# 最終講義
## 克服されるウイルス性肝疾患そして, 新たな脅威肥満

東京女子医科大学消化器内科

獢丧悦子

(受理 平成 30 年 6 月 29 日)

Final Lecture

Overcoming Viral Hepatic Disease and New Threats from Obesity

## Etsuko HASHIMOTO

Department of Internal Medicine and Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University

Hepatic disorder consists of acute and chronic hepatitis. Most patients with acute hepatitis are cured without transitioning to chronic hepatitis. Chronic hepatitis progresses to liver cirrhosis and can even lead to hepatocellular carcinoma, irrespective of the etiology. Liver cirrhosis is classified into compensated and decompensated cirrhosis. Patients develop no symptoms until they progress to decompensated cirrhosis, a reason why the liver is called the silent organ. Jaundice, ascites, portal hypertension, and encephalopathy are symptoms of liver failure. It is important to start treatment before progression to cirrhosis. One such chronic liver disease that can lead to cirrhosis is hepatitis B. Carriers of hepatitis B are diagnosed by a positive result on the HBs antigen assay. If nucleic acid analog treatment is started at an appropriate time, chronic hepatitis B does not progress. One characteristic of hepatitis B virus infection that clinicians must keep in mind is that immune-suppression treatment or chemotherapy causes the virus to repopulate, thereby resulting in severe hepatitis. Hepatitis C virus infection was once the main cause of post-transfusion hepatitis. After the discovery of hepatitis C virus, $99.9 \%$ of new infections after blood transfusion were eliminated. Now, over $95 \%$ of patients can be cured by oral drug treatment. Fatty liver disease consists of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease that results from obesity and metabolic syndrome. In Japan, obesity and metabolic syndrome have become major health problems, leading to dramatic increases in the prevalence of fatty liver disease. Nonalcoholic fatty liver disease has become the most rapidly increasing cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. As a result, nonalcoholic fatty liver disease has become a major public healthcare concern at the national level.

Key Words: fatty liver, viral hepatitis, cirrhosis, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), nonalcoholic steatohepatitis (NASH)

## はじめに

近年の遺伝子や免疫機構の解明, 医療工学技術の 開発は，肝臓学にも大きな貢献をし，肝炎ウイルス 診断, 画像診断, 病態解明, 治療法に目覚ましい進歩をもたらした，B型肝炎では，核酸アナログ製剤 によって肝不全に至る症例は激減した。そして, C 型肝炎では, 経口薬のみでのウイルス駆除が可能と なり，Ｃ型肝炎の撲滅を目指す時代となった。一方,

Fig. 1 Laparoscopic findings

飽食の時代を迎えたわが国では，運動不足も加わり 肥満やメタボリック症候群が健康問題の中心とな り, 肝臟分野においては, 非アルコール性脂肪性肝疾患 (nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD) が 急増し，その対策が急務となった。肝臓は沈黙の臟器と言われ非代償性肝硬変に至るまで症状がない.血液検査による肝機能異常と肝炎ウイルス検査によ り早期診断による治療介入が重要である。最終講義 では，「克服されるウイルス性肝疾患そして，新た な务威肥満」と題して, 肝障害に関して概説する.

## 肝障害の病態

肝疾患は，急性と慢性があり，急性肝疾患の主な 病因は，薬剤と肝炎ウイルス性で，稀ではあるが播種性血管内凝固症候群（DIC）や敗血症に伴う肝障害や血流障害などがある ${ }^{1)}$. 多くは慢性化することな く治癒する. 慢性肝疾患は, アルコール多飲や肥満・ メタボリック症候群による脂肪肝, 慢性ウイルス性肝炎，自己免疫性肝疾患などがある。いずれの病因 の慢性肝疾患においても線維化が徐々に伸展し肝硬変, さらに肝癌へと進行していく（Fig. 1). 肝硬変 は, 肝不全症状のない代償性肝硬変と非代償性肝硬変に分けられる。肝硬変進行前に，つまり無症状な 状態で治療を開始することが重要である。非代償性 では黄疸, 腹水, 肝性昏睡, そして, 門脈圧光進症
Table 1 Liver blood tests

による静脈瘤を合併する。

## 血液生化学検査

肝臟は，合成能, 解毒能など多彩な機能を有する。 それぞれの肝機能検査の意味を理解して病態を判断 する (Table 1). 肝障害の主な標的は, 肝細胞と胆管で, 肝細胞障害型と胆汁うっ滞型肝障害に分類さ れる. トランスアミナーゼ [AST (GOT)・ALT (GPT)］は, 肝細胞に存在する酵素で肝細胞壊死に より血中に逸脱する。肝細胞障害型（肝炎）では血清 AST・ALT 值の上昇が主体で，血清アルカリホ スファターゼ（ALP）の上昇は軽度で基準値上限の 2 倍を超えることは少ない，トランスアミナーゼは 急性肝炎では $1,000 \mathrm{IU} / \mathrm{L}$ 台，慢性肝炎では 100 台，肝硬変では 50 前後を呈することが多く, ALT は AST に比較して肝細胞障害に対する特異度が高い。

Table 2 Testing and diagnosis of viral hepatitis

Fig. 2 Progression of viral hepatitis

ALP, $\gamma$-GTP は, 胆汁うっ滞による酵素の生成妄進 と血中に逸脱することにより上昇し, 胆道系酵素と 呼ばれる。胆汁うっ滞型肝障害では, AST, ALTの 上昇は軽度で, 基準値上限の 2 倍を超えることは少 ないが，ALP は基準値上限の 2 倍以上である. ALP アイソザイムは, 骨由来, 妊娠由来などに分類され 診断に有用である. $\gamma$-GTP は飲酒により酵素誘導さ れ，その測定はアルコール性肝障害の診断や禁酒状況の判断に有用である。肝疾患以外では血清ビリル ビン値が上昇する。肝疾患以外で血清ビリルビン値 が上昇する主な疾患は, 溶血, 体質性黄疸, 閉塞性黄疸などである。溶血では間接型ビリルビンが，閉塞性黄疸では直接型が優位となる。体質性黄㾝では 肝障害はなく, 臨床的に問題はない. 肝で合成され るアルブミン，コリンエステラーゼ，血液凝固因子 は，肝機能障害で低下する，肝硬変では，脾機能亢進による血小板低下が特徴で, さらに病態が進行す ると汎血球減少となる。解毒能低下により血中アン モニアが上昇する。血中アンモニアは肝性脳症の原

Fig. 3 Definition of fatty liver NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; NAFL, nonalcoholic fatty liver; NASH, nonalcoholic steatohepatitis.

因物質の 1 つである。線維化の指標であるヒアルロ ン酸や Mac-2 結合蛋白糖鎖修飾異性体（M2BPGi） は徐々に上昇し肝硬変の診断に有用である。ウイル ス性肝炎に関しては，肝炎ウイルスマーカーで診断 され，これをスクリーニング検査に加えることが推奖される（Table 2).

## 薬物性肝障害

薬物性肝障害とは, 薬物の副作用により発症する 肝障害である ${ }^{1)}$. 起因薬物は抗菌薬が最も多く, 次い で解熱鎮痛薬が多いが, 健康食品, 漢方薬, ビ夕ミ ン剂などの一般薬も原因薬となる。発症機序には中毒性とアレルギー性があり，前者は薬物自体または その代謝産物による肝毒性が病因で用量依存性であ る. 後者は「アレルギー性特異体質」と「代謝性特異体質」によるものに分類される。薬物性肝障害の 多くはアレルギー性である，診断の基本は，薬物服用と肝障害発現との時間的な関連を調べることと，

Fig. 4 Progression of alcoholic liver injury

他の肝障害の除外診断である. 多くの薬物性肝障害 は薬物服用後 60 日以内に起こることが多いが， 90 日以降の発症もみられる。なお，原因薬物再投与で は短期間で発症し重症化するので，被疑薬を二度と 服薬しないことは極めて重要である。症状は，倦㤐感, 食欲不振, 嘔気, 腹痛, 発熱, 発疹, 黄疸, 好酸球増多を示すことが多い. 肝障害は，AST・ALT 上昇が主体の肝細胞障害型と ALP 上昇が目立つ胆汁うっ滞型に分かれる。リンパ球刺激テスト （DLST）はアレルギー性の場合に約半数の症例で陽性となるが，漢方薬では，疑陽性となることがある ので注意する．病態は，薬物投与中止により速やか に回復する。しかし, 薬物性肝障害の重症例では,黄疸遷延や劇症肝炎となり, 肝臓専門医との早期の 連携が必要である。経口避妊薬や蛋白同化ホルモン 薬などの長期服用は，肝腫瘍（良性，悪性）のリス クとなり注意を要する。

## ウイルス性肝炎

## 1. 急性肝炎

肝炎ウイルスによる肝障害は，急性・慢性肝炎が ある ${ }^{1 \text { ) }}$ (Fig. 2)．急性肝炎の原因となる肝炎ウイル スとしては $\mathrm{A} \cdot \mathrm{B} \cdot \mathrm{C} \cdot \mathrm{D} \cdot \mathrm{E}$ 型の 5 種類が確認され ている。 A・E 型肝炎は経口感染であり，A 型肝炎 は污染された水，貝類など， $\mathrm{E}$ 型肝炎では猪，鹿の 生食を介して感染する．B・C・D 型肝炎は，輸血，刺青，ピアス，性交涉が感染経路と考えられる。な お，現在わが国では日本赤十字社（日赤）の血液久 クリーニング体制が強化され，輸血後肝炎は根絶状

Fig. 5 NAFLD consists of NAFL and NASH. NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; NAFL, nonalcoholic fatty liver; NASH, nonalcoholic steatohepatitis.

態に近い。潜伏期は 3 24 週間で, 前駆症状は感冒様症状から全身倦急感や黄疸を示す. 血液検査では,肝細胞障害により ALT・ASTの著明な上昇を示す. なお，不顕性感染も少なくない，多くの症例は慢性化することなく治癒する．A・B 型肝炎はワクチン で予防できる。診断は，A 型：IgMHA 抗体，B型： IgMHBc 抗体, C 型: HCV 抗体と HCV-RNA, E 型：IgA 型 HEV 抗体と HEV-RNA の各診断マー カー陽性で診断される。なお, 肝炎ウイルス以外に, Epstein-Barr ウイルス感染，サイトメガロウイルス 感染, 単純ヘルペスウイルス, 水痘・帯状疮疹ウイ ルス感染，麻疹などによる急性肝炎もある。

## 2. 慢性肝炎

6 か月以上トランスアミナーゼ高値が持続してい る病態を慢性肝炎という ${ }^{123)}$.

B 型肝炎ウイルス持続感染者（キャリア）は HBs 抗原陽性で診断される.わが国では $130 \sim 150$ 万人と 推定され, その多くは健康保菌者で, 慢性肝炎の病態を呈するのはこのうち 10～20\%で，全慢性肝炎の 約 $20 \%$ である. 多くは自覚症状を認めない. 生化学検査で，AST・ALTが上昇する，B型慢性肝炎では $\mathrm{HBs}$ 抗原陽性に加え $\mathrm{HBc}$ 抗体も高力価で陽性とな る。B型肝炎では適切な時期に核酸アナログ製剂治療を開始すれば，病態は改善する。近年急性・慢性肝不全は激減した。

C 型肝炎ウイルス感染は，かつては輸血後肝炎の 主因で非 A 非 B と呼ばれた。1989 年に C 型肝炎ウ イルスが発見され，現在は新たな感染は激減してい る. スクリーニング検査には $\mathrm{HCV}$ 抗体を測定する。 C 型肝炎ウイルスが感染すれば HCV 抗体は陽性と なる．持続感染か過去の一過性感染かを鑑別するた めには, HCV-RNA の検査を行う．HCV-RNA が陰性であれば，過去の感染で病的意義はない．持続感染例は約 150 万人程度と推定されている。C 型肝炎

Fig. 6 NAFLD distribution by age and gender TWMU 1991-2016 $n=811$

Fig. 7 A screening program for cancer

では，インターフェロン治療に代わって経口薬のみ でのウイルス駆除が可能となり，撲滅を目指す時代 となった。Ｃ型肝炎ウイルスに感染していても症状・検査値の異常はない場合も多く, 病歴・症状・検査值にかかわらずすべての国民に HCV 検查を施行することが推奖されている.

## 3. B 型肝炎ウイルス再活性化

リツキシマブを含むような強力な免疫抑制や化学療法を行う際は, HBs 抗原陽性例や既往感染者から B 型肝炎ウイルス再活性化をきたすことがあり，こ の時の病態は重篤でその対策は必須である2).まず治療前に全員に対してB型肝炎ウイルス感染に関し $\tau$, HBs 抗原, HBc 抗体, HBs 抗体, HBV-DNA 定量検査を実施する．HBV-DNA が $2.1 \log$ copies $/ \mathrm{ml}$以上の症例では, 免疫抑制 - 化学療法開始前に, 核酸アナログを投与する. 治療開始前に HBV-DNA が $2.1 \mathrm{log}$ copies $/ \mathrm{ml}$ 未満の既往感染者に対しては, 治療中および治療終了後に HBV-DNA のモニタリン グを行い, HBV-DNAが $2.1 \log$ copies/ml 以上と なった時点で速やかに核酸アナログの投与を開始す る. B型肝炎ウイルス再活性化による肝炎は重症で,肝臓専門医との協力のもと迅速な治療が必要である.

## 脂肪肝

脂肪肝は, アルコール性脂肪肝と NAFLD に大別 される ${ }^{45)}($ Fig. 3) 日本人成人では, アルコール性脂肪肝は 10～20\%に認める。アルコール性肝障害は，脂肪肝, アルコール性肝炎, 肝線維症, 肝硬変, 肝細胞癌へと進行する（Fig. 4）。その定義は，「長期 （通常は 5 年以上）にわたる過剰の飲酒が肝障害の主 な原因と考えられる病態で, 禁酒により病態は速や かに改善する.」である. NAFLDは，(1)組織診断あ るいは画像診断で脂肪肝と診断される, (2)NAFLD 以外の肝疾患を除外する，(3)純アルコールで男性

Fig. 8 Changes in the etiology of hepatocellular carcinoma TWMU 1995-2016 $n=1284$

$30 \mathrm{~g} /$ 日，女性 $20 \mathrm{~g} /$ 日以上の飲酒量でアルコール性肝障害を発症しうるので，NAFLDの飲酒量はそれ 未満となる，の 3 項目を満たすものである。純アル コールでほぼ $20 \sim 30 \mathrm{~g}$ に相当するのは, 日本酒 1 合，ビール中びん 1 本， ウイスキーダブル 1 杯，ワ イングラス 2 杯である. NAFLD は，病態が進行す ることの稀な非アルコール性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver：NAFL）と, 肝硬変や肝細胞癌へと進行 することのある非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis : NASH) からなる (Fig. 5). NASH とは NAFLD のうち肝組織で, 脂肪変性, 炎症性細胞浸潤, 肝細胞傷害（風船様変性）を示すも ので NAFLD の 10〜20\%を占める. NAFLD は，メ タボリック症候群の肝病変としてとらえられてい る. 当院の NAFLD の分布は, 男性は 30～40 歳代 が主体であるが，女性は閉経後に上昇する (Fig. 6). なお, 高度肥満例では約 80\%, 糖尿病では 30～50\% がNAFLD を呈する。

脂肪肝では, 多くの症例で自覚症状はない. アル コール性脂肪肝では AST 優位のトランスアミナー ゼ上昇と $\gamma$-GTPの上昇, NAFLDでは, ALT 優位 のトランスアミナーゼ上昇が特徴である. しかし，脂肪肝の $20 \sim 30 \%$ の症例ではトランスアミナーゼ が正常範囲で注意を要する.アルコール性では禁酒, NAFLD では体重コントロールが基本治療である.

## 自己免疫性肝疾患

自己免疫性肝疾患には, 肝細胞障害型の自己免疫性肝炎と, 胆汁うっ滞型肝障害を呈する原発性胆汁性胆管炎，原発性硬化性胆管炎がある。自己免疫性肝炎は，中年以降の女性に好発し慢性肝炎をきたす 疾患である ${ }^{11}$. 本疾患では, 肝細胞障害の成立に自己免疫機序の関与が想定され，副腎皮質ステロイドが 奏効する。トランスアミナーゼ上昇, 抗核抗体や抗平滑筋抗体などの自己抗体が陽性で高 $\operatorname{IgG}$ 血症が特徵である。原発性胆汁性肝硬変 (PBC) は, 2016 年原発性胆汁性胆管炎と名称が変更された。 その理由 は，PBCでは, stageが 4 段階に分かれ, stage 4 で 肝硬変となるが, stage 1 の軽度線維化の状況でも肝硬変と誤った病態を示す名称であったことによる。病態は，小葉間胆管が傷害され胆汁うっ滞型肝障害 を呈する。原発性硬化性胆管炎はすべての太さの胆管が傷害され，胆道感染を繰り返し胆汁性肝硬変へ 進行する。

## 肝硬変・肝細胞癌

種々の肝疾患の終末像が肝硬変である ${ }^{16)}$. わが国 には 20～30万人の肝硬変患者がいると推定されて いる。成因としてはウイルス（HBV, HCV）起因性 が最も多く, 次いでアルコール性, そしてNAFLD の順であるが, 肥満者の急増を受けて, 今後NAFLD が急増することが予測されている。脂肪肝では血小板 $15 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ 以下， ウイルス性肝疾患では血小板 $10 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ 以下で肝硬変が疑われる. 肝硬変では，肝不全治療に加えて, 肝細胞癌発癌が問題である.脂肪肝を基盤にした肝硬変では年率約 $2 \%, C$ 型肝
炎ウイルスでは年率約 $7 \%$ の肝細胞癌発癌率で, 肝硬変の治療とともに肝発癌を視野に入れた専門医に よる経過観察が必要となる ${ }^{116) ~ 8)}($ Fig. 7). 肝細胞癌 の病因は，これまでウイルス性肝障害が主体であっ たが，ウイルス性肝障害の治療の向上と NAFLD の 急増により, 近年はその病因は非ウイルス性が半数 を超えるようになった (Fig. 8). 肝細胞癌の治療に 関しては，ラジオ波治療や手術などに加えて分子標的治療薬が登場し, さらなる発展が期待されている. そして, 肝移植は末期肝疾患治療の選択肢として定着した。

このように, 肝疾患の診断治療は大きく進歩した. ウイルス感染症による肝障害は克服されつつある が, obesity pandemic と呼ばれる時代になり, 肝障害もその影響を大きく受けることに留意する必要が ある. (2018. 3. 10, 於弥生記念講堂)

## 文 献

1)「消化器病診療（第 2 版）」編集委員会：「消化器病診療第 2 版」, 一般財団法人日本消化器病学会, 医学書院, 東京 (2014)

2) 日本肝臟学会：「B 型肝炎治療ガイドライン」, https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_ guidlines/hepatitis_b（参照 2018 年 7 月）

3）日本肝臓学会：「C 型肝炎治療ガイドライン」, https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_ guidlines/hepatitis_c（参照 2018 年 7 月）

4）日本肝臟学会：「NASH・NAFLD の診療ガイド 2015」, 文光堂, 東京 (2015)

5）日本消化器病学会 : 「NAFLD/NASH 診療ガイドラ イン 2014」, 南江堂, 東京 (2014)

6）日本消化器病学会：「肝硬変 診療ガイドライン 2015 (改訂第 2 版)」, 南江堂, 東京 (2015)

7）日本肝蔵学会：「肝癌診療ガイドライン」, https:// www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/ examination_jp_2017 (参照 2018 年 7 月)

8）日本肝臟学会：「肝がん白書, 平成 27 年度」, 日本肝臟学会, 東京 (2015)

開示すべき利益相反はない.

橋本 悦子 教授略 歴

1977 年 3 月東京女子医科大学医学部卒業

1977 年 4 月同 消化器病センター医療練士

1983 年

1987 1989 年

1989 年

同 消化器病センター助手

Mayo Clinic 留学

東京女子医科大学消化器病内科帰局

1996 年 6 月 同 消化器内科講師

2005 年 3 月 同 助教授

2007 年 10 月 同 教授 現在に至る

## 所属学会

日本肝臟学会理事

日本消化器病学会理事

日本高齢消化器病学会理事

Journal of Gastroenterology Editorial Board

Journal of Gastroenterology and Hepatology Editorial

Board


# 遺伝医療における看護実践の現状と学習ニーズ調查

${ }^{1}$ 東京女子医科大学病院看護部
${ }^{2}$ 東京女子医科大学遺伝医療センターゲノム診療科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学看護学部小览看護学

(受理 平成 30 年 7 月 6 日)
## Current Situation in Practical Nursing of Genetic Medicine and Needs for Its Education Yuko SATO $^{1$, Kayoko SAITO ${ }^{2}$ and Chihiro HINUMA ${ }^{3}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Nursing, Tokyo Women's Medical University Hospital \\ ${ }^{2}$ Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University \\ ${ }^{3}$ Department of Pediatric Nursing, School of Nursing, Tokyo Women’s Medical University}

The medical care has been developed drastically in recent years, in the field of genetic medicine for diagnosis, treatment, and prevention of illness. In this study, we investigated the need for learning genetic medicine in the nurses for care of the patients with genetic issues. The coverage period was from January to February 2017 and the object was 1,800 clinical nurses. As a result, more than $90 \%$ of nurses had come across the patients, and the family of some genetic diseases. However, the ratio of nurses who had been involved actually with such patients and the family was low, and most of them had no chance to learn genetic medicine. To be prepared for the time when the genetic medicine spreads from the research field to a clinical site, it is necessary for the nurses to acquire the knowledge of the genetic medicine to provide the nursing care that fulfill the need of patients, and the family. Therefore, it is required to add a support system of education on genetic medicine for the nursing professions on-site.

Key Words: genetic, education, nurses

## 緒言

近年，疾患と遺伝子との関連が遺伝医学の進歩に より明らかになり疾患のパラダイムシフトが進んで いる. 現在, わが国においては遺伝診療部門を有す る施設は 70 以上にのぼり, 日々, 遺伝医療が提供さ れている. さらに, 看護においても 2009 年に看護師国家試験において遺伝学の要素が取り入れられ，看護職が遺伝の知識を持つことが求められる時代と なった. そのため, 臨床で働く看護職（以下, 看護職）が遺伝的な問題を抱える患者やその家族に対し て, 適切なケアを提供していくためには, 遺伝に関 する知識・スキルを習得していくことが必要とな る.しかし, これまで全国の看護系大学を対象とし た先行研究は少なく ${ }^{122}$, 看護職を対象とした調査 ${ }^{3}$ は 1 件のみである. そのため, 実際に患者に接する看護職の生の声を反映する研究を行う意義は大きい. 本研究では，現場に携わる看護職が遺伝性疾患にどの 程度対応したことがあるか，また，その背景となる
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院看護部

E-mail:sato.yuko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.88.5_118

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women's Medical University
}

$\square$ Chromosomal disease $\square$ Circulatory disease
$\square$ Neuromuscular disease $\square$ Tumor
$\square$ Cleft lip and palate $\quad \square$ Mitochondrial disease
$\square$ Systemic bone disease $\square$ Others

Fig. 1 Experience of corresponded genetic diseases The experienced genetic diseases including 50 diseases in total, were classified into 8 categories shown in the figure. Chromosomal disease was the most frequent (28.3\%) followed by circulatory disease $(26.0 \%)$, neuromuscular disease $(20.0 \%)$, and neoplastic disease $(13.0 \%$ ).

遺伝教育の内容等を把握し，看護実践における遺伝 に関する学習経験や知識, 教育ニーズを明らかにす ることにより，時代に応じた看護実践に役に立つ遺伝医療の教育支援体制のあり方を検討する。

## 対象と方法

## 1. 調査対象

A 大学病院, A 大学附属病院に勤務する看護職者 1,800 名.

## 2. 調査期間

2017 年 $2 \sim 3$ 月.

## 3. 調査内容

遺伝医療に関する先行研究から, 知識・教育・看護実践に関連すると思われる内容を 30 項目抽出し た. 質問項目の妥当性については, 臨床遺伝専門医 3 名と認定遺伝カウンセラー1名と検討し, 修正を 行った。質問項目は「遺伝に関する知識, 経験, 学習意欲・ニーズ」については「ある/ない」,「思う/思わない」の 2 件法で尋ねた。また, 「必要な支援,

困難感」については自由記述方法とした。属性は経験年数, 所属病棟, 過去の講義・研修の受講歴等と した.

## 4. データ分析方法

2 件法の質問項目については, 各群の割合を JMP 13.0 (SAS Institute Japan 株式会社, 東京) の一元分散配置にて比較し，信頼区間は $95 \%$ に設定した. 自由記述によるデー夕は, 類似性に基づいて分類した。
なお，データ分析過程における信用性と真実性を確保するため, 研究者 3 名が上述の分析をそれぞれ行 い，両者で一致していることを確認した。

## 5. 倫理的配慮

本研究は所属する大学の倫理委員会の承認を得て 実施した(承認番号 4222)。調查用紙は無記名とし,調査目的, 内容, デー夕保管方法, 研究への参加は 自由意志に基づくものであることを明記し，調査用紙の提出をもって同意確認とした。

## 結果

調査用紙の回収数は 1,400 部（回収率 $77.8 \%$ ）で あった. そのうち有効な回答が得られた 1,351 部（回収率 $75.1 \% ） を$ 分析対象とした。

## 1. 遺伝性疾患の対応経験

看護職のうち, $93.6 \%$ は何らかの遺伝性疾患 (多因子遺伝性疾患を含む）に遭遇していた。疾患につい ては, 全 50 疾患が挙げられ, 「染色体疾患」,「循環器疾患」, 「神経・筋疾患」, 「腫瘍 $\rfloor$, 「口唇口蓋裂」, 「ミト コンドリア病」,「骨系統疾患」,「その他」の 8 領域に 分類された. 分布の内訳として「染色体疾患」 $28.0 \%$ と一番多く, 次いで「循環器疾患」 $26.0 \%$, 次いで 「神経・筋疾患」 $20.0 \%$,「腫瘍」が $13.0 \%$ を占めた (Fig. 1). 回答者の所属部署別にみると, 小児科病棟 が $28.3 \%$ と一番多く, 次いで産科 $18.9 \%$, 外来・透析部門 $12.0 \%$, 小児集中治療室 $11.5 \%$ の順であっ た. 看護職平均経験年数は $11.8 \pm 7.5$ 年であった.

Table 1 Experience of correspondence and educational back ground on genetic disease

 & $\%$ & \multicolumn{2}{c}{} \\

Experience of supporting decision making on genetic testing & $8 / 43$ & 18.6 & .097 & .326 \\
Experience of attending lecture or training on genetics & $6 / 43$ & 13.9 & .065 & .272 \\
Recognition on genetic medicine & $7 / 43$ & 16.2 & .081 & .299 \\

Fig. 2 Ratio of perplexity and question on genetic nursing in each sections Perplexity and questions on genetic diseases were most recognized in pediatric section (58.5\%) followed by obstetrics (51.0\%), and outpatient department/dialysis section (22.4\%).

## 2. 看護実践と教育的背景

実際に患者・家族から遺伝に関する相談を受けた 経験がある割合は $31.0 \%$ であり，そのうち，遺伝学的検査の情報提供をした看護職は $23.2 \%$ ，意思決定 を支援した看護職は $18.6 \%$ であった。また，相談を 受けた経験がある看護職のうち，遺伝に関する講義 や研修を受けたことがある割合は $13.9 \%$ ，ゲノム医療についての認知度は $16.2 \%$ であった（Table 1).

## 3. 看護実践場面での困りや疑問

実際の遺伝性疾患の患者・家族の対応の中で困り や疑問を感じた経験がある割合は $88.4 \%$ であった.所属部署では小児領域が $58.5 \%$ と一番多く, 次いで 産科領域 $51.0 \%$, 外来・透析部門 $22.4 \%$ の順となっ た (Fig. 2). 記述内容は全 21 記述が挙げられ 3 項目 に分類された.「遺伝の問題に答えられない」,「倫理的葛藤が生じる」などの, 患者家族の対応の場面や,「具体的な事象を知らない」などの知識不足であるこ と等が挙げられた（Table 2).

## 4. 学習ニーズ

遺伝に関する学習の必要性については「必要であ
る」と答えた割合は $64.7 \%$ であり，所属部署に限ら ず高い割合となった (Fig.3). 必要と感じる学習内容 は全 58 記述が挙げられ，「患者・家族の対応」,「知識 が不足している」,「学習の必要性」,「診療体制の不明確」の 4 項目に分類された (Table 3)。また，それら を習得する際に必要なサポート体制としては，年 $1 \sim 2$ 回開催の公開講座の割合が $42.9 \%$ と一番多く,次いで専門職者との調整 $26.0 \%$, 年 $5 \sim 6$ 回開催の講習会の順であった。

## 考 察

## 1. 遺伝性疾患の患者・家族の介入に影響を与え

## た要因

多くの看護職が遺伝性疾患に遭遇しながらも，実際に看護介入している割合が少ないことについて， これまでの学習経験が影響していることが予測され た. その背景として, 2013 年 3 月に日本遺伝看護学会の調査によると, 遺伝学, 遺伝看護学を科目とし て開講していた看護系大学は $32 \%$ であり, 必修項目 としては 15\% に留まっていた. 残りの大学は遺伝学, または遺伝看護学を独立した科目で開講してい

Table 2 Experienced perplexity and the question in the nursing intervention

Fig. 3 The need for learning on genetics

Ratio of nurses who stated necessity of learning genetics was $64.7 \%$; more than half of nurses regardless of their affiliation.

Table 3 Request for learning

なかっだ）すなわち, 看護職が日々対応している疾患に遺伝が関係することを知らない，知ってはいる が知識がなく対応ができない状況があることが推測 された。医学教育においては，2008 年に医学教育の 実態を調査した結果では，医学教育に使われる時間 は大学ごとに大きな差があり, 教育内容も基礎遺伝学的内容が中心であったと報告されだ2). その後, 「医学教育モデル・コア・カリキュラム (平成 22 年度改訂版)」が示され，遺伝学関連の教育が現代医療には 不十分であるとして, 「医学部卒前遺伝教育モデルカ リキュラム」が日本医学会および遺伝関連学会で検討され，2013 年に公表された。一方, 看護教育にお いては，このようなカリキュラムは未だ存在せず， 2010 年度, 先導的大学改革推進委託事業の中で「看護系大学におけるモデル・コア・カリキュラム導入 に関する調査研究」が実施され ${ }^{5}$, 現在, 基盤となる モデル・コア・カリキュラムづくりが進められてい る最中である。米国では早期から看護教員向けのプ ログラムが展開され，その結果,「遺伝」をコアにし たカリキュラムが看護基礎教育で実施されてい る ${ }^{6) \sim 8)}$ わが国においても今後, 遺伝学的検查による 診断, 治療とケアが一般的に提供される時代を迎え，患者・家族の抱える問題にアプローチできるよう看護におけるモデル・コア・カリキュラムづくりが必須であり，その中に遺伝医療に関する項目が適切に 取り入れられることが求められる。

## 2. 遺伝教育支援体制について

現在では染色体検査をはじめ各種の遺伝学的検查 が保険適用として用いられるようになっており， 2017 年の時点では 72 疾患の遺伝学的検査が保険適応となっだ.9 成人領域では遺伝学的検査による病気 の診断（確定・発症前）を行い，遺伝子変異により 個人に適した治療法の選択がされており ${ }^{10}$, 発端者 の結果が家族へ影響を及ぼすなど，本人だけではな く家族にも影響する状況が生まれている。 また，周産期，小児領域においては出生前診断の進歩により 遺伝性疾患をもつ览の出生を検討するなど多くの倫理的問題が発生する ${ }^{11}$. そのため, 遺伝学的検査を行 うにあたっては, 患者・家族への正確な知識・情報 が求められると同時に, 心理的サポートが重要とな る.しかし, 前述したように看護職の臨床遺伝学的内容は貧弱であり，現在および，これからのゲノム 医療時代に即したものとは言い難い ${ }^{12}$. そのため, 臨床の場においても，独自のカリキュラム案を作成し，看護実践に活かせるような支援体制を構築すること

## が急務となる.

## 3. 今後の課題

現代は周産期領域における出生前検査，小览，成人領域における疾患の遺伝学的検査による疾患の確定, 治療の選択, 発症前検査などの遺伝医療, 自身 の体質や子どもの才能を予測する遺伝ビジネスまで が出てくる時代となった. 2017 年にはがん関連遺伝子パネル検査が厚生労働省の「先駆け審査指定制度」 の指定品目に指定され，国をあげて取り組む課題を 掲げている。こうした遺伝情報の実利用の段階にき ている医療の現状を踏まえ, 政府主導の「ゲノム医療実現推進協議会」(2017 年 1 月) が設立され, ゲノ ム医療の実現に向けた取り組みの検討が本格化して いる。このような現状の中, 医療専門職である看護職者もゲノム医療に関する知識を持たなければ,人々のニーズに合ったケアを行うのは難しく，また 満足のゆくケアは出来ないといっても過言ではな $い^{13}$. 本結果からも, 看護職もこのような時代の流れ は察知しており, 遺伝に関する学習ニーズが高いこ とが明らかになった。そのため, 遺伝情報を臨床の 場で適切に扱うためにも，遺伝教育の拡充を目指す 必要がある.

## 結論

今後, 遺伝医療が臨床で活用されていく時代に備 え, 看護職がそれぞれの立場で患者や家族の抱える 遺伝的問題に対し多面的にアプローチしていくため に, 遺伝の知識の普及が課題となった。

## 謝 辞

本研究を行うにあたり本研究に際して多大なご協力 を賜りました本院, 東医療センター, 八千代医療セン ターの院長, 統括看護部長, 看護部長に深謝いたします。 また, 貴重な時間を割いてアンケート調査に協力してい ただいた看護職の皆様に感謝いたします。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Iino H, Tsukahara M, Murakami K et al: Genetic education in baccalaureate and associate degree nursing programs in Japan. Nurs Health Sci 4 (4): 173-180, 2002

2）辻 恵子, 横山寛子, 森尾宏美ほか: 看護基礎教育課程における遺伝学・遺伝看護学教育の実態調査.日遺伝看会誌 $12(2): 54-59,2014$

3）守田美奈子, 安藤広子, 溝口満子ほか：一般看護職 を対象とする遺伝看護教育プログラムの実施と評価. 日遺伝看会誌 4 (1): 1-15, 2006

4）中込さと子：国内の遺伝看護に関する研究の動向.
山梨大看会誌 $\mathbf{1 5}(1): 1-9,2016$

5）藤田和博：今日の遺伝医療と遺伝医学教育. 臨床検查学教育 6 (2): 112-118, 2014

6) Lea DH, Cooksey JA, Flanagan PA et al: Innovations in United States genetics nursing: practice and research. Jpn J Nurs Sci 2: 71-83, 2004

7) Williams JK, Prows CA, Conley YP et al: Strategies to prepare faculty to integrate genomics into nursing education programs. J Nurse Scholarsh 43 (3): 231-238, 2012

8) Zamerowski ST: A Model for integrating genetics into nursing education. Nurs Health Care Perspect 21 (6): 298-304, 2000

9）大石公彦，福嶋義光：米国における小坚科診療と卒後教育の現状 臨床遺伝診療一米国の遺伝性疾患の 診療現場を通して一. 小览臨 70 (7)：1177-1185, 2017
10) Nussbaum RL, Mclnnes RR, Willard HF : 遺伝医学における倫理問題「トンプソン\&トンプソン遺伝医学 (原著 7 版)」(福嶋義光監訳), pp557-561, メ ディカルサイエンスインターナショナル, 東京 (2009)

11) Paneque M, Moldovan R, Cordier C et al: Development of a registration system for genetic counsellors and nurses in health-care services in Europe. J Eur Hum Gene 24: 312-314, 2016

12）櫻井晃洋：コンパニオン診断の進展 2016-2017一個別化医療の新展開に向けて 遺伝情報の取扱いをめ ぐる最近の動向 ゲノムリテラシー向上の取り組み.臨病理レビュー $157: 24-30,2016$

13）溝口満子 : 現代医療に求められる遺伝看護. 神奈川母性衛生会誌 $20 ： 13-17,2017$


# 交通外傷による右心耳破裂の 1 救命例

'東京女子医科大学東医療センター卒後臨床研修センター
${ }^{2}$ 同 救急医療科（指導：庄古知久教授）

（受理平成 30 年 8 月 14 日）
## Case Report: Right Atrial Appendage Rupture Due to Blunt Chest Trauma During a Motor Vehicle Accident

## Kenji KAWAGUCHI ${ ^{1}$, Tomohisa SHOKO ${ }^{2}$ and Yoshizumi DEGUCHI ${ }^{2}$}

${ }^{1}$ The Post-Graduates Education Center, Tokyo Women's Medical University Medical Center East

${ }^{2}$ Department of Emergency and Critical Care Medicine (Director: Prof. Tomohisa SHOKO), Tokyo Women's Medical University Medical Center East

Cardiac injury following blunt chest trauma can be fatal; therefore, immediate transportation, correct diagnosis, and early surgical treatment are critical. We describe right atrial appendage rupture due to blunt chest trauma sustained in a motor vehicle accident. A 25-year-old male who was transported to our hospital immediately after a traffic accident arrived in a state of shock. Focused assessment with sonography for trauma revealed cardiac tamponade and pericardiocentesis improved his hemodynamics. Chest computed tomography (CT) showed a right atrial appendage rupture. A clamshell thoracotomy proceeded in the operating room and a large volume of blood erupted. We clamped and sutured three ruptures and placed a drain. The postoperative course was uneventful, and arrhythmia did not occur. The drain was withdrawn on post-operative day (POD) 4 and the patient was discharged from hospital on POD 15 without sequelae. A clamshell thoracotomy is more prompt than a median sternotomy, it does not require specialized equipment, and it is an effective approach to resuscitation after severe chest trauma. The outcome of a ruptured right atrial appendage determined by preoperative CT and cardiac tamponade treated with pericardiocentesis was good. The present report describes this patient and our findings from a literature review.

Key Words: blunt chest injury, atrial appendage rupture, clamshell thoracotomy, cardiac tamponade, pericardiocentesis

## 緒言心外傷のなかでも鈍的心破裂は病院に搬送される 前に多くは死亡するほど重篤な病態でありその救命率は低く" ${ }^{12}$, 治療戦略・チーム医療の熟成度が患者の 予後を左右する。今回鈍的外傷による右心耳破裂に対しクラムシェル開胸による緊急手術を施行し救命 し得た症例について報告する。

症 例

患者: 25 歳, 男性.

主訴：意識障害.

Table 1 Laboratory findings on admission.

Alb, albumin; ALT, alanine aminotransferase; APTT, activated partial thromboplastin time; Amy, amylase; AST, aspartate aminotransferase; BE, base excess; BS, blood sugar; BUN, blood urea nitrogen; $\mathrm{CK}$, creatine kinase; $\mathrm{CK}-\mathrm{MB}$, creatine kinase $\mathrm{MB} ; \mathrm{Cl}$, chloride; Cre, creatinine; CRP, C-reactive protein; Hb, hemoglobin; Hct, hematocrit; hs-cTnT, high sensitivity cardiac troponin T; K, potassium; LD, lactate dehydrogenase; Na, sodium; pCO2, partial pressure of carbon dioxide in venous blood; Plt, platelet; PT-INR, international normalized ratio of prothrombin time; TP, total protein; WBC, white blood cells; $\gamma$-GTP, $\gamma$-glutamyl transpeptidase.

既往歴：なし.

内服薬：なし。

アレルギー：特記事項なし。

家族歴 : 特記事項なし。

現病歴：某年 8 月, 首都高速を運転中に単独自損事故を起こし，運転席で胸部を強打して受傷した。 シートベルトの着用はなく, エアバッグは作動して いた. 救急隊現着時, 収縮期血圧 $76 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 102 回/分のショック状態, Japan Coma Scale (JCS) II-30 の意識障害を認め, 東京女子医科大学東医療 センター救命救急センターに搬送された。

来院時理学所見：Glasgow Coma Scale（GCS）7 点(E1V2M4) と意識障害あり。皮䖉の冷感を伴い,血圧 96/62 mmHg, 脈拍 106 回/分とショック状態 であった．体温 $36.9^{\circ} \mathrm{C}$ と発熱を認めず，呼吸数 24 回/分, $\mathrm{SpO}_{2} 99 \%$ (酸素 $6 \mathrm{~L} /$ 分) と頻呼吸を認めたが 酸素化は保たれていた。瞳孔 $(3 \mathrm{~mm} / 3 \mathrm{~mm})$ の左右差も認めず，四肢麻疩もなかった．左前胸部に打撲痕，顔面打撲，全身に擦過傷を多数認めた.シート ベルト痕は認めなかった。

検査所見：来院時血液検査では白血球とトランス アミナーゼの軽度上昇を認めるのみであった（Table 1). 心電図は心拍数 104 回/分の洞調律で, ST変化や異常 $\mathrm{Q}$ 波を認めなかった. 胸部ポータブル X 線写真では右第 2 弓の軽度膨隆を認めた。

臨床経過：外傷によるショックの原因検索のため の超音波検査 (Focused Assessment with Sonography for Trauma：FAST)を行い, 心タンポナーデに よる閉塞性ショックと診断した。直ちに心窩部より 心囊穿刺ドレナージを実施した. 穿刺前の血圧は 50 $\mathrm{mmHg}$ 台であったが, 10 分から 15 分おきに心囊の 暗赤色の血液を吸引することで血圧を80９0 $\mathrm{mmHg}$ 台に維持した. 他部位の外傷の確認のため全身 CT 検査を実施したところ，右心耳の外側に造影剂が漏出している像を認め右心耳破裂と診断した (Fig. 1). 両側の軽度肺挫傷と少量の血胸を認めた。頭部や腹部骨盤には外傷所見を認めなかった。間欠的に心囊ドレーンの血液を吸引しつつ, 手術室の準備を待って入室し，緊急手術の方針とした。

手術所見：全身麻酔下に仰卧位でクラムシェル開胸を行った．両肺の挫傷は軽度であり肺表面からは 出血はしていなかった。心囊切開すると大量の血液 が噴出, 右心耳に 3 か所 $(8 \mathrm{~mm}, 2 \mathrm{~mm}, 2 \mathrm{~mm})$ の 破裂部を確認しサテンスキー針子で把持し止血，そ れぞれ縫合修復を行った。心囊にドレーンを留置し 心膜を縫合閉鎖，閉胸した，病院収容から手術開始

Fig. 1 Enhanced chest computed tomography in transverse (A) and sagittal (B) views. Arrows show extravasation of contrast media.

RAA, right atrial appendage; SVC, superior vena cava.

までの時間は 2 時間 19 分, 手術時間は 2 時間 24 分.術中出血は $1,440 \mathrm{ml}$ あり, 輸血を $\mathrm{RBC}$ 単位, FFP 6 単位行った。

術後経過：術後経過は良好で，十二誘導心電図も 問題なく不整脈も認めなかった。今回の受傷機転は 本人の事故当時の記憶により，エアバッグ外傷と診断した. 術後 4 日目にはドレーンを抜去しICUを退室, 術後 15 日目に独歩退院し, 後遺症なく社会復帰 となった。

## 考 察

交通外傷における鈍的心損傷は事故現場での死亡 の約 $25 \%$ を占め，致命的となることが多い ${ }^{122}$. 鈍的心損傷発生のメカニズムとしては, 胸骨と春柱との 間で心臟が強く圧迫される（ハンドル・エアバッグ 外傷), 急激な加速または減速による加速度の大きな 変化のため心臟が胸壁に強打される，他の部分が圧迫されることによる急激な胸腔内圧の上昇により心内損傷が生じる，胸骨や肋骨の骨折端が直接に心筋 を損傷する，などがありこれらの原因により心筋挫傷, 心破裂, 腱索・乳頭筋断裂, 心膜破裂などの心損傷を生じうる ${ }^{344}$. 本例の心破裂の機序については 身体の全身加速とエアバッグ衝撃の狭圧によるもの と判断している ${ }^{5 / 6}$ 。 心外傷のなかでも心破裂は最も 重篤かつ致命的な損傷であり，多くは病院到着前に 心停止となるが，迅速な患者搬送と適切な緊急手術 により救命することが可能となる . 鈍的心損傷は右心系と左心系に大きく分けることができ，右心系に おける好発部位は右心耳，右心房である。来院時に は重篤なショックであることが多いが心停止まで時間の余裕があることも多い. 治療は本症例のように 心囊ドレナージ, 開胸, 心縫合となる. 心囊ドレナー
ジで血厌安定したため非手術療法を選択し治瘉でき た症例も報告されている8). 予後に関し左心系は困難 な可能性が高いが, 右心耳・右心房の損傷で心停止 に至っていない場合は救命しうる可能性が高い7)9.病理解剖で確認される心破裂部位は, 左右心房, 心室で差がないとされるが，手術救命例では右心系の 破裂例が多く, $75.5 \%$ を占める ${ }^{10)}$ このうち, 右房と 右室の受傷頻度は報告によって差がみられ一定しな い. Tassiopoulos らによれば, 右房破裂のうち, 壁の 薄い右心耳が $56 \%$ を占め, 右房と下大静脈接合部は $28 \%$ であった ${ }^{11}$. 一方左心系において好発部位は左心耳, 左室自由壁, 大動脈基部と血圧が高く多量の 出血が見达まれ，急激にショック状態に陥り来院時 にはほぼ心停止していることが多い. 治療は救急室 での緊急開胸，心縫合となるが合併損傷として左大量血胸を伴うことが多く, ほぼ救命不可能である. このように，右心系に比べて厚みのある左心系の心筋が損傷するということはかなりの高エネルギーを 受けている可能性が高く, 救命率が低くなるのは妥当であると考えられる。

心破裂の病態は穿通性心損傷と同じで, 血胸型と 心タンポナーデ型に分けられる。 心タンポナーデ型 では出血量は限定的であるため, タンポナーデの解除さえ迅速に行われれば比較的救命の可能性は高 い。一方で, 血胸型は胸腔内に大量出血するため,心停止に陥りやすく救命の機会はきわめて少なくな るのが一般的である ${ }^{4)}$. 本症例は心夕ンポナーデ型で あり，迅速なタンポナーデの解除により血圧を維持 することができたことでより安全に治療ができる手術室への移動も可能となった。

今回実施したクラムシェル開胸の手術手技は両側
中腋窩線付近を両端にして，皮膚切開を乳房・大胸筋下縁を迁回する $\mathrm{W}$ 字に行い, 左第 5 肋間開胸から 胸骨を横断し，右第 5 肋間開胸に延長する。心臟と 肺野の視野展開に優れ, 迅速かつ確実にアプローチ できる開胸方法である。胸部の手術によく使用され る胸骨正中切開と比較し, クラムシェル開胸の胸骨離断は大型の裁ちバサミでも代用することができ，特殊な器具を必要とせず比較的簡便で迅速に行える ことが特徴といえ，重篤な胸部外傷の緊急手術にお いて第一に選択される ${ }^{12)}$. 本症例のように軽度の肺挫傷であっても，心損傷などからの出血が大量にな ると止血凝固機能が破綻し肺挫傷部から出血が急に 増大することもある．胸骨正中切開は心臟や上行大動脈の視野には優れているが，肺挫傷の手術をする ことは不可能であり, その場合追加の前側方開胸を 加えなければならない，胸部外傷の緊急手術におい て胸骨正中切開を選択するのは慎重に判断しなけれ ばならない.

本症例のような鈍的心損傷においては心破裂の早期診断と初期治療が極めて重要であり，受傷部位と 損傷程度に依存するとはいえ救命すべく迅速な対応 を常にしておく必要がある. 血行動態が不安定なら 可及的すみやかに手術室に搬送し, 経皮的心肺補助装置 (percutaneous cardiopulmonary support: PCPS）スタンバイのもとに自己血回収装置を用い ながら，心破裂修復を行うべきだが，手術室に至る 前に血行動態が破綻することのほうが多く, その場合 ICU や救急外来で心囊ドレナージを行うことを 余儀なくされる。本症例では適切に心囊ドレナージ が行われ血圧を維持できたことから手術室で行える 時間が確保できた。

## 結論

鈍的心破裂によりクラムシェル開胸を必要とした 症例を経験し,救命でき術後の経過は良好であった。 クラムシェル開胸は胸骨縦切開よりも迅速に施行で き, 特殊な手術器械も必要とせず, 重篤な胸部外傷 の開胸には非常に有効なアプローチ法であり，その適応，手術手技，タイミングを熟知しておかねばな らない.

本論文の要旨は第 357 回東京女子医科大学学会例会・第 12 回研修医症例報告会(平成 30 年 2 月 24 日, 東京）において報告した。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Fulda G, Brathwaite CE, Rodriguez A et al: Blunt traumatic rupture of the heart and pericardium: a ten-year experience (1979-1989). J Trauma 31 (2): 167-172, 1991

2) Hirai S, Hamanaka Y, Mitsui N et al: Successful emergency repair of blunt right atrial rupture after a traffic accident. Ann Thorac Cardiovasc Surg 8 (4): 228-230, 2002

3) Mashiko K, Otsuka T: Cardiac trauma. Emerg. Med 11: 569-578, 1987

4）三木隆久：Clamshell thoracotomyを必要とした鈍的心破裂の 2 症例。日心臓血管外会誌 43 (4): 230-233, 2014

5）加来信雄 : 交通事故損傷とその対処の留意点. 国際交通安全学会誌 25 (2)：103-110, 2000

6）原田一樹：交通事故による人体の損傷～頭部外傷 を中心に〜。国際交通安全学会誌 40 (1)：12-19， 2015

7）益子邦洋, 新井正德，木村昭夫ほか：心破裂自験例 の分析からみた治療限界への挑戦. 救急医 20 ： 1771-1775, 1996

8）湯淺右人, 德井俊也, 小暮周平ほか: 外傷性心破裂 に対する治療戦略. 胸部外科64（6）：450-453， 2011

9）濱路政嗣, 河野 智, 石上雅之助ほか: 若年者の鈍的交通外傷による右房破裂の 2 例、日心血管外会誌 35 (5) : 295-298, 2006

10) Jain SK, Hamdy MG, Garg MC et al: Double right atrial tear in blunt cardiac trauma. Injury 24 (9): 623-624, 1993

11) Tassiopoulos AK, Carlin RE, Dibos L et al: Cardiac rupture due to blunt trauma. South Med J 90 (7): 740-742, 1997

12) Simms ER, Flaris AN, Franchino $X$ et al: Bilateral anterior thoracotomy (clamshell Incision) is the ideal emergency thoracotomy incision: an anatomic study. World J Surg 37 (6): 1277-1285, 2013


# 悪性腫瘍の最先端

(4) 分子標的薬

東京女子医科大学医学部薬理学教室

（受理 平成 30 年 11 月 20 日）
## Malignant Tumor \\ (4) Molecular Targeted Drugs

Fujiko TSUKAHARA and Yoshiro MARU

Department of Pharmacology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

Since the approval and introduction of imatinib as the first molecular-targeted drug for the treatment of chronic myelogenous leukemia in 2001, more than 50 cancer targeted drugs have been approved in Japan. The molecular targeted drugs have shown prominent efficacy in several cancers caused by the corresponding target molecules. Over recent years, development of biomarkers, companion diagnostics, and next generation sequencing analysis for prediction of clinical outcome facilitated the selection of appropriate drug for patients. The molecular targeted drugs are classified into two groups, monoclonal antibodies and small molecules, which have various mechanisms of action, including inhibition of tyrosine kinases, tumor angiogenesis, and immune checkpoint. Various mechanisms of action of drugs may also exhibit unique adverse events that have not been previously observed. Continuous changes in cancer genomes lead to tumor heterogeneity, which in turn may fuel drug resistance. To overcome these issues, identification of new therapeutic targets and a large number of clinical trials with novel designs are in progress for realization of cancer precision medicine. Here, we summarize recent findings of molecular targeted drugs.

Key Words: molecular targeted drugs, precision medicine, adverse drug reaction, drug resistance, companion diagnostics

## はじめに

1980 年代, 分子生物学の発展とともに, がん細胞 の増殖や浸潤・転移に関与する分子やメカニズムの 解明が急速に進展した. これらの科学の進歩に伴い, 2001 年にわが国で慢性骨髄性白血病の治療にイマ チニブが, 分子標的薬の第 1 号として導入され, 現在までに 50 種類以上のがん分子標的薬が認可され ている (Fig. 1, 2, Table 1) ${ }^{12)}$. 従来の殺細胞性の抗
がん薬と比較して, 分子標的薬は多様な標的分子を もち,これまで治療法がなかった難治性がんなどの 治療成績が格段に向上した. さらに一部の分子標的薬は，バイオマーカーとそのコンパニオン診断の開発や次世代シーケンサーの導入によるゲノム情報に 基づき, 特定の対象がん患者のみに適応される「precision medicine (精密医療) 」が実現され, 有効性, 安全性, 費用対効果が向上している。一方, 分子標的

Fig. 1 Development of molecular-targeted drugs in Japan. Red line shows the total number of approved drugs. Each circle indicates the time of drug approval. The figure was crated based on reference 2.

薬は多様な作用機序を持つことから副作用も多様化 している。がん細胞は, 低酸素, 低栄養や薬剤など の選択圧に曝されることにより常に進化して不均一性を増し，薬剤耐性を獲得することが治療上大きな 問題となっている．現在，がんゲノム解析の医療実装とその体制整備が進められ，さらに新たな分子標的薬の開発が加速化している．本稿では，分子標的薬に関する最近の知見について概説する。

## Precision medicine と分子標的薬

Precision medicine とは, 個人の生活スタイルや 環境などにおける個人差も考慮して, 患者の個人の レベルで最適な治療方法を分析し，選択するという 概念であり，2015 年に米国のオバマ前大統領の一般教書演説において “Precision Medicine initiative” が 発表され，世界的に注目されるようになっだ．がん はさまざまな要因により体細胞に生じた遺伝子異常 が蓄積することにより発生する疾患である。1つの 臟器に発生したがんでもその分子メカニズムは多彩 であり, 一方, 発生臟器が異なるがんでも共通の义 カニズムに基づいて増殖, 浸潤が起きることがある。
さらにがん細胞は, 低酸素, 低栄養や抗がん薬など の「選択圧」に曝されるが，その中で細胞が生存し ていくために常に進化している。近年, 次世代シー ケンサーなどによる遺伝子解析の技術革新および低価格化が進み, 多数のがん臨床検体について, 網羅的に遺伝子を解析して，変異を調べることが可能と なった. 現時点では保険収載されていないが，遺伝子パネル検査により網羅的にがん関連遺伝子変異を 調ベるクリニカルシーケンスに基づき，分子標的薬 を選択して治療する precision medicine を実現する 「がんゲノム医療」の体制整備が急速に進められてい る.

## 標的分子の多様化

がん遺伝子の中でもがんの発生・進展に必須の遺伝子を“ドライバー遺伝子” とよぶ. ドライバー遺伝子は, 低分子阻害薬や抗体薬などの分子標的薬の 標的として有望であり, 網羅的ながんドライバー遺伝子の変異解析と同定が精力的に進められている4). がん細胞の増殖に関わる代表的な細胞内情報伝達経路には, PI3K-AKT-mTOR 経路や Ras-MAP キナー

Fig. 2 The mechanism of action of molecular targeted drugs against cancer. Molecular targeted drugs exert anticancer effects through multiple mechanisms. Ab: antibody, i: inhibitor.

ゼ経路などがある (Fig. 2).ドライバー遺伝子産物は これらの経路を活性化させ, がん細胞の増殖, 浸潤,転移などを引き起こす．BCR-ABL 陽性の慢性骨髄性白血病に対する ABL 阻害薬 (イマチニブなど),変異 EGFR に対するゲフィチニブ，過剩発現 HER2 に対するトラスツマブなどはいずれもドライバーが ん遺伝子に対する分子標的薬であり，画期的な治療効果を発揮している. マルチキナーゼ阻害薬は, 1 剤でがん細胞の増殖に関わる細胞内情報伝達経路の 複数のキナーゼ（VEGFR, PDGFR, KIT など）を 阻害する. mTOR 阻害薬は，がん遺伝子 ras やがん 抑制遺伝子 PTEN， TSC1/2 の変異などにより活性 が九進しているPI3K-AKT 経路の下流にある mTOR キナーゼを阻害する. キナーゼ以外を標的と する薬として, プロテアゾーム阻害薬は, 細胞内の シグナル伝達分子や細胞周期制御因子など, さまざ まな蛋白質の分解に関与している巨大な酵素複合体 であるプロテアゾームを阻害する。細胞周期の進行 には, 蛋白質の合成・分解が必要であり, プロテア ゾーム阻害薬によって細胞周期の進行が阻害される
ことによりアポトーシスなどの細胞死がもたらされ る. CD20, CD30, CD33 や CD54 を標的とした各種抗体薬は, 造血器腫瘍の細胞表面に表出しているこ れらの分子を標的とする。

がんの微小環境をターゲットとする分子標的薬と して，血管新生阻害薬がある。がん細胞は，増殖に 必要な酸素や栄養を得るために血管内皮増殖因子 （VEGF）を分泌する．血管内皮細胞に発現する VEGF 受容体 (VEGFR)に VEGF が結合すると血管新生が促進されるが, VEGF や VEGFR に対する阻害薬はこれを阻害する。近年, 脚光を浴びている免疫チェックポイント阻害薬は, 免疫抑制シグナルを 阻害することにより, 免疫機能を活性化してがん細胞を排除するという新たな治療法である．各分子標的薬の臨床適応について, Table 1 にまとめた.

## 抗体薬と低分子化合物

分子標的薬は, 抗体薬と低分子化合物に大きく2 つに分類される. 抗体薬は, 分子量が大きく, 細胞外や細胞膜上に発現している分子（膜型チロシンキ ナーゼなど）を標的とし，比較的特異性が高い. 抗

Table 1 Clinical applications of molecular targeted drugs

} & Gefitinib & Iressa & KI & Non-small cell lung cancer (EGFR mutation-positive) \\

Table 1 Clinical applications of molecular targeted drugs (continued)

 & Ibrutinib & Imbruvica $\mathrm{KI}$ &  \\

Ab: antibody, Ab-c: antibody-drug conjugate, Ab-RI: radiotherapeutic antibody, Ab-Fc: VEGFR fused to the Fc portion of IgG, KI: kinase inhibitor. The table was created based on reference 2 .

体薬には，（細胞膜上の受容体とリガンドの結合を ブロックして受容体の活性化機構を遮断するもの (抗 EGFR 抗体，抗 HER2 抗体，抗 VEGF 抗体な ど), (2)抗体一薬物 複合体 (antibody-drug conjugate : ADC) (抗 CD30 抗体薬と抗 CD33 抗体薬に 抗腫瘍薬を結合させたものなど）や抗体薬に放射線同位元素をつけたもの（イブリツモマブ チウキセ タンなど), (3)細胞表面の抗原に結合することによっ て, 抗体依存性細胞障害 (antibody-dependentcellular-cytotoxicity：ADCC）や補体依存性障害 (complement-dependent cytotoxicity: CDC)を引 き起こすもの（抗 CD20 抗体薬リッキシマブ，抗 CD52 抗体薬など), (4)がん細胞に特異的な免疫応答
を活性化させ抗腫痬効果を発揮するもの（免疫 チェックポイント阻害薬）がある ${ }^{5}$ (Fig. 3).

一方，低分子化合物は，合成や量産が比較的容易 であり，また経口薬が多い，低分子キナーゼ阻害薬 は細胞膜を容易に通過し，細胞内のキナーゼのアデ ノシン三リン酸 (adenosine triphosphate：ATP) 結合部位に競合的に結合することで活性化を阻害して 抗腫痬効果を発揮するが，抗体薬に比べ特異性がや や劣る. 近年, HTS（ハイスループットスクリーニ ング）による低分子化合物ライブラリーのスクリー ニング，コンピューターによる標的分子との結合シ ミュレーション等を用いて標的候補物質を選定し，分子機能に対する阻害効果を測定する様々な検出器

(1) signal transduction inhibition and agonist action

(3) ADCC and CDC

(2) antibody-drug conjugate (ADC) and radioimmune complex

(4) immune checkpoint inhibition

Fig. 3 Mechanisms of cancer cell killing by antibody drugs. Antibody drugs can induce cancer cell killing in several ways including inhibition of the receptor-mediated signal transduction, delivery of payload (drug, radio-isotope), immune-mediated killing (antibodydependent cell cytotoxicity: ADCC, complement-dependent cytotoxicity: CDC), and inhibition of immune checkpoint. TKI: tyrosine kinase inhibitor.

を使用して，実際に抗がん剤としての効果があるか どうかをより短時間で検証することが可能となって きた。

## 多様な副作用と対策

分子標的薬の標的分子は多様であることから副作用も多様化しており，従来の抗がん薬ではあまりみ られない副作用がしばしば認められる。治療強度を 保つためには，それぞれの薬物の副作用を十分に把握して積極的に対処していくことが重要である ${ }^{6}$.

EGFR 阻害薬の一般的な副作用は, 皮虐障害, 爪目炎症，下痢などがあり，特に重篤なものとして，薬剂性肺障害がある。皮膚障害の対処法として, 皮膚 の清潔を保つこと, 紫外線, 刺激の強い石稌の使用 を避けること，また予防的に保湿剤，皮膚炎に対し ては, 程度に応じてステロイド外用剤, 感染に対し ては抗菌薬を投与する。軽度の下痢に対しては，下痢止めなどの対症療法が推奖される. HER2 は, 正常細胞では心筋細胞に発現しているため, HER2 阻害薬では心毒性を来たしやすいが可逆性であることが 多い。血管新生阻害薬 (抗 VEGF ・VEGFR 薬) は高血圧を高頻度で引き起こすが, 高血圧が生じた症例 ではより生存期間の延長や奏功率の改善がみられる ことから抗腫瘍効果のサロゲートマーカーとして注目されている。その他に糸球体障害, 血栓塞栓症,心機能障害などの副作用がある。近年, 心血管系の 副作用に対して, 腫瘍専門医と循環器専門医の連携 を目指した onco-cardiology という学際領域が生ま れ, その体制整備が進められている)、マルチキナー ゼ阻害薬では, 手足症候群, 皮疹, 口内炎, 下痢,甲状腺機能低下症, 骨髄毒性など多様な副作用が報告されている. 免疫チェックポイント阻害薬は, 外界と接している皮膚や腸管などに過度な免疫反応を 誘発し, 今までに経験したことのない免疫関連有害事象 (immune-related adverse event：irAE) と呼ば れる特有の有害事象を引き起こす. 最もよく発現す る irAE は下痢と皮膚炎であり，その他に腸炎，肝炎

cell death

Mechanism of drug resistance

1) kinase domain mutation

2) gene amplification

3) alternative signaling pathway

4) stem cell (quiescence, niche)

5) drug influx or efflux

Fig. 4 Tumor heterogeneity contributes to drug resistance. Kinase domain mutations, gene amplification, alternative signaling pathway, and stem cell properties result in drug resistance. TKI: tyrosine kinase inhibitor.

や内分泌関連の副作用(下垂体機能低下，下垂体炎,甲状腺機能方進/低下症など)などがある。市販後調査では, 致死的な毒性として心筋障害が最も高頻度 であることが報告されている8).

## 耐性メカニズムとその克服

分子標的薬は，標的分子を有する症例において高 い奏効率を示すが，薬剤耐性を獲得して再発をきた すことが治療上大きな問題となっている. 分子標的薬に対する耐性の原因として, 腫瘍内のがん細胞の “不均一性”が指摘されている9110). がん細胞はその進化の過程でゲノム変異を蓄積し, 腫瘍内不均一性を 生じる。耐性変異は，(1)もともと耐性変異を有する がん細胞がごく少数存在し, 治療中に徐々に増殖す る場合と, (2)治療中に新たに耐性変異を獲得した細胞が増殖する場合がある ${ }^{910)}$. 主な耐性獲得機構とし て, キナーゼ領域の変異, 遺伝子増幅, 他の増殖シ グナル伝達の活性化, がん幹細胞の形質, 薬の細胞内取り込み, 排出の変化, などがある (Fig. 4).キナー ゼ領域の遺伝子変異において，チロシンキナーゼ阻害薬が結合するポケット（ATP が結合するポケッ ト）の一番奥の部分に相当する部位に生じるゲート キーパー変異は，ABL では T315Iであり，同様に EGFR では T790M，ALK ではL1196M などが知ら れている. BCR-ABL 分子標的薬のイマチニブは, ABL キナーゼ領域の種々の変異に対して耐性を示 す.これに対して第 2 世代のダサチニブ，ニロチニ
ブ，ボスチニブは，イマチニブより阻害活性が強く, T315I を除く多くの変異 BCR-ABL に有効である. さらに T315I 変異をもつ CML にも有効な第 3 世代 のポナチニブが開発された. 我々は, ABLキナーゼ 阻害薬の結合により BCR-ABL 蛋白質の構造的な安定化が起こり，蛋白分解の抑制が起こることが耐性機序の1つである可能性を明らかにしている 1 . 現在, 分子標的薬に対するがん細胞の耐性機構の解明 や耐性を克服するための新たな治療薬の研究開発が 進められている。

## バイオマーカーとコンパニオン診断薬 バイオマーカーとそのコンパニオン診断薬の開発 により，一部の分子標的薬は，特定のがん患者のみ に適応され, 有効性, 安全性, 費用対効果が向上し た. 2014 年 6 月 30 日以降に申請・承認されたコン パニオン診断薬を Table $2^{11}$ に示す. EGFR-T790M 肺がんでは，血漿中遊離 DNA を解析する liquid biopsy が保険適用となっている. Liquid biopsy は, 患者への侵襲性が低く，また腫瘍間の heterogeneity (不均一性)があっても変異を検出できる可能性があ る.がんにおける liquid biopsy として, 血中循環腫瘍細胞 (circulating tumor cell : CTC), 血漿中の遊離 DNA（circulating free DNA：cfDNA または circulating tumor DNA：ctDNA）およびエクソソーム 等を用いた分子異常検出の臨床研究が進められてお り, 分子標的薬の適応患者の選択など個別化医療へ

Table 2 Companion Diagnostics approved in Japan

The table was adapted from reference 11 .

Multiple types of cancer

Basket trial

Umbrella trial

Fig. 5 Basket and umbrella clinical trial designs. In a basket trial, a targeted therapy is evaluated on patients with a specific mutation in a variety of cancer types. Umbrella trial has various treatment arms in a single type of cancer.

の応用が期待される. さらに血液以外にも尿や唾液 を用いたより簡便で侵襲性の低い検査方法の開発も 進められている。

## 臨床試験デザイン

従来の殺細胞性抗がん薬の臨床試験では, 登録さ れた患者全体に対する治療効果（平均）を検証する ことが一般的であった。しかしながら，ある特定の 遺伝子異常のある患者に対してのみ著効を示す分子標的薬の場合には, 登録された患者全体で薬効を適切に評価することは困難である。近年, basket trial や umbrella trials と呼ばれるバイオマーカーを組み 达んだ新しいデザインの臨床試験が実施されてい る ${ }^{1213)}$ (Fig. 5). Basket trial は, 複数のがん種横断的
に特定の分子マーカーや遺伝子変異を有する患者を 対象として, 分子標的薬の治療効果を評価する試験 である. 一方, umbrella trials は, 単一のがん種に対 して, 遺伝子変異 (バイオマーカー) のスクリーニ ングを行い, 遺伝子変異每に複数の群に分け, 薬効 を評価する試験デザインである. 薬の特徴を理解し，薬効評価のための適切なバイオマーカー, 適切な試験デザインを選択することが分子標的薬開発の成功 に繋がる。

## おわりに

近年，がんの治療成績は分子標的薬により格段に 向上したが，適切な治療薬に到達できる患者数はま だ限定的である。多様な副作用や薬剤耐性は, 治療

を困難にすることがある．現在，日本では「多遺伝子パネル」を用いた次世代シーケンサーによるゲノ ム検査法の保険収載や cancer precision medicine の 実現に向けて，ゲノム医療体制の整備が急ピッチで 進められている。医療従事者には, これまで以上に 分子標的薬に関する高度な専門性や多診療科・多職種連携による医療協力体制が求められている．今後 さらにレジストリデータベースの構築や人工知能 (AI) などの活用による研究の推進により, 新たな標的分子が同定され，より有効ながん治療薬の開発が 促進されることを期待したい。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Tsukahara F, Maru Y: Imatinib: Basic results. In Chemotherapy for Leukemia (Ueda T ed), pp11-31, Springer (2017)

2）水上民生：承認された分子標的抗がん剂一覧. 日本 がん分子標的治療学会 JAMTTC News Letter 21-2: 4-6, 2017

3）南 博信 : Imprecision medicine から precision medicineへ. がん分子標的治療 $15 ： 6-10,2017$

4) Bailey MH, Tokheim C, Porta-Pardo E et al: Comprehensive Characterization of Cancer Driver
Genes and Mutations. Cell 173: 371-385, 2018

5）三嶋雄二：抗体医薬の効果と支える機序. 医のあゆ み $265: 5-11,2018$

6) 南 博信, 山口研成, 岡野 晋ほか：新しい分子標的治療の副作用対策. がん分子標的治療 13 :7278, 2015

7) Lenneman CG, Sawyer DB: Cardio-Oncology: An Update on Cardiotoxicity of Cancer-Related Treatment. Circ Res 118: 1008-1020, 2016

8) Wang DY, Salem JE, Cohen JV et al: Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2018. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3923

9) Dagogo-Jack I, Shaw AT: Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol 15: 81-94, 2018

10) Hata AN, Niederst MJ, Archibald HL et al: Tumor cells can follow distinct evolutionary paths to become resistant to epidermal growth factor receptor inhibition. Nat Med 22: 262-269, 2016

11) Pharmaceuticals and Medical Devices Agency: CDx approved in Japan. https://www.pmda.go.jp/ files/000224585.pdf (accessed on Nov. 20, 2018)

12）田中希世, 中村健一, 福田治彦：分子標的薬を用い た臨床試験デザインの特徴：殺細胞性抗がん剂と の違い (総論)。がん分子標的治療 $\mathbf{1 6}: 6-12,2017$

13）山口典宏, 武部直子：Umbrella trial. がん分子標的治療 $\mathbf{1 6}: 13-15,2017$


# 最終講義
## 胎盤の病理のトピックス

## 東京女子医科大学東医療センター病理診断科

(受理 平成 30 年 10 月 19 日)

## Final Lecture

Some Topics for the Placental Pathology

## Mariko FUJIBAYASHI

Department of Pathology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East

Recent studies have elucidated the pathophysiology of the common placental disorders. It is believed that gestational hypertension, also known as preeclampsia, is a two-stage disease. Inadequate migration of the trophoblasts induces defective remodeling of the uterine spiral arteries. The poorly perfused and re-perfused placenta (Stage 1) produces antiangiogenic factors that cause maternal endothelial dysfunction (Stage 2). It has been hypothesized that a luck of fetomaternal immune tolerance leads to insufficient trophoblastic differentiation.

Another placental disorder is chronic villitis or villitis of unknown etiology. The diagnosis of severe chronic villitis is important to the clinician because it causes intrauterine growth restriction, fetal death, and neonatal neurological impairment. These lesions could be of immune origin. It has been reported that the pathogenesis of chronic placentitis is the maternal anti-fetal cellular and antibody-mediated rejection.

Disorders of gestational immune tolerance underlie these two placental diorders.

Key Words: preeclampsia, trophoblastic differentiation, chronic villitis, rejection, immune tolerance

## 緒言

主に診断病理医として全臟器の診断に携わりなが ら，胎盤の研究と診断に特別な興味を持って関わっ てきた 35 年間を振り返り, 胎盤研究の進歩と話題を 2 つのテーマに絞って述べる. 胎盤はわずか 40 週間 しか存続しない臟器であるが，他の臟器と変わらぬ ほどの病態・疾患があり，大筋では病理学総論に 則って分類される（Table 1)。しかし, 病態の解明 が進むにつれて分類も変わってくる．多岐にわたる 胎盤の異常の中で，臨床的に非常に有名な「妊娠高血圧」の胎盤と，臨床的な認知度が低い「慢性胎盤

炎 (特に慢性絨毛炎)」を取り上げる。

## 妊娠高血圧（preeclampsia）

胎览が存在しない全胞状奇胎でも妊娠高血圧が発症する。また胎盤が除去されると妊娠高血圧は消失 してしまう。この事実は妊娠高血圧の発症には胎览 は必要ないが，胎盤の存在が不可欠であることを示 している. 妊娠高血圧が二段階の機序で発症するこ とが知られてきた。

## 1. 妊娠高血圧発症の第一段階

第一段階は栄養膜細胞（trophoblast）の侵入が妨 げられることによって起きる「螺旋動脈の改変不全」 である。受精卵は栄養膜細胞となる外細胞塊と, 胎览になる内細胞塊に分かれた胚盤胞 (blastocyst)と して着床する，着床部では受胎 9 日目頃に栄養膜細胞層に裂孔ができ始め，13 日頃に裂孔が癒合拡大 し, 裂孔に母体血が流入して䋐毛間腔となる。着床部では栄養膜細胞の幹細胞である細胞性栄養膜細胞 が増殖して細胞柱を形成し, さらに妊娠 $4 \sim 5$ 週には 絨毛外栄養膜細胞へ分化する (Fig. 1)。絨毛外栄養膜細胞への分化はシグナル伝達経路や転写因子の複雑なネットワークによって進行する。分化には多く

Table 1 Classification of placental diseases

Metabolic diseases (Maternal diabetes, Fetal metabolic storage diseases)

Placental neoplasms and metastatic neoplasms
の分子，すなわちサイトカイン，接着分子，細胞外基質が変化し, metalloproteinase, 酸素濃度の変化,酸素感受性転換因子 (hypoxia-inducible factor 1 alfa：HIF-1 $\alpha$ ), 非古典的主要組織適合性抗原 (major histocompatibility complex：MHC) クラスI分子. (クラス Ib)の) human leukocyte antigen (HLA-G),膜関連タンパク質の semaphorin 3B などが関わり， また脱落膜間質細胞, 組織球，NK（natural killer）細胞, NK 細胞が発現する killer immunoglobulin-like receptor（KIR）メンバーなどが栄養膜細胞の侵入 を調節している ${ }^{122}$.

妊娠期間を 3 つに分けた第 I期（1 $1^{\text {st }}$ trimester）の 終わりまでは，正常では螺旋動脈が胎盤に開口する 部分に絨毛外栄養膜細胞が栓（蓋）を形成して開口部を塞いでいる（Fig. 2a）そのため胎盤，胎监は栓 （蓋）の隙間からの浸み出しや, 脱落膜の autocrine/ paracrine nutrition によって栄養され, 胎盤は低酸素状態に置かれて胎坚を酸化ストレスから守ってい る. 妊娠 13 週の終わり頃までには螺旋動脈が胎盤に 開口する部分の栓（蓋）はなくなり，同じ頃に絨毛外栄養膜細胞が (恐らく血管内腔に入り, 内腔から)螺旋動脈の壁に侵入し, 血管壁の平滑筋・弾性線維 を破壊して螺旋動脈は柔らかい拡張性の血管に変化 する。これを「妊娠による生理的改変」と呼び，妊娠 18 20 週に完成する (Fig. 2b)。

妊娠高血圧では絨毛外栄養膜細胞の螺旋動脈への

Fig. 1 Schematic diagram of trophoblastic differentiation at the maternal-fetal interface in normal pregnancy

Fig. 2

a: The trophoblastic shell, plugs (arrow) the ends of the uteroplacental vessels (yellow broken line). 8th week of gestation. H \& E. $200 \times$ (original magnification). b: Enovascular invasion of the extravillous trophoblast involves the replacement of vascular smooth muscle and endothelial cells, and transforms the muscular type arteries into dilated arteries. 17th week of gestation. H \& E. $100 \times$ (original magnification).

## Under-expression of HLA-C, HLA-G and Regulatory T cell on Extravillous trophoblasts

Increased activity of Cytotoxic T cell, NK cell, Dendritic cell, Histiocyte etc.

## Defective trophoblast differentiation

Fig. 3 Immunological aspect of abnormal remodeling of spiral arteries

Fig. 4 In preeclampsia, the vessels remain narrow and of the muscular type at the maternal-fetal interface (the basal plate). 36th week of gestation. H \& E. $40 \times$ (inside. $100 \times$ ) (original magnification).

Fig. 5 Schematic diagram of the spiral artery transformation in normal pregnancy and in pregnancy with preeclampsia. Adapted from reference 3.

Fig. 6 Levels of circulating biomarkers induced by syncytiotrophoblastic stress. Modified from reference 4.

Fig. 7

a. Atherosis of the spiral arteries from the preeclamptic placenta. Fibrinoid necrosis of the vessel wall with subendothelial or foamy mural macrophages. H \& E. $40 \times$ (Left). $200 \times$ (Right).

b. A low-magnification view shows the elongated, thin villi with a few capillaries in each villous cross section, and the unusually wide intervillous space in the early onset preeclampsia in pregnancy. $\mathrm{H} \& \mathrm{E} .40 \times$ (original magnification).

侵入が抑制され，生理的改変が大きく阻害されてい る。栄養膜細胞の分化に異常があり, その原因は免疫宽容機構の破綻であると言われる。自己・非自己 の識別は MHCを介して行われている. 胎坚の $\mathrm{MHC}$ の半分は母由来，半分は父由来なので母体にとって 胎览は半分異物（semi-allograft）である。胎坚が母体の免疫細胞から攻撃されないためには，父由来の 抗原に対して特異的な免疫寛容が成立していること が必要である。胎盤には免疫学的障壁作用がある. すなわち絨毛外栄養膜細胞以外の栄養膜細胞（合胞性栄養膜細胞と細胞性栄養膜細胞）には MHC クラ ス I 分子も MHC クラス II 分子も発現しない。一方

Fig. 8

a. In a case of late onset preeclampsia, the terminal villi show increased branching. This results in the appearance of numerous small sections, with highly capillarized terminal villi (Right). Distal villi also show agglomeration of the syncytial nuclei (Left). H \& E. 40 $\times$ (original magnification).

b. The number of terminal villi and syncytial knots are increased at the 40th week of gestation (Left, H \& E. $40 \times$ of original magnification). Terminal villi are congested and fully capillarized (Right, H \& E. 100 $\times$ of original magnification).

で絨毛外栄養膜細胞には MHC クラス Ia の HLA-C, MHC クラス Ib の HLA-G, HLA-Eが発現し, HLA-C は $\mathrm{NK}$ 細胞の抑制性受容体に結合して $\mathrm{NK}$ 細胞の細胞傷害活性を抑制する. HLA-G も同様に, 細胞傷害性 T リンパ球 (CD8 陽性) や $\mathrm{NK}$ 細胞の活性を抑制 する. 脱落膜内の制御性 T リンパ球 (regulatory T cell : Treg), 組織球, 樹状細胞も免疫寞容の役割を 担い, HLA-G が脱落膜の樹状細胞, 組織球, NK 細胞 の leukocyte immunoglobulin-like receptor （LILR）に結合してそれらの細胞からの炎症性サイ トカインの分泌を抑制する，妊娠高血圧では絨毛外

Table 2 Overview of chronic villitis
- Gershon, Strauss (1961). Structural changes in Placental insufficiency syndrome. Chronic villous inflammation, fibrin deposition and local obliteration of the circulation
- Altshuler, Russell (1975). Villitis of unknown etiology: lack of evidence for an underlying microbial etiology
- Redline, Patterson (1993). Villitis of unknown etiology is a T cell-mediated immune response
- Definition: Destructive villitis with fibrinoid, Infiltration of lymphocyte into chorionic villi, multifocal

Fig. 9

a. In chronic villitis, several terminal villi are infiltrated by the lymphocytes with perivillous deposition of fibrinoid material. The intervillous space contains histiocytes (arrow) . H \& E. $200 \times$ (original magnification). b. Sometimes proximal villi are affected and associated with vascular occlusion (arrow). H \& E. $200 \times$ (original magnification).

Fig. 10

a. In chronic villitis, immunostaining shows more $\mathrm{CD8}$ positive lymphocytes than CD4 positive lymphocytes. $200 \times$ (original magnification).

b. CD68 immunostaining, a marker for histiocytes, reveals the histiocytes infiltrating the chorionic villi and intervillous space. $200 \times$ (original magnification).

て，妊娠高血圧では絨毛間腔への開口部において中膜平滑筋が保たれ，拡張していない螺旋動脈が存在 する (Fig. 4). 第二段階は螺旋動脈の改変障害によ る子宮胎盤循環不全と, 胎盤の酸化ストレス（活性酸素が産生されて組織が傷害されること)であるが,最近では螺旋動脈の改変によって胎盤に流入する血液量が増えることが重要なのではなく，開口部で血

Fig. 11 A chart of chronic villitis illustrates maternal anti-fetal rejection through the placenta. Maternal CD8 + T cells (red) infiltrate into the villi and release cytotoxic granules (granzyme and perforin). Subsequently, the villous histiocytes are activated, and release chemokines within the chorionic villi, and then increase chemokines in fetal and maternal plasma. These events result from the cellular and/or humoral immune responses. Humoral responses involve complement activation as deposition of $\mathrm{C} 4 \mathrm{~d}$ and demonstrate maternal anti-fetal antibodies.

流速度が減少することが重要であると言われている (Fig. 5) ${ }^{3}$. 母体血液が速い速度で胎盤に流入する と, 酸化ストレスが強くなり，また乱流や間欠的な 潅流が生じて絨毛間腔に虚血再潅流傷害が起きる。 それによって䋐毛の合胞性栄養膜細胞は自然の老化 の範囲を越えて傷害され, stress-induced geneを発現し，抗血管増殖因子である可溶性血管増殖因子 (vascular endothelial growth factor : VEGF) 受容体 1 ( =可溶性 $\mathrm{fms}$ 様チロシンキナーゼ 1 : sFlt-1),可溶性エンドグリンを増加させ, 反対に血管新生促進因子の胎盤增殖因子 (placental growth factor： PlGF), VEGF を減少させる. 保存されていた血清 を使って，正常血圧の妊婦に比べ，妊娠高血圧の娃婦では可溶性 VEGF 受容体 1 （sFlt-1）が増加して おり，フリーの PIGF, VEGF は減少していること が観察される $(\text { Fig. 6 })^{4)}$.

1）可溶性 VEGF 受容体 1, 可溶性エンドグリンが もたらす全身性血管内皮細胞傷害

両者の血中での増加が母体の全身の血管内皮細胞傷害を起こし, 多藏器に障害をもたらし, 後年の心血管障害, 腎機能障害, 甲状腺機能低下症の原因と なるという報告が相次いでいる。娩出された胎盤の 壁脱落膜や着床部の脱落膜に螺旋動脈のアテローシ
ス，すなわち血管壁のフィブリノイド変性と血管壁内のマクロファージ浸潤を特徴とする血管病変が認 められる (Fig. 7a). 血管の粥状硬化症の初期像との 類似性が指摘されているが, 病変の成立機序は解明 されていない，腎臓では糸球体毛細血管内皮細胞の 傷害像が観察されており, それ以外の臟器でも血管内皮細胞傷害による臟器障害の可能性が指摘されて いる.

2）早期発症と遅発性の違い

妊娠 34 週未満で発症する妊娠高血圧では子宮動脈の血管抵抗が高く, 絨毛の発達の異常により, 絨毛の数の減少, 絨毛の直径の減少が見られる (Fig. $7 b)$. 妊娠 34 週以降に発症する妊娠高血圧では終末絨毛の密度の増加, 非アポトーシス型のジンシチウ 么結節の増加, 終末絨毛 1 個当たりの血管断面の数 の増加が見られる (Fig. 8a). 分子生物学的レベルで は細胞性栄養膜細胞から合胞性栄養膜細胞への分化 に必要とされる transcription factor activator protein- $2 \alpha^{5}$ が早期発症例で高く, また胎盤で遺伝子エ ンハンサー領域での DNA 低メチル化が見られ先，ス トレスシグナル経路の活性化は強いが, pro-inflammatory cytokine の活性化は弱 ${ }^{7)}$, 血管内皮細胞の 遊走や血管新生を制御する VEGF 受容体 2 の細胞内

Fig. 12

a. A microscopic image of chronic villitis stained with $\mathrm{H} \& \mathrm{E}$ (Left $100 \times$ ). C4d immunoreactivity is linear along the syncytiotrophoblast surface (Right $100 \times$ ). b. No C4d immunoreactivity in an almost normal placenta at the 34th gestational week (Left. H \& E). (Right. C4d by immunohistochemistry) $100 \times$ (original magnification).

のリン酸化が六進している ${ }^{8}$, 遺伝子発現を抑制する 機能を持つ, 小さな RNAであるマイクロRNAのあ るものが増加している9), などの違いが報告されてい る. 妊娠高血圧では妊娠末期に向かって抗血管増殖因子は増殖し，血管新生促進因子は減少するが，正常妊娠でも妊娠末期に向かって抗血管増殖因子の減少と血管新生促進因子の減少が認められ，妊娠高血圧の状態に近づいているとも言える (Fig. 7). 妊娠末期では絨毛間腔の容積の増大が終末絨毛の増大に 追い付かず，子宮収縮強度も増大するために間久的 な酸素欠乏が生じる. 胎盤発育の限界, 絨毛の過密状態による低酸素・再潅流傷害が起きやすい状態に なる（Fig. 8b），妊娠末期における妊娠高血圧の突然の発症の予測が難しいのはこのような発症のメカ ニズムの差によると推論される ${ }^{10}$.

## 慢性胎盤炎（chronic placentitis）

絨毛を炎症の場とする慢性炎症は慢性䋐毛炎と呼 ばれ，絨毛内に組織球とリンパ球が浸潤する。絨毛間質の間葉系細胞から発生し, 絨毛間質に存在する 組織球は Hofbauer 細胞と呼ばれている。慢性䋐毛炎は 1960 年代に米国の Gershon と Strauss ${ }^{11}$ によっ て, 胎児の発育を妨げる胎盤病変の組織像として記載された。感染症とは無関係な絨毛炎として感染症 から区別されたのは 1975 年, Altshuler と Russel1 ${ }^{12)}$ によってである。その根拠として自己免疫疾患の女性に多い, 全身性エリテマトーデス (systemic lupus erythematosus：SLE）では頻度が 3 倍，卵子提供 の体外受精で頻度が高いことなどが挙げられてい る.またその後165種類の細菌に対する PCR primer を用いた検査が行われ，細菌が検出されなかった131.慢性絨毛炎は純粋に組織形態によって診断され，組織像の定義は細胞浸潤，フィブリノイドを伴う破壊性壊死像, 感染性䋐毛炎とは異なる巣状の分布, で ある (Table 2). Fig. 9 は末梢の絨毛炎の組織像で,絨毛の炎症細胞浸潤，フィブリノイドを伴う絨毛の 破壊性壊死が見られ，複数の終末絨毛が冒されてい る。終末絨毛より近位側の絨毛である幹絨毛が冒さ れることがあり，この場合は絨毛血管の閉塞を伴う ことがある。

同一の原因をもつ, 近縁の疾患として炎症の場が 異なる 4 つの形態があり，これらを総称して慢性胎盤炎とよぶ ${ }^{11)}$. (1)慢性絨毛炎, (2)慢性絨毛膜羊膜炎, (3)付着絨毛炎を伴う慢性脱落膜炎, (4)これらのオー バーラップ，である。（1)と(3)の頻度が高い。頻度は 文献によって差があるが，数パーセントである．病変の広がりの程度によって high grade と low grade に分けられ ${ }^{15)}$, low gradeでは妊娠満期まで無症状の ことが少なくない.

絨毛に浸潤する細胞は Tリンパ球が $45 \%$ で, CD8 陽性の細胞傷害性 T リンパ球が優勢である（Fig. 10a)。浸潤するリンパ球の約 9 割が母体由来である ことが y-chromosome-specific probeを用いた免疫染色で証明されている。組織球は絨毛に浸潤してい る細胞の $54 \%$ を占め，絨毛間腔では母体由来の組織球，絨毛間質は胎览由来の組織球が優勢であること もわかっている ${ }^{16)}$ (Fig. 10b).

絨毛に浸潤している Tリンパ球が母体由来であ ることが証明されたことから，1990 年代に慢性胎盤

## Chronic villitis

Fig. 13 Two schematic diagrams represent the probable pathophysiology of the two placental disorders for a comparison.

炎の病因として免疫宽容機構の破綻・不全説が有力 となっだ¹7).絨毛間質の組織球は抗原提示細胞とし て MHC クラス II 分子（HLA-DR，DP，DQ）を発現している。慢性絨毛炎ではこの組織球が増えてお り，組織球による抗原提示が促進されていると考え られる。また正常では合胞性栄養膜細胞に MHC ク ラスIも MHCクラスII も発現しないが, 慢性絨毛炎の胎盤では $\mathrm{MHC}$ クラスI と $\mathrm{MHC}$ クラス II の遺伝子の増加が認められる ${ }^{18}$. 慢性胎盤炎では母体血清中に胎览の HLA に対する抗体が存在し，これが 胎盤を通過して胎监に自己免疫疾患のような全身の 炎症を起こすこともある ${ }^{19}$ (Fig. 11)，母体由来の細胞傷害性 Tリンパ球 (CD8 陽性) は granzyme, perforin などの細胞傷害性顆粒を放出し, また細胞傷害性 T リンパ球の Fas リガンドに標的細胞（合胞性栄養膜細胞）表面の Fas 分子が結合して絨毛に壊死を起こす，母体血中打よび胎児血中や羊水中には ケモカインの CXCL10が増加している. このケモカ インは絨毛の組織球が産生し, 標的細胞の一つであ る Tリンパ球を絨毛へ遊走させる。これらは慢性絨毛炎が拒絶反応であるという証拠である ${ }^{18}$.

慢性絨毛炎の炎症細胞は母体由来の Tリンパ球 と, 絨毛間質の組織球が主体であるが，B リンパ球
も存在し，また付着䋐毛炎を伴う慢性脱落膜炎の病変部には形質細胞が混在している。形質細胞の役割 は確立されていないが，オーバーラップの慢性胎盤炎では体腔免疫と関係の深い Ig J 遺伝子が増加して おり, 脱落膜に浸潤する形質細胞に $\operatorname{IgA}$ 陽性像が認 められるという報告がある ${ }^{20}$.

臟器移植拒絶反応一般では前述の細胞性免疫の他 に液性免疫も関与していることが知られているる ${ }^{2122)}$ (Fig. 11). 移植拒絶反応で, 急性液性拒絶反応の指標として用いられている補体の C4d が慢性絨毛炎 で検出されるかどうか, 過去 5 年間 (2013 2017 年) の 32 例の胎盤に $\mathrm{C} 4 \mathrm{~d}$ の免疫染色を行った．妊娠週数は 33 41 週 (平均 38 週). 使用した抗体は rabbit polyclonal antiC4d (Lot No. 41203. American Research Products Inc, USA), 希积倍数200 倍であ る. ロシュベンタナ $\mathrm{CC1}(\mathrm{ph} 9)$ 熱処理による抗原賦活を行った。全例に病変部の絨毛の合胞性栄養膜細胞に線状の陽性所見が認められた (Fig. 12a)。一方対照の 23 例（29 41 週, 平均 36 週）には陽性所見が全く認められなかった（Fig. 12b），補体の活性化は抗体関連型拒絶反応が発症する主なメカニズム であり, 胎坚抗原に対する抗体が合胞性栄養膜細胞 の膜上の抗原に結合すると補体の古典経路が活性化

される. $\mathrm{C} 4 \mathrm{~d}$ は $\mathrm{C} 4$ の最終分解産物で，安定的に長期間，傷害された細胞膜に留まるために抗体関連型拒絶反応の良い指標となっている。慢性絨毛炎の発症に細胞性免疫と液性免疫の両方が関与しているこ とが裏付けられた。慢性絨毛炎の症例の多くが妊娠 35 週以降に分婏していることは, 胎盤の加齢によっ て酸化ストレスが増大し, 合胞性栄養膜細胞の傷害 が増加することが関係していると思われるが，慢性絨毛炎の頻度が低い理由は, たとえば胎児の HLA-C と母体の NK 細胞の抑制性受容体にはそれぞれに variantが多いため，母児間の反応に幅があり，母临間の反応が強すぎる場合に慢性絨毛炎が発症するの ではないかと考えられ，また胎児抗原に対する抗体 の量や質によっても反応の強さが変わるのではない か，という推論もある ${ }^{23}$.

## 結語

近年の研究の成果によって以下のことが明らかに なった.

慢性絨毛炎は何らかの原因で免疫寞容機構が破綻 し, 胎览抗原を母体が認識するようになり，その抗体が胎盤（主に絨毛）を傷害し，母体の T リンパや 絨毛の組織球を介した細胞性拒絶反応と, 補体の活性化を主とする液性拒絶反応が共存する病態であ る。妊娠高血圧では何らかの原因で絨毛外栄養膜細胞の HLA-G, HLA-C, Treg の発現が低下しており, $\mathrm{NK}$ 細胞・樹状細胞などの活性化・増加を抑制でき ず，それによって絨毛外栄養膜細胞の分化が妨げら れたことが病因となって惹き起こされた疾患である (Fig. 13). 両方とも免疫寛容機構の破綻・不具合に よって惹き起こされた疾患であるが，慢性胎盤炎は 形態学的に診断される疾患で, 臨床的には無症状の ことが多いため，臨床医の注目を引くことが少ない のが実情である．胎盤を日常的に診断している病理医として今後もこの疾患の重要性について発信して いきたい.

## 謝 辞

標本作製・膨大な検体の管理に携わり，私の診療・研究・教育活動を長年支えてくださった病理診断科の飯塚英治，五十嵐昭義，須賀道恵，鈴木友里江各氏，また河村俊治講師のご協力に深謝いたします。

論文発表にあたり，開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Karumanchi SA, Lim KH, August P: Preeclampsia: Pathogenesis. In Up To Date. Last updated on
May 07, 2018. Wolters Kluwer Health, Netherlands (2018)

2) Abrahams VM: Immunology of the maternal-fetal interface. In Up To Date. Last updated on Jan 31, 2017. Wolters Kluwer Health, Netherlands (2017)

3) Burton GJ, Woods AW, Jauniaux E et al: Rheological and Physiological Consequences of Conversion of the Maternal Spiral Arteries for Uteroplacental Blood Flow during Human Pregnancy. Placenta 30: 473-482, 2009

4) Richard J. Levine, Sharon E. Maynard, Cong Qian, et al: Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia. N Engl J Med 350: 672-683, 2004

5) Sheridan RM, Stanek J, Khoury J et al: Abnormal expression of transcription factor activator protein-2 $\alpha$ in pathologic placentas. Hum Pathol 43: 1866-1874, 2012

6) Blair JD, Yuen RK, Lim BK et al: Widespread DNA hypomethylation at gene enhancer regions in placentas associated with early-onset pre-eclampsia. Mol Hum Reprod 19: 697-708, 2013

7) Yung HW, Atkinson D, Campion-Smith $T$ et al: Differential activation of placental unfolded protein response pathways implies heterogeneity in causation of early- and late-onset pre-eclampsia. J Pathol 234: 262-276, 2014

8) Escudero C, Celis C, Saez T et al: Increased placental angiogenesis in late and early onset preeclampsia is associated with differential activation of vascular endothelial growth factor receptor 2 . Placenta 35: 207-215, 2014

9) Lykoudi A, Kolialexi A, Lambrou GI et al: Dysregulated placental microRNAs in early and late onset preeclampsia. Placenta 61: 24-32, 2018

10) Redman CW, Sargent IL, Staff AC: IFPA senior award lecture: making sense of pre-eclampsia-two placental causes of preeclampsia? Placenta 35: S20S25, 2014

11) Gershon R, Strauss L: Structural changes in human placentas associated with fetal inanition or growth arrest ("placental insufficiency syndrome"). (Transactions of the society for pediatric research. $21^{\text {st }}$ annual meetings) Am J Dis Child 102: 645-646, 1961

12) Altshuler G, Russell P: The human placental villitides: a review of chronic intrauterine infection. Curr Top Pathol 60: 64-112, 1975

13) Ernst LM, Crouch J, Rinder $H$ et al: Bacterial etiology for chronic villitis is not supported by polymerase chain reaction for $16 \mathrm{~S}$ rRNA DNA. Pediatr Dev Pathol 8: 647-653, 2005

14) Katzman PJ: Chronic inflammatory lesions of the placenta. Semin Perinatol 39: 20-26, 2015

15) Khong TY, Mooney EE, Ariel I et al: Sampling and definitions of placental lesions: amsterdam placental workshop group consensus statement. Arch Pathol Lab Med 140: 698-713, 2016

16) Kim JS, Romero R, Kim MR et al: Involvement of Hofbauer cells and meternal $\mathrm{T}$ cells in villitis of unknown aetiology. Histopathology 52: 457-464, 2008

17) Redline RW, Patterson P: Villitis of unknown etiology is associated with major infiltration of fetal tissue by maternal inflammatory cells. Am J Pathol 143: 473-479, 1993

18) Kim MJ, Romero R, Kim CJ et al: Villitis of unknown etiology is association with a distinct pattern of chemokine up-regulation in the feto-maternal and placental compartments: implications for conjoint maternal allograft rejection and maternal anti-fetal graft-versus-host disease. J Immunol 182: 3919-3927, 2009

19) Lee J, Romero R, Xu Y et al: Detection of antiHLA antibodies in maternal blood in the second trimester to identify patients at risk of antibodymediated maternal anti-fetal rejection and spontaneous preterm delivery. Am J Reprod Immunol 70: 162-175, 2013

20) Raman K, Wang H, Troncone MJ et al: Overlap chronic placental inflammation is associated with a unique gene expression pattern. PLoS One 10: e0133738, 2015

21) Lee J, Romero R, Xu Y et al: A signature of maternal anti-fetal rejection in spontaneous preterm birth: chronic chorioamnionitis, anti human leukocyte antigen antibodies, and C4d. PLoS One 6: e16806, 2011

22) Lee KA, Kim YW, Shim JY et al: Distinct patterns of C4d immunoreactivity in placentas with villitis of unknown etiology, cytomegaloviral placentitis, and infarct. Placenta 34: 432-435, 2013

23) Rudzinski E, Gilroy M, Newbill C et al: Positive C4d immunostaining of placental villous syncytiotrophoblasts supports host-versus-graft rejection in villitis of unknown etiology. Pediatr Dev Pathol 16: 7-13, 2013


# 第 83 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「『未来の社会創造』 21 世紀の医療の姿と社会デザイン」

（1）グローバル・ヘルスと持続可能な社会の創造

独立行政法人国際協力機構 JICA

卢㽜 隆夫
## 人類史におけるグローバル・ヘルス

「アテナイのペスト」と呼ばれた疫病（天然痘ある いは発疹チフスと推定）は，アテナイの敗北を招い たのみならず域内政治情勢を一変させた。東ローマ 帝国で大流行した腺ぺストは, 欧州, 中近東の広範囲において， 60 年以上に亘って猛威を振るい，人口 が半減したコンスタンチノープルでは, 農業生産も 激減し，食糧危機を招き，都市機能が壊滅的な打撃 を受けた。バビロニアの「ギルガメッシュ叙事詩」が 人類最大の厄災のひとつとした感染症との闘いは,今も続いている. 特に，グローバル化の進展ととも に，その激しさを増している。その戦いの中で，人類社会は，試行錯誤を通じ，グローバル・ガバナン スに関する協働の経験知を高めていった。

1978 年の「アルマア夕宣言」は，人間の基本的な 権利である健康に関して, 格差や不平等は容認され るべきでないと主張した。さらに，すべての人々が 健康を享受するための世界戦略のひとつとして, 疾病ごとの対策に加え，プライマリー・ヘルスケアの 重要性に光を当てた. 1990 年代に入り，グローバ ル・イシューに対する認識が高まった。国境を越え て人類社会が取り組まなければならない代表的例と して，感染症対策が真っ先に挙げられた，今世紀に 入って，すべての人々が健康になるために，国際社会が協働して取り組まなければならない，という機運が高まった。問題の性格上，国境を越えるリスク が高い感染症に加えて, (旧来は各国の国内問題とさ れてきた)人々の健康の問題が, 総体として, グロー バル・イシューとして認識されるようになった。 ミ レニアム開発目標 (MDGs) は, 保健分野の人類共通 の諸課題を総括した. その後, 個別の疾病対策の限界を突き詰め，プライマリー・ヘルスケアを包含し た保健システム・アプローチは，ユニバーサル・へ
ルス・カバレッジ（UHC）という概念を生んだ。 そ こにおいて, いわゆる縦派 (個別疾病対策等保健医療の専門領域に則した縦割りのアプローチを重視す る考え方）と水平派（統治機構の一環として汎用性 の高い保健システム整備を重視する考え方）の双方 が協働しシナジーを追求すべきであるという見解が 国際的なコンセンサスとなった. UHC は，日本の関係者の水面下の尽力もあり,2015 年の持続可能な開発目標(SDGs) において明確に位置づけられ, グロー バル・ヘルスという国際協働の在り方について，現代人類社会共通の「型」が確立した。

## 持続可能な社会創造のためのグローバル・ヘルス

グローバル・ヘルスは, 旧来の個別の疾病対策や 保健衛生対策, あるいはそのための保健人材の育成 など，いわゆる保健分野の取り組みにとどまるもの ではない。 むしろ, これは, 持続可能な社会の創造 を目指すガバナンスの問題でもある。つまり,「世界中の人々の健康」という価値の実現を目指すことを 通じて，持続可能な社会を創造していくために，直接間接に大きな役割を果たすものである.

1961 年に日本で確立されたといわれる国民皆保険制度は, その後, 約四半世紀にわたる高度経済成長の過程における所得の再分配の 7 割を実現するガ バナンス安定化装置としても機能した。長期にわた る経済成長を実現しながら, 同時に, そのプロセス における所得格差の拡大, 不平等感の拡大を防ぐこ とについて，最大の貢献をした。しかも，全国津々浦々まで包摂的に保健サービスを提供したことと， その全般的な質の向上を達成した結果, 人々の政府,行政，医療機関に対する信頼向上にも大きく寄与し た. 当時の日本では, 経済的に貧しい中での UHC 実現に向けて制度整備を敢行した英断と、コミュニ ティから政府の各層に至るさまざまな努力が相乗効
果を発揮した。この事例は，経済成長と衡平な社会 の実現の双方を達成した世界的にも極めて稀な事例 として，グローバル・へルスの歴史において，刻印 されるべきものである，さらに，そこにおける単な る成功物語のみならず，苦労や教訓の経験を含め, UHC に挑戦する途上国を含む国際社会に対して，日本が提供すべき貴重な経験知である.

2015 年のエボラ出血熱の西アフリカにおける危機は，現代社会のグローバル・ガバナンスの欠陥を 浮き彫りにすることを通じ，国際社会に貴重な教訓 を与えてくれた．周知のとおり，この感染症は，最 も貧しく脆弱な西アフリカの 3 か国（ギニア，リべ リア，およびシェラレオネ）において，そのガバナ ンスの弱点をつくようにして, 蔓延し, 2 万人を超え る感染者, そして, 8,000 人近い犠牲者を出した. 当該 3 国の国内経済が大きな打撃を受けたのみなら ず，国境を越えた人や物流，地域経済に少なから女影響を与え，グローバルな危機管理体制の脆弱さが 明るみにされることを通じて，世界を震撼させた。

グローバル・ヘルスの取り組みとは，持続可能な 社会の創造を目指すグローバル・ガバナンスの取り 組みの不可欠な一部分として捉えるべきものであ る.しかも, グローバル・ガバナンスは, 単なる主権国家間の外交や国際協調のみに関することではな く，地域，国，コミュニティそれぞれの階層におけ るガバナンスと相互の階層間の連携を前提とする。 グローバル化が不可逆的に進展する今日の世界にお いて，各国・地域が自分の「庭先」だけを掃き清め ておけば済む，ということではない。それぞれのア クターが，世界中を見渡して，最も脆弱な国々，最 も困難な状況にある人々にまで光を当てた取り組み が不可欠である.これらの努力と成果なしに, グロー バル・ヘルスの取り組みは有効とはなり得ない。こ れらの教訓を踏まえ, 2017 年 7 月のハンブルクにお ける G20 サミットは, 2016 年 5 月の伊勢志摩におけ る G7 サミットに引き続き，保健システムを世界的 に強化するための協調行動を推進し, UHC 達成が世界共通の重要目標のひとつであることを確認した。

## 日本が果たすべき役割

今世紀に入って以来，保健分野の国際協力に関す る世界の資金は急増した．特にゲイツ財団等の市民社会アクターの役割が格段に大きくなった. さらに，世界銀行，アジア開発銀行など，これまでどちらか と言えば，経済インフラに経営資源の多くを投入し
てきた国際機関が，その資源配分を一部見直し，保健を含む社会開発分野でのコミットメントを強めて きている。他方で, 近年, 世界の公的開発資金は全体として伸び悩み, トランプ政権下, 旧来この分野 で大きな貢献をしていた米国は，関係予算の大幅 カットが不可避であるとしている.

このような中で, 日本は, 2015 年の国連総会 (SDGsの成立), UHC フォーラム, 2016 年の G7 伊勢志摩サミット, 第 6 回アフリカ開発会議 (TICAD VI)など, 累次の主要国際政治日程において, グローバル・ヘルスに関するリーダーとして能動的 な役割を果たしてきた. 世界保健機構や世界銀行そ の他の間に立って建設的な調整者としての役割も果 たしてきた。この点が，日本国内でさえ，あまり知 られていないことは残念ではあるが，日本は，これ からも，制引役としての能動的な役割を果たすこと が国際社会の主要なアクターからも期待されてい る. たとえば, UHC の進捗管理に関するハイレベル の国際会合は，日本において定期的に開催すること が望ましいというコメントが関係国際機関のトップ などから累次表明されている。幸いなことに，今,日本国内では，いわゆる保健分野の関係者のみなら ず，総理や財務当局がこのイシューに対する高い関心とコミットメントを維持している. 今後, さらに, メディアの理解と協力を得て, 保健医療関係者以外 にも周知を図り，日本の国策としてのグローバル ヘルスへの貢献をこれまで以上に拡充していくこと が期待される。 その際, 単に, 保健分野の国際貢献 ということに留まらず，国際社会の平和と安定に資 する日本の積極的平和主義の具体的な表れとして, さまざまな貢献が「文脈化」されることが望ましい.

このような日本のハイプロファイルな国際貢献を 実態的に支えているのが, 日本自体の開発経験と,日本の途上国に対する国際協力の経験である。これ らの二つが, 机上の空論でない現実的な視座を日本 の貢献に与えており, それが日本の存在感の根拠と なっている. 特に, 日本の保健医療分野を担う諸氏 におかれては, 各位の経験知を最大限に生かし, 日本のみならず世界の人々の健康のために役立て，世界の平和と安定に寄与し, ひいては, その真摰な努力から日本が国際社会の信頼を得ていく, という壮大なプロセスに，一人でも多くの方々が参画される ことを強く望む次第である。


# 東京女子医科大学腎臟外科における脳死下膵藏移植 63 例の成績
## Present Status of Pancreatic Transplantation from Brain-Dead Donor in the Department of Surgery, Kidney Center, Tokyo Women's Medical University: Single-Center Experience of 63 Pancreatic Transplantations

## Akihito SANNOMIYA', Ichiro NAKAJIMA', Kazuhiro IWADOH ${ ^{1}$, Keiko KUTSUNAI', Katsuyuki MIKI', Yojiro KATO ${ }^{1}$, Tetsuya BABAZONO ${ }^{2}$ and Shohei FUCHINOUE ${ }^{1}$}

${ }^{1}$ Department of Surgery, Kidney Center, Tokyo Women's Medical University

${ }^{2}$ Diabetes Center, Tokyo Women's Medical University

As of February 2018, 333 pancreatic transplantations from brain-dead donors have been performed in Japan. Of these, 63 were performed at our institution between January 2001 and February 2018. Simultaneous pancreas and kidney transplantation (SPK) was performed in 54 patients and pancreas after kidney transplantation (PAK) was performed in 9 patients. The operative time was significantly longer for SPK than for PAK (SPK 390 min, PAK 266 min: $\mathrm{p}=0.00016)$. Transplanted pancreas graft loss occurred in 9 of 54 SPK cases (16.7\%), and in 5 of 9 PAK cases (55.6\%). The causes of graft loss were thrombosis, rejection, infection, recurrence of type1 diabetes, and pancreatitis. The 1-, 3-, 5-, and 10-year pancreatic graft survival rates for SPK were $92.3 \%, 87.7 \%, 83.1 \%$, and $71.1 \%$, respectively, and the 1 -, 3 -, and 5 -year pancreatic graft survival rates for PAK were $55.5 \%, 55.5 \%$, and $37.0 \%$, respectively. Both of pancreatic and renal graft survival rates in our institution were higher than those of US/non-US and Japan. The patient survival rate was also higher in our institution. As pancreatic transplantation is currently considered the optimal treatment for type 1 diabetic patients, improvement of graft survival is an urgent issue.

Key Words: pancreatic transplantation, graft loss, graft survival rate, patient survival rate

## 緒言

1966 年に世界初の膵藏移植がミネソタ大学で行 われ1), それ以来, 全世界で 50,000 例もの膵藏移植が 行われてきた2). 1984 年に本邦初の脳死ドナーから の膵腎同時移植が筑波大学で施行された. その後,国内では 1997 年 10 月に臟器移植法が施行されるま
で, 心停止ドナーからの愺臟移植が 14 例行われた。 そのうち 11 例を当教室で実施している ${ }^{3}$. 臓器移植法施行後, 2010 年 7 月の改正臟器移植法施行まで に，国内で 64 例の膵臟移植が行われた。 2018 年 2 月までに脳死ドナーからの膵臟移植は国内で 333 例行われており，うち 63 例が当教室で行われている
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学腎臟外科

E-mail: asan@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.88.6_148

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women's Medical University
}

Fig. 1 Annual number of pancreatic transplants performed in Japan and our institution as of February 2018

As of February 2018, 333 and 63 pancreatic transplants from brain-dead donors have been performed in Japan and our institution, respectively.

(Fig. 1).膵臟移植は国内ではここ 3 年の間に 2015 年 36 例, 2016 年 38 例, 2017 年 43 例と, 徐々にで はあるが増加傾向である。

膵臓は，虚血・再灌流障害に由来する毛細血管内皮細胞障害や膵実質の浮腫・虚血をきたしやすく, その結果，血管内血栓を形成しやすい臟器である。 したがってドナーの条件によって移植成績が大きく 左右される可能性が生じる。他国に比べて脳死ド ナーの少ない現在の日本では，条件の良くないいわ ゆるマージナルドナーからの膵臟移植を行わざるを 得ない状況である。本研究は，その状況下における 当教室の膵臟移植の成績を，海外およびわが国全体 の成績と比較し，今後解決すべき問題点を検討した。

## 対象と方法

東京女子医科大学では 2018 年 2 月までに計 74 例 の膵臟移植を施行している. そのうち 11 例は臟器移植法施行前の心停止ドナーからの膵臟移植であっ た. 臓器移植法施行後では, 2001 年 1 月から 2018 年 2 月までに 63 例の脳死ドナーからの膵臟移植を 行っている。 その内訳は, 膵腎同時移植 (simultaneous pancreas and kidney transplantation : SPK) 54 例, 腎移植後膵藏移植 (pancreas after kidney transplantation：PAK） 9 例であった. 膵単独移植（pancreas transplantation alone：PTA）は 1 例も行って いない. 今回の検討では脳死ドナーからの膵臟移植
63 例を対象とした。

本邦では 1 型糖尿病で糖尿病性腎症から透析導入 となった症例は SPKで待機リストに登録されてい る. また, 1 型糖尿病で糖尿病性腎症から腎不全と なったあとに生体腎移植または献腎移植を受けた症例は PAKで待機リストに登録されている。臟器提供候補者（脳死ドナー）が発生した際に，日本臟器移植ネットワークでレシピエントが選定され，SPK または PAK の膵臓移植が施行される. SPK の症例 と PAK の症例を比較し, グラフトロスの原因を 探った．膵グラフトのグラフトロスはインスリンの 投与が再開された時期，腎グラフトのグラフトロス は透析が再開された時期と，それぞれ定義した。膵 グラフトと SPK 症例の腎グラフトの生着率, 患者生存率を調べた。 さらに生着率と生存率について, 当教室の成績と国内外の成績を比較した. さらにわれ われ独自のドナー選択基準についても検討した。本研究は, 後ろ向き観察研究であり, 東京女子医科大学の倫理委員会の承認を得て行われた（承認番号 4887,2018 年 8 月 6 日).

統計解析には Mann-Whitney 検定および $\chi^{2}$ 検定 を用い, 生着率, 生存率は Kaplan-Meier 法により算出した.

## 結果

膵臟移植 63 例のレシピエントの内訳は, 男性 20

Table 1 Clinical characteristics of pancreatic transplant patients

Operative time was significantly longer for SPK than for PAK.

*SPK: simultaneous pancreas and kidney transplantation, **PAK: pancreas after kidney transplantation, ***BMI: body mass index, ****TIT: total ischemic time, *****ED/BD: enteric drainage/bladder drainage.

例，女性 43 例，平均年齢 44 歳，SPK54 例，PAK9 例であった. SPKと PAKの症例の詳細を Table 1 に示す。手術時間は, SPK 平均 6 時間 29 分, PAK 平均 4 時間 26 分, $\mathrm{SPK}+\mathrm{PAK}$ 平均 6 時間 12 分で, PAKよりSPK の方が統計学的に有意に長かった.出血量と移植膵の総虚血時間 (total ischemic time: TIT）はSPKとPAKに差を認めなかった. SPK の膵液の腸管ドレナージ (enteric drainage：ED) は 34 例, 膀胱ドレナージ（bladder drainage：BD）は

は $\mathrm{BD} 20$ 例中 9 例であった. $\mathrm{PAK}$ では $\mathrm{ED} 4$ 例, $\mathrm{BD}$ 5 例であった. ほとんどの症例で手術直後よりイン スリンの分泌を認めた. 術後経過のなかでステロイ ドの使用や経口摂取の開始とともに，ランゲルハン 入島 $\beta$ 細胞の疲弊防止を目的として必要に応じて インスリンを追加投与したが, 術後最長 3 か月で離脱が可能であった。

膵臟移植 63 例中 14 例の膵グラフトがグラフトロ スとなっている(Table 2). SPK と PAK とに分けて みると, SPKが 54 例中 9 例 (16.7\%), PAKが 9 例中 5 例 (55.6\%) であり，後者でより多いグラフト ロスを認めた．移植膵グラフトロスの原因を SPK と PAKに分けてみると, SPK では感染症 3 例, 慢性拒絶反応 2 例, 1 型糖尿病の再発 2 例, 急性拒絶反応 1 例, グラフト膵炎 1 例であり, PAK では血栓症 4 例, 慢性拒絶反応 1 例であった. 当教室のグラフト ロスと本邦膵移植症例 4 のグラフトロスを比較した ところ, SPKでは脺グラフトロスの割合が当教室 $16.7 \%$ に対し, 本邦 $15.5 \%$ と同等であった. 膵単独移植では, 当教室の PAK $55.6 \%$ の膵グラフトロスに対
して，本邦では $\mathrm{PAK}+\mathrm{PTA}$ の $44.2 \%$ にグラフトロ スを認めた。

他の術後合併症としては, グラフト血栓症による 膵グラフト摘出後に真菌感染性の腸骨動脈仮性動脈瘤 1 例と, 慢性拒絶反応によるグラフト廃絶後の非真菌性腸骨動脈仮性動脈瘤 1 例を経験した. 2 例と も interventional radiology (IVR) により治療し軽快 している. 術後合併症により治療困難であった症例 として, 愺臟移植後早期にグラフト十二指腸穿孔を きたし， 4 回の修復手術を必要とした症例を経験し たが, 結果的に脺グラフトは温存することができ $た^{5)}$.

当教室の膵藏移植の 1 年, 3 年, 5 年, 10 年の膵グ ラフト生着率は, $87.1 \%, 83.2 \%, 75.9 \%, 65.9 \%$ であっ た. SPKと PAKに分けると, SPK の 1 年, 3 年, 5 年, 10 年生着率は, $92.3 \%, 87.7 \%, 83.1 \%, 71.1 \%$, PAK の 1 年, 3 年, 5 年生着率は, $55.5 \%, 55.5 \%$, 37.0\% であった（Fig. 2).

一方, SPK の移植腎の成績については, 54 例中 5 例で腎グラフトがグラフトロスになっている. 5 例 ともグラフトロスの原因は拒絶反応であった. SPK の 1 年, 3 年, 5 年, 10 年の腎グラフト生着率は, それ ぞれ $98.0 \%, 95.5 \%, 91.5 \%, 91.5 \%$ であった (Fig. 3).本邦膵移植症例登録報告 ${ }^{4}$ によると, 2000 年から 2016 年末までに本邦で実施された脳死下, 心停止下 での SPK232 例の 1 年, 3 年, 5 年の腎グラフト生着率は, $94.2 \%, 94.2 \%, 90.8 \%$ であったので，SPK の腎グラフトの生着率は当教室が本邦の成績を上回っていた。

63 例中 2 例が死亡した. 死亡した 1 例は PAK で,

Table 2 Causes of pancreatic graft loss

Pancreatic graft loss at our institution as of February 2018

Pancreatic graft loss in Japan as of February $2018^{4}$

The graft loss rate for SPK was $16.7 \%$ at our institution and $15.5 \%$ in Japan. The graft loss rate for PAK was $55.6 \%$ at our institution and the rate for PAK/PTA in Japan was $44.2 \%$. SPK: simultaneous pancreas and kidney transplantation, PAK: pancreas after kidney transplantation, PTA: pancreas transplantation alone.

## Pancreatic graft survival

Fig. 2 Pancreatic graft survival rate at our institution: SPK vs. PAK as of February 2018 The 1-, 3-, 5-, and 10-year pancreatic graft survival rates for SPK are $92.3 \%, 87.7 \%, 83.1 \%$, respectively, and $71.1 \%$, and the 1 -, 3 -, and 5 -year pancreatic graft survival rates for PAK are $55.5 \%, 55.5 \%$, and $37.0 \%$, respectively.

Fig. 3 Renal graft survival rates for SPK at our institution as of February 2018 The 1-, 3-, 5-, and 10-year renal graft survival rates for SPK were $98.0 \%, 95.5 \%, 91.5 \%$, and $91.5 \%$, respectively.

移植 4 年後に脳腫瘍にて手術を行ったが，その後 2 年で腫瘍死した. Death with functioning graft で あった。死亡例の別の 1 例は, SPKで，膵腎ともに 拒絶反応でグラフトロスとなった後, 膵腎再移植待機中に低血糖発作によると思われる突然死であっ た. 膵移植から 12 年後の死亡であった. 患者生存率 については, 5 年生存率が $100 \%$ であり, 10 年生存率は $92.9 \%$ であった. 本邦膵移植症例登録報告 ${ }^{4}$ に よると, 2000 年から 2016 年末までに本邦で実施さ れた脳死下, 心停止下での愺臟移植 284 例の, 1 年, 3 年, 5 年の生存率は, $96.3 \%, 95.8 \%, 95.2 \%$ であっ たので, 生存率は当教室が本邦の成績を上回ってい た.

当教室の愺臟移植の成績を海外・他施設と比較し た(Table 3). SPK と PAK の生着率を世界, 本邦,当教室で比較した. United Network of Organ Sharing (UNOS)/International Pancreas Transplant Registry (IPTR)の報告2)によると, 2010 年から 2014 年の全世界の愺臟移植 4,197 例のうち SPK は 3,762 例, PAK は 435 例であった. 世界の SPK の 1 年, 3 年生着率は, $89.1 \%, 82.2 \%$ であった。本邦のそれ" は, $87.5 \%, 86.4 \%$ で, 当教室は, $92.3 \%, 87.7 \%$ であ り，本邦も当教室も海外と比べても優っていた。世界の PAK の 1 年, 3 年生着率は, $84.4 \%, 75.4 \%$ で あった。本邦では, $86.5 \%, 64.5 \%$ で, 当教室では 55.5\%, 55.5\%と, PAKの成績は劣っていた. SPK
の腎グラフトの生着率を海外，他施設と比較したと ころ, 世界の 1 年, 3 年の生着率は, $95.5 \%, 88.5 \%$.本邦の 1 年, 3 年, 5 年生着率は $94.2 \%, 94.2 \%, 90.8 \%$,当教室のそれは, $98.0 \%, 95.5 \%, 91.5 \%$ であった.ま た, 当教室の膵藏移植後の 1 年, 3 年, 5 年生存率は いずれも $100 \%$ であった.

## 考 察

インスリン分泌が廃絶した 1 型糖尿病患者に対し ては, 生命維持の上でインスリン治療が必須である.現行の強化インスリン療法では達成不可能な, 正常 の血糖日内変動を達成しうる islet replacement therapy として, 膵藏移植と膵島移植がすでに臨床例で行われている. 膵臟移植では通常移植直後から インスリンの分泌が確認される．多くの患者で数か 月以内にインスリン注射が不要となり, ほぼ正常の 血糖日内変動を示すようになる。頻回のインスリン 注射や自己血糖測定, 高血糖や低血糖症状からも解放されるため QOL が著しく改善する ${ }^{6}$. 今後人工膵臟や再生医療への期待も高まるが, 現在では膵臟移植が 1 型糖尿病に対する唯一確立された根治療法と して広く認識されている゙。

日本臟器移植ネットワーグによると, 2018 年 2 月 28 日現在, 国内の膵藏移植の移植希望登録者数 は, 膵腎同時移植 162 名, 膵単独移植 43 名, 合計で 205 名である. うち当教室での膵臟移植希望登録者数は 65 名であり, 国内の膵藏移植希望者の 3 分の 1

Table 3 Pancreatic and renal graft survival rates and patient survival rates

Comparison between US/non-US, Japan, and our institution US/non-US: (January 2010-December 2014)2); Japan: (April 2000-December 2016)4); our institution: (January 2001-February 2018) Pancreatic and renal graft survival rates for SPK and patient survival rates at our institution were superior to those in the US/non-US and Japan. On the other hand, the pancreatic graft survival rate for PAK at our institution was inferior to that in the US/non-US and Japan.

近くが当教室での膵臟移植を希望し登録しているこ とになる。本学糖尿病・代謝内科との診療連携によ り,1 型糖尿病患者からの希望があれば, 病態を評価 し移植登録の申請を行っている。

当教室で経験した脳死ドナーからの膵臟移植 63 例中 14 例が機能廃絶となっているが, その原因は,血栓症 4 例, 拒絶反応 4 例, 感染症 3 例, 1 型糖尿病 の再発 2 例, グラフト膵炎 1 例であった. 特に血栓症については, 膵藏グラフトの臟器が軟らかく圧迫 を受けやすく屈曲も起こしやすいこと, 腸管や脾藏 からの血流がなくなるため門脈の血流が遅いことな どから，膵グラフトは血栓形成を起こしやすい環境 にある9). 血栓症の発症時期は術後早期が多く, 発症 した場合はグラフト摘出となる可能性があるため,迅速な対応が必要である ${ }^{10111}$. 抗凝固療法をいっさい 行わないとする施設もあるが, 当教室では術後半日経過して明らかな出血を認めない場合、ヘパリンの 持続投与を開始している. 活性化部分トロンボプ ラスチン時間 (activated partial thromboplastin time : APTT) でコントロールの 1.5 倍から 2.0 倍で 投与量を調整した後, 1 週間ほどしてワーファリン の内服に移行している. 当教室の PAK9 例中 4 例
が, 移植後早期の門脈血栓症で移植膵の摘出を余儀 なくされた. それにより, 当教室の PAK の生着率 は, 国内外と比較して特に 1 年後, 3 年後で劣ってい た. 術式に他施設と明らかな相違点は見出せず, 術後療法でも特に相違はない. 今後の対策として, 右腸骨窩にすでに腎移植がされていて, PAKとして左腸骨窩に膵臓を移植せざるを得ない場合，後腹膜腔 ではなく腹腔内に移植床を作成して腹腔内に移植す る方法や，門脈延長を行い充分な長さの門脈を確保 する方法などを考えている。また，PAKでは SPK と比較して, 腎不全に伴う出血傾向がないかまたは 少ないと考えられるため, SPK よりも術後抗凝固療法を強化してきたが, PAK の場合, 術後抗凝固療法 を現在の方法よりさらに強化する必要があり，今後 の検討課題である.

慢性拒絶反応で 3 例, 急性拒絶反応で 1 例, 膵藏 のグラフトロスを経験した. 膵藏の針生検は肝臟や 腎臟と比較してリスクがやや高く, 容易には施行で きない.したがって拒絶反応の早期診断は困難であ り，インスリンが必要なほど膵機能が悪化した時に は, 回復不可能な状態に達していることが多い. 当教室では, 膵移植を開始した当初, 膵液のドレナー

ジを膀胱ドレナージとして，尿中アミラーゼ濃度を 拒絶反応の指標とした．また経尿道的に，膀胱に吻合したグラフト十二指腸粘膜を生検して拒絶反応の 早期診断に役立てた。一方膀胱ドレナージでは，血尿や尿路感染症, 代謝性アシドーシスなどが起こり やすく, 抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン (antihuman thymocyte immunoglobulin, rabbit : rATG) を導入療法に使用するようになって拒絶反応が減少 したこともあり，現在はグラフト十二指腸を回腸に 吻合する腸管ドレナージを主に行っている.

術後合併症として 2 例の腸骨動脈仮性動脈瘤を経験しIVRにより治療し軽快した。当教室での仮性動脈瘤の発症率は, 63 例中 2 例, $3.2 \%$ と少ないが, Lubezky ら ${ }^{12}$ によると, 膵藏移植後の仮性動脈瘤の 発症率は $8 \%$ ほどであり，発症した場合はグラフト 生着や手術関連死亡に直結する重大合併症であると している.

PAK9 例のうちグラフト血栓症で 4 例, 拒絶反応 で 1 例, 計 5 例でグラフトロスとなった. PAK の移植成績は海外でも国内の他施設でも成績が悪く，今後の課題である. 左腸骨窩に膵臟を移植することが $\mathrm{SPK}$ に比べて多く, 解剖学的血管走行などの問題か ら門脈血栓症を発症しやすいのではないかと考えら れている。抗凝固療法を術直後から開始するのが良 いのか，門脈を延長して吻合するのが良いのか，後腹膜腔ではなく腹腔内に移植した方が良いのか，血管吻合を腸骨動静脈ではなく大動静脈に吻合した方 が良いのかなど，解決すべき問題点が多い。

膵臟は, 虚血・再灌流障害に由来する毛細血管内皮細胞障害や膵害質の浮腫・虚血をきたしやすく, その結果, 血管内血栓を形成しやすい臟器である. したがってドナーの条件によって移植成績が大きく 左右される可能性が生じる. 現在の日本では, 提供 される藏器の質という点から見ると, 必ずしもすべ ての膵臟グラフトが移植に適しているとは言えな い. なかには高齢ドナーであったり，耐糖能障害が あったりすることも事実である，膵臟移植における マージナルドナーの定義としては, ミネソタ大学の, (1)年齢が 45 歳以上, (2)死因が脳血管疾患のいずれか に該当13, ピッツバーグ大学の, (1)年齢が 45 歳以上, (2)大量あるいは複数の昇圧剤が必要な循環動態不安定例, (3)心停止ドナーのいずれかに該当14 などが代表的なものである. 2017 年の日本膵・膵島移植研究会での伊藤らの報告4 によると, 生体を除く 284 例中 179 例 (63.0\%) がマージナルケースであったとして
いる，人口に対するドナーの少ないわが国では，欧米に比べて悪条件のもとで移植を実施していると言 わざるを得ない状況である。 それにもかかわらず当教室の成績もわが国の成績も欧米と比較して遜色の ない結果である. 特に当教室の SPK の症例に関して は, 1 年, 3 年, 5 年生着率とも, 国内外のそれと比較して優っていた. 以前より, 米国のマージナルド ナーの基準はわが国の現状に沿ったものではないと 考えられており, 当教室としても独自にマージナル ドナーの基準を考案し活用している ${ }^{15}$.われわれが マージナルドナーの基準としている項目は, 年齢が 60 歳以上, 死因が脳血管疾患, BMI が 25 以上, 心停止時間の有無である．実際にはこれらの基準とレ シピエントの状態とを加味して，慎重に適応を検討 し総合的に判断している。

## 結 論

わが国では欧米の基準でいういわゆるマージナル ドナーが多く, ドナーの条件は必ずしも良好である とは言えないが, 当教室の成績もわが国の成績も欧米と比較して遜色がないと考えられた. SPK に関し て言えば，当教室の膵腎グラフトの生着率は欧米や 本邦のそれを上回っていた. なお PAK は, 当教室の 生着率は欧米や本邦のそれと同様に決して良好とは 言えず，今後の成績の向上が急務である. 膵臟移植 は他の腹部臟器の移植と比較しても周術期管理は容易ではなく, 突然の血栓症の発症や拒絶反応の診断治療など多くの解決すべき問題点が残されている.

しかし, 愺藏移植は 1 型糖尿病患者にとって究極の 治療法であるため，今後もわが国において糖尿病治療の一つとしてその普及が期待される ${ }^{16117}$.

開示すべき利益相反状態はない

## 文 献

1) Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK et al: Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery 61: 827-837, 1967

2) Gruessner AC, Gruessner RW: Pancreas Transplantation of US and Non-US Cases from 2005 to 2014 as Reported to the United Network for Organ Sharing (UNOS) and the International Pancreas Transplant Registry (IPTR). Rev Diabet Stud 13: 35-58, 2016

3) Teraoka S, Babazono T, Tomonaga $O$ et al: Donor criteria and technical aspects of procurement in combined pancreas and kidney transplantation from non-heart beating cadavers. Transplant Proc 27: 3097-3100, 1995

4) 日本膵・膵島移植研究会膵臟移植班: 本邦膵移植
症例登録報告 (2017)。移植 52 : 161-168, 2017

5) Sannomiya A, Nakajima I, Ogawa $Y$ et al: Duodenal graft perforation after simultaneous pancreaskidney transplantation. Case Rep Transplant 2017: 5681251, 2017

6) Nyumura I, Babazono T, Tauchi E et al: Quality of life in Japanese patients with type 1 diabetes and end-stage renal disease undergoing simultaneous pancreas and kidney transplantation. Diabetol Int 8: 268-274, 2017

7）森 友実, 横山陽一, 西脇 唯ほか：1 型糖尿病に対 する根治療法. 東女医大誌 87 ：E168-E174, 2017

8) 日本藏器移植ネットワーク. http://www.jotnw.or. $\mathrm{jp} /$ datafile/index.html（参照 2018 年 11 月 12 日）

9) 三宮彰仁：膵腎同時移植後管理. ICU と CCU 39 : 683-688, 2015

10) Humar A, Ramcharan T, Kandaswamy $R$ et al: Technical failure after pancreas transplants: why grafts fail and the risk factors--a multivariate analysis. Transplantation 78: 1188-1192, 2004

11) Farney AC, Rogers J, Stratta RJ et al: Pancreas graft thrombosis: causes, prevention, diagnosis, and intervention. Curr Opin Organ Transplant 17: 8792, 2012

12) Lubezky N, Goykhman Y, Nakache R et al: Early and late presentations of graft arterial pseudoaneurysm following pancreatic transplantation. World $\mathrm{J}$ Surg 37: 1430-1437, 2013

13) Troppmann C, Gruessner AC, Benedetti E et al: Vascular graft thrombosis after pancreatic transplantation; Univariate and multivariate operative and nonoperative risk factor analysis. J Am Coll Surg 182: 285-316, 1996

14) Kapur S, Bonham CA, Dodson SF et al: Strategies to expand the donor pool for pancreas transplantation. Transplantation 67: 284-290, 1999

15）三宮彰仁, 小山一郎, 中島一朗ほか：膵藏移植にお けるマージナルドナーの基準. 移植 50 : 405-410, 2015

16）中島一朗, 浂之上昌平: 膵臟移植の諸問題と展望.日外科系連会誌 $37: 7-11,2012$

17）渕之上昌平, 中島一朗, 入村 泉ほか: 移植と最先端医療移植（6）膵腎同時移植. 東女医大誌 $\mathbf{8 4}$ : 115-121, 2014


# 第 83 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「『未来の社会創造』 21 世紀の医療の姿と社会デザイン」

（2）国民皆保険の将来一人口構造の変容と医療政策の課題一

\author{
政策研究大学院大学 \\ 官崎箪兼治
}

政策は未来に向けた選択であるが，未来の条件は 現在と同じではない。日本は既に超高齢・人口減少社会に突入しているが, 今後人口減少は加速し 2040 年以降は毎年 90 万人以上減少すると見込まれる.総人口の減少以上に深刻なのは人口構成の変化であ る. 高齢者数は 2040 年頃まで増加する一方, 生産年齢人口や年少人口が激減する。これに伴い老年人口 の生産年齢人口に対する比率は急増し, 2065 年には 1 人の高齢者 (老年人口) を 1.3 人の現役（生産年齢人口）で支える社会を迎えることになると見达まれ る (Table 1 を参照).

人口構造の変容は医療に直接あるいは経済等のバ イパスを通じ間接的に甚大な影響を及ぼす。わが国 は 1961 年に国民皆保険を実現し，さらに 1973 年に かけて給付内容等の充実を図った. それが可能で あった最大の理由は 1955 年からオイルショックが 起きた 1973 年まで長期にわたる高度経済成長が あったからであるが，そのファンダメンタル（基底的）な要因としては，人口が増加していたことに加 え人口構成が「若かった」ことが挙げられる。たと えば, 1961 年, 1973 年の高齢化率は, それぞれ $5.8 \%, 7.5$ \%と低く, しかも 1961 年から 1973 年にか けて,「団塊の世代」(1947 年から 1949 年生まれの世代）が年少人口から生産年齢人口に移行したことに より生産年齢人口比率は $64.4 \%$ から $68.2 \%$ に上昇 した(Fig. 1 を参照)、いずれにせよ, 1961 から 1973 年にかけて国民皆保険が実現・成熟した要因は社会経済が「右肩上がり」であったことにあるが，これ は「逆も真なり」である。すなわち，超高齢化・人口減少が加速し社会経済が「右肩下がり」になれば，国民皆保険が形骸化するリスクがある。医療政策の 課題を一口で言えば，それを回避するためのシナリ オを描きそれを着実に実行することにほかならな $\omega$.

社会保障の大きな柱は年金と医療・介護である が，厚生労働省が 2012 年 3 月に発表した「社会保障 に係る費用の将来推計の改定」によれば，2012 年度 から 2025 年度の社会保障給付費の増加分の 4 分の 3 は医療・介護が占めると推計されている.つまり,社会保障の持続可能性の焦点は年金よりも医療・介護に移る。また，お金の移転というファイナンスだ けの仕組みである年金制度と異なり, 医療・介護制度はファイナンスの前にサービスの提供（デリバ リー）が存在するという大きな特徴がある. 財政制約と並んで, 生産年齢人口が減少するなかで医療。介護の人的資源の制約（人手不足）も深刻な問題と なろう。

2025 年には「団塊の世代」がすべて 75 歳以上とな るため, 厚生労働省は「2025 年問題」を強調してい るが，医療提供体制の改革は着手から完成まで 10 年程度かかる。したがって, 残された時間はまった くない.また, 2018 年度は, 次期医療計画の策定,医療費適正化計画, 国民健康保険の改正（ポイント は都道府県が財政責任を担う）の施行，診療報酬と 介護報酬の同時改定等の「結節点」となっており， この $2 \cdot 3$ 年が正念場である.

医療の高度化の要請に対応するためには医療密度 を高める必要があり，医療機能の分化・集約化は必須である。また，超高齢社会では「治す医療」だけ ではなく「生活を支える医療」も必要になる。羊の ためには，狭義の医療だけでなく，保健・介護・福祉・就労, さらには「まちづくり」まで視野に入れ た総合的な取り組みが必要となる.

わが国の医療提供体制の改革はもっぱら診療報酬 に依存してきたといっても過言ではないが, 診療報酬一本槍の手法では限界がある。地域医療構想や医

Table 1 Key Indicators of Population Projection

} & \multicolumn{4}{|c|}{3 population divisions } & \multirow[b]{2}{*}{} & \multirow[b]{2}{*}{} & \multirow[b]{2}{*}{} \\

Note: Figures in the parentheses are the values when the values of 2015 are set to be 100 .

Source: Population Projection for Japan (Projection in 2017) by Institute of Population and Social Security Research (In case of median birth and median death).

Fig. 1 Japan’s Population (Total and Age Group) 1872-2115

療介護総合確保基金にみられるように計画的手法や 補助金的手法との「ポリシーミックス」が強調され ているゆえんである。ただし，それぞれの政策手法 は一長一短があり，日本の医療提供体制は民間セク ター中心であること等を考えると，今後とも診療報酬は重要な意義を有することに留意すべきである。 また，計画的手法や補助金的手法の実効性を確保す るには，高度な企画能力と調整能力を有する自治体 の医療人材の育成は喫緊の課題である.

制度は「お上」から与えられるものではない。ま
た, 制度は一度創れば終わりではない。制度は日々創るものである。さらに言えば，「医療は医学の社会的適用である」という言葉があるが，適用すべき社会経済が一変すれば，医学や医療のあり方そのもの の見直しが迫られる。国民皆保険を将来にわたり堅持するためには，医療関係者はもとょり国民一人ひ とりが当事者意識をもって臨むことが不可欠であ る. その意味では，日本の国民皆保険の将来は真の 民主主義の成熟と表裏の関係にあると言うべきであ る.


# 第 83 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「『未来の社会創造』 21 世紀の医療の姿と社会デザイン」
## （3）在宅ケアの未来予想

〜在宅医療で医療を変える，地域を変える，文化を変える〜

医療法人ゆうの森

日本の医療は，これまで「治すこと」を追求して 発展し，十分な成果を上げてきた。そして，医師・看護師は医療専門職として，それぞれの技量や技術 を高めることに邁進した結果，日本は世界有数の医療先進国となり，世界一の長寿を誇る国となった。 しかし同時に少子高齢化により, 2006 年には高齢化率 $21 \%$ の超高齢社会となり, 以降, 高齢化率でも世界一となっている．今後，団塊の世代が後期高齢者 となる 2025 年頃からは寿命による死亡者が爆発的 に増え「多死社会」を迎えると言われている。

どんなに良い医療, 高度な医療を行ったとしても，老化や死が避けられないことは明白である。治せる 病気であれば，治療を受けることは当然であるが，治らない病気や老化，寿命で亡くな弓うとするすべ ての人が，入院し，息を引き取る瞬間まで治療を受 け続け，病気と戦うことを望んでいるのか？という 疑問も起こる。

このような現状の中，治らない病気や障害を患う 患者, 老化や死期が迫っている患者に向き合ってい く医療として，在宅医療の果たす役割が大きくなっ ている.

社会構造の変革に伴い，医療もまた「治す医療」か ら「支える医療」へと変革期を迎えている。治す医療とは“Doing”であり，治療を行う，投薬するといっ た施す医療である。それゆえに医療従事者は患者を 一歩引いた目線で見なければならず，傍観者の立場 とも言える。一方，支える医療とは“Being”，寄り 添う医療であり，患者を身体的にも精神的にも楽に する医療であると筆者は考えている。医療従事者は 患者と同じ立場に立って考える必要があるのだ.

多死社会に打ける在宅医療の本質的価値は 3 つあ
ると筆者は考える。

(1)高齢化が進んでいく社会では，障害や病で通院 が困難な患者が急増すること。

(2)社会保障費の観点でも，在宅での医療介護の方 が，入院よりも費用的に安価であること。

(3)統計等によると，国民の多くは住み慣れた家な どで最期まで暮らしたいと希望していること。

在宅医療の歴史はまだ浅いが，求められる在宅医療の姿は変化し続けている。少の変化を, 進化を続 けるコンピュータソフトのバージョン (ver.)になぞ らえ，筆者は以下のように表現している。

在宅医療 ver. 1.0 自宅に戻りたいと希望する入院患者が自宅に戻れるようにする。

在宅医療 ver. 2.0 地域の多職種が連携して在宅患者を支える。

在宅医療 ver.3.0 在宅医療をべースとした地域 づくりや社会の課題を解決する。

在宅医療 ver. 4.0 在宅医療で文化を変える.

今, 在宅医療が発達した地域では ver. 1.0 を終え, ver. 2.0 に移行, さらにはver. 3.0 に取り組み始めた り，ver. 4.0 を目指している在宅療養支援診療所もあ る. 在宅医療が始まったばかりの頃は, 医師が訪問 するだけで「ありがたい」と言われたものだが，今 では「来て，何をしてくれるのか？」と，その質を 求められるようになっている。

ver. 2.0 の多職種連携は在宅医療だから実現でき た「新しい医療の形」である。それは患者に関わる 多種多様な医療・介護の専門職の連携だ. 当院では,医療従事者と介護専門職，事務スタッフまで全職員 が参加するミーティングを毎朝開いている。それは 多職種間で患者情報を共有し，治療やケアの方針を
統一する必要があるからだ.

ではなぜ，多職種の連携が必要なのか. その理由 は在宅医療の特殊性にある。在宅医療は, 患家に訪問している時間しか患者の様子を知ることができな い. 患者の 1 日の大部分の様子がわからないという 不安が医療従事者にはある。 さらには，在宅医療の 現場は患者の生活の現場であり，患者とその家族に は「より安心に快適に暮らしたい」というニーズが ある。医療者側の不安を解消し，患者ニーズを満足 させようと考えれば患者に関わる他の医療・介護の 専門職と協働するしかない. しかし, 多種多様な専門職がそれぞれに患者ケアをしていては患者が混乱 し, 重大な事故にもつながりかねない。ゆえに, 多職種間での情報の共有と方針の統一は欠かせないのた.

在宅医療で医療を変える，地域を変える，文化を変える

## 1. 在宅医療で医療を変える

亡くなるその時まで，点滴をしている現状でいい のか. 当院では,『体内に取り入れる水分量』で終末期の予後予測を立てている。体内に入る量が $500 \mathrm{ml}$以上なら月単位, $500 \mathrm{ml}$ なら週単位, それ以下なら 日単位という具合だ. 患者が老化や治せない病の進行などで口から食べられなくなった時に, 点滴を続 けることでいたずらに死を先送りせず，患者家族に はこの予後予測について説明し, 点滴を続けるのか,点滴をやめて自然に看ていくのかを提案している. このように医療従事者も患者の家族も, 患者の死か ら逃げずに向き合うことで選択が異なり，ひいては 患者や家族の人生も変わってくる. 例えば, 亡くな るその時まで，全員が同じように絶食で良いのか？点滴や注入を減らすことで, 患者は空腹感を覚え,口から食べる意欲が出てくる．患者の嚥下力を評価 し， 口腔ケアやリハビリを実施することで，患者が 食べたいものを食べられる食形態で， 口から食べら れるようになる。点滴をやめて自然のままに看て，口から食べられるだけ食べて亡くなるという選択 も，患者の死に向き合うことで生まれてくる.

食支援の取り組みは医師や看護師だけでなく, 歯科医師, 歯科衛生士, 管理栄養士や作業療法士, 理学療法士, 言語聴覚士などのリハビリ職, 在宅にお いてはケアマネジャーや食事を作る訪問へルパーや 家族まで，多くの専門職が関わらなければ実現でき ず，究極の多職種連携支援とも言える. 当院の入院病床では, 和食・洋食のシェフが患者のニーズに応 えて, 料理人ならではの多彩なムース食を作ってい
る.

## 2. 在宅医療で地域を変える

2011 年, 平成の市町村大合併の余波で年間 3,000 万円の赤字を出す愛媛県西予市明浜町の国保診療所 の閉鎖が決定した. 筆者が松山市で開業する以前に 所長を務めていたへき地の診療所であったことか ら，住民の一人が筆者のところまで町の窮状を訴え にきた．筆者は在宅医療のシステムを利用して都市部の診療所と遠方のへき地の診療所を運営できない かを考えた. それが医師交代制の循環型地域医療で ある。この取り組みにより, 敬遠されるへき地診療所勤務も医師が疲弊せずに働けるシステムがあれ ば，医師はやりがいを持ち，喜んでへき地診療所の 勤務をかって出ることがわかった.

診療所を西予市より移譲してもらい, 外来診療と 24 時間体制の在宅医療の提供を始めた. 地域の協力 と努力により，赤字の経費も半年で黒字化した．在宅医療のシステム導入により,「住民が住み慣れた場所で安心して暮らし続けられる地域」を創出したこ の取り組みは, 2016 年に第 1 回日本サービス大賞地方創生大臣賞を受賞した。

この活動を通じて，今後，医療は患者の病気たけ を診るのではなく, 患者の生活や労働, 人生など患者を人としてまるごと診て, どう生きるかを患者と 一緒に考えることまでが必要になってくると筆者は 考えている．患者だけではなく，その家族や地域ま でみることで，地域を変える取り組み，地域づくり の一翼を医療は担うことができるのだ.

## 3. 在宅医療で文化を変える

台湾には「最期の一息」という言葉があるという.終末期を病院で過ごして, いよいよ亡くなるという 時に救急車を使って患者を自宅に連れ帰り，自宅で 最期の息を引き取らせるそうだ。このように看取り には国や民族，地域，時代によって文化がある。日本でも今後, 自宅での看取りが当たり前になれば, それは日本の文化となるだろう。そのためには,「独居であっても自宅で看取ることができる」ような社会を実現しなければならない。

独居の人を自宅で看取るためには筆者の経験上,次の 3 つの条件がある. (1)患者本人も家族も自宅で の看取りを望んでいること. (2)点滴や胃ろうをせず,自然な看取りを行う。そのために関係しているすべ ての人がしっかりと死に向き合っていること. (3)関 わる全員が, 「亡くなる瞬間を誰かが見ていなくてよ い」ことを理解していること。
特に(3)は重要で，実際に病院や施設であっても，亡くなる瞬間を誰かが絶対に見守っているわけでは ない．家族が看取る場合でも，このことを説明する と家族は安堵する．意外なことだが，家族にとって はそれほどプレッシャーを感じていることなのだ.

独居の人でも自宅で看取ることができる在宅医療・介護サービスを目指せば，老老介護家庭であっ ても問題なく自宅での看取りは可能であろう.

また，人はどのように亡くなっていくのか，その 際の心構えなどをあらかじめ伝えておくと，家族は 落ち着いて自宅で看取ることができる。当院では，看取るためのノウハウや心構えを書いた『看取りの パンフレット』を制作し, 家族に渡している。実際 に家族からは「この本に書かれている通りだったの で, 落ち着いて対応できた」との言葉をいただいて いる.

看取りについて，社会や時代に合わせた文化をつ くり，醕成させることもまた必要ではないかと考え る.

## 在宅ケアの未来予想

以上のことから，筆者は在宅ケアの未来予想とし
て，次の5つを目指していく必要があると考えてい る.

1. 在宅療養場所や看取りの場所を医療者も住民 も自由に選択できる社会。

2. 多死社会を迎え, 人はいつか死ぬことに向き合 い，死ぬまでどうよりよく生きるかを考えていける 社会.

3. 医療に依存しすぎず, 自然経過での看取りを認 め，住民の自助・共助能力を高め，地域力を高める 社会.

4. 老老介護や独居でも最後まで住み慣れた場所 で療養し, 看取ることのできる社会.

5. 本人の権利を尊重し, 一人一人にとっての最善 は何かを考え, 絶食でなく最後まで食べることがで き, 自分らしく尊厳を持って生きられるような社会.

日本は世界で最も高齢化率が高い国である.今後,諸外国も日本を追いかけるように高齢化が進展す る。世界に先駆けて, 医療をどう変革し, 高齢化し ていく社会にどう対応するのかを示していくことが 求められていると考える.


# 悪性腫瘍の最先端

（1）がんゲノム医療

東京女子医科大学附属遺伝子医療センター
ヤマモト トシュキ
}

（受理 平成 30 年 1 月 11 日）
## Malignant Tumor \\ (1) Precision Cancer Medicine

Toshiyuki YAMAMOTO

Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University

Precision cancer medicine is a medical practice that optimizes therapy, predicts prognosis, and prevents the onset of diseases through the use of genomic information from cancer tissues. Recent progress in comprehensive genetic analyses using next generation sequencing and various molecular targeted drugs for cancers with specific mutations have enabled us to use precision cancer medicine. When comprehensive genetic analyses are performed on cancer cells, many genetic mutations will be revealed. Among them, driver mutations in known therapeutic targets should be identified. For this purpose, the knowledge of bioinformatics is necessary. Furthermore, bioinformatics provides unintentional, secondary findings in about one in 10 people. Therefore, pre- and postgenetic counselling would be required. In conclusion, the use of precision cancer medicine should involve a team, so that it is implemented with correct understanding of the benefits obtained and the disadvantages that may occur due to comprehensive genome analyses.

Key Words: personalized medicine, tailored medicine, companion diagnosis, clinical sequence, somatic mutation

## はじめに

近年，がん細胞における遺伝子変異の解析が盛ん に行われてきたが,この 10 年来のゲノム解析機器の 進歩により，網羅的な解析を可能とした次世代シー ケンサーが普及したため, がんの発生増殖メカニズ ムの解明研究もさらに加速している. その結果, 細胞のがん化は多くの場合, 生まれつき持っている生殖細胞系列の遺伝子変異だけではなく, 体細胞に生 じた遺伝子変異の蓄積の結果引き起こされるという ことは今や常識となっている ${ }^{12)} .2018$ 年現在, 行政主導によるゲノム情報を利用したがんゲノム医療が強力に推進されつつある状況である.この背景には,米国オバマ大統領が提唱したPrecision Medicine Initiative がある. この言葉は 2015 年の一般教書演説の中で初めて取り上げられた。 日本語に直訳する と単に精密医療となるが, ゲノム情報などを利用し た個別化医療という意味が込められており，従来の オーダーメイド医療と言われてきた概念とほぼ同じ である。日本政府は米国に遅れを取らないよう，直 ちに対策し始めたわけであるが，個別化医療に応用 できるメニューが急速に揃ってきたという背景も見逃せない.

本稿では，がんゲノム医療の意義と実施にあたっ て留意すべき点について概説する。

## 1. 分子標的薬とコンパニオン診断

がん細胞の遺伝子解析は, がん発生のメカニズム 解明を目的とした研究によって行われてきたが，そ れによって様々ながんによって障害されている細胞内シグナル伝達系が次第に明らかにされてきた. そ れらは治療研究の対象とされ, そのうちのいくつか は実際に治療法開発という成果に繋がってきた。

たとえば， セツキシマブは epidermal growth factor receptor (EGFR) に対するモノクローナル抗体薬であり，EGFR 過剩発現腫瘍への効果が期待され た. ただし，EGFR 過剩発現腫瘍であっても，EGFR シグナル系の下流の KRAS 遺伝子に変異があると,実際には効果がみられないことが明らかになっだ。 2015 年には KRAS 遺伝子検査が保険適応となり, セ ツキシマブ添付文書には EGFR 陽性の腫瘍であっ て, $\operatorname{RAS}(K R A S$ および NRAS) 遺伝子変異の有無を 考慮した上で使用するよう記載されている。このよ うに，遺伝子発現パターンに特徴のあるがんを対象 とし，そのシグナル系をターゲットとして用いられ る薬剤のことを分子標的薬と呼ぶ. そして，その適応を確認するための診断をコンパニオン診断と称し ている.

一方，ゲフィチニブ（イレッサ）はがん細胞の増殖を促進するチロシンキナーゼという酵素の働きを 阻害して治療する分子標的薬である. 当初手術不能 または再発非小細胞肺癌を対象に使用されたが，

EGFR 遺伝子変異を有する非小細胞肺癌に対して特 に効果が高いことが明らかになり，現在ではコンパ ニオン診断として EGFR 遺伝子診断が必要とされ ている".

このように，遺伝子変異とその変異を示すがんに 対する治療薬というように, 1 対 1 対応の個別化治療に応用できる治療法が整ってきたのが現状である.

## 2. クリニカル・シーケンス

さて, がんは体細胞遺伝子変異が集積して発症す る. がん遺伝子やがん抑制遺伝子に様々な変異が生 じ, 遺伝子修復機構が破綻し, 細胞の形質転換を生 じ，がん化していく，上述の分子標的薬は，これら の遺伝子変異のため, がん細胞増殖の直接的な原因 となる分子を標的とする。非小細胞肺癌のように， がんの種類によっては標的となる遺伝子の変異が認 められる割合が必ずしも高くない. そのために遺伝子診断が求められているのであるが, 分子標的薬の種類の増加とともに, ターゲットとなる遺伝子の数 も増え続けており, 今後もさらに増えることが予想 される。したがって，コンパニオン診断として1つ 1 つの遺伝子を調べる方法では, 有効な分子標的薬 を見逃してしまう可能性もあり，非効率的である。

一方,この 10 年の間に遺伝子解析技術は猛烈な勢 いで進歩してきた. 従来から使用されてきた PCR 法をべースとした遺伝子変異の検出法では, 遺伝子 のエクソン領域を 1 つずつ解析するセッティングと なっており, 一度に解析できる対象は自ずと制限さ れているのに対して, あらたな解析機器として登場 した次世代シーケンサーを用いると, 多くの対象遺伝子を一度に，しかも大量に解析することが可能と なった ${ }^{5}$. ヒトの遺伝子約 2 万個のうち, がんに直接関係する可能性のある数百個の遺伝子について, 複数サンプルを同時に解析することができる. この方法による遺伝子解析は「クリニカル・シーケンス」と 呼ばれ，本邦においても急速に普及しつつある.

## 3. 解析の実際

がんのクリニカル・シーケンスにおいて必要なの は, がん細胞特異的な変異である. したがって腫瘍部の組織を効率的に収集する必要がある。サンプル に正常組織が多く混入すると, がん細胞特異的な変異を見逃す原因となってしまう，そのため，腫瘍組織をホルマリン固定してパラフィン包埋（formalin fixed paraffin embedded; FFPE) した検体から, 正常部分を可能な限り除いた後, DNA 抽出する方法 が最も一般的なサンプル収集方法である。この場合注意すべきことは, ホルマリンに長期間固定されて いたサンプルでは DNA の質が劣化し, 人工的な変異が生じてしまうことである.したがって, 2 日以上長期固定しないようにする必要がある.

もう 1 つ留意すべきことは, がん細胞には, 生来持っていた変異も含まれていることから，がん細胞特異的な変異だけを抽出するためには同時に正常組織の変異解析も行っていく必要があるということで ある。がん細胞で認められた変異リストから, 正常組織で認められた変異を除くと，がん細胞特異的な 変異が残される（Fig. 1)。

ただ，がん細胞においては遺伝子修復機構が破綻 しているため, 非常に多くの変異が蓄積されており, そのほとんどはがんを引き起こす変異 (driver 変異）ではなく, 二次的・三次的に生じてきた変異で ある. そのため, 多くの変異の中から治療のターゲッ トとなり得る変異 (actionable 変異)を見出すには，

Fig. 1 Procedure for cancer clinical sequencing. Steps for cancer clinical sequencing are presented at glance as an illustration. Samples from cancer cells and blood samples are acquired. After genetic analysis using next-generation sequencing and variants annotation, data from cancer cells and blood samples are compared. Among variants specific for cancer cells, driver mutations (such as mutations in p53, EGFR, KRAS) should be identified.

細胞レベルでの機能評価 ${ }^{6 / 7) や}$ 遺伝情報を駆使して判断できる専門家の意見も必要とされる8).

## 4. 二次的所見

上述したような網羅的な解析手法の場合，がん細胞特異的な変異を見つけようとする過程で，元々生 まれつき持っていた遺伝子変異が意図せず見つかる 場合がある。がん細胞特異的な変異はその患者のが 几組織だけに突然生じたいわゆる体細胞変異である が，生まれつき持っていた変異というのは，いわゆ る生殖細胞変異であり，親や同胞とも遺伝的に共有 している可能性がある.

たとえば $p 53$ 変異が，がん細胞だけではなく，正常組織からの DNA にも認められた場合, 遺伝性の p53 久損症の Li-Fraumeni 症候群の可能性が示唆さ れる. Li-Frameni 症候群では乳がん, 軟部腫瘍, 脳腫瘍，副腎皮質がん，骨肉腫などを多重に生じる可能性があるだけではなく, 常染色体優性遺伝形式で 次世代に伝わる可能性がある. それ以外にも，BRCA 1/2による家族性乳がん卵巣がん症候群, MLH1 ・ MSH2/6などによる Lynch 症候群など，家族性腫瘍 を引き起こす遺伝子は多く知られている。

家族歴などから，検查の実施前にあらかじめ家族性腫瘍が疑われている場合には患者自身に前もって 心構えができていることもあるが，家族性腫瘍の変異を持っていても，自分自身が遺伝的ながんである
ことに気がつかない場合が多い. 遺伝的要因を持っ ていても浸透率は 100 \%ではないため, 必ずしもが んを発症するわけではなく, 家族性腫瘍の遺伝子変異を家族と共有していても, 遺伝的ながんであるこ とを自覚している場合は少ないのが実情である。し たがってクリニカル・シーケンスを行うことで初め て，しかも意図せず家族性腫瘍であることが明らか になってしまう場合がある。このような事前に予期 できなかった所見のことを二次的所見 (secondary findings）と呼んでいる9).

## 5. 遺伝カウンセリング

上述のように, 網羅的に遺伝子解析を行う場合に は, 本来目的としたがん細胞特異的な変異以外にも,予期しなかった二次的所見が打よそ $1 / 10$ 程度の頻度で意図せず見つかってくると考えられる．本来が んのクリニカル・シーケンスはその患者 (発端者) 個人のために行ったものであるのに, 生殖細胞系列に 家族性腫瘍の原因遺伝子変異が見つかることによっ て, 発端者の問題だけに留まらず，発端者の子や同胞が同じ変異を共有している可能性が出てきてしま う. 発端者の子や同胞にとっては, 同じ変異を共有 していることがわかればがん検診を綿密に行うこと によってがんの早期発見・早期治療に繋げることが できるというメリットがあるが，そもそも発端者の 遺伝情報は本来その人自身の個人情報であるため，

たとえ親族であっても，むやみに公表することはで きない。

人には自分自身の遺伝情報について，知る権利も あれば知らないままでいる権利もあり，親族に伝え るか伝えないか，あるいは伝えられた親族が自分自身の検査を行うかどうかは自律的に判断すべきもの である.

遺伝性腫痬の原因遺伝子変異がわかることによっ て, このような事態がその後生じることが予測され るため，後になって混乱を生じることがないよう， クリニカル・シーケンスの実施前に二次的所見につ いて遺伝カウンセリングを通じてあらかじめ情報共有しておく必要があり，このことを踏まえた上で， クリニカル・シーケンスが実施されることが望まれ $る^{10)}$.

## 6. がんゲノムの課題

このように, がんの治療は, これまでの発症藏器 によって治療法が選択される時代から，どのような 遺伝子変異によって生じたがんであるかによって治療法が選択される時代になってくると考えられ る $^{11}$. その場合, 治療開始前に分子標的薬が存在する 遺伝子についてはすべて解析し, 有効な分子標的薬 が適応になる場合は，まずそれを優先的に使用する ような治療戦略となってくると考えられる。たた，今のところ, がんの治療薬にはがんの種類による適応が定められており，たとえ分子標的薬が存在する 遺伝子の変異が見つかったとしても，その分子標的薬がその患者のがんの種類に対して保険適応になっ ていなければ，保険適応外で自費負担によって使用 しなければならなくなる。そのため，実際の医療に 応用していくには，様々な制度改革もあわせて必要 となってくると考えられる。 がんに対する分子標的薬の開発はまだまだ途上で あり，今後ますます増えてくることが予測される。 それに応じて, 対象となる標的遺伝子もますます明 らかになってくると考えられる。 そのため, クリニ カル・シーケンスで得られた知見は, その解釈が今後変遷していく可能性がある。今の段階では，クリ ニカル・シーケンスを行っても有効な治療法がな い, という結果が出る可能性が高いが, その解釈が 数年後には変わっている可能性もある．検査の実施前には, この点についても周知しておく必要がある.

## おわりに

がんゲノム医療とは，がん患者の腫瘍部および正常部のゲノム情報を用いて治療の最適化・予後予測・発症予防を行う医療行為であり, 今後のがんの 治療方針に大きな影響を与えると考えられる。がん 医療は，これまでの手術・化学療法・放射線療法・免疫細胞治療の 4 本柱で進められてきたが ${ }^{122}$, 今後 はこれに臨床遺伝専門医やゲノム情報専門家も加 わったチーム医療で進められていく必要がある。網羅的ゲノム解析によって得られる利益と, その過程 において生じる可能性のある不利益について, 正し い理解の上で実施していく必要がある.

開示すべき利益相反状態ははない.

## 文 献

1）油谷浩幸 : 次世代シーケンサーによるがんゲノム 解析. 癌と化療 $38: 1-6,2011$

2) 油谷浩幸：(第 2 章) ポストゲノムプロジェクトと オーミクス研究の潮流がんゲノムプロジェクト 実験医 $31: 2438-2445,2013$

3）永妻晶子, 落合淳志：治療に関連したコンパニオン 診断. 胃と腸 $\mathbf{5 2}: 1085-1091,2017$

4) 増田万里, 山田哲司 : (第 6 章) 治療薬のコンパニオ ンバイオマーカー がんの個別化医療におけるチ ロシンキナーゼ阻害薬とコンパニオンバイオマー カー。遺伝子医 MOOK 29 : 257-261, 2015

5) Kou T, Kanai M, Matsumoto $S$ et al: The possibility of clinical sequencing in the management of cancer. Jpn J Clin Oncol 46: 399-406, 2016

6) Friedman AA, Letai A, Fisher DE et al: Precision medicine for cancer with next-generation functional diagnostics. Nat Rev Cancer 15: 747-756, 2015

7) Dietel M, Jöhrens K, Laffert MV et al: A 2015 update on predictive molecular pathology and its role in targeted cancer therapy: a review focussing on clinical relevance. Cancer Gene Ther 22: 417-430, 2015

8）中川英刀, 藤本明洋 : (第 1 章)ゲノム・エピゲノム 解読による新たながんの理解 がんゲノム・エピ ゲノム解読で何がわかったのか？ 肝臟がんゲノ ムのシークエンス解析による解読. 実験医 32 : 1859-1864, 2014

9）田辺記子：偶発的・二次的所見の展望 がん個別化医療のクリニカルシークエンシングにおける偶発的・二次的所見. 医のあゆみ $260: 961-966$, 2017

10）赤木 究：がんゲノム研究の進歩と臨床応用に向 けた基盤整備 がんゲノム医療に伴う遺伝医療・遺伝カウンセリングのあらたな課題. 医のあゆみ 258 : 393-399, 2016

11）間野博行：がんの基礎研究がもたらしたもの が んのゲノム研究からわかったこと. 日内会誌 104: 426-429, 2015

12) Couzin-Frankel J: Breakthrough of the year 2013 Cancer immunotherapy. Science 342: 1432-1433, 2013
悪性腫瘍の最先端一揭載予定一


# 第 83 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「『未来の社会創造』 21 世紀の医療の姿と社会デザイン」

（4）社会変革の新しい担い手

\author{
ケアプロ株式会社 \\ 川添 名志
}

21 世紀はキュア中心からケア中心へパラダイム シフトが起きる時代である. その社会変革を担うべ く, 看護師として 10 年前に起業し, 予防医療と在宅医療に取り組んできたことを紹介する。

まず，予防医療では， 1 年以上健康診断を受けてい ない健診弱者 3,600 万人をターゲットに,「ワンコイ ン健診(現：セルフ健康チェック)」を開発した.きっ かけは，健診を受けておらず，重篤な糖尿病で入院 した患者との出会いであった. 医師不足や看護師不足と言われるが，患者が多く，特に予防できる生活習慣病患者が増えていることに問題意識を抱いた。

そのため, 健康診断未受診の理由を調査したとこ 万,「時間がかかる」「めんどう」といった理由があっ た. そこで, 利便性の高い駅やスーパーなどで, HbAlc や肝機能, HDL, LDL, 中性脂肪などが 10 分程度で測定でき, 看護師や保健師等から健康アド バイスをするモデルを考えた。自己採血で検査する ため医療行為とせず，セルフケアの場とした。

しかし, 法的な位置づけが曖昧なため, 商業施設 や駅ナカでの展開を目論んだものの, 行政等からの 圧力があり，店舗を撤退することになった。ただ，社会に必要なことであるという確信はあった．利用者の中には, $\mathrm{HbA1c}$ が 17.9 の者などがおり, 医療機関に紹介し, 早期治療により, 重症化が予防された。 そして, 同様の事業を行いたいという薬局等が現れ た.

その後、ロビイングや政策提言が功を奏し，政府 の産業競争力会議において, 生活習慣病予防と医療費抑制, さらに新産業創出に貢献する事業として制度化が後押しされ，2014 年には,「検体測定室」のガ イドラインが制定された。その成果として，競合他社が 1,000か所以上にもなった.

現在, ケアプロでは 41 万人以上に健康の気づきを提供するまでになり，全国各地に出張して展開する ことで，今までの医療機関ではなかなかアプローチ できなかった対象者に予防医療を届けることができ ている. 特に, パチンコ店やボートレース場での取 り組みは年間 200 回以上となっている.

また, 在宅医療において, 日本一若い訪問看護入 テーションという形でチャレンジしている. きっか けは, 東日本大震災を機に, 孤独死や看取り難民に 直面して, 訪問看護の拡充の必要性を実感したこと だった。

2020 年には看取り難民が 30 万人になると言われ る中で，訪問看護の供給を今より 3 万人増やしてい くことが求められている. 特に, がんや難病など医療依存度の高い利用者が増え, 24 時間 365 日安心し て在宅療養することを支える体制が求められる。

しかし, 訪問看護師の平均年齢は 49 歳であり, 高齢化が進んでいる. 若い看護師が訪問看護に関心を 持っているものの, 病院のような教育システムが整備されておらず, ベテランにならなければ訪問看護 はできないという業界認識が広がっていた。そこで, ケアプロでは，これまで新卒を 6 名採用するなど，若い人材を教育する仕組みを構築した。開始して 5 年で, 平均年齢 29 歳の看護師が 30 名の体制となっ た.また, ケアプロを卒業して, 自ら訪問看護ステー ションを立ち上げた者も数名いる。

これまで，新卒訪問看護師はタブーとされていた が, 業界でも注目され, 聖路加国際大学や全国訪問看護事業協会らと一緒に, 教育ノウハウを他の訪問看護ステーションに普及・啓発している. ベテラン 看護師中心の訪問看護業界のため, 入職者に対する 教育プログラムがなかったり, 訪問看護の質にばら つきがあったり，何か困ったときの相談体制が不十分であったことも改めて浮き彫りとなった. そして，

小田急ケアプロ登戸店

HbAlc17.9 が判明した利用者

ショッピングセンターのアルバイトスタッフ向け健康 チェック

若手が入ることで, 人員不足の解消はもちろん, 後継者不足の解消にも貢献していくと期待される.

ただ，新卒看護師 1 人あたりの教育には 300 万円

スーパーマーケットで健康チェック

パチンコ店で健康チェック

新卒訪問看護師

がかかり，投資回収まで 1 年半ほどかかる。そのた め，資金的な支援が課題であった。そのような中, いくつかの都道府県において, 新卒訪問看護師を採用した場合の教育費用等に対する補助金が予算化さ

れた。

予防医療や在宅医療に限らず, 既存の保健医療福祉システムでは対応できない社会的課題が出現して きており，新たな社会変革の担い手が求められる.人々の健康な生活の実現に貢献することを使命とし ている医療者は, 倫理的判断に基づき, 専門的知識・技術の創造と開発に努め, 医療の発展に寄与するこ
とが求められている。 そのために，市場調査，対象 のニーズ把握, 既存サービスに対する課題の明確化,対象のニーズに対応するためのビジネスモデルの構築，事業展開していくためのシステム開発，人材育成，資金調達，規制改革のためのアドボカシーなど が必要である.