# 平成 29 年度東京女子医科大学医学部・基礎系教室研究発表会

日時：平成 29 年 12 月 22 日（金） $13: 00 \sim 16: 40$
場 所 : 東京女子医科大学弥生記念講堂地下 $A$ 会議室
主 催 : 基礎医学系教授会
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1. 大脳皮質錐体細胞における樹状突起発達の分子機構

（生化学）中村史雄

2. 抗 VEGFR2 療法はどのように胃癌における腫瘍内微小環境を変化させるか

（解剖学・発生生物学）北原秀治

3. カドミウムによる肺がんの悪性転化機構の解明

(衛生学公衆衛生学 (第一)) 藤木恒太

4. ピエ・ノワールの名乗りの実践に関する考察 （外国語文化）足立 綾

5. Determinants of Continuum of Care for Maternal, Newborn, and Child Health Services in Rural

Lao PDR（ラオスの農村部における母子保健継続ケアの決定要因）

6. $\mathrm{mTOR}$ 複合体によるヒストンメチル化の新規制御機構

7. 口腔病原体が生活習慣病の病態形成に与える影響
（国際環境・熱帯医学）佐久間さき (病理学 (第一)）原地美緒 (微生物学免疫学) 大坂利文
## 1. 大脳皮質錐体細胞における樹状突起発達の分子機構

(生化学)

中村史雄

大脳の新皮質は $\mathrm{I} \sim \mathrm{VI}$ 層で構成される. 皮質 $\mathrm{V}$ 層の錐体細胞は情報の入力側にあたる樹状突起と出力側の軸索 で構成される。神経ガイド分子は軸索の伸長制御だけで なく, 樹状突起や樹状突起上のシナプスの形成にも関わ る. 神経ガイド分子の一つであるセマフォリン $3 \mathrm{~A}$ （Sema3A）は，海馬や脊髄後根神経節細胞の軸索を反発 し，軸索突起の伸長を抑制する。一方，大脳皮質の樹状突起に対しては，Sema3A は分岐や伸長を促進する。

大脳皮質・錐体細胞樹状突起の形成に関わる Sema3A の情報伝達機構について検討を行い，チロシンリン酸化 を制御する 2 つ分子，チロシンキナーゼ Fyn，チロシ ンホスファターゼ PTP $\delta$ が関わることを明らかにした。

Sema3A はPTP $\delta$ を活性化して Fyn の C木端チロシン残基を脱リン酸化する. この作用に伴い Fyn は活性化し,下流因子を活性化する．Sema3A，PTPd，Fynいずれの ノックアウトマウスにおいても皮質錐体細胞の基底樹状突起の形成が低下していた。さらにSema3A+ / - ; PTP $\delta$ + / - PTP $\delta$ + / - ; Fyn + / - 二重へテロ変異 マウス脳も同様の表現型を示した。これらの事実から Sema3A・PTP ・Fyn の情報伝達経路は生体内で大脳皮質の樹状突起形成を制御する機構と推測された.

## 2. 抗 VEGFR2 療法はどのように胃癌における腫瘍内微小環境を変化させるか

(1解剖学・発生生物学, ${ }^{2}$ ハーバード大学医学部
マサチューセッツ総合病院放射線腫瘍科）北原秀治 ${ }^{1}$ ・トゥーダ・ダン ${ }^{2}$ ・江㟝太一 ${ }^{1}$悪性腫瘍が誘導する異常血管は, 腫瘍周辺の低酸素,低 $\mathrm{pH}$ 環境を作り出し，免疫原性の低下を引き起こす。癌細胞は免疫抑制因子を産生し, さらに関連細胞が惹起 され, 癌生育に最適な免疫抑制性環境が構築されていく. こうした免疫機構をはじめ, 腫瘍微小環境正常化に至る までのメカニズムや，正常化後の予後，副作用に関して は不明な点が多く, 現在も臨床応用出来ていない。われ われは上記を背景とし，この「腫瘍微小環境の正常化， およびそのメカニズムへのアプローチ」が，結果として，特異的な免疫監視機構を持つ消化管における強力な宿主免疫力を回復させると共に，既存の治療効果を最大限に 発揮させる宿主環境を構築し, 次世代の癌治療法となる ことを確信している。そこで，まず胃癌モデルマウスを 用いて，腫瘍細胞自身の増殖および，腫瘍細胞・腫瘍血管が発現するVEGFR2をそれぞれ抑制し，腫瘍微小環境 がどのように変化するのかを検討した．ヒト由来胃癌細胞および，ヒト手術検体を移植したマウスに，マウス由来，ヒト由来の VEGFR2 抗体および抗がん剤をそれぞれ 投与した結果, 腫瘍血管の VEGFR2 を適度に抑制した方 が, 腫瘍の成長が遅延した。また, 組織学的には腫瘍血管は正常化し, 線維化, 低酸素, 慢性炎症なども改善し,消化器系の悪性腫瘍においては，腫瘍血管が発現する VEGFR2 を抑制した方が，腫瘍微小環境の正常化を促 し, 既存治療や免疫治療との併用に適していることが確認できた.

## 3. カドミウムによる肺がんの悪性転化機構の解明

(衛生学公衆衛生学 (第一)) 藤木恒太・宮山貴光・松岡雅人

たばこ煙中に含まれるカドミウム $(\mathrm{Cd})$ の肺がん発生

への関与が実験的および疫学的に示唆されている. しか しながら, 肺がん細胞の悪性化に及ぼす Cd ばく露の詳細な作用機構は明らかではない. 我々は, HK-2ヒト近位尿細管由来上皮細胞において, Cd が転写因子 Notch1 シ グナル伝達系活性化を介した細胞毒性を惹起することを 見出した. そこで, 本研究は, $\mathrm{Cd}$ ばく露の肺がん細胞に 対する慢性影響と Notch1 活性化の重要性を明らかにす ることを目的とした。その結果，Cd をばく露した A549 ヒト肺胞基底上皮腺がん細胞では, 上皮間葉転換 (EMT) の惹起, ストレスファイバーの形成, 細胞移動能の上昇 および抗癌剤に対する抵抗性が認められた. また, Notch familyのうち Notch1 のみ Cd ばく露によりその発現量が 上昇し, Notch1 活性化型である Notch1-ICD の発現量, Notch1 のターゲット因子である転写因子 Snail および Slug の発現量が上昇した。 さらに, Notch1 を siRNA に より機能阻害すると, Cd ばく露による上記の影響が部分的にすべて抑制された。また，慢性 Cd ばく露によって 獲得した A549 細胞の形質変化は, Cdを細胞内外から完全に除去しても維持されることが示された. 以上の結果 から，Cd ばく露によって Notch1 経路が活性化すること が肺がんの悪性化に関わる可能性が考えられた.

## 4. ピエ・ノワールの名乗りの実践に関する考察

(外国語文化)足立 綾

本発表では，仏領アルジェリア出身のフランス市民に よる「ピエ・ノワール（以下，PN）」の名乗りの実践に ついて, 記述式アンケート，聞き取り，参与観察，一次資料から得られたナラティブをもとに考察した. PN と は一般に仏領アルジェリア出身の「引揚者」を指す俗称 だが，それは当初，「植民地主義者」というネガティブな 意味を持つ, 名付けられた荗称であった。同時に，彼ら は公称としては「ラパトリエ (帰還者)」となり，本国社会への統合が成功したとされた時には，市民として，公的には社会で不可視化された.「ラパトリエ」という呼称 が好まれない一方,「PN」は現在，当人たちからも自称 として用いられるようになった。本調査においては，彼 らが「PN」を名乗る際，その意味をポジティブに読み替 えて名乗っていること，また，コミュニティを表すもの として捉えていることがわかった。そのような名乗りの 背後には，まずコミュニティの想像があり，そして名乗 りが, さらなる名乗りの実践を生み, あたかも実のコミュ ニティであるかのように可視化していることは，既存の 集団に名のラベルが付されるのではなく，まず境界がひ かれることにより，対象が有意味化されて実態を帯び，過去を備えた集団となる，という民族生成の諸理論から 説明できる。しかし同時に, $\mathrm{PN}$ 団体の調査から, その 活動目的は，フランスとは切り離された固有の文化や記憶の主張ではなく, フランスの過去の一部に組み込まれ ていくことだということもわかった. このことから，本発表においては，一見独自の集団を志向する「PN」の名乗りの実践とは，一旦可視化した上で真の統合を目指す 「異化効果」を持つものだと結論づけた.

5. Determinants of Continuum of Care for Maternal, Newborn, and Child Health Services in Rural Lao PDR (ラオスの農村部における母子保健継続ケアの決定要因)

(Department of International Affairs and Tropical Medicine) Saki SAKUMA

Introduction: Maternal, newborn and child health $(\mathrm{MNCH})$ is a global issue. The continuum of care is focused as an important component to improve $\mathrm{MNCH}$. Lao PDR is one of the most inequitable countries regarding women's access to healthcare services and maternal and child mortality ratio are still high. The objectives of this study are : to investigate the holistic coverage of continuum of care and to identify the factors associated with mothers' continuation in receiving services in rural Lao PDR. Methods : A communitybased, cross sectional study was conducted in rural district in central Lao PDR in 2016. Face-to-face interviews were conducted among the mothers aged from 16-49 years old. For outcome variable, in addition to each MNCH services, modified composite coverage index (CCI) was created to express continuum of care. Results : 263 mothers were included in the final analyses. Five factors were shown to have statistically significant associations with higher modified CCI score: three factors were positively associated and two factors were negatively associated. From the combination of four promoting factors, mothers were still likely to have higher score when they had family and community factors even they did not have appropriate socio-economic factors. Discussion : New promoting factors for continuum of care were identified from this study. They were earlier first antenatal care and male and family involvement. Conclusions: In conclusion, this study showed five factors determinants for the continuum of care expressed by modified CCI. In addition, other promoting factors for the continuum of care are earlier antenatal care first visit and male and family involvement in $\mathrm{MNCH}$.

## 6. $\mathrm{mTOR$ 複合体によるヒストンメチル化の新規制御}機構

（病理学 $($ 第一)）原地美緒・増井憲太・柴田亮行

〔緒言〕多くのがんにおいてDNA の塩基配列の変化を 伴わないエピジェネティクスの重要性が示唆されてい る。我々は，悪性脳腫瘍におけるエピジェネティクスの 新規制御機構の解明を試みた。〔対象と方法〕ヒト膠芽腫細胞株である U87を用いて，ヒト腫瘍の中でも頻度が高 いEGFR (epidermal growth factor receptor) 遺伝子異常によるエピジェネティクス制御機序について，分子生物学的解析を行った.〔結果〕遺伝子異常により恒常的に 活性化された EGFR の変異体（EGFRvIII）を有する U87 細胞株において, ヒストンメチル基転移酵素のひとつ EZH2 (enhancer of zeste homolog) の mRNA および夕 ンパク発現が亢進していた。解析の結果, EGFR 異常に よる EZH2の制御は, mTOR (mammalian target of rapamycin）複合体のひとつ mTORC1 を介した経路であ り，ヒストンメチル化（H3K27me3）の制御に関与して いた。驚くべきことに，もう一つの mTOR 複合体であ る mTORC2によっても H3K27 のトリメチル化は制御さ れており， mTORC2 がヒストンメチル化の基質である SAM (S-adenosyl methionine) の産生量を制御している ことを見出した.これらの H3K27me3 のメチル化制御に より, 腫瘍細胞増殖に関与する遺伝子群の発現が調節さ れていた。〔結論〕がん抑制遺伝子の調節に深く関わるヒ ストン H3K27 のトリメチル化は, EGFR 経路のもと, 2 つの mTOR 複合体により協調的に制御されていること が明らかとなった。この結果は，遺伝子およびシグナル 伝達異常とエピジェネティクス制御の間に強い関連があ ることを示唆する。がんのエピジェネティクスに介入す
る新規治療戦略の開発には, mTORC1 および mTORC2 の両者の阻害を検討する必要がある。

## 7. 口腔病原体が生活習慣病の病態形成に与える影響
(微生物学免疫学)
大坂利文・八木淳二

慢性感染症である歯周病罹患者の口腔は，大腸に匹敵 する細菌，エンドトキシン，炎症性メディエーターのリ ザーバーであることから，生活習慣病の病態進展に大き な影響を与えている可能性が高い。そこで本研究では，肥満個体における免疫応答および腸内細菌叢の質的・量的な変化に着眼し, 口腔病原体がメタボリックシンド ロームの肝表現型である非アルコール性脂肪肝疾患 (non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD) の病態形成 への影響を調べることを目的とした. 本研究では， 7 週齢の C57BL/6J マウス（オス，日本クレア）に対して，高カロリー食 F2WD（オリエンタル酵母）を給餌する食餌誘導性肥満モデルを用いた. Streptococcus intermedius あるいは Porphyromonas gingivalis の生菌を経胃投与 (100 $\mu \mathrm{l} ， 1 \times 10^{9} \mathrm{cells} / \mathrm{ml}$ ，週 2 回）を行った．実験開始から 12 週間後のマウスの肝臓, 回腸, 結腸組織のホモジネー ト中のサイトカインを測定した。その結果，腸管におけ る炎症応答は確認されなかったが, 肝臟においては細菌投与群において炎症性メデイエーターの産生が充進して いた。また，口腔病原体の投与による回腸および結腸の 腸内細菌叢の質的な変化も確認された。つまり，肝臟は 口腔病原体の経口侵入による腸内細菌叢の変質も含めた 腸内環境の変化を感知していると考えられる．以上のこ とから, 口腔病原体の下部消化器内への流入は, 腸内細菌叢のバランス異常を誘発し，この腸内細菌叢の質的変化がNAFLD 病態進展リスクの上昇に寄与することが示唆された。


# 悪性腫瘍の最先端
## 分子生物学的手法と病理診断

東京女子医科大学医学部病理学 (第一)

増升轱憲太

（受理 平成 30 年 2 月 14 日）

## Malignant Tumor

(2) Molecular Genetics in the Pathological Diagnostics of Cancer

## Kenta MASUI

Department of Pathology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

Understanding the genomic landscape of malignant tumors has revealed novel diagnostic, prognostic, and predictive molecular biomarkers to refine their pathological classifications. However, it remains a major challenge to incorporate molecular genetic information into the routine diagnostics of cancer to achieve "Precision Medicine.” Significant progress towards this goal has been achieved owing to the new World Health Organization (WHO) 2016 Classification of Tumors of the Central Nervous System which has enabled traditional histologybased diagnostics to be replaced with a multi-layered approach that combines histologic features and molecular information in an "integrated diagnosis." Described here are state-of-the-art pathological diagnostic approaches using molecular markers for malignant tumors, focusing particularly on brain tumors, which are likely to help ensure more precise diagnostics for personalized medicine.

Key Words: WHO classification, integrated diagnosis, molecular genetics, glioma, embryonal tumor

## はじめに

各組織に存在する細胞の分化樹に基づいた，形態学に基礎を置くパターン認識は,いまだ腫瘍の分類 および病理診断における最重要事項である。しかし ながら，近年の分子遺伝学の発展は，病理診断のス キームを大きく変えつつある。その中で先陣を切っ ているのが脳腫瘍の分野であり, 2016 年に中枢神経系腫瘍の WHO (World Health Organization) 分類が 改訂され, 脳腫瘍分類は古典的な形態分類から分子遺伝学的分類に大きく舵を切った ${ }^{122}$. その背景とし て, 形態学的特徴に応じて grade I から grade IV が割り当てられる WHO 悪性度分類よりも，大規模
ゲノム解析に基づく遺伝学的分類が治療反応性や予後と相関することが明確に示されたことが挙げられ る. 分子遺伝学的知見に基づく新分類により，診断者間のばらつきが軽減されることが期待され, 日常診療の現場においても，分子生物学的手法を用いた 病理診断を行うことが必須となってきている。この 稿では，新 WHO2016 年分類に基づく脳腫瘍の病理診断を例として, これからの腫瘍病理診断に大きな 貢献を果たすと考えられる，分子遺伝学的知見の重要性について概説する。

## 1. 分子遺伝学に基づく脳腫瘍の統合診断

脳腫瘍の診断では，複数の腫瘍型にまたがる遺伝

Fig. 1 Genetic aberrations for gliomagenesis in adults. The major genetic mutations for each glioma entity are shown. IDH-wildtype glioblastomas frequently possess mutations in the TERT (telomerase reverse transcriptase) and EGFR (epidermal growth factor receptor) genes. wt, wildtype; mt, mutant; co-del, codeletion; CFO, classic for oligodendroglioma.

子異常の存在や, 診断者間における組織学的診断の 不一致などにより，形態学に基礎を置く診断が限界 を迎えていだ3).そこで, 国際神経病理学会(International Society of Neuropathology：ISN）主導のも と, 2014 年“ISN-Haarlem” ガイドラインが提出さ $れ^{4)}$ その概念をもとに 2016 年に中枢神経系腫瘍の WHO 分類が改訂されだ . 改訂の中心となっている のが，すべての組織情報を含む “integrated diagnosis(layer 1)” の下に, 組織学的診断 (layer 2), WHO grading (layer 3) そして分子遺伝学的情報（layer 4) により脳腫瘍標本の層別化を試みることで, 曖昧 な疾患単位をできるだけ減らそうとする試みであ る.この統合的アプローチにより, 予後に基づく神経膠腫の層別化が可能になることが示されだ ${ }^{6)}$ 一方 で, 新 WHO 分類での注意点としては, 遺伝学的検查が必要な腫瘍と従来の組織診断で十分な腫瘍を区別すること, 腫瘍の定義をなるべく厳密にする目的 から，遺伝学的な位置づけが曖昧な腫痬は, NOS （not otherwise specified）を付与した腫瘍名として 分類を将来に委ねること，また，従来からの WHO 悪性度分類 (grade I-IV) は変更されず，引き続き踏襲される方針となったことなどが挙げられる。

## 2. 成人神経膠腫における分子病理診断 (Fig. 1)

びまん性神経膠腫は，形態分類に基づくアストロ サイトとオリゴデンドログリア系列の腫瘍を含む一群であったが，IDH（isocitrate dehydrogenase）遺伝子のホットスポット変異が発生初期の遺伝子異常 であることが明らかにされ，新分類ではこれらの腫瘍が単一の腫瘍群 (diffuse astrocytic and oligodendroglial tumors) に統合された. 若年成人の大脳半球 に発生し, 脳実質内を浸潤性に成長し, 再発や悪性化の傾向を示す.びまん性星細胞腫 (diffuse astrocytoma, WHO grade II) 打よび退形成性星細胞腫 (anaplastic astrocytoma, WHO grade III) は, 組織学的には, 好酸性の細胞突起を持つ腫瘍細胞が, び まん性に浸潤・増殖する (Fig. 2). 分子遺伝学的に は, IDH 変異の下流で, TP53 変異およびテロメアの 維持に関与するATRX (alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked）の不活性化変異が 特徴的である7).また, 現段階で正確な位置づけは不明だが，IDH 野生型のびまん性星細胞腫も存在し，膠芽腫に近い悪性の振る舞いをすることが知られて いる (Fig.1)，日常診断においては，IDH，TP53 および ATRX 変異の大部分が免疫染色で検出可能 である点を認知しておくことが重要である。

乏突起膠腫（oligodendroglioma，WHO grade II) は，均一な円形核および核周囲明庭 (perinuclear halo）を示す腫瘍細胞が, 微小石灰化や緎細な血管網 (chicken wire pattern)を伴い, 結節性およびびまん 性に浸潤・増殖する（Fig. 2)。典型的なそ突起膠腫 (classic for oligodendroglioma：CFO)では, 星細胞腫と共通の遺伝子異常であるIDH 変異に加え， 1 番染色体短腕 (1p) および 19 番染色体長腕 (19q) が 共欠失する (1p/19q-codeletion). Grade III の退形成性乏突起膠腫 (anaplastic oligodendroglioma) におい てもIDH 変異と 1p/19q-codeletion の証明が必要で ある. 分子生物学的に 1p/19q-codeletion は, FISH (fluorescence in situ hybridization) や microsatellite 法での検出が必要である (Fig. 2). 同一の WHO gradeであっても, oligodendroglioma は astrocytomaと比較して予後が良く, また $1 \mathrm{p} / 19 \mathrm{q}-$ codeletion の存在は化学療法で予後が改善する pre-

## Anaplastic astrocytoma

## Anaplastic oligodendroglioma

Glioblastoma
IDH-wildtype

Glioblastoma IDH-mutant

Fig. 2 Molecular pathology for diffuse glioma in adults. Immunohistochemistry for IDH1 (R132H) and ATRX is useful for the molecular classification of diffuse gliomas in adults. Immunopositivity for IDH1 (R132H) indicates the presence of IDH1 mutations (endothelial cells as a negative control), and loss of ATRX staining suggests the presence of ATRX inactivating mutations (endothelial cells as a positive control). 1p/19q-codeletion can be detected by FISH: green, probes for centromere regions; red, probes for 1p36 or 19q13 regions. Arrow, palisading necrosis; arrowheads, microvascular proliferation.

dictive markerでもあり，分子遺伝学的所見に基づ くoligodendroglioma と astrocytoma の鑑別は非常 に重要である.

新しいWHO 分類では，組織学的に星細胞腫とそ 突起膠腫の両者の特徴を有する混合膠腫 (oligoastrocytoma：OA）の存在が事実上否定された. ほと んどの $\mathrm{OA}$ 症例が星細胞腫または乏突起膠腫に分類できることが示され ${ }^{8}$, 神経膠腫診断の標準化にお いては, (1)IDH・TP53・ATRX変異群と(2)IDH 変異・1p/19q-codeletion 群という, 星細胞腫と乏突起膠腫の分子定義を正確に判定することが必要とな る。少の際, $1 \mathrm{p} / 19 \mathrm{q}$-codeletion を正確に診断する技術的困難性を考えると, 日常臨床においては, IDH 1 およびATRX の免疫組織化学的分類が有用であ

## ろう (Fig. 2).

星細胞腫で最悪性度 grade IV の膠芽腫（glioblastoma：GBM）は, 組織学的に微小血管増殖 (microvascular proliferation) および栅状壊死 (palisading necrosis）の存在で特徴づけられる (Fig. 2). 新 WHO 分類においては, 膠芽腫の $90 \%$ 以上を占める $I D H$ 野生型膠芽腫と, 患者の $10 \%$ 未満で検出される IDH 変異型膠芽腫に分類される. IDH 野生型膠芽腫 の大半は高齢の患者に発生し予後不良で, 既存の前駆病変なく新たに発生する, 従来の一次性膠芽腫 (primary/de novo GBM) に対応する。一方, IDH 変異型膠芽腫は一般的に若年成人に見られ，既存の びまん性または退形成性星細胞腫からの進行によっ て発生する二次性膠芽腫（secondary GBM）の大半

Fig. 3 Diagnostic scheme for pediatric gliomas. Glioma cases under the age of 20 should be classified into localized (circumscribed) or infiltrative (diffuse) tumors. Subsequent molecular genetic testing enables accurate integrated diagnoses for each tumor entity. PA, pilocytic astrocytoma; PXA, pleomorphic xanthoastrocytoma.

が含まれる. 実臨床において, 55 歳以上の膠芽腫症例では，IDH 変異で最多の IDH1 (R132H) 以外の変異は同定されておらず，IDH1（R132H）の免疫染色 は, 高齢患者における IDH 変異型膠芽腫を区別する のには十分である (55 歳ルール)。しかしながら，二次性膠芽腫や若い膠芽腫患者，またはびまん性およ び退形成性星細胞腫において IDH1 (R132H) 免疫染色が陰性の場合, IDH2を含む他のIDH 変異バリア ントをシークエンス法やHRM (high resolution melting) 法などの分子生物学的手法で同定を試みる ことが必要である.

近年, クロマチン構造やエピジェネティクス変化 に影響をおよぼすヒストン遺伝子の異常が，びまん 性神経膠腫の病態への関与で注目を集めてい る. Diffuse midline glioma (H3 K27M 変異体, WHO grade IV）は，ヒストン H3 遺伝子の H3F3A または HIST1H3B のいずれかで K27M 変異を含み, 正中線上（視床，脳幹や脊髄）に位置する予後不良の神経膠腫群で，新しいWHO 分類で明確に規定される entity である ${ }^{255}$. 組織亜型に関わらず，H3 K27M 変異体の存在により最悪性度の grade IV が付記さ れるため, direct sequencing による遺伝子変異の検出が必須である (Fig. 3).

## 3. 小児神経膠腫における分子病理診断

限局性神経膠腫は, 主に若年者に好発する予後良好な神経膠腫の特異な一群で, 新しいWHO 分類の 改訂に際しても定義の変更は行われなかった. 非浸潤性の増殖パターンと IDH 変異を欠くことにより 特徴づけられる. 毛様細胞性星細胞腫 (pilocytic astrocytoma) は小脳, 視神経および視床下部に好発す る WHO grade I の脳腫痬で, 組織学的には双極性腫瘍細胞が束状に増殖する充実性部分と, 疎な領域に 星芒状の腫瘍細胞が配列する部分の二相性組織構築 (biphasic pattern) が特徴的である. 分子遺伝学的に は, 約 $70 \% の$ pilocytic astrocytoma 症例において, MAPK (mitogen-activated protein kinase) シグナル を活性化する BRAF と KIAA1549 の融合遺伝子が観察される9). 一方, 脂肪滴を含む多彩な巨細胞から構成される多形黄色星細胞腫 (pleomorphic xanthoastrocytoma: PXA, WHO grade II)の約 70 \%では,酵素活性部位の BRAF-V600E 変異がみられる ${ }^{10}$. KIAA1549-BRAF 融合遺伝子は Break Apart FISH 法で, BRAF-V600E 変異は direct sequencing や変異型特異的抗体による免疫染色で検出可能である. 発症年齢や部位, 増殖パターンや特徴的な組織像に加 えて, BRAF の遺伝学的検索により,これらの腫瘍の 診断精度を高めることができる (Fig. 3).

小児のびまん性神経膠腫（びまん性星細胞腫とそ 突起膠腫）は，IDH 変異および $1 \mathrm{p} / 19 \mathrm{q}-$ codeletion の両者が欠如しており, 成人の神経膠腫とは異なる と考えられるが, 症例数の少なさからその遺伝学的 な特徴化が遅れている. 現時点では遺伝学的検査は 無効であり, 形態学的診断に頼らざるを得ない(Fig. 3)。その一方で, 前述のヒストン遺伝子異常は小児

の悪性神経膠腫において大きな役割を果たしてい る. 小児や若年者に多い, びまん性橋グリオーマ (diffuse intrinsic pontine glioma：DIPG）や視床グリ オーマの大半が前述の diffuse midline glioma に含 まれる. 以前より, DIPG は組織学的 grade に関わら ず予後不良の腫瘍であることが知られており，組織亜型に関わらず最悪性度の WHO grade IV が付記 される diffuse midline glioma (H3 K27M 変異体)の 設立は理に適っていると言える。また，小児の膠芽腫も, 成人の膠芽腫からは分子的に区別され, 過半数以上が H3F3A 変異 (K27 または G34 変異)を有し ている ${ }^{11}$.

## 4. 上衣腫瘍における分子病理診断

これまで上衣腫瘍の分子遺伝学的知見は非常に限 られていたが，NF-kB の下流転写因子 P65 (RELA) と匿名遺伝子 C11orf95 の融合遺伝子が, テント上上衣腫の大部分でみられることが明らかとなり，新 WHO 分類では予後不良の新たな entity として区別 された. RELA-C11orf95 融合遺伝子は, Break Apart FISH 法で検出可能である。 さらには，DNAメチル 化プロファイリングにより, 組織型と腫瘍の位置(テ ント上領域，後頭蓋窩，脊髄）に関連する上衣腫瘍 の異なる 9 種類の生物学的サブグループが報告され たが ${ }^{122}$, このうち後頭蓋窩（PF）の上衣腫の 2 つの サブグループは，特異な一群として注目されている (PF-A および PF-B)．新 WHO 分類では技術的な観点から, ependymoma RELA fusion-positive の新し い entity 以外は採用されなかったが, 免疫染色で検出可能なヒストン H3 K27のトリメチル化 （H3 K27me3）の程度が，PF-A および PF-B の代替 マーカーとなることが期待されている ${ }^{13}$.

## 5. 胎児性腫瘍における分子病理診断

髄芽腫（medulloblastoma， WHO grade IV）は，第 4 脳室後髄帆や小脳外顆粒層に存在するとされる 小脳原基細胞がその起源とされ，小児髄芽腫の $75 \%$ は小脳虫部に発生し，年齢が上がるにつれ小脳半球発生例が増えてくる。組織学的には, N/C 比の高い 類円形から人参様（carrot-shaped）の核を持つ未熟 な腫瘍細胞が密に増殖し, 神経芽細胞性ロゼット （Homer Wright型ロゼット）を伴うことがある．免疫組織化学的には, synaptophysin などの神経細胞 マーカーに陽性となる。この古典的髄芽腫（classic medulloblastoma）に加えて, desmoplastic/nodular medulloblastoma, medulloblastoma with extensive nodularity, anaplastic/large cell medulloblastoma
の組織亜型が WHO 分類に記載されているが，近年 の大規模解析 は transcriptome に基づく分類 [WNT, SHH (TP53-mutant and wildtype), nonWNT/non-SHH (Group 3, Group 4)]がより予後と 相関することを明らかとした ${ }^{14)}$. 同遺伝学的分類の 日常診療への反映は, 今後の検討課題である.

CNS PNET (primitive neuroectodermal tumor) は 遺伝学的に単一な集団でなく, 新 WHO 分類からは 削除されることとなったが，その組織パターンとし て認識されていた上衣芽腫 (ependymoblastoma) と ニューロピルと真性ロゼットに富む胎坚性腫瘍 (embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes：ETANTR）に共通する遺伝子異常として 染色体 19q13.42の増幅が報告され, ETANTR と ependymoblastoma を合わせた多層性ロゼットを有 する胎坚性腫瘍 (embryonal tumor with multilayered rosettes : ETMR, WHO grade IV) という概念 が提唱された ${ }^{15)}$. 同領域には oncogenic microRNA cluster (C19MC) が存在し, 新 WHO 分類では, ETMR C19MC-altered の entity が規定された. この 腫瘍の診断には, C19MC の増幅を FISH 法で検出す る必要がある。

非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍（atypical teratoid/rhabdoid tumor : AT/RT, WHO grade IV) は 3 歳未満の乳幼児に好発する腫痬で, 小脳半球・橋角部, 脳幹などテント下に多いが，テント上にも発生する。まれな腫瘍ではあるが，しばしば髄腔内播種を生じ，きわめて悪性度の高い腫瘍である。組織学的には未分化細胞, 間葉系および上皮系への分化 を示す細胞が混在し, 出血・壊死など多彩な像を示 すが，好酸性球状の細胞質内封入体（中間系フィラ メントの集積）と偏在する核を持つラブドイド細胞 の出現が特徴的である. 免疫組織化学的な表現型も 多彩であるが，正常細胞で恒常的に核内に発現する INI1 が特異的マーカーとして有用である. AT/RT では INI1 遺伝子の不活性化変異によりタンパク発現が欠損しており診断的意義が高い (Fig. 4).

## 6. 髄膜腫およびその他の腫瘍における分子病理診断

典型的な髄膜腫 (meningioma, WHO grade I-III) は，繊細な染色質と偽封入体を示す核を有する，く も膜顆粒に集簇する髄膜皮細胞と類似した腫瘍細胞 が, 渦巻き構造（whorl formation）および砂粒体 （psammoma body）を伴い分葉状の増殖パターンを 示すが，その他多くの組織亜型が存在する。髄膜腫

Fig. 4 Immunohistochemistry as a surrogate marker for genetic aberrations. Upper panels: a case of AT/RT involving rhabdoid cells with eosinophilic intracytoplasmic inclusions. Loss of nuclear immunoreactivity for INI1 is a diagnostic hallmark for this tumor (arrow: endothelial cells as a positive control). Lower panels: a case of SFT/HPC. Immunopositivity for STAT6 indicates its nuclear translocation in the tumor cells (arrow: endothelial cells as a negative control).

Table 1 Molecular diagnostics for brain tumors.

DA, diffuse astrocytoma; AA, anaplastic astrocytoma; GBM, glioblastoma; OLG, oligodendroglioma; AO, anaplastic oligodendroglioma; PA, pilocytic astrocytoma; PXA, pleomorphic xanthoastrocytoma; ETMR, embryonal tumor with multilayered rosettes; C19MC, chromosome 19 miRNA cluster; AT/RT, atypical teratoid/rhabdoid tumor; SFT/HPC, solitary fibrous tumor/hemangiopericytoma; mt, mutation; IHC, immunohistochemistry; HRM, high resolution melting; seq, sequencing; FISH, fluorescence in situ hybridization; MS, microsatellite analysis.

の病理診断には必ずしも分子遺伝学的所見は必要で はなく, 分子生物学的手法が診断に必要な腫瘍とそ うでない腫瘍を区別することは，新 WHO 分類の重要なポイントである.

髄膜腫との鑑別に分子病理診断が有用な間葉系腫瘍として, 血管周皮腫 (hemangiopericytoma：HPC) が挙げられる。組織学的には，楕円形の核を有し細胞質が少ない腫瘍細胞が密に増殖し, 鹿の角状 （stag-horn type）の洞様血管や発達した細網線維を 伴っている. 近年, HPC における分子遺伝学的異常

として, NAB2 (NGFI-A binding protein 2) と転写因子 STAT6 の融合遺伝子が同定された ${ }^{16)}$. 病理診断 では，NAB2 に保存される核内移行シグナルにより 誘導されるSTAT6 の核内集積を免疫染色で検出す ることで, HPC の正確な診断が可能となった（Fig. 4). 骨軟部腫瘍においては, NAB2-STAT6融合遺伝子が HPC 打よび孤立性線維性腫瘍（solitary fibrous tumor：SFT）の両者に共通する遺伝子異常である ことが明らかとされ，2013 年骨軟部腫瘍新 WHO 分類で HPC はSFT の同義語として挙げられてい たが，頭蓋内腫瘍でも同様の報告がなされたことか ら, 中枢神経系の新 WHO 分類でも, これらの腫瘍 がSFT/HPC（WHO grade I-III）として今回統合さ れた。

## おわりに

分子生物学的手法が求められる病理診断につい て, 特に現在先陣を切っている脳腫瘍に着目して概説した (Table 1). 近い将来には, 本稿で解説したよ うな, 病理診断における分子遺伝学的な流れが, 各臓器の腫瘍へと波及していくことが予想される。し かしながら，脳腫瘍の例でも明らかなように，臨床 と深く関連した分子生物学的特徵を持つ腫瘍もあれ ば，診断に必要となる分子情報が明確でない腫瘍も 存在するのが現状である。今後も，日々同定される 分子遺伝学的情報の中から有益な情報を抽出し, 臨床および病理組織所見との関連を解析することで，

“Precision Medicine” の達成が可能になってくるで あろう ${ }^{17}$.

## 謝 辞

本稿の図として揭載した脳腫瘍症例を提供していた だいた東京女子医科大学医学部脳神経外科学講座に深謝いたします。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Komori T: Updated $2016 \mathrm{WHO}$ classification of tumors of the CNS: turning the corner where molecule meets pathology. Brain Tumor Pathol 34: 139140,2017

2) Masui K, Mischel PS, Reifenberger G: Molecular classification of gliomas. Handb Clin Neurol 134: 97120,2016

3) Van den Bent MJ: Interobserver variation of the histopathological diagnosis in clinical trials on glioma: a clinician's perspective. Acta Neuropathol 120: 297-304, 2010

4) Louis DN, Perry A, Burger P et al: International
Society Of Neuropathology--Haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading. Brain Pathol 24: 429-435, 2014

5) Perry A: WHO's arrived in 2016! An updated weather forecast for integrated brain tumor diagnosis. Brain Tumor Pathol 33: 157-160, 2016

6) Reuss DE, Sahm F, Schrimpf D et al: ATRX and IDH 1-R $132 \mathrm{H}$ immunohistochemistry with subsequent copy number analysis and IDH sequencing as a basis for an "integrated" diagnostic approach for adult astrocytoma, oligodendroglioma and glioblastoma. Acta Neuropathol 129: 133-146, 2015

7) Brat DJ, Verhaak RG, Aldape KD et al: Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. N Engl J Med 372: 24812498, 2015

8) Sahm F, Reuss D, Koelsche C et al: Farewell to oligoastrocytoma: in situ molecular genetics favor classification as either oligodendroglioma or astrocytoma. Acta Neuropathol 128: 551-559, 2014

9) Collins VP, Jones DT, Giannini C: Pilocytic astrocytoma: pathology, molecular mechanisms and markers. Acta Neuropathol 129: 775-788, 2015

10) Schindler G, Capper D, Meyer J et al: Analysis of BRAF V600E mutation in 1,320 nervous system tumors reveals high mutation frequencies in pleomorphic xanthoastrocytoma, ganglioglioma and extracerebellar pilocytic astrocytoma. Acta Neuropathol 121: 397-405, 2011

11) Schwartzentruber J, Korshunov A, Liu XY et al: Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. Nature 482: 226-231, 2012

12) Pajtler KW, Witt H, Sill M et al: Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups. Cancer Cell 27: 728-743, 2015

13) Panwalkar P, Clark J, Ramaswamy V et al: Immunohistochemical analysis of $\mathrm{H} 3 \mathrm{~K} 27 \mathrm{me} 3$ demonstrates global reduction in group-A childhood posterior fossa ependymoma and is a powerful predictor of outcome. Acta Neuropathol 134: 705-714, 2017

14) Taylor MD, Northcott PA, Korshunov A et al: Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol 123: 465-472, 2012

15) Korshunov A, Sturm D, Ryzhova M et al: Embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes (ETANTR), ependymoblastoma, and medulloepithelioma share molecular similarity and comprise a single clinicopathological entity. Acta Neuropathol 128: 279-289, 2014

16) Schweizer L, Koelsche C, Sahm F et al: Meningeal hemangiopericytoma and solitary fibrous tumors carry the NAB2-STAT6 fusion and can be diagnosed by nuclear expression of STAT6 protein. Acta Neuropathol 125: 651-658, 2013

17) Masui K, Cloughesy TF, Mischel PS: Review: molecular pathology in adult high-grade gliomas: from molecular diagnostics to target therapies. Neuropathol Appl Neurobiol 38: 271-291, 2012
悪性腫瘍の最先端一掲載予定一


# 女性専門外来における甲状腺乳頭癌の有病率と診断過程についての後ろ向き解析

東京女子医科大学総合診療科（女性科/総合内科）

(受理 平成 30 年 2 月 9 日)
## Retrospective Study on the Prevalence of Malignant Disease and the Diagnostic Process of Papillary Thyroid Carcinoma at a Women Specific Clinic

\author{
Nanae KONDO, Miyuki KATAI, Mariko SATO and Masatoshi KAWANA \\ Department of General Medicine (Department of Women's Medicine/Department of Internal Medicine),
}

Tokyo Women's Medical University

Background: Non-specific complaints are common in women, and tend to be diagnosed as menopausal disorders or autonomic imbalance without adequate examination. In Women Specific Clinic (WSC), we carry out a careful differential diagnosis on the basis of patients' complaints, taking account of women's mental and physical characteristics. One point that warrants particular attention is that many non-specific complaints resemble the symptoms of thyroid dysfunction and malignant tumor (MT). Thyroid cancer (TC), $90 \%$ of which is papillary thyroid carcinoma (PTC), is also about three times more common in women than in men. TC is commonly diagnosed at a younger age than other adult-onset cancers, and the risk of TC peaks earlier in women than it does in men, being highest in the 40s and 50s, around the age of menopause.

We therefore focused on MT and PTC as a common female cancer that often coincides with menopause, and investigated the prevalence and attributes of patients diagnosed with PTC in our clinic as well as the diagnostic process.

Materials and Methods: We investigated the prevalence and type of malignancy and the diagnostic process for those patients diagnosed with PTC out of 668 patients who were first examined in WSC between June 2011 and June 2012.

Results: MT was identified in 6 of 668 patients $(0.9 \%)$ and PTC was identified in 4 of 668 patients $(0.6 \%)$ examined during this 1-year period. The attributes and complaints of these patients varied; the common factor was the fact that the physician listened carefully to symptoms peripheral to the principal complaint and carried out the appropriate investigation (ultrasonography) required for a differential diagnosis.

Conclusions: Women tend to experience a variety of menstruation-related and menopausal symptoms that present as non-specific complaints. These may easily mask the symptoms of underlying disease such as PTC in menopausal or premenopausal woman. At women's medicine, health providers should be aware of this point and conduct a careful differential diagnosis.

Key Words: non-specific complaints, menopause, papillary thyroid carcinoma, Women Specific Clinic, differential diagnosis
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学総合診療科（女性科/総合内科）

E-mail:kataimiyuki@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.88.2_51

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women's Medical University
}

## 緒言

女性で多くみられる不定愁訴は，必ずしも十分な 検査がされぬまま更年期症状や自律神経失調症と診断されることがある。従来の診療では時間も限られ ていることから, 不定愁訴の鑑別診断に必要な検査 をくまなく行うことは容易ではない. また受診者も， すでに複数の診療科を受診しても症状が改善せず，従来の診療科の枠組みを超え女性の特徴を考慮し診療にあたる「女性専門外来」に期待をして受診する ことが多い. 当科受診者の年齢層は 10 歳代後半から 80 歳代前半と幅が広いが1)とりわけ 40 歳代から 70 歳代前半までが多い. 中でも更年期世代の受診者は,症状や不調が本当に更年期障害や自律神経失調症た けなのか心配していることが多く, よって女性専門外来では問診時間を十分にとり，主訴から不定愁訴 の鑑別診断を強化して行い器質的疾患を診断する取 り組みを行ってきた。

鑑別診断の上で特に注意が必要な点として，悪性腫瘍はその後の受診者の生命予後やクオリティ・オ ブ・ライフにかかわるため，慎重な精査を必要とす る. 不定愁訴の受診者の多くは，女性で頻度が高い 甲状腺機能異常とオーバーラップする症状をきたす ことが多い。また, 一般に甲状腺癌は 40 歳以上の女性に好発し, 女性では男性の約 3 倍発症し2), 日本の 女性の人口 10 万人に対し 17.4 人が罹患する（罹患率 $0.01 \%)^{3}$. そのうち甲状腺乳頭癌は甲状腺癌の $90 \%$ を占め, 日本の女性の人口 10 万人に対し 8 人

人発症の癌の中でもより若年で診断されることが多 く, 診断時年齢は男性では 60７0 歳代がピークなの に対し女性では 40～50 歳代で, 更年期と診断時年齢 のピークが重なる ${ }^{6}$.

そこで不定愁訴で受診した例のうち，悪性腫瘍， とくに女性に多くかつ更年期に好発する癌として女性専門外来でも最も頻繁に遭遇する甲状腺乳頭癌に 注目した. 本研究の目的は, (1)当科受診者のうち,甲状腺乳頭癌をはじめ悪性腫瘍が発見された症例の 頻度を明らかにすること，および(2)甲状腺乳頭癌で は，受診から診断に至るまでの経緯と診断プロセス を後ろ向きに解析することである.

## 対象と方法

今回 2011 年 6 月から 2012 年 6 月の当科（東京女子医科大学東医療センター性差医療部) 初診患者 668 名の中から, 当女性専門外来で悪性腫瘍と診断 された症例の有病率と疾患名，および甲状腺乳頭癌
Table 1 Breakdown of six patients diagnosed with malignant tumor

Table 1 shows the age and diagnosis with malignant tumor. (6 of 668 newly diagnosed patients from June 2011 to June 2012)

と診断された症例の有病率と受診から診断に至る経緯を後ろ向きに解析した. 本研究は, 東京女子医科大学倫理委員会にて承認されている（2016 年 4 月 4 日承認, 承認番号 $3868-\mathrm{R}$ ).

## 結果

2011 年 6 月から 1 年間の当女性専門外来初診患者 668 名中, 当科での鑑別診断の結果, 悪性腫瘍と 診断された症例は, 甲状腺乳頭癌のほか, 脑腫瘍 (神経膠芽腫), 大腸癌の合計 6 例で, 1 年間の初診患者 のうちの約 0.9 \%を占めた。その内訳を Table 1 に まとめた. 甲状腺乳頭癌は 668 名中 4 名（約 $0.6 \%$ ) で, 悪性腫瘍発見症例中, 最多で当科での悪性腫瘍発見例の 66.6 \%を占めていた. Table 2 にその内訳 （年齢，主訴，診断，検査）をまとめて示した.

いずれも初診時の主訴は，いわゆる更年期症状な ど不定愁訴とされる症状が前面に出ており症状は年単位で持続していた。当科で更年期症状や不定愁訴 の除外診断としての診察時に, 甲状腺腫やサイログ ロブリン高值に気づいたことから，甲状腺超音波検查を行ったことが発見の契機となっていた.

以下に各症例の病歴と診断に至った経緯について 詳述する。

## 1. 症例 1

患者: 40 歳, 女性.

主訴：月経時以外の発熱，頭痛，肩こり。

既往歴：特になし。

生活歴：夕バコ $(-)$, アルコールは機会飲酒.

家族歴：Basedow 病（祖母）, 胃癌（祖父）, 気管支喘息 (母), 子宮筋腫（母）.

現病歴：13 歳頃から月経痛があったが, 内服薬で 様子をみていた。 20 歳頃より月経時は体温が $35{ }^{\circ} \mathrm{C}$台になるが，月経がないときは毎日 $37.0 \sim 37.5^{\circ} \mathrm{C}$ 台 の微熱がでていた. 38 歳頃に, 頭痛, 肩こり精查の

Table 2 Breakdown of four patients diagnosed with papillary thyroid carcinoma

 &  &  \\

Table 2 shows the age, principal complaint, diagnosis, and points leading to the diagnosis of each patient diagnosed with papillary thyroid carcinoma. The patients presented with a wide variety of principal complaints.

ため頭部 MRI，頸部 X 線検査を受けたが，特に異常はなかった. $\mathrm{X}-5$ 年頃から 1 日に $1 \mathrm{~kg}$ ずつ体重 が増えて，その後 $26 \mathrm{~kg}$ 増加，そのまま体重が減少 しなくなった。また X -4 年頃から健診で胆石を指摘され，内服加療中であった．体重が増加してさら に頭痛や肩こりがひどくなったような感じがする が，症状がつらいときのみ，鎮痛剤を服用し様子を みていた。しかし心配になり $\mathrm{X}$ 年 6 月に当科初診と なった。

現症 : 体温 $36.6{ }^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $133 / 76 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 74 回/分，整，甲状腺結節/顡部リンパ節腫大は触知し ない, 心音聴診は $\mathrm{I} \rightarrow, \mathrm{II} \rightarrow, \mathrm{III}(-), \operatorname{IV}(-)$, 心雑音 $(-)$. 肺音聴診, 腹部所見, 四肢, 神経学的所見のすべて異常なし。

検査所見 : WBC $5.5 \times 10^{3} / \mathrm{ul}, \mathrm{RBC} 420 \times 10^{4} / \mathrm{ul}$, $\mathrm{Hb} 12.1 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}, \quad$ Ht $42 \%$, Plt $21.3 \times 10^{4} / \mathrm{ml}$, Alb 4.4 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad$ AST $12 \mathrm{IU} / l$, ALT $13 \mathrm{IU} / l, \quad \gamma$-GTP $38 \mathrm{IU} /$ l, LDH $184 \mathrm{IU} /$, BUN $17.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Cr} 0.65 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, Na $131 \mathrm{mEq} / \mathrm{l}, \mathrm{K} 4.0 \mathrm{mEq} / \mathrm{l}$, T-cho $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, TG $86 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, FBS $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, FT3 $2.6 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$, FT4 1.11 $\mathrm{ng} / \mathrm{dl}, \quad$ TSH $1.81 \mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \quad \mathrm{Tg} 113 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}, \quad$ TgAb 15 $\mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \mathrm{TPOAb} 10 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$ (U/A) SG 1.017, pH 6.0, Prot $(-)$, OB $(-)$, Glu $(-)$, Ket $(-)$.

診断の経緯：体重増加，自己免疫性甲状腺疾患の 家族歴から甲状腺疾患の精査が必要と判断した。

血液検査でサイログロブリン値が高値であったた め, 甲状腺超音波検查を施行した。その結果, 甲状腺右葉に径 $1 \mathrm{~cm}$ の辺縁不整の結節があり, 精査目的で他院甲状腺外科を紹介した．甲状腺穿刺吸引細胞診でリンパ節転移を伴う甲状腺乳頭癌疑いと診断 され手術を行った結果, 甲状腺乳頭癌（リンパ節転移あり）と診断された。

## 2. 症例 2

患者: 48 歳, 女性.

主訴：動悸，肩こり，頭痛.

既往歴: 橋本病 (通院中断, 44 歳).

生活歴：夕バコ $(-)$, アルコールは機会飲酒.

家族歴：脳出血（叔母）.

現病歴: $\mathrm{X}-4$ 年頃に全身倦怠感が強く近医受診.橋本病の診断で，レボチロキシンナトリウムを内服 していた。その後定期的に通院し, 甲状腺ホルモン 値は正常範囲内にコントロールされ体調は改善傾向 であった. しかし $\mathrm{X}-1$ 年の東日本大震妆㣊, 高校生 の息子がうつ状態になったことを契機に X 年に東京へ転居，通院は中断した．東京の高校に転校した 息子が，校風になじめずうつ状態が悪化し不登校と なった。そのあとから動悸，肩こり，頭痛が頻回に 出現するようになり，精查加療目的に X 年 5 月に当院内科初診するも施行した血液検查内に特に異常は 認めなかった. しかし, 症状の改善傾向を認めなかっ たため, 精查加療目的に 6 月当科紹介受診となった.

現症 : 体温 $36.5^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $137 / 87 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 91 回/分, 整，甲状腺結節は触知しない，心音聴診は I $\rightarrow, \mathrm{II} \rightarrow, \mathrm{III}(-), \operatorname{IV}(-)$, 心雑音 $(-)$. 肺音聴診,腹部所見, 四肢, 神経学的所見はすべて異常なし.

検査所 見：WBC $68.6 \times 10^{3} / \mathrm{ul}(\mathrm{Neu} 58.1 \%$, Eos $4.5 \%$ ), RBC $686 \times 10^{4} / \mathrm{ul}, \mathrm{Hb} 13.2 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, Ht $38.6 \%$, Plt $29.8 \times 10^{4} / \mathrm{ml}$, Alb $4.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, AST $26 \mathrm{IU} / l$, ALT $39 \mathrm{IU} / l, \gamma$-GTP $39 \mathrm{IU} / l$, LDH $218 \mathrm{IU} / l$, BUN $11 \mathrm{mg} /$ dl, Cr $0.73 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Na} 141 \mathrm{mEq} / l, \mathrm{~K} 3.7 \mathrm{mEq} / l, \mathrm{Cl}$ $103 \mathrm{mEq} / \mathrm{l}$, T-cho $177 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, LDL $63 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, HDL $41 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad \mathrm{TG} 292 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad \mathrm{FBS} 110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{HbAlc}$ $5.9 \%$, FT3 $2.1 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}, \quad$ FT4 $0.67 \mathrm{ng} / \mathrm{dl}$, TSH 7.43 $\mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \quad$ Tg $2.6 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}, \quad \mathrm{TgAb} 63 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \quad \mathrm{TPOAb}$
$>=600 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}(\mathrm{U} / \mathrm{A}) \mathrm{SG} 1.0, \mathrm{pH} 6.0$, Prot (-), OB $(-)$, Glu $(-)$, $\operatorname{Ket}(-)$.

診断の経緯：甲状腺機能低下症と診断・加療され た既往歴があることから甲状腺関連検查を重点的に 行った.

血液検査で，抗サイログロブリン抗体 $(\mathrm{TgAb})$ 陽性, 抗ペルオキシダーゼ抗体 (TPOAb) 強陽性で,橋本病が疑われた．甲状腺超音波検査を施行したと ころ, 甲状腺両葉にそれぞれ径 $1 \mathrm{~cm}$ の辺縁不整の 結節があり精查目的で他院甲状腺外科を紹介した. いずれの結節も甲状腺穿刺吸引細胞診で甲状腺乳頭癌疑いと診断され，手術を行った結果，甲状腺乳頭癌と診断された。

## 3. 症例 3

患者: 50 歳, 女性.

主訴：冷え, ほてり, 多汗。

既往歴：特になし。

生活歴：夕バコ $(-)$, アルコールは䍃ビール 350 $\mathrm{ml} /$ 週 1 回程度.

家族歴：特記すべきことなし。

現病歴：X-1 年 2 月頃から, 全身の冷えを感じる ようになった。また同年 6 月頃から月経が来なくな り，その後ほてりや多汗を覚えて，更年期障害を心配し同年 10 月近医婦人科受診した。その時点での,卵胞刺激ホルモン, エストラジオール値は正常範囲 だった. その後同年 11 月, 12 月と再度月経がきたも のの, 冷えの悪化が認められ, 精査加療目的に X 年 2 月に当科初診となった.

現症 : 体温 $36.1{ }^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $119 / 74 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 78 回/分，整，甲状腺結節は触知せず，心音聴診は I $\rightarrow, \mathrm{II} \rightarrow \mathrm{III}(-), \operatorname{IV}(-)$, 心雑音 $(-)$ 。肺音聴診,腹部所見, 四肢, 神経学的所見はすべて異常なし.

検査所見：WBC $48.7 \times 10^{3} / \mathrm{ul}(\mathrm{Neu} 52.5 \%$, Eos $5.3 \%)$, RBC $402 \times 10^{4} / \mathrm{ul}, \quad \mathrm{Hb} 12.4 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, Ht $36.7 \%$, Plt $24.3 \times 10^{4} / \mathrm{ml}$, Alb $4.1 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, AST $13 \mathrm{IU} / \mathrm{l}$, ALT $11 \mathrm{IU} / l, \gamma$-GTP $16 \mathrm{IU} / l$, CK $106 \mathrm{IU} / l$, LDH $188 \mathrm{IU} /$ l, BUN $12.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad$ Cr $0.61 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, UA $4.4 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, $\mathrm{Na} 142 \mathrm{mEq} / l, \quad \mathrm{~K} 3.8 \mathrm{mEq} / l, \quad \mathrm{Cl} 102 \mathrm{mEq} / l$, T-cho $182 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad \mathrm{FBS} 100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \quad$ FT3 $2.0 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$, FT4 $0.71 \mathrm{ng} / \mathrm{dl}$, TSH $4.52 \mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \mathrm{Tg} 23.3 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}, \mathrm{TgAb}$ $14 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$, TPOAb $9 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$ (U/A) SG 1.010, pH 5.9, Prot $(-)$, OB $(-)$, Glu $(-)$, $\operatorname{Ket}(-)$.

診断の経緯：年齢と月経不順，症状の組み合わせ から更年期症状の存在を考えた。しかし更年期症状 と甲状腺疾患の症状は似通っていることから，鑑別診断は併せて必要と考えた.

血液検査で TPOAb 陽性, 潜在性甲状腺機能低下 も認め, 橋本病疑いと診断．甲状腺超音波検查を施行したところ, 左葉に径 $1.5 \mathrm{~cm}$ の辺縁不整の結節を 認め, 甲状腺穿刺吸引細胞診で甲状腺乳頭癌疑いと 診断され，他院で手術を行い甲状腺乳頭癌と診断さ れた。

## 4. 症例 4

患者: 74 歳, 女性.

主訴：頭痛，めまい，肩こり．

既往歴：虫垂炎術後 (18 歳), 胆石, 胆囊摘出後 (60 歳), 睡眠時無呼吸症候群にて CPAP 加療中 (69 歳から), 白内障術後 (70 歳).

生活歴：夕バコ ( - ), アルコールは機会飲酒.

家族歴 : 脳疾患（詳細不明, 父).

現病歴 : $\mathrm{X}-5$ 年頃から, 頭痛，めまい，肩こりが 出現し経過をみていたが, $X-3$ 年近医受診. 睡眠時無呼吸症候群 (SAS) と診断され CPAP 装着にて加療していた。しかしその後，めまい（vertigo）も生 じるようになり当院耳鼻科を受診した。頭部 MRI, めまい誘発試験も受けたが異常を認めなかった. そ の後も症状が持続したため, $X-1$ 年当院神経内科を 受診, 再度頭部 MRIを施行するも異常なく, 肩こり が原因とされた。しかしその後も頭痛は改善せず，近医でSASによる症状とは考えにくいと診断され たことから, 精査加療目的に X 年 7 月に当科初診と なった。

現症 : 体温 $36.4^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $121 / 76 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 77 回/分, 整, 甲状腺結節は触知せず, 心音聴診は I $\rightarrow, \mathrm{II} \rightarrow, \operatorname{III}(-), \operatorname{IV}(-)$, 心雑音 $(-)$ 。肺音聴診,腹部所見, 四肢, 神経学的所見はすべて異常なし.

検査所 見：WBC $44.2 \times 10^{3} / \mathrm{ul}$ (Neu $60.2 \%$, Eos $1.1 \%$ ), RBC $410 \times 10^{4} / \mathrm{ul}, \mathrm{Hb} 12.8 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, Ht $36.3 \%$, Plt $21.9 \times 10^{4} / \mathrm{ml}$, Alb $4.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, AST $20 \mathrm{IU} / \mathrm{l}$, ALT $17 \mathrm{IU} / l, \gamma$-GTP $28 \mathrm{IU} / l$, CK $78 \mathrm{IU} / l$, BUN $19.1 \mathrm{mg} /$ dl, Cr $0.84 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, UA $8.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, LDL $127 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, HDL $49 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, TG $168 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, FBS $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, HbAlc $5.3 \%$, FT3 $2.5 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$, FT4 $0.89 \mathrm{ng} / \mathrm{dl}$, TSH $3.11 \mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}, \quad \mathrm{Tg} 54.8 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}, \quad \mathrm{TgAb}<=10 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$, TPOAb $<=5 \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$ (U/A) SG 1.025, pH 5.0, Prot $(-)$, OB $(2+)$, Glu $(-)$, $\operatorname{Ket}(-)$.

診断の経緯: 耳鼻科, 神経内科受診では異常がな く，女性であること (性差) や年齢 (70 歳代の $25 \%$ は甲状腺機能低下症）から出現する頻度が高い疾患 として，甲状腺疾患も範囲に入れ検査した。
血液検査でサイログロブリン値が高値であったた め, 甲状腺超音波検査を施行したところ, 左葉に径約 $2 \mathrm{~cm}$ の辺縁不整の結節を認めた. 甲状腺穿刺吸引細胞診で甲状腺乳頭癌疑いと診断され他院で手術 の結果, 甲状腺乳頭癌と診断された。

以上の 4 症例はいずれも，更年期様症状やいわゆ る不定愁訴を主訴に来院していた。医学的には，更年期障害や自律神経失調症と診断するためには，同様の症状を示す器質的疾患がないことの除外診断が 必要とされているが，従来の一般診療では時間的に も丁寧な問診や除外診断を行うことが困難な現状が ある。

しかし女性専門外来では更年期障害や自律神経失調症の除外診断および主訴の周辺症状，家族歴や既往歴まで聞き取り，その原因を検索するための検査 を行っていたことが診断の契機となっていた点が共通していた。症例 1 は甲状腺疾患の家族歴, 症例 2 は甲状腺機能低下症の既往歴, 症例 3 は甲状腺機能低下と類似症状，症例 4 は好発年齢からいずれも甲状腺疾患を疑い採血検査を施行したところ，異常値 を認め，甲状腺超音波検查を行ったことで，甲状腺癌が発見された。

## 考 察

不定愁訴や更年期症状での受診者では，鑑別診断 の結果, 「愁訴あるいは更年期症状のみ」の診断とな るか,「愁訴あるいは更年期症状＋器質的疾患」のい ずれかの診断になると考える。女性専門外来では， どちらの結論であってもプロセスを踏んで診断を受 け，きちんと説明すること，必要に応じ治療を行う ことで症状の原因が解明され不安が取り除かれ問題 が解決するということを，これまでに経験してきた。今回は, 当科における悪性腫瘍の頻度の解析で最も 頻度が高かった甲状腺乳頭癌の症例を取り上げ，診断プロセスを後ろ向きに分析した.

上述した症例の不定愁訴や更年期症状自体は，更年期症状によるものであるが，受診者が更年期世代 の場合は，それにより併存する疾患の存在が隠れて しまう危険性がある。よって女性診療においては，不定愁訴や更年期症状の背景にある疾患の鑑別診断 を強化すること，また主訴の原因を検索するため丁寧な問診と詳細な検査により器質的疾患を診断する ことが大切と考える。

今回は単年での解析ではあるが，悪性腫瘍と診断 された症例は，甲状腺乳頭癌のほか，脳腫瘍（神経膠芽腫), 大腸癌の合計 6 例で, 1 年間の初診患者の
うちの約 $0.9 \% を$ 占めた。また甲状腺乳頭癌は 668

を占めていた，全国の甲状腺癌の有病率は，女性で は人口 1,000 人当たり 1.9 人 $(0.19 \%)$ と推定されて いるが（この論文の報告以降，全数調查は行われて いない $)^{7)}$, 当科の甲状腺乳頭癌の有病率はその数値 より高くなっていた。近年甲状腺微小乳頭癌の罹患率は，甲状腺超音波検査などによる検診の普及と超音波ガイド下細胞診など診断技術の進歩により増加 している ${ }^{5}$.また甲状腺癌全体では，罹患率の上昇が みられるものの死亡率が変化していないこともあ り, 過剩診断が示唆されている ${ }^{899}$. しかし, 進行甲状腺乳頭癌の罹患率の上昇と甲状腺癌死亡率の上昇に より甲状腺癌全体では罹患率が上昇することから，甲状腺癌は過剩診断だけではなく真の罹患増加があ ることを示唆している報告もある ${ }^{10}$. また甲状腺癌 は，死亡率の性差がある癌の筆頭であり，女性に多〈男性の約 1.9 倍の死亡率を示している3). ゆえに甲状腺乳頭癌の予後は良好であるとはいえ，やはり悪性腫瘍である以上は慎重な対応が必要と考える。

さらに今回の診断経過の解析結果から, 橋本病症例，サイログロブリン高値例，甲状腺腫を触知した 例など，個々に甲状腺癌のリスクがあると考えられ る者を抽出し甲状腺超音波検査を行った結果とし て, 甲状腺癌が発見され, リンパ節転移の症例も含 まれることがわかった. 甲状腺微小癌, 特に $1 \mathrm{~cm}$以下の乳頭癌の発見, 治療は甲状腺癌の予後改善に 寄与しないとされているがす111，術前診断によるリン パ節転移の症例では, 非手術経過钼察対象ではなく 絶対的手術適応であり経過観察は勧められない5) と もされている。よって，過剩診断とならぬよう対象例を吟味することは重要であるが，必要性があると 判断した症例には甲状腺超音波検査を行うメリット は大きいと考える。

以上から，女性は更年期症状や月経関連症状の存在から不定愁訴を訴えることが多いが，愁訴の背景 にある疾患を見逃さないためには除外診断が重要で ある。今回は悪性腫瘍の有病率と種類，および 40～ 50 代の女性に好発する癌として甲状腺乳頭癌に注目し, 有病率と診断のプロセスをリサーチクエス チョンとして，後ろ向きに解析し報告した.

## 結論

女性診療においては，不定愁訴や更年期症状の背景にある疾患の鑑別診断を行う重要性が，今回の当科での悪性腫瘍頻度と甲状腺乳頭癌の診断プロセス

の解析から示唆された。女性は更年期や月経の存在 から不定愁訴を訴えることが多い．しかし，その他 の疾患が併存する場合，その疾患による症状は月経関連症状や更年期症状に隠れてしまう可能性があ り，そこには悪性腫瘍も含まれることを示した。そ のため女性診療を行う場合は，不定愁訴の背景にあ る疾患の鑑別診断に注意を払う必要がある.

## 謝辞

本研究遂行にあたり, 東京女子医科大学東医療セン ター検查科の鈴木卓也氏，森谷麻依子氏にお世話になり 厚く御礼申し上げる. 本研究の概要は, 第 6 回日本性差医学・医療学会学術集会（2013 年 2 月，仙台）にて発表 した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）下川宏明，天野恵子，石蔵文信ほか：Special Talk 性差医学・医療が果たす役割と今後の期待. MMJ $13: 42-45,2017$

2) Jameson JL: Chapter 4 Disorders of the Thyroid Gland. In Harrison's Endocrinology, pp 103, McGraw-Hill Medical Publishing Division (2006)

3) Hori M, Matsuda T, Shibata A et al: Cancer inci- dence and incidence rates in Japan in 2009: a study of 32 population-based cancer registries for the Monitoring of Cancer Incidence in Japan (MCIJ) project. Jpn J Clin Oncol 45 (9): 884-891, 2015

4) Derwahl M, Nicula D: Estrogen and its role in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 21: T 273-T 287, 2014

5）「甲状腺腫瘍診療ガイドライン 2010 年版」(日本内分泌外科学会, 日本甲状腺外科学会編), 金原出版,東京 (2010)

6) American Cancer Society (ACS): Thyroid Cancer. ACS website, 2017. https://www.cancer.org/ cancer/thyroid-cancer.html (accessed on Mar. 31, 2018)

7) Maruchi N, Furihata R, Makiuchi M: Population surveys on the prevalence of thyroid cancer in a non-endemic region, Nagano, Japan. Int J Cancer 7: 575-583, 1971

8) Ahn HS, Kim HJ, Welch HG: Korea's thyroidcancer "epidemic"-screening and overdiagnosis. N Engl J Med 371: 1765-1767, 2014

9) Lee JH, Shin SW: Overdiagnosis and screening for thyroid cancer in Korea. Lancet 384: 1848, 2014

10) Lim H, Devesa SS, Sosa JA et al: Trends in thyroid cancer incidence and mortality in the United States, 1974-2013. JAMA 317: 1338-1348, 2017

11) Davies L, Welch HG: Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA 295: 2164-2167, 2006


# 孤立性片麻痺性片頭痛の 1 例

(受理 平成 30 年 1 月 22 日)

A Case of Sporadic Hemiplegic Migraine
## Naoto IWANAMI ${ ^{1,2}$, Daisuke AZUMA ${ }^{2}$, Hiroko SUZUKI ${ }^{2}$, Asako ARAI ${ }^{1,2}$, Tamotsu MATSUNAGA ${ }^{2}$ and Shigetaka SUGIHARA ${ }^{1}$}

${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical Center East

${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Todachuo General Hospital

We present a case of sporadic hemiplegic migraine in a 10-year-old girl, in which the clinical course and findings on electroencephalography (EEG) showed a relatively good correlation. She presented with chief complaints of right-sided hemiplegia and mild disturbance of consciousness after developing right unilateral pulsatile headache. No particular abnormalities were found from blood tests, cerebral spinal fluid analysis, plain computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic resonance angiography (MRA) of the head, or plain MRI of the cervical vertebrae performed on hospital day 1. EEG showed high-amplitude slow waves and disappearance of basic waves in the left hemisphere. Cerebrovascular disorder was suspected, and treatment with large-volume fluid replacement and continuous administration of heparin was initiated. Right-sided hemiplegia improved on hospital day 2, and she became alert and conscious. No abnormalities were seen on plain CT of the head performed the same day, and large-volume fluid replacement and continuous administration of heparin were discontinued. She progressed without relapse of any symptoms, and EEG performed on hospital day 5 indicated normal background activity and disappearance of high-amplitude slow waves. She was therefore diagnosed with a first attack of sporadic hemiplegic migraine. Hemiplegic migraine can be relatively easily diagnosed when a patient experiences recurring attacks, but can be more challenging when the first attack is accompanied by hemiplegia and disturbance of consciousness as in our patient, given that other conditions such as cerebrovascular disorder, epileptic seizure, and acute encephalopathy/encephalitis show similar presentations. Since treatment strategies for these disorders differ substantially, our findings suggest the importance of considering the possibility of sporadic hemiplegic migraine when a patient with headache presents with atypical symptoms. According to the International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version), EEG is not essential for the diagnosis of migraine, including hemiplegic migraine. However, many reports since early times have suggested an association between migraine and EEG findings. Our findings were also characteristic in that clinical symptoms of the patient and EEG findings were correlated. Given that EEG is non-invasive and technically easy to perform, EEG should be considered as a significant diagnostic tool when a patient with headache presents with atypical symptoms such as disturbance of consciousness and motor paralysis.

Key Words: hemiplegia, headache, disturbance of consciousness, cerebrovascular disorder, EEG

## 緒言

片頭痛は日常生活に支障を来す一次性頭痛の一つ で頻度の高い疾患である ${ }^{11}$.

Global Burden of Disease Survey 2010 では, 片頭痛は世界的にみると有病率の高い疾患として第 3 番目に，また日常生活に支障を来す特定の原因の中で 第 7 番目に位置付けられている。

そのような疾患にもかかわらず，頭痛の病態生理 に関しては血管説，神経説および三叉神経血管説な どが提唱され，前兆は皮質拡延性抑制による現象と 考えられている23)が，はっきりとしたことはわかっ ていない.

頭痛の病態生理について電気生理学的異常による ものと考え，脳波学的な検索が試みられてきた(4). その結果, 片頭痛と脑波との関連を強く示す報告も 多い。一方で脳波異常所見の発現率にはばらつきが 多いことや，得られた異常所見は非特異的所見であ り診断的意義は少ないことが問題点であるとの報告7)もある. 1988 年に International Headache Society (IHS) において国際頭痛分類8゙発表され，その 後改訂を重ね 2013 年には国際頭痛分類第 3 版 beta 版 (The International Classification of Headache Disorders $3^{\text {rd }}$ edition beta version：ICHD-3ß) が示さ れ，2014 年には日本語訳版も出版されている.これ らの診断基準において, 脳波所見については特に言及されていない. さらに, American Academy of Neurology $(\mathrm{AAN})^{9}$ は, 脳波検查では頭痛の正確な 診断や分類，効果的な原因の検索はできないので，頭痛を訴える患者に脳波検查を日常的に施行する必要はないと提唱している。ただし, 非典型的な前兆 や，意識障害などがある場合には脳波検査の診断的意義があると述べている。非典型的な片頭痛の中に は意識障害を呈するものもあり，頭痛に発熱や意識障害を伴えば脳炎/脳症, 髄膜炎, 脳血管障害など鑑別を要する疾患は多岐にわたる。

今回，頭痛とともに片麻疩，しびれ，意識障害が 進行するなどの多彩な病歴で, 脳波所見が臨床経過 と相関した孤発性片麻痺性片頭痛 ${ }^{10}$ (sporadic hemiplegic migraine：SHM）と診断した女児の症例を経験したので報告する。

## 症 例

患者 : 10 歳, 女坚.

主訴：頭痛，右片麻疩，右上肢のしびれ，軽度意識障害.

既往歴：出生歴異常なし．前兆を伴う片頭痛は平均して 1 回/月 (多いと 1 回 $/ 2$ 週間)。片麻痺や意識障害を伴う頭痛はない。

家族歴：両親ともに片頭痛（嘔気を伴う拍動性頭痛)。

現病歴: $\mathrm{X}-3$ 日に咽頭痛が出現し, $\mathrm{X}-1$ 日の夕方から頭痛も出現した. $\mathrm{X}$ 日の体育の授業中に閃輝暗点, 拍動性頭痛, 嘔気を認め立位困難となり近医 を受診した. その際に, 右上肢の力の入りにくさと しびれを訴えた。また学校を出る際には意識清明で あったが，前医を受診時には母親や兄弟の名前がわ からなくなるなどの見当識障害を認めたため当科紹介となった。当科受診当初は会話可能だったが徐々 に傾眠となり頻回嘔吐も認め, 精查加療目的に入院 となった。

現症 : 体温 $37.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $107 / 71 \mathrm{mmHg}$, 構音障害 は認めなかった. 診察当初は JCSI-1 で比較的会話の 整合性は保たれていたが，徐々に質問と答えがかみ 合わなくなり JCSII-20 と意識レべルの増悪を認め た. 脳神経症状は異常なく, 各深部腱反射は正常で 病的反射は陰性であった。髄膜刺激症状も認めな かった. 右上肢 Barre 徵候陽性で, 右側の肩甲帯・肩関節 - 肘関節 - 手関節 - 股関節 - 膝関節 - 足関節 は主動筋と拮抗筋ともに徒手筋力テスト（manual muscle testing : MMT) : 4 (Good) と軽度筋力低下 を認め, 左半身はすべて MMT：5 (Normal) と筋力低下はなく明らかな左右差があり, 右上肢は痛覚過敏も伴っていた。

検査結果および入院後経過：血糖 $65 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と軽度低値であり $20 \%$ \% グコース $20 \mathrm{ml}$ を静注したと ころ血糖 $163 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と改善を認めたが, 意識レベル は改善しなかった，血液検査ではその他特記すべき 異常は認めず, 髄液細胞数増多や蛋白増加もなかっ た. 頭部単純 CT 検査・頭部単純 MRI/MRA 検査 頸椎単純 MRI 検査でも出血, 梗塞巣, 解剖学的異常,占拠性病変, 浮腫などの異常所見は発見できなかっ た (Fig. 1).

脳波検査では大脳左半球に高振幅徐波と基礎波の 消失を確認した（Fig. 2-A），以上の検査結果と臨床経過から脳梗塞などの脳血管障害を疑い，大量補液療法と持続へパリン (200 単位 $/ \mathrm{kg} /$ 日) 投与で治療を 開始した. 入院当日は頭痛の訴えが強くアセトアミ ノフェン頓用で対応した. $\mathrm{X}+1$ 日には意識清明とな り, 頭痛, 嘔吐, 右片麻疩, 右上肢の痛覚過敏は消失した。同日頭部単純 CT 検査を施行したが特記す べき異常は認めず，脳血管障害は否定的だったため

Fig. 1 Images taken on day 1 of illness

All images show no abnormal findings.

A) Simple CT of the head; B) simple FLAIR MRI of the head;

C) simple MRA of the head; D) simple diffusion-weighted image MRI of the head;

E) simple FLAIR MRI of the cervical vertebrae.

持続へパリン投与は終了とした。 その後も症状再燃 なく経過し，X+4日に脳波を再検査したところ，高振幅徐波の消失と基礎波を確認し(Fig. 2-B), 同日退院となった．退院後の外来経過観察中に片頭痛発作 のエピソードが 2 回あったが，意識障害や片麻疩を 伴う頭痛は来していない。

## 考察・結論

ICHD-3 3 によると意識障害を伴う片頭痛は, 脳幹性前兆を伴う片頭痛と片麻疩性片頭痛に分類され る. 両者はいずれも類似の臨床経過をたどるが，運動症状を有する場合には片麻疩性片頭痛に分類され る. 片麻疩性片頭痛のうち第 1 度近親者または第 2 度近親者の少なくとも 1 人が運動麻疩（脱力）を含 む片頭痛前兆を有する場合には家族性片麻疩性片頭痛（familial hemiplegic migraine：FHM）に分類さ れ，その場合には CACNA1A, ATP1A2, SCN1A など の遺伝子変異が報告されている ${ }^{11122}$. 本症例では前兆 を伴う片頭痛の既往はあるものの, 意識障害や片麻痺を伴うエピソードは今回の入院が初めてであり，厳密には診断基準 A (Table 1)を満たしていないが,除外診断として現時点では SHM と診断した.
その他に, 本症例では臨床症状と脳波所見が相関 していた点が比較的特徴であった. これまでに片頭痛と脳波検查の関係を報告した文献は多岐にわたる が, 脳波の異常所見とその空間的・時間的分布につ いてはよくわかっていないのが現状である. SHM 患者の発作全持続期間中の長時間ビデオ脳波モニ夕 リングを施行した報告 ${ }^{13}$ では, 発作時に患側半球の 高振幅徐波を認めたが, 発作終了後 30 分ほどで脳波異常所見は消失していた. 発作終了後も脑波異常所見が持続する場合には限局性病変や急性脳症が鑑別 にあがり，片頭痛発作時の脳波検査異常所見につい て理解を深めることは, 誤診を避けるのに役立つと 指摘されている. 本症例でも短時間記録の脳波検査 ではあるが，発作時の脳波異常所見が臨床症状改善後には消失しており, 臨床経過と脳波所見が相関し ていた点が特徴的であった。

本症例においては巣症状が亜急性に出現していた という臨床経過から, 脳血管障害のうち特に脳梗塞 を疑い治療を行ったが，入院後経過やその後の検查結果から脳血管障害は否定的であった. このように SHM の初回エピソードの場合には脳血管障害との

A

B

Fig. 2 A) Electroencephalogram (EEG) on day 1 of illness. EEG shows slow delta waves over the left hemisphere.

B) EEG on day 5 of illness. EEG shows slow delta waves over the left hemisphere have disappeared and confirms the basic rhythm.

鑑別が重要と考えられる。また, SHMに発熱を伴っ ていた場合には急性脳症/脳炎が鑑別にあがる. 初発 のエピソードで発熱を伴っていたため入院当初は急性脳症として治療を行い，入院後経過から暫定的に SHM と診断され，退院後に同様のエピソードを繰
り返したことから確定診断に至った SHM の例が Ohmura らにより報告 ${ }^{14}$ されている.

小照良性後頭葉てんかんや良性ローランドてんか んなどに代表されるように，てんかん発作に頭痛が 伴うことはよく知られているが, 多くは全般性強直

Table 1 Diagnostic criteria of hemiplegic migraine in ICHD-3 $\beta$

間代発作や部分てんかんで生じる. Leniger らは, て んかん患者 341 人中 $34 \%$ \%がてんかん発作による頭痛を合併しており, そのうち 56 \%が片頭痛様頭痛で あったと報告 ${ }^{15}$ している。このように運動症状を伴 う頭痛の鑑別において，てんかん発作による頭痛も あげられ $れ^{16}$, 両者の発作機序や病態についての共通点が多く指摘されている ${ }^{17) 18}$ が, 解明には至っていな い. ICHD-3 に においては, てんかん発作による頭痛 では「頭痛は痙攣発作と同時に発症した」「頭痛は痙攣発作の後に自然に消失した」の両方が診断基準の 中に含まれている。本症例では前兆や頭痛の進行が 比較的ゆっくりとしていたことや，前兆を伴う頭痛 が先行して運動症状が出現していたこと, 間欠期脳波検査で典型的なてんかん性放電を認めなかったこ となどからてんかん発作による頭痛は否定的であった.

その他 ICHD-3 にに片麻疩性片頭痛と類似の臨床的特徴を呈しうる疾患として脳脊髄液リンパ球増加症候群による一過性の頭痛と神経学的欠損 (HaNDL)があげられており, 片頭痛様頭痛の反復に 片側性感覚異常, 発語異常, 片麻疩のいずれか 1 つ が 4 時間以上続くことが診断基準に記されている。片麻疩性片頭痛との鑑別には病因学的検査では異常 がなく, 髄液検査でリンパ球増多症を伴うかどうか が重要になり, 本症例においては髄液検査結果は正常だったことから否定的であった。

小児片頭痛の急性期治療の第一選択薬として，ィ ブプロフェンとアセトアミノフェンが効果的と言わ れている ${ }^{19) 211}$. その他, トリプタン製剤では小照片頭痛にスマトリプタン点鼻薬が有効かつ安全な薬剤で
あり，錠剤ではリザトリプタンが有効かつ安全であ る。ただし，トリプタンによる血管収縮が片麻疩性片頭痛患者の臨床症状を悪化させる可能性が示唆さ れており ${ }^{22233}$, 本邦では片麻痺性片頭痛患者には原則 として投与禁忌となっているため注意が必要であ る. 海外では, 片麻疩性片頭痛の患者に対してトリ プタンは安全かつ有効な治療であるとの後ろ向き調查の報告もあり ${ }^{24)}$, 今後さらなる研究が期待される.片頭痛の長期的な管理として頭痛発作予防が重要と なっている。慢性頭痛の診療ガイドライン ${ }^{25}$ によれ ば，片麻疩性片頭痛や片頭痛性脳梗塞など，永続的 な神経障害を起こしうるまれな片頭痛状況が存在す る場合には, 神経障害の予防のために片頭痛の予防療法を推奨している。片頭痛の予防薬としてはロメ リジン, バルプロ酸, プロプラノロール, ジヒドロ エルゴタミンなどが保険適用となっており, 予防療法の継続期間としては効果判定に少なくとも 2 か月 を要し, 有害事象がなければ 3 6 か月は継続投与を 行い，コントロールが良好であれば緩徐に漸減し，可能であれば中止することが推奖されている．ただ し, 片麻痺性片頭痛や片頭痛性脳梗塞などの特殊な 片頭痛に対して予防療法を行っている場合の継続期間や中止時期に関するエビデンスは不足しており，予防療法の中止に関しては慎重に行うべきとされて いる. 本症例では, 急性期治療としてアセトアミノ フェン頓用で対応し, 予防投与は退院時点では開始 せず，規則正しい生活と日常生活においてストレス をため达まないように指示をして，まずは外来経過観察の方針とした。

前述のとおり片麻痺性片頭痛の鑑別では, 特に本症例のように片麻疩を伴う初回のエピソードの場合 には鑑別診断が非常に多岐にわたり ${ }^{26}$ 治療方針の決定に難涉することがある。鑑別診断の過程において 様々な検査を組み合わせることは重要だが，各種検査には侵襲性や簡便性など様々な要因があり, 脳波検查を施行することは患児や医療従事者にとってデ メリットは少ない. 片頭痛の診断に脳波検查は必須 ではないが，各種鑑別診断における手がかり，特に てんかんや急性脳症における鑑別診断には非常に有効であり，意識障害や運動麻疩を伴うなど非典型的 な頭痛の診断にあたる際には意義があると考えられた.

本論文の要旨は第 166 回日本小监科学会埼玉地方会 （2016 年 12 月，さいたま）において発表した.
開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
$

1）国際頭痛学会・頭痛分類委員会 : 「国際頭痛分類第 3 版 beta 版」(日本頭痛学会 - 国際頭痛分類委員会訳), 医学書院, 東京 (2014)

2) 慢性頭痛の診療ガイドライン作成委員会 : 2 片頭痛 1 . 診断・疫学・病態・誘発因子・疾患予後片頭痛の病態にはどのような説があるか.「慢性頭痛の診療ガイドライン 2013」(慢性頭痛の診療ガイ ドライン作成委員会編), pp85-86, 医学書院, 東京 (2013)

3）古和久典, 中島健二 : 片頭痛の病態生理. 診断と治療 104 (7): 823-828, 2016

4）大森啓吉, 児島克美, 桂 戴作ほか：片頭痛におけ る脳波異常とエゴグラムの検討. 交流分析研 12 (2) : 25-28, 1988

5）井上貴仁, 友田靖子, 安元佐和ほか：錯乱型片頭痛 の臨床と脳波．臨脑波 48（10）:609-614, 2006

6）青木智史, 長村敏生, 杉山由加里ほか：緊急ポータ ブル脳波検査と脳血流 SPECT が診断に有用であっ た錯乱型片頭痛の 1 女坚例. 日小坚救急医会誌 7 (2) : 330-334, 2008

7）上津原申一：片頭痛における脳波検索は不要か. 治療学 $36: 754,2002$

8) Headache Classification Committee of the International Headache Society: Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalagia 8(suppl 7): 196, 1988

9) Practice parameter: the electroencepahalogram in the evaluation of headache (summary statement): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 45: 1411-1413, 1995

10）竹島多賀夫, 菊井祥二：家族性片麻痺性片頭痛. 日臨別冊新領域別症候群シリーズ 31 神経症候群 VI : 645-650, 2014

11) Ducros A, Denier C, Joutel A et al: The clinical spectrum of familial hemiplegic migraine associated with mutations in a neuronal calcium channel. $\mathrm{N}$ Engl J Med 345: 17-24, 2001

12）竹島多賀夫, 今村恵子, 中島健二：頭痛発症に関与 する遺伝子(1)片麻痺性片頭痛. 神経内科 66 (3) : 244-251, 2007

13) Chastan N, Lebas A, Legoff $\mathbf{F}$ et al: Clinical and electroencephalographic abnormalities during the full duration of a sporadic hemiplegic migraine attack. Neurophysiol Clin 46: 307-311, 2016

14) Ohmura K, Suzuki Y, Saito $Y$ et al: Sporadic hemiplegic migraine presenting as acute encephalopathy. Brain Dev 34: 691-695, 2012

15) Leniger $\mathrm{T}$, Isbruch $\mathrm{K}$, von den Driesch $\mathrm{S}$ et al: Seizure-associated headache in epilepsy. Epilepsia 42: 1176-1179, 2001

16）辻 貞俊: 片頭痛とてんかん. 臨神経 54 :10031005,2014

17) Winawer MR, Connors R; EPGP Investigators et al: Evidence for a shared genetic susceptibility to migraine and epilepsy. Epilepsia 54: 288-295, 2013

18) Rogawski MA: Migraine and epilepsy-shared mechanisms within the family of episodic disorders. In Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies, 4th ed. (Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA et al eds), pp1-23, NCBI, Bethesda (Bookshelf Online Book Version ) ( 2012 ) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK98193/pdf/Bookshelf_NBK98193.pdf

19) Lewis DW: Pediatric migraine. Neurol Clin 27: 481501, 2009

20) Lewis D, Ashwal S, Hershey A et al; American Academy of Neurology Quality Standards Subcommittee; Practice Committee of the Child Neurology Society: Practice parameter: pharmacological treatment of migraine headache in children and adolescents. Neurology 63: 2215-2224, 2004

21) Evers S, Rahmann A, Kraemer C et al: Treatment of childhood migraine attacks with oral zolmitriptan and ibuprofen. Neurology 67: 497-499, 2006

22) Kaniecki RG: Basilar-type migraine. Curr Pain Headache Rep 13: 217-220, 2009

23) Russell MB: Management of sporadic and familial hemiplegic migraine. Expert Rev Neurother 10: 381-387, 2010

24) Artto V, Nissilä M, Wessman M et al: Treatment of hemiplegic migraine with triptans. Eur J Neurol 14: 1053-1056, 2007

25）慢性頭痛の診療ガイドライン作成委員会：2 片頭痛 3. 予防療法. 慢性頭痛の診療ガイドライン 2013 」(慢性頭痛の診療ガイドライン作成委員会編), pp145-155, 医学書院, 東京 (2013)

26）土井 光, 立石貴久, 磯部紀子ほか: 孤発性片麻疩性片頭痛を呈した全身性エリテマトーデスの 1 例.臨神経 50（5）：332-334, 2010


# 胃癌術後 9 年目の孤立性骨格筋転移に対し根治切除し得た 1 例

（受理 平成 30 年 3 月 23 日）
## A Case of Isolated Metastasis of Gastric Cancer to Skeletal Muscle 9 Years After the Initial Surgery

\author{
Akiko SERIZAWA ${ }^{1}$, Kiyoaki TANIGUCHI ${ }^{1}$, Kunihiko AMANO', \\ Takuji YAMADA ${ }^{1}$, Tomoko YAMAMOTO ${ }^{2}$ and Masakazu YAMAMOTO ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Surgery, Institute of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University \\ ${ }^{2}$ Department of Surgical Pathology, Tokyo Women's Medical University
}

\begin{abstract}
A 50-year-old woman underwent distal gastrectomy for gastric cancer 9 years ago. On histopathology, a primary poorly-differentiated adenocarcinoma (T4, N0, CY1, P0, Stage IV) was diagnosed. The patient received 4 courses of S-1 combined with cisplatin for adjuvant chemotherapy. She noticed a tumor on the upper abdominal wall 9 years after the initial surgery. Computed tomography showed a thickened area in the right rectus abdominis muscle and fluorodeoxyglucose positron emission tomography showed uptake in the same area. Adenocarcinoma was diagnosed with biopsy. Further examination did not reveal any other metastasis. Staging laparoscopy revealed no peritoneal metastasis and abdominal cytology result was negative. We therefore diagnosed recurrent gastric cancer with metastasis to the abdominal wall. The patient received 4 courses of S-1 combined with oxaliplatin. Tumor size was reduced, and surgery was then performed. The tumor and gastric cancer specimen showed similar patterns on pathological examination. Postoperatively, chemoradiotherapy was performed because of positive margins. After 7 months of follow-up, the patient has no signs of recurrence.
\end{abstract}

Key Words: gastric cancer, skeletal muscle metastasis

## 緒 言

胃癌骨格筋転移は稀で報告例も少なく, 確立した 治療法もない. 今回我々は, 初回根治切除後 9 年目 に認めた孤立性骨格筋転移に対し, 化学療法後根治切除し得た 1 例を経験したので報告する。

## 症 例

患者: 50 代，女性.

主訴：右下腹部の違和感.既往歴，家族歴：特記すべきものなし。

現病歴: 9 年前，検診のバリウム検査で異常を指摘され近医を受診した。上部消化管内視鏡検査を施行し, 胃体下部前壁に 3 型腫瘍を指摘され当院紹介 となった。同年に幽門側胃切除術が行われ，病理組織学的診断は por2, pT4 (SE), sci, INF $\gamma$, ly 2, v1, $\mathrm{pNO}$, 腹腔洗浄細胞診 (CY) 陽性, P0, pStage IV であった1). 術後化学療法として, S-1/CDDP 併用療
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学消化器 - 一般外科

E-mail: serizawa.ige@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.88.2_63

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women’s Medical University
}

Fig. 1 Abdominal computed tomography

A: Before chemotherapy, computed tomography (CT) showed a thickened area in the right rectus abdominis and contrast-enhanced CT revealed a poorly-defined and weaklyenhanced mass.

B: After chemotherapy, the thickened area in the right rectus abdominis decreased and the tumor reduced in size.

Fig. 2 FDG-PET

Before chemotherapy, FDG-PET revealed slight spotty uptake in an irregular-shaped area contiguous to the right rectus abdominis. The standard uptake value was 2.61 .

法 (S-1 $100 \mathrm{mg} /$ body $\cdot$ day, day $1 \sim 21 \cdot$ CDDP 40 $\mathrm{mg} / \mathrm{body}$ day, day8)を 4 サイクル施行した。その 後, S-1 単剤療法 $(100 \mathrm{mg} /$ body$\cdot$day) を術後 4 年 2 か月まで継続，再発兆候なく経過していた。術後 9 年目に右下腹部の腫瘤と違和感を自覚し, 近医で CT を施行したところ, 右下腹壁に腫瘍性病変を指摘された. 右下腹部内腹斜筋内の腫瘤であったため,整形外科にて生検を行ったところ，胃癌の組織形態 と類似した腺癌が検出され, 当科紹介となった.

入院時現症 : 身長 $163 \mathrm{~cm}$, 体重 $50.5 \mathrm{~kg}$, 右下腹部 は軽度膨瘤し, 約 $10 \mathrm{~cm}$ の弾性硬の腫瘤を触知し た.

入院時血液検査所見：血液生化学検查では異常を

Fig. 3

The resected specimen showed the gastric cancers. The type 3 lesion was located in the middle body of the stomach.

認めなかった。腫瘍マーカーは CEA・CA19-9共に 正常範囲内であった.

CT 所見 : 右下腹壁に淡い造影効果を伴う境界が 不明膫な内腹斜内の不整な腫瘤を認めた (Fig. 1).

PET-CT 所見: 同部位にFDG の集積と, SUV$\max =2.61$ の軽度元進を認めた (Fig. 2)。他臓器に明 らかな異常集積は認めなかった.

胃切除時, CY が陽性であったため, 腹膜転移を検索する目的に, 審査腹腔鏡を施行した. 腹腔内観察 したところ, 播種や再発を疑う所見はなく, CY も陰性だった。

精査の結果, 明らかな原発病変はなく病理結果よ

Fig. 4

A: Histological findings of the gastric cancer include those of a poorly-differentiated adenocarcinoma ( $\mathrm{H \& E} \times 100)$.

B: Histological findings of the internal oblique include a poorly-differentiated adenocarcinoma, compatible with metastatic gastric cancer. The morphologic features are similar to those of the primary gastric cancer $(\mathrm{H} \& \mathrm{E} \times 200)$.

り, 胃癌術後内腹斜筋転移と診断された。単発の再発で根治切除は可能であるが，腫瘤が大きく，切除 した際の筋肉欠損が大きいため，化学療法を導入後根治切除予定となった。

レジメンは, 前回 CDDP による難聴が副作用とし て出現したため, SOX 療法 (S-1 $100 \mathrm{mg} / \mathrm{body}$ $\cdot$day, day1 14・L-OHP $155 \mathrm{mg} /$ body$\cdot$day, day1）を 4 サイクル施行した。

化学療法後 CT 所見 : 右下腹壁の造影効果を伴う 筋の不整な肥厚は縮小した。

化学療法後 PET-CT 所見: 腹斜筋の腫大は軽減 し FDG 集積は SUVmax $=1.96$ に消退した。腫瘍は 約 $30 \%$ 縮小乙部分奏効と判断, 評価目的の CT $\cdot$ PET 検査にて他臟器再発は認めず, 根治手術可能と 判断し右下腹部腫瘤摘出術を行った。

手術所見：腫瘍直上に約 $17 \mathrm{~cm}$ の皮䖉切開を行 い, 皮下組織を剥離した。腫瘍は, 内腹斜筋に触知 した. 触知する腫瘍から $1 \mathrm{~cm}$ の margin を確保する ように, 足側は鼠径勒帯背側の Cooper 勒帯のみ残 す形で切除した. 断端を 4 か所術中迅速病理に提出 し，陰性を確認した．腹壁欠損部には $13 \mathrm{~cm} \times 13 \mathrm{~cm}$ の Bard 社製 Ventrio ${ }^{\circledR}$ メッシュを使用して修復し た.

切除標本肉眼所見：内腹斜筋内は硬く内部に白色変化が散見された。

病理所見：筋組織内に，核腫大を示す異型腺細胞 が索状から孤立散在性に浸潤増殖を認めた。術中迅速生検を行い，周囲 4 か所の断端陰性を確認した。
9 年前の胃癌手術時の低分化腺癌と類似した組織所見であり，胃癌の転移と診断された（Fig. 3，4）。

術後経過：経過は良好で術後 17 日目に退院と なった. 術後 S-1 (120 mg/body$\cdot$day) での後療法を 開始し，翌月よりSOX 療法を施行したが，骨髄抑制・末梢神経障害の出現により 3 か月で S-1 単剤投与へ変更した. 現在術後 6 か月経過し無再発である.

## 考 察

骨格筋は全体重の約 40 \%を占める大きな臟器で あるが, 転移性腫瘍の報告は少ない2). Damron ら3 に よる軟部組織転移例の検討では, 肺癌・腎臟癌・結腸癌の順に多く, 胃癌は 3.3 \%と少ないことが報告 されている。また，固形癌の筋肉転移は予後不良な ことも報告されている ${ }^{3}$. 本邦では, 杉谷ら゙ が Stage IV 胃癌 105 例を検討し, 骨格筋転移は $2.8 \%$ \%゙あっ たと報告している.

本邦における胃癌骨格筋転移の報告例は少なく,医中誌 Web（1984 2017 年）で「胃癌」筋転移」で 検索し, 他藏器に転移を認めない孤立性骨格筋転移 を有した症例は自験例を含め 27 例 ${ }^{25)}$ 29) であった (Table 1). 年齢は 45〜82（中央値 62）歳, 男女比 20:7で男性に多かった. 筋転移の発生部位は, 体幹 が 17 例，下肢 7 例，上肢 2 例，臂部 1 例であった.体幹部再発 17 例のうち, 腹壁は 11 例で, 局所再発 やimplantation が否定できない症例も認めた。原発巣の組織型が判明している 24 例では低分化型腺癌 と印環細胞癌が 15 例と低分化型が多かった $(62.5 \%)$ ，発見契機はほとんどの症例で疼痛または

Table 1 Cases of isolated skeletal muscle metastasis from gastric cancer in Japan

 &  & Site of metastasis & Interval & Treatment & Outcome \\

CRT: chemoradiation therapy, Re: resection, C: chemotherapy, RT: radiation therapy.

腫瘤触知の自覚症状を有していた。

$\mathrm{MRI}$ CT・超音波などの画像検査で境界不明膫 な腫瘤として指摘されるが，特異的な所見はなく，軟部腫瘍との鑑別は困難とされている30)．そのため,多くの症例で生検や細胞診によって確定診断されて いた2311.

27 例のうち同時性転移例は 5 例, 胃切除後再発例 は 22 例であった. 術後転移発現までの期間は 6 か月未満が 4 例， $6 \sim 12$ か月が 3 例， $1 \sim 3$ 年が 6 例と術後再発の $59 \%$ が 3 年までに発現していたが, 5 年以降の晚期再発も 6 例認められた。

骨格筋転移に対する治療に確立されたものはな <, 化学療法, 外科的切除, 放射線療法のうち単独 もしくは集学的治療が行われていた。治療経過につ いての報告は, 27 例中 13 例で死亡が確認され, その 多く $(61.5 \%)$ は発見後 1 年以内に死亡していた.近年, 切除不能再発胃癌に対し化学療法を行い,非治癒因子の消失や転移巣の縮小後に根治切除を行 う conversion therapy の有用性が報告されてい $る^{32}$. 予後の改善には, 非治瘉切除因子の数や治癒切除が寄与するとされている ${ }^{33}$. 本症例は, 初回手術時 の CY が陽性であったため，播種性病変を疑い審査腹腔鏡を行った．腹腔内に明らかな腹膜播種結節は なく，CYは陰性であった。また初回手術創やドレー ン孔とは異なった部位であった。これより，単一の 遠隔転移であることを確認し, 化学療法の奏効後に 根治切除を行い集学的治療を施行し得た. 同様の治療が選択された症例は革島ら゙の 1 例のみであっ た. 観察期間が短く, 長期的な経過観察が必要であ るが，このような孤立性骨格筋転移へ集学的治療の 選択により治療成績の改善が見达まれ, 治療戦略の 一つになりうると考えられた。

## 結語

胃癌術後 9 年目に骨格筋転移を認めた稀な 1 例を 経験した。胃癌骨格筋転移は頻度の少ない転移形式 であるが，他藏器転移の有無を的確に判断し，化学療法と根治切除を組み合わせた集学的治療を選択す ることにより予後の改善が得られる可能性があると 考えられた。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1)「胃癌取扱い規約第 14 版」(日本胃癌学会編), 金原出版，東京 (2010)

2) Kondo S, Onodera H, Kan $\mathbf{S}$ et al: Intramuscular metastasis from gastric cancer. Gastric Cancer 5: 107-111, 2002

3) Damron TA, Heimer J: Distant soft tissue metastases: A series of 30 new patients and 91 cases form the literature. Ann Surg Oncol 7: 526-534, 2000

4）杉谷義彦, 稲富 理, 田辺理恵ほか：骨格筋転移を 来した進行胃癌の 3 症例. 癌と化療 42：14191421, 2015

5）井口公雄, 田中承男, 山田貢一 : 術後 11 年目に腹壁再発をみた胃癌の 1 例. 日臨外会誌 $45: 711-715$, 1984

6）須藤啓広，神田 仁，舘 靖彦ほか：筋肉内にびま し性転移を起こした胃癌の 1 例。整・災外 29 : 115-118, 1986

7) 小沼 博, 草間次郎, 丸山雄造：胃癌手術 16 年後に 切除し得た腹壁転移の 1 例. 信州医誌 $36: 527-$ 532, 1988

8）里中東彦, 浦和真佐夫，森本剛司ほか：筋肉転移で 発見された胃癌の 1 例。臨整外 39：97-100, 2004

9）山元三郎，大川孝浩，木下 斎ほか：筋肉内に限局 した胃癌転移の 1 例. 整外と災外 36 : 1532-1535, 1988

10）三井 梓，山田明雄，柏木 宏ほか：胃癌により骨格筋転移をきたした興味深い 1 症例. 山梨医誌 20 : 194-197, 1992

11）平野鉄也, 古山裕章, 土谷利晴: 骨格筋転移など特異な転移様式を示した胃癌の一症例．綜合臨 44 ： 2510-2511, 1995

12) Amano Y, Kumazaki T: Gastric carcinoma metastasis to calf muscles: MR findings. Radiat Med 14: 35-36, 1996

13）向井 稔, 山田滋, 森田新六: 放射線, OK-432 の局所投与およびマイトマイシン C を併用した集学的治療により消失した胃癌術後の転移性腹壁腫瘍の 1 例. 癌の臨 $44: 899-902,1998$

14）宗村忠信，行部 洋，寺本賢一ほか：骨格筋転移を 初発とするまれな転移様式を呈した胃癌の 1 例. 帯広厚生病医誌 1:93-96, 1998

15）小林大祐, 三輪洋人, 杉山由理子ほか：腓腹筋転移
で発見された胃噴門部腺癌の 1 例。日消誌 95 : 1013-1017, 1998

16）湯橋崇幸, 吉井修二, 湯橋十善ほか：骨格筋転移を 来した胃癌の 1 例。日臨外会誌 $\mathbf{6 0}: 3167-3171$, 1999

17) 河合清貴, 玉内登志雄, 竹内英司ほか：胃癌術後に 右腸腰筋転移を来たし 1 年 10 力月生存中の 1 例.日消外会誌 $35 ： 1492-1496,2002$

18）小俣秀雄, 河野浩二, 須貝英光ほか : 最長筋への転移で再発した胃癌の 1 例. 日臨外会誌 65 : 15531557, 2004

19） 今野宗一, 勝部隆男, 濱口佳奈子ほか：胃癌術後骨格筋転移の 1 例. 日外科系連会誌 30：160-163, 2005

20）千堂宏義, 今西達也, 豊田昌夫: 術後 4 年 9 力月目 に腹壁転移をきたした胃癌の 1 例。日臨外会誌 67 : 1781-1784, 2006

21) Beşe NS, Ozgüroğlu M, Dervişoğlu S et al: Skeletal muscle; an unusual site of distant metastasis in gastric carcinoma. Radiat Med 24: 150-153, 2006

22) 二渡信江, 菊池史郎, 片田夏也ほか: 早期胃癌術後 に腹壁転移をきたした 1 例。日臨外会誌 68 : 1308-1311, 2007

23）勝本善弘, 有竹賀子, 伊藤直人: 胃癌術後腹壁転移 に対して化学療法を施行した 1 例. 癌と化療 34 : 2138-2140, 2007

24）奥村隆志, 加藤雅人, 安穆鉄平ほか：胃癌術後の大胸筋転移に対して外科的切除が有効であった 1 例.日臨外会誌 69：1345-1349, 2008

25）進士明宏, 武川建二, 望月太郎ほか：S-1/CDDP 療法が著効し治瘉切除可能となった術後 19 力月無再発胃癌の 1 例. 癌と化療 35：1547-1549, 2008

26）大田浩平, 三方彰喜, 根津理一郎ほか：根治術後 11 年目に孤立性骨格筋転移をきたした胃癌の 1 例。日臨外会誌 $71: 3123-3127,2010$

27）革島洋志, 出村公一, 今川敦夫ほか：集学的治療を 行った残胃癌胃全摘 17 年後腹壁転移の 1 例. 日臨外会誌 $77: 351-357,2016$

28）多田耕輔, 兼定 航, 原田俊夫ほか：術後 9 年目に 孤立性骨格筋転移再発をきたした胃癌の 1 例. 外科 79 : 187-190, 2017

29）白岩祥子, 北里雄平, 塩田浩二ほか：胃癌術後に孤立性骨格筋転移をきたした 1 例。外科 $79: 767-$ 771,2017

30）岡田 進, 天野康雄, 隈崎達夫ほか：骨格筋転移症例の検討. 臨放 41 : 237-242, 1996

31) Herring CL Jr, Harrelson JM, Scully SP: Metastatic carcinoma to skeletal muscle. A report of 15 patients. Clin Orthop Relat Res (355): 272-281, 1998

32) Yoshida K, Yamaguchi K, Okumura N et al: Is conversion therapy possible in stage IV gastric cancer: the proposal of new biological categories of classification. Gastric Cancer 19: 329-338, 2016

33) Fukuchi M, Ishiguro T, Ogata K et al: Prognostic role of conversion surgery for unresectable gastric cancer. Ann Surg Oncol 22: 3618-3624, 2015


# 高齢耐糖能異常者の糖尿病発症率とその危険因子に関する検討

東京女子医科大学附属成人医学センター

（受理 平成 30 年 1 月 10 日）

Incidence of and Risk Factors for Diabetes among Elderly Individuals with Impaired Fasting Glucose
## Noriko UJIHARA, Michiyo HASE, Mari OSAWA and Ryoichi MISAKA

Institute of Geriatrics, Tokyo Women's Medical University

We investigated the incidence of diabetes and risk factors for the onset of diabetes among elderly individuals with impaired fasting glucose (IFG) who visited the Institute of Geriatrics at Tokyo Women's Medical University for check-ups in 2007. Among 300 individuals (mean age, $70.7 \pm 7.3$ years) with fasting plasma glucose (FPG) 100$125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ at baseline, 20 subjects (6.7\%) showed diabetes after 5 years. Of the 82 subjects with FPG 110-125 mg/ dl, which is currently used as the cut-off for IFG in Japan, 17 (20.7\%) were diabetics after 5 years. Based on logistic regression analysis (stepwise method) for participants with FPG levels between 100-125 mg/dl, significant risk factors for onset of diabetes within 5 years included hemoglobin (Hb) Alc (odds ratio (OR) 65.089, $95 \%$ confidence interval (CI) 4.329-978.571, p = 0.003), FPG (OR 1.141, $95 \%$ CI 1.043-1.248, p =0.004), AST (OR 0.816, $95 \%$ CI 0.711 0.936, $\mathrm{p}=0.004$ ), and history of stroke (OR 8.088, $95 \%$ CI 1.109-58.987, p =0.039). For participants with FPG levels $\geq$ $110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$, HbAlc (OR 105.93, 95 \%CI 3.658-3,068.165, p = 0.007), triglyceride (TG) (OR 1.028, 95 \%CI 1.007-1.050, p = 0.01 ), AST (OR 0.814, $95 \%$ CI 0.685-0.968, p =0.02), and history of stroke (OR 16.09, $95 \%$ CI 1.429-181.224, p =0.025) were significant risk factors. These findings suggest that early intervention in lifestyle is an effective means of preventing the onset of diabetes in elderly individuals.

Key Words: impaired fasting glucose, type 2 diabetes, elderly individual

## 緒言

近年わが国の糖尿病患者数は年々増加しており，厚生労働省が 5 年ごとに行っている糖尿病患者有病率調査で糖尿病が強く疑われる人は 2012 年に 950 万人と過去最高になった ${ }^{11}$. 年齢別にみると, 男女と も年齢とともに有病率が増加しており, 60 歳以上の 患者の全患者数に占める割合は 2007 年の $67 \%$ から 77 \%に増加している. この結果から, 日本における 糖尿病患者の増加は高齢者糖尿病患者の増加による 部分が大きいと考えられる.糖尿病患者の増加は合併症である心血管疾患の増加や腎障害による透析患者の増加などにつながる.日本の糖尿病患者の合併症について 1996 年から調査を行っている The Japan Diabetes Complications Study（JDCS）の9 年次の結果では, 糖尿病患者の 心血管疾患発生率は久山町研究一般住民の 2 倍以上 であり，特に冠動脈疾患の発症率が脳血管疾患の発症を上回っていたことが報告されている2).また, 糖尿病性腎症は 1998 年以来透析導入患者の原因疾患 の第一位である ${ }^{3)}$.
$ 150-0002 東京都渋谷区渋谷 2-15-1 クロスタワー $20 \cdot 21 F$ 東京女子医科大学附属成人医学センター E-mail: ujihara.noriko@twmu.ac.jp doi: 10.24488/jtwmu.88.1_6

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women's Medical University
}

Fig. 1 Enrollment of subject Impaired fasting glucose (IFG) was defined as fasting glucose level of $100-125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$.

わが国では平均寿命の延びに伴って高齢者が増加 しており，65 歳以上の人口が全人口の 2 割以上を占 めている．今後さらに高齢者の増加が予想される日本の医療現場において，高齢者における糖尿病発症 の予防は重要であると考えられる。高齢者における 糖尿病発症のリスクファクターが明らかになれば，糖尿病予防の一助となるが，多くの研究では高齢者 が対象から外されており，高齢者を対象にした糖尿病発症率の報告の数は少ない。

本研究では, 健康診断 (健診) を受診した高齢耐糖能異常者の糖尿病発症率を明らかにし, 発症のリ スクファクターを明らかにすることを目的とした。

## 対象および方法

## 1. 対象

2007 年 1 月 1 日から 6 月 30 日の間に東京女子医科大学附属成人医学センターで健診を受診したもの のうち, 60 歳以上の耐糖能異常者で, 2012 年に再度健診を受診したものを対象とした。空腹時血糖 (FPG) が 100 125 mg/dl のものを耐糖能異常（impaired fasting glucose: IFG) とした. 糖尿病と診断 されているもの, 糖尿病の治療中のもの, $\mathrm{HbAlc}$ $6.1 \%$ （JDS）以上のものは除外した.

## 2. 方法

対象の受診者の 5 年後の糖尿病発症率と発症に関連する危険因子を検討した後ろ向き研究を行った。

以下の場合を糖尿病発症とした。 (1)2012 年受診時 に糖尿病治療中のもの. (2) 5 年間に FPG が $126 \mathrm{mg}$ / dl 以上を呈したもの．(3) 5 年間にブドウ糖負荷試験
で糖尿病型を呈したもの。

2007 年時の年齢, 性, BMI, 腹囲，FPG， HbA1 c 值, HOMA-R, LDL コレステロール, HDL コレス テロール, 中性脂肪 (TG), 尿酸値, AST, ALT, $\gamma \mathrm{GTP}, \mathrm{eGFR}$, 血圧, 高感度 CRP, スタチンの使用歴, 虚血性心疾患の既往, 脳梗塞の既往と糖尿病発症率との関連を検討した. HbAlc は当時使用されて いた JDS 值を用いた。

## 3. 統計

すべてのデータは平均値 $\pm \mathrm{SD}$ で表記した. 5 年後 の糖尿病の累積発症率を求め, 発症に関連する危険因子を明らかにするため，各因子のロジスティック 単回帰分析を行った. 単回帰分析において p 值が 0.2 以上であった危険因子を用いロジスティック回帰分析 (ステップワイズ法)を行った。解析は IBM SPSS STATISTICS 20 を用いて行った。

当研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得 た (平成 28 年 8 月 9 日, 承認番号第 4053 号).

## 結果

2007 年 1 月から 6 月の間に健診を受診した 60 歳以上の受診者のうち IFG は 515 名であった.このう ち, すでに糖尿病と診断されていたものは 22 名, HbAlc 6.1 \%以上のものは 36 名であった (Fig. 1).

除外基準にふれず，2012 年に健診を受診したもの は 300 名（男性 222 名, 女性 78 名）であった. Table 1 にベースライン時の患者背景を示す. 年齢は $70.7 \pm 7.3$ 歳, BMI $23.5 \pm 2.8 \mathrm{~kg} / \mathrm{m}^{2}$, HbA1c $5.5 \pm 0.3$ \%, FPG は $106.9 \pm 5.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ であった. 高血圧薬物治療中のものが $62 \%$ ， スタチン内服中のものが 42 $\%$, 虚血性心疾患の既往のあるもの $9 \%$, 脳梗塞の既往があるもの $5 \%$ \%゙った。

5 年間で糖尿病と診断されたものは 20 名 (男性 17 名. 女性 3 名）で $6.7 \%$ 7 でった.

ベースライン時の $\mathrm{FPG} 5 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ ごとの層別に糖尿病の発症をみると, $100 \sim 105 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ の 152 名中 1 名 $(0.7 \%), 106 \sim 110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ の 78 名中 4 名 $(5.1 \%)$, $111 \sim 115 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ は 41 名中 7 名 $(17.1 \%$ ), 116 120 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ で 22 名 中 7 名 $(31.8 \%), 121 \sim 125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ で 7 名中 1 名 $(14.3 \%)$ であった. また, ベースライ ン時に, 現在 IFGのカットオフ値として用いられて いる FPG $110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上であった受診者 82 名につ いて検討すると, 糖尿病発症は 17 名で発症率は $20.7 \%$ \%゙った.

FPG 100 $125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 全対象の単回帰分析では, ベースライン時の FPG (OR 1.205, $95 \%$ CI 1.119-

Table 1 Baseline demographics and characteristics of participants.

Values represent number, percentage, mean $\pm \mathrm{SD}$.

1.299, $\mathrm{p}<0.0001)$, HbA1c (283.2, 25.380-3,161.27, $\mathrm{p}<0.0001$ ), 脳梗塞の既往 (3.941, 1.015-15.307, $\mathrm{p}=$ $0.034)$ ALT (0.930, 0.869-0.996, $\mathrm{p}=0.039)$ AST (0.799, 0.705-0.906, $\mathrm{p}<0.0001 ）$ が有意な危険因子であった. ロジスティック回帰分析（ステップワイズ法）を行 う と HbAlc (OR 65.089,95\%CI 4.329-978.571, p = $0.003)$, FPG $(1.141,1.043-1.248, \mathrm{p}=0.004)$, AST $(0.816,0.711-0.936, \mathrm{p}=0.004)$, 脳梗塞の既往 $(8.088$, 1.109-58.987, $\mathrm{p}=0.039)$ が 5 年間の糖尿病発症の独立 した危険因子であった（Table 2).

FPG1 $10 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上の 82 名で検討すると, 単回帰分析では, HbAlc (OR 94.737, 95 \%CI 5.058$1,774.431, \mathrm{p}=0.002)$, HDLC $(0.954,0.913-0.997, \mathrm{p}=$ $0.037)$, TG (1.017, 1.002-1.032, $\mathrm{p}=0.024)$, ALT $(0.924,0.853-1.000, \mathrm{p}=0.049)$, AST $(0.819,0.706-$ 0.950, $\mathrm{p}=0.008$ ) が有意な危険因子であった.また,同様に行ったロジスティック回帰分析（ステップワ イズ法）では，HbAlc（OR 105.937, 95 \% CI 3.658$3,068.165, \mathrm{p}=0.007), \quad \mathrm{TG}(1.028,1.007-1.050, \mathrm{p}=$ $0.01), \operatorname{AST}(0.814,0.685-0.968, \mathrm{p}=0.02)$, 脳梗塞の既往 $(16.09,1.429-181.224, \mathrm{p}=0.025)$ が独立した危険因子であった（Table 3).

HbAlc を四分位に分割すると HbAlc $\leqq 5.3$ では 発症はなく, $5.3<\mathrm{HbA1c} \leqq 5.5$ では $1.1 \%, 5.5<$ $\mathrm{HbA1c} \leqq 5.7$ では $11.9 \%, 5.7<\mathrm{HbA1c}$ では $22.4 \%$ に糖尿病発症がみられた。

## 考 察

今回の結果では, 健診を受診した 60 歳以上で FPG100 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上の IFG の 5 年後の糖尿病発症率 は $6.7 \%$, FPG110 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上では $20.7 \%$ \%゙った. IFG の診断基準としては, FPG $110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ が用いら れているが, より早期での介入が糖尿病発症予防に 有効であるという報告は多く, 当研究では $100 \mathrm{mg} /$ dl 以上を対象とした. Noda らの JPHCstudy ${ }^{4}$ におい ても, FPG102 mg/dl 以上で糖尿病発症が増加する ことから, 110 ではなく $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ をカットオフ值 として用い，介入することを推奖している.

近年糖尿病患者数は年々増加しており, その中で も高龄糖尿病患者の増加が著明である ${ }^{1}$. 糖尿病は心血管系疾患, 腎疾患のリスクファクターであるが,認知症 ${ }^{5}$ やサルコペニア゙, フレイル ${ }^{7}$, 骨折8) どの老年症候群のリスクファクターとしても注目されてい る.したがって, 糖尿病発症予防は, これらの心血管疾患や老年症候群の予防にもつながると考えられ る。このような点から, 高齢者の糖尿病発症率を明 らかにし糖尿病発症を予防することは疾患予防の観点と高齢者社会における医療費抑制にも有効である と考えられる。

耐糖能異常者の糖尿病発症率は報告によってさま ざまである．英国の Forouhi らの報告)では FPG $100 \sim 125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ の IFGを 10 年間フォローアップ し, 累積糖尿病発症率は FPG 110 $125 \mathrm{ml} / \mathrm{dl}$ では 17.5/1,000 人年, FPG 100 110 mg/dl では 6.2/1,000 人年とされている. デンマークの 1,821 人の IFG に ついての ADDITION study ${ }^{10}$ では 3.5 年間の調査で 11.8/100 人年であり, ベースラインの FPG, BMI, TG が，糖尿病発症のリスクファクターであったと 報告している。また, Chen らの 1,306 人の台湾人 での報告 ${ }^{11}$ では, 3 年間で $9.6 \%$ が糖尿病を発症,

FINNISH DIABETES PREVENTION STUDY では impaired glucose tolerance (IGT)の 4 年間の糖尿病発症率は 23 \%であった ${ }^{12)}$ と報告している. 前 2 者の 報告は 40～69 歳と高齢者を除外している. Chen らの報告では対象は 40 79 歳であるが, 平均年齢が 57.4 歳, FINNISH DIABETES PREVENTION STUDY では平均年齢 55 歳と中年であった.

日本における前向き研究の報告でも耐糖能異常者 の糖尿病発症率は 1 年あたり $1 \sim 10 \%$ とさまざまな 報告がされている ${ }^{4131) 211}$. Kosaka らの 30～60 歳の

Table 2 Single and multiple regression analysis of risk factors for onset of diabetes in the 5 years after baseline (FPG levels of $100-125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ ).

${ }^{*} \mathrm{p}<0.05,{ }^{* *} \mathrm{p}<0.005,{ }^{* * *} \mathrm{p}<0.0001$.

Factors with $\mathrm{p}<0.2$ in the single logistic regression analysis were extracted, and multiple logistic regression analysis (stepwise method) was performed using these factors.

IGT に対する介入研究で非介入群の糖尿病発症率 が 4 年間で $9.3 \%$ （1 年あたり $2.3 \%$ ），介入群では $3.0 \%$ \%゙った ${ }^{16}$. Sakane らの中年健診受診 IFGにお ける 3 年間のフォローアップの報告では介入群で $8.2 \%$, 非介入群で $14.8 \%$ （1 年あたり $4.9 \%$ ）だっ $た^{17}$. 最近行われた大規模調查で FPG 100〜 $125 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dl}$ の 14,473 人を対象にした JDOIT 試験では非介入群の糖尿病発症は 4.2 年で $9.7 \%$ (1 年あたり $2.3 \%$ ) であった ${ }^{18}$. これらの研究は, いずれも高齢者が含ま れていない. 今回我々の研究では, すべてが 60 歳以上の高齢者を対象としており, 平均年齢 $70.6 \pm 7.1$歳であった. 今回の結果では, 従来のIFGのカット オフ値である $110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上の対象における検討 では 5 年間の糖尿病発症率が $20.7 \%$ （1 年あたり $4.14 \%$ ）と従来の報告に比べ, 高値傾向であった. 過去に高齢者を対象とした報告は少ないが，伊藤らの 報告 ${ }^{20}$ によると耐糖能障害を有する 59 歳以下の壮年者と 65 歳以上の高齢者を比較すると 59 歳以下に 比べ 65 歳以上の高齢者のほうが糖尿病の累積発症率が高かったとしており, 我々の研究の高齢者のみ を対象とした結果が従来の報告より糖尿病発症が高 かったことと合致する.
しかし, 今回の結果ではIFGを FPG $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$以上として検討すると 5 年間の糖尿病発症率は 6.7 \%（1 年あたり $1.33 \%$ ）と糖尿病発症は $1 / 3$ である. さまざまな介入試験の結果，生活習慣への介入が糖尿病発症予防に有効であることが報告されており， より早期の介入は, さらに発症予防に有効である可能性がある").

糖尿病発症のリスクファクターについては, 既存 の報告では血糖値が最も強力なリスクファクターで ある. ほかには, BMI, TG, 高血圧などがリスクファ クターとしてあげられている1011144 19)211. 今回の我々 の研究では, FPG, HbAlcのみが独立したリスク ファクターであった. HbA1c5.3\%以下では糖尿病発症者はいなかったが, $5.7 \%$ 以上では糖尿病発症率は $20 \%$ 以上であった. FPG $110 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上の 82 人で は TG 高值, HDL コレステロール低値など他の生活習慣病がすでにあることがリスクを高めていると考 えられる。したがって, 健診等で早期に生活習慣病 を発見し, 介入することが糖尿病予防効果につなが ると考えられる．高齢者の特徵を踏まえた耐糖能異常者に対する適切な介入は糖尿病発症予防に有意義 であると考えられ，今後の検討が必要であると考え

Table 3 Single and multiple regression analysis of risk factors for onset of diabetes in the 5 years after baseline (FPG levels of $110-125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ ).

${ }^{*} \mathrm{p}<0.05,{ }^{* *} \mathrm{p}<0.005, * * * \mathrm{p}<0.0001$.

Factors with $\mathrm{p}<0.2$ in the single logistic regression analysis were extracted, and multiple logistic regression analysis (stepwise method) was performed using these factors.

られた。

この研究の限界としては, 耐糖能異常を FPG と $\mathrm{HbA1c}$ 值のみによって診断している点がある. Harris $^{2223}$ は高齢者では FPGよりブドウ糖負荷試験 (GTT) 2 時間值が高くなると報告しており，対象の 中に糖尿病患者が含まれるおそれはある。毎年自ら 健診を受けている人が多く，健康に関心を持つ人が 多かったこと, BMI が平均 23.5 と肥満者が少なかっ たことは糖尿病発症を少なくしている可能性があ る. また, 後万向き研究であることから, 糖尿病発症を過少評価している可能性がある. 今後さらに多 くの高齢者による前向きの検討が必要であろう.

## 結論

今回の我々の研究では, 60 歳以上で FPG 100 $125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ の IFG の 5 年後の糖尿病発症率は $6.7 \%$, FPG 110 $125 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ では 20.7 \%であった. 高齢 IFG では中年者や若年者に比べ，糖尿病の発症が多い可能性が示唆された. ベースライン時の FPG 高値, $\mathrm{HbA1c}$ 高値, 他の生活習慣病の合併が有意なリスク ファクターと考えられ，健診などでスクリーニング を行い，早期に介入して糖尿病発症を予防すること は心血管疾患や老年症候群の予防にも有用であると考えられた. 今後さらに多くの高齢者による検討と 計画的な介入の検討が必要であると考えられた.

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1）厚生労働省 : 平成 24 年国民健康・栄養調査報告 結果の概要. http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/ eiyou/dl/h24-houkoku-03.pdf（参照 2018 年 1 月）

2) Sone H, Tanaka S, Tanaka S et al; Japan Diabetes Complications Study Group: Serum level of triglycerides is a potent risk factor comparable to LDL cholesterol for coronary heart disease in Japanese patients with type 2 diabetes: subanalysis of the Japan Diabetes Complications Study (JDCS). J Clin Endocrinol Metab 96 (11): 3448-3456, 2011

3）日本透析医学会: 図説 わが国の慢性透析療法の 現況. (2014 年 12 月 31 日現在). http://docs.jsdt.or. jp/overview/(参照 2018 年 1 月)

4) Noda M, Kato M, Takahashi $\mathbf{Y}$ et al: Fasting plasma glucose and 5-year incidence of diabetes in the JPHC diabetes study - suggestion for the threshold for impaired fasying glucose among Japanese. Endoc J 57: 629-637, 2010

5) Cheng G, Huang C, Deng $\mathbf{H}$ et al: Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment: a meta-analysis of longitudinal studies. Intern Med J 42: 484-491, 2012

6) Park SW, Goodpaster BH, Strotmeyer ES et al:

Acceralated loss of skeletal muscle strength in older adults with type 2 diabetes: the health, aging, and body composition study. Diabetes Care 30: 1507-1512, 2007

7) Kalyani RR, Tian J, Xue QL et al: Hyperglycemia and incidence of frailty and lower extremity mobility limitations in older women. J Am Geriatr Soc 60: 1701-1707, 2012

8) Strotmeyer ES, Cauley JA, Schwartz AV et al: Nontraumatic fracture risk with diabetes mellitus and impaired fasting glucose in older white and black adults: the health, aging, and body composition study. Arch Intern Med 165: 1612-1617, 2005

9) Forouhi NG, Luan J, Hennings $S$ et al: Incidence of type 2 diabetes in England and its association with baseline impaired fasting glucose: The Ely study 1990-2000. Diabet Med 24: 200-207, 2007

10) Rasmussen SS, Glümer C, Sandbaek A et al: Determinants of progression from impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance to diabetes in the high-risk screened population: 3year followup in the ADDITION study, Denmark. Diabetologia 51: 249-257, 2008

11) Chen KT, Chen CJ, Gregg EW et al: Impaired fasting glucose and risk of diabetes in Taiwan: followup over 3 years. Diabetes Res Clin Pract 60: 177182,2003

12) Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al: Prevention of type 2 diabetes mellitus by change in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 344: 1343-1350, 2001

13) Kuzuya T, Nakagawa S, Satoh J et al: Committee of the Japan Diabetes Society on the diagnostic criteria of diabetes mellitus: Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 55: 65-85, 2002

14) Ito C: Epidemiological study of diabetes mellitus in the Hiroshima area-prevalence of diabetes mellitus and follow-up studies using the glucose tolerance test 5-19 years after initial testing. Tohoku J Exp
Med 141 (suppl): 115-118, 1983

15) Ito C, Maeda R, Nakamura K et al: Prediction of diabetes mellitus (NIDDM). Diabetes Res Clin Pract 34: S7-S11, 1996

16) Kosaka K, Noda M, Kuzuya T: Prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention: a Japanese trial in IGT males. Diabetes Res Clin Pract 67: 152-162, 2005

17) Sakane N, Sato J, Tsushita K et al; Japan Diabetes Prevention Program (JDPP) Research Group: Prevention of type 2 diabetes in a primary healthcare setting: three-year results of lifestyle intervention in Japanese subjects with impaired glucose tolerance. BMC Public Health 11: 40-47, 2011

18) Sakane N, Kotani K, Takahashi K et al: Effects of telephone-delivered lifestyle support on the development of diabetes in participants at high risk of type 2 diabetes: J-DOIT1, a pragmatic cluster randomised trial. BMJ Open 5: e007316, 2015

19) Goto $\mathbf{A}$, Goto $\mathbf{M}$, Noda $\mathbf{M}$ et al: Incidence of type 2 diabetes in Japan: a systematic review and metaanalysis. PLoS One 8: e74699, 2013

20）伊藤千賀子：老年者糖尿病.「糖尿病の予防と管理疫学研究によるアプローチ」, pp74-81, 診断と治療社, 東京 (2001)

21) Kato M, Takahashi Y, Matsushita Y et al: Diabetes mellitus defined by hemoglobin Alc value: Risk characterization for incidence among Japanese subjects in the JPHC Diabetes Study. J Diabetes Investig 2: 359-365, 2011

22) Harris MI, Hadden WC, Knowler WC et al: Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance and plasma glucose levels in U.S. population aged 20-74 yr. Diabetes 36: 523-534, 1987

23) Wahl PW, Savage PJ, Psaty BM et al: Diabetes in older adults: comparison of 1997 American Diabetes Association classification of diabetes mellitus with 1985 WHO classification. Lancet 352: 10121015, 1998


# 悪性腫瘍の最先端
## （3）高精度放射線治療の現状

東京女子医科大学医学部放射線腫瘍学講座

橋本你手哴・西尾 禎治・唐澤久美寻

（受理 平成 30 年 4 月 12 日）

Malignant Tumor

(3) Current Status of High Precision Radiotherapy

Yaichiro HASHIMOTO, Teiji NISHIO and Kumiko KARASAWA

Department of Radiation Oncology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

In recent years, technological innovations in radiotherapy have been remarkable, thanks to progress in computer technology and therapeutic equipment, and various high precision radiotherapy have been established.

Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) can conduct complicated dose calculations by computer control and inverse planning and allows sufficient target dose applications while keeping the risk organs within the tolerance dose. Volumetric-modulated arc therapy (VMAT) is an irradiation technique that adds intensitymodulation to conformal radiotherapy, which shortens the treatment time. Image-guided radiotherapy (IGRT) is an irradiation technique that reproduces the irradiation position, which is determined by the treatment plan, by three-dimensional measurements.

Particle therapy is a form of high-precision radiotherapy that uses protons and heavy-particles (carbon-ion), which are obtained from large accelerators, such as cyclotrons and synchrotrons. Since the particle does not advance beyond a certain depth, called Bragg peak, it is possible to concentrate the dose onto the lesion. Particle therapy has the advantage of providing a low radiation dose to risk organs; thus, the risk of adverse events is low.

High-precision radiotherapy is expected to improve treatment outcomes and reduce side effects.

Key Words: intensity-modulated radiation therapy (IMRT), volumetric-modulated arc therapy (VMAT), imageguided radiotherapy (IGRT), particle therapy

## はじめに

悪性腫瘍に対する治療として，手術(外科治療),化学療法, 放射線治療の 3 本柱が標準とされている.近年, 放射線治療の領域では，コンピュータ技術,治療機器の進歩による技術革新が著しく, これらに 放射線物理学や放射線生物学の知見も加えられ, 高精度 X 線治療や粒子線治療など, さまざまな高精度放射線治療が確立してきた。

本稿では，放射線治療領域における「悪性腫瘍に 対する最先端」として, 高精度 X 線治療の中で, 強度変調放射線治療, 強度変調回転放射線治療, 画像誘導放射線治療について, 粒子線治療の中で，陽子線治療, 重粒子線治療（炭素イオン線）について詳説する.
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部放射線腫瘍学講座

E-mail: hashimoto.yaichiro@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.88.3_73

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women’s Medical University
}

## 高精度 X 線治療 \\ 1. 強度変調放射線治療（intensity-modulated radiation therapy : IMRT)

1) IMRT とは

IMRT は, 1990 年代に欧米で考案された高エネル ギー X 線による高精度放射線治療のひとつであり，従来の放射線治療である 3 次元原体照射 (threedimensional radiation therapy : 3D-CRT）から発展 した治療技術である。本邦では, 2006 年に先進医療 として承認され, 2008 年に「中枢神経腫瘍」,「頭頸部腫瘍」,「前立腺腫瘍」の 3 部位の腫瘍に対して健康保険適応になった。その後, 2009 年に先進医療として 認められ，2010 年 4 月から「限局性の固形悪性腫瘍」 に対して健康保険適応になった. 2017 年時点で, 全国の約 260 施設において保険診療による IMRT が 実施されている。

IMRT 物理技術ガイドライン ${ }^{1}$ では, IMRT の定義 は「リスク臟器等に近接する標的への限局的な照射 において, 空間的・時間的に強度変調を施した線束 を利用し, 逆方向治療計画にてリスク臓器を避けな がら標的形状と一致した最適な 3 次元線量分布を作成し治療する照射法」とされている。

IMRT は, 従来の放射線治療に大きな変革をもた らした. 3D-CRT では成し得なかったリスク臓器を 避けながら腫瘍に根治線量を投与することが可能に なった. IMRTの治療技術は, 治療計画装置の最適化技術の高度化と, 多分割絞り (マルチリーフコリ メータ, multi-leaf collimator : MLC, Fig.1)等の強

Fig. 1 A multileaf collimator (MLC) The MLC contains a large number of highly absorbent tungsten leaves that can be positioned individually to create field openings with complex shapes. (Photo is courtesy of Varian Medical Systems).度変調器の進歩により発展した。

2）治療計画装置の最適化技術の高度化

従来の放射線治療では，ひとつの照射野内にある 線量分布は均一であることが前提とされた. $3 \mathrm{D}-$ CRT では線量評価点 (ICRU 基準点)）を設定し， そ の基準点を中心とした同心円上から標的を俯瞰しな がら各方向から標的にあわせた照射野の形を設定す る. その後, 各方向から線量を処方し, 線量分布図 を作成した後, 出来上がった線量分布図を確認する 作業を行っていた. これら従来の放射線治療計画を 順方向計画 (forward planning) と呼ぶ.

これに対し, IMRTではコンピュータ制御による 逆方向計画 (inverse planning, Fig. 2) と呼ばれる治療計画を行う. IMRT 治療計画における最も重要な 点は, 事前に線量設定と線量制約による線量容積ヒ ストグラム (dose-volume histogram：DVH) を用い ることである. IMRT では DVH を用いた線量処方 と記録が推奖されている ${ }^{3}$. 一般的に標的の $95 \%$ 容積が照射される線量 $\left(\mathrm{D}_{95}\right)$ もしくは 50 \%容積が照射 される線量 $\left(\mathrm{D}_{50}=\mathrm{D}_{\text {median }}\right)$ を線量設定とし, 各リスク 臓器の体積あたりの許容可能な線量を線量制約とす る. 従来記録されていたリスク臓器の最大線量はあ る点の線量により決定され, その数値の信頼性が低 いため, 新たに標的の $2 \%$ 照射される最大線量 $\left(\mathrm{D}_{2 \%}=\mathrm{D}_{\text {near-max }}\right)$ を記録することが推奨されている．体積の小さい視神経や水晶体などは, 従来通り最大線量も考慮する必要がある. これらの線量設定と線量制約をあらかじめ治療計画装置に指示することで,

Fig. 2 Left, Forward planning of 3D-CRT; Right, Inverse planning of IMRT

Forward planning: The dose in each irradiation field shows a uniform distribution. Inverse planning: The dose in each irradiation field shows an intensity modulated distribution, which can make concave outlines, such as seen in the rectum. (This figure is courtesy of Yuichiro NARITA at Aomori Shintoshi Hospital).

Fig. 3 VMAT plan for prostate cancer

This figure shows a typical prostate VMAT plan, which would be impossible to achieve with conventional uniform beams. The machine continuously reshapes and changes the intensity of the radiation beam, as it moves around the body. The height of the bar graph on the circumference shows the intensity of the radiation.

複雑な線量計算を行い，標的に十分な線量を投与し ながらリスク臟器を耐容線量内におさえることが可能になった. 言い換えると, 結果を指示することで, コンピュータが放射線照射の強度を最適化し，その 結果に合わせた線量分布図を作成してくれる。従来 の放射線治療計画とはまさに逆転の発想であった.

3） MLC 等の強度変調器の進歩

医療用リニアック（直線加速器）の照射口には，

MLC と呼ばれる遮蔽装置が設置されている．MLC はコンピュータ制御で動くことが可能であり，照射野を標的の形に整形し, リスク臓器への照射を避け た治療を行うことができる.

MLC を用いたIMRT には大きく 2 つ方法があ る. 複数の照射野の形状を組み合わせて照射する 「step-and-shoot 法」と，MLC を連続的に移動させな がら照射しMLCの開放面積とその時間で線量強度 を変調する「slicing window 法」である。前者は X 線照射時に MLC が静止しているため「static MLC 法」, 後者は MLC が動いているため「dynamic MLC 法」とも呼ばれる。

これらの技術により同一平面内の放射線の強度を 変調することで従来の外部照射より細かく線量分布 の形状を設定することが可能である．今まで実現で きなかった凹型の線量分布も可能になり, 全体とし
てより理想に近い線量分布が作成できるようになっ た.

2. 強度変調回転放射線治療（volumetricmodulated arc therapy : VMAT)

VMAT はIMRT の応用型であり, 本邦で従来行 われていた回転原体照射に強度変調の機能を加えた 照射法である. したがって, VMAT は広義の IMRT である. 今までのIMRT は, 固定多門照射と呼ばれ, あらかじめ決められた直線加速器の角度から照射を 行っていた. 一方で, VMAT は, 直線加速器の回転速度と線量率を変化させ, 回転しながら強度変調を 行うことで, より至適な線量分布図の作成が可能と なり, 治療時間の短縮も図ることが出来るように なった. Fig. 3 は, 前立腺癌に対するVMATの 1 例であり，各方向からの放射線の強さを棒グラフで 示している. Fig. 4 は, 原発性脳腫瘍術後に対して, VMAT を用いて同時に異なる量の放射線を照射す る同時部分追加照射 (simultaneous integrated boost：SIB）の 1 例である. 腫瘍床領域に $60 \mathrm{~Gy} / 30$ $\mathrm{fx} の$ 照射, 浮腫領域に $50 \mathrm{~Gy} / 30 \mathrm{fx}$ の照射を同時に 行っている. 本症例の計画設定は, 計画標的体積 (planning target volume：PTV)の $\mathrm{D}_{50}$ である. 各リ スク臟器の線量制約を Table 1 に示す.

Fig. 4 VMAT plan for postoperative brain tumor

This patient is treated with a simultaneous integrated boost using VMAT. VMAT of 60 $\mathrm{Gy} / 30 \mathrm{fx}$ to the tumor bed area and $50 \mathrm{~Gy} / 30 \mathrm{fx}$ to the edematous area are simultaneously applied. The dark purple color indicates the tumor bed area, while the light purple color indicates the edematous area.

Table 1 OAR dose-volume clinical constraints of Figure 4

OAR, organ at risk; PRV, planning organ at risk volume.

3. 画像誘導放射線治療 (image-guided radiotherapy : IGRT)

IGRT ガイドライン゙では，IGRT は,「治療時に取得する 2 方向以上の 2 次元照合画像，または 3 次元照合画像を用いて, 治療計画時の基準位置からの患者位置変位量を三次元的に計測し位置補正すること
で, 治療計画で決定した照射位置を可能な限り再現 する照射技術」と定義されている。

従来は放射線治療時に骨構造を 2 次元的に照合 し, 照射位置を補正する IGRT が主流であった. 最近では, 超音波検査もしくは定電圧 CT などのイ メージングデバイスを用いて，実際の腫瘍やリスク 臟器の偏りを 3 次元的に確認することが可能にな り, より高精度の照射が可能になった。近年, MRI をイメージングデバイスとして用いた IGRT も開発 され，臨床応用されている。

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\text { 粒子線治療（particle therapy） }
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## 1. 粒子線治療とは

通常の放射線治療に用いられているのは高エネル ギー X 線であるが，その他にもさまざまな放射線 (Fig. 5)が使われている.多くの病院に設置されてい る直線加速器では, 電子線を X 線に変換して照射し ている。直線加速器が開発される前は，コバルト 60 遠隔照射装置からの $\gamma$ 線を用いていたが, 現在, 先進国で $\gamma$ 線を遠隔照射で用いているのはガンマナイ フ と MRI ガイドの照射装置 (メリディアン $\left.{ }^{\circledR}\right)$ くら いである.
粒子線とは，高エネルギー粒子の流れのことであ り，原子を構成している原子核を指す。一般に陽子 より重い原子核を使った粒子線を重粒子線と呼ぶ. サイクロトロンやシンクロトロンなどの大型加速器 から得られる陽子や, 重粒子（炭素イオン線）など の粒子線を用いた放射線治療を粒子線治療という.

粒子線は，一定の深さ以上には進まずある深さで 最も強く作用するブラッグピークを形成するため,病巣に線量を集中させることができる (Fig. 6, 7). IMRT などの高精度 $\mathrm{X}$ 線治療の開発に伴い, $\mathrm{X}$ 線の 線量集中性は向上しているが，リスク臟器への低線量領域の広がりは回避できない。粒子線治療ではリ スク藏器への線量付与が少なく, その点では有害事

Fig. 5 Types of radiotherapy象のリスクが低くなる。陽子線治療においては，髄芽腫, 前立腺癌, 肝細胞癌の治療後の二次癌の発生 が X 線治療と比べて少なくなったという報告5)もあ る.

陽子線治療が初めて臨床で行われたのは 1961 年 で，米国・ハーバード・サイクロトロン研究所とマ サチューセッツ総合病院においてであった。本邦で は 1979 年に放射線医学総合研究所 (放医研) が陽子線の臨床研究を開始している。その 4 年後の 1983 年には筑波大学が陽子線治療を開始し, 1998 年には 国立がんセンター東病院が開始した. 2018 年 3 月現在, わが国の陽子線治療施設は 13 施設において運転中であり 4 施設で建設中, 重粒子線治療施設は 5 施設において運転中であり 2 施設が建設中である (Fig. 8).世界では, 73 施設が運転中であり, 45 施設 が建設中である ${ }^{6}$.

1991 年, 放医研はさらに効果が高い粒子線治療を 目指し, 重粒子線による臨床研究を開始した。重粒子とは質量の大きな粒子の総称であるが, 放医研で の基礎研究の結果で最も適していると判断された質量数 12 の炭素イオン線(軌道電子を剝ぎ取った炭素 の原子核を加速したもの）が現在は専ら用いられて いる. 1994 年, 放医研は世界で初めて炭素イオン線治療の臨床研究を開始7) し, 現在までに 10,000 例以上の治療実績がある世界をリードする施設である. 2001 年には兵庫県立粒子線医療センターが世界初 の陽子線と重粒子線の双方が行える施設として開院

Proton beam

Proton
Heavy particle therapy

(Carbon ion)

Fig. 6 Comparison of X-ray and particle beam dose concentrations This figure shows a schematic diagram of the dose distribution across the human body. Darker colors indicate high radiation intensity.

した。2017 年 4 月時点で世界の重粒子線施設 11 か 所のうち 5 施設が日本にあり，他の 6 か所は欧州と 中国，建設中の 5 施設は日本，中国，韓国にあり，北米大陸には 1 か所もない. 重粒子線治療では日本 が研究開発と臨床応用をリードしている。

Fig. 7 Comparison of depth-dose plots from X-ray and particle beams

SOBP refers to the sum of several individual Bragg peaks of mono-energetic particle beams at staggered depths. SOBP 50, spread-out Bragg peak of $50 \mathrm{~mm}$; MONO, mono-energetic beam.
2016 年 4 月より小览腫瘍の陽子線治療と切除非適応の骨軟部腫瘍の重粒子線治療が健康保険の適応 になり, 2018 年 4 月からは前立腺癌などの希少がん 以外にも適応が拡大された。健康保険適応以外の疾患では先進医療が A と B で継続されている. 先進医療 A は, 日本放射線腫瘍学会 (Japanese Society for Radiation Oncology：JASTRO）主導による統一さ れた治療方針に規定された適応症について学会から 提案された新たな施設基準に従って実施している.

また, 先進医療 B は, 有効性・安全性等の観点から 重点的な評価が必要な適応症についてプロトコール を作成して実施されている．統一治療方針に関わる 適応症については JASTRO のホームページタに揭載 されている.

本邦における粒子線治療患者数を日本粒子線治療臨床研究会 (Japanese Clinical Study Group of Particle Therapy：JCRT)の集計データ9)で見ると， 1979 年から 2014 年までに陽子線治療 17,858 人, 重粒子線治療 12,992 人, 合計 30,850 人の患者が粒子線治療 を受けている．年間患者数は, 施設数の増加と共に 増加し, 現在では年間 5,000 人近い患者が粒子線治療を受けている。

世界で見ると，陽子線治療は，既にアメリカ，イ ギリス，オランダ，フランス，カナダ，スイス，韓国で健康保険適応になっており，一部の病態にせよ 健康保険適応となったことは，その恩恵を受ける患者にとって喜ばしいことであるが，通常の放射線治

Fig. 8 Proton therapy/Carbon-ion therapy facility in Japan
療との臨床的な優位性が明らかになるかは今後の課題である。

## 2. 陽子線治療と炭素イオン線治療の差異

陽子線治療と炭素イオン線治療のもっとも大きな 差は, 生物学的効果の差である．X線を 1 とした場合の相対的生物学的効果 (relative biological effectiveness：RBE) は, 陽子線で 1.1, 炭素イオン線で約 3 とされている.これら $\mathrm{RBE}$ の算定は細胞や動物臟器を用いたものであるが，粒子線は同じ線量におけ る生物学的効果がX 線より高い. 陽子線の RBE は $\mathrm{X}$ 線とほとんど変わらないため, 従来の $\mathrm{X}$ 線治療に よる治療結果から得られた知識の流用が可能であ る. 炭素イオン線治療は $\mathrm{X}$ 線の 3 倍の生物学的効果 が期待され，放射線による DNA 損傷が回復しにく く, 組織内酸素濃度や細胞周期の影響を受けにくい とされている.いわゆる X 線感受性が低いとされる 骨肉腫, 軟部肉腫など肉腫系の腫瘍に対しても臨床的に明らかな治療効果を示している．重粒子線治療 (炭素イオン線)が切除非適応の骨軟部腫痬で最初に 健康保険適応となったのは，今までの治療成績によ り臨床的有用性が証明されたからである。陽子線治療と炭素イオン線治療の装置としては,加速する粒子の質量から考えても分かるように, 質量数 1 の陽子線と質量数 12 の炭素イオンでは, 技術的な困難さ，装置の大きさ，価格，維持コストが大 きく異なる。陽子線治療装置は, 安価なタイプであ れば 20～30 億円で市販されているが, 重粒子線治療装置は高度な技術を要するため市販されておらず，各施設で設計して建設している状況である。最も安価に建設しても 150 億円程度はかかり，陽子線治療装置と比較して電気代などの運転維持費も非常に高額である.

陽子線と炭素イオン線は物理学的特性も異なる。

Fig. 6, 7 に示したように, 陽子線および炭素イオン 線が持つブラッグピーク深部線量分布の物理特性に より，腫痬に対して高い線量集中性を活かした治療 が可能である．体内に入るに従い線量強度が放物線状に減少する X 線とは対照的に，標的に線量を集中 させることが可能である. 陽子線と炭素イオン線を 比較すると, 質量が陽子より 12 倍重い炭素イオン線 の方が側方のぶれが少なく, 側方線量分布がシャー プになる. さらにブラッグピークは炭素線の方が陽子線よりも鋭い分布形状を持ち, 腫瘍への線量集中性が高い。一方で，炭素イオン線では，体内原子核 との原子核反応によりブラッグピークより遠位の
ビーム終端でフラグメントテールと呼ばれる余分な 線量付与が生じてしまう。

歴史的に $\gamma$ 線治療が高エネルギー $\mathrm{X}$ 線治療に とって代わられたように, 将来的に陽子線治療は,

高エネルギー $\mathrm{X}$ 線治療にとって代わることが期待 されている。現在, 陽子線治療装置が高価格である こと, $\mathrm{X}$ 線治療装置の数十倍の大きさであることが 陽子線治療の普及を妨げる大きな要因となってい る. 陽子線治療装置のさらなる低価格化と小型化が 必要である.

## おわりに

高精度放射線治療である強度変調放射線治療，強度変調回転放射線治療, 画像誘導放射線治療, 陽子線治療, 重粒子線治療（炭素イオン線）の現状につ いて詳説した. 本邦では高齢化社会を迎え, 患者数 の増加が見达まれる。高精度放射線治療を用いるこ とで, さらなる治療成績の向上と副作用の軽減が期待される。

東京女子医科大学大学院医学物理学分野では, 他学や関連企業との連携で超小型陽子線治療装置の研究開発を進めている。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）「強度変調放射線治療における物理・技術的ガイド ライン 2011 (略称：IMRT 物理技術ガイドライン)」 (IMRT 物理 QAガイドライン専門小委員会, 日本放射線腫瘍学会 QA 委員会作成). 日本放射線腫湟学会, 東京 (2011) https://www.jastro.or.jp/ customer/guideline/2016/10/IMRT2011.pdf（参照 2018 年 4 月)

2) Landberg T, Chavaudra J, Dobbs J et al: ICRU report 50; Prescribing, recording, and reporting photon beam therapy. J ICRU 26 (1): 1-72, 1993. https:// academic.oup.com/jicru/issue/os26/1\#745192923873 (accessed on April 2018)

3) International Commission on Radiation Units \& Measurements: 3. Special considerations regarding absorbed-dose and dose-volume in IMRT. ICRU Report 83; Prescribing, Recording and Reporting Intensity-Modulated Photon-Beam Therapy (IMRT). J ICRU 10 (1): 27-40, 2010. https://doi.org/ 10.1093/jicru/ndq008 (accessed on April 2018)

4）大西 洋，熊崎 祐，黒岡将彦ほか：画像唀導放射線治療臨床導入のためのガイドライン (略称： IGRT ガイドライン). 医物理 $30(2): 49-53,2010$

5) Newhauser WD, Durante M: Assessing the risk of second malignancies after modern radiotherapy. Nat Rev Cancer 11: 438-448, 2011

6) Particle Therapy Co-Operative Group: Particle therapy facilities in Operation. https://www.ptcog. ch/index.php/facilities-in-operation ( accessed on

April 2018)

7) Tsujii H, Mizoe JE, Kamada T et al: Overview of clinical experiences on carbon ion radiotherapy at NIRS. Radiother Oncol 73 (Suppl 2): S41-S49, 2004

8）日本放射線腫瘍学会：粒子線治療について. 粒子線治療（陽子線治療，重粒子線治療）の疾患別統一治療方針. https://www.jastro.or.jp/particle_beam/ detail.php?eid $=00002 （$ 参照 2018 年 4 月）
9）日本粒子線治療臨床研究会：日本国内の粒子線治療施設の治療デー夕集計結果 (1979 年〜2014 年). http://jcpt.kenkyuukai.jp/images/sys\%5 Cinformation\%5C20150916140220-DCEE96BB7112 E49A13ABBD030A7D8FAD9E99D35BF14CA2E 5894BDF1E444A1B47.pdf（参照 2018 年 4 月）

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