# 妊娠中の糖代謝異常一済生会病院における妊娠糖尿病診断基準改定前後の 変化についてのアンケート調査を振り返って一

大阪府済生会野江病院糖尿病・内分泌内科

阿部筁

（受理 2022 年 5 月 17 日）
## Diabetes and Pregnancy: A Questionnaire Study on Clinical Management of Gestational Diabetes Mellitus and Pregnant Women with Diabetes Before and After the Revision of Diagnostic Criteria at Saiseikai Hospitals

\author{
Megumi Aizawa-Abe \\ Division of Diabetes and Endocrinology, Osaka Saiseikai Noe Hospital, Osaka, Japan
}

Diagnostic criteria of gestational diabetes mellitus (GDM) revised in 2010 by the International Association of Diabetes and Pregnancy Groups are widely accepted in Japan. Not only did the threshold values for the diagnosis of GDM change, but overt diabetes in pregnancy (ODP) was differentiated from GDM. We conducted a retrospective questionnaire study among Saiseikai Hospitals in 2015, regarding whether the clinical management of diabetes in pregnancy at Saiseikai Hospitals changed after the revision of GDM criteria. As for GDM, the rate of hospitals dealing with deliveries numbering more than 11 patients per year before and after the revision of GDM criteria changed from 9 to $36 \%$, diagnosing most frequently in the first trimester changed from 10 to $30 \%$, and implementation of self-monitoring of blood glucose at the initial visit changed from 0 to $36 \%$. For pregestational diabetes and ODP, the rate of hospitals achieving appropriate pregestational glycemic control changed from 29 to $57 \%$. Although the results were not significant, we provided an opportunity for physicians to advance their understanding of diabetes in pregnancy, requiring the confirmation of criteria. In this review, some issues about diabetes in pregnancy are discussed.

Keywords: gestational diabetes, diabetes in pregnancy, criteria

## 緒言

「元気な赤ちゃんが生まれますように」という妊婦の願いはいつの時代も変わることはない. 少子高齢化や晚産化といった社会変化の中で，母体年齢が危険因子となる妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus：GDM) は今後ますます重要となる課題である。私たちは，社会福祉法人恩賜財団済生会の病院グループで，妊娠糖尿病 GDM の診療の実態に関するアンケート調査を 2015 年に実施した. その結果を報告するとともに，現在の妊娠中の糖代謝異常に関わる課題について考察した。

妊娠週齢が進むにつれ，胎坚側へのブドウ糖輸送

病・内分泌内科 megumiabe@noe.saiseikai.or.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.4_126

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

が増大し, 健常状態では母体の血糖値は非妊娠時より低い。一方，妊娠中期以降は胎盤由来のインスリン拮抗ホルモンの分泌や胎盤でのインスリン分解などによりインスリン必要量が増加する，インスリン分泌能が不十分で, このインスリン抵抗性の増大に対応できない場合, 血糖値が上昇する，娃娠中の糖尿病に至らない軽度の糖代謝異常が糖尿病と同じように母児に影響を及ぼすので，糖尿病に準じた治療管理を必要とすることは議論されていたが，どの程度の高血糖がどのくらい娃娠の有害事象を増やすかについては 2000 年代初めまで明らかではなかった. 2008 年の国際的な無作為比較試験 Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Study (HAPO study）の結果にに基づき，2010 年 3 月に国際糖尿病・妊娠学会 (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group：IADPSG）は「妊娠中の高血糖の診断と分類に関する推奖」を発表し，その中で妊娠糖尿病 GDM の定義と診断基準が改定さ $れ^{22)}$, 続いて同年 7 月に日本糖尿病学会の診断基準が改定されだ3)、それまで妊娠糖尿病 GDM は「妊娠中にはじめて発見または発症した糖代謝異常」と定義されていたが），新たな定義では「娃娠時に診断された明らかな糖尿病 (overt diabetes in pregnancy : ODP)」は含まないことになり，妊娠糖尿病GDM は「妊娠によって引き起こされる糖尿病に至っていない糖代謝異常」と定義されることになった.「糖尿病に至っていない糖代謝異常」である妊娠糖尿病 GDM と「妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP」を区別することは臨床的には大変重要であるにもかかわらず，数年経過してもなお，この分類を理解していない臨床医が少なくない現状があった.

## 済生会病院におけるアンケート調査の試み

社会福祉法人恩賜財団済生会では糖尿病診療レベルの向上を目的に糖尿病診療に携わっている医師， コメデイカルスタッフがそれぞれの経験や研究成果について発表し，情報交換を行う全国済生会糖尿病セミナーを年 1 回開催し, 2021 年までに 27 回の会合を重ねてきた，全国済生会糖尿病研究会からの発案で，実地臨床医に対する啓蒙として診断基準の理解を深めることを期して娃娠糖尿病 GDM の診断基準改定前後での臨床の変化について大阪府済生会野江病院の医師が中心となり全国済生会病院にアンケート調查を実施した。

2015 年 7 月に全国の済生会病院 79 施設の産婦人科へ，分婏症例の有無，年間分婏数，糖尿病診療担当科に関しての質問票を郵送し, 59 施設から回答を得られた (回答率 $74.7 \%$ ). 分婏症例を有するのは 29 施設で, 平均の分婏件数は 457 件/年であった. さらに, この 29 施設に対して, 新診断基準制定前の 2009 年度と制定後の 2014 年度の妊娠糖尿病 GDM および糖尿病合併妊娠に関する質問票を糖尿病診療担当科である内科または糖尿病内科へ郵送し， 15 施設 （回答率 51.7\%）から回答を得た。質問票では，1. 妊娠糖尿病 GDM に関して, (1) 年間分娩件数, (2) 施設における最も多い診断時期（妊娠三半期），(3）インスリン治療の割合, (4) 自己血糖測定の導入時期, (5)産後耐糖能評価方法, 2 . 糖尿病合併妊娠（妊娠前に診断された糖尿病 preexisting diabetes と妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP) に関して, (1) 年間分娩件数, (2) 施設における最も多い妊娠判明時の HbAlc, (3) インスリン治療の割合を選択肢で問うた.また, 2009 年度および 2014 年度両方ともに回答した施設のみ抽出し, 各年度で選択肢ごとに施設数および，その割合を示して比較した（Table 1,2).

妊娠糖尿病 GDM に関して 2014 年度は 2009 年度より分娩件数が年間 11 例以上の施設は 1 施設から 4 施設に増加し, 最も多い妊娠糖尿病 GDM 診断時期が妊娠初期であった施設が 1 施設から 3 施設に増加した。また, インスリン治療の割合は変化なく,自己血糖測定の導入時期は全例打よびハイリスクの妊娠糖尿病 GDM 患者において初回外来より導入する施設が 0 施設から 4 施設に増加した. 産後耐糖能評価方法として $75 \mathrm{~g}$ ブドウ糖負荷試験を施行している施設が 2 施設から 4 施設に増えた。また，糖尿病合併妊娠では年間分婏件数は変化なく, 妊娠判明時に妊娠が許容される HbA1c $6.5 \%$ 以下を満たしている症例数が多い施設が 2 施設から 4 施設に増え， インスリン治療の割合は変化しなかった。妊娠糖尿病GDM の診断間値が下がったことで対象症例は 4 倍程度増加するとされており, もっと大きな変化を予測していたが両年ともに回答した施設が少なかつたこともあり，いずれの結果も統計的な有意差を認めない結果であった。個々の症例の登録ではなく,規模も多様な施設単位の設問であったなど，研究デザインの未熟から, この調查の結果から結論を導くことはできなかった．しかし，アンケートの実施は診断基準の改定内容を見直して新旧の診断基準の違い，すなわち妊娠糖尿病 GDM と糖尿病合併妊娠打よび妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODPを区別することを回答者の医師に認識してもらう機会に

Table 1. Results of questionnaires on gestational diabetes mellitus.

 &  \\

なったことには意義があった.

## 糖尿病と妊娠の分類をめぐる経緯

糖尿病と妊娠に関する歴史を振り返ると 1824 年ベルリン大学の内科医 H. Bennewitz による尿糖と糖尿病の症状から妊娠後期に糖尿病を発症し分娩後寛解することを繰り返した症例の報告が世界最初の文献である ${ }^{5)}$. 以後, 糖尿病と妊娠合併症に関する数々の報告がなされ糖尿病によって周産期リスクが増すことが知られるようになった. ボストンの Joslin Clinic の Priscilla White は 1949 年, 母体の糖尿病の発症年齢, 罹患期間, 細小血管合併症の有無に基づいて胎児の危険を考慮して糖尿病妊婦の分類 (White の分類）を作り ${ }^{6}$ ，世界中で頻用されるようになったが, 2 型糖尿病の頻度が 1 型糖尿病より高い日本では，発症年齢や罹病期間が明らかではない症例が多く, White の分類を臨床応用するのは困難で
あっだ ${ }^{7)}$. 妊娠糖尿病 GDM という用語が初めて提唱されたのは 1964 年のことである. ボストンのアメリ力国立衛生研究所 (NIH) の疫学研究者である O’Sullivan らが $100 \mathrm{~g}$ OGTT を用いた妊娠糖尿病 GDM の診断基準を定め，妊娠糖尿病GDM を妊娠中に認められる一過性の耐糖能低下であると定義した8).

その後 1979 年, NIH を中心とするアメリカ糖尿病データグループ (NDDG)による糖尿病分類においては妊娠に関する分類は妊娠糖尿病GDM だけであり, 妊娠している糖尿病女性は含まれていなかった9). 1985 年, 世界保健機構 (World Health Organization：WHO）とアメリカ糖尿病学会 (American Diabetes Association：ADA）が共同で発表した糖尿病分類で妊娠糖尿病 GDM は「妊娠糖尿のカテゴリーは耐糖能低下が妊娠中初めて発見さ

Table 2. Results of questionnaires on overt diabetes in pregnancy.

 &  \\

0 & $4(36 \%)$ & $3(27 \%)$ \\
$1-10$ & $6(55 \%)$ & $7(64 \%)$ \\
$11-30$ & $1(9 \%)$ & $1(9 \%)$ \\
$31-$ & $0(0 \%)$ & $0(0 \%)$ \\

$<6.5$ & $2(29 \%)$ & $3(43 \%)$ \\
$6.5-8$ & $4(57 \%)$ & $0(0 \%)$ \\
$>8$ & $1(14 \%)$ & 7 \\

$0-34$ & $2(33 \%)$ & $4(67 \%)$ \\
$35-64$ & $0(0 \%)$ & 6 \\
$65-100$ & $4(67 \%)$ & 6 \\

Numbers represent sum of hospitals selecting each alternative.

れた婦人にのみ応用されるべきで，分娩後再分類が必要である」と未診断の糖尿病を分婏後再検証する必要性を提唱されていた ${ }^{10111}$. しかし, 1991 年の第 3 回妊娠糖尿病に関する国際ワークショップ・カンファランス (International Workshop Conference on (GDM) ${ }^{12}$ から妊娠している糖尿病女性の概念が消え, 1997 年になって「妊娠中に発症または初めて発見された耐糖能異常を指し，耐糖能異常の程度は問わず，妊娠前から耐糖能異常が存在した可能性も除外しない」と定義され ${ }^{13}$ ，見逃されていた 2 型糖尿病と軽症の妊娠糖尿病GDM が同一に扱われる事態となっていたが，実際には地域によって診断方法や基準が異なる状況が続いた。

妊娠中の高血糖と妊娠有害事象の関係を明らかにするために約 15 年かけて 9 か国 23,316 人を対象に行われた HAPO study ${ }^{1}$ の結果，妊娠 24 週から 32 週に施行した $75 \mathrm{~g}$ ブドウ糖負荷試験の血糖値が高くなるほど初回帝王切開率, large for gestational age（LGA）児, 臍帯血 C ペプチド> 90 th パーセンタイル, 新生児低血糖は増加し, 37 週以前の早産,肩甲難産または分婏事故, 高ビリルビン血症, 子癗前症も弱いながら相関していることが明らかになった. いずれも直線的な増加であり間値を設定することはできなかった。このデータをもとにIADPSG が議論を重ねて「妊娠中の高血糖の診断と分類に関する推奨」を 2010 年に発表し ${ }^{2)}$, その中で妊娠糖尿病 GDM の定義と診断基準を改定した。これを世界基準として各国の糖尿病学会が新たに定義を定めて現在広く使用されている. 日本では 2010 年 7 月, 日本糖尿病学会が新診断基準を発表したが3), 学会によってな㧍完全に一致を見なかったため, 日本産科婦人科学会, 日本糖尿病学会, 日本糖尿病・妊娠学会が統一基準を作成し, 2015 年 8 月 1 日からは新診断基準が用いられることになっだ ${ }^{14)}$.

## 妊娠糖尿病 GDM と娃娠時に診断された明らかな 糖尿病 ODP を区別する意義

妊娠糖尿病 GDM の特徴は糖尿病には至っていないが軽度の糖代謝異常であること，インスリン抵抗性が強く巨大児分娩が多いことである。一方，糖尿病合併妊娠は先天奇形の頻度 ${ }^{15)}$, 妊娠経過中に糖尿病網膜症や糖尿病性腎症といった母体の糖尿病合併症が進行する頻度 ${ }^{16}$ が妊娠糖尿病 GDM より高く,適正な血糖管理のためには妊娠早期からインスリン治療を充分行う必要がある ${ }^{17}$. 妊娠によって誘導された耐糖能異常はインスリン抵抗性が高くなる妊娠中期から後期に頻度が高いことが推測される。しかし, 日本では妊娠早期から耐糖能異常を認めることが多く18), 妊娠時に初めて発見された糖尿病でもすでに増殖網膜症を持つ症例が $4 \%$ もあるなど，見逃されていた糖尿病を示唆するデータがあり，これまでの妊娠糖尿病GDM に関する国際ワークショップ・カンファランスや ADA の定義は不合理であった. 欧米では若年発症糖尿病は 1 型糖尿病が多くを占め, 妊娠して初めて見逃されていた 2 型糖尿病が

Figure 1. Classification of abnormality of glucose tolerance during pregnancy.

Abnormality of glucose tolerance during pregnancy is categorized as pre-existing diabetes in pregnancy and hyperglycemic disorders in pregnancy initially diagnosed during pregnancy. Pre-existing diabetes in pregnancy is categorized as pre-existing type 1 , type 2 , and other types of diabetes in pregnancy. Hyperglycemic disorders in pregnancy are categorized as overt diabetes in pregnancy and gestational diabetes. Overt diabetes in pregnancy is categorized as undiagnosed pre-existing diabetes in pregnancy, new onset of diabetes during pregnancy that persists after pregnancy, and new onset of type 1 diabetes during pregnancy. Gestational diabetes refers to the new onset of diabetes during pregnancy that resolves after pregnancy.

発見されることが少なかったため，妊娠によって惹起された軽い耐糖能異常との区別は問題にならなかったのである。

大森らは一貫してそれまでの 2 型糖尿病と妊娠糖尿病 GDM を混同した不合理な診断基準に対して変革の必要性を主張してきたが ${ }^{16)}, 2010$ 年の IADPSG 推奨の妊娠糖尿病 GDM の診断基準ではこの主張が採用され，妊娠糖尿病 GDM は「妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP」は含まないことになり,「妊娠によって引き起こされる糖尿病に至っていない糖代謝異常」と定義された. 欧米中心であった国際的な診断基準に 1 型糖尿病, 2 型糖尿病両方に視点を向けた世界的に通用する定義および診断基準が定められたことは意義深い.

さらに, この改定で診断検査のブドウ糖負荷量が $100 \mathrm{~g}$ から $75 \mathrm{~g}$ に統一され, 前値 $92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 1$ 時間値 $180 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 2$ 時間値 $153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ とそれまでの診断基準の前値 $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 1$ 時間值 $180 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 2$時間値 $150 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と比較して前値が下がり, 2 時間値が上がり, $75 \mathrm{~g}$ OGTTによる診断は「異常値 2 つ以上」としていたところを「異常値 1 つ以上」に変更され，より多くの妊婦が妊娠糖尿病 GDM と診断されることになった.

## 現在の妊娠中の糖代謝異常の分類

妊娠中の糖代謝異常には糖尿病が妊娠前から存在している糖尿病合併妊娠（preexisting diabetes）と妊娠中に発見される糖代謝異常 (hyperglycemic disorders in pregnancy)があり, 後者はさらに妊娠糖尿病 GDM と妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP に分類される, と日本糖尿病学会の糖尿病の分類と診断基準に記載されている3). 臨床的には妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP はさらに「見逃された妊娠前から存在している糖尿病合併妊娠 (preexisting diabetes) 」,「妊娠中の糖代謝変化によって発症した糖尿病」,「妊娠中に発症した 1 型糖尿病」に分類される (Figure 1).これらのうち, 母体の糖尿病網膜症や糖尿病性腎症といった糖尿病合併症進展リスクは未治療の「見逃された妊娠前から存在している糖尿病合併妊娠 (preexisting diabetes)」が最も高いと考えられ, 臨床医はこの患者群を見逃すことがあってはならず，直ちに治療を開始すべきである.

「妊娠糖尿病 GDM」の定義に関する混乱があるのは実臨床において「妊娠糖尿病 GDM 外来」の名称があるように,「妊娠中の糖代謝異常」と口語としては舌を噛みそうになる表現を敬遠して妊娠中の糖代謝異常のことを「妊娠糖尿病 GDM」と誤用する医療関係者が多いことも関係があるのかもしれない，定義を正しく理解することは言葉を正しく使うことであり, 肝に銘じなくてはならない.

## 妊娠中の糖代謝異常に関わる課題

2010 年の妊娠糖尿病診断基準の改定から 12 年経

Figure 2. Diagnostic algorithm in Japan originated from Guidelines for Gynecological Clinical Practice in Japan 2020 and Japanese Clinical Practice Guidelines for Diabetes 2019. Initial screening was based on RPG, in which the lower limit is defined by each institution. When RPG $\geq 200 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, one should confirm the diagnosis of diabetes. FPG $\geq 126 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or HbAlc $\geq 6.5 \%$ or typical symptoms of diabetes mellitus or definite diabetic retinopathy should lead to a diagnosis of ODP. RPG 95/100-200 mg/dL and HbAlc $\geq 6.5 \%$ should lead to a diagnosis of ODP. RPG $95 / 100-200 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ and $\mathrm{HbAlc}<6.5 \%$ should perform a $75-\mathrm{g}$ OGTT. When FPG $\geq 92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or $1-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 180 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or $2-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, diagnose as GDM. When negative, one should perform a 75-g OGTT at 24-28 weeks' gestation again. When RPG $<95 / 100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, one should check the $50-\mathrm{g}$ GCT or RPG at $24-28$ weeks' gestation. When the $50-\mathrm{g}$ GCT $>140 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or RPG $>100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, one should test $75-\mathrm{g}$ OGTT. RPG, random plasma glucose; FPG, fasting plasma glucose; ODP, overt diabetes in pregnancy; PG, plasma glucose; GDM, gestational diabetes mellitus; GCT, glucose challenge test; OGTT, oral glucose tolerance test.

過した現在,いくつかの課題が挙げられる.一つは,妊娠糖尿病GDM の診断時期である。スクリーニングから診断に至る方法は日本の産科ガイドラインおよび糖尿病診療ガイドラインとIADPSG の方法が異なっている。日本の初期スクリーニングは随時血.糖値のみとし，ここで $95 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ または $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ （施設で基準を決めて良い）で陽性であれば初期であっても $75 \mathrm{~g}$ OGTTを施行してIADPSG と同じ基準で判定する (Figure 2)。一方, IADPSG の基準値はHAPO study において妊娠 24-32 週に行われた $75 \mathrm{~g}$ OGTT を根拠に設定されたため, IADPSG は $75 \mathrm{~g}$ OGTT の実施時期を 24-28 週に限定している (Figure 3). 妊娠初期の $75 \mathrm{~g}$ OGTT の基準には妥当性がないことが示されている ${ }^{18}$. 日本で妊娠初期も後半期と同じ基準で診断する方法が推奖された理由は, IADPSG 基準が示された 2010 年以前には妊娠中の糖代謝スクリーニングが十分に施行されていな
い状況にあったことから，全妊婦に糖代謝スクリー ニングを行うことを優先したため妊娠時期によって異なる方法をとる煩雑さを避けたためと考えられる. 日本では中期よりも初期に妊娠糖尿病 GDM を診断される症例が多い ${ }^{19}$. しかし, 妊娠初期で妊娠糖尿病 GDM の診断基準を満たしても，中期で診断基準に満たない症例も多く, 過剩診断になっている可能性も否定できない．糖代謝スクリーニングが普及してきた現在, 妊娠初期に中期と同じ診断基準で診断することの妥当性と最適なスクリーニング方法を検討する時期にきていると考える。見逃されていた糖代謝異常を確認できる貴重な機会でもある一方，妊婦の負担を過剩診断によって増大させることは避けたい.

二つめはプレコンセプションケアの普及である.女性の晚婚化や生殖医療技術の向上に伴う出産年齢の高齢化によって， 2 型糖尿病発症時期と娃娠時期

Figure 3. Diagnostic algorithm in International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) recommendation.

Measure FPG, A1C, or RPG in all or only high-risk women. FPG $\geq 7.0 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(126 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ or $\mathrm{RPG} \geq 200 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ or $\mathrm{HbAlc} \geq 6.5 \%$ indicate ODP.

If the results are not diagnostic for $\mathrm{ODP}$ and $\mathrm{FPG} \geq 5.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ but $<7.0$ $\mathrm{mmol} / \mathrm{L}(126 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$, diagnose as GDM, and FPG < $5.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$, test for GDM from 24 to 28 weeks' gestation with a 75 -g OGTT.

One or more values of FPG $\geq 5.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ or $1-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 10.0 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}(180 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dL}$ ) or $2-\mathrm{h} \mathrm{PG} \geq 8.5 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ ( $153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ ) from a 75 -g OGTT must be equal or higher for the diagnosis of GDM.

RPG, random plasma glucose; FPG, fasting plasma glucose; PG, plasma glucose; OGTT, oral glucose tolerance test; ODP, overt diabetes in pregnancy; GDM, gestational diabetes mellitus.
* If RPG is the initial measure, the tentative diagnosis of ODP should be confirmed by FPG or A1C using a Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)/UK Diabetes Prospective Study (UKPDS) standardized assay.

が重なることも少なくない，妊娠可能年齢女性で耐糖能異常がある場合, 糖尿病と診断され診療継続中であれば妊娠前の血糖コントロールの重要性，妊娠前の糖尿病合併症やその他の合併症の評価と管理の重要性, 健康的な体重の達成などプレコンセプションケアは実施されていることが多いが, 血液検査の機会が乏しく耐糖能異常の存在を知らないまま経過していることが少なくない. 若年女性の糖尿病診断の機会を確保する体制づくりも今後の課題である.

## 結 語

全国済生会糖尿病研究会からの発案で 2015 年に実施した新診断基準制定前の 2009 年度と制定後の 2014 年度の妊娠糖尿病 GDM および糖尿病合併妊娠に関するアンケートについて報告した．糖尿病と妊娠に関する歴史を振り返り，妊娠糖尿病 GDM と妊娠時に診断された明らかな糖尿病 ODP を区別する意義と現在の妊娠中の糖代謝異常に関わる課題について考察した。本総説の読者が妊娠と糖代謝異常の分野に関心を持ち, 糖代謝異常を有する女性が母子ともに豊かな人生を送ることに寄り添っていたたければこの上ない幸いである。

本研究は 1975 年ヘルシンキ宣言の倫理指針に基づく大阪府済生会野江病院倫理委員会に承認されている (承認番号 29-16).

## 謝 辞

アンケートに協力いただいた済生会病院（済生会茨木病院, 済生会富田林病院, 済生会中津病院, 北上済生会病院, 静岡済生会総合病院, 済生会江津総合病院, 福井県済生会病院, 済生会福岡総合病院, 済生会福島総合病
院，済生会横浜市南部病院，済生会龍ヶ崎総合病院，済生会兵庫県病院), 森田聖先生 (済生会野江病院), 安田浩一朗先生(元済生会野江病院，やすだクリニック)，太田充先生 (元済生会野江病院, 八尾市民病院), 山藤知宏先生 (元済生会野江病院, 阪南中央病院), 鯉江基也先生 (元済生会野江病院，こいえ内科クリニック), 比嘉眞理子先生 (元済生会横浜市東部病院), 中塔辰明先生 (岡山済生会総合病院), 友常健先生 (済生会宇都宮病院), そして最後まで熱くご指導下さいました大森安惠先生 (東京女子医科大学名誉教授, 済生会糖尿病研究会顧問) に厚く感謝申し上げます。

本研究は済生会医学福祉共同研究基金より支援されている.

開示すべき利益相反状態はありません。

## 文 献

1) HAPO Study Cooperative Research Group; Metzger BE, Lowe LP, Dyer AR et al: Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 358 (19): 1991-2002, 2008

2) International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel; Metzger BE, Gabbe SG, Persson B et al: International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 33 (3): 676-682, 2010

3）糖尿病診断基準に関する調査検討委員会; 清野裕, 南條輝志男, 田嶼尚子ほか：糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告。糖尿病 $\mathbf{5 3}$ （6）：450467, 2010

4）糖尿病診断基準検討委員会；葛谷健，中川昌一,佐藤譲ほか：糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告. 糖尿病 42（5）：385-404, 1999

5) Hadden DR: History of diabetic pregnancy. In Textbook of Diabetes and Pregnancy, First edition (Hod M, Jovanovic LG, Di Renzo GC et al eds), pp112, Martin Dunitz, London (2003)

6) White P: Pregnancy complicating diabetes. Am J Med 7 (5): 609-616, 1949
7）大森安恵：わが国の妊婦糖尿病患者の糖尿病病型分類について。糖尿病 26 (3) : 239, 1983

8) O'Sullivan JB, Mahan CM: Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 13: 278285, 1964

9) National Diabetes Data Group: Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28 (12): 1039-1057, 1979

10) Diabetes mellitus. Report of a WHO Study Group. Diabetes mellitus. World Health Organ Tech Rep Ser 727: 1-113, 1985

11) Proceedings of the Second International WorkshopConference on Gestational Diabetes Mellitus. October 25-27, 1984, Chicago, Illinois. Diabetes 34 (Suppl 2): 123-126, 1985

12) Metzger BE: Summary and recommendations of the third international workshop-conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes 40 (Suppl 2): 197-201, 1991

13) The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 20 (7): 11831197, 1997

14）日本糖尿病 - 妊娠学会と日本糖尿病学会との合同委員会：妊娠中の糖代謝異常と診断基準の統一化について。糖尿病 58 (10): 801-803, 2015

15) Schaefer UM, Songster G, Xiang A et al: Congenital malformations in offspring of women with hyperglycemia first detected during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 177 (5): 1165-1171, 1997

16) Omori Y, Jovanovic L: Proposal for the reconsideration of the definition of gestational diabetes. Diabetes Care 28 (10): 2592-2593, 2005

17）大森安惠：糖尿病妊婦の分類.「糖尿病と妊娠の医学第 3 版」,pp79-89, 文光堂, 東京 (2020)

18) Bartha JL, Martinez-Del-Fresno P, CominoDelgado R: Gestational diabetes mellitus diagnosed during early pregnancy. Am J Obstet Gynecol 182 (2): 346-350, 2000

19) Maegawa Y, Sugiyama T, Kusaka H et al: Screening tests for gestational diabetes in Japan in the 1st and 2nd trimester of pregnancy. Diabetes Res Clin Pract 62 (1): 47-53, 2003


# 術前 CT にて診断困難であった B 型急性大動脈解離による 左鎖骨下動脈破裂に対する緊急手術の 1 例

東京女子医科大学八千代医療センター心臟血管外科
齋藤博之・・平松 健司
}

（受理 2022 年 6 月 21 日）
## An Emergent Surgery for Rupture of the Left Subclavian Artery due to Type B Acute Aortic Dissection Undiagnosed by Preoperative Computed Tomography

Hiroyuki Saito and Takeshi Hiramatsu

Department of Cardiovascular Surgery, Tokyo Women’s Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

A 77-year-old man presented to our emergency department with acute back pain. His whole-body computed tomography showed a massive anterior mediastinal hematoma with a right-side shift of the trachea and esophagus, pericardial fluid collection without extravasation of contrast, and no false lumen enhancement. An emergent surgery was planned to prevent the blow-out rupture of the aorta and detect the anterior mediastinal bleeding site. The patient was cooled to below $26^{\circ} \mathrm{C}$; selective cerebral perfusion was established under circulatory arrest. After the hematoma around the left subclavian artery was removed, we found a rare proximal left subclavian artery rupture. The vessel was ligated proximally and distally, and the aortic arch was transected between the left carotid artery and left subclavian artery, followed by frozen elephant trunk implantation and distal anastomosis of the four-branched graft. The postoperative course of the patient was uneventful, and he was discharged from our hospital in a stable condition.

Keywords: acute aortic dissection, total arch replacement, left subclavian artery rupture

## 緒言

急性大動脈解離は生命を脅かす疾患である。急性大動脈解離に続発する前縦隔血腫や心囊液貯留は,急性大動脈解離の最も重篤な合併症の一つである大動脈破裂により生じ，保存的加療が困難な状態である。前縦隔血腫は大動脈弓部からの出血を示唆し心囊液貯留の多くは A 型急性大動脈解離によって引き起こされる大動脈破裂の徴候である。一般に，急性大動脈解離を来した大動脈壁の性状や脆弱性およ
び外科的介入の必要性については, 術前のコンピュータ断層撮影法 (CT) によって推定することができる ${ }^{122}$. 今回我々は術前 CT で出血部位の明確な術前診断が困難であったB 型急性大動脈解離に続発した巨大前縦隔血腫および心囊液貯留の緊急手術症例を報告する。

## 症 例

患者: 77 歳, 男性.

主訴：背部痛.

Corresponding Author: 齋藤博之 $\overline{2} 276-8524$ 千葉県八千代市大和田新田 477-96 東京女子医科大学八千代医療センター心臟血管外科saito.hiroyuki@twmu.ac.jp doi: 10.24488/jtwmu.92.4_134

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Preoperative computed tomography.

Preoperative computed tomography scan shows a massive anterior mediastinal hematoma (arrow), right-side shift of the trachea and esophagus, pericardial effusion without extravasation of contrast, and no false lumen enhancement.

既往歴：高血圧症にて近医にて投薬加療中.

現病歴：かかりつけクリニックの定期日にクリニック前で突然の背部痛が出現し気分不快，意識混濁となり医院スタッフが救急要請し当院救急搬送された。

入院時現症：体温 $36.7^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍 73 回/分・整. 血圧 140/76 mmHg. 意識清明，腰背部に持続疼痛あり.血圧は左右差を認めなかった。

入院時検査所見：〔血算〕白血球数 $15,820 / 10 \mu \mathrm{L}$,赤血球数 $4.15 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}, \mathrm{Hb} 14.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Ht} 41.3 \%$, 血小板数 $28.4 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}$. 【生化学〕総蛋白 $5.6 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{T}$ Bil $0.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, AST $16 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, ALT $7 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, LDH 229 U/L, CK $58 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad$ Cre $0.79 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \quad B U N ~ 20.1 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dL}, \mathrm{D}$-dimer $2.30 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$. 【胸腹部造影 CT 所見〕 早期血栓閉塞型の B 型急性大動脈解離と気管と食道の右側偏位を伴う前縦隔血腫および心囊液貯留を認めたが，早期相・遅延相とも潰瘍様突出像（ulcerlike projection：ULP), 偽腔の造影効果, 造影剂の血管外漏出は認めなかった (Figure 1)．患者は安静および降圧剤による保存的治療で血行動態的に安定していたが A 型解離への伸展予防, 大動脈破裂による突然死の予防，前縦隔出血部同定のため胸骨正中切開による緊急手術施行の方針とした。

手術所見：全身麻酔下に胸骨正中切開に先んじて左鎖骨下切開を行い，左腋窝動脈を剥離露出し，血流遮断下に $8 \mathrm{~mm}$ 人工血管（トリプレックス；テルモ，東京，日本）を吻合した，胸骨正中切開後に心膜に小開密を設け血圧上昇に注意しつつ血性心囊液をドレナージした．上行大動脈を露出した後に経大動脈壁エコーを施行し上行大動脈に解離がないことを確認した。上行大動脈送血および両大静脈脱血により人工心肺を確立し直腸温 $26^{\circ} \mathrm{C}$ にて循環停止とした。選択的脳灌流を確立後に $300 \mathrm{~mL}$ 程度の縦隔血腫を用手的に除去し左鎖骨下動脈基部を露出すると解離を伴う破裂を認め(Figure 2a), 前縦隔出血の責任病変と診断した。左鎖骨下動脈破裂部の近位お

Figure 2. Intraoperative and postoperative findings. The left side of figure shows the proximal site of aortic arch.

a, Dissected and ruptured left subclavian artery (arrow). b, Frozen elephant trunk deployed at zone 2 aortic arch. c, Postoperative computed tomography scan shows no residual false lumen and patent left axillary artery bypass.

よび遠位を結紫止血し大動脈弓は左総頸動脈と左鎖骨下動脈の間 (ゾーン 2)で切断した。左鎖骨下動脈分岐部末梢の大動脈弓部大弯側に内膜龟裂を認めた. 径 $31 \mathrm{~mm}$ 、ステント長 $90 \mathrm{~mm}$ のオープンステントグラフト (Jグラフト FROZENIX ; 日本ライフライン，東京，日本）を内膜破綻部を被覆するように真腔内に展開し(Figure 2b), 続いて 4 分枝人工血管 （J グラフト；日本ライフライン，東京，日本）遠位側吻合をゾーン 2 で行った. 4 分枝人工血管の送血用分枝より送血を再開し加温しつつ近位部吻合を行った。近位側吻合終了後人工血管中枢側の遮断を解除し心拍動下に腕頭動脈，左総頸動脈を 4 分枝人工血管の第 1 および第 2 分枝にそれぞれ吻合した。破裂した左鎖骨下動脈は再建困難であったため，左腋窩動脈に吻合した $8 \mathrm{~mm}$ 人工血管を，第 2 肋間を経由し心囊へ誘導し 4 分枝人工血管の第 3 分枝に吻合した。

術後経過：患者の術後経過は順調であり，術後 CT にて人工血管吻合部に問題なく左腋窩動脈の開存を確認した. 解離腔の遺残は見られなかった (Figure $2 \mathrm{c}$ )

## 考 察

急性大動脈解離に続発する大動脈破裂はスタンフォード分類にかかわらず生命を脅かす疾患であ
る. 急性大動脈解離の診断および手術適応は造影 CT を用いて診断される，我々を含む多くの施設では, 術前 CT にて造影剤の血管外漏出や ULP 等により大動脈破裂部位が特定される場合は胸部大動脈ステントグラフト内挿術 (thoracic endovascular aortic repair：TEVAR)を第一選択としている. 最近の報告においても TEVARにより大動脈破裂部の一次止血が得られた場合, 開心術による外科的介入よりも良好な成績が得られている ${ }^{3}$ 。一方，B型急性大動脈解離に対する全弓部置換術および frozen elephant trunk（FET）などの開心術は, 二次的に発生する A 型急性大動脈解離や大動脈破裂を予防する目的に術式として用いられ, 特に真性胸部大動脈瘤を合併する B 型急性解離症例に対する外科的介入に適している ${ }^{3}$.また, 全弓部置換術および FET に続いてTEVARをハイブリッド手術として B 型急性大動脈解離に続発する大動脈破裂に対して全胸部下行大動脈を修復したとする報告4)もある. 本症例の術前 CT は早期血栓閉塞型の B 型急性大動脈解離所見であり解離腔は造影効果なくULP も認めない一方で気管，食道の右側偏位をともなう前縦隔血腫と心囊液貯留を認めた。大動脈弓部は真性動脈瘤の存在を示唆する内膜肥厚と穿通性動脈硬化性潰瘍 (penetrating atherosclerotic ulcer：PAU) が多発し

ており外科的緊急介入法として全弓部人工血管置換術とゾーン 2 FETを選択した。

術中所見では左鎖骨下動脈破裂部周囲は粥状硬化病変による血管壁の変性を認めており，脆弱な血管壁に解離が及んだことで左鎖骨下動脈の破裂を来したと考えられた．鎖骨下動脈破裂は外傷による損傷では多くの報告があるが内因性疾患による破裂は非常にまれであり, 我々の知る限り急性大動脈解離にともなう左鎖骨下動脈破裂の報告は 2 症例のみ ${ }^{5}$ であった。他の病因には, 左鎖骨下動脈瘤, 右側大動脈弓等 ${ }^{5}$ がある. 本症例において術前 CT にて左鎖骨下動脈破裂が明確であった場合は経カテーテル的に左鎖骨下動脈を閉塞し緊急ゾーン 2 TEVARを施行する選択肢3もあると考えられるが, 術前 CT では明確な造影剤の血管外漏出がなく破裂部位の同定は困難であった．後方視的には気管および食道の右側偏位が顕著であり，左鎖骨下動脈の破裂を示唆する所見であったと考えられる。破裂した左鎖骨下動脈は複雑に損傷しており直接再建が困難であったため,左鎖骨下動脈を近位・遠位部で結紮し, 左腋窝動脈バイパスを行った.

## 結 論

$\mathrm{B}$ 型急性大動脈解離症例において, 術前 CT で前縦隔血腫を伴う場合，左鎖骨下動脈などの破裂を考慮する必要があり, 本症例では緊急で全弓部置換術
とFETにより救命することができた.

本症例報告の投稿に際し, 学術利用に関して患者に説明し，同意を得ている。

本論文について，他者との利益相反はない.

$
\text { 文献 }
$

1) Trimarchi $S$, Nienaber $C A$, Rampoldi $V$ et al; International Registry of Acute Aortic Dissection Investigators: Contemporary results of surgery in acute type A aortic dissection: The International Registry of Acute Aortic Dissection experience. J Thorac Cardiovasc Surg 129 (1): 112-122, 2005

2) Elsayed RS, Cohen RG, Fleischman F et al: Acute Type A Aortic Dissection. Cardiol Clin 35 (3): 331345,2017

3) MacGillivray TE, Gleason TG, Patel HJ et al: The Society of Thoracic Surgeons/American Association for Thoracic Surgery Clinical Practice Guidelines on the Management of Type B Aortic Dissection. Ann Thorac Surg 113 (4): 1073-1092, 2022

4) Furuta A, Morimoto H, Mukai S et al: Successful one-stage operation for type B acute intramural hematoma with descending aortic rupture. Clin Case Rep 10 (1): e05267, 2022

5) Tong YL, Lu YQ, Jiang JK et al: Spontaneous rupture of the branches of left subclavian artery: A case report and review of the literatures. Medicine (Baltimore) 97 (14): e0290, 2018


# 食道癌術後胃管気管瘦に対し気管ステント留置術を奏効した 1 例

（受理 2022 年 7 月 7 日）
## A Successful Case of Tracheal Stenting for Treating a Reconstructed Gastric-Role Tracheal Fistula after Esophagectomy for Esophageal Cancer

\author{
Motoka Omata,, Shota Mitsuboshi, ${ }^{1}$ Akira Ogihara, ${ }^{2}$ \\ Hiroe Aoshima, ${ }^{2}$ Takako Matsumoto, ${ }^{2}$ Tamami Isaka, ${ }^{2}$ \\ Kenji Kudo, ${ }^{3}$ Hiroto Egawa, ${ }^{3}$ and Masato Kanzaki ${ }^{2}$
}

${ }^{1}$ Medical Training Center for Graduates, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Thoracic Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

A reconstructed gastric-role tracheal fistula (RGTF), an unusual complication after esophagectomy, is characteristic in posterior mediastinal route gastric tube reconstruction. In spite of occurring rarely, RGTF gives various symptoms, leading to a decrease in the patient's quality of life (QOL), which is often fatal. Therefore, early detection and appropriate treatment are required to improve the patient's QOL.

Although curative treatment for RGTF is surgery, in a poor general condition, conservative treatments such as airway stenting should be considered.

This case report shows a successful case where tracheal stenting was performed for an RGTF after esophagectomy for esophageal cancer. A man in his 70s who underwent thoracoscopic esophagectomy and posterior medial route gastric tube reconstruction at 1 month before. Since the patient's general condition was poor, and surgical treatment was difficult, he was referred to our hospital for undergoing tracheal stent surgery for curing the RGTF. A silicon stent was placed by a rigid bronchoscope under general anesthesia. Air leak from the gastric tube disappeared immediately after the tracheal stent was placed, and the general condition also improved.

Keywords: reconstructed gastric-role tracheal fistula, tracheal stent, esophageal cancer, esophagectomy

Corresponding Author: 神崎正人 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学呼吸器外科 kanzaki.masato @twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.4_138

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

胃管気管瘻は, 食道癌術後に発症する稀な合併症で, 解剖上後縦隔経路での胃管再建術で起こり, 発症すると呼吸器症状, 燕下障害, 栄養障害などにより quality of life(QOL)の低下をきたす場合が多く,誤嚥性肺炎を引き起こし， しばしば致命的となる ${ }^{1}$.胃管気管瘻の根治術は外科手術によりなされるが, たいていの場合は, 手術に耐えうる全身状態ではない場合が多い，そのような場合の保存的治療の 1 つとして気道ステント留置術があり，近年ステントの有用性について検討されている2) 4 .

今回, 胃管気管㾞に対して手術を考慮し, 硬性気管支鏡下気管ステント留置を行った症例を経験したので報告する.

## 症 例

患者: 70 代男性.

主訴: 発熱。

既往歴 : 食道癌.

喫煙歴: 20 本 $\times 45$ 年, 10 年以上前より禁煙.

飲酒歴：機会飲酒.

アレルギー歴：なし.

家族歴：特記すべきことなし。

現病歴 : $\mathrm{X}$ 年 $\mathrm{Y}$ 月前医にて胸部下部の Stage III (食道癌取扱い規約 11 版) ) の食道癌に対し右胸腔から胸腔鏡下食道切除術および後縦隔経路胃管再建術が施行された. 手術時間 9 時間 20 分, 出血量は 50 gであった. 術後 2 日目から補液ならびに経腸栄養,術後 7 日目より経口摄取を開始した. 術後 8 日目に発熱が出現し, 術後 22 日目の胸部単純コンピュータ断層撮影 (CT) を撮影すると縦隔内と右胸腔内に液体貯留を認めた。胸腔ドレナージを施行したところ膿性排液を認め, 縫合不全による右膿胸, 縦隔膿瘍と診断された. 16 日間のドレナージにより症状は改善しドレーンを拔去した. ドレーン抜去後 5 日目 (術後 41 日目) 喀痰の増加, 発熱, 呼吸苦が出現した.術後 46 日目に胸部単純 CT で両側の肺炎像を認め, さらに再建胃管と気管が交通する瘻孔が疑われ, 同日上部消化管内視鏡検查で瘻孔を認め, 胃管気管㾇と診断された. 前医では, 両下葉の肺炎に伴う低酸素血症により現状では根治手術は困難と判断され，肺炎の改善を優先し根治手術に移行すべく術後 48 日目気管ステント留置目的に当院へ転院となった.

入院時現症: 身長 $162.3 \mathrm{~cm}$, 体重 $53.7 \mathrm{~kg}$. 体温. $37.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $131 / 76 \mathrm{mmHg}$, 心拍数 $92 / \mathrm{min}$ - 整, 呼吸数 $26 / \mathrm{min}, \mathrm{SpO}_{2} 94 \%$ (室内気). 意識清明.

入院時血液検査所見（Table 1)：動脈血液ガス分析では, 吸入酸素 $2 \mathrm{~L}$ 下で $\mathrm{pH} 7.446, \mathrm{PCO}_{2} 42.4$ $\mathrm{mmHg}, \quad \mathrm{PO}_{2} 81.5 \mathrm{mmHg}$ と酸素化は不良であった.血液生化学検査では, WBC $10.77 \times 10^{3} / \mu \mathrm{L}$ (Neut. $88 \%$, Lymph. 4.6\%) と好中球優位の WBC 上昇, CRP $4.30 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と炎症反応上昇を認めた. その他特記すべき異常所見は認めなかった.

喀痰培養 : 緑膿菌 (Pseudomonas aeruginosa $2+$ ) を検出した。

胸部単純 X 線写真（Figure 1）: 両側下肺野に浸潤影を認めた。

胸部CT (Figure 2)：術後 48 日目転院日の当院での CT では, 肺野条件で右肺上・下葉, 左肺下葉背側に浸潤影を認めた。縦隔条件で再建胃管と気管に交通を認めた。

上部消化管内視鏡所見 (Figure 3)：前医で術後 46 日目に施行し, 再建胃管内からの観察で, 気管と

Table 1. Laboratory data taken on the day of admission.

の㾇孔を認めた。

気管支鏡所見（Figure 4）: 術後 48 日目転院日の当院での気管支鏡で声門から $8 \mathrm{~cm}$, 気管分岐部から $5 \mathrm{~cm}$ の膜様部左側に長径 $1.2 \mathrm{~cm}$ の㾇孔を確認した. 瘻孔より再建胃管内の胃管チューブを認めた.

以上から，誤嚥性肺炎併発の胃管気管瘻と診断した. 根治手術を念頭に置き，胃管気管㾞に対し全身麻酔硬性気管支鏡下での気管ステント留置術の方針となった。また，転院後補液，経腸栄養は 1 週間継続し, 抗菌薬としてタゾバクタム/ピペラシリン 13.5 $\mathrm{g} /$ 日で投与した. 胃管チューブは持続吸引管理とし，リークを認めた。

術中所見（Figure 5）: 術後 56 日目にステント留

Figure 1. Chest X-ray photograph of the patient on the day of admission.

X-ray photograph shows that pneumonia was observed in the bilateral lung field.置を行った。仰卧位，デクスメデトミジン鎮静下自発呼吸を残して麻酔管理を行った。硬性気管支鏡を挿入し, 径 $15 \mathrm{~mm}$, 長さ $60 \mathrm{~mm}$ のシリコンステント (TRACHEOBRONXANE ${ }^{\mathrm{TM}}$ DUMON $^{\circledR}$, Novatech SA, La Ciotat, France）を留置した。

術後経過: 気管ステント留置直後より, 胃管チューブからのエアリークは消失し, 喀痰喀出量も減少した。胸部単純 X 線写真（Figure 6) で気管ステントの偏位逸脱がないことを確認し，ステント留置後 2 日目に前医へ転院となった。転院後，肺炎は軽快し, ステント插入後 16 日目瘻孔閉鎖術予定として退院となった。

Figure 3. A fistula found by endoscopic examination. By endoscopic observation through the reconstructed gastric tube, a fistula (the white dash-line circle) was found to traverse the trachea.

Figure 2. Chest computed tomography (CT) scan on the day of admission. The left (A) and right (B) photographs show the lung and mediastinal window CT scan photographs, respectively. In the left photograph (A), consolidation in the upper and lower lobes of the right lung and the lower lobe of the left lung. In the right photograph (B), the red arrowhead indicates a fistula between the trachea and reconstructed gastric tube.

Figure 4. Bronchoscopic photograph of the fistula and the schematic illustration of the trachea for indicating the location of the fistula.

In the left photograph $(\mathbf{A})$, the black closed triangle $(\boldsymbol{\Delta})$ shows a nasogastric tube in the reconstructed gastric tube and the black star mark $(\star)$ indicates the membranous wall of the trachea. Bronchoscopic observation from inside the trachea showed a fistula with a 1.2-cm-long in the membranous wall of the trachea. A nasogastric tube was also observed through the fistula. The right illustration (B) shows the geometric location of the fistula between trachea and reconstructed gastric tube. Specifically, the fistula was found at $8 \mathrm{~cm}$ below the vocal cords and $5 \mathrm{~cm}$ above the carina.

## 考 察

食道癌術後の胃管気管㾞は, 食道癌術後の 0.3 $1.9 \%$ に合併するという報告がある2).また，近年，後縦隔経路での胃管再建や Salvage 手術の増加により胃管気管㾇の発生頻度も増加傾向である ${ }^{3446}$. 胃管気管㾇の治療としてまず求められることは㾇孔の閉鎖であり, 外科的治療と保存的治療がある. 外科的治療として，自家筋弁移植術などによる瘻孔閉鎖術や胃管切除拝よび消化管バイパス術などが挙げられる. 保存的治療として, 気道ステント留置術やフィブリングルー瘻孔閉鎖術などが挙げられる ${ }^{788}$. 外科的治療が根治的な治療となるが, 全身状態により外科的治療が不可能である症例に対しては，保存的治療を選択せざるを得ない場合も多い。

気道ステントは大別すると自己拡張型金属ステントとシリコンステントがある．金属ステントには自己拡張型金属ステントとしてウルトラフレックス ${ }^{\circledR}$ (ボストン・サイエンティフィックジャパン, 東京), 金属部分をフルカバーしたハイブリッドステントとして AEROスンント（メリットメディカル． ジャパン, 東京)がある. ウルトラフレックスには, uncovered type と, 金属ステントの両端を残してそれ以外をカバーした covered type も存在する. 金属ステントは，拡張能が高く，リリース前のステント径が小さいため高度な狭窄に対しても安全に留置できる。また屈曲や変形した気道でも対応でき, 咳嗽
や呼吸など生理運動に対応することができるため痰の喀出に有利である。一方で, 留置後の肉芽形成が 3 24\% と高く抜去が困難となる点, 拡張力が高いために血流障害や組織損傷が起きやすい点, 金属の破損が起こる可能性がある点などの欠点が挙が $る^{29910)}$ また, uncovered type は瘻孔が存在する場合は禁忌とされ，金属ステントは悪性腫瘍による高度な気道狭窄に適しており, 良性気道狭窄やステント留置後に抜去を考慮される場合には向かないと考えられる. しかし, ステントの位置移動や逸脱のリスクを減らすために胃管気道㾞に対して covered type の金属ステントを留置した報告も散見される $^{288}$. シリコンステントは, ダイナミックステント (現在使用できない), DUMON ${ }^{\circledR}$ ステントや TM ステント ${ }^{\circledR}$ (富士システムズ，東京)，気管切開患者用のステントとしてTチューブがある。また, 形態としてDUMON ${ }^{\circledR}$ ステントではストレートタイプと $\mathrm{Y}$字タイプが存在し, 気管病変に対してストレート夕イプ, 気管分岐部周囲の病変に対してY 字タイプを使用する。シリコンステントは, 腫瘍の管内浸潤がなく浸潤性病変に有効で, 長さ調節や形の成型が容易であり，鉗子を用いて拔去や位置調節が容易で，耐圧性が高い点が優れている。一方で，硬性気管支鏡に行うため挿入が難しい点, 拡張力が弱いため高度な狭窄には向かない点, 気道の線毛運動を妨げ喀痰喀出が妨げられ痰貯留の原因となる点, また留置

Figure 5. Implantation of a silicone stent through a rigid bronchoscope.

(A) In the bronchoscopic photograph, the fistula was found in the membranous wall of the trachea, and the black closed triangle ( $\mathbf{A}$ ) shows a nasogastric tube in the reconstructed gastric tube. (B) To determine where to place the stent, the flexible bronchoscope was inserted through the tracheal outer cylinder of the rigid bronchoscope by X-ray fluoroscopy. (C) The silicone stent before implantation. (D) Bronchoscopic photograph shows that the silicone stent was successfully implanted. (E) In the X-rayfluoroscopic photograph, the silicone stent (the white dash-line box) is confirmed to be implanted in the adequate location in the trachea.

後の移動・逸脱が $10 \sim 22 \%$ と高い点が欠点として挙げられる ${ }^{291910)}$ ，適応としては，悪性気道狭窄，良性気道狭窄どちらもあるが，留置後も定期的に位置の確認は必要で, 痰貯留によるステント内腔閉塞の予防のため吸痰やネブライザーによる加湿対策が必要となる.

本症例は, 食道癌術後に縫合不全を契機とした縦隔脤瘍および右膿胸を発症した。両肺下葉の肺炎，低酸素血症により, 現状からは外科的治療が困難と判断され，肺炎の改善を目的としてステント治療を先行した. 肺炎, 低酸素血症の改善後に瘦孔閉鎖などの外科治療を行う際，ステントの抜去を考慮し， さらにステントの位置調節が容易であるという観点
からシリコンステントを使用した.

本症例では, シリコンステント留置直後に胃管チューブからのリークは消失し, 胃管と気道の交通が解消したことを確認, また喀痰喀出量も減少し,患者本人の QOL 向上につなげることができた.

胃管気管瘻の治療方針は患者の状態に応じて決定すべきで, 気道ステント留置術の生存予後は外科手術に比べて有意に低く, 気道ステント留置術後の㾇孔再発率は $39 \%$ と高い報告もあることから, 一般的に気道ステント留置術は胃管気管瘻の根治術には向かないとされる216). しかしながら, 手術に耐えうる全身状態でない場合が多く, 本症例も該当していた。全身状態不良で根治手術を現時点で行えないと判断

Figure 6. Chest X-ray photograph taken at one day after the implantation.

No deviation and dislocation of the tracheal stent were observed.

された場合，ステント留置を行うことで，一時的にでも瘻孔を閉鎖し，胃液や喠液による気道の持続的な污染を回避し, 患者の QOL の向上と全身状態を改善させ, 手術など次の治療へつなぐことが可能であり，橋渡しの役割を十分果たすと考える26)9.

## 結 論

食道癌術後に発症した胃管気管瘦に対して, 硬性気管支鏡を用いた気管ステント留置術が奏効した 1 例を経験したので報告した。

## 謝 辞

本論文の要旨は第 365 回東京女子医科大学学会例会における第 16 回研修医症例報告会 (2022 年 2 月 26 日,東京）で発表した。

## 文 献

1）最所公平, 末吉晋, 津福達二ほか: 気道および食道のダブルステント治療を行った進行食道癌の 1 例。日臨外会誌 76 (11): 2701-2705, 2015

2) Boyd M, Rubio E: The utility of stenting in the treatment of airway gastric fistula after esophagectomy for esophageal cancer. J Bronchology Interv Pulmonol 19 (3): 232-236, 2012

3）西野豪志, 谷木利勝, 澁谷祐一ほか：サルベージ手術後に胃管気管支瘻をきたした食道癌の 1 例. 日臨外会誌 $72(2): 339-345,2011$

4) Yasuda T, Sugimura K, Yamasaki $M$ et al: Ten cases of gastro-tracheobronchial fistula: a serious complication after esophagectomy and reconstruction using posterior mediastinal gastric tube. Dis Esophagus 25 (8): 687-693, 2012

5) 9. TNM 分類.「臨床・病理食道癌取扱い規約第 11 版」(日本食道学会編), pp50-53, 金原出版, 東京 (2015)

6) Li Y, Wang Y, Chen J et al: Management of thoracogastric airway fistula after esophagectomy for esophageal cancer: A systematic literature review. J Int Med Res 48 (5): 300060520926025, 2020

7) 花井雅志, 小林陽一郎, 宮田完志ほか：内視鏡的フィブリン糊注入により治癒せしめた食道癌術後食道胃管吻合部肺㾞の 1 例。日消外会誌 34 (4)： 329-333, 2001

8) Han X, Li L, Zhao Y et al: Individualized airwaycovered stent implantation therapy for thoracogastric airway fistula after esophagectomy. Surg Endosc 31 (4): 1713-1718, 2017

9) Ke MY, Huang R, Lin LC et al: Efficacy of the Du$\mathrm{mon}^{\mathrm{TM}}$ stent in the treatment of airway gastric fistula: a case series involving 16 patients. Chin Med J (Engl) 130 (17): 2119-2120, 2017

10）古川欣也, 沖昌英, 白石武史ほか：気道ステント診療指針一安全にステント留置を行うために一. 気管支学 38 (6) : 463-472, 2016

開示すべき利益相反状態はない.


# 令和 3 年度東京女子医科大学医学部 - 基礎系教室研究発表会

日 時：令和 3 年 10 月 22 日 (金) $12: 30 \sim 15: 50$
開催方式：zoom
主 催：基礎医学系運営会議幹事会
}

開会の挨拶

1. 腎性貧血の治療へ赤血球寿命の点からアプローチする 司会 (解剖学 (神経分子形態学分野) 助教) 蒋池かおり

2. 造血幹細胞維持におけるミトコンドリア代謝 (解剖学 (顕微解剖学・形態形成学分野) 教授) 石津綾子司会（統合教育学修センター・基礎科学講師）石井泰雄

3. フクチン蛋白の機能解析 （病理学（人体病理学・病態神経科学分野）大学院生 4 年）岡村幸宜司会 (生理学（神経生理学分野）助教）中山寿子

4. 線虫 C. elegans 変異体ストックを利用した機能性 RNA 細胞間伝播の分子基盤の解析

（生理学（分子細胞生理学分野）助教）出嶋克史

司会（先端生命医科学センター教授）清水達也

5. 骨格筋研究への応用を目指したヒト筋組織作製技術および機能評価システムの確立

（先端生命医科学センター講師）高橋宏信

司会（衛生学公衆衛生学（公衆衛生学分野）助教）櫻谷あすか

6. 空撮 2 波長画像の演算と AIを用いたマラリア媒介蚊幼虫生息地の広域検出手法の検討

（国際環境・熱帯医学助教）益田 岳

司会 (法医学講師) 多木 崇

7. 食餌制限による寿命延長とそのメカニズム（衛生学公衆衛生学（環境・産業医学分野）講師）廣田恵子司会（統合医科学研究所助教）東 剣虹

8. 糖尿病治療におけるピオグリタゾンの副作用低減に関する基礎的研究 $\sim \mathrm{n}-3$ 系脂肪酸（EPA・DHA）によるピオグリタゾンの皮下脂肪蓄積を伴う体重増加の抑制〜

(微生物学免疫学助教) 飯塚 讓

司会（統合教育学修センター・基礎教育講師）遠藤美香

9. ヒストン修飾因子 UTX は老化関連遺伝子を制御することにより造血系維持に関与する

（実験動物研究所助教）世良康如閉会の挨拶
## 1. 腎性䆩血の治療へ赤血球寿命の点からアプローチ する
(生化学, 腎藏内科)
関桃子

慢性腎藏病患者にしばしば合併する腎性貧血の発症要因の一つとして, 赤血球寿命の短縮が想定されているが十分に解明されていない. 本研究では, 「腎性貧血では正常赤血球の老化の仕組みが早期に起こっている」という仮説を立て，正常赤血球において寿命を規定する因子の解明を目指した。そこで最初の検討として，正常の赤血球の老化を検討した. 正常老化赤血球はホスファチジルセリン（PS）を細胞膜の外層に表在化することで，脾臟のマクロファージに貪食されて寿命を迎える. PS の表在化は, PSを外層から内層に能動的に輸送するフリッパー ゼの活性低下かランダムに輸送するスクランブラーゼの
活性立進のいずれか，あるいは両者によって生じると考えられるが，正常老化赤血球における PS 輸送の実態は不明である。実際に分離した正常老化赤血球では正常コントロール赤血球と比較してフリッパーゼ活性が顕著に低下していることを見出した．正常老化赤血球ではフリッパーゼ活性に必要なアデノシン三リン酸 (ATP) 濃度の低下, $\mathrm{K}^{+}$濃度の低下が認められたが, フリッパーゼ活性への影響は小さいと推察された。フリッパーゼ活性低下の主要因として，ヒト赤血球における主要なフリッパーゼである ATP11C が正常老化赤血球で顕著に減少していることをイムノブロットによる定量により明らかにした。その機序としては，人為的に産生させた微小小胞に ATP11C が検出されたことから, 老化に伴って血中に放出される微小小胞に ATP11C が赤血球から移行する可能性が示唆された，今後は，腎性貧血患者の赤血球と比較することで赤血球寿命が短縮するメカニズムの解明を目指す。腎性貧血患者の赤血球においても，フリッパーゼおよびスクランブラーゼ活性, ATP11C の定量, ATP や K 濃度の測定を行うことで仮説を検証するとともに in vitro 実験系で PS 表在化を抑制する方法を確立したい.

## 2. Mitochondrial metabolism during bone marrow hematopoietic stem cell maintenance（造血幹細胞維持 におけるミトコンドリア代謝)

(Department of Microscopic and Developmental Anatomy, Tokyo Women's Medical University/解剖学 (顕微解剖学・形態形成学))

Ayako Nakamura-Ishizu/石津綾子

Hematopoietic stem cells (HSC) in the adult bone marrow (BM) proliferate and differentiate to replenish mature blood cells in the peripheral blood. In order to maintain a substantial pool within the BM, HSCs remain cell cycle dormant. Among the various factors which influence HSC cell fate, the cytokine thrombopoietin (Thpo) uniquely regulates self-renewal, differentiation and quiescence of HSCs. We have studied the effects of Thpo signaling on HSCs through administration of Thpo receptor agonist to wild-type mice and Thpo deficient mice (Cell Reports 2018, Blood 2021). We will discuss the multifaceted roles of Thpo signaling in lineage-specific differentiation as well as HSC maintenance through metabolic alterations.

造血幹細胞の維持・増殖・分化により造血の恒常性が保たれている。造血幹細胞の制御機構を明らかにすることは, 生体外での造血幹細胞増幅・操作を行うとともに，様々な疾患の病態解明に重要である。造血幹細胞に直接作用し, その増幅・維持に関わるサイトカインは数少な
い. サイトカイン, トロンボポエチンによる造血幹細胞維持・分化機構についてトロンボポエチン遺伝子欠損マウスの解析とトロンボポエチン受容体作動薬の作用機構の解析を中心に報告する．特にトロンボポエチンによる造血幹細胞静止期誘導とミトコンドリア活性に焦点をあてる.

## 3. フクチン蛋白の機能解析

(病理学 (人体病理学・病態神経科学分野))岡村幸宜・山本智子・柴田亮行

福山型先天性筋ジストロフィーの原因遺伝子（フクチン）は， $\alpha$-ジストログリカンのグリコシル化を介てて基底膜の形成に関与している。しかし，それ以外の機能の存在を示唆する報告があり，十分に解明されていないのが現状である。我々は培養アストロサイト（N1321N1） を用いて，フクチンの核内局在化と，フクチンの発現と細胞増殖の間に正の関係があることを発見した。また，細胞増殖を制御する潜在的なタンパク質のうち, cyclin D1 に着目し, reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)，ウェスタンブロット，免疫細胞化学, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). based assay，sandwich ELISA を用いて解析した。その結果, cyclin D1の発現は, フクチンのノックダウンにより有意に低下し，フクチンの過剩発現により有意に上昇した. さらに，フクチンは cyclin D1 プロモーターの activator protein-1（AP-1）結合部位ならびに AP-1 の構成要素である c-Jun に結合することが明らかとなった。 しかし, フクチンの発現レベルの多萓は c-Jun N-terminus kinase（JNK）と c-Junのリン酸化レベルに影響しなかった。以上の結果は，フクチンが AP-1 と複合体を形成することで cyclin D1 の発現を促進し，細胞増殖に関与するという新たな機能を in vitro で証明したものである。

## 4. 線虫 C. elegans 変異体ストックを利用した機能性 RNA 細胞間伝播の分子基盤の解析

(生理学 (分子細胞生理学分野)) 出嶋克史

二本鎖 RNA（double-stranded RNA：dsRNA）など,機能性 RNA は細胞内で配列特異的に遺伝発現を制御するが，細胞外に分泌され別の細胞でも機能することが知られている。こうした特徴をもつことから，機能性 RNA が汎用性の高い効率的な核酸医薬品として注目されている.しかし, 機能性 RNA の細胞間移動の制御機構はほとんどわかっていない.

一方, 1998 年に線虫 Caenorhabditis elegans (C. elegans) を用いた実験により RNA 干涉（RNA interference： RNAi）が発見されたが，その発見当初から，「細胞に dsRNA を導入すると, 別の細胞にも dsRNA が伝搬し

て，RNAiが引き起こされる」という全身性 RNAi と呼ばれる現象が知られていた，全身性 RNAi においては， dsRNA の取り达みに細胞内膜系の小胞輸送が重要であること，すなわち，細胞外に分泌されたdsRNA は，小胞輸送を担うと考えられる Ack 活性型キナーゼや EpsinRホモログを介して取り达まれることが明らかとなってきた。しかし，知見は未だ断片的であり，どのようにdsRNA が細胞外へ分泌され，取り込まれたdsRNA がどこへどのように輸送されるかということについて未だ不明な点が多い。

dsRNA の細胞間伝播を抑制する因子を探索する目的で，C. elegansを用いて順遺伝学的な抑圧変異体スクリー ニングを行い, EpsinR変異体における全身性 RNAiの不全を抑圧する変異体を取得してきた。加えて，我々の研究室では「ナショナルバイオリソースプロジェクト線虫」 で， 12,000 以上の欠失アリルやゲノムの大部分をカバー するバランサー染色体を始めとする遺伝学的資源を単離してきており，これらの遺伝学的ツールを活用した逆遺伝学的なアプローチを織り交ぜることで，これまでに亜鉛輸送体など多数の新規全身性 RNAi 制御因子を同定できている。本発表では，全身性 RNAi における亜鉛輸送体の機能解析を中心とした研究紹介を行う.

## 5. 骨格筋研究への応用を目指したヒト筋組織作製技術および機能評価システムの確立

（先端生命医科学研究所）高橋宏信

生体の骨格筋組織は筋線維が同一方向に配向した構造を有していることから, 生体模倣の観点において筋組織の配向構造を再現することは重要である。これまでの研究において, 当研究で開発した細胞シート技術を基盤とする新しい手法により配向構造を有する骨格筋細胞シー トを作製することに成功している。本研究では，この筋組織作製手法をさらに改良することで，筋組織の収縮力測定が可能なシステムを構築することを目的とした. 特に，細胞シート積層技術により厚い組織を形成させることで筋組織の収縮力を増強させる手法を検討し，さらに組織の収縮力をリアルタイムで測定する手法を同時に確立することで, 創薬研究に有用な組織モデルとしての可能性について検証した。

はじめに，温度応答性基材表面にポリアクリアミドをストライプ状にパターニングしたパターン化温度応答性基材を作製した。この基材上で配向させたヒト筋芽細胞を温度変化によって細胞シートとして回収しフィブリンゲルに転写した. さらに同様の手法で作製した複数の細胞シートを積層し, 積層型筋組織を構築した。この組織を $2 \%$ ウマ血清含有培地で培養することで成長させ, 筋特異的なタンパク質の発現や電気刺激に対する収縮挙動から組織の成熟度を評価した。次に，ロードセルによっ
て組織の収縮力を測定するため，アダプター付きのフィブリンゲルを作製し，このフィブリンゲル上に積層型筋組織を作製した。細胞シートの積層数によって組織の収縮力が増強することを定量的に検証するため, 1 枚・3 枚・ 6 枚の細胞シートからなる筋組織の収縮力を比較した. それらの積層型筋組織に対して電気刺激を行うことで，それぞれの組織の収縮力を測定した。さらに，作製した筋組織の薬剤に対する反応を定量的に評価するため, 筋に作用することが知られている dantrolene や clenbuterol などを添加し, 組織の収縮力変化を観察した。

骨格筋組織はパターン化基材上で配向した状態を維持したままフィブリンゲル上に転写されており，さらに電気刺激に応じて収縮することも確認されたことから，細胞シート技術によって配向構造を持ち機能的にも成熟した筋組織を作製できることがわかった，具体的には，刺激条件が $1 \mathrm{~Hz}$ の場合，筋組織が収縮・别緩を繰り返す単収縮が見られ, $15 \mathrm{~Hz}$ では持続的に収縮し続ける強縮状態になる様子が観察された。次に組織の収縮力を測定したところ, 細胞シートの積層枚数に応じて収縮力は顕著に変化した. 1 枚のシートからなる組織では収縮力の測定が困難なレベルであったが， 3 枚以上の積層によって十分に強い収縮力を発する組織を作製できることが確認された。さらに，3枚の細胞シートを積層することでその収縮力は 3 倍以上に増加したことから，細胞シートの枚数に単純に比例しない成熟化の増强効果があることもわかった。この結果は， 2 次元環境よりも 3 次元環境の方が筋組織の成熟化にとって有利であることを示している。一方, 6 枚積層した組織の収縮力は 3 枚積層した組織の 1.5 倍程度の増強率であったことから, 3 枚積層組織が最も効率的に収縮力を発生させることが示唆された.これは 6 枚積層すると内部の細胞が壊死するなどの問題が生じているためと推察される。最終的に, 3 枚積層組織を用いて薬剤に対する反応を検証したところ， dantrolene の作用によって収縮力が半減する様子が観察された。また, clenbuterol の添加量に依存して, 低濃度においては収縮力が増加する一方, 高濃度では収縮力が減少することがわかった。これらの結果は, 本研究において作製したヒト骨格筋組織およびその収縮力測定システムが創薬研究などに利用できる組織モデル技術として今後有用であることを示唆するものであった.

## 6. 空撮 2 波長画像の演算と $\mathrm{Al$ を用いたマラリア媒介蚊幼虫生息地の広域検出手法の検討}

(国際環境・熱带医学)益田岳

WHO は蚊媒介性感染症の蚊対策に，さまざまな手法を効果的に組み合わせる IVM (integrated vector management）を推奖している。しかし，マラリア流行地ではさまざまなリソース不足から，その実施は困難である。

たとえばマラウィのマラリア流行地では，媒介蚊の発生源となる小さな水面が居住地周辺に無数に存在しているが，対策はなされていない。これら発生源を見つけて個別処理する効率的な対策手法の開発が必要である。この課題に対して，一連の技術を開発した。

(1)発生源候補の地図化と活用：ドローンで空摄した狭帯域 2 波長の地表画像を正規化差分水指数NDWI式を用いて演算し，水面を強调表示する水場マップを作成し，踏查者のナビゲーションに活用した。

(2)上空からの水場の観察：超望遠カメラを搭載したドローンで地表の水場を空撮記録し，伝送された画像から蚊幼虫の有無や個体数を遠隔より検討・確認できた。

(3)発生源の確定：AI で水場の空撮画像中のマラリア媒介蚊幼虫を検出した。

これらを開発中のピンポイント薬剤処理ドローンとあわせることで，少人数のオペレーターで一日あたり数十平方キロメートルの発生源サーベイランスと駆除処理を行えると期待される。発見, 処理, 効果測定の対策サイクルを自動化し，労力や環境負荷の最小化をはかり，発生源のピンポイント処理を広範囲・高頻度で実施できるようになる．数週間で変化する小さな水たまりにも対応できる媒介蚊感染症対策の自動化枠組みとして提案できるよう開発を進めている。

## 7. 食餌制限による寿命延長とそのメカニズム

(衛生学公衆衛生学 (環境・産業医学分野))

廣田恵子

生物は，外界からの様々なストレスに対して，体内の代謝反応を変化させ適応してきた。．特に飢餓や低栄養などの栄養環境ストレスへの適応は, 生命維持に必須の反応である。実際，食飰制限によって寿命が延長することが酵母からマウスに至る広範な生物種で報告されており，そこに普遍的な生存戦略が示唆されている。しかしながら，その分子メカニズムは不明な点が多く残されている.

モデル生物・線虫 Caenorhabditis elegans は, 体長約 $1 \mathrm{~mm}$ の小さな多細胞生物であり，平均寿命が約 2 週間と短いことから，老化研究に多く利用されている。線虫では, 食餌制限の手法の1つである短期絶食 (short-term starvation：STS）により寿命が延長することが報告されている。我々は，飢餓によって誘導される栄養代謝の変化がどのように寿命を延長するかに興味を持ち，アミノ酸に着目してきた。特にメチオニンは必須アミノ酸であり，体内で十分に生合成されないため，食飰の影響を強く受けることが予想される。初めに，STS 直後の線虫のメチオニン量を測定したところ，通常食に比べてメチオニン量が低下していた．そこで，STS 時にメチオニンのみを添加したところ，寿命延長が一部キャンセルされた
ことから，STS 時のメチオニンの低下が寿命延長を惹起していることが示唆された。低メチオニン食が寿命を延伸させることはマウス・ラットなどの䛚歯類でも報告されており，種を超えて保存されたメカニズムが存在している可能性がある.

## 8. 糖尿病治療におけるピオグリタゾンの副作用低減 に関する基礎的研究 $n-3$ 系脂肪酸 (EPA・DHA) による ピオグリタゾンの皮下脂肪蓄積を伴う体重増加の抑制〜 (微生物学免疫学)飯塚 讓

経口糖尿病薬であるチアゾリジン薬は，インスリン抵抗性の改善を目的とした糖尿病の薬物治療に用いられているが，副作用の 1 つとして皮下脂肪蓄積を伴う体重増加が報告されている， $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸である eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA) は, 肝臓の脂肪酸合成抑制と脂肪酸 $\beta$ 酸化立進を介した脂質代謝改善作用，抗肥満作用が知られており，チアゾリジン薬による皮下脂肪蓄積を低減できることが期待される. そこで本研究は, チアゾリジン薬の副作用低減に焦点を当て，チアゾリジン薬と $\mathrm{EPA}$ ・DHA の併用による有益性を in vivoで明らかにすることを目的とした。具体的には, チアゾリジン薬としてピオグリタゾン, $\mathrm{EPA}$ DDHA の供給源として魚油を用い，これらを肥満・2 型糖尿病モデル動物である $\mathrm{KK}$ マウスに併用投与して，表現型掠よび遺伝子発現等の解析を行った。

その結果，ピオグリタゾンによりインスリン抵抗性が改善されたことに加え，魚油を併用することで，脂肪酸合成抑制を中心としたメカニズムにより肝臓脂肪蓄積が減少し, ピオグリタゾンによる皮下脂肪蓄積と体重増加が抑制された. 内臟脂肪組織に対しては，ピオグリタゾンと魚油の併用が脂肪細胞の肥大化と炎症を抑制することが明らかになった. 膵臟の組織学的解析から, ピオグリタゾンと魚油による膵臟ランゲルハンス島の肥大化抑制効果, 膵 $\beta$ 細胞の保護効果が確認された。これらの知見は，チアゾリジン薬と $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸の併用が 2 型糖尿病の治療に有効であることを示唆している。

## 9. ヒストン修飾因子 UTX は老化関連遺伝子を制御す ることにより造血系維持に関与する

(実験動物研究所)

世良康如・岩崎正幸・本田浩章

UTX (ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat:X chromosome）は，トリメチル化されたヒストン H3 の 27 番目のリジン残基（H3K27me3）を脱メチル化する酵素として同定され，様々な悪性腫瘍で機能欠失型変異が報告されている。我々は，造血系における UTX の機能を明らかにする目的で，後天性にUTXを欠失するマウスの作製，解析を行った. UTX 久失マウスは
骨髄球系細胞の増加と造血 3 系統の異形成を認め, 脾臟の腫大と脾臟での造血幹前駆細胞の増加を認めた. また, UTX 欠失マウスはコントロールマウスに比較して白血病感受性の妄進を呈し, UTX 久失造血幹前駆細胞は骨髄再構築能が低下していることが示された. UTX 久失マウスの上記の表現型は，老化した造血系に特徴的な所見であることから，我々は UTX 欠失マウスを造血細胞老化の観点から解析した. UTX 久失造血幹前駆細胞の遗伝子発現プロファイルは老化した造血幹細胞の遺伝子発現プロファイルと強い相関を認め, UTX 久失は造血系において表現型のみならず遺伝子発現パターンも老化に誘導することが明らかとなった。また, UTX 久失造血幹前駆細胞は，老化で認められる DNA 損傷応答の遅延や細胞表面マーカー CD41 の増加を呈した。さらに，老化に伴い造血幹前駆細胞で UTX の発現が減少することも明らかとなった.これらの結果は, UTXは老化関連遺伝子群の発現を制御することで造血系を維持していることを示している. UTXによる老化関連遺伝子群の発現制御機構を解明する目的で, UTX 久失造血幹前駆細胞の H3K $27 \mathrm{me3}$ の状態を網羅的に解析し，遺伝子発現プロファイルとの比較を行った。その結果, UTX による H3K27me3 に対する脱メチル化により transforming growth factor (TGF) $\beta$ シグナリングに関連する遺伝子の発現が制御されていることが明らかとなったが，その他の老化関連遺伝子は UTX の H3K27me3 との相関はみられなかった. UTX は H3K27me3の脱メチル化以外に，H3K4のメチル化を司るCOMPASS-like 複合体やクロマチン開閉状態を制御する SWI/SNF 複合体と相互作用して遺伝子発現制御に関わる，そこで，既存のNGSデータを利用して解析を行った結果, UTX 久失で発現が変化する老化関連遺伝子群の多くは, COMPASS-like 複合体や SWI/SNF 複合体による制御下にある可能性が示された．以上の結果から, UTX は脱メチル化活性依存的, 非依存的の两方の機構を介して老化関連遺伝子群の発現を制御し，造血系の機能維持に関与していると考えられた。


# 各領域における分子標的薬の役割
## (5) 臨床 4 : 消化器疾患と分子標的薬

東京女子医科大学消化器内科

甶原純误

（受理 2022 年 6 月 25 日）

## Molecular Targeted Drug \\ (5) Molecular-Targeted Drug Treatment in Gastroenterology

## Junko Tahara

Department of Medicine, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Molecular-targeted drugs affect the various molecules associated with cancer cell progression, infiltration, and metastasis. Recently, advances in molecular biology identified molecules associated with cancer and inflammatory disease, and new molecular-targeted drugs being developed accordingly. Unlike cytotoxic anticancer agents, molecular-targeted drugs act on cancer-specific molecules, causing less damage to normal cells. Consequently, there are fewer adverse events specific to molecular-targeted drugs. These advances in drug development promise new effective treatments for gastroenterological diseases.
\end{abstract}

Keywords: molecular-targeted drug, advanced cancer, inflammatory bowel disease

## はじめに

分子標的薬とは，がん細胞の増殖，浸潤，転移などに関わる特徴的な分子を標的として作用することを目的とした治療薬である。近年，分子生物学的な研究の進歩により, がんや炎症性疾患に関連する分子が同定され，新しい分子標的薬が次々と開発されている。細胞障害性抗がん剤と異なり，がん特有の分子を標的にしていることから, 正常細胞の傷害が少ないため，骨髄抑制などの副作用は少ないが，一方で分子標的薬特有の副作用が見られる. 分子標的薬は分子量の違いにより分類し, 分子量の大きなものは細胞外, 分子量の小さなものは細胞内の標的分子に作用する．ここでは，消化器がんを中心とした消化器疾患の分子標的薬について説明する。

## 消化器がんに対する分子標的薬

悪性腫瘍は本邦における死亡原因の 1 位であり，年々増加傾向にある。がん治療の 1 つにがん薬物療法があり，がん薬物療法は細胞障害性抗がん剤, 分子標的薬, 免疫チェックポイント阻害薬に分類される. 消化器がんに対する細胞障害性抗がん剤に分子標的薬の上乗せを行った数々の臨床試験の結果から分子標的薬の有効性が示されており, 近年の新規開発の抗がん剤の多くは分子標的薬である（Table 1). 分子標的薬は抗体薬（高分子化合物）と低分子

Corresponding Author: 田原純子１１62-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学消化器内科 tahara.junko@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.5_153

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Molecular-targeted drug in treatment of gastroenterological carcinoma.

 & Target molecule \\

阻害薬（低分子化合物）に大別される.

## 1. 大腸がん

大腸癌における分子標的薬は代表的な薬剤として，抗血管内皮細胞增殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）抗体薬のベバシズマブと抗ヒ上上皮成長因子受容体 (epidermal growth factor receptor：EGFR）抗体薬であるセツキシマブとパニツムマブ，その他に三次治療以降の候補として， レゴラフェニブがある. 抗 EGFR 抗体薬は RAS 遺伝子野生型で有効性を示すため, 治療前に RAS 遺伝子変異の有無を確認する必要がある.

1) ベバシズマブ

ベバシズマブは VEGF に対するヒト化 IgG1 モノクローナル抗体で，VEGF と特異的に結合することにより，VEGF と血管内皮細胞に発現する血管内皮細胞増殖因子受容体 (vascular endothelial growth factor receptor：VEGFR）との結合を阻害する。 VEGF は血管新生に関与し, 血管内皮細胞の表面に発現する. ベバシズマブは細胞障害性抗がん剤との併用により抗腫瘍効果を増強させる働きがあり，進行再発・切除不能大腸がんに対して一次治療から使用される分子標的薬である。大腸がんに対する最初の臨床試験として 5-FU+ロイコボリン療法+ベバシズマブ群と 5 - $\mathrm{FU}+$ ロイコボリン療法＋プラセボ群のランダム化比較試験において, ベバシズマブ群で全生存期間（overall survival：OS）の有意な延長が示された11. その後, FOLFOX 療法, CapeOX 療法, FORLFIRI 療法などにおいても併用による上乗せ効果が示された。一次治療でベバシズマブを加えたレジメンが不応になっても, 二次治療でベバシズ
マブを加えることの有効性が示されている。二次治療としては, L-OHP レジメンに抵抗性になった場合は CPT-11 レジメンに，またCPT-11 レジメンに抵抗性になった場合は L-OHP レジメンにベバシズマブを併用することが推奖されている2).ベバシズマブの代表的な有害事象は, 高血圧が最も多く, その他,蛋白尿, 静脈血栓症などに注意が必要である.

2) セツキシマブ, パニツムマブ

EGFR は 4 種の受容体型チロシンキナーゼからなり，セツキシマブは EGFR をターゲットとした IgG 1 キメラ型モノクローナル抗体, パニッムマブは IgG2 完全ヒト型モノクローナル抗体である. リガンドである上皮成長因子（EGF）が結合すると，チロシンキナーゼドメイン内にアデノシン三リン酸 (adenosine triphosphate：ATP) が結合し, リン酸化が惹起され活性化する。下流のシグナル伝達を介して細胞増殖，血管新生やアポトーシスの抑制を引き起こすことで効果を示す. 抗 EGFR 抗体薬は細胞増殖を伝える働きをもつRAS 遺伝子変異があると EGFR 活性を抑制してもRASによりがん細胞は増殖を続けてしまい効果を示さない3 ${ }^{3}$.このため, 治療前に RAS 遺伝子変異を測定し確認する必要がある.一次治療においてセツキシマブ，パニツムマブは FOLFOX 療法, FOLFIRI 療法ともに上乗せ効果に有効性を示した ${ }^{344}$ ．セツキシマブは二次治療においてもべバシズマブ同様にL-OHP や CPT11 に抵抗性となった場合に入れ替えて，さらにセツキシマブを上乗せすることで有効性を示している3 ${ }^{344}$. また LOHP と CPT11 ともに抵抗性になった場合, セツキシマブ単独投与でもベストサポーティブケア (BSC)

と比較し効果を示しだ）．三次治療においても，BSC よりパニツムマブ単独投与の方で無憎悪生存期間 (progression-free survival：PFS)が優れていだ. ツキシマブの代表的な有害事象は, 痤瘡様皮疹などの皮虐症状が高率に認められる。その他，低マグネシウム血症などの電解質異常にも注意が必要である. セツキシマブの皮膚症状は奏効率と比例すると言われているため，バイオマーカーの 1 つと考えられている ${ }^{4}$.パニツムマブもセツキシマブと同様の副作用が出現するが，パニツムマブは完全ヒト型抗体であるため，インフュージョンリアクションの出現は低い。

3）レゴラフェニブ

レゴラフェニブは platelet-derived growth factor (PDGFR)，KIT，BRAF などを阻害するマルチキナーゼ阻害薬で, 進行再発, 切除不能大腸がんに対 L L-OHP, CPT-1, 抗 EGFR 抗体に不応不耐となった症例で三次治療以降に使用される薬剤である。治療抵抗性になった大腸癌に対する CORRECT 試験において, BSC と比較し有効性を認めだ . 有害事象においては, マルチキナーゼ阻害薬に特徴的な手足症候群，高血圧などが多く認められる。

## 2. 胃がん

胃がんの分子標的薬として代表的な薬剤は, ヒト上皮增殖因子受容体 2 型 (human epidermal growth factor receptor 2 : HER2) 陽性胃がんに対するトラスツマブと二次治療に適応となるラムシルマブがある.

## 1）トラスッマブ

トラスツマブは HER2 に対するヒト化 IgG1 モノクローナル抗体で, 細胞表面の HER2 受容体に特異的に結合し，ナチュラルキラー細胞などをエフェクター細胞とした抗体依存性細胞傷害 (antibody dependent cellular cytotoxicity : ADCC) 活性により抗腫瘍効果を示す. HER2 はヒト癌遺伝子として同定された膜貫通型増殖因子受容体であり，活性化されると, 細胞増殖, 血管新生やアポトーシス抑制などが引き起こされる。進行胃がんの一次治療は S1 +シスプラチン併用療法であるが, HER2 陽性胃がん患者に対しては, トラスツマブの上乗せで延命効果が示されている8.

2) ラムシルマブ

VEGFR の細胞外ドメインに結合する完全ヒト化 IgG1 モノクローナル抗体であり, VEGFR の活性化を阻害することで血管新生を阻害する。進行再発胃
がんの二次治療として, HER2 陽性, 陰性に関わらず，パクリタキセルと併用で使用される. ベバシズマブと異なり VEGF-2をターゲットとした分子的薬である. REGARD 試験において BSC 群と比較し, ラムシルマブ群で延命効果を示し, その後はRAINBOW 試験において, weekly パクリタキセル療法との上乗せ効果が示され, 現在胃がんの二次治療のレジメンとして使用されている ${ }^{910}$.

## 3. 肝がん

1) ソラフェニブ

ソラフェニブは低分子化合物であり，VEGFRs などのチロシンキナーゼ活性の阻害作用を持つマルチキナーゼ阻害薬である. ソラフェニブは血管新生を抑制し，さらに増殖シグナルも抑制することで，腫瘍の増殖，増大，転移を抑える効果を示す経口分子標的薬である. 2007 年にソラフェニブの登場により肝細胞癌の治療は変化し, 遠隔転移を有する進行肝細胞癌に対する治療選択が増え，SHARP 試験においてプラセボに対する OSの延長が認められた

2) レンバチニブ

レンバチニブは VEGFR1, VEGFR2, FGFR1, FGFR4, KIT，RET などの血管新生に関与する受容体型チロシンキナーゼに対する選択的阻害作用を有する経口キナーゼ阻害薬であり,ソラフェニブ同様,進行肝細胞癌の一次治療として使用される薬剤である. REFLECT 試験はレンバチニブの非劣性試験で，ソラフェニブと比較し非劣性が示された。レンバチニブは生命予後の延長効果はソラフェニブと同等であるが, 腫瘍縮小効果はレンバチニブの方が高いことが示されている ${ }^{12}$. また, 有害事象の手足症候群もレンバチニブの方が低く忍容性に優れていることが示されている.これらが無効な場合の二次治療として, レゴラフェニブやラムシルマブなどの薬剤の治療選択肢がある。

## 4. 膵癌

## エルロチニブ

細胞内領域にあるチロシンキナーゼの ATP 結合部位において ATP 結合阻害を引き起こすことによりチロシンキナーゼ活性を抑制し, 細胞内シグナルが抑制され抗腫瘍効果を示す. EGFR 遺伝子変異を有する患者に高い有効性を示すが，ゲフェチニブと異なり EGFR 遺伝子変異のない患者においても有効性が示されている。切除不能膵癌に対するゲムシタビン (GEM) 単剤と GEM + エルロチニブ併用の比
較試験において, 併用療法で OS と PFS で有意差を認めた ${ }^{13)}$.

## 5. 神経内分泌腫瘍

エベロリムス

エベロリムスは経ロラパマイシン誘導体であり，

PI3K-AKT 経路の下流に位置する mammalian target of rapamycin (mTOR) の活性を阻害することにより，がん細胞の分裂や増殖を促進する VEGF の産生を抑制する。腫瘍細胞では mTOR 活性が元進し,細胞増殖や抗アポトーシス作用を引き起こすため, エベロリムスは血管内皮細胞に対しても VEGF による細胞増殖シグナルを抑制し抗腫瘍効果を示す.膵神経内分泌腫瘍におけるエべロリムスとプラセボの比較試験である RADIANT-3 試験において PFS の延長を認め有効性を示しだ.

## 炎症性腸疾患に使用される分子標的薬

炎症性腸疾患の1つであるクローン病や潰痬性大腸炎の原因は未だ不明な点が多いが，様々なサイトカインネットワークを形成しており，これらのサイトカインを標的とした治療開発が行われてきた. 中でも 2002 年に承認された抗 TNF $\alpha$ 抗体であるインフリキシマブ (レミケード®) はヒト/マウスキメラ型モノクローナル抗体でクローン病の治療として実用化されている. TNF $\alpha$ は活性化 T 細胞やマクロファージから産生され, 様々な炎症性サイトカインを誘導する。 クローン病患者では血清や糞便, 病変粘膜に TNF $\alpha$ の産生が充進している. TNF 阻害薬にはモノクローナル抗体と受容体製剤があり，抗 $\mathrm{TNF} \alpha$ モノクローナル抗体として, キメラ型のインフリキシマブと完全ヒト型のアダリムマブとゴリムマブがある。作用機序としては，炎症の原因となる $\mathrm{TNF} \alpha$ を中和させるため, 膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ に結合 L, 補体依存性細胞傷害 (complement-dependent cytotoxicity：CDC）活性および ADCC 活性を介して膜型 TNF $\alpha$ 陽性細胞のアポトーシスを誘導する. インフリキシマブの有効性が示されて以降，アダリムマブ (ヒュミラー®)，ゴリムマブ（シンポニー $\left.{ }^{\circledR}\right)$ など様々な $\mathrm{TNF} \alpha$ 阻害薬が開発されている.

## 1. $\mathrm{TNF \alpha$ 標的薬}

1) インフリキシマブ

$\mathrm{TNF} \alpha$ に対するヒト/マウスキメラ型 IgG1 モノクローナル抗体で, 可溶型掠よび膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$ 受容体との結合を阻害する.また膜結合型 $\mathrm{TNF} \alpha$ との結合を介した ADCC あるいは CDC による細胞障害作用により抗炎症作用示す.
2) アダリムマブ

$\mathrm{TNF} \alpha$ に対するヒトIgG1 モノクローナル抗体で, 可溶型および膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$受容体との結合を阻害し, 標的細胞内のシグナル伝達を抑制し抗炎症作用示す. 自己注射可能な皮下注射製剤である。

3）ゴリムマブ

ヒト IgG1 モノクローナル抗体で, 可溶型および膜結合型 TNF $\alpha$ に結合して TNF $\alpha$ 受容体との結合を阻害し, 標的細胞内のシグナル伝達を抑制し抗炎症作用示す. 完全ヒト型抗体であり自己注射可能である。

4) ウステキヌマブ

他のサイトカインに対する抗体として抗インター ロイキン (interleukin：IL)-12/23p40 モノクローナル抗体であるウステキヌマブは, 炎症性腸疾患の病態と深く関わるメモリーT 細胞の機能的分化に重要なサイトカインであるインターロイキンとして IL-12 と IL-23 があり，この働きを抑え炎症を鎮静化させる.

その他, 新たな作用機序の分子標的治療としては, リンパ球の腸管へのホーミングを阻害する抗接着分子抗体の開発が進んでいる. ベドリズマブは腸管粘膜に特異的に効果を示し, 炎症を引き起こす $\mathrm{T}$ 細胞を抑制する。また, 細胞内シグナル伝達分子であるヤヌスキナーゼ（JAK）を阻害する経口低分子化合物としてトファシチニブが潰痬性大腸炎で使用可能である ${ }^{15)}$.

## おわりに

消化器疾患に扔ける分子標的薬の役割は多岐にわたり，使用頻度も増加している，今後もさらに新しい分子標的薬の開発が進み, 消化器疾患の治療効果の向上と患者の QOL に寄与すると考えられる.

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350 (23): 2335-2342, 2004

2) Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group study E3200. J Clin Oncol 25 (12): 1539-1544, 2007

3) Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A et al: Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and
without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorecrtal cancer. J Clin Oncol 27 (5): 663671,2009

4) Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360 (14): 1408-1417, 2009

5) Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS et al: Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. $\mathrm{N}$ Engl J Med 357 (20): 2040-2048, 2007

6) Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al: Openlabel phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25 (13): 1658-1664, 2007

7) Grothey A, Van Custem E, Sobrero A et al: Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381 (9863): 303-312, 2013

8) Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label randomised controlled trial. Lancet 376 (9742): 687-697, 2010

9) Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al: Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarci- noma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 383 (9911): 31-39, 2014

10) Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al: Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (11): 1224-1235, 2014

11) Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. $\mathrm{N}$ Engl J Med 359 (4): 378-390, 2008

12) Kudo M, Finn RS, Qin S et al: Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 391 (10126): 1163-1173, 2018

13) Wacker B, Nagrani $T$, Weinberg $J$ et al: Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 13 (13): 3913-3921, 2007

14) Ito T, Okusaka T, Ikeda M et al: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the RADIANT-3 trial. Jpn J Clin Oncol 42 (10): 903-911, 2012

15）久松理一: 炎症性腸疾患一診断と治療の最前線一.日本消化器内視鏡学会雑誌 61 (8) : 1523-1537, 2019


# 極低出生体重児におけるマイクロバブルテストによる呼吸予後の検討
 ^{1}$ 東京女子医科大学医学部 6 年 ${ }^{2}$ 東京女子医科大学附属足立医療センター周産期新生坚診療部

（受理 2022 年 8 月 16 日）
Evaluation of Respiratory Outcomes in the Chronic Phase by a Stable Microbubble Test in Very Low Birth Weight Infants
}

Chihiro Otori, ${ }^{1,2}$ Yosuke Yamada,,${ }^{2}$ Hisaya Hasegawa, ${ }^{2}$ and Hana Arai ${ }^{1.2}$
${ }^{1}$ The 6th Grade Student, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
 }^{2}$ Department of Neonatology, Tokyo Women's Medical University Adachi Medical Center, Tokyo, Japan

Introduction: The stable microbubble test (SMT) determines the activity of a surfactant. SMT is useful for the diagnosis of respiratory distress syndrome. We investigated the relationship between SMT and respiratory outcomes in the chronic phase in very low birth weight infants (VLBWI).

Methods: We retrospectively reviewed 32 VLBWI who underwent SMT soon after being admitted to our institution. The median gestational age was 27.4 weeks and the median birth body weight was $968 \mathrm{~g}$. We classified cases with SMT of $0-10 / \mathrm{mm}^{2}$ as the premature group and those with SMT of $>10 / \mathrm{mm}^{2}$ as the mature group. We investigated days of mechanical ventilation and oxygen therapy, the incidence rate and clinical course of chronic lung disease (CLD), and the need of home care in both groups.

Results: There were 20 cases in the premature group and 12 in the mature group. Clinical characteristics were not significant different between the groups. The use of surfactant therapy in the premature group was significantly higher than that in the mature group. There was no significant difference in any respiratory outcomes in the chronic phase between the two groups.

Conclusion: In the chronic phase, SMT had no correlation with respiratory outcomes. Our findings suggest that the respiratory clinical course of VLBWI with premature lung were not inferior to those with mature lung owing to appropriate management by SMT.

Keywords: stable microbubble test, respiratory distress syndrome, chronic lung disease, respiratory outcomes, home oxygen therapy

新生児呼吸窮迫症候群（respiratory distress syn-
drome：RDS）は, 極低出生体重児の呼吸障害におけ る代表的原因疾患である. II 型肺胞上皮細胞から分

Table 1. Clinical characteristics of each group.

Median (First quartile-Third quartile)

*Wilcoxon test **Fisher test

泌される肺サーファクタントの量が不十分な状態で 出生することにより発症する。肺サーファクタント は界面活性を持ち, 肺胞の気一液界面の表面張力を低下させ, 肺胞虚脱を防止する. 在胎 34 週頃以降に十分量が産生されるため，極低出生体重児ではその産生が足りず，肺胞が虚脱し膨らみにくい状態で出生 するため呼吸障害が生じる。治療としては, 人工呼吸管理と人工肺サーファクタント製剤の気管内投与 が有効である1).

マイクロバブルテスト (stable microbubble test :

SMT）は，肺サーファクタントの活性度，つまり肺 の成熟度を評価するために行われる²).胃液または羊水にピペットにて気泡を発生させ一定時間静置した のちに，肺サーファクタントによる界面活性によっ て極小の泡（マイクロバブル）がどのくらい残って いるか，を計測する検査である. SMT はベッドサイ ドで可能な比較的簡便な検査であり， RDS の診断,人工肺サーファクタント投与の判断に有用であるこ とが知られている3). しかし, SMT が急性期の呼吸管理以降にどのように影響しているかについては報告 が少ない．新生监は急性期以降にも多くの呼吸につ いての問題点があり, 人工呼吸の長期化, 慢性肺疾患 (chronic lung disease : CLD) への進展, 在宅酸素療法(home oxygen therapy: HOT), 在宅人工呼吸療法 (home mechanical ventilation：HMV) の必要性などがあげられる。これらは急性期の呼吸管理 の影響を受けるため，急性期に慢性期の呼吸予後に ついて評価できることは重要である。 そこで本研究 では，極低出生体重児のSMT による肺の成熟度と 慢性期以降の呼吸予後との関連について検討した。
## 対象と方法

対象は，2011 年 12 月から 2019 年 11 月の間に東京女子医科大学東医療センターに入院した極低出生体重照のうち, 在胎期間が 29 週未満で, 人工肺サー ファクタント投与前に SMT を行った 32 例である.検討は診療録をもとに後方視的に行われた

対象の在胎期間中央值は 27.4 週, 出生体重中央値は $968 \mathrm{~g}$ であった. 新生児集中治療管理室 (neonatal intensive care unit：NICU）に入院後，胃液を採取し，既報の通りSMTを行っだ．SMT が $0 １ 0$ 個/ $\mathrm{mm}^{2}$ をマイクロバブル産生未成熟群(未成熟群), 11 個以上 $/ \mathrm{mm}^{2}$ をマクロバブル産生成熟群（成熟群） に分類し, 呼吸予後について比較した。慢性期の呼吸予後は，人工呼吸管理日数，酸素投与日数，CLD 発症率, 修正 36 週時点での酸素投与などの治療が必要な CLD (CLD36) の割合, 修正 40 週時点での酸素投与などの治療が必要な CLD（CLD40）の割合,

HOT・HMV 導入の有無を評価した。

各群の数値は中央値（四分位値）で表し, 統計解析は JMP14（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）を用いた．割合の検討は Fisherの検定で，中央值の検討は Wilcoxon の検定で行った. このとき $\mathrm{P}<0.05$ を有意差ありとした。また, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を受けて行われた (承認番号 : 5383)。

## 結果

未成熟群は 20 例, 成熟群が 12 例であった，各群の臨床背景を Table 1 に示した。 在胎期間の中央値は未成熟群 27.5 週, 成熟群 27.3 週, 出生体重中央値は未成熟群 $948 \mathrm{~g}$, 成熟群 $984 \mathrm{~g}$ で, 週数不当軽量児 (light for dates：LFD)の割合, 出生前ステロイド投与率を含めて, これらの臨床背景は, どの項目も有意差を認めなかった. 出生後のサーファクタント投与は未成熟群が $85.0 \%$, 成熟群が $41.7 \%$ と未成熟群が有意に高かった。

呼吸予後の比較を Table 2 に示した. 呼吸管理日数の中央値は未成熟群 79.5 日, 成熟群 124.0 日, 酸素投与日数は未成熟群 47.5 日, 成熟群 60.0 日であり, いずれも有意差は認めないが成熟群の方が長い傾向になった. CLD 発症率については未成熟群 55\%, 成

Table 2. The respiratory outcomes of each group.

Median (First quartile-Third quartile)

*Wilcoxon test **Fisher test

CLD, chronic lung disease; CLD 36/40, CLD with respiratory care at corrected gestational age of 36/40 weeks.

熟群 $75 \%$ で有意差は認めないが成熟群が高い傾向にあった. CLD36 は未成熟群 $55 \%$, 成熟群 $75 \%$ と，有意差は認められなかった. CLD40 は未成熟群 $35 \%$, 成熟群 $50 \%$ と, 有意差は認められなかった. HOT・HMV の割合は未成熟群 $10 \%$, 成熟群 $25 \%$ と有意差を認めなかった。

## 考 察

本研究では, 出生時の肺成熟を反映する SMT が慢性期の呼吸予後と関連があるかについて検討した. 今回の結果からは, 出生時の肺成熟は呼吸管理日数, CLD 発症率, 在宅医療の必要性などの慢性期の呼吸予後との関連は認められなかった。また,

SMT は RDS の診断への有用性や, 出生後に気管插管せずに呼吸管理可能かをSMTにて評価する Bhatia らの報告)など，急性期の呼吸状態の評価に用いられているが, 今回我々の慢性期呼吸予後の評価に用いた研究は，検索しうる限り初めてのものである。

未成熟群と成熟群において，人工肺サーファクタント投与は未成熟群に対し有意に多く行われ, 酸素投与を含む呼吸管理, CLD 発症率, 重症な慢性疾患の指標である CLD36 と CLD40, そういった児が在宅呼吸療法を受けた割合はいずれも有意な差を認めなかった.このことは, 肺のサーファクタント分泌が不十分な未成熟な状態で出生しても, RDS の診断や人工肺サーファクタント投与など適切な管理がなされれば，肺の成熟が進んでいた児と慢性期の呼吸予後については差がなくなる, ということを示唆する. RDS は在胎 28 週未満では $50 \%$ 以上が発症する頻度の高い合併症であり1), 早期診断をして適切な治療をするための SMT の重要性があらためて示されたとも考えられる. 次に慢性期呼吸予後の時系列, つまり，日齢 28 に CLDの診断がつき，修正 36 週， 40 週にまだ治療が必要であればCLD36, CLD40 と
なり，退院時にも治療が必要であれば在宅呼吸療法が行われるという流れに注目した。この時系列においても成熟群, 未成熟群における割合の減少傾向は似ており，このことも未熟性が予後に影響していないことを示唆すると考えられる。

統計学的な有意差は認めなかったが, 酸素投与を含む人工呼吸管理, CLD, 在宅医療の実施については，成熟群の方が未成熟群より実数としては日数が長く, 実施率が高かった。このことは, 肺が成熟していても呼吸予後が悪い症例が存在することを示唆している. 新生児の肺は, 出生前後から様々な複合的な要因でダメージが蓄積する。未熟性や敗血症,動脈管開存症, 胃食道逆流症などがあげられている6) が, 今回の結果からは, 肺の未熟性以外の要因がより影響が大きい可能性がある．特に感染症については, 出生前後の影響が大きいと考えられている．今後は各要因の影響度についても検討することが重要である.

最後に, 本研究にはいくつかの限界がある. まず,後ろ向き研究である点と, 症例数が限られていることで統計学的検定に影響を及ぼしている可能性があり，多変量またはサブグループの解析をすることが困難な点である．今後, 前向き研究を行うことを検討していく. 次に, NICU 入室前に手術室などで新生坚蘇生の治療として人工肺サーファクタント投与が行われた例が検討に入っていない点である．新生児蘇生の際に人工肺サーファクタントが必要な临は,極低出生体重览の中でも特に重篤な群であり, 肺成熟度の有無以外に呼吸予後に影響するものも多い. そのため, SMT が予後に関与しているかということについては, 今回の対象での評価が適当と考えられた。

## 結語

極低出生体重坚に対する肺成熟を反映する SMT

の結果と呼吸予後との関連について検討した。今回の検討では出生時の SMT は慢性期の呼吸予後評価に有用ではなかった。肺が未成熟の状態でも，適切に診断治療を行うことで，肺が成熟している児と変わらない予後が期待できるとことを示唆しているとも考えられた。今後は症例数を増やし，未熟性に影響するそのほかの要因を含め，より詳細な検討を行う方針である。

## 謝 辞

本研究は東京女子医科大学医学部, 学生研究プロジェクト（令和元年）において行われた。企画・調整の労を執られた委員長の柴田亮行先生をはじめ, 研究プロジェクト教育委員会の皆様に深謝いたします。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Cuna A, Waldemar AC: 9. Respiratory Distress
Syndrome. In Workbook in Practical Neonatology, 5th ed. (Polin R, Yoder M eds), pp137-153, Elsevier, Philadelphia (2015)

2) Fiori HH, Varela I, Justo AL et al: Stable microbubble test and click test to predict respiratory distress syndrome in preterm infants not requiring ventilation at birth. J Perinat Med 31 (6): 509-514, 2003

3) Chida S, Fujiwara T, Takahashi A et al: Precision and reliability of stable microbubble test as a predictor of respiratory distress syndrome. Acta Paediatr Jpn 33 (1): 15-19, 1991

4) Pattle RE, Kratzing CC, Parkinson CE et al: Maturity of fetal lungs tested by production of stable microbubbles in amniotic fluid. Br J Obstet Gynaecol 86 (8): 615-622, 1979

5) Bhatia R, Morley CJ, Argus B et al: The stable microbubble test for determining continuous positive airway pressure (CPAP) success in very preterm infants receiving nasal CPAP from birth. Neonatology 104 (3): 188-193, 2013

6) Jensen EA, Schmidt B: Epidemiology of bronchopulmonary dysplasia. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 100 (3): 145-157, 2014


# 各領域における分子標的薬の役割
## （6）臨床 5：リウマチ領域における分子標的薬治療

東京女子医科大学医学部内科学講座膠原病リウマチ内科学分野

名中㠫任

(受理 2022 年 9 月 2 日)

## Molecular Targeted Drug

(6) Molecular-Targeted Drugs in Rheumatology

## Eiichi Tanaka

Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

Cell surface antigens, cytokines, receptors, and signal transduction molecules that are centrally involved in the pathogenesis of rheumatic diseases have been elucidated, and therapeutic targets have been identified. Molecular-targeted drugs are now available, which can treat rheumatoid arthritis and other diseases, including psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, and juvenile idiopathic arthritis. These targeted drugs have been rapidly developed and have shown potential for achieving clinical remission in many rheumatic diseases. Tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-6 (IL-6) play major roles in rheumatoid arthritis, and IL-17 and IL-23 play crucial roles in spondyloarthritis. Biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (bDMARDs) that specifically inhibit the actions of these cytokines and targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs) such as Janus Kinase (JAK) inhibitors have been approved, increasing the treatment options. Molecular-targeted drugs also hold promise for treating collagen diseases, including systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, and vasculitis. However, some drawbacks related to their use persist, including high drug costs and the risk of adverse events such as infectious diseases. Therefore, the criteria for selecting patients who are most likely to benefit from these drugs should be developed.

Keywords: molecular-targeted drugs, rheumatic diseases, rheumatoid arthritis, biological disease-modifying antirheumatic drugs, Janus Kinase (JAK) inhibitors

## はじめに

リウマチ性疾患領域においても，近年の病態解明に伴い，炎症性サイトカインや細胞内シグナル伝達分子を標的とした多くの分子標的薬が開発され，治療のパラダイムシフトをもたらした. ステロイド薬や免疫抑制薬などの従来の治療薬では，作用する治療標的が必ずしも明確でなかったものが多かったが, 治療すべき標的分子の解明が進んだことにより,

これらを直接抑制または調節する製剤が次々と開発された。これらの生物学的製剤や, Janus Kinase （JAK）阻害薬などの低分子化合物を用いた治療により, 多くのリウマチ性疾患において, 臨床的宽解などの高い治療目標が実現可能となった. リウマチ性疾患領域における分子標的薬は，関節リウマチ，関節症性乾㯖, 強直性春椎炎, 特発性若年性関節炎,全身性エリテマトーデス，全身性強皮症，血管炎，成人スティル病，ベーチェット病，クリオピリン関連周期性症候群など，多くの疾患にて適応を有している（Table 1)。本稿では，最も臨床応用が進んでいる関節リウマチを中心に，膠原病などのリウマチ性疾患領域における分子標的薬治療の現状と課題について概説する。

関節リウマチ (rheumatoid arthritis：RA)

1. 生物学的製剤 (biological disease-modifying anti-rheumatic drugs : bDMARDs)

RA は全身の関節に滑膜炎が生じ，慢性的に経過することにより関節が進行性に破壊され，身体機能障害を生じうる疾患である。近年，アンカードラッグであるメトトレキサート（methotrexate：MTX） などの抗リウマチ薬が十分に使用できるようになったことや, 生物学的製剤の導入により, RA 治療は急速に進歩し, 臨床的宽解が現実的な治療目標となった1). 基礎医学の進歩により，RAの病態形成に腫瘍壊死因子 (tumor necrosis factor：TNF) やインター ロイキン-6（interleukin-6：IL-6）などの炎症性サイトカインが関与していることが明らかとなった. 生物学的製剤は遺伝子組み換え技術を応用して，特定の標的分子を特異的に認識する抗体や受容体を改変した医薬品であり，RAの病態形成に関与する特定のサイトカインやリンパ球活性化に関連する分子と結合し，その作用を減弱または消失させる働きを有する。本邦にてRAに対する生物学的製剤としてはバイオシミラーの 3 製剤を含めると 11 種類が承認されており (2022 年 8 月現在) (Table 2), TNF 阻害薬（先行バイオ医薬品 5 製剤，バイオシミラー 3 製剤) と, 非 TNF 阻害薬 (IL-6 阻害薬 2 製剤と $\mathrm{T}$ 細胞選択的共刺激調節薬）に分類される。製剤の種類により, MTX 併用が必須かどうか, 投与方法, 投与間隔などがそれぞれ異なる。一般的には，MTX などによる既存の抗リウマチ薬治療で十分に RA の病勢のコントロールができない場合, 生物学的製剤導入の適応となる. 生物学的製剤の第一選択薬としては,現在，本邦で使用されている生物学的製剤の効果は
いずれもほぼ同等と考えられているが, TNF 阻害薬に抵抗性のRA 患者に対しては, 非 TNF 阻害薬の有効性が他の TNF 阻害薬よりもやや高いとされている2).

すべての生物学的製剂に共通した特徴は以下である. (1)すべて注射薬（静注または皮下注）である， (2)RA 患者の臨床症状の改善, 骨関節破壊の進行防止，身体機能の改善などの作用を有する，(3)有効性は, 発症早期例, 生物学的製剤未使用症例, MTX 併用例で高い。

一方, 生物学的製剤の主な問題点としては, 強力な免疫抑制効果に伴い重篤な感染症を中心とする副作用のリスクが高まることである，細菌性肺炎のみならず，結核，非結核性抗酸菌症，ニューモシスチス肺炎などの発症も認められ, これらの重篤な感染症は, 高齢者，ステロイド使用，肺合併症併存，身体機能障害進行例などで有意に発症が高まることが明らかとなった。よって，生物学的製剤はリスク， ベネフィットを鑑み，適正に使用されることが望まれる。また，高額な医療費が患者のみならず社会的にも大きな負担となっており重要な問題である。多くの生物学的製剤の推奨用量を投与した場合の薬剤費は年間 80～150 万円であり，医療保険により 3 割負担になっても年間 $25 \sim 45$ 万円の支出となる. 高額な医療費のために治療を受けられない患者も多い.他にも治療反応性の予測がまだ十分にできないこと, 寛解達成後のバイオフリーは可能かどうか, 生命予後は改善できるのかなど，まだ解決すべき課題が多いのが現状である.

## 1) TNF 阻害薬

2003 年にインフリキシマブが発売されて以来，おびただしい数の臨床研究や豊富な使用実績により， TNF を標的分子とする TNF 阻害薬はRAに対する生物学的製剤の第一選択薬としての地位を確立してきた。いずれの製㓣もMTXとの併用で関節破壊の進行をより抑制し，早期 RA 患者ほど有用であることが明らかとなっている. TNF 阻害薬としては, インフリキシマブ, エタネルセプト, アダリムマブ, ゴリムマブ, セルトリズマブペゴル, バイオシミラー であるインフリキシマブ BS， エタネルセプト BS， アダリムマブ BS の 8 種類が用いられており，これらの製剂は作用機序により抗体製剤（エタネルセプト・エタネルセプト BS 以外の 6 剤）と受容体製剤 （エタネルセプト・エタネルセプト BS の 2 剂）に分類される。

Table 1. List of molecular-targeted drugs approved in Japan for rheumatic diseases (as of July 2022).

Table 1. List of molecular-targeted drugs approved in Japan for rheumatic diseases (as of July 2022) (continued).

*for axial spondyloarthritis that does not meet x-ray criteria.

TNF $\alpha$, tumor necrosis factor alpha; LT $\alpha$, lymphotoxin alpha; IL-6R, interleukin-6 receptor; CD, cluster of differentiation; RANKL, receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand; JAK, Janus Kinase; IL-12, IL-23 (p40), interleukin-12/interleukin-23 subunit p40; IL-17A, interleukin 17A; IL-17R, interleukin-17 receptor; IL-23 (p19), interleukin-23 subunit p19; PDE4, phosphodiesterase 4; IL-1 $\beta$, interleukin 1 beta; BLyS, B lymphocyte stimulator; IFNAR1, interferon alpha/beta receptor 1; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; FGFR, fibroblast growth factor receptor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor; C5aR, complement component 5a receptor; IL-5, interleukin-5.

RA に対して承認された最初のTNF 阻害薬で, 静注製剂である。マウス部分を有するキメラ抗体であるので，中和抗体産生を防止するために MTXを併用することが必須であり，また，投与開始時は投与間隔を短くする loading doseを行うことになっている. 2003 年に日本ではじめて RAへの適応が承認された. 投与量としては基本的には $3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ を 8 週間隔で投与するが，効果減弱（二次無効）例が認められ, 2009 年より $10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ までの増量と投与間隔の短縮が可能になった. RRR 試験では, 寛解した一部の症例において，インフリキシマブ投与中止後も宽解が維持できることが示されだ.

（2）エタネルセプト (etanercept [®エンンブレル]) TNF 受容体融合蛋白であり, 皮下注製剤である. エタネルセプト $25 \mathrm{mg}$ を週 2 回，ないしは $50 \mathrm{mg}$ を週 1 回皮下注射するため, 患者に自己注射を指導しての投与が一般的である. TNF $\alpha$ のみならず lymphotoxin $\alpha(\mathrm{TNF} \beta)$ の抑制作用も有する点で TNF 抗体である他の製剤とは異なる分子メカニズムを有する. 日本では 2005 年に承認された. 単剤でも有効性は高いが，MTX 併用のほうが有効性はさらに高まる。また免疫原性が低く中和抗体ができにくく，薬剤継続率は高い. PRESERVE 試験は, 通常投与量の $50 \mathrm{mg}$ /週で寞解に至ったのちに, $25 \mathrm{mg}$ 週に減量しても良い状態が維持できうる可能性を示した試験である ${ }^{4}$. 血中半減期が短いことは感染症などの有害事象が生じた場合に, 免疫抑制作用が早く消失するため, 安全性の面からはメリットである。また,他の抗体製剤とは異なり胎盤通過性が低いことから娃婦にも比較的安全な薬剤として認識されている.

(3) アダリムマブ (adalimumab [ヒュラ])

完全ヒト型抗 TNF $\alpha$ モノクローナル抗体で, 40 $\mathrm{mg}$ を 2 週ごとに皮下投与する. 2008 年に日本で RAへの適応が承認された. 患者に自己注射を指導しての投与が一般的である. 全世界で最も使用されている生物学的製剂である. MTX と併用することにより効果が最大化されるため, MTX と併用で用いることが基本であると考えられている。抗リウマチ薬による治療歴のない場合でも使用可能である.本邦で行われた HONOR 試験では, 宽解した一部の症例において，アダリムマブ投与中止後もバイオフリー状態での寞解が維持できることが示されだ．

(4) ゴリムマブ（golimumab [®シンポニー])

完全ヒト型抗 $\mathrm{TNF} \alpha$ モノクローナル抗体で, 4 週間ごとに皮下注射する. 4 週間ごとに皮下注射するため, 外来通院で可能な皮下注射製刹である（在宅での投与も可). 日本では 2011 年に承認された. MTX 併用でゴリムマブ $50 \mathrm{mg}$ を 4 週ごとに皮下注射するのが標準的であるが, 単片 (MTX 非併用) で $100 \mathrm{mg}$ を投与, または MTX 併用でゴリムマブ 100 $\mathrm{mg}$ を投与することも可能である. GO-AFTER 試験

では，他のTNF 阻害薬からの切り替えによるゴリムマブの有効性が示されだ. . 免疫原性が低くゴリムマブに対する抗体の発現頻度が低いとされている。

（5）セルトリズマブペゴル（certolizumab pegol [『シムジア])

PEG 化したヒト化抗 TNF $\alpha$ 抗体製剤であり，5 番目の TNF 阻害薬である. 日本では 2012 年に承認された. 抗ヒト $\mathrm{TNF} \alpha$ モノクローナル抗体の $\mathrm{Fc}$ 領域を除いた Fab'断片に，ポリエチレングリコール （PEG）を結合させた世界初のぺグ化抗 TNF 抗体医薬品である．Fc 部分を欠くことで細胞障害性がなく, 血中半減期延長や抗原性の低下が期待される. 1 回 $400 \mathrm{mg}$ を初回, 2 週後, 4 週後に皮下注射し, 以後 1 回 $200 \mathrm{mg}$ を 2 週間の間隔または 1 回 $400 \mathrm{mg}$ を 4 週ごとに皮下注射する。投与開始時に頻回投与する loading dose があることで効果発現が早いことが特徴である。患者に自己注射を指導しての投与が一般的である。本邦で行われた C-OPERA 試験の結果に基づき7), 抗リウマチ薬による治療歴がない場合でも使用可能である. ほとんど胎盤を通過しないことが知られており，妊婦にも比較的安全に使用できうる薬剤として期待されている。

(6) バイオシミラー(バイオ後続品) (インフリキシマブ $\mathrm{BS} ・$ エタネルセプト BS・アダリムマブ BS）高騰する医療費に対し, 患者の経済的負担軽減や医療保険財政の改善など社会的な要請や期待から， TNF 阻害薬に対するバイオシミラーが開発された. バイオシミラーはすでに使用許可を得た先行バイオ医薬品と類似した生物学的製剤である. バイオシミラーは先行バイオ医薬品との比較試験で, バイオシミラリティ（同等性・同質性）が示された場合にのみ承認され, 先行バイオ医薬品と同じ方法で適切な患者に使用することができる. 特に北欧においては，国策として先行バイオ医薬品からバイオシミラーへの切り替えが積極的に行われており，急速にそのシェアが拡大している。本邦においても，インフリキシマブ $\mathrm{BS}$, エタネルセプト $\mathrm{BS}$, アダリムマブ BS がRA に対し使用可能となった。メ夕解析においても, 先行バイオ医薬品と比較したバイオ後続品の有効性や安全性の同等性が示されている88. 先行バイオ医薬品の約 50～60\% 程度の薬価であるため，これまで経済的に導入が困難であった患者においても使用可能になり，また，患者の RA 治療に対するアドヒアランスの向上も期待できる.

## 2) 非 TNF 阻害薬

非 TNF 阻害薬には, IL-6 阻害薬, T 細胞選択的共刺激調整薬, IL-1 阻害薬, B 細胞標的薬がある. IL6 阻害薬として, トシリズマブとサリルマブがあり, $\mathrm{T}$ 細胞選択的共刺激調整薬としてアバタセプトがある.なお, B 細胞にのみ発現する $\mathrm{CD} 20$ 抗原に対するキメラ型モノクローナル抗体であるリツキシマブ (rituximab), IL-1 受容体のアンタゴニストであるアナキンラ(anakinra)が，海外においてRA に対する生物学的製剂として使用されているが, 本邦では RA に対しての使用は承認されていない.

（1）トシリズマブ（tocilizumab [®アクテムラ］）

ヒト化抗ヒト IL-6 受容体モノクローナル抗体である. トシリズマブは, 膜結合型および可溶型 IL-6 受容体と結合することにより, IL-6 の受容体への結合を競合的に阻害し免疫担当細胞における IL-6 シグナルの伝達を阻害する。その結果, IL-6を介する炎症反応を著しく抑制する，日本で開発され，世界に先駆けて日本で発売された. 2008 年に静注製剤 $(8 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ を 4 週間ごと), 2013 年に皮下注製剂 (162 $\mathrm{mg}$ を 2 週間ごと)が発売され, 両方での投与が可能である。皮下注製刹は，患者に自己注射を指導しての投与が一般的である. 皮下注射は 2 週間に 1 回投与が原則であるが, 効果が十分でない場合, 1 週間に 1 回まで投与間隔を短縮できる. MTX 併用が基本であるが, MTX 非併用でも優れた臨床効果を示し， MTX が使えない場合の選択肢の一つである. 薬剤の特性上, 感染症が起こっていても発熱しない, CRP 值や血沈値などの炎症性マーカーが上がらない等,炎症症状をマスクしてしまうことがあり注意を要する.トシリズマブの薬価は他の生物学的製剤と比し若干低めに設定されている. 東京女子医科大学病院膠原病リウマチ痛風センターで施行されている RA 患者に対する前向きコホート研究である IORRA 調查を用いたトシリズマブの費用対効果の検討では9),日本人 RA 患者においてトシリズマブを使用することは長期的には妥当であり, 医療経済学的には有用であることが示された.

(2) サリルマブ（sarilumab [®ケブザラ]）

IL-6 受容体 $\alpha$ サブユニットに対する完全ヒト型モノクローナル抗体製剤であり，膜結合型および可溶型 IL-6 受容体 $\alpha$ サブユニットとともに高い親和性を有し, IL-6 シグナルの伝達を阻害する。可溶型 IL-6 受容体 $\alpha$ に対する親和性はトシリズマブよりも高いとされる. サリルマブは，IL-6を標的とした

トシリズマブに次ぐ 2 剤目の製剤として, 2017 年に本邦で承認された. $200 \mathrm{mg}$ を 2 週間に 1 回皮下注射するが，患者の状態により $150 \mathrm{mg}$ を 2 週間に 1 回の皮下注射に減量が可能である. 皮下注製剤であり，患者に自己注射を指導しての投与が一般的である。 TNF 阻害薬に効果不十分な活動性 RA 患者を対象とした TARGET 試験でも，サリルマブの有用性が示された ${ }^{10)}$.トシリズマブと同様に, 感染症が起こっていても発熱しない, CRP 值や血沈値などの炎症性マーカーが上がらない等，炎症症状をマスクしてしまうことがあり注意を要する。

(3) アバタセプト (abatacept [®オレンシア])

RAの炎症カスケードの上流に位置する抗原提示細胞と $\mathrm{T}$ 細胞間の共刺激シグナルを阻害することで $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を抑制し, 下流の炎症性サイトカイン産生を抑制することにより，抗リウマチ作用を有する。 $\mathrm{T}$ 細胞の活性化には共刺激シグナルが必要であり, その主要な共刺激分子が抗原提示細胞表面の CD80/86 と $\mathrm{T}$ 細胞表面上の CD28である. CTLA-4 は活性化された T 細胞で発現する $\mathrm{T}$ 細胞活性の調節タンパクであり, CD28 分子と競合的に CD80/86 と結合することで $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を抑制する。アバタセプトは細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 : CTLA-4) と IgG を結合させた生物学的製剤である。 Tリンパ球の活性化を抑制するため, 抗サイトカイン療法よりもより病因に近い治療と言える. 日本では 2010 年に静注製剤 (4 週間ごと) が, 2013 年に皮下注製剤 (1 週間ごと)が発売され, 両方での投与が可能である.皮下注製剂は，患者に自己注射を指導しての投与が一般的である. 抗シトルリン化ペプチド (cyclic citrullinated peptide：CCP）抗体陽性高値症例でのより高い有用性が示されている. 安全性に関しては,本邦で行われた市販後全例登録調査では, 他の先行薬と比較すると有害事象, 感染症などの重篤な副作用頻度は低かった ${ }^{11)}$. 高齢者や MTX が十分に使用できないような RA 患者などでの有用性が期待されている.

## 2. JAK 阻害薬

JAK 阻害薬は, サイトカインシグナルを媒介する細胞内キナーゼの JAKを標的とする分子標的合成抗リウマチ薬 (targeted synthetic DMARDs: tsDMARDs）である. 生物学的製剂が静脈内または皮下投与であるのに対し, JAK 阻害薬は細胞内に移行してシグナル伝達を阻害する低分子化合物であ
り, 経口内服可能な薬剤である.

細胞外にあるサイトカインは細胞表面上の特異的受容体に結合し, 細胞内でさまざまなシグナル伝達経路を活性化することで固有の生物活性を発揮する. JAK はサイトカイン受容体に恒常的に結合しているキナーゼである。サイトカインが細胞表面上の特異的受容体への結合直後に活性化され, 転写因子 Stat (signal transducer and activator of transcription）を活性化する.これが JAK-Stat シグナル伝達経路であり, JAK 阻害薬はこの経路を特異的に阻害することで，細胞増殖・新たなサイトカイン産生・ リンパ球への分化や成熟などを抑制し，抗リウマチ作用を発揮する。これまで 4 種類の JAK（JAK1， JAK2, JAK3, TYK2 が同定されており, さまざまなサイトカインにより異なる組み合わせでシグナル伝達が活性化される. 本邦では, 2013 年にトファシチニブ (tofacitinib [®ゼルヤンツ]), 2017 年にバリシチニブ (baricitinib [『オルミエント]), 2019 年にペフィシチニブ (peficitinib [スマイラフ]), 2020 年にウパダシチニブ (upadacitinib [ ${ }^{\circledR}$ リンヴォッ

力])がRA に対する tsDMARD として相次いで承認された.トファシチニブは主に JAK1 および JAK 3 を選択的に阻害，バリシチニブは主に JAK1 および JAK2 を選択的に阻害する。また, ペフィシチニブは, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2を広範に阻害する一方で, ウパダシチニブやフィルゴチニブは JAK1 に阻害選択性を有する特徵がある。

一般的には, MTX や生物学的製剤などによる治療で十分にRA の病勢のコントロールができない場合に, JAK 阻害薬の適応となっている。いずれの JAK 阻害薬もこれまでの RA を対象としたTNF 阻害薬との直接比較試験においても，遜色のない高い臨床効果, 骨破壊抑制効果が示されている。また, MTX を要しない単剤での有用性や, 生物学的製剤抵抗性 RA 患者での有用性も期待されている.

一方, 安全性に関しては, 重篤な感染症の発生率は既存の生物学的製剂とほぼ同等とされているが,特に日本人においては, 帯状疮疹の発生率が高いとされており,リスク管理が重要である ${ }^{12}$. 心血管リスクの高いRA 患者において, トファシチニブは TNF 阻害薬と比較し, 心血管イベントおよび悪性腫瘍の発現率が高く, 非劣性基準を満たさなかったという海外市販後安全性臨床試験 (ORAL Surveillance 試験)の結果を踏まえ ${ }^{13}$, 米国, 欧州，日本において添
付文書の改訂が行われた. 長期の安全性に関しては,今後もエビデンスの蓄積が必要であると考えられている.

さらに, 薬価も重要な課題である. 推奖用量を投与した場合の薬剤費は年間 170１90 万円であり, 医療保険により 3 割負担になっても年間 50 60万円と生物学的製剂よりも高く, 高額な医療費は患者のみならず社会的にも大きな負担となっている.

## 3. デノスマブ (denosumab [ ${ ^{\circledR}$ プラリア])}

RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B [NF-KB] ligand）は破骨細胞への分化・活性化に必須のサイトカインであり, RANKL を標的として開発されたのが, 完全ヒト型抗 RANKL 抗体製剤であるデノスマブである。デノスマブは破骨細胞への分化を阻害することにより強力な骨吸収抑制作用を示し, 2013 年より骨粗鬆症の治療薬として日常診療で用いられてきた. RAに対しても骨びらんの進行抑制を目的に, 2017 年より世界に先駆け本邦にて承認された。骨びらんは強力に抑制できるものの, 関節症状や身体機能を改善する効果, 関節列隙狭小化を抑制する効果などの抗リウマチ作用はなく, 本剤は抗リウマチ薬の補助的な位置づけの薬剤である.

## 脊椎関節炎

春椎関節炎 (spondyloarthritis：SpA) は, 体軸や末梢関節に特徴的な所見を呈し, 遺伝的素因である HLA-B27 と関連のある慢性炎症性疾患であり, 強直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis：AS）や関節症性乾㿏 (psoriatic arthritis：PsA) などの疾患が含まれる.

AS では，病態の形成に TNF $\alpha$ や IL-17 の関与していることが解明され，AS に対する分子標的薬としては, TNF 阻害薬(インフリキシマブ，インフリキシマブ BS, アダリムマブ, アダリムマブ BS)や, IL-17 阻害薬 (セクキヌマブ (secukinumab [ [コンティクス])，ブロダルマブ (brodalumab [『ルミセフ]), イキセキズマブ (ixekizumab [トッツ]))などの生物学的製剤や, JAK 阻害薬のウパダシチニブ (upadacitinib[『リンヴォック]) が本邦で承認されている. いずれの分子標的薬も, 第一選択薬である非ステロイド性抗炎症薬 (non-steroidal antiinflammatory drugs : NSAIDs）などによる治療でも効果が不十分な場合に使用が考慮される.

PsA は皮䖉の乾瘫に伴って発症する慢性炎症性の関節炎であり, 病態の主体は付着部炎である，治療は 2015 年に国際的乾鹰研究グループ (Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis：GRAPPA $)^{14}$ の治療推奖では，末梢関節炎, 体軸性関節炎, 腱付着部炎, 指趾炎, 皮虐乾嚰,爪乾瘫のどの病変が存在するかによって，それぞれ治療の推奨の順序も含めて説明されている. 難治性の病態では, 分子標的薬が使用され, 本邦では, TNF 阻害薬(インフリキシマブ, インフリキシマブ BS, アダリムマブ, アダリムマブ BS, セルトリズマブペゴル), IL-17 阻害薬(セクキヌマブ, ブロダルマブ, イキセキズマブ), IL-12/IL-23 阻害薬(ウステキヌマブ (ustekinumab [®ステラーラ]), グセルクマブ (guselkumab [®トレムフィア]), リサンキズマブ (risankizumab [『スキリージ]))などの生物学的製剤や, JAK 阻害薬のウパダシチニブ, PDE（phosphodiesterase) 4 阻害薬のアプレミラスト (apremilast $\left[{ }^{\circledR}\right.$ オテズラ $]$ ) が, 既存治療で効果不十分な PsA に適応を有している。

## 全身性エリテマトーデス

## (systemic lupus erythematosus : SLE)

SLE は若年女性に好発し, 自己免疫異常による多彩な自己抗体産生と臟器障害で特徴づけられる慢性炎症性疾患であり, 代表的な自己免疫性疾患の 1 つである. SLE の免疫異常は, T 細胞の過剩活性化と分化異常, 制御性 T (Treg) 細胞の機能障害, B 細胞の自己産生細胞への分化立進などの獲得免疫系の異常に加え, 免疫複合体を認識することによって形質細胞様樹状細胞が I 型インターフェロン (IFN) を過剩産生するなどの自然免疫系の異常からなる多彩な病態で形成される. 従来の SLE 治療の中心は副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬であったが，これらは非特異的な治療薬であり種々の副作用の発現を伴うため, 特定の分子標的を制御することを目的とした分子標的薬の開発が期待されていた。

BAFF ( $\mathrm{B}$ cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family）/可溶性 Bリンパ球刺激因子 (B lymphocyte stimulator：BLyS) は TNF ファミリーに属するサイトカインであり，B細胞の生存・分化・抗体産生に重要な役割を果たしている. ベリムマブ (belimumab [®ベンリス夕])は, BAFF/BLyS を選択的に阻害する完全ヒト化モノクローナル抗体であり, B 細胞の生存・活性化や形質細胞への分化を抑制する. ベリムマブは, 本邦では既存治療で効果不十分な SLEに対し 2017 年に承認され, 欧州リウマチ学会や本邦のガイドラインに

おいても治療抵抗性のSLEに対する追加治療薬として使用が推奨されておりり ${ }^{15}$ ， ステロイドの必要量を引き下げる効果が期待されている.

また，I型IFNは，SLEの病態において主要な役割を果たしていると考えられており，アニフロルマブ (anifrolumab [『サフネロー]) は， I 型 IFN 受容体のサブユニット 1 に結合する完全ヒト型モノクロー ナル抗体である. 本邦では, 既存治療で効果不十分な SLE に対し 2021 年に上乗せでの治療として承認された。アニフロルマブも，上述のベリムマブと同様に，抗核抗体，抗 ds-DNA 抗体等の自己抗体が陽性の SLE で使用すること，また，重症のループス腎炎や重症の中枢神経ループスに対する有効性や安全性は検討されていないとの添付文書の記載があり， これらの両剤が，どのような臟器病変を有する症例に適しているのか，また，SLEの治療戦略において宽解導入期または宽解維持期にどのように使用していくのかなど，今後，明らかにされることが求められている.

## 全身性強皮症（systemic sclerosis：SSc)

SSc は多臟器の線維化を特徵とする自己免疫性疾患である.いくつかの薬剤において有効性が示されているが，いまだ治療法は確立されておらず，予後不良の疾患として知られている. SSc 患者において, $\mathrm{B}$ 細胞の活性化の異常が病態形成に重要な役割を果たしていることが明らかとなり，本邦で行われたプラセボ対照二重盲検並行群間比較試験により，B細胞を除去するリツキシマブ（rituximab [『リツキサン])の SSc に対する有効性が証明された16. リッキシマブはプラセボと比較して, 主要評価項目として設定された皮膚硬化の指標であるスキンスコアと，副次評価項目として設定された肺線維症の指標である\%努力性肺活量を有意に改善した。この結果により，本邦ではリツキシマブが SSc の治療薬として 2021 年に承認された. しかしながら, リツキシマブをSSc に対して長期間用いた研究は存在せず，その有効性がどの程度の期間維持され, また, 長期間用いた場合の安全性も不明であり，今後のエビデンスの集積が必要である.

また, ニンテダニブ (nintedanib [『オフェブ])は 2015 年に特発性肺線維症 (IPF) に対する初の分子標的薬として承認され，その後，2019 年に SSc に伴う間質性肺疾患へ, 2020 年に進行性線維化を伴う間質性肺炎への適応拡大がそれぞれ承認された。ニンテダニブは IPF の病態に関与する線維芽細胞の増殖,遊走，および形質転換に関わるシグナル伝達に関与する血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR) $\alpha, \beta$ や,線維芽細胞増殖因子受容体 (FGFR) 1,2,3, および血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) の各受容体を選択的に阻害する低分子チロシンキナーゼ阻害薬である. なお, SSc に伴う間質性肺疾患の有用性は, プラセボとオフェブを直接比較する国際共同第 III 相臨床試験の SCENSCIS 試験で示されている ${ }^{17}$.

## 血管炎症候群（vasculitis）

血管炎症候群は全身に張りめぐらされている血管の壁に炎症を起こし, さまざまな臟器障害を引き起こす疾患群である，血管炎症候群は炎症を起こす血管の太さで分類される。大型血管（大動脈とその分枝）に炎症を起こす疾患として，高安動脈炎，巨細胞性動脈炎が，中型血管に炎症を起こす疾患として結節性多発動脈炎, 川崎病が，小型血管に炎症を起こす疾患として抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎，免疫複合体性小型血管炎がある。 さらに， ANCA 関連血管炎には顕微鏡的多発血管炎 (microscopic polyangiitis：MPA), 多発血管炎性肉芽腫症 (granulomatosis with polyangiitis: GPA), 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis : EGPA）の3つの疾患が含まれる。

血管炎症候群に対する分子標的薬としては，ステロイド薬や免疫抑制剂などの既存治療で効果不十分な高安動脈炎, 巨細胞性動脈炎に対して, ヒト化抗ヒト IL-6 受容体モノクローナル抗体であるトシリズマブが承認されており，有効性が認められた場合は，ステロイドを徐々に減量し，できるだけ少量のステロイドでの寛解維持を目指すことが期待されている.

また，ANCA 関連血管炎のMPA，GPAには，欧米における 2 つの大規模臨床試験 (RITUXVAS 試験18)，RAVE 試験19) の結果に基づき，本邦では 2013 年にリツキシマブが承認された. リツキシマブは,既存治療（副腎皮質ステロイドやシクロホスファミド）による寞解導入が困難な症例，再発を繰り返す症例，またはシクロホスファミドの使用禁忌の症例に対して使用が考慮される. 日本人における有効性,安全性に関するエビデンスの確立のため, 現在,「本邦における抗好中球細胞質抗体関連血管炎に対するリツキシマブ療法の安全性と有効性に関するコホー 卜研究 (RemIRIT) 」試験が実施中である. また, 2021 年に承認された補体 C5a 受容体阻害薬であるアバ

コパン (avacopan [®タブネオス])は，MPA，GPA の寞解導入, 寞解維持治療において, 高い有効性と安全性が期待されている新規の経口薬である。アバコパンは，好中球などの C5a 受容体を阻害することにより，好中球の遊走や活性化を抑制することで血管炎に対する治療効果を発揮すると考えられている. ADVOCATE 試験では, ANCA 関連血管炎患者を対象に, 現在の標準治療であるステロイドを対照として，アバコパンの有用性や安全性が検証され $た^{20)}$. 将来的には, ANCA 関連血管炎の治療において，ステロイドの代わりにアバコパンを用いることで，ステロイドによる副作用を軽減することが期待されている.

さらには, EGPA に対して 2018 年より, 抗 IL-5 のヒト化モノクローナル抗体であるメポリズマブ (mepolizumab[ [ヌーララ]) が承認された. 1 回 300 $\mathrm{mg}$ を 4 週間ごとに皮下注射する、メポリズマブは重症難治性好酸球性喘息に対して用いられてきた薬剤である。難治性，再発性の EGPA 患者を対照とした MIRRA 試験では，寛解患者割合の増加，経口ステロイドの減量効果, 再燃率の減少が示されてお $り^{21)}$ ，宽解期間の延長やステロイド減量効果が期待される.

## おわりに

上述のようにリウマチ性疾患領域においても，多くの分子標的薬が使用可能となった.とりわけRA においては，寛解が現実的な目標となり，患者の予後は著しく改善した. SLE, 血管炎などの難治性病態である膠原病においても，分子標的薬は治療選択肢を増やし，ステロイド薬の使用量の低下に貢献できることが期待されている。他にも，特発性若年性関節炎，成人スティル病，ベーチェット病，自己炎症症候群の 1 つであるクリオピリン関連周期性症候群などの疾患でも分子標的薬が承認されている．分子標的薬は, 病態に選択的にかかわる分子のみを標的とすることで, 副作用を最小化できる可能性があり，現在もさまざまなりウマチ性疾患において精力的な研究開発が進められている.これらの分子標的薬は,基礎研究により解明された病態を，臨床に結びつけるという懸け橋の役割も担っている。一方, どの薬剂も非常に高額であり，有限である医療資源の適正な使用のために, 医療経済学的な検討も重要となってくると思われる。

著者は, 次の企業より講演料またはコンサルト料を得
た：アッヴィ(合)，旭化成ファーマ(株)，アステラス製薬 (株), あゆみ製薬 (株), ヴィアトリス製薬 (株), エーザイ (株), ギリアドサイエンシズ (株), 武田薬品 (株)，第一三共 (株), 中外製薬 (株), 日本イーライリリー (株), 日本化薬 (株), 日本ベーリンガーインゲルハイム (株), 田辺三菱 (株), ファイザー(株), ブリストル・マイヤーズスクイブ（株）

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14) Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ et al: Group for research and assessment of psoriasis and psoriatic arthritis 2015 treatment recommendations for psoriatic arthritis. Arthritis Rheumatol 68 (5): 1060-1071, 2016

15) Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A et al: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78 (6): 736-745, 2019

16) Ebata S, Yoshizaki A, Oba K et al: Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, investigator-initiated, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol 3 (7): e 489-e497, 2021

17) Distler O, Highland KB, Gahlemann $M$ et al: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380 (26): 25182528, 2019

18) Jones RB, Tervaert JW, Hauser T et al: Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 363 (3): 211-220, 2010

19) Stone JH, Merkel PA, Spiera R et al: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 363 (3): 221-232, 2010

20) Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ et al: Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 384 (7): 599-609, 2021

21) Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D et al: Mepolizumab or placebo for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. N Engl J Med 376 (20): 1921-1932, 2017


# 令和 4 年度東京女子医科大学医学部 - 基礎系教室研究発表会

日 時：令和 4 年 10 月 20 日（木） $9: 45 \sim 12: 40$
開催方式：Zoom
主 催：基礎医学系運営会議幹事会
}

$\begin{array}{rr}\text { 1. 宿主プロスタグランジン E2-EP4 軸によるがんの全身性転移制御機構薬理学助教）瀧田守親 }
\text { 2. 網膜 Müllerグリアにおける転写因子発現と細胞周期の関連性 } & \text { 解会 (生化学助教) 新政信人 }
\text { 学 (神経分子形態学分野) } & \text { 医療練士研修生) 加藤万季 }
\text { 司会 (生理学 (分子細胞生理学分野) 助教) 吉田慶太 }\end{array}$

3. H3K27me3 の減少は GSH 代謝変化を介してグリオーマ細胞の生存を促進する

(病理学（人体病理学・病態神経科学分野）医学研究科 4 年生) 鬼塚裕美司会 (先端生命医科学研究所教授) 清水達也

4. 末梢神経損傷は脳幹のミクログリアの働きを介して視床回路の可塑的改編を誘導する

(生理学（神経生理学分野）准講師）植田禎史

司会（グローバルヘルス助教）有末伸子

5. 家族性不整脈症例における心筋コネキシン 45 変異と疾患特異的 iPS 細胞を用いた機能解析

(統合教育学修センター教授) 西井明子

司会 (微生物学免疫学助教) 飯塚 讓

6. 血清アミノ酸濃度と抑うつ症状との縦断的関連 (衛生学公衆衛生学 (公衆衛生学分野) 助教) 三木貴子司会 (衛生学公衆衛生学 (環境・産業医学分野) 准教授) 蒋池勇太

7. 水中に存在するヒト DNA を用いた個人識別法の検討法医学助教）町田光世司会 (解剖学 (顕微解剖学・形態形成学分野) 講師）横溝智雅

8. 脳神経系疾患の遺伝子解析

(総合医科学研究所准教授) 赤川浩之
## 1. 宿主プロスタグランジンE2-EP4 軸によるがんの全身性転移制御機構

(東京女子医科大学医学部薬理学, ${ }^{2}$ 東京農工大学大学院生命機能科学部門)

瀧田守親 ${ }^{1}$ - 稲田全規 ${ }^{2} \cdot$ 宮浦千里 $^{2} \cdot$ 丸義朗 ${ }^{1}$

〔目的〕プロスタグランジン E2（PGE2）は膜型 PGE 合成酵素 -1（mPGES-1）を介して生成し, 標的細胞の $\mathrm{PGE}$ 受容体サブタイプ $\mathrm{EP} 1$ ～ $\mathrm{EP} 4$ に結合して多様な生理活性を示す。しかし，がんの全身性転移における宿主 PGE2-EP4 軸の役割は不明である。そこでマウス悪性黒色腫 B16メラノーマ細胞を C57BL/6 系マウスに移入するがんの全身転移系を作製し， mPGES-1 遺伝子欠損 （mPGES-1-KO）マウスあるいは EP4 アンタゴニストを用いた解析を行った.〔方法〕(1)がんの全身性転移モデルは B16 細胞をマウスに尾静脈移入して作製した. EP4ア
ンタゴニストは経口投与した. 移入後 18 日目に肺, 肝臓，腎臓を摘出して転移結節数を計数した。 さらに，大腿骨密度を測定し，骨髄上清の PGE2 産生を調べた。新生血管は蛍光イメージングにより可視化した. (2)パラホルムアルデヒド（PFA）で固定した B16 細胞と mPGES1-KOマウス由来の皮膚線維芽細胞の共存培養を行い, 培養上清中の PGE2, 血管内皮細胞増殖因子-A (VEGF-A) および塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）産生を調べた. (3)固定 B16 細胞上で mPGES-1-KO マウス由来の骨芽細胞と骨髄細胞の共存培養を行い, PGE2 産生と破骨細胞形成を調べた。〔結果〕(1) B16 細胞を移入した野生型マウスでは肺, 肝臓，腎藏，大腿骨に著しい黒色の転移結節が認められたが， mPGES-1-KO マウスあるいは EP4アンタゴニストを投与した野生型マウスでは転移結節数が減少していた。 野生型マウスでは骨転移に伴い,
骨髄中の PGE2 産生と骨破壊の立進が認められたが, mPGES-1-KO マウスでは骨髄中の PGE2 産生が著しく低下しており，骨転移に伴う骨破壊は認められなかった。新生血管の蛍光イメージングにおいて, 野生型マウスでは転移結節の近傍に著しいシグナルが認められたが、 mPGES-1-KO マウスではシグナルの減弱が認められた。 (2)野生型マウス由来の線維芽細胞では固定B16細胞との接着により PGE2, VEGF-A, bFGF 産生が著しく元進したが, mPGES-1-KO マウス由来の線維芽細胞ではこれら因子の産生が抑制された。 (3)野生型マウス由来の骨芽細胞と骨髄細胞との共存培養では固定B16細胞との接着により PGE2 産生が九進して破骨細胞形成が促進されたが，EP4アンタゴニスト処理により破骨細胞形成は抑制された。一方, mPGES-1-KO マウス由来の骨芽細胞と骨䯇細胞との共存培養では PGE2 産生が著しく低下しており, 破骨細胞形成は認められなかった。〔結論〕がん細胞との接着により宿主間葉系細胞の mPGES-1 を介して PGE2 産生が方進し, PGE2 は自己分泌で EP4 受容体に作用して，血管新生と骨吸収の双方を兇進し，がんの全身性転移と骨破壊を促進することが示唆された。

## 2. 網膜 Müller グリアにおける転写因子発現と細胞周期の関連性

(解剖学 (神経分子形態学分野)，眼科）加藤万季

哺乳類のミュラーグリア（MG）の遺伝子発現は，網膜前駆細胞の遺伝子発現と類似しており, 潜在的な増殖,脱分化, 神経再生能力があることを示しているが，これらの役割は不明である。 そこで我々は, MGの増殖, 脱分化を制御するメカニズムを明らかにするため，マウス MG の発生期, 網膜傷害モデルおよび，分散培養を用いて, 転写因子（Pax6，Vsx2，Nfia）および細胞周期制御因子（Cyclin D1，D3）の発現の免疫染色を行い, 生後発達および細胞周期に関連した発現パターンに着目して解析した. In vivo におけるマウスの MGでは, 発生過程で Pax6, Vsx2, Nfia, Cyclin D3 の発現が増加し， Cyclin D1 の発現は減少した. 視細胞の損傷は, Cyclin D1，Cyclin D3 の細胞周期に関連した増加を引き起こすが，Pax6, Nfia，Vsx2 の発現は増加しなかった，分散培養では $\mathrm{P} 10$ マウスの $\mathrm{MG}$ では，細胞周期に伴う Pax6 と Vsx2 の増加が観察されたが，P21 マウスの $\mathrm{MG}$ では観察されなかった．Nfia のレベルは EdU の取り达みと高い相関があり，S 期進行中に活性化されることが示唆された. Cyclin D1 は G1 期で一過性に発現が増加し，S 期に入ってから低下した。一方 Cyclin D3 は G1 期での増加はみられなかったが, $\mathrm{S}$ 期での低下はみられた. 我々は MGにおける細胞周期の進行と網膜前駆細胞制御因子の関連を明らかにし，それが增殖 $\mathrm{MG}$ の運命決定に関与
する可能性を示唆した。

## 3. H3K27me3 の減少は GSH 代謝変化を介してグリ オーマ細胞の生存を促進する

(病理学 (人体病理学・病態神経科学分野))鬼塚裕美

〔緒言〕びまん性正中膠腫 (diffuse midline glioma: DMG）はヒストン遺伝子に変異（H3K27M）を有し，遺伝子発現抑制性のエピゲノム変化である H3K27me3 がゲノムワイドに減少することが特徴的である. 本研究は, DMG での H3K27me3 の減少が，がん細胞の生存に重要な代謝活動を制御するという仮説を検証する。【対象と方法了DMG 細胞株（GDC129）を，ヒストン脱メチル化酵素阻害剤（GSK J4）で処理した際に，ヒストンメチル化の変化と連動する代謝産物をメタボローム解析により評価した。【結果〕GDC129 細胞では，ヒストンメチル化の減少がグルタチオン $(\mathrm{GSH})$ と $\alpha$-ケトグルタル酸 $(\alpha-\mathrm{KG})$ の産生立進と関連していた。同代謝経路の活性化には， エピジェネティックに制御されるグルタミナーゼ 2 （GLS2）が関与していた. GDC129細胞の GSH 産生は GLS2 依存的であり，GSH 合成阻害剤（BSO）は GDC129 細胞のアルキル化剤（テモゾロミド）への感受性を増加させ細胞死を誘導した。【考察】GDC129 細胞では，エピジェネティックな制御を受ける GLS2 が，GSH および $\alpha$-KGの産生を増加させる. GSH 阻害片の結果から, GSH 代謝立進による酸化ストレス耐性の付与が，GDC129 細胞の生存を促進している可能性がある。〔結論〕DMG におけるゲノムワイドな $\mathrm{H} 3 \mathrm{~K} 27 \mathrm{me3}$ の減少は, GSH 代謝を介して細胞の生存を促進する。

## 4. 末梢神経損傷は脳幹のミクログリアの働きを介し て視床回路の可塑的改編を誘導する

(生理学（神経生理学分野)）植田禎史

事故などに伴う四肢の切断や腕神経叢損傷は, 高い頻度で失われた身体部位や，受傷部位とは異なる身体部位に長く続く疼痛を引き起こす。こうした末梢神経の損傷に伴う慢性疼痛は末梢の受傷部位が治瘉しても回復せずに継続することから，中枢神経系の機能障害に原因があると考えられてきた。体性感覚経路の中継核や大脳皮質領域にはホムンクルスとして知られるように特定の身体部位の情報を特定のニューロン集団が表現する体部位再現地図が構築される。これまでの多くの研究から，末梢神経損傷が中枢神経系に神経可塑性を誘導し，体部位再現地図の再構築を引き起こすことが慢性疼痛発現に関わる重要な神経基盤であるとの説が有力視されてきた。体部位再現地図の再構築は入力を失った身体部位領域の縮小と, その周辺の他の身体部位領域の拡張といった形で現れる。しかし, 体部位再現地図の再構築に関わる神経
可塑性が神経回路・シナプスのレベルでどのように制御されているかについて, 詳細なメカニズムにはまだ不明な点が多い，今回マウスのヒゲ体性感覚経路の視床をモデルに, 末梢神経損傷による神経免疫系の活性化, 特に中枢神経系の免疫応答細胞であるミクログリアの働きが視床におけるシナプスの可塑的改編誘導, および受傷後マウスに現れる疼痛に重要な役割を果たすことを報告した近年の成果について共有し, 議論したい.

## 5. 家族性不整脈症例における心筋コネキシン 45 変異 と疾患特異的 iPS 細胞を用いた機能解析

('統合教育学修センター, 2 予防医学科, 循環器内科, 循環器小坚科)

西井明子 ${ }^{1.23} \cdot$ 羽山恵美子 ${ }^{4} \cdot$ 古谷喜幸 ${ }^{4}$

〔緒言〕我々は 2017 年に，若年発症の歯牙・骨異常を伴う進行性心臟伝導障害 (Cx45 R75H) 変異の家族症例について，ギャップジャンクションの構成蛋白の一つであるコネキシン 45 (Cx45) のアミノ酸突然変異 R75H を発見した. Cx45 R75H は, 正常な Cx45 に比べてチャネル電流値が 4 分の 1 に低下していた. 我々は心筋細胞間の伝導を解析する目的で, 疾患特異的 iPS 由来心筋細胞を作製する実験を行った。〔対象と方法〕Cx45 R75H 変異症例の患者末梢血液からリンパ球を分離し，EB ウイルスを感染させ不死化した後, 電気穿孔法により山中因子を導入し，iPS 細胞を作製した.この iPS 細胞を心筋に分化させた後に, 電極皿にシート状に培養し, MED システムを用いた電気生理学的解析を行った. 対照群として健常者のiPS 心筋細胞を用いた.〔結果〕健常者および Cx45 R75H 症例の iPS 由来心筋細胞のいずれにおいても，心筋の自発収縮が認められた. Cx45 R75H では自発活動が健常群に対して低下している傾向がみられた.【考察了Cx45 の変異により, 心筋細胞の自発活動は低下する傾向があり，洞機能不全などの心筋伝導障害の状態を再現していると考えられた。【結論〕Cx45 遺伝子異常を持つ家族性進行性心臟伝導障害の家系において, iPS 由来心筋細胞の自発収縮が低下しており，このことが病態に関与している可能性がある。

## 6. 血清アミノ酸濃度と抑うつ症状との継断的関連

(1東京女子医科大学医学部衛生学公衆衛生学 (公衆衛生学分野), ${ }^{2}$ 古河電気工業株式会社, ${ }^{3}$ 国立国際医療研究センター臨床研究センター疫学・予防研究部, ${ }^{4}$ 広島大学大学院医系科学研究科国際保健看護学, ${ }^{5}$ 福岡女子大学国際文理学部食・健康科学，6株式会社クボタ)

三木貴子 ${ }^{1.3} \cdot$ 江口将史 $2 \cdot$ 幸地勇 $^{2} \cdot$ 福永亜美 ${ }^{3} \cdot$

〔緒言〕アミノ酸, 特にトリプトファンとグルタミン酸
がうつ病の病態に重要な役割を果たすことを示唆するエビデンスが蓄積されている.しかしながら，血清アミノ酸濃度と抑うつ症状発症との縦断的な関連を検証した研究はない. [対象と方法】関東の某企業 2 事業所の従業員で， ベースライン時に抑うつ症状がなく, ベースラインおよび 3 年後の両調査ともに参加した 841 名を解析対象とした。アミノ酸については高速液体クロマトグラフィー質量分析計を用いて測定を行った. うつ病自己評価尺度 (CES-D) スケールの日本語版を用い評価し, CESD16 点以上を抑うつ症状ありと定義した。 ベースライン時の各血清アミノ酸濃度により対象者を三群に分け, 多重ロジスティック回帰分析により，各血清アミノ酸濃度三等分位最小群に対する他の群の抑うつ症状ありのオッズ比を算出した。【結果〕ベースライン時点での血清トリプトファン濃度打よびグルタミン酸濃度は 3 年後の抑うつ症状発症のリスクとは関連していなかった。血清アルギニン濃度が高いほど，抑うつ症状ありのオッズ比が増加する傾向を認めた（傾向性 $\mathrm{p}$ 値 =0.07）. 血清アルギニン濃度が最も低い群に対する最も高い群のオッズ比は 1.65 （95\%信頼区間 0.96-2.83）であった. その他のアミノ酸は抑うつ症状と関連していなかった。〔結論〕日本人労働者において血清アミノ酸濃度は抑うつ症状発症のリスクとは関連していなかった。

基硙系教空研究発表会にて発表した内容は Miki T, Eguchi M, Kochi T, Fukunaga A, Chen S, Nanri A, et al.(2021) Prospective study on the association between serum amino acid profiles and depressive symptoms among the Japanese working population. PLoS ONE 16 (8): e0256337. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0256337 に揭載されている。

## 7. 水中に存在するヒト DNAを用いた個人識別法の検討 (法医学) 町田光世・木林和彦

法医学では事件・事故の発生場所や死体が置かれていた場所の特定は重要な鑑定事項である．浴槽、プール，河川，海水浴場等の水中は溺水事故の発生場所であり，稀には死体投棄の場所にもなる. 溺水患者が水中から救出され病院に搬送された場合等では溺水の発生場所の特定が必要である．水中と臟器中のプランクトンの種類から溺水場所を調べることがあるが，浴槽やプールの水にプランクトンは通常含まれていない。水中から死亡者や他者の DNA を検出すれば死亡場所や死亡状況の特定につながると予想される. 本研究では入浴中の水に含まれるヒト DNA 量や DNA 分解指数，アリルピーク高など 11 変数を経時的に調べ，入浴時間に関連する変数を相関分析により検討した。

ボランティア 11 人が自宅浴槽内に入浴し，入浴前，入浴 1 分, 2 分, 5 分, 10 分後に浴槽内の水各 2 リットルを採取した。提供された浴槽内の水をガラス繊維ろ紙で

ろ過しろろ紙を細断後QIAamp DNA Investigator kitで DNA を抽出した。 ヒトDNA 量は Kapa hgDNA Quantification kitの 41 bp の DNA 濃度を基にして算出し，

DNA 分解指数は $41 \mathrm{bp}$ と $129 \mathrm{bp}$ の DNA を定量した後 $129 \mathrm{bp}$ : $41 \mathrm{bp}$ の比を計算した. 抽出した DNA は AmpFlSTR Identifiler Plus kit で増幅しSTR 解析を行った。 また，入浴時間に関連する変数の検討では多変数の相関分析を用い，各変数間の相関係数を算出した．本研究は本学倫理審査委員会の承認を得て実施した（承認番号 2021-0007)

入浴時間とヒト DNA 量の関係は相関係数 $\mathrm{r}=0.268$ で相関はほとんど認められなかった。また， 入浴時間と DNA 分解指数の関係は相関係数 $\mathrm{r}=0.694$ であり, 入浴時間が長いほど分解されていないDNA が増加した. さらに，入浴時間とアリルピーク高の関係は相関係数 $\mathrm{r}=$ 0.691 であり，入浴時間が長いほどアリルピーク高が高まる傾向を認めた。したがって，浴槽内の水に存在するヒト DNA の解析では, DNA 分解指数とアリルピーク高からヒトが水中に浸かっていた時間の推定が可能と考えられた。

## 8. 脳神経系疾患の遺伝子解析

(総合医科学研究所)

赤川浩之

遺伝性疾患のなかには, 単一遺伝子の異常で発症するものの他, 遺伝子のバリエーションと環境要因の交絡によって発症に至る多因子疾患も含まれる. 発症に寄与する遺伝子の変化を特定するため，近年はいわゆる次世代シーケンシング (next generation sequencing : NGS) を用いるのが主流である．多数の遺伝子の配列情報を一度の解析で得ることが可能であるが，そのなかから疾患の発症に関わる遺伝子変化を特定したり，その遺伝子変化がいかにして遺伝子の機能に変化を及ぼし疾患発症に関わるのかを理解するために，生物情報学的なアプローチも必須である．本講演では，本学の脳神経内科および外科領域で扱う遺伝性疾患について本年に発表した論文の内容を中心に提示する。単一遺伝子疾患として「遺伝性ジストニア」(Clin Genet. 2022. doi: 10.1111/cge.14233.),多因子疾患として「脳動脈瘤」(PLoS One. 2022；17 (3)： e0265359.）を代表的な解析例として取り上げる。十数遺伝子を対象としたターゲットリシーケンシングから網羅的な全遺伝子解析（全エクソーム・シーケンシング）までを実施しており，その後の情報解析と検証のための培養細胞実験についても供覧する。