# 各領域における分子標的薬の役割
## （1）がん領域における分子標的薬の役割

\author{
東京女子医科大学化学療法・緩和ケア科
}

クラモチビ゙カス

（受理 2021 年 10 月 25 日）

## Molecular Targeted Drug

(1) The Role of Molecular Targeted Drugs in Cancer Treatment

## Hidekazu Kuramochi

Department of Chemotherapy and Palliative Care, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Recent advances in molecular biology have led to identification of molecules associated with carcinogenesis and the development of molecular-targeted drugs that selectively attack qualitative or quantitative molecular changes in cancer cells. Molecular-targeted drugs are classified into "small molecules" and "therapeutic monoclonal antibodies" due to these modalities' difference in molecular weight. Molecular-targeted therapy is often guided by clinically meaningful biomarkers, including the gain or loss of function in cancer-related target genes, which could occur due to point mutations, amplification events, fusions, or deletions. Potent therapeutic effects can be expected from targeting mutations, called driver mutations, which directly underlie carcinogenesis, using corresponding molecular-targeted drugs. In recent years, the development of next-generation sequencing technologies has made it possible to quantitate expression of hundreds of gene sequences at once, and an oncogene panel containing genes related to cancer has been approved for coverage by the national health insurance in Japan. Precision Medicine is medical care designed to optimize efficiency or therapeutic benefits for particular patient groups or individual patients using genetic or molecular profiling. Precision medicine is finally underway in Japan due to recent advances in the development of molecular-targeted drugs and development of affordable diagnostic methods.

Keywords: molecular targeted drug, monoclonal antibody drug, driver mutation, biomarker, comprehensive genome profiling

## はじめに

分子標的薬ががん領域において本邦で初めて承認

されてから 20 年が経過している。この 20 年の間にがんの標準治療は大きく変化したが, その大部分は分子標的薬剤の開発による進歩である．例えば大腸癌の治療を例にとると, 現在のガイドライン $(2019$年版) ${ }^{1}$ において推奖されているレジメンに含まれる薬剤のうち, 殺細胞性抗がん剤はこの 20 年以内で新

kuramochi.hidekazu@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.92.1_1

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Characterization of monoclonal antibody drugs.

(adapted with permission from reference 4)

たに本邦において承認された薬剤が 3 種類であるのに対し，分子標的薬は 7 種類が承認されており，治療のなかで重要な位置を占めている。肝細胞癌, 腎細胞癌, 悪性黑色腫などは従来抗がん剂がほとんど効かないがんと考えられていたが，分子標的薬の登場により大きく治療が変化しており，これらの癌腫において現在承認されている全身化学療法薬のほぼ大部分が分子標的薬剤である. 肺癌も上皮成長因子受容体 (epidermal growth factor receptor：EGFR)阻害薬を始めとした分子標的薬剤と免疫チェックポイント阻害薬(広義ではこれも分子標的薬である) により，切除不能症例においても生存期間は著しく延長している2). 現在様々な癌腫において分子標的薬は単独あるいは殺細胞性抗がん剂との併用で広く使われており，新規に開発される薬剤も大部分が分子標的薬である. 分子標的薬は現在，がんを始めとして炎症性腸疾患, 膠原病などの疾患の治療に幅広く用いられているが，圧倒的に多く開発されているのは抗悪性腫瘍薬であるため, 本稿ではがん領域に絞って分子標的薬について解説をしていく.

## 分子標的薬とは

近年, 分子生物学の進歩により, 様々な疾患において薬剤の開発は大きく変化してきている. がんを例にとると, 従来の抗がん剂(殺細胞性抗がん剂)ががん細胞そのものの死滅を目的としていたのに対して，がん細胞に生じた質的もしくは量的な分子変化を選択的に攻撃する薬剤が開発され分子標的薬剤と呼ばれている。分子標的薬は明確な治療標的となる分子が存在し，それを標的として開発されるため，標的分子をコードする遺伝子やその関連遺伝子の塩基置換や増幅，消失，転座や融合などにより効果に明確な違いがあることが多く, 臨床的に有意義なバイオマーカーを持つことが多い．確立したバイオマーカーを有する薬剤では治療の効果を事前に予想することができ，無用な使用を避けることができるメリットがある.

## 分子標的薬の分類

分子標的薬は分子量の違いにより「低分子化合物」 と,「モノクローナル抗体薬」に大別される ${ }^{3}$.

## 1. 低分子化合物

低分子化合物は分子量 $500 \mathrm{Da}$ 程度の小分子であり，化学的に合成されるものがほとんどである。分子量が小さいため脳血管関門を通過しやすい，標的遺伝子に対する特異性は抗体薬ほど高くないため,様々なシグナル伝達経路を同時に阻害できる特徴がある。半減期は数時間程度と短く, 投与経路としては経口投与が可能である。がん治療において標的に対する阻害薬の薬剤は一般名の語尾に “-ib” がつけられる。例えばチロシンキナーゼ阻害薬の語尾には 「〜チニブ (-tinib)」が用いられる.

## 2. モノクローナル抗体薬

モノクローナル抗体はタンパク質から構成される $150 \mathrm{kDa}$ 程度の大きな分子量を持ち, 遺伝子組み換えを用いた手法により作製される。ヒト抗体の割合に応じて, 少ない順にキメラ抗体 (-ximab), ヒト化抗体 (-zumab), 完全ヒ卜抗体 (-umab) に分けられる $(\text { Figure 1 })^{4)}$.一般的にはヒト抗体の割合が多いほうがアレルギー反応は少ない。モノクローナル抗
体は分子量が大きいので，通常がん細胞内には取り达まれず，細胞外や細胞表面の受容体などの分子のみを標的とし標的分子に対する高い特異性を持つ。

半減期が「日」単位と長く, 一度投与すると長く体内に留まる傾向がある。腎排泄ではないので一般的に腎機能低下症例にも使用しやすい。投与経路は点滴静注のみである。モノクローナル抗体薬の一般名の語尾には “-mab”が用いられる。モノクローナル抗体薬では抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用 ( antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC）や補体依存性細胞傷害作用（complementdependent cytotoxicity : CDC)をもち薬効に関与しているものがある".

## 分子標的薬とバイオマーカー

がんは遺伝子の変異によって引き起こされる疾患である。遺伝子の変異は先天的に親から引き継ぐ変異（生殖細胞性変異）もあるが，食生活，嗜好品,感染，慢性炎症などによって後天的に引き起こされるもの（体細胞性変異）もある．遺伝子変異のなかには，がん化の直接的な原因になっている遺伝子変異（ドライバー変異）と，がん化と直接の関係がない変異（パッセンジャー変異）があり， ドライバー 変異としてはがん化の引き金となるがん遺伝子の活性型変異や，がんを抑制する働きがあるがん抑制遺伝子の不活性型変異がある. これらのドライバー変異, 特にがん遺伝子の活性型変異は治療の対象となりやすく，その分子を阻害する作用をもつ分子標的薬が開発されることにより，従来の抗がん剤では得られなかったような劇的な治療効果を得ることができる場合がある。分子標的薬剤において，標的となる遺伝子やその作用経路にある遺伝子に機能亢進もしくは機能消失に関わる遺伝子変異があることは治療の効果を予測するためのバイオマーカーである. ここでは EGFR 遺伝子を例にして解説する.

## 1. EGFR とは

EGFR は HER1, erbB1とも呼ばれる $170 \mathrm{kDa} の$膜貫通型糖蛋白受容体チロシンキナーゼである ${ }^{5}$.

EGFR は, 細胞外から上皮成長因子 (epidermal growth factor: EGF), amphiregulin, epiregulin などのリガンドが結合すると, EGFR もしくは他の HER ファミリー分子との二量体を形成し, 細胞内千ロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を介して活性化され，下流へのシグナル伝達が起こる。下流のシグナル経路としてはRAS/RAF/MAPK 経路，PI 3K/AKT/MTOR 経路，JAK/STAT 経路などが存在する. EGFR は細胞の増殖に関連する分子であり， がん細胞においてはがんの増殖，転移に関わっている. EGFR は様々ながん種で過剩発現していることが知られている。

## 2. EGFR とチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor : TKI)

EGFR の阻害剂として開発された最初の小分子化合物であるゲフィチニブ (Gefitinib) は非小細胞肺癌の治療薬として 2002 年に承認された。発売当初は 「手術不能又は再発非小細胞肺癌」を適応としていたがその効果は限局的であり奏効率は 10 19\% 程度であった ${ }^{677)}$.その後の研究において, この薬片の効果はアジア人, 女性, 非喫煙者, 腺癌に多いことが観察されていたが, 2004 年に Lynch らが, ゲフィチニブの奏効例にはその大部分に体細胞性の EGFR 遺伝子変異が存在することを報告した ${ }^{8}$. EGFR 変異は単一の変異ではなく, 小さなインフレーム変異やアミノ酸置換を伴う変異がチロシンキナーゼドメインの ATP 結合ポケット付近に存在することが報告された(Figure 2) ${ }^{9}$. アジアで行われた第 3 相試験である IPASS 試験においてはゲフィチニブと従来の殺細胞性抗がん剂 (カルボプラチン+パクリタキセル) が直接比較されたが，EGFR 変異を有する患者群においてはゲフィチニブ投与群が殺細胞性抗がん剂投与群に比べ有意に無増悪生存期間を延長したのに対して，EGFR変異を認めなかった患者においては効果が逆転し, 有意に予後不良であった ${ }^{10}$. 本試験において EGFR 変異患者におけるゲフィチニブの奏効率は $71.2 \%$ であったが，変異除性患者においてはその奏効率は $1.1 \%$ であった。 その後複数の臨床試験でこのエビデンスが確認され，この結果を受けて 2011 年には本薬剤の本邦での適応症が「EGFR 変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌」に変更されている。この発見により EGFR変異を有する患者の予後が著明に改善するとともに, この薬剤に無効な患者を識別することにより無効な投与による有害事象の増加や医療経済への圧迫を抑えることができるようになった。

## 3. EGFR とモノクローナル抗体薬

EGFR は大腸癌においても過剩発現が認められており，大腸癌においても重要な治療のターゲットである。先に述べた EGFR 阻害剤（小分子化合物）は大腸癌においても開発が行われたが治療効果は十分ではなく,これは大腸癌においては EGFR 変異がほとんど存在しないためであると推察されだため,

Figure 2. Structure of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and frequency of EGFR mutations in lung cancer. Locations of representative mutations have been mapped onto the protein sequence of the EGFR kinase domain.

(adapted from reference 9/CC BY-NC-ND)

大腸癌においては細胞外から EGFRを阻害するモノクローナル抗体薬の開発が進められた. EGFR の細胞外ドメインに結合するキメラ型モノクローナル抗体薬であるセツキシマブ(Cetuximab) は切除不能大腸癌に対する治療効果が認められ22，2008 年に本邦で製造承認された. 当時の適応症は「EGFR 陽性の治瘉切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」であったが, その後の研究により, EGFR 経路の下流に位置する KRAS 遺伝子のエクソン 2 のコドン 12 もしくは 13 に点変異を有する症例においては治療効果が認められないことが明らかとなった ${ }^{1314)}$.これらの変異は KRAS の活性型変異であり，これにより恒常的に KRAS の下流のシグナルが活性化してしまうため, 上流の EGFR を阻害しても治療効果が得られないものと解釈されている (Figure 3)。この結果を受けて 2010 年に発売された完全ヒト抗体型の抗 EGFR 抗体薬であるパニツムマブ (Panitumumabu)
では適応症が「KRAS 遺伝子野生型の治瘉切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」となった. その後, エクソン 2 以外にエクソン 3,4 における変異や NRAS 遺伝子の変異においても同様の結果が報告さ $れ^{15)}$ ，現在ではセツキシマブ，パニツムマブともに RAS（KRAS, NRAS）遺伝子野生型切除不能大腸癌のみが適応となっている.

このように肺癌におけるEGFR 変異がEGFRTKI の有効例を予測するポジティブバイオマー カーであるのに対して, 大腸癌におけるRAS 変異は抗 EGFR 抗体薬の無効症例を予測するためのネガティブバイオマーカーであり，これらのバイオマー カーによって対象症例の奏効の確率を上げるとともに，無効症例への投与の回避が可能となった。従来の殺細胞性抗がん剂においてもバイオマーカーは研究されていたが，これほどの効果例，無効例を明確に予測しうるマーカーは存在せず，臨床における有

## EGFR pathway

Figure 3. The EGFR pathway.

The main downstream signaling pathway of EGFR is the RAS/RAF/MAPK pathway. When the RAS gene contains an activating mutation, pathway components downstream of RAS is are constantly activated, rendering anti-EGFR antibodies ineffective.

用性には結びつかなかった. 分子標的薬剤の時代になり，より選択的に患者個々に合わせた治療が可能となってきている.

## 分子標的薬とがんゲノム医療

分子標的薬の開発の進歩とともに，様々なバイオマーカーが判明してきている。これらのマーカーになる遺伝子変異を個々の検查で別々に測定することは時間的にも経済的にも無駅が多く，限られた検体量の場合は測定可能なマーカー数も限られる. 近年,次世代シーケンサーの開発により, 数百個の遺伝子配列を一度に測定することが可能となり，がんに関連した遺伝子を載せたがん遺伝子パネルが実用化している. 2019 年には保険収載されて, 標準治療終了見达みの患者, 希少がんや原発不明がんの患者に対して保険での測定が可能となった。 がん遺伝子パネル検査や全エクソン検查による網羅的な遺伝子変異の測定を行い, 一人一人のがんの性質に合わせた治療などを行う医療を“Precision Medicine”と呼び，日本では “がんゲノム医療”という言葉が使われている。これによりドライバー遺伝子変異が検出され，それに対応した薬剤が開発されていれば治験参加などにより治療の可能性が広がることになる。すでに稀な遺伝子変異に対する分子標的薬剤のいくつかは保険承認され, 遺伝子パネル等による変異の確認を条件に保険で使用できるよう
になっている.

## 1. NTRK 阻害薬

TRK は神経細胞の分化や維持に関わる蛋白質であり，それをコードする遺伝子が NTRK 遺伝子である. NTRK 遺伝子ファミリーとして NTRK1-3 までが知られているが，これらの遺伝子は他の遺伝子との融合（fusion）を来すことによりがん化のドライバーとなりうることが知られている。NTRK遺伝子融合は唓液腺分泌がんなどの希少がんでは頻度が高い $(80 \sim 100 \%)$ 癌腫もあるが, 非小細胞肺癌では $0.2 \sim 3.3 \%$, 大腸癌では $0.5 \sim 1.5 \%$, 膵癌では $0.4 \%$ などと報告されており ${ }^{16}$, 非常に稀な変異である。この変異を有するがんには 2021 年 9 月現在でエヌトレクチニブ，ラロトレクチニブ硫酸塩という 2 種類の分子標的薬剤が保険収載されており, 発生臟器に関わらず使用が可能である ${ }^{17187}$. いずれの薬剤も $50 \%$ を超える高い奏効率を示している。

## 2. FGFR 阻害片

線維芽細胞増殖因子受容体 (fibroblast growth factor receptor：FGFR）は血管新生や細胞増殖に関わる分子であり，コードする遺伝子は FGFR1-4の 4 種類からなる．FGFRに融合遺伝子が発生すると強いがんドライバー変異となることが知られており，胆道癌, そのなかでも特に肝内胆管癌においてはこの FGFR 遺伝子融合が比較的高頻度に認められてい

る. FGFR 遺伝子変異を標的とした FGFR 阻害剤は多数開発されているが，本邦においては 2021 年 7 月に小分子化合物であるぺミガチニブ (Pemigatinib) が「がん化学療法後に増悪した FGFR2 融合遺伝子陽性の治瘉切除不能な胆道癌」に対して保険承認されている ${ }^{19}$. 使用に際しては遺伝子パネル検査による FGFR2 融合遺伝子変異の確認が必要である.

遺伝子パネル検查の発達により，従来であれば測定できなかった希少な遺伝子変異の検出が可能となってきており, 従来の発生臟器による一律的な薬剂選択ではなく, 患者個々のゲノム情報に基づく個別化医療が実現するようになってきている。いまだ測定遺伝子に対して薬片開発が十分でなく, 投与できる手段も限られているが今後の整備が期待されるところである.

## おわりに

分子標的薬の登場により，がんの薬物療法は大きく進化してきている. 分子標的薬は標的とする分子によりそれぞれ異なった有害事象を呈するため，その使用に際しては十分な知識と経験が必要である。複雑化する薬物療法に関して最新の情報を集め，安全に投与を行うためにはがん薬物療法を専門とする医師 (Oncologist) の存在が必須であるが，本邦においてはまだ絶対的に Oncologist は不足している. 長期的な視野による学生, 研修医の時期からの人材育成が急務であると考える。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1)「大腸癌治療ガイドライン医師用 2019 年版」(大腸癌研究会編)，金原出版，東京 (2019)

2)「新臨床腫瘍学（改訂第 6 版) 」(日本臨床腫瘍学会編)，南江堂，東京 (2021)

3）「分子標的治療薬：最新の選び方・使い方」(石岡千加史編), 総合医学社, 東京 (2011)

4）石川和宏：(特集腎疾患氾打子分子標的薬）分子標的薬とは：総論. 日腎会誌 $\mathbf{5 4}(5) ： 561-573$, 2012. https://jsn.or.jp/journal/document/54_5/561573.pdf (Accessed September 26, 2021)

5）日本臨床腫瘍学会：「大腸がん患者における RAS 遺伝子（KRAS/NRAS 遗伝子）変異の測定に関するガイダンス (第 2 版)」, (2014). https://www.jsmo. or.jp/about/doc/RAS_guidance_coi.pdf ( Accessed September 26, 2021)

6) Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al: Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 290 (16): 2149-2158, 2003, doi: 10.1001/jama.290.16.2149

7) Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al: Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer(The IDEAL 1 Trial)[corrected]. J Clin Oncol 21 (12): 2237-2246, 2003, doi: 10.1200/JCO.2003.10.038

8) Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350 (21): 21292139, 2004, doi: 10.1056/NEJMoa040938

9) Kobayashi Y, Mitsudomi T: Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: Perspectives for individualized treatment strategy. Cancer Sci 107 (9): 1179-1186, 2016

10) Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert $S$ et al: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl Med 361 (10): 947-957, 2009, doi: 10.1056/NEJMoa0810699

11) Ogino S, Meyerhardt JA, Cantor M et al: Molecular alterations in tumors and response to combination chemotherapy with gefitinib for advanced colorectal cancer. Clini Cancer Res 11 (18): 6650-6656, 2005, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0738

12) Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS et al: Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. $\mathrm{N}$ Engl J Med 357 (20): 2040-2048, 2007, doi: 10.1056/ NEJMoa071834

13) Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I et al: Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 29 ( 15 ): $2011-2019$, 2011, doi : 10.1200 / JCO.2010.33.5091

14) Russo A, Rizzo S, Bronte Gr et al: The long and winding road to useful predictive factors for antiEGFR therapy in metastatic colorectal carcinoma: the KRAS/BRAF pathway. Oncology 77 (Suppl 1): 57-68, 2009, doi: 10.1159/000258497

15) De Roock W, Claes B, Bernasconi D et al: Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 11 (8): 753-762, 2010, doi: 10.1016/S1470-2045 (10)70130-3

16）中外製薬: 代表的な遺伝子変異. NTRK 融合遺伝子とは. おしえてがんゲノム医療. 遺伝子変異に合わせたがん治療とは. https://gan-genome.jp/treat/ ntrk.html, (Accessed September 26, 2021)

17) Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L et al: Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol 19 (5): 705-714, 2018, doi: 10.1016/S1470-2045(18) 30119-0

18) Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L et al: Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK
fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 21 (2): 271-282, 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6

19) Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A et al:
Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 21 (5): 671-684, 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1


# 第 87 回東京女子医科大学学会総会公開シンポジウム 「私たちは COVID-19 パンデミックをどのように乗り越えてきたのか？」
COVID-19 の日本と世界の疫学的特徴と対応

東北大学大学院医学系研究科微生物学分野
押谷 仁
}

(受理 2022 年 1 月 5 日)
## The 87th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University's Symposium on \\ "How Have We Made a Collective Response to the COVID-19 Pandemic in Japan?" Coronavirus Disease 2019 Epidemiology and Response in Japan and the World

## Hitoshi Oshitani

Tohoku University Graduate School of Medicine, Miyagi, Japan

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has spread worldwide, and the number of cases and deaths is still increasing: it has also made a significant impact in Japan. The causative agent of COVID-19 is SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2), closely related to SARS-CoV, the causative agent of severe acute respiratory syndrome (SARS). However, epidemiological patterns of SARS and COVID-19 are different. As of November 2021, over 1.7 million cases, with over 18,000 deaths, have been reported in Japan. There have been five COVID-19 outbreaks in Japan between January 2020 and November 2021. Each outbreak showed different epidemiological characteristics. Almost all countries globally have experienced a significant impact of COVID-19, with the intensity of effects varying between countries. In general, high-income countries in Europe and North America and middle-income countries have higher incidence and mortality per population compared with low-income countries. The exact reasons for such a difference are currently unknown. Japan has lower incidence and mortality per population than most other high-income countries.

Keywords: COVID-19, epidemiology, response, Japan, world

## はじめに

2019 年末までに中国の武漢で始まったと考えられる新型コロナウイルス (COVID-19) の流行は世界中に拡大し, 2021 年 1 月 30 日には世界保健機関 (World Health Organization : WHO) が Public Health Emergency of International Concern (緊急事態）を宣言し， 3 月 11 日にはこの流行がパンデミックの状態にあると考えられると発表した. 2021 年 11 月初めの時点で世界各国から 2 億 5 千万人以上の感染者と 500 万人以上の死亡者が WHO に報告されているが，いずれも実際の数はこれよりもはるかに多いと考えられている。国内でも第 1 波から第 5 波

野 oshitanih@med.tohoku.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.1_26

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

の主に 5 つの流行が起こり，これまでに 170 万人以上の感染者と 1 万 8 千人以上の死亡者が確認されている。ここでは COVID-19が，日本国内および世界でこのような事態に至った背景と経緯をまとめていきたい.

## COVID-19 の原因ウイルスとその出現の背景

COVID-19 の最初のヒトでの感染は 2019 年末までに確認されていた11). COVID-19 の原因ウイルスは中国の研究者によって, 2002 年から 2003 年にかけて国際的な流行を起こした重症急性呼吸器症候群 (severe acute respiratory syndrome : SARS) の原因ウイルスである SARS コロナウイルス（SARS$\mathrm{CoV})$ と近縁のウイルスである SARS-CoV-2 であることが同定され, 全遺伝子配列が 2020 年 1 月初旬には発表されていた2). SARS-CoVも SARS-CoV-2 も自然宿主はコウモリであると考えられている3).

SARS-CoV はハクビシンが中間宿主だった可能性が示唆されているが4，2021 年 11 月初旬の時点で中間宿主が存在していたのかを含め, SARS-CoV-2 がヒトに伝播した経緯についてはわかっていない.

SARS-CoV は中国南部の広東省で最初のヒトの感染が確認されたが, SARS-CoV-2の最初のヒトでの感染も中国湖北省の武漢で確認されている。これは中国では南部を中心に多くのコロナウイルスがコウモリの中に存在していることや゙), 野生動物が市場 （Wet Market）で取引されていることなどが関連していると考えられている.

## COVID-19 がパンデミックを起こした理由

上記のように SARS と COVID-19 の原因ウイルスはウイルス学的には近縁のコロナウイルスであるが，そのインパクトは大きく異なっている. 2002 年 11 月に最初のヒ卜の感染が確認されたとされる SARS は 2003 年の 7 月までに世界的な封じ达め (Global Containment)を達成することができだ．これに対して COVID-19 はその最初の報告から 2 年近くが経過するのにも関わらず収束の兆しさえ見えていない.このような違いが生じたことにはさまざまな要因が関与していると考えられる。ここではウイルス学的要因・社会的要因について考えてみたい.

## 1. ウイルス学的要因

SARS-CoV \& SARS-CoV-2 も angiotensinconverting enzyme-2 (ACE-2)をレセプターとしていることがわかっており， ウイルスの $\mathrm{S}$ タンパク上に存在するレセプターと結合する receptor binging domain (RBD) の構造も基本的には共通であることが示されている8). しかし, SARS-CoV が主に下気道で増殖していたのに対し9), SARS-CoV-2 は下気道のみではなく上気道でも効率よく増殖することが知られている ${ }^{10}$. さらに SARS-CoV ではウイルスの排出量は発症後 10 日程度でピークに達するが"11), SARS$\mathrm{CoV}-2$ では発症初期にそのピークがあることがわかっている ${ }^{12}$. さらに SARS-CoVでは主に重症化した感染者から伝播が起きたと考えられているが, SARS-CoV-2 では発症前の伝播 (pre-symptomatic transmission) や発症直後の軽度の症状しかない時期の伝播, さらにまったく無症状の感染者からの伝播 (asymptomatic transmission) も起きると考えられているる ${ }^{13144}$.このような違いがあるために, SARS では主に下気道のウイルスを人為的に体外に放出するような気管内挿管などのいわゆる aerosol generating proceduresによって主に院内感染として伝播が起きたのに対し ${ }^{1516)}$, COVID-19 では市中感染が多く, しかも症状を自覚しないような感染者から感染が拡大する可能性があることがCOVID-19 のコントロールを非常に難しくしている．数理モデルによる解析でも, COVID-19のような pre-symptomatic transmission や asymptomatic transmission を起こすような感染症のコントロールは困難であることが示されている ${ }^{17}$.

## 2. 社会的要因

SARS と異なり COVID-19 がパンデミックを起こしたもう 1 つの重要な要因が社会的要因である. 特に SARS 流行が拡散した 2003 年と COVID-19 が世界に広がった 2020 年を比べると, グローバル化の進展により世界の人の移動のパターンが大きく変わっていたことがCOVID-19 の伝播に大きな影響を及ぼしたと考えられる。SARS は中国本土以外にも香港・台湾・ベトナム・シンガポール・カナダなどで流行が認められたが, このうち台湾を除く国や地域への拡散は 1 人の感染者が広東省から香港にバスで移動し, 香港のホテルで感染を拡げたことによるものであることがわかっている ${ }^{18} .2003$ 年当時は中国本土からは海外に渡航する人の数も少なく, 海外からのビジネスなどでの中国への渡航も比較的少なかった.これに対してCOVID-19の拡散が起きた 2020 年には, 中国の経済発展により中国の国内外一の旅行者数が爆発的に増加し，かつ中国をビジネスなどで訪問したり滞在したりする外国人の数も飛躍的に増えていた。このような社会的背景があり，

Figure 1. Daily newly confirmed COVID-19 cases in Japan between January 16, 2020 November 26, 2020, based on the Ministry of Health, Labor and Welfare "Visualizing the data: information on COVID-19 infections" as of November 26, 2021.

COVID-19 は短期間に中国国内だけではなく世界の多くの国に広がっていったと考えられる ${ }^{19}$.

## COVID-19 の日本国内での疫学状況と対応

国内では 2020 年 1 月 15 日に最初の感染例が確認されてから 2021 年 11 月中旬までに 170 万人を超える感染者と 1 万 8 千人以上の死亡が報告されている。この間, Figure 1 に示したように，第 1 波から第 5 波までの 5 つの流行を経験してきている.ここでは第 1 波から第 5 波までの疫学的状況と国内での対応をまとめていきたい.

## 1. 第 1 波の流行

国内で確認された COVID-19 の最初の例は，2020 年 1 月 3 日に発症し 1 月 6 日に中国から入国した男性であり, 1 月 15 日に感染が確認された例である ${ }^{20}$. その後も, 中国からの渡航者や渡航者と接触したと考えられる人での感染が相次いで確認された. また, 2 月に入ると横浜港に寄港したクルーズ船での大規模な流行や武漢からのチャーター便で帰国した邦人の対応に追われることになる. 2 月 13 日以降に，全国各地で相次いで渡航歴がなく，しかも感染源のわからない症例が相次いで報告される ${ }^{211}$.これは, 中国から流入していたウイルスが検知されないままに国内でも伝播していたことを示すものである.

このような事態を受け, 2 月 25 日には加藤厚生労働大臣（当時）の指示で厚生労働省内にクラスター 対策班が設置される。クラスター対策班が設置され
た時点で，すでに中国の感染者数は 7 万例を超えており, 韓国やイタリアでも大規模な感染拡大の兆候が見られるなど，国内での流行が起こる可能性が高まっている状況であった. その直後の 2 月 27 日までに北海道の札幌以外の場所で感染者が数多く報告された.この時点では札幌の感染者数は少なかったものの, 北海道の感染例の分布から札幌に検知されていないクラスターが存在しそれが北海道各地への伝播の原因となっているのではないかと考えられ $た^{22)}$.このため, 北海道知事が特別措置法に基づかない独自の緊急事態宣言をし, 週末の外出自肃要請などを行った。北海道以外にも 2 月末までに千葉県・東京都・神奈川県・愛知県・和歌山県で 10 人以上の感染者が確認されていた。国内では初期の症例の多くが検出されていたこともあり，3月中旬までに流行がいったんは収束方向に向かっていた．国立感染症研究所が実施したウイルスの遺伝子解析でも 3 月中旬までに武漢由来株による感染拡大はほぼ収束していたことが示されている23).しかし, 3 月中旬以降ヨーロッパ諸国・アメリカ・東南アジア諸国・エジプトなどからの輸入例が急激に増え，それにより 3 月中旬以降感染拡大につながったことがわかっている ${ }^{24)}$ このために 4 月 7 日には最初の緊急事態宣言が東京など 9 都府県に発令され，さらに 4 月 15 日には全国が緊急事態宣言の対象地域とされた。

この流行では国内の検査体制や病床確保・治療体

Table 1. Newly confirmed COVID-19 cases, deaths, and proportion of deaths in Japan during each wave of the outbreak.

Based on the data from the Ministry of Health, Labor and Welfare ("Visualizing the data: information on COVID-19 infections" as of November 26, 2021).

制などが十分でなかったこともあり，多くの混乱が生じた．準備や対応が十分でなかった病院や高齢者施設も多く, 院内感染や高齢者施設での大規模な流行も起き，高齢者を中心に多くの人が亡くなった. 2020 年 1 月から 5 月の死亡割合は, $5.3 \%$ とその後の流行に比べて非常に高い割合であった（Table 1).

日本の緊急事態宣言には欧米や中国で行われたロックダウンと違い, 法的強制力を持たないものであり市民の自発的な行動変容に依存するものであったが，目標とした接触の 8 割削減には至らなかったものの, かなりの程度の行動変容が達成され 4 月中旬以降は感染者が減少し, 心配されたゴールデンウィークのリバウンドも起こらず 5 月 25 日にはすべての地域が緊急事態宣言の対象地域から除外された.

## 2. 第 2 波の流行

2020 年 5 月下旬から 6 月中旬までは国内の感染者数は低いレベルで推移したが，1 日あたりの感染者数は 50 人程度となっており, ウイルスの伝播は継続していたと考えられる。 5 月 26 日から 6 月 24 日までの 1 週間の感染者数の $53.0 \%(739 / 1,395)$ が東京都からの報告であり，東京に感染連鎖が継続していたと考えられる. 国立感染症研究所のゲノム解析からもこの間に国内に残存していたウイルスが全国に伝播していった可能性が高いことが示されている25. 特にこの流行では大都市圈のいわゆる接待を伴う飲食店でのクラスターが多く発生したことが確認されており ${ }^{26}$, このような場でのウイルス伝播が感染連鎖の持続に一定の役割を果たしたと考えられる.

その後, 6 月下旬以降流行は首都圈だけではなく,中部・近畿・九州・沖縄などの地域に拡大し 7 月末には 1 日の感染者数が 1,000 人を超えるレベルまでに達する。この第 2 波の流行では, 感染者数は第 1波よりもはるかに多かったのにもかかわらず，死亡者数は第 1 波よりも少なく（Table 1)，6月から 9 月の死亡割合は $1.0 \%$ と第 1 波と比べて顕著に減少していた。これは第 2 波の感染者の主体が重症化しにくい若年層であったことと, 抗ウイルス薬やステロイドなどの重症例の治療方法が確立していったこと, 病床の拡充が進んだこと, 病院や高齢者施設などでの予防策や早期対応が可能となったことなどによるものだと考えられる。

## 3. 第 3 波の流行

10 月末までは 1 日の感染者数がお打むね 500 人前後で推移していたが, 11 月に入ると首都圈だではなく北海道・中京・関西などでも感染が拡大し, 1 日の全国の感染者数が再度 1,000 人を超えるようになる. COVID-19 の季節性については現在もはっきりしたことはわかっていないが，他の呼吸器ウイルスの季節性から考えて, 冬に向けて感染が拡大することが懸念されていた。さらにこの時点までの知見から大人数での会食の場などが主要な感染拡大の場であることがわかっており，忘年会やクリスマス・年末年始などそういった機会が増加する 12 月に向けて感染者をできるだけ減らしておく必要もあった.このため分科会ではこの時点で感染者をできるだけ減らしておくことが必要であるという提言を出していた. 新型コロナウイルス感染症対策分科会の尾身茂会長が「勝負の 3 週間」として強調していたのがこの時期にあたる。このために特に首都圈での積極的な時短要請の必要性などについても繰り返し提言していた。しかし, 時短要請は 11 月 28 日までなされず，しかも東京都など首都圈の時短要請は 22 時までという不十分なものであった. そのような状況のまま 12 月を迎え, 全国的に感染者は増加傾向に向かっていき，12月 12 日には全国の感染者数が 3,000 人を超えるまでに増加することになった.特に東京都の感染者数は大きく増加し, 12 月 31 日

には東京都の感染者数が 1,300 人を超えるまでになる.このような状況を受け，2021 年 1 月 7 日に首都圈の 1 都 3 県を対象とする緊急事態宣言が出され, 1 月 8 日には大阪府・愛知県・福岡県などを含む, 7 府県も緊急事態宣言の対象地域に加えられた。

この第 3 波では特に首都圈では保健所や医療のひっ迫が顕著で多くの死亡者も発生した。例えば東京では 2021 年 11 月末までの死亡者のうち $40 \%$ 以上が 2020 年 12 月から 2021 年 3 月の間に発生したことになる.

## 4. 第 4 波の流行

第 3 波の流行では関西の感染者数は首都圈に比べて少なかったこともあり, 大阪府・兵庫県などは首都圈に比べ早く緊急事態宣言が 3 月 1 日に解除された.しかし，それ以降関西では英国で発生したと考えられるアルファ株が急速に拡大していった. 特に 3 月後半以降感染者の増加傾向が顕著で, 4 月に入ると重症者・死亡者も急激に増えていくことになる。首都圈などでも感染者が増加傾向に向かい, 4 月 25 日に東京・京都・大阪・兵庫を対象とする緊急事態宣言が出された。この時点では, 国内ではまだ高齢者のワクチン接種がほとんど進んでいなかったこともあり，高齢者を中心に死亡者も多く発生するという事態が生じた (Table 1)，特に大阪府・兵庫県ではこの第 4 波で多くの死亡者が発生した. 一方で首都圈では第 3 波の緊急事態宣言解除が遅かったことなどもあり関西に比べると重症者・死亡者は少ない状況であった．さらに第 4 波では沖縄県では人口あたりの感染者数は非常に高いレベルで推移していた.

## 5. 第 5 波の流行

第 4 波の全国的な流行は 6 月中旬までには感染者数が減少傾向に向かうが感染者数が十分に下がらない状態で 6 月 20 日には沖縄県を除く都道府県の緊急事態宣言は解除された。しかし, 緊急事態宣言解除後感染は再度拡大し, 特に 7 月に入ると東京で感染者の増加が顕著となり, 7 月 12 日から東京都が緊急事態宣言対象地域に再度指定された。さらに感染は全国に広がり，8月に入ると多くの府県が緊急事態宣言の対象地域に加えられた。

第 5 波の感染拡大の原因としては, いくつかの要因が考えられる.1つ目の要因としては, デル夕株への置き換わりがある. それまで流行していたアルファ株と比べてもデルタ株の感染性はより高いとされている ${ }^{27} .7$ 月以降急速にデル夕株が広がっていっ
たことは大規模な感染拡大が起きた大きな要因だと考えられる. 2 つ目の要因としては, 夏休み・7月の 4 連休・8月の 4 連休・打盆と普段会わないような人と会うような機会が続いたことが考えられる. さらに東京オリンピックの開催などもあり, 緊急事態宣言によっても十分な行動変容が起きなかったことも要因として考えられる。

第 5 波の流行では，高齢者の多くはすでにワクチンを 2 回接種済みだったが, 65 歳未満の人たちのワクチン接種率は低い状況であった。このため, 30 代から 60 代前半の年齢層で重症者が多発した. さらに，それまでの 1 日の国内の感染者数は 1 万人を超えることがなかったのに対し，第 5 波では 7 月下旬に 1 日の感染者数が初めて 1 万人を超え, 8 月中旬にはそれが2万人を大きく超えるまでに増加した。 このため首都圈を中心として入院調整が困難な事例が多発し, 医療のひっ迫が顕著に見られた。しかし,高齢者のワクチン接種が進んでいたこともありここの期間の死亡者数は感染者数に比べて少なく死亡割合としてはこれまでの流行の波に比べて低かった (Table 1).

## 世界各国との比較

各国の COVID-19 の感染者数や死亡者数については, サーベイランスの方法・症例定義・検査の対象などが違い単純に比較することはできないが,

Figure 2 は WHO の発表しているデー夕に基づいて一部の国々の人口あたりの感染者・死亡者を比較したものである。ここまでは欧米の先進国やブラジル・南アフリカ・インドなどの新興国が人口あたりの感染者・死亡者が多い状況となっている. アジアではマレーシア・インドネシア・フィリピンなどでは当初から大規模な感染拡大が起き，人口あたりの感染者数・死亡者数がかなりの数に上っている。これに対し，夕イ・ベトナム・シンガポール・韓国などでは当初流行の制御に成功し, さらに日本よりも厳格な検疫対策がなされたこともあり 2021 年の前半までは感染者数も死亡者数も少なく推移してきた.しかし, 2021 年 7 月以降これらの国々でも感染の拡大傾向が見られ，人口あたりの感染者数・死亡者数も増加傾向にある。韓国では当初の流行を早期に制御し, その後も日本に比べ感染者・死亡者が少ない状況で推移してきていたが, 2021 年 9 月以降感染拡大傾向が続いており, 感染者数・死亡者数も増加傾向にある.これに対して, HIV・結核・マラリアのいわゆる 3 大感染症を始めとして，これまで多く

Figure 2. COVID-19 cases (upper figure) and deaths (lower figure) per one million population.

Based on the data of WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard as of November 26, 2021.

の感染症で大きな被害を受けてきたサハラ以南のアフリカ諸国では，南アフリカを除くと感染者・死亡者がここまでは先進国などに比べて少ない状況で推移してきている.

この理由については, サハラ以南のアフリカ諸国では重症者・死亡者の大半を占める高齢者の人口に占める割合が少ないこと ${ }^{28}$, これまでにエボラウイルス病などのさまざまな感染症対応の経験が豊富であること ${ }^{29}$, 季節性のヒトコロナウイルスと交差反応する抗体が存在していたこと ${ }^{30}$ などが指摘されているが正確な理由はよくわかっていない。さらにアジア・アフリカの国々ではワクチン接種率が低い国々が多く, 今後の被害が拡大していく可能性も残されている.

逆に欧米の先進国で非常に大きな被害が生じている理由についても十分な説得力を持った説明はなされていない。サハラ以南のアフリカ諸国やアジアに比べて先進国では，一般に高齢者が多いことや高齢者施設が多いことは人口あたりの死亡者数が多いことと関連していると考えられているが311), 日本や韓国のような高齢化率の高いアジアの国では欧米先進国に比べて人口あたりの死亡者が少ないことはそれでは説明ができない ${ }^{32}$. 欧米先進国では 2020 年の 3 月から 4 月にすでに大きな被害をもたらすような流行が起きている．特にイタリアのミラノを含むロンバルディア州やアメリカのニューヨークなどでは多くの感染者が発生し，医療崩壊というべき状況に陥り多くの死亡者が発生する事態が起きている。この背景にはイタリアア3 でもアメリカ ${ }^{3435}$ でも早期の感染事例の検知が遅れたことが対応の遅れにつながった可能性が指摘されている.

COVID-19 に対して，海外においては封じ达めを目指したロックダウンなどの強力な対策が取られてきたが，日本では法的にもロックダウンといった措
置を実施することは困難であり，さらに封じ达めは困難だという認識のもとに当初よりロックダウンなどの措置は取られてこなかった．強力なロックダウンを選択した国では，それを持続することができずにロックダウンを解除すると感染が拡大するということが起きていた．例えば英国では 2020 年 12 月にロックダウンを解除したが，その後アルファ株が出現したこともあり急速に感染が拡大した ${ }^{36}$. さらに欧米ではワクチン接種の義務化・マスクの義務化・ ロックダウンなどの措置に関して社会の分断が生じてしまっていることも被害の拡大の背景にはあるものと考えられる。

しかし, COVID-19のパンデミックは継続しており，今後も変異株の出現やワクチンの効果の減弱などさまざまな問題に直面していくことが予想される.日本の状況も世界の状況も流動的であり，これまでの結果だけでそれぞれの国々の対応を評価することはできず，今後の動向も見極めていく必要がある.

開示すべき利益相反はない.

$
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# 各領域における分子標的薬の役割
## (2) 臨床 1 血液腫瘍

東京女子医科大学血液内科

志藏觭篗

（受理 2022 年 1 月 31 日）

## Molecular Targeted Drug

(2) Roles of Molecular-Targeted Agents in Treatment of Hematological Malignancies

## Masayuki Shiseki

Department of Hematology, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

Currently, many molecular-targeted agents are used for treatment of various hematological malignancies. Especially, all-trans retinoic acid for acute promyelocytic leukemia, and tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia (CML) play important roles as curative therapeutic agents, leading to a shift in treatment paradigm. Although the role of molecular-targeted agents in "acute myeloid leukemia (AML)" other than acute promyelocytic leukemia is currently limited, FLT3 inhibitors show efficacy in its relapsed/refractory cases, and venetoclax is used in unfit patients, in combination with azacitidine. The combined use of tyrosine kinase inhibitors and conventional cytotoxic anticancer agents improves treatment outcomes in patients with Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia. Also, a novel anti-CD22 antibody is currently available for treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia. Treatment strategy of multiple myeloma has been extensively improved by the development of molecular-targeted agents, including immunomodulatory drugs (IMiDs), proteasome inhibitors, and anti-CD38 antibody. In B-cell lymphoma treatment, "rituximab", an anti-CD20 antibody agent, plays significant role as a single agent or in combination with cytotoxic anticancer agents. "Bruton's tyrosine kinase inhibitors" are also currently available for this role. Continuous progress in molecular targeted therapy is requisite for further improvement in clinical outcome of hematological malignancies.

Keywords: molecular-targeted agents, all-trans retinoic acid, tyrosine kinase inhibitors

## はじめに

近年，分子標的薬が次々と開発され，各種疾患の治療に重要な役割を果たしている。血液腫瘍に対しては, 1980 年代に登場した急性前骨髄球性白血病に対する全トランス型レチノイン酸による分化誘導療法が分子標的療法の先駆けといえる ${ }^{11} .2000$ 年代に入り，チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブが慢性期慢性骨髄性白血病に著効することが示され，本格的分子標的療法の時代へと突入した2). 以来, 多くの分子標的薬が開発され，臨床応用されているが，各疾

ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.2_43

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Hematological malignancies and molecular targeted agents described in this article.

 &  \\

* These agents are also used for treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemia.

患，病態でその役割は異なる，本稿では，分子標的薬が最も成果を上げている上記 2 疾患について取り上げ，その後，主な血液腫瘍での分子標的薬の役割について概説する（Table 1).

## 急性前骨髄球性白血病

## (Acute Promyelocytic Leukemia : APL)

APL は，急性骨髄性白血病 (acute myeloid leukemia：AML)の $10 \% \sim 15 \%$ を占め, 重症播種性血管内凝固症候群 (disseminated intravascular coagulation：DIC）合併を特徴とする。 $90 \%$ 以上の症例で $\mathrm{t}(15 ； 17) （ \mathrm{q} 22 ： \mathrm{q} 21)$ を伴い, 転座由来キメラ遺伝子 PML-RAR $\alpha$ が分子病態に中心的役割を果たす.

## 1. 全トランス型レチノイン酸 (All-trans Retinoic

## Acid : ATRA)

APL 治療戦略を大きく変えたのが，ビタミンA 誘導体レチノイン酸（retinoic acid：RA）の一種 ATRA による分化誘導療法である. 1980 年代に, ビタミン A の in vitro で腫瘍細胞増殖抑制効果をもとに, cis-RA の APL 症例に対する効果を検証する臨床研究が多く実施されたが, 明確な有効性は確認できなかった. ところが, 1988 年, 中国のグループが, APL 患者に ATRA を単剤投与したところ, 白血病

Figure 1. All-trans retinoic acid (ATRA) but not cis-retinoic acid interacts with PMLRAR $\alpha$, and induces expression of genes involved in differentiation of acute promyelocytic leukemia cells.

CoA, coactivator; CoR, corepressor; RARE, retinoic acid receptor response element; PML, promyelocytic leukemia.

細胞の分化が誘導され，DIC 増悪もなく, $90 \%$ 以上の症例が完全宽解を達成したと報告し，世界中を驚かせた11. 従来, 他の AML と同様の強力な多剤併用化学療法を実施していたが, 腫瘍崩壊に伴うDIC 増悪が重篤な出血傾向をもたらし，頭蓋内出血や消化管出血による治療中の死亡が多かった. 内服薬である ATRA で, DIC 増悪なく, 完全宽解を達成するなど，信じられないと考える血液内科医が数多くいたが，本邦を含む各国の追試験でも同様の結果が得られた. 現在, ATRA は APL 初回宽解導入療法に単独あるいは細胞傷害性抗がん薬と併用で使用される. 完全宽解率は $90 \% \sim 95 \%, 5$ 年全生存率は $70 \% \sim 80 \%$ に達し, 半数以上の患者が治癒すると考えられる ${ }^{3)}$. ATRA の抗腫瘍分子機構解析も進み,

RA 受容体 RAR $\alpha$ と関連が示された. RAが RAR $\alpha$ に結合すると, 細胞分化に関与する遺伝子群の発現が誘導される. cis-RA は, PML-RAR $\alpha$ に低親和性で，分化が阻害される。ATRA は PML-RAR $\alpha$ にも親和性が高く, RAR $\alpha$ の機能回復をもたらし， APL 細胞を分化誘導する ${ }^{4}$ (Figure 1)，APL 細胞の分化誘導に伴い, 治療開始後 7 日 10 日頃から発熱, 呼吸困難, 低酸素血症, 肺浸潤像, 浮腫などを特徴とする ATRA 症候群とも称される APL 分化症候群を認めることがある. 重症化すると呼吸不全,腎不全などに陥るため, 早期の ATRA 中止および副腎皮質ステロイド投与が必要である.

## 2. 亜七酸 (Arsenic Trioxide : ATO)

ヒ素の医薬品としての歴史は古く, 紀元前より用いられてきた. 1996 年に in vitroで ATOが APL 細胞に対して抗腫瘍効果を示すことが判明しだ5. ATO は PML-RAR $\alpha$ の SUMO 化に関与し, 分解を促進することで, 抗腫痬効果を発揮する ${ }^{6}$. 臨床試験でATRA 無効 APL に対する有効性が報告され, 実臨床での使用が始まった7). 現在, 本邦では, 再発・難治 APL のみ保険適用であるが，ATRA と ATO 併用による初回寛解導入療法が良好な治療成績を示すことが報告されている8).また, ATRA 同様 APL 分化症候群をきたすことがある.

Figure 2. Role of tyrosine kinase inhibitors (TKI) in molecular pathogenesis of chronic myeloid leukemia (CML). BCR-ABL1 fusion gene is formed by translocation between chromosomes 9 and 22. BCR-ABL1 fusion protein plays a role in CML development by constitutive activation of tyrosine kinase activity which causes dysregulated phosphorylation of down-stream substrates leading to increased cell proliferation and decreased apoptosis.

## 慢性骨髄性白血病 \\ (Chronic Myeloid Leukemia : CML)

CML は,成熟顆粒球の著しい増加を特徴とする疾患で, フィラデルフィア $(\mathrm{Ph})$ 染色体と呼ばれる 9 番と 22 番染色体の相互転座を伴う ${ }^{910)}$. 転座の結果, 9 番染色体上 $A B L 1$ 遺伝子と 22 番染色体上 $B C R$ 遺伝子が融合し， $B C R-A B L 1$ キメラ遺伝子が形成される. ABL1 は非レセプター型チロシンキナーゼで, 正常細胞では活性が抑制されているが，融合タンパク BCR-ABL1 では, 恒常的活性化が生じ, CML の病態に関与する ${ }^{11212}$. BCR-ABL1を標的とする低分子化合物として開発されたのがチロシンキナーゼ阻害薬 (tyrosine kinase inhibitor: TKI) イマチニブ (imatinib)である.イマチニブは ABL1 の ATP 結合部位に結合してチロシンキナーゼ活性を強く抑制する ${ }^{13}$ (Figure 2). CML は，初期は無症状であるが，徐々に全身倦怠感, 肝脾腫による腹部膨満感などの症状が出現し, 発症から $3 \sim 5$ 年程度で急性白血病へ移行（急性転化）し死亡する．かつては，この急性転化を防ぐことができず，多くの患者が不幸な転帰をとってきた。慢性期に同種造血幹細胞移植を行うことが唯一治癒を望める治療手段であったが，移植適応とならない患者も多かった. そのような状況を大きく変えたのが，イマチニブであった．新規慢性期 CML 患者をイマチニブ治療群と既存治療（インターフェロン $\alpha$ と少量シタラビン併用) 群に無作為に割り付けた第 III 相臨床試験で，18 か月の細胞遺伝学的完全宽解率がイマチニブ群 $76.2 \%$, 対照群 $14.5 \%, 1$ 年無増悪生存率は, イマチニブ群が $96.6 \%$,対照群は $76.9 \%$ とイマチニブ群が有意に良好で, 長期観察データでは, 10 年全生存率が $83.3 \%$ に達した2114)、イマチニブは 2005 年に本邦でも承認され，初発慢性期 CML 治療の第一選択薬として位置づけられた，続いて，イマチニブより強力で，速く臨床効果が得られる第二世代 TKI, ダサチニブ (dasatinib), ニロチニブ (nilotinib), ボスチニブ （bosutinib）が，イマチニブ抵抗性/不耐容症例を対象にまず承認され, その後初発症例にも適用拡大された ${ }^{15 \sim \sim 17)}$ さらに，イマチニブと第二世代 TKI すべてに抵抗性を示す ABL1T315I 変異に対して有効な第三世代 TKI ポナチニブ（ponatinib）が，登場した ${ }^{18}$. これら TKI は, 外来での治療導入も可能であり, 細胞傷害性抗がん薬と比べて重篤な有害事象は少ないものの, 各薬剤に特徴的有害事象がある. ダ

Figure 3. Venetoclax induces apoptosis in acute myeloid leukemia (AML) cells by inhibition of interaction between BCL2 and apoptotic inducing molecules, including BAX, BAK and BH-3 only proteins.

サチニブは胸水貯留や肺高血圧症，ニロチニブ，ポナチニブは末梢動脈閉塞性疾患に注意が必要であり，定期的なチェックが必要である.

現在, 慢性期 CML 患者の大多数が TKI 治療で奏効を得て, 長期生存する中で,「治療を中止できるか? =治瘉につながるか」が重要な臨床的テーマである. フランスのグループが，イマチニブ投与で最低 2 年間分子遺伝学的完全宽解を維持した慢性期 CML 患者 100 人に治療中断を実施したところ, 約 4 割の患者で分子遺伝学的完全寛解を維持した ${ }^{19}$.これを受け，多くの中断試験が実施されているが，現時点で明確な TKI 中止基準は定まっておらず, 今後の課題である.

## 急性骨髄性白血病

## (Acute Myeloid Leukemia：AML) (APL 以外)

AML 治療の基本戦略は, 白血病細胞の根絶である. 細胞傷害性抗がん薬による強力な化学療法で完全宽解を目指す. 完全宽解後は, 地固め療法, 必要に応じて同種造血幹細胞移植を実施し, 最終的に治瘉を目指す. APL 以外の AML で分子標的薬が単剤で果たす役割は, 現時点では限定的であるが, 再発・難治あるいは強力な化学療法が実施困難な unfit 症例での役割が期待される。
1. fms-like tyrosine kinase receptor-3 (FLT3) 阻害薬

AML 症例の約 $30 \%$ に FLT3 遺伝子異常が認められ，予後不良因子の一つである ${ }^{20}$. FLT3 はチロシンキナーゼで, 遺伝子異常により恒常的活性化が生じる ${ }^{21}$. FLT3 阻害薬は, FLT3 遺伝子異常を伴う AML 症例に対して用いられ, 単剤での全奏効率は $30 \%$ $70 \%$ である. unfit 症例の治療や同種移植への橋渡し治療としての役割が期待される。本邦では，ギルテリチニブ (gilteritinib) とキザルチニブ（quizartinib）の 2 曒が FLT3 遺伝子異常を伴う再発・難治 AML に対して保険適用となっている. また, ミドスタウリン (midostaurin) は, 細胞傷害性抗がん薬との併用で FLT3 遺伝子異常を伴う初発 AML の治療成績を向上させることが報告されているが，本邦では未承認である ${ }^{22}$.

## 2. B-cell lymphoma 2 (BCL2) 阻害薬

ベネトクラクス (venetoclax) はアポトーシス抑制因子 BCL2 に結合してその作用を阻害することで腫瘍細胞をアポトーシスへ誘導する低分子化合物である(Figure 3)。まず, 慢性リンパ性白血病で有効性が確認された23). さらに, unfit AML 患者に低メチル化薬アザシチジンあるいは低用量シタラビンとの併用で, 高い臨床効果を示すことが報告され本邦でも

A

C

B

$\mathrm{D}$

Figure 4. Molecular mechanisms of monoclonal antibodies in anti-tumor activity. (A) Cytotoxic activities via immune system. (B) Inhibition of ligand binding to target molecule. (C) Incorporation of conjugated anti-neoplastic agent into tumor cells. (D) Intratumoral irradiation by radiolabeled antibody.

使用されている ${ }^{2425)}$.

## 3. 抗 CD33 抗体薬

ゲムツズマブオゾガマイシン (gemtuzumab ozogamicin：GO）は，抗 CD33 抗体に抗がん薬カリケアマイシン誘導体を結合した抗体療法薬である。

現在, 多数の抗体療法薬が多様な疾患に用いられるが，異なる作用機序により効果を発揮する（Figure 4A〜D). GO は白血病細胞表面の CD33 に結合し，細胞内に取り込まれるとカリケアマイシンが遊離し薬理作用を発揮する(Figure 4C). 再発・難治 AML に対して単剤で使用される ${ }^{26}$.

## 急性リンパ性白血病

## (Acute Lymphoid Leukemia : ALL)

ALL 治療の基本戦略は, AML と同じく白血病細胞根絶であり, 強力な多剂併用化学療法が治療の中心である. 従来, 治療成績は AML よりも劣るとされ
てきたが，分子標的薬により，治療成績は向上しつつある。また，本稿では紙面の制約上詳述できないが，遺伝子改変キメラ抗原受容体 T (chimeric antigen receptor- $\mathrm{T}$ ：CAR- $\mathrm{T}$ ）細胞や二重特異性 $\mathrm{T}$ 細胞誘導 (bi-specific T-cell engager：BiTE) 抗体を用いた免疫細胞療法が, ALL 治療に臨床応用されている $^{2728)}$.

## 1. チロシンキナーゼ阻害薬 (Tyrosine Kinase In- hibitor : TKI)

成人 ALL の約 $30 \%$ で $\mathrm{Ph}$ 染色体が認められる. $\mathrm{Ph}$ 陽性 ALL は従来の多剤併用化学療法のみでは治癒困難で，完全寛解達成後早期の同種造血幹細胞移植が必要であり, 移植非適応症例は予後不良であった. BCR-ABL1を標的とした TKI は, ALLにおいて細胞傷害性抗がん薬との併用で優れた臨床効果を示す ${ }^{1629)}$. 完全宽解達成後は, 可能であれば同種造

Figure 5. IMiDs exhibits anti-myeloma activity via modulating interaction between ubiquitin ligase complex and target molecules.

血幹細胞移植を実施するが，移植非適応症例でも，長期宽解維持する例がある.

## 2. 抗 CD22 抗体薬

CD22 は, B 細胞特異抗原で, ALL で高頻度に発現が見られる。イノツズマブオゾガマイシン（inotuzumab ozogamicin）は, 抗 CD22 抗体にカリケアマイシンを結合させた抗体薬である。再発・難治 CD22 陽性 ALL に, 既存化学療法に比し高い有効性を示す30.

## 多発性骨髄腫（Multiple Myeloma：MM）

MM は，高齢者に多い難治性腫瘍であり，長らく古典的治療法であるメルファラン・プレドニン療法を凌駕する治療が現れなかった。自家末梢血造血幹細胞移植は, 生存期間延長効果をもたらすが, 適応症例は少数で MM 患者の生存期間中央値は 2 年程度であった. しかし, 2000 年以降, 分子標的薬が次々と登場し, 現在, 全生存期間中央値は $5 \sim 6$ 年程度にまで改善している ${ }^{31)}$. 特に，免疫調整薬，プロテアソーム阻害薬および抗 CD38 抗体薬は, 現在の MM 治療に中心的役割を果たし, 併用されて用いられる.

## 1. 免疫調整薬 (Immunomodulatory Drugs：

## IMiDs)

サリドマイド（thalidomide）とその誘導体であるレナリドミド (lenalidomide), ポマリドミド（pomalidomide) は IMiDs と呼ばれる.サリドマイドは胎背死亡, 催奇形性により使用が全面禁止された催眠薬だが，血管新生抑制作用，サイトカイン抑制などの免疫調整作用や直接的抗腫痬作用など，多彩な薬理作用が確認され, 再注目された. 臨床試験で MM に対する効果が示され, 再発・難治 MM 症例への使用が承認された ${ }^{32}$. レナリドミド, ポマリドミドは再発・難治 MM に対する有効性が示され吕34), その後, レナリドミドは, 初発 MM に対しても保険適用となり, 副腎皮質ステロイド，プロテアソーム阻害薬と併用される. IMiDs の作用機序は長らく不明であったが，その標的分子がセレブロンであることが示された ${ }^{35}$. セレブロンはユビキチンリガーゼ複合体を構成する分子で, 基質特異性決定に関与する. IMiDs がセレブロンに結合すると, 基質特異性に変化が生じる (Figure 5).レブラミドがセレブロンに結合すると, B 細胞分化に関与する転写因子 IKZF1, IKZF3 が基質として認識され，ユビキチン化を経て最終的に分解される ${ }^{36)}$.この作用が, 抗腫瘍効果の少なくとも一部を担っていると考えられる。 IMiDs による特徵的な有害事象の一つが, 静脈血栓である。 MM 自体が過凝固状態を引き起こすが, IMiDs はそれを増強する，そのため，抗血小板薬あるいは抗凝固薬の併用が行われる。

## 2. プロテアソーム阻害薬

プロテアソームは, 細胞内で蛋白分解を担う複合体で, 細胞の恒常性維持を担っている. 不要な蛋白は，ユビキチン化を経て，プロテアソームで分解さ

れる。骨髄腫細胞は，単クローン性免疫グロブリンをはじめとして多くの蛋白を産生しており，プロテアソーム阻害の影響を受け易い ${ }^{377}$ 。プロテアソーム阻害薬として最初に登場したのがボルテゾミブ (bortezomib)で，副腎皮質ステロイドあるいは細胞傷害性抗がん薬との併用治療の有効性が示された8389). 当初は再発・難治例が保険適用であったが, その後, 初発例にも適用となった. ボルテゾミブの特徴的な有害事象として末梢神経障害がある.また,頻度は低いものの間質性肺炎は注意が必要である.続いて登場したカルフィルゾミブ (calfilzomib) はボルテゾミブと比べて神経毒性が軽減されているが，

一方で心毒性の問題がある. 経口薬であるイキサゾミブ(ixazomib) も上市され使用可能となっている.

## 3. 抗 CD38 抗体薬

形質細胞をはじめとする B 細胞に発現している CD38 標的とするモノクローナル抗体薬ダラツムマブ（daratumumab）は，骨髄腫細胞表面 CD38 に結合し, 免疫学的作用を介して抗腫瘍活性を示す

(Figure 4A)。ダラツムマブはボルテゾミブあるいはレナリドミドとの併用で高い有効性を示すことが臨床試験で確認された4041). 新規抗 CD38 抗体薬イサツキシマブ(isatuximab)は，カルフィルゾミブあるいはポマリドミドとの併用で再発・難治症例に用いられる ${ }^{42}$.

## 4. 抗 SLAMF7 抗体薬

SLAMF7 は形質細胞やナチュラルキラー (natural killer：NK）細胞の表面に発現している分子である.エエツズマブ（elotuzumab）は，骨髄腫細胞表面の SLAMF7 に結合し, 免疫学的機序より骨髄腫細胞を破壊する。また, NK 細胞上の SLAMF7 と結合し, NK 細胞を活性化することで, 抗骨髄腫作用を増強するとされている ${ }^{43}$. デキサメタゾン, レナリドミドとの併用により，再発・難治症例に対する有効性が示されだ.

## 悪性リンパ腫

悪性リンパ腫は, 血液腫瘍の中で最も頻度が高い.単一の疾患ではなく, 組織型により臨床経過, 治療法, 予後が異なる。悪性リンパ腫の分子病態解明が進み, 分子標的薬の開発, 臨床応用も進みつつある.

## 1. 抗 CD20 抗体薬

多くの B 細胞リンパ腫に発現する CD20を標的とする抗体薬として最初に開発されたのがリツキシマブ（rituximab）である。腫瘍細胞表面のCD20 にリツキシマブが結合し, 免疫学的機序により腫瘍細胞が破壊される（Figure 4A）、リッキシマブは 2001 年に承認されて以来，単剤あるいは他の抗がん薬との併用で， B 細胞リンパ腫治療に中心的役割を果たしている ${ }^{45}$. 特に, びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫においては，それまでの初回標準治療であった $\mathrm{CHOP}$ 療法とそれにリッキシマブを加えたRCHOP 療法との比較試験が実施され, R-CHOP 療法の優位性が証明され, 現在初回標準治療となってい $る^{46) \sim 48}$. リツキシマブ同様, 免疫学的機序を介して抗腫瘍効果を発揮する新規抗 CD20 抗体薬，オファツムマブ (ofatumumab) が慢性リンパ性白血病に，才ビヌツズマブ（obinutuzumab）が滤胞性リンパ腫に対して有効であることが示された $\left.{ }^{49} 50\right)$. イブリツモマブチウキセタン (ibritumomab tiuxetan) は, $\beta$線を放出する放射性同位元素イットリウム 90 を結合した抗 CD20 抗体薬であり, 至近距離からの放射線照射で抗腫瘍効果を発揮する ${ }^{51}$ (Figure 4D).

## 2. 抗 CD79b 抗体薬

$\mathrm{B}$ 細胞表面上に発現する CD79bに対するモノクローナル抗体に抗がん薬モノメチルアウリスタチン E (monomethyl auristatin E : MMAE) を結合した新規抗体療法薬ポラツズマブベドチン (polatuzumab vedotin)がベンダムスチン, リツキシマブとの併用で，再発・難治びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に有効であることが報告されだ22.

## 3. ブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton's Tyro- sine Kinase : BTK）阻害薬

BTK は B 細胞受容体 $(\mathrm{BCR})$ 刺激により活性化され, B 細胞増殖, 分化成熟, 活性化に関与するチロシンキナーゼである， B 細胞腫瘍では， BCR シグナル伝達経路の恒常的活性化が生じており, BTK 阻害により抗腫瘍効果が発揮される ${ }^{53}$ ). 2016 年に初の BTK 阻害薬イブルチニブ (ibrutinib) が本邦で承認され,再発・難治慢性リンパ性白血病, 同マントル細胞リンパ腫に対して保険適用となった ${ }^{544}$.

## 4. 抗 CD30 抗体薬

ブレンツキシマブベドチン (brentuximab vedotin）は抗 CD30 抗体に抗がん薬 MMAE を結合した薬剤である. CD30 は，ホジキンリンパ腫および一部の末梢性 $\mathrm{T}$ 細胞リンパ腫に発現している。CD30 陽性ホジキンリンパ腫と末梢性 $\mathrm{T}$ 細胞リンパ腫の再発・難治例に対する単剤投与が承認され, その後,初発例に対する細胞傷害性抗がん薬との併用療法が承認された ${ }^{5556)}$.

5. ヒストン脱アセチル化酵素 (Histone Deacetylase : HDAC) 阻害薬

HDAC 阻害薬はヒストンアセチル化充進を介して, クロマチン構造を変化させ, 遺伝子発現を誘導する。 HDAC 阻害薬の作用機序は複雑であるが，がん抑制遺伝子発現誘導がその一部であると考えられる. HDAC 阻害薬ロミデプシン (romidepsin) が, $\mathrm{T}$ 細胞リンパ腫に有効であることが示された ${ }^{57)}$.

## おわりに

血液内科領域において，数多くの分子標的薬が実臨床で使用されている.さらなる治療成績向上には,継続的な新規分子標的薬の開発が必要である。一方で，分子標的薬は高価であり，費用対効果を考えた使い方が必要と思われる。

開示すべき利益相反状態はない.

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50) Marcus R, Davies A, Ando K et al: Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med 377 (14): 1331-1344, 2017

51) Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI et al: Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular nonHodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (15): 32623269, 2002

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54) Brown JR: Ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia and B cell malignancies. Leuk Lymphoma 55 (2): 263-269, 2014

55) Connors JM, Jurczak W, Straus DJ et al: Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 378 (4):
331-344, 2018

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# 早期診断が困難であった重症 Guillain-Barré 症候群の 1 例

東京女子医科大学足立医療センター小览科
祳多
知房・老多谷
嘉樹・多多

智子

（受理 2022 年 1 月 7 日）

A Case of Severe Guillain-Barré Syndrome Which Was Difficult to Provide Early Diagnosis
Tomofusa Nagata, Yoshiki Oitani, Haruka Tada,
Keiko Suzuki, and Tomoko Otani
Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University Medical Center Adachi, Tokyo, Japan
}

We present a case of a 2-year-old girl with severe Guillain-Barré syndrome (GBS), which is difficult to diagnose early. At day X, she had a fever of $39.0^{\circ} \mathrm{C}$, which persisted for 3 days. As soon as the fever resolved, a rash appeared on her trunk and face. She was diagnosed with exanthem subitum. At day $\mathrm{X}+6$, she could not stand and sit alone gradually. At day $\mathrm{X}+8$, she was admitted to our hospital. Physical examination showed nuchal rigidity, extraocular muscle paralysis, lower limb muscle weakness, and tendon reflex weakness. Examination of cerebrospinal fluid revealed an increase in cell number, and nerve root enhancement of the cauda equina was detected on magnetic resonance imaging (MRI) myelography. There was no delay in conduction velocity in the lower limb peripheral nerve conduction examination, but $\mathrm{F}$ waves disappeared to $0 \%$. We administered steroid pulse therapy and immunoglobulin therapy $(1 \mathrm{~g} / \mathrm{kg})$ after considering acute flaccid paralysis. However, at day $\mathrm{X}+10$, she suffered from respiratory failure due to aspiration pneumonia. Pediatric intensive care unit (PICU) management had been administered for 10 days. After an improvement in the respiratory condition, albuminocytologic dissociation was detected in the reexamination of cerebrospinal fluid, and a marked conduction block was detected in the nerve conduction reexamination of the upper and lower limbs. She was diagnosed with GBS, and immunoglobulin therapy ( $400 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day, 3 consecutive days) was added. Rehabilitation was also introduced, and the paralysis of the lower limbs showed gradual improvement. She was able to stand and walk and was discharged at day $\mathrm{X}+47$. Diagnosis of GBS may be delayed due to a lack of significant findings in cerebrospinal fluid and peripheral nerve conduction velocity examinations in the early stage of the disease. However, F wave and MRI myelography may be useful examinations for early diagnosis. In cases of rapidly progressing muscle weakness and respiratory failure, it is important to administer medical treatment with suspicion of GBS.

Keywords: Guillain-Barré syndrome, early diagnosis, F-wave, myelography MRI

## 緒言

Guillain-Barré 症候群 (以下 GBS) は両側弛緩性麻痺, 腱反射減弱・消失を主徴とする急性発症の免疫介在性多発根神経炎であり，概礼予後は良好である ${ }^{11}$. 小児の GBS では, 髄膜刺激症状・眼球運動障害など非典型的症状を伴い急速進行性に呼吸不全に陥る場合もあり，GBS を鑑別診断に挙げながら早期治療を行う必要がある. 髄液検査の蛋白細胞解離や電気生理学的検査の伝導ブロックなどは診断を支持するが, 発症早期には有意な所見にそしく早期診断が困難な場合がある. 今回, 発症早期に F 波消失, MRI での馬尾造影増強効果が早期診断の手掛かりとなりえた重症 GBS 症例を経験したため, 早期診断に有用となる検査所見について文献的考察を加え報告する.

## 症 例

患者: 2 歳 0 か月，女坚.

主訴：座位が不安定になった，歩行できなくなった。

周生期 : 在胎 38 週 2 日, 予定帝王切開分婏で出生, 出生時体重 $2,926 \mathrm{~g}$.

既往歴：特記事項なし.

アレルギー歴：薬剂・食物を含めて特記事項な ᄂ.

家族歴 : 神経筋疾患なし。

発達歴: 頸定 4 か月, 寝返り 5 か月, 独座 7 か月,一人立ち 9 か月, 独歩 13 か月, 有意語 1 歳前半, 二語文 1 歳後半.

予防接種歴: 発症数週間以内に接種したワクチンなし，ロタウイルス（5価）は， 2 か月， 3 か月， 4 か月で完了. Hib/肺炎球菌（13 価）は，2 か月， 3 か月, 4 か月, 1 歳 3 か月で完了.

B 型肝炎ワクチンは, 2 か月， 3 か月，10 か月で完

了. 四種混合（DPT-IPV）は，3か月，4か月， 5 か月, 1 歳 7 か月で完了.

BCG は， 6 か月で完了. MR は, 1 歳 2 か月. 水痘は, 1 歳 2 か月, 1 歳 7 か月. ムンプスは, 1 歳 2 か月に完了した。

現病歴：発症数週間の先行感染はなかった. X日より発熱があり, $X+3$ 日に解熱後, 発疹が出現し近医小照科で突発性発疹と臨床診断された. $\mathrm{X}+6$ 日の夜から寝返りが打てなくなった. $\mathrm{X}+7$ 日には歩行中に転びやすくなり，「痛い」と言って歩行せず，ずり這いで移動し座位を保てず後方に倒れるようになった. $\mathrm{X}+8$ 日から両側内斜視になり, 表情がそしく発語が少なくなった. 同日，当科紹介入院となった.

入院時身体所見：身長 $88.0 \mathrm{~cm}(+1.3 \mathrm{SD})$, 体重 $10.8 \mathrm{~kg}$ (肥満度 $-10.0 \%$ ), 体温 $36.7^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍 122 回/分, 呼吸数 22 回/分, $\mathrm{SpO}_{2} 98 \%$ (室内気), 血圧 $100 / 64 \mathrm{mmHg}$, 意識清明, 機嫌不良, 顔色良好, 特異的顔貌なし, 項部硬直あり, 胸部呼吸音清, 心音整, 腹部平坦・軟, 胸郭運動異常なし。【姿勢〕独座不可, 支え坐位可, 独り立ち・支え立位は不可.〔移動〕ずり這い可, 高這い・独歩不可. 脳神経〕両側内斜視・眼球運動制限あり，眼振なし，閉眼可，口角下垂や開口障害なし, 臙下障害なし。〔感覚〕触覚$\cdot$温痛覚刺激で上肢は回避反応あり，下肢はなし。〔筋力了両側上肢は抗重力運動あり, 両側下肢は抗重力運動なし. [筋緊張】硬さ正常, 被動性・伸展性は下肢で充進も上肢は正常.〔深部腱反射〕上腕二頭筋 $(+/+)$, 上腕三頭筋 $(+/+)$, 腕橈骨筋 $(+/+)$,膝蓋腱 $(-/-)$, アキレス腱 $(-/-)$ 。 病的反射 : Babinski (-/-), Chaddock (-/-), 足クローヌス $(-/-)$.〔表在反射〕肛門反射なし.

入院時検査所見 $\left(\right.$ Table 1, $2^{2}$ ) : 血液検査では特記すべき異常所見を認めなかった。．髄液検査では，蛋白・細胞数の軽度上昇を認めた. 頭部 MRI で異常は認めなかった. 腰椎造影 MRI で軽度の馬尾造影増強効果を認めた. 下肢の末梢神経伝導検查で compound muscle action potential (CMAP) の軽度低下はあったが伝導速度に異常はなかった. 脛骨神経の F 波は 0\%であった.

入院後経過 (Figure 1)：急性発症の下肢の弛緩性麻疩・腱反射消失が見られ, 髄液細胞数増加といった所見から，急性驰緩性麻痺 (acute flaccid paralysis：AFP）と暫定診断した．AFPを呈する疾患は多岐に渡り，急性驰緩性春髄炎（acute flaccid myelitis : AFM), GBS, 急性横断性春髄炎, 急性散在性脳春髄炎 (acute disseminated encephalomyelitis: ADEM）といった疾患が含まれるため，ステロイドパルス治療 (mPSL $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日, 3 日間)を開始し, $\mathrm{X}+9$ 日から免疫グロブリン製剂 $(1.0 \mathrm{~g} / \mathrm{kg})$ も追加した. GBS の可能性も考慮したが, 髄液検查で蛋白細胞解離の所見はなく, 下肢の末梢神経伝導速度検查でも伝導速度の遅延を認めなかった。脛骨神経 $\mathrm{F}$波が消失し, CMAPの軽度低下も認めたことから GBS は疑われたものの, 確定診断には至らなかった. X+9 日夕方から湿性咳濑, 胸部で低調性連続音を聴取， $\mathrm{SpO}_{2}$ 92 93\%（室内気）の低下を認め，酸素吸入, プロカテロール塩酸塩水和物吸入を開始し

Table 1. Laboratory findings.

 & spinal fluid & \multicolumn{3}{|c|}{} \\

た. $\mathrm{X}+10$ 日夕方から陥没呼吸，多呼吸が著明となり, 非侵襲的陽圧換気療法を開始したが改善を認めなかった. 胸部単純 CT で右中肺野に浸潤影・無気肺を認め, 咳嗽反射も消失し，神経筋疾患を背景とした誤嚥性肺炎による急性呼吸不全と考えた。気管插管を施行後, PICU 施設へ転院し, 集中治療が行われた. 人工呼吸管理と経鼻胃管からの完全経管栄養により呼吸状態は徐々に安定し, $\mathrm{X}+17$ 日に抜管酸素投与が中止された. $\mathrm{X}+16$ 日からステロイドパルス治療 2 クール目が行われ， $\mathrm{X}+16$ 日の頭部・脊髄 MRI 検查では明らかな異常所見は認められなかった. ステロイド後療法として, PSL $0.9 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$日の内服が1クール目，2クール目の終了後に導入された． $\mathrm{X}+19$ 日に当科へ転院した。

転院日から両側下肢を蹴り出す動きを認め, 下肢深部腱反射が誘発されるのを確認した。再検査した髄液検查では蛋白細胞解離（Table 1）を認め, 電気生理学的検査では正中神経と脛骨神経の F 波出現率の低下に加え, 末梢神経伝導検查では伝導速度の著明な低下・伝導ブロック・時間的分散を認めた
(Table 2), Figure 2).また, 初回入院時の脊髄造影 MRI 検査 $(\mathrm{X}+9$ 日 $)$ の小坚放射線医による読影で,軽度ながら馬尾神経の造影効果増強を指摘された (Figure 3). 以上より GBS と診断し, 免疫グロブリン療法 (400 mg/ $\mathrm{kg} /$ 日, 3 日間), ステロイドパルス治療 3 クール目を追加し, リハビリテーションを導入した. ステロイドパルス治療終了後, ステロイド後療法として PSL $0.9 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日内服を導入し, 2 週間每に $0.6 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日, $0.3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日と漸減し中止した。言語聴覚士による讌下評価を行い，X+26 日から経口栄養を開始し, $\mathrm{X}+28$ 日に経管栄養を終了した. 運動機能は $\mathrm{X}+37$ 日に 2,3 歩程度の歩行が可能となり, $\mathrm{X}+47$ 日に退院した。退院後, $\mathrm{X}+56$日には病前と同程度にまで独歩可能となった。

先行感染の検索を行い, 血液・鼻咽腔・髄液・尿培養は陰性であり, 便培養からは Campylobacter は検出されなかった. 血清抗 HHV-6 IgM 抗体・抗 HHV$7 \mathrm{IgM}$ 抗体はいずれも除性であったが，血清・髄液・咽頭ぬぐい液・尿・糞便を検体として施行した real-time PCR による病原体遺伝子の網羅的検索で

は, 糞便より HHV-7 遺伝子が検出された. 臨床経過と併せて GBS 発症の原因として突発性発疹が示唆された. 抗ガングリオシド抗体は, 抗 GM1 IgG 抗体が陽性であったことが退院後に判明した（Table $1)$.

## 考 察

入院時は AFP と暫定診断した。AFP は世界ポリオ根絶計画の中でポリオと類似の疾患を見逃さないために提唱された概念で,「急性に四肢の弛緩性運動麻痺を呈する疾患」の総称である ${ }^{3)}$. AFP は本邦では 5 類感染症に指定され, 全数把握疾患で管轄の保健所に7 日以内に届け出を行わなければならない. AFP は脊髄前角細胞より末梢の春髄・末梢神経・神経筋接合部・筋のいずれか，あるいはそのいくつかに病変を有する. AFP の原因としては GBS, 重症筋無力症, 横断性脊髄炎, ADEM, ボッリヌス症などがあるが，エンテロウイルスによる AFM も含まれる. AFM は, (1)四肢の限局した部分の脱力を急に発症，(2)MRI で主に灰白質に限局した春髄病変が 1 脊髄分節以上に広がる, (3)髄液細胞増多 (白血球数 $>5 / \mu \mathrm{L})$ の項目の中で(1)+(2)は「確定」, (1)+(3)は 「疑い」とする(Figure 4). 本症例では(1)と(3)は満たしAFM が疑われたが, (2)は否定され確定診断基準は満たさなかった. 頭部 MRI 検查で白質病変は認めず，ADEM も否定的と考えた。

GBS は多くの場合, 発症前 4 週以内に先行感染があり, 免疫介在性に多発根神経炎が生じ，急性に両側性驰緩性運動麻痺で発症する。病勢は 4 週間以内に頂点に達し，極期を過ぎると軽快する"1).小照における GBS の発症頻度は成人よりも低く, 10 万人あたり 0 9 歳で 0.62 人, $10 \sim 19$ 歳では 0.75 人とされる），呼吸障害により気管内挿管にまで至る重症 GBS 小照例はさらに稀であり，100万人あたり 1 万未満との報告もある ${ }^{5}$. 本症例のように急速に症状が進行する例もあり, 重症化の予防には早期の診断と治療介入が必要と考えられる。

GBS の診断は Asbury の診断基準（Table 3) ${ }^{6}$ などに基づき, 主に発症様式, 臨床症状（進行性の運動麻疩, 腱反射消失・減弱など）によりなされる。髄液検查や電気生理学的検查は補助検查となり, 診断を支持するため推奨される．髄液検査の蛋白細胞解離, 末梢神経伝導検査の CMAP 振幅低下, 伝導速度遅延といった所見は, 特に小児例においては他覚的所見として有用と考えられるが，発症早期では明らかでないことも多い．髄液所見の蛋白細胞解離は

Figure 1. Timeline of the patient's clinical course.

The figure shows the clinical course and therapy.

At the first admission, we performed steroid pulse therapy (mPSL $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day $\times 3$ days) and immunoglobulin therapy $(1.0 \mathrm{~g} / \mathrm{kg})$. After transfer to our department, we additionally performed immunoglobulin therapy $(400 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day $\times 3$ days) and the third course of steroid pulse therapy. After three courses of steroid pulse therapy, we introduced oral PSL $0.9 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day. After the third course, the dose was gradually reduced to 0.6 and $0.3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day every 2 weeks.

IVIG, intravenous injection of immunoglobulin; PSL, prednisolone; pulse, methylprednisolone $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day; 3 consecutive days.

発症 7 日以内では 30 50\%, 14 日以内では 10 30\% で認められないことがある7)。また, Gordon PH らは, 31 例の GBS 症例を検討した結果, 発症 7 日以内では末梢神経伝導速度検査における遠位潜時延長は $61 \%$, CMAP 振幅低下は $71 \%$, 伝導速度遅延は $52 \%$ で見られたと報告しており ${ }^{8}$ ， GBS の早期診断には有用とはいえない. 本症例でも, 発症 7 日以内に施行した髄液検查では蛋白細胞解離は認めず，末梢神経伝導速度検査では CMAP 軽度低下を認めたが，遠位潜時延長，伝導速度遅延は認めなかったため,当初は GBS と診断を確定することが出来なかった. $\mathrm{X}+24$ 日の髄液検査にて蛋白細胞解離を， $\mathrm{X}+22$日の末梢神経伝導速度検查にて伝導速度の著明な低下・伝導ブロック・時間的分散を認め, GBS の診断に至ったが，すでに症状の極期を脱した後であった。

GBS 早期に見られる所見として, F 波の出現率低下を挙げている報告は複数存在する ${ }^{8)}$ １0．ＧBS の病態として, 病初期は神経根部や末梢神経終末の障害から始まることが多い．F 波は運動神経線維刺激の逆行性インパルスが春髄前角運動ニューロンを興奮
させ，その発火により生じる順行性インパルスが筋電位を誘発すると考えられている．F 波の出現率は脛骨神経でほぼ $100 \%$ ，上肢（正中神経，尺骨神経） で概ね $50 \%$ 以上とされる．F 波は脊髄全長にわたる伝導が反映され, GBS などの炎症性脱眙性疾患, Charcot-Marie-Tooth 病などの遺伝性脱髄疾患, ポリニューロパチーなどの末梢神経の髄鞘に広範な障害を来す疾患で異常を来す ${ }^{11)}$ ，神経根部での脱髄や近位の伝導ブロックではわずかの障害で F 波出現率は低下することから, F 波は GBS 病初期から有意な所見を呈すると考えられている9). Gordon らは発症 7 日以内の GBS31 例の生理学的検査を検討し, 上肢または下肢合計 $84 \%(26$ 例 $/ 31$ 例) で $\mathrm{F}$ 波の異常を報告した ${ }^{8}$. また, Chanson らは発症 7 日以内の 58 例の急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（acute inflammatory demyelinating polyneuropathy : AIDP）型 GBS を検討し， $66 \% （ 38$ 例 $/ 58$ 例）で F 波の異常があったと報告している ${ }^{10}$. 本症例では, 脛骨神経の $\mathrm{F}$ 波は $\mathrm{X}+9$ 日の時点で出現率 $0 \%$ と明らかな低下を認めていた.このことは GBS の病初期の

A) Day $X+9$

B) Day $X+22$

Figure 2. Nerve conduction study of right peroneal nerve and $\mathrm{F}$ wave of right tibial nerve.

A) Decreased motor evoked potential was found on the nerve conduction study of the right peroneal nerve at day $\mathrm{X}+9$. $\mathrm{F}$ waves on the tibial nerve disappeared at day $\mathrm{X}+9$.

B) Abnormal dispersion and partial motor conduction block were found on the nerve conduction study of the right peroneal nerve at day $\mathrm{X}+22$. F waves were decreasing remarkably at day $\mathrm{X}+22$.

Figure 3. Post-contrast T1-weighted MRI findings of the lumbar spinal cord at day $\mathrm{X}+9$. Slight contrast enhancement of the nerve roots and cauda equina was found on post-contrast sagittal and axial T1-weighted MR images of the spine at day $\mathrm{X}+9$.

Figure 4. Differential diseases of acute flaccid paralysis, and diagnostic criteria for acute flaccid myelitis3).

Table 3. Diagnostic criteria of Guillain-Barré syndrome by Asbury ${ }^{6}$.

 \\

神経根部の障害を反映していたと考えられ，他の電気生理学的検查に有意な所見がなかったことも含め, GBSを疑う根拠となりうると推察される。

また, 本症例では春髄造影 MRI 検査にて馬尾神経の造影増強を認めたが，脊髄神経根や馬尾のMRI 造影増強効果に関しても, GBS 急性期に高頻度に検出される所見とされている ${ }^{1213)}$. Gorson らは発症平均 13 日以内の GBS 例 24 症例に対し腰部造影 MRI
での馬尾神経根造影増強効果について前向き研究を行い, 造影増強効果を 20 例 (83\%) に認め, 典型的症状を呈した 19 例中では 18 例 (95\%) に認めたと報告している ${ }^{12)}$. 本症例も, 脊髄神経根・馬尾の造影増強効果が GBS の早期診断に有用である可能性があると考えられるが, 本症例のように所見が軽微である場合には, 画像読影に精通した専門医の評価が必要である.
本例で発症早期に GBS の確定診断を困難にした一因は項部硬直・外眼筋麻疩などの中枢神経症状を伴っていた点である. 項部硬直を呈した GBS の報告は複数あり, 6 歳以下の GBS 患者の $38 \%$ に項部硬直の所見があったとの報告 ${ }^{14)}$ や，頭痛・項部硬直を初発症状とする報告 ${ }^{15}$ がある。髄膜刺激症状は GBS の症状として非典型的であり，診断の遅れにつながりうるため注意が必要である ${ }^{16}$. 本例では発症早期に髄液細胞の軽度増多と軽度の蛋白上昇を認め, 脱髄マーカーである MBP が上昇し, IgG index が上昇している点を踏まえると，GBS の主要病態である多発神経根の炎症が䯚膜に波及し, 中枢神経に炎症を及ぼしていることを示唆するものと考えられる。

## 結 論

今回, 急速に筋力低下 ・呼吸不全が進行し, 発症早期の髄液検査・末梢神経伝導検査で早期の確定診断が困難であった重症 GBS 症例を経験した。極期を過ぎた後に諸検査を再検査し，GBS の確定診断に至った. GBS 発症早期は非典型的症状を呈し, 非特異的な所見のみで診断が遅れることがあるが，F 波出現率低下, 脊髄造影 MRI 検査での脊髄神経根・馬尾の造影増強効果は発症早期にも現れることが多く, 早期診断に有用である. GBS は早期の免疫グロブリンによる治療開始が症状改善・重症化予防に有効であり，急速に進行する筋力低下・呼吸不全の症例では, 早期から GBS を鑑別診断に挙げる必要がある.

## 謝 辞

検査にご協力いただきました近畿大学医学部神経内科の楠進先生, 東北大学神経内科の高橋利幸先生, 国立感染症研究所感染症危機管理センターの花岡希先生, 藤本嗣人先生, 同研究所感染症疫学センターの多屋馨子先生，ならびに画像の読影をしていただきました国立成育医療研究センター放射線科の堤義之先生に深謝いたします。また集中治療管理を行っていただきました日本大学医学部附属病院板橋病院救命センターのスタッフの皆様に御礼申し上げます。

本症例は第 124 回日本小児科学会総会学術集会 (2021 年 4 月，京都）にて発表した。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）「ギラン・バレー症候群，フィッシャー症候群診療ガイドライン 2013 」(「ギランバレー症候群，フィッ
シャー症候群診療ガイドライン」作成委員会編・日本神経学会監), 南江堂, 東京 (2013)

2) Cai F, Zhang J: Study of nerve conduction and late responses in normal Chinese infants, children, and adults. J Child Neurol 12: 13-18, 1997

3）多屋馨子：急性驰緩性麻疩を認める疾患のサーべイランス・診断・検査・治療に関する手引き. 厚生労働科学研究費補助金新興・再興感染症及び予防接種政策推進研究事業「エンテロウイルス等感染症を含む急性弛緩性麻痺・急性脳炎・脳症の原因究明に資する臨床疫学研究」研究班 (2018)

4) Sejvar JJ, Baughman AL, Wise M et al: Population incidence of Guillain-Barré syndrome: a systematic review and meta-analysis. Neuroepidemiology 36: 123-133, 2011

5) Hart DE, Rojas LA, Rosário JA et al: Childhood Guillain-Barré syndrome in Paraguay, 1990 to 1991. Ann Neurol 36 (6): 859-863, 1994

6) Asbury AK, Cornblath DR: Assessment of current diagnostic criteria for Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 27 (Suppl): S21-S24, 1990

7) Roodbol J, de Wit MCY, Walgaard C et al: Recognizing Guillain Barré syndrome in preschool children. Neurology 76: 807-810, 2011

8) Gordon PH, Wilbourn AJ: Early electrodiagnostic findings in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol 58: 913-917, 2001

9）水口浩一, 星野英紀, 阿部裕一ほか：小坚 GuillainBarré 症候群の早期診断における電気生理学的検査の有用性について. 脳と発達 40 : 460-464, 2008

10) Chanson JB, Echaniz-Laguna A: Early electrodiagnostic abnormalities in acute inflammatory demyelinating polyneuropathy: A retrospective study of 58 patients. Clin Neurophysiol 125: 1900-1905, 2014

11）木村淳：遅発電位とその臨床的意義一 $\mathrm{F}$ 波, $\mathrm{H}$波, A 波について一. 「神経伝導検査と筋電図を学ぶ人のために」，第 2 版. (木村淳，幸原伸夫編), pp90-96, 医学書院, 東京 (2010)

12) Gorson KC, Ropper AH, Muriello MA et al: Prospective evaluation of MRI lumbosacral nerve root enhancement in acute Guillain-Barré syndrome. Neurology 47: 813-817, 1996

13) Mulkey SB, Glasier CM, El-Nabbout B et al: Nerve root enhancement on spinal MRI in pediatric Guillain-Barré syndrome. Pediatr Neurol 43: 263269, 2010

14) Nguyen DK, Agenarioti-Bélanger S, Vanasse M: Pain and the Guillain-Barré syndrome in children under 6 years old. J Pediatr 134: 773-776, 1999

15）水野奈々, 小林悟, 吉田智也ほか：頭痛を初発症状とし項部硬直を呈した Guillain-Barré 症候群。日小会誌 122 :650-655,2018

16) Leonhard SE, Mandarakas MR, Gondim FAA et al: Diagnosis and management of Guillain-Barré syndrome in ten steps. Nat Rev Neurol 15: 671-683, 2019


# 精神運動発達遅滞と筋緊張低下を呈し，全エクソームシーケンスにより 確定診断に至った GNAO1 異常症の 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学小児科
${ }^{2}$ 大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学
${ }^{3}$ 東京女子医科大学ゲノム診療科

（受理 2022 年 2 月 16 日）

GNAO1-Related Disorder in a Patient with Psychomotor Developmental Delay and Hypotonia
Takuma Hashizume,, Takatoshi Sato,,${ }^{1}$ Tomoe Yanagishita,, Terumi Murakami, ${ }^{1}$
Yoshihiro Asano, ${ }^{2}$ Toshiyuki Yamamoto, ${ }^{3}$ and Satoru Nagata
${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Cardiovascular Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita, Japan
 }^{3}$ Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

GNAO1-related disorder is a rare neurodevelopmental disorder associated with epilepsy, developmental delay, and involuntary movements. We encountered a patient with this condition through a research project of the Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases (IRUD). The patient was 11 months old at the initial visit and exhibited developmental delay and hypotonia. He had been routinely examined but showed no abnormalities on brain magnetic resonance imaging (MRI), cerebrospinal fluid examination and neurophysiological tests. Truncal hypotonia gradually became evident, but he developed at a moderate pace and walked short distances. At the age of 4 years and 11 months, he received an electroencephalogram and spinal MRI, but no significant results were obtained. At this point, he could walk about 5 meters without support, eat without dysphagia, and understand easy instructions. At the age of 5 years and 4 months, he entered the IRUD with written informed consent from his parents. Chromosomal microarray testing showed no abnormalities, but whole exome sequencing revealed a known variant (NM_020988.3 (GNAO1):c.626G>A [p.Arg209His]) with de novo symptoms. GNAO1 is a causative gene of intractable epilepsy; however, epilepsy is not the most significant factor in some cases. Rather, developmental delay, hypotonia, and involuntary movements are the main clinical features. As there was no contrary evidence, we diagnosed this patient as having a GNAO1-related disorder. Therefore, we confirmed the usefulness of whole exome sequencing in undiagnosed pediatric cases.

Keywords: GNAO1, psychomotor developmental delay, hypotonia, whole exome sequencing

Corresponding Author: 佐藤孝俊 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学小监科 sato.takatoshi@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.2_62

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
## 緒言

GNAO1 は, 2013 年に難治性てんかんの原因遺伝子として報告されだ. その後の研究で, 薬剤抵抗性のてんかんだけでなく, 精神運動発達遅滞や筋緊張低下を呈することもあり2), 複数の表現型を持つことがわかっている．徐々に症例の集積がなされているものの, その臨床像の理解は十分ではなく, 稀な疾患であると言える。

今回, 原因不明の精神運動発達遅滞, 筋緊張低下を指摘され，各種精查を行うも，長期間，診断確定に至らなかったが, 未診断疾患イニシアチブ （IRUD）による全エクソームシーケンスにより， GNAO1 異常症の診断に至った男坚例を経験した.既報告例との比較とともに報告する.

## 症 例

患者: 0 歳 11 か月, 男児.

主訴：運動発達遅滞.

家族歴 : 母（生下時 35 歳） 側弯症, 父（生下時 34 歳) なし, 母方祖母 Parkinson 病, 3 親等以内に近親婚なし。

周産期歴 : 在胎 39 週 3 日, 出生体重 $3,480 \mathrm{~g}$, 出生身長 $60.0 \mathrm{~cm}$, 仮死なく出生. タンデムマススクリー ニング検查での異常指摘なし。

アレルギー：小麦，卵アレルギーあり，その他な ᄂ.

現病歴: 出生後, 4 か月健診で頸定不十分であることを指摘され，5 か月時に近医を受診した，その際もまだ頸定が確認できず，体重増加不良も認めたことから，前医紹介となった。 その後 5 か月で頸定, 6 か月で寝返りは獲得したものの運動発達遅滞は継続しており，10か月時の段階で，未だ坐位の獲得には至らなかった。このため, 運動発達遅滞の精査目的に前医へ入院を要した. 身体所見上, 高口蓋や年齢に比して体格が小さいことを指摘され，先天性ミオパチーやミトコンドリア病を疑われるも，頭部 Magnetic Resonance Imaging(MRI)，有機酸代謝スクリーニングおよびタンデムマススクリーニング検查において, 異常所見なく, 診断確定には至らなかった. 11 か月時に当院へ紹介となり， 1 歳 0 か月時,精查目的に当科入院となった.

入院時身体所見: 身長 $74.5 \mathrm{~cm}(-0.2 \mathrm{SD})$, 体重 $7.190 \mathrm{~kg}(-2.3 \mathrm{SD})$, 頭囲 $43.5 \mathrm{~cm}(-1.9 \mathrm{SD})$, 胸囲 $45.0 \mathrm{~cm}$ (-0.6 SD). 心拍数 115 回/分, 血圧 92/52 $\mathrm{mmHg}$, 呼吸回数 30 回/分, 酸素飽和度 $99 \%$ (室内気），全身状態良好，頸定済，寝返り可，姿勢は蛙様肢位であるが下肢の痤性を認める時もあり，坐位保持は困難であった. 大泉門平坦, 高口蓋あり, 下顎の後退あり. 肺音は清, 心音は整・雑音なし. 腸蠕動音の立進減弱なし, 肝脾腫なし, 臍へルニアなし,停留精巣なし. 母斑なし. 側弯なし. 追視良好, 眼瞼下垂なし, 眼球運動制限なし, 顔面表情の左右差なし. Window 徵候陽性, scarf 徵候陽性. 膝蓋腱反射立進および下肢内転筋反射の描出あり．腹壁反射陰性. 前方パラシュート反射を左右差なく認めた.

入院時検査所見: 〔血算〕白血球数 $6,120 / \mu \mathrm{L}$ (Neut 28.0\%, Lymph 66.3\%, Mono 4.6\%, Eos 0.8\%, Baso $0.3 \%$ ), 赤血球数 $4.25 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}, \mathrm{Hb} 10.1 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}$, Ht $30.6 \%$, 血小板数 $17.9 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}$. 〔生化学〕総蛋白 $6.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \quad$ Alb $4.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \quad$ T-Bil $0.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, AST 35 U/L, ALT $15 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{LDH} 248 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad \gamma$-GTP $7 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, CK $97 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad$ BS $80 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, Cre $0.21 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \quad$ BUN $15.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 尿酸 $4.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{NH}_{3} 32 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Na}$ $140 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad$ K $3.9 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{Cl} 109 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad$ Ca 9.1 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{IP} 4.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{Mg} 1.7 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$, 総コレステロール $144 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 中性脂肪 $84 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{Fe} 93 \mu \mathrm{g} /$ $\mathrm{dL}, \mathrm{Zn} 73 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Cu} 100 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}$, 乳酸 $7.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, ピルビン酸 $0.31 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$. [尿一般】尿色調麦葈色, 尿混濁 ( $)$, 尿比重 1.020 , 尿蛋白定性 (-), 尿糖定性 $(-)$, 尿潜血反応 $(-)$, 尿中アセトン体 $(-)$, 尿中白血球定性 ( - ). 〔尿沈渣〕 白血球 $1 / 5-9 \mathrm{HF}$. 〔髄液検査] 細胞数 0.6 個 $/ \mu \mathrm{L}$ (L 0.0 個 $/ \mu \mathrm{L}, \mathrm{N} 0.3$ 個 $/ \mu \mathrm{L}$, その他 0.3 個 $/ \mu \mathrm{L}$ ), 蛋白定量 $18 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{LDH} 21 \mathrm{U} /$ $\mathrm{L}$, 糖定量 $58 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 髄液糖/血糖比 0.73 , 乳酸 9.6 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, ピルビン酸 $0.60 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$. 胸腹部 X 線〕心胸郭比 $41 \%$, 肺野に異常陰影なし, 明らかな腸管拡張やニボー像, 便塊貯留は認めず。

入院後経過: 粗大運動の発達の遅れと深部腱反射減弱を伴わない筋緊張低下を認めたことょり，中枢性筋緊張低下の鑑別を行った。身体所見上, 小奇形や特異的な所見を認めず，体幹に優位な筋緊張低下であったことより, GLUT1 異常症を鑑別に挙げた. また, 前医で否定的ではあったものの, 色白で体格も小さかったことから, 念のため, ミトコンドリア病についても, 再度鑑別に挙げたが, 血液・髄液ともに, 乳酸・ピルビン酸の異常を認めず, 否定的であった. また, 空腹時の髄液糖/血糖比も正常であり, GLUT1 異常症も否定的であった. 胸腹部 X 線, 手部 $\mathrm{X}$ 線, 心電図も明らかな異常は認めず, 原疾患の特定には至らなかった. 前医で行った頭部 MRIについて, 当科および放射線科でも読影を行ったが，頭部

から頸椎までに明らかな異常を指摘できなかった。体重増加不良に対して栄養指導を行い, 外来経過観察を開始した。

以後, 1 歳 5 か月で独坐を獲得, 1 歳 7 か月で指差しが見られるようになり，1歳 11 か月で膝立ちが出来るようになった. 2 歳 4 か月時には四つ這いができるようになり，バイバイをするようになった。同時期より二重折り現象陽性, loose shoulder 陽性とさらなる筋緊張低下の所見を認めるようになった。

3 歳で有意語が出現し, 伝い歩きが出来るようになり, 3 歳 10 か月で, ごく短距離ではあるものの, 独歩を獲得した。しかし，坐位・立位とも，体幹の動摇が続いていた。

4 歳 11 か月時, 精査目的に再度, 当科に入院した.流涎が多いが燕下障害はなく, 一般身体所見では,高口蓋の他に明らかな異常はなかった。広基性，かつ, 前のめりに突進するような歩行であり，易転倒性も認めた，小さなものをつまむ際，第 1 指と第 2 指でつまむことはできず, 微細運動の異常も認めた.筋力低下は明らかではなかったが，筋緊張低下は持続していた。四肢の強剛痙縮所見が目立つようになり, 下肢優位な深部腱反射の立進は持続していた.以上の所見より，錐体外路または，春髄も含めた錐体路を病巣と考え，頭部揸よび春髄 MRIを施行するも，有意な所見を認めなかった。

5 歳 4 か月時, 両親から書面による同意を得て IRUD に参加した。 マイクロアレイ染色体検査では明らかな異常が認められなかったが, 引き続いて行われた全エクソームシーケンスにより GNAO1 遺伝子の既報告 de novo バリアント (NM_020988.3:c.626G $>\mathrm{A}($ p.Arg209His)) が認められた. 7 歳 0 か月時頃より，上肢を投げ出すような動作を認めるようになり，引き続き，外来経過観察を続けている。

## 考 察

GNAO1 異常症は, 筋緊張低下や精神運動発達遅滞, 不随意運動, 薬剤抵抗性のてんかんといった神経学的症状を来す, 常染色体潜性遺伝 (劣性遺伝)の疾患として知られている ${ }^{2)} .2021$ 年の報告では 82 症例が既に報告されている2).

原因遺伝子である GNAO1 遺伝子は 16 番染色体長腕 (16q13) に存在し, 2013 年に松本らによって小児難治性てんかんの原因遺伝子として報告されだ. GNAO1 遺伝子がコードする $\mathrm{G}_{\mathrm{\alpha ol}}$ は， 3 量体 $\mathrm{G}$ タンパク質の $\alpha$ サブユニットを構成するタンパク質として細胞内シグナル伝達に関与している。 そのシグ
ナル伝達の異常によって上記の症状が出現すると考えられる. $G_{\alpha 0}$ は脳内で特に多く発現しており3 , 神経細胞の分化に関わることが示唆されているが，詳細な機能についてはまだ解明されていない部分も多 $\varpi^{4)}$.

当初は難治性てんかんの原因遺伝子として報告された本遺伝子であるが，その後の報告で筋緊張低下や精神運動発達遅滞, 不随意運動といったてんかん以外の症状も来すことが現在では知られている．症状の初発する時期としてはほぼ 1 歳未満であり, その症状としては筋緊張低下と精神運動発達遅滞が半数以上であり, その他けいれん, 経口摂取不良, 異常運動などが挙げられる22.

遺伝子変異の部位や種類により症状が異なるという報告もあり ${ }^{5}$, てんかんを来すことなく経過している症例も存在する。てんかんは乳児期発症, 特に 3 か月未満での発症が多いとされ, 不随意運動と比較し早期に症状が出現する傾向にある22. 不随意運動は初発症状としては多くなく, 後に症状として出現してくることが多い. 不随意運動の種類としては舞踏運動やジストニアが多いとされる2).

血液検査, 髄液検查で特異的な検查所見は確認されておらず，MRIでも異常が見つからない例が多 $い^{22}$. MRI で見つかった異常所見も症例により様々であり ${ }^{2}$, 診断に結びっく特異的な所見はわかっていない. 現在のところ，診断のためには遺伝学的検查が必須となっている. 本症例も診断に苦慮し, IRUD による全エクソームシーケンスで診断に至った. 本症例以外でも原因不明の筋緊張低下や精神運動発達遅滯, アテトーゼ型脳性麻疩として理解され, 未診断のままの症例が存在している可能性がある.

本症例における遺伝子バリアント（NM_020988.3: c.626G>A (p.Arg209His)) は既知であり2), American College of Medical Genetics (ACMG) ガイドラインに基づく評価では ${ }^{6}$, PS1 + PS3 で病原性ありと判定される.

本症例においては, 過去の報告と一致した精神運動発達遅滞と筋緊張低下, そして不随意運動を 7 歳時点で来しているが，明らかなてんかん発作は現在まで認めていない（Table 1)．過去の報告にあるように、てんかんを発症する場合は早期に発症することが多いため, 本症例もてんかんを来さずにその他の症状が出現する経過を辿る可能性が高いと考えられる. さらに, 本症例と同様の遺伝子バリアントでの症例報告も存在し, 2021 年の報告では少なくとも

Table 1. Correlations between features of reported cases and our case.

6 症例は存在している 2 . 本览と同様にてんかんを発症せず，精神運動発達遅滞や不随意運動を主症状とする例が多い ${ }^{577 \sim 9)}$ ，独歩を獲得した症例は報告では $21 \%$ と多くはないが, 本症例も 7 歳時点で, 動摇こそあるものの歩行は出来ている。また精神発達についても, $63 \%$ が発語出来ないとされる中で有意語の発語も可能であり，簡単な指示や会話は理解しており，言語理解も良好と考えられる。発達については同疾患の症例の中では比較的良好な部類に入るものと考える。

7 歳頃より見られている不随意運動については,現在のところ，ADL 低下の原因となってはいないが，今後も慎重に経過観察を要すると考える。既報では，不随意運動のコントロールに難渋し，深部刺激療法 (DBS) を施行された例も存在している ${ }^{10) \sim 122}$.本症例と同様の遺伝子バリアントを持つ症例において，横䋌筋融解症を来した重度の不随意運動に対してガバペンチンの内服が有効であった例も存在して $おり^{13}$, 本症例が今後不随意運動の増悪を認めた際には治療選択の一つとなると考えられる。

本症例においては, IRUDにより診断が得られた. IRUD では臨床所見を有しながらも通常診療で診断に至ることが困難な未診断疾患患者を対象としている ${ }^{14)}$. 診断の体制としては各地域に存在する IRUD 拠点病院における診断委員会で参加の可否について検討し, 必要と判断された場合に全エクソーム解析等の遺伝学的検查を IRUD 解析センターにて施行する，という流れとなる．患者データは IRUD デー タセンターにてデータベース化され，疾患データの蓄積や国際ネットワークとの連携を図る仕組みに
なっている. 本学も拠点病院の1つとして機能しており, 2021 年 12 月時点で 87 家系が参加しており,累計の診断率は $28 \%$ である ${ }^{15)}$.

本例に打いては, 最終的に GNAO1 異常症という稀な疾患が同定された。さらに，今後の経過次第ではあるものの, 診断時には, 既報告例とは一部異なる経過を示していたため, 網羅的な解析なしでは,診断に至ることは困難であったと考えられる．特に小览においては, 基礎疾患があっても，その览なりの発達をしていく中で, 経過が個々の症例で異なり,今回のように症例ごとに経過のバリエーションが生じることも考えられる. 臨床経過と身体所見から，必要な検查を行うという診断手順に変わりはないものの，検査を繰り返していくことは児や家族にとって，大きな負担となり，そのような状態は「diagnostic odyssey」と呼ばれている ${ }^{16)}$. そのため, 未診断状態の場合には, 全エクソームシーケンスは考慮すべき選択肢と考えられた。

## 結 論

運動発達遅滞, 筋緊張低下を初期症状として認め,全エクソームシーケンスにより，GNAO1 異常症の診断に至った 1 例を経験した。，原因不明の精神運動発達遅滞や筋緊張低下を来し, 精查を尽くしても診断に至らない場合には, 全エクソームシーケンスも選択肢に考える必要がある。

## 謝 辞

本研究は日本医療研究開発法人 (AMED) による未診断疾患イニシアチブ（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases：IRUD)「未診断疾患に対する診断プロ

グラムの開発に関する研究」によって行われた。解析センターの米井歩氏, 永田美保氏, 石原康貴氏, 宮下洋平氏に深く御礼申し上げます。

開示すべき利益相反はない.

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\text { 文献 }
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