# 訪問診療実習を通して得た，医学生の学びの解析

一KH Coder によるテキストマイニングから一

'東京女子医科大学東医療センター内科

${ }^{2}$ 医療法人焔やまと診療所

（受理 2021 年 5 月 11 日）
## Analysis of Medical Students' Learning Through Home Medical Care Practice: Text Mining by KH Coder

Takuya Ono, ${ }^{1}$ Motonao Ishikawa,,${ }^{1}$ Yu Yasui, ${ }^{2}$ and Hiroshi Sakura ${ }^{1}$

${ }^{1}$ Department of Medicine, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Yamato Clinic, Tokyo, Japan

In current medical education, there are a few university medical schools that systematically provide education on "home medical care" and "end-of-life care"; however, their methods have not yet been established. It is an important issue for medical education instructors to examine whether students can deepen their understanding and learning about home medical care characteristics and its target patients and their families through home medical care practice.

To this end, this study analyzed medical students' free-text reports using text mining. Text mining is a method of cutting text data word by word, analyzing it in a quantitative way, and visualizing the results. In this study, 69 fifth-year medical students and 11 sixth-year medical students participated from 2015 to 2019, and submitted freetext reports for analysis. The total number of extracted words was 76,976, and the top five most frequently extracted words were "patient" (1,044 times), "think" (436 times), "medical care" (431 times), "home medical care" (362 times), and "hospital" (335 times). In the co-occurrence network, fifth-year medical students were strongly associated with words such as "surprise" and "know," and sixth-year medical students with words such as "cooperation" and "background." In the correspondence analysis, fifth-year medical students in 2017 were strongly associated with such terms as "death" and "end-of-life care." By using text mining, we were able to easily obtain a holistic overview of the reports of 80 students and capture their characteristics. Although this method requires attention to data processing and interpretation, it is expected to be a useful tool for analyzing medical students' reports.

Keywords: text mining, home medical care, medical education, end-of-life care

Corresponding Author: 石川元直 $\overline{\mathrm{T}} 116-8567$ 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター内科 mishikawa-tky@umin.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.3_184

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

現在の医学教育では「在宅医療」や「終末期医療」 などの教育の実践が求められているが1), 参加型の学部カリキュラムの整備は全国的には不十分であり， またその方法については確立していない，在宅医療実習を通して学生が在宅医療の特徵やその対象である療養者と家族について理解を深め, 学びを深めていけるかは, 医学教育を担当する教員の重要な課題である.

テキストマイニングという手法は, 医学系研究では 2004 年に医中誌に登場して以来年々増加しており，新しい研究手法として普及してきだ2).テキストマイニングは文章デー夕を単語ごとに切り取り, 定量的な方法で分析し，その結果を視覚化する手法である. 自由記述形式のデータを数値データのように定量化し視覚化するため，解釈が容易である．視覚化の方法として, 共起ネットワークおよび対応分析が使用される. 共起ネットワークとは, テキストデー 夕の語と語のつながりや，文章における出現パター ンの類似性を元にしたネットワーク図である。出現数の多い単語は円が大きく, 関連の強い単語はそれぞれを結ぶ線が太く表示される。なお，単語同士の距離は意味をもたず，色分けは中心性を示しているがグラフ解釈の補助程度であるとされている3. 対応分析とは, 外部変数と抽出語の関係性を散布図としたものであり, 関連性の強さに相関して単語ごとの距離は近くなり, 複数の単語間の関連が強いほど集塊化する。各軸の成分は分析者が事後的に解釈を行い, 括弧内の百分率は各成分の情報の大きさを示し，大きい方から成分 1 ・成分 2 として示している. 縦軸および横軸の 0 が交わる点から離れるほど特徴的な単語であり，外部変数と関連の強い単語は近くに位置する。当院では医学部 5 年生と 6 年生の内科病棟実習中の希望者に対して, 医療法人㷈やまと診療所での 1 日間の在宅医療実習を行っており，自由記述形式のレポート提出を課している。自由記載のレポートは膨大な文章量となるため，レポートによる実習の評価をするためには効率的な手法を用いる必要がある。そこで, 在宅医療実習を行った医学生の自由記述式レポートの評価手法として，テキストマイニングが有用であるかを検討するため本研究を実施した.

## 対象および方法

## 1. 対象

2015 年度から 2019 年度に医療法人焰やまと診療所で 1 日間の在宅医療実習を行った，本学医学部 5 年生 69 名および 6 年生 11 名の計 80 名全員が提出した, 自由記述形式のレポートを対象とした. 内訳は 2015 年度 6 名 (5 年生 6 名), 2016 年度 10 名 (5 年生 10 名), 2017 年度 22 名（5 年生 20 名), 2018 年度 25 名（5 年生 21 名）, 2019 年度 17 名（5 年生 12 名）である. 5 年生は大半が必修での内科病棟実習であり，6 年生は全員が自由選択での内科病棟実習であった.

## 2. 方法

在宅医療実習を行った全例に対して, 自由記述形式のレポートを提出してもらった. 自由記述形式レポートは「やまと診療所の訪問診療に同行した感想」 というテーマのみ設定し，文字数などの制限は行わなかった. テキストマイニングにはフリーソフトウェアである KH Coder を用いて分析を行った，日本語は英語のように単語が空白によって区切られておらず，テキストマイニングを行う際には単語を識別することが不可欠である. このような, 単語の識別, 活用語処理, 品詞の同定を行うための形態素解析ツールは, 茶鉒 (奈良先端科学技術大学院大学情報科学研究科自然言語処理学講座, https://chasen-legacy.osdn.jp/) を用いて行っだ4. データ整理として,「訪問診療」訪問医療」など異なる表現が混在していることに対し「訪問診療」に一本化させるといった表現の統一や，「やまと診療所」「訪問診療」「在宅医療」といった特徴的な複合語の強制抽出，誤字脱字の修正を行った．単語を抽出した後, 抽出語を用いて共起関係を視覚化した共起ネットワークを作図した. 次に, 特徴的な単語の出現を確認するため, 単語出現回数 300 回以下の単語を用いて作図した，学年ごとに特徴が表れると予想したため, 単語出現回数 300 回以下および学年を外部変数に用いて作図した。続いて，抽出語と外部変数を散布図にする対応分析を作図した。単語出現回数 300 回以下の単語を用い, 外部変数として学年に加えて, 年度ごとに在宅診療所における患者層の差異や学生の特徴があると考え年度を用いた。

## 3. 倫理的配慮

本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認 (承認番号 5666）を受けて実施した。

## 結果

レポートからの総抽出語数は 76,976 語 (2,163 文) であった.レポートの平均文字数は 1,558 字(602 4,837 字)であった. 抽出語の頻出語上位 5 件は「患

Table 1. Top 30 most frequent words.

*PA, Physician assistant.

Figure 1. Co-occurrence network.

者」(1,044 回)，「医療」(799 回),「診療」(615 回)，「在宅」(515 回)，「思う」(435 回)であった. 表現の統一,複合語の強制抽出, 誤字脱字の修正といったデー夕整理を行ったところ, 抽出語の頻出語上位 5 件は「患者」(1,044 回)，「思う」(436 回)，「医療」(431 回)，「在宅医療」(362 回),「病院」(335 回)であった (Table $1)$.

共起ネットワークを作図したところ,「患者」感じる」「医療」など一般的な語句が出現し特徴が読み取れなかった (Figure 1). 特徴的な語句の出現を期待し, 出現回数 300 回以下の単語で調整を行ったところ「家族」生活」といった単語が中心に出現した

Figure 2. Co-occurrence network (maximum term frequency $=300$ ).

(Figure 2).

学年を用いた共起ネットワークでは, 5 年生は「驚く」「学ぶ」知る」経験」などが関連し，6年生では 「社会」「連携」サポート」背景」などが関連していた (Figure 3). 5 年生, 6 年生ともに関連した単語は 「家族」自宅」「自分」であった. 5 年生と比較し 6 年生では関連語の数が少なかった。

学年や年度を外部変数として，対応分析を行った (Figure 4)．特徴的な単語として，左下に「看取る」「死」が位置し, 左上に「チーム」が位置していた.「看取る」は 41 回出現しており，内訳として 2019 年度 5 年生は 4 名 12 回, 2018 年度 5 年生は 3 名 3 回, 2017 年度 5 年生は 10 名 26 回だった.「死」は 34 回出現しており，内訳として 2019 年度 5 年生は 3 名 5 回, 2019 年度 6 年生は 1 名 1 回, 2017 年度 5 年生は 10 名 27 回だった。

## 考 察

自由記述形式のレポートであり，頻出単語は名詞では「患者」動詞では「思う」といった一般的な単語が多くみられた。そのため共起ネットワークを用
いた分析では特徴的な結果は得られなかった。しか

し, Figure 2 のように単語の出現回数においてのデー夕調整を行うことで「家族」「生活」といった単語の関連性が強調され, 患者家族や自宅生活に着目しており，在宅医療実習における課題は達成できていると推察される。 中村らが薬学生実習レポートを分析した報告では,「患者」「薬剤師」といった一般的な単語であっても実習場所（病院，薬局）の対応分析で出現頻度が異なることを示しだ. 本報告では単一施設での分析であり，学年および実習年度を用いて分析も行ってみたものの, 一般的な単語での差異は認めなかった。これは，選択肢から選ぶプリコー ド形式の調査を行っていないことなど, クラスター 分類が不十分であるためである。しかし, Figure 3 のように学年を用いた場合, 特徵的な単語として 5 年生は「驚く」「知る」との関連があり，6 年生は「連携」背景」との関連があった. 5 年生は病棟実習の開始間もないためか, 在宅医療に触れて衝撃的だった体験を述べており，一方で 6 年生は在宅医療が現代社会でどのような役割を果たしているかという観点

Figure 3. Co-occurrence network associated with year of university (maximum term frequency $=300$ ).

を述べる傾向にあり，共起ネットワークは学年間での習熟度の違いを示していると考えた。 6 年生と関連する単語が少ないが, 5 年生 69 名に対し 6 年生 11 名というデー夕数の格差により, 相対的に関連単語が少なく表示されたと想定される. Figure 4 の対応分析では，横軸の成分 1 は学年を示しており，縦軸の成分 2 は年度を示していると解釈する。図の左側にある単語は 5 年生と, 右側にある単語は 6 年生と関連が強い。これは外部変数である年度も影響を受 $け$ けで, 比較的 6 年生の割合が多い 2018 年度および 2019 年度は図の右側に位置しているが, 5 年生の割合が多いその他の年度は左側に位置している。左下の「看取る」死」と距離が近い外部変数は 2017 年度および 5 年生であるため, 関連が強いと読み取れる. 該当する 2017 年度 5 年生のレポートを再読したところ，1 名が在宅での看取りを経験し，2 名が生命予後数日と予想される患者宅を訪問したことが記述されていた.「看取る」は 41 回,「死」は 34 回と頻度の多い単語ではなく, 他の単語との距離が遠いため, 共起ネットワークでは出現しなかったが，外部変数との関連を示した対応分析では出現したと考えられる。また, 同年度は他の年度と比較すると死生観や在宅看取りなど死に関する意見を述べる割合が多く, これは同級生からの申し送りなどにより, 強く印象付けられたのではないかと考えた。この結果から学年に応じた経験をさせることや指導を行うことで，より興味を持ち有意義な実習になると予想される。一方, 評価する側も特徴的な単語を抽出してからレポートを読むことで, グループごとの傾向の把握が容易になると考えた。

テキストマイニングを用いることで 80 名 124,657 文字のレポートを可視化し，簡便に全体像を俯瞰でき，特徴的な単語を捉えることができた。テキストマイニングによる自由記述式アンケートの分析は，分析者による意図的・主観的な解釈を回避出来る可能性があると報告される ${ }^{6}$. 確かに, 今回のように 80 名のレポートを読むとなると，それぞれの文章の長さや語彙, 自分自身の疲労度などで読んだ印象が変わってくるが，テキストマイニングを使用することで，主観を排除し効率的に特徴を捉えられた．本報

Figure 4. Results of a correspondence analysis.

告では共起ネットワークの有用性はそしく, 福井らの小説やエッセイ，家電の取扱説明書などを用いた検討では，各文体でそれぞれ単語同士の関係など共起ネットワークの特徴が異なると報告しておりり), 今回のような大人数の自由記述形式レポートでは個人個人で主旨が違うため単語関係が複雑になりやすいと考えた。しかし, 授業評価に対する自由記述式アンケートの分析では有意義な結果がでており ${ }^{8}$, テー マ設定を行うことで特徴づけられた共起ネットワー クになると予想される。また, 実習に対しての不満を表面化させるために「ない」など否定助動詞を主軸にした分析を行ったが，有用な結果は得られなかった。テキストマイニングは文字という質的デー 夕を量的分析するため, 質的研究と量的研究の両方の性格を有していると考えられ，多くのデータを分類整理し分析することに長けているが，主語の省略や暗黙知の分析は困難だといわれる ${ }^{9100}$. テキストマイニングの限界に留意しデー夕処理を行うことで， レポート分析において有用なツールであると期待できる.本研究の限界として, 在宅医療実習は希望した学生のみ参加しているため, 否定的な感想が少ない可能性がある。今後は，クラスターの明膫化や対象の偏りをなくすために，プリコード形式の質問を含めた調査や本実習の必修化による新たな分析が検討される。

## 結 論

在宅医療実習を行った医学部学生が提出した自由記述形式レポートをテキストマイニングにて分析することで, 合計 80 名 124,657 文字のレポートの傾向を簡便に可視化できた。テキストマイニングには澎大なテキストデータから研究者が予測し得なかった興味深い仮説を発見できる可能性があり，今後の医学教育発展に有用なツールとして期待できる.

## 謝辞

本稿をまとめるにあたり，自由記述形式レポート提出にご協力いただいた東京女子医科大学の学生, および KH Coder 開発者の樋口耕一氏に感謝申し上げます。

本稿の一部は第 11 回日本プライマリ・ケア連合学会
学術大会（2020 年, オンライン開催）で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1)「医学教育モデル・コア・カリキュラム（平成 28 年度改訂版) $\rfloor$, 文部科学省, 東京 (2017 年 3 月 31 日 ). http://www.mext.go.jp/component/a_menu/ education/detail/_icsFiles/afieldfile/2017/06/28/ 1325989_28.pdf (Accessed April 10, 2021)

2）李慧瑛, 下高原理恵, 峰和治ほか：医学系文献データベース情報を使ったテキストマイニングの将来展望. 情報の科学と技術 70 (10) : 515-521, 2020

3）牛澤賢二：「やってみようテキストマイニング」，朝倉書店, 東京 (2018)

4）松本裕治：形態素解析システム「茶鉒」. 情報処理 41 (11) : 1208-1214, 2000
5） 中村光浩, 寺町ひとみ, 足立哲夫ほか：テキストマイニングによる薬学生実務実習レポートの分析. 医療薬学 36 (1): 25-30, 2010

6）越中康治，高田淑子，木下英俊ほか：テキストマイニングによる授業評価アンケートの分析：共起ネットワークによる自由記述の可視化の試み. 宮城教育大学情報処理センター研究紀要 $22: 67-74$, 2015

7）福井美弥, 阿部浩和：異なる文体における共起ネットワーク図の図的解釈. 図学研究 47 (4): $3-9$, 2013

8）釜賀誠一：テキストマイニングを用いた授業評価の自由記述の分析と対策. 尚絧大学研究紀要 47 : 49-61, 2015

9）李慧瑛, 下高原理恵, 緒方重光: 知識創出支援ツールとしてのテキストマイニングの強みと弱み。情報の科学と技術 67 (12):643-649, 2017

10）いとうたけひこ：テキストマイニングの看護研究における活用. 看護研究 46 (5) : 475-484, 2013


# ロタウイルス胃腸炎に伴う脱水症で死亡した 1 歳男坚例
## 東京女子医科大学八千代医療センター小坚科

(受理 2021 年 4 月 8 日)

A 1-Year-Old Boy Who Died of Dehydration Associated with Rotavirus Gastroenteritis

## Azusa Chino, Shoko Hirose, Makoto Fujimori, \\ Hiromichi Hamada, and Junichi Takanashi

Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

Rotavirus infection occurs in almost all children by the age of 5 years, with a peak between 6 months and 2 years. Most cases resolve spontaneously in about a week, but some children develop severe disease. A rotavirus vaccine became available in Japan in 2011 and was added to the routine vaccination schedule in October 2020. Here we report a fatal pediatric case of dehydration due to rotavirus gastroenteritis. An otherwise healthy 1-year-old boy who had not received the rotavirus vaccine began vomiting and having frequent watery diarrhea accompanied by decreased oral intake for 2 days. During the morning on the third day of illness, an emergency call was made because of irregular respiration. When the emergency medical team arrived, he was in cardiopulmonary arrest. He was transported to our hospital with resuscitation but died. He had no suspected metabolic diseases, and dehydration due to rotavirus gastroenteritis was diagnosed as the cause of death. It is important to provide education and guidance to parents of children with rotavirus gastroenteritis regarding oral rehydration in the early stages of the disease, symptoms to watch for, and when to seek medical attention.

Keywords: rotavirus, rotavirus vaccine, sudden death

## 緒言

ロタウイルス感染症は生後 6 か月から 2 歳をピー クに 5 歳までに世界中のほぼすべての児が感染すると報告されている1). 1 週間程度で自然軽快することが多いが, 乳幼览は 40 人に 1 人の割合で重症化すると報告されている2) 日本では 2011 年にロタウイルスワクチンの任意接種が可能となり，接種費用助成制度を導入する自治体が徐々に増えた。助成制度導入後にワクチン接種率が上昇し，ロタウイルス胃腸炎での入院者数㧍よび外来受診率や重症合併症の減少が報告されている ${ }^{344} .2020$ 年 10 月からは定期接種となった。

今回, ロタウイルスワクチン未接種でロタウイルス胃腸炎発症 3 日目に心肺停止で搬送され外来死亡した症例を報告する。

## 症 例

患者: 1 歳 0 か月, 男坚.

主訴：不規則な呼吸，視線が合わない。

Table 1. Laboratory finding at the time of the visit.

 & & \\

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus.

*Stool sample.

既往歴・出生発達歴: 在胎 39 週 5 日, 体重 2,872 $\mathrm{g}$, 先天性代謝異常スクリーニング正常, 健診では発達異常なし。

予防接種歴：ロタウイルスワクチン未接種，その他の定期予防接種は年齢相応の接種を完了していた.

周囲感染：流行疾患なし.

現病歴：2017 年 3 月, 来院 2 日前より嘔吐があり，哺乳はできていたが固形物は食べられていなかった。来院前日には頻回の下痢が出現したため近医を受診した。活気はまだあり，胃腸炎の診断で制吐剤を処方された. 当日はミルク $330 \mathrm{ml}$ を飲んだが 2 回嘔吐があり, その後も水様下痢が頻回で排尿がなかった. 21 時頃には手足も冷たくなっていたが,保護者は再診のタイミングや経口補水の方法がわからず，児を寝かせながら哺乳瓶でミルクを飲ませ自宅療養していた．来院当日の明け方に児がはいはいで移動しているのを母が確認していたが, 午前 7 時に不規則な呼吸と視線が合わない様子があり，しばらくしても改善しないため午前 9 時 30 分に救急要請し, 救急隊接触時すでに心肺停止していたため心肺蘇生を行われながら当院救急外来に搬送された。

来院時現症（9 時 43 分病院到着）：心電図モニター上心停止, 自発呼吸なし, 瞳孔は $5 \mathrm{~mm} / 5 \mathrm{~mm}$,対光反射なし, 大泉門陥凹, 眼球陥凹, 末梢冷感著明であった。来院後経過 : 気管插管, 骨髄針刺入しアドレナリン $0.1 \mathrm{mg}$ を 5 回投与と生理食塩水による輸液を行ったが反応なく, 10 時 12 分に死亡を確認した. 保護者の同意が得られず剖検は行われなかった。

来院時検査所見：血液検查では白血球数の上昇,肝逸脱酵素の上昇, 高 CK 血症, 腎障害, 高尿酸血症を認めた。ケトンの上昇は軽度だった。静脈血液ガスでは混合性アシドーシスを認め, 著明な低血糖,高乳酸血症を認めた. 水様便のロタウイルス迅速抗原検査は陽性であり, 後に判明した血清型は $\mathrm{A}$ 群 $\mathrm{G}$ 2 だった. 採取した血液培養からは有意菌の検出はなかった (Table 1).

血液培養は陰性だった。先天性代謝異常スクリー ニング検查では, 血中アミノ酸分析は検体量不足で実施できなかったが，尿中有機酸分析は正常であった. タンデムマスでは有機酸代謝異常と脂肪酸代謝異常は認められなかった. Autopsy imaging では頭部に脳浮腫はなく, 皮髄境界は明膫であった. 胸部に異常所見は認めなかったが, 腹部では腸管浮腫が著明で，腸管内に液体貯留を認めた（Figure 1).

診断：ロタウイルス胃腸炎に伴う高度脱水による死亡.

## 考 察

本症例では身体所見から著明な脱水による循環血液量減少性ショックとそれに伴う多臟器不全を来し死亡したものと考えられる。

Figure 1. Postmortem imaging findings.

Left: Head CT. No obvious cerebral edema with normal gray-white matter junction.

Right: Abdominal CT showing intestinal edema. Fluid retention is seen in the intestinal tract.

CT, computed tomography.

ロタウイルス感染症の合併症による死亡例では,脱水による循環血液量减少性ショックの他に脳炎・脳症や消化管出血も報告されている ${ }^{5}$. 本症例の Autopsy imaging では，脳炎・脳症や消化管出血を示唆する所見はなかった. 血液検査で低血糖があり代謝性疾患を疑い可能な範囲で行った先天性代謝異常スクリーニング検査では異常はなかった．身体所見と血液検査から重度の脱水症があったことは明確であるが，その他の死因を示唆する所見は認められなかった。

死亡例 2 例の報告 ${ }^{6}$ では, 嘔吐の回数は少ないが頻回な水様性下痢を発症してから第 $2 \sim 3$ 病日に活気低下を認め，急激に状態が悪化している。両症例とも全身に著明なチアノーゼと意識障害を呈しており, 血液検査では BUN, Cre, 尿酸値の上昇と著明な代謝性アシドーシスを認め, 死因は脱水に伴う循環血液量減少性ショックによる多臓器不全と報告されている. Hattori らのロタウイルス胃腸炎による死亡例 8 例 $の$ 報告 ${ }^{5}$ と比較すると, 年齢 (中央値 1.2 歳), 病日(中央値 2.5 日), $\mathrm{WBC}, \mathrm{Hb}, \mathrm{LDH}, \mathrm{BUN}$, Cre の異常値, 代謝性アシドーシスを認めた点が一致しており, 本症例も循環血液量減少性ショックと考えられた. 下痢による脱水に伴う電解質異常での心機能障害や中枢神経障害が死因とされている報告もある ${ }^{7}$. 年齢は 20 か月や 23 か月と本症例よりやや年長であるが同様の年齢であり, 下痢の発症から 2 3 日後に死亡している点は一致している. 死亡例
21 例をまとめた報告 ${ }^{8}$ では, 年齢は平均 11.4 か月, 発症から 3 日以内の死亡が多く, 身体所見上も眼球陥凹, 皮膚のツルゴール低下があり, 急速に進行した脱水が死因とされていた。検死では腸管浮腫や腸管内の液体貯留が認められた点が一致していた. 本症例と同様, 死亡例の報告の多くが発症 $2 \sim 3$ 日以内にロタウイルスによる循環血液量減少性ショックに至っており, 注意が必要である.

一方で, ロタウイルス感染を契機としたサイトカインストームに起因する多臟器不全による死亡も報告されている ${ }^{910)}$. 本症例では年齢や病日, 症状, 死亡までの時間経過は類似しているが血清中のサイトカイン測定やウイルス解析, 剖検を行っていないためサイトカインストームに関しては立証し得なかった.

本症例では，下痢が頻回であったこと，自宅での経過観察中に積極的な経口補水を行っていなかったことが脱水の一因と考えられた. 特に発症 3 日までに急激な増悪を呈することがあるため, 発症初期の経口補水が重要であると考えられた。また, 本症例では医療機関の再診と救急要請の遅れもあった. 胃腸炎罹患時の注意すべき症状と医療機関受診のタイミングや自宅での経口補水方法について, 患児や家族への教育も重要と思われた。

世界的には 2009 年に世界保健機関（WHO）が世界各国にロタウイルスワクチンを推奨するようになり, 5 歳以下のロタウイルス胃腸炎による死亡率が
減少している報告がなされている ${ }^{11 \sim 13)}$. 日本では 2011 年にロタウイルスワクチンの任意接種が可能となった。ワクチン導入前後での 5 歳未満览のロ夕ウイルス胃腸炎による入院率の解析結果が複数報告されている ${ }^{314 \sim \sim 16}$. 愛知県名古屋市内 2 地区では 2012 年 10 月から助成により, $40 \%$ 程度であった接種率が 2015 年には約 84 92\% に上昇し，ロタウイルス胃腸炎の入院者数は 5 歳未満児で $34.7 \%$ の大幅な減少がみられるとともに，すべての急性胃腸炎による入院数も減少した ${ }^{4}$. 我々の医療圈においても自治体からの助成が始まったことにより 2015 年のワクチン接種率は $80 \%$ を超え, ロタウイルス胃腸炎による入院率は前後で $81.1 \%$ 減少した ${ }^{17}$. Hattori らの報告)では, 2008 年から 2012 年のシーズンに 8 件の死亡例が報告されたのに対してロタウイルスワクチンの接種率が $65 \%$ を超えてからの 2 年間では死亡例は認めておらず，ロタウイルスワクチンがロタウイルスによる重篤な合併症を減らす可能性が述べられている．今後，ロタウイルスワクチンが定期接種となったことによって重篤な合併症が減少することが大いに期待される。

## 結 論

ロタウイルス胃腸炎による高度の脱水から多臟器不全を来し外来で死亡した 1 例を経験した. 発症初期の経口補水と注意すべき症状, 医療機関を受診するタイミングに関して，患坚の保護者に対する教育・指導が重要と考えられた。 ロタウイルスワクチン未接種症例に関しては特に注意が必要である。

本症例は, 第 50 回日本小児感染症学会総会・学術集会 (2018 年 11 月, 博多) にて発表した。

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文献 }
$

1）国立感染症研究所感染症疫学センター：ロタウイルス感染性胃腸炎とは. (2013 年 5 月 15 日作成) https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/ 3377-rota-introhtml

2）津川袂, 堤裕幸：ロタウイルス感染症とワクチ之. 感染症 45 (1) : 9-13, 2015

3）㴊向透，大木智春，石川健ほか：東日本大震災
（2011）の被災地におけるロタウイルスワクチン無料接種事業の効果. 日小览会誌 $119: 1087-1094$, 2015

4) Yoshikawa T, Matsuki T, Sato K et al: Impact of rotavirus vaccination on the burden of acute gastroenteritis in Nagoya city, Japan. Vaccine 36: 527534,2018

5) Hattori F, Kawamura Y, Kawada J et al: Survey of rotavirus-associated severe complications in Aichi Prefecture. Pediatr Int 60: 259-263, 2018

6）山元公恵, 西順一郎, 江口太助ほか：ロタウイルス感染を契機とした多臓器不全による 2 死亡例. 小览科臨床 $64: 266-270,2011$

7) Lynch M, Shieh W-J, Tatti K et al: The pathology of rotavirus-associated deaths, using new molecular diagnostics. Clin Infect Dis 37: 1327-1333, 2003

8) Carlson JAK, Middleton PJ, Szymanski MT et al: Fatal rotavirus gastroenteritis: an analysis of 21 cases. Am J Dis Child 132: 477-479, 1978

9) Nakano I, Taniguchi $\mathrm{K}$, Ishibashi-Ueda $\mathrm{H}$ et al: Sudden death from systemic rotavirus infection and detection of nonstructual rotavirus proteins. J Clin Microbiol 49: 4382-4385, 2011

10) Gotoh K, Nishimura N, Kawabe S et al: Pathophysiological analysis of five severe cases with rotavirus infection. JMM Case Rep 2 (5): e000065, 2015

11) Burnett E, Jonesteller CL, Tate JE et al: Global Impact of Rotavirus Vaccination on Childhood Hospitalizations and Mortality From Diarrhea. J Infect Dis 215: 1666-1672, 2017

12) Tate JE, Burton AH, Boschi-Pinto C et al: Global, Regional, and National Estimate of Rotavirus Mortality in Children $<5$ Years of Age, 2000-2013. Clin Infect Dis 62: S96-S105, 2016

13) Burnett E, Tate JE, Kirkwood CD et al: Estimated impact of rotavirus vaccine on hospitalizations and deaths from rotavirus diarrhea among children <5 in Asia. Expert Rev Vaccines 17: 453460,2018

14) Fujii Y, Noguchi A, Miura S et al: Effectiveness of rotavirus vaccines against hospitalisations in Japan. BMC Pediatr 17: 156, 2017

15) Asada K, Komiya H, Suga S et al: Rotavirus vaccine and health-care utilization for rotavirus gastroenteritis in Tsu City, Japan. Western Pac Surveill Response J 7: 28-36, 2016

16）高島悟, 柳井雅明: 市中病院における 19 年間のロタウイルス胃腸炎入院患者の臨床的検討. 小览感染免疫 $30: 204-211,2018$

17）早田衣里, 藤森誠, 廣瀬翔子ほか：ロタウイルス胃腸炎入院症例における重症度スコアを用いた口タウイルスワクチンの臨床的評価. 小児感染免疫 32 : 95-101, 2020


# 筋ジストロフィーを基礎疾患とした拡張型心筋症の 3 例

東京女子医科大学遺伝子医療センターゲノム診療科

佐藤裕子字・浦野 真理・櫅藤加寻寻

（受理 2021 年 4 月 23 日）
## Three Dilated Cardiomyopathy Cases with Underlying Muscular Dystrophy \\ Yuko Sato, Mari Urano, and Kayoko Saito \\ Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Muscular dystrophy is often present as an underlying disease in patients with dilated cardiomyopathy. When skeletal muscle symptoms such as muscle weakness are not conspicuous, muscular dystrophy might be overlooked, leading to misdiagnosis. When muscular dystrophy is given a diagnosis of the form, the prediction of the symptom is enabled and can connect the burden to muscular strength and heart with whole body controls such as the reduction, and the like. Also, in the event of secondary cardiomyopathy due to muscular dystrophy, the cardiomyopathy can be appropriately managed by treating the primary disease. Heart transplantation may even be indicated. Therefore, an accurate diagnosis, obtained by thoroughly evaluating the muscular dystrophy including a genetic examination, has become an essential aspect of managing dilated cardiomyopathy.
\end{abstract}

Keywords: dilated cardiomyopathy, muscular dystrophy, genetic testing

## 緒言

拡張型心筋症の患者の中には筋ジストロフィーが基礎疾患として存在している例も少なくない。しかしながら，筋力低下などの骨格筋症状が顕著に現れていない場合, 筋ジストロフィーの合併を見過ごされて確定診断に至っていないケースがある．筋ジストロフィーは病型の診断がつくと症状の予測が可能になり, 筋力や心臟への負担の軽減などの全身管理につなげることができる。また，筋ジストロフィー による二次性心筋症については，原疾患の治療を適切に行うことにより孤発性の心筋症であれば心臟移植の適応となる場合がある。そのため, 拡張型心筋症の診療時には遺伝学的検査を含めた筋ジストロ
フィー合併の評価が重要となる.

症例・方法

## 1. 症例

1) 症例 1

40 代女性, 生来健康であった. 21 歳時に健診で心肥大指摘を受け，22 歳時に拡張型心筋症 (dilated cardiomyopathy：DCM）と診断を受けた．NYHA 心機能分類 (New York Heart Association functional classification) は II-III 度，左室駆出率は $21 \%$, 心室細動, 僧帽弁逆流症, 拘束性換気障害も併発した.家族歴として, 弟が 17 歳時に DCM と診断され, 20 歳時に心蔵移植を施行した。その際，弟には筋力低下が認められたため, 遺伝学的検査で筋ジストロ

フィーの診断がついていた．当初，患者に筋力低下は見られなかったが, 弟の経過から同疾患に罹患していることが推測され，32 歳時に主治医より筋ジストロフィーの遺伝子による確定診断を勧められた。 しかし, 患者には自覚症状がなく, 遺伝子が判明してもDCM の治療法に変化がないという理由で遺伝学的検查を拒否した. 36 歳時に心臟移植登録に際し, 筋ジストロフィーの病型の診断が必要となり, ゲノム科受診となった。初診時の神経学的所見として, MMT は上下肢 4 レべルであり, 関節可動域は正常であった。歩行は自力で可能であったが，歩行姿勢は殿筋歩行様であった。そのため，ステロイドの隔日投与と理学療法の導入を開始し定期的な診察を実施した。遺伝学的検査は弟の結果を元に行われ， FKTN 3kb 挿入および，Exon 9 におけるミスセンス変異 c. 1703 A>C（p.Gln358Pro）を確認し，弟と同じ肢帯型筋ジストロフィー $2 \mathrm{M}$ 型（MDDGC4）と診断を受けた。

2) 症例 2

50 代男性である. 31 歳時と 37 歳時に不整脈を指摘されたが自覚症状がなく放置していた. 50 歳時に労作時に呼吸困難，動悸を自覚した．NYHA III 度.精查入院で洞徐脈を認めたため, 同年両心室ぺーシング機能付き植え达み型除細動器を挿入した。挿入後は心不全症状が改善し, 日常生活も可能となった.家族歴としては，母親が先天性ミオパチー（詳細不明）の診断を受け，55歳で心原性脳梗塞を発症， 70 歳時に呼吸筋麻痺のため他界していた. 弟は 35 歳で肥大型心筋症と不整脈の診断から, ペースメーカー 植え込みを実施していた。その際，筋力低下から筋ジストロフィー合併についても疑われていたようだが，確定診断には至っておらず，40 歳時に突然死した.また，妹は 48 歳時に不整脈による脳梗塞を発症していたが，現在は通常に生活をしている，患者は 58 歳時に心藏移植登録に際しゲノム科を受診した。初診時神経学的所見として, 歩行は可能であるが rigid spine, 高口蓋, 頸部前屈障害があり, 肘関節伸展制限はあった。また，足関節は伸展制限があり，左上肢近位筋の筋力低下が顕著であった. そのため,理学療法の導入を開始し定期的な経過観察を行った. 遺伝学的検查の結果, LMNA exon 6 c.1130G> A, p. Arg377 His heterogygous であり, EmeryDreifuss 2 型筋ジストロフィー（EDMD2）と診断を受けた。
3) 症例 3

40 代の男性である. 34 歳時より労作時呼吸困難があり近医を受診した．NYHA II度。その際，CK 高値を指摘され当院循環器内科受診となり, DCM の診断を受けた。家族歴から祖父, 従兄弟 2 名, 姉の子ども 3 名が筋ジストロフィーと診断されていた.しかし，家族が疎遠なため筋ジストロフィーの病型について患者は把握していなかった. そのため,主治医より筋ジストロフィーの評価のため神経内科受診も勧められたが, 自覚症状が乏しかったため,通院を自己中断していた。その後，心臟移植登録に際し筋ジストロフィーの病型判断のためゲノム科受診となった. 初診時神経学的所見は, MMT は上肢 $4 \sim 5$ レベル，下肢 4 レベル，顔面筋力正常，萎縮はなかった. 自立歩行は可能だったが, 床からの立ち上がりは支えがないと困難であった。そのため，筋力低下に対し, ステロイドの隔日投与と理学療法の導入を開始した。遺伝学的検査の結果は, DMD c.3430C > T : p.Gln1144Ter(NM_004006.2)の変異を認めた.この変異は stop-gained および spliceregion-variantでありデュシェンヌ型筋ジストロフィー (Duchenne muscular dystrophy: DMD)/ ベッカー型筋ジストロフィー (Becker muscular dystrophy：BMD）に共通する変異として報告されているが, 臨床所見より本症例は BMD として確定診断した。

## 2. 遺伝子解析方法

症例 1 は弟の遺伝学的情報を元に, 末梢血リンパ球よりゲノム DNA を抽出し, exon ごとに polymerase chain reaction（PCR）法を用いて増幅し， Sanger 法にて遺伝子配列の解析を行った. 症例 2 は, Ion AmpliSeq Designer (Life Technologies 社, マサチューセッツ州，米国）を用いて，遺伝性神経疾患の関連遺伝子 74 個について次世代シークエンサーにて解析を行った. その後 Sanger 法にて確認した. 症例 3 は MLPAを用いたジストロフィン遺伝子検査を実施したが変異を認めなかった. そこで，次世代シークエンサーにてジストロフィン遺伝子の遺伝子解析を実施した。

本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認 (承認番号 $2709 ； 2018$ 年 9 月 7 日）のもと行った.

## 考 察

DMD や福山型筋ジストロフィー (Fukuyama congenital muscular dystrophy : FCMD）に心筋障害を合併することはよく知られているが，その他の

Table 1. Physical examination and family history.

CK (ul/L), creatine kinase; LVEF, left ventricular ejection fraction: nomal $>60 \%$; DCM, dilated cardio myopathy; LVDd, left ventricular end-diastolic dimension; LVDs, left vnaseentricular end-systolic dimension; ROM, rom range of motion; MMT, manual muscle test.

病型でも骨格筋の障害が軽微で心筋症が前景に立つ例も多く存在する ${ }^{122}$. 骨格筋症状が軽微な場合は定期的な検查・診察がなされないことが多く, 重篤な心不全を発症するまで気付かれず見過ごされていることがある. 本例においても各々の筋ジストロフィーの確定診断まで平均 8.7 年が経過していた (Table 1).さらに, 他の筋疾患においても筋症状より心筋障害の方が問題となることがあり，筋障害の存在が筋疾患の診断の大きな手掛かりになることがある. 心筋障害に注意すべき筋疾患として, 筋ジストロフィー以外には代謝性ミオパチー (Pompe 病,

Danon 病）が挙げられ（Table 2), どのような筋疾患に心筋障害を合併しやすいかを知ることはきわめて重要となってくる.症例 1 の FCMD 病型は, 原因遺伝子 FKTN の変異により生じ，乳児期より進行性筋力低下，中枢神経障害を示す遺伝性疾患である。また，日本人における FKTN 遺伝子変異については, DCM 患者の 172 人中 2 人にあり, 高 $\mathrm{CK}$ を示すのみという報告") もあり，DCM の原因遺伝子としても重要であるとされる.また，本例のように同じ責任遺伝子に変異を示すが，骨格筋症状が軽症で肢帯型筋ジストロフィー の病態の患者は，中枢神経症状を有さず，心筋障害を合併することが報告されている). 肢帯型筋ジストロフィーでは腰帯筋と肩甲帯の近位筋の進行性の筋力低下と筋委縮が認められ適切に早期から介入を行わないと，次第に四肢の遠位部に広がるとされる。 そのため, 定期的な筋力評価や薬物療法, 理学療法

Table 2. Myopathy indicating a myocardial disorder.

 \\
Becker muscular dystrophy & BMD &  \\
Fukuyama congenital muscular dystrophy & FKTN &  \\
Limb-girdle muscular dystrophy & & \\
LGMD1 & LGMD1A-LGMD1H*1 \\
LGMD2 & LGMD2A-LGMD2T*2 & Scapulary and brachialis muscle disorder, Arrhythmia, \\
Facio-scapulohumeral muscular dystrophy & FSHD1,FSHD2 &  \\
Emery-Dreifuss muscular dystrophy & EDMD1-EDMD7*3 &  \\
Myotonic dystrophy & & \\
DM1 & DMPK & Hypotonia, Hypercardia, Decreased growth, Respiratory \\
DM2 & CNBP &  \\
Pompe disease & GAA &

$(\quad$ is gene symbol.

*1 LGMD1A (MYOT), LGMD1B (LMNA), LGMD1C (CAV3), LGMD1D (DNAJB6), LGMD1E (DES), LGMD1F (TNPO3), LGMD1G (HNRNPDL), LGMD1H (unknown).

*2 LGMD2A (CAPN3), LGMD2B (DYSF), LGMD2C (SGCG), LGMD2D (SGCA), LGMD2E (SGCB), LGMD2F (SGCD), LGMD2G (TCAP), LGMD2H (TRIM32), LGMS2I (FKRP), LGMD2J (TTN), LGMD2K (POMT1), LGMD2L (ANO5), LGMDM (FKTN), LGMDN (POMT2), LGMDO (POMGNT1), LGMDP (DAG1), LGMDQ (PLEC1), GMD2S (TRAPPC11), LGMD2T (GMPPB).

*3 EDMD1 (EMD), EDMD2 (LMNA), EDMD3 (LMNA), EDMD4 (SYNE1), EDMD5 (SYNE2), EDMD6 (FHL1), EDMD7 (TMEN43).

の介入は，進行を遅らせることにつなげることが可能となる.

症例 2 の Emery-Dreifuss 型筋ジストロフィーは緩徐進行性の筋ジストロフィーであり, 病初期から関節拘縮, 心伝導障害を伴う心筋症を特徴とし, LMNA 遺伝子変異は, 責任遺伝子として報告されている5．また変異はDCM の約 $6 \%$ に認められ， Lamin 関連心筋症とも呼ばれる ${ }^{6}$. Lamin 関連心筋症は, LMNA 遺伝子に変異がない DCM に比較して予後が悪く, DCM と関連する遺伝子変異は既に報告されている. 本例はゲノム科受診時には関節拘縮は特に足関節, 肘関節, 後頸部の拘縮が現れていた。循環器内科受診の際に, これらの筋症状が軽微であったためか, 症状に対する介入は行われていないことが，症状の進行に影響していることが予測された. そのため, 心筋症が基礎疾患となる筋疾患の存在を認識しておく必要があると思われた。また， $L M N A$ 関連の心筋症の伝導障害については適切なディバイスの選択により心機能が回復するという報告があり ${ }^{78)}$, 筋ジストロフィー診断時の積極的な遺伝子変異の検索の重要性が示唆された。

症例 3 の BMD は DMD に比べ, 筋症状は軽度で
あり, 全く症状のない患者も存在する。そのため, BMD と診断がされていない場合, 通常の生活や過度な運動を行うことで，筋肉を酷使するため筋力低下の進行を速める場合がある. さらに, 運動機能が比較的良好で歩行可能な患者に心血管イベントが多いとされ, 運動機能が保たれるほど心負荷がかかり心機能障害が増悪する可能性が考えられる9). そのため，筋ジストロフィーの罹患が疑われた場合は，病型を明らかにし, 適切に管理していくことが必要となる. さらに，病型を明らかにすることで，BMD では心不全症状を呈する心筋症を発症した場合，骨格筋障害が軽度であれば心臟移植の適応となる ${ }^{10}$ が重症の神経筋疾患などは心臟移植の適応とならないため ${ }^{11}$, 筋ジストロフィーの病型が明確になる必要がある．神経筋疾患に特化した心筋症の移植の治療成績について, 2010 年に Wu らが報告し, 同時期の同年齢の移植患者との 5 年生存率に有意差は認めなかった ${ }^{12)}$りり，心血管イベントが予想される筋ジストロフィーであれば, 早期から内服加療, 不整脈の治療と予防を行い, 心臓移植についても事前に検討されるべきである.

以上のことから，筋ジストロフィーに対する早期
診断，治療介入は患者の生命予後に影響を与える。 そのため, DCM 診断には筋ジストロフィー合併を考慮に入れ, MMT や関節拘縮, 脊柱変形に注意していく必要がある。また，筋ジストロフィーは遺伝性疾患であることから，患者や家系員の診断が家族全体の健康管理に影響を及ぼすことがある。症例 1 でも弟の遺伝学的検査が姉の診断につながるきっかけとなっていた。そのため, 家族歴や病歴の聴取も重要となる。しかし症状が軽微な場合もあり, 症状を見逃すこともある。そのため, 聴取の際には特徵的な所見のみならず，足の痛みや筋肉痛，階段昇降の困難感など平易な表現で聴取していく工夫が必要となる。

## 結 語

筋ジストロフィーは病型の診断がつくと症状の予測が可能になり, 筋力や心臟への負担の軽減などの全身管理につなげることができる。筋ジストロフィーによる二次性心筋症については原疾患の治療を適切に行うことで孤発性の心筋症であれば心臟移植の適応となる場合があり，遺伝学的検査を含めた筋ジストロフィーの病型診断，評価が重要となる。 さらに，筋ジストロフィーは遺伝性疾患であることから，家族歴聴取は重要で，同胞の診断が家系内のリスク評価につながる。そのため, 循環器内科との連携による治療，継続した全身管理により，早期の多面的な医療介入が求められる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Burkett EL, Hershberger RE: Clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 45: 969-981, 2005

2) Hermans MCE, Pinto YM, Merkies ISJ et al: He- reditary muscular dystrophies and the heart. Neuromuscul Disord 20: 479-492, 2010

3) Nigro G, Comi LI, Politano L et al: Evaluation of the cardiomyopathy in Becker muscular dystrophy. Muscle Nerve 18: 283-291, 1995

4) Murakami T, Hayashi YK, Noguchi S et al: Fukutin gene mutations cause dilated cardiomyopathy with minimal muscle weakness. Ann Neurol 60: 597-602, 2006

5) Bonne G, Di Barletta MR, Varnous S et al: Mutations in the gene encoding lamin $\mathrm{A} / \mathrm{C}$ cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat Genet 21: 285-288, 1999

6) Parks SB, Kushner JD, Nauman D et al: Lamin A/C mutation analysis in a cohort of 324 unrelated patients with idiopathic or familial dilated cardiomyopathy. Am Heart J 156: 161-169, 2008

7）池田智之, 牧山武, 中尾哲史ほか：両室ペーシングが奏功した lamin $\mathrm{A} / \mathrm{C}$ 遺伝子関連心筋症患者の長期経過を観察し得た 1 例. 心臓 45 : 1260-1265, 2013

8）牧山武, 静田聡, 赤尾昌治ほか: 不整脈の遺伝子診断家族性ペースメーカー植达み症例における遺伝的背景の検討心臟 $\mathrm{Na}+$ チャネル病, Lamin A/C 遺伝子関連心筋症. 心電図 30：200-208, 2010

9）石戸美妃子：全身性系統疾患における心臟移植の適応と限界: 神経筋疾患を中心に. 日小照循環器会誌 $33: 36-42,2017$

10) Connuck DM, Sleeper LA, Colan CD et al: Characteristics and outcomes of cardiomyopathy in children with Duchenne or Becker muscular dystrophy: A comparative study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Am Heart J 155: 998-1005, 2008

11) Arimura T, Hayashi YK, Murakami T et al: Mutational analysis of fukutin gene in dilated cardiomyopathy and hypertrophic cardiomyopathy. Circ J 73: 158-161, 2009

12) Wu RS, Gupta S, Brown RN et al: Clinical outcomes after cardiac transplantation in muscular dystrophy patients. J Heart Lung Transplant 29: 432-438, 2010


# 特集 COVID-19
## 薬剤開発・薬物治療

東京女子医科大学医学部薬理学教室

（受理 2021 年 1 月 13 日）

## COVID-19 Pandemic

## Drug Development and Drug Treatment

## Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru

Department of Pharmacology, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), emerged in late 2019. It has been rapidly spreading worldwide ever since. The majority of COVID-19 infections are asymptomatic or mildly symptomatic. However, old age or comorbidities can result in a cytokine storm, which eventually leads to death. To date, no drug has been clinically proven effective to treat COVID-19, and development of effective drugs against SARS-CoV-2 is urgently required. Several drugs used in treating other diseases are being evaluated. Clinical trials on many new antiviral drugs and vaccine candidates are also rapidly ongoing. In this review, we summarized the currently used drugs and newly developed vaccines for the treatment of COVID-19.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, drug development, COVID-19 treatment, vaccine

## はじめに

新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) は, 2019 年の暮れに中国・武漢で初めて患者が確認されてから, 急速に世界に拡散し, 世界保険機構（WHO）は 2020 年 3 月 11 日にパンデミックを宣言した。感染者の多くは無症候性キャリアまたは軽症であるが， 65 歳以上の高齢者や基礎疾患（慢性閉塞性肺疾患 (COPD), 慢性腎藏病, 糖尿病, 高血圧, 心血管疾患,肥満）がある人の場合は重症化のリスクが高く, サイトカインストームと呼ばれる過剰な免疫反応や,重度の呼吸不全（急性呼吸窮迫症候, acute respira- tory distress syndrome：ARDS）を引き起こして死に至ることがある ${ }^{1)}$. 現時点では有効な治療薬は存在せず，感染症が急速に拡大している状況から, 既に安全性が確認されている薬あるいは開発中である既存薬から有効な治療薬を探すいわゆるドラッグリポジショニングを中心とした治療薬の探索が活発に行われている。またウイルスを標的とした新規抗ウイルス薬の開発や感染を予防するためのワクチン開発も活発に進められ，一部の国では承認されたワクチンの接種が開始されている. 現在, 使用が推奖されている薬剤の種類や使用方法等の詳細については,

hara.fujiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_19

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Potential drugs targeting SARS-CoV-2. The virus enters human cells by binding its spike proteins (S-protein) to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor (1). Subsequently, viral genomic RNA is released into the cytoplasm (2), replicated, and translated ( (3)). Finally, the RNA genome is packed ( (4)) and released extracellularly (5). Protease inhibitors, such as nafamostat and camostat, block the virus entry through the inhibition of serine protease TMPRSS2 (type 2 transmembrane protease) for $\mathrm{S}$ protein priming. RNA polymerase inhibitors, remdesivir and favipiravir, inhibit viral replication by targeting viral RNA-dependent RNA polymerase. Antibodies against the S protein neutralize SARS-CoV-2. Anti-inflammatory drugs attenuate the cytokine storm.

WHO，厚生労働省 (厚労省) や感染症学会等がガイ

が期待される主な抗ウイルス薬, サイトカインストームに対する治療薬，ワクチンについて，基本的な作用機序や開発状況について概説する。

## 抗ウイルス薬

## 1. 新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) の増殖サ イクル

Severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV2)は, (1)表面のスパイクタンパク質 ( $\mathrm{S}$ タンパク質) を介して，ヒト細胞表面のレセプター angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) 受容体に結合することにより，細胞表面のセリンプロテアーゼである transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2) で切断され, その結果膜融合が起こり細胞内に侵入する ${ }^{677)}$ (2)細胞内でウイルス RNAを放出し, (3)自身の酵素 (RNA ポリメラーゼ) を用いて複製し, (4)さらにウイルスRNAをタンパク質に翻訳してウイルス粒子を組み立て, (5)ウイルスを細胞外に放出することを繰り返すことで, 体内で増殖する. 現在, 既存薬を用いたSARS-CoV-2 に対する薬として, ウイルスの侵入を抑制する薬やウイルスの複製・増殖を抑制する薬などの効果が期待されている (Figure 1) $\left(\right.$ Table 1) ${ }^{8 \sim 12)}$.

## 2. ウイルスの侵入を抑制する薬

ナファモスタット（ジェネリック，先発品名「フサン」，日医工）とカモスタット（ジェネリック，先発品名「フオイパン錠」, 小野薬品) はプロテアーゼ阻害作用を持ち, 膵炎などの治療薬として本邦で開発された薬剂である。カモスタットはTMPRSS2 を阻害することによりウイルスの侵入を阻害することがドイツの研究グループより報告されており ${ }^{6}$, 本

Table 1. Therapeutic candidates for COVID-19/SARS-CoV-2 by repurposing existing drugs.

 & SARS-CoV-2 infection \\

邦では COVID-19 患者を対象とした多施設共同の第 3 相臨床試験（jRCT2031200198）が開始されている. ナファモスタットは, カモスタットの 10 分の 1 以下の低濃度でウイルスの侵入過程を阻止することを東京大学医科学研究所のグループが発表している ${ }^{13}$.しかしながら臨床成績としての報告は, ファビプラビルと併用した 11 例の症例報告のみである ${ }^{14}$,現在, 東京大学付属病院においてナファモスタットとファビピラビルの併用療法を検討する特定臨床研究 (jRCTs031200026) が進められている.

## 3. ウイルスの複製・増殖を抑制する薬

ウイルスの RNA ポリメラーゼを阻害してウイルスの複製を阻害する薬として，レムデシビル（商品名: ベクルリー, ギリアド・サイエンシズ）やファビピラビル (商品名：アビガン, 富士フイルム富山化学）がある.

レムデシビルは, 当初はエボラ出血熱ウイルス感染症に対する治療薬として開発された. レムデシビルはプロドラッグであり，体内で代謝されてアデノシン三リン酸 (ATP) の類似体の活性代謝物を生成する. 活性代謝物は, SARS-CoV-2の RNA ポリメラーゼによる RNA 鎖の伸長反応を停止させることによりウイルスの複製を阻害する.レムデシビルは，米国では，5月 2 日に重症患者対象に緊急使用が許可され，さらに中等症〜重症患者を対象とするプラセボ対照ランダム化二重盲検比較臨床試験 (Adap- tive Covid-19 Treatment Trial (ACTT)-1 試験) において, 患者の回復期間が優位に短縮する等の結果が認められたことから，10月 22 日に正式承認されて

の「診療の手引き」等では中等症〜重症患者を対象とする標準治療薬の一つとなっている335). 一方, WHO は, 主導した非盲検の比較臨床試験において患者の入院期間や死亡率にほとんど影響しなかったとし, レムデシビル投与については推奖しないとの WHO ガイドラインを 11 月 20 日に公表している4). これに対して, 米国食品医薬品局 (Food and Drug Administration：FDA）拈よび厚労省は承認を見直す考えはないとの見解を示している ${ }^{1819}$.

ファビピラビルは, 抗インフルエンザウイルス薬として製造販売承認を取得している薬㓣である.

ファビピラビルは, 細胞内でリボシル三リン酸体 (ファビピラビル RTP) に代謝され, ウイルスの複製に関与する RNA ポリメラーゼを選択的に阻害すると考えられている ${ }^{20}$. 藤田医科大学が中心となって無症状・軽症患者に実施された多施設無作為化オ一プンラベル試験では, 有効性について統計的有意差はみられなかったが21), 3 月に開始された非重篤な肺炎を有する患者を対象とした国内臨床第 3 相試験 (JapicCTI-205238)では, 症状の改善を早めることが統計学的有意差をもって確認されたとして, COVID-19 の適応を追加する変更承認申請が 10 月

16 日に厚労省に提出されている．なお，ファビピラビルの副作用で胎児に影響が出る恐れがあるため,妊婦または妊娠している可能性のある婦人への投与は禁忌とされている.

## 4. そのほかの機序で作用する薬

抗寄生虫薬であるイベルメクチン（商品名：ストロメクトール，MSD）は，SARS-CoV-2タンパク質の核内移行に関与するインポーチン $\alpha$ を阻害することにより, ウイルスの増殖を抑制することが培養細胞を用いた研究で報告されている ${ }^{22233}$. 軽症〜重症患者の致死率が低下したという観察研究の報告もあるが，有効性検証のためにはランダム化比較試験が必要である ${ }^{24}$. 国内では, 北里大学を中心とした医師主導治験（jRCT2031200120）が実施されている。抗マラリア薬であるクロロキン/ヒドロキシクロロキンは，培養 Vero 細胞への SARS-CoV-2 感染を抑制することが報告されているが25)，一方，TMPRSS2 を発現するヒト肺細胞株を用いた研究では，SARS$\mathrm{CoV}-2$ の侵入に影響しないことが報告されてい $る^{26}$. 非盲検非ランダム化比較試験において一定の効果を示すことが報告されて27), FDA は緊急使用を許可したが，その後，ランダム化プラセボ対照比較試験結果から，治療効果は忘しいことが示され，緊急使用許可が取り消され, WHO も臨床試験を中止すると発表している ${ }^{28) ~}{ }^{20}$. 抗 human immunodeficiency virus (HIV) 治療薬であるロピナビル/リトナビル (商品名：カレトラ, アッビイ) は, HIV ウイルスの増殖に必要なプロテアーゼを阻害することから，治療薬の候補として期待されたが，有効性が認められなかったとする臨床試験結果が 3 月に中国のグループから報告されている ${ }^{31}$.

## 5. 回復者血漿療法

感染症から回復した人の血漿中には, その感染症に対する抗体が含まれる。回復者血漿療法が，重症の COVID-19 感染患者に対し, 低リスクで有効な治療法であることが示唆される結果も報告され(32) 34)，米国では回復者の血漿を用いる治療が 8 月に緊急承認されているが，まだその効果は十分に検証されていない. 日本では回復者血漿療法の有効性について,科学的に評価するための臨床試験 (jRCTs 031200124) が国立国際医療研究センターを中心に実施されている.

## 新規抗ウイルス薬の開発

ドラッグリポジショニングによる治療薬の開発が急速に進められる一方で, 新規の抗ウイルス薬を開発する動きも広がっている. バムラニビマブ (Bamlanivimab : LY-CoV555, イーライリリー)は, 回復者の血液から同定された中和抗体で, ウイルスに直接作用して細胞への侵入を防ぐモノクローナル抗体である．軽症～中等症の COVID-19 患者を対象とする第 2 相の臨床試験では, 患者の症状が悪化する割合が一定程度低減されたことから ${ }^{35}$, FDA 11 月 9 日に緊急使用許可を承認した. カシリビマブとイムデビマブ (casirivimab/imdevimab：VIR-7831/VIR7832, リジェネロン)の 2 種類のモノクローナル抗体を併用した併用療法も 11 月 25 日に 12 歳以上の小児, 高齢者を含む成人を対象に，重症化リスクが高い軽症～中等症の COVID-19 患者に対する治療薬として，FDAによる緊急使用許可を取得してい $る^{36}$. これらの抗体薬は, 酸素吸入が必要な重症例に投与すると, 症状が悪化する可能性があり, 重症者は適応外である。

## サイトカインストームに対して 効果が期待される抗炎症薬（Figure 2)

ウイルス感染により肺胞上皮細胞などの細胞死が生じると, 細胞から大量のダメージ関連分子パター ン (damage associated molecular pattern : DAMP) が放出され，自然免疫受容体 Toll 様受容体 (TLR) に代表されるパターン認識受容体 (patternrecognition receptors：PPRs）を刺激して転写因子 nuclear factor (NF)-кB を活性化し, interleukin(IL)6 など種々の炎症性サイトカインが産生される. さらにサイトカイン受容体のシグナル伝達系である JAK-STAT (Janus kinase-signal transducers and activation of transcription) 経路の活性化は, NF-кB の転写活性化作用を増強する。IL-6 は, 炎症増幅回路（IL-6アンプ）を形成して, 血中の炎症性サイトカイン〔IL-1, IL-6, tumor necrosis factor (TNF) $\alpha$ などるをらに上昇させる. 過剩な免疫反応により引き起こされるサイトカインストームは, 好中球の活性化, 血液凝固機構活性化, 血管拡張などを介して, ARDS ゃ多臟器不全などの重篤な症状を引き起こす37) 40).

ステロイド性抗炎症薬は, 転写因子である糖質コルチコイド受容体に結合すると, 受容体は核内に移行して炎症性サイトカインなどの炎症性分子の産生を抑制, 抗炎症分子の産生を増加させ, 抗炎症効果や免疫抑制効果を発揮する ${ }^{411}$. ステロイド性抗炎症薬のデキサメタゾンは，イギリスで実施された多施設無作為オープンラベル試験において，デキサメサ

Figure 2. Proposed pharmacological treatment strategies for the cytokine storm caused by SARS-CoV-2. Corticosteroids exhibit potent anti-inflammatory and immunosuppressive effects via inhibition of transcription of proinflammatory cytokines and stimulation of transcription of anti-inflammatory molecules. Anti-IL-6 receptor antibodies (Anti-IL-6R Abs) inhibit IL-6-induced synergistic activation of NF-KB and STAT3 (IL-6 amplifier, AMP). Janus kinase (JAK) inhibitors attenuate cytokine-induced activation of JAK-STAT signaling pathway. Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitor inhibits TLR4-mediated inflammatory signaling. ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; DAMP, damage-associated molecular pattern.

ゾンの投与は人工呼吸を必要とする患者の死亡率を低下させたが，呼吸補助を受けていない患者では低下しなかっだ2). 厚労省の「診療の手引き」でも標準的な治療法として掲載され，また「日本敗血症診療ガイドライン 2020 （J-SSCG2020）特別編：COVID19 薬物療法に関する Rapid/Living recommendations」では， 中等症〜重症患者への投与は推奨，一方, 軽症患者への投与は非推奨とされている ${ }^{315)}$. 日本では，プレドニゾロンなど他のステロイド性抗炎症薬を使用した症例報告がある ${ }^{43}$ ．吸入ステロイドのシクレソニド (商品名: オルベスコ, 帝人ファーマ) は，気管支喘息などに適応があり，国立感染症研究所のグループから SARS-CoV-2 に対して抗炎症効果と同時に培養細胞中のコロナウイルス特異的増殖抑制効果が報告されている ${ }^{44)}$. しかし詳細な作用機序は解明されておらず，国立国際医療研究センター を中心に実施された，肺炎のない軽症の患者を対象とした特定臨床研究 (jRCTs031190269) では, シクレソニド投与群の方が対照群と比べて有意に肺炎増悪が多いという結果となり，無症状・軽症の
COVID-19 患者に対するシクレソニド吸入剤の投与は推奨できないとしている45).

抗 IL-6 受容体抗体薬のトシリズマブ (商品名：アクテムラ, 中外製薬) と JAK 阻害薬のバリシチニブ (商品名：オルミエント，イーライリリー)は，いずれも抗リウマチ薬として用いられている。トシリズマブの有効性は観察研究においてのみ, 結果が報告されている ${ }^{4647}$. バリシチニブは, 人工呼吸を必要とする COVID-19の患者等に対して，レムデシビルとの併用使用が 11 月 19 日に FDA より緊急使用が許可された ${ }^{48) ~ 500)}$. TLR4（Toll-like receptor 4) 拮抗薬 (商品名: エリトラン, エーザイ)は, 重症敗血症の治療薬として開発された未承認薬であり, COVID19 のサイトカインストームを抑えることを期待して，10 月から臨床試験が開始されている ${ }^{511}$.

## ワクチン

## 1. ワクチンの種類

現在, 国内・海外において, 不活化ウイルスワクチンのほか，ぺプチドワクチン，組換えタンパクワクチン，メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチン,

Figure 3. Current development status of vaccines. Modified from "Landscape of candidate vaccines in clinical development December 28, 2020" 55). The mentioned development status is as of January 5, 2021. Approved drugs include those granted emergency use authorization.

DNA ワクチン，組換えウイルスベクターを用いた組換えウイルスワクチンなど様々な種類のワクチン

スワクチンは，ウイルス自体を不活化して作製するワクチンであり，これまでに多くの実績がある。培養細胞等を用いて増殖させたウイルスを不活化して精製するため，培養条件や不活化方法の検討など作製には時間を要する。組換えタンパクワクチンは,遺伝子組換え技術によりタンパク質を製造するが，一般的に免疫原性が低いことが多く, アジュバントを添加することなどにより免疫原性を上げる必要がある。 mRNAワクチンは， mRNAを接種して mRNA にコードされたタンパク質を体内で発現させることによって免疫を誘導する。生体内では不安定で壊れやすいため, 脂質ナノ粒子 (lipid nanoparticle : LNP）やポリマー粒子をキャリアに用いる. mRNA は, ゲノムへの挿入変異リスクがないため安全性が高いとされる. DNA ワクチンは, 抗原タンパク質をコードする DNA プラスミドを投与することにより, 生体内でタンパク質を作らせて免疫を誘導する. DNA ワクチンは，大腸菌を用いて迅速に大量生産でき，製造法が単純で容易なため，いくつもの候補抗原の DNA をすぐにワクチンとすることができる. ウイルスベクターワクチンは抗原タンパク質の遺伝子を, 病原性のないウイルスベクターに組み达んだものを直接接種する。生体内でウイルスの夕
ンパク質が作られ，持続的な免疫が誘導される。本邦では，これまでに mRNA，DNA，ウイルスベクターワクチンのいずれも承認されているものはない. VLP (virus like particle) ワクチンは, ウイルスゲノムを含まない外殼タンパク質を大腸菌や植物等を用いて単離・精製したワクチンであり，短期間で大量生産することができる。 ウイルス遺伝子を持たないので体内でのウイルスの増殖はなく, 高い免疫効果が期待できる.

## 2. ワクチンの開発状況

2020 年 12 月 29 日時点の WHO のまとめでは, 世界各国で臨床試験に入っているワクチンは 60 種類, さらに 172 種類が前臨床試験段階にある（Table $2{ }^{55}$. 米国ファイザー社とドイツのビオンテック社が共同開発している LNP-mRNA ワクチン (BNT 162b2）は, SARS-CoV-2のS タンパク質のレセプター結合部位をコードし, 最終段階の治験では $95 \%$ の有効性が確認されている ${ }^{56577} .12$ 月 2 日にイギリス政府は緊急使用を承認し, その後, 複数の国で使用が許可されている. 米国モデルナ社のLNPmRNA ワクチン（mRNA-1273）はSARS-CoV-2 の Sタンパク質をコードし, 治験の中間解析結果から, 94.5\%の効果を認めており ${ }^{58}, 12$ 月 18 日に米国で緊急使用が許可されている. いずれのワクチンも筋肉内注射で $21 \sim 28$ 日の間隔で 2 回接種する. 副反応として, 注射部位の痛み・腫れ, 疲労感, 頭痛, 筋肉

Table 2. Development status of major vaccines in Japan and overseas. Modified from "Landscape of candidate vaccines in clinical development December 28, 2020" 55).

 & Type of candidate vaccine & Producer &  \\

*The mentioned development stage is as of January 5, 2021. Approved drugs include those granted emergency use authorization.

痛，関節痛，発熱，悪寒，吐き気・嶇吐などが報告されている ${ }^{59600}$. 米国疾病対策予防センター(Centers for Disease Control and Prevention：CDC) は, 12 月 19 日までに 27 万人以上がファイザー社ワクチンの 1 回目接種を受け，そのうちの 6 人にアナフィラキシー様症状が出たという報告を受けたことを公表している。原因はワクチンに含まれるポリエチレングリコールという成分である可能性が高く調查が進められている. mRNA はRNA 分解酵素で壊れやすく，ファイザー社のワクチンを保管する場合は, $-60 \sim 80^{\circ} \mathrm{C}$, モデルナ社のワクチンを長期に保管する場合は $-15 \sim 25^{\circ} \mathrm{C}$ の冷凍庫が必要である ${ }^{611}$. アストラゼネカ社とオックスフォード大学が開発を進めているワクチン（AZD1222）は，チンパンジー アデノウイルスベクター(ChAdOx1)を用いている. アデノウイルスが複製できないように処理をし， SARS-CoV-2 のスパイク蛋白をコードする遺伝子を組み込んでおり，体内に接種することにより，S タンパク質が作られて免疫が誘導される ${ }^{62263}$. 第 3 相試験では平均 $70 \%$ の有効性が示され, 12 月 30 日にイギリス政府は緊急使用を承認した。アストラゼネカ社のワクチンは冷蔵保存が可能であるため, 輸送しやすい利点がある. 国内では, アンジェスのDNA ワクチンの第 2 相の臨床試験が進行しており, また塩野義製薬も遺伝子組換えタンパクワクチンの臨床試験を開始している。

## おわりに

世界的に SARS-CoV-2 感染症が拡大している状況において, 治療薬や予防薬の開発が急務となっている．感染症拡大により医療現場もひっ迫する状況下であるが, 薬の有効性はランダム化比較試験によって科学的に適切に検証していくことが重要である，今後，有効なワクチンや治療薬が開発され，感染症が終息に向かうことを願う。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文献 }
$

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# サルコイド反応由来の多発リンパ節腫大を伴う進行胃癌の 1 例

（受理 2021 年 4 月 22 日）

A Case of Advanced Gastric Cancer with Multiple Lymphadenopathy Occurring as a Sarcoid Reaction

Yukinori Toyoshima, ${ ^{1,2}$ Yasuhiro Sudo, ${ }^{1}$ Yasuhiro Hibi,,${ }^{1}$ Norimasa Matsushita, ${ }^{,}$

Takeshi Kubota, ${ }^{1}$ Harushi Osugi, ${ }^{,}$and Tatsuo Inoue ${ }^{1,2}$

${ }^{1}$ Department of Surgery, Kamifukuoka General Hospital, Saitama, Japan

${ }^{2}$ Department of Surgery, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

A woman in her 60s underwent upper gastrointestinal endoscopy to investigate the cause of epigastric pain. Upper gastrointestinal endoscopy showed extensive swelling of the corpus and partially depressed lesions in the body of the stomach. A biopsy yielded a diagnosis of poorly differentiated adenocarcinoma. Abdominal computed tomography showed extensive swelling of the regional lymph nodes and no multi-organ metastasis. She was diagnosed with scirrhous gastric cancer with multiple lymph node metastasis. She underwent total gastrectomy, D2 dissection (Roux-en-Y reconstruction) and splenectomy. The pathological findings revealed numerous nonnecrotic epithelioid granulomas in the proper mucosal layer of the stomach and the dissected lymph nodes. Two of the 74 dissected lymph nodes showed cancer metastasis.

Even in cancer patients who do not suffer from sarcoidosis, non-necrotic epithelioid granulomas may be found in the regional lymph nodes, however, this is rare for malignant tumors such as gastric cancer. This phenomenon is called a sarcoid reaction. Therefore, many non-metastatic lymph nodes can become swollen, which may cause a divergence in the preoperative staging. Further detailed examinations are required when deciding the surgical procedure, however, there are very few detailed reports on lymphadenopathy peculiar to sarcoid reactions, and there remain many unclear points at present. We herein report a case of advanced gastric cancer with sarcoid reaction-induced gastric wall thickening and lymphadenopathy, with a review of the relevant literature.

Keywords: sarcoid reaction, gastric cancer
## 緒言

全身性サルコイドーシスに罹患していない癌患者
において，稀ではあるが所属リンパ節に非壊死性類上皮肉芽腫を認めることがあり, サルコイド反応と

Corresponding Author: 豊島幸憲 〒162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院消化器 - 一般外科 toyoshima1112@gmail.com

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.3_200

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Upper gastrointestinal endoscopy. The stomach showed thickening of the wall from just below the cardia to the lower body of the stomach, and a depressed lesion was found on the anterior wall of the lower body of the stomach.

Figure 2. Abdominal computed tomography. The body of the stomach exhibited extensive wall thickening, and a large number of lymph nodes in the splenic hilum and regional lymph nodes were swollen, suggesting metastasis.

呼ばれる。今回我々はサルコイド反応に由来する胃壁肥厚およびリンパ節腫大を伴った進行胃癌症例を経験したので，文献的考察を加え報告する。

## 症 例

患者：60 歳代女性.

主訴：心窩部痛.

既往歴：骨粗鬆症.

家族歴 : 特記事項なし。

現病歴 : 初診時の 2 か月前より空腹時心窩部痛を認めており当院来院. 上部消化管内視鏡検査を施行し, 胃癌の診断となり手術目的に入院となった.

入院時現症 : 身長 $153 \mathrm{~cm}$, 体重 $43 \mathrm{~kg}$, 心窩部に軽

Figure 3. Chest X-ray.

No abnormal findings were found in the lung field, and no swelling was found in the bilateral hilar mediastinal lymph nodes.

度圧痛を認めた。呼吸器および眼症状の訴えは認めなかった。

入院時血液検査所見：腫瘍マーカーはCEA が $6.4 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ と軽度上昇を認めた。他異常所見は認めなかった。

上部消化管内視鏡検査所見：胃は全般的に伸展不良であり，噴門直下から胃体下部にかけて広範囲に皺壁の肥厚を認め，また胃体下部前壁と小弯に陥凹性病変を認めた (Figure 1). 生検組織診断にて adenocarcinoma が確認され, スキルス胃癌の診断となった。

Computed Tomography (CT) 検査所見：胃体部は広範囲に壁肥厚を呈し，脾門部リンパ節ならびに所属リンパ節が多数腫大しており転移を示唆する所見であった (Figure 2)。大動脈周囲リンパ節に明らかな腫大は認めず, 多蔵器遠隔転移は認めなかった。 また肺野には異常所見は認めず両側肺門縦隔リンパ節に腫脹は認めなかった（Figure 3).

精査の結果, 多発リンパ節転移を伴うスキルス胃癌の診断となり，胃切除術の方針となった.

手術所見 : 開腹下胃全摘術・D2 郭清（Roux-enY 再建）および脾臓摘出術を施行した. 肉眼的には腫瘍の漿膜面への露出は認めなかった. 明らかな腹膜播種や腹水貯留は認めず，肝表面に明らかな転移巣は認めなかった. 腹腔洗浄細胞診は陰性であった. リンパ節 No. $12 \mathrm{a}, 8 \mathrm{a}, 8 \mathrm{p}, 9,11 \mathrm{p}$ に比較的軟らかい印象の腫大リンパ節を認め, $8 \mathrm{p}$ の一部も含め D2
郭清を行った。また脾門リンパ節も著明に腫大しており転移が強く疑われたため, 脾臟合併切除を行った.

病理所見: M, less ant, Type $4,70 \times 80 \mathrm{~mm}$, Adenocarcinoma, por2>sig, pT4a(SE), int, INFc, Ly0, V0, PM0 $5 \mathrm{~mm}$, DM0 $120 \mathrm{~mm}$, pN1 (2/74), T4aN1M0 : pStage IIIA ${ }^{12}$.

切除標本は広範囲に巨大皺譬を認め, Type4 胃癌の所見を呈していた (Figure 4)。また胃粘膜固有層に多数の非壊死性類上皮肉芽腫を認めた. リンパ節転移を認めたのは\# $4 \mathrm{~d}(2 / 8)$ のみであり，他大多数のリンパ節には非壊死性類上皮肉芽腫を認めた

Figure 4. The resected specimen.

Total gastrectomy was performed. The resected specimen was diagnosed as type 4 gastric cancer.
(Figure 5)。脾藏には類上皮細胞は認めなかった。術後経過：術後経過は良好につき術後第 24 病日に退院となった. 術後補助化学療法は CapeOX (カペシタビン+オキサリプラチン）療法を導入し，現在再発なく経過している。また病理診断後に追加した血液検査では, 血清アンギオテンシン変換酵素 （ACE）は $15.4 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と正常範囲内，血清可溶性インターロイキン-2 受容体 (sIL-2R) は $1,090 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ と軽度高値であったが, サルコイドーシスに特異的な臨床症状は認めていない。

## 考 察

サルコイドーシスとは，全身の諸臟器に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を形成する原因不明の全身疾患である. サルコイド反応とは, サルコイドーシスとしての全身症状や兆候を認めずに類上皮肉芽腫を局所に認める病態であり, 特異的炎症や, 免疫性疾患,悪性腫瘍などが関連すると知られている。悪性腫瘍に伴うサルコイド反応の最初の報告は 1950 年の Nadel ら2) と言われており, 固形腫瘍の $4.4 \%$ に認めるとされている ${ }^{3}$. 本邦においては村田らが 46 例を集計しており進行癌で胃癌, 肺癌, 子宮癌, 乳癌での報告が多く挙げられている。また胃癌でのサルコイド反応の頻度は $0.86 \sim 1.60 \%$ 程度と報告されてい $る^{415)}$.

腫瘍に関連したサルコイド反応は以前より報告されているが，その病態や病因は十分には解明されていない，諸説あるが，サルコイド反応は腫瘍に対する細胞性免疫が関与していると考えられており，腫瘍細胞由来の抗原物質が宿主の免疫反応を引き起こ

Figure 5. Pathological findings.

The pathological examination of the gastric cancer specimen revealed poorly differentiated adenocarcinoma (A) (H\&E $\times 4)$. The pathological examination revealed numerous nonnecrotic epithelioid granulomas in the proper mucosal layer of the stomach $(\mathbf{A})$ and the dissected lymph nodes (B) $(\mathrm{H} \& \mathrm{E} \times 10)$.

し, 類上皮肉芽腫の形成を促すと考えられている3). また炎症性サイトカインを産生し炎症を誘導すると知られている Th17 細胞は, 炎症性大腸疾患 (クロー ン病など）や関節リウマチなどの自己免疫疾患に関与しているとの報告677があるが，全身性サルコイドーシスに対しても関連性が示唆されておりり), サルコイド反応に関しても Th17 細胞が関与している可能性が考えられる。また HLA-B8 との関連性も注目されている. HLA-B8 はサルコイドーシス9)や原発性硬化性胆管炎 ${ }^{10}$ 等の免疫学的異常と考えられている疾患において高頻度に認められることが知られている. Klein ら ${ }^{11}$ は, サルコイド反応を伴った胆管癌で， HLA-B8 が陽性であった症例の腫瘍壊死因子 （TNF）や sIL-2R が高値であったと報告している.

これらのことより, サルコイド反応自体が免疫学的異常もしくは免疫立進状態であるかもしれない.近年免疫チェックポイント阻害薬により, $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を維持し，抗腫瘍効果をもたらす治療法が消化管癌のガイドラインに適応されつつあるが，これらを踏まえて注目すべき点は, 免疫立進状態が示唆されるサルコイド反応を呈する癌患者と，そうでない癌患者との生存率および無再発生存率の差に関して有意差があるか否かである．実際サルコイド反応を呈する胃癌においては本邦では以下の報告がなされている. 早期胃癌 2 例, 進行胃癌 5 例の術後追跡調査がなされていたが，どれも死因は事故や心不全等であり, 胃癌再発等の徴候もなく胃癌関連死は認めなかった．手術時に広範囲リンパ節転移を認めた漿膜まで達する 3 型胃癌においても, 10 年以上無再発にて生存されていたとの報告があっだ . 症例数は少ないが，サルコイド反応陽性例で予後の良い可能性が示唆されている。また固形癌以外でもホジキンリンパ腫において, サルコイド反応陽性の患者はサルコイド反応狯性の患者より化学療法後の宽解期が長く, 無再発生存率・生存率が共に長く予後良好であったとの報告もされている ${ }^{12) 13}$. Meyer ら ${ }^{14}$ によると, サルコイド反応は生体内での腫瘍に対する免疫機構と密接な関連性があるとし, 予後を良好なものとする規定因子の一つであるといった仮説が立てられているが，肺癌における検討では予後との関連が見られなかったとの報告もあり ${ }^{15)}$ ，一定の見解には至っていない.

今回の自験例では, 術前呼吸苦や眼症状は認めず,心電図異常や両側肺門縦隔リンパ節腫脤などといったサルコイドーシスを示唆する所見は認めなかっ
た行い，CT 検査にて認めた多発リンパ節腫大を転移として考えたため, 脾臟合併切除を伴う拡大手術を施行した. しかし術後の病理診断では, 郭清リンパ節 74 個中癌細胞を認めたリンパ節はわずか 2 個 （４ $4 \mathrm{~d}(2 / 8))$ であり，ほとんどのリンパ節に非壊死性類上皮肉芽種を認めた。 その時点でサルコイドーシスとの合併も考えられたが, 追加として行った血清アンギオテンシン変換酵素 (ACE) は $15.4 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と正常範囲内, sIL-2R は $1,090 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ と軽度高値であったが，サルコイドーシスに特異的な臨床症状は認めていなかったため, 腫瘍に随伴するサルコイド反応と判断した. 術前にリンパ節腫大がサルコイド反応と診断できれば今回のような拡大手術は避けられたかもしれない.

2015 年に Koo ら ${ }^{17}$ が縦隔リンパ節腫大を呈するサルコイドーシス, サルコイド反応, 転移リンパ節の 3 群間について CT, positron emission tomography (PET) -CT の画像所見の相違点を検証した研究を報告している。サルコイド反応でのリンパ節は転移リンパ節と比較し，より高い CT 値 $(68.4 \mathrm{HU})$ を呈し，より多くのリンパ節腫大 ( $1 \mathrm{~cm}$ 以上) が認められると有意差を持って報告された。またリンパ節のサイズにおいても，転移リンパ節においては大小ばらつきのある大きさであったが，それに対してサルコイド反応のリンパ節は均一で約 $2 \mathrm{~cm}$ までの中等度な腫大であったと報告されていた. 他年齢（若年層）や性別（女性）においても有意差を認めているが，自験例においては当てはまる項目はリンパ節のサイズの均一さと女性であるといった点であり， それだけで診断することは困難であると考えられた. 他客観的な評価として PET-CT が挙げられるが，両群の SUVmax の値に有意差がなかったと報告されていた。 よって術前に悪性腫瘍に伴うサルコイド反応とリンパ節転移を鑑別することは容易ではないと考えられた。また術中は肉眼的にサルコイド反応を判断することは困難であり, 術中迅速病理診断においてもすべてのリンパ節を精査できるわけではないので, 今回のような進行胃癌症例の拡大手術は避けられなかったと考える。

$\mathrm{CT}$ 検査にてリンパ節腫大を伴う胃癌では, 術前診断にて治療法が大きく左右される。スキルス胃癌・進行胃癌の場合は, リンパ節腫大に関しては病態とほぼ一致すると捉え，サルコイド反応を疑わないにしても，D2 郭清を行うことは通常の治療方法と
何ら変わりないが，早期胃癌であれば手術は拡大治療となってしまう，早期胃癌とリンパ節腫大の程度に明らかな乘離がある場合はサルコイド反応を鑑別に上げなければならない。そのため多数のリンパ節腫大を伴う早期胃癌症例の場合は, 術前精密検査に審査腹腔鏡等を導入しリンパ節精査を行うことによって拡大手術を避けられると考えられた。

## 結論

今回サルコイド反応を呈する進行胃癌症例を経験した. 術前検査は治療方針決定に大きく寄与するため，多発リンパ節腫大を認めた際は，転移の他にサルコイド反応を含め様々な病態を想定しなければならない

開示すべき利益相反状態はなし.

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\text { 文献 }
$

1）「胃癌取扱い規約第 15 版」(日本胃癌学会編)，金原出版，東京（2017）

2) Nadel EM, Ackerman LV: Lesions resembling Boeck's sarcoid in lymph nodes draining an area containing a malignant neoplasm. Am J Clin Pathol 20 (10): 952-957, 1950

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17) Koo HJ, Kim MY, Shin SY et al: Evaluation of Mediastinal Lymph Nodes in Sarcoidosis, Sarcoid Reaction, and Malignant Lymph Nodes Using CT and FDG-PET/CT. Medicine (Baltimore) 94 (27): e1095, 2015


# 末梢神経ブロックを用いた小伏在静脈不全治療の 2 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学病院形成外科

${ }^{2}$ 国立病院機構災害医療センター形成外科

${ }^{3}$ 国立病院機構災害医療センター麻酔科

（受理 2021 年 8 月 4 日）

Treatment of the Incompetent Small Saphenous Veins under Peripheral Nerve Block: A Case Report

Rei Takada, ${ }^{1}$ Osamu Fujiwara, ${ }^{2}$ Airi Tazaki, ${ }^{2}$
Eri Morishita, ${ }^{2}$ Shingo Mitsuda, ${ }^{3}$ and Hiroyuki Sakurai ${ }^{1}$
}

${ }^{1}$ Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Plastic and Reconstructive Surgery, National Hospital Organization Disaster Medical Center, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Anesthesiology, National Hospital Organization Disaster Medical Center, Tokyo, Japan

Tumescent local anesthesia (TLA) with a mixture of epinephrine and lidocaine hydrochloride (LH) is effective in stripping and ablating varicose veins in the lower extremities, and frequent skin punctures gives the patients pain many times. This report showed two cases (three limbs) of the incompetence of the small saphenous veins (SSVs) found in three limbs treated under peripheral nerve block anesthesia. In the first case, a 32-year-old man had skin ulcer at the left lower leg, and the ulcer was diagnosed as venous stasis ulcer caused by SSV reflex. Sciatic nerve and posterior femoral cutaneous nerve block were performed with $0.4 \% \mathrm{LH}$ under the ultrasonic guidance. The incompetence of SSV was punctured at the center of posterior lower leg, and TLA agent was injected both along and around SSV under the ultrasonic guidance. Intravascular ablation was performed without pain. The patient was able to walk immediately after operation. There were no complications due to the peripheral nerve block. In the second case, a 71-year- old woman had bilateral varicose vein and dermatitis. Vein stasis dermatitis was diagnosed by finding bilateral SSV reflex. Sciatic nerve and posterior femoral cutaneous nerve block were performed by the same procedure described above. On the right limb, intravascular ablation was performed after the injection of TLA agent. On the left limb, SSV stripping was performed with the injection of TLA agent because of aneurysm at venous junction. The patient found no pain during operation and was able to walk immediately after operation. Low concentration LH was able to block only the sensory nerve, allowing the motor nerve to be healthy. Peripheral nerve block with a low concentration of LH was a useful and safe method for avoiding intraoperative pain at the varicose veins of the lower extremities.

Keywords: lower limb varicose veins, small saphenous vein, peripheral nerve block, posterior femoral cutaneous nerve block
 162-8666 ~}$ 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院形成外科 takada.rei@ twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.5_223

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

下肢静脈瘤は難治性潰瘍を形成するばかりでなく, 整容面においても問題となるため，形成外科で治療を行っている施設も少なくない. 下肢静脈瘤治療としては，最近はレーザーやラジオ波の登場により，ストリッピング術に代わり血管内焼灼治療がスタンダードになっており，現在当施設においてもラジオ波を用いた血管内治療を主に行い，症例を選んでストリッピング術を行っている。血管内焼灼下肢静脈瘤の治療においては, 静脈焼灼時の鎮痛, 皮膚・周囲組織の損傷の予防，焼灼する静脈径の減少を目的として低濃度大量局所浸潤麻酔 (tumescent local anesthesia：TLA）が必須であり ${ }^{11}$ ，ストリッピング術においても, 出血の予防を目的としてTLAが併用される傾向にある. しかし, TLA 単独では頻回の穿刺痛を生じることで患者に多大な負担が生じるため, 全身麻酔や腰椎麻酔, 神経ブロック, 鎮静など

は小伏在静脈 (small saphenous vein：SSV) 不全に対する治療において，神経ブロックを用いて良好な除痛を得た 2 症例を経験したので報告する。

なお, 2 症例ともに血管内焼灼は ClosureRFG ${ }^{\mathrm{TM}}$ Generator および ClosureFast ${ }^{\mathrm{TM}}$ Catheter（コヴィ
ディエンジャパン株式会社，東京）を用いた。TLA 麻酔液は下肢静脈瘤に対する血管内焼灼術のガイドライン 2019 に従い, 生理食塩水 $500 \mathrm{~mL}$ にエピネフリン入り $1 \%$ リドカイン $40 \mathrm{~mL}$ と炭酸水素ナトリウム $7 \% 20 \mathrm{~mL}$ を混和したものを用いた1).

## 症例 1

患者: 32 歳, 男性.

主訴：左下腿鬱滞性皮虐潰瘍.

既往歴 : 特記事項なし。

家族歴：特記事項なし。

現病歴 : 3 年前より左下腿に潰瘍を認め, 鬱滞性皮虞潰瘍と診断された。圧迫療法を継続し，一度は潰瘍は治瘉したが, 夜間の左下腿筋痤攣など下肢静脈瘤に伴う症状は残存した. 1 か月前より左下腿潰瘍が再発し，根治的治療を希望し，当科を受診した (Figure 1A). Duplex scan で SSV 不全に伴う一次性静脈瘤 (CEAP 分類 C5, Ep, As, Pr) の診断となり, 神経ブロック下に SSV 不全に対する血管内焼枃術を施行した。

手術所見：腹卧位にて，エコーガイド下に $0.4 \%$ リドカイン $30 \mathrm{~mL}$ を用いて坐骨神経ブロックを施行し, 同 $10 \mathrm{~mL}$ を用いて後大腿皮神経ブロックを施行した。神経ブロック施行後, 10 分後に滕窝および

Figure 1. Preoperative and postoperative findings at the wound site of left lower limb of 32 -year-old male.

(A) Preoperatively, a venous stasis ulcer was found in the venous stasis dermatitis. (B) At the three months after endovenous thermal ablation, no recurrence of venous was found.

Figure 2. Intraoperative findings.

The black rectangle shows a range where the multipleinjection of tumescent local anesthesia (TLA) mixture was performed.

下腿後面中腹部に疼痛がないことを確認し，手術を開始した。超音波ガイド下に下腿後面中央の SSV を $16 \mathrm{G}$ 静脈留置針で穿刺し, ガイドワイヤーに続いてイントロデューサーシースを挿入した. ガイドワイヤーを拔去し, カテーテルを挿入し, 伏在滕窔静脈接合部（sapheno-popliteal junction：SPJ）より 3 $\mathrm{cm}$ 手前まで進めた，続いて超音波ガイド下に saphenous compartment 内に TLA を浸潤させ，SSV を焼灼した (Figure 2)。焼灼長は $22 \mathrm{~cm}$, 使用した TLA $130 \mathrm{~mL}$ であった. カテーテルを拔去し, 手術を終了した (手術時間 36 分)，術中に疼痛の訴えはなかった. 体重は $64.2 \mathrm{~kg}$ で, リドカインの体重あたり使用量は $3.94 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ であった.

術後経過：術直後に下肢の徒手筋力テスト（manual muscle test：MMT）の低下がないことを確認し，通常通り足踏み歩行が可能であることを手術室で確認した，念のため，術後 3 時間は車椅子移動とし, 歩行が問題ないことを確認してからは血栓形成予防目的に歩行を励行した。術翌日に退院とし, 術翌日および 1 週間後に endovenous heat-induced thrombus（EHIT）の有無を評価したが，いずれも

Figure 3. Preoperative findings of the lower limb of a 71-year-old female.

The white arrows show venous stasis dermatitis appeared in the posterior lower leg.

class 1 であった. 焼灼した SSV は閉塞し，潰瘍および筋痤攣の再発は認めていない (Figure 1B).

## 症例 2

患者: 71 歳, 女性.

主訴：両側下肢静脈瘤.

既往歴：高血圧.

家族歴：特記事項なし。

現病歴：数年前より下肢静脈瘤を自覚しており，下肢のだるさも自覚してきたため，治療目的に当科を受診した。下腿後面に静脈隆起に伴う鬰滞性皮膚炎を認め, Duplex scan で両側 SSV 不全に伴う一次性静脈瘤 (CEAP 分類 C4a, Ep, As, Pr) と診断た (Figure 3)．右側は血管内焼灼術を施行する方針としたが，左側はSPJ 付近に瘤状変化を認めたため, ストリッピング術の適応と判断した. 1 泊 2 日の入院で片足ずつ治療する方針とした.

手術所見(1) (右側) : 腹臥位にて, エコーガイド下に $0.4 \%$ リドカイン $20 \mathrm{~mL}$ を用いて坐骨神経ブロックを施行し, 同 $10 \mathrm{~mL}$ を用いて後大腿皮神経ブロックを施行した. 同様に 10 分後に疼痛がないことを確認し，手術を開始した．SSVを穿刺し， saphenous compartment 内に TLA 麻酔を浸潤させ, SSV を焼灼した。焼灼長さは $15.5 \mathrm{~cm}$, 使用した TLA 麻酔液は $60 \mathrm{~mL}$ であった. 下腿後面の隆起を認める分枝瘤に対し, stab avulsion 法による phlebectomyを施行

B

Figure 4. Intraoperative findings.

(A) The black rectangle shows a range where the multipleinjection of tumescent local anesthesia (TLA) mixture was performed in the left lower leg. (B) The black rectangle shows a range where the multiple-injection of TLA mixture was performed in the right lower leg. (C) In the upper row, the left, middle, and right were removed veins by the phlebectomy on the vessel. In the lower row, the left small saphenous vein (SSV) was removed by stripping.

し，手術を終了した(手術時間 39 分) (Figure 4A).術中に疼痛の訴えはなかった. 体重は $64.3 \mathrm{~kg}$ で, リドカインの体重あたり使用量は $2.53 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ であった.

手術所見 (2) (左側) : 腹臥位にて, エコーガイド下に $0.4 \%$ リドカイン $30 \mathrm{~mL}$ を用いて坐骨神経ブロックを施行し，同 $10 \mathrm{~mL}$ を用いて後大腿皮神経ブロックを施行した. 同様に 10 分後に疼痛がないことを確認し, 手術を開始した. 膝窩の皺に沿って $3 \mathrm{~cm}$ の皮膚切開を加え, SSVを同定し, SPJ 近傍で高位二重結紮を施行した. SSV 中枢側よりストリッパーを挿入し, 下腿後面中央でストリッパーを皮膚へ誘導し， $\mathrm{SSV}$ 周囲の saphenous compartment 内にTLAを浸潤させ, SSVを抜去し, 5 分間の圧迫止血を行った. 続いて下腿後面〜内側の隆起を認める分枝瘤に対し, 同様に瘤切除を行った. 1 か所は下腿内側であり, 神経ブロック範囲を逸脱しており，1\%リドカイン $3 \mathrm{~mL}$ で浸潤麻酔を施行した. 膝窩部および瘤切除部を縫合し, 手術を終了した（手術時間 50 分）

(Figure 4B，4C)。使用した TLA 麻酔液は $90 \mathrm{~mL}$ であった。術中に疼痛の訴えはなかった。リドカインの体重あたり使用量は $3.49 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ であった.

術後経過：いずれも症例 1 と同様に筋力・歩行機能を確認し, 筋力低下・足踏み歩行は通常通り可能であった。術翌日に退院とし, 右側は術翌日および 1 週間後の EHIT の有無を確認し，いずれも class 1 であり，焼灼したSSV は閉塞していた. 左側は術後 1 週間で抜糸した。

## 考 察

一次性下肢静脈瘤は表在静脈の逆流から, 静脈鬱滞および静脈高血圧を引き起こすことで，表在静脈に拡張, 屈曲, 蛇行などがみられ, 下肢のだるさ,痛み, 浮腫, 色素沈着, 脂肪皮膚硬化症や皮虐潰瘍といった症状を呈する。本邦でも下肢静脈瘤は 40 歳以上で $20 \%$ に認められるとの報告)もあり, 至極一般的な疾患である。

下肢静脈瘤の治療は, 保存的な加療である弾性ストッキング・弾性包帯から静脈ストリッピング術,硬化療法, 静脈高位結紮術, 不全穿通枝結紮術, 内視鏡下不全穿通枝切離術など様々な方法が行われてきたが，血管内治療機器の登場により，より低侵襲な血管内焼灼術はスタンダードな治療法へ移行し $た^{5}$.

血管内焼枃術は血管内より逆流静脈へ不可逆的な熱エネルギーを加え，静脈を収縮，閉塞させる治療であり, 血管内焼灼時の鎮痛, 皮虐熱傷, 周囲組織の熱損傷の防止および静脈径の減少を目的として,焼枃時には血管周囲に TLA 麻酔液を十分に散布する必要がある、ストリッピング術においても TLA を用いることで，静脈抜去に伴う皮下出血を予防・軽減し, 静脈の液性剝離を行うことで神経損傷のリスクを低減し, さらには術後の疼痛を軽減させる ${ }^{677}$ ことが一般的になりつつあり，いずれの治療法でも TLA は重要な位置づけとなっている. 本症例でも血管内焼灼術打よびストリッピング術いずれにも TLAを使用した. しかし, TLAを十分な範囲に散布するためには，複数回穿刺を繰り返すことになり，

これによる疼痛および浸潤時の注入痛が問題点となっている. Al Wahbi は血管内焼灼術において無麻酔で TLA を行った場合, visual analog scale(VAS) （0１0）によるぺインスコアを測定し， $7.95 \pm 0.79$ であったと報告2)している. Proebstle らはストリッピング術および静脈高位結紮術において, TLAのみで手術を施行したところ, TLA の穿刺痛・注入痛のために $41 \%$ で鎮痛剤の静脈投与を要し, $27 \%$ でミ夕゙ ゾラムによる鎮静を要したと報告3) しており，TLA 穿刺痛は患者にとって大きな負担となる. 疼痛回避のために TLA に全身麻酔, 腰椎麻酔8), 神経ブロック $^{799}$, 静脈麻䣷(610) などを組み合わせて行われることが多い. 全身麻酔や腰椎麻酔は基本的に麻酔科管理が必要であり, 鎮静には循環抑制・呼吸抑制などの副作用を生じるリスクがある ${ }^{11}$. 静脈麻酔で代表的なプロポフォールでは呼吸・循環抑制の危険性から，添付文書には麻酔開始から覚醒まで麻酔に習熟した医師が専任で管理することが求められている。 TLA 穿刺予定部位をその都度より細い針で局所麻酔する方法 ${ }^{12}$ もあるが，結局は複数回穿刺を繰り返すこととなり，疼痛緩和には限界があり，TLA 注入時の疼痛は緩和できない。その点, 末梢神経ブロックは 1 2 回程度とわずかな穿刺回数で施行でき，

しっかりと浸潤させれば知覚は完全に遮断されるため，快適に治療を受けることができる，実際，本症例では TLA 穿刺痛・注入痛の訴えは一切なく, 焼灼時・ストリッピング時の疼痛も一切認めず, 手術時の完全な除痛を得ることが可能であった. その上，末梢神経ブロックは, 循環動態への影響がほとんどなく, 鎮静を必要としないため呼吸状態の変化もなく, 高い安全性を有する。また, 浅部神経ブロックにおいては, 抗凝固薬・抗血小板薬の休薬が不要であり ${ }^{13)}$ ，重篤な合併症を起こす可能性が低いなどの利点もある. 本症例でも手術中に血圧の変動や呼吸抑制などを認めず，神経ブロックに起因する合併症を認めず，安全に手術を遂行できた。

本邦では山本らは大伏在静脈 (great saphenous vein：GSV)不全に対し，ストリッピング術において TLA に大腿神経ブロックを併用"），白石は TLA に大腿神経ブロックおよび伏在神経ブロックを併用》し，安全かつ有用な方法であったと報告している. Yilmaz ら ${ }^{14}$, Bellam ら ${ }^{15}$ は GSV 不全に大腿神経ブロック，SSV 不全に坐骨神経ブロックを併用し，血管内焼灼術における TLA 穿刺痛を大幅に軽減できたと報告している。しかし, Figure 5 に示すよう

Figure 5. Schematic illustration of the cutaneous innervation of lower limb.

LFCN, the lateral femoral cutaneous nerve; PFCN, the posterior femoral cutaneous nerve; ON, the obturator nerve; FN, the femoral nerve; SN, the sciatic nerve.

に膝窩部および下腿後面近位部の神経支配は後大腿皮神経であり，Feigl らは坐骨神経ブロックのみでは下腿後面の十分な除痛は得られないことが多いと報告している ${ }^{16}$. 本症例では坐骨神経ブロックに後大腿皮神経ブロックを併用することで，安全に膝窩部〜下腿後面の完全な除痛を得ることができ，SSV 治療に適した神経ブロックであったと考えられる。

坐骨神経は仙骨神経叢の終末枝の一つであり，人体で最も太く長い神経であり，下腿前面・外側・後面および足部の皮膚知覚を支配している。坐骨神経は仙骨神経叢から分岐し，大坐骨孔を通って骨盤外に出た後, 梨状筋の腹側を通り，坐骨結節と大腿骨大転子部の間で，大殿筋の腹側かつ大腿方形筋の背側を通過する，大腿部では大内転筋の背側，大腿二頭筋長頭の腹側を下降し, 膝窩頭側で脛骨神経と総腓骨神経に分岐し, 最終的には足部までの長距離を走行する。坐骨神経ブロックはその長い走行経路に沿って複数のアプローチ法が存在する. 代表的な方法として, 傍仙骨アプローチ, 殿下部アプローチ,前方アプローチ, 滕窩アプローチの 4 つが挙げられる. 傍仙骨アプローチは大坐骨孔部位で, 殿下部アプローチは坐骨結節と大転子部の間でブロックを行う. 前者は後大腿皮神経ブロックも兼ねることができるが，後者は後大腿皮神経ブロックの確実性に久

Figure 6. The ultrasonography of gluteal fold for knowing the locations of the sciatic nerve (SN) and the posterior femoral cutaneous nerve (PFCN).

(A) The ultrasonographic image shows SN and PFCN at the level of the gluteal fold. (B) In the image, the asterisk indicates PFCN, which was observed between the biceps femoris (BF) and gluteus maximus (GM). (C) The image shows an area, where $0.4 \%$ lidocaine hydrochloride (LH) injected, near PFCN.

ける。また，深部神経ブロックのため，原則として抗血栓薬の休薬が必要である．前方アプローチは大腿骨小転子レベルで大腿前面から穿刺する方法であるが，大腿動静脈穿刺のリスクがあり，深部神経ブ

Figure 7. The probe positions of sciatic nerve block. The upper, middle, and lower light-blue painted rectangles show the positions by parasacral, subgluteal, and gluteal fold approaches, respectively.

ロックに含まれる。膝窩アプローチはリニアプロー ブを用いて行う浅部神経ブロックであり, 圧迫止血が可能であることから必ずしも抗血栓薬の休薬を必要としない，前方アプローチおよび滕窩アプローチでは, 坐骨神経と後大腿皮神経は別々に走行しており，同時にブロックすることはできない ${ }^{13}$.

後大腿皮神経は, 仙骨神経叢の終末枝の一つであり, 純粋な感覚神経である. 坐骨神経と同様に大坐骨孔を通り，大殿筋の腹側かつ大腿方形筋の背側を通るが, 臂部で大腿二頭筋の背側を走行し, 大腿後面から膝窩, 下腿後面頭側の皮虐知覚を支配する。

Johnson らによって, 後大腿皮神経は殿溝部では大腿筋裏面を走行し, 大腿二頭筋長頭の表層を走行することがエコーでも確認されている17. 実際, われわれが行った後大腿皮神経ブロックでも殿溝部で同様のエコー像を描出 (Figure 6)できており, 日本人においても同様の走行をしていると考えられる.

今回，われわれは殿下部アプローチより約 $10 \mathrm{~cm}$程度尾側の殿溝部でプローブを大腿後面に当て (Figure 7), 坐骨神経と後大腿皮神経を別々に確認し，それぞれをブロックした。この殿溝部アプロー チでは同一視野に坐骨神経と後大腿皮神経を置き, 1 回の皮膚穿刺で 2 つの神経をブロックすることが可能であった. これにより, 大腿部後面から膝窝,下腿までの広範囲を麻酔することができた。またリ

ニアプローべを用いて行い，圧迫止血も可能である

ことから浅部神経ブロックと考えられた。

末梢神経ブロックにおいて，運動神経を有する神経に麻酔をする場合には, 術後長時間の運動麻痺が問題となることがある ${ }^{799)}$.末梢神経ブロックに用いる薬剤は， ロピバカインやレボブピバカインなどがあるが，静脈瘤治療においては，手術時間はおおよそ 30 分 1 時間以内のため, 持続時間が短く, 作用発現が早いリドカインが用いられることが多 $($ (7)9 14)15) . 一般的には「自律神経遮断 $\rightarrow$ 温痛感覚消失 $\rightarrow$ 触覚消失 $\rightarrow$ 圧覚消失 $\rightarrow$ 骨格筋弛緩」の順に効果を発現 ${ }^{18)}$ し, 遮断の回復は逆の順序で起こる。つまり,感覚枝のほうが低濃度で麻酔が完成するため, 薬液の濃度を下げることで, 運動神経を完全に遮断せず，感覚神経のみを遮断することが可能である ${ }^{19)}$. Yilmaz らは $0.2 \sim 0.5 \%$ に希釈したリドカイン $40 \sim 50$ $\mathrm{mg}$ を用いて坐骨神経ブロックを施行し, $97 \%$ で運

は $0.4 \%$ のリドカインを用いて坐骨神経と後大腿皮神経のブロックを行い, 感覚神経のみを遮断し, 運動神経は遮断しない麻酔が可能であり, 有用な麻酔方法であったと考えられる。 さらに低濃度のリドカイン $(0.2 \% \sim 0.25 \%)$ で大腿および閉鎖神経ブロックを行った報告 ${ }^{20}$ もあり，リドカインについての分離神経遮断についてはさらなる研究が必要であると考えられる。

## 結論

本症例では低濃度のリドカインを用いて, 坐骨神経ブロックと後大腿皮神経ブロックを組み合わせることで, 運動神経は遮断せずに SSV 不全の治療において十分な麻酔範囲を得ることができた。下肢静脈瘤治療において，末梢神経ブロックは TLA 穿刺痛および瘤切除時の疼痛除去も兼ねた安全な麻酔法として選択肢の一つになりうると考えられた。

本症例報告の投稿に際し，学術利用に関して患者に説明し，同意を得ている。

本論文について，他者との利益相反はない.

## 文 献

1）日本静脈学会：下肢静脈瘤に対する血管内焼灼術のガイドライン 2019. 静脈学 30（Suppl）: 8-38, 2019

2) Al Wahbi AM: Evaluation of pain during endovenous laser ablation of the great saphenous vein with ultrasound-guided femoral nerve block. Vasc Health Risk Manag 13: 305-309, 2017
3) Proebstle TM, Paepcke U, Weisel G et al: High ligation and stripping of the long saphenous vein using the tumescent technique for local anesthesia. Dermatol Surg 24 (1): 149-153, 1998

4) Kohno K, Niihara H, Hamano T et al: Standing posture at work and overweight exacerbate varicose veins: Shimane CoHRE Study. J Dermatol 41 (11): 964-968, 2014

5）八巻隆：下肢静脈瘤血管内レーザー治療の変遷一下肢静脈瘤血管焼灼術実施・管理委員会から見た推移一. 日レーザー医会 40 (2) : 154-158, 2019

6）宇藤純一：下肢静脈瘤の日帰りストリッピング手術. 静脈学 23 (4): 381-387, 2012

7）白石恭史：下肢静脈瘤治療における伝達麻酔の工夫. 静脈学 23 (4): 375-379, 2012

8）日本静脈学会静脈疾患サーベイ委員会：一次性下肢静脈瘤の治療一本邦における静脈疾患に関する Survey XVII一. 静脈学 27 (3): 249-257, 2016

9）山本崇, 坂田雅宏 : 大腿神経ブロックを用いた下肢静脈瘤手術. 静脈学 25(1): 20-25, 2014

10）根岸由香: 当院での stripping と EVLA の比較. 静脈学 24 (1): 37-43, 2013

11) Höhener D, Blumenthal S, Borgeat A: Sedation and regional anaesthesia in the adult patient. $\mathrm{Br} \mathrm{J}$ Anaesth 100 (1): 8-16, 2008

12）広川雅之，栗原伸久：下肢静脈瘤に対する $980 \mathrm{~nm}$ レーザーを用いた標準的血管内レーザー治療. 日血管外会誌 21 (4)：583-588, 2012

13）日本ペインクリニック学会, 日本麻酔科学会, 日本区域麻酔学会合同抗血栓療法中の区域麻酔・神経ブロックガイドライン作成ワーキンググループ :「抗血栓療法中の区域麻酔・神経ブロックガイドライン」, pp52-58 (2016).https://anesth.or.jp/files/ pdf/guideline_kouketsusen.pdf (Accessed February 5,2021 )

14) Yilmaz S, Ceken K, Alimoglu E et al: US-guided femoral and sciatic nerve blocks for analgesia during endovenous laser ablation. Cardiovasc Intervent Radiol 36 (1): 150-157, 2013

15) Bellam KPP, Joy B, Sandhyala A et al: Technique, Efficiency and Safety of Different Nerve Blocks for Analgesia in Laser Ablation and Sclerotherapy for Lower Limb Superficial Venous Insufficiency - A Multicentre Experience. J Clin Diagn Res 10 (11): TC13-TC17, 2016

16) Feigl GC, Schmid M, Zahn PK et al: The posterior femoral cutaneous nerve contributes significantly to sensory innervation of the lower leg: an anatomical investigation. Br J Anaesth 124 (3): 308-313, 2020

17) Johnson CS, Johnson RL, Niesen $A D$ et al: Ultrasound-Guided Posterior Femoral Cutaneous Nerve Block: A Cadaveric Study. J Ultrasound Med 37 (4): 897-903, 2018

18）松本美志也: 局所麻酔薬総論. 日臨麻会誌 28 (5) : 723-731, 2008

19) Mulroy FM, Bernards CM, McDonald SB et al: Chapter 2. Local Anesthetic Clinical Pharmacology. In A practical Approach to Regional Anesthesia, 4 th ed (Mulroy MF, Bernards CM, McDonald SB et al eds), pp11-24, Lippincott Williams \& Wilkins, Philadelphia (2009)

20) Hakim KYK: Comparison of tumescent versus ultrasound guided femoral and obturator nerve blocks for treatment of varicose veins by endovenous laser ablation. Eg JA 30 (3): 279-283, 2014


# 特集 COVID-19
## 日本と世界の疫学的視点からの現状と課題

東京女子医科大学医学部国際環境・熱帯医学講座

スギシ夕智短

（受理 2020 年 11 月 25 日）

COVID-19 Pandemic

Epidemiology and Challenges in Japan and the World

## Tomohiko Sugishita

Department of International Affairs and Tropical Medicine, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

The coronavirus disease (COVID-19) pandemic emerged from China in December 2019 and has rapidly spread worldwide. It has led to public health emergencies, which resulted in global catastrophic social changes and economic restrictions. As of November 2, 2020, the total numbers of COVID-19 infection and death cases were over 46,000,000 and 1,200,000, respectively. However, the number of COVID-19 cases in Japan seems to be minimal compared with that in Europe and the USA. Globally, most infected and death cases occur in high- and highmiddle income countries and urban populations. This pandemic is an extraordinary event in the recent history of mankind. The impact of the pandemic has revealed new vulnerabilities in society, including globalization, urbanization, non-communicable diseases, and aging. While making efforts to achieve universal health coverage, our future depends on a lifestyle of a "new normal" with the mindset of the "whole systems approach and planetary consciousness." In this study, we performed epidemiological analysis and identified new vulnerabilities in our society, which demand innovation, cooperation, and dialogue.

Keywords: COVID-19, pandemic, epidemiology, case fatality rate, universal health coverage

## はじめに

2019 年 12 月に中国の武漢市で発生した新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) は，経済のグローバル化を反映して，大量輸送時代の中で瞬く間に地球規模で拡大した。これまでは低・中所得国の課題とされていた感染症が, 医療技術やサービスの最先端
である欧米の高所得国で爆発的な感染拡大（パンデミック）を引き起こし，世界全体の経済・社会活動を停滞させた。これまでの多くの新興・再興ウイルス感染症は，すでに地球上に存在し地域に散発していた病原体が感染拡大を起こすパターンが主流であった. しかし新型コロナウイルスは，人類がこれ

Corresponding Author: 杉下智彦 $\quad$ T162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部国際環境・熱帯医学講座 sugishita.tomohiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_29

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. COVID-19 daily new cases in the world (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 2.

Figure 2. COVID-19 daily deaths cases in the world (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 2.

まで経験したことのない未知のウイルスであり，それゆえに病原性, 病態，治療などが全く不明であり， その不確実性から社会的・経済的・心理的な初動の遅れや都市封鎖(ロックダウン)，医療崩壊を引き起こし，世界のあらゆる場所における社会の在り方を大きく変貌させてしまっだ.本稿では，世界および日本の新型コロナウイルス感染症の疫学から見えてくる，ウイルスやパンデミックの実像と将来の展望を考察する。

世界，そして日本における新型コロナウイルス感染症の疫学

2020 年 11 月 2 日現在, 新型コロナウイルス感染者数は, 全世界で 4,600 万人, 死亡者数も 120 万人を超え，まだ第 1 波さえも収束していない状況であり，死者数も一旦低下したものの再び増加傾向にある (Figure 1, Figure 2 2). 累積患者数は, 米国の感染者数 960 万人, インド 840 万人, ブラジル 550 万人で,
これら 3 か国で全世界の累積感染者の $51 \%$ を占めている3 $\left(\right.$ Figure 3) ${ }^{4}$. ウイルスの DNA 解析から, 中国で発生した新型コロナウイルスは，欧州に渡った後, 特に大西洋の往来によって伝播が起こり北米で感染が拡大. その後, 中南米やインド, ロシアなどに伝播したと考えられている (Figure 4) $)^{5}$. 経済活動の再開や世界的伝播により, 2020 年 11 月時点で, 欧州, 一部のアジアやアフリカで新規感染者数が急増しており，経済活動を再開した国々でも再び都市封鎖（ロックダウン）を発動する事態となっている (Figure 5, Figure 6) ${ }^{677)}$.

日本では, 11 月 2 日現在, 感染者数 101,813人, 死者数は 1,774 人であり, 欧米諸国と比較すると感染拡大は抑えられている。しかし感染者が初発した中国の 9 万人よりも多く, 韓国の 2 万 3 千人, ベトナムの 1,200 人であることを考えるとアジア諸国の中では比較的高いと言える ${ }^{3}$. 経時的な推移を見ると，

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 6 November, 10:06 (London time)

Figure 3. Cumulative confirmed COVID-19 cases per million people (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 4.

Figure 4. The COVID-19 pandemic dissemination flow by the DNA analysis (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 5 .

死者数の多かった第 1 波を経て，経済活動の再開により第 2 波が起こり，その後の努力で収束に向かい始めている中で，冬の到来とともに，密閉空間やウイルスの生存期間の伸長などを原因とする第 3 波が懸念される状況である (Figure 7, Figure 8) ${ }^{8}$.

一般的には感染症による致死率が経時的に低下することが知られている9). 新型コロナウイルス感染症
による致死率は，2020 年 4 5 月をピークに医療崩壊を起こした国々で $15 \%$ （全年齢平均）程度の高い致死率となったが, その後は 2 3\% 台と低下して下げ止まっている (Figure 9 9) ${ }^{10}$. 日本における致死率も 2020 年 6 月をピークに同様の低下傾向を認めているが，日本における季節性のインフルエンザの致死率は $0.1 \%$ 程度であることを考えると，重症肺炎

Figure 5. Daily new confirmed COVID-19 cases per million people (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 6 .

Biweekly change in confirmed COVID-19 cases, Nov 2, 2020

The biweekly growth rate on any given date measures the percentage change in the number of in Data cases over the last 14 days relative to the number in the previous 14 days.

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time) OurWorldInData.org/coronavirus $\cdot$ CC BY

Figure 6. Bi-weekly change in confirmed COVID-19 cases (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 7 .

Figure 7. COVID-19 daily new cases in Japan (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 8 .

Figure 8. COVID-19 daily deaths cases in Japan (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 8 .

やサイトカインストーム，血液凝固系異常などを引き起こす危険なウイルス感染症であり，特に高齢者や基礎疾患を持つ人たちへの感染拡大に関して細心の注意を継続する必要がある ${ }^{11)}(\text { Figure 10 })^{10}$.

新型コロナウイルス感染症の疫学からわかる

## 社会の脆弱性

新型コロナウイルス感染症の疫学は, これまでの感染症とは全く異なる社会の脆弱性を明らかにした. 従来の感染症拡大は，低中所得国などの貧困や格差, 社会インフラ, 医療サービスや保健人材などの保健システム基盤が脆弱な場所で拡大し, 人的・社会的な被害を大きくしてきた。しかし，新型コロナウイルス感染症では高所得国で感染者数, 死者数が多く, 累積死亡数で見ると中高所得 - 中所得者が全体の $85 \%$ 以上を占めている (Figure 11) ${ }^{12}$. また大陸別の感染者数の推移を見てもアフリカやアジアでの感染拡大は非常に限定的である（Figure 12,
Figure 13 ${ }^{13144}$. ただし, 検查数の少なさから過少報告ではないかと疑問が呈されているが，実際には日本より低所得の国々でも人口あたりの検査数が多い国は多数ある (Figure 14) ${ }^{15}$.

アフリカ大陸における新型コロナウイルス感染症による観察致死率は $2.1 \%$ と，イタリア $(5.8 \%)$ ，世界平均 (3.3\%), 米国 (3.1\%)を下回っており, 医療資源が限られているにもかかわらず致死率が低い $(\text { Figure 9 })^{10}$. これは平均年齢が低く, 生活習慣病が少ないことに加えて, 度重なる新興・再興感染症によって社会的免疫が政府や国民にあったこと，感染拡大の初期からロックダウンを実行し，診断や治療体制を急速に整えてきたこと，過去に他のコロナウイルスに曝露され交差免疫を獲得していた可能性などが指摘されている ${ }^{16)}$.

新型コロナウイルス感染症では高齢者や基礎疾患のある患者の致死率が低いことが知られているが，

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time) CC BY

Figure 9. Case fatality rate of the ongoing COVID-19 pandemic.

Adapted from reference 10.

Case fatality rate of the ongoing COVID-19 pandemic

The Case Fatality Rate (CFR) is the ratio between confirmed deaths and confirmed cases. During an outbreak of a pandemic the CFR is a poor measure of the mortality risk of the disease. We explain this in detail at OurWorldlnData.org/Coronavirus

$1 \%$

Figure 10. Case fatality rate of the ongoing COVID-19 pandemic in Japan.

Adapted from reference 10.

日本は世界で最も高齢化が進んだ国であるにもかかわらず，新型コロナウイルス感染による死亡者は他の高齢化が進んだ欧米諸国と比べても非常に少な
かったと言える $\left(\right.$ Figure 15) ${ }^{17}$.これは欧米において急激な感染拡大による高度医療キャパシティの逼迫による医療崩壊が起こったため, 若年者の治療が優
may not be an accurate count of the true number of deaths from COVID-19.

Figure 11. Total confirmed COVID-19 deaths by income group (as reported on November 2,2020$)$.

Adapted from reference 12 .

Cumulative confirmed COVID-19 cases per million vs. GDP per capita, Nov 2, 2020

The number of confirmed cases of COVID-19 is lower than the number of total cases. The main reason for this is limited testing.

GDP per capita is adjusted for price differences between countries (it is expressed in international dollars).

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time), World Bank, Our World In Data OurWorldlnData.org/coronavirus $\cdot$ CC BY

Figure 12. Total confirmed COVID-19 deaths by income group (as reported on November 2,2020$)$.

Adapted from reference 13.

The number of confirmed cases is lower than the number of total cases. The main reason for this is limited testing. $100 \%$

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time) OurWorldinData. org/coronavirus $\cdot$ CC BY

Figure 13. Daily confirmed COVID-19 cases by each continent (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 14.

## Total COVID-19 tests per 1,000 vs. GDP per capita

GDP per capita is adjusted for price differences between countries (it is expressed in international dollars).

Source: Official data collated by Our World in Data, World Bank, Our World In Data Note: Comparisons of testing data across countries are affected by differences in the way the data are reported. Details can be found at our Testing Dataset page.

Figure 14. Total COVID-19 tests per 1,000 versus GDP per capita (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 15 .

Figure 15. Association between the total death cases and the aging rate (as reported on May 31, 2020).

Adapted from reference 17.

先され高齢者の治療を断念したことの証左と考えられ，日本では医療キャパシティを確保し，高齢者施設と急性期病院が連携して高齢者へも十分な高度治療を行っていたと考えられる ${ }^{18}$.

本稿の最後は, 新型コロナウイルス感染症パンデミックの間接的な健康への影響について見てみる.国境封鎖や都市封鎖による移動や物流の制限，所得の減少と失業の増加，社会不安からくる自殺の増加など,パンデミックの中長期的な影響は甚大であり,今後は社会・経済的な影響による死亡数の方が感染による直接的な死亡数よりも上回ると予測されている ${ }^{19}$. 感染症が流行した一定の期間の死亡数が, 過去の平均的な水準をどれだけ上回っているか示す「超過死亡」を見ると，米国においては， 2020 年 3 7 月期の超過死亡は例年と比較して全国平均で $67 \%$, ニューヨーク州では $209 \%$ も増加が認められ $た^{20}$. 欧米では医療崩壊を示唆するように 2020 年 3６月を中心に超過死亡の激増を認めている（Figure 16 ${ }^{211}$ 。一方で, 日本を含む東アジアでは超過死亡の優位な増加は認められておらず，南アフリカなどでは $9 \%$ の減少となっており，マスクや手洗いの普及や外出自肃などによるインフルエンザなどの感染症の減少, 交通事故や労災による死亡, 殺人などの減少によって超過死亡が減っている可能性がある.しかしケニアなどでは病院受診を控えることに
より, マラリアの検查数の減少や帝王切開率の上昇などが認められており22, 医療資源のそしい国々では引き続き中長期的な視点に立った対応が重要である.

## 新型コロナウイルス感染症の疫学から見た 未来の展望

新型コロナウイルス感染症の感染拡大の様式は,飛沫感染および接触感染を通した人の移動と接触によって起こり, 主にクラスターと呼ばれる小規模集団感染によって広がっていった．豪華客船やライブハウス, カラオケ店, 風俗店, ジムや介護施設など,都市部での密集・密接・密閉された空間でのクラスター発生が感染を拡大させたように, 経済的な効率性を追求した移動や空間の設計が感染拡大の温床となった。一方で，国境や都市封鎖によって大気污染が大幅に改善し，インド北部では $200 \mathrm{~km}$ 離れたヒマラヤ山脈が見晴らせるようになったという報道があった232. 新型コロナウイルス感染症パンデミックがもたらした社会や環境の変化は,「持続可能な開発目標 (SDGs)」を目指しながらも取り組むことができていなかった健康や環境といった根源的な課題解決を一気に推し進める壮大な社会実装であると言える.

新型コロナウイルス感染症による公衆衛生危機は，これまでのグローバル社会がいかにパンデミッ

Excess mortality during COVID-19: The number of deaths from all causes compared to previous years, all ages

Shown is how the number of weekly deaths in 2020 differs (as a percentage) from the average number of deaths in the same week over the previous five years (2015-2019). This metric is called the P-score. We do not show data from the most recent weeks because it is incomplete due to delays in death reporting.

$\begin{array}{llllll}\text { Jan 5, } 2020 & \text { Mar } 11 & \text { Apr } 30 & \text { Jun } 19 & \text { Aug } 8 & \text { Oct } 18,2020\end{array}$

Source: Human Mortality Database (2020), UK Office for National Statistics (2020) OurWorldlnData.org/coronavirus - CC BY Note: Dates refer to the last day in each reporting week for most but not all countries. More details can be found in the Sources tab.

Figure 16. Excess mortality during COVID-19 in the selected countries (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 21.

Table 1. Conventional and new vulnerabilities in the society.

クに脆弱であるかを露呈した. 従来の資本主義社会では，経済活動の主体である「人間」が世界観の中心にいた。しかし「ウイルスと共存する」社会においては, 生態系への無秩序な進出, 密集した都市の設計, 経済効率を追求した働き方がパンデミックに対して脆弱であることがわかった24).これはまさに 21 世紀の社会が直面する「新しい脆弱性」である (Table 1).しかし同時に, これまでにないスピードで科学的なエビデンスに基づきウイルスが解明され, ワクチンや治療薬の開発が進み, 社会学・経済学・行動学・政治学など医学以外の学際的知見によってパンデミックの影響による社会や経済のあらゆる側面が知見となって集積されてきている。

解決から共存へ, 分断から連帯へ, 一人称の「私」 から他者を思いやる複数形の「私たち」へ, 新型コロナウイルスによるパンデミックを経た新生活様式 (ニューノーマル)では, 時代の羅針盤は大きく方向を変えようとしている.未来社会の目標や方向性は, これまでの「人類の発展」を追求する人間中心の発展的モデルから, 持続可能な社会を目指すための分
野を越えた包括的視点（Whole Systems Approach） や地球全体を意識（Planet Consciousness）の醸成が非常に重要である．私たちは，21 世紀の社会が直面する「新しい脆弱性」に対して，パンデミックの発生を人類の歴史や地球全体のエコロジーの視点から俯瞰し，地球全体を意識したパラダイムへの変革を通して,「ウイルスと共存する」新たな生活様式を実践する歴史的な転換点に立っている.

## 開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Lisa Baraitser, Laura Salisbury: Containment, delay, mitigation; waiting and care in the time of a pandemic. Wellcome Open Research 5: 129, 2020

2) Worldometer: Coronavirus Worldwide Graphs. https://www.worldometers.info/coronavirus/ worldwide-graphs/ (Accessed November 2, 2020)

3) https://coronavirus.jhu.edu/map.html ( Accessed November 2, 2020)

4) Our World in Data: Cumulative confirmed COVID19 cases. Map and country time-series. https:// ourworldindata.org/grapher/covid-daily-vs-totalcases-per-million (Accessed November 2, 2020)

5) Nextstrain team: Genomic epidemiology of novel coronavirus-Global subsampling. https:// nextstrain.org/ncov/global (Accessed November 2, 2020)

6) Our World in Data: Daily new comfirmed COVID19 cases per million people. https://ourworldindata. org/grapher/covid-daily-vs-total-cases-per-million (Accessed November 2, 2020)

7) Our World in Data: Biweekly change in confirmed COVID-19 cases. https://ourworldindata.org/ grapher/covid-daily-vs-total-cases-per-million ( Accessed November 2, 2020)

8) Worldometer : https://www.worldometers.info/ coronavirus/country/japan/ (Accessed November 2,2020 )

9) https://bionikkeibp.co.jp/atcl/news/pl/20/10/01/ 07452/ (Accessed November 2, 2020)

10) Our World in Data: Statistics and Research. Mortality Risk of COVID-19. Case fatality rate. https:// ourworldindata.org/mortality-risk-covid ( Accessed November 2, 2020)

11) Joost Wiersinga, Andrew Rhodes, Allen Cheng et al: Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID19): A Review. JAMA 324 (8): 782-793, 2020

12) Our World in Data: Total confirmed COVID-19 deaths By Income Group. https://ourworldindata. org/charts (Accessed November 2, 2020)

13) Our World in Data: Total confirmed COVID-19 deaths per million vs GDP per capita. https:// ourworldindata.org/charts (Accessed November 2, 2020)

14) Our World in Data: Daily confirmed COVID-19 cases, Stacked area chart-by world region. https:// ourworldindata.org/charts (Accessed November 2, 2020)

15) Our World in Data: Total COVID-19 tests per 1,000 vs. GDP per capita. https://ourworldindata.org/ charts (Accessed November 2, 2020)

16) The pandemic appears to have spared Africa so far. https://www.sciencemag.org/news/2020/08/ pandemic-appears-have-spared-africa-so-farscientists-are-struggling-explain-why ( Accessed November 2, 2020)

17) Japan International Cooperation Agency: To Our Friends and Partners Fighting Against COVID-19 in Developing Countries (2020). https://www.jica. go.jp/COVID-19/ja/responses/research/adtkbc 0000000ctl-att/full_document.pdf ( Accessed November 2, 2020)

18）アカシアハイツ診療支援報告. https://www.city. sapporo.jp/gikai/html/documents/05_021007_ kennsyou.pdf (Accessed November 2, 2020)

19) Manfred Lenzen, Mengyu Li, Arunima Malik et al: Global socio-economic losses and environmental gains from the Coronavirus pandemic. PLoS One $\mathbf{1 5}$ (7): e0235654, 2020

20) Steven Woolf, Derek Chapman, Roy Sabo et al: Excess Deaths From COVID-19 and Other Causes, March-July 2020. JAMA 324 (15): 1562-1564, 2020

21) Our World in Data: Excess mortality during COVID-19: Deaths from all causes compared to previous years, all ages. P-scores. https:// ourworldindata.org/charts (Accessed November 2, 2020)

22) Duncan Shikuku, Irene Nyaoke, Sylvia Gichuru et al: Early indirect impact of COVID-19 pandemic on utilization and outcomes of reproductive, maternal, newborn, child and adolescent health services in Kenya, medRxiv. https://doi.org/10.1101/ 2020.09.09.20191247 (Accessed November 2, 2020)

23) People in India can see the Himalayas for the first time in 'decades,' as the lockdown eases air pollution. https://edition.cnn.com/travel/article/ himalayas-visible-lockdown-india-scli-intl/index. html (Accessed November 2, 2020)

24) Horton R: Offline: COVID-19 - a crisis of power. Lancet 396: 1383, 2020