# 早期診断が困難であった重症 Guillain-Barré 症候群の 1 例

東京女子医科大学足立医療センター小览科
祳多
知房・老多谷
嘉樹・多多

智子

（受理 2022 年 1 月 7 日）

A Case of Severe Guillain-Barré Syndrome Which Was Difficult to Provide Early Diagnosis
Tomofusa Nagata, Yoshiki Oitani, Haruka Tada,
Keiko Suzuki, and Tomoko Otani
Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University Medical Center Adachi, Tokyo, Japan
}

We present a case of a 2-year-old girl with severe Guillain-Barré syndrome (GBS), which is difficult to diagnose early. At day X, she had a fever of $39.0^{\circ} \mathrm{C}$, which persisted for 3 days. As soon as the fever resolved, a rash appeared on her trunk and face. She was diagnosed with exanthem subitum. At day $\mathrm{X}+6$, she could not stand and sit alone gradually. At day $\mathrm{X}+8$, she was admitted to our hospital. Physical examination showed nuchal rigidity, extraocular muscle paralysis, lower limb muscle weakness, and tendon reflex weakness. Examination of cerebrospinal fluid revealed an increase in cell number, and nerve root enhancement of the cauda equina was detected on magnetic resonance imaging (MRI) myelography. There was no delay in conduction velocity in the lower limb peripheral nerve conduction examination, but $\mathrm{F}$ waves disappeared to $0 \%$. We administered steroid pulse therapy and immunoglobulin therapy $(1 \mathrm{~g} / \mathrm{kg})$ after considering acute flaccid paralysis. However, at day $\mathrm{X}+10$, she suffered from respiratory failure due to aspiration pneumonia. Pediatric intensive care unit (PICU) management had been administered for 10 days. After an improvement in the respiratory condition, albuminocytologic dissociation was detected in the reexamination of cerebrospinal fluid, and a marked conduction block was detected in the nerve conduction reexamination of the upper and lower limbs. She was diagnosed with GBS, and immunoglobulin therapy ( $400 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day, 3 consecutive days) was added. Rehabilitation was also introduced, and the paralysis of the lower limbs showed gradual improvement. She was able to stand and walk and was discharged at day $\mathrm{X}+47$. Diagnosis of GBS may be delayed due to a lack of significant findings in cerebrospinal fluid and peripheral nerve conduction velocity examinations in the early stage of the disease. However, F wave and MRI myelography may be useful examinations for early diagnosis. In cases of rapidly progressing muscle weakness and respiratory failure, it is important to administer medical treatment with suspicion of GBS.

Keywords: Guillain-Barré syndrome, early diagnosis, F-wave, myelography MRI

## 緒言

Guillain-Barré 症候群 (以下 GBS) は両側弛緩性麻痺, 腱反射減弱・消失を主徴とする急性発症の免疫介在性多発根神経炎であり，概礼予後は良好であ る ${ }^{11}$. 小児の GBS では, 髄膜刺激症状・眼球運動障害 など非典型的症状を伴い急速進行性に呼吸不全に陥 る場合もあり，GBS を鑑別診断に挙げながら早期治療を行う必要がある. 髄液検査の蛋白細胞解離や電気生理学的検査の伝導ブロックなどは診断を支持す るが, 発症早期には有意な所見にそしく早期診断が 困難な場合がある. 今回, 発症早期に F 波消失, MRI での馬尾造影増強効果が早期診断の手掛かりとなり えた重症 GBS 症例を経験したため, 早期診断に有用 となる検査所見について文献的考察を加え報告す る.

## 症 例

患者: 2 歳 0 か月，女坚.

主訴：座位が不安定になった，歩行できなくなっ た。

周生期 : 在胎 38 週 2 日, 予定帝王切開分婏で出生, 出生時体重 $2,926 \mathrm{~g}$.

既往歴：特記事項なし.

アレルギー歴：薬剂・食物を含めて特記事項な ᄂ.

家族歴 : 神経筋疾患なし。

発達歴: 頸定 4 か月, 寝返り 5 か月, 独座 7 か月,一人立ち 9 か月, 独歩 13 か月, 有意語 1 歳前半, 二語文 1 歳後半.

予防接種歴: 発症数週間以内に接種したワクチン なし，ロタウイルス（5価）は， 2 か月， 3 か月， 4 か月で完了. Hib/肺炎球菌（13 価）は，2 か月， 3 か月, 4 か月, 1 歳 3 か月で完了.

B 型肝炎ワクチンは, 2 か月， 3 か月，10 か月で完

了. 四種混合（DPT-IPV）は，3か月，4か月， 5 か月, 1 歳 7 か月で完了.

BCG は， 6 か月で完了. MR は, 1 歳 2 か月. 水痘 は, 1 歳 2 か月, 1 歳 7 か月. ムンプスは, 1 歳 2 か月に完了した。

現病歴：発症数週間の先行感染はなかった. X日 より発熱があり, $X+3$ 日に解熱後, 発疹が出現し近医小照科で突発性発疹と臨床診断された. $\mathrm{X}+6$ 日の 夜から寝返りが打てなくなった. $\mathrm{X}+7$ 日には歩行中 に転びやすくなり，「痛い」と言って歩行せず，ずり 這いで移動し座位を保てず後方に倒れるようになっ た. $\mathrm{X}+8$ 日から両側内斜視になり, 表情がそしく発語が少なくなった. 同日，当科紹介入院となった.

入院時身体所見：身長 $88.0 \mathrm{~cm}(+1.3 \mathrm{SD})$, 体重 $10.8 \mathrm{~kg}$ (肥満度 $-10.0 \%$ ), 体温 $36.7^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍 122 回/分, 呼吸数 22 回/分, $\mathrm{SpO}_{2} 98 \%$ (室内気), 血圧 $100 / 64 \mathrm{mmHg}$, 意識清明, 機嫌不良, 顔色良好, 特異的顔貌なし, 項部硬直あり, 胸部呼吸音清, 心音整, 腹部平坦・軟, 胸郭運動異常なし。【姿勢〕独座不可, 支え坐位可, 独り立ち・支え立位は不可.〔移動〕ずり這い可, 高這い・独歩不可. 脳神経〕両側内斜視・眼球運動制限あり，眼振なし，閉眼可，口角下垂や開口障害なし, 臙下障害なし。〔感覚〕触覚$\cdot$温痛覚刺激で上肢は回避反応あり，下肢はなし。〔筋力了両側上肢は抗重力運動あり, 両側下肢は抗重力運動なし. [筋緊張】硬さ正常, 被動性・伸展性は下肢で充進も上肢は正常.〔深部腱反射〕上腕二頭筋 $(+/+)$, 上腕三頭筋 $(+/+)$, 腕橈骨筋 $(+/+)$,膝蓋腱 $(-/-)$, アキレス腱 $(-/-)$ 。 病的反射 : Babinski (-/-), Chaddock (-/-), 足クローヌ ス $(-/-)$.〔表在反射〕肛門反射なし.

入院時検査所見 $\left(\right.$ Table 1, $2^{2}$ ) : 血液検査では特記すべき異常所見を認めなかった。．髄液検査では，蛋白・細胞数の軽度上昇を認めた. 頭部 MRI で異常 は認めなかった. 腰椎造影 MRI で軽度の馬尾造影増強効果を認めた. 下肢の末梢神経伝導検查で compound muscle action potential (CMAP) の軽度低下 はあったが伝導速度に異常はなかった. 脛骨神経の F 波は 0\%であった.

入院後経過 (Figure 1)：急性発症の下肢の弛緩性麻疩・腱反射消失が見られ, 髄液細胞数増加といっ た所見から，急性驰緩性麻痺 (acute flaccid paralysis：AFP）と暫定診断した．AFPを呈する疾患は多岐に渡り，急性驰緩性春髄炎（acute flaccid myelitis : AFM), GBS, 急性横断性春髄炎, 急性散在性脳春髄炎 (acute disseminated encephalomyelitis: ADEM）といった疾患が含まれるため，ステロイド パルス治療 (mPSL $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日, 3 日間)を開始し, $\mathrm{X}+9$ 日から免疫グロブリン製剂 $(1.0 \mathrm{~g} / \mathrm{kg})$ も追加 した. GBS の可能性も考慮したが, 髄液検查で蛋白細胞解離の所見はなく, 下肢の末梢神経伝導速度検查でも伝導速度の遅延を認めなかった。脛骨神経 $\mathrm{F}$波が消失し, CMAPの軽度低下も認めたことから GBS は疑われたものの, 確定診断には至らなかっ た. X+9 日夕方から湿性咳濑, 胸部で低調性連続音 を聴取， $\mathrm{SpO}_{2}$ 92 93\%（室内気）の低下を認め，酸素吸入, プロカテロール塩酸塩水和物吸入を開始し

Table 1. Laboratory findings.

 & spinal fluid & \multicolumn{3}{|c|}{} \\

た. $\mathrm{X}+10$ 日夕方から陥没呼吸，多呼吸が著明とな り, 非侵襲的陽圧換気療法を開始したが改善を認め なかった. 胸部単純 CT で右中肺野に浸潤影・無気肺を認め, 咳嗽反射も消失し，神経筋疾患を背景と した誤嚥性肺炎による急性呼吸不全と考えた。気管插管を施行後, PICU 施設へ転院し, 集中治療が行わ れた. 人工呼吸管理と経鼻胃管からの完全経管栄養 により呼吸状態は徐々に安定し, $\mathrm{X}+17$ 日に抜管 酸素投与が中止された. $\mathrm{X}+16$ 日からステロイドパ ルス治療 2 クール目が行われ， $\mathrm{X}+16$ 日の頭部・脊髄 MRI 検查では明らかな異常所見は認められな かった. ステロイド後療法として, PSL $0.9 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$日の内服が1クール目，2クール目の終了後に導入 された． $\mathrm{X}+19$ 日に当科へ転院した。

転院日から両側下肢を蹴り出す動きを認め, 下肢深部腱反射が誘発されるのを確認した。再検査した 髄液検查では蛋白細胞解離（Table 1）を認め, 電気生理学的検査では正中神経と脛骨神経の F 波出現率の低下に加え, 末梢神経伝導検查では伝導速度の 著明な低下・伝導ブロック・時間的分散を認めた
(Table 2), Figure 2).また, 初回入院時の脊髄造影 MRI 検査 $(\mathrm{X}+9$ 日 $)$ の小坚放射線医による読影で,軽度ながら馬尾神経の造影効果増強を指摘された (Figure 3). 以上より GBS と診断し, 免疫グロブリ ン療法 (400 mg/ $\mathrm{kg} /$ 日, 3 日間), ステロイドパルス 治療 3 クール目を追加し, リハビリテーションを導入した. ステロイドパルス治療終了後, ステロイド 後療法として PSL $0.9 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日内服を導入し, 2 週間每に $0.6 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日, $0.3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日と漸減し中止 した。言語聴覚士による讌下評価を行い，X+26 日 から経口栄養を開始し, $\mathrm{X}+28$ 日に経管栄養を終了 した. 運動機能は $\mathrm{X}+37$ 日に 2,3 歩程度の歩行が可能となり, $\mathrm{X}+47$ 日に退院した。退院後, $\mathrm{X}+56$日には病前と同程度にまで独歩可能となった。

先行感染の検索を行い, 血液・鼻咽腔・髄液・尿培養は陰性であり, 便培養からは Campylobacter は検出されなかった. 血清抗 HHV-6 IgM 抗体・抗 HHV$7 \mathrm{IgM}$ 抗体はいずれも除性であったが，血清・髄液・咽頭ぬぐい液・尿・糞便を検体として施行した real-time PCR による病原体遺伝子の網羅的検索で

は, 糞便より HHV-7 遺伝子が検出された. 臨床経過 と併せて GBS 発症の原因として突発性発疹が示唆 された. 抗ガングリオシド抗体は, 抗 GM1 IgG 抗体 が陽性であったことが退院後に判明した（Table $1)$.

## 考 察

入院時は AFP と暫定診断した。AFP は世界ポリ オ根絶計画の中でポリオと類似の疾患を見逃さない ために提唱された概念で,「急性に四肢の弛緩性運動麻痺を呈する疾患」の総称である ${ }^{3)}$. AFP は本邦では 5 類感染症に指定され, 全数把握疾患で管轄の保健所に7 日以内に届け出を行わなければならない. AFP は脊髄前角細胞より末梢の春髄・末梢神経・神経筋接合部・筋のいずれか，あるいはそのいくつ かに病変を有する. AFP の原因としては GBS, 重症筋無力症, 横断性脊髄炎, ADEM, ボッリヌス症な どがあるが，エンテロウイルスによる AFM も含ま れる. AFM は, (1)四肢の限局した部分の脱力を急に 発症，(2)MRI で主に灰白質に限局した春髄病変が 1 脊髄分節以上に広がる, (3)髄液細胞増多 (白血球数 $>5 / \mu \mathrm{L})$ の項目の中で(1)+(2)は「確定」, (1)+(3)は 「疑い」とする(Figure 4). 本症例では(1)と(3)は満た しAFM が疑われたが, (2)は否定され確定診断基準 は満たさなかった. 頭部 MRI 検查で白質病変は認め ず，ADEM も否定的と考えた。

GBS は多くの場合, 発症前 4 週以内に先行感染が あり, 免疫介在性に多発根神経炎が生じ，急性に両側性驰緩性運動麻痺で発症する。病勢は 4 週間以内 に頂点に達し，極期を過ぎると軽快する"1).小照にお ける GBS の発症頻度は成人よりも低く, 10 万人あ たり 0 9 歳で 0.62 人, $10 \sim 19$ 歳では 0.75 人とされ る），呼吸障害により気管内挿管にまで至る重症 GBS 小照例はさらに稀であり，100万人あたり 1 万未満との報告もある ${ }^{5}$. 本症例のように急速に症状が 進行する例もあり, 重症化の予防には早期の診断と 治療介入が必要と考えられる。

GBS の診断は Asbury の診断基準（Table 3) ${ }^{6}$ な どに基づき, 主に発症様式, 臨床症状（進行性の運動麻疩, 腱反射消失・減弱など）によりなされる。髄液検查や電気生理学的検查は補助検查となり, 診断を支持するため推奨される．髄液検査の蛋白細胞解離, 末梢神経伝導検査の CMAP 振幅低下, 伝導速度遅延といった所見は, 特に小児例においては他覚的所見として有用と考えられるが，発症早期では明 らかでないことも多い．髄液所見の蛋白細胞解離は

Figure 1. Timeline of the patient's clinical course.

The figure shows the clinical course and therapy.

At the first admission, we performed steroid pulse therapy (mPSL $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day $\times 3$ days) and immunoglobulin therapy $(1.0 \mathrm{~g} / \mathrm{kg})$. After transfer to our department, we additionally performed immunoglobulin therapy $(400 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day $\times 3$ days) and the third course of steroid pulse therapy. After three courses of steroid pulse therapy, we introduced oral PSL $0.9 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day. After the third course, the dose was gradually reduced to 0.6 and $0.3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day every 2 weeks.

IVIG, intravenous injection of immunoglobulin; PSL, prednisolone; pulse, methylprednisolone $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day; 3 consecutive days.

発症 7 日以内では 30 50\%, 14 日以内では 10 30\% で認められないことがある7)。また, Gordon PH ら は, 31 例の GBS 症例を検討した結果, 発症 7 日以内 では末梢神経伝導速度検査における遠位潜時延長は $61 \%$, CMAP 振幅低下は $71 \%$, 伝導速度遅延は $52 \%$ で見られたと報告しており ${ }^{8}$ ， GBS の早期診断には 有用とはいえない. 本症例でも, 発症 7 日以内に施行した髄液検查では蛋白細胞解離は認めず，末梢神経伝導速度検査では CMAP 軽度低下を認めたが，遠位潜時延長，伝導速度遅延は認めなかったため,当初は GBS と診断を確定することが出来なかった. $\mathrm{X}+24$ 日の髄液検査にて蛋白細胞解離を， $\mathrm{X}+22$日の末梢神経伝導速度検查にて伝導速度の著明な低下・伝導ブロック・時間的分散を認め, GBS の診断 に至ったが，すでに症状の極期を脱した後であった。

GBS 早期に見られる所見として, F 波の出現率低下を挙げている報告は複数存在する ${ }^{8)}$ １0．ＧBS の病態として, 病初期は神経根部や末梢神経終末の障害 から始まることが多い．F 波は運動神経線維刺激の 逆行性インパルスが春髄前角運動ニューロンを興奮
させ，その発火により生じる順行性インパルスが筋電位を誘発すると考えられている．F 波の出現率は 脛骨神経でほぼ $100 \%$ ，上肢（正中神経，尺骨神経） で概ね $50 \%$ 以上とされる．F 波は脊髄全長にわたる 伝導が反映され, GBS などの炎症性脱眙性疾患, Charcot-Marie-Tooth 病などの遺伝性脱髄疾患, ポ リニューロパチーなどの末梢神経の髄鞘に広範な障害を来す疾患で異常を来す ${ }^{11)}$ ，神経根部での脱髄や 近位の伝導ブロックではわずかの障害で F 波出現率は低下することから, F 波は GBS 病初期から有意 な所見を呈すると考えられている9). Gordon らは発症 7 日以内の GBS31 例の生理学的検査を検討し, 上肢または下肢合計 $84 \%(26$ 例 $/ 31$ 例) で $\mathrm{F}$ 波の異常 を報告した ${ }^{8}$. また, Chanson らは発症 7 日以内の 58 例の急性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（acute inflammatory demyelinating polyneuropathy : AIDP）型 GBS を検討し， $66 \% （ 38$ 例 $/ 58$ 例）で F 波の異常があったと報告している ${ }^{10}$. 本症例では, 脛骨神経の $\mathrm{F}$ 波は $\mathrm{X}+9$ 日の時点で出現率 $0 \%$ と明ら かな低下を認めていた.このことは GBS の病初期の

A) Day $X+9$

B) Day $X+22$

Figure 2. Nerve conduction study of right peroneal nerve and $\mathrm{F}$ wave of right tibial nerve.

A) Decreased motor evoked potential was found on the nerve conduction study of the right peroneal nerve at day $\mathrm{X}+9$. $\mathrm{F}$ waves on the tibial nerve disappeared at day $\mathrm{X}+9$.

B) Abnormal dispersion and partial motor conduction block were found on the nerve conduction study of the right peroneal nerve at day $\mathrm{X}+22$. F waves were decreasing remarkably at day $\mathrm{X}+22$.

Figure 3. Post-contrast T1-weighted MRI findings of the lumbar spinal cord at day $\mathrm{X}+9$. Slight contrast enhancement of the nerve roots and cauda equina was found on post-contrast sagittal and axial T1-weighted MR images of the spine at day $\mathrm{X}+9$.

Figure 4. Differential diseases of acute flaccid paralysis, and diagnostic criteria for acute flaccid myelitis3).

Table 3. Diagnostic criteria of Guillain-Barré syndrome by Asbury ${ }^{6}$.

 \\

神経根部の障害を反映していたと考えられ，他の電気生理学的検查に有意な所見がなかったことも含 め, GBSを疑う根拠となりうると推察される。

また, 本症例では春髄造影 MRI 検査にて馬尾神経 の造影増強を認めたが，脊髄神経根や馬尾のMRI 造影増強効果に関しても, GBS 急性期に高頻度に検出される所見とされている ${ }^{1213)}$. Gorson らは発症平均 13 日以内の GBS 例 24 症例に対し腰部造影 MRI
での馬尾神経根造影増強効果について前向き研究を 行い, 造影増強効果を 20 例 (83\%) に認め, 典型的症状を呈した 19 例中では 18 例 (95\%) に認めたと報告している ${ }^{12)}$. 本症例も, 脊髄神経根・馬尾の造影増強効果が GBS の早期診断に有用である可能性があ ると考えられるが, 本症例のように所見が軽微であ る場合には, 画像読影に精通した専門医の評価が必要である.
本例で発症早期に GBS の確定診断を困難にした 一因は項部硬直・外眼筋麻疩などの中枢神経症状を 伴っていた点である. 項部硬直を呈した GBS の報告 は複数あり, 6 歳以下の GBS 患者の $38 \%$ に項部硬直 の所見があったとの報告 ${ }^{14)}$ や，頭痛・項部硬直を初発症状とする報告 ${ }^{15}$ がある。髄膜刺激症状は GBS の症状として非典型的であり，診断の遅れにつなが りうるため注意が必要である ${ }^{16}$. 本例では発症早期 に髄液細胞の軽度増多と軽度の蛋白上昇を認め, 脱髄マーカーである MBP が上昇し, IgG index が上昇 している点を踏まえると，GBS の主要病態である多発神経根の炎症が䯚膜に波及し, 中枢神経に炎症を 及ぼしていることを示唆するものと考えられる。

## 結 論

今回, 急速に筋力低下 ・呼吸不全が進行し, 発症早期の髄液検査・末梢神経伝導検査で早期の確定診断が困難であった重症 GBS 症例を経験した。極期を 過ぎた後に諸検査を再検査し，GBS の確定診断に 至った. GBS 発症早期は非典型的症状を呈し, 非特異的な所見のみで診断が遅れることがあるが，F 波出現率低下, 脊髄造影 MRI 検査での脊髄神経根・馬尾の造影増強効果は発症早期にも現れることが多 く, 早期診断に有用である. GBS は早期の免疫グロ ブリンによる治療開始が症状改善・重症化予防に有効であり，急速に進行する筋力低下・呼吸不全の症例では, 早期から GBS を鑑別診断に挙げる必要があ る.

## 謝 辞

検査にご協力いただきました近畿大学医学部神経内科の楠進先生, 東北大学神経内科の高橋利幸先生, 国立感染症研究所感染症危機管理センターの花岡希先生, 藤本嗣人先生, 同研究所感染症疫学センターの多屋馨子先生，ならびに画像の読影をしていただきました国立成育医療研究センター放射線科の堤義之先生に深謝いたし ます。また集中治療管理を行っていただきました日本大学医学部附属病院板橋病院救命センターのスタッフの 皆様に御礼申し上げます。

本症例は第 124 回日本小児科学会総会学術集会 (2021 年 4 月，京都）にて発表した。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）「ギラン・バレー症候群，フィッシャー症候群診療 ガイドライン 2013 」(「ギランバレー症候群，フィッ
シャー症候群診療ガイドライン」作成委員会編・日本神経学会監), 南江堂, 東京 (2013)

2) Cai F, Zhang J: Study of nerve conduction and late responses in normal Chinese infants, children, and adults. J Child Neurol 12: 13-18, 1997

3）多屋馨子：急性驰緩性麻疩を認める疾患のサーべ イランス・診断・検査・治療に関する手引き. 厚生労働科学研究費補助金 新興・再興感染症及び予防接種政策推進研究事業「エンテロウイルス等感染症を含む急性弛緩性麻痺・急性脳炎・脳症の原因究明に資する臨床疫学研究」研究班 (2018)

4) Sejvar JJ, Baughman AL, Wise M et al: Population incidence of Guillain-Barré syndrome: a systematic review and meta-analysis. Neuroepidemiology 36: 123-133, 2011

5) Hart DE, Rojas LA, Rosário JA et al: Childhood Guillain-Barré syndrome in Paraguay, 1990 to 1991. Ann Neurol 36 (6): 859-863, 1994

6) Asbury AK, Cornblath DR: Assessment of current diagnostic criteria for Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 27 (Suppl): S21-S24, 1990

7) Roodbol J, de Wit MCY, Walgaard C et al: Recognizing Guillain Barré syndrome in preschool children. Neurology 76: 807-810, 2011

8) Gordon PH, Wilbourn AJ: Early electrodiagnostic findings in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol 58: 913-917, 2001

9）水口浩一, 星野英紀, 阿部裕一ほか：小坚 GuillainBarré 症候群の早期診断における電気生理学的検査 の有用性について. 脳と発達 40 : 460-464, 2008

10) Chanson JB, Echaniz-Laguna A: Early electrodiagnostic abnormalities in acute inflammatory demyelinating polyneuropathy: A retrospective study of 58 patients. Clin Neurophysiol 125: 1900-1905, 2014

11）木村 淳：遅発電位とその臨床的意義一 $\mathrm{F}$ 波, $\mathrm{H}$波, A 波について一. 「神経伝導検査と筋電図を学ぶ 人のために」，第 2 版. (木村 淳，幸原伸夫編), pp90-96, 医学書院, 東京 (2010)

12) Gorson KC, Ropper AH, Muriello MA et al: Prospective evaluation of MRI lumbosacral nerve root enhancement in acute Guillain-Barré syndrome. Neurology 47: 813-817, 1996

13) Mulkey SB, Glasier CM, El-Nabbout B et al: Nerve root enhancement on spinal MRI in pediatric Guillain-Barré syndrome. Pediatr Neurol 43: 263269, 2010

14) Nguyen DK, Agenarioti-Bélanger S, Vanasse M: Pain and the Guillain-Barré syndrome in children under 6 years old. J Pediatr 134: 773-776, 1999

15）水野奈々, 小林 悟, 吉田智也ほか：頭痛を初発症状とし項部硬直を呈した Guillain-Barré 症候群。日小会誌 122 :650-655,2018

16) Leonhard SE, Mandarakas MR, Gondim FAA et al: Diagnosis and management of Guillain-Barré syndrome in ten steps. Nat Rev Neurol 15: 671-683, 2019


# 精神運動発達遅滞と筋緊張低下を呈し，全エクソームシーケンスにより 確定診断に至った GNAO1 異常症の 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学小児科
${ }^{2}$ 大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学
${ }^{3}$ 東京女子医科大学ゲノム診療科

（受理 2022 年 2 月 16 日）

GNAO1-Related Disorder in a Patient with Psychomotor Developmental Delay and Hypotonia
Takuma Hashizume,, Takatoshi Sato,,${ }^{1}$ Tomoe Yanagishita,, Terumi Murakami, ${ }^{1}$
Yoshihiro Asano, ${ }^{2}$ Toshiyuki Yamamoto, ${ }^{3}$ and Satoru Nagata
${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Cardiovascular Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita, Japan
 }^{3}$ Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

GNAO1-related disorder is a rare neurodevelopmental disorder associated with epilepsy, developmental delay, and involuntary movements. We encountered a patient with this condition through a research project of the Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases (IRUD). The patient was 11 months old at the initial visit and exhibited developmental delay and hypotonia. He had been routinely examined but showed no abnormalities on brain magnetic resonance imaging (MRI), cerebrospinal fluid examination and neurophysiological tests. Truncal hypotonia gradually became evident, but he developed at a moderate pace and walked short distances. At the age of 4 years and 11 months, he received an electroencephalogram and spinal MRI, but no significant results were obtained. At this point, he could walk about 5 meters without support, eat without dysphagia, and understand easy instructions. At the age of 5 years and 4 months, he entered the IRUD with written informed consent from his parents. Chromosomal microarray testing showed no abnormalities, but whole exome sequencing revealed a known variant (NM_020988.3 (GNAO1):c.626G>A [p.Arg209His]) with de novo symptoms. GNAO1 is a causative gene of intractable epilepsy; however, epilepsy is not the most significant factor in some cases. Rather, developmental delay, hypotonia, and involuntary movements are the main clinical features. As there was no contrary evidence, we diagnosed this patient as having a GNAO1-related disorder. Therefore, we confirmed the usefulness of whole exome sequencing in undiagnosed pediatric cases.

Keywords: GNAO1, psychomotor developmental delay, hypotonia, whole exome sequencing

Corresponding Author: 佐藤孝俊 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学小监科 sato.takatoshi@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.2_62

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
## 緒言

GNAO1 は, 2013 年に難治性てんかんの原因遺伝子として報告されだ. その後の研究で, 薬剤抵抗性 のてんかんだけでなく, 精神運動発達遅滞や筋緊張低下を呈することもあり2), 複数の表現型を持つこと がわかっている．徐々に症例の集積がなされている ものの, その臨床像の理解は十分ではなく, 稀な疾患であると言える。

今回, 原因不明の精神運動発達遅滞, 筋緊張低下 を指摘され，各種精查を行うも，長期間，診断確定 に至らなかったが, 未診断疾患イニシアチブ （IRUD）による全エクソームシーケンスにより， GNAO1 異常症の診断に至った男坚例を経験した.既報告例との比較とともに報告する.

## 症 例

患者: 0 歳 11 か月, 男児.

主訴：運動発達遅滞.

家族歴 : 母（生下時 35 歳） 側弯症, 父（生下時 34 歳) なし, 母方祖母 Parkinson 病, 3 親等以内 に近親婚なし。

周産期歴 : 在胎 39 週 3 日, 出生体重 $3,480 \mathrm{~g}$, 出生身長 $60.0 \mathrm{~cm}$, 仮死なく出生. タンデムマススクリー ニング検查での異常指摘なし。

アレルギー：小麦，卵アレルギーあり，その他な ᄂ.

現病歴: 出生後, 4 か月健診で頸定不十分である ことを指摘され，5 か月時に近医を受診した，その際 もまだ頸定が確認できず，体重増加不良も認めたこ とから，前医紹介となった。 その後 5 か月で頸定, 6 か月で寝返りは獲得したものの運動発達遅滞は継続しており，10か月時の段階で，未だ坐位の獲得に は至らなかった。このため, 運動発達遅滞の精査目的に前医へ入院を要した. 身体所見上, 高口蓋や年齢に比して体格が小さいことを指摘され，先天性ミ オパチーやミトコンドリア病を疑われるも，頭部 Magnetic Resonance Imaging(MRI)，有機酸代謝ス クリーニングおよびタンデムマススクリーニング検查において, 異常所見なく, 診断確定には至らなかっ た. 11 か月時に当院へ紹介となり， 1 歳 0 か月時,精查目的に当科入院となった.

入院時身体所見: 身長 $74.5 \mathrm{~cm}(-0.2 \mathrm{SD})$, 体重 $7.190 \mathrm{~kg}(-2.3 \mathrm{SD})$, 頭囲 $43.5 \mathrm{~cm}(-1.9 \mathrm{SD})$, 胸囲 $45.0 \mathrm{~cm}$ (-0.6 SD). 心拍数 115 回/分, 血圧 92/52 $\mathrm{mmHg}$, 呼吸回数 30 回/分, 酸素飽和度 $99 \%$ (室内気），全身状態良好，頸定済，寝返り可，姿勢は蛙様肢位であるが下肢の痤性を認める時もあり，坐位保持は困難であった. 大泉門平坦, 高口蓋あり, 下顎 の後退あり. 肺音は清, 心音は整・雑音なし. 腸蠕動音の立進減弱なし, 肝脾腫なし, 臍へルニアなし,停留精巣なし. 母斑なし. 側弯なし. 追視良好, 眼瞼下垂なし, 眼球運動制限なし, 顔面表情の左右差 なし. Window 徵候陽性, scarf 徵候陽性. 膝蓋腱反射立進および下肢内転筋反射の描出あり．腹壁反射陰性. 前方パラシュート反射を左右差なく認めた.

入院時検査所見: 〔血算〕白血球数 $6,120 / \mu \mathrm{L}$ (Neut 28.0\%, Lymph 66.3\%, Mono 4.6\%, Eos 0.8\%, Baso $0.3 \%$ ), 赤血球数 $4.25 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}, \mathrm{Hb} 10.1 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}$, Ht $30.6 \%$, 血小板数 $17.9 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}$. 〔生化学〕総蛋白 $6.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \quad$ Alb $4.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \quad$ T-Bil $0.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, AST 35 U/L, ALT $15 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{LDH} 248 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad \gamma$-GTP $7 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, CK $97 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad$ BS $80 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, Cre $0.21 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \quad$ BUN $15.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 尿 酸 $4.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{NH}_{3} 32 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Na}$ $140 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad$ K $3.9 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{Cl} 109 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad$ Ca 9.1 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{IP} 4.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{Mg} 1.7 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$, 総コレステ ロール $144 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 中性脂肪 $84 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{Fe} 93 \mu \mathrm{g} /$ $\mathrm{dL}, \mathrm{Zn} 73 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Cu} 100 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}$, 乳酸 $7.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, ピルビン酸 $0.31 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$. [尿一般】尿色調 麦葈色, 尿混濁 ( $)$, 尿比重 1.020 , 尿蛋白定性 (-), 尿糖定性 $(-)$, 尿潜血反応 $(-)$, 尿中アセトン体 $(-)$, 尿中白血球定性 ( - ). 〔尿沈渣〕 白血球 $1 / 5-9 \mathrm{HF}$. 〔髄液検査] 細胞数 0.6 個 $/ \mu \mathrm{L}$ (L 0.0 個 $/ \mu \mathrm{L}, \mathrm{N} 0.3$ 個 $/ \mu \mathrm{L}$, その他 0.3 個 $/ \mu \mathrm{L}$ ), 蛋白定量 $18 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{LDH} 21 \mathrm{U} /$ $\mathrm{L}$, 糖定量 $58 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 髄液糖/血糖比 0.73 , 乳酸 9.6 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, ピルビン酸 $0.60 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$. 胸腹部 X 線〕心胸郭比 $41 \%$, 肺野に異常陰影なし, 明らかな腸管拡張 やニボー像, 便塊貯留は認めず。

入院後経過: 粗大運動の発達の遅れと深部腱反射減弱を伴わない筋緊張低下を認めたことょり，中枢性筋緊張低下の鑑別を行った。身体所見上, 小奇形 や特異的な所見を認めず，体幹に優位な筋緊張低下 であったことより, GLUT1 異常症を鑑別に挙げた. また, 前医で否定的ではあったものの, 色白で体格 も小さかったことから, 念のため, ミトコンドリア 病についても, 再度鑑別に挙げたが, 血液・髄液と もに, 乳酸・ピルビン酸の異常を認めず, 否定的で あった. また, 空腹時の髄液糖/血糖比も正常であり, GLUT1 異常症も否定的であった. 胸腹部 X 線, 手部 $\mathrm{X}$ 線, 心電図も明らかな異常は認めず, 原疾患の特定には至らなかった. 前医で行った頭部 MRIについ て, 当科および放射線科でも読影を行ったが，頭部

から頸椎までに明らかな異常を指摘できなかった。体重増加不良に対して栄養指導を行い, 外来経過観察を開始した。

以後, 1 歳 5 か月で独坐を獲得, 1 歳 7 か月で指差 しが見られるようになり，1歳 11 か月で膝立ちが出来るようになった. 2 歳 4 か月時には四つ這いがで きるようになり，バイバイをするようになった。同時期より二重折り現象陽性, loose shoulder 陽性と さらなる筋緊張低下の所見を認めるようになった。

3 歳で有意語が出現し, 伝い歩きが出来るようにな り, 3 歳 10 か月で, ごく短距離ではあるものの, 独歩を獲得した。しかし，坐位・立位とも，体幹の動摇が続いていた。

4 歳 11 か月時, 精査目的に再度, 当科に入院した.流涎が多いが燕下障害はなく, 一般身体所見では,高口蓋の他に明らかな異常はなかった。広基性，か つ, 前のめりに突進するような歩行であり，易転倒性も認めた，小さなものをつまむ際，第 1 指と第 2 指でつまむことはできず, 微細運動の異常も認めた.筋力低下は明らかではなかったが，筋緊張低下は持続していた。四肢の強剛痙縮所見が目立つようにな り, 下肢優位な深部腱反射の立進は持続していた.以上の所見より，錐体外路または，春髄も含めた錐体路を病巣と考え，頭部揸よび春髄 MRIを施行する も，有意な所見を認めなかった。

5 歳 4 か月時, 両親から書面による同意を得て IRUD に参加した。 マイクロアレイ染色体検査では 明らかな異常が認められなかったが, 引き続いて行 われた全エクソームシーケンスにより GNAO1 遺伝子の既報告 de novo バリアント (NM_020988.3:c.626G $>\mathrm{A}($ p.Arg209His)) が認められた. 7 歳 0 か月時頃よ り，上肢を投げ出すような動作を認めるようになり，引き続き，外来経過観察を続けている。

## 考 察

GNAO1 異常症は, 筋緊張低下や精神運動発達遅滞, 不随意運動, 薬剤抵抗性のてんかんといった神経学的症状を来す, 常染色体潜性遺伝 (劣性遺伝)の 疾患として知られている ${ }^{2)} .2021$ 年の報告では 82 症例が既に報告されている2).

原因遺伝子である GNAO1 遺伝子は 16 番染色体長腕 (16q13) に存在し, 2013 年に松本らによって小児難治性てんかんの原因遺伝子として報告されだ. GNAO1 遺伝子がコードする $\mathrm{G}_{\mathrm{\alpha ol}}$ は， 3 量体 $\mathrm{G}$ タン パク質の $\alpha$ サブユニットを構成するタンパク質と して細胞内シグナル伝達に関与している。 そのシグ
ナル伝達の異常によって上記の症状が出現すると考 えられる. $G_{\alpha 0}$ は脳内で特に多く発現しており3 , 神経細胞の分化に関わることが示唆されているが，詳細 な機能についてはまだ解明されていない部分も多 $\varpi^{4)}$.

当初は難治性てんかんの原因遺伝子として報告さ れた本遺伝子であるが，その後の報告で筋緊張低下 や精神運動発達遅滞, 不随意運動といったてんかん 以外の症状も来すことが現在では知られている．症状の初発する時期としてはほぼ 1 歳未満であり, そ の症状としては筋緊張低下と精神運動発達遅滞が半数以上であり, その他けいれん, 経口摂取不良, 異常運動などが挙げられる22.

遺伝子変異の部位や種類により症状が異なるとい う報告もあり ${ }^{5}$, てんかんを来すことなく経過してい る症例も存在する。てんかんは乳児期発症, 特に 3 か月未満での発症が多いとされ, 不随意運動と比較 し早期に症状が出現する傾向にある22. 不随意運動は 初発症状としては多くなく, 後に症状として出現し てくることが多い. 不随意運動の種類としては舞踏運動やジストニアが多いとされる2).

血液検査, 髄液検查で特異的な検查所見は確認さ れておらず，MRIでも異常が見つからない例が多 $い^{22}$. MRI で見つかった異常所見も症例により様々 であり ${ }^{2}$, 診断に結びっく特異的な所見はわかってい ない. 現在のところ，診断のためには遺伝学的検查 が必須となっている. 本症例も診断に苦慮し, IRUD による全エクソームシーケンスで診断に至った. 本症例以外でも原因不明の筋緊張低下や精神運動発達遅滯, アテトーゼ型脳性麻疩として理解され, 未診断のままの症例が存在している可能性がある.

本症例における遺伝子バリアント（NM_020988.3: c.626G>A (p.Arg209His)) は既知であり2), American College of Medical Genetics (ACMG) ガイドライン に基づく評価では ${ }^{6}$, PS1 + PS3 で病原性ありと判定 される.

本症例においては, 過去の報告と一致した精神運動発達遅滞と筋緊張低下, そして不随意運動を 7 歳時点で来しているが，明らかなてんかん発作は現在 まで認めていない（Table 1)．過去の報告にあるよ うに、てんかんを発症する場合は早期に発症するこ とが多いため, 本症例もてんかんを来さずにその他 の症状が出現する経過を辿る可能性が高いと考えら れる. さらに, 本症例と同様の遺伝子バリアントで の症例報告も存在し, 2021 年の報告では少なくとも

Table 1. Correlations between features of reported cases and our case.

6 症例は存在している 2 . 本览と同様にてんかんを発症せず，精神運動発達遅滞や不随意運動を主症状と する例が多い ${ }^{577 \sim 9)}$ ，独歩を獲得した症例は報告では $21 \%$ と多くはないが, 本症例も 7 歳時点で, 動摇こ そあるものの歩行は出来ている。また精神発達につ いても, $63 \%$ が発語出来ないとされる中で有意語の 発語も可能であり，簡単な指示や会話は理解してお り，言語理解も良好と考えられる。発達については 同疾患の症例の中では比較的良好な部類に入るもの と考える。

7 歳頃より見られている不随意運動については,現在のところ，ADL 低下の原因となってはいない が，今後も慎重に経過観察を要すると考える。既報 では，不随意運動のコントロールに難渋し，深部刺激療法 (DBS) を施行された例も存在している ${ }^{10) \sim 122}$.本症例と同様の遺伝子バリアントを持つ症例におい て，横䋌筋融解症を来した重度の不随意運動に対し てガバペンチンの内服が有効であった例も存在して $お り^{13}$, 本症例が今後不随意運動の増悪を認めた際 には治療選択の一つとなると考えられる。

本症例においては, IRUDにより診断が得られた. IRUD では臨床所見を有しながらも通常診療で診断 に至ることが困難な未診断疾患患者を対象としてい る ${ }^{14)}$. 診断の体制としては各地域に存在する IRUD 拠点病院における診断委員会で参加の可否について 検討し, 必要と判断された場合に全エクソーム解析等の遺伝学的検查を IRUD 解析センターにて施行 する，という流れとなる．患者データは IRUD デー タセンターにてデータベース化され，疾患データの 蓄積や国際ネットワークとの連携を図る仕組みに
なっている. 本学も拠点病院の1つとして機能して おり, 2021 年 12 月時点で 87 家系が参加しており,累計の診断率は $28 \%$ である ${ }^{15)}$.

本例に打いては, 最終的に GNAO1 異常症という 稀な疾患が同定された。さらに，今後の経過次第で はあるものの, 診断時には, 既報告例とは一部異な る経過を示していたため, 網羅的な解析なしでは,診断に至ることは困難であったと考えられる．特に 小览においては, 基礎疾患があっても，その览なり の発達をしていく中で, 経過が個々の症例で異なり,今回のように症例ごとに経過のバリエーションが生 じることも考えられる. 臨床経過と身体所見から，必要な検查を行うという診断手順に変わりはないも のの，検査を繰り返していくことは児や家族にとっ て，大きな負担となり，そのような状態は「diagnostic odyssey」と呼ばれている ${ }^{16)}$. そのため, 未診断状態の場合には, 全エクソームシーケンスは考慮すべ き選択肢と考えられた。

## 結 論

運動発達遅滞, 筋緊張低下を初期症状として認め,全エクソームシーケンスにより，GNAO1 異常症の 診断に至った 1 例を経験した。，原因不明の精神運動発達遅滞や筋緊張低下を来し, 精查を尽くしても診断に至らない場合には, 全エクソームシーケンスも 選択肢に考える必要がある。

## 謝 辞

本研究は日本医療研究開発法人 (AMED) による未診断疾患イニシアチブ（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases：IRUD)「未診断疾患に対する診断プロ

グラムの開発に関する研究」によって行われた。解析セ ンターの米井歩氏, 永田美保氏, 石原康貴氏, 宮下洋平氏に深く御礼申し上げます。

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Nakamura K, Kodera H, Akita T et al: De Novo mutations in GNAO1, encoding a Gao subunit of heterotrimeric $G$ proteins, cause epileptic encephalopathy. Am J Hum Genet 93 (3): 496-505, 2013

2) Axeen E, Bell E, Viehoever AR et al: Results of the First GNAO1-Related Neurodevelopmental Disorders Caregiver Survey. Pediatr Neurol 121: 2832, 2021

3) Huff RM, Axton JM, Neer EJ: Physical and immunological characterization of a guanine nucleotidebinding protein purified from bovine cerebral cortex. J Biol Chem 260 (19): 10864-10871, 1985

4) Ju H, Lee S, Kang S et al: The alpha subunit of Go modulates cell proliferation and differentiation through interactions with Necdin. Cell Commun Signal 12: 39, 2014

5) Kelly M, Park M, Mihalek I et al: Spectrum of neurodevelopmental disease associated with the GNAO 1 guanosine triphosphate-binding region. Epilepsia 60 (3): 406-418, 2019

6) Richards S, Aziz N, Bale S et al: Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17 (5): 405-424, 2015

7) Ananth AL, Robichaux-Viehoever A, Kim YM et al: Clinical course of six children with GNAO1 mutations causing a severe and distinctive movement disorder. Pediatr Neurol 59: 81-84, 2016

8) Dhamija R, Mink JW, Shah BB et al: GNAO1associated movement disorder. Mov Disord Clin Pract 3 (6): 615-617, 2016

9) Menke LA, Engelen M, Alders M et al: Recurrent GNAO1 mutations associated with developmental delay and a movement disorder. J Child Neurol 31 (14): 1598-1601, 2016

10) Kulkarni N, Tang S, Bhardwaj R et al: Progressive movement disorder in brothers carrying a GNAO1 mutation responsive to deep brain stimulation. J Child Neurol 31 (2): 211-214, 2016

11) Koy A, Cirak S, Gonzalez V et al: Deep brain stimulation is effective in pediatric patients with GNAO1 associated severe hyperkinesia. J Neurol Sci 391: 31-39, 2018

12) Waak M, Mohammad SS, Coman D et al: GNAO1related movement disorder with life-threatening exacerbations: movement phenomenology and response to DBS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 89 (2): 221-222, 2018

13) Akasaka M, Kamei A, Tanifuji S et al: GNAO1 mutation-related severe involuntary movements treated with gabapentin. Brain Dev 43 (4): 576-579, 2021

14）国立研究開発法人日本医療研究開発機構創薬事業部創薬企画・評価課：“未診断疾患イニシアチブ ( IRUD ) ” . https://www.amed.go.jp/program/ IRUD/index.html (Accessed November 22, 2021)

15) Yanagishita T, Hirade T, Shimojima-Yamamoto K et al: HECW 2-related disorder in four Japanese patients. Am J Med Genet A 185 (10): 2895-2902, 2021

16）山本俊至: 神経発達症とゲノム医療. 小児科 62 (12) : 1545-1554, 2021


# 各領域における分子標的薬の役割

（3）臨床 2 : 乳癌領域における分子標的薬と最近の動向

東京女子医科大学医学部乳腺外科学

（受理 2022 年 3 月 1 日）

(3) Molecular Targeted Drugs and Recent Trends in Breast Cancer
## Eiichiro Noguchi

Department of Breast Surgery, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

The number of molecular-targeted drugs available for breast cancer therapy has steadily increased in recent years and plays a central role in the systemic treatment of breast cancer.

Apart from endocrine drugs, trastuzumab, an anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) drug for treating HER2 overexpressing breast cancer, available since April 2001 in Japan, is well-known in the field of breast cancer. However, there are five types of anti-HER2 drugs available as of January 2022, with expanded indications ranging from treatment for metastatic breast cancer to postoperative adjuvant therapy and preoperative medication. Other molecular-targeted drugs, such as angiogenesis inhibitors, mammalian target of rapamycin inhibitors, cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors, poly adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase inhibitors, and immunological checkpoint inhibitors, have been used in clinical practice based on the results of numerous clinical trials. In December 2021, a new option to use a molecular-targeted drug as an insured medical treatment was added to postoperative adjuvant therapy for hormone receptor-positive and HER2-negative breast cancer, an alteration after approximately 20 years since the introduction of aromatase inhibitors.

As described above, molecular-targeted drugs are being developed yearly, but there remain limitations to drugs that can be used to treat each breast cancer subtype. Therefore, it is necessary to appropriately select and use therapeutic agents based on subtype and time of introduction.

Keywords: molecular-targeted drugs, anti-HER2 drug, CDK 4/6 inhibitors, PARP inhibitors, subtype

## はじめに

網羅的な遺伝子発現解析の結果, 乳癌は luminal

A, luminal B, HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)-enriched, basal-like（いわゆる trip- ple negative)の 4 つのサブタイプに分類される ${ }^{12}$. 通常 luminal 乳癌では ER (エストロゲン受容体) が陽性で，HER2-enriched 乳癌では細胞膜上に HER2 タンパクが過剩発現していることから, 両シグナル

2002@twmu.ac.jp doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_67

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
経路の活性化は乳癌のバイオロジーを規定する重要 な因子と考えられている。故に，エストロゲンシグ ナルを阻害する内分泌療法と，HER2 に対する抗 HER2 療法は乳癌治療の根幹をなしている。

分子標的薬とは特定の分子を標的として開発され た薬剤であるが，乳癌全体の約 $70 \%$ を占める luminal 乳癌の治療薬として代表的な夕モキシフェン （当初は経口避妊薬として開発)やアロマターゼ阻害 （AI）薬は内分泌療法というカテゴリーに分類され ているので本稿ではふれない。

HER2 過剩発現乳癌は, 乳癌全体の 15～20\%を占 め, 予後が悪いことが 1987 年に報告された。この HER2 をターゲットに開発されたヒト化モノクロ ナール抗体であるトラスツズマブは, 1998 年 9 月に 米国食品医薬品局 (Food and Drug Administration：FDA）により認可され, HER2 陽性乳癌の予後 を劇的に改善した。日本においては, 2001 年 4 月に HER2 過剩発現が確認された転移性乳癌の治療薬と して承認され, その後術後補助療法, 術前薬物療法 へとその適応の拡大がはかられ，現在でも HER2 陽性乳癌の key drug として君臨する。

また 2021 年 12 月には, $\mathrm{AI}$ 薬導入以来約 20 年の 間変わることのなかったホルモン受容体陽性かつ HER2 陰性乳癌の術後補助療法に, 保険診療として 新たに分子標的薬を併用する選択肢が加わった。

以上のように，年々開発が続けられる分子標的薬 であるが，乳癌診療においては，サブタイプごとに 使える薬に制限があるため, 治療薬ごとに適応可能 なサブタイプと治療導入の時期を明確にして使い分 けることが必要になってくる.

本誌においては, 2012 年, 第 82 巻第 2 号において 神尾ら゙ が「乳癌に対する分子標的治療の進歩」で当時の乳癌領域における分子標的薬について詳しくま とめているため, 本稿では現在の乳癌領域において 中心的な役割を占める分子標的薬として，抗 HER2 薬，サイクリン依存性キナーゼ (CDK) 4/6 阻害薬, poly ADP ribose polymerase (PARP) 阻害薬を中心 にまとめた.

## 抗 HER2 薬

HER ファミリーを標的とした分子標的薬は数多 く開発され，乳癌では HER2 陽性乳癌に対して，抗 HER2 抗体であるトラスッズマブ, ペルツズマブ, ト ラスツズマブに微小管阻害薬であるエムタンシンを リンカー結合させたトラスツズマブエムタンシン (T-DM1)，トラスツズマブに DNA トポイソメラー
ゼ I 阻害活性を有するカプトテシンの新規誘導体 （MAAA-1181a）をリンカー結合させたトラスツズ マブデルクステカン, HER2 小分子キナーゼ阻害薬 であるラパチニブが使用可能である。

臨床においては，それぞれの使用可能な場面が異 なっているので注意が必要である.

HER ファミリーは HER1 から HER4 まで存在 し, 細胞膜上でホモあるいはへテロ二量体を形成し て細胞内シグナルを伝達する。トラスツズマブは HER2 の細胞外ドメイン IV と特異的に結合するこ とで下流の細胞増殖シグナルを抑制することと，抗体依存性障害作用 (ADCC) で抗腫瘍効果を発揮する とされる. ペルツズマブはトラスツズマブとは別の エピトープである細胞外ドメイン II に結合して HER2 の二量体化（ホモ二量体化とへテロ二量体化 の両方）を妨げるが，最もシグナル伝達強度の強い HER 2 と HER3 との二量体形成を阻害することを可能とする．HER2 は二量体化によりリン酸化するた め, 結果的には情報伝達系を障害する。 ペルツズマ ブとトラスツズマブの作用機序は相補的であるた め，ペルツズマブ使用時にはトラスッズマブと併用 され，単独投与はされない。

ラパチニブは HER1 と HER2 双方を標的とする 小分子チロシンキナーゼ阻害薬で, 細胞内ドメイン の ATP 結合部位に結合して自己リン酸化を阻害し シグナル伝達を阻害する ${ }^{3}\left(\right.$ Figure 1) ${ }^{4}$.

トラスツズマブデルクステカンは日本において 2020 年 5 月より化学療法歴のある HER2 陽性の手術不能または再発乳癌に対して使用可能になった。

本剤は, 国際共同第 II 相試験の「DESTINYBreast01 試験 $\rfloor^{5}$ において，驚くべき奏効率と無増要生存期間（PFS）を示し，例外的に第 III 相試験の結果を待たずに承認された。登録患者の前治療レジメ ン数の中央値が 6.0 であり，トラスツズマブと $\mathrm{T}$ DM1 は全症例において使用され，ペルツズマブは $65.8 \%$ の患者が使用されるという，やるべき治療を やり尽くした患者が対象だったが，主要評価項目で ある奏効率は $60.9 \%$ (CR 6.0\%, PR 54.9\%, SD 36.4\%, PD 1.6\%）と高く（Figure 2)，PFS の中央値は 16.4 か月と驚異的であった。

本剤は T-DM1 同様に抗体薬物複合体 (antibodydrug conjugate ：ADC）であり, トラスッズマブに よる作用と同時にデルクステカンを HER2 陽性癌細胞内にデリバリーする．またデルクステカンは膜透過性を有し, HER2 非発現の隣接腫瘍細胞に対し

Figure 1. HER2 signaling pathway, mechanism of action of targeted therapies, and resistance mechanisms. 1. The truncated P95HER2 isoform results in the loss of the extracellular binding site for trastuzumab. 2-3. Overexpression of other tyrosine kinase receptors, such as IGF1-R and C-met, can continue to trigger downstream signaling despite the trastuzumab-mediated blockade. 4. Mutations or loss of PTEN constitutively activates the PI3K signaling pathway (Adapted from reference no. 4/CC BY). HER2, human epidermal growth factor receptor 2; IGF1-R, insulin-like growth factor 1; PTEN, phosphatase and tensin homolog.

Figure 2. DESTINY-Breast01 Clinical Trials, Response rate.

The confirmed response rate on independent central review is $60.9 \%$ (95\% CI, 53.4 to 68.0 ); among these patients, $6.0 \%$ present a complete response while $54.9 \%$ show a partial response. Another three patients (1.6\%) exhibit progressive disease; two patients $(1.1 \%)$ could not be evaluated.

$\mathrm{CI}$, confidence interval; CR, complete response; PR, par-tial response; $\mathrm{SD}$, stable disease; $\mathrm{PD}$, progressive disease; $\mathrm{NE}$, not evaluble.

Figure 3. Treatment for HER2-positive metastatic/recurrent breast cancer. HER2, human epidermal growth factor receptor 2 .

ても細胞障害を引き起こすバイスタンダー殺細胞効果を有することが知られている。

本剤の登場以降, HER2 陽性の転移・再発乳癌に 対する治療は次のようになった. 1 次治療と 2 次治療は従来のままで， 3 次治療に本剤が入る（Figure $3)$.

2021 年 9 月の欧州臨床腫瘍学会 (ESMO) で, 本剤と T-DM1 を 2 次治療として直接比較した国際共同第 III 相試験「DESTINY-Breast03 試験 $\rfloor^{6} \omega$ 結果

が発表された. 本剤は T-DM1 と比較して, 主要評価項目である病勢進行または死亡リスクを $72 \%$ 低下 させた. PFS の中央値は, T-DM1 投与群 (263 名)の 6.8 か月 [95\% 信頼区間 (CI) 5.6-8.2 か月]に対して,本剤投与群（261 名）はまだ到達していなかった (95\%CI 18.5-NE か月). 副次評価項目である全生存期間（OS）中央値は両群ともにまだ到達していない が, 12 か月時点における生存率では, T-DM1 投与群 の $85.9 \%$ に対して, 本剤投与群は $94.1 \%$ だった。ま た客観的奏効率は， T-DM1 投与群の $34.2 \%$ (CR 23 名, PR 67 名）に対し, 本剤投与群は $79.7 \%$ (CR 42 名, PR 166 名）であった.この結果により, HER2 陽性の転移・再発乳癌に対する 2 次治療と 3 次治療 は入れ替わる可能性が出てきた.

また，最近のトピックスとして，非盲検ランダム 化第 III 相国際共同臨床試験「KATHERINE 試験」? の結果に基づいて, T-DM1 が術前薬物療法(トラス ツズマブおよびタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む）に より病理学的完全奏効 $(\mathrm{pCR})$ が認められなかった患者に, 術後薬物療法として 14 回まで投与可能となつ た. 本試験ではトラスツズマブを含む術前化学療法 で $\mathrm{pCR}$ が得られなかった HER2 陽性早期乳癌の患者 1,486 名を対象に，トラスツズマブと比較した TDM1 の術後薬物療法としての有効性と安全性を検討した。その結果, 主要評価項目である浸潤性疾患 のない生存期間 (IDFS) について， T-DM1 のトラス ツズマブに対する IDFS の優越性が示された［非層別ハザード比 (HR) 0.50 (95\%CI 0.39-0.64), log-rank 検定, $\mathrm{p}<0.0001]$.

また, トラスツズマブデルクステカン, ラパチニ ブ, T-DM1 は脳転移巣に対する抗腫瘍効果も報告さ れている.

## サイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6 阻害薬

CDK4 および 6 は細胞周期を促進させる因子であ る.サイクリン D というタンパク質は CDK4 および 6 という酵素 $(\mathrm{CDK} 4 / 6)$ と合体して複合体を作るが, この複合体が，がん抑制遺伝子 RBに結合すると， $\mathrm{RB}$ がリン酸化し, それにより $\mathrm{RB}$ に結合している転写因子 $\mathrm{E} 2 \mathrm{~F}$ が離れ, $\mathrm{S}$ 期への進行や DNA 複製に必要な遺伝子群が発現すると考えられている8). $\mathrm{CDK} 4 / 6$ 阻害薬は文字通りCDK4/6の阻害による G1 細胞周期停止と考えられている. 乳癌では内分泌療法薬との併用で使用される ${ }^{3}(\text { Figure } 4)^{9)}$.

経口 CDK4/6 阻害薬として，パルボシクリブ，ア ベマシクリブ，リボシクリブが乳癌では使用される

Figure 4. Summary of the main mechanisms potentially implicated in the resistance to CDK4/6 inhibitors, ( §) Cell cycle-non-specific mechanisms; (\#) Cell cycle-specific mechanisms (Adapted from reference no. 9/CC BY). CDK4/6, cyclin-dependent kinase 4/6.

FGFR, fibroblast growth factor receptor; RTKs, receptor tyrosine kinases; FAT1, FAT atypical cadherin 1.

が，わが国で薬事承認されているのは前者 2 種類で あり, 2017 年 12 月よりパルボシクリブが, 2018 年 11 月よりアベマシクリブが使用可能になった. 両者 には内服スケジュールや副作用に違いがあることは 知られているが，最近の研究で，アベマシクリブは パルボシクリブに比べ広く強いキナーゼ阻害活性を 持ち, 細胞分裂停止だけではなく, 細胞死までも誘導する可能性があることが, in vitro の研究でわかっ てきた10.

さらに, アベマシクリブは, 国際共同第 III 相無作為比較試験である monarchE 試験 ${ }^{11} の$ 結果を受け て, 2021 年 12 月より, ある一定の基準を満たした再発高リスクの, ホルモン受容体陽性かつ HER2 陰性 の患者に対してのみ, 24 か月までの期間術後補助療法として投与可能となった.

これは, 保険診療としてホルモン受容体陽性乳癌 の術後補助療法に, 約 20 年ぶりに加えられた新たな 選択肢となった。

Figure 5. Canonical mechanism of action of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors and synthetic lethality. PARPs are proteins that play a role in DNA damage repair. PARP inhibitors impair base excision repair, which prevents repair of single-strand breaks (SSB). Accumulation of SSB causes replication fork stalling and generates lethal doublestranded breaks (DSB). In homologous recombination (HR) deficient cells, such as BRCA mutated cells, DSB cannot be repaired efficiently, thus leading to cell death (Adapted from reference no. 13/CC BY).

## Poly ADP ribose polymerase（PARP）阻害薬乳癌領域では, 生殖細胞系列 BRCA 遺伝子変異陽性かつ HER2 陰性の手術不能・再発乳癌患者が対象となる. 乳癌患者の約 $5 \%$ に BRCA 遺伝子変異が 認められている ${ }^{12) .}$

がん細胞は無秩序な増殖を繰り返すことが知られ ているが, 細胞の増殖にはDNA の修復が必要と なってくる。このDNA の修復を妨げることで細胞死を誘導し抗腫瘍効果をあらわす薬が PARP 阻害薬であり，このDNAの修復に大きく関わるのが， PARP という䣲素と BRCA1, BRCA2 という蛋白で ある.

PARP は DNA 一本鎖切断を認識し, この修復に 関連する塩基除去修復蛋白を運んでくる酵素であ る. BRCA1と BRCA2 は，相同組換えによるDNA の二本鎖切断の修復に重要な役割を果たす。

DNA 一本鎖切断が起こると, PARP はこれを認識し, この修復に関連する塩基除去修復蛋白を運ん できてDNAを修復する。この修復により細胞は生存可能となる。一方 DNA 一本鎖切断が修復されな いと, DNA 二本鎖切断が起こってしまうが, BRCA1 とBRCA2が担当する相同組換えという機序で DNA は修復されて，細胞は生存可能となる。

このように DNA 修復は 2 種類の修復機能により 守られている.

BRCA 遺伝子の生殖細胞系列変異を成因とする 遺伝性乳癌卵巣癌（hereditary breast and ovarian cancer : HBOC) 症候群に発症する乳癌では, BRCA の機能欠損によりDNA の二本鎖修復切断ができな いため, DNA 一本鎖切断修復の主要酵素である PARP を阻害すると, 癌細胞選択的に細胞死が導か れると考えられる ${ }^{3}(\text { Figure } 5)^{13)}$.

わが国では 2018 年 7 月オラパリブが化学療法歴 のある BRCA 遺伝子変異陽性かつ HER2 陰性の手

Table 1. Molecular targeted drugs available for breast cancer therapy in Japan.

 & Biomarker & Generic Name &  &  &  \\

*1) T-DM1 can be used as adjuvant therapy up to 14 times only for patients who did not have a pCR after neoadjuvant treatment.

*2) Abemaciclib can be administered for up to 24 months only to patients with hormone receptor (HR)-positive and HER2-negative breast cancer with a high recurrence risk ( (1) or (2) below).

(1) Four or more ipsilateral axillary lymph nodes are positive for metastasis on pathologic examination

(2) One to three ipsilateral axillary lymph nodes are positive for metastasis on pathologic examination (cytological examination prior to neoadjuvant treatment is also acceptable), with a primary tumor size of $5 \mathrm{~cm}$ or more (diagnostic imaging prior to neoadjuvant treatment is also acceptable) or histological grade 3.

*3) Patients with a history of chemotherapy with anthracycline and taxane antineoplastic agents should be included.

*4) Pembrolizumab may be used in patients with advanced or recurrent MSI-high that has progressed after cancer chemotherapy, which is difficult to treat using the standard of care.

MSI, microsatellite instability; pCR, pathologic complete response; T-DM1, trastuzumab emtansine

術不能または再発乳癌に適用承認を受けているが,

FDA はタラゾパリブも承認している.

2021 年 6 月，第 III 相 OlympiA 試験(4)の結果，生殖細胞系列 BRCA 遗伝子変異陽性の高リスク早期乳癌患者さんにおいて, プラセボと比較して, 術後補助療法で IDFS の統計学的に有意で臨床的に意義 のある延長が示された（HR 0.58, 99.5\%CI 0.41 $0.82, \mathrm{p}<0.0001) .3$ 年時点で浸潤性乳癌または二次 がんの発現なしで生存していた患者の割合は, プラ セボ群で $77.7 \%$ だったのに対して, オラパリブ群で $85.9 \%$ だった.

これにより，今後オラパリブが術後補助療法にお いて使用される可能性が出てきた.

## 血管新生阻害薬

日本では, VEGF (vascular endothelial growth factor）に対する抗体であるべマシズマブが手術不能ま たは再発乳癌に対して, パクリタキセルとの併用に おいてのみ, 2011 年 9 月より保険適用されるように なった. VEGF は, 腫瘍の血管新生を促進し, 腫痬 の増殖・転移に関与する。べマシズマブは血管新生 を抑制し，腫瘍増殖を抑制する。また，腫瘍局所の VEGF 過剩により透過性が異常立進した腫瘍血管
を「正常化」することで間質圧を低下させ，結果と して併用する抗腫瘍薬の腫瘍内濃度を上昇させると される3 . HER2 陰性転移・再発乳癌に対するべバシ ズマブの有效性を検証した 8 つのランダム化比較試験を用いてメタアナリシスス ${ }^{15) ~ 211}(\mathrm{n}=4,506)$ を行った 結果, 化学療法にベマシズマブを併用することに よって化学療法単独群と比較して, 有意にPFSを延長し(HR 0.72, 95\%CI 0.67-0.77, $\mathrm{p}<0.00001$ ), 奏効率 を改善した (HR 1.47, 95\%CI 1.26-1.71, p $<0.00001$ ).一方で, OSに差は認められなかった（HR 0.95, 95\% CI 0.87-1.03, $\mathrm{p}=0.22)$.

## mTOR (mammary target of rapamycin) 阻害薬

mTOR は多くのがんで恒常的に活性化している $\mathrm{PI} 3 \mathrm{~K} / \mathrm{AKT}$ 経路上のセリン・スレオニンキナーゼ であり, この経路は, 細胞堌殖, 細胞周期 (主に G1 から $\mathrm{S}$ 期), アポトーシス, がん血管新生に関わる。 mTOR 阻害薬として, 乳癌ではホルモン受容体陽性 の手術不能または再発乳癌に対して, 経口薬である エベロリムスが AI 薬であるエキセメスタンとの併用で使用される ${ }^{3}$.

## 免疫チェックポイント阻害薬

癌細胞や抗原提示細胞に発現した PD-L1 や PD-

L2 と結合すると, 活性化 T 細胞上に発現している PD-1 を介して $\mathrm{T}$ 細胞活性化は抑制され, 癌細胞は 免疫を逃避する. 抗 PD-1 抗体や抗 PD-L1 抗体の開発はさまざまな癌種で進んでいるが，日本において は乳癌領域では PD-L1 陽性の手術不能または再発 トリプルネガティブ乳癌に対して, 2019 年 9 月にア テゾリズマブが nab Paclitaxel との併用で, 2021 年 8 月にペンブロリズマブが Gemcitabine および Carboplatin, Paclitaxel または nab Paclitaxel との併用 での使用が認められている3).なお，ペンブロリズマ ブは，乳癌領域では非常に頻度が低い(1\%未満)が,高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を 有する場合，標準的な治療が困難であれば 2018 年 12 月より使用可能になっている.

## 以上を Table 1 にまとめた.

## おわりに

分子標的薬は，従来の抗がん剤と異なり，個々の 腫瘍細胞の生物学的な特性に基づいた因子を標的と するため，大きな副作用を出さずに抗腫瘍効果を発揮することが期待されていた。しかし，現在では従来の抗がん剤とは異なる様々な副作用が出現するこ とがわかっている．特に間質性肺炎は致死に至るこ とがあるので注意が必要である。また，乳癌領域で も今後ますます登場する頻度が増えてくると予想さ れる，免疫チェックポイント阻害薬の使用は, これ に加え甲状腺機能低下や下垂体機能障害, 1 型糖尿病などが起こることが知られている。

以上より，乳癌の全身治療を行う際には乳腺科医 だけでなく, 腫瘍内科医, 呼吸器科の医師，内分泌科の医師，神経内科の医師，放射線診断医，薬剤師,看護師, (BRCA 遺伝子を扱う際には）遺伝専門医や カウンセラーなどを加えたチーム医療で診療に当た ることが必要である．そのために，医療従事者も至誠の精神に基づき，常に個々の人格を磨いていかね ばならないと考える。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Perou CM, Sørlie T, Eisen MB et al: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406 (6797): 747-752, 2000

2) 神尾孝子, 亀岡信悟：乳癌に対する分子標的治療の 進歩。東女医大誌 $82(2): 75-79,2012$

3）向原 徹, 藤井博文 : F. 抗癌薬の薬理・薬剂耐性 $\cdot$薬物有害反応の評価方法. 第 3 章治療. 「乳腺腫瘍学」, 第 3 版 (日本乳癌学会編), pp316-319, 金原出版, 東京 (2020)
4) Patel A, Unni N, Peng Y: The Changing Paradigm for the Treatment of HER2-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel) 12 (8): 2081, 2020

5) Modi S, Saura C, Yamashita T et al: Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER 2Positive Breast Cancer. N Engl J Med 382 (7): 610621,2020

6) Javier C, S Kim, W Chung et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine ( $\mathrm{T}$ DM1) in patients (Pts) with HER $2+$ metastatic breast cancer $(\mathrm{mBC})$ : Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study. Presidential Symposium. ESMO Congress 2021. Paris, sep 16-21, 2021 (Abstract LBA1)

7) von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS et al: Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 380 (7): 617-628, 2019

8) Lange CA, Yee D: Killing the second messenger: targeting loss of cell cycle control in endocrineresistant breast cancer. Endocr Relat Cancer 18 (4): C19-C24, 2011

9) Roberto M, Astone A, Botticelli A et al: CDK $4 / 6$ Inhibitor Treatments in Patients with Hormone Receptor Positive, Her 2 Negative Advanced Breast Cancer: Potential Molecular Mechanisms, Clinical Implications and Future Perspectives. Cancers (Basel) 13 (2): 332, 2021

10) Hafner M, Mills CE, Subramanion K et al: Multiomics Profiling Establishes the Polypharmacology of FDA-Approved CDK4/6 Inhibitors and the Potential for Differential Clinical Activity. Cell Chem Biol 26 (8): 1067-1080, 2019

11) Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R et al: Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR +, HER 2-, NodePositive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol 38 (34): 3987-3998, 2020

12) Mitri $Z$, Constantine T, O'Regan R: The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy. Chemother Res Pract 2012: 743193, 2012

13) Chan WY, Brown $L J$, Reid $L$ et al: PARP Inhibitors in Melanoma-An Expanding Therapeutic Option? Cancers (Basel) 13 (18): 4520, 2021

14) Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B et al: Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA 1- or BRCA 2Mutated Breast Cancer. N Engl J Med 384 (25): 2394-2405, 2021

15) Miller K, Wang M, Gralow J et al: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357 (26): 2666-2676, 2007

16) Miller KD, Chap LI, Holmes FA et al: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (4): 792-799, 2005

17) Miles DW, Chan A, Dirix LY et al: Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of
human epidermal growth factor receptor 2negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28 (20): 3239-3247, 2010

18) Martin M, Roche H, Pinter T et al; TRIO 010 investigators: Motesanib, or open-label bevacizumab, in combination with paclitaxel, as first-line treatment for HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer: a phase 2 , randomised, doubleblind, placebo-controlled study. Lancet Oncol 12 (4): 369-376, 2011

19) Robert NJ, Diéras V, Glaspy J et al: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (10):
1252-1260, 2011

20) Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E et al: RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (32): 4286-4293, 2011

21) von Minckwitz G, Puglisi F, Cortes J et al: Bevacizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as second-line treatment for patients with HER 2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer after first-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy (TANIA): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (11): 1269-1278, 2014


# RSV 下気道炎におけるランダム化比較試験による IFN- $\gamma$, IL-4, Th1/Th2 の変動と プランルカストの影響

東京女子医科大学東医療センター小児科

（受理 2022 年 2 月 24 日）
Effects of Pranlukast on IFN- $\gamma$, IL-4, and Th1/Th2 in Patients with Respiratory Syncytial Virus
Lower Respiratory Tract Infections in Randomized Controlled Trials
Makiyo Ikutani, Nahoko Yasuda, Yoko Shida,
Tomoko Otani, and Shigetaka Sugihara
Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

Respiratory syncytial virus (RSV) is a common cause of lower respiratory tract infections (LRIs) in infants and young children and may be accompanied by T helper type (Th) 1/Th2 imbalance. Leukotriene receptor antagonists improve the long-term prognosis of patients with RSV-induced LRIs, but the long-term effects have not yet been investigated. In this study, we measured the long-term effects of pranlukast, a cysteinyl leukotriene receptor 1 antagonist, in hospitalized patients (aged $<2$ years) with RSV-induced LRIs. Participants were randomized into two groups: the pranlukast group (group $\mathrm{P}, \mathrm{n}=9$ ) and the control group (group $\mathrm{C}, \mathrm{n}=11$ ), which received placebo. Both groups were unblinded for prescription at discharge. Group P continued to take pranlukast for 6 months, and group C took nothing after discharge. Serum levels of interferon gamma and interleukin-4 were measured, and Th1 and Th2 cell counts and Th1/Th2 ratio were analyzed by flow cytometry upon hospitalization, at discharge, and 6 months post-discharge. Notably, at 6 months post-discharge, the Th1/Th2 ratio was significantly higher in group $C$ than in group $\mathrm{P}(\mathrm{p}<0.05)$. Although these results suggest that long-term pranlukast administration suppresses Th1 response, no side effects or other diseases were noted. Our study included a small number of patients; therefore, large-scale trials are required.

Keywords: RS virus, leukotriene receptor antagonist, IFN- $\gamma$, IL-4, Th1/Th2
## 緒言

RSウイルス(respiratory syncytial virus : RSV) は，乳幼背に肺炎や細気管支炎などを引き起こす原因ウイルスとして知られている1). 生後 1 年以内に多 くの乳児が感染し, ほとんど全ての児が 2 歳までに感染するといわれている．感染した乳児の多くが上気道症状を呈するが, 米国では初感染で 20～30\% の 背が下気道疾患（細気管支炎，肺炎）を発症し，生後 12 か月未満の子どものおよそ $1 \sim 3 \%$ がRSVに よる下気道疾患により入院している ${ }^{2} . \mathrm{RSV}$ 細気管

Corresponding Author: 生谷真己代 〒116-8567 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター小児科 ikutani.makiyo@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_75

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
支炎では喘鳴が聴取され，軽快後にも長期にわたり 喘鳴を反復することがある ${ }^{1)}$. RSV 感染症と続発す る気管支喘息との関係については様々な報告があ り，乳幼児期の RSVへの感染が，喘息発症のリスク を高めると考えられている。直接的な影響は， ウイ ルス感染により炎症性サイトカインの産生が方進 し, 気道損傷が生じることである314).また, RSV 感染により T helper type 1 (Th1) サイトカインであ る interferon (IFN) $\gamma$ 産生が抑制され Th2 優位にな るとの報告があり $\eta^{566}$, Th1/Th2 のアンバランスが RSV 感染後の繰り返す喘鳴や気管支喘息の発症に 間接的に関与しているといわれている。

先進国における RSVによる乳幼坚重症下気道感染症による死亡率は高くはないが，入院費用等の医療費を鑑みると，医療経済的にも負担になっている にも関わらず，現時点では有効な抗ウイルス薬はな く対症療法が主体である。

近年ロイコトリエン受容体拮抗薬が RSV 感染後 の気道過敏性などを阻止し, RSV 下気道炎の長期予後改善に有効との報告があるが7)，実際に症状の改善に効果があるかどうかについての明確な回答は得 られていない ${ }^{910)}$.また, マウスに RSVを感染させる と約 150 日間に渡って炎症細胞浸潤とリモデリング が続き，気道過敏性の立進が持続したという報告が ある ${ }^{11} も の の ，$ 長期に渡りサイトカイン， Th1/Th2 の変動を観察した報告は我々が調べた限りではな かった.

有効な抗ウイルス薬のない中，ロイコトリエン受容体拮抗薬の RSV 下気道炎や長期予後の改善への 効果が認められれば, RSV 感染症の今後の治療の選択肢の一つとなると考え, 我々は 2 歳未満の RSV 下気道炎にて当院に入院した児を対象とし, 血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 interleukin(IL) -4 値, Th1, Th2, Th1/ Th2を入院時, 退院時, 退院 6 か月後に測定し, 口 イコトリエン受容体拮抗薬の一つであるプランルカ ストの投与がサイトカイン, Th1/Th2 にどのように 影響するかを比較検討した. ほとんどのウイルス感染では Th1 サイトカインの産生が誘導されるのに 対し, より重症の RSV 感染症では IFN- $\gamma$ 産生が低下 し, Th2 優位の反応が生じるという報告がある ${ }^{5 / 6}$.重症度を一定にして比較をしゃすくするために人工呼吸器を使用した症例や, $\mathrm{SpO}_{2} 95 \%$ 未満の重症例 は除外して検討を行った。

## 対象および方法

2007 年 11 月から 2010 年 2 月の間に月齢 2 か月以上 24 か月未満で鼻汁 RSV 抗原陽性かつ下気道炎にて東京女子医科大学東医療センター小児科に入院した発症 7 日以内かつ入院時の $\mathrm{SpO}_{2}$ が $95 \%$ 以上の览を対象とした ${ }^{12}$. 東京女子医科大学東医療セ ンターは東京都の区東北部に位置し, 地域の中核病院の小児科として, 小児プライマリケアから専門医療まで幅広く担っている。救急診療については, 二次を主体とした小児救急医療を 24 時間体制で行っ ている.

RSV 感染後の繰り返す喘鳴は, より重症の RSV 下気道炎に罹患した児ほど起こりやすいことから，外来にて管理しえた症例ではなく当院に入院した RSV 下気道炎の児を対象とした. しかし呼吸器管理 や酸素投与を要するより重症な例では, 投薬などの 条件を合わせることが難しくなる可能性があるた め, 入院児の中でも $\mathrm{SpO}_{2}$ が $95 \%$ 以上の児を対象と し, 重症化のリスクとなる在胎週数 37 週未満の出生 の览, 心疾患のある児, 慢性呼吸器疾患のある児は 除外し, 気管支喘息と診断されていた児, 2 週間以内 にステロイド剂の全身投与を受けた児，既にロイコ トリエン受容体拮抗薬を内服していた児, 人工呼吸器を使用した児も対象から除外した。 入院中, 対象 となった症例にはステロイドの全身投与は行わない こととし, 吸入薬はアドレナリン製剤 + 生理食塩水 とした.

条件に合致する児のうち, 入院時に保護者に文書 と口頭での十分な説明を行い，同意を得られた児の みを無作為に 2 群に分け，それぞれプランルカスト 群 ( $\mathrm{P}$ 群), コントロール群 (C 群) とした. 無作為化は病院薬剤部にてキーコード表を作成して二重盲検化し, 退院時に盲検解除した. $\mathrm{P}$ 群には入院時より 6 か月間プランルカスト $7 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{day}$ を分 2 で投与し, $\mathrm{C}$ 群には入院中のみ偽薬を投与し, 退院後は無投薬とした。両群ともに急性期として入院時（プラ ンルカストまたは偽薬内服開始前), 軽快期として退院時, 回復期として退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 值, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を測定した. 入院時 は入院当日か翌日，退院時は退院当日か前日に採血 した。

血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2 の測定は全てエスアールエル (SRL) 社で行った. 血清 IFN- $\gamma$ 値は酵素免疫測定法（EIA）法，血清 IL-4 値は化学発光酵素免疫測定法 (CLEIA) 法にて測定 した. Th1 とTh2については, フローサイトメト リー法により CD4 陽性 T 細胞中の細胞内サイトカ

Figure 1. Flowchart of the exclusion and inclusion of test participants.

イン（IFN- $\gamma$ ，IL-4）を測定し，IFN- $\gamma$ 産生 CD4 陽性 T 細胞の陽性率を Th1 (\%), IL-4 産生 CD4 陽性 T 細胞の陽性率を Th2 (\%) とし, それらの比（Th1/ Th2）を算出した。

患者背景については, 性別, 月齢, アレルギーの 家族歴の情報を収集した。 アレルギーの家族歴は 2 親等以内に気管支喘息, アトピー性皮虐炎, アレル ギー性鼻炎と診断された者がいる場合をアレルギー の家族歴ありとした。

プランルカストの投与が RSV 下気道炎の予後を 改善するかどうかを検証するため, 主要評価項目と して退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較した. さら に, $\mathrm{P}$ 群, $\mathrm{C}$ 群で, それぞれアレルギーの家族歴のあ る児のみを抜粋し, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 值, 血清 IL-4 值, Th1, Th2, Th1/Th2 を比較検討した。

副次評価項目として, 入院時の病日（上気道症状出現日を 0 日として算出), 入院日数, 呼吸数が正常化するまでの日数（乳児は呼吸数 50 /分未満となる までの日数, 幼児は呼吸数 40 /分未満となるまでの 日数), $\mathrm{SpO}_{2} 97 \%$ 未満 (パルスオキシメーターを使用して測定）だった日の日数を 2 群間で比較した. また, 退院後 6 か月の経過観察期間中に咳のあった 日数, 喘鳴のあった日数をそれぞれ経過観察日数で 除した数値を算出し，2 群間で比較した。退院後の 咳，または喘鳴のあった日数は，アンケートまたは 電話で保護者に確認した。

2 群間の比較には Mann-Whitney のU 検定を用
いた。また，測定値の分布に偏りがあるためそれら の値を対数変換したうえで, $\mathrm{t}$ 検定も行った. クロス 表の検定には Fisher の正確確率検定を用いた. 統計 ソフトは Excel 統計を使用し, $\mathrm{p}<0.05$ を統計学的有意と判定した.

なお, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得て行った（承認受付番号 1084）。

## 結果

対象となった 23 名のうち $\mathrm{P}$ 群は 12 例, $\mathrm{C}$ 群は 11 例であったが， $\mathrm{P}$ 群のうち 3 例が患者の申し出によ り除外され, P 群 9 例, C 群 11 例で検討を行った.対象となった児に吸入ステロイドの投与例は含まれ ていなかった (Figure 1).

入院時の検体は平均で入院第 1 病日（第 1 病日か 第 2 病日）に採取し，退院時の検体は平均で入院第 6 病日（第 $4 \sim 13$ 病日）に採取した。

患者背景と入院時の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を Table 1-1 に示した. P 群は 男児 7 例 $(78 \%)$, 女児 2 例で月齢は中央値 6 か月 (2〜14か月)，C 群は 11 例で男坚 6 例 $(55 \%)$ ，女坚 5 例で月齢は中央値 10 か月 ( $4 \sim 23$ か月) で, $\mathrm{P}$ 群に 低月齢览が多い傾向にあった $(\mathrm{p}=0.10)$.

アレルギーの家族歴のある児は $\mathrm{P}$ 群 9 例中 8 例, $\mathrm{C}$ 群 11 例中 5 例であり, $\mathrm{P}$ 群にアレルギーの家族歴 のある例が多い傾向がみられた $(\mathrm{p}=0.07)$. なお, 対象となった児の中でアトピー性皮膚炎や食物アレル ギーに罹患している児はいなかった.

血清 IFN- $\gamma$ 値は, 入院時は P 群では 9 例中 3 例が 測定可能 (感度 $5 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ 以上) で 6 例が感度未満,

Table 1-1. Patients' characteristics at admission in Pranlukast and Control groups.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for one patient in Pranlukast group. † Data were log-transformed.

Table 1-2. Patients' characteristics at admission in Pranlukast and Control groups: only for patients with family history of allergies.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. "Data missing for one patient in Pranlukast group. † Data were log-transformed.

C 群では 11 例中 9 例が測定可能で 2 例が感度未満 であり，P 群に低値例 (感度未満)が多い傾向にあっ た $(\mathrm{p}=0.06)$.

測定値をそれぞれの中央値（最小値-最大値）で示 しているが，血清 IL-4 值は P 群 16.0（6.6-146） pg/ $\mathrm{mL}, \mathrm{C}$ 群 21.1 (4.3-501) $\mathrm{pg} / \mathrm{mL}$, Th1 は P 群 4.8 (1.4-7.3)\%，C 群 5.1（1.8-10.9）\%, Th2 は P 群 0.65 (0.4-2) \%, C 群 $1.4(0.5-2.4) \%$ \%, Th1/Th2 は P 群で 4.5（2.3-11.3), C 群で 3.8（2.4-9.4）であった.

Table 2-1 は, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN$\gamma$ 値, 血清 IL-4 值, Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較したものである。

血清 IFN- $\gamma$ 値は, 退院時は両群ともに全例で感度以下 $(<5 \mathrm{pg} / \mathrm{mL})$ であった. 退院 6 か月後は $\mathrm{C}$群の 1 例を除き全例で感度以下であった.

血清 IL-4 值は両群ともに退院時に低下し, 退院 6 か月後にかけてさらに低下する傾向にあった. 2 群間の値に統計学的有意差はみられなかった。

Th1, Th2 ともに退院時も退院 6 か月後も 2 群間
の比較で明らかな差は認められなかったが, Th1 は退院時から退院 6 か月後にかけて両群ともに上昇傾向, Th2 は C 群では退院時と退院 6 か月後の值が ほとんど変わらないのに対し, $\mathrm{P}$ 群では上昇傾向で あった。 Th1/Th2 は P 群では入院時 4.5(2.3-11.3),退院時 4.2 (2.2-21.0), 退院 6 か月後 5.3 (1.9-6.2) と, その値に大きな変化はなかったが， C 群では入院時 3.8 (2.4-9.4), 退院時 6.6 (4.1-9.3), 退院 6 か月後 7.5 （2.7-13.5）と上昇していた。 2 群間での比較では, 退院 6 か月後の値は C 群の方が有意に高値であった $(\mathrm{p}<0.05)$.

$\mathrm{P}$ 群， $\mathrm{C}$ 群でそれぞれアレルギーの家族歴のある 览のみを抜粋し, 患者背景と入院時の血清 IFN- $\gamma$ 値,血清 IL-4 値，Th1，Th2，Th1/Th2 を Table 1-2 に示 L, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL4 值，Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較したもの を Table 2-2 に示した.

アレルギーの家族歴のある児のみの比較では， $\mathrm{P}$群はやはり男児の方が 8 例中 6 例（75\%）と多かっ

Table 2-1. Comparison of serum IL-4 concentrations and Th1/Th2 at discharge and 6 months after discharge in Pranlukast and Control groups.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for 2 patients in Pranlukast group. † Data missing for 2 and 2 patients in Pranlukast and Control groups.

Table 2-2. Comparison of serum IL-4 concentrations and Th1/Th2 at discharge and 6 months after discharge in Pranlukast and Control groups: only for patients with family history of allergies.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for 2 patients in the Pranlukast group.

Table 3. Patients' secondary outcomes in Pranlukast and Control groups.

*Data missing for one patient in Control group. † Days until respiratory rate drops below $50 / \mathrm{min}$ for infants and $40 / \mathrm{min}$ for toddlers. § Data were the number of days with symptoms divided by the number of days during the observation period and then multiplied by 100. Data missing for 1 and 1 patients in Pranlukast and Control groups.

Figure 2. Serum IL-4 concentrations at admission, at discharge and 6 months after discharge.

in, at admission; out, at discharge; 6 months, 6 months after discharge.

The black lines indicate patients with a family history of allergies; the gray lines indicate patients with no family history of allergies.

No significant difference was observed between two groups.

たが，C群は男児 2 例 $(40 \%)$, 女児 3 例で女児の方 が多かった。入院時の結果は 2 群間で明らかな差は なく, 退院時と退院 6 か月後の結果も 2 群間で有意差を認めるものはなかったが，退院 6 か月後の Th1/Th2 は P 群が4.6 (1.9-6.1) であるのに対し, C 群は 7.5 (2.7-13.5) と, C 群の方が高い傾向にあった ( $\mathrm{p}=0.06)$.

副次評価項目を Table 3 に示した。入院時の病日, 入院日数, 呼吸数が正常化するまでの日数, $\mathrm{SpO}_{2}$ $97 \%$ 未満だった日の日数は 2 群間で差はなかった. 6 か月の経過観察中, 咳のあった日数, 喘鳴のあった 日数も 2 群間で明らかな差は認めなかった。

また, 血清 IL-4 值と Th1/Th2 は P 群, C 群それぞ れ， 1 例ずつの值の変化を折れ線グラフに示した
(Figure 2, Figure 3)。折れ線グラフでみても，血清 IL-4 值（Figure 2）は 2 群間で明らかな差はなかっ た. Th1/Th2 (Figure 3) は P 群では入院時, 退院時, 退院 6 か月後にかけて低下傾向を示す例が多 かったが，退院時に一時的に上昇している例が数例 みられた. C 群では入院時から退院時, 退院 6 か月後 にかけて上昇している例が多かった。

$\mathrm{P}$ 群で内服中に明らかな副作用を認めた児や他疾患に罹患した児はいなかった.

## 考 察

今回我々は，プランルカストの投与により，血清 IL-4 值は低下し, Th1/Th2 は上昇するのではないか と予測し, プランルカストの長期投与が RSV 感染後の長期予後の改善に有効なのではないかと考え本

 & 8 & 9 & 7 \\

Figure 3. Th1/Th2 at admission, at discharge and 6 months after discharge. in, at admission; out, at discharge; 6 months, 6 months after discharge.

The black lines indicate patients with a family history of allergies; the gray lines indicate patients with no family history of allergies.

At 6 months after discharge, the Th1/Th2 ratio in the control group was significantly higher than that in the Pranlukast group $(\mathrm{p}<0.05)$.

検討を行ったが，予測した結果は得られなかった。血清 IFN- $\gamma$ 値は，C群と比較してP 群で入院時の 値が感度以下の例が多かった $(\mathrm{p}=0.06)$.アトピー素因のある児は IFN- $\gamma$ 産生能が低いという報告があ る ${ }^{13144}$.また, IFN- $\gamma$ は新生児で成人の数\%, 1 歳で 50\%, 3 歳で成人レべルに達するため ${ }^{15}$, 低月齢览ほ どIFN- $\gamma$ が低値である．P群で感度以下の例が多 かったのは，アレルギーの家族歴のある児が多くみ られたこと，低月齢览が多かったことも理由として 考えられる。実際にアレルギーの家族歴のある坚の みで比較すると，その傾向は減少した $(\mathrm{p}=0.27)$.

一般的に IFN- $\gamma$ は感染初期に上昇し, 感染の終息 とともに減少する. 入院時には 20 例中 12 例で血清 IFN- $\gamma$ 值が上昇しており, 退院時には全て低下して いた. 全体的に入院時に血清 IFN- $\gamma$ が測定可能な例 が多かったのは, 入院時は RSV の感染初期であっ たためであり, 退院時は感染が軽快し血清 IFN- $\gamma$ が 低下したと考えた。退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ もほ とんどの症例で感度以下だったのは, 特に感染のな い時に検体を採取するよう努めたためと思われる。総じて血清 IFN- $\gamma$ が感度以下の例が多くみられたの は，入院を要するような RSV 感染症では軽症の $\mathrm{RSV}$ 感染症と比較してIFN- $\gamma$ が低値となる児が多 (6) ためとも推測された。

血清 IL-4 値は両群ともに退院時には低下傾向に
あり, 退院 6 か月後にかけてさらに低下する傾向に あったが, 退院時, 退院 6 か月後の $\mathrm{P}$ 群と C 群との 值に有意な差はみられなかった. アレルギーの家族歴のある児のみで両群を比較してみても，この傾向 は変わらず, 2 群間で有意な差も認められなかった. プランルカストは Th2 細胞からの IL-4 産生を抑制 すると推測される ${ }^{16}$ ことから, P 群で IL-4 が低下す ると予想されたが, $\mathrm{C}$ 群と比較して統計学的に有意 といえる結果は得られなかった. 本検討では, $\mathrm{P}$ 群 9 例, C 群 11 例と対象症例数が少ない. 対象症例が 増えれば，統計学的に有意な結果が得られる可能性 もあると推測された。

Th1/Th2 は P 群では, 全体としてみると, 退院時, 退院 6 か月後の値に大きな変化はなかったが, $\mathrm{C}$ 群では退院時, 退院 6 か月後の値が上昇していた. $\mathrm{P}$ 群と C 群, 2 群間での比較では, 退院時は差がな かったが, 退院 6 か月後の値は C 群の方が有意に高值であった $(\mathrm{p}<0.05)$ ．アレルギーの家族歴のある 览のみで比較すると, 有意差はなくなるものの（ $\mathrm{p}$ =0.06), やはり C 群の方が Th $1 / \mathrm{Th} 2$ が高い傾向に あった. 新生児は一般的に Th2 優位であり，乳幼児期も Th2 機能の発達が優位で, Th1 は成長に伴いそ の割合が増加していく ${ }^{17118)}$. またアトピー素因を有す る児では Th2 優位となる. C 群で退院時, 退院 6 か月後の Th1/Th2 が上昇していたのは, RSV 感染
後, 成長発達に伴って免疫系のバランスの変化が起 きていることを示していると言える.一方, $\mathrm{P}$ 群で退院時, 退院 6 か月後の Th1/Th2の上昇がみられな かったのは, 低月齢览やアレルギーの家族歴のある 児, つまり Th1 機能発達の未熟な例や Th2 優位な 例が C 群と比較して P 群にやや多く含まれたこと が関与している可能性がある. 実際に, 4 14 か月览 のみに限定して P 群, C 群の Th1/Th2を比較する と, 有意差はみられなかった。しかし， ロイコトリ エン受容体拮抗薬が Th2 のみでなく Th1 も抑制す るという報告もあり ${ }^{19200}$, 本検討ではプランルカスト によりTh2が抑えられるという結果は得られな かったが, プランルカストの投与が影響を与え, Th1 への分化を抑制している可能性も考えられる. Th1/ Th2 の個々の值の変動を Figure 3 でみると, P 群で は退院時の值が入院時と比較すると 2 倍以上上昇し ていて, $\mathrm{P}$ 群の他の症例や C 群の動きと異なる症例 が 3 例ある。これらの症例は全例アレルギーの家族歴のある症例で，男児 2 例，女児 1 例であった。 月齢は 6 か月， 12 か月， 14 か月と高めであった. 炎症 が起こっている入院期間にプランルカストがTh1/ Th2 の値に影響を与えた可能性も考えられるが， データに久損値があるため, 統計学的解析はできな かった．統計学的解析ができず，症例数も少ないた め明らかではないが, これらの症例が急性期にプラ ンルカスト投与の効果がみられる小群である可能性 も推測された。

近年研究が進み, CD4 陽性 T 細胞は非常に多様な サブセットからなっており，1つのサブセットは固定したものではなく, 周囲の環境で容易に変化する ことが明らかになっている。実際の炎症組織では Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 細胞や制御性 T 細胞が 混在しており，複雑な病態を呈する ${ }^{21}$.このことか ら, RS の感染においても, 様々なサイトカインや細胞が複雑に絡み合って病態を形成しており，Th1/ Th2 バランスのみで評価することは難しいと考え られた。

典型的には, RSV に対する免疫応答は 1 型免疫応答であり, 自然免疫系と獲得免疫系が共に関与して いる。しかし，RSVに感染した結果，2 型サイトカ インが産生されるという報告が増え， 2 型免疫応答 を惹起する上皮サイトカインとして, IL-33, IL-25, thymic stromal lymphopoietin (TSLP) が注目されて いる ${ }^{22}$ ，上皮サイトカインは Th2 細胞や 2 型自然リ ンパ球(type 2 innate lymphoid cells：ILC2s)を活性化し, アレルギー性気道炎症の病態形成の中心的役割 を果たしており ${ }^{2324)}$, RSV 感染症でもその重症化に 2 型免疫応答が関与していることが報告されている ${ }^{22}$. RSV 感染で誘導される IL-33 と ILC2sの増加は 新生仔のマウスでは認められるが，成熟したマウス では認められないという報告があり ${ }^{25}$, IL-33 の産生 は年齢依存的に変化すると考えられている ${ }^{22}$. また, RSV 感染中の TSLP の産生量は性別によって異な るという報告もあり，新生仔のオスのマウスは TSLP の産生量が新生仔のメスより多く, のちにア レルギー反応を増幅させる結果となる 2 型免疫応答 に影響していると報告されている ${ }^{26)}$. 本検討で $\mathrm{P}$ 群 に低月齢览や男児が多かったことが, Th1/Th2 の結果に影響を及ぼしている可能性があると，これらの ことからも推測される。

Liu ら ${ }^{27}$ は乳幼坚の急性細気管支炎におけるロイ コトリエン受容体拮抗薬の効果と安全性を評価する ため, 表題と要旨から検索した 172 の論文の中から コントロール群とロイコトリエン受容体拮抗薬群を 比較した, 対象年齢が乳児から 2 歳までの無作為比較試験を行っている 5 つ論文を選択し，検討して いる. その結果, コントロール群と投薬群で入院期間に関して差はなかったとする報告と投薬群で入院期間が短縮されたという報告が混在していたが，そ れらを統合して解析したところ，コントロール群と 投薬群では入院期間に差はなく, 症状の軽快にも差 はなかったという結果が得られている。また, 安全性にも問題がなかったとしている.

今回我々は, 入院病日, 入院期間, 呼吸数が正常化するまでの日数, $\mathrm{SpO}_{2} 97 \%$ 以下だった日の日数 を $\mathrm{P}$ 群と $\mathrm{C}$ 群で比較したが, 有意差はみられなかっ た。また，退院後 6 か月間で咳のあった日数，喘鳴 のあった日数についても 2 群間で差は認められず， その間に気管支喘息と診断された児もいなかった。 プランルカストの投与で RSV 感染症の症状の軽快 やその後の繰り返す喘鳴を抑えるという効果は認め られず，乳幼児の細気管支炎におけるロイコトリエ ン受容体拮抗薬の効果 ${ }^{27}$ や, 未就学児の繰り返す喘鳴におけるモンテルカストの有効性をみたメタアナ リシス ${ }^{28}$ の結果と本検討の結果は同様であり, 検討 した免疫学的検查の結果も臨床経過と相違なかっ た.また，プランルカストの投与により Th1 細胞へ の分化が抑制されている可能性が示唆されたが，副作用がみられたり，他の疾患に罹患した症例が認め られたわけではない. 本検討では基礎疾患のある例,
重症例，外来症例は除外した。本検討で除外したよ うな症例にプランルカストの効果が得られる可能性 や，他論文でも言及されているように，ロイコトリ エン受容体拮抗薬が有用な遺伝的な変化による表現型が存在する可能性もあり ${ }^{28}$, さらなる検討が必要 である。

本検討の限界として，対象症例数が少なかったこ と, 退院時に盲検解除したため完全な無作為投与試験とはいえないことが挙げられる。入院期間中は二重盲検法によりプランルカストの無作為投与を行う ことができたが，退院後は結果に影響を及ぼすこと は少ないと判断し，外来での処方のため盲検解除し た. 完全な無作為投与試験とはいえないが，結果へ の影響は少ないと考える。サイトカインは IFN- $\gamma$ と IL-4のみ測定したが, IL-33 P TSLP, IL-5, IL-13 などその他のサイトカインも測定できていれば，よ り詳細な検討が可能であったと考えられる。また，検体として血清を用いたが，RSV 感染症における IL-33 とその他のサイトカインを測定した Maeda et al の報告 ${ }^{29}$ では，鼻汁中または気管洗浄液中に IL-33 の上昇が認められた症例でも，血清中では上昇がみ られなかったとしているため, 検体として鼻汁を用 いれば，違った結果が得られたかもしれない。

## 結論

Th1/Th2 は C 群で退院時, 退院 6 か月後の値が 上昇していたのに対し， $\mathrm{P}$ 群では明らかな変化がな く, 退院 6 か月後では $\mathrm{P}$ 群の方が $\mathrm{C}$ 群と比較して有意に低かった．本検討では，乳幼坚期の RSV 感染時，およびその後プランルカストを投与することに より Th1 細胞への分化を抑制する可能性が示唆さ れた. しかし, 本検討では対象症例数が少なく, 有意差はなかったものの対象症例に偏りがみられたた め, 対象症例を増やし, ロイコトリエン受容体拮抗薬の効果がみられる遺伝的な変化による表現型が存在する可能性も含め, さらなる検討が必要である.

本論文の論旨は第 64 回日本感染症学会東日本地方会 （2010 年 10 月，東京）において発表した。

## 謝 辞

本研究の遂行にあたり，ご教授いただきました和洋女子大学 鈴木葉子先生に深謝いたします. また本研究の 統計学的解析にあたりご助言をいただきました東京女子医科大学 研究推進センター 佐藤康仁先生に深謝 いたします。東京女子医科大学学会の定める利益相反に関する開示事項はありません.

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# 大学附属病院の一般病棟と集中治療室におけるせん妄発症リスク因子

${ }^{1}$ 東京女子医科大学病院看護部
${ }^{2}$ 東京女子医科大学八千代医療センター看護局
${ }^{3}$ 東京女子医科大学看護学部
${ }^{4}$ 東京女子大学現代教養学部
${ }^{5}$ 東京女子医科大学病院神経精神科

小イ永 雅子 ${ }^{3}$ ・清水浯 ${ }^{4}$ ・西村 勝治 5
}

(受理 2022 年 3 月 7 日)

Delirium Risk Factors for Patients in General Wards and Intensive Care Units in a University Hospital
Taeko Yasuda, ${ }^{1}$ Noriko Yamauchi, ${ }^{2}$ Naomi Watanabe, ${ }^{1}$
Masako Koizumi, ${ }^{3}$ Satoru Shimizu, ${ }^{4}$ and Katsuji Nishimura ${ }^{5}$
${ }^{1}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University Hospital, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan
${ }^{3}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{4}$ School of Arts and Science, Tokyo Woman's Cristian University, Tokyo, Japan
 }^{5}$ Department of Psychiatry, Tokyo Women’s Medical University Hospital, Tokyo, Japan

Introduction: This study aimed to determine the differences in risk factors for patients with delirium in the general wards and intensive care units of a university hospital.

Materials and Methods: The participants were inpatients at an acute care university hospital, excluding obstetrics and pediatrics patients. Delirium was diagnosed using Delirium Rating Scale-Revised-98 (DRS-R-98) in the general ward and using Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC) in the intensive care unit. A logistic analysis was performed using the statistical analysis program package SAS Ver. 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) to investigate the factors that influence the development of delirium.

Results: A total of 1,420 patients were included in the study. Delirium developed in $36(5.1 \%)$ of the 707 patients who underwent DRS-R-98 in the general ward. Of the 207 patients who underwent ICDSC in the intensive care unit, 57 (27.5\%) developed delirium. The risk factors for patients with delirium in the general ward were dementia (34.8\%, odds ratio [OR]: 12.13) and respiratory distress (11.4\%, OR: 8.53). In the intensive care unit, the risk factors were dementia (75.0\%, OR: 9.65), non-benzodiazepine sleeping pills (77.8\%, OR: 8.79), and history of delirium (72.7\%, OR: 9.45). The OR of dementia as a factor for delirium was the highest in both general wards (OR: 12.13) and intensive care units (OR: 9.65).
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院看護部 yasuda.taeko@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.2_85

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}

Conclusion: Cognitive impairment was associated with the development of delirium in patients in both general wards and intensive care units, and non-benzodiazepine sleeping pills were risk factors delirium development in intensive care units.

Keywords: delirium, risk factors, general ward, intensive care unit
## 緒言

せん妄は，身体疾患や全身状態の悪化などにより 惹起される意識レべルの変化と注意力の低下を特徵 とする器質性の精神障害であり，急性期病院の一般診療科に入院する患者にもっとも多い精神障害であ る ${ }^{1}$. せん妄は, 患者や家族の苦痛はもとより，医療 スタッフの対応の困難感や疲弊を引き起こす病態像 でもある2).また，せん妄は quality of life (QOL)の 悪化や死亡率にも影響を及ぼすことが明らかにされ ており3)，その後の患者の QOL の保障の側面や生命維持の側面からも，せん妄を予防し，遷延化を防ぐ 意義は極めて大きい.

せん妄発症の要因については，直接因子・誘発因子・準備因子に分類され(4), 脱水, 感染, 疼痛, 肝$\cdot$腎機能障害, 低酸素血症, 電解質や血糖値の代謝異常, アルコール離脱, 薬物の副作用, 身体拘束, 環境変化, 感覚遮断・過剩, 精神的ストレスなどとの 関連(5) が，明らかにされている。せん妄は，これら の因子が複合的に関わって発症するとされている が，一般病棟か集中治療室かの治療環境の違いによ り，関わる因子の特徴も異なり，行われる治療やケ アも変わり得ることが考えられる。 あらかじめ，治療環境の違いによるせん妄の発症因子について, 明 らかにすることができれば，それらの因子を除去す ることにより，せん妄発症を防ぎ，緩和する治療や ケアも可能となると考える。

せん妄発症のリスク因子が明らかになり，せん妄 に対する予防や早期発見がなされれば，せん妄の発症や遷延化を防ぐことに繋がり，患者の身体状態の 悪化, その後の認知機能低下や QOL 低下の防止, 家族の負担度や医療スタッフの困難度の軽减等に貢献 することが期待される.

しかしながら，これまでにわが国において，一般病棟か集中治療室という治療環境の違いに着目し て，せん妄の発症リスク因子を検討した研究はほと んど見当たらない. そこで本研究では, 大学附属病院の一般病棟と集中治療室に入院した患者における せん妄発症の有無と発症リスク因子との関連を分析 し, 一般病棟と集中治療室における，せん妄発症の
リスク因子を明らかにすることを目的とする。

## 対象と方法

## 1. 対象と調査期間

対象は, 2016 年 7 月 1 日 31 日までの 1 か月間に 首都圈にある急性期医療を担う大学附属病院に入院 した患者としたが，産科と小児科における入院患者 を除外した. Lipowski ZJ ら゙により提唱された評価 にもとづいて筆者らが作成した，せん妄リスク要因 のチェックリスト (Table 1) によって，せん妄ケア について専門的知識を持つ「せん妄ヶアのリンク ナース」である看護師が，せん妄の発症リスクを評価し, 対象患者 (一般病棟は 2,089 名, 集中治療室は 238 名) から, せん妄発症ハイリスク群 (一般病棟は 911 名, 集中治療室は 210 名)を選んだ. せん妄発症 ハイリスク群選定の基準としては, 直接因子の中の 項目で 1 つでも該当した患者とした。

調査場所である大学附属病院に入院した患者のう ち, せん妄ハイリスク患者と判断された患者に対し

Table 1. Checklist of risk factors for delirium used by nurses.

Figure 1. Flow chart of data collection.

We conducted a survey of 30 departments.

DRS-R-98, Delirium Rating Scale-Revised-98; ICDSC, Intensive Care Delirium Screening Checklist.

て入院期間中, 一般病棟では DRS-R-98（Delirium Rating Scale-Revised-98 $)^{8}$ ，集中治療室では ICDSC (Intensive Care Delirium Screening Checklist) ${ }^{9)}$ に より，せん妄発症の有無の判断がなされた。せん妄発症の有無については調查期間中, 毎日, 調査を行っ た。

## 2. 方法

せん妄評価では，せん妄発症の有無について，一般病棟では DRS-R-98を用い, 重症度スコア 36 点中 10 点以上をせん妄発症とした ${ }^{10}$. 集中治療室では ICDSC を用い，8 点中 4 点以上をせん妄発症とし た ${ }^{11}$.

それらの調査結果について, せん妄の発症に影響 する因子について統計解析手法を用いて検討した。分析には統計解析プログラムパッケージSAS Ver.9.4(SAS Institute, Cary，NC，USA)を用いて， せん妄発症の有無を目的変数, せん妄発症の因子を 説明変数として，ロジスティック解析を行った．説明変数として含めた因子は高齢, 脳疾患の既往, せ 几妄の既往, 認知症/軽度認知機能障害, アルコール 依存・多飲, ベンゾジアゼピン系抗不安薬, ベンゾ
ジアゼピン系睡眠薬, 非ベンゾジアゼピン系睡眠薬, オピオイド, 鎮静薬, ステロイド, 抗コリン作用薬, H2 ブロッカー, 抗ヒスタミン薬, 抗パーキンソン薬, ジギタリス製剤, 感染, 代謝性障害, 循環動態障害,呼吸障害, 内分泌疾患, 栄養障害, 脳疾患, 膠原病,手術侵襲, 感覚障害, 身体的ストレス, 不動化, 過剩な外的刺激, 心理的ストレス, 睡眠・覚醒リズム の変調, 環境変化, なし（該当なし）の 33 項目で,既往, 症状等および使用の有無を二值のカテゴリー 化して解析モデルに含めた.

説明変数の選択は, ステップワイズ法による変数増加法で行い, AIC (Akaike Information Criteria) ${ }^{12)}$ の最小化により収束判定を行った. 対象者の選定と データ収集の流れについては, Figure 1 に示す.

## 3. データの取り扱いと個人情報保護

データについては個人が特定されないような情報 に限定し, 個人情報の保護に努めた. 本研究につい ては, 所属施設の倫理委員会の承認を受けて実施し た (承認番号 3196-R).

## 結 果

せん妄リスク要因のチェックシートによって，せ

Table 2a. Age of patients who were checked for the risk factors of delirium according to sex $(n=1,420)$.

Table 2b. Age of patients with or without surgery according to sex $(\mathrm{n}=1,420)$.

} & Patients & & \multicolumn{2}{c}{ Age } \\
\cline { 3 - 5 } & & Mean & \multicolumn{2}{c}{} \\

Male (without) & 729 & 62.0 & 60.8 & 63.3 \\
Female (with) & 73 & 57.3 & 53.3 & 61.2 \\
Female (without) & 495 & 62.8 & 60.2 & 63.3 \\

ん妄のリスク因子の選定を受けた患者は，1,420 名 (男性 852 名; 平均 61.7 歳, 女性 568 名; 平均 61.2 歳) であった (Table 2a)。その中で手術を受けた男性患者は 123 名(平均 59.5 歳)，受けていない男性患者は 729 名（平均 62.0 歳）で, 手術を受けた女性患者は 73 名 (平均 57.3 歳)，受けていない女性患者は 495 名 (平均 62.8 歳) であった (Table 2b). また,入院期間については, 男性が平均 14.4 日, 女性が 13.7 日であった (Table 2c).

一般病棟においては，せん妄発症ハイリスク患者 911 名のうち, DRS-R-98によりせん妄発症の評価が 行われた患者は 707 名 (77.6\%) であり，204 名はせ ん妄発症の評価がなされていなかった. 707 名の性別内訳は, 男性 392 名 (平均 65.3 歳), 女性 315 名 (平均 63.8 歳) であった. このうち 36 名 (5.1\%) が 10 点以上を示して, せん妄発症と判断された. 集中治療室においては, せん妄発症ハイリスク患者 210 名のうち, ICDSC により, せん妄発症の評価がなさ れた患者は 207 名 (98.6\%) であり，3名はせん妄発症の評価がなされていなかった. 210 名の性別内訳 は, 男性 119 名(平均 57.6 歳), 女性 91 名(平均 59.1 歳) であった.このうち 57 名 (27.5\%）が 4 点以上 でせん妄発症と判断された（Table 3, Table 4)。ま た，せん妄を発症した患者の基礎疾患の分類につい ては Table 5 に示す.

せん妄発症の有無を目的変数とし, リスク因子を ステップワイズ法で選択的に説明変数とするロジス ティック解析により，せん妄の発症因子として，一般病棟では「認知症」 $(34.8 \%$, OR：12.13) と「呼吸
Table 2c. Period of hospitalization in patients according to $\operatorname{sex}(\mathrm{n}=1,420)$.

障害」(11.4\%, OR：8.53)の 2 項目が認められた。ま た, 集中治療室においては「せん妄の既往」 $(72.7 \%$, OR : 9.45),「認知症」(75.0\%, OR : 9.65), 「非べンゾ ジアゼピン系睡眠薬」 $(77.8 \%$, OR：8.79)の 3 項目が せん妄発症のリスク因子として認められた（Table 6).

せん妄発症因子として「認知症」のオッズ比が一般病棟 (OR：12.13), ICU (OR：9.65）とも最も高 い傾向を示した.

## 考 察

本研究の対象施設は大学附属病院であり, 基本的 に受診のためには, かかりつけの医療機関からの診療情報提供書を必要とすることから, 受療目的があ る程度, 明確である患者が多い施設である. 当施設 においては, せん妄への取り組みとして，2008 年よ り多職種によるせん妄ケア活動チームの結成, 2010 年より看護師へのせん妄ケア教育プログラムの実施, 2014 年よりせん妄ケア推進プロジェクト, 2017 年よりせん妄・認知症ケア推進リンクナース連絡会 の設置などを行ってきた。その活動の中で, 2015 年より「せん妄ケア・パッケージ：ハイリスク患者 に対するせん妄評価ツールによる継続的な観察・記録，予防ケア・対応の実践・記録」を導入し， 八イ リスク患者の選定・リスク要因の評価・予防ケアお よび対応・せん妄症状の評価 (DRS-R-98/ICDSC)を 行っている.

本研究の対象となった 30 部署の入院患者数は, 一般病棟 2,089 名, 集中治療室 238 名であり, その中で せん妄のハイリスク選定がなされた患者は, 1,420 名であった。

せん妄の発症要因に高年齢が考えられるが,

本研究において対象とした患者の平均年齢 (Table

2a）について性別では $95 \%$ 信頼区間が重なってい ることから性別の平均年齢には差が認められない. また性別の手術の有無別 (Table 2b) にみても性別,手術の有無別とも $95 \%$ 信頼区間が重なっているこ とから平均年齢に差は認められないものと考えられ る.

Table 3. Age of patients who were evaluated with delirium.

} & \multirow{2}{*}{ Sex } & \multirow{2}{*}{ Patients } & \multicolumn{3}{c}{ Age } \\
\cline { 4 - 6 } & & & Mean & $95 \%$ confidence interval \\

\multirow{2}{*}{ ICDSC } & Female & 315 & 63.8 & 61.7 & 65.8 \\
& Male & 119 & 57.6 & 53.9 & 63.1 \\
& Female & 91 & 59.1 & 55.1 & 73.0 \\

DRS-R-98, Delirium Rating Scale-Revised-98; ICDSC, Intensive Care Delirium Screening Checklist.

Table 4. Delirium incidence rate during the study period in the intensive care unit and general wards.

Table 5. Classification of underlying diseases in patients with delirium.

 &  \\

Neoplasms & $2(5.5 \%)$ & $7(12.3 \%)$ \\
Diseases of the blood and blood-forming organs and certain disorders involving & $1(2.7 \%)$ & 0 \\
the immune mechanism & & 0 \\
Mental and behavioural disorders & $2(5.5 \%)$ & $4(7.0 \%)$ \\
Diseases of the nervous system & $3(8.6 \%)$ & 0 \\
Diseases of the eye and adnexa & $1(2.7 \%)$ & $19(33.3 \%)$ \\
Diseases of the circulatory system & $13(36.2 \%)$ & $4(7.0 \%)$ \\
Diseases of the respiratory system & $3(8.5 \%)$ & $11(19.3 \%)$ \\
Diseases of the digestive system & $5(14.0 \%)$ & 0 \\
Diseases of the skin and subcutaneous tissue & $1(2.7 \%)$ & $2(3.5 \%)$ \\
Diseases of the musculoskeletal system and connective tissue & $1(2.7 \%)$ & $3(5.3 \%)$ \\
Diseases of the genitourinary system & $2(5.5 \%)$ & $2(3.5 \%)$ \\
Symptoms, signs, and abnormal clinical and laboratory findings, not classified & 0 & $1(2.7 \%)$ \\
elsewhere & & \\
Injury, poisoning, and certain other consequences of external causes & & \\

Table 6. Logistic analysis of factors causing delirium in general wards and intensive care unit inpatients.

} & \multicolumn{4}{|c|}{ General ward $(\mathrm{n}=707)$} & \multicolumn{4}{|c|}{ Intensive care unit $(\mathrm{n}=207)$} \\

また，せん妄ハイリスク患者に対するせん妄発症 の有無の評価については, 一般病棟 911 名のうち 707 名, 集中治療室 210 名のうち 207 名になされて
いた。これらの評価がなされていなかった理由とし ては, 入院当日の煩雑な業務の中での評価漏れや調査主旨の徹底不足などが考えられた。

せん妄の発症率については, 一般病棟では $5.1 \%$ （707 名中 36 名），集中治療室では $27.5 \% （ 207$ 名中 57 名)，全体で $10.2 \%$ (914 名中 93 名)であり, 先行研究 ${ }^{13)}$ ときく違わないことから，デー夕の信頼性 は妥当であると考えられる。

本研究により, 大学附属病院における一般病棟,集中治療室それぞれの，せん妄発症に関連するリス ク因子が挙げられたが，一般病棟と集中治療室の両方に存在するリスク因子としては「認知症」である。

一般病棟の「認知症」のオッズ比が高い (OR： 12.13）が，それは経験的にも認められており，それ を反映する結果がここでも確かめられた．現在，一般病棟に入院している患者の約 $70 \%$ が高齢者であ $り^{14)}$ ，せん妄は 70 歳以上の入院患者の約 $30 \%$ で合併する1. わが国では，人口の高齢化率が $28.0 \%$ を超 $え^{15)}$, 今後も高くなることが予測されており, 認知機能障害を持つ患者の増加は避けられない。一般病棟 と集中治療室のいずれにおいても，入院前の認知機能の評価や，せん妄の予防的介入が欠かせないもの であると考えられる。

また,一般病棟のせん妄発症リスク因子として「呼吸障害」が確認された。呼吸障害がある患者は，呼吸器疾患や心疾患を持つ方が多く, 低酸素化を招く ことや，活動を制限され不動化を強いられることな どから，せん妄発症のリスクが高くなることが考え られる。呼吸障害は，患者に身体的な負担のみなら ず, 心理的ストレスや死への恐怖感などをもたらし， それらの促進因子によりせん妄が惹起される可能性 がある。そのようなことから，呼吸障害に対しては 早期の症状緩和が，せん妄予防の観点からも重要に なる。

そして，集中治療室におけるせん妄発症に関連す るリスク因子として,「せん妄の既往」があった．過去にせん妄の既往があるということは, 脳機能の脆弱性がある可能性が高いため, 患者・家族と協力し て入院時に馴染みのあるものを持参してもらうなど 予防的に関わりながら，医療者はせん妄発症の可能性が高いことを認識して丁寧な観察を行い，早期発見・介入を行うことが効果的であると考えられる。

集中治療室におけるもうひとつの因子として,「非 ベンゾジアゼピン系睡眠薬」が指摘された. 本研究 では，非ベンゾジアゼピン系睡眠薬の内容をゾルピ デム (マイスリー $\left.{ }^{\circledR}\right)$ ，アモバン (ゾピクロン $\left.{ }^{\circledR}\right)$ とし ているが，これらは従来，せん妄のリスク因子とな る危険性が低いと認識されていた可能性がある。べ
ンゾジアゼピン系睡眠薬以外の臨床経験上中止した 方が良い薬剤に，ゾルピデム (マイスリー ${ }^{\circledR}$ ) が含ま れており ${ }^{16}$ ，せん妄のリスク因子として検討される 必要があると考える。

また先行研究17)において，術前に投与されたべン ゾジアゼピン系薬㓣の用量が多いほど，せん妄発症 のリスクが高いことが報告されているが，本調査で は有意な, せん妄発症因子として認められなかった。 このことは，本研究での対象施設においては，せん 妄教育の各種取り組み過程で, ベンゾジアゼピン系薬物がせん妄発症のリスク因子であることが認知さ れており，ベンゾジアゼピン系薬物の投与を手術前 から制限するなどの対策がとられている背景も影響 していることが考えられる。

今回の調查で，一般病棟と集中治療室における， せん妄発症のリスク因子が明らかになった.この違 いには，患者の疾患の重症度，治療環境の違いなど の影響が考えられる。一般病棟においては,「認知症」 のほかに「呼吸障害」がリスク因子として認められ たが，対象施設には呼吸器疾患や心疾患を持つ患者 も多く, それらは慢性的に経過し，増悪時に入院を することを繰り返す傾向があり，そのような状態が せん妄発症に繋がっていることが推測された。集中治療室では,「認知症」のほかに,「せん妄の既往」と 「非ベンゾジアゼピン系睡眠薬」が認められた。ここ での患者は急性病態にあり，手術侵襲やチューブ・ カテーテル類による不動化, 疼痛, 電解質異常, ア ラーム音や無機質な周辺環境などから, 脆弱性があ る可能性が高い「せん妄の既往」がある患者は, 脳 の機能不全が起こりやすい状況にあることが考えら れた。

せん妄発症に関連するリスク因子は先行研究4 と ほぼ一致していることから，本研究におけるデー夕 の信頼性は妥当であると考えられ，結果も受け入れ られるものである。今後は, さらに複数の因子の組 み合わせによる，せん妄発症のメカニズムなど，検討する必要があると考えられる。

## 結論

本論文では，大学附属病院の一般病棟と集中治療室におけるせん妄発症のリスク因子を調査した。一般病棟と集中治療室のいずれにおいても認知機能障害がせん妄発症に関わっていることや，集中治療室 において非ベンゾジアゼピン系睡眠薬がリスク因子 となっていることが明らかになった. 今後, 入院前 の認知機能の評価, せん妄予防ケア, せん妄発症に
関わる薬剤についての教育等，看護環境整備に取り 組むことが，せん妄発症の低減のために重要である ことが示唆された。

## 謝 辞

データ収集にあたり，東京女子医大版・多職種による

せん妄活動（TWMU Multidisciplinary Action on Delir-

ium : TMAD）にかかわる皆様, せん妄・認知症ケアリ

ンクナースの皆様に, 心より感謝申し上げます。

本研究は, 平成 $26 \sim 28$ 年度科学研究費助成補助金 (基盤研究 (C)) (代表者：山内典子) の助成を受けたもので ある。本論文の要旨は第 30 回日本総合病院精神医学会総会（2017 年 11 月 17 日，富山）で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文献

1) Lipowski $Z \mathbf{J}$ : Delirium (acute confusion sates). JAMA 258 (13): 1789-1792, 1987

2) Schmitt EM, Gallagher J, Albuquerque $A$ et al: Perspectives on the Delirium Experience and Its Burden: Common Themes Among Older Patients, Their Family Caregivers, and Nurses. Gerontologist 59 (2): 327-337, 2019

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4) Grover S, Kate N: Assessment scales for delirium: A review. World J Psychiatry 2: 58-70, 2012

5) Elie M, Cole MG, Primeau FJ et al: Delirium risk factors in elderly hospitalized patients. J Gen Intern Med 13 (3): 204-212, 1998

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8）一瀬邦弘, 土井永史, 中村 満ほか: 老年期精神医学関連領域で用いられる測度 5 せん妄を評価する ための測度. 老年精神医学雑誌 6(10)：12791285, 1995

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16）小川朝生：「自信がもてる！せん妄診療はじめの一歩誰も教えてくれなかった対応と処方のコツ」, pp144, 羊土社, 東京 (2014)

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# 片側けいれん・片麻疩・てんかん症候群を呈した Angelman 症候群の 1 例
## 東京女子医科大学病院小坚科

（受理 2021 年 12 月 17 日）

## A Case of Angelman Syndrome Who Suffered Hemiconvulsion-Hemiplegia-Epilepsy Syndrome

Yui Mori, Hidetsugu Nakatsukasa, Yuya Sato, Aiko Nishikawa, Susumu Ito, Kyoko Hirasawa, and Satoru Nagata

Department of Pediatrics, Tokyo Women’s Medical University Hospital, Tokyo, Japan

Angelman syndrome is a disorder characterized by severe intellectual disability, epilepsy, ataxic movement disorder, and easily provoked laughter. In hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy (HHE) syndrome, the patient presents with unilateral convulsive superimposition during fever, followed by transient or permanent hemiplegia, and later epilepsy. Herein, we report a case of Angelman syndrome with HHE syndrome. The patient was a 1-year-old girl. She was brought to the hospital with convulsive overload, controlled by medication, but a cluster of convulsions occurred on the fifth day of sickness. Based on patient history and magnetic resonance imaging (MRI) images of the head, biphasic encephalopathy was diagnosed, and symptomatic treatment with anticonvulsants was initiated. HHE syndrome was diagnosed based on the fact that the patient presented with unilateral generalized tonic-clonic convulsions and hemiplegia during the course of acute infection and later developed epilepsy. The early management of convulsions is important in acute encephalopathy, and in Angelman syndrome, not only febrile convulsions but also HHE syndrome may occur. In this study, we found that early identification of patients with epilepsy may lead to appropriate management in the acute phase and reduce the long-term sequelae of epilepsy.

Keywords: Angelman syndrome, HHE syndrome

## 緒言

Angelman 症候群は, 重度知的障害, てんかん, 失調性運動障害，容易に誘発される笑いなどを特徴と する疾患である. 発生頻度は約 15,000 出生に 1 人と され ${ }^{11}$, 日本では $500 \sim 1,000$ 人程度が確認されてい る.てんかんの合併は Angelman 症候群の $80 \%$ 以上
にみられ2), 発作型は様々である.片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群 (hemiconvulsion-hemiplegiaepilepsy syndrome：HHE 症候群)は,多くは有熱時 の片側性の痤攣重積状態に引き続き，一過性または 恒久的に片麻痺を呈し，後にてんかんを発症する症候群である．明らかな原因は不明だが凝固異常や代

Corresponding Author: 中務秀嗣 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院小背科 nakatsukasa. hidetsugu@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.1_8

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Course of treatment.

The convulsions on the first sick day were aborted by intravenous diazepam. On day 5 , a cluster of convulsions was observed, and continuous intravenous midazolam was started. The dose was gradually decreased and discontinued on day 7 . DZP, diazepam; VPA, valproate sodium; MDL, midazolam.

謝異常，脳血管疾患や SCN1A や CACNA1A などの 遺伝子異常も原因として報告されている。一方で Angelman 症候群に HHE が合併したという報告は なく，今回 HHE を合併した Angelman 症候群の 1 例を経験したため，文献的考察を加えて報告する。

## 症 例

患者: 1 歳 0 か月, 女坚.

主訴: 発熱, 左上下肢のけいれん重積.

周産期歴：在胎 40 週 1 日, 正常分婏, 出生体重 $3,520 \mathrm{~g}$.

発達歴・既往歴：頸定は 4 か月に認めたが，その 後あやし笑いや寝返りなく, 発達遅滞を認め生後 7 か月で当院紹介となった，当院紹介時に施行した脳波検査の所見から Angelman 症候群を疑い, FISH 法で 15qの UBE3A 領域の欠失を認め確定診断と なった.けいれん発作歴なし。

## 家族歴：特記なし。

現病歴：自宅で $39^{\circ} \mathrm{C}$ 台の発熱をきたし，まもなく 左上下肢の強直間代発作を認め救急要請となった.搬送中に両側性となり, 右共同偏視と $\mathrm{SpO}_{2}$ の低下 (室内気で $90 \%$ 程度)を認めた. 病院到着時も両側強直間代発作は持続しており, ジアゼパム $0.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$静脈内投与を行い，けいれん開始後 1 時間で止疭し た.けいれん重積の精查加療目的に入院となった.

入院時現症：身長 $73.6 \mathrm{~cm}(+0.1 \mathrm{SD})$, 体重 10.4 $\mathrm{kg}(+1.8 \mathrm{SD})$, 頭囲 $45.0 \mathrm{~cm}(-0.1 \mathrm{SD})$, 体温 $38.5^{\circ} \mathrm{C}$,脈拍 170 200 回/分, 呼吸数 32 回/分, JCS 300, 頭部所見は尖った下顎あり， 口が大きい。 心音, 呼吸音,腹部に異常所見は認めない。眼球右偏視あり, 瞳孔 は $4 \mathrm{~mm} / 4 \mathrm{~mm}$ ，対光反射緩慢，皮膚は色白.

入院時検査所見 : 【血算〕 WBC $59 \times 10^{3} / \mu \mathrm{L}$ (Neut $53 \%$, Lymph $39 \%$ ). [生化学] CRP $0.25 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 血糖 $290 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, AST $43 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, ALT $17 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, LDH 330 $\mathrm{U} / \mathrm{L}$ ，クレアチニン $0.29 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{Na} 141 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \mathrm{K}$ $4.0 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{Cl} 105 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{Ca} 9.7 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \quad \mathrm{Mg} 2.3$ $\mathrm{mEq} / \mathrm{L}$. 静脈血液 ガス〕 $\mathrm{pH} 6.856, \mathrm{pCO}_{2} 145.0$ $\mathrm{mmHg}, \mathrm{HCO}^{3-} 25.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$. 【カテーテル尿検査】尿白血球 50 99/HF, 尿タンパク $1+$, 尿潜血 $1+$. 髄液検查了外観無色透明, 細胞数 2 個 $\mu \mathrm{L}$, 蛋白 40 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 糖 $135 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$. 【各種培養検査〕血液・髄液培養陰性, カテーテル尿培養で Escherichia coli $10^{7}$ $\mathrm{CFU} / \mathrm{mL}$.

治療および経過 (Figure 1)：発作頓挫後は比較的速やかに自然開眼した. 発熱の原因としては, 入院後採取したカテーテル尿培養で Escherichia coli $10^{7}$ が検出され, 尿路感染症と考えられた. 抗菌薬セフ トリアキソンナトリウムを開始し速やかに解熱を得 られたが，覚醒時間は短い状態が続いた。初回の有熱時けいれんではあったが，基礎疾患を考慮し，第 4 病日よりバルプロ酸の内服を開始した. その後, 第 5 病日に左上下肢または左優位四肢の強直間代発作 を反復し, ミダゾラム持続静注 $(0.1 \sim 0.15 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$

Figure 2. Brain computed tomography.

On day 6 post admission, acute phase edema is visible throughout the right hemisphere.

## awake

B

Figure 3. Electroencephalography.

The left side is during wakefulness and the right side is during sleep.

Figure $\mathbf{A}$ shows the condition on day 6 post admission, and figure $\mathbf{B}$ shows the condition on day 14 post admission. Slow waves are noticeable.

Figure 4. Brain magnetic resonance imaging.

The figures are diffusion weighted imaging, fluid-attenuated inversion-recovery and apparent diffusion coefficient. Figure $\mathbf{A}$ shows the condition on day 7 post admission, and figure B, on day 15 post admission. The abnormal signal previously visible throughout the right hemisphere had improved.

h)を開始した。また，重積後より左上下肢の麻疩を 認めた。第 6 病日に頭部 CT（computed tomography；Figure 2)を施行し，右大脳半球全体で皮髄境界不明膫と脳溝の狭小化を認めた。また，同日のミ ダゾラム鎮静下での脳波 (Figure 3)では，覚醒時背景波は全般性多形性徐波を持続して認め，特に右側頭に周波数の遅い徐波が目立った。また, 時に右後側頭部に鋭波を認めた。睡眠時は紡錘波を左のみに 認め, 右後側頭部優位の全般性脳機能障害とてんか し性異常が示唆された. 第 5 病日以降は発作なく経過し, ミダゾラムは徐々に減量し, 第 7 病日に中止 した。二相性の経過と左右差のある発作から HHE 症候群を疑い，第 7 病日に頭部 MRI (magnetic resonance imaging；Figure 4A）を施行したところ，右前頭頭頂葉, 両側後頭側頭葉の皮質下白質を主体と して, 拡散強調像にて高信号域を認め, ADC map で低信号を認めた. HHE 症候群には確立した特異的 な治療はなく, 発作も改善傾向にあったため, リ八 ビリテーションのみ継続した。

第 14 病日に脳波再検し, 徐波は改善傾向となり，紡錘波も右にも少量出現を認めた(Figure 3)．第 15 病日の MRI (Figure 4B)では, 第 7 病日に認めた拡散強調像の異常信号域は消失した。重積後に認めた 左上下肢の麻痺は, リハビリテーション介入により 徐々に患側の自発運動も認めはじめたが，発症から 2 年後も左右差は残存していた.

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\text { 考 察 }
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Angelman 症候群は 15 番染色体 q11-q13 に位置
する刷り达み遺伝子 UBE3A の機能表失により発症 する. UBE3A は神経細胞では母由来アレルのみが発現している22). UBE3A の機能障害を引き起こす遺伝学的機序として, 母由来染色体 15q11-q13 の欠失, 15 番染色体の父性片親性ダイソミ一, 刷り达み変異, UBE3A の変異が知られている. Angelman 症候群の 患者の $80 \%$ 以上がてんかんを合併し, 久失例で重症例が多いとされる ${ }^{3}$. 発作の初発は 1 3 歳に多いが,少数は乳览期に発症する. 生後 12 か月までに発作を 起こす症例は $25 \%$ 未満であり, 発熱時に起こりやす $い^{3}$. Angelman 症候群のてんかんは複数の発作様式 を呈し, 一般的に非定型欠神発作, 脱力発作, ミオ クロニー発作, 強直間代発作がみられ, 時に非けい れん性の複雑部分発作を引き起こすことが知られる $か^{3}$, HHE 症候群を呈した Angelman 症候群の報告 はない.

HHE 症候群は, 片側性けいれん後の片側性驰緩麻疩，後にてんかんを合併することを特徴とする症候群である ${ }^{4)}$. HHE 症候群は, Gastaut らが最初に報告 した疾患であり ${ }^{5}$, 明らかな原因は不明であるが, 感染症による血管炎や外傷, 急性脳症などが原因とし て示唆されている). 多くが二相性の発作経過を呈 し, 臨床症候群としては二相性発作と遅発性拡散能低下を示す急性脳症 (acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion : AESD）の経過と一部共通する。片側優位の AESD やウイルスに関連した急性脳症と報告されている場合もあり，鑑別が困難なことから HHE 症候群とし

ての認識にそしい場合もある ${ }^{6}$. 画像検査では，初期 のてんかん重積時に片側性の病側大脳半球の浮腫が 認められ，急性期には血管領域とは関係のない片側 の脳萎縮が起こる。また，MRIでは細胞傷害性浮腫 を反映し, 病側半球に拡散強調像での高信号域を呈 する．脳波検査では，病変側優位の鋭波と律動的な 高振幅徐波が特徴である”. HHE 症候群の急性期の 治療は主に支持療法であり，初期のけいれん重積状態がコントロールされれば，短期的な予後は良好で ある ${ }^{8}$.

本症例は急性感染症の経過中に, 一側優位の全身性強直間代けいれんを呈し, その後 1 週間以上持続 する片麻疩症状を呈した。また，基礎疾患を考慮し 入院中から VPA（valproic acid）内服開始していた が,けいれん群発から 18 か月後にてんかん発作を合併した点から HHE 症候群の診断とした. 画像と脳波検查からは病側大脳半球の機能低下が示唆された が，最終的には抗てんかん薬の内服により発作のコ ントロールは良好であり, 初期のけいれん重積の管理が本疾患において重要と思われた。一方で本症例 の観察期間はまだ 2 年と短く, 長期的な予後に関し てはさらなる観察が必要である.

今までに Angelman 症候群の患者が HHE 症候群 を起こした報告はなく，偶発的に合併した可能性も あるが，以下のような機序も考えられた. Angelman 症候群が発作を起こしやすい機序として, UBE3A 機能が失われることで, AMPA 受容体機能障害によ るシナプス可塑性障害と GABA 抑制系の機能障害 を引き起こすことが知られている年10. これにより発作の間値が低下し, さらに発熱による発作の長期化 と興奮毒性による神経細胞傷害が HHE 症候群を来 す原因となる可能性が示唆された。また, HHE 症候群の多くは発熱性疾患を契機に発症し, Dravet 症候群の原因遺伝子として知られるSCN1Aが関連する との報告"11 がある. Angelman 症候群においても Dravet 症候群と同様に発熱により発作が重症化し やすく ${ }^{12)}$ ，熱過敏素因のあるけいれん重積の患者は HHE 症候群を引き起こす可能性も考慮された.

Angelman 症候群においても，通常のてんかん発作のみならず, HHE 症候群をはじめとする急性脳症 をきたす可能性があることを念頭に置き診療にあた る必要がある。また，早期に鑑別することで，急性期の適切な管理とその後のてんかんの発症を予測 し, 長期的な後遺症を軽減させる可能性があると思 われた。

## 結 語

HHE 症候群を呈した Angelman 症候群の 1 例を 経験した。けいれん重積状態は医学的な緊急事態で あり，可及的速やかに発作を抑制する必要がある.片側のけいれん発作に続く片麻瘁を呈した場合に は, HHE 症候群の可能性を考慮し治療にあたる必要 がある.

本症例の発表・論文作成について保護者に同意を得 た.

本症例は第 35 回日本神経救急学会学術集会 (2021 年 5 月，東京）にて発表した。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
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1) Margolis SS, Sell GL, Zbinden MA et al: Angelman Syndrome. Neurotherapeutics 12: 641-650, 2015

2) 稀少てんかんに関する包括的研究班: アンジェル マン症候群（指定難病 201）。難病情報センター ( 2021 ) . https://www.nanbyou.or.jp/entry/4771 (Accessed December 21, 2021)

3) Thibert RL, Conant KD, Braun EK et al: Epilepsy in Angelman syndrome: a questionnaire-based assessment of the natural history and current treatment options. Epilepsia 50: 2369-2376, 2009

4) Albakaye M, Belaïdi H, Lahjouji F et al: Clinical aspects, neuroimaging, and electroencephalography of 35 cases of hemiconvulsion-hemiplegia syndrome. Epilepsy Behav 80: 184-190, 2018

5) Gastaut H, Poirier F, Payan H et al: H.H.E. syndrome; hemiconvulsions, hemiplegia, epilepsy. Epilepsia 1:418-447, 1960

6）浜野晋一郎：片側けいれん・片麻疩・てんかん症候群.「稀少てんかんの診療指標」(日本てんかん学会編), pp82-85, 診断と治療社, 東京 (2017)

7) Auvin S, Bellavoine V, Merdariu D et al: Hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome : Current understandings. Eur J Pediatr Neurol 16 (5): 413-421, 2012

8) Yiş U, Giray O, Kurul SH et al: Long-standing fever and Angelman syndrome: report of two cases. J Paediatr Child Health 44 (5): 308-310, 2008

9）斎藤伸治：Angelman 症候群.「小坚疾患診療のた めの病態生理 2 」(小児内科』『小児外科』編集委員会共編), pp233-235, 東京医学社, 東京 (2015)

10) Samanta D: Epilepsy in Angelman syndrome: A scoping review. Brain Dev 43 (1): 32-44, 2021

11) Sakakibara T, Nakagawa E, Saito $Y$ et al: Hemiconvulsion-hemiplegia syndrome in a patient with severe myoclonic epilepsy in infancy. Epilepsia 50 (9): 2158-2162, 2009

12) Valente KD, Koiffmann CP, Fridman C et al: Epilepsy in patients with angelman syndrome caused by deletion of the chromosome 15q11-13. Arch Neurol 63 (1): 122-128, 2006