# 性差医療
## （4）循環器疾患における性差

東京女子医科大学循環器内科

佐藤加炛子

(受理 2019 年 7 月 1 日)

Gender Medicine

(4) Gender Differences in Cardiovascular Disease

Kayoko Sato

Department of Cardiology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Differences in cardiovascular disease are found between the genders. In women, it is known that estrogen has both indirect and direct protective effects on the cardiovascular system. This includes a decrease in lowdensity lipoprotein cholesterol (LDL-C), an increase in high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), the vasodilatation response by endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) synthase, and prostacyclin synthesis.

Many cases of coronary spastic angina and acute coronary syndrome (ACS) have been observed during the menstrual and the late luteal phases of the menstrual cycle, corresponding with low levels of estrogen. After menopause, the risk of atherosclerosis and associated conditions such as; dyslipidemia, hypertension, obesity, diabetes, $\mathrm{T}$ cell activation, and adhesion molecules, increase. Consequently, the risk of a cardiovascular event also increases. In addition, regarding the pathological mechanism underlying ACS, erosion is observed most prominently during pre-menopause, whereas plaque rupture is observed in post-menopause.

Furthermore, microvascular angina is often found in menopausal women displaying various symptoms, thus a diagnosis may be difficult. We recognize a decrease in vascular endothelial function and the coronary flow reserve and a high level of lactic acid in the coronary sinus as diagnostic criteria. Regarding problems associated with the "super-aging" society, there are many elderly female patients with HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) who have diastolic dysfunction. Also well-known are cases of atherosclerosis and osteoporosis progressed by common risk factors, and recently, vascular bone disease.

There are characteristics in women for microvascular angina and heart failure, as well as ischemic heart disease, due to atherosclerosis caused by the sex hormone environment in later life stages. Considering genderspecific medicine in the prevention and treatment of cardiovascular disease is important for healthy aging of women.

Key Words: gender-specific medicine, estrogen, $\mathrm{T}$ cell, atherosclerosis, microvascular angina
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学循環器内科

E-mail: sato.kayoko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.89.4_73

Copyright (C) 2019 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

## はじめに

循環器疾患は発症率や病態，社会的背景を含む臨床像，またライフステージにより性差を認める。その重要性を考慮した性差医学 (gender-specific medicine) が 1980 年代後半から米国 NIH (National Institute of Health）を中心に始まり，2004 年に米国心臓病協会（American Heart Association：AHA）より 「女性のための心血管疾患予防ガイドライン $]^{1}$ が発表された. わが国においても 1990 年代後半より性差医学の重要性が認識されて, 2010 年に日本循環器学会から「循環器領域における性差医療に関するガイドライン $\rfloor^{2}$ が発表され, 世界一平均寿命の長い日本女性における心血管疾患の性差研究の重要性が認識された.

女性ホルモンであるエストロゲンには， 心血管に対する様々な間接的保護作用と直接的保護作用があることが知られている。閉経によりホルモン環境が激変すると, 脂質異常症，高血圧症，肥満，糖尿病などの動脈硬化リスクが増加し，それを基盤に心血管イベントリスクが上昇する。また，最近では骨粗鬆症と動脈硬化や血管石灰化の関連である骨・血管相関 (vascular bone disease）が明らかとなり，この点においてもエトロゲン欠乏による骨吸収立進が二次的動脈硬化進展をもたらすことが示唆される。本稿では，エストロゲンの心血管に対する作用と閉経前・更年期・高齢女性における動脈硬化への影響や，性差の認められる代表的な虚血性疾患について概説する。

## 1. エストロゲンの心血管に対する作用

エストロゲンには様々な心血管系に対する間接的保護作用と直接的保護作用があることが知られている $(\text { Figure 1 })^{3)}$. エストロゲンの間接的保護作用は,肝臟, 小腸, 末梢組織に作用し脂質代謝に影響を及ぼす。肝臓や末梢組織の low-density lipoprotein (LDL)受容体数および活性を増加させ，肝性トリグリセリドリパーゼ (hepatic triglyceride lipase : HTGL）の活性を抑制することで血中 LDL コレステロールを低下させる. また, 肝臟, 小腸における highdensity lipoprotein cholesterol (HDL-C) の主要構成蛋白である apolipoprotein fraction A-I（アポ AI）の合成も促し，血中 HDL-C 増加をもたらす。さらに， リポ蛋白 (a) (Lipoprotein (a))や small dense LDL を減少させる効果もある。

エストロゲンは, 血管平滑筋細胞や血管内皮細胞,心臟に発現するエストロゲンレセプター $\alpha$ (estrogen receptor $\alpha: \mathrm{ER} \alpha$ ) やエストロゲンレセプター $\beta$ (estrogen receptor $\beta: \mathrm{ER} \beta$ ) に結合し直接的保護作用を発揮する ${ }^{4}$. 血管内皮細胞では，内皮依存性血管拡張反応である血流依存性血管拡張反応 (flowmediated diameter: FMD), 内皮型 NO 合成酵素 (endothelial NO synthase : eNOS) 活性, プロスタサイクリン (prostacyclin：PI）産生, 内皮由来過分極因子 (endothelium-derived hyperpolarizing factor : $\mathrm{EDHF})$ 産生をそれぞれ増加させる。一方，エンドセリン-1 (endothelin-1：ET-1) 産生や内皮細胞のアポトーシス，接着分子発現を抑制する。また骨髄からの内皮前駆細胞 (endothelial progenitor cell : EPC) の増加も促す ${ }^{5}$. 血管平滑筋細胞に対する直接作用としては血管拡張作用を示し, また血管障害後の血管平滑筋細胞の遊走や増殖を抑え新生内膜肥厚を抑制する ${ }^{366}$. 最近ではエストロゲンが血管収縮，血管肥厚, 動脈硬化促進, 心筋肥大, 心筋収縮力の増大作用のあるアンジオテンシン II の受容体である AT1 受容体の血管平滑筋細胞における発現を抑制することが明らかとなった ${ }^{788}$.これら内因性エストロゲンによる心血管保護作用により閉経前女性は心血管疾患の発症が少ないと考えられている。

## 2. 性周期および更年期以降におけるエストロゲ ンの心血管に対する影響

閉経前女性の性周期にはエストロゲンの低い月経期，エストロゲンの高い卵胞期，排卵期，エストロゲンが低下しプロゲステロンの増加する黄体期とあり，この内因性女性ホルモンの月経周期による変動が心血管に影響を及ぼす. 若年女性では, FMD が性周期によるエストロゲン変化に伴い変動することが

または Akt/PKBを介する作用と考えられている.実際, 閉経前女性の冠攣縮性狭心症や急性冠症候群 (acute coronary syndrome：ACS)の発症, 運動負荷による ST 変化はエストロゲン分泌の低い黄体末期から月経期に多く (Table 1$)^{10) \sim 12)}$, 閉経後 15 年で急激に冠動脈疾患罹患率は増加して 75 歳では男女同等となる $(\text { Figure 2 })^{13}$ 。 また，男女とも動脈硬化進展に伴い $\mathrm{ER} \alpha$ および $\mathrm{ER} \beta$ の血管壁の発現は低下し $^{1415)}$, ER 遺伝子プロモーター領域の DNA methylation や ER 遺伝子のユビキチン化が ER 不活性化をもたらすと考えられている ${ }^{16}$ 。一方，女性で ER $\beta$ の発現が年齢に関係なく石灰化を伴う冠動脈硬化病

## Liver

$L P(a) \downarrow$ small sense LDL $\downarrow$ Lipoprotein oxidation $\downarrow$

Figure 1 The protective direct and indirect effects of estrogen. eNOS, endothelial NO synthase; PI, prostacyclin; EDHF, endothelium-derived hyperpolarizing factor, ET-1, endothelin-1; Treg, regulatory T cell.

Table 1 Physiological circulatory function and diseases in the menstrual cycle.

RPP, rate-pressure product; FMD, flow-mediated dilatation.

変や閉経後の進行した動脈硬化病変で増加を認め $^{17}$, エストロゲンの $\mathrm{ER} \alpha$ 依存的な抗動脈硬化作用が ER を介するシグナルにより制御されている可能性も示唆された. さらに，女性で $\mathrm{ER} \beta$ 遺伝子多型が高血圧や心血管リスクと関連するとの報告や ${ }^{1819}$,男性では $\mathrm{ER} \alpha$ 遺伝子多型が心血管イベントリスクと相関を認め ${ }^{20)}, 17 \beta$-エストラジオール溶出性ステントが再狭窄予防に有効（EASTER trial）と報告された ${ }^{21} . \mathrm{ER} \beta$ と $\mathrm{ER} \alpha$ をするシグナルが独立して心血管機能を調節している可能性もあるが詳細は解明されていない.女性は閉経すると血中エストロゲンレベルは急激に低下し, 約 2 年で男性の血中レベルょりやや低下する. 男性打よび閉経後の女性の内因性エストロゲンは副腎性男性ホルモンであるデヒドロエピアンドロステロン(dehydroepiandrosterone : DHEA)よりアロマターゼにより変換され生成される (Figure 3). 男女とも DHEA は思春期以降, 加齢とともに減少する aging markerであり, NOを介して抗動脈硬化作用を発揮すると考えられている22).このように男女とも内因性エストロゲンが心血管保護作用を持つと考えられる。

Figure 2 Incidence of cardiovascular disease and estrogen levels. Modified from reference 13).

Figure 3 Pathways of steroid hormones.

## 3. エストロゲンの動脈硬化進展に関わる炎症細胞への作用

自己免疫性疾患における性差は広く知られているが，血管の慢性炎症である動脈硬化に対しても性ホルモンは深く関与している。動脈硬化の進展には $\mathrm{CD} 4^{+}$helper $\mathrm{T}$ cell (Th)のうち炎症性サイトカインを産生する IFN $\gamma^{+}$Th1 や IL17 ${ }^{+}$Th17 は促進的に， $\mathrm{CD} 4^{+} \mathrm{CD} 25^{+}$制御性 T 細胞 (Treg) は抑制的に働くと考えられている ${ }^{23}$. エストロゲンは $\mathrm{TNF} \alpha, \mathrm{INF} \gamma$ などの炎症性サイトカイン, アディポカイン, 接着分子, eNOS, ET-1,酸化ストレスなどの血管炎症を抑制するとともに ${ }^{24}$, T 細胞の Th1/Th2 バランスに
も影響を及ぼすことが知られている。低エストロゲン状態で Th1 優位に, 高エストロゲン/プロゲステロン状態では Th2 優位に分化する。また，エストロゲンは Treg を増加させることも知られる ${ }^{25)}$. 一方, DHEA は Th1, Th2ともに抑制する. 自己免疫性疾患では Th1 Th17 優位の関節リウマチは妊娠で宽解し, Th2 優位の SLE は妊娠で増悪する ${ }^{26}$. 我々の更年期女性における検討では, 活性化した接着分子 P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1) 陽性の $\mathrm{CD} 4{ }^{+} \mathrm{T}$ 細胞がエストラジオール/ERを介する刺激で血管内皮細胞障害を誘導し ${ }^{27)}$ (Figure 4)，女性の閉経以降に急速に進展する動脈硬化の一つの機序と

Figure 4 Activated PSGL-1+ ${ }^{+} \mathrm{CD} 4^{+} \mathrm{T}$ cells induced endothelial cell apoptosis in perimenopausal women.

## 考えられた。

## 4. 女性における動脈硬化病変と虚血性心疾患の特徵

1）急性冠症候群発症の病理学的機序冠動脈の動脈硬化性変化は，5～10歳の幼少期より脂肪線状として始まり，20 歳ごろには隆起性線維脂質性プラークとなり，中年期には様々な動脈硬化病変を認めるようになる。急性冠症候群（ACS）発症の病理学的機序は, 冠動脈プラークの不安定化からプラーク破綻 (plaque rupture) やプラークびらん (plaque erosion) が起こるためと考えられている (Figure 5). 不安定プラークの特徴は薄い線維性被膜に被われた大きな脂質コア（lipid core）とマクロファージ・T 細胞・好中球などの炎症細胞集積や血管新生，血管内皮細胞や血管平滑筋細胞のアポトー シスなどの特徴を認める (Figure 6 ${ }^{282}{ }^{29}$. プラークを不安定化する因子としては「血管内皮細胞の機能障害や傷害」,「炎症性細胞のプラーク内集積と活性化」,「局所血栓形成能の立進」が上げられる ${ }^{30}$. 剖検例の急性心筋梗塞の責任冠動脈病変は $60 \%$ にプラーク破綻，40\% にプラークびらんであるが，閉経前女性における ACS の病理学的原因はプラークびらんが多く ${ }^{31}{ }^{32}$, 血管内皮細胞のアポトーシスなどが血管傷害に重要と考えられる ${ }^{27} 33$ ).

2）動脈硬化リスク因子と虚血性心疾患の性差

日本人女性は平均 50 歳で閉経するが，その前後 5 年 $(45 \sim 55$ 歳)の更年期からエストロゲンが低下し,脂質異常症, 高血圧, 糖尿病, 肥満などのリスク因子が増加し血管機能の低下を生じる。動脈硬化リスク因子の種類は男女で同じであるが，リスク因子ごとの発症率や心血管イベントに対する危険率には性差が認められている. 脂質異常症は, 特にLDL-コレステロールが女性は 50 歳代以降で男性よりむしろ高くなる.女性は男性に比較して, 低 HDL-コレステロール血症，高トリグリセライド血症の心血管系疾患への関与が大きい。高血圧症は閉経前の女性では罹患率が低いが, 経口避妊薬服用により高血圧が増加するので注意が必要である。また, 収縮期血圧が $10 \mathrm{mmHg}$ 上昇すると虚血性心疾患罹患・死亡の危険度は, 男性では 15\% 増加するが女性では明らかではない。糖尿病は, 耐糖能障害の段階から虚血性心疾患のリスクであるが，女性ではその傾向が特に高い。糖尿病のある女性では, 冠動脈疾患発症に対する相対危険度は男性の 2 倍, 糖尿病のない女性の 4 倍である。さらに，女性は冠動脈疾患死の相対危険度は男性の 1.5 倍である ${ }^{3445)}$. 糖尿病のある女性のリスクを高めている原因の一つに，糖尿病の女性は男性に比べて十分な治療を受けておらず，コントロー ル不十分である傾向がある.

日本人の初回発症心筋梗塞のリスク因子は，男性では高血圧・喫煙・糖尿病の順であるが，女性では喫煙・糖尿病・高血圧の順であり ${ }^{36)}$ ，女性では糖尿病の治療が非常に重要である ${ }^{37)}$.女性の虚血性心疾患の死亡率は 50 歳代までは男性の $1 / 3$ であるが, 高齢期にはリスク因子の性差，虚血性心疾患の死亡率ともに差が縮小し，むしろリスク因子保有頻度が高

Erosion $30-40 \%$

Plaque rupture $60 \%$

Calcified nodule $10 \%$

Figure 5 Pathology of acute coronary syndrome (ACS).

Figure 6 Characteristics of unstable plaque. Stable plaque has a thick fibrous cap, less lipid core, less inflamed cells and no thrombus. Whereas, unstable plaque contains a large lipid core with hemorrhage, neoangiogenesis, apoptosis of smooth muscle cells and endothelial cells, and many inflamed cells. A thin fibrous cap overlies the lipid core.

く高齢で発症すると予後は不良である。また，男性では心筋梗塞として発症することが多いのに対し，女性では非典型的症状を主訴とする狭心症として発症することが多く, 発症から受診・治療までの時間が遅延することも大きな問題である.
3）冠攣縮性狭心症

冠動脈に動脈硬化による狭窄病変がなく，攣縮により胸痛や心電図で ST 上昇が生じる冠攣縮性狭心症 (coronary spastic angina) の頻度は, 男性に比較的多い. 国内の 1,525 例の冠攣縮研究会のレジストリ研究では男性 $77 \%$, 女性 $23 \%$ であった. 女性にお

Figure 7 Event-free survival from cardiovascular (CV) events by coronary artery disease (CAD) and persistent chest pain (PChP). CV events were defined as CV death, myocardial infarction, congestive heart failure, or stroke. Modified from reference 40.

いて契煙の頻度が少ないことも影響している.また,女性では $75 \%$ 以上の器質的狭窄が少なく, 冠攣縮誘発試験では，限局型よりもびまん性の冠攣縮が多いのも特徴である。閉経前女性の冠攣縮性狭心症の発作が月経周期内の内因性エストロゲンレベルと密接に関係し，黄体末期から月経期にかけて増加し，卵胞期にかけて減少することは前述したとおりである ${ }^{38}$ ．女性の冠攣縮性狭心症にエストロゲン製剤の投与が有効である場合が報告されている ${ }^{39}$.

4）微小血管狭心症

微小循環狭心症（microvascular angina）は，男女比 $1: 5$ で女性 (特に閉経後) に多い疾患である。冠動脈に有意狭窄が明らかでなく, $100 \mu \mathrm{m}$ 以下の微小血管における収縮立進や拡張反応不全による不均一な血管拡張に伴う凍結現象が起こることにより生じると考えられており ${ }^{4041)}$, 冠攣縮性狭心症に合併することもある。発症年齢は 30 代半ばから 60 代半ば，特に 40～50 代の更年期前後の女性に多い. 症状は一般的な狭心症症状に加立, 安静時や非典型的な場合, 30 分以上遷延することもあり判断の難しい症例も多い. 微小血管収縮により不定愁訴に近い, 消化器症状，あごの痛み，肩甲骨痛，後頭部痛などの多彩な症状を呈する。また, 症状は精神的ストレス, 糖尿病, 脂質異常症, 高血圧症, メタボリックシンドローム，喫煙などで誘発される，診断は血管内皮機能である反応性充血指数 (reactive hyperemia index : RHI)の低下, PET (positron emission tomography) による冠血流予備能低下, 心臟カテーテル検査における冠血流予備能低下やペーシング負荷時の冠静脈洞の乳酸値の高値が有用である。現在のところ
は，確立した治療はなく，狭心症の特効薬である硝酸片や発作時のニトロペンの有効率は $50 \%$ 以下で, ジルチアゼムが奏効する例が多い。十分な効果が得られない場合は，スタチンや $\mathrm{ACE}$ 阻害剤等 $\mathrm{NO}$ 産生を増加させ得る薬剤，メタボリック症候群などでは運動・食事療法，適度な飲酒と禁煙指導，また精神的サポートが有用である。予後は動脈硬化性の狭心症と違 , The Women's Ischemia Syndrome Evaluation Study（WISE Study）にエントリーされた 673 例の平均 5.2 年の検討では, 有意狭窄もなく虚血所見のない患者群は心筋梗塞や脳卒中になることは少ないが，胸痛の消退しない患者群では心血管イベント発症率が 2 倍強あり ${ }^{42}$, 注意深い診断治療が必要である (Figure 7).

## 5. 超高齢化社会の問題点：心不全, 骨・血管相関

## とエストロゲン

社会の高齢化率は 65 歳以上の高齢者の割合で表すが， 2012 年日本の高齢化率は $24.1 \%$ (男性 $21.2 \%$,女性 26.9\%）であった.「高齢社会」は高齢者 $14 \%$以上と WHO で規定されており, 日本は「超高齢化社会」といえる．超高齢化社会に伴い死因に占める心不全の割合は増加しており，女性の心不全患者の平均年齢は男性より高い。心不全の基礎心疾患危険因子は，男性は虚血性心疾患，女性は高血圧，糖尿病, 肥満が多い。女性の心不全は左心収縮能が $\mathrm{EF}$ (ejection fraction) $\geqq 50 \%$ と保たれており拡張不全が主な病態である HFpEF（heart failure with preserved ejection fraction) が多く, 予後は良い. 男性は左室拡大， $\mathrm{EF}<40 \%$ の左室収縮能低下を呈する $\mathrm{HFrEF}$ (heart failure with reduced ejection frac-

Figure 8 The common risk factors in vascular bone disease.

tion）が主であることが多い. 女性の心不全の特徴である $\mathrm{HFpEF}$ には筋蛋白遺伝子の発現や細胞内 Caイオンの変動等に対するエストロゲンの影響が心筋のリモデリングへ関連していることが示唆されている ${ }^{43444}$.

高齢者では動脈硬化が進展し血管石灰化や骨粗鬆症が多く認められる。骨粗鬆症に対してエストロゲンは破骨細胞の $\mathrm{ER \alpha} \alpha$ 介してFas リガンドの発現を促進し，アポトーシスを誘導して破骨細胞寿命を短縮させる ${ }^{45}$. 卵巣摘除や閉経後の女性では, エストロゲン低下により骨吸収の元進，骨形成の低下による骨量の減少が進行する。高齢女性では，動脈硬化と骨粗鬆症は共通の要因により進展するため，骨・血管相関 (vascular bone disease) が強いことが指摘されているが 4 (Figure 8)，まだ解明に至っていないことも多い.

$
\text { おわりに }
$

現在，わが国における循環器疾患の男女比は, 出生時には 15\% ほど男性が多いが，50 歳の閉経期にはほぼ同数, 高齢者では女性が増加し 80 歳では女性が男性の 2 倍となる。また，女性はライフステージでの性ホルモン環境により, 動脈硬化進展による虚血性心疾患のみならず，微小血管狭心症や心不全に特徵を認める。女性のウェルエイジング（wellaging)には, gender-specific medicine を考慮した心血管疾患の予防と治療が今後ますます重要となる。開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文献 }
$

1) Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ et al: Evidencebased guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation 104: 672-693, 2004

2）鄭忠和, 天野惠子, 上野光一ほか: Guidelines for Gender-Specific Cardiovascular Disease (JCS2010). JCS $74: 1085,2010$

3) Mendelsohn ME, Karas RH: The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 340: 1801-1811, 1999

4) Meyer MR, Barton M: ERalpha, ERbeta, and gpER: novel aspects of oestrogen receptor signalling in atherosclerosis. Cardiovasc Res 83: 605-610, 2009

5) Hamada H, Kim MK, Iwakura A et al: Estrogen receptors alpha and beta mediate contribution of bone marrow-derived endothelial progenitor cells to functional recovery after myocardial infarction. Circulation 114: 2261-2270, 2006

6) Orshal JM, Khalil RA: Gender, sex hormones, and vascular tone. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R233-R249, 2004

7) Nickenig G, Bäumer AT, Grohè $\mathrm{C}$ et al: Estrogen modulates AT1 receptor gene expression in vitro and in vivo. Circulation 97: 2197-2201, 1998

8) Liu HW, Iwai M, Takeda-Matsubara $Y$ et al: Effect of estrogen and AT 1 receptor blocker on neointima formation. Hypertension 40: 451-457; discussion 448-450, 2002

9) Hashimoto M, Akishita M, Eto M et al: Modulation of endothelium-dependent flow-mediated dilatation of the brachial artery by sex and menstrual cycle. Circulation 92: 3431-3435, 1995

10) Kawano H, Motoyama T, Ohgushi M et al: Men-
strual cyclic variation of myocardial ischemia in premenopausal women with variant angina. Ann Intern Med 135: 977-981, 2001

11) Lloyd GW, Patel NR, McGing E et al: Does angina vary with the menstrual cycle in women with premenopausal coronary artery disease? Heart 84: 189-192, 2000

12) Hamelin BA, Méthot J, Arsenault M et al: Influence of the menstrual cycle on the timing of acute coronary events in premenopausal women. Am J Med 114: 599-602, 2003

13) Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM et al: Menopause and risk of cardiovascular disease: the Framingham study. Ann Intern Med 85 (4): 447452, 1976

14) Losordo DW, Kearney M, Kim EA et al: Variable expression of the estrogen receptor in normal and atherosclerotic coronary arteries of premenopausal women. Circulation 89: 1501-1510, 1994

15) Nakamura Y, Suzuki T, Miki Y et al: Estrogen receptors in atherosclerotic human aorta: inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation by estrogens. Mol Cell Endocrinol 219: 17-26, 2004

16) Kim J, Kim JY, Song KS et al: Epigenetic changes in estrogen receptor beta gene in atherosclerotic cardiovascular tissues and in-vitro vascular senescence. Biochim Biophys Acta 1772: 72-80, 2007

17) Christian RC, Liu PY, Harrington $S$ et al: Intimal estrogen receptor (ER) beta, but not ERalpha expression, is correlated with coronary calcification and atherosclerosis in pre- and postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 91: 2713-2720, 2006

18) Rexrode KM, Ridker PM, Hegener HH et al: Polymorphisms and haplotypes of the estrogen receptor-beta gene (ESR2) and cardiovascular disease in men and women. Clin Chem 53: 1749-1756, 2007

19) Ogawa S, Emi M, Shiraki M et al: Association of estrogen receptor beta (ESR2) gene polymorphism with blood pressure. J Hum Genet 45: 327-330, 2000

20) Sudhir K, Chou TM, Chatterjee K et al: Premature coronary artery disease associated with a disruptive mutation in the estrogen receptor gene in a man. Circulation 96: 3774-3777, 1997

21) Abizaid A, Albertal M, Costa MA et al: First human experience with the 17-beta-estradiol-eluting stent: the Estrogen And Stents To Eliminate Restenosis (EASTER) trial. J Am Coll Cardiol 43: 1118-1121, 2004

22) Hayashi T, Esaki T, Muto E et al: Dehydroepiandrosterone retards atherosclerosis formation through its conversion to estrogen: the possible role of nitric oxide. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20: 782-792, 2000

23) Sato K: Helper $\mathrm{T}$ cell diversity and plasticity. Circ $\mathrm{J}$ : official journal of the Japanese Circulation Society 78: 2843-2844, 2014

24) Chakrabarti S, Lekontseva O, Davidge ST: Estrogen is a modulator of vascular inflammation. IUBMB Life 60: 376-382, 2008
25) Polanczyk MJ, Carson BD, Subramanian S et al: Cutting edge: estrogen drives expansion of the CD4 +CD25+regulatory T cell compartment. J Immunol 173: 2227-2230, 2004

26) Lang TJ: Estrogen as an immunomodulator. Clin Immunol 113: 224-230, 2004

27) Gomita K, Sato K, Yoshida M et al: PSGL-1expressing CD $4 \mathrm{~T}$ cells induce endothelial cell apoptosis in perimenopausal women. J Atheroscler Thromb 19: 227-236, 2012

28) Sato K, Niessner A, Kopecky SL et al: TRAILexpressing $\mathrm{T}$ cells induce apoptosis of vascular smooth muscle cells in the atherosclerotic plaque. $\mathrm{J}$ Exp Med 203: 239-250, 2006

29) Sato K, Nuki T, Gomita K et al: Statins reduce endothelial cell apoptosis via inhibition of TRAIL expression on activated CD4 $\mathrm{T}$ cells in acute coronary syndrome. Atherosclerosis 213: 33-39, 2010

30) van der Wal AC, Becker AE, van der Loos CM et al: Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 89: 36-44, 1994

31) Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP et al: Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20: 1262-1275, 2000

32) Yahagi K, Davis HR, Arbustini E et al: Sex differences in coronary artery disease: pathological observations. Atherosclerosis 239: 260-267, 2015

33) Burke AP, Farb A, Malcom GT et al: Effect of risk factors on the mechanism of acute thrombosis and sudden coronary death in women. Circulation 97: 2110-2116, 1998

34) Huxley R, Barzi F, Woodward M: Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ 332: 73-78, 2006

35) Lee WL, Cheung AM, Cape D et al: Impact of diabetes on coronary artery disease in women and men: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes care 23: 962-968, 2000

36) Kawano H, Soejima H, Kojima S et al: Sex differences of risk factors for acute myocardial infarction in Japanese patients. Circ J 70: 513-517, 2006

37) Madonna R, Balistreri CR, De Rosa S et al: Impact of sex differences and diabetes on coronary atherosclerosis and ischemic heart disease. J Clin Med 8: pii: E98, 2019

38) Kawano H, Motoyama T, Ohgushi M et al: Menstrual cyclic variation of myocardial ischemia in premenopausal women with variant angina. Ann Intern Med 135: 977-981, 2001

39) Kawano H, Motoyama T, Hirai N et al: Estradiol supplementation suppresses hyperventilationinduced attacks in postmenopausal women with variant angina. J Am Coll Cardiol 37: 735-740, 2001

40) Mohri M, Koyanagi M, Egashira K et al: Angina pectoris caused by coronary microvascular spasm.

Lancet 351: 1165-1169, 1998

41) Cianflone D, Lanza GA, Maseri A: Microvascular angina in patients with normal coronary arteries and with other ischaemic syndromes. Eur Heart J 16 [Suppl I]: 96-103, 1995

42) Johnson BD, Shaw LJ, Pepine CJ et al: Persistent chest pain predicts cardiovascular events in women without obstructive coronary artery disease: results from the NIH-NHLBI-sponsored Women's Ischaemia Syndrome Evaluation (WISE) study. Eur Heart J 27: 1408-1415, 2006

43) Weinberg EO, Thienelt CD, Katz SE et al: Gender differences in molecular remodeling in pressure overload hypertrophy. J Am Coll Cardiol 34: 264273, 1999

44) Douglas PS, Katz SE, Weinberg EO et al: Hypertrophic remodeling: gender differences in the early response to left ventricular pressure overload. J Am Coll Cardiol 32: 1118-1125, 1998

45) Nakamura T, Imai Y, Matsumoto T et al: Estrogen prevents bone loss via estrogen receptor alpha and induction of Fas ligand in osteoclasts. Cell 130: 811-823, 2007

46) Sennerby U, Melhus H, Gedeborg R et al: Cardiovascular diseases and risk of hip fracture. JAMA 302: $1666-1673,2009$

## 性差医療

 & $89(6)$ \\


# 川崎病の治療経過中に認められた偽性高カリウム血症の 1 乳児例

東京女子医科大学医学部小児科学教室

（受理 2018 年 11 月 14 日）
## Pseudo-hyperkalemia Obverted in a Patient with Kawasaki Disease during Treatments

Kei Sugimoto, Yukihide Chiba, Yoichiro Kaburaki, Hirotaka Kaneko, Toshihisa Tsuruta, and Satoru Nagata

Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
A 3-month-old girl was diagnosed with Kawasaki disease 4 days after onset and intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment was started on the same day. Because IVIG therapy was ineffective, a combination of IVIG and prednisolone was administered on day 6 . On day 9, the patient had hyperkalemia ( $6.5 \mathrm{mEq} / \mathrm{L})$ without electrocardiographic abnormalities. The serum potassium level measured in blood collected in heparinized tubes was within normal range. We diagnosed pseudohyperkalemia leading to leukocytosis and thrombocythemia, attributable to coagulation system activation and increased release of potassium from leukocytes and/or platelets. Serum potassium levels in patients with potential hyperkalemia under these conditions may require greater consideration.
\end{abstract}

Key Words: Kawasaki disease, pseudo-hyperkalemia

## 緒言

一般に偽性高カリウム（K）血症は,「血清 $\mathrm{K}$ 值が血漿 $\mathrm{K}$ 値よりも $0.4 \mathrm{mmol} / l$ 以上高い場合」と定義される ${ }^{12)}$ 。偽性高 $\mathrm{K}$ 血症の要因としては，検体の保存時の溶血, 免疫学的機序を介した細胞破壊による溶血，掌のクレンチング(手を開いて再び握る動作)による機械的溶血 ${ }^{34)}$ 等が知られている. その他, 白血球数, 血小板数の増加も偽性高 $\mathrm{K}$ 血症を来すことがあるが，前述の3つの要因と比べて知られていない.

今回，我々は川崎病の治療経過中に認められた白血球数, 血小板数の増加による偽性高 $\mathrm{K}$ 血症の 1 乳児例を経験したので報告する.

## 症例

患者：生後 3 か月の女児.

主訴：発熱。

家族歴：父には川崎病の既往あり。他に特記事項なし。

出生歴 : 在胎 38 週 5 日に骨盤位のため帝王切開にて出生，その他周産期異常指摘なし

既往歴：特記事項なし。

現病歴：前日より不機嫌，哺乳量低下の症状があったが，38.7 の発熱を認めたため当院を受診し

E-mail: sugimoto.kei@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.89.1_7

Copyright (C) 2019 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

Table 1 Laboratory findings (Day1 L/D).

Figure 1 Clinical course.

Although we started treating the urinary tract infection from the first hospital day, 5 of the 6 symptoms of Kawasaki disease (ocular conjunctival congestion, redness of the oropharyngeal mucosa, irregular rash, rigid edema, neck lymphadenopathy) appeared on hospital Day 4. Kawasaki disease was diagnosed on that day, and we therefore changed the treatment regimen. Because the first intravenous immunoglobulin (IVIG) administration was ineffective, combination therapy with IVIG and prednisolone was performed from Day 6 onward. Although the symptoms of Kawasaki disease showed improvement, blood tests revealed hyperkalemia on Day 9.

KD, Kawasaki disease; ASA, Acetylsalicylic acid; GPC, Gram positive coccus; CTX, cefotaxime; ABPC, ampicillin; PSL, prednisolone; IVIG, intravenous immunoglobulin.

た (第 1 病日)。来院時明らかな脱水所見は認めなかったが，咳嗽および鼻汁を認めた。月齢を考慮し，同日精査加療目的に入院となった.

入院時現症：身長 $58.1 \mathrm{~cm}(-0.9$ 標準偏差: SD),体重 $6.1 \mathrm{~kg}(+0.2 \mathrm{SD})$, 頭囲 $39.1 \mathrm{~cm}(-0.3 \mathrm{SD})$, 胸囲 $40.7 \mathrm{~cm}$ (+0.5 SD）と体格は年齢相当であった.意識清明, 体温 $38.9^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍数 160 回/分, 呼吸数 36 回/分, 咽頭発赤があり, 聴診上呼気時に高調性喘鳴が聴取された. 他に, 明らかな理学的, 神経学的な異常所見は認められなかった.

入院時検査 (Table 1) では好中球有意の白血球数
の上昇 (白血球数 $22,470 / \mu \mathrm{L}$, 好中球 $62.6 \%$ ), $\mathrm{C}$ 反応性タンパク質 (C-reactive protein：CRP) の上昇 $(3.12 \mathrm{mg} / \mathrm{dl})$, 軽度の血清 $\mathrm{K}$ 値の上昇 $(5.2 \mathrm{mEq} / \mathrm{L})$ が認められた。尿沈查では glitter cell (10-19/HF)，尿潜血が認められた。その他, 尿定性検査では異常を認めず，髄液検查でも特記すべき所見は認めなかった.

## 入院後の経過（Figure 1）:

臨床経過より上気道炎と判断したが, 入院時尿所見より細菌性尿路感染症の併存が疑われ, セフォタキシム $200 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day 点滴静注投与を開始とした.
翌日解熱傾向はなく，入院時の尿培養からグラム陽性球菌 (Gram positive cocci：GPC) が検出され, 第 2 病日よりアンピシリン $150 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{day}$ 点滴静注投与を開始とした。しかし, 同日ょり両側眼球結膜充血, 体幹を中心とた不定形皮疹の出現を認めた.第 4 病日に臨床症状として, 口腔咽頭粘膜の発赤,眼球結膜充血, 口腔咽頭粘膜の発赤, 手・足背の硬性浮腫，頸部リンパ節腫脹が加わった事から川崎病と診断し， $\gamma$ グロブリン大量静注療法 (intravenous immunoglobulin：IVIG) $2 \mathrm{~g} / \mathrm{kg}$ および，アセチルサリチル酸 $35 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day の経口投与を開始した。その後，一旦解熱傾向が認められたが，第 6 病日に再

Table 2 Laboratory findings (Day9 L/D).

び発熱を認めた事から，IVIG 不応例としてIVIG 再投与に加えプレドニゾロン $2 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day の経口投与を行った．以後，川崎病の諸症状は改善を認めたが，第 9 病日の血液生化学検查にて血清 $\mathrm{K}$ 値が $6.5 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ と高値を認めた (Table 2)。なお, 採血検体に溶血は認めなかった，末梢血白血球数と血小板数も第 9 病日に上昇していた（Figure 2)。

高 $\mathrm{K}$ 血症の原因として，横紋筋融解症，糖尿病等による細胞内からの $\mathrm{K}$ の遊離, 急性腎不全, 副腎不全などによる $\mathrm{K}$ の排出障害, 白血球数や血小板数増加に伴う偽性高 K 血症などの可能性を考え，各種血液検査，血液ガス分析，尿検査等を行った。第 9 病日の血液生化学検査 (Table 2) にて, 血液尿素窒素, クレアチニン $(\mathrm{Cr})$, 血糖値の有意な上昇はなく, LDH，AST，ALT 等の逸脱酵素数の上昇も認めなかった. 同日施行した静脈血液ガス分析検査の所見では, 大気圧条件下で $\mathrm{pH} 7.45, \mathrm{PCO}_{2} 34.2 \mathrm{mmHg}$, $\mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 23.7 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}, \mathrm{K} 5.55 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ であり, 異常所見は認めなかった. 心電図所見においては, 心拍 168 回/分，洞調律で，電気軸は正，ST-T 変化なく，T 波増高は認めなかった（Figure 3)，尿検査では $\mathrm{K}$ $27 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Cr} 12 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 尿中 $\beta 2 \mathrm{MG}$ (macroglobulin） $220 \mu \mathrm{g} / \mathrm{L}$ （基準値： $\leqq 230 \mu \mathrm{g} / \mathrm{L}$ ），浸透圧 312 $\mathrm{mOsm} / \mathrm{Kg} \cdot \mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$ であった. この事より, 急性腎不全

Figure 2 Correlation of white blood cell and platelet counts with serum potassium level. This table shows the changes in white blood cell counts, platelet counts, and potassium (K) levels in peripheral blood. The normal upper limit of $\mathrm{K}$ is indicated by a dotted line. The tripartite values rise significantly through Day 9 .

WBC, White blood cells; K, Potassium; PLT, Plateletes thrombocytes.

Figure 3 Electrocardiographic findings Day 9. Electrocardiography revealed a heart rate of $168 \mathrm{bpm}$, sinus rhythm, no significant ST-T change, and no significant tented $\mathrm{T}$ wave. These findings confirm the absence of any obvious hyperkalemia.

による高 $\mathrm{K}$ 血症は否定的であった。血漿浸透圧は $282 \mathrm{mOsm} / \mathrm{Kg} \cdot \mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$ であり, 腎臟でのアルドステロン作用の評価値 Transtubular K gradient (TTKG) は 4.06 で 10 未満, 腎藏での $\mathrm{K}$ の排出機能の評価値 fractional excretion of K（FEK）は $6.9 \%$ で $20 \%$ 未満であった. 以上の, 心電図所見, 尿所見, TTKG，FEKの値はいずれも真の高 K 血症を指し示す所見ではなかった。 その他に, $\mathrm{K}$ の過剩摂取のエピソード，アセチルサリチル酸，プレドニゾロン以外の薬剤投与歴もなかった事より，最終的に偽性高 $\mathrm{K}$ 血症が最も疑われた。この確認のため，第 10 病日にヘパリン管採血を施行し，血漿 $\mathrm{K}$ 値は 5.1 $\mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ と正常範囲内であった. 1 日という短期間では状況には変化がないと考え, 白血球数，ならびに血小板数増多による偽性高 $\mathrm{K}$ 血症と診断された. その後白血球数, 血小板数の低下に伴い高 $\mathrm{K}$ 血症は改善し, 他の川崎病の所見も改善した為, 第 22 病日に退院とし, 外来経過観察としたところ, 順調に経過した.

## 考 察

小児領域の偽性高 $\mathrm{K}$ 血症に関する報告は少ない。高 $\mathrm{K}$ 血症の原因としては, 溶血などによる細胞内からの $\mathrm{K}$ の遊離, $\mathrm{K}$ 尿中排出障害, $\mathrm{K}$ 過剩摂取そして偽性高 $\mathrm{K}$ 血症があげられる．本症例では，アシドー シスを認めず，横紋筋融解症の鑑別として測定したクレアチンキナーゼ (CK) は正常値，腎機能は正常であり，K の尿中排泄を障害する薬剤の投与歴もなかった. ミルクの過剩摂取, 栄養食品等の $\mathrm{K}$ の過剩摂取のエピソードもなく, 真の高 $\mathrm{K}$ 血症の鑑別に該当する身体所見, 検査所見, その他の要因が本症例では認めなかった.この事から高 $\mathrm{K}$ 血症の原因としては偽性高 K 血症が考えられた。偽性高 $\mathrm{K}$ 血症の要因としては, (1)血液検体採取後の放置や冷蔵保存による溶血, (2)免疫学的機序を介した細胞破壊による溶血", (3)クレンチング等の採血手技に伴う機械的溶血, (4)白血球増多症6), (5)血小板増多症》等がある。(1)に関しては, 検体は適正に処理されており, (2)(3)に関してもLDH, AST, ALT 等の逸脱酵素数の上昇なく, 溶血所見は認めない事から否定的と考えられた. 以上から(4)(5)の白血球数, 血小板数高値によるものを考えた。

本病態の機序として, 採血管内での細胞密度が極度に高いと，管内で次のような凝固過程へ影響を与える現象が起こることが考えられている。まず，採取された血液が採血管内に放出される際, 生体内では認め難い「採血管壁と細胞間の摩擦による細胞への機械刺激」が生じる。 その際, 内因系凝固経路が活性化されて細胞収縮が起こり, 細胞内の $\mathrm{K}$ が試験管内に存在する血清中に放出される．正常の細胞数ではこの $\mathrm{K}$ の試験管内血清における影響が検查値として変化を与えることはないが，白血病，血小板増多症など極端に血球数が多い時には, 放出される遊離 $\mathrm{K}$ の量が多い事から血清 $\mathrm{K}$ 値に変動をきたすと考えられている (Figure 4).

本症例で偽性高 $\mathrm{K}$ 血症を引き起こした要因として, ステロイド使用による末梢血白血球数の増加,川崎病の病態としての回復期の血小板数の増加があげられる。、ステロイドは末梢プールや骨髄から末梢血へ好中球を誘導し, 白血球数の増加を引き起こす8. 一方, 川崎病では interleukin6 などの炎症性サイトカインや抗炎症性サイトカインの産生元進が認められるため, 血小板数が増加する9。

偽性高 K 血症の発生率に関しては, 肉眼的に溶血を認めない反応性血小板増多症を含む 238 症例および, 本態性血小板増加症と骨髓増殖性疾患 27 症例を合わせた計 265 症例において, 血小板数が 60 万 $/ \mu \mathrm{L}$以上の増多症が生じると偽性高 K 血症の発症率が $50 \%$ 以上増加したとの報告がある ${ }^{10}$. しかしながら，血小板増多を示す経験の多い川崎病における疫学調查はされておらず，その他の偽性高 K 血症に至り易い疾患や，個体因子に関しても知られていない。また, 偽性高 $\mathrm{K}$ 血症が臨床上問題になるのは, 低 $\mathrm{K}$血症を来している場合であり，検査データでは $\mathrm{K}$値が基準値内に収まってしまうと，真の低 $\mathrm{K}$ 血症を見逃す可能性が生じうる ${ }^{11}$. 白血球数や血小板数が非常に多い時は偽性高 $\mathrm{K}$ 血症を来す可能性があることを念頭に入れ，その診断と潜在性の低 K 血症の

Figure 4 Hypothetical mechanism underlying development of pseudo-hyperkalemia. When collected blood is injected into a test tube, leukocytes and platelets tend to contract. As a result, the potassium $(\mathrm{K})$ in the blood cells is released into serum in the test tube leading to apparent hyperkalemia. When the cell numbers are large, a high serum $\mathrm{K}$ level is observed.

存在に留意をするべきと考える。川崎病で低 $\mathrm{K}$ 血症を生じうる条件として，経口摄取不良，ステロイド投与による腎性の $\mathrm{K}$ 嗇失, 心不全に対して罣失性利尿薬，強心薬を用いた場合等が想定される。川崎病で血小板増多が認められる場合には, 血清 $\mathrm{K}$ 値が実際よりも高く測定されている可能性を念頭に，心電図による慎重なモニタリングを行い, 血清 $\mathrm{K}$ の評価にへパリン管採血手技を用いるなどの対策が有用であると思われた。

## 結論

川崎病の経過中に，偽性高 $\mathrm{K}$ 血症を呈した 1 例を経験した. 第 9 病日の血清 $\mathrm{K}$ 値が $6.5 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ であり，真の高 $\mathrm{K}$ 血症の存在を否定するため、ヘパリン管により，正常な血漿 $\mathrm{K}$ 値を確認できた事から，偽性高 $\mathrm{K}$ 血症と証明された。偽性高 $\mathrm{K}$ 血症の原因として，原疾患および治療に修飾されたことによる白血球数, 血小板数の増加が関与している可能性が考えられた。偽性高 $\mathrm{K}$ 血症が臨床上問題になるのは,低 $\mathrm{K}$ 血症を来している場合で，真の低 $\mathrm{K}$ 血症を見落とす危険性がある。

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文献 }
$

1) Singh PJ, Zawada ET, Santella RN: A case of 'reverse' pseudohyperkalemia. Miner Electrolyte Me- tab 23 (1): 58-61, 1997

2) Fukasawa H, Furuya R, Kato A et al: Pseudohyperkalemia occurring in a patient with chronic renal failure and polycythemia vera without severe leukocytosis or thrombocytosis. Clin Nephrol 58 (6): 451-454, 2002

3) Don BR, Sebastian A, Cheitlin M et al: Pseudohyperkalemia caused by fist clenching during phlebotomy. N Engl J Med 322: 1290-1292, 1990

4）倉菌裕子, 伏見了, 田中千寿美ほか：採血時の手指運動と各種血液成分の変化. 体液・代謝管理 14 (1) : 42-45, 1998

5) Verresen L, Lins RL, Neels H et al: Effects of needle size and storage temperature on measurements of serum potassium. Cli Chem 32 (4): 698-699, 1986

6) Bellevue R, Dosik H, Spergel G et al: Pseudohyperkalemia and extreme leukocytosis. J Lab Clin Med 85 (4): 660-664, 1975

7) Sevastos N, Theodossiades G, Efstathiou $S$ et al: Pseudohyperkalemia in serum: The phenomenon and its clinical magnitude. J Lab Clin Med 147 (3): 139-144, 2006

8) Viegas LR, Hoijman E, Beato M et al: Mechanisms involved in tissue-specific apopotosis regulated by glucocorticoids. J Steroid Biochem Mol Biol 109 (3-5): 273-278, 2008

9) Shimizu M, Yokoyama T, Yamada K et al: Distinct cytokine profiles of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome with particular emphasis on the role of interleukin-18 in its pathogenesis. Rheumatology (oxford) 49 (9): 1645-1653, 2010

10）馬場ひさみ, 德竹孝好, 中田昭平ほか：血小板数増
加が血清カリウム值に与える影響 EDTA-2 $\mathrm{Na}$ 加血漿を用いる補正法についての検討. 日本臨床検査自動化学会会誌 35（3）：304-309, 2010

11）田中伸久，宮下百代，松井学ほか：小照における血小板数が血清カリウム値に与える影響. 医学検査 62 (4) : 477-479, 2013


# 性差医療
## （5）皮虐科領域

## 東京女子医科大学皮膚科

（受理 2019 年 6 月 25 日）

## Gender Medicine

(5) Dermatology

## Naoko Ishiguro

Department of Dermatology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Here we present dermatological diseases and symptoms with a focus on women. The diseases and symptoms are divided into the following 3 groups, and we focus mainly on the first: 1) skin diseases/symptoms found more commonly in women, 2) diseases with increased prevalence due to traditional lifestyles of mothers, and 3) non-lifethreatening diseases associated with the natural aging process.

The paper explains the skin symptoms and characteristics of collagen diseases which are extremely common in women. Specifically, it looks at 3 systemic diseases whose early diagnosis requires examination by a dermatologist: systemic lupus erythematosus (SLE), systemic sclerosis (SSc), and dermatomyositis (DM). In order to accurately diagnose a patient, healthcare professionals must recognize specific skin symptoms and understand which diseases they signify. For example, butterfly rashes and intractable pernio-like eruptions are indicative of SLE, Raynaud's phenomenon and nail fold bleeding are initial symptoms of SSc, and facial erythema is an early symptom of DM.

Next, this paper outlines the symptoms and treatment of hand eczema, and the importance of addressing the relationship between traditional gender roles and their prevalence.

Finally, this paper recognizes that women are increasingly seeking treatment for aging-related skin diseases such as senile pigment freckles, verruca senilis, and diffuse alopecia. We then suggest strategies for meeting the needs of these patients.

Key Words: collagen disease, systemic lupus erythematosus, hand eczema, senile pigment freckle, aging

## はじめに

様々な医療の分野で性差を加味した診療が行われるようになってきている。一部の医療施設では女性科の開設がみられるようになった。当院においても 2018 年度，新たに女性科が開設され，そのチームの一員として皮膚科も加わることが決まっている. 皮
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学皮膚科

E-mail: ishiguro.naoko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.89.4_83

Copyright (C) 2019 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

Table 1 Numbers, predilection age, and sex ratio of the patients associated with collagen diseases and related diseases.

Incidents, susceptible ages and male-to-female ratio of patients associated with collagen diseases and similar conditions. (http://www.nanbyou.or.jp/)

虐科領域における性差医療についてあらためて認識を深め，今後女性科においても，各科と連携したより有機的な診療を行えることを目指したい.

そこでさまざまな切り口があるかと思うが，今回は皮膚科領域における性差医療について，女性に焦点を絞り，大きく以下の 3 つに分け，代表的な疾患について解説する。

1. 女性で出現頻度の高い皮虐疾患/皮虐病変

2. 特定のライフステージで女性に出現しやすい皮膚疾患

3. 女性の関心，治療ニーズが高い皮虐疾患

## 1. 女性で出現頻度の高い皮膚疾患/皮膚病変

女性で出現頻度の高い皮膚疾患/皮膚病変としてはいくつかあがるが，顕著に頻度の高いのは膠原病 (collagen disease), 自己免疫疾患 (autoimmune disease),リウマチ性疾患といわれる全身性疾患群でみられる皮虐病変である。世間一般にも女性に多い病気であるという認識があるように思われる。当院の膠原病リウマチ内科には関東の多くのリウマチ性疾患の患者の来院があり, 当院としては本疾患の皮䖉病変についての認識を十分に深める必要がある.

膠原病に伴う皮虐病変は筆者の専門分野の 1 つでもあることから，今回，膠原病に含まれる各疾患に占める女性の割合をあらためて確認しつつ，特に皮虐科で診察することの多い疾患について皮膚症状の特徴を中心に解説する。

1）膠原病および類縁疾患

膠原病は, 1942 年 Klemperer らが提唱した概念で1), 全身多臟器に渡り, 結合組織を病変の主座とする慢性炎症性疾患群である。その後, 自己抗体であ
る抗核抗体が多くの膠原病で検出され，さらには特定の疾患もしくは臨床症状と対応する特異的自己抗体の存在が明らかにされたことで, 膠原病は自己免疫疾患としての側面でまとめられるようになった。

古典的膠原病と呼ばれる疾患には全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus : SLE), 全身性強皮症（systemic sclerosis：SSc), 皮虐筋炎 (dermatomyositis：DM) /多発筋炎 (polymyositis: PM)，結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa： PAN), 関節リウマチ (rheumatoid arthritis：RA), リウマチ熱の 6 疾患があり, Sjögren 症候群, 混合性結合組織病 (mixed connective tisuue disease: MCTD), Behçet 病, 抗好中球細胞質抗体 (antineutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）関連血管炎などの血管炎も膠原病類縁疾患とされる。

2）膠原病および類縁疾患に含まれる疾患別の発症頻度と男女比

厚生労働省の補助事業として運営されている難病情報センターのホームページ (http://www. nanbyou.or.jp/) で確認できる疾患について, 解説に記載されている各々の疾患の患者数の概数と男女比を Table 1 に提示する.この中で女性の比率が高いのは Sjögren 症候群と MCTD であり, 次いで SSc, SLE，DM/PM の順となっている. Behçet 病はほぼ性差はないとされる. 全身型の血管炎とされる PAN は男性に多いが, 皮膚に限局して生じる皮膚型結節性多発動脈炎（皮虐動脈炎）は女性に多い22).

3）疾患別のまとめ

女性に多い疾患の中でも症例数が多く, 皮膚科的に診察する機会が多い，もしくは皮虐科の診察が特

Figure 1 Butterfly rash (SLE)3).

Figure 2 Discoid LE.

に診断に重要である SLE, SSc, DM について解説する.また, 当院に受診されることの多い皮虐動脈炎についても触れる.

(1) SLE

(1)皮膚症状の特徴

代表的な皮虐症状として, 両頬と鼻根部に蝶が羽を広げたような形で境界明瞭な紅斑を呈する蝶形紅斑(Figure 1) ${ }^{3)}$, 時に鱗屑を伴う環状の紅斑を呈する subacute cutaneous lupus erythematosus (SCLE) 型環状紅斑, 顔面に好発し, コイン大前後の類円形で

Figure 3 Chilblain LE.

Figure 4 Rosacea.

中心萎縮性で境界明瞭な紅斑を呈する円板状 lupus erythematosus (LE) 型皮疹 (Figure 2) がある。その他に凍瘡（いわゆるしもやけ）を思わせる凍瘡状 LE 型皮疹 (Figure 3) や爪囲紅斑, 煩, 上腕に好発し, 皮下に硬結を触れる臨床像を呈する深在性 LE 型皮疹などがある，女性の両㚘頁の紅斑や手指の治りにくい“しもやけ”を思わせる症状を見た時には， その鑑別診断の 1 つとして SLE を考えなくてはならないということが重要なポイントである.

## (2)鑑別診断

顔面に紅斑を生じる疾患が鑑別にあがる。上眼瞼や両頬に強い痒みを伴う鱗屑をふす紅斑や丘疹を認めるアトピー性皮膚炎, 脂漏部位を中心に生じる脂漏性皮膚炎などの顔面の湿疹性病変, 両㚘頁の毛細血管拡張を主体とし, ほてり感やヒリヒリ感を訴えることが多い酒さ（Figure 4）との鑑別を要する．DM

Figure 5 Facial erythema (dermatomyositis).

Figure 6 Nail fold bleeding (systemic sclerosis).

も顔面紅斑が初発症状であることが多く，他に後述するような皮膚筋炎の特徴的な症状がでていない時期には特に鑑別を要する。DM では, 紅斑の分布に特徵があり，眉毛部周囲，頬部，上眼瞼から内眼角内側，鼻唇溝から下方打よび被髪頭部にも紅斑がみられる分布に特徴があるとされる ${ }^{4}$ (Figure 5). 湿疹性病変や酒さとは病理組織像で鑑別が可能であることから，場合により皮膚生検にて確定診断を行う。

(3)女性に多いことでの問題点

若い女性に多いということで，妊娠中の対応が重要である. 妊娠中に SLE の増悪があることが知られている. 妊娠を許可する必須の条件としては, (1)SLE が長期間宽解期にあり，その状態が続くと予測されること, (2)ステロイドホルモンで治療中の場合は維持量で治療されており，重篤な副作用がないこと， (3)SLE による重篤な臟器障害がないことがあげら

Figure 7 Gottron's papule and periungual erythema.

れる。

（2）全身性強皮症（SSc）

(1)皮虐症状の特徴

初発症状はレイノー症状で，早期にみられる症状として爪上皮の出血点と爪郭部の毛細血管ループの拡張があり, 本症と DM でみられる特徴的な所見である (Figure 6)。手指末端より両側性に浮腫性硬化で始まり, 徐々に硬化が進行して, 近位側に拡大する. 时関節より遠位側に皮膚硬化が限局する limited cutaneous SSc と肘関節より近位側にも皮膚硬化が拡大する diffuse cutaneous SSc に分類される。

## (2)鑑別診断

好酸球性筋膜炎が鑑別にあがる，本症は四肢を中心に皮虐のやや深い部分の硬化を認めるのを特徴とする. 場合により躯幹にも症状を生じる. SScでみられるようなレイノー症状，手指の皮膚硬化，爪郭部のループの異常や爪上皮の出血点がない点が大きな鑑別点で, 通常, 内臟病変は認めず，強皮症特異的自己抗体は陰性である。

（3）皮虐筋炎（DM）

(1)皮膚症状の特徴

皮虐症状が筋症状に先行することが多いことか $ら^{5)}$, 皮膚症状の正確な把握が診断に重要である.

特徵的な症状は両上眼瞼の浮腫性の紫紅色斑（へリオトロープ庆), 両手指関節背部の角化性の丘疹 (ゴットロン丘疹) (Figure 7), 手指, 四肢関節背の角化を伴う紅斑（ゴットロン徴候）である。その内,

Figure 8 Subcutaneous nodule with erythema (cutaneous arteritis).

顔面紅斑 (Figure 5) は，初発症状として多い症状である。その他に躯幹にみられる線状の紅斑 (scratch dermatitis，むち打ち様紅斑），首から肩にかけてのびまん性紅斑 (ショール徵候), 前胸部の光線過敏症を思わせる紅斑 $(\mathrm{V}$ ネック徴候)，手指関節屈側の鉄棒豆様皮疹(逆ゴットロン徴候), 慢性の経過でみられ，色素沈着・脱失，毛細血管拡張，皮虑萎縮など多彩な症状が混在する多形皮膚萎縮, 爪囲紅斑 (Figure 7）などがある。また，抗アミノアシル tRNA 合成酵素 (aminoacyl tRNA synthetase : ARS) 抗体陽性例で多くみられる症状として，両 1 指尺側, 両 $2 \cdot 3$ 指橈側にみられる鱗屑，亀裂，時に紅斑を伴う角化性病変（mechanic's hand）がある。

（4）皮膚動脈炎（皮䖉型結節性多発動脈炎） (1)位置づけ

Lindberg により,「皮膚に限局した血管炎で, 皮膚生検にて全身型の血管炎である PAN と同様の病理組織所見，すなわち真皮深層もしくは真皮皮下境界部の中型血管炎 (小動脈炎) を認めるも臟器病変を認めない疾患」として提唱されだ。 $。$ ほんどの皮膚動脈炎の症例が皮膚症状を繰り返し生じて長期に経過するものの生命予後は良好であるが，少数例で経過中に皮虐動脈炎から PAN 移行する症例もあることから，当初皮膚動脈炎と考えた症例においても慎重な経過観察が必要とされる。

(2)皮膚症状の特徵

皮膚症状は下腿に多く生じ，径 $1 \mathrm{~cm}$ 前後の紅斑

Figure 9 Livedo (cutaneous arteritis).

を伴う皮下結節・硬結 (Figure 8) や，きれいな環状を呈さないリべド (網状皮斑) (Figure 9) が最も多い症状である，圧痛を伴うことがある。

(3)その他の症状

関節痛，筋痛，しびれなど神経炎の症状を伴うことがあるが，基本的には下肢限局性であり，臟器病変は伴わない。

## 2. 特定のライフステージで女性に出現しやすい 皮膚疾患

女性が多くの役割を担う家事, 育児で忙しい時期, すなわち, 20 歳代から 40 歳代での発症が多いのが,手湿疹（主婦湿疹）である。

## 1) 手湿疹（主婦湿疹）

水仕事などの作業の増加により, 手の表面の皮脂膜や角層が取れることでバリア機能が低下し，さらに外的な刺激を受けることで，亀裂や隣屑が生じ，炎症が強くなると紅斑，丘疹や小水疮が生じる。症状が軽い時には保湿薬の定期的な使用，炎症症状の強い時にはステロイド外用などが有効であるが，作業量が多いと難治化する．外用治療とともに作業量の削減もしくは作業時の手袋の使用などの補助的なケアが重要である。今後は男性の積極的な協力による作業の軽減を期待したい。

## 3. 女性の関心，治療ニーズが高い皮膚疾患

加齢に伴って出現するいわゆる“しみ” (老人性色素斑), “いぼ”(脂漏性角化症) は女性にとっては高い関心事である。近年は若い男性でも美容面に対する関心は高まっているとはいえ，もともと美的意識が高かった女性にとって，化粧でも隠すことができない“しみ”，“いぼ”は大きな問題である．最近の傾向として, 70 歳を超えた方たちも同様に治療を希望し

Figure 10 Senile pigment freckle.

て受診されるようになってきたことが注目される。 また，頭部全体の疎毛を主訴に来院し，治療を希望される女性も増えている。

1）老人性色素斑

多くは中年以降の顔面，前腕，手背に生じる黒褐色調もしくは褐色調の斑状病変である(Figure 10).時に悪性黒子を鑑別する必要がある．急激な拡大がみられる場合, 左右不対称の色調の濃い病変や濃淡のある色調を有する病変の場合には皮膚科専門医の䏅を打勧めしたい．治療としては自費診療とはなるが，アレックスレーザーなどのレーザー治療が有効である.

2）脂漏性角化症（別名：老人性疮贅）

中年以降の嵃面, 頸部, 頭部を好発部位とするが，全身に生じる得るもので, 多くは径 $5 \mathrm{~mm}$ 前後の黒褐色調もしくは褐色調の結節を呈する。老人性色素斑の一部が隆起性になって生じる。治療としては必要に応じて液体窒素冷凍凝固術, 切除, 炭酸ガス $\left(\mathrm{CO}_{2}\right)$ レーザーを行う.

3）女性に生じるびまん性の脱毛

頭髪全体がびまん性に疎毛になり，地肌が見えるようになって受診されるケースが増えている。多囊胞性卵巣症候群やクッシング症候群など男性ホルモ
ンの異常による脱毛もあるが，ホルモン値異常を示さず, 膠原病や慢性甲状腺炎, 貧血, 急激なダイエッ卜, 薬剤による休止期脱毛や加齢による脱毛が複合して進行している場合が多いとされる》。

医療面接をしっかり行い，血液検查を施行することで基礎疾患を確認する必要がある。基礎疾患がある場合には基礎疾患の治療が優先される。最も推奖度の高い治療はミノキシジルの外用とされている8).

## おわりに

膠原病が女性に多いことは疫学的に裏付けされた摇るぎない事実である。我々は女性がその疾患を背負うことでの不利益を十分に理解し，早期診断，早期治療に努める必要がある. 本項が皮膚症状の把握と診断の一助になることを願っている.

ライフスタイルは時代とともに変遷していくことから, それによって皮虐症状の出現の仕方も変化してくるものと思われる。 その背景を加味した対応が必要と考える.

人生 100 年時代が到来している. 女性のいつまでも美しくありたいという普遍のニーズは今後ますます幅広い年齢層に拡大していくものと思われる。時代の流れに即した治療が期待されている.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Klemperer P, Pollack AD, Baehr G: Diffuse collagen disease; Acute disseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma. JAMA 119: 331-332, 1942

2）石黒直子：結節性多発動脈炎一皮虐型の位置づけをふまえ一。日皮会誌 116 : 1980-1984, 2006

3）石黒直子: 顔面の紅斑・潮紅.「最新皮虐科学大系 18」(玉置邦彦編), pp188-191, 中山書店, 東京 (2003)

4）山口由衣 : 小坚の膠原病. Monthly Book Derma $236: 79-87,2015$

5）石橋睦子, 石黒直子, 伏見英子ほか：皮膚筋炎患者 28 例の臨床的検討一特に皮膚症状について一. 臨皮 55 : 206-211, 2001

6) Lindberg K: Ein Beitrag zur Kenntnis der Periarteriitis nodosa. Acta Med Scand 76: 183-225, 1931

7）植木理恵：女性型脱毛症の治療戦略一生活指導も含めて。 日臨皮会誌 $36: 2-5,2019$

8）男性型および女性型脱毛症診療ガイドライン作成委員会：男性型および女性型脱毛症診療ガイドイラン 2017 年版. 日皮会誌 $127: 2763-2777,2017$


# 炎症性疾患
## （5）治療と薬剤一消化器系

## 炎症性腸疾患における内科治療一Up to Date一

\author{
東京女子医科大学消化器内科 \\ 大梨繗鉄平 \\ （受理 2020 年 9 月 2 日） \\ Inflammatory Disease \\ (5) The Medical Treatment of Inflammatory Bowel Disease-Up to Date-

## Teppei Omori \\ Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

Inflammatory bowel disease (IBD) is defined as ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). The number of patients with IBD is continuously increasing, with over 200,000 cases of UC and 70,000 cases of CD observed in a 2014 statistical analysis. The mechanisms underlying IBD inflammation remain unclear; however, previous studies have reported that a genetic predisposition to the disease exists. These disease-susceptibility genes, changes in the gut microbiota, and an overreaction to dietary antigens are presumed to cause an uncontrolled immune response, leading to intestinal inflammation. Therefore, drugs for the treatment of IBD are classical antiinflammatory agents, and presently, new immunological drugs, that have been developed from the perspective of treating IBD, are used in clinical practice. The Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) have developed guidelines for the treatment of IBD in Japan. Appropriate treatment for IBD may vary depending on the activity, extent of inflammation, and presence of complications. In this article, we will discuss the basic concepts of UC and CD as well as up-to-date information on medical treatment strategies in Japan.

Key Words: inflammatory bowel disease, anti-TNF antibody agent, anti-IL-12/23p40 antibody agent, antiintegline agent, JAK inhibitor

## 緒言

炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease： IBD）とは広義には炎症を伴う腸管障害となる感染性腸炎なども含まれるが，狭義には潰瘍性大腸炎 (ulcerative colitis：UC) とクローン病（Crohn’s dis-
ease：CD）を代表とする発症と増悪に免疫機序が関与している疾患である (Figure 1). IBD の炎症の根本にあるメカニズムはまだ完全には解明されていないものの，樹状細胞やマクロファージ， $\mathrm{T}$ 細胞などの自然免疫および獲得免疫系の過剩発現が生じ tu-

Figure 1 Definition of IBD.

Broadly, IBD refers to all diseases which cause inflammation of the intestines, but in particular, $\mathrm{UC}$ and $\mathrm{CD}$.

IBD, inflammatory bowel disease; UC, ulcerative colitis; CD, crohn's disease.

mor necrosis factor (TNF) $\alpha$ を代表とする炎症性サイトカインがその病態に関与していることが明らかになってきている.このため, IBD の治療薬は古典的な抗炎症作用を有する薬剤を基本とし，現在は免疫学的な観点から新規薬剂が開発され，実臨床に用いられてきている.

本稿では, UC と $\mathrm{CD}$ における基本的な概念と, 本邦の内科治療の up to date を報告する.

## 疾患概念

## 1. 臨床的特徵と診断のアウトライン

UC とは主として大腸粘膜を侵し，しばしばびらんや潰瘍を形成する原因不明のびまん性非特異性炎症疾患と定義される, 厚生労働省が定める指定難病の一つである ${ }^{1)}$. 症状として持続性または反復性の粘血便・血性下痢などを生じ，直腸からの連続性・びまん性・全周性の炎症像を呈することが特徴である (Figure 2). 本邦においては 2014 年の推定患者数は 219,685 人 [ $95 \%$ 信頼区間 $183,968-255,403$ 人]であり，現在世界で 2 番目に患者数がいるとされている $^{2)}$. 本症が疑われるときには, 理学的検查や血液検查を行い, さらに放射線照射歴, 抗菌薬服用歴, 海外渡航歴などを聴取する。次に大腸内視鏡検査や生検を行い, 本症に特徴的な腸病変を確認することで診断する。病型としては主に直腸炎型, 左側大腸炎型（直腸から大腸脾湾曲までの範囲），全大腸炎型 （大腸脾湾曲部より口側まで炎症の範囲が進展して
いる）に分けられ, Mayo score や Lichtiger Clinical Activity Index どの臨床的活動度, 内視鏡的重症度に応じて治療ストラテジーを検討する。

一方で CD は UC と同様に, 免疫異常などの関与が考えられる肉芽腫性炎症性疾患である ${ }^{1)} .2014$ 年の推定患者数は 70,700 人 $[95 \%$ 信頼区間 $56,702-$ 84,699 人]であり, UC 同様にこの 20 年で大幅に増加している ${ }^{2}$. 主として若年者に発症し, 小腸・大腸を中心に浮腫や潰瘍を認め，腸管狭窄や㾇孔など特徵的な病態が口腔から肛門までの消化管のあらゆる部位に生じる (Figure 3)，病変範囲によって症状は多彩となるが, 多くは下痢や腹痛などの消化器症状と発熱や体重減少・栄養障害などの全身症状を認める. さらに貧血，関節炎，虹彩炎，皮虐病変などの合併症も呈する。病状・病変は再発・再燃を繰り返しながら進行し, 高度な狭窄や瘻孔, 膿瘍といった腸管合併症の形成により腸管切除の適応となることが多い，術後も吻合部を中心に再発傾向を示し，再手術の適応となることもある.

$\mathrm{UC}$ と同様に抗菌薬服用歴, 海外渡航歴などを含めた十分な問診と理学的検查や血液検查を行う。その上で約 $70 \%$ の症例が病変を有する回腸末端を含めた全大腸内視鏡検査やより深部の小腸をターゲットとしたバルーン小腸内視鏡検査, 小腸・大腸 X 線造影, 上部消化管内視鏡検査により特徴的な腸病変を確認する。また magnetic resonance imaging

Figure 2 Endoscopic findings of UC.

The typical endoscopic findings of UC are diffuse, continuous, and generalized inflammatory images. Inflammation extends continuously from the rectum to the mouth side, and a border of inflamed mucosa can be observed. Moreover, diffuse inflammation is observed in the mucosa surrounding the ulcer (intervening mucosa). Inflammatory polyps, which are remnants of inflammation, may be found in the healing mucosa. A lesion at the appendiceal orifice is a suspicious finding for UC, even if a rectal lesion is mild and difficult to detect. $\mathrm{UC}$, ulcerative colitis.

Figure 3 Endoscopic findings and effective treatment for $\mathrm{CD}$.

Case of a man with CD in his 20s. Infliximab was introduced early during diagnosis and mucosal healing was achieved after 6 months. Left: longitudinal ulceration in the ileum. Right: mucosal healing was achieved.

$\mathrm{CD}$, crohn's disease.

（MRI）や computed tomography (CT) 所見，小腸カプセル内視鏡検查所見も診断補助に有用である.病型（小腸型, 小腸大腸型, 大腸型）および肛門病変, 上部消化管病変の有無, 蓄積された腸管ダメー ジ (炎症型, 狭窄型, 瘻孔型), 臨床的活動度 (多くは Crohn’s Disease Activity Index：CDAIを用いる）に加えて予後不良因子（広範な小腸病変，重篤な上部消化管病変, 肛門病変, 複雑痔瘦, 発症早期の狭窄や㾇孔形成，大腸の深い潰痬性病変）などを評価する。近年は治療目標に合わせた治療ストラテジーを組み立て, 臨床症状および血液検査や画像検查で評価し治療の適正化を図る。

## 2. 炎症性疾患としてのIBD

UC や CD はその発症機序として, 遺伝的素因を有することが以前より指摘されており，近年の Genome Wide Asscociation Study (GWAS) 解析によって多くの疾患感受性遺伝子が報告されている ${ }^{3}$. UC では human leukocyte antigen(HLA), CD では欧米では nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 (NOD2) )，日本人を含むアジア人種においては TNF superfamily member 15 (TNFSF15) などが注目され5)，また両疾患において interleukin (IL)-23R, IL-12B, signal transclucer and activator of transcription 3 (STAT3), Janus kinase 2 (JAK2) などの共通する疾患感受性遺伝子も多く存在する.これらは後述する薬剤の創薬にも大きく関わっている。これらの疾患感受性遺伝子を有する背景に, 腸内細菌叢の変化や食餌抗原に対する過剩反応が本来の生体防御機構である免疫応答を暴走させ腸管炎症を引き起こしている疾患と考えられている。以前 $\mathrm{UC}$ はへルパー $\mathrm{T}(\mathrm{Th})$ 細胞のうち $\mathrm{Th} 2$ 細胞優位, CD は Th1 細胞優位に炎症のカスケードに関与していると指摘されていた. しかし現在は Th17 細胞がそのカスケードにおいて大きな役割を担っていることが明らかとなり ${ }^{6}$, UC は Th2 細胞と Th17 細胞, CD は Th1 細胞と Th17 細胞といった炎症性 $\mathrm{T}$ 細胞と炎症を抑制する働きを有する制御性 T 細胞 (regulatory T cell : Treg)の不均衡がマクロファージと相まって interferon (IFN) $\gamma$ やTNF $\alpha$ といった炎症性サイトカインの過剩発現を生じていることが指摘されている (Figure 4).

## IBD の治療薬

## 1. 本邦における治療ガイドライン

日本における IBD の治療指針は厚生労働省難治性炎症性腸管障害調査研究班によって策定されてお
り, 年次的に改訂されている 1$) \mathrm{UC}, \mathrm{CD}$ ともに病型,重症度，合併症により推奨される治療が異なる。またIBD 自体が若年者から発症する疾患であり，小览や妊産婦などの患者背景にも留意が必要である。さらに近年では IBD 患者自体の高齢化や高齢発症の IBD 患者の増加が注目され，治療指針 supplement として高齢者潰瘍性大腸炎編が発刊されている゙.

IBD に対する治療は活動性炎症がある時に，その炎症を沈静化する（宽解導入）フェーズと，宽解導入後に再び炎症が起こらないようにする（寛解維持） フェーズで考えなければならない。本項では，IBD に用いられる薬剂の特徴に触れ, 保険適応となっている疾患を付記するが, 各疾患の様々な状態に対する治療指針はそれらを参照されたい $(\text { Table 1，2 })^{1}$.

## 2. 本邦におけるIBD の治療薬

1）5-アミノサリチル酸 (5-ASA) 製剤 (UC, CD)

5-ASA 製剂の有効成分はメサラジンであり, 病変部である炎症を生じている粘膜に直接作用して活性酸素抑制, アラキドン酸カスケード阻害, ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性化 ${ }^{8 \text { ) 10), }}$, arylhydrocarbon receptor 経路を介して大腸粘膜内の Treg 細胞の誘導にも関与し抗炎症作用を示す ${ }^{111}$. しかしメサラジンは経口内服後, 空腸から吸収が始まりほとんどが吸収され失活してしまうため，より多くのメサラジンが大腸粘膜に到達するような drug delivery system (DDS) を有する 5-ASA 製剤が開発され, さらに経口剤・注腸・坐剤などの形状で用いられている.

UC においては, 5ASA 製剂は軽症から中等症の宽解導入療法，ならびに難治例を含むすべての宽解維持療法として使用することが推奖されている ${ }^{1}$. 一方で CD においてはメ夕解析の結果から 5ASA 製剤の有用性は限定的であり ${ }^{122}$, 欧米のガイドラインにおいても，5ASAを積極的に推奖するような記載はない ${ }^{13}$.

2) コルチコステロイド (corticosteroid：CS)・ブデソニド (budesonide : BDZ) (UC, CD)

$\mathrm{CS}$ は，グルココルチコイド受容体 (GR) に結合し $\mathrm{IL}$ 転写の抑制, 転写因子核因子 $\mathrm{\kappa B}(\mathrm{NF}-\mathrm{kB})$ 複合体を安定化する IkBの誘導，アラキドン酸代謝の抑制などの炎症経路の阻害を介して作用する（Figure 5) ${ }^{14)}$. CS は IBD の中等度〜重症の炎症コントロー ルに最適な薬物である。一方で, 感染症や骨粗鬆症などの CS 特有の副作用のリスクを考慮し長期使用は避けるべきである. また IBD において, CS の寞解

Figure 4 Inflammatory cells and cytokine networks in IBD.

Abnormalities in innate and acquired immunity caused by the complex interaction of genetic factors, dietary factors, and intestinal microbiota are crucial to the pathogenesis of IBD. In addition to Th1 and Th2 cells, Th17, Th22, and Treg cells are involved in the pathogenesis of IBD. Several drugs targeting the cytokine network formed by these cells have been developed.

IBD, inflammatory bowel disease; GATA, GATA-binding protein; IL, interleukin; IFN, interferon; ROR $\gamma$ t, retinoic acid receptor-related orphan receptor- $\gamma$ t; TGF $\beta$, transforming growth factor- $\beta$; TNF, tumor necrosis factor; STAT, signal transducer and activator of transcription.

導入効果はあるが，寛解維持効果はないとされる。

これは NF-KB が上皮再生に重要な役割を持ち, CS の長期使用は腸管上皮再生に影響を及ぼす可能性があるためである ${ }^{15}$. UC, CD ともに CS により寛解導入を得ても, 約 $30 \%$ の症例は漸減もしくは CS 離脱後 3 か月以内に再燃する場合がある ${ }^{1617)}$.これをステロイド依存性と定義し, CS の代替となる免疫調整薬や生物学的製剤の使用を検討する。

近年，本邦でも BDZ が新たなステロイド製剤として IBD 治療に用いられるようになった. 欧米では 1995 年から用いられており，第２世代のステロイド製剤として位置付けられている。他のステロイド製剂に比べて, 炎症粘膜の細胞に取り込まれやすく ${ }^{18)}$, IL-1, IL-6 などの様々な炎症性サイトカインをコントロールし，局所の炎症を鎮める。一方で体内に吸収された成分の約 $90 \%$ が肝臟のチトクローム $\mathrm{P} 450$ で速やかに代謝されるため ${ }^{19)}$ ，全身への影響が少ないと考えられている。UCにおいては, 5ASA 製剤同様 DDS を考慮した局所製剂が開発されており，近年保険収載された $\mathrm{BDZ}$ フォームは泡 (フォーム) 状であり，腸管壁に付着し腸内に留まりやすいことが特徴である。5ASA 局所製剤が有効でないもしくは不耐の直腸または $\mathrm{S}$ 状結腸に炎症の中心がある病態に適した治療薬である. CDに対しては BDZ 腸溶性顆粒充填カプセルが保険収載されている。薬効成分は回腸から上行結腸を中心に放出されるため，回盲部に主な病変がある軽症〜中等症例に対する第一選択となっている. BDZ は CS と同様に, 寛解導入効果は期待できるが，寛解維持を目的としての使用は推奨されない。

Table 1 Guidelines for the treatment of UC in Japan. (Adapted from reference 1)

Treatment guidelines for ulcerative colitis suggest treatment options based on the extent and degree of inflammation. Furthermore, depending on the presence or absence of steroid dependence or resistance, biologics have been proposed as a treatment option for induction and maintenance.

$\mathrm{UC}$, ulcerative colitis.

3）チオプリン：アザチオプリン (Azathioprine : AZA)，6-メルカプトプリン (6-Mercaptopurine : 6$\mathrm{MP}) *(\mathrm{UC}, \mathrm{CD}) ※ 6-\mathrm{MP}$ は保険適応外チオプリン製剤である AZA は，6MPのプロドラッグであり，吸収後に 6-MP となったのち活性代謝体である 6-thioguanine nucleotides (6TGN) となる. 6TGN はプリン拮抗薬としてDNA の合成を阻害し, 免疫担当細胞の増殖を抑制することで抗炎症作用を示す(Figure 5)．ステロイド依存性 IBD の臨床的および内視鏡的寛解を達成する上で，5-ASA 製剤よりも効果的である ${ }^{20)}$. 一方, UCにおいてチオプリン製剤の寛解導入効果は乏しい。また後述する生物学的製剤 (特に抗 $\mathrm{TNF} \alpha$ 抗体製剤である Inflixi-

併用することが推奖される. AZA や 6-MP の副作用として, 白血球減少, 胃腸症状, 膵炎, 肝障害, 脱毛などが起こり得るが，重度の急性白血球減少と全脱毛は 6TGN の代謝酵素である nudix hydrolase 15 （NUDT15）の酵素活性が極めて低くなる codon139 における遺伝子多型の存在と関連することが明らかとなった ${ }^{21)}$ 。本邦では 2019 年 2 月より NUDT15 遺伝子多型検査が保険承認となっており, 初めてチオプリン製剤の投与を考慮する患者に対しては，チオプリン製剤による治療を開始する前に本検査を施行し, NUDT15 遺伝子型を確認の上でチオプリン製剤の適応を判断することが推桨される. 日本人の約 $1 \%$ に存在する Cys/Cys 型のリスクホモの場合は,重篤な副作用のリスクが非常に高くチオプリン製剤使用自体を回避することが望ましい. Arg/Cys, Cys/His 型の場合は低用量からの開始を考慮する。 しかし副作用のリスクが低い $\mathrm{Arg} / \mathrm{Arg}, \mathrm{Arg} / \mathrm{His}$型の場合であっても, NUDT15 遺伝子多型に起因しない肝障害や胃腸症状などの副作用も存在するため, 導入時期は定期的なモニタリングが望ましい

Table 2 Guidelines for the treatment of CD in Japan. (Adapted from reference 1)

## 活動期の治療 (病状や受容性により、栄養療法$\cdot$薬物療法$\cdot$あるいは両者の組み合わせを行う)

 \\

Treatment guidelines for Crohn's disease suggest treatment options that take into account not only the activity, but also the presence of complications such as anal lesions and stenosis.

CD, crohn's disease.

(Table 3).

4）カルシニューリン阻害片：タクロリムス

(Tacrolimus：TAC), シクロスポリン(Cyclospolin $\mathrm{A}: \mathrm{CyA}) *(\mathrm{UC}) ※$ 保険適応外

は FK506-binding protein12（FKBP12）と複合体を形成する。そして $\mathrm{Ca}^{2+}$ ・カルモジュリンによって活性化されたカルシニューリンに結合することでnuclear factor of activated T-Cells（NF-AT）の核移行を抑制し IL-2, IFN $\gamma$ ，TNF $\alpha$ などのサイトカインの産生を抑制する薬剂である (Figure 5 $)^{22}$ ．重症から激症の UC に対して強力な治療効果を得るが，その効果は血中濃度に依存しており TAC の場合, 宽解導入期は $10 \sim 15 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ の高トラフを目指し，以後は $5 \sim 10 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ の低トラフで維持する. CyA・ $\mathrm{TAC}$ ともに長期使用により不可逆的な腎障害を生じるリスクもあるため, 原則として寛解導入後は 3 か月を目安に AZA あるいは 6-MP による維持療法へ移行する ${ }^{11}$. 5）顆粒球吸着除去療法（granulocyte and monocyte adsorption aphersis : GMA) (UC, CD)

体外循環のカラムを通過させ活性化顆粒球と単球を選択的に除去する療法である ${ }^{23}$. 血球成分を除去するのみでなく, 免疫調整作用と抗炎症作用を有する myeloid-derived suppressor cell を分化誘導し,炎症反応を抑制する ${ }^{24)}$. 通常週 1 回計 5 回を 1 クー ル, 連続 2 クール(劇症型は計 11 回まで可) として行うが, 週 2 回などintensive に行うことで, より早く効果が得られることがある.

6) 抗 TNF $\alpha$ 抗体製剂 (Infliximab: IFX, Adalimumab : ADA, Golimumab : GLM) (UC, CD) (GLM は UC のみ)

$\mathrm{TNF} \alpha$ は Th1 やマクロファージなどから膜貫通型タンパク質として産生され, 可溶性 TNF $\alpha$ はメ夕ロプロテイナーゼTNF 変換酵素（TACE； ADAM17）を介したタンパク質分解により放出される. IBD 患者の CD14+マクロファージ，アディポサイト, 線維芽細胞および $\mathrm{T}$ 細胞は, 多量の $\mathrm{TNF} \alpha$

を産生する ${ }^{25} \sim 27$ ． TNF $\alpha$ は，受容体である TNFFR 1 および TNFFR2 に結合した後, NFкBを細胞内で活性化させることにより, 内皮細胞の活性化, 好中球の活性化など様々な炎症促進機能を発揮すると考えられている。特に膜結合型 TNF が腸内炎症の促進に大きな役割を果たしていることが明らかとなった28.

抗 TNF $\alpha$ 抗体製剤は, 適正なステロイド使用にもかかわらず，効果が不十分な場合（ステロイド抵抗例）と，ステロイド投与中は安定しているがステロイドの減量に伴い再燃増悪する場合（ステロイド依

Figure 5 Small molecule drugs for IBD.

Small-molecule drugs used for the treatment of IBD include classic steroids and immunomodulators such as cyclosporine, tacrolimus, and azathioprine. Recently, JAK inhibitors, which inhibit JAK-STAT signaling, have also been used for UC.

IBD, inflammatory bowel disease; JAK, Janus kinase; STAT, signal transducer and activator of transcription; UC, ulcerative colitis.存例）等より選択される。劇症型を含む重症例では IFX 点滴静注が考慮される. IFX は初回 $5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ の点滴静注を行い, 2 週間後 -6 週間後, 以後維持療法として 8 週間ごとに点滴静注を行う. 維持療法期における CD の効果減弱例では $10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ の倍量投与もしくは 4 週間ごとの期間短縮投与ができる.

ADA は初回 $160 \mathrm{mg}$ の皮下注射を行い，2 週間後に $80 \mathrm{mg}$ の皮下注射を行う. その後は $40 \mathrm{mg}$ の皮下注射を 2 週間ごとに宽解維持療法として行う，維持療法期における $\mathrm{CD}$ の効果減弱例では $80 \mathrm{mg}$ の倍量投与ができる. GLM は初回 $200 \mathrm{mg}$ の皮下注射を行い, 2 週間後に $100 \mathrm{mg}$ の皮下注射を行う. その後は $100 \mathrm{mg}$ の皮下注射を 4 週間ごとに寞解維持療法として行う. ADA とGLM は条件が満たされれば, 自己注射も可能である.

抗 TNF $\alpha$ 抗体製剤, 特に IFX の臨床上の課題として免疫原性に伴う二次無効が存在する. IFXに関しては前述したように AZA の併用を行うことで二次無効に伴う効果減弱の回避を図る. GLM はトランスジェニック法で作成された完全ヒト型 IgG1 モノクローナル抗体であり，理論的には既存の抗体製剤よりも免疫原性が低いと考えられている ${ }^{29}$.

7) JAK 阻害剂（Tofacitinib：TOF) (UC)

JAK-STAT 系はサイトカインなどの細胞外シグナルを細胞核に伝え, 必要な遺伝子の発現を誘導する ${ }^{30}$. JAK は JAK1, JAK2, JAK 3, tyrosine kinase (TYK2)の 4 種類の異なる分子で構成され, STAT との組み合わせによって, 特異的にサイトカインシ

1, JAK2, JAK3 を阻害する低分子経口薬であり, 特に JAK1 と JAK3 を優先的に阻害することで, 複数のサイトカインの作用をブロックすることで有効性

Table 3 Susceptibility to thiopurine associated with the NUDT15 genotype.

} & \multicolumn{2}{|c|}{ Risk of side effects when starting at a normal dose } & \multirow{2}{*}{} \\

For patients being considered for thiopurine therapy, it is recommended that this test be performed prior to initiating treatment with thiopurines to confirm the NUDT15 genotype and determine the indication for thiopurines. Arg, arginine; AZA, azathioprine; Cys, cysteine; His, histidine; NUDT15, nudix hydrolase15; 6-MP, 6-mercaptopurine.

Table 4 Major Cytokines Involved in Inflammatory Bowel Disease and JAK complex against cytokines involved in the JAK Pathway.

を発揮する ${ }^{34}$. さらに低分子化合物のため生物学的製㓣で懸念される免疫原性もない利点がある。一方で TOF の安全性には留意すべき点があり, 特にアジア人種において帯状疮疹のリスクがあり ${ }^{35}$, 近年では血栓性イベントの用量依存性の増加が報告されている ${ }^{36}$. TOF 投与時にはチオプリン製剤の併用は原則禁忌である ${ }^{11}$.

8) IL12/23p40 抗体 (Ustekinumab：UST) (UC, CD)

へテロ二量体サイトカインである IL 12 ファミリー(IL 12, IL 23, IL 27 および IL 35 など) は，樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞によって産生される. IL-12, IL-23 はそれぞれ p35 と p40, p19 と $\mathrm{p} 40$ のサブユニットから構成される ${ }^{37}$. T リンパ球の分化において IL-12 は Th1 細胞への分化を，また IL-23 は Th17 細胞への誘導を促進する。Th1 細胞からは IFN $\gamma$ や TNF $\alpha$ の産生, Th17 細胞からは IL-22 や IL-17 の産生が誘導され，IL-22 は粘膜上皮の再生に関わるが, IL-17 は炎症を惹起し, 局所的な Th17 の応答を永続化させ Treg 活性を抑制する 38.
このため IL12/23 は IBD の炎症機序において重要なファクターであると考えられている。

UST は IL-12 と IL-23 に共通する p40 サブユニットに対する抗体であり，CD と UC における有効性が示されだ ${ }^{3940}$. UST はトランスジェニック法を用いて作成された完全ヒト型 IgG1 モノクローナル抗体であり，免疫原性による二次無効リスクを抑えた製剤である。

9）インテグリン阻害剤（Vedolizumab：VDZ） (UC, CD)

IBD における腸管局所の炎症の進展には活性化した Tリンパ球の遊走・ホーミングが関わっている. Tリンパ球は腸管組織が所属する二次リンパ系器官で樹状細胞により抗原提示を受ける. レチノイン酸の存在下において核内受容体であるレチノイン酸受容体 (RAR) を介してT リンパ球に接着因子である $\alpha 4 \beta 7$ インテグリンが発現する ${ }^{41)}$. T リンパ球上に発現した接着因子と血管内皮細胞上に発現した接着因子が結合することで Tリンパ球が組織浸潤する.この組み合わせは各臟器で異なっており, 腸管への T リンパ球の浸潤には $\mathrm{T}$ リンパ球上の $\alpha 4 \beta 7$ インテグリンと高内皮円柱様静脈 (HEV like vessels）の血管内皮細胞上に多く発現している MAdCAM-1 と結合し特異的にホーミングされる ${ }^{42}$. VDZ は $\alpha 4 \beta 7$ インテグリンに対するヒト化 IgG1 モノクローナル抗体で， Tリンパ球の腸管組織への浸潤を特異的に阻害することで炎症を鎮静化させる.

活性化 Tリンパ球の遊走を抑制する細胞接着分子を標的とした治療は, 既存のサイトカインをター ゲットとした治療と機序が異なり，難治性を有する症例においても有効性が期待される。現時点では点滴静注投与であるが，今後皮下注製剤が保険収載される予定である。

## 今後の展望

IBD の診断と本邦におけるIBD の治療薬を概説した．IBDの根治はまだ困難であるが，免疫学的な観点から病態の解明が行われつつあり, 抗 TNF $\alpha$抗体製剂を皮切りに様々な新規薬剤が開発されてきた経過がある（Figure 6)．現時点においても IL-23 p19 抗体 (Risankizumab, Guselkumab, Tildrakizumab, Milikizumab, Brazikumab) ${ }^{43}$, JAK1 選択的阻害剤 (Filgotinib, Upadacitinib) ${ }^{44}$, リンパ球上に発現する Gタンパク質共役型受容体である S1P 受容体 (S1PR) アゴニストの Ozanimod ${ }^{4546)}$, インテグリン阻害剤（Etrolizumab，AJM300, PF-00547659 な

Figure 6 Approval of biologics for UC and CD in Japan.

Since the use of infliximab for CD began in 2002, the same TNF inhibitors have mainly been used for this purpose. In recent years, drugs with new mechanisms of action, such as IL12/23p40 antibodies and integrin inhibitors, have been launched. Notably, the available dosing options vary by disease.

$\mathrm{CD}$, crohn's disease; IFX, infliximab; ADA, adalimumab; BS, biosimilar; GLM, golimumab; UC, ulcerative colitis; UST, ustekinumab; VDZ, vedolizumab.

ど $)^{47 \text { ) 49) }}$, 抗 IL-36R 抗体 (spesolimab) ${ }^{50}$ など薬剤の臨床試験が進行している. 今後の IBD 治療においての光明である一方，複雑化した治療体系は臨床上の課題となる。薬剤作用機序を考慮し，個々の病態に即したストラテジーを構築することが望まれる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業「難治性炎症性炎症腸管障害に関する調査研究」(鈴木班) 令和元年度分担研究報告書. 潰瘍性大腸炎・クローン病診断基準・治療指針.

2) Murakami Y, Nishiwaki Y, Oba MS et al: Estimated prevalence of ulcerative colitis and Crohn's disease in Japan in 2014: an analysis of a nationwide survey. J Gastroenterol 54: 1070-1077, 2019

3) Rivas MA, Beaudoin M, Gardet A et al: Deep resequencing of GWAS loci identifies independent rare variants associated with inflammatory bowel disease. Nat Genet 43: 1066-1073, 2011

4) Jostins L, Ripke S, Weersma RK et al: Hostmicrobe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature 491 : 119-124, 2012

5) Park SC, Jeen YT: Genetic Studies of Inflammatory Bowel Disease-Focusing on Asian Patients. Cells 8: 404, 2019

6) Sharon P, Stenson WF: Enhanced synthesis of leukotriene B4 by colonic mucosa in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 86: 453-460, 1984

7) Higashiyama M, Sugita A, Koganei K et al: Management of elderly ulcerative colitis in Japan. J Gastroenterol 54: 571-586, 2019

8) Simmonds NJ, Millar AD, Blake DR et al: Antioxidant effects of aminosalicylates and potential new drugs for inflammatory bowel disease: assessment in cell-free systems and inflamed human colorectal biopsies. Aliment Pharmacol Ther 13: 363372, 1999

9) Rousseaux C, Lefebvre B, Dubuquoy L et al: Intestinal antiinflammatory effect of 5 -aminosalicylic acid is dependent on peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma. J Exp Med 201: 12051215,2005

10) Schmidt C, Fels T, Baumeister B et al: The effect of 5-aminosalicylate and para-aminosalicylate on the synthesis of prostaglandin E2 and leukotriene B4 in isolated colonic mucosal cells. Curr Med Res Opin 13: 417-425, 1996

11) Oh-Oka K, Kojima Y, Uchida K et al: Induction of colonic regulatory $\mathrm{T}$ cells by mesalamine by activating the aryl hydrocarbon receptor. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 4: 135-151, 2017

12) Ford AC, Kane SV, Khan KJ et al: Efficacy of 5aminosalicylates in Crohn's disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 106: 617-629, 2011

13) Gomollón F, Dignass A, Annese V et al: 3rd European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease 2016: Part 1: diagnosis and medical management. J Crohns Colitis

11: 3-25, 2017

14) Creed TJ, Probert CSJ: Review article: steroid resistance in inflammatory bowel diseasemechanisms and therapeutic strategies. Aliment Pharmacol Ther 25: 111-122, 2007

15) Nenci A, Becker C, Wullaert A et al: Epithelial NEMO links innate immunity to chronic intestinal inflammation. Nature 446: 557-561, 2007

16) Khan N, Abbas A, Williamson A et al: Prevalence of corticosteroids use and disease course after initial steroid exposure in ulcerative colitis. Dig Dis Sci 58: 2963-2969, 2013

17) Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS et al: The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 121: 255-260, 2001

18) Hochhaus G, Derendorf H, Möllmann HW et al: Pharmacodynamic aspects of glucocorticoid action. In Glucocorticoid Therapy in Chronic Inflammatory Bowel Disease: From Basic Principles to Rational Therapy (Möllmann HW, May B eds), pp61-79, Springer Netherlands, Germany (1993)

19) Jönsson G, Aström A, Andersson P: Budesonide is metabolized by cytochrome P450 3A (CYP3A) enzymes in human liver. Drug Metab Dispos 23: 137142,1995

20) Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D et al: Third european evidence-based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 2: current management. J Crohns Colitis 11: 769-784, 2017

21) Kakuta Y, Naito T, Onodera M et al: NUDT 15 R139C causes thiopurine-induced early severe hair loss and leukopenia in Japanese patients with IBD. Pharmacogenomics J 16: 280-285, 2016

22) Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M et al: FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physicochemical and biological characteristics. J Antibiot (Tokyo) 40: 1249-1255, 1987

23) Kanekura T, Hiraishi K, Kawahara K et al: Granulocyte and mono-cyte adsorption apheresis (GCAP) for refractory skin diseases caused by activated neutrophils and psoriatic arthritis: evidence that GCAP removes Mac-1-expressing neutrophils. Ther Apher Dial 10: 247-256, 2006

24) Sakanoue M, Higashi Y, Kanekura T: Inhibition of Inflammatory Cytokines and Induction of Myeloid-Derived Suppressor Cells by the Effects of Granulocyte and Monocyte Adsorption Apheresis. Ther Apher Dial 21: 628-634, 2017

25) Strober W, Fuss IJ, Blumberg RS: The immunology of mucosal models of inflammation. Annu Rev Immunol 20: 495-549, 2002

26) Kamada N, Hisamatsu $\mathrm{T}$, Okamoto $\mathrm{S}$ et al: Unique CD14 intestinal macrophages contribute to the pathogenesis of Crohn disease via IL-23/IFN- $\gamma$ axis. J Clin Invest 118: 2269-2280, 2008

27) Atreya R, Zimmer M, Bartsch B et al: Antibodies against tumor necrosis factor (TNF) induce T-cell apoptosis in patients with inflammatory bowel dis- eases via TNF receptor 2 and intestinal CD14+ macrophages. Gastroenterology 141: 2026-2038, 2011

28) Perrier C, de Hertogh G, Cremer J et al: Neutralization of membrane TNF, but not soluble TNF, is crucial for the treatment of experimental colitis. Inflamm Bowel Dis 19: 246-253, 2013

29) Hutas G: Golimumab, a fully human monoclonal antibody against TNFalpha. Curr Opin Mol Ther 10: 393-406, 2008

30) Vijayakrishnan L, Venkataramanan R, Gulati P: Treating Inflammation with the Janus kinase inhibitor CP-690,550. Trends Pharmacol Sci 32: 25-34, 2011

31) Soendergaard C, Bergenheim FH, Bjerrum JT et al: Targeting JAK-STAT Signal Transduction in IBD. Pharmacol Ther 192: 100-111, 2018

32) Danese S, Grisham M, Hodge J et al: JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: a hub for multiple inflammatory cytokines. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 310: G155-G162, 2016

33) Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami $S$ et al: The mechanism of action of tofacitinib-an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 34: 318-328, 2016

34) Adis Editorial: Tofacitinib. Drugs RD 10: 271-284, 2010

35) Winthrop KL, Melmed GY, Vermeire S et al: Herpes zoster infection in patients with ulcerative colitis receiving tofacitinib. Inflamm Bowel Dis 24: 2258-2265, 2018

36) Sandborn WJ, Panés J, Sands BE et al: Venous thromboembolic events in the tofacitinib ulcerative colitis clinical development programme. Aliment Pharmacol Ther 50: 1068-1076, 2019

37) Croxford AL, Kulig P, Becher B: IL-12-and IL-23 in health and disease. Cytokine Growth Factor Rev 25: 415-421, 2014

38) Neurath MF: Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 14: 329-342, 2014

39) Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink $\mathbf{C}$ et al: Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 375: 19461960, 2016

40) Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R et al: Ustekinumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 381: 12011214, 2019

41) Iwata M, Hirakiyama A, Eshima $Y$ et al: Retinoic acid imprints gut-homing specificity on T cells. Immunity 21: 527-538, 2004

42) Arihiro S, Ohtani H, Suzuki M et al: Differential expression of mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) in ulcerative colitis and Crohn's disease. Pathol Int 52: 367-374, 2002

43) Wong U, Cross RK: Expert opinion on interleukin$12 / 23$ and interleukin-23 antagonists as potential therapeutic options for the treatment of inflammatory bowel disease. Expert Opin Investig Drugs 28: 473-479, 2019

44) Rogler G: Efficacy of JAK inhibitors in Crohn's disease. J Crohns Colitis 14: S746-S754, 2020, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz186

45) Feagan BG, Sandborn WJ, Danese S et al: Ozanimod induction therapy for patients with moderate to severe Crohn's disease: a single-arm, phase 2, prospective observer-blinded endpoint study. Lancet Gastroenterol Hepatol 5: 819-828, 2020, doi: 10.1016/S2468-1253 (20) 30188-6

46) Sandborn WJ, Feagan BG, Wolf DC et al: Ozanimod induction and maintenance treatment for ulcerative colitis. N Engl J Med 374: 1754-1762, 2016

47) Sandborn WJ, Vermeire S, Tyrrell H et al: Etrolizumab for the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease: an overview of the phase 3 clinical program. Adv Ther 37: 3417-3431, 2020

48) Fukase H, Kajioka T, Oikawa I et al: AJM300, a novel oral antagonist of $\alpha 4$-integrin, sustains an increase in circulating lymphocytes: A randomised controlled trial in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 86: 591-600, 2020

49) Vermeire S, Sandborn WJ, Danese S et al: AntiMAdCAM antibody (PF-00547659) for ulcerative colitis (TURANDOT): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 390 : 135-144, 2017

50) Leppkes M, Neurath MF: Cytokines in inflammatory bowel diseases-Update 2020. Pharmacol Res 158: 104835, 2020, doi: 10.1016/j.phrs.2020.104835


# 炎症性疾患
## （6）炎症とがん

東京女子医科大学医学部薬理学教室

（受理 2020 年 11 月 11 日）

Inflammatory Disease

(6) Inflammation and Cancer

Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru

Department of Pharmacology, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

Inflammation is a biological defense mechanism, and the immune system plays a central role in recognizing and eliminating external and internal pathogens. However, oxidative stress due to chronic inflammation accumulates DNA mutations and increases the risk of cancer. The immune system can recognize and eliminate immunogenic cancer cells. Inflammation-related molecules, including cytokines and chemokines, not only promote the malignant transformation, but also accumulate immunosuppressive cells, such as M2-like tumor-associated macrophages and myeloid-derived suppressor cells, in the tumor microenvironment. Tumor cells escape immune attack by placing brakes on the immune cell responses. Immune checkpoint inhibitors activate the immune system by releasing the brake. Although immune checkpoint inhibitors have demonstrated significant therapeutic effects in intractable cancers, the therapeutic effects are limited and overcoming drug resistance is a problem. In order to overcome drug resistance, combined immunotherapy, comprising immune checkpoint inhibitors, angiogenesis inhibitors, and chemotherapeutic agents, is required. In this review, we have outlined the relationship between inflammation and cancer, the roles of cytokines, chemokines, immunosuppressive cells, and current progress in using immune checkpoint inhibitors as a therapeutic.

Key Words: cancer, inflammation, immune cells, cytokine, immune checkpoint inhibitor

## はじめに

外的および内的要因によるさまざまな侵襲に対して免疫系が中心となって認識し，排除する生体防御反応が炎症である。本来, 炎症・免疫反応は, 生体防御反応として惹起されるシステムであるが慢性的な炎症反応は徐々に生体にダメージを蓄積し，自己免疫疾患, アレルギー, 動脈硬化やがんの発症・進展などを引き起こすことが分かってきている. 1863 年に病理学者 Rudolf Virchow は, 腫瘍組織に白血球が浸潤していることを観察し，がんも慢性炎症を伴って発生することを主張したことが報告されている1．非ステロイド性抗炎症薬であるアスピリンは,

Corresponding Author: 塚原富士子 $\quad$ 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部薬理学教室

E-mail: tsukahara.fujiko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.90.6_119

Copyright (C) 2020 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1 Inflammation as an important risk factor in development of cancer (Modified from reference 3).

炎症などの刺激により誘導されるシクロオキシゲナーゼ 2 (COX-2)を過剩発現する大腸がんのリスクを優位に減少させることが報告されている2). 慢性炎症による酸化ストレスは DNA 損傷を細胞内に蓄積し，これは発がんを誘導する大きな要因の一つとなる。がん細胞は免疫系によって認識され排除されるが，一方，もともと生体に備わっている過剩な炎症を抑制する機構を巧みに利用して免疫にブレーキをかけて増殖する，免疫チェックポイント阻害薬はブレーキを外すことにより免疫系を活性化してがん細胞を排除する抗がん薬である．本稿では，がんの発症・進展に重要な役割をもつ炎症・免疫反応に関わる細胞や分子および免疫チェックポイント阻害薬について概説する。

## がん進展における炎症

種々のストレス要因 (化学物質, 心理的・身体的),環境污染物質(たばこの煙, ダイエット), 食品要因 (グリル，揚げ物，赤身の肉)，ウイルス（HTLV1， HPV, HCV, HBV, EBV), 細菌(ヘリコバクター ピロリ）は，がんの発症・進展に関わることが知られている ${ }^{3}$ (Figure 1). 外的刺激により細胞膜のリン脂質からアラキドン酸が遊離されると，シクロオキシゲナーゼ（COX）によりアラキドン酸カスケードが活性化され，炎症性の生理活性物質であるプロスタグランジンが産生される. 細菌やウイルスなどは, toll-like receptors（TLRs）などの自然免疫受容体や炎症性受容体を刺激して NF-KB や STAT3 などの転写因子を活性化することにより，種々のサイトカインを誘導する．生理的レベルの小さな炎症は恒常的に生体内で発生していると考えられる。我々は外因性リポ多糖 (lipopolysaccharide: LPS) 様作用を有する内因性物質による間断ない生理的連続刺激が生理的レベルの炎症を惹起・維持している「自然炎症 homeostatic inflammation」という新概念を提唱している ${ }^{4}$. 炎症反応過程で生成された反応性に富む活性酸素や活性窒素は, DNA やタンパク質, 細胞へ傷害を与え, DNA 損傷の蓄積やがん抑制遺伝子の変異を引き起こし，細胞のがん化を促進する，初期の炎症反応では活性化された免疫系細胞によってがん細胞は排除される。一方, 慢性的な炎症では, サイトカイン, ケモカイン, 増殖因子, 血管新生因子, プロテアーゼなどの発現が光進し, がんの増大や浸潤・転移などの悪性化が進む. さらに慢性炎症が持続することによって, 抗腫瘍免疫の抑制や薬剤耐性が引き起こされる ${ }^{315)}($ Figure 2)。

## 炎症とがん転移

がんの転移は, (1)がん細胞の原発巣における増殖・浸潤と血管新生, (2)周囲の血管へ移行・侵入 (血管内遊走), (3)循環血中での移動, (4)血管内皮細胞間隙から血管外へ移行 (血管外遊走), (5)転移予定臟器へ移行, (6)転移巣の形成・増殖, という複雑な過程である。これらの過程では, がん微小環境に集積する免疫細胞や産生されるサイトカイン, ケモカインや炎症関連分子が複雑に関与する. 1889 年に Paget は，がんの微小環境に関する seed and soil（夕ネと土壤) 仮説を提唱した ${ }^{6}$. がん細胞がある特定の臟器でのみ増殖できるのは畑の土壌（臟器の微小環境）が適しているからであるという考え方である. 我々は， この考え方に基づきがん細胞の肺への転移において，TLR4 の内因性リガンドである S100A8 や S100

- Stress

(Chemical, physical, and psychological)

- Environmental pollutants

(Cigarette smoke, diet)

- Food factors

(Grilled, fried, red meat)

- Viruses

(HTLV1, HPV, HCV, HBV, EBV)

- Bacteria

(e.g. Helicobacter pylori)
Inflammation

- Reactive oxygen species

- Cytokines

(TNF- $\alpha$, IL-1, IL-6, IL-8, etc.)

- Chemokines

(CCL2, CCR2, CXCR4, etc. )

- TLR4 endogenous ligands (S100A8, S100A9)

- Transcription factors

(NF-kB, stat3, HIF, etc.)

- Enzymes

(COX-2, NOS, MMP9, etc. )

ยิ

## Tumor progression

Tumor destruction

Tumor promotion

- Tumor cell survival

- Tumor cell invasion

- Angiogenesis

- Metastasis

- Resistance to therapy

Figure 2 Chronic inflammation induces tumorigenesis.

A9が受容体刺激を介して炎症性サイトカインを誘導し，炎症惹起による土壌（転移前ニッチ）を形成して転移を促進することを報告しだ) (Figure 3).

## がんの進展に関与する炎症関連細胞 がん微小環境では，免疫反応を抑制する腫痬随伴性マクロファージ (tumor-associated macrophage： TAM）や骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells：MDSC)など免疫系を抑制する細胞が 集積する. マクロファージは活性化状態によって M 1 様マクロファージと M2 様マクロファージに大き く分類されている ${ }^{8) 100}$. M1 様マクロファージは炎症反応の立進に関与する「生体防御活性」を，一方， M2 様マクロファージは炎症反応の終息や組織の修復に関与し，「がん進展を促進する活性」をもつ．M 1 様マクロファージはリポ多糖（LPS）やインター フェロン $\gamma$ な゙の刺激を受け, 一酸化窒素や interleukin (IL) -1, IL-6, IL-12 や tumor necrosis factor （TNF）- $\alpha$ などの症性サイトカインを産生する。一方，M2 様マクロファージは IL-4 や IL-10 などの刺激を受け，vascular endothelial growth factor (VEGF), IL-10 や transforming growth factor
(TGF)- $\beta$ などの抗炎症性サイトカインを産生し, 血管新生や腫瘍浸潤を促進する。１１様マクロファー ジと M2 様マクロファージの分類は, あくまでin vitroの実験に基づくものであり，ヒトの腎臟がんでは，免疫抑制活性や臨床予後への影響に違いのある 17 種類の異なる腫瘍随伴性マクロファージ（TAM） の亜型が存在することが報告されている ${ }^{11)}$ ，骨髄由来抑制細胞 (MDSC) は, M-MDSC (monocytic MDSC) と G-MDSC (granulocytic MDSC) の 2 つの亜集団から構成される. M-MDSC は, CCR2 + 単球が腫瘍部位に集積して腫瘍随伴性マクロファージ (TAM) に分化し, IL-10, TGF- $\beta$, PG などの抗炎症性因子の産生や regulatory T cell (Treg)の浸潤を促して腫瘍増殖を促進する。一方, G-MDSC は, CXCR $2^{+}$好中球が，腫瘍部位に浸潤して腫瘍関連好中球 (tumor associated neutrophil：TAN) に分化し, 腫瘍増殖を促進する ${ }^{121313}$ (Figure 4)。TLR4 の内因性リガンドである S100A8/A9 は, 骨髄由来抑制細胞 （MDSC）を誘導し，さらに MDSC はS100A8/A9 ポジティブフィードバック機構によりがんの進展や転移を促進することが示唆される。我々は白血病モ

Figure 3 Tumor progression and metastasis.

Figure 4 Role of tumor associated macrophages (TAMs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in signal molecule production.

デルマウスを用いた実験から病態の進行に伴い脾臓のS100A8/A9 の増加と MDSC の集積が起こることを認めているる) ${ }^{7411515}$.

## がんと炎症関連分子

IL-1, TNF $\alpha, \quad$ IL-6 などの炎症性サイトカインは, がんの増殖・進展を促進することが知られてい $る^{516) \sim 19)}$. IL-1 は，がん細胞には直接・間接的に殺傷作用を示すが，一方，炎症環境を誘導することによ
りがん促進的にも作用する。 $\mathrm{TNF} \alpha$ は, 活性化マクロファージ， NK 細胞や T 細胞などから産生され，初期の炎症反応, 細胞分化・生存, アポトーシスなどを引き起こす. TNF $\alpha$ は, 腫瘍細胞膜に存在する TNF $\alpha$ 受容体 1 （TNFR1）に結合し細胞傷害を引き起こすが，一方，炎症誘発による腫瘍増大・進展の増悪因子としても作用する。 IL-6 は, 活性化された $\mathrm{T}$ 細胞, マクロファージ, 線維芽細胞などから産生

され，オートクライン・パラクライン的に作用して転写因子 STAT3 を介する炎症増幅回路を形成する. IL-6 は, 大腸炎症関連発がんなどの炎症関連発がんにおいて重要である。

$
\text { インターフェロン (IFN), IL-2 や IL-15 などのサ }
$
イトカインは，がん免疫を活性化することによりがしを抑制する. IFN は，主に T 細胞や NK 細胞から分泌されて白血球，樹状細胞やマクロファージを刺激して炎症反応を強化する作用をもつ．IFN 製剤は, 細胞周期の進行の阻害やアポトーシスを促進する直接的な抗腫瘍効果と腫瘍に対する免疫応答不活化による間接的な効果の両者による抗腫瘍効果を示し，腎がん，白血病，悪性脳腫瘍などで用いられている. IL-2 は, 細胞傷害性 $\mathrm{T}$ 細胞や NK 細胞の増殖・活性化を促進し，免疫を活性化する薬として， 1992 年に日本で承認され, 腎がんや血管肉腫で臨床応用されている。

TGF- $\beta$, IL10, IL-27, IL-35 は, 抗炎症性サイトカインとして免疫抑制作用をもつ. TGF- $\beta$ は, 早期のがんに対しては腫瘍抑制効果を示すが，進行したがんでは上皮間葉転換（EMT）の誘導や免疫抑制などを介して腫痬促進因子として働く. IL-10 は, Th1 誘導や抗原提示細胞の成熟を促す IL-12 産生抑制, マクロファージからのサイトカイン産生抑制, $\mathrm{CD}^{+} \mathrm{T}$細胞増殖抑制などの作用により免疫系を負に制御する. 一方, 抗原特異的 $\mathrm{CD} 8^{+} \mathrm{T}$ 細胞のアポトーシスを抑制することから，抗腫瘍効果が期待されている.

CCL2 や CXCL8/IL-8 などのケモカインはがん微小環境への白血球や TAM の動員, 血管新生や転移など細胞の移動に重要な役割を担っている. CCL2 はがん細胞, TAM, 線維芽細胞により産生され, その受容体である CCR2を発現している M-MDSC 前駆細胞のがん組織への浸潤・活性化を促進する。 CXCL8/IL-8 は, 浸潤マクロファージ, 活性化線維芽細胞, がん細胞自体が産生し, 好中球の遊走因子として働く. CXCL8/IL-8 は, G-MDSC のがん組織への浸潤，がん細胞の epithelial-mesenchymal transition （EMT）や血管新生を促進し, 腫瘍促進に役割を演じている. 現在, サイトカインやケモカイン受容体を標的とした阻害薬の単片投与や免疫チェックポイン卜阻害薬などを併用した治療法の開発が進められている ${ }^{5) 17) \sim 19)}$.

## 免疫チェックポイント阻害薬と炎症

免疫チェックポイント阻害薬は治療不能とされた様々ながん症例に対して, 劇的な臨床効果を示して
いる。しかし単剂での奏功率は，10３0\% 程度であり, 薬剤に対する耐性の克服が課題となっている.腫瘍は, 免疫細胞の浸潤の程度によって, 炎症型腫瘍（hot tumor）と非炎症型腫瘍（cold tumor）に分類されており，免疫チェックポイント阻害薬は CD $8^{+} \mathrm{T}$ 細胞が多数浸潤している前者に治療効果が高いことが示されている ${ }^{20111}$. がん細胞が免疫系によって排除される 7 つのステップによる免疫サイクルが提唱されている ${ }^{22)}$.すなわち, (1)腫瘍細胞で起こる遺伝子変異により新たに出現したがん抗原 (ネオ抗原)を放出, (2)抗原提示細胞がネオ抗原を提示, (3) T 細胞がネオ抗原認識をして活性化, (4)活性化 $\mathrm{T}$ 細胞が遊走, (5)腫痬局所へ $\mathrm{T}$ 細胞が浸潤, (6)腫痬表面に提示されたネオ抗原を認識, (7)腫瘍細胞を攻撃・殺傷する. がん細胞は, PD-1 などの免疫チェックポイント分子を表面に出し, 免疫にブレーキをかける機構をもつことによって免疫による攻撃を免れている．免疫チェックポイント分子は PD-1 以外に CTLA-4, LAG-3, TIGIT, TIM-3 などが同定されている. 現在臨床で用いられている免疫チェックポイント阻害薬は抗 CTLA-4 抗体と抗 PD-1/L1 抗体であり,このブレーキを外すことにより免疫系を活性化する。

抗 PD-1/L1 抗体は, PD-L1 発現量が多いがんや細胞增殖とは直接関係のないパッセンジャー遺伝子変異が蓄積したがんに対して臨床効果を示すが, ネオ抗原を脱落させたがんでは，治療開始時から耐性を示す (一次耐性) ${ }^{23}$. これに対して治療効果を予測するコンパニオン診断薬として, PD-L1タンパク質の発現量やマイクロサテライト不安定性を検查するキットが保険収載されている。治療開始後に一時的に治療効果を認めた後, 獲得する 2 次耐性（獲得耐性）は，免疫サイクルにおける抗原認識に関わるメカニズム, 細胞傷害性 $\mathrm{T}$ 細胞の遊走・浸潤に関わるメカニズム，がん細胞の傷害に関するメカニズムなどが提唱されている ${ }^{24) ~ 266}$ (Figure 5). 薬剤耐性を克服するために，現在，異なるチェックポイントを同時に阻害する抗 PD-1 抗体と抗 CTLA-4 抗体の併用が試みられている ${ }^{27)}$. 腫瘍血管は, 血管透過性が立進し血漿成分の漏出や血流不全をきたし, 免疫系細胞が到達しにくくなっている. VEGF-A は, 腫瘍血管の新生を促進する作用とともに, 樹状細胞や $\mathrm{CD} 8^{+} \mathrm{T}$細胞の機能を抑制作用や免疫抑制細胞の機能を促進する作用を有している ${ }^{28299}$. VEGF 阻害薬は, これらの VEGF の作用を阻害することで, 免疫チェックポイント阻害薬の有効性を高めることが期待され

Insufficient recognition of tumor antigen
- Lack of neoantigen
- Reduction in peptide-MHC expression

(1) Release of cancer cell antigens

(7) Killing of cancer cells

(6) Recognition of cancer cells by $T$ cells
(2) Cancer antigen presentation

activation of $T$ cells

## CTLA-4

$
\text { Ils }
$

9) Guerriero JL: Macrophages: The road less traveled, changing anticancer therapy. Trends Mol Med 24: 472-489, 2018

10) Cassetta L, Fragkogianni S, Sims AH et al: Human tumor-associated macrophage and monocyte transcriptional landscapes reveal cancer-specific reprogramming, biomarkers, and therapeutic targets. Cancer Cell 35: 588-602. e10, 2019

11) Chevrier S, Levine JH, Zanotelli VRT et al: An immune atlas of clear cell renal cell carcinoma. Cell 169: 736-749. e18, 2017

12) Bronte V, Brandau S, Chen SH et al: Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat Commun 7: 12150, 2016

13) Cassetta L, Baekkevold ES, Brandau S et al: Deciphering myeloid-derived suppressor cells: isolation and markers in humans, mice and non-human primates. Cancer Immunol, Immunothe: CII 68: 687-697, 2019

14) Trovato R, Cane S, Petrova V et al: The engagement between MDSCs and metastases: partners in Crime. Front Oncol 10: 165, 2020

15) Takita M, Tsukahara F, Mishima T et al: Paradoxical counteraction by imatinib against cell death in myeloid progenitor 32 D cells expressing p 210 BCR-ABL. Oncotarget 9: 31682-31696, 2018

16) Lin WW, Karin M: A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer. J Clin Invest 117: 1175-1183, 2007

17) Nagarsheth N, Wicha MS, Zou W: Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 17: 559-572, 2017

18) Poeta VM, Massara M, Capucetti A et al: Chemokines and Chemokine Receptors: New Targets for Cancer Immunotherapy. Frontiers in immunology 10: 379, 2019

19) Shinko D, Diakos CI, Clarke SJ et al: Cancerrelated systemic inflammation: the challenges and therapeutic opportunities for personalized medi- cine. Clin Pharmacol Ther 102: 599-610, 2017

20) Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A et al: Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 348: 124-128, 2015

21) Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ et al: Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell 160: 48-61, 2015

22) Chen DS, Mellman I: Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 39: 1-10, 2013

23) Anagnostou V, Smith KN, Forde PM et al: Evolution of neoantigen landscape during immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer. Cancer Discov 7: 264-276, 2017

24) Hegde PS, Karanikas V, Evers S: The Where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res 22: 1865-1874, 2016

25) Chen DS, Mellman I: Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 541: 321330, 2017

26) Zhuang Y, Liu C, Liu J et al: Resistance mechanism of PD-1/PD-L 1 blockade in the cancerimmunity cycle. OncoTargets Ther 13: 83-94, 2020

27) Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF et al: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 378: 1277-1290, 2018

28) Voron T, Marcheteau E, Pernot S et al: Control of the immune response by pro-angiogenic factors. Front Oncol 4: 70, 2014

29) Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z et al: Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 15: 325-340, 2018

30) Ott PA, Hodi FS, Kaufman HL et al: Combination immunotherapy: a road map. J Immunother Cancer 5: 16,2017


# 関節痛が病勢を反映した難治性川崎病の 1 例

(受理 2020 年 9 月 30 日)
## A Case of the Refractory Kawasaki Disease Complicated by Arthralgia Reflecting Inflammatory Status

\author{
Akiko Ando, ${ }^{1,2}$ Hiromichi Hamada, ${ }^{,}$Kentaro Sano, ${ }^{1}$ \\ Madoka Yasukochi, ${ }^{1}$ Satoru Nagata,,${ }^{2}$ and Jun-ichi Takanashi ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

We report a case of Kawasaki disease (KD) complicated by coronary artery lesions (CALs) with various symptoms other than major items, such as arthralgia and nail lesions.

Case: A 23-month-old girl developed fever. Five out of 6 major items of $\mathrm{KD}$ were confirmed on the day of illness 3, and the patient was hospitalized with a diagnosis of KD. She did not respond to the first dose of high-dose immunoglobulin therapy (IVIg). Knee and hip joint pain appeared and orange-brown chromonychia, a characteristic nail finding of KD, was recognized on day 9. After additional IVIg and cyclosporine A (CsA), she developed recurrent fever on day 16 , and moderate CALs were observed. The joint pain worsened with fever and were alleviated as the fever improved. Finally, she required 5 doses of IVIg, CsA for 39 days, moderate doses of aspirin for 48 days, and antihypertensive medication. The left anterior descending artery measured a maximum of $4.1 \mathrm{~mm}(Z$ score +6.6). She had desquamation of her fingers on day 14 , and the joint pain almost disappeared on day 50 . She was discharged on day 54. The CALs improved well after 3 months.

Discussion: Systemic juvenile idiopathic arthritis was also considered as a differential diagnosis by the joint pain, but she was finally diagnosed as KD because of BCG inoculation redness, nail findings, membranous desquamation of hand and foot, laboratory test values, and final resolve of fever. In this case, the responsiveness to IVIg and CsA was insufficient. There are several treatment options for IVIg-resistant KD, and it is necessary to establish treatment selection criteria.

Key Words: Kawasaki disease, arthralgia, coronary artery lesion, nail lesion

Table 1 Laboratory findings on admission.

## 緒 言

川崎病は, 1967 年に川崎富作博士によって報告された中型〜大動脈を炎症の中心とする小児の急性全身性血管炎であり，全身に多彩な症状を呈する".

今回, 関節症状や爪病変など主要項目以外の多彩な症状を合併した症例を経験した．治療に難渋し，冠動脈病変を合併した. 追加治療の選択について文献的考察を踏まえて報告する。なお，本報告について保護者に文書で説明し承諾を得ている.

## 症 例

患者: 1 歳 11 か月, 女児.

主訴: 発熱, 両側眼球結膜充血, 口唇発赤, 発疹,硬性浮腫, 頸部リンパ節腫脹。

家族歴：特記すべきことなし。

既往歴：特記すべきことなし。

周産期歴：特記すべきことなし。

成長発達歴：特記すべきことなし。

現病歴：20XX 年 3 月 X日（病日 1）より39 度の発熱, 病日 2 より口唇発赤, 病日 3 より両側眼球結膜充血, 体幹の発疹, 手指の硬性浮腫, 頸部リンパ節腫脹が出現し，近医を受診した。川崎病の診断で同日東京女子医科大学八千代医療センター小児科に紹介入院となった。

入院時身体所見：身長 $82.0 \mathrm{~cm}(-0.6 \mathrm{SD})$ ，体重 $9.8 \mathrm{~kg}(-1.0 \mathrm{SD})$, 体温 40.5 度, 心拍数 180 回/分,血圧 100/83 mmHg, 両側眼球結膜充血, 口唇発赤,体幹・下腿に発疹, 手指硬性浮腫, 頸部リンパ節腫脤, $\mathrm{BCG}$ 接種痕の発赤を認めた. 呼吸音は清, 心音は整で，いずれも雑音は聴取せず，腹部は平坦，軟で肝脾腫は触知しなかった。関節痛や爪の変化は認めなかった.

入院時検査結果 (Table 1) : CRP $4.52 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 肝酵素 (AST $275 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \mathrm{ALT} 376 \mathrm{U} / \mathrm{L})$, 胆道系酵素 ( $\gamma$-GTP $154 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, T-Bil $1.2 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, D-Bil $0.7 \mathrm{mg} /$ dL), Na $134 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ であった. 心臓超音波検査で心収縮は正常で，右冠動脈 $1.9 \mathrm{~mm}(Z$ score + 1.1), 左冠動脈主幹部 $2.0 \mathrm{~mm}(Z$ score +0.6$)$, 左冠動脈前下行枝 $1.9 \mathrm{~mm}(Z$ score +1.2）と冠動脈病変は認めなかった.

入院後経過（Figure 1）：川崎病主要項目のうち 5/6 症状を満たし川崎病と診断した. 静脈投与（intravenous immunoglobulin：IVIg) 不応例の予測スコアである小林スコアは 4 点で低リスクであった1).病日 4 より免疫グロブリン $2 \mathrm{~g} / \mathrm{kg}$ /回の IVIg とアスピリン (aspirin：ASA) $50 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day 内服で加療を開始した。病日 5 には発熱以外の主要症状は消退傾向となったが, その後も 37.5 度以上の発熱は持続し, 病日 6 に追加治療として 2nd IVIg を投与したが, 終了後も解熱せず $\mathrm{CRP}$ 値は $4.95 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $7.50 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に上昇した. 病日 8 より $3 \mathrm{rd}$ line 治療としてシクロスポリン (cyclosporine : CsA) $5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day 経口を開始した。

病日 9 から右膝・股関節の疼痛が出現し, 病日 12 以降は左股関節に移動した. 児はべッド上で下肢を動かさなくなり，診察やおむつ替えなどの他動的な動作を嫌がり，啼泣とともに疼痛を訴えるなど可動域制限を認めた. 明らかな関節周囲の発赤や熱感,色調変化は認めず，小関節痛は認めなかった。関節症状は発熱とともに増悪し, 解熱傾向であると軽減した. 病日 11 の血清フェリチン值は $259 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}$, IL18 值は $1,110 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$ であった. アセトアミノフェン頓用による対症療法は有効であった。同時期に川崎病に特徴的な爪の所見である orange-brown chromonychiaを認めた (Figure 2).

病日 8 からの CsA 開始後も発熱は持続しCRP 值は $7.50 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から病日 11 に $12.0 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ へ上昇したため, 血清 IgG 値が 2,528 mg/dL に低下していることを確認して同日 $3 \mathrm{rd}$ IVIg を行った. 終了後に体温は 37 度前半まで解熱 L, CRP 値も $3.76 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ まで低下した。左冠動脈前下行枝は病日 10 まで 2.2

Figure 1 Hospital course, treatment, and laboratory data. CRP, C reactive protein; CsA, cyclosporine A; IgG, immunoglobulin GLAD, left descending coronary artery; IVIg, intravenous immunoglobulin therapy; WBC, white blood cells.

Figure 2 Nail lesion (left: day11, right: day32).

Nail lesions, so called as orange-brown chromonychia; were found at the end of the nail and all fingers. Linear erythema in the early stage of the disease gradually changed to brown patches.

$\mathrm{mm}(\mathrm{Z}$ score + 2.2）であったが，病日 14 に $2.9 \mathrm{~mm}$ (Z score +4.1$)$, 病日 15 に $3.3 \mathrm{~mm}(Z$ score +4.9$)$,病日 16 に $4.1 \mathrm{~mm}(Z$ score +6.6) と拡大が進行した. 37 度未満には解熱せず病日 16 に再発熱も認め, 血清 IgG 值は $3 \mathrm{rd}$ IVIg 投与後に $4,030 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ であったのが $3,324 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ まで低下していることを確認し4th IVIg を行った。また, 収縮期血圧は入院時より $110 \mathrm{mmHg}$ 以下で推移していたが，病日 12 に 110〜126 mmHg と上昇を認めたため病日 16 からメトプロロール $2 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{day}$ を内服し血圧コント
ロールを行った。服薬後収縮期血圧は 90〜100 $\mathrm{mmHg}$ で推移した. この後, 冠動脈拡大は停止したが発熱のコントロールは不十分で病日 27 に 5 th IVIg を追加投与し, CsA は病日 46 まで合計 39 日間, ASA $50 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day は病日 50 まで 48 日間の投与を必要とした。最終的な解熱は病日 48 であった.

左冠動脈の最大径は, 病日 16 に左冠動脈主幹部 $3.8 \mathrm{~mm}(Z$ score + 5.2), 左冠動脈前下行枝 $4.1 \mathrm{~mm}$ （Z score +6.6 : 最大）まで拡張した (Figure 3) が,退院時には左冠動脈主幹部 $3.2 \mathrm{~mm}(Z$ score + 3.8),
前下行枝 $3.2 \mathrm{~mm}(Z$ score + 4.8) まで退縮した. 心収縮の低下, 心囊液貯留, 僧帽弁逆流を認めなかった. メトプロロールは CsA 減量開始とともに終了した.病日 14 に膜様落屑を認め, 病日 50 に関節痛はほぼ消失した。病勢の沈静化を確認し病日 54 に退院となった. 爪病変は発症 3 か月後も残存している。発症 3 か月での心臟カテーテル検査では右冠動脈 1.9 $\mathrm{mm}$, 左冠動脈主幹部 $2.1 \mathrm{~mm}$, 前下行枝 $1.8 \mathrm{~mm}$ と良好に回復していたが，ASA $5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day の内服を継続している.

## 考 察

関節痛や特徴的な爪の症状を合併し，治療抵抗性の川崎病 1 歳 11 か月の児を経験した. IVIg に不応で，左冠動脈前下行枝に最大 $4.1 \mathrm{~mm}, Z$ score +6.6 の中等瘤を遺した。

本症例では，関節痛が病勢を反映するマーカーと

Figure 3 Echocardiography of left coronary artery at 16 th illness day.

Ao, aorta; LAD, left descending coronary artery; Lcx, left circumflex artery; LMT, left main coronary artery $3.8 \mathrm{~mm}$ (Z score +5.2 ).推察された.川崎病の関節症状の合併例は $7.5 \%$ と報告されている ${ }^{2}$. 急性期に発症するものと回復期に発症するものに大別される。今回, 川崎病と関節症状の合併例を文献的に調査するといくつかの特徴が示された (Table 2 $)^{32 \sim 5}$. 多くは回復期に関節症状を示した川崎病の症例で, 年長児に多く報告されていた. また, 多くの例が初回の IVIg 治療には不応で, 複数回の IVIg 投与やプレドニゾロン (prednisolone： PSL)の追加治療が行われていた. 関節症状に対しては,アセトアミノフェンの頓用や PSL の増量で対症療法され, 発症時期は病日 10～20が多かった.一方,本症例は必ずしも回復期に入っているとは言えず,初回 IVIg には不応であった点など多くの類似点を認めたものの急性期の病勢を反映した興味深い症例と考えている. 急性期の関節痛合併症例は学会報告がされているが論文報告は少なかった，また，母が介護を通して児の疼痛を把握でき，児も痛みがあると脚を動かさなくなることから病勢把握の一助となった.

川崎病に合併する関節痛は大関節，また，単関節に症状を認める場合が多く, 炎症性サイトカインによる炎症カスケードが関節の滑液に局所的に炎症を引き起こすためとされる゙2).小児の関節痛は様々な鑑別疾患が挙げられ, 特に全身型若年性特発性関節炎 (systemic juvenile idiopathic arthritis : sJIA) との鑑別に苦慮する ${ }^{2}$. 川崎病と SJIA の鑑別方法として

波検查を用いて滑膜炎の所見により関節炎の存在を証明した。一方で, 付着部炎がないことから sJIA ではないと判断している。超音波検査は，患者への被曝や鎮静のリスクはなく施行できるが，整形外科

Table 2 Summary of reports of Kawasaki disease with arthralgia.

 & Gender &  &  & Literature \\

6 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 20 & $4)$ \\
2 & M & IVIg 3 courses, PSL & day 30 & $4)$ \\
9 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 27 & $4)$ \\
7 & F & IVIg 2 courses, PSL & day 20 & $4)$ \\
8 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 25 & $4)$ \\
5 & F & IVIg 2 courses, PSL & day 27 & 4 ) \\
6 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 19 & 4 ) \\
9 & M & IVIg 3 courses, PSL & day 14 & 4 ) \\
13 & M & IVIg 2 courses, IFX & day 2 & $5)$ \\
1 & F & IVIg 5 courses, CsA & day 9 & our patient \\

F, female; IVIg, intravenous immunoglobulin; M, male; PSL, prednisolone; IFX, infliximab; CsA, cyclosporine A.
領域の専門性が求められる。今回は急性期比較的早期に生じた関節痛に対して超音波検査をはじめ画像検査で評価を行っておらず，課題が残った。また，川崎病の病態がサイトカインストームとされていることに注目し，サイトカイン分析を行った報告もある. 川崎病では 30 種類を超えるサイトカインについて解析されている。これらのうち, tumor necrosis factor- $\alpha$ (TNF- $\alpha$ ), interleukin-6 (IL-6), IL-8, IL-10, granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), 可溶性 TNF- $\alpha$ などがIVIg に不応例で優位に上昇すると報告されている . 清水 ${ }^{7}$ はこれらの報告をもとに，川崎病と SJIA の鑑別に血性サイトカインプロファイリングを行った。その結果, IL-6 は川崎病, SJIA ともに上昇していたが, IL-18 は関節痛合併の有無にかかわらず川崎病と比較し SJIA で有意に上昇していた. IL-18 はいずれの病院でも簡便に測定できるわけではないため, 血清フェリチン值を用いて鑑別することも提案されている。本症例ではフェリチン， IL-18 ともに sJIA で報告されている高値ではなく, SJIA は否定的であった. 今回我々が経験した症例においては, BCG 接種痕の発赤や膜様落屑, 特徴的な爪の所見などから川崎病と診断し，これに関節痛が合併したものと診断して，アセトアミノフェンで対症療法を行った. 病日 50 頃には関節症状は改善し，病日 53 に CRP の陰性化を確認したこと, 現在 5 か月が経過しているが再燃を認めていないことで SJIA ではなく川崎病に伴う症状の一つと考えた.川崎病の爪病変は微細な変化であり ${ }^{8}$, 注意していないと見逃されてしまう例も多いであろう． Lindsley $^{8}$ や Pal ら9 は川崎病の急性期から認める orange-brown chromonychia 合併症例の報告をし，診断基準の一つに追加することも提唱した。また， Huang ら ${ }^{10}$ は爪床の微小毛細血管において, 解熱直後の亜急性期には血流低下するが, 回復期には改善する血流変化を見出し，この血流変化が爪病変と関連することを示唆した．椿本ら ${ }^{11}$ は， chromonychia と爪の変形が数か月残存した川崎病症例を報告している。病変の残存期間については, 爪の成長の速さに関連すると考察されている．以上より川崎病に合併する爪病変は, 急性期から出現し病勢とは無関係に長期間残存し, chromonychia の他に変形や脱落,爪甲横溝などの複数の形態があることがわかった.

今日，川崎病の治療には複数の選択肢が提唱されている. 目標は, “冠動脈瘤の発症を最小限にするために急性期の強い炎症反応を可能な限り早期に終息
させること”であり, 軽症例以外は，第 7 病日以内に IVIg 投与が推奖されている ${ }^{1}$. 初期治療不応例は, 追加 IVIg, PSL, インフリキシマブ(infliximab： IFX)などの二次治療が提案されている. それぞれの併用薬に明確な治療選択基準はなく, 個々の症例に応じて, 各施設の経験をもとに治療選択をしているのが現状である. 高リスク群(IVIg 治療への抵抗例,発症年齢が 1 歳未満, 炎症マーカーの高度上昇, ショック状態，小林スコア 5 点以上, Z score +2.5 未満の冠動脈拡大) への早期の PSL 治療の併用は冠動脈拡張や心血管後遺症の発生抑制に有効であったと報告がある ${ }^{121313}$. 一方で, $Z$ score +2.5 以上の冠動脈拡張のみられる症例に対し, PSLを使用すると冠動脈病変の形成を増悪させる報告 ${ }^{14}$ もあり, 冠動脈拡張時の PSL 投与は慎重に選択する必要がある. 本症例については, IVIg 後に一時的には解熱し部分的効果はあったことから血清 $\operatorname{IgG}$ 濃度をモニターしながら IVIg 投与を行う治療を軸に, 使用経験の豊富な CsAを選択したが CALを残した. 3rd line 治療の CsA + 3rd IVIgでいったん解熱したものの冠動脈病変は進行し, 4th line 治療前の病日 16 では最大 $Z$ score +6.6 と中等瘤に進行しておりPSLを使用しなかった. 振り返ると $2 \mathrm{nd}$ IVIg 終了後再発熱した病日 8 10の時点では $z$ score +2.5 以内であり PSL あるいは IFX の複数の選択肢があった。また， 4th, 5thの IVIg は他の治療への変更あるいは併用も必要だった. 今後, 選択のための有用な指針の確立が望まれる。

今回経過中に認めた高血圧は CsA 開始 4 日後から認めている. CsA 投与によって収縮期血圧が上昇することが報告されており ${ }^{1516}$, 今回の約 $10 \mathrm{mmHg}$ の収縮期血圧上昇は CsA の影響と考えている. 降圧薬投薬によりコントロールは良好であり，治療の有効性を優先して CsA の使用を継続した。

## 結 論

今回, 早期から関節痛を呈し, 特徵的な爪所見である orange-brown chromonychiaを認めた川崎病を経験した. これらの症状に関して文献的考察を加えた. IVIg とCsA に対する治療効果は不十分で冠動脈病変を遺した. 治療経過を考察し, 現在進歩しつつある複数の川崎病治療をより有効に選択, 実行する基準づくりの必要性が示唆された。

開示すべき利益相反状態はありません.

## 文 献

1）日本小児循環器学会研究委員会研究課題「川崎病急性期治療のガイドライン」(平成 24 年改訂版)。日小坚循環器会誌 28 (Suppl 3)：2012. http://minds4. jcqhc.or.jp/minds/kawasaki/kawasakiguideline 2012.pdf

2) Gong GWK, McCrindle BW, Ching JC et al: Arthritis presenting during the acute phase of Kawasaki disease. J Pediatr 148: 800-805, 2006

3）木下朋絵，加藤耕平，松下詠治ほか：乾㯖性皮疹と関節炎を合併した川崎病の 1 例。鳥取赤十字病医誌 $27: 27-30,2018$

4）西村直人,川村陽一, 金井貴志ほか：経過中に関節症状が出現した川崎病の 8 例. 小坚臨 $71: 529-$ 534, 2018

5）千代田瞳, 吉兼正宗, 鈴木博乃ほか：サイトカインプロファイルが鑑別診断に有用であった川崎病の 13 歳男坚例. 名古屋病紀 41: 51-54, 2018

6) 阿部淳：川崎病とサイトカイン。日臨 72 (9): 1548-1553, 2014

7）清水正樹：サイトカインプロファイル解析一何がわかるのか？どんな時にオーダーするのか？一日小坚腎臟病会誌 $32(2): 86-94,2019$

8) Lindsley CB: Nail-bed lines in Kawasaki disease. Am J Dis Child 146: 659-660, 1992

9) Pal P, Giri PP: Orange-brown chromonychia, a novel finding in Kawasaki disease. Rheumatol Int 33: 1207-1209, 2013

10) Huang MY, Huang JJ, Huang TY et al: Deterioration of cutaneous microcirculatory status of Kawasaki disease. Clin Rheumatol 31: 847-852, 2012
11）椿本和加, 加藤晴久, 山本恭子 : Chromonychia と Pincer nail deformityを伴った川崎病の 1 例. 皮の科 13 (2): 108-111, 2014

12) Miyata K, Kaneko T, Morikawa Y et al: Efficacy and safety of intravenous immunoglobulin plus prednisolone therapy in patients with Kawasaki disease (Post RAISE): a multicentre, prospective cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2: 855-862, 2018

13) Wardle AJ, Connolly GM, Seager MJ et al: Corticosteroids for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev 1: CD011188, 2017. doi: 10.1002/14651858.CD011188.pub2

14) Millar K, Manlhiot C, Yeung RSM et al: Corticosteroid administration for patients with coronary artery aneurysms after Kawasaki disease may be associated with impaired regression. Int J Cardiol 154: 9-13, 2012

15) Suzuki H, Terai M, Hamada H et al: Cyclosporin A treatment for Kawasaki disease refractory to initial and additional intravenous immunoglobulin. Pediatr Infect Dis J 30: 871-876, 2011

16) Hamada H, Suzuki H, Onouchi $Y$ et al: Efficacy of primary treatment with immunoglobulin plus ciclosporine for prevention of coronary artery abnormalities in patients with Kawasaki disease predicted to be at increased risk of non-response to intravenous immunoglobulin (KAICA): a randomised controlled, open-label, blinded-endpoints, phase 3 trial. Lancet 393 (10176): 1128-1137, 2019