# 特集 COVID-19
## COVID-19 のメンタルヘルスケア一感染症パンデミックにおける精神科の役割—

\author{
'東京女子医科大学医学部精神医学講座 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学病院看護部

 \\ 安页多多品 ${ }^{2}$ ・赤杂穂理絵 ${ }^{1}$ ・西村勝治 ${ }^{1}$ \\ （受理 2020 年 12 月 21 日） \\ COVID-19 Pandemic \\ Mental Health Care on COVID-19 Pandemic: The Role of Psychiatric Team on Pandemic \\ Kosuke Takano, ${ }^{1}$ Ken Inada,,${ }^{1}$ Hiroyuki Muraoka, ${ }^{1}$ Atsuko Inoue, \\ Taeko Yasuda, ${ }^{2}$ Rie Akaho, ${ }^{1}$ and Katsuji Nishimura \\ ${ }^{1}$ Department of Psychiatry, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Nursing, Tokyo Women’s Medical University Hospital, Tokyo, Japan
}

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has grown to pandemic levels, making a significant impact on people's physical, mental, and social lives. Along with the direct central nervous system damage caused by the infection, those infected have experienced psychological effects as well, including the stress they experience during treatment, the guilt of infecting others, and the accompanying stigma. For the uninfected public, there are effects on lifestyle changes because of the spread of the infection, along with the anxiety caused by isolation (due to restricted mobility for preventing the spread of the infection). Healthcare workers and other support staff may experience anxiety, depression, and insomnia, which may interfere with their social lives, such as a difficulty in concentrating at work and the development of post-traumatic stress disorder.

The mental health responses in a pandemic are diverse. Responses to infected individuals include dealing with the infection's effects on the central nervous system and the psychological burden of the treatment. Care for noninfected people includes providing accurate information and dealing with the stress of limited mobility; moreover, care for supporters includes organizational support and individual psychological education. Another form of mental health support that should be provided first in the event of a major disaster, regardless of the target population, is psychological first aid. This involves engaging with the affected population, gathering information, providing safety and adequate information, and linking them to available services.

In addition to the Psychiatric Liaison Team, Tokyo Women's Medical University Hospital formed the COVID-19 Mental Health Care Team, which consists of doctors, nurses, and psychologists. This team not only provides a support system for infected patients but also for their families and the healthcare workers at the hospital.

Corresponding Author:稲田健１１62-8666東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学 inada.ken@twmu.ac.jp doi: 10.24488/jtwmu.91.1_72

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

In this paper, we will discuss the impact of COVID-19 on mental health and introduce the mental health support (the Psychiatric Liaison Team \& COVID-19 Mental Health Care Team) during the pandemic.

Keywords: COVID-19, psychiatric symptoms, mental health care, collaborative care, psychological first aids

## 緒言

2019 年 12 月に中国武漢より始まった新型コロナウイルス感染症 (coronavirus disease 2019： COVID-19)の流行は全世界に拡大した. 感染症の世界的大流行（パンデミック）は人々の健康状態と日常生活に多大な影響を与え，メンタルヘルスに対しても様々な影響を与えている。

感染症によって生じるメンタルヘルス上の問題や精神症状としては, 感染症が感染者の中枢神経系に与える影響と, 感染者が治療中に受ける様々なストレスの影響がある。ほかには, 非感染者において,感染することに対する恐怖や不安, 感染防御措置や隔離措置による心理的負担から生じる精神症状があり，なかでも医療従事者をはじめとする支援者の受ける心理的負担は甚大である。

パンデミックは大規模広範囲の市民に対して影響を与えるという点で, 化学・生物・放射線物質・核・高出力爆発物 (chemical, biological, radiological, nuclear, high-yield explosives：CBRNE)に起因する緊急事態を総称する特殊災害に分類される。過去に日本で経験された CBRNE 災害としては, 1945 年の原子力爆弾, 1995 年のサリンガステロ, 2009 年の H1N1 インフルエンザの大流行, 2011 年の福島原子力発電所事故などがある。今回の COVID-19 パンデミックは日本全国に及んでおり，過去の CBRNE 災害を超える規模となった11.

CBRNE 災害とメンタルヘルスを考える際に注目すべき特徴は, 目に見えない対象物に関するリスクと不安が，大规模に波及し，社会を覆っていくことである。これは時には差別的な対応を生じ, 被差別者は身体症状を悪化させて, 平均余命をも短縮させる. 実際に，福島の原子力発電所事故被災者は，実際の放射線曝露とは無関係に，健康度を低下させ， さらには平均余命をも短縮させた22).

本稿においては, COVID-19のメンタルヘルスに与える影響について論じ, 東京女子医科大学病院で行われているCOVID-19に対するメンタルヘルス支援（精神科リエゾンチーム・COVID-19こころのケアチーム活動）について紹介する。

## 影響

## 1. 感染者のメンタルヘルスへの影響

COVID-19 感染の中枢神経系に対する影響として, 嗅覚味覚の障害やせん妄を生じることが知られている. 症状の発生頻度は, COVID-19 感染者において, 頭痛や意識障害, 感覚異常などの神経障害が $36.4 \%$, 脳血管障害が $6 \%$ とされる ${ }^{3}$. 中枢神経症状自体が生命の危機を及ぼすことは少ないが，全身状態が悪化する前駆状態や，悪化した状態を反映している可能性があり, 注意が必要である. 特に, 頭痛と筋肉痛は注意が必要な神経症状で, 脳血管障害を併発すると $60 \%$ 以上の死亡率となる ${ }^{4}$.

COVID-19 感染後の精神症状・中枢神経症状への影響に関しては，様々な少数例の報告がある。サイトカインストームに引き続いたせん妄では退院後 18 か月後まで認知機能障害が残存することがあり $^{5}$, サイトカインストームを引き起こす COVID-19 でも ${ }^{6}$ せん妄後に認知機能障害が残存する可能性がある。

COVID-19 とは異なるが以前流行したコロナウイルス感染症である MERS (Middle East respiratory syndrome coronavirus) と SARS (severe acute respiratory syndrome）の報告によれば，感染症急性期において抑うつ気分 $34.1 \%$, 不眠症状 $41.9 \%$ 程度の発生があった. また, 感染症治療後でも抑うつ気分は $10.5 \%$ ，不眠症状は $12.1 \%$ に持続しており，心的外傷後ストレス障害の傾向は $32.2 \%$ にみられだ． これら精神症状は患者の生活の質（quality of life： QOL）を低下させる可能性があるため注意が必要である.

感染者は, 入院もしくは自宅や指定された宿泊施設での治療と検疫を受ける。これは外部環境から隔絶された隔離であり，多くの人にとって不快な経験となる。家族からの分離, 自由の喪失, 病気に対する不安, 退屈といった負荷は, 重畳して時には自殺に至るほどの症状を引き起こす8。

## 2. 非感染者・一般市民のメンタルヘルスへの影響

非感染者である一般市民においては，感染することへの不安, 感染により入院や自宅隔離となる不安,
都市封鎖により社会的に孤立することへの不安なとが生じうる. COVID-19 対応においては, 感染者の家族や医療者が自宅隔離による検疫の対象となり，隔離と類似した心理的影響を受けた゚9．

1）都市封鎖によるメンタルヘルスへの影響 COVID-19 感染症において, 日本では緊急事態宣言という法的拘束力を持たない自粛要請によって,自宅からの外出が制限される都市封鎖がなされた。

都市封鎖による自宅隔離がメンタルヘルスに影響することは既知の事実である. 米国ボストン市では， ボストンマラソン爆弾事件に引き続いて市全体の封鎖がなされたが，この時ボストン市における小児の転換性障害の発生率は 3.4 倍に増加した ${ }^{100}$.

都市封鎖や CBRNE 災害のような可視化できない未知のものに対する恐怖は，高齢者や幼若者のような情報へのアクセスの少ない者, 身体および精神の障碍者においてはより強く自覚され，高いレベルの不安につながりやすい。また，十分かつ適切な情報提供がなされない場合には，差別やスティグマにつながる可能性もある ${ }^{11}$.したがって, このような八イリスク者として知られる, 感染者と検疫対象者, 感染者の家族, 子ども, 高齢者, 妊産婦, 学生, 既存の精神疾患を有する者, 既存の身体疾患を有する者,低所得者，ホームレス，収入減が著しい人，外国人， そして医療従事者などに対しては,丁寧な情報提供と配慮が必要である。

## 3. 医療従事者への影響

大規模苂害に対応した医療従事者，支援者には精神症状を生じる可能性がある. ストレス, 不安, 抑うつ症状，怒り，恐怖，否定的感情，不眠症などのメンタルヘルスの問題は，医療従事者の注意力，理解力, 意思決定能力に影響を与え, 感染症への対応を困難にするとともに，彼らの健康に永続的な影響を与える可能性がある ${ }^{122}$.

2003 年にアジアで発生した SARS-CoV 流行において, シンガポールでは医療従事者の $27 \%$ に精神症状を生じ，台湾では救急部門のスタッフのほとんどが心的外傷後ストレス障害 (post traumatic stress disorder：PTSD）を発症した ${ }^{13)}$.

このような医療スタッフにおける急性ストレス障害やPTSD の発症リスクとして, 検疫の経験が挙げられている。自宅待機を要する濃厚接触の既往は，精神障害を生じるリスクと考えられる。さらに，検疫を受けた医療従事者は，疲労，熱性患者を扱う際の不安, 過敏症, 不眠症, 集中力と決断力の低下,仕事のパフォーマンスの低下，仕事の辞職を検討する可能性が有意に高まる。そしてこの影響は 3 年後においても PTSD 症状を生じる予測因子となるほど持続すると報告されている ${ }^{14)}$.

## 4. 身体疾患をもつ患者への影響

米国疾病対策センター (Centers for Disease Control and Prevention：CDC）のレポートによると感染者の $37.6 \%$, 重症化して集中治療室に入室した患者の $78 \%$ に基礎疾患があり, 特に糖尿病, 慢性肺疾患, 循環器疾患の併存率が高かった ${ }^{15}$. このような状況を考慮すると, 上記疾患や免疫疾患を有する者,免疫抑制剤を服用する者においては，通常よりも強い感染不安が引き起こされていると考えられる。つまり身体疾患をもつ患者は，感染のハイリスク者であると同時に，メンタルヘルスのハイリスク者でもある。

医療機関には，不安を抱く身体疾患患者を，感染症から守りながらも診療を維持する努力が求められる。実際には，一般診療科の病棟を COVID-19 治療専用病棟へ転換する，待機手術を延期する，一時的に新たな診療の受け入れを休止するなどの措置が行われ，これは，身体疾患治療中の患者の受療行動に，様々な影響を与えた ${ }^{16}$. 身体疾患患者は, 自身の治療が遅滞なく遂行できるかどうかという不安を感じると同時に，医療機関への通院や入院を，先送りしてしまうケースがみられた，先送りすることで当面の感染恐怖は回避できたとしても，抱える身体疾患増悪の不安が強くなり， ジレンマに苛まれることになる. さらに，身体疾患に対する治療が先端医療であればあるほど, 多大な医療資源の投入が前提となる. たとえば臟器移植対象患者において，パンデミック下で自分に対して多大な医療資源を費やしてもらうことへの罪悪感を抱くこともある ${ }^{17}$.

入院患者への感染を防ぐために，ほとんどの医療機関では入院患者への面会が原則禁止となっている. 患者は入院中の衣類や日用品の受け渡しが困難となるばかりでなく，対面でのコミュニケーションができないことで，家族や親しい人からの情緒的な支援が受けにくい状況となっている。このため，がんの終末期であっても面会できず, 「病院に入院して，家族に見守られて，最期の時を過ごしたい」という意思表示をして入院していた患者が，面会禁止になったことで急遽在宅療養へ切り替えるケースが増えていることが新聞紙上でも取り上げられた。

日常生活への影響は，上述の非感染者・一般市民

のメンタルヘルスへの影響と同様であるが，身体疾患をもっていることで過剩な自粛となることもある. WHO がパンデミックを宣言した 2020 年 3 月 11 日からの数か月間，繰り返された，身体疾患と COVID-19 感染の危険性に関する報道により，身体疾患をもつ患者, 家族には, 感染恐怖が強く印象づけられた。この結果, 神経精神科（当科）においても, ささいな身体症状を COVID-19 感染と関連づけて不安にかられるようになった症例，感染恐怖のために元来の手洗い強迫の症状が増悪した症例, 感染を心配する家族からきつく外出自粛を言い渡されて人づきあいが制限された結果，抑うつ症状を呈するに至った症例が経験された。

身体疾患をもつ患者の家族の心理状態にも，配慮が必要である. 本人が外出を自肅せざるを得ない分,家族による日常生活支援は増え，家族の社会生活に影響を生じる。また，入院中の面会制限から孤独感が強まるのは家族も同様である．特に看取りの時期に，十分に付き添うことができないまま死別に至った場合, “複雑性悲嘆”に陥る可能性も考慮しなければならない.この場合, 悲嘆が通常の死別反応よりも強く, 長期に持続し(通常 6 か月以上), 社会生活や日常生活に影響を及ぼす。

## 対 応

## 1. 概要

COVID-19 パンデミック時に行うべきメンタルへルスケアは, 感染者に対するケア, 非感染者に対するケア，支援者に対するケアが考えられる。

感染者に対するケアとしては, ウイルス感染による中枢神経系障害に対する治療，感染症治療に伴う様々な心理的負荷に対する治療がある．後者においては, ICU や感染症対策病棟において隔離されることに対する支援も含まれる。非感染者に対する支援としては，正しい情報の伝達と，外出自粛生活におけるストレスへの対処が主となる。医療従事者を含む支援者へのメンタルヘルスケアは組織的サポートと個人への心理教育的な支援が柱となり, 前提として必要な医療材料の確保やバックアップ体制の整備が求められる.

対象者を問わず，パンデミックを含む大規模災害時にまず行われるべきメンタルヘルス支援としてサイコロジカル・ファーストエイド (psychological first aid：PFA)がある. PFA とは, 米国で作成されたメンタルヘルスの初期支援指針であり，「深刻なストレス状況にさらされた人々への人道的，支持的か
つ実際に役立つ援助」(心理的応急処置フィールド・ ガイド，2011）として定義される．日本語版は兵庫県こころのケアセンターにより作成され，無償配布されている ${ }^{18}$.

PFAの中核的内容は, 生存者に関与し, 安全と快適さを提供し，感情的に圧倒された人を安定化し，現在のニーズと懸念について情報を収集し，実用的な支援を行い，ソーシャルサポートネットワークにつなげ, 対処に関する情報を提供し, 利用可能なサー ビスにつなぐことからなる ${ }^{19}$. PFA はメンタルヘルスの専門家だけが提供する介入ではなく, 被災者と接するすべての支援者が知っておくべき原則でもある.

## 2. 感染者に対するメンタルヘルスケア

COVID-19 感染者は, 入院もしくは自宅などでの治療および隔離検疫の対象となり, 重症者では集中治療室での治療の対象ともなる. したがって, 感染者のメンタルヘルスケアは，感染の中枢神経系への影響によるせん妄への対応と, 集中治療や個室管理といった環境要因への対応が必要となる。環境への対応としては，適切な情報提供を行うこと，外部や家族との連絡を取れるような遠隔システムを用いた支援が望まれる。

## 3. 非感染一般市民に対するメンタルヘルスケア大規模災害時の急性期支援においてはまず物理的・精神的な安全の確保が必須となる. 外出自粛を 経験した人々の心理的影響を最小化するためには,何が起こっているのか，なぜ起こっているのかを説明し，今後の見通しを説明し，隔離中に意味のある 活動を提供し，住民同士のコミュニケーションを提供し, 基本的な供給（食料，水，医薬品など）を確保することが必要である9”.

睡眠と休息の磪保もまた重要である，不眠は災害後に最も多い精神症状の訴えであると同時に, 多くの精神障害の前駆症状でもあるため，不眠を確認することは精神障害の早期発見につながる ${ }^{20}$.

社会的孤立を防ぐことは大きな課題である。孤立や孤独は, 早期死亡率やうつ病, 心血管疾患, 認知機能低下を予測し，喫煙や運動不足などの不健康行動の増加に関与する ${ }^{21)}$ ，孤立した状態にある人々に対しては，多様なツールを活用して人とつながり社会的なネットワークを維持すること，楽しみやリラックスできる健康的な活動を行うこと，定期的に運動すること, 普段通り規則的な睡眠と健康的な食事をとること，広い視野で物事をとらえること，日
中の特定の時間に最新の情報を得ること等が推奖されており ${ }^{22}$, こうした情報へのアクセスをサポートすることが有益である.

ソーシャルサポートはPFA においても重要な要素とされているが, 感染症パンデミックでは人と人との物理的な接触を制限することが求められるため, 要支援者へのサポートの提供には工夫が必要である. 現在我が国においても，対面面接や電話相談といった既存のシステム以外にも，SNS やオンラインによるカウンセリングや遠隔診療など様々な形式が模索されている ${ }^{23241}$. 若者には学校における PFA やSNS カウンセリング, 高齢者には地域資源の活用や電話相談など，多様な対象者が利用しやすいよう様々な窓口があることが重要である。

## 4. 支援者 (医療従事者) に対するメンタルヘルス ケア

COVID-19 に対応する業務に従事しているスタッフは, 大きなストレスに晒され, COVID-19に感染するリスク（生物学的感染症：疾病）に対する不安だけでなく, 第 2 の感染症 (心理的感染症 : 不安・恐れ), 第 3 の感染症 (社会的感染症 : 嫌悪 - 差別 - 偏見)の影響を強く受ける ${ }^{25}$. 特に, 本人のみならず家族など身近な人へ感染させてしまうことへの恐れは第 2 第 3 の感染症につながりやすい26 288.

医療従事者への支援を行うことは, 個人の PTSD 発症や精神疾患への進展を防ぎ，離職者を減らし，

組織，ひいては医療体制を守ることにつながる．支援は医療従事者個人への働きかけのみならず, 組織的サポートとして行うことが重要である. 困難な状況で働く職員がこころの健康を維持するための対策として, (1)職務遂行基盤, (2)個人のセルフケア, (3)家族や同僚からのサポート, (4)組織からのサポート, が必要である ${ }^{29}$.

組織からのサポートは医療従事者が安心して力を発揮する上で必須である. COVID-19治療に携わる医師や看護師らへの聞き取り調査の結果から, 医療従事者から組織への要望は, (1)意見聴取とその尊重, (2)感染防御体制の確保と家族への伝播リスクの低減, (3)専門外への異動時の十分な準備, (4)超過勤務等に対する個人的限界の理解, (5)自身が感染した際の自身と家族へのサポート，の 5 要素にまとめられたとの報告があり ${ }^{30}$, 組織的な支援を行う場合の参考となるだろう. 医療従事者が感染した場合や自宅待機となった際, 安心して療養・待機できることは重要である. 医療従事者は自宅待機（検疫）の対象
とされることが多く，その際に同僚に迷惑をかけていると懸念する可能性がある ${ }^{31}$. 組織は自宅待機となった自施設職員のバックアップ体制や，自宅待機中の職員と連絡を取るための手段の確保が必要であ $り^{9)}$, 隔離を経験した職員に対しては隔離からの解放後も，メンタルヘルスケアの一環として情報と物資の提供を継続して行うべきである ${ }^{322}$.

感染症診療に関わった医療従事者を対象とした, メンタルヘルスについての定期的なスクリーニングも有益である ${ }^{33}$. 職員のメンタルヘルス不調が発生した際には，業務上の配慮や専門的支援を速やかかつ安心して得られる体制が確保されるべきである。

個人のセルフケアが十分に行われるためには，医療従事者がメンタルヘルスを維持するために役立つ情報にアクセスできることが必要であり，メンタルヘルス専門家からの心理教育が有益である。ここで言う心理教育とは，災害等の激しいストレスに唒された際に起こりうる一般的な心身の反応やその経過, ストレス対処の方法等について, 正確な情報を受け手の状況や心情に配慮して伝えることを指す。 セルフケアの具体的方法に関しては, 様々な情報が WHO や心理学・精神医学系学会から公表されている $^{2233435)}$.

上司や同僚から感謝や敬意が表明されることの重要性も指摘されている ${ }^{30}$. 我が国の COVID-19に対応する部門で働いた医療従事者を対象とした調査においても, 燃え尽き症候群の状態を示した者（全体の $31.4 \%$ ) は燃え尽き状態にない者と比較して, 感謝や敬意への期待がより多く見られた36).

## 5. 身体疾患をもつ患者への対応

誤解にもとづく過剩な不安・恐怖を是正するためには, 正確な情報を伝え, 正しい知識を身につけてもらうことが重要である．患者の身体疾患ごとに， COVID-19 感染予防のためには, 何をどの程度気をつければいいのか, 主治医あるいは医療機関内の各種相談密口から, 具体的な情報を提供する. また医療機関がどのような予防策をとっているかについて説明することも，安心感につながるだろう。

医療機関ごとの対応のみならず，疾患によっては各種学会が出している『COVID-19 パンデミック下での治療基本指針』の存在も, 患者, 家族には希望の綱となるだろう．たとえば日本移植学会では， パンデミックの早期から『治療の基本指針』を作成し,検証をもとに感染予防に万全を期しながら移植医療を継続するための基準を示している37).
精神科リエゾンチーム

COVID-19 こころのケアチーム

Figure 1. Flow of the treatment of COVID-19 infected patients and healthcare workers at Tokyo Women's Medical University Hospital.

It shows the overview of intervention processes provided by both the Psychiatric Liaison Team and the COVID-19 Mental Health Care Team.

The Psychiatric Liaison Team assesses COVID-19 infected hospitalized patients when they need psychiatric treatment or are judged to be high-risk by psychiatric screening.

The COVID-19 Mental Health Care Team copes at a time when healthcare workers of TWMU hopes for consultations associated with COVID-19. The staff can refer to an occupational physician or psychiatrist if needed.

## 東京女子医科大学病院における COVID-19 のメンタルヘルスケアの取り組み COVID-19 感染拡大に伴う入院患者や医療従事者 のメンタルヘルスの問題に対応するために，当科で は早期から検討を重ねてきた。2020 年 10 月現在, COVID-19 感染入院患者や身体疾患の治療のために 入院している非感染患者へのメンタルヘルスケアに は精神科リエゾンチームが対応している。また，当院の医療従事者へのメンタルヘルスケアには精神科医師・公認心理師・リエゾン看護師で構成される 「COVID-19こころのケアチーム」を設立し対応して いる. 両チームともに，チームコロナや安全衛生管理室, COVID-19 患者受け入れ病棟などの各部署と 協働しながら活動している。当院における COVID19 感染入院患者打よび医療従事者への対応フロー を Figure 1 に示す。

## 1. 入院感染者に対するメンタルヘルスケア

COVID-19 感染者のメンタルヘルスについては，重症の急性期患者の多くの割合でせん妄を引き起こす可能性, 長期的には抑うつ, 不安, 心的外傷後又トレス障害などを引き起こす可能性が指摘されている7). 当科では，特に予防的なメンタルヘルスケア，重症化を予防するための早期対応を重視して体制を整えた。まず，感染者入院時に「精神科ハイリスク患者スクリーニング」を行っている。スクリーニング 5 項目（精神疾患治療歴, 精神科治療薬内服歴, せん妄既往, アルコール依存, 抑うつ $(\mathrm{PHQ}-9)$ ・不安（GAD-7）が中等症以上）のうちいずれかひとつでも該当すれば精神科リエゾンチームに依頼し，対応を開始するシステムを構築した。

また，感染者へのメンタルヘルス対応として心理教育の重要性が指摘されている，入院時に「こころの健康を保つために〜入院されている皆さまへ〜」 というパンフレットを全患者に配布している．A4 用紙 1 枚で中等症の患者でも読めるように配慮し，入院すると多様な心理反応が生じること，メンタルヘルスを保つために打勧めする行動, 精神科リエゾンチームの案内を記載している。 また，精神症状出現時の一般的な対応として, 不穏時, 不眠時, 不安時の内服を設定し, 可能な限りタイムラグが生じずに初期対応ができるように整備した。

精神科的な問題が生じて精神科リエゾンチームへのコンサルテーション依頼が出された際, 入院感染者本人が精神科受診を希望した際には，精神科医師による電話診察, 公認心理師・リエゾン看護師による電話面接を行う. その他には, 感染入院患者に対
応している多職種が参加する毎朝のブリーフィングに精神科リエゾンチームのメンバーが出席し, 情報共有やコンサルテーションなどの対応を行っている.

一方で，退院後のフォローアップに課題を残している. COVID-19に感染していた患者の退院 1 か月後の追跡調査では,メンタルヘルスに関連する QOL が低いことが示唆されており，長期予後を改善するために退院後の慎重なフォローアップの必要性が指摘されている ${ }^{38399}$. 現在当院では，メンタルヘルスに関するフォローアップを行っていない。退院後の精神科的な問題についての心理教育, 早期発見 ・早期介入が可能な体制づくりなどを検討する必要があると考える。

## 2. 身体疾患を抱える非感染者とその家族に対す るメンタルヘルスケア

COVID-19 感染対策を優先した医療体制は, 身体疾患のために入院している患者とその家族に大きな影響を与える。院内感染を防止するため，当院では面会が制限されている. 患者と家族は直接的な交流ができない，特別な隔離環境といえる療養中に生じる様々な不安や心配，ストレスに対処することが求められている。

そのような特別な隔離環境に対する配慮として，病棟看護師を中心に様々な工夫がなされた。，具体的には, 衣類や日用品の受け渡しで家族が来院した際,窓越しに互いの顔や姿を見られるよう患者を窓際まで誘導するといった支援を行った。感染対策の制約があるなかでのささやかな工夫ではあったが，空際にいる患者も，外から大きく手を振っている家族も， それらを見守る看護師も，皆が喜びに溢れた表情をみせ，その場面はとても心温まるものであった。

このような支援は, 患者, 家族, 医療従事者のすべてに対して，良い影響を与えたと考えられた。このため, 精神科リエゾンチームは病棟医療従事者へのポジティブなフィードバックを行うとともに，院内会議や研修会において，これらの工夫を共有し，病院全体で対応できるように努めた。

また，終末期患者の家族においては，最期の時間を患者とともに過ごせなかったことで，患者の看取り後に複雑性悲嘆に陥ることが懸念された. そこで，当院がんセンターがん患者相談室において「大切な人を亡くされたこれからのあなたへ」というリーフレットが作成されることになり，精神科メンバーもその作成に協力した.このリーフレットでは, (1)近親者との死別においては悲嘆という心理過程を生じること, (2)心理的変化や負担について相談できる場があること，を周知することを目的とした．対象はがん患者の家族に限定せず，リーフレットの目的を記した説明用紙を添えてすべての診療科に配布し， いたわりの言葉とともに患者をしくした家族に渡すよう依頼した．実際に遺族に配付された件数はわずかであったが，これをきっかけに遺族から相談があり, 直接介入と治療への橋渡しを行うこともあった。

## 3. 医療従事者に対するメンタルヘルスケア

当院でも COVID-19への対応に際し, 医療従事者は大変な緊張下での勤務を余儀なくされた.そこで,当院医療従事者のメンタルヘルスをサポートすることを目的とした「COVID-19こころのケアチーム」を立ち上げた，全スタッフを対象としたリーフレットを作成し，パンデミック時に生じるストレス反応やストレス対処などの心理教育を行うとともに，「COVID-19こころのケアチーム」の相談密口を周知した.

サポートの対象は, 院内全スタッフとし, 依頼に応じて面接や電話相談などの個別対応, グループ面接, 管理職へのコンサルテーションなどを行っている.こころのケアチームを設置した 4 9月までの間に 20 件を超える相談に対応した.

そこでは，医療従事者自身や家族の感染不安，人間関係の変化に伴うストレスなどが語られることが多い. 組織として検討すべき点が明らかになった際には，報告者の了承を得た上でチームコロナや看護部, 安全衛生管理室と情報共有しながら改善に向けた話し合いを行っている。例えば，接触のあった医療従事者に対する PCR 体制の検討などがあった. また, 相談者に対して, より専門的立場から指導・助言を行う産業医の対応が必要と判断した場合には,当院の産業医を紹介することもあった。

## 結 語

大規模な CBRNE 災害となったCOVID-19パンデミックによって, 人々は未曽有の心の危機に曝されている. 特に COVID-19 治療に携わっている医療現場では，人々の心の危機が様々に顕在化する．患者, 家族, そして医療従事者のレジリエンスを支え,心の健康を回復するために, いま精神医学, 心理学の英知が注がれている.

本稿では COVID-19 パンデミックのメンタルへルスに与える影響を概説し, 当院で行われている支援(精神科リエゾンチーム, COVID-19こころのケア

チーム活動）について紹介した. 最後に，この支援

活動は日頃から精神科コンサルテーション・リエゾ

ンサービスに従事しているメンバーによって内発的

に動機づけられ，展開したものであることを付記しておく.

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文献 }
$

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# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」
AI×ロボット実装を目指す高機能版スマート治療室 Hyper SCOT

東京女子医科大学先端生命医科学研究所先端工学外科学分野
東京女子医科大学脳神経外科
東京女子医科大学メディカル AI センター
}

能堤 善浩

（受理 2020 年 12 月 25 日）
## The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's \\ Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery" \\ Aiming for AI and Robot Implementation \\ High-performance Smart Treatment Room Hyper SCOT

Yoshihiro Muragaki

Faculty of Advanced Techno-Surgery, Institute of Advanced Biomedical Engineering and Science, Department of Neurosurgery, Medical AI Center, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

The smart treatment room is different from the conventional operating room as a place for performing sterilization procedures, and the entire room itself is a single medical device performing diagnosis and therapy/surgery simultaneously. The basic version of the smart treatment room, which is the first stage of development, packages basic equipment, intraoperative imaging equipment, and equipment specific to each disease. The standard version, which is the second stage, networks and connects all the equipment. The digital information required for surgery is integrated in time synchronization, and spatial information is also included by surgical navigation. Integrated information, including intraoperative MRI, are displayed at strategic desks in operating rooms and medical offices and can provide important information in glioma resection with unclear boundaries. The highperformance version, which is the third stage, aims to realize the robotization of equipment and AI of information. If high-speed, large-capacity wireless communication using $5 \mathrm{G}$ can be put into practical use, doctor-to-doctor (D to D) telemedicine that supports surgical decision-making through a strategic desk will be realized. In the future, the smart treatment room will be able to jump out of the hospital (mobile version) and provide high-level diagnostic treatment at disaster emergency sites.

Keywords: intraoperative MRI, navigation, brain tumor, glioma, smart cyber operating theater

ragaki@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_82

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

## Precision-guided Therapy -FATS' "moonshot"

Figure 1. Precision-guided therapy and smart treatment room (SCOT), which is the moonshot of the Faculty of Advanced Techno-Surgery.

It will be the surgeon's new eyes that provides objective visible information such as intraoperative MRI and navigation. The strategy desk will be the surgeon's new brain that supports decision making by displaying various types of information in an integrated manner and will utilize AI in the future. Currently, tumors are removed by suction or the like, but new treatment methods such as removal by a surgical robot or a combined treatment with a drug and a robot treatment device that irradiates light or ultrasonic waves will be the surgeon's new hands. The place where these precision-guided therapies can be performed is the SCOT.

## はじめに

外科領域にもデジタル化の波が急速に押し寄せている。デジタル信号を介してロボットが手術を実行するようになり，手術手技の人工知能 (artificial intelligence : AI) 解析も始まっている. しかし, 入力のみがデジタル (画像診断) であったり, 出力がデジタル (手術ロボット) であったり，アナログが混在したシステムである。そして, 混在するアナログ情報が障壁となるため, 最大限の効率化は望めず,機械がつながることにより実現する IoT (Internet of Things：もののインターネット化）から遠い分野であった.

我々が目指す精密誘導治療の基盤となるのが，デジタル化である. 昨今の用語では digital transformation（DX）であるが，患者の生体信号や疾患を客観的な可視デジタル情報に変換し, 統合した取得デジタル情報により判断した上で，デジタル信号を介した治療を行うのである，結果，再現性の高い超低侵襲な診断即治療が可能となる。この DXによる精密誘導治療を実行する場がスマート治療室（Smart Cyber Operating Theater：SCOT）である。本稿では, 精密誘導治療の詳細と, スマート治療室, 中でもロボット機器での治療を目指す高機能版 (Hyper SCOT), そして遠隔治療に適した移動版（Mobile SCOT）について紹介する。

## 先端工学外科が目指す情報誘導治療（Figure 1)

我々は, 脳神経外科において神経膠腫摘出術の効果を向上させ合併症を低減するために様々な開発を行ってきた. その基本にあるのは DX であり, 主観と経験によるアナログ的な判断ではなく, 客観的で再現性のあるデジタル情報をもとにした判断が行える手術あるいは手術法である. 1995 年のナビゲー ション開発から始まり, 2000 年術中 MRI が撮影できるインテリジェント手術室, そして, 2016 年手術室内の医療機器がネットワークで接続されIoTを実現するスマート治療室の開発につながった.

Figure 2. Three types of smart treatment rooms (SCOT).

A: Basic SCOT (Hiroshima University Hospital) that packages surgical medical equipment.

B: Standard SCOT (Shinshu University Hospital) with 20 medical devices connected via a network.

C: Hyper SCOT (Tokyo Women's Medical University Hospital) aiming at the robotization of medical equipment and use of AI.

Figure 3. Strategy desk at Hyper SCOT.

The strategy desk integrates and displays various time-synchronized information. At the center, the data fusion navigation system with embedded motor-evoked potential values and intraoperative flow cytometry values are displayed.

さて, 脳神経外科は CT スキャンという初の完全デジタル医用画像を最初に用いた科である. さらに CT 画像を利用して個別病変をデジタル情報により誘導して穿刺する画像誘導手術 (image-guided surgery）を開発した。おそらくデジタル情報で手術を行った最初の例であると考えるが, 現在様々な科で利用されている術中操作部位を地図にあたる MRI 等の医用画像上に表示する, 手術ナビゲーション技術につながっている.画像誘導手術は位置あるいは解剖学的情報を利用する手術であるが, 脳内疾患とくに悪性神経膠腫に対して精確な摘出を行うためには, 他種類の情報が必要である. 機能局在をもつ脳において合併症を低減するための機能的情報, 境界不鮮明な神経膠腫の性格上腫痬か周辺浮腫かを判断するための組織学的情報である. 従来の術者の経験と勘に頼ってきた手術とは異なり, これら 3 種の客観的な可視情報を元に判断する手術を情報誘導手術と名付け(1)2), 情報誘
導手術を行える場一インテリジェント手術室一を構築した。

インテリジェント手術室は客観的な可視情報という“外科医の新しい目”を提供する手術室である。 この外科医の新しい目の種類が増えると, 増えた情報を統合して表示するシステムと場が必要となってくる。我々はこの “外科医の新しい脳”となる情報統合システム, 戦略デスクを 2004 年に開発した. 具体的には, 手術室全体のビデオ画像, 手術の中心となる手術顕微鏡画像, そして手術ナビゲーション画面等をあわせて表示するため, 手術の様々な意思決定にとても有用である. 特に, 覚醒下手術において患者の様子や言語テスト（絵を表示してその名前を言えるかどうかを調べる）の内容を表示して正答できているかどうか言語機能を判断する際に有用である.

脳内病変や残存腫痬同定のための術中 MRI とナビゲーションを解剖学的情報の核とし, 運動機能をチェックする運動誘発電位や覚醒下での言語や運動機能モニタリング等の機能的情報, 術中病理迅速診断や腫瘍を蛍光で可視化する光線力学的診断あるいは細胞の DNA 量を測定する術中迅速フローサイトメトリー等の組織学的情報が取得できる。

インテリジェント手術室は, 2000 年から 2020 年まで 2,023 例, 中でも境界不鮮明である神経膠腫は 1,700 例以上を占めた. 術中 MRI による摘出コントロールの結果, 初発神経膠腫の平均摘出率 $89 \%$ となり, WHO グレード $2,3,4$ それぞれの 5 年生存率は, $89 \%, 74 \%, 18 \%$ であった.また, 術後出血率は $0.98 \%$, 欧米の論文上 $3 \%$ とされる術後 1 か月以内の死亡率（あらゆる原因を含む）が $0.05 \%$ と極めて低かった。術中画像情報を核とした情報誘導手術の有用性を示唆するものである.

外科医の新しい目と脳からなる情報誘導手術では，現在，吸引管とバイポーラー鑷子によって悪性脳腫瘍を摘出しているが，手術ロボット等のデジ夕ル信号による出力動作をもつ機器による摘出に置き換わっていくと思われる。 さらに，我々は，後述する悪性新生物に対して新たな局所治療を行うロボットの開発を進めていて, これらの手術や治療ロボットが, “外科医の新しい手”となり, デジタル信号出力により再現性の高い治療が可能となる. これら，外科医の新しい目と脳と手すべてを駆使して行う成功確率の高い超低侵襲治療が精密誘導治療であり, この精密誘導治療を実行する場がスマート治療室である.

## スマート治療室の開発

スマート治療室は手術意思決定に必要なほぼすべての情報をデジタル化しており，現在蓄積されたデジタルデータを解析し AIを使って予測し, 新しいロボット機器で治療を行うことを目指している。これにより入力, 解析, 出力すべてのフェーズでデジタル化した治療体系が構築できる。

そして,この精密誘導治療を実行するスマート治療室は, 従来の滅菌空間を提供する手術室と異なり,部屋全体が一つの単体機器として治療を遂行する “医療機器” となる ${ }^{344}$. 具体的には, 術中画像診断装置を核として必要な基本機器を選定し（1, パッケー ジ化), 各部品となる室内の医療機器同士を産業用ミドルウェア ORiN によってネットワークに接続する (2, ネットワーク化). そして可視化したデータをネットワークによって統合表示し, 術中意思決定に必要な情報に変換し（インフォメーション化：インフォ化), 将来は AI が最適候補の選択肢を示す (3, $\mathrm{AI}$ 化)，そして, 開発したロボットによって, 超低侵襲で再現性の高い精密誘導治療の実現を目指す (4, ロボット化).

詳しく解説すると, 手術室は現状滅菌が必要な手技を行うスペースを提供する場であり，基本手術機器に加えて科や病変に応じて必要な機器を搬入して手術を行う。しかし, 術者の“好み”や使いやすさで同じ機能であっても異なる機種を使用する場合も多く, 多種多様な手術用医療機器がストックされ使用されている。実際手術安全の定量評価では，一手技における平均 “エラー”数が 15.5 もあり ${ }^{5}$ ，その内装置や技術の不具合や障害が $23.5 \%$ あり，その原因として必要な機器や器具が揃ってない $37 \%$, 組み合わせや設定ミスが $43 \%$ もあった.このリスクを低減するために, 最新鋭の機器を選定するパッケージ化が必要である. 前述のように, 術中 MRI と MR 対応機器はある意味のパッケージ化でありインテリジェント手術室はSCOT の前身 Classic SCOT ともいえる. それを手術機器全体に広げて製品化したのが基本版 SCOT (Basic SCOT) であり， 2016 年に広島大学病院に導入された (Figure 2).

しかし，このパッケージ化した機器同士は独立してネットワークで接続されていなかった. そこで, パソコンと周辺機器をつなげるデバイスドライバのようなプロバイダとよばれるソフトウェアと基盤となる医療用ミドルウェア (OPeLiNK, OpePark 社) も開発し，これまで 40 以上の機器を接続した.この

ミドルウェアは世界標準を目指しており，将来は手術室に留まらず ICU や病棟に広げて行く目標である ${ }^{6}$. 各機器のネットワーク化により，独立していた情報を時間同期して統合できるため，ナビゲーションの位置情報と組み合わせれば，空間情報も付与できる．各情報単独とこの統合情報をあわせて表示できる戦略デスクのシステムを開発し，悪性脳腫瘍摘出のためのアプリケーションを作成した. 2018 年企業が異なる 20 機器をOPeLiNKによりネットワー ク化した標準版 SCOT（Standard SCOT）が信州大学病院に導入され, 神経膠腫のみならず下垂体腺腫等他の脳神経外科手術で 40 例以上の臨床試験が行われている (Figure 2).

## ロボット化と $\mathrm{Al$ 利用を目指す 高機能版 SCOT (Hyper SCOT)}

パッケージ化した基礎版，ネットワーク化した標準版は，情報を取得し統合することが中心である。 すなわち外科医の新しい目と新しい脳となるべき機器やシステムの開発であるが, 将来は手術・手技が外科医の新しい手としてロボット化された新たな治療法に置き換わって行くと考える。 それを具現化する高機能版 SCOT (Hyper SCOT) のプロトタイプにロボット化した手術台や顕微鏡，そして術者をサポートする手台ロボット78)等を導入した.

さらに, ロボット化した国産新治療の開発に取り組んでいる。具体的には，薬剤と物理力を組み合わせた低侵襲ながん治療法の開発であり, 表層がんに対するレーザ（光）と光感受性物質による光線力学的療法4), 深部がんに対する収束超音波と音響感受性物質による音響力学療法である ${ }^{5}$. 光線力学的療法は早期肺癌, 悪性脳腫痬, 治療抵抗性食道癌に適応を取得しており, 音響力学的療法は切除不能膵癌の適応を目指し, 担癌犬での試験研究を行った後に, 2017 年に first in human の臨床試験を行い, 現在医師主導治験を準備中である。2019 年臨床で使用可能な Hyper SCOT の臨床版を東京女子医科大学病院に導入した (Figure 2).

パッケージ化したBasic SCOT，ネットワーク化したStandard SCOT，ロボット化と後述する AI 利用を目指す Hyper SCOT は，それぞれすでに 62 例, 42 例, 103 例の臨床研究を行い, 効果と安全性の評価を行っている (Figure 2).

遠隔医療を目指す戦略デスクと

移動型スマート治療室 (Mobile SCOT)

ネットワーク化された Standard SCOT では, IoT
による新たな仕組みが動き出す。多種類デー夕によって戦略デスクでは, 時間同期された情報が地図 (位置情報)上に表示され一ナビ地図上に渋滞情報や駐車場の空き情報を表示一術者の意思決定を支援できるようになる (Figure 3)。より高度な手術の意思決定には, 術中情報のみならず予後に関する情報も必要となる. 例えば, 摘出最終局面で, 生存率改善のためさらなる摘出を行うのか否かの意思決定に,摘出率向上による生存期間の延長を予測する基盤となる過去のデータが必要となる。また避けるべき合併症の予測には，リスクマップを使用することが考えられる。運動誘発電位が低下したときの脳内の操作部位に関する記録を集積し，統計学的に有意に低下する症例が多かった場所を表示するのである。予後予測やリスクマップの解析が進み, 多くの構造化データが9集積できれば, 将来は機械学習や深層学習といった AIを用いた意思決定支援が可能になると考える. 我々も, AIに関する研究を始めており9), 術前 MRI 画像等の情報から神経膠腫の遺伝子型の予測を行っている ${ }^{10}$. また, 高次脳機能を起こす可能性の高い部位のリスクマップを作成している ${ }^{11}$.

現在の戦略デスクは, 光ファイバー等の有線高速回線によって, 医局の戦略デスクにデー夕を伝送している。しかし, 5G の商用利用が始まり無線高速通信が可能になれば，遠隔地に学会等で指導医の出張中に緊急手術となっても, mobile 戦略デスクを介して指導を行える。さらに，5G 送信機を持つ Mobile SCOT が病院を飛び出し, 医療過疎地域や災害救急現場で，質の高い検診や専門的治療を行える可能性もある。

## おわりに

スマート治療室は，手術のみならず，すべての侵襲的な手技や処置そして治療を行うべき場所となり, 1 病院に 1SCOT となる時代がくる. そして, SCOT のネットワークシステムは, 手術室のみならず病棟や外来と病院全体, さらには介護の現場や家庭に広がっていくと考える。

さらに, 手術ロボットの進化型や全自動治療ロボットが超低侵襲治療を行う未来では, 様々な現場で Mobile SCOT が, 信頼性の極めて高い6G やそれ以上の高速通信を介して，診断即治療を施行する場として活躍していると考える。

## 謝 辞

本スマート治療室プロジェクトは，日本医療研究開発
機構 (Japan Agency for Medical Research and Development：AMED）の未来医療を実現する医療機器・システム研究開発事業「安全性と医療効率の向上の両立するスマート治療室の開発」の助成を受けている。本事業に参画した 5 大学 12 企業 133 名の登録研究員, 特に広島大学栗栖薫前教授, 信州大学本郷一博前教授, 後藤哲也前講師, 藤井雄先生の臨床研究活動に, 深謝いたします.特に, 東京女子医科大学先端生命研究所の伊関洋先生,正宗賢先生, 岡本淳先生, 吉光喜太郎先生, 堀瀬有貴先生, 楠田佳緒先生, 孫瀟先生, 山口智子先生, 齋藤太一先生, 田村学先生, 東京女子医科大学脳神経外科の新田雅之先生, 都築俊介先生, 福井敦先生, 丸山隆志先生,川俣貴一先生には研究の実行に関して深謝いたします。 また, インテリジェント手術室のプロジェクトの機会を頂いた東京女子医科大学元学長高倉公朋先生, そして研究助成を頂いた経済産業省と国立研究開発法人新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）に深謝いたします.

日本医学会における開示すべきCOI はありません.

$
\text { 文献 }
$

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# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」泌尿器科領域における Robot 手術の現状

東京女子医科大学泌尿器科

多旮米

（受理 2020 年 12 月 7 日）
## The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's \\ Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery" \\ Current Status of Robot-Assisted Surgery in Urology

Toshio Takagi and Kazunari Tanabe

Department of Urology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

The robot-assisted surgical technique is more precise due to its clear three-dimensional vision and enhanced maneuverability. Its application is expanding gradually to several fields of surgery. In urology, robotic surgery was readily introduced, and many surgeries, such as radical prostatectomy, partial nephrectomy, radical cystectomy, pyeloplasty and sacrocolpopexy, can now be performed robotically as they have been approved by the Japanese government. Urological organs are usually located in the retroperitoneal space, which entails requiring a blind maneuver occasionally to access these organs in case of an open surgery. In contrast, laparoscopy is able to visualize small spaces; therefore, this technique offers more benefit than open surgery, especially in surgeries of the deepest organs such as the prostate or the kidney. In addition, surgeons have control over four arms during the robot-assisted surgery, which enhances the quality of the surgery and offers quick recovery for the patients. The details of urological robotic surgeries are being outlined in this section.

Keywords: robotic surgery, laparoscopic, urology

## 緒言

ロボット支援手術は腹腔鏡手術の延長である. 腹腔鏡手術の開腹手術を超える点として，体の深部に存在する臓器に対する良好な視野の提供と, 低侵襲性にある。さらに，ロボット支援手術は従来行われてきた腹腔鏡手術（ロボットを使用しない手術）の欠点を様々な点で補っている。具体的には，ロボッ卜支援手術はカメラと 3 本の操作アーム, つまり 4 本の手を一人の術者が操作することができ，ある程度術者の“思う通り”の手術ができる。 さらに，それぞれのアームの操作性が良好であり, 切除や縫合を伴う手術に正確性を担保している。このような点が，通常の腹腔鏡手術より優っている点である.泌尿器科領域では, いち早く腹腔鏡手術が導入さ

Corresponding Author: 高木敏男 〒162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学泌尿器科 t.takagi1192@ gmail.com

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_88

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Technique for preserving the sexual function while performing prostatectomy for prostate cancer.

れている。その理由として，対象となる藏器が体の深部に存在することから，開腹手術の時代には，視野の確保に苦労してきたという事実がある。例えば前立腺は骨盤の最深部に存在し，開腹手術では時として盲目的な用手的作業を要する。そのため，細かい血管からの出血は避けられず，視野が不良となることがある。腹腔鏡手術ではそのような深い部分においても良好な視野を確保し，丁寧な手術が可能と

もいちはやく導入され，その利点を享受している。

本稿においては, 泌尿器科領域で保険適応となっている前立腺全摘除術, 腎部分切除術, 膀胱全摘除術, 腎孟形成術, 仙骨腟固定術について現状を解説する. 保険点数については令和 2 年度の診療報酬である。

## 根治的前立腺全摘一2012 年承認

保険点数：開腹 40,180 点, 腹腔鏡 77,430 点, 口ボット支援 95,280 点.

本邦ではロボットを保有している施設であれば,前立腺癌に対する根治的前立腺全摘除術はほぼ全例をロボット支援手術で行っている。限局性前立腺癌に対する治療方法は，放射線治療もあるが，ロボッ卜支援手術の普及により, 手術治療が増えている傾向がある。ハイリスク症例に対しては，リンパ節郭清を行っている. 癌の手術で最も重要なことは癌制御であるが，ロボット支援手術においてはその精密さから QOL の維持が可能となり, かつ, 重要視され
ている．前立腺全摘においては術後尿失禁の予防,勃起機能の温存が重要なアウトカムとなっている. まず，尿失禁についてであるが，大切な点として解剖構造を可能な限り温存することである。具体的には，尿道長の確保，膀胱頸部の温存，前立腺前腔の温存などがある．前立腺前腔（レチウス腔）温存手術については, Egan らの報告1)では, 術早期のみならず，長期的にも尿失禁の改善を認めている．勃起機能については, 前立腺を取り巻く勃起神経をいかに温存するかが重要である。 Figure 1 に示すように, 前立腺周囲には複数の膜構造が存在する. 最も前立腺に近い層（a）で剥離すれば多くの神経を温存できるが，癌の局在によっては断端陽性になるリスクがある。それゆえ，やや外側のb の層で神経温存する場合がある。c1 ないし 22 の層での剝離となると, 神経温存は困難となる. Sooriakumaran ら ${ }^{2}$ は開腹手術とロボット支援手術, そして剝離層別の勃起機能についての比較検討を行っている．端的にいえば，開腹手術よりロボット支援手術で，また，より前立腺に近い層での剥離において, 良好な勃起機能の温存に寄与していた。

## 腎部分切除術一2016 年承認

保険点数：開腹 42,770 点, 腹腔鏡 64,720 点, 口ボット支援 70,730 点.

$\mathrm{T} 1$ 腎癌 $(7 \mathrm{~cm}$ 以下の限局性腎癌) に対して保険適応となっている。東京女子医科大学病院では 2013 年より開始し, 2019 年度に 320 例施行している. T1

Figure 2. Results of the robot-assisted technique employed to remove the localized nephroma of $7 \mathrm{~cm}$ or less.

腎腫瘍に対して約 $96 \%$ に行っており, 症例数は年々増加傾向であり (Figure 2), 国内最多の症例数である. 腎部分切除術の目的は癌制御を担保した上での腎機能の最大限の温存である。高齢化社会において慢性腎臟病が社会的な問題となっている. 2004 年に発表された Go らの報告3では, 慢性腎臟病が進行するにつれ，虚血性心疾患などが増加し，その後の生存率に関連があるとされている。その報告を元に，腎癌患者においても多くの腎機能を温存することにより, 長期生存を期待している. 重要なアウトカムである癌断端陰性, 腎機能温存, 合併症なしを目指して特に気をつけている点は, アプローチ方法と切除方法である。ロボット支援腎部分切除術におけるアプローチは, 経腹膜的アプローチと, 経後腹膜アプローチがある. 腎臟の背側にある腫瘍については,経後腹膜アプローチ, 腹側にある腫瘍は経腹膜アプローチにて行っている。 その中間にある外側に位置する腫瘍については, 現在経後腹膜アプローチにて行っている. 我々の経験では, 経後腹膜アプローチの方が, 手術時間が短く, 出血量も少ないなどの良好な周術期成績を達成している ${ }^{4}$. また, 経後腹膜アプローチの方が，術後回復が早いという報告をしている ${ }^{5}$. 切除方法であるが, 腫瘍の偽被膜に沿って切除する，核出術を積極的に行っている，正常腎実質を腫瘍側につけて切除する標準的切除術よりも, 多くの腎実質温存が可能で，良好な周術期成績を得て
いる ${ }^{6}$.ただし，偽被膜が存在しない腫瘍も約 10～ $20 \%$ 存在するため, その適応については術前に十分検討すべきである”。

## 根治的膀胱全摘除術一2018 年承認

## 保険点数（回腸または結腸導管を利用して尿路変更を行うもの)：開腹 107,800 点, 腹腔鏡 117,790 点, ロボット支援 腹腔鏡と同じ点数.

保険点数は腹腔鏡手術と同様である. ロボットを保有する病院の多くはロボット支援手術を行っている.ただし, 開腹手術と比較した前向き研究では, ロボット支援手術の周術期成績の優位性は示されていない ${ }^{8}$. また, 手術点数についてもロボット手術で多くの加算がついているわけではない現状を考えると，コスト的にもロボット支援手術で不利な状況である。少の状況下においてもロボット支援手術が広まっているのは, 前立腺・腎臟で多くのロボット支援手術を経験していることにより, 我々がロボット支援手術に慣れていることが考えられる．前述の前向き研究は開腹手術に熟練した術者からの報告であり, 今後膀胱全摘除術を始める若手医師にとっては, おそらくロボット支援手術が慣れた手術手技であることから, さらにロボット支援膀胱全摘除術が増えることが考えられる. 尿路再建（回腸導管, 代用膀胱）については，ロボット支援で体腔内（ICUD）, あるいは小切開にて体腔外 (ECUFD) で行うかは,施設の方針によって異なっている.

## 腎孟形成術一2020 年承認

保険点数：開腹 33,120 点, 腹腔鏡 51,600 点, 口ボット支援腹腔鏡と同じ.

腎孟尿管移行部狭窄症に対して行われる手術であ

る. 悪性腫瘍と比較すると希な手術である.

## 仙骨固定術一2020 年承認

保険点数：開腹 28,210 点, 腹腔鏡 48,240 点, 口ボット支援腹腔鏡と同じ。

子宮脱などの骨盤臟器脱に対する手術である．婦人科で行うこともある.

$
\text { まとめ }
$

海外では, 泌尿器科領域の手術の多くがロボット支援手術で行われている. 本邦においてもさらに適応が広がることが予測される. さらに, 国内産ロボッ卜の生産も開始され始めている状況から，ロボットそのものの値段, 消耗品の値段も今後下がることが期待される. より多くの患者さんに, 技術進歩による利益の享受を得られることを期待しているところである.

## 開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文献 }
$

1) Egan J, Marhamati S, Carvalho FLF et al: Retzius-sparing robot-assisted radical prostatectomy leads to durable improvement in urinary function and quality of life versus standard robotassisted radical prostatectomy without compromise on oncologic efficacy: single-surgeon series and step-by-step guide. Eur Urol 2020, doi: 10.1016/ j.eururo.2020.05.010
2) Sooriakumaran P, Pini G, Nyberg T et al: Erectile function and oncologic outcomes following open retropubic and robot-assisted radical prostatectomy: results from the laparoscopic prostatectomy robot open trial. Eur Urol 73: 618-627, 2018

3) Go AS, Chertow GM, Fan D et al: Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 351: 12961305, 2004

4) Takagi T, Yoshida K, Kondo T et al: Comparisons of surgical outcomes between transperitoneal and retroperitoneal approaches in robot-assisted laparoscopic partial nephrectomy for lateral renal tumors: a propensity score-matched comparative analysis. J Robot Surg 2020, doi: 10.1007/s11701-02001086-3

5) Kobari Y, Takagi T, Yoshida K et al: Comparison of postoperative recovery after robot-assisted partial nephrectomy of $\mathrm{T} 1$ renal tumors through retroperitoneal or transperitoneal approach: A Japanese single institutional analysis. Int J Urol 2020, doi: 10.1111/iju. 14424

6) Takagi T, Kondo T, Tachibana H et al: Comparison of surgical outcomes between resection and enucleation in robot-assisted laparoscopic partial nephrectomy for renal tumors according to the surface-intermediate-base margin score: a propensity score-matched study. J Endourol 31: 756-761, 2017

7) Takagi T, Yoshida K, Kondo T et al: Peritumoral pseudocapsule status according to pathological characteristics from robot-assisted laparoscopic partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma. Int J Urol 26: 446-450, 2019

8) Bochner BH, Dalbagni G, Sjoberg DD et al: Comparing open radical cystectomy and robot-assisted laparoscopic radical cystectomy: a randomized clinical trial. Eur Urol 67: 1042-1050, 2015


# 第 86 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ロボット手術の最前線」

本邦における産婦人科領域でのロボット支援下手術の現状

東京女子医科大学産婦人科
少年本宦
}

(受理 2020 年 10 月 14 日)
## The 86th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's Symposium on "Up-to-Date Robotic Surgery" Current Status of Robotic Surgery in Gynecology in Japan

## Hiroshi Funamoto

Department of Obstetrics and Gynecology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Robot-assisted surgery has high-resolution 3D stereoscopic vision and a function to prevent camera and forceps from shaking. Furthermore, as the forceps can be operated with a high degree of freedom utilizing the multi-joint function, it is effective for fine surgery such as lymph node dissection for gynecologic malignancies. Currently, in the gynecologic field, total hysterectomy for benign diseases such as uterine myoma and early endometrial cancer, and sacral colpopexy for pelvic organ prolapse are covered by social insurance. When performing these operations, the facility must be registered in compliance with the guidelines of the Japanese Society of Obstetrics and Gynecology. In the future, the indications are expected to be expanded by utilizing the aforementioned characteristics and applied to highly difficult surgeries such as radical hysterectomy for cervical cancer and paraaortic lymphadenectomy for endometrial cancer. However, there are also unique complications that are not prevalent during laparotomy and laparoscopic surgery. In order to safely perform robot-assisted surgery, It is necessary to have sufficient training regularly.

Keywords: robot-assisted surgery, gynecologic diseases

## はじめに

ロボット支援下手術は 2012 年, 本邦において前立腺癌に対して初めて保険収載され，これにより泌尿器科領域で爆発的な普及が起こった. 2018 年 4 月の

たが，婦人科領域では子宮筋腫などの良性疾患と子宮体癌に対する 2 つの術式が保険収載された。さらに 2020 年 4 月からは骨盤臓器脱 (pelvic organ prolapse：POP）に対するロボット支援下仙骨腟固定術 (robot-assisted sacrocolpopexy : RSC) も加わり, 今後は婦人科疾患に対するロボット支援下手術はますます増えてくるものと思われる。

or.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_92

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Number of cases in each field of robot-assisted surgery worldwide. In 2010, gynecological robot-assisted surgery overtook urological surgery in terms of the number of cases.

Courtesy of Intuitive Surgical, Inc.

本稿では婦人科領域におけるロボット支援下手術の歴史, 現在保険で行われている手術の現状, さらに今後実施されるであろう術式の展望について述べみたい。

## ロボット（da Vinci）支援下手術の歴史

手術支援ロボットda Vinci (Intuitive Surgical Inc.) は 1999 年に発売され, 2000 年 7 月に米国食品医療局（Food and Drug Administration：FDA）により認可された. 当初は心臟外科領域を目的として開発されたが，一般的に広く行われるようになったのは 2005 年に泌尿器科において FDA に認可されてからである，前立腺癌に対するロボット手術はこれまでの開腹術や腹腔鏡手術と比べると出血, 合併症, 予後などすべての面で優れており，数年の間にゴールドスタンダードの術式となった。婦人科領域においては FDA の承認は泌尿器科より遅れたが,良性疾患特に, 子宮摘出術と子宮筋腫核出術に対するロボット手術が 2005 年に FDA の承認を得てからは1急速に広まり，2010 年には婦人科手術は泌尿器科手術を追い抜くまでになった (Figure 1).さらに子宮体癌などの婦人科悪性腫瘍に対するニーズも高ま ${ }^{233)}, 2009$ 年ごろより米国においては婦人科恵性腫瘍に対する子宮全摘術の $80 \%$ 以上はロボット支援下に行われている.

da Vinci Surgical System は 1999 年に da Vinci スタンダードが米国で最初に発売され (本邦では未承認), 現在までに何度かのモデルチェンジを行っている. 2006 年に da Vinci S, 2009 年に da Vinci Si, 2014年に da Vinci Xi が発売され, さらに 2018 年には da Vinci Xが Xi の廉価版として承認された. 現在, 世界でもっとも普及しているXi はラーニングコス卜, 触覚のなさなどの欠点はあるものの, 手術用口ボットとしては非常に完成度が高いといえる。

2019 年 12 月末で, 世界における da Vinci の普及状況は北米で 3,531 台, 欧州で 977 台, アジアで 780 台であり，世界中でda Vinci Surgical System は 5,582 台導入されている (Figure 2). さらに, 手術件数は全世界で年間 100 万件を超えている.

本邦においては 2012 年, 前立腺癌に対するロボッ卜支援下手術が保険収載され, その後, 腎部分切除術なども加わり, 泌尿器科領域でロボット手術は眼を見張る勢いで普及を続けている。婦人科領域においては 2009 年 3 月, 東京医科大学において本邦初のロボット支援下子宮全摘術 (robot-assisted total hysterectomy : RAH) が実施されたが4), その後は画期的な普及はなく, 一部の施設で試験的に行われているに過ぎなかった。

しかし, 2018 年 4 月の診療報酬の改定により一般外科, 胸部外科, 泌尿器科, 産婦人科の 12 術式が保険収載された。婦人科領域では子宮筋腫などの良性疾患に対するロボット支援下腹腔鏡下子宮全摘術と早期子宮体癌に対するロボット支援下子宮悪性腫瘍手術（子宮体癌に限る）の 2 つの術式が保険適応となり，多くの施設で実施されるようになった。 さらに 2020 年 4 月からは POP に対する RSC も加わった.

Rest of World 294

Figure 2. The spread of da Vinci Surgical system worldwide (2019).

5,582 da Vinci Surgical systems have been installed worldwide. Of these, there are 3,531 in North America, 977 in Europe, 780 in Asia, and 294 in other regions.

Courtesy of Intuitive Surgical, Inc.

Figure 3. The frequency of robot-assisted hysterectomy in Japan.

With respect to the robot-assisted hysterectomy, benign diseases increased by 40 times and malignant diseases increased by 4 times between 2017 and 2019 .

Courtesy of Intuitive Surgical, Inc.

2018 年保険収載以降，子宮全摘術に関しては

(Figure 3)，2019 年には良性において 2017 年の 40 倍, 悪性においては 4 倍に増加しており，2,000 件以上実施されている. 東京女子医科大学産婦人科においても 2018 年 9 月より RAHを開始し, 2020 年 8 月までに 105 例に実施している.

## ロボット支援下手術の特徴

腹腔鏡の最大の特性は拡大視野で深部到達能に優
れ，的確な剥離層での手術が可能であり，従来の開腹術では認識できなかったような細い血管や神経などの構造を確認できたことである。そのため骨盤深部の操作や大血管周囲の纎細かつ正確な操作が必要な婦人科手術に適している. ロボット支援下手術では高解像度 3D 画面上で，実際に腹腔内に入ったような感覚での操作となるため, 腹腔鏡手術よりさらに血管や神経がよく見え, その威力を発揮すること

Table 1. Target of health insurance, own expense, and advanced medicine for the surgery of gynecological diseases In Japan.

Ca, cancer; PAND, para-aortic lymph node dissection; POP, pelvic organ prolapse.
* 1 : Low risk group of endometrial cancer stage Ia.
* 2: Endometrial cancer stage Ia with type II form (papillary serous Ca, clear cell Ca et.).
* 3: The indications for laparoscopic radical hysterectomy are stage Ia2 Ib1 and IIa1.
* 4: Robotic-assisted radical hysterectomy is indicated for squamous cell carcinoma of stage Ib to IIb and adenocarcinoma of stage Ia2 to IIb.

になり，解剖が理解しやすいという点では教育面でも非常に優れている. さらにロボット針子は多関節を有し, 540 度までの広い可動域を持ち, 術者の指の動きに同期した繊細な腹腔内操作が可能である。また手振れ防止機構により精微で安全な操作が可能で，腹腔鏡手術より小さなワーキングスペースでもストレスのない操作性が得られる。腹腔鏡手術ではカメラ操作, 術野展開は助手によって行われるが, ロボット支援下手術では術者自身がカメラを操作するため, 慣れとトレーニングが必要である. しかし，近接視と遠隔視を頻回に切り替えて全体像を把握し, 3rd アームをうまく使って, 臟器を制引・圧排することにより，良い術野を創ることができ，安全かつ精微で高度な手術が可能になる。

一方, da Vinci 専用鉗子には触覚がなく, 把持力が強いため, 臟器の把持・牽引で意図しない組織の損傷挫滅を引き起こすことがある．特に，クラッチ操作を頻回に行うことによって，ロボットアームを見失い, 術野外でブラインド操作を行っていることがある。針子が視野から消えたときは，視野外に十分に注意を払うことが重要である。

## 婦人科領域で行われているロボット支援下手術

Table 1 に本邦における保険, 自費, 先進医療で行われている婦人科手術の対象を示す. 現在, 保険適応となっているロボット支援手術は 2018 年 4 月に保険収載された良性子宮疾患に対する子宮摘出術,傍大動脈リンパ節 (paraortic lymph node : PAN) 郭清術の必要のない初期子宮体癌手術 (Ia 期, type I), 2020 年 4 月に保険収載された RSC の 3 術式である.これらの手術の導入・実施にあたっては, 日本産科婦人科学会の指針 (Table 2 $)^{5}$ を遵守し，施設登録を行わなければならない。そうでなければ保険請求できないことを十分に注意する必要がある.

## 1. 良性疾患に対する RAH

腹腔鏡下腔式子宮全摘術 (内視鏡手術用支援機器を用いる場合）の施設基準を Table $3^{6}$ に示す.

重要なのは腹腔鏡下腔式子宮全摘術を 10 例以上実施している施設で，当該手術を 5 例以上行った術者が常勤していることである.「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版 7 ににおける CQ14「子宮筋腫に対して，ロボット支援下単純子宮全摘術は推奖されるか？」のステートメントは「子宮筋腫に対するロボット支援下単純子宮全摘術は, 腹腔鏡下単純子宮全摘術とならぶ選択肢として推奖する」であり，

RAH（Figure 4）は腹腔鏡手術と比較して，技術的に問題なく, 入院期間は同等あるいは短く, 術中および術後合併症の発生率に差はないと明記されている. さらに適応に関してはその解説の中で “腹腔鏡下単純子宮全摘術と同様に, 腟式手術を適応できない子宮筋腫が適応となるが, 術者や施設の裁量に委ねられる”と示されている》。 大きな筋腫や子宮内膜症などで高度瘉着を伴った子宮全摘術では難易度が高くなるため, 個々の症例に対して, 術前の評価,手術のシミュレーションをしっかりと行い, さらに術中トラブルに対する対応をしっかりと考慮したうえで，手術に臨むべきであると考える。

## 2. 子宮体癌に対するロボット支援下手術

施設基準として腹腔鏡下子宮悪性腫瘍手術（子宮体癌に対して内視鏡手術用支援機器を用いる場合) を術者として 10 例以上実施した経験を有する常勤

Table 2. Guidelines for robot-assisted surgery for gynecological diseases.

## 婦人科領域のロボット支援下手術の実施基準

手術施行に際して、厚生労倬省が保険喰療として定めるロボット支援下手術に関しては、その適応と術式を道守して行う。保険診療として定められていない手術適応浦式に関しては、関連学会の定める直近のカイイ゙ライン（産婦人科内視鏡手術カイドライン・子宮体がん治療ガイドライン・子宮頸癌治療カイイトラインなど）に基づき、先進医療あるいは臨床試験として実施する。

施設$\cdot$術者基準

下記項目を满たした各施設でロボット支援下手術を行う。

(1) 厚生労働省の定めるロボット支援下手術（内視鏡手術用支援栰器を用いる場合）にかかわる特咆診療料の施設基準を満たしていること。

(2) NCDに各施設で実施施設登録申請を行い（注 1)、承羿を受けたのち手術を实施すること。

(3) NCDの症例登録システムに沿つて術前・術後に㜊滞なく症例登録を行うこと。

(4) 本学会の婦人科腄瘍登録施設で悪性腫瘍に対してロボット支援下手術を行つた症例については、従来通り婦人科腫瘍登録にオンライン登録を行うこと（注 2 ）。

(5) 新たにロボット支援下手術を導入する際には必ず適切な指導者のもとに行うこと (注3)。

注 1 : 登録申請にあたり、手術実施チーム内に日本産科婦人科内視鋢技術認定医（または日本内視鏡外科学会技術認定医）が含まれていること。さらに悪性湟瘍手術を行うにあたっては、手術実施チーム内に日本婦人科腫瘍学会婦人科腫瘍䙳門医が含まれていること。但し、いずれも自施設の常勤医に限る。

注 2: ロボット支援下手術を実施する施設は本学会の婦人科腫准登録を実施していることが望ましい。

注 3: 「指道者」は原則として、日本婦人科ロボット手術学会が日本産科㛚人科内視繶学会および日本婦人科腪瘍学会と共同認定するプロクター (学会HPで公表) を推装する。

Adapted from reference 5.

Table 3. Facility criteria for laparoscopic vaginal hysterectomy (when using assistive devices for endoscopic surgery).

(1)腹腔鏡下堗式子宮全摘術(内視鏡手術用支援機器を用いる場合)を術者として5例以上実施した経験を有する常勤の医師が1名以上配置されていること

(2)当該保険医療機関において、子宮全摘術、腹腔鏡下腔式子宮全摘術(内視鏡手術用支援機器を用いる場合を含む) 、子宮悪性腫瘍手術または腹腔鏡下子宮悪性腫瘍手術(子宮体がんに対して内視鏡手術用支援機器を用いる場合を含む)を合わせて年間30例以上実施しており、そのうち腹腔鏡下膣式子宮全摘術 (内視鏡手術用支援機器を用いる場合を含む)を年間10例以上実施していること

(3)産婦人科または婦人科、放射線科および麻酔科を標榜している保険医療機関であること

(4)産婦人科または婦人科について専門の知識および5年以上の経験を有する常勤の医師が2名以上配置されており、そのうち1名以上が産婦人科または婦人科について10年以上の経験を有していること

(5)緊急手術が実施可能な体制が整備されていること

66常勤の臨床工学技士が1名以上配置されていること

(7)当該療養に用いる機器について、適切に保守管理がなされていること

(8)当該手術を実施する患者について、関連学会と連携のうえ、手術適応等の治療方針の決定および術後管理等を行っていること

(9)関係学会から示されている指針に基づき、当該手術が適切に実施されていること

Adapted from reference 6 .

の医師が 1 名以上配置され，当該手術を施設として年間 5 例以上実施していることが必要である.

「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版」によると CQ30「子宮体癌に対して, ロボット支援手術
は推奨されるか？」のステートメントは「適切な症例選択のもとで行われるロボット支援手術は開腹術とならぶ選択肢として推奨する」である ${ }^{8}$. ただしリンパ節郭清術は骨盤リンパ節のみの低リスク群に

Figure 4. Robot-assisted total hysterectomy (RAH).

a: identification of the ureter via the lateral approach, b: adnexectomy, c: resection of the cardinal ligament, d: separation of the bladder from the uterine cervix, e: incision of the vaginal wall, $\mathbf{f}$ : suture of the vaginal wall.

Figure 5. Laparoscopic radical hysterectomy (LRH) for severely obese patients (body weight $102 \mathrm{~kg}$, BMI 39.1).

In robotic surgery, as the abdominal wall is elevated by the port, it becomes a form that uses a lifting type of laparoscopic surgery in addition to the conventional pneumoperitoneum. Moreover, a high Trendelenburg position is taken, so it is easy to obtain a working space.

限っており，傍大動脈リンパ節郭清術が必要な Ib 期以上の体癌や type II の症例（中・高リスク群）に対しては保険適応での実施は不可である.

肥満 (Figure 5) は子宮体癌のリスク因子である.高度肥満症例のリンパ節郭清術を含む体癌手術は術野展開が大変であり，難渋することが多い。そのため, 必然的に手術時間が長くなり, 術後イレウスや創部離開などの合併症発生頻度も高くなり, 入院期間も延長すると考えられる。また腹腔鏡手術においても厚い皮下組織が鉗子の動きを制限し，意図するところに針子が思うように届かず，イライラを経験した術者も多いと思う。一方, ロボット手術は, ポー トで腹壁を挙上するため, 従来の気腹に加え, 吊り上げ式を併用するような形になり，さらに高度の骨盤高位をとるため, ワーキングスペースが得やすい. また 3D 画面, 多関節機能, ブレ防止機能により腹腔

Figure 6. Laparoscopic sacral colpopexy (LSC).

a: pass the needle through the sacral promontory, b: fix the mesh to the anterior vaginal wall, c: fix the mesh to the uterine cervix, d: fix the mesh to the sacral promontory. LSC is a very difficult operation because it requires manipulation of the deep pelvis, as well as suture and ligation in tight spaces multiple times.

鏡手術より鉗子操作がスムーズに行える。一般的に肥満症例は健常者に比べて trendelenburg position が取れない，低喚起・低酸素症のため開腹移行率が高いといわれている9)が, 肥満症例は開腹術, 腹腔鏡手術に比べ，ロボット手術が適しているのは確かである。しかし，その実施に際しては，麻酔科や肥満外来担当医と相談し術前より十分に注意して行うべきである。

## 3. 骨盤藏器脱に対する RSC

仙骨腟固定術（ASC）は POP，特に DeLancey の分類のレベル 1 障害に対する手術療法のゴールドスタンダードとして主に米国で行われてきた。本邦では腹腔鏡下仙骨腔固定術 (LSC) として限られた施設で先進医療によって行われていたが，2016 年 4 月に保険収載され, 一躍脚光をあびる術式となった. しかし, LSC (Figure 6) は骨盤深部の操作が必要で狭い空間での縫合結紮が多く, 非常に難易度の高い手術である。一方, RSC では高解像度拡大視野, 多関節機能などの特性により LSC の手術難度を減じてくれると思われる.

RSC の施設基準は腹腔鏡下膀胱悪性腫瘍手術（内視鏡手術用支援機器を用いる場合)， $\operatorname{LSC}$ (内視鏡手術用支援機器を用いる場合), 腹腔鏡下㓑式子宮全摘術（内視鏡手術用支援機器を用いる場合）を合わせて 10 例以上, そのうち当該手術を 3 例以上術者とし
て実施した経験を有する常勤の医師が 1 名以上配置され，LSC を年間 5 例以上実施していることが必要である.

## 今後の婦人科領域のロボット支援下手術

## 1. ロボット支援下広汎子宮全摘術

従来から行われている開腹による広汎子宮全摘術は骨盤深部の操作が必要で出血量も多くなり, 婦人科領域では極めて難易度の高い手術である。一方，鏡視下手術はその特性により骨盤底の深い操作に威力を発揮する. 特に基勒帯の処理, 膀胱子宮勒帯前層・後層の処理は緻密な part であり, 出血しやすく, 自律神経損傷が問題となる。細い血管の 1 本ずつの処理や自律神経の温存には拡大視能を有する鏡視下手術は非常に有用である ${ }^{10}$. 特に, 高解像度の $3 \mathrm{D}$ 画面や多関節機能を持つロボット手術 (Figure 7) は広汎子宮全摘術のもっとも良い適応になると考えられる。本邦においては 2016 年より先進医療 B 「内視鏡下手術用ロボットを用いた腹腔鏡下広汎子宮全摘術」として限られた施設で行われている. しかし, 2018 年に発表された LACC trial ${ }^{11}$ の結果 (Figure 8）は衝撃的であった。すなわち，鏡視下手術 （ロボット手術 $16 \%$ を含む）は開腹術に比べその治療成績が有意に劣るというものであり，鏡視下手術は断端/骨盤内再発がより多かった. 特に骨盤内再発は開腹術では皆無であったのに対し，鏡視下手術で

Figure 7. Separation and division of the anterior leaf of the vesicouterine ligament in robot-assisted semi-radical hysterectomy in cervical cancer.

a: separation of the uterine artery, b: cutting the uterine artery, c: identification of the ureteral roof, d: cut of the cervico-vesical vein, e: rolling of the ureter, f: cut of the paracolpium. The treatment of the anterior leaf of the vesico uterine ligament is a very delicate procedure. Hence, it is useful to process the thin blood vessels one by one and to preserve the autonomic nerves using a high-resolution 3D screen and forceps operation utilizing multijoint function.

Figure 8. LACC trial.

Minimally invasive radical hysterectomy was associated with lower rates of disease- free survival and overall survival than open abdominal radical hysterectomy among women with early-stage cervical cancer.

Adapted from reference 11.

は再発例の $29 \%$ を占めていた. 鏡視下手術では子宮マニピュレーターの使用や $\mathrm{CO}_{2}$ ガスによる腹腔内への癌細胞の散布が予後に関与しているのではないかと考えられている。また鏡視下手術を選択する場合，腫瘍径が $2 \mathrm{~cm}$ 未満の症例を対象にすべきではないかと考える。

「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版」に
よると CQ29「子宮頸癌に対して, ロボット支援下手術は推奨されるか？」のステートメントは「下記留意事項に則り実施することを条件として，ロボット支援下広汎子宮全摘術は先進医療等の研究的治療として行われることを推奖する」である ${ }^{12)}$.「下記留意事項」の中に,「腟管切断においては, 腫瘍が腹腔内に曝露され, 散布されることがないように腟管切開,

Figure 9. Para-aortic lymphadenectomy by laparotomy.

Paraaortic lymph node (PAN) dissection by laparotomy requires a large incision from above the pubic symphysis to below the xiphoid process, and there are problems such as postoperative adhesions, intestinal obstruction, and wound dehiscence.

Figure 10. Laparoscopic para-aortic lymphadenectomy.

Laparoscopic PAN dissection is designated as an advanced new medical technology in obstetrics and gynecology.

In the high-risk group of endometrial cancer, it is performed up to the lower margin of the left renal vein.

PAN, paraaortic lymph node; IMA, inferior mesenteric artery.

子宮摘出方法に十分に留意し, 導入時には腫瘍の大きさなどを考慮し症例選択を行う」とあるが，すでに保険適応となっている腹腔鏡下広汎子宮全摘術と同様十分に注意を払うが必要がある.

## 2. ロボット支援下 PAN 郭清術

PAN 郭清術は子宮体癌のハイリスク群において左腎静脈下縁まで行われる。開腹術では骨盤リンパ節から左腎静脈下縁までの PAN 郭清を行うには恥骨結合上から剣状突起下まで大きく切開する必要があり, 術後の癒着, 腸閉塞, 創部離開などの問題がある (Figure 9)。一方, 腹腔鏡手術はその特性により大血管周囲を拡大視でき，マイクロサージャリー

のような感覚で手術でき，下大静脈前面から出る細い血管 perforator 穿通枝を確認しながら切除を行うため, ほとんど出血することなく手術可能である. さらに, 術後瘉着が少なく, 腸閉塞などの合併症もほとんど発生しないと考えられる ${ }^{13}$. さらにロボッ卜支援下手術では高解像度 3D による拡大視能や多関節，手振れ防止機能により，より安全な手術が可能であると考える。

子宮体癌に対する腹腔鏡下 PAN 郭清術（Figure 10) は 2016 年 4 月に先進医療 A に承認された. 著者も前任地の富山県立中央病院で 2019 年 3 月まで先進医療 A として実施してきたが，2020 年 4 月よりようやく初期子宮体癌（Ia 期）のハイリスク群に限って保険収載された（Table 1).

ロボット支援下 PAN 郭清術は現在のところ保険収載されていないため, 現時点で行うには臨床試験として, 院内倫理委員会の承認を得て慎重に行わなければならない。さらに「ロボット支援下子宮悪性腫瘍手術」も「腹腔鏡下 PAN 郭清術」も産婦人科領域の高度新医療技術に指定されていることから「口ボット支援下 PAN 郭清術」は両者の複合手術として，院内の高難度新規医療技術評価委員会による承認を得なければならないと考える。

PAN 郭清術はロボット支援下に行うことにより， より精度の高い手術が可能であることは言うまでもない. しかし，下大動脈・下大静脈周囲を操作するため，一つ間違えば大血管損傷などの大きな事故にもつながる危険がある高難度術式であることを認識し，十分に注意して施行する必要がある.

## おわりに

婦人科領域におけるロボット支援下手術の歴史は浅く, 保険収載されてからまだ 4 年を経過したにすぎない. 高画質 $3 \mathrm{D}$ 画像, 多関節, 手振れ防止機能により広汎子宮全摘術や PAN 郭清術などの高難度の手術に対しても, 精密でクオリティーの高い手術が可能であると思う．腹腔鏡手術に比べ開腹術に近い感覚で手術可能で，ラーニングカーブが短いとされているが，ドッキングやポート配置にも工夫が必要である。さらに，開腹術や腹腔鏡手術にはない特有
の合併症も存在する。ロボット手術を安全に実施するためには，万一に備えて起こるべき偶発症を想定し, 日頃よりそれらの対処法に精通し, 十分なトレー ニングをしておくことが必要である.

本稿における開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Holloway RW, Patel SD, Ahmad S: Robotic surgery in gynecology. Scand J Surg 98: 96-109, 2009

2) Seamon LG, Cohn DE, Richardson DL et al: Robotic hysterectomy and pelvic-aortic lymphadenectomy for endometrial cancer. Obstet Gynecol 112: 1207-1213, 2008

3) Boggess JF, Gehrig PA, Cantrell L et al: A casecontrol study of robot-assisted type III radical hysterectomy with pelvic lymph node dissection compared with open radical hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 199: 357.e1-367.e7, 2008

4）井坂惠一：婦人科がんと Robotic surgery. 産と婦 $77: 1050-1055,2010$

5）「婦人科疾患に対するロボット支援下手術に関する指針」について。 日産婦会誌 72: 579-580, 2020

6)【通知】第 78 の 3 腹腔鏡下腔式子宮全摘術（内視鏡手術用支援機器を用いる場合). 診療報酬点数表 Web 2018-2019. http://2018.mfeesw.net/s04/s0110/ s010180/s010101815/ (Accessed October 8, 2020)

7) 第 6 章子宮筋腫(2)ロボット支援下単純子宮全摘出術.「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版第 3 版」(日本産科婦人科内視鏡学会編), pp $82-87$,金原出版 (2019)

8）第 13 章ロボット支援手術 CQ30.「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版第 3 版」(日本産科婦人科内視鏡学会編), pp154-157, 金原出版 (2019)

9) Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM et al: Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. J Clin Oncol 27: 5331-5336, 2009

10）舟本寛：腹腔鏡下広汎子宮全摘術. 産婦の実際 62 : 1695-1702, 2013

11) Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R et al: Minimally Invasive versus Abdominal Radical Hysterectomy for Cervical Cancer. N Engl J Med 379: 1895-1904, 2018

12）第 13 章ロボット支援手術 CQ29.「産婦人科内視鏡手術ガイドライン 2019 年版第 3 版」(日本産科婦人科内視鏡学会編), pp150-153, 金原出版 (2019)

13）舟本寛, 舌野靖, 中島正雄ほか：当科における子宮体癌に対する腹腔鏡下手術の検討. 日婦腫瘍会誌 $27: 511-517,2009$


# 長期 VV-ECMO 管理中の COVID-19 関連重症呼吸不全患者の治療方針の決定に 対して Jonsen 4 分割表を用いた倫理的アプローチを施行した 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学集中治療科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学臨床工学科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学看護部
${ }^{4}$ 東京女子医科大学救命救急センター

（受理 2022 年 3 月 17 日）

Use of Jonsen's Four Topic Approach in the Treatment Policy of COVID-19-Associated Severe Respiratory Failure under Prolonged Venovenous Extracorporeal Membrane Oxygenation: A Case of Ethical Approach

Mai Yamamoto, ${ }^{1}$ Shingo Ichiba, ${ }^{1,2}$ Sakuko Banzai, ${ }^{3}$ Atsumi Hoshino, ${ }^{1}$
Masako Shimada, ${ }^{3}$ Arino Yaguchi, ${ }^{4}$ and Takeshi Nomura ${ }^{1}$
${ }^{1}$ Department of Intensive Care Medicine, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Clinical Engineering, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{3}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{4}$ Department of Critical Care and Emergency Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) has been as a for lifesaving rescue therapy for patients with severe acute respiratory failure associated with coronavirus disease-2019 unresponsive to mechanical ventilation. Although the broad application of this new technology undoubtedly saves lives in many cases, these innovations have created new ethical issues in intensive care medicine. Intensivists managing patients treated with ECMO should be prepared to deal not only with complex clinical management, but also with ethical issues. For the clinical-ethical case analysis, we used the "four-topic" approach described by Jonsen, et al. This method helped classify all aspects of clinical ethics into four categories and provided a framework for linking the current situation of this case to ethical principles.

Keywords: ECMO, COVID-19, intensive care medicine, ethics

緒言

体外式膜型人工肺 (extracorporeal membrane oxygenation：ECMO)は, 肺障害が可逆的な場合は回復, 不可逆的な場合は移植への橋渡しが可能とな る，高性能な簡易型人工心肺装置である。 ECMO 管理下の患者は，肺の回復または移植が困難な状況

Figure 1. Chest X-ray.

A. day 1, B. day 7, C. day 8 .

にあっても生存可能であり，このような状況は “bridge to nowhere” と呼ばれる"12).これは従来の生死の概念を当てはめることができない新たな状態で あり, ECMO 継続中止の判断は医学的のみでなく,倫理的側面からも慎重な検討を要する．新型コロナ ウイルス感染症 (coronavirus disease 2019： COVID-19）による重症呼吸不全患者の増加により その需要, 使用数が大幅に増加しているが, 回復お よび肺移植のどちらにも向かうことのできない患者 に関して, ECMO 継続の中止を決定することに対す る患者や患者家族, 医療者への倫理的アプローチを 提示した文献は少ない. 特に急激に重症化し, Living Will を示していない患者の場合，意思疎通が難しい 状況での判断は困難を極める. Jonsen らの 4 分割表 ${ }^{3}$ は患者に関わるすべての人々が納得することを 目指し, 患者本人にとって最善の医療提供を行うこ とを中心として話し合うことを支援する手法であ 了.

今回, COVID-19関連重症呼吸不全の患者に, 4 か月余りの ECMO による肺保護療法を含めた治療 を行ったにも関わらず，不可逆性肺障害であると判断した症例において, 患者に関わる全職種でカン ファレンスを行った. その際, Jonsen らの 4 分割表 ${ }^{3}$ を用いて医学的および倫理的側面から協議した結果, ECMO 継続の中止を決定した症例を経験したた め報告する。
## 症 例

患者は 40 歳代後半, 男性. 既往に未治療の糖尿病があった. 入院 5 日前から発熱し, SARS-CoV-2 PCR （polymerase chain reaction）検查で陽性となったため自宅待機していたが，呼吸状態が悪化し東京女子医科大学病院入院となった. 入院時の胸部 CT では,両肺野に多発する非区域性のすりガラス陰影を認め, レムデシビル, デキサメタゾン, トシリズマブ投与を開始したが呼吸状態は改善しなかった. 第 7 病日に気管挿管にて人工呼吸器管理を開始, 第 8 病日に静脈脱血一静脈送血体外式膜型人工肺（venovenous extracorporeal membrane oxygenation: VV-ECMO）の導入となった (Figure 1). 腹覧位療法，ステロイドパルス療法も併用したが著効せず，第 15 病日に気管切開術を施行した. その後, 人工呼吸器関連肺炎, 器質化肺炎, 長期静脈内留置カニュー レによる血流感染とそれに伴う敗血症性ショックを合併し, 抗生剤の変更や昇圧剤の投与を要した. 気管切開後も患者の咳嗽が頻回なため鎮静・鎮痛薬を使用したが，循環動態が不安定であるため十分な苦痛緩和が困難であった. 第 45 病日には肺血管床減少に伴う右心負荷所見を認めた. 第 59 病日に急性腎不全による高 $\mathrm{K}$ 血症, 代謝性アシドーシスが生じ，持続的血液滤過透析 (continuous hemodiafiltration : CHDF）を開始した. ECMO 管理中はへパリンナトリウムの持続投与を行っていたが, 第 17 病日, 第 28 病日, 第 35 病日, 第 41 病日, 第 59 病日, 第 87 病日, 第 111 病日に血栓形成による人工肺の劣化に対してECMO 回路交換を行った. その後の胸部 X 線写真および胸部 CT 画像上では, 肺の含気は次第に改善傾向となり, ECMO の設定を徐々に下げることができた。第 115 病日には, ECMO ポンプ流量 2.0 L/分, 人工肺への吹送ガス流量 (sweep gas flow : SGF) $1.0 \mathrm{~L} /$ 分および $\mathrm{F}_{\mathrm{D}} \mathrm{O}_{2}$ (fraction of delivered oxygen) 0.21 の設定まで低下でき, 同時に人工呼吸器は $\mathrm{F}_{1} \mathrm{O}_{2}$ (fraction of inspired oxygen) 0.5, 呼気終末陽圧 (positive end-expiratory pressure : PEEP) $8.0 \mathrm{cmH}$ ${ }_{2} \mathrm{O}$ の設定において, $\mathrm{PaO}_{2} 140 \mathrm{mmHg}, \mathrm{PaCO}_{2} 41$

Figure 2. Chest CT

A. day 1, B. day 45, C. day 122 .

$\mathrm{mmHg}$ であったため, ECMO 離脱の可能性が高いと判断した. ECMO 離脱試験を行い, $\mathrm{PaO}_{2} / \mathrm{F}_{1} \mathrm{O}_{2}$ 比 （P/F 比）150で酸素化に問題がないことを確認して離脱した. 患者家族には, 患者が $\mathrm{ECMO}$ 離脱後に呼吸状態が悪化した場合は，血栓による合併症リスクを承知で再導入することを説明し, 納得された。

しかし離脱翌日から努力呼吸が出現, $\mathrm{P} / \mathrm{F}$ 比が 100 以下となり，VV-ECMO を再導入した。第 130 病日時点で $\mathrm{ECMO}$ 流量 $0.8 \mathrm{~L} /$ 分, $\mathrm{F}_{\mathrm{D}} \mathrm{O}_{2} 1.0$ にて, 力ニューレ周囲血栓の影響で脱血不良となり, ECMO 流量を増加して管理することが困難となった. また,回路内に顕著な血栓形成が目視でき, 溶血も併発したため, 数日以内に回路交換の必要があると判断された。また, 胸部 CT にて, 蜂巣肺, 牽引性気管支拡張の改善は認めず(Figure 2), 多剤耐性緑膿菌肺炎,肺高血圧に伴う右心不全, 腎機能障害, さらに肝機能障害と, 多臟器不全に陥った. ECMO の継続自体が全身状態を悪化させる可能性もあり, 医学的にも ECMO 管理の継続は無益であると考えられた. しかし，患者家族は引き続きの治療を希望しており，患者自身は意思決定が困難な状況にあるため, 多職種により患者にとって最善の治療方針を協議する必要があると考えた. 第 131 病日に, Jonsen らの提言した 4 分割表 ${ }^{3}$ を用いた医師, 看護師, 薬剂師, 理学療法士，栄養士による多職種カンファレンスを行った (Table 1).

医学的適応の項目 : 4 か月間の ECMO 治療を継続しても，肺機能が改善せず，肺線維化に伴う肺高血圧から右心不全を呈しているため, 不可逆性肺障害になっている可能性が高く, また全身状態の悪化から救命は困難であるとの認識が全職種で一致していた。さらに患者は急性腎不全のため現時点で肺移植の適応から外れ，また，右心不全で循環動態が不安定であり鎮痛・鎮静薬の十分な投与が困難であっ
た。長期の身体抑制による患者の苦痛は大きいであ万うとの意見もあった. 以前, 患者の ECMO の回路交換を行った際にも血圧の著明な低下を認めており，今後回路交換を行うと，心停止の可能性があると考えられた. 仮に肺障害がさらに改善して， ECMO を離脱することができても，血液透析，人工呼吸器, 人工栄養に依存してしまう状態が予想された. 患者家族は「患者は病院を嫌っており，そのような状況で生きることを選択しない可能性が高い」 と推測していた。これにより，ECMO 管理を含む侵襲的治療の継続が無益である可能性が示された.

患者の意向の項目 : 人工呼吸器, $\mathrm{ECMO}$ 導入前に患者に意思確認ができていないため，また現時点でも意思決定が困難なため, 患者家族が代理人となることを確認した．また，患者家族は「救命困難であることは理解しているが, 気持ちとしては奇跡を信じたいとの希望を残している, ECMO 管理を中止することに恐怖を感じている」ことが明らかになった。肺移植に関して「患者は他人の臟器を移植してまで生きることを望まないだろう」と，患者家族が患者の推定意思に関する発言をしていたことが判明した. 緩和ケアという選択肢についてまだ十分な説明がされていないことが指摘された. ECMO 管理中止の判断を患者家族に委ねることは，彼らにとって大きな精神的負担となるため望ましくない，との意見があった。

QOL の項目：ECMO を継続した場合は，さらに長期の身体拘束が必要であり, 脱血不良の原因となる著明な咳嗽を抑制するために，鎮静・鎮痛薬の継続が必要であることを共有した．また，患者家族は患者が入院前の生活に戻れる可能性があると考えていたが，その可能性は極めて低く，医療者と患者家族の理解には乘離があることを共有した。また，この状態で ECMO を中止した場合は, 患者の呼吸困

Table 1. Applying Jonsen's four-topic approach to this case.

難感を軽減するために鎮痛・鎮静薬の増量がさらに必要となるが, 循環動態がさらに不安定になる可能性がある. ECMO カニューレがないため体動制限はそれまでより軽微になるものの, 自己肺のみで生存することは困難であり，早期に死亡することが予想された.

周囲の状況の項目 : 患者は COVID-19 PCR 陰性となったため, 患者家族の費用負担は高額となっている. パンデミックにより ECMO 管理が必要な患者が増加した際, ECMO 治療を継続する本症例がベッドを占有することで, 救命できなくなる患者が発生する可能性がある. ECMO 回路を, 肺の改善が期待できないにもかかわらず，頻回に交換することは，単なる延命治療となり，医療資源的に受容でき
ないことを共有し確認した。

以上の 4 分割表を用いた多職種カンファレンスによる結論は, ECMO 管理を継続することは無益であるが，救命を強く望んでいる患者家族への配慮は必要であるということであった. 患者家族への説明は,担当医師と担当看護師により, 4 分割表の内容 $(\mathbf{T a}-$ ble 1）を提示して行った. そこでは多職種カンファレンスで決定したこと, すなわち今後の ECMO 回路の交換は行わず，患者の苦痛緩和を中心とした治療を行い，患者家族との時間を確保するため個室へ移動し, 面会制限を緩和すること，を伝えた. ECMO 以外の治療方針に関する説明と同意は，患者家族が患者の全身状態の変化や苦痛を理解し, 状況を受け入れられるのを待つのが望ましいと考え, 今回は行

Table 1. Applying Jonsen's four-topic approach to this case. (continued)

$\frac{\text { QOL (幸福追求) }}{\text { 1. 治療した場合，あるいはしなかった場合に通常の生活に復帰 }}$

1. 治療した場合,あるいはじ
できる見迄ぬはどの程度か

ECMO 管理を継続した場合：

医師：右心不全や血栓性合併症，ECMO 回路交換時の状態悪化で死亡するリスクが高い.

医師 : 長期に身体拘束が必要であり，咳嗽の抑制のために鎮静, 鎮痛薬の投与が必要であるが, 血行動態不安定のため十分な鎮静鎮痛薬投与が困難であり患者の苦痛が大きいと思われる.

ECMO 撤退した場合：低酸素血症により近日中に死亡する可能性が高い.

医師：救命ではなく患者の呼吸苦を軽減する方針に変更することで鎮痛，鎮静薬の増量が可能となるが，それにより循環動態不安定が増悪し死亡する可能性がある。

看護師：ECMO カニューレがなくなることで体動制限が軽微となり，患者の苦痛が軽減する可能性がある。

2. 治療が奏功した場合患者にとって身体的・精神的・社会的・ スピリチュアルで失うものは何か

医師：呼吸状態が改善し, ECMO を離脱したのち呼吸不全が増悪しなかったとしても人工呼吸器, 血液透析, 人工栄養の投与は長期に必要である (患者の意向 4).理学療法士：現時点で自力での体位変換が困難な程度に筋力低下が生じており，今後も低下していく。従来の生活に戻るには長期間のリハビリが必要になる，あるいは戻らない可能性も十分にある。入院前までと同様の生活を送ることは非常に困難である。

理学療法士：容貌の変化まではないが全身の浮腫が増悪している。咳嗽時に $\mathrm{SpO}_{2}$ が低下，努力呼吸が生じ，鎮静・鎮痛薬投与下でも身体的苦痛があると想定される。忍理的苦痛は意思疎通困難のため不明であるが，医療機器なしでは生命維持ができず生かされた状態にあり，自由を阻害され，苦痛を感じている可能性がある.

看護師 : 仕事を休職し，家族の大黒柱としての役割を喪失しており，社会的苦痛も想定される。

3. 医療者による患者の QOL に偏見を抱かせる要因はあるか

医師：集中治療科が主科となり診療をする機会がこれまで少なく，また集中治療科のみで治療方針を決定しており，バイアスがかかっている可能性がある。呼吸器内科への併診を打診することを検討する。

看護師：治療が長期化し，患者への感情移入や家族との信頼関係の構築の過程で, バイアスがかかっている可能性がある.

4. 治療をやめる計画やその理論的根拠はあるか

医師：原疾患の治療が困難な状況であり，また右心不全が増強しているため肺障害が不可逆的となっている可能性が高く, 今後 ECMO が離脱できる可能性が極めて低い.

医師：救命を目的とした治療を行うと鎮静鎮痛薬の投与が不十分となり患者の苦痛が大きい状態が続く（医学的適応 3).

医師：もし状態が改善しECMO 離脱が成功したとしても今後今までの生活に戻れる可能性は極めて低い (QOL2).

医師：血栓傾向のため ECMO 回路交換を行わなければ ECMO が停止する可能性が高いが交換時に $\mathrm{SpO}_{2}$ 低下, 徐脈,血圧低下がみられており，現在の循環動態悪化傾向ではより心停止リスクが高くなる (QOL1).

医師：ECMO 撤退なら血管作動薬，CHDF，輸血の使用も制限すべきだがまずはECMO 撤退の判断の決定を患者家族に伝え，受け入れの過程で話を進めていくことが望ましい。

5. 緩和ケアの計画

理学療法士：鎮静・鎮痛は行っているが不十分であり，咳嗽や呼吸努力が強くなることがある (医学的適応 3 , QOL2).

看護師：現時点で緩和ケアの計画はない． ECMO 撤退を決定とするなら緩和ケア計画の立案が必要である.周囲の状況（公平と効用）

## 1. 家族や利害関係者

看護師 : 妻がキーパーソンで, 実母・長女・兄が来院している. ECMO 再挿入後は 2 回/週の直接面会と, それ以外の日は夕ブレットを使用した面会を行なっている。説明は電話または直接行われている。妻の理解力は良好で, これまでの説明を記憶し, 整理し, さらに医療者に的確に質問をすることができる. 患者の状態が悪化し，死亡する可能性が高いことを理解しているように思われるが「可能性があるならあきらめない, 奇跡を信じる」と発言し, 予期悲嘆のなかでも希望をもつことで心理的均衡を図っていると予想される。生体肺移植の選択肢を提示された際には，結果的にドナーが見つからずに断念したが，本人の推定意思は「移植は絶対に希望しない」 であるという確信がありながらもドナー候補を探し移植の可能性を探した経緯がある。

2. 医療者

医師：患者は PCR 陰性となっているため家族の費用負担は通常の保険診療であり負担額が高額となっている.今後の感染者増加により ECMO 管理が必要な患者が増加した際に，本症例に漫然と使用することによって, 救命できなくなる患者が発生する可能性があること, さらに ECMO 回路を肺の改善が期待できないにもかかわらず頻回に交換することは延命治療となり, 医療資源的に受容できない。

看護師：現在の治療を継続しても回復の見达みがないのであれば, エンドオブライフケアに方針転換をしてもよいと考える. 家族の予期悲嘆は強いが, 看護師はこのような状況を想定してここまで家族との信頼関係の構築に努めてきた.今の状況であれば若干の時間の猶予もあり，家族と患者がともに過ごす時間を増やすことで悲暎過程を促進し, 满足する看取りをすることは可能ではな心かと考える。看護師：患者と患者家族のみの時間を確保することを考虑し ICU 内の個室へ移動することを検討してはどうか.理学療法士：全身浮腫の堌強を認めており，今後は外観を損なう段階となることが予想される。患者と患者家族との時間を重要と考えるなら，その前に ECMO 撤退を決断すべきと考える。身体機能が以前と同様の状態にまで回復するのは非常に困難である。

臨床工学技士：医師の意見と同じ，血栓傾向の増悪から ECMO 管理を継続するのは困難と考える。

3. 守秘義務

特にない

4. 経済的側面, 公共の利益

財政的要因：PCR が陰性化した後の入院費用は公費がでないため, 家族の負担は通常の保険診療であり負担が大きい状態である. ICU 加算は算定されている.

資源配分：院内での ECMO の台数は限られている。現在は感染状況が落ち着いているが, 第 6 波が襲来した際にはさらにECMO が必要となる可能性がある。また, ICU は救命のための集学的治療の場であり, 床数は限られている。

5. 施設の方針, 診療形態, 研究教育

利害対立は特にない、コロナ禍であり家族の直接面会は 2 回/週の血縁者のみに制限されている。

主科は集中治療科, その他に薬剂師, 栄養士, 理学療法士,臨床工学技士, 看護師の医療チームで診療している. 方針は週 2 回カンファレンスで話し合われている.

研究教育: 特にない

6. 法律, 慣習, 宗教

患者および患者家族に治療に関連する慣習, 宗教的制約はない.

ECMO 管理撤退に関する法的制約，ガイドライン，病院内での規定はない.

ECMO, extracorporeal membrane oxygenation（体外式膜型人工肺），CHDF，continuous hemodiafiltration（持続的血液滤過透析） QOL, quality of life；SGF, sweep gas flow；PCR, polymerase chain reaction (ポリメラーゼ連鎖反応).

わなかった．患者家族は患者の今後の治療方針を医療者側で決定したことに対して，ショックを受けた様子であった。しかし，長期間の治療にもかかわらず，病態が改善する見込みが低いことは感覚的に理解しており，方針に対する反発はなかった．患者の苦痛をとることを中心に治療を行うことについて医療者と同様の意見が得られ，最後には笑顔がみられた.

## 考 察

Abrams ら ${ }^{4}$ の調査では, 重症呼吸不全患者の VVECMO 中止の判断に関して, 導入後 28 日目の時点で合併症の増加や肺の線維化, 脑卒中といった予後不良を示唆する所見を認める場合や，患者や代理人が継続しないという希望がある場合に中止し，生命維持に必要な追加処置を行わないと判断する臨床医が多いとされている。しかし, 本症例における中止の判断は困難を極めた。 なぜなら， Living Will が示されていない上，COVID-19による急激な呼吸不全の憎悪のため人工呼吸器管理から VV-ECMO の導入となり, 患者との意思疎通が難しく, 積極的治療を希望していた患者家族に代理人として ECMO 中止の判断が委ねられたためである。肺線維化に加えて4か月という長期にわたり肺障害の改善を認めず，肺性心を生じていたことから，医学的に VVECMO 管理の継続は無益であると考えられたが，

VV-ECMO 管理を中止すれば早期に死亡する可能性が高かった，面会制限もある中で，患者家族が患者の死を受け入れるための十分な機会がなく，積極的治療を希望する患者家族にとって，代理人として ECMO 中止を決定することは難しかった.

本症例に関しては, 週 2 回の多職種カンファレンスにて多方面から治療方針を議論していたが，医師による現状の医学的な判断や今後の治療方針, 他の職種の視点から観た問題点を共有することがほとんどであった．また患者家族への説明は担当医師が主導するため，VV-ECMO 管理を中止することによる患者の「死」について，患者家族には受け入れ難い医学的事実が強調される傾向にあった可能性がある. 患者家族が積極的な治療の継続を希望しているにもかかわらず， ECMO の中止を決定することは、患者家族にとって大変な精神的苦痛となりうるものであり，今回の多職種カンファレンスで，患者家族はいつ ECMO 中止の決定を告げられるのかという恐怖を感じていることが，明らかになっている． 4 分割表を用いることで, 職種によって異なる考え方を公平に概観することが可能となった。それにより,VV-ECMO 管理継続を中止する医学的根拠のみでなく，ECMO 管理を継続しても血液透析，人工呼吸器, 人工栄養に依存する状態が続くという転帰が患者家族の入院前の生活に戻れるという希望と異なっていること, ECMO 管理を中止した場合は患者の苦痛緩和が可能になるという，医師以外の職種からの意見に基づいた新たな視点を示すことができた. さらに，今後の ECMO 回路交換を行わないという決定を医療者が行うことによって，患者家族の心理的負担を軽減し，患者家族には時間をかけて患者の死の受け入れを見守ることが最善の方向性であるという結論を医療者間で共有できた。医療者は ECMO 患者が終末期に至ったら，できるだけ苦痛なく, 残された短い期間を患者家族とともに快適に過ごせるような環境づくりを心がけることが大切であ $る^{6)}$.

## 結 論

本症例は, COVID-19による重症呼吸不全でVVECMO を導入したが，救命困難と判断されたため, Jonsen らの 4 分割表をを用いて多職種カンファレンスを行った。その結果，すべての選択肢を検討した上で最善の治療方針が全職種で明確となり共有することが可能であった. このツールは “bridge to nowhere”という新たな倫理的問題に対し, 医療者間の情報共有，相互理解に重要な役割を果たすものと考える。また代理意思決定の支援では, ECMO 管理を中止することの妥当性を明確に提示することが患者家族の合意形成につながることが示唆された.

本症例報告の投稿に際し，学術利用に関して患者家族に説明し，同意を得ている。

本稿には開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Abrams D, Brodie D, Arcasoy SM: Extracorporeal life support in lung transplantation. Clin Chest Med 38 (4): 655-666, 2017

2) Abrams DC, Prager K, Blinderman CD et al: Ethical dilemmas encountered with the use of extracorporeal membrane oxygenation in adults. Chest 145 (4): 876-882, 2014

3) Jonsen AR, Siegler M, Winslade WJ: Clinical Ethics. In A Practical Approach to Ethical Decisions in Clinical Medicine, 8th ed, McGrawHill, New York (2019)

4) Abrams D, Pham T, Burns KEA et al: Practice Patterns and Ethical Considerations in the Manage-
ment of Venovenous Extracorporeal Membrane Oxygenation Patients: An International Survey. Crit Care Med 47 (10): 1346-1355, 2019

5) Toh JH, Low AJ, Lim $\mathbf{Y Z}$ et al: Jonsen's four topics approach as a framework for clinical ethics con- sultation. Asian Bioeth Rev 10 (1): 37-51, 2018

6) 市場晋吾：成人重症呼吸不全に対する ECMO における終末期医療の実際と問題点. 人工呼吸 36 (2) : 124-129, 2019


# 小範囲熱傷後に probable toxic shock syndrome を発症した 1 歳男児例

（受理 2022 年 4 月 21 日）
## A Case of Probable Toxic Shock Syndrome (TSS) after a Small-Area Burn in a 1-Year-Old Boy \\ Koji Abe, Shoko Hirose, Takafumi Honda, Kumi Yasukawa, Ayako Muto, and Jun-ichi Takanashi Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

\begin{abstract}
An 18-month-old boy developed toxic shock syndrome (TSS) after a minor burn. He sustained a second-degree burn (superficial partial thickness) over 4-5\% of the total body surface area on the right upper arm and lateral chest. Four days later, he developed a fever and was brought to the emergency room of our hospital. At presentation, he had tachycardia and peripheral coldness despite the fever. There were no signs of infection at the burn site, but diffuse erythema was observed on the left upper arm and lateral chest. He was admitted to the pediatric intensive care unit for suspected TSS and compensated shock. Gradually, his condition stabilized and he was transferred to the general ward on day 4 of hospitalization. On day 7, desquamation away from the wound was observed. Staphylococcus aureus positive for the TSS toxin-1 gene was detected in the wound culture on admission, and we diagnosed probable TSS. Based on the course and physical examination findings, the patient was treated for TSS and had a good outcome without developing hypotension or multiple organ failure. TSS progresses rapidly and can be fatal, so it is important to be aware of TSS when treating febrile children with burns.
\end{abstract}

Keywords: toxic shock syndrome, burn, child

## 緒 言

毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome：

TSS）は Staphylococcus aureus や Streptococcus pyogenes などの外毒素を産生する細菌が定着もしくは感染した際の稀な合併症であり, 急速に進行し, ショックや播種性血管内凝固 (DIC)，それらに伴う多臓器不全を来す重篤な疾患である。小览において TSS は熱傷での発症が多いとされ，熱傷に伴うTSS
は熱傷面積 (total body surface area：TBSA)が比較的小範囲でも生じることが報告されている1) 4). 一方でTSS は発熱や嘔吐, 頭痛などの非特異的な症状で発症し, 低血圧や意識障害, 皮膚症状はその後に出現することが知られており，発症早期においては診断が困難である ${ }^{5)}$. 今回，TBSA 4 5\% 程度と比較的小範囲での熱傷に probable TSS を合併し，早期介入により良好な転帰をたどった症例を経験した。適

ター小坚科 kj.abe0214@gmail.com doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_110

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}
切な熱傷管理や TSS の早期診断, 早期治療を行うことで重症化を防ぐことができると考えられることから，文献的な考察を交えて，本症例について提示する.

## 症 例

患者 : 1 歳 6 か月男坚.

現病歴：キッチン台の上に置いてあった作りたての汁物をこぼして受傷し, 同日，当院救急外来を受診した．診察時，右上腕と右側胸部に破れた水疮を認め, 創部の洗浄とワセリン塗布, 被覆材による保護を行い，翌日の形成外科外来受診を指示し，帰宅とした。受傷後 1 日目の形成外科外来で TBSA 4 $5 \%$ の浅達性 II 度熱傷と診断され, 前日と同様の処置を行い，以降は当院形成外科にて処置継続の方針となった。その後は明らかな感染兆候はなく経過していたが, 受傷後 3 日目の 21 時頃に発熱を認め, 受

Figure 1. Photograph of the patient at the first visit.傷後 4 日目の 2 時頃に当院救急外来を受診した.

既往歴: 生来健康, 内服・外用薬なし, 既知のアレルギーなし.

身体所見 : 体温 $40.1^{\circ} \mathrm{C}$, 心拍数 212 回/分, 収縮期血圧 $110 \mathrm{mmHg}$, 呼吸数 42 回/分, $\mathrm{SpO}_{2} 100 \%$ (室内気). Glasgow Coma Scale E4V4M6. 眼球結膜充血なし, 咽頭発赤なし, 口唇発赤なし, 口腔内粘膜疹なし. 頸部リンパ節腫脹なし。呼吸音清, 心音整, 心雑音なし. 腹部平坦, 軟, 腸蠕動音正常, 圧痛なし,肝脾腫大なし。未梢冷感あり. 右上腕・右側胸部に熱傷後びらんあり (Figure 1), 膿性浸出液なし, 熱傷周囲の発赤なし. 左上腕・左側胸部にびまん性紅斑あり。

入院時検査所見 (Table 1)：軽度の CRP 上昇を認めたが多臟器不全やDIC を疑う所見は認めなかった。

入院後経過（Figure 2,3)：救急外来で生理食塩水 $20 \mathrm{~mL} / \mathrm{kg}$ のボーラス投与を行い，アセトアミノフェン坐剤の挿肛とセファゾリン (CEZ) の静注を行った。心拍数は 180 回/分まで低下するも頻脈や末梢冷感は持続していた. 代償性ショックと判断し,小児集中治療室 (pediatric intensive care unit： PICU) に入室とした。 心臟超音波検查を行い, 心機能の低下は認めなかったが，下大静脈の虚脱を認めたため, さらに 2 回生理食塩水を同量でボーラス投与した. しかし, 心拍数の変化は認めず，ノルアドレナリンの持続静注を $0.05 \mu \mathrm{g} / \mathrm{kg}$ /分で開始した. そ

Table 1. Laboratory findings on admission.

 \\

Figure 2. Clinical course on day 1 of hospitalization.

CEZ, cefazoline; VCM, vancomycin; CLDM, clindamycin; CZOP, cefozopran; IVIG, intravenous immunoglobulin; HR, heart rate; BT, body temperature.

Figure 3. Clinical course from day 2 of hospitalization to discharge. IVIG, intravenous immunoglobulin; VCM, vancomycin; CLDM, clindamycin; CZOP, cefozopran; CEZ, cefazoline; CCL, cefaclor.

の後, 心拍数は一時 150 回/分程度まで低下するも発熱後 12 時間時点から徐々に心拍数の増加を認めた。発熱後 13 時間時点で心拍数が 200 回/分となり，末梢冷感も持続していることから，循環不全の遷延と判断し，ミダゾラム (MDZ)，フェンタニル (FNT) の持続静注で鎮静を行い, 気管挿管, 人工呼吸器管理とした. その後は末梢冷感の改善を認め, 発熱後 17 時間の時点で心拍は 130 回/分と改善を認めた.

Figure 4. Desquamation of the hands.

また PICU 入室後, 敗血症およびTSS を想定し, 抗菌薬はセフォゾプラン (CZOP) とクリンダマイシン (CLDM), バンコマイシン (VCM) を選択し, 免疫グロブリン $500 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ dayを連日投与した. 入院翌日以降の経過も良好であり，入院 3 日目にはノルアドレナリン，MDZ，FNTを終了し，抜管した。また同日，創部培養でメチシリン感受性黄色ブドウ球菌 （MSSA）が検出され，薬剤感受性を参照し，VCM を終了とし，CZOP を CEZに変更した。 入院 4 日目には解熱が得られ，免疫グロブリンの投与を終了し，抗菌薬も CEZ 単剤に変更の上, 一般病棟に転棟となった. 皮膚症状は, 熱傷部以外の紅斑については入院 3 日目には消退し，熱傷部位は入院 5 日目にはほとんど上皮化している状態となった。 入院 7 日目からは両側手掌, 手背に落屑を認めるようになり

(Figure 4), probable TSS と診断した. 入院 8 日目には抗菌薬をセファクロル (CCL)の内服に変更し， その後も全身状態の悪化なく経過したため入院 10 日目に退院とした。退院後は合計 14 日間の抗菌薬投与期間となるように CCL の内服を継続し，退院後 6 日の外来でも発熱や熱傷部の感染などなく全身状態が良好であることを確認した。

## 考 察

TSS は, Staphylococcus aureus が産生する TSS toxin-1 (TSST-1), Staphylococcal enterotoxins A, B (SEA, SEB) や Streptococcus pyogenes が産生する streptococcal pyrogenic exotoxins A, C (SPE-A, SPE-C), streptococcal mitogenic exotoxin-Z (SMEZ )
などのスーパー抗原が $\mathrm{T}$ 細胞増殖の強力な刺激となり, interleukin-1 (IL-1) や IL-2, tumor necrosis factor- $\alpha$ (TNF- $\alpha$ ), TNF- $\beta$ などのサイトカインが大量に放出されることで血管透過性の方進や毛細血管拡張，体液表失による循環血液量の著明な減少を来し, 低血圧や DIC，多藏器不全などの全身症状を呈し，時に致死的となりうる疾患である ${ }^{6}$. 分類は病因や起因菌により行われ，病因による分類では，夕ンポンの使用に続発する月経性 TSS と, それ以外の原因に続発する非月経性 TSS に分類され，非月経性 TSS の原因としては熱傷や手術, 水痘感染などが知られている. 月経性 TSS は月経を迎えた女児に限定されるため, 小児では非月経性 TSS の発症が多いとされている. 成人も含めた非月経性 TSS の年間発症数は人口 10 万人あたり 0.32 人 $^{6}$ ，熱傷患者における発症率は $2.5 \%$ と比較的高率であることが報告されており7), 死亡率も $5.3 \sim 8.5 \%$ と高く, 熱傷患者においては TSS の発症に十分留意する必要がある ${ }^{6}$. また, 起因菌で分類するとStaphylococcal TSS と Streptococcal TSS に分けられ, 原因や生じる症状,致死率などに違いがみられる. Staphylococcal TSS はタンポンの使用や熱傷が原因となることが多く,発疹や下痢, 嘔吐の症状がよく見られるが，一方で Streptococcal TSS では水痘感染や非ステロイド性抗炎症薬 (non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs）の使用が原因となり，軟部組織の感染や突然の激しい痛みなどの症状を認め, 致死率は Staphylococcal TSS と比較して高いとされている8).小児は成人よりもTSS のリスクが高いとされているが，その原因は外毒素に対する抗体価が十分でないためと考えられている. Quan らの報告"によると, TSST-1 に対する抗体の陽性率は生後 7 12 か月で $30.8 \%, 1 \sim 2$ 歳までで $33.3 \%$ と他の年齢層 （54.5～100\%）に比べて低く, 生後 7 か月から 2 歳までの小照では TSS のリスクが高いため, 特に注意が必要である. TSST-1 抗体は測定できなかったが, 本症例も 1 歳 6 か月の览であった.

TSS の症状は, 発熱, 紅斑, 嘔吐, 下痢, 筋肉痛,頭痛などの非特異的な症状に加え，そ尿や低血圧，意識障害などの重篤な症状がみられる場合があり，診断には米国疾病対策センターの診断基準（Table $2{ }^{10}$ が広く用いられている. $38.9^{\circ} \mathrm{C}$ 以上の発熱, びまん性の紅斑性発疹, 発症後 $1 \sim 2$ 週間後の落屑, 低血圧, 陰性所見, 3 臓器以上にわたる藏器障害の 6 項目をすべて満たした場合に confirmed TSS と診断さ

Table 2. Clinical criteria for TSS.

Reproduced from Reference 10 with modification.

れ，陰性所見を含む 5 項目を満たした場合, probable TSS と診断される. しかし落屑や陰性所見などは初診時には不明であり，急性期においてこの診断基準を用いてTSS と診断することは困難である.

Chesney らの報告 ${ }^{5}$ は，成人も含めたものであるが, 発症からの時間経過と各症状の病勢を報告しており, 初期症状は発熱, 筋肉痛, 腹痛, 衰弱, 頭痛,嘔吐が多く皮虐粘膜症状や低血圧, 乏尿, 意識障害などの症状は発症 2 日目以降でみられるとしている.

小览のみを対象としたものでは, Gutzler らが, 小坚 TSS 患者 59 例の経過中において, 発熱 53 例 (90\%), 発疹 44 例 (75\%), 消化器症状 40 例 (68\%),低血圧 36 例 (61\%), 中枢神経症状 34 例 (58\%), 落屑 19 例 (32\%)を認めたと報告しており方，非特異的な症状が目立つ. 発症早期に患者が受診した場合, TSS の発症に気づかず，診断，治療が遅れてしまう可能性がある。一方で低血圧は高サイトカイン血症
による血管透過性の立進や毛細血管拡張，体液丧失による循環血液量の著明な減少により生じ, 前述のように発症 2 日目以降にみられると報告されているが, Adalat らによる英国での調査 ${ }^{11}$ では, TSSの小児 49 例中 21 例 $(43 \%)$ が来院時に低血圧を認めており, 28 例 (57\%)ではすでに臨床的にショックであったと報告している。また経過中， 38 例（78\%）が集中治療管理を要し, 34 例 (69\%)で人工呼吸管理が, 33 例 (67\%) で循環作動薬の投与が行われていた.来院時にはすでに重篤な状態で早期の集中治療を要することも多いため，適切に診断し治療介入する必要がある。

本症例では, 熱傷患者において発熱を認め, 熱傷部位に明らかな感染兆候は認めず，同部位とは一致しない部分に紅斑を認め, 代償性ショックの状態となっていたことから来院時点から TSSを想起し, 治療介入した. 最終的には, 米国疾病対策センターの基準においては低血圧, 多藏器不全の項目を満たさ

なかったものの，低血圧に関しては代償性ショックの状態であり, 介入しなかった場合, 当該基準を満たしていた可能性が高かったと考えられることから, probable TSS と診断した。また本症例では TSST-1 産生遺伝子陽性の Staphylococcus aureus が検出されており，TSSの診断を支持する結果であったと考える。

本症例は TBSA が $5 \%$ 程度であり，熱傷の重症度分類として臨床で広く用いられている Artzの基準 ${ }^{12}$ では軽症熱傷に分類される. TBSA と TSS の発症に関しては本症例と同じょうな比較的小範囲の熱傷患者やそれ以下の熱傷範囲においても TSS の発症は報告されている ${ }^{1) \sim 4)}$. 特に軽症熱傷では外来治療となるため，医療者が発熱を確知するまでに時間を要し，重篤化してしまう可能性がある，熱傷患者を診察する際は発熱時の受診指導を行い，発熱時には熱傷範囲にかかわらずTSSを念頭に診療を行う必要がある.

## 結 語

小範囲熱傷の受傷後に TSS を発症したが, 早期に治療介入を行うことで良好な転帰をたどることができた症例を経験した．TSS は稀な疾患ではあるが，急速に進行し, 重篤化する疾患である. 外来加療するような小範囲熱傷でも発症しうるため, 発熱時の受診行動につながるよう適切に患者指導を行うとともに, 医療者もTSSを想起し診療することが重要である。

本論文の要旨は日本小览科学会第 220 回千葉地方会 (2021 年 9 月, 千葉) で発表した。

本論文において開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Johnson D, Pathirana PDR: Toxic shock syndrome following cessation of prophylactic antibiotics in a child with a $2 \%$ scald. Burns 28 (2): 181-184, 2002

2) Khajuria A, Nadama HH, Gallagher M et al: Pediatric Toxic Shock Syndrome After a 7\% Burn: A Case Study and Systematic Literature Review. Ann Plast Surg 84 (1): 35-42, 2020

3) Frame JD, Eve MD, Hackett ME et al: The toxic shock syndrome in burned children. Burns Incl Therm Inj 11 (4): 234-241, 1985

4) Gutzler L, Schiestl C, Meuli M et al: Toxic shock syndrome in paediatric thermal injuries: A case series and systematic literature review. Burns 44 (1): e1-e12, 2018

5) Chesney PJ, Davis JP, Purdy WK et al: Clinical manifestations of toxic shock syndrome. JAMA 246 (7): 741-748, 1981

6) Jeffrey Suen: Section 12. Systemic infection disease. Chapter 64. Toxic shock syndrome. In Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 8th ed, pp616-624, Elsevier, Amsterdam (2018)

7) Edwards-Jones V, Dawson MM, Childs C: A survey into toxic shock syndrome (TSS) in UK burn units. Burns 26 (4): 323-333, 2000

8) Chuang YY, Huang YC, Lin TY: Toxic shock syndrome in children: epidemiology, pathogenesis, and management. Pediatr Drugs 7 (1): 11-25, 2005

9) Quan L, Morita R, Kawakami S: Toxic shock syndrome toxin-1(TSST-1) antibody levels in Japanese children. Burns 36 (5): 716-721, 2010

10) Centers for Disease Control and Prevention: “National Notifiable Disease Surveillance System (NNDSS) Toxic Shock Syndrome (other than Streptococcal) (TSS) 2011 Case Definition". https://ndc. services.cdc.gov/case-definitions/toxic-shocksyndrome-2011/ (Accessed November 23, 2021)

11) Adalat S, Dawson T, Hackett SJ et al: Toxic shock syndrome surveillance in UK children. Arch Dis Child 99 (12): 1078-1082, 2014

12) Artz CP, Moncrief JA: The Treatment of Burns. 2 nd ed, pp94-98, WB Saunders, Philadelphia (1969)


# 各領域における分子標的薬の役割
## （4）臨床 3 : 泌尿器科領域における分子標的薬の役割

一腎細胞癌の薬物療法を中心に一

東京女子医科大学腎臟病総合医療センター泌尿器科

ヨシダカズヒコ
吉田一彦

(受理 2022 年 4 月 9 日)

## Molecular Targeted Drug \\ (4) The Roles of Molecular-Targeted Therapies in the Field of Urology: Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma

\author{
Kazuhiko Yoshida \\ Department of Urology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

In urology, molecular-targeted therapies have been mainly used to treat advanced renal cell carcinoma (RCC). While the treatment for RCC is surgical resection, drug treatments can also be considered in cases of incurable or metastatic advanced RCC. Since the 1980s, cytokine therapy, such as the injection of interferon- $\alpha$ and interleukin2 , has been the main therapy for advanced RCCs. Individuals with RCC frequently overexpress vascular endothelial growth factor (VEGF), which is characterized by increased blood flow and angiogenesis. Because of the molecular characteristics of RCC, drug treatments targeting these molecules or their corresponding downstream signaling molecules have been researched and developed. In Japan, five types of multi-kinase inhibitors, including receptor tyrosine kinases and two types of mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, are currently being used.

Although these molecular-targeted therapies have more significant therapeutic effects than cytokine therapies, they have problems with adverse effects and drug resistance. Immune checkpoint inhibitors (ICI) related to the immune system in cancer pathogenesis were developed several years ago, and insurance coverage has been applied for advanced RCC in Japan since 2016. The usefulness of ICI combination therapies has been demonstrated in several clinical trials, and four types of ICI combination therapies have been approved as the first-line treatment for advanced RCC in Japan. Based on various guidelines, it is important to consider patient, tumor, and drug characteristics when selecting the appropriate drug treatment for advanced RCC.

Keywords: molecular-targeted therapy, receptor tyrosine kinase, immune checkpoint inhibitor, renal cell carcinoma, metastasis

Corresponding Author: 吉田一彦 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学腎藏病総合医療センター泌尿器科yoshida.kazuhiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.4_119

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## はじめに

分子標的薬はその構造により小分子化合物（マルチキナーゼ阻害剤など) と抗体薬（免疫チェックポイント阻害剤など）に大別される。近年，泌尿器疾患に対する分子標的薬治療は続々と開発・導入されており，我が国では根治切除不能または転移を伴う進行性の尿路上皮癌（膀胱癌と腎孟尿管癌）や腎細胞癌に対して保険適応となっている.

進行性尿路上皮癌に対する治療はシスプラチンをベースとした化学療法が標準治療と過去 30 年間ほど変わらなかったが, 2017 年より化学療法後の二次治療として抗 PD-1 (programmed death-1) 抗体薬であるぺムブロリズマブが, 2021 年より化学療法後の維持療法として抗 PD-L1 抗体薬であるアベルマブが保険収載された。しかしながら，進行性尿路上皮癌の二次治療までの症例は比較的少なく，分子標的薬治療の使用頻度はそれほど多くはない。また，進行性前立腺癌の治療は内分泌療法（抗アンドロゲン療法）が中心であり，分子標的薬としてはぺムブロリズマブが MSI（microsatellite instability)-high 症例にのみ適応がある。 その他の分子標的薬は承認されていないことから，進行性前立腺癌に対して分子標的薬を使用する機会はほとんどない。一方，進行性腎細胞癌に対しては様々な分子標的薬が保険適応となっている. 以上より泌尿器領域での分子標的薬治療のほとんどが進行性腎細胞癌に対して使用されているのが現状である.

本稿では分子標的薬の使用頻度が高い進行性腎細胞癌の薬物療法について紹介させていただく.

## 腎細胞癌

本邦における腎細胞癌は年間およそ 2.5 万人が罹患している。男女比は 2 3 1 で男性に多い。腎細胞癌の治療は基本的に外科的切除が第一選択であるが，進行性腎細胞癌の場合には薬物療法を考慮する必要がある。腎細胞癌の組織型として最も頻度の高いものが淡明型腎細胞癌であり，成人に発生する腎細胞癌の $70 \sim 80 \%$ を占めるとされている. 泌尿器科領域における分子標的薬の臨床試験のほとんどが頻度の高い淡明型腎細胞癌を対象としている．淡明型腎細胞癌は癌抑制遺伝子である VHL（von HippelLindau) 遺伝子の異常により恒常的に HIF (hypoxiainducible factor) $-\alpha$ の分解が阻害されることによる豊富な血流と血管増生が特徴である。

## 進行性腎細胞癌に対する薬物治療の変遷

進行性腎細胞癌の薬物療法は, 1980 年代から IFN $\alpha$ (interferon $\alpha$ ) や IL-2 (interleukin 2) といったサイトカイン療法が長らく主体であったが，治療効果は十分とはいえなかった。しかし，進行性腎細胞癌に重要な役割を担うシグナル伝達経路が明らかになるにつれ，受容体型チロシンキナーゼ (receptor tyrosine kinase : RTK) や mTOR (mammalian target of rapamycin）などをターゲットとした分子標的薬が次々と登場することで治療アルゴリズムが大きく変化した(Figure 1)。本邦では，2008 年からソラフェニブやスニチニブなどのマルチキナーゼ阻害剤が臨床に導入され，現在では進行性腎細胞癌に対するRTKを含むマルチキナーゼ阻害剤は 5 種類， mTOR 阻害剤は 2 種類が使用可能である（Table 1).これらの分子標的薬療法はサイトカイン療法時代と比較して著明な治療効果を認めるものの, 有害事象や薬剤耐性が問題となっていた。近年，腫瘍の免疫機構に関わる新たな抗体薬である免疫チェックポイント阻害薬が開発され, 本邦では 2016 年に進行性腎細胞癌に対する二次以降の治療薬として抗 PD-1 抗体薬であるニボルマブが保険適応となった. さらにこの数年の間で，異なる種類の免疫チェックポイント阻害薬同士を併用，または免疫チェックポイント阻害薬と従来のマルチキナーゼ阻害剤を併用した複合免疫治療の有用性について様々な大規模臨床試験で示されるようになった．我が国でも進行腎細胞癌に対する一次治療として 4 種類の免疫チェックポイント阻害薬を併用した免疫複合療法が承認されている (Figure 1). 現在も様々な分子標的薬や複合免疫療法の開発がなされており，新たに使用可能となる分子標的薬が増えることで進行性腎細胞癌に対する薬物療法はますます多彩化している.

## 腫瘍免疫サイクル

免疫治療において腫瘍免疫サイクルという抗腫瘍免疫応答の概念は重要である。最初に腫瘍細胞から腫瘍抗原ペプチドが放出され，これを樹状細胞が取り达みリンパ節へ遊走する. Priming phase としてこの腫瘍抗原ぺプチドは樹状細胞上に提示され， T 細胞が認識して活性・増殖する. 次に effector phase として, 活性化した $\mathrm{T}$ 細胞は血管を通って腫瘍内に到達し, 腫瘍細胞上の腫瘍抗原を認識して腫瘍細胞を攻撃する。攻撃された腫瘍細胞は腫瘍抗原ペプチドを放出して再び樹状細胞に取り达まれる。このよ

Figure 1. Advances in targeted therapy and immunotherapy for renal cell carcinoma. IL-2, interleukin 2; IFN- $\alpha$, interferon $\alpha$; mTOR, mammalian target of rapamycin.

Table 1. Molecular-targeted drugs for advanced renal cell carcinoma.

VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; KIT, stem cell growth factor receptor; FLT, FMS-like tyrosine kinase; RET, rearranged during transfection; FGFR, fibroblast growth factor receptor; MET, mesenchymal-epithelial transition factor; mTOR, mammalian target of rapamycin; PD, programmed death receptor; CTLA, cytotoxic T-lymphocyte.

うな免疫サイクルを構成して抗腫瘍免疫応答を誘導していることが知られている1).

腫瘍抗原を認識する $\mathrm{T}$ 細胞の表面には免疫チェックポイント分子の PD-1 が発現している。また, 腫瘍細胞ではこの PD-1 のリガンドである PDL1/L2 を発現しており， T 細胞の PD-1 と結合することで $\mathrm{T}$ 細胞を不活化し免疫逃避を引き起こしている. 抗 PD-1 抗体は PD-1 のリガンドとの結合を阻害することで腫瘍抗原特異的な $\mathrm{T}$ 細胞の活性化や腫瘍細胞に対する細胞障害活性を増強させて持続的な抗腫瘍効果を発揮する。一方, 抗 PD-L1 抗体は PD-1 のリガンドである PD-L1 に対する抗体である. 腫瘍細胞に発現している PD-L1 と $\mathrm{T}$ 細胞に発現している PD-1 の結合を阻害して免疫抑制を解除
することで腫瘍効果をもたらす。抗 CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 抗体は CTLA4 に結合するヒト型モノクローナル抗体である. Priming phase において, 樹状細胞などの抗原提示細胞が腫瘍抗原を取り达んで $\mathrm{T}$ 細胞に提示するとともに活性化させる.このような T 細胞に発現する CTLA-4 は, 免疫反応を抑制する免疫チェックポイント分子であり，この結合を阻害することで T 細胞における抑制を遮断して腫瘍特異的な $\mathrm{T}$ 細胞の増殖・活性化をもたらし抗腫瘍効果を発揮することが知られている。

## 進行性腎細胞癌に対する予後予測分類

進行性腎細胞癌の薬物療法を検討するには予後予測分類による治療選択が不可欠である。予後予測分

Table 2. Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) risk model for advanced cell carcinoma.

 & favorable & score: 0 \\

Table 3. Japanese Urological Association Guideline recommendations for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma.

類は 2013 年に Heng らが提唱された IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium）のリスク分類2が広く用いられている (Table 2)．IMDCのリスク分類は 6 つの予後予測因子の該当項目数により低リスク群 (0 項目)，中リスク群（1～2 項目），高リスク群（3６項目）に分類され, その平均生存期間はそれぞれ 43.2 か月, 22.5 か月，7.8 か月と報告されている22. 現在は, 進行性腎細胞癌に対する様々なガイドラインで, この IMDC のリスク分類に基づき薬物療法を選択することが推奨されている344.

## 進行性腎細胞癌に対するリスク分類と一次治療

下記に進行性腎細胞癌（淡明細胞癌）の一次治療について概説する（Table 3).

## 1.IMDC リスク分類：低リスク群

本邦の腎癌診療ガイドラインでは，ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法, アベルマブ+アキシチニブ併用療法，スニチニブ，パゾパニブが推奨されている . 海外のガイドラインの EAU (European Association of Urology）ガイドラインでも, ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法が推奨レベル strong で推奖されている"). また, 免疫チェックポイント阻害薬が使用できない場合はスニチニブ，パゾパニブなどのマルチキナーゼ阻害剤が同様に推奖さ
れている.

## 2. IMDC リスク分類：中・高リスク群

本邦の腎癌診療ガイドラインでは, ニボルマブ+ イピリムマブ併用療法, ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法, アベルマブ+アキシチニブ併用療法が推奨されている ${ }^{3}$. EAU ガイドラインでは, ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法とぺムブロリズマブ +アキシチニブ併用療法が推奖レベル strong で推奨されている4).また, 免疫チェックポイント阻害薬が使用できない場合はカボサンチニブ，スニチニブなどのマルチキナーゼ阻害剤も推奖されている.

## 進行性腎細胞癌に対する主なファーストライン治療

## 1. スニチニブ

経口薬のマルチキナーゼ阻害剤で, 主に PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor), KIT (stem-cell growth factor receptor) などの分子を標的とする。未治療転移性腎細胞癌を対象に施行されたスニチニブと IFN $\alpha$ を比較した第 III 相臨床試験で，スニチニブ群の無増悪生存期間（progression free survival : PFS) が 11 か月 (IFN $\alpha$ 群は 5 か月： HR 0.42,95\%CI 0.32-0.54）と有意に延長した結果であった。また, 全生存期間 (overall survival：OS)が 4.6 か月ほど延長し, 奏効率 (objective response

rate：ORR）は 31\%（IFNo群は6\%）と良好な結果であったことからスニチニブの有用性が示されだ ${ }^{5}$.

## 2. パゾパニブ

スニチニブと同様の経口薬のマルチキナーゼ阻害剤である. 主に VEGFR，PDGFR，KIT などの分子を標的とする．未治療進行腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験 (COMPARZ 試験) の PFS においてパゾパニブがスニチニブに対する非劣勢（パゾパニブ群 8.4 か月 vs スニチニブ群 9.5 か月：HR 1.047, 95\%CI 0.90-1.22)が示されたことで, 進行性腎細胞癌に対する新たな標準治療として承認されだ6․

## 3. カボサンチニブ

カボサンチニブは主にVEGFRやMET (mesenchymal-epithelial transition factor), AXL, KIT, RET (rearranged during transfection), FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) などの分子をター ゲットとした経口薬のマルチキナーゼ阻害剂である. カボサンチニブについては VEGF 阻害剂治療歴を有する進行性腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験 (METEOR 試験：カボサンチニブvs エベロリムス)が行われている. カボサンチニブ群の PFS が 7.4 か月（エベロリムス群 3.8 か月：HR 0.58, 95\%CI 0.45-0.75）と OS が 21.4 か月（エベロリムス群 16.5 か月：HR 0.66, 95\%CI 0.53-0.83）の有意な延長効果と ORR が $17 \%$ (アキシチニブ群 $3 \%$ ) との結果より,二次治療以降でのカボサンチニブの有効性が示された7).また, 未治療進行性腎細胞癌に対する第 II 相臨床試験（CABOSUN 試験：カボサンチニブvs スニチニブ）も行われ, primary endpoint であるカボサンチニブ群の PFS が 8.6 か月（スニチニブ群 5.3 か月：HR 0.66, 95\%CI 0.46-0.95）と有意な延長効果をもって一次治療としてのカボサンチニブの有効性が示された8.

## 4. ニボルマブ

ニボルマブは, PD-1 に結合するヒト型モノクロー ナル抗体である. VEGF 阻害剤治療歴を有する腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験（CheckMate 025 試験：ニボルマブvsエベロリムス）が行われ, primary endpoint であるニボルマブ群の OS が 25 か月（エベロリムス群 19.6 か月：HR 0.73, 95\%CI 0.570.93）との有意な延長効果により, 二次治療以降の二ボルマブの有用性が示されだ. 本邦ではニボルマブ単剤は二次治療以降にのみ保険適応となっている.

## 5. ニボルマブ+イピリムマブ併用療法

抗 PD-1 抗体であるニボルマブと抗 CTLA4 抗体
であるイピリムマブを併用した複合免疫療法である.未治療進行性腎細胞癌の IMDC 中・高リスク群に対する第 III 相臨床試験（CheckMate 214 試験： ニボルマブ+イピリムマブ併用療法 $\mathrm{vs}$ スニチニブ）が行われ，2018 年にそれらの有効性と安全性が示された ${ }^{10)}$. 本邦でも 2018 年に進行性腎細胞癌の中・高リスク群に対する一次治療として承認されている. 2020 年 ESMO で Albiges らによって観察期間 4 年フォローアップの長期追跡データが発表され，ニボルマブ+イピリムマブ併用療法群の PFS は 11.2 か月（スニチニブ群 8.3 か月：HR 0.74, 95\% CI 0.62-0.88) と延長効果を認めた11. また，ニボルマブ+イピリムマブ併用療法群の OS は 48.1 か月（スニチニブ群 26.6 か月：HR 0.65, 95\%CI 0.54-0.78), ORR は $41.9 \%$ （スニチニブ群 $26.8 \%$ ）と有意に優れた結果が示された。

## 6. ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法

ペムブロリズマブはニボルマブと同様に PD-1 シグナルを阻害する抗 PD-1 抗体である. アキシチニブは選択的に VEGFR-1, $-2,-3$ を阻害する経口薬のチロシンキナーゼ阻害剤である。強力に腫瘍由来の血管新生やリンパ管新生の作用を抑制する抗腫瘍効果だけはなく, 選択的作用による毒性発現の軽減にも寄与している. さらに免疫サイクルにおける priming phase や effector phase にも作用する多彩な治療効果がわかっている ${ }^{12}$. このようにぺムブロリズマブとアキシチニブを併用することで抗腫瘍効果の相乗効果を期待できる。

未治療進行性腎細胞癌のIMDC 全リスク群に対する一次治療として第 III 相臨床試験（KEYNOTE 426 試験：ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法 vs スニチニブ）が行われ，ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法の有用性と安全性が示され, 本邦では 2019 年に進行性腎細胞癌の全リスク群に対する一次治療として承認された ${ }^{133} .2020$ 年に 30.6 か月フォローアップの結果が報告されており，ぺムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法群では PFS は 15.4 か月（スニチニブ群 11.1 か月：HR 0.71, 95\% CI 0.60-0.84),OS は未達 (スニチニブ群 40.1 か月： HR 0.68, 95\%CI 0.55-0.85)，ORR は $60.2 \%$ (スニチニ

## 7. アベルマブーアキシチニブ併用療法

アベルマブは抗 PD-L1 抗体であり, PD-L1 に結合 Lた抗 PD-L1 抗体に NK 細胞やマクロファージなどの $\mathrm{Fc}$ 受容体が結合することによる直接的な腫瘍
細胞を攻撃する ADCC (antibody-dependent cellmediated cytotoxicity) 活性も有している.未治療進行性腎細胞癌の IMDC 全リスク群に対する一次治療として第 III 相臨床試験（JAVELIN RENAL 101 試験：アベルマブ+アキシチニブ併用療法 vs スニチニブ）が行われ，アベルマブ+アキシチニブ併用療法の有用性と安全性が示された ${ }^{15)}$. ESMO2020にてアップデートした結果が報告され，アベルマブ+ アキシチニブ併用療法群の OS は未達だが，PFS は 13.3 か月（スニチニブ群 8.0 か月：HR $0.69,95 \% \mathrm{CI}$ 0.58-0.83) と延長が示されており，ORRも $52.5 \%$ (スニチニブ群 $27.3 \% ） との$ 結果であった ${ }^{16}$.

## 8. ニボルマブーカボサンチニブ併用療法

マルチキナーゼ阻害剂であるカボサンチニブと抗 PD-1 抗体であるニボルマブはそれぞれ単剤でも進行性腎細胞癌で使用可能な薬剤でありり) ${ }^{7) 9}$, この 2 つの薬剤を併用した強力な複合免疫療法である.未治療進行性腎細胞癌のIMDC 全リスク群の一次治療に関する第 III 相臨床試験（CheckMate9ER 試験：ニボルマブ+カボサンチニブ併用療法 vs スニチニブ）が行われ，ニボルマブ+カボサンチニブの有用性と安全性が示された。ニボルマブ+カボサンチニブ併用療法群の OS は未達であるが, PFS は 16.6 か月（スニチニブ群 8.3 か月：HR 0.51, 95\%CI 0.41-0.64) と有意に延長し, ORR は $55.7 \%$ (スニチニブ群 $27.1 \%$ ) であった。また，奏効持続期間（duration of response ：DOR）も 20.2 か月（スニチニブ群 11.5 か月）と延長していた ${ }^{17)}$. 本邦でも 2021 年に保険収載されたばかりである.

## おわりに

この 10 年で新たな進行腎細胞癌に対する薬物療法が次々と導入されている。本稿では有害事象などの安全性については割愛したが，今後はこれら薬物療法の使い分けや逐次療法の確立が課題となっている. 各種ガイドラインをもとに，患者特性（年齢,全身状態, 併存症, 社会背景, 治療目的など）や腫瘍特性（IMDC リスク分類, 腫瘍量, 転移臟器, 転移数, 症状, 病理など), そして薬剂特性 (OS, PFS, PD (progression disease) 率/CR (complete response)率, 治療継続, 有害事象, セカンドラインなど) など総合的に勘案して薬剤選択することが重要になってくる.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Chen DS, Mellman I: Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 39 (1): 1-10, 2013

2) Heng DY, Xie W, Regan MM et al: External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a populationbased study. Lancet Oncol 14 (2): 141-148, 2013

3）「腎癌診療ガイドライン 2017 年度版」 2020 年 6 月アップデート (日本泌尿器科学会編)，メディカルビュー社, 東京 (2020)

4) Bedke J, Albiges L, Capitanio U et al: Updated European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Nivolumab plus Cabozantinib Joins Immune Checkpoint Inhibition Combination Therapies for Treatment-naïve Metastatic ClearCell Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 79 (3): 339-342, 2021

5) Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak $P$ et al: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356 (2): 115-124, 2007

6) Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al: Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 369 (8): 722-731, 2013

7) Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al: Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (7): 917-927, 2016

8) Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL et al: Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol 35 (6): 591597, 2017

9) Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al: Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 373 (19): 1803-1813, 2015

10) Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF et al: Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 378 (14): 1277-1290, 2018

11) Albiges L, Tannir NM, Burotto $M$ et al: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4 -year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open 5 (6): e001079, 2020

12) Hegde PS, Wallin JJ, Mancao C: Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol 52 (Pt 2): 117-124, 2018

13) Rini BI, Plimack ER, Stus V et al: Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 380 (12): 1116-1127,

2019

14) Powles T, Plimack ER, Soulières D et al: Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (12): 1563-1573, 2020

15) Motzer RJ, Penkov K, Haanen J et al: Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 380 (12): 1103-1115,
2019

16) Choueiri TK, Motzer RJ, Rini BI et al: Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 31 (8): 1030-1039, 2020

17) Choueiri TK, Powles T, Burotto $M$ et al: Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 384 (9): 829-841, 2021