3. Overexpression of other tyrosine kinase receptors, such as IGF1-R and C-met, can continue to trigger downstream signaling despite the trastuzumab-mediated blockade. 4. Mutations or loss of PTEN constitutively activates the PI3K signaling pathway (Adapted from reference no. 4/CC BY). HER2, human epidermal growth factor receptor 2; IGF1-R, insulin-like growth factor 1; PTEN, phosphatase and tensin homolog.

Figure 2. DESTINY-Breast01 Clinical Trials, Response rate.

The confirmed response rate on independent central review is $60.9 \%$ (95\% CI, 53.4 to 68.0 ); among these patients, $6.0 \%$ present a complete response while $54.9 \%$ show a partial response. Another three patients (1.6\%) exhibit progressive disease; two patients $(1.1 \%)$ could not be evaluated.

$\mathrm{CI}$, confidence interval; CR, complete response; PR, par-tial response; $\mathrm{SD}$, stable disease; $\mathrm{PD}$, progressive disease; $\mathrm{NE}$, not evaluble.

Figure 3. Treatment for HER2-positive metastatic/recurrent breast cancer. HER2, human epidermal growth factor receptor 2 .

ても細胞障害を引き起こすバイスタンダー殺細胞効果を有することが知られている。

本剤の登場以降, HER2 陽性の転移・再発乳癌に対する治療は次のようになった. 1 次治療と 2 次治療は従来のままで， 3 次治療に本剤が入る（Figure $3)$.

2021 年 9 月の欧州臨床腫瘍学会 (ESMO) で, 本剤と T-DM1 を 2 次治療として直接比較した国際共同第 III 相試験「DESTINY-Breast03 試験 $\rfloor^{6} \omega$ 結果

が発表された. 本剤は T-DM1 と比較して, 主要評価項目である病勢進行または死亡リスクを $72 \%$ 低下させた. PFS の中央値は, T-DM1 投与群 (263 名)の 6.8 か月 [95\% 信頼区間 (CI) 5.6-8.2 か月]に対して,本剤投与群（261 名）はまだ到達していなかった (95\%CI 18.5-NE か月). 副次評価項目である全生存期間（OS）中央値は両群ともにまだ到達していないが, 12 か月時点における生存率では, T-DM1 投与群の $85.9 \%$ に対して, 本剤投与群は $94.1 \%$ だった。また客観的奏効率は， T-DM1 投与群の $34.2 \%$ (CR 23 名, PR 67 名）に対し, 本剤投与群は $79.7 \%$ (CR 42 名, PR 166 名）であった.この結果により, HER2 陽性の転移・再発乳癌に対する 2 次治療と 3 次治療は入れ替わる可能性が出てきた.

また，最近のトピックスとして，非盲検ランダム化第 III 相国際共同臨床試験「KATHERINE 試験」? の結果に基づいて, T-DM1 が術前薬物療法(トラスツズマブおよびタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む）により病理学的完全奏効 $(\mathrm{pCR})$ が認められなかった患者に, 術後薬物療法として 14 回まで投与可能となつた. 本試験ではトラスツズマブを含む術前化学療法で $\mathrm{pCR}$ が得られなかった HER2 陽性早期乳癌の患者 1,486 名を対象に，トラスツズマブと比較した TDM1 の術後薬物療法としての有効性と安全性を検討した。その結果, 主要評価項目である浸潤性疾患のない生存期間 (IDFS) について， T-DM1 のトラスツズマブに対する IDFS の優越性が示された［非層別ハザード比 (HR) 0.50 (95\%CI 0.39-0.64), log-rank 検定, $\mathrm{p}<0.0001]$.

また, トラスツズマブデルクステカン, ラパチニブ, T-DM1 は脳転移巣に対する抗腫瘍効果も報告されている.

## サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6 阻害薬

CDK4 および 6 は細胞周期を促進させる因子である.サイクリン D というタンパク質は CDK4 および 6 という酵素 $(\mathrm{CDK} 4 / 6)$ と合体して複合体を作るが, この複合体が，がん抑制遺伝子 RBに結合すると， $\mathrm{RB}$ がリン酸化し, それにより $\mathrm{RB}$ に結合している転写因子 $\mathrm{E} 2 \mathrm{~F}$ が離れ, $\mathrm{S}$ 期への進行や DNA 複製に必要な遺伝子群が発現すると考えられている8). $\mathrm{CDK} 4 / 6$ 阻害薬は文字通りCDK4/6の阻害による G1 細胞周期停止と考えられている. 乳癌では内分泌療法薬との併用で使用される ${ }^{3}(\text { Figure } 4)^{9)}$.

経口 CDK4/6 阻害薬として，パルボシクリブ，アベマシクリブ，リボシクリブが乳癌では使用される

Figure 4. Summary of the main mechanisms potentially implicated in the resistance to CDK4/6 inhibitors, ( §) Cell cycle-non-specific mechanisms; (\#) Cell cycle-specific mechanisms (Adapted from reference no. 9/CC BY). CDK4/6, cyclin-dependent kinase 4/6.

FGFR, fibroblast growth factor receptor; RTKs, receptor tyrosine kinases; FAT1, FAT atypical cadherin 1.

が，わが国で薬事承認されているのは前者 2 種類であり, 2017 年 12 月よりパルボシクリブが, 2018 年 11 月よりアベマシクリブが使用可能になった. 両者には内服スケジュールや副作用に違いがあることは知られているが，最近の研究で，アベマシクリブはパルボシクリブに比べ広く強いキナーゼ阻害活性を持ち, 細胞分裂停止だけではなく, 細胞死までも誘導する可能性があることが, in vitro の研究でわかってきた10.

さらに, アベマシクリブは, 国際共同第 III 相無作為比較試験である monarchE 試験 ${ }^{11} の$ 結果を受けて, 2021 年 12 月より, ある一定の基準を満たした再発高リスクの, ホルモン受容体陽性かつ HER2 陰性の患者に対してのみ, 24 か月までの期間術後補助療法として投与可能となった.

これは, 保険診療としてホルモン受容体陽性乳癌の術後補助療法に, 約 20 年ぶりに加えられた新たな選択肢となった。

Figure 5. Canonical mechanism of action of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors and synthetic lethality. PARPs are proteins that play a role in DNA damage repair. PARP inhibitors impair base excision repair, which prevents repair of single-strand breaks (SSB). Accumulation of SSB causes replication fork stalling and generates lethal doublestranded breaks (DSB). In homologous recombination (HR) deficient cells, such as BRCA mutated cells, DSB cannot be repaired efficiently, thus leading to cell death (Adapted from reference no. 13/CC BY).

## Poly ADP ribose polymerase（PARP）阻害薬乳癌領域では, 生殖細胞系列 BRCA 遺伝子変異陽性かつ HER2 陰性の手術不能・再発乳癌患者が対象となる. 乳癌患者の約 $5 \%$ に BRCA 遺伝子変異が 認められている ${ }^{12) .}$

がん細胞は無秩序な増殖を繰り返すことが知られているが, 細胞の増殖にはDNA の修復が必要となってくる。このDNA の修復を妨げることで細胞死を誘導し抗腫瘍効果をあらわす薬が PARP 阻害薬であり，このDNAの修復に大きく関わるのが， PARP という䣲素と BRCA1, BRCA2 という蛋白である.

PARP は DNA 一本鎖切断を認識し, この修復に関連する塩基除去修復蛋白を運んでくる酵素である. BRCA1と BRCA2 は，相同組換えによるDNA の二本鎖切断の修復に重要な役割を果たす。

DNA 一本鎖切断が起こると, PARP はこれを認識し, この修復に関連する塩基除去修復蛋白を運んできてDNAを修復する。この修復により細胞は生存可能となる。一方 DNA 一本鎖切断が修復されないと, DNA 二本鎖切断が起こってしまうが, BRCA1 とBRCA2が担当する相同組換えという機序で DNA は修復されて，細胞は生存可能となる。

このように DNA 修復は 2 種類の修復機能により守られている.

BRCA 遺伝子の生殖細胞系列変異を成因とする遺伝性乳癌卵巣癌（hereditary breast and ovarian cancer : HBOC) 症候群に発症する乳癌では, BRCA の機能欠損によりDNA の二本鎖修復切断ができないため, DNA 一本鎖切断修復の主要酵素である PARP を阻害すると, 癌細胞選択的に細胞死が導かれると考えられる ${ }^{3}(\text { Figure } 5)^{13)}$.

わが国では 2018 年 7 月オラパリブが化学療法歴のある BRCA 遺伝子変異陽性かつ HER2 陰性の手

Table 1. Molecular targeted drugs available for breast cancer therapy in Japan.

 & Biomarker & Generic Name &  &  &  \\

*1) T-DM1 can be used as adjuvant therapy up to 14 times only for patients who did not have a pCR after neoadjuvant treatment.

*2) Abemaciclib can be administered for up to 24 months only to patients with hormone receptor (HR)-positive and HER2-negative breast cancer with a high recurrence risk ( (1) or (2) below).

(1) Four or more ipsilateral axillary lymph nodes are positive for metastasis on pathologic examination

(2) One to three ipsilateral axillary lymph nodes are positive for metastasis on pathologic examination (cytological examination prior to neoadjuvant treatment is also acceptable), with a primary tumor size of $5 \mathrm{~cm}$ or more (diagnostic imaging prior to neoadjuvant treatment is also acceptable) or histological grade 3.

*3) Patients with a history of chemotherapy with anthracycline and taxane antineoplastic agents should be included.

*4) Pembrolizumab may be used in patients with advanced or recurrent MSI-high that has progressed after cancer chemotherapy, which is difficult to treat using the standard of care.

MSI, microsatellite instability; pCR, pathologic complete response; T-DM1, trastuzumab emtansine

術不能または再発乳癌に適用承認を受けているが,

FDA はタラゾパリブも承認している.

2021 年 6 月，第 III 相 OlympiA 試験(4)の結果，生殖細胞系列 BRCA 遗伝子変異陽性の高リスク早期乳癌患者さんにおいて, プラセボと比較して, 術後補助療法で IDFS の統計学的に有意で臨床的に意義のある延長が示された（HR 0.58, 99.5\%CI 0.41 $0.82, \mathrm{p}<0.0001) .3$ 年時点で浸潤性乳癌または二次がんの発現なしで生存していた患者の割合は, プラセボ群で $77.7 \%$ だったのに対して, オラパリブ群で $85.9 \%$ だった.

これにより，今後オラパリブが術後補助療法において使用される可能性が出てきた.

## 血管新生阻害薬

日本では, VEGF (vascular endothelial growth factor）に対する抗体であるべマシズマブが手術不能または再発乳癌に対して, パクリタキセルとの併用においてのみ, 2011 年 9 月より保険適用されるようになった. VEGF は, 腫瘍の血管新生を促進し, 腫痬の増殖・転移に関与する。べマシズマブは血管新生を抑制し，腫瘍増殖を抑制する。また，腫瘍局所の VEGF 過剩により透過性が異常立進した腫瘍血管
を「正常化」することで間質圧を低下させ，結果として併用する抗腫瘍薬の腫瘍内濃度を上昇させるとされる3 . HER2 陰性転移・再発乳癌に対するべバシズマブの有效性を検証した 8 つのランダム化比較試験を用いてメタアナリシスス ${ }^{15) ~ 211}(\mathrm{n}=4,506)$ を行った結果, 化学療法にベマシズマブを併用することによって化学療法単独群と比較して, 有意にPFSを延長し(HR 0.72, 95\%CI 0.67-0.77, $\mathrm{p}<0.00001$ ), 奏効率を改善した (HR 1.47, 95\%CI 1.26-1.71, p $<0.00001$ ).一方で, OSに差は認められなかった（HR 0.95, 95\% CI 0.87-1.03, $\mathrm{p}=0.22)$.

## mTOR (mammary target of rapamycin) 阻害薬

mTOR は多くのがんで恒常的に活性化している $\mathrm{PI} 3 \mathrm{~K} / \mathrm{AKT}$ 経路上のセリン・スレオニンキナーゼであり, この経路は, 細胞堌殖, 細胞周期 (主に G1 から $\mathrm{S}$ 期), アポトーシス, がん血管新生に関わる。 mTOR 阻害薬として, 乳癌ではホルモン受容体陽性の手術不能または再発乳癌に対して, 経口薬であるエベロリムスが AI 薬であるエキセメスタンとの併用で使用される ${ }^{3}$.

## 免疫チェックポイント阻害薬

癌細胞や抗原提示細胞に発現した PD-L1 や PD-

L2 と結合すると, 活性化 T 細胞上に発現している PD-1 を介して $\mathrm{T}$ 細胞活性化は抑制され, 癌細胞は免疫を逃避する. 抗 PD-1 抗体や抗 PD-L1 抗体の開発はさまざまな癌種で進んでいるが，日本においては乳癌領域では PD-L1 陽性の手術不能または再発トリプルネガティブ乳癌に対して, 2019 年 9 月にアテゾリズマブが nab Paclitaxel との併用で, 2021 年 8 月にペンブロリズマブが Gemcitabine および Carboplatin, Paclitaxel または nab Paclitaxel との併用での使用が認められている3).なお，ペンブロリズマブは，乳癌領域では非常に頻度が低い(1\%未満)が,高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する場合，標準的な治療が困難であれば 2018 年 12 月より使用可能になっている.

## 以上を Table 1 にまとめた.

## おわりに

分子標的薬は，従来の抗がん剤と異なり，個々の腫瘍細胞の生物学的な特性に基づいた因子を標的とするため，大きな副作用を出さずに抗腫瘍効果を発揮することが期待されていた。しかし，現在では従来の抗がん剤とは異なる様々な副作用が出現することがわかっている．特に間質性肺炎は致死に至ることがあるので注意が必要である。また，乳癌領域でも今後ますます登場する頻度が増えてくると予想される，免疫チェックポイント阻害薬の使用は, これに加え甲状腺機能低下や下垂体機能障害, 1 型糖尿病などが起こることが知られている。

以上より，乳癌の全身治療を行う際には乳腺科医だけでなく, 腫瘍内科医, 呼吸器科の医師，内分泌科の医師，神経内科の医師，放射線診断医，薬剤師,看護師, (BRCA 遺伝子を扱う際には）遺伝専門医やカウンセラーなどを加えたチーム医療で診療に当たることが必要である．そのために，医療従事者も至誠の精神に基づき，常に個々の人格を磨いていかねばならないと考える。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文献 }
$

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# RSV 下気道炎におけるランダム化比較試験による IFN- $\gamma$, IL-4, Th1/Th2 の変動と プランルカストの影響

東京女子医科大学東医療センター小児科

（受理 2022 年 2 月 24 日）
Effects of Pranlukast on IFN- $\gamma$, IL-4, and Th1/Th2 in Patients with Respiratory Syncytial Virus
Lower Respiratory Tract Infections in Randomized Controlled Trials
Makiyo Ikutani, Nahoko Yasuda, Yoko Shida,
Tomoko Otani, and Shigetaka Sugihara
Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

Respiratory syncytial virus (RSV) is a common cause of lower respiratory tract infections (LRIs) in infants and young children and may be accompanied by T helper type (Th) 1/Th2 imbalance. Leukotriene receptor antagonists improve the long-term prognosis of patients with RSV-induced LRIs, but the long-term effects have not yet been investigated. In this study, we measured the long-term effects of pranlukast, a cysteinyl leukotriene receptor 1 antagonist, in hospitalized patients (aged $<2$ years) with RSV-induced LRIs. Participants were randomized into two groups: the pranlukast group (group $\mathrm{P}, \mathrm{n}=9$ ) and the control group (group $\mathrm{C}, \mathrm{n}=11$ ), which received placebo. Both groups were unblinded for prescription at discharge. Group P continued to take pranlukast for 6 months, and group C took nothing after discharge. Serum levels of interferon gamma and interleukin-4 were measured, and Th1 and Th2 cell counts and Th1/Th2 ratio were analyzed by flow cytometry upon hospitalization, at discharge, and 6 months post-discharge. Notably, at 6 months post-discharge, the Th1/Th2 ratio was significantly higher in group $C$ than in group $\mathrm{P}(\mathrm{p}<0.05)$. Although these results suggest that long-term pranlukast administration suppresses Th1 response, no side effects or other diseases were noted. Our study included a small number of patients; therefore, large-scale trials are required.

Keywords: RS virus, leukotriene receptor antagonist, IFN- $\gamma$, IL-4, Th1/Th2
## 緒言

RSウイルス(respiratory syncytial virus : RSV) は，乳幼背に肺炎や細気管支炎などを引き起こす原因ウイルスとして知られている1). 生後 1 年以内に多くの乳児が感染し, ほとんど全ての児が 2 歳までに感染するといわれている．感染した乳児の多くが上気道症状を呈するが, 米国では初感染で 20～30\% の背が下気道疾患（細気管支炎，肺炎）を発症し，生後 12 か月未満の子どものおよそ $1 \sim 3 \%$ がRSVによる下気道疾患により入院している ${ }^{2} . \mathrm{RSV}$ 細気管

Corresponding Author: 生谷真己代 〒116-8567 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター小児科 ikutani.makiyo@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_75

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
支炎では喘鳴が聴取され，軽快後にも長期にわたり喘鳴を反復することがある ${ }^{1)}$. RSV 感染症と続発する気管支喘息との関係については様々な報告があり，乳幼児期の RSVへの感染が，喘息発症のリスクを高めると考えられている。直接的な影響は， ウイルス感染により炎症性サイトカインの産生が方進し, 気道損傷が生じることである314).また, RSV 感染により T helper type 1 (Th1) サイトカインである interferon (IFN) $\gamma$ 産生が抑制され Th2 優位になるとの報告があり $\eta^{566}$, Th1/Th2 のアンバランスが RSV 感染後の繰り返す喘鳴や気管支喘息の発症に間接的に関与しているといわれている。

先進国における RSVによる乳幼坚重症下気道感染症による死亡率は高くはないが，入院費用等の医療費を鑑みると，医療経済的にも負担になっているにも関わらず，現時点では有効な抗ウイルス薬はなく対症療法が主体である。

近年ロイコトリエン受容体拮抗薬が RSV 感染後の気道過敏性などを阻止し, RSV 下気道炎の長期予後改善に有効との報告があるが7)，実際に症状の改善に効果があるかどうかについての明確な回答は得られていない ${ }^{910)}$.また, マウスに RSVを感染させると約 150 日間に渡って炎症細胞浸潤とリモデリングが続き，気道過敏性の立進が持続したという報告がある ${ }^{11} ものの ，$ 長期に渡りサイトカイン， Th1/Th2 の変動を観察した報告は我々が調べた限りではなかった.

有効な抗ウイルス薬のない中，ロイコトリエン受容体拮抗薬の RSV 下気道炎や長期予後の改善への効果が認められれば, RSV 感染症の今後の治療の選択肢の一つとなると考え, 我々は 2 歳未満の RSV 下気道炎にて当院に入院した児を対象とし, 血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 interleukin(IL) -4 値, Th1, Th2, Th1/ Th2を入院時, 退院時, 退院 6 か月後に測定し, 口イコトリエン受容体拮抗薬の一つであるプランルカストの投与がサイトカイン, Th1/Th2 にどのように影響するかを比較検討した. ほとんどのウイルス感染では Th1 サイトカインの産生が誘導されるのに対し, より重症の RSV 感染症では IFN- $\gamma$ 産生が低下し, Th2 優位の反応が生じるという報告がある ${ }^{5 / 6}$.重症度を一定にして比較をしゃすくするために人工呼吸器を使用した症例や, $\mathrm{SpO}_{2} 95 \%$ 未満の重症例は除外して検討を行った。

## 対象および方法

2007 年 11 月から 2010 年 2 月の間に月齢 2 か月以上 24 か月未満で鼻汁 RSV 抗原陽性かつ下気道炎にて東京女子医科大学東医療センター小児科に入院した発症 7 日以内かつ入院時の $\mathrm{SpO}_{2}$ が $95 \%$ 以上の览を対象とした ${ }^{12}$. 東京女子医科大学東医療センターは東京都の区東北部に位置し, 地域の中核病院の小児科として, 小児プライマリケアから専門医療まで幅広く担っている。救急診療については, 二次を主体とした小児救急医療を 24 時間体制で行っている.

RSV 感染後の繰り返す喘鳴は, より重症の RSV 下気道炎に罹患した児ほど起こりやすいことから，外来にて管理しえた症例ではなく当院に入院した RSV 下気道炎の児を対象とした. しかし呼吸器管理や酸素投与を要するより重症な例では, 投薬などの条件を合わせることが難しくなる可能性があるため, 入院児の中でも $\mathrm{SpO}_{2}$ が $95 \%$ 以上の児を対象とし, 重症化のリスクとなる在胎週数 37 週未満の出生の览, 心疾患のある児, 慢性呼吸器疾患のある児は除外し, 気管支喘息と診断されていた児, 2 週間以内にステロイド剂の全身投与を受けた児，既にロイコトリエン受容体拮抗薬を内服していた児, 人工呼吸器を使用した児も対象から除外した。 入院中, 対象となった症例にはステロイドの全身投与は行わないこととし, 吸入薬はアドレナリン製剤 + 生理食塩水とした.

条件に合致する児のうち, 入院時に保護者に文書と口頭での十分な説明を行い，同意を得られた児のみを無作為に 2 群に分け，それぞれプランルカスト群 ( $\mathrm{P}$ 群), コントロール群 (C 群) とした. 無作為化は病院薬剤部にてキーコード表を作成して二重盲検化し, 退院時に盲検解除した. $\mathrm{P}$ 群には入院時より 6 か月間プランルカスト $7 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{day}$ を分 2 で投与し, $\mathrm{C}$ 群には入院中のみ偽薬を投与し, 退院後は無投薬とした。両群ともに急性期として入院時（プランルカストまたは偽薬内服開始前), 軽快期として退院時, 回復期として退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 值, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を測定した. 入院時は入院当日か翌日，退院時は退院当日か前日に採血した。

血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2 の測定は全てエスアールエル (SRL) 社で行った. 血清 IFN- $\gamma$ 値は酵素免疫測定法（EIA）法，血清 IL-4 値は化学発光酵素免疫測定法 (CLEIA) 法にて測定した. Th1 とTh2については, フローサイトメトリー法により CD4 陽性 T 細胞中の細胞内サイトカ

Figure 1. Flowchart of the exclusion and inclusion of test participants.

イン（IFN- $\gamma$ ，IL-4）を測定し，IFN- $\gamma$ 産生 CD4 陽性 T 細胞の陽性率を Th1 (\%), IL-4 産生 CD4 陽性 T 細胞の陽性率を Th2 (\%) とし, それらの比（Th1/ Th2）を算出した。

患者背景については, 性別, 月齢, アレルギーの家族歴の情報を収集した。 アレルギーの家族歴は 2 親等以内に気管支喘息, アトピー性皮虐炎, アレルギー性鼻炎と診断された者がいる場合をアレルギー の家族歴ありとした。

プランルカストの投与が RSV 下気道炎の予後を改善するかどうかを検証するため, 主要評価項目として退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較した. さらに, $\mathrm{P}$ 群, $\mathrm{C}$ 群で, それぞれアレルギーの家族歴のある児のみを抜粋し, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 值, 血清 IL-4 值, Th1, Th2, Th1/Th2 を比較検討した。

副次評価項目として, 入院時の病日（上気道症状出現日を 0 日として算出), 入院日数, 呼吸数が正常化するまでの日数（乳児は呼吸数 50 /分未満となるまでの日数, 幼児は呼吸数 40 /分未満となるまでの日数), $\mathrm{SpO}_{2} 97 \%$ 未満 (パルスオキシメーターを使用して測定）だった日の日数を 2 群間で比較した. また, 退院後 6 か月の経過観察期間中に咳のあった日数, 喘鳴のあった日数をそれぞれ経過観察日数で除した数値を算出し，2 群間で比較した。退院後の咳，または喘鳴のあった日数は，アンケートまたは電話で保護者に確認した。

2 群間の比較には Mann-Whitney のU 検定を用
いた。また，測定値の分布に偏りがあるためそれらの値を対数変換したうえで, $\mathrm{t}$ 検定も行った. クロス表の検定には Fisher の正確確率検定を用いた. 統計ソフトは Excel 統計を使用し, $\mathrm{p}<0.05$ を統計学的有意と判定した.

なお, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得て行った（承認受付番号 1084）。

## 結果

対象となった 23 名のうち $\mathrm{P}$ 群は 12 例, $\mathrm{C}$ 群は 11 例であったが， $\mathrm{P}$ 群のうち 3 例が患者の申し出により除外され, P 群 9 例, C 群 11 例で検討を行った.対象となった児に吸入ステロイドの投与例は含まれていなかった (Figure 1).

入院時の検体は平均で入院第 1 病日（第 1 病日か第 2 病日）に採取し，退院時の検体は平均で入院第 6 病日（第 $4 \sim 13$ 病日）に採取した。

患者背景と入院時の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を Table 1-1 に示した. P 群は男児 7 例 $(78 \%)$, 女児 2 例で月齢は中央値 6 か月 (2〜14か月)，C 群は 11 例で男坚 6 例 $(55 \%)$ ，女坚 5 例で月齢は中央値 10 か月 ( $4 \sim 23$ か月) で, $\mathrm{P}$ 群に低月齢览が多い傾向にあった $(\mathrm{p}=0.10)$.

アレルギーの家族歴のある児は $\mathrm{P}$ 群 9 例中 8 例, $\mathrm{C}$ 群 11 例中 5 例であり, $\mathrm{P}$ 群にアレルギーの家族歴のある例が多い傾向がみられた $(\mathrm{p}=0.07)$. なお, 対象となった児の中でアトピー性皮膚炎や食物アレルギーに罹患している児はいなかった.

血清 IFN- $\gamma$ 値は, 入院時は P 群では 9 例中 3 例が測定可能 (感度 $5 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ 以上) で 6 例が感度未満,

Table 1-1. Patients' characteristics at admission in Pranlukast and Control groups.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for one patient in Pranlukast group. † Data were log-transformed.

Table 1-2. Patients' characteristics at admission in Pranlukast and Control groups: only for patients with family history of allergies.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. "Data missing for one patient in Pranlukast group. † Data were log-transformed.

C 群では 11 例中 9 例が測定可能で 2 例が感度未満であり，P 群に低値例 (感度未満)が多い傾向にあった $(\mathrm{p}=0.06)$.

測定値をそれぞれの中央値（最小値-最大値）で示しているが，血清 IL-4 值は P 群 16.0（6.6-146） pg/ $\mathrm{mL}, \mathrm{C}$ 群 21.1 (4.3-501) $\mathrm{pg} / \mathrm{mL}$, Th1 は P 群 4.8 (1.4-7.3)\%，C 群 5.1（1.8-10.9）\%, Th2 は P 群 0.65 (0.4-2) \%, C 群 $1.4(0.5-2.4) \%$ \%, Th1/Th2 は P 群で 4.5（2.3-11.3), C 群で 3.8（2.4-9.4）であった.

Table 2-1 は, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN$\gamma$ 値, 血清 IL-4 值, Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較したものである。

血清 IFN- $\gamma$ 値は, 退院時は両群ともに全例で感度以下 $(<5 \mathrm{pg} / \mathrm{mL})$ であった. 退院 6 か月後は $\mathrm{C}$群の 1 例を除き全例で感度以下であった.

血清 IL-4 值は両群ともに退院時に低下し, 退院 6 か月後にかけてさらに低下する傾向にあった. 2 群間の値に統計学的有意差はみられなかった。

Th1, Th2 ともに退院時も退院 6 か月後も 2 群間
の比較で明らかな差は認められなかったが, Th1 は退院時から退院 6 か月後にかけて両群ともに上昇傾向, Th2 は C 群では退院時と退院 6 か月後の值がほとんど変わらないのに対し, $\mathrm{P}$ 群では上昇傾向であった。 Th1/Th2 は P 群では入院時 4.5(2.3-11.3),退院時 4.2 (2.2-21.0), 退院 6 か月後 5.3 (1.9-6.2) と, その値に大きな変化はなかったが， C 群では入院時 3.8 (2.4-9.4), 退院時 6.6 (4.1-9.3), 退院 6 か月後 7.5 （2.7-13.5）と上昇していた。 2 群間での比較では, 退院 6 か月後の値は C 群の方が有意に高値であった $(\mathrm{p}<0.05)$.

$\mathrm{P}$ 群， $\mathrm{C}$ 群でそれぞれアレルギーの家族歴のある览のみを抜粋し, 患者背景と入院時の血清 IFN- $\gamma$ 値,血清 IL-4 値，Th1，Th2，Th1/Th2 を Table 1-2 に示 L, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL4 值，Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較したものを Table 2-2 に示した.

アレルギーの家族歴のある児のみの比較では， $\mathrm{P}$群はやはり男児の方が 8 例中 6 例（75\%）と多かっ

Table 2-1. Comparison of serum IL-4 concentrations and Th1/Th2 at discharge and 6 months after discharge in Pranlukast and Control groups.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for 2 patients in Pranlukast group. † Data missing for 2 and 2 patients in Pranlukast and Control groups.

Table 2-2. Comparison of serum IL-4 concentrations and Th1/Th2 at discharge and 6 months after discharge in Pranlukast and Control groups: only for patients with family history of allergies.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for 2 patients in the Pranlukast group.

Table 3. Patients' secondary outcomes in Pranlukast and Control groups.

*Data missing for one patient in Control group. † Days until respiratory rate drops below $50 / \mathrm{min}$ for infants and $40 / \mathrm{min}$ for toddlers. § Data were the number of days with symptoms divided by the number of days during the observation period and then multiplied by 100. Data missing for 1 and 1 patients in Pranlukast and Control groups.

Figure 2. Serum IL-4 concentrations at admission, at discharge and 6 months after discharge.

in, at admission; out, at discharge; 6 months, 6 months after discharge.

The black lines indicate patients with a family history of allergies; the gray lines indicate patients with no family history of allergies.

No significant difference was observed between two groups.

たが，C群は男児 2 例 $(40 \%)$, 女児 3 例で女児の方が多かった。入院時の結果は 2 群間で明らかな差はなく, 退院時と退院 6 か月後の結果も 2 群間で有意差を認めるものはなかったが，退院 6 か月後の Th1/Th2 は P 群が4.6 (1.9-6.1) であるのに対し, C 群は 7.5 (2.7-13.5) と, C 群の方が高い傾向にあった ( $\mathrm{p}=0.06)$.

副次評価項目を Table 3 に示した。入院時の病日, 入院日数, 呼吸数が正常化するまでの日数, $\mathrm{SpO}_{2}$ $97 \%$ 未満だった日の日数は 2 群間で差はなかった. 6 か月の経過観察中, 咳のあった日数, 喘鳴のあった日数も 2 群間で明らかな差は認めなかった。

また, 血清 IL-4 值と Th1/Th2 は P 群, C 群それぞれ， 1 例ずつの值の変化を折れ線グラフに示した
(Figure 2, Figure 3)。折れ線グラフでみても，血清 IL-4 值（Figure 2）は 2 群間で明らかな差はなかった. Th1/Th2 (Figure 3) は P 群では入院時, 退院時, 退院 6 か月後にかけて低下傾向を示す例が多かったが，退院時に一時的に上昇している例が数例みられた. C 群では入院時から退院時, 退院 6 か月後にかけて上昇している例が多かった。

$\mathrm{P}$ 群で内服中に明らかな副作用を認めた児や他疾患に罹患した児はいなかった.

## 考 察

今回我々は，プランルカストの投与により，血清 IL-4 值は低下し, Th1/Th2 は上昇するのではないかと予測し, プランルカストの長期投与が RSV 感染後の長期予後の改善に有効なのではないかと考え本

 & 8 & 9 & 7 \\

Figure 3. Th1/Th2 at admission, at discharge and 6 months after discharge. in, at admission; out, at discharge; 6 months, 6 months after discharge.

The black lines indicate patients with a family history of allergies; the gray lines indicate patients with no family history of allergies.

At 6 months after discharge, the Th1/Th2 ratio in the control group was significantly higher than that in the Pranlukast group $(\mathrm{p}<0.05)$.

検討を行ったが，予測した結果は得られなかった。血清 IFN- $\gamma$ 値は，C群と比較してP 群で入院時の値が感度以下の例が多かった $(\mathrm{p}=0.06)$.アトピー素因のある児は IFN- $\gamma$ 産生能が低いという報告がある ${ }^{13144}$.また, IFN- $\gamma$ は新生児で成人の数\%, 1 歳で 50\%, 3 歳で成人レべルに達するため ${ }^{15}$, 低月齢览ほどIFN- $\gamma$ が低値である．P群で感度以下の例が多かったのは，アレルギーの家族歴のある児が多くみられたこと，低月齢览が多かったことも理由として考えられる。実際にアレルギーの家族歴のある坚のみで比較すると，その傾向は減少した $(\mathrm{p}=0.27)$.

一般的に IFN- $\gamma$ は感染初期に上昇し, 感染の終息とともに減少する. 入院時には 20 例中 12 例で血清 IFN- $\gamma$ 值が上昇しており, 退院時には全て低下していた. 全体的に入院時に血清 IFN- $\gamma$ が測定可能な例が多かったのは, 入院時は RSV の感染初期であったためであり, 退院時は感染が軽快し血清 IFN- $\gamma$ が低下したと考えた。退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ もほとんどの症例で感度以下だったのは, 特に感染のない時に検体を採取するよう努めたためと思われる。総じて血清 IFN- $\gamma$ が感度以下の例が多くみられたのは，入院を要するような RSV 感染症では軽症の $\mathrm{RSV}$ 感染症と比較してIFN- $\gamma$ が低値となる児が多 (6) ためとも推測された。

血清 IL-4 値は両群ともに退院時には低下傾向に
あり, 退院 6 か月後にかけてさらに低下する傾向にあったが, 退院時, 退院 6 か月後の $\mathrm{P}$ 群と C 群との值に有意な差はみられなかった. アレルギーの家族歴のある児のみで両群を比較してみても，この傾向は変わらず, 2 群間で有意な差も認められなかった. プランルカストは Th2 細胞からの IL-4 産生を抑制すると推測される ${ }^{16}$ ことから, P 群で IL-4 が低下すると予想されたが, $\mathrm{C}$ 群と比較して統計学的に有意といえる結果は得られなかった. 本検討では, $\mathrm{P}$ 群 9 例, C 群 11 例と対象症例数が少ない. 対象症例が増えれば，統計学的に有意な結果が得られる可能性もあると推測された。

Th1/Th2 は P 群では, 全体としてみると, 退院時, 退院 6 か月後の値に大きな変化はなかったが, $\mathrm{C}$ 群では退院時, 退院 6 か月後の値が上昇していた. $\mathrm{P}$ 群と C 群, 2 群間での比較では, 退院時は差がなかったが, 退院 6 か月後の値は C 群の方が有意に高值であった $(\mathrm{p}<0.05)$ ．アレルギーの家族歴のある览のみで比較すると, 有意差はなくなるものの（ $\mathrm{p}$ =0.06), やはり C 群の方が Th $1 / \mathrm{Th} 2$ が高い傾向にあった. 新生児は一般的に Th2 優位であり，乳幼児期も Th2 機能の発達が優位で, Th1 は成長に伴いその割合が増加していく ${ }^{17118)}$. またアトピー素因を有する児では Th2 優位となる. C 群で退院時, 退院 6 か月後の Th1/Th2 が上昇していたのは, RSV 感染
後, 成長発達に伴って免疫系のバランスの変化が起きていることを示していると言える.一方, $\mathrm{P}$ 群で退院時, 退院 6 か月後の Th1/Th2の上昇がみられなかったのは, 低月齢览やアレルギーの家族歴のある児, つまり Th1 機能発達の未熟な例や Th2 優位な例が C 群と比較して P 群にやや多く含まれたことが関与している可能性がある. 実際に, 4 14 か月览のみに限定して P 群, C 群の Th1/Th2を比較すると, 有意差はみられなかった。しかし， ロイコトリエン受容体拮抗薬が Th2 のみでなく Th1 も抑制するという報告もあり ${ }^{19200}$, 本検討ではプランルカストによりTh2が抑えられるという結果は得られなかったが, プランルカストの投与が影響を与え, Th1 への分化を抑制している可能性も考えられる. Th1/ Th2 の個々の值の変動を Figure 3 でみると, P 群では退院時の值が入院時と比較すると 2 倍以上上昇していて, $\mathrm{P}$ 群の他の症例や C 群の動きと異なる症例が 3 例ある。これらの症例は全例アレルギーの家族歴のある症例で，男児 2 例，女児 1 例であった。 月齢は 6 か月， 12 か月， 14 か月と高めであった. 炎症が起こっている入院期間にプランルカストがTh1/ Th2 の値に影響を与えた可能性も考えられるが， データに久損値があるため, 統計学的解析はできなかった．統計学的解析ができず，症例数も少ないため明らかではないが, これらの症例が急性期にプランルカスト投与の効果がみられる小群である可能性も推測された。

近年研究が進み, CD4 陽性 T 細胞は非常に多様なサブセットからなっており，1つのサブセットは固定したものではなく, 周囲の環境で容易に変化することが明らかになっている。実際の炎症組織では Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 細胞や制御性 T 細胞が混在しており，複雑な病態を呈する ${ }^{21}$.このことから, RS の感染においても, 様々なサイトカインや細胞が複雑に絡み合って病態を形成しており，Th1/ Th2 バランスのみで評価することは難しいと考えられた。

典型的には, RSV に対する免疫応答は 1 型免疫応答であり, 自然免疫系と獲得免疫系が共に関与している。しかし，RSVに感染した結果，2 型サイトカインが産生されるという報告が増え， 2 型免疫応答を惹起する上皮サイトカインとして, IL-33, IL-25, thymic stromal lymphopoietin (TSLP) が注目されている ${ }^{22}$ ，上皮サイトカインは Th2 細胞や 2 型自然リンパ球(type 2 innate lymphoid cells：ILC2s)を活性化し, アレルギー性気道炎症の病態形成の中心的役割を果たしており ${ }^{2324)}$, RSV 感染症でもその重症化に 2 型免疫応答が関与していることが報告されている ${ }^{22}$. RSV 感染で誘導される IL-33 と ILC2sの増加は新生仔のマウスでは認められるが，成熟したマウスでは認められないという報告があり ${ }^{25}$, IL-33 の産生は年齢依存的に変化すると考えられている ${ }^{22}$. また, RSV 感染中の TSLP の産生量は性別によって異なるという報告もあり，新生仔のオスのマウスは TSLP の産生量が新生仔のメスより多く, のちにアレルギー反応を増幅させる結果となる 2 型免疫応答に影響していると報告されている ${ }^{26)}$. 本検討で $\mathrm{P}$ 群に低月齢览や男児が多かったことが, Th1/Th2 の結果に影響を及ぼしている可能性があると，これらのことからも推測される。

Liu ら ${ }^{27}$ は乳幼坚の急性細気管支炎におけるロイコトリエン受容体拮抗薬の効果と安全性を評価するため, 表題と要旨から検索した 172 の論文の中からコントロール群とロイコトリエン受容体拮抗薬群を比較した, 対象年齢が乳児から 2 歳までの無作為比較試験を行っている 5 つ論文を選択し，検討している. その結果, コントロール群と投薬群で入院期間に関して差はなかったとする報告と投薬群で入院期間が短縮されたという報告が混在していたが，それらを統合して解析したところ，コントロール群と投薬群では入院期間に差はなく, 症状の軽快にも差はなかったという結果が得られている。また, 安全性にも問題がなかったとしている.

今回我々は, 入院病日, 入院期間, 呼吸数が正常化するまでの日数, $\mathrm{SpO}_{2} 97 \%$ 以下だった日の日数を $\mathrm{P}$ 群と $\mathrm{C}$ 群で比較したが, 有意差はみられなかった。また，退院後 6 か月間で咳のあった日数，喘鳴のあった日数についても 2 群間で差は認められず， その間に気管支喘息と診断された児もいなかった。 プランルカストの投与で RSV 感染症の症状の軽快やその後の繰り返す喘鳴を抑えるという効果は認められず，乳幼児の細気管支炎におけるロイコトリエン受容体拮抗薬の効果 ${ }^{27}$ や, 未就学児の繰り返す喘鳴におけるモンテルカストの有効性をみたメタアナリシス ${ }^{28}$ の結果と本検討の結果は同様であり, 検討した免疫学的検查の結果も臨床経過と相違なかった.また，プランルカストの投与により Th1 細胞への分化が抑制されている可能性が示唆されたが，副作用がみられたり，他の疾患に罹患した症例が認められたわけではない. 本検討では基礎疾患のある例,
重症例，外来症例は除外した。本検討で除外したような症例にプランルカストの効果が得られる可能性や，他論文でも言及されているように，ロイコトリエン受容体拮抗薬が有用な遺伝的な変化による表現型が存在する可能性もあり ${ }^{28}$, さらなる検討が必要である。

本検討の限界として，対象症例数が少なかったこと, 退院時に盲検解除したため完全な無作為投与試験とはいえないことが挙げられる。入院期間中は二重盲検法によりプランルカストの無作為投与を行うことができたが，退院後は結果に影響を及ぼすことは少ないと判断し，外来での処方のため盲検解除した. 完全な無作為投与試験とはいえないが，結果への影響は少ないと考える。サイトカインは IFN- $\gamma$ と IL-4のみ測定したが, IL-33 P TSLP, IL-5, IL-13 などその他のサイトカインも測定できていれば，より詳細な検討が可能であったと考えられる。また，検体として血清を用いたが，RSV 感染症における IL-33 とその他のサイトカインを測定した Maeda et al の報告 ${ }^{29}$ では，鼻汁中または気管洗浄液中に IL-33 の上昇が認められた症例でも，血清中では上昇がみられなかったとしているため, 検体として鼻汁を用いれば，違った結果が得られたかもしれない。

## 結論

Th1/Th2 は C 群で退院時, 退院 6 か月後の値が上昇していたのに対し， $\mathrm{P}$ 群では明らかな変化がなく, 退院 6 か月後では $\mathrm{P}$ 群の方が $\mathrm{C}$ 群と比較して有意に低かった．本検討では，乳幼坚期の RSV 感染時，およびその後プランルカストを投与することにより Th1 細胞への分化を抑制する可能性が示唆された. しかし, 本検討では対象症例数が少なく, 有意差はなかったものの対象症例に偏りがみられたため, 対象症例を増やし, ロイコトリエン受容体拮抗薬の効果がみられる遺伝的な変化による表現型が存在する可能性も含め, さらなる検討が必要である.

本論文の論旨は第 64 回日本感染症学会東日本地方会 （2010 年 10 月，東京）において発表した。

## 謝 辞

本研究の遂行にあたり，ご教授いただきました和洋女子大学鈴木葉子先生に深謝いたします. また本研究の統計学的解析にあたりご助言をいただきました東京女子医科大学研究推進センター 佐藤康仁先生に深謝いたします。東京女子医科大学学会の定める利益相反に関する開示事項はありません.

## 文献

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# 大学附属病院の一般病棟と集中治療室におけるせん妄発症リスク因子

${ }^{1}$ 東京女子医科大学病院看護部
${ }^{2}$ 東京女子医科大学八千代医療センター看護局
${ }^{3}$ 東京女子医科大学看護学部
${ }^{4}$ 東京女子大学現代教養学部
${ }^{5}$ 東京女子医科大学病院神経精神科

小イ永 雅子 ${ }^{3}$ ・清水浯 ${ }^{4}$ ・西村 勝治 5
}

(受理 2022 年 3 月 7 日)

Delirium Risk Factors for Patients in General Wards and Intensive Care Units in a University Hospital
Taeko Yasuda, ${ }^{1}$ Noriko Yamauchi, ${ }^{2}$ Naomi Watanabe, ${ }^{1}$
Masako Koizumi, ${ }^{3}$ Satoru Shimizu, ${ }^{4}$ and Katsuji Nishimura ${ }^{5}$
${ }^{1}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University Hospital, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan
${ }^{3}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{4}$ School of Arts and Science, Tokyo Woman's Cristian University, Tokyo, Japan
 }^{5}$ Department of Psychiatry, Tokyo Women’s Medical University Hospital, Tokyo, Japan

Introduction: This study aimed to determine the differences in risk factors for patients with delirium in the general wards and intensive care units of a university hospital.

Materials and Methods: The participants were inpatients at an acute care university hospital, excluding obstetrics and pediatrics patients. Delirium was diagnosed using Delirium Rating Scale-Revised-98 (DRS-R-98) in the general ward and using Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC) in the intensive care unit. A logistic analysis was performed using the statistical analysis program package SAS Ver. 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) to investigate the factors that influence the development of delirium.

Results: A total of 1,420 patients were included in the study. Delirium developed in $36(5.1 \%)$ of the 707 patients who underwent DRS-R-98 in the general ward. Of the 207 patients who underwent ICDSC in the intensive care unit, 57 (27.5\%) developed delirium. The risk factors for patients with delirium in the general ward were dementia (34.8\%, odds ratio [OR]: 12.13) and respiratory distress (11.4\%, OR: 8.53). In the intensive care unit, the risk factors were dementia (75.0\%, OR: 9.65), non-benzodiazepine sleeping pills (77.8\%, OR: 8.79), and history of delirium (72.7\%, OR: 9.45). The OR of dementia as a factor for delirium was the highest in both general wards (OR: 12.13) and intensive care units (OR: 9.65).
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院看護部 yasuda.taeko@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.2_85

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

Conclusion: Cognitive impairment was associated with the development of delirium in patients in both general wards and intensive care units, and non-benzodiazepine sleeping pills were risk factors delirium development in intensive care units.

Keywords: delirium, risk factors, general ward, intensive care unit
## 緒言

せん妄は，身体疾患や全身状態の悪化などにより惹起される意識レべルの変化と注意力の低下を特徵とする器質性の精神障害であり，急性期病院の一般診療科に入院する患者にもっとも多い精神障害である ${ }^{1}$. せん妄は, 患者や家族の苦痛はもとより，医療スタッフの対応の困難感や疲弊を引き起こす病態像でもある2).また，せん妄は quality of life (QOL)の悪化や死亡率にも影響を及ぼすことが明らかにされており3)，その後の患者の QOL の保障の側面や生命維持の側面からも，せん妄を予防し，遷延化を防ぐ意義は極めて大きい.

せん妄発症の要因については，直接因子・誘発因子・準備因子に分類され(4), 脱水, 感染, 疼痛, 肝$\cdot$腎機能障害, 低酸素血症, 電解質や血糖値の代謝異常, アルコール離脱, 薬物の副作用, 身体拘束, 環境変化, 感覚遮断・過剩, 精神的ストレスなどとの関連(5) が，明らかにされている。せん妄は，これらの因子が複合的に関わって発症するとされているが，一般病棟か集中治療室かの治療環境の違いにより，関わる因子の特徴も異なり，行われる治療やケアも変わり得ることが考えられる。 あらかじめ，治療環境の違いによるせん妄の発症因子について, 明らかにすることができれば，それらの因子を除去することにより，せん妄発症を防ぎ，緩和する治療やケアも可能となると考える。

せん妄発症のリスク因子が明らかになり，せん妄に対する予防や早期発見がなされれば，せん妄の発症や遷延化を防ぐことに繋がり，患者の身体状態の悪化, その後の認知機能低下や QOL 低下の防止, 家族の負担度や医療スタッフの困難度の軽减等に貢献することが期待される.

しかしながら，これまでにわが国において，一般病棟か集中治療室という治療環境の違いに着目して，せん妄の発症リスク因子を検討した研究はほとんど見当たらない. そこで本研究では, 大学附属病院の一般病棟と集中治療室に入院した患者におけるせん妄発症の有無と発症リスク因子との関連を分析し, 一般病棟と集中治療室における，せん妄発症の
リスク因子を明らかにすることを目的とする。

## 対象と方法

## 1. 対象と調査期間

対象は, 2016 年 7 月 1 日 31 日までの 1 か月間に首都圈にある急性期医療を担う大学附属病院に入院した患者としたが，産科と小児科における入院患者を除外した. Lipowski ZJ ら゙により提唱された評価にもとづいて筆者らが作成した，せん妄リスク要因のチェックリスト (Table 1) によって，せん妄ケアについて専門的知識を持つ「せん妄ヶアのリンクナース」である看護師が，せん妄の発症リスクを評価し, 対象患者 (一般病棟は 2,089 名, 集中治療室は 238 名) から, せん妄発症ハイリスク群 (一般病棟は 911 名, 集中治療室は 210 名)を選んだ. せん妄発症ハイリスク群選定の基準としては, 直接因子の中の項目で 1 つでも該当した患者とした。

調査場所である大学附属病院に入院した患者のうち, せん妄ハイリスク患者と判断された患者に対し

Table 1. Checklist of risk factors for delirium used by nurses.

Figure 1. Flow chart of data collection.

We conducted a survey of 30 departments.

DRS-R-98, Delirium Rating Scale-Revised-98; ICDSC, Intensive Care Delirium Screening Checklist.

て入院期間中, 一般病棟では DRS-R-98（Delirium Rating Scale-Revised-98 $)^{8}$ ，集中治療室では ICDSC (Intensive Care Delirium Screening Checklist) ${ }^{9)}$ により，せん妄発症の有無の判断がなされた。せん妄発症の有無については調查期間中, 毎日, 調査を行った。

## 2. 方法

せん妄評価では，せん妄発症の有無について，一般病棟では DRS-R-98を用い, 重症度スコア 36 点中 10 点以上をせん妄発症とした ${ }^{10}$. 集中治療室では ICDSC を用い，8 点中 4 点以上をせん妄発症とした ${ }^{11}$.

それらの調査結果について, せん妄の発症に影響する因子について統計解析手法を用いて検討した。分析には統計解析プログラムパッケージSAS Ver.9.4(SAS Institute, Cary，NC，USA)を用いて， せん妄発症の有無を目的変数, せん妄発症の因子を説明変数として，ロジスティック解析を行った．説明変数として含めた因子は高齢, 脳疾患の既往, せ几妄の既往, 認知症/軽度認知機能障害, アルコール依存・多飲, ベンゾジアゼピン系抗不安薬, ベンゾ
ジアゼピン系睡眠薬, 非ベンゾジアゼピン系睡眠薬, オピオイド, 鎮静薬, ステロイド, 抗コリン作用薬, H2 ブロッカー, 抗ヒスタミン薬, 抗パーキンソン薬, ジギタリス製剤, 感染, 代謝性障害, 循環動態障害,呼吸障害, 内分泌疾患, 栄養障害, 脳疾患, 膠原病,手術侵襲, 感覚障害, 身体的ストレス, 不動化, 過剩な外的刺激, 心理的ストレス, 睡眠・覚醒リズムの変調, 環境変化, なし（該当なし）の 33 項目で,既往, 症状等および使用の有無を二值のカテゴリー 化して解析モデルに含めた.

説明変数の選択は, ステップワイズ法による変数増加法で行い, AIC (Akaike Information Criteria) ${ }^{12)}$ の最小化により収束判定を行った. 対象者の選定とデータ収集の流れについては, Figure 1 に示す.

## 3. データの取り扱いと個人情報保護

データについては個人が特定されないような情報に限定し, 個人情報の保護に努めた. 本研究については, 所属施設の倫理委員会の承認を受けて実施した (承認番号 3196-R).

## 結 果

せん妄リスク要因のチェックシートによって，せ

Table 2a. Age of patients who were checked for the risk factors of delirium according to sex $(n=1,420)$.

Table 2b. Age of patients with or without surgery according to sex $(\mathrm{n}=1,420)$.

} & Patients & & \multicolumn{2}{c}{ Age } \\
\cline { 3 - 5 } & & Mean & \multicolumn{2}{c}{} \\

Male (without) & 729 & 62.0 & 60.8 & 63.3 \\
Female (with) & 73 & 57.3 & 53.3 & 61.2 \\
Female (without) & 495 & 62.8 & 60.2 & 63.3 \\

ん妄のリスク因子の選定を受けた患者は，1,420 名 (男性 852 名; 平均 61.7 歳, 女性 568 名; 平均 61.2 歳) であった (Table 2a)。その中で手術を受けた男性患者は 123 名(平均 59.5 歳)，受けていない男性患者は 729 名（平均 62.0 歳）で, 手術を受けた女性患者は 73 名 (平均 57.3 歳)，受けていない女性患者は 495 名 (平均 62.8 歳) であった (Table 2b). また,入院期間については, 男性が平均 14.4 日, 女性が 13.7 日であった (Table 2c).

一般病棟においては，せん妄発症ハイリスク患者 911 名のうち, DRS-R-98によりせん妄発症の評価が行われた患者は 707 名 (77.6\%) であり，204 名はせん妄発症の評価がなされていなかった. 707 名の性別内訳は, 男性 392 名 (平均 65.3 歳), 女性 315 名 (平均 63.8 歳) であった. このうち 36 名 (5.1\%) が 10 点以上を示して, せん妄発症と判断された. 集中治療室においては, せん妄発症ハイリスク患者 210 名のうち, ICDSC により, せん妄発症の評価がなされた患者は 207 名 (98.6\%) であり，3名はせん妄発症の評価がなされていなかった. 210 名の性別内訳は, 男性 119 名(平均 57.6 歳), 女性 91 名(平均 59.1 歳) であった.このうち 57 名 (27.5\%）が 4 点以上でせん妄発症と判断された（Table 3, Table 4)。また，せん妄を発症した患者の基礎疾患の分類については Table 5 に示す.

せん妄発症の有無を目的変数とし, リスク因子をステップワイズ法で選択的に説明変数とするロジスティック解析により，せん妄の発症因子として，一般病棟では「認知症」 $(34.8 \%$, OR：12.13) と「呼吸
Table 2c. Period of hospitalization in patients according to $\operatorname{sex}(\mathrm{n}=1,420)$.

障害」(11.4\%, OR：8.53)の 2 項目が認められた。また, 集中治療室においては「せん妄の既往」 $(72.7 \%$, OR : 9.45),「認知症」(75.0\%, OR : 9.65), 「非べンゾジアゼピン系睡眠薬」 $(77.8 \%$, OR：8.79)の 3 項目がせん妄発症のリスク因子として認められた（Table 6).

せん妄発症因子として「認知症」のオッズ比が一般病棟 (OR：12.13), ICU (OR：9.65）とも最も高い傾向を示した.

## 考 察

本研究の対象施設は大学附属病院であり, 基本的に受診のためには, かかりつけの医療機関からの診療情報提供書を必要とすることから, 受療目的がある程度, 明確である患者が多い施設である. 当施設においては, せん妄への取り組みとして，2008 年より多職種によるせん妄ケア活動チームの結成, 2010 年より看護師へのせん妄ケア教育プログラムの実施, 2014 年よりせん妄ケア推進プロジェクト, 2017 年よりせん妄・認知症ケア推進リンクナース連絡会の設置などを行ってきた。その活動の中で, 2015 年より「せん妄ケア・パッケージ：ハイリスク患者に対するせん妄評価ツールによる継続的な観察・記録，予防ケア・対応の実践・記録」を導入し， 八イリスク患者の選定・リスク要因の評価・予防ケアおよび対応・せん妄症状の評価 (DRS-R-98/ICDSC)を行っている.

本研究の対象となった 30 部署の入院患者数は, 一般病棟 2,089 名, 集中治療室 238 名であり, その中でせん妄のハイリスク選定がなされた患者は, 1,420 名であった。

せん妄の発症要因に高年齢が考えられるが,

本研究において対象とした患者の平均年齢 (Table

2a）について性別では $95 \%$ 信頼区間が重なっていることから性別の平均年齢には差が認められない. また性別の手術の有無別 (Table 2b) にみても性別,手術の有無別とも $95 \%$ 信頼区間が重なっていることから平均年齢に差は認められないものと考えられる.

Table 3. Age of patients who were evaluated with delirium.

} & \multirow{2}{*}{ Sex } & \multirow{2}{*}{ Patients } & \multicolumn{3}{c}{ Age } \\
\cline { 4 - 6 } & & & Mean & $95 \%$ confidence interval \\

\multirow{2}{*}{ ICDSC } & Female & 315 & 63.8 & 61.7 & 65.8 \\
& Male & 119 & 57.6 & 53.9 & 63.1 \\
& Female & 91 & 59.1 & 55.1 & 73.0 \\

DRS-R-98, Delirium Rating Scale-Revised-98; ICDSC, Intensive Care Delirium Screening Checklist.

Table 4. Delirium incidence rate during the study period in the intensive care unit and general wards.

Table 5. Classification of underlying diseases in patients with delirium.

 &  \\

Neoplasms & $2(5.5 \%)$ & $7(12.3 \%)$ \\
Diseases of the blood and blood-forming organs and certain disorders involving & $1(2.7 \%)$ & 0 \\
the immune mechanism & & 0 \\
Mental and behavioural disorders & $2(5.5 \%)$ & $4(7.0 \%)$ \\
Diseases of the nervous system & $3(8.6 \%)$ & 0 \\
Diseases of the eye and adnexa & $1(2.7 \%)$ & $19(33.3 \%)$ \\
Diseases of the circulatory system & $13(36.2 \%)$ & $4(7.0 \%)$ \\
Diseases of the respiratory system & $3(8.5 \%)$ & $11(19.3 \%)$ \\
Diseases of the digestive system & $5(14.0 \%)$ & 0 \\
Diseases of the skin and subcutaneous tissue & $1(2.7 \%)$ & $2(3.5 \%)$ \\
Diseases of the musculoskeletal system and connective tissue & $1(2.7 \%)$ & $3(5.3 \%)$ \\
Diseases of the genitourinary system & $2(5.5 \%)$ & $2(3.5 \%)$ \\
Symptoms, signs, and abnormal clinical and laboratory findings, not classified & 0 & $1(2.7 \%)$ \\
elsewhere & & \\
Injury, poisoning, and certain other consequences of external causes & & \\

Table 6. Logistic analysis of factors causing delirium in general wards and intensive care unit inpatients.

} & \multicolumn{4}{|c|}{ General ward $(\mathrm{n}=707)$} & \multicolumn{4}{|c|}{ Intensive care unit $(\mathrm{n}=207)$} \\

また，せん妄ハイリスク患者に対するせん妄発症の有無の評価については, 一般病棟 911 名のうち 707 名, 集中治療室 210 名のうち 207 名になされて
いた。これらの評価がなされていなかった理由としては, 入院当日の煩雑な業務の中での評価漏れや調査主旨の徹底不足などが考えられた。

せん妄の発症率については, 一般病棟では $5.1 \%$ （707 名中 36 名），集中治療室では $27.5 \% （ 207$ 名中 57 名)，全体で $10.2 \%$ (914 名中 93 名)であり, 先行研究 ${ }^{13)}$ ときく違わないことから，デー夕の信頼性は妥当であると考えられる。

本研究により, 大学附属病院における一般病棟,集中治療室それぞれの，せん妄発症に関連するリスク因子が挙げられたが，一般病棟と集中治療室の両方に存在するリスク因子としては「認知症」である。

一般病棟の「認知症」のオッズ比が高い (OR： 12.13）が，それは経験的にも認められており，それを反映する結果がここでも確かめられた．現在，一般病棟に入院している患者の約 $70 \%$ が高齢者であ $り^{14)}$ ，せん妄は 70 歳以上の入院患者の約 $30 \%$ で合併する1. わが国では，人口の高齢化率が $28.0 \%$ を超 $え^{15)}$, 今後も高くなることが予測されており, 認知機能障害を持つ患者の増加は避けられない。一般病棟と集中治療室のいずれにおいても，入院前の認知機能の評価や，せん妄の予防的介入が欠かせないものであると考えられる。

また,一般病棟のせん妄発症リスク因子として「呼吸障害」が確認された。呼吸障害がある患者は，呼吸器疾患や心疾患を持つ方が多く, 低酸素化を招くことや，活動を制限され不動化を強いられることなどから，せん妄発症のリスクが高くなることが考えられる。呼吸障害は，患者に身体的な負担のみならず, 心理的ストレスや死への恐怖感などをもたらし， それらの促進因子によりせん妄が惹起される可能性がある。そのようなことから，呼吸障害に対しては早期の症状緩和が，せん妄予防の観点からも重要になる。

そして，集中治療室におけるせん妄発症に関連するリスク因子として,「せん妄の既往」があった．過去にせん妄の既往があるということは, 脳機能の脆弱性がある可能性が高いため, 患者・家族と協力して入院時に馴染みのあるものを持参してもらうなど予防的に関わりながら，医療者はせん妄発症の可能性が高いことを認識して丁寧な観察を行い，早期発見・介入を行うことが効果的であると考えられる。

集中治療室におけるもうひとつの因子として,「非ベンゾジアゼピン系睡眠薬」が指摘された. 本研究では，非ベンゾジアゼピン系睡眠薬の内容をゾルピデム (マイスリー $\left.{ }^{\circledR}\right)$ ，アモバン (ゾピクロン $\left.{ }^{\circledR}\right)$ としているが，これらは従来，せん妄のリスク因子となる危険性が低いと認識されていた可能性がある。べ
ンゾジアゼピン系睡眠薬以外の臨床経験上中止した方が良い薬剤に，ゾルピデム (マイスリー ${ }^{\circledR}$ ) が含まれており ${ }^{16}$ ，せん妄のリスク因子として検討される必要があると考える。

また先行研究17)において，術前に投与されたべンゾジアゼピン系薬㓣の用量が多いほど，せん妄発症のリスクが高いことが報告されているが，本調査では有意な, せん妄発症因子として認められなかった。 このことは，本研究での対象施設においては，せん妄教育の各種取り組み過程で, ベンゾジアゼピン系薬物がせん妄発症のリスク因子であることが認知されており，ベンゾジアゼピン系薬物の投与を手術前から制限するなどの対策がとられている背景も影響していることが考えられる。

今回の調查で，一般病棟と集中治療室における， せん妄発症のリスク因子が明らかになった.この違いには，患者の疾患の重症度，治療環境の違いなどの影響が考えられる。一般病棟においては,「認知症」 のほかに「呼吸障害」がリスク因子として認められたが，対象施設には呼吸器疾患や心疾患を持つ患者も多く, それらは慢性的に経過し，増悪時に入院をすることを繰り返す傾向があり，そのような状態がせん妄発症に繋がっていることが推測された。集中治療室では,「認知症」のほかに,「せん妄の既往」と 「非ベンゾジアゼピン系睡眠薬」が認められた。ここでの患者は急性病態にあり，手術侵襲やチューブ・ カテーテル類による不動化, 疼痛, 電解質異常, アラーム音や無機質な周辺環境などから, 脆弱性がある可能性が高い「せん妄の既往」がある患者は, 脳の機能不全が起こりやすい状況にあることが考えられた。

せん妄発症に関連するリスク因子は先行研究4 とほぼ一致していることから，本研究におけるデー夕の信頼性は妥当であると考えられ，結果も受け入れられるものである。今後は, さらに複数の因子の組み合わせによる，せん妄発症のメカニズムなど，検討する必要があると考えられる。

## 結論

本論文では，大学附属病院の一般病棟と集中治療室におけるせん妄発症のリスク因子を調査した。一般病棟と集中治療室のいずれにおいても認知機能障害がせん妄発症に関わっていることや，集中治療室において非ベンゾジアゼピン系睡眠薬がリスク因子となっていることが明らかになった. 今後, 入院前の認知機能の評価, せん妄予防ケア, せん妄発症に
関わる薬剤についての教育等，看護環境整備に取り組むことが，せん妄発症の低減のために重要であることが示唆された。

## 謝 辞

データ収集にあたり，東京女子医大版・多職種による

せん妄活動（TWMU Multidisciplinary Action on Delir-

ium : TMAD）にかかわる皆様, せん妄・認知症ケアリ

ンクナースの皆様に, 心より感謝申し上げます。

本研究は, 平成 $26 \sim 28$ 年度科学研究費助成補助金 (基盤研究 (C)) (代表者：山内典子) の助成を受けたものである。本論文の要旨は第 30 回日本総合病院精神医学会総会（2017 年 11 月 17 日，富山）で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

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12）坂元慶行, 石黒真木夫, 北川源四郎：「情報量統計学」, 共立出版, 東京 (1983)

13) Marcantonio ER: Postoperative delirium: A 76year-old woman with delirium following surgery. JAMA 308 (1): 73-81, 2012

14）厚生労働省: 平成 29 年（2017）患者調査の概況. https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/kanja/ 17/dl/01.pdf (Accessed January 15, 2021)

15）内閣府：高齢社会白書. https://www8.cao.go.jp/ kourei/whitepaper/index-w.html (Accessed January 15,2021 )

16）小川朝生：「自信がもてる！せん妄診療はじめの一歩誰も教えてくれなかった対応と処方のコツ」, pp144, 羊土社, 東京 (2014)

17) Barr J, Fraser GL, Puntillo K et al: American College of Critical Care Medicine. Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit Care Med 41: 263-306, 2013


# 片側けいれん・片麻疩・てんかん症候群を呈した Angelman 症候群の 1 例
## 東京女子医科大学病院小坚科

（受理 2021 年 12 月 17 日）

## A Case of Angelman Syndrome Who Suffered Hemiconvulsion-Hemiplegia-Epilepsy Syndrome

Yui Mori, Hidetsugu Nakatsukasa, Yuya Sato, Aiko Nishikawa, Susumu Ito, Kyoko Hirasawa, and Satoru Nagata

Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University Hospital, Tokyo, Japan

Angelman syndrome is a disorder characterized by severe intellectual disability, epilepsy, ataxic movement disorder, and easily provoked laughter. In hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy (HHE) syndrome, the patient presents with unilateral convulsive superimposition during fever, followed by transient or permanent hemiplegia, and later epilepsy. Herein, we report a case of Angelman syndrome with HHE syndrome. The patient was a 1-year-old girl. She was brought to the hospital with convulsive overload, controlled by medication, but a cluster of convulsions occurred on the fifth day of sickness. Based on patient history and magnetic resonance imaging (MRI) images of the head, biphasic encephalopathy was diagnosed, and symptomatic treatment with anticonvulsants was initiated. HHE syndrome was diagnosed based on the fact that the patient presented with unilateral generalized tonic-clonic convulsions and hemiplegia during the course of acute infection and later developed epilepsy. The early management of convulsions is important in acute encephalopathy, and in Angelman syndrome, not only febrile convulsions but also HHE syndrome may occur. In this study, we found that early identification of patients with epilepsy may lead to appropriate management in the acute phase and reduce the long-term sequelae of epilepsy.

Keywords: Angelman syndrome, HHE syndrome

## 緒言

Angelman 症候群は, 重度知的障害, てんかん, 失調性運動障害，容易に誘発される笑いなどを特徴とする疾患である. 発生頻度は約 15,000 出生に 1 人とされ ${ }^{11}$, 日本では $500 \sim 1,000$ 人程度が確認されている.てんかんの合併は Angelman 症候群の $80 \%$ 以上
にみられ2), 発作型は様々である.片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群 (hemiconvulsion-hemiplegiaepilepsy syndrome：HHE 症候群)は,多くは有熱時の片側性の痤攣重積状態に引き続き，一過性または恒久的に片麻痺を呈し，後にてんかんを発症する症候群である．明らかな原因は不明だが凝固異常や代

Corresponding Author: 中務秀嗣 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院小背科 nakatsukasa. hidetsugu@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.1_8

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Course of treatment.

The convulsions on the first sick day were aborted by intravenous diazepam. On day 5 , a cluster of convulsions was observed, and continuous intravenous midazolam was started. The dose was gradually decreased and discontinued on day 7 . DZP, diazepam; VPA, valproate sodium; MDL, midazolam.

謝異常，脳血管疾患や SCN1A や CACNA1A などの遺伝子異常も原因として報告されている。一方で Angelman 症候群に HHE が合併したという報告はなく，今回 HHE を合併した Angelman 症候群の 1 例を経験したため，文献的考察を加えて報告する。

## 症 例

患者: 1 歳 0 か月, 女坚.

主訴: 発熱, 左上下肢のけいれん重積.

周産期歴：在胎 40 週 1 日, 正常分婏, 出生体重 $3,520 \mathrm{~g}$.

発達歴・既往歴：頸定は 4 か月に認めたが，その後あやし笑いや寝返りなく, 発達遅滞を認め生後 7 か月で当院紹介となった，当院紹介時に施行した脳波検査の所見から Angelman 症候群を疑い, FISH 法で 15qの UBE3A 領域の欠失を認め確定診断となった.けいれん発作歴なし。

## 家族歴：特記なし。

現病歴：自宅で $39^{\circ} \mathrm{C}$ 台の発熱をきたし，まもなく左上下肢の強直間代発作を認め救急要請となった.搬送中に両側性となり, 右共同偏視と $\mathrm{SpO}_{2}$ の低下 (室内気で $90 \%$ 程度)を認めた. 病院到着時も両側強直間代発作は持続しており, ジアゼパム $0.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$静脈内投与を行い，けいれん開始後 1 時間で止疭した.けいれん重積の精查加療目的に入院となった.

入院時現症：身長 $73.6 \mathrm{~cm}(+0.1 \mathrm{SD})$, 体重 10.4 $\mathrm{kg}(+1.8 \mathrm{SD})$, 頭囲 $45.0 \mathrm{~cm}(-0.1 \mathrm{SD})$, 体温 $38.5^{\circ} \mathrm{C}$,脈拍 170 200 回/分, 呼吸数 32 回/分, JCS 300, 頭部所見は尖った下顎あり， 口が大きい。 心音, 呼吸音,腹部に異常所見は認めない。眼球右偏視あり, 瞳孔は $4 \mathrm{~mm} / 4 \mathrm{~mm}$ ，対光反射緩慢，皮膚は色白.

入院時検査所見 : 【血算〕 WBC $59 \times 10^{3} / \mu \mathrm{L}$ (Neut $53 \%$, Lymph $39 \%$ ). [生化学] CRP $0.25 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 血糖 $290 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, AST $43 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, ALT $17 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, LDH 330 $\mathrm{U} / \mathrm{L}$ ，クレアチニン $0.29 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{Na} 141 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \mathrm{K}$ $4.0 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{Cl} 105 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{Ca} 9.7 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \quad \mathrm{Mg} 2.3$ $\mathrm{mEq} / \mathrm{L}$. 静脈血液ガス〕 $\mathrm{pH} 6.856, \mathrm{pCO}_{2} 145.0$ $\mathrm{mmHg}, \mathrm{HCO}^{3-} 25.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$. 【カテーテル尿検査】尿白血球 50 99/HF, 尿タンパク $1+$, 尿潜血 $1+$. 髄液検查了外観無色透明, 細胞数 2 個 $\mu \mathrm{L}$, 蛋白 40 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 糖 $135 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$. 【各種培養検査〕血液・髄液培養陰性, カテーテル尿培養で Escherichia coli $10^{7}$ $\mathrm{CFU} / \mathrm{mL}$.

治療および経過 (Figure 1)：発作頓挫後は比較的速やかに自然開眼した. 発熱の原因としては, 入院後採取したカテーテル尿培養で Escherichia coli $10^{7}$ が検出され, 尿路感染症と考えられた. 抗菌薬セフトリアキソンナトリウムを開始し速やかに解熱を得られたが，覚醒時間は短い状態が続いた。初回の有熱時けいれんではあったが，基礎疾患を考慮し，第 4 病日よりバルプロ酸の内服を開始した. その後, 第 5 病日に左上下肢または左優位四肢の強直間代発作を反復し, ミダゾラム持続静注 $(0.1 \sim 0.15 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$

Figure 2. Brain computed tomography.

On day 6 post admission, acute phase edema is visible throughout the right hemisphere.

## awake

B

Figure 3. Electroencephalography.

The left side is during wakefulness and the right side is during sleep.

Figure $\mathbf{A}$ shows the condition on day 6 post admission, and figure $\mathbf{B}$ shows the condition on day 14 post admission. Slow waves are noticeable.

Figure 4. Brain magnetic resonance imaging.

The figures are diffusion weighted imaging, fluid-attenuated inversion-recovery and apparent diffusion coefficient. Figure $\mathbf{A}$ shows the condition on day 7 post admission, and figure B, on day 15 post admission. The abnormal signal previously visible throughout the right hemisphere had improved.

h)を開始した。また，重積後より左上下肢の麻疩を認めた。第 6 病日に頭部 CT（computed tomography；Figure 2)を施行し，右大脳半球全体で皮髄境界不明膫と脳溝の狭小化を認めた。また，同日のミダゾラム鎮静下での脳波 (Figure 3)では，覚醒時背景波は全般性多形性徐波を持続して認め，特に右側頭に周波数の遅い徐波が目立った。また, 時に右後側頭部に鋭波を認めた。睡眠時は紡錘波を左のみに認め, 右後側頭部優位の全般性脳機能障害とてんかし性異常が示唆された. 第 5 病日以降は発作なく経過し, ミダゾラムは徐々に減量し, 第 7 病日に中止した。二相性の経過と左右差のある発作から HHE 症候群を疑い，第 7 病日に頭部 MRI (magnetic resonance imaging；Figure 4A）を施行したところ，右前頭頭頂葉, 両側後頭側頭葉の皮質下白質を主体として, 拡散強調像にて高信号域を認め, ADC map で低信号を認めた. HHE 症候群には確立した特異的な治療はなく, 発作も改善傾向にあったため, リ八ビリテーションのみ継続した。

第 14 病日に脳波再検し, 徐波は改善傾向となり，紡錘波も右にも少量出現を認めた(Figure 3)．第 15 病日の MRI (Figure 4B)では, 第 7 病日に認めた拡散強調像の異常信号域は消失した。重積後に認めた左上下肢の麻痺は, リハビリテーション介入により徐々に患側の自発運動も認めはじめたが，発症から 2 年後も左右差は残存していた.

$
\text { 考察 }
$

Angelman 症候群は 15 番染色体 q11-q13 に位置
する刷り达み遺伝子 UBE3A の機能表失により発症する. UBE3A は神経細胞では母由来アレルのみが発現している22). UBE3A の機能障害を引き起こす遺伝学的機序として, 母由来染色体 15q11-q13 の欠失, 15 番染色体の父性片親性ダイソミ一, 刷り达み変異, UBE3A の変異が知られている. Angelman 症候群の患者の $80 \%$ 以上がてんかんを合併し, 久失例で重症例が多いとされる ${ }^{3}$. 発作の初発は 1 3 歳に多いが,少数は乳览期に発症する. 生後 12 か月までに発作を起こす症例は $25 \%$ 未満であり, 発熱時に起こりやす $い^{3}$. Angelman 症候群のてんかんは複数の発作様式を呈し, 一般的に非定型欠神発作, 脱力発作, ミオクロニー発作, 強直間代発作がみられ, 時に非けいれん性の複雑部分発作を引き起こすことが知られる $か^{3}$, HHE 症候群を呈した Angelman 症候群の報告はない.

HHE 症候群は, 片側性けいれん後の片側性驰緩麻疩，後にてんかんを合併することを特徴とする症候群である ${ }^{4)}$. HHE 症候群は, Gastaut らが最初に報告した疾患であり ${ }^{5}$, 明らかな原因は不明であるが, 感染症による血管炎や外傷, 急性脳症などが原因として示唆されている). 多くが二相性の発作経過を呈し, 臨床症候群としては二相性発作と遅発性拡散能低下を示す急性脳症 (acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion : AESD）の経過と一部共通する。片側優位の AESD やウイルスに関連した急性脳症と報告されている場合もあり，鑑別が困難なことから HHE 症候群とし

ての認識にそしい場合もある ${ }^{6}$. 画像検査では，初期のてんかん重積時に片側性の病側大脳半球の浮腫が認められ，急性期には血管領域とは関係のない片側の脳萎縮が起こる。また，MRIでは細胞傷害性浮腫を反映し, 病側半球に拡散強調像での高信号域を呈する．脳波検査では，病変側優位の鋭波と律動的な高振幅徐波が特徴である”. HHE 症候群の急性期の治療は主に支持療法であり，初期のけいれん重積状態がコントロールされれば，短期的な予後は良好である ${ }^{8}$.

本症例は急性感染症の経過中に, 一側優位の全身性強直間代けいれんを呈し, その後 1 週間以上持続する片麻疩症状を呈した。また，基礎疾患を考慮し入院中から VPA（valproic acid）内服開始していたが,けいれん群発から 18 か月後にてんかん発作を合併した点から HHE 症候群の診断とした. 画像と脳波検查からは病側大脳半球の機能低下が示唆されたが，最終的には抗てんかん薬の内服により発作のコントロールは良好であり, 初期のけいれん重積の管理が本疾患において重要と思われた。一方で本症例の観察期間はまだ 2 年と短く, 長期的な予後に関してはさらなる観察が必要である.

今までに Angelman 症候群の患者が HHE 症候群を起こした報告はなく，偶発的に合併した可能性もあるが，以下のような機序も考えられた. Angelman 症候群が発作を起こしやすい機序として, UBE3A 機能が失われることで, AMPA 受容体機能障害によるシナプス可塑性障害と GABA 抑制系の機能障害を引き起こすことが知られている年10. これにより発作の間値が低下し, さらに発熱による発作の長期化と興奮毒性による神経細胞傷害が HHE 症候群を来す原因となる可能性が示唆された。また, HHE 症候群の多くは発熱性疾患を契機に発症し, Dravet 症候群の原因遺伝子として知られるSCN1Aが関連するとの報告"11 がある. Angelman 症候群においても Dravet 症候群と同様に発熱により発作が重症化しやすく ${ }^{12)}$ ，熱過敏素因のあるけいれん重積の患者は HHE 症候群を引き起こす可能性も考慮された.

Angelman 症候群においても，通常のてんかん発作のみならず, HHE 症候群をはじめとする急性脳症をきたす可能性があることを念頭に置き診療にあたる必要がある。また，早期に鑑別することで，急性期の適切な管理とその後のてんかんの発症を予測し, 長期的な後遺症を軽減させる可能性があると思われた。

## 結 語

HHE 症候群を呈した Angelman 症候群の 1 例を経験した。けいれん重積状態は医学的な緊急事態であり，可及的速やかに発作を抑制する必要がある.片側のけいれん発作に続く片麻瘁を呈した場合には, HHE 症候群の可能性を考慮し治療にあたる必要がある.

本症例の発表・論文作成について保護者に同意を得た.

本症例は第 35 回日本神経救急学会学術集会 (2021 年 5 月，東京）にて発表した。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文献 }
$

1) Margolis SS, Sell GL, Zbinden MA et al: Angelman Syndrome. Neurotherapeutics 12: 641-650, 2015

2) 稀少てんかんに関する包括的研究班: アンジェルマン症候群（指定難病 201）。難病情報センター ( 2021 ) . https://www.nanbyou.or.jp/entry/4771 (Accessed December 21, 2021)

3) Thibert RL, Conant KD, Braun EK et al: Epilepsy in Angelman syndrome: a questionnaire-based assessment of the natural history and current treatment options. Epilepsia 50: 2369-2376, 2009

4) Albakaye M, Belaïdi H, Lahjouji F et al: Clinical aspects, neuroimaging, and electroencephalography of 35 cases of hemiconvulsion-hemiplegia syndrome. Epilepsy Behav 80: 184-190, 2018

5) Gastaut H, Poirier F, Payan H et al: H.H.E. syndrome; hemiconvulsions, hemiplegia, epilepsy. Epilepsia 1:418-447, 1960

6）浜野晋一郎：片側けいれん・片麻疩・てんかん症候群.「稀少てんかんの診療指標」(日本てんかん学会編), pp82-85, 診断と治療社, 東京 (2017)

7) Auvin S, Bellavoine V, Merdariu D et al: Hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome : Current understandings. Eur J Pediatr Neurol 16 (5): 413-421, 2012

8) Yiş U, Giray O, Kurul SH et al: Long-standing fever and Angelman syndrome: report of two cases. J Paediatr Child Health 44 (5): 308-310, 2008

9）斎藤伸治：Angelman 症候群.「小坚疾患診療のための病態生理 2 」(小児内科』『小児外科』編集委員会共編), pp233-235, 東京医学社, 東京 (2015)

10) Samanta D: Epilepsy in Angelman syndrome: A scoping review. Brain Dev 43 (1): 32-44, 2021

11) Sakakibara T, Nakagawa E, Saito $Y$ et al: Hemiconvulsion-hemiplegia syndrome in a patient with severe myoclonic epilepsy in infancy. Epilepsia 50 (9): 2158-2162, 2009

12) Valente KD, Koiffmann CP, Fridman C et al: Epilepsy in patients with angelman syndrome caused by deletion of the chromosome 15q11-13. Arch Neurol 63 (1): 122-128, 2006


# 人工呼吸中の患者への睡眠評価と睡眠援助一調査分析に基づく検討一

東京女子医科大学集中治療科

佐藤暢夫走・野村 岳息

（受理 2022 年 3 月 11 日）

Sleep Assessment and Assistance for Patients Undergoing Mechanical Ventilation:
A Study Based on a Survey Analysis
Nobuo Sato and Takeshi Nomura
Department of Intensive Care Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

The analgesia, sedation, and delirium management guidelines (PADIS guidelines) for patients in the adult intensive care unit (ICU) published in 2018 mention the need for proper sleep evaluation and management. A web questionnaire survey on sleep evaluation and intervention status in domestic ICUs, based on the PADIS guidelines, was conducted. The majority of the respondents were physicians working in city hospitals. Approximately $70 \%$ of the respondents answered that they performed sleep assessments on patients who are hospitalized, undergoing oral or nasotracheal intubation ventilation, undergoing post-tracheostomy ventilation, and undergoing ventilation with noninvasive positive pressure ventilation. Based on the survey, the most common evaluation method was the subjective evaluation done by nurses, rather than using the Richards-Campbell questionnaire recommended by the PADIS guidelines. More than half of the respondents answered that they dim lights in the patient's room at night, administer sleep medication, and adjust the dose of continuous sedation medication day and night to promote sleep in patients undergoing ventilation. Additionally, $40 \%$ of the respondents felt that sleep disturbance during ventilation, while in the ICU, may impact the patient's life after the liberation from the mechanical ventilation. Evidence supporting sleep assistance in ventilated patients remains unclear. Further research is necessary.

Keywords: mechanical ventilation, sleep support, questionnaire

緒言

2018 年に公表された, 成人集中治療室（ICU）患者に対する鎮痛・鎮静・せん妄管理ガイドライン (PADIS ガイドライン)では, これまでの研究から睡眠障害は ICU せん妄, 人工呼吸期間の延長, 免疫機能の乱れ, 認知機能障害に寄与していると想定され

ており，睡眠の適切な評価・管理の必要性が言及さ れている ${ }^{1)}$ 今回，われわれは PADIS ガイドライン の発表を踏まえ, 国内 ICU の睡眠評価や介入状況に ついてその達成状況の確認のため Webアンケート 調査を行った。

twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_92

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

Table 1. Evaluation of sleep $(\mathrm{n}=69)$.

} & Subjective evaluation and observation by nurses & 41 & 89 \\

^{\dagger}$ Multiple answers were allowed.

\
#The population parameter is the number of people who answered "Yes" in the previous question.

VAS, visual analog scale; EEG, electroencephalogram; NPPV, non-invasive positive pressure ventilation.
}

## 対象と方法

日本集中治療研究会 (Japanese Society of Education for Physicians and Trainees in Intensive Care ：JSEPTIC）メーリングリスト参加者全員にメールで web 入力によるアンケート調查参加の依頼を行った（2020 年 11 月 1 日時点で登録メンバー 数 7,172 名). 全部で 17 の質問項目を作成し, 自由意志による記名回答とした。このうち, 救命センター ICU を含む ICU で勤務していると回答した人の回答について集計を行った。回答期間は 2020 年 11 月 1 日 11 月 30 日の 1 か月間とした（質問項目は appendix に示す).

## 結 果

回答期間中 84 名（JSEPTIC メーリングリスト登録メンバーの $1.2 \%$ ）より回答があり，そのうち対象となる救命センターICU を含む ICU での勤務者の回答は 69 名 (82\%) であった.

回答者の職種は医師が 38 名 (55\%) と多く, 看護師 22 名 (32\%), 臨床工学技士 5 名 (7\%), 理学療法士 4 名 (6\%) であった. 回答者の勤務施設は大学病院が 26 名 (38\%), 一般の臨床研修病院が 40 名 (58\%), 臨床研修病院以外が 2 名（3\%）であった.

入院中の患者に対する睡眠評価は $67 \%$ (回答者数 46 名）で行われており, 評価方法（複数選択可）は看護師による主観的な睡眠評価が $89 \%$ （41 名）であった. また, $9 \%$ (4 名) で Visual Analogue Scale (VAS) 法, 9\% (4 名)で睡眠質問票を用い, 1 名は脳波測定による評価という回答であった（Table 1).

Figure 1. Answers to the question: "What are you doing to improve the sleep of patients with mechanical ventilation? (Multiple answers allowed)"

Figure 2. Answers to the question: "Have you ever felt that sleep during mechanical ventilation in intensive care units has affected the patient's own life after the liberation from mechanical ventilation?"

人工呼吸中の睡眠評価も経口・経鼻気管插管で $64 \%$ ，非侵襲的陽圧換気療法（noninvasive positive pressure ventilation：NPPV）中の患者で $65 \%$ 行われており，評価方法についても一般の入院患者と同様の傾向であった（Table 1).

人工呼吸患者の睡眠を促すために, 64 名で夜間は患者居室の照明を暗くしていた。また薬剤関係では 56 名で持続鎮静薬の量を昼夜で調整しており，53 名で睡眠薬を投与していた. 30 名は人工呼吸器の換気モードを昼と夜で変えている, 25 名で夜間はモニターのアラーム音量を下げる, 25 名で夜間は必須で
ない看護ケアを避ける, 11 名で足浴, 手浴を行っている， 10 名は耳栓を使用してもらう，8名でアイマスクを使用などの回答があった。また，特異的なものとして，アロマセラピーを行っているとの回答も 1名あった（Figure 1).

アンケート回答者の $46 \%$ （32 名）で人工呼吸中の睡眠状態が人工呼吸器離脱後の患者自身の生活に影響を及ぼしている可能性を危惧していた。その内容は不眠の継続 (24 名), 抑うつ状態の悪化 (16 名),不安が強い (8 名), そして post traumatic stress disorder（PTSD）になっているとの回答も6 名でみら

れた（Figure 2).

## 考 察

これまで重症成人患者の睡眠管理に関するアンケート調査報告は少なく ${ }^{2)}$, 特に睡眠評価についての調査報告は見当たらない. 今回の報告は, 人工呼吸中の睡眠援助に関する現状の課題を洗い出すために，有用な結果を示した初めての調查報告である.

PADIS ガイドラインでは Richards-Campbell 睡眠質問票の使用を推奖している ${ }^{1)}$ が, 本アンケート調査結果によると，質問票の使用は 4 名（6\%）にとどまっており，約 9 割が看護師による主観的な睡眠評価との回答であった。その原因として，侵襲的・非侵襲的を問わず人工呼吸中は鎮静薬投与により意思疎通などコミュニケーションが遮られやすく, 質問評価票が使用しづらい状況にあると考える. しかし，観察による主観的評価では，閉眼を睡眠中と過大評価される場合があるため ${ }^{3)}$, より正確な睡眠評価を行うためには睡眠質問票の使用を検討すべきと考える。一般に質問票による評価は面接者・評価者の主観に影響されない，観察不能な意識的側面の情報が入手できる，デー夕収集が効率的，対象者の協力が得られやすいなどの利点がある。一方, 回答者自身の意識的操作が現れる，回答者自身が意識していない無意識的情報や回答時のノンバーバル情報は入手できない，言語報告の妥当性・信頼性の確保が困難

がある.

人工呼吸患者の睡眠を促すための環境調整を検証した櫻本らの調査結果 ${ }^{2}$ で，明るさの調整 (84.6\%), モニター音の調整 (48.5\%) が行われていた。今回の調査結果では明るさの調整は $93 \%$ で行われており，回答者の睡眠援助に対する意識の高さがうかがえた. 一方で，ランダム化比較試験で効果があるとされている ${ }^{5}$ 耳栓の使用は $14 \%$ にどまっており， PADIS ガイドラインで推奖されている痛みの有無,睡眠時無呼吸，レストレスレッグス症候群，周期性四肢運動障害などの睡眠妨害因子の検索も含めた多角的睡眠促進プロトコル実施が求められる.

またアンケート回答者の 5 割弱は，人工呼吸中の睡眠が人工呼吸器離脱後の患者自身の生活に不眠,

抑うつ, 不安, PTSD などの形で影響を及ぼしていると感じており, 今後, 因果関係について調査していく必要があると考えられた.

本調査の限界として, 回答者数が 84 名（回収率 $1.2 \% ）$ と少数であることから，現状の集中治療室の環境を必ずしも反映しているとは限らないことを考慮する必要がある。 回収率が低かった理由として,質問内容が睡眠というアウトカムに直結しづらい領域であること，自由記名式であったことが挙げられる. アンケート回収率を上げる方法として，メーリングリストによる募集ではなく, 各施設の集中治療室管理者を対象に直接回答依頼を行うことでより高い回収率を得られる可能性がある。そのため, 今回のアンケート回答者は睡眠障害に関する意識が高いと考えられ, 過大評価になっている可能性も考慮するべきであろう。

今後, 本報告結果を踏まえ, さらなる睡眠評価と睡眠援助の検討や実施が促進されることが望まれる.

## 結論

今回全国の医療施設の集中治療に関わる医療関係者を対象に睡眠援助に関するアンケートを行った。大学病院, 市中病院の ICU に勤務する医師, 看護師より回答が得られた. 睡眠評価は ICU に勤務していると回答した者の 7 割弱で行われているものの, 評価方法は半数以上が看護師の観察による主観的な評価であった. PADIS ガイドラインで推奖されている睡眠質問票利用が，現状では少なく，より正確な睡眠評価のために，その普及方法について検討することが, 今後の課題となるだう。

## 謝 辞

アンケートにご回答いただきました医療スタッフの皆様, 本アンケート調査作成にあたりアドバイスいただきました自治医科大学附属病院看護部本部茂呂悦子先生, 広島大学大学院救急集中治療医学の太田浩平先生に感謝申し上げます。

本稿の内容の一部は第 42 回日本呼吸療法医学会学術集会（2020 年 12 月，京都）で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Devlin JW, Skrobik Y, Gélinas C et al: Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Crit Care Med 46 (9): e825-e873, 2018

2) 櫻本秀明, 卯野木健, 白坂雅子ほか：(調査報告) 鎮静・鎮痛・せん妄・睡眠管理，ICU diary に関する実態一Web アンケート調査の結果から一. 日本集中治療医学会雑誌 27 (5): 429-432, 2020

3) Bourne RS, Minelli C, Mills GH et al: Clinical review: Sleep measurement in critical care patients:

Research and clinical implications. Crit Care 11 (4): 226, 2007

4) 成田健一：調査研究一質問紙調查法によるアプローチ. 日本摂食嚥下リハビリテーション学会雑誌 6 (2) : 140-147, 2002
5) Van Rompaey B, Elseviers MM, Van Drom W et al: The effect of earplugs during the night on the onset of delirium and sleep perception: a randomized controlled trial in intensive care patients. Crit Care 16 (3): R73, 2012


# 頭頸部主幹動脈に多発進行性解離を認めた線維筋異形成症に対して血管内治療を施行した1例

'東京女子医科大学脳神経外科
${ }^{2}$ TMG あさか医療センター脳神経内科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学東医療センター脳神経外科

（受理 2022 年 3 月 16 日）
## A Case of Endovascular Treatment for Multiple Progressive Dissection Associated with Fibromuscular Dysplasia

\author{
Nobuhiko Momozaki, ${ }^{1}$ Satoru Miyao,,${ }^{1}$ Hiroki Eguchi, ${ }_{1}$ Mariko Asano, ${ }^{1}$ \\ Shuichi Fujii, ${ }^{2}$ Hidetoshi Nakamoto, ${ }^{1}$ Yuichi Kubota, ${ }^{3}$ and Takakazu Kawamata \\ ${ }^{1}$ Department of Neurosurgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Neurology, TMG Asaka Medical Center, Saitama, Japan \\ ${ }^{3}$ Department of Neurosurgery, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

Fibromuscular dysplasia (FMD) is a type of non-arteriosclerotic, non-inflammatory vascular lesion that occurs mainly in the media of small- and medium-sized arteries. FMD can be diagnosed by cerebral angiography or pathology, and the string-of-beads feature is specific to FMD. FMD is common among middle-aged women, and the incidence is lower in Japan than in Europe and the United States. There is no clear evidence on the benefits of endovascular intervention for acute revascularization of dissecting FMD lesions. Moreover, in Japan, there are no reports of bilateral internal carotid artery (ICA) stenting for progressive dissecting FMD lesions, which occur frequently in the main trunk artery. We report a 50-year-old woman who visited the clinic with a complaint of headache. The patient was referred to our hospital because of right ICA dissection, as identified by head and neck magnetic resonance angiography (MRA). At admission, the patient was conscious, and her only symptom was headache. No neurological dropout was observed. We performed urgent cerebral angiography and observed narrowing of the right ICA at the second cervical vertebra and blood vessel wall irregularity in the third segment of the left vertebral artery. On the seventh day of illness, MRA showed vascular wall irregularity in the left ICA as a new lesion, and left ICA dissection was diagnosed. Progression of the left ICA lesion was observed on the 12th day of illness. We performed left ICA stenting on the 15th day of illness. The patient progressed without postoperative neurological symptoms, and headache improved. No vertebral artery lesion exacerbation was observed. On the 22nd day of illness, preventive stent placement of the right ICA dissection was performed. After surgery, the patient was discharged home on the 31st day of illness without complications. Follow-up imaging is required for suspected FMD, and endovascular treatment may be effective for advanced lesions.

Keywords: fibromuscular dysplasia, endovascular treatment

Corresponding Author: 桃㠃宣彦 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院脳神経外科 momo.nobu $15 @$ gmail.com

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_97

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

線維筋異形成症 (fibromuscular dysplasia：FMD) は中小動脈の主に中膜に変化を伴う非動脈硬化性,非炎症性の血管病変であり, 診断には脳血管撮影あるいは病理学的診断が必要であり, 動脈解離所見としての念珠状変化が特異的所見とされる. 中年女性に多く, 欧米に比して本邦では報告が少ない1). FMD の解離性病変に対して, 急性期血行再建としての血管内治療の介入の是非に関しては明確なエビデンスはなく, 本邦において, 主幹動脈に多発する進行性の解離性病変に対して両側内頸動脈ステント留置術を施行した報告はない，今回我々は短期間で進行する両側内頸動脈の解離性病変に対して, 亜急性期に血管内ステント留置術を行った症例を経験したため報告する。

## 症 例

患者: 50 歳女性.

主訴：頭痛。

既往歴：小脳出血(35 歳開頭血腫除去術), 高血圧なし, 糖尿病なし。

家族歴: 母 (くも膜下出血), 姉 (くも膜下出血),娘 (未破裂動脈瘤).

現病歴：X 年 $\mathrm{Y}$ 月，持続する頭痛を主訴に，翌日に近医を受診した。 頭部 Magnetic Resonance Imaging（MRI）を施行され，右内頸動脈解離を疑われ東京女子医科大学脳神経外科へ紹介となった。また,頭痛の出現前に明らかな外傷のエピソードはなかった.

来院後経過：来院時(発症 2 日目), 頭痛以外の症状は認めなかった。

頭頸部精査で MRIを施行し, Magnetic Resonance Angiography（MRA）で右頭蓋外内頸動脈に想室様 (diverticulum-like) の二重管腔所見を認め,右内钼動脈解離（Figure 1A，B）と診断した。また左椎骨動脈にも解離を疑う壁不整を認めた (Figure 1C). 同日緊急で脳血管造影検查を施行する方針とした. 右内頸動脈撮影で右内頸動脈の第 2 頸椎レべルに狭小化を認め (Figure 2A), 右中大脳動脈領域の灌流遅延を認めた. 左内頸動脈撮影では, 左内頸動脈から前交通動脈を介しての cross flow により，右中大脳動脈領域が描出された。 また, 左椎骨動脈撮影で左椎骨動脈にも壁不正を認めた（Figure 2 B). 脳血管撮影上, 上記所見から FMD と判断した.採血検查では炎症所見や抗核抗体は除性であり，動脈炎や自己免疫疾患は否定的であった．頭痛のみで虚血症状がないため, 厳格な血圧コントロールの下,抗血栓療法を開始し, 保存的加療の方針とした.

経過観察中, 右内頸動脈に画像上での病変の進行は見られなかった.しかし第 7 病日, MRA で新規病変として左内頸動脈に解離の出現を認め (Figure 3 A, B), 第 12 病日に左病変にも diverticulum-like な解離腔の出現が確認され, 進行の経過を見ていると判断し(Figure 3C), 第 15 病日に左内钼動脈ステント留置術を施行する方針とした。

血管内治療：〔左内钼動脈ステント留置術〕右鼠経部大腿動脈に $8 \mathrm{Fr}$ シースイントロデューサーを挿入後, バルーン付きガイディングカテーテル 8 FrOPTIMO (Tokai Medical Products, 愛知) を左総頸動脈に留置した. 左総頸動脈撮影で病変の評価を行ったところ, 第 12 病日の MRA (Figure 4A) と比較し鄎室様の解離腔の下方進展を認め（Figure 4 B), 大後頭孔レベル〜第 2 頸椎椎体下縁レベルまで約 $45 \mathrm{~mm}$ 程度の解離性病変であり, 同部位の内钼動脈は狭窄していた。解離腔の拡大の予防を目的としてステント留置を行う方針とし, $8 \times 29 \mathrm{~mm}$ のステント Wallstent ${ }^{\mathrm{TM}} \mathrm{RP}$ (Boston Scientific, Marlborough, MA）を左内頸動脈に留置を行うこととした。 Proximal protection 下に，ステントを true lumen 内であることを確認しながら慎重に lesion cross し, petrous portion から展開した. $3 \mathrm{~mm} \times 40 \mathrm{~mm}$ の RX-Genity (カネカメディクス)を 4 気圧 (nominal 8 気圧) で 20 秒拡張し(Figure 4C)，ステントを解離腔をカバーするように内頸動脈に展開留置した. 血管への負担を考え後拡張は行わなかった。 内頸動脈の良好な拡張と, 解離腔の消失を確認し, 良好な血行再建を達成したと判断した (Figure 4D).

一方，右病変に関しても評価を行い, 右総頸動脈撮影で petrous portion に高度狭窄を認めたが, 解離腔は血栓化し進行はしていないと判断し, 右病変は引き続き保存加療継続の方針とした. 術翌日より頭痛の改善を認めた。

第 22 病日（左内頸動脈ステント留置術後 7 日目） に血管造影検査で両側病変の評価をした。左病変に関しては良好な血行再建が達成されており, 解離の再発も認めなかった. 右病変に関しては, 順行性の血流の改善は認めたものの, 自然経過で治癒が得られず，壁不正としての解離腔の残存が確認されたため，ステント留置を施行する方針とした。

〔右内頸動脈ステント留置術〕左鼠経部に $8 \mathrm{Fr}$ シースイントロデューサーを挿入後, 右総頸動脈に

Figure 1. Magnetic resonance images on admission.

(A) Intracranial magnetic resonance angiography (MRA) images showed poor visualization of the right internal carotid artery compared with the left side.

(B) MRA showed irregularity of the vessel wall in the right cervical internal carotid artery (arrow).

(C) MRA showed irregularity of the vessel wall in the left vertebral artery (arrow).

(D) An axial slice of time of flight (TOF) showed a double-lumen in the right internal carotid artery (arrow).

Figure 2. Angiography on day of hospitalization.

(A) Right carotid angiography showed narrowing of the right internal carotid artery (arrow). (B) Left vertebral artery angiography showed irregularity of the vessel wall in the left vertebral artery (arrow).

バルーン付きガイディングカテーテル 8

FrOPTIMO (Tokai Medical Products)を留置した。右総頸動脈撮影で病変評価したところ, 右内頸動脈第 1 頸椎〜第 2 頸椎レベルに約 $40 \mathrm{~mm}$ 程度の狭窄病変を確認した (Figure 5A). $8 \mathrm{~mm} \times 29 \mathrm{~mm}$ のステント Wallstent ${ }^{\mathrm{TM}} \mathrm{RP}$ (Boston Scientific) を右内頸動脈に留置する方針とした. Proximal protection 下にマイクロカテーテル Excelsior SL-10 (Stryker, Kalamazoo, MI), ガイドワイヤーCHIKAI $315 \mathrm{EXC}$ (朝日インテック社, 愛知）で解離腔に入らないよう注意しながら lesion cross を行った. ステントを解離腔上縁から内頸動脈内に収まるよう留置した（Fig-

Figure 3. Time series of left cervical internal carotid artery on magnetic resonance images.

(A) Magnetic resonance angiography (MRA) on day 2 showed no abnormalities (arrow).

(B) MRA on day 7 showed slight irregularity of the vessel wall (arrow).

(C) MRA on day 12 showed progression of the irregularity of the vessel wall and dissections (arrow).

(D) An axial slice of time of flight (TOF) showed a double-lumen in the left internal carotid artery (arrow).

Figure 4. Stenting of left internal carotid artery.

(A) MRA on day 11 of hospitalization.

(B) Left common carotid artery imaging showed extension of the dissection cavity (arrow).

(C) Balloon dilation to the left internal carotid artery.

(D) Common carotid artery imaging after stent placement.

ure 5B). 前拡張・後拡張は行わず, 内頸動脈の拡張と解離腔の消失を確認し, 良好な血行再建を達成したと判断した。

治療後経過: 神経脱落症状はなく経過した. 第 28 病日（右内頸動脈ステント留置術後 6 日目）に評価目的に脳血管造影を行い, 両側とも解離腔の拡大なく, 内頸動脈の良好な拡張を確認した (Figure 6 AB）。第 32 病日に独歩で自宅退院となった.

$
\text { 考察 }
$

頭蓋内解離性病変は椎骨動脈領域で頻度は高く,

Figure 5. Stenting of right internal carotid artery.

(A) Right carotid angiography before carotid artery stenting.

(B) Right carotid angiography after carotid artery stenting.

Figure 6. Angiography before discharge.

(A, B) No dilation of the dissection cavity was present in either bilateral internal carotid artery, and the internal carotid artery was well dilated.

くも膜下出血を伴わない頭痛発症の報告が散見される2). 頸部内頸動脈解離は若年脳卒中の原因として知られているが，本邦では頸部内頸動脈解離の報告は少ない. Minematsu らの報告では特発性頭頸部動脈解離 454 例中，本症例のような頭蓋外内頸動脈解離
はわずか 11 例 $(2.4 \%)$ であったとしており ${ }^{3}$, 本症例は，両側の内頸動脈解離をきたした稀な症例であると言える。

多発の頭頸部主幹動脈解離において，FMD は鑑別診断にあげるべき疾患である．FMD は中年女性

に好発するとされるが，欧米に比して本邦での報告は少ない1). 中小動脈の主に中膜の変化を伴う非動脈硬化性, 非炎症性血管病変であり, 非頭頸部の動脈における発症も報告されているが，特に腎動脈，内頸動脈における発症が多い4). 脳血管の FMD においては $95 \%$ が内頸動脈に生じ，うち $60 \sim 85 \%$ で両側性とされる ${ }^{5}$. Osborn らは FMDを血管造影所見により，念珠様変化（string of beads）を認め $89 \%$ を占める type 1 , tubular stenosis を呈する type 2 , diverticulum-likeを呈する type 3 の 3つに分類し $た^{116)}$. 典型的所見である type 1 以外は疑診例であり，確定診断には組織学的所見を要するとされていたが，米国血管医学会 (SVM) 掠よび欧州高血圧学会（ESH）より発表されたコンセンサスでは, 必ずしも病理診断を要するとは明記されておらず, FMD の診断確定には画像上で 1 つ以上の単巣性または多巣性の動脈病変が認められることを必要としだ7. 本症例では，コンセンサスに則り両側の内頸動脈の解離性病変を FMD と診断した。短期間で進行が確認された稀な症例であり，筆者が渉猟した限り同様な報告はなかった。

頭頸部 FMD は一般的に進行が遅く, 比較的良好な経過をとるものが多いとされ，無症候性または非局在性神経症状を呈した症例に対しては抗血小板薬や抗凝固薬で予防または加療を行う ${ }^{118}$. しかし, 近年，頭頸部主幹動脈の高度狭窄病変や解離性病変に対し，頸動脈ステントなどを用いた急性期血行再建を施行し，良好な結果が得られた報告が散見される) $^{9100}$. 本症例では明らかな神経脱落所見は認めなかったが，短期間内での左内頸動脈解離が出現し，解離腔の拡大と下方進展がみられたため, 準緊急的に左頸動脈ステント留置術を施行した。また, 対側の右内頸動脈においては, 解離腔の拡大予防に加之,灌流低下による脳虚血の予防的観点も含めてステン卜留置術を行い, 良好な経過を得ている. 症例によってリスクを考慮した上で，血管内治療が望ましい場合があると考えられ，今後さらなる症例の蓄積が期待される。

## 結論

FMD に合併した頭頸部の多発主幹動脈解離に対
して両側内頸動脈ステント留置術を施行した 1 例を報告した。両側の内頸動脈に解離性病変を認め, 経過観察中の短期間で左内頸動脈は進行性の増悪を認めた。両側内頸動脈に血管内治療を行い良好な転帰を得た．FMDが疑われる症例に対しては継続した画像のフォローアップが必要であり, 進行性の病変に対しては脳血管内治療が有効である可能性が示唆された.

開示すべき利益相反状態はありません。

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\text { 文献 }
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1) 川俣貴一, 竹下幹彦, 加川瑞夫: 線維筋性形成異常症. 日本臨床 51 (増刊 CT, MRI 時代の脳卒中学) :636-641, 1993

2) Naito I, Iwai T, Sasaki T: Management of intracranial vertebral artery dissections initially presenting without subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 51 (4): 930-937, 2002

3) Minematsu K, Matsuoka H, Kasuya J: Cervicocephalic arterial dissections in Japan: Analysis of 454 patients in the spontaneous cervicocephalic arterial dissections study I (SCADS-I). Stroke 39 (2): 566, 2008

4) Kadian-Dodov D, Gornik HL, Gu X et al: Dissection and Aneurysm in Patients With Fibromuscular Dysplasia: Findings From the U.S. Registry for FMD. J Am Coll Cardiol 68 (2): 176-185, 2016

5）嶋崎晴雄：線維笳性形成異常症と脳梗塞. Brain Nerve $60: 1125-1133,2008$

6) Osborn AG, Anderson RE: Angiographic spectrum of cervical and intracranial fibromuscular dysplasia. Stroke 8 (5): 617-626, 1977

7) Gornik HL, Persu A, Adlam D et al: First international consensus on the diagnosis and management of fibromuscular dysplasia. J Hypertens 37 (2): 229252, 2019

8) Olin JW: Recognizeing and managing fibromuscular dysplasia. Cleve Clin J Med 74 (4): 273-274, 277282, 2007

9) Meyers PM, Higashida RT, Phatouros CC et al: Cerebral hyperperfusion syndrome after percutaneous transluminal stenting of the craniocervical arteries. Neurosurgery 47 (2): 335-343, 2000

10) Miyamoto N, Naito I, Takayama S et al: Urgent stenting for patients with acute storoke due to atherosclerotic occlusive lesions of the cervical internal carotid artery. Neurol Med Chir (Tokyo) 48 (2): 49-55, 2008