# 性差医療

（6）免疫性神経疾患：妊娠・出産のマネージメント

東京女子医科大学脳神経内科

清水晨考寻

（受理 2019 年 10 月 11 日）
## Gender Medicine

(6) Management of Female Patients with Neuro-Immunological Diseases in Pregnancy

## Yuko Shimizu

Department of Neurology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

In recent years, the number of patients with neuro-immunological diseases, such as multiple sclerosis (MS), neuromyelitis optica (NMO)/neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD), and myasthenia gravis (MG), has been increasing in Japan. These diseases are commonly seen in women of childbearing age. Therefore, pregnancy and delivery are major issues in patients with these diseases. Pre-conception care and management of medication during pregnancy, resumption after delivery, breastfeeding, and effects on the mother and fetus are all very important issues.

In pregnancy in MS, the current guidelines focus on the use of disease-modifying drugs (DMDs) throughout pregnancy. The appropriate DMD prevents relapses for three months postpartum.

The annual recurrence rate after delivery was much higher for NMO $\cdot$ NMOSD than for MS. In addition, pregnancy after NMOSD onset is a risk factor for miscarriage, and pregnancies with high disease activity may be at increased risk of miscarriage.

Exacerbations of MG occur in approximately $41 \%$ of pregnancies, with remission in $29 \%$ and no change in $30 \%$. Exacerbations occur in the first trimester and the three months postpartum. What is common in these autoimmune neurological diseases is that continuing appropriate treatment and stabilizing disease activity can prevent postpartum recurrence.

Key Words: multiple sclerosis, neuromyelitis optica spectrum disorder, myasthenia gravis, pregnancy, preconception care

## はじめに

免疫性神経疾患の代表的な疾患である多発性硬化症 (multiple sclerosis：MS)，視神経春髄炎（neuro- myelitis optica：NMO）・視神経脊髄炎スペクトラ ム (NMO spectrum disorder : NMOSD), 重症筋無力症（myasthenia graves：MG）はいずれも女性に

Figure 1 Maternal immunologic adaptations during pregnancy; multiple sclerosis. (Modified from reference 4)

多く, 発症年齢は生殖可能年齢に一致する.したがっ て, 臨床現場では, これら免疫性神経疾患患者の妊娠・出産について，日常的に遭遇するため，各疾患 における妊娠・出産を理解し，対応することが求め られる。

MS, NMO・NMOSD の妊娠・出産に備え, プレコ ンセプションケア（女性やカップルに将来の妊娠の ための健康管理を提供すること), 治療薬(疾患修飾薬 (disease-modifying drugs：DMD), 免疫抑制薬な ど）の継続・変更, 出産後の再開, 授乳, 不妊治療 へのマネージメント，母体・胎览への影響など自験例を踏まえ，解説する。

## 免疫性神経疾患と妊娠中の胎児への免疫寛容

MS は炎症を促進する interferon (IFN) - $\gamma$, tumor necrosis factor (TNF) - $\alpha$, interleukin (IL) -2 など のサイトカインを産生する 1 型ヘルパー T 細胞 （Th1）やTh17 が元進し，抗炎症性作用を持つ IL4, IL-10を産生する 2 型ヘルパー T 細胞（Th2）や調整性 $\mathrm{T}$ 細胞 (regulatory $\mathrm{T}$ cell ： Treg) が低下するこ とが再発に関連している。妊娠期の母体内では，特性のサイトカインやエストロゲンなどのホルモンの 作用で，サイトカインバランスが Th1 から Th2へ シフトし, Th17 は低下, Treg は立進し, 胎児への 免疫宽容が成り立つ ${ }^{11}$. MS ではこの妊娠中の免疫寞容により疾患活動性が抑制され寞解維持をもたら $す^{1) \sim 3)}(\text { Figure 1 })^{4}$. しかし, 疾患特異性のある自己抗体が関与し, Th2 シフトが疾患活動性に関与する NMOSD, MG では MS と異なり, 妊娠中の病勢が不安定になることが予測される。

## MS の妊娠・出産

## 1. 妊娠・出産と再発リスク

本邦の MS 患者数（特定疾患医療受給者証交付件数）は 2015 年 19,389 人（NMOSD 約 4,000 人含 む）で，過去 30 年間に患者数は 40 倍，とくに女性患者の増加が顕著である ${ }^{556}$.

再発宽解型 MS 患者の妊娠・出産例を追跡調査 した The Pregnancy in Multiple Sclerosis (PRIMS) study $^{7}$ ，では非妊娠期をコントロールとして年間再発率を比較した場合, 妊娠後期になるにしたがって，再発率は顕著に低下するが, 出産後 3 か月は妊娠前 と比較し, 有意に再発率が高くなる $(\text { Figure 2 })^{7}$ ).こ れは育児ストレスによる疲労, 環境の変化, 女性ホ ルモンの急激な低下が誘因と考えられている。妊娠前から寛解を維持することが，産裖期の再発予防に つながる。

妊娠・出産は MS の進行や日常生活障害度に悪影響を及ぼさず，しかも出産は疾患の進行を抑制す $る^{8)}$.

MS から生まれた児について, 流産, 早産, 出生時体重, 頭囲, 先天異常の頻度は健常な母親と相違は ない ${ }^{910)}$.

Figure 2 Rate of relapse per woman per year for each three-month period before, during, and after pregnancy in 227 pregnancies resulting in a live birth among women with multiple sclerosis. (Adopted from reference 7)

## 2. 授乳と産裖期の再発

授乳が産祳期の再発を抑制するのか否か, 近年議論が盛んである。母乳を与えている MS の母親は人工乳を与えている MS の母親と比較し, 産裖期の再発率が低く，再発するまでの期間も長かった結果か ら, 母乳の産裖期の再発抑制効果が注目された ${ }^{11}$. し かし，寛解維持できている母親が，母乳を与えてい る傾向があること ${ }^{122}$ ，そして母乳には再発抑制効果 はない，という見解も発表されるなど方，母乳の再発抑制効果については，結論は出ていない. いずれに せよ，母親が授乳を希望した場合，その希望を優先 したほうが母子ともに良い影響を及ぼすが，母乳を 優先するのか, 出産後早期に DMD を再開するのか,患者の疾患活動性と患者の希望を踏まえて治療方針 をたてなければならない。

3. 疾患修飾 薬 (disease-modifying drug : DMD）：プレコンセプションケアと妊娠・出産

DMD とは, MS の再発予防, 病状進行抑制効果,脳 magnetic resonance imaging (MRI) 病変を減少さ せる治療効果を持つ薬剤である。

2019 年 8 月現在, 本邦では 5 種 6 剤 IFN- $\beta 2$ 剂, グ ラチラマー酢酸塩 (glatiramer acetate: GA)，フィ ンゴリモド，フマル酸ジメチル (dimethyl fumarate：DMF)，ナタリズマブの DMD が保険適用 になっている.

近年，DMD の普及は目覚ましく，海外では $62 \%$ の MS 患者が DMD 投与中に偶発的に妊娠している ことが報告されており ${ }^{14)}$, 我々の日常臨床において,
DMD 投与中予期せぬ妊娠患者を経験することは少 なくない.

妊娠の可能性のある女性患者にはプレコンセプ ションケアとともに, 妊娠前の疾患活動性を良好に コントロールすること，つまり再発予防と，妊娠 ・出産を見据えて，母胎へのリスク・ベネフィットを 考慮した適切な DMD を選択し，十分なインフォー ムドコンセントを得ることが重要である。そして DMD 投与中, 妊娠した場合には, DMDの母体への 影響を説明したうえで，まず患者の不安を取り除き，速やかに産婦人科と連携をとり，母体の宽解維持に つとめる ${ }^{6}$.

妊娠前に GA，もしくは IFN- $\beta$ の投与群は未治療群と比べて, 出産後の再発抑制効果が明らかであっ たことから妊娠前の DMDの重要性が確認された (Figure 3) $)^{15}$.

一般的に, DMD を長期安全性と治療効果により 分けると，長期安全性が確立しているDMDをべー スライン, 治療効果は高いが, 長期安全性がまだ担保されていないDMDを2nd ラインと位置付けて いる。妊娠前に 1 年以上宽解期を維持, つまり疾患活動性が安定している場合には, ベースラインの IFN- $\beta$ もしくは GA が選択される. しかし年に複数回の再発, MRI で活動性病巣が複数ある疾患活動性 が高い患者や，ベースライン DMD が副作用などの ため継続ができない場合は $2 \mathrm{nd}$ ラインが選択され る.しかし, フィンゴリモドを内服している場合,妊娠前 2 か月間は投与中止しなくてはならないの

Figure 3 Annual relapse rates in patients with multiple sclerosis exposed to glatiramer acetate or IFN- $\beta$ and in those who did not receive a disease-modifying treatment. DMD, disease-modifying drug; GA, glatiramer acetate; IFN- $\beta$, interferon-beta. (Modified from reference 15)

Figure 4 Use of disease-modifying drug for multiple sclerosis patients who hope to bear a child.

DMF, dimethyl fumarate; GA, glatiramer acetate; IFN- $\beta$, interferon-beta; MS, multiple sclerosis. (Modified from reference 16)

で，DMD の変更が必要になる (Figure 4) ${ }^{16}$.

次に本邦で保険適用のある DMD の妊娠・出産・授乳について簡潔に解説し ${ }^{6171818}$, MS, NMOSD, MG の治療薬（本邦での保険適用外も含む）についてま とめた (Table 1, Table 2 $)^{1019) \sim 24) .}$
1) インターフェロン $\beta$ (interferon- $\beta$ :IFN- $\beta$ )妊娠中 IFN- $\beta$ 曝露群では, 非投与群妊婦と比較し て早産, 低体重, 低身長, 妊娠 37 週未満の早産児の リスクが有意に高いことが報告されたが25)，その後本邦の臨床研究26) や海外のコホート研究27) では, 母胎 へのリスクは高くならなかった。これまでの結果を

Table 1 Multiple sclerosis, neuromyelitis optica spectrum disorder and myasthenia gravis therapies and pregnancy issues. (Including insurance unapproved in Japan)

 & methotrexate \\

* The Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR) removes pregnancy letter categories - A, B, C, D and X. The PLLR also requires the label to be updated when information becomes outdated. The rules came into effect on 30 June 2015. (Reference 19)

Table 2 Use of approved MS disease-modifying drugs in Japan: pre-pregnancy, during pregnancy, and during breastfeeding.

 &  &  &  & Breastfeeding \\

EU, European Union; US, United States; JPN, Japan. (Modified from references 10, 20-23)

踏まえ, 疾患活動性が高い IFN- $\beta$ 治療中の患者に は，注意深く妊娠をモニタリングし，妊娠判明後た だちに IFN- $\beta$ を止する28.なな, 本剤投与中は授乳 を避けることが原則であるが，欧米では母親の臨床的必要性と母乳による子への未知のリスクを考慮し たうえで授乳が容認されている。

2) グラチラマー酢酸塩（glatiramer acetate: GA)

GA は, 本邦の添付文書では「妊婦又は妊娠してい る可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性 を上回ると判断される場合にのみ投与すること」と 記載されている ${ }^{29}$. 妊娠中, 本剤の曝露があった母子 での低出生体重览, 低身長, 早産 ${ }^{30}$, 先天異常, 未熟児, 流産の発生率は健常妊婦と差はなく ${ }^{31}$, 第 1 三半期までの曝露においても，リスクの上昇はなかっ $た^{30)}$. GA 曝露による胎监への影響は低く, 挙坚希望患者への第一選択薬となる. 授乳について本邦の添付文書では，「授乳中の婦人に投与することを避ける こと」と記載しているが ${ }^{29)}$, 海外では患者の疾患活動性を考慮し，容認されている。

3) フマル酸ジメチル (dimethyl fumarate: DMF)

本邦の DMF 添付文書では,「妊娠または妊娠して いる可能性のある婦人には, 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。妊娠中の投与の安全性は確立されていない.」と記載さ れている322.

現在, DMF の初期曝露で胎児の先天性形態異常 の発生頻度や自然流産の増加が観察されていないこ と, また本剤の半減期が短いことから ${ }^{33344}$, 妊娠が判
明次第，投与を中止する ${ }^{10}$.

DMF の分子量は $129 \mathrm{Da}$ と小さいので，母乳へ移行する可能性があるため，内服中は授乳を中止す る $^{18}$.

4）フィンゴリモド

妊娠中のフィンゴリモド曝露で, 先天異常を含む 5 例の重篤な生殖毒性が生じ，すべて妊娠第 1 三半期まで暴露していた症例であったことから ${ }^{35}$, 妊婦 または妊娠している可能性のある婦人への本剤の投与は禁忌である. したがって, 妊娠可能な患者には,投与前に妊娠していないことを確認し，胎児のリス クを十分に説明したうえで本剤を投与しなくてはな らない. フィンゴリモドは血中から消失するまで 2 か月かかるため，また妊娠第 1 三半期の曝露により 重篤な先天異常があったことから妊娠前 2 か月間の 休薬を徹底する。万が一, 本剤投与中に妊娠が判明 した場合は，ただちに投与を中止する。本剤休薬は リバウンド (MS の活動性が著しく高まること)のリ スクがあるため36，挙児希望の患者には，DMF また は，ナタリズマブへの切り替えが必要である.

動物実験において乳汁に移行することが確認され ているため，本剤投与中，授乳は禁忌である ${ }^{37388}$.

## 5）ナタリズマブ

本剤は本邦の DMD でもっとも治療効果が高く,活動性の高い患者に投与される場合が多い. 本邦に おいて，妊婦または妊娠している可能性のある婦人 には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される 場合にのみ投与する ${ }^{39}$. 海外の妊娠中ナタリズマブ 曝露の前向き調査では, 流産のリスクは一般人口の 流産率とほぼ同様の結果だっだ先。ナタリズマブで 注意することは，投与中止による再発・リバウンド であり ${ }^{40}$, 妊娠中の投与継続が検討されている. 最近 では，妊娠中の母体の再発・リバウンドを予防する ため妊娠後期の 30 週 ${ }^{11}$, もしくは 34 週 ${ }^{22}$ までの投与継続が報告されているが，本剤の妊娠期曝露による 新生児の一過性血液異常が報告されているため ${ }^{43}$,十分にインフォームドコンセントを得たうえで娃娠中継続投与を検討すべきであり, 新生児の血液異常 を念頭におき，新生坚科や小坚科との連携が必要で ある。

ナタリズマブは, 乳汁へ僅かに移行することが報告されているが, 乳览に対するリスクが非常に低く,海外では母体の疾患活動性が高い場合，授乳中の本剤継続が容認されている ${ }^{23441}$.

## 4. 妊娠，授乳中に再発した場合の治療

1）副腎皮質ステロイド

短期間でのステロイド投与は妊娠期には安全であ るが，ステロイド・パルス療法の妊婦への安全性は 確立されていない．母体の疾患をコントロールする うえで本剂を投与する場合には必要最小限とする.特に口蓋裂のリスク上昇について十分な説明が必要 である.

2) 血液浄化療法

血漿交換, 二重膜濾過法, 免疫吸着療法（immunoadsorption therapy：IAP) は，妊娠時に施行でき る治療法のひとつであると考えられるが，いずれも 症例報告のレベルである。

3）免疫グロブリン大量静注療法 (intravenous immunoglobulin : IVIG)

本邦では，本剂の MSへの保険適用はないが，海外では, IVIGによる妊娠時・出産後の再発率低下が 示され，有効性が報告されている ${ }^{4546)}$. しかし, IVIG は無効であったという報告もある ${ }^{47}$. IVIG 投与中の 授乳は可能であるが，妊娠中投与の安全性は確立さ れていない

## 5. 生殖補助医療 (assisted reproductive technology : ART) とMS

欧米では，ARTが MSの再発リスクに関連する という報告があり，その機序は，ゴナドトロピン放出ホルモン (gonadotropin releasing hormone: GnRH) による炎症性サイトカイン〔vascular endothelial growth factor(VEGF), myelin-oligodendrocyte glycoprotein (MOG) 抗体, B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)]の誘導であると示唆している ${ }^{4849}$. しかし,寛解期を維持していれば ART は可能である. ART と再発リスクについて自然妊娠 MS 患者と比較検討した我々の臨床研究では，寛解維持 MS 患者では ART による再発はなかったが, ART 後早期に流産 した症例では再発をきたした $(\text { Table 3 })^{50)}$. ART に関連した再発は，妊娠前の疾患活動性と流産が関連している可能性が示唆され, ARTにおいても, 治療前の宽解期を維持することが ART 後の再発抑制 に有効であると考えられる年．一方，ボストン・コ ホート研究では, ART 後早期の再発増加をきたして おらず，ART 前に DMD を休薬しなかったことが， ART 前後の母体の疾患活動性安定化に寄与した可能性を示唆している ${ }^{51)}$.

Table 3 Clinical characteristics of RRMS treated with assisted reproductive technology.

} & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{} &  & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{} & \multirow{2}{*}{ Delivery } \\

ART, assisted reproductive technology; GA, glatiramer acetate; IFN- $\beta$, interferon-beta; IVF, in vitro fertilization; ND, not done; RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis. (Reference 49)

## 6. 分婏時のマネージメント

重度の障害がない限り，MSによる分婏様式，鎮痛，麻酔への影響はない，分婏中に痙縮が悪化した 場合には, ベンゾジアゼピンや硬膜外麻酔による対処が可能である ${ }^{42}$.

## NMO・NMOSD の妊娠・出産

## 1. 妊娠・出産 : 再発リスクとプレコンセプショ ンケア

これまで $\mathrm{NMO}$ ・NMOSD（以下，NMOSD とする） の妊娠・出産の症例報告では, そのほとんどが妊娠中に再発しており，妊娠中に再発リスクが高くなる ことが予想された. その免疫学的根拠として, 妊娠 に伴い母体内では Th1 から Th2 にシフトし液性免疫が活性化するため, NMOSD では娃娠中に抗アク アポリン (aquaporin：AQP) 4 抗体産生が立進し,再発しやすくなる可能性が示唆された. マウスの NMOSD 実験モデルから想定された仮説で，NMOimmuno globulin $\mathrm{G}$ (IgG) は補体の活性化とともに胎盤の炎症，流産を引き起こすため高度の炎症が起き た場合には胎児死亡を引き起こすが，炎症が軽度な 場合，胎児は健常に発育するという報告があり，妊娠前の疾患活動性の安定化が娃娠・出産に重要であ る (Figure 5 $)^{52}$ 。最近の報告 ${ }^{53) ~ 566}$ では， NMOSD は MS と同様に妊娠前と比較して, 妊娠後期に再発率 は低下するが, 顕著な再発率の低下はなく, 出産後 3 か月の再発率は MSよりも高いことが明らかと なった(Figure 6).これは多くの症例で, 挙児希望 や妊娠した時点で，当時は免疫抑制薬が妊婦には禁忌になっていたため投与中止になっていた影響があ ると考えられる ${ }^{522}$. NMOSD のプレコンセプション
ケアの要点は，(1)妊娠・出産に伴う再発を防ぐため に妊娠前から適正な免疫抑制薬を継続し，病勢を安定化すること (Table 4) ${ }^{55}$, (2)NMOSD は坚の発達・成長に影響しないこと ${ }^{535457)}$, (3)しかし, NMOSD 発症後の妊娠では流産・妊娠高血圧症候群のリスク が高いこと ${ }^{577}$, である. 抗 AQP4 抗体は胎盤を通過す るため, 出生時, 览の抗 AQP4 抗体は一過性に陽性 になるが発達・成長への影響は認められていな $い^{55}$.

## 2. 妊娠中の治療

NMOSD も MS と同様に出産・妊娠に備え, 再発 しないように病状を安定させることが大切である が，NMOSDでは副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬 を内服している患者が多い.

免疫抑制薬について，2018 年 6 月厚生労働省は,「タクロリムス」「アザチオプリン」「シクロスポリン」 の 3 剂について妊婦の使用を認め, 添付文書から「妊婦への使用を禁忌」を外し「妊婦または妊娠してい る可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を 上回ると判断される場合にのみ投与すること」, と記載されるようになった. NMOSD の妊娠に際し, 上記の免疫抑制薬の投与を継続する場合, 本剤への胎览の影響を説明するだけではなく，母体への有益性・必要性について患者打よび家族に十分なイン フォームドコンセントを得ることが必須で，これら の「薬剤投与中は授乳を避けるように」と本邦での 添付書類には記載されているが ${ }^{58} \sim 60$ ), 米国国立衛生研究所 (National Institutes of Health : NIH) の Lactmed では,「タクロリムス」「アザチオプリン」「シク ロスポリン」は授乳中に安全に使用できると考えら

Figure 5 Proposed mechanism of NMO-IgG-induced placental inflammation.

(A) Normal fetus in uterus with a (B) magnified view of a normal fetal villus showing AQP4 within the syncytiotrophoblast plasma cell membrane. (C) NMO-IgG binds extracellular epitopes on AQP4 and (D) activates complement causing the deposition of membrane attack complexes (C5b-9) in the syncytiotrophoblast plasma membrane.

(E) Leukocytes infiltrate the placenta, primarily neutrophils (NF) with some eosinophils (EF) and macrophages (MF). (F) Severe placental inflammation causes fetal death, but (G) mild placental inflammation allows normal fetal growth. Aquaporumab (A) inhibits NMO-IgG binding, and sivelestat (S) inhibits neutrophil-mediated damage. (Modified from reference 52)

Figure 6 Annual recurrence rate associated with pregnancy and childbirth of optic neuromyelitis optica spectrum disorder comparison with MS.

ARR, annual recurrence rate; $\mathrm{BP}$, before pregnancy; $\mathrm{DP}$, during pregnancy; $\mathrm{PP}$, postpartum; MS, multiple sclerosis; NMO, neuromyelitis optica; NMOSD, neuromyelitis optica spectrum disorder. (References 7, 51-54)

Table 4 Clinical profile of 11 female patients with NMOSD who became pregnant after onset NMOSD.

 &  &  &  & Form of delivery &  &  \\

Patients 1-9 had pregnancy-related relapses. Patients 10 and 11 were free of relapse during their pregnancies.

AZT, azathioprine; DP1, first trimester of pregnancy; DP2, second trimester of pregnancy; DP3, third trimester of pregnancy; ND, not done; NMOSD, neuro-myelitis optica spectrum disorder; PP1, first 3-month periods postpartum; PP2, second 3-month periods postpartum; PP3, third 3-month periods postpartum; PSL, prednisolone. (Adopted from reference 55)

れる薬剤として挙げている 23 .

リツキシマブは, 本邦では NMOSD の保険適用で はないが, 海外の妊娠中および分婏後の再発のリス クが高い患者に投与されている。 母胎のリスク・べ ネフィットを考慮し，妊娠中の投与が容認されてお り, 現在のところ, 重篤な有害事象の報告はない ${ }^{6162)}$.本邦の添付文書では,「リツキシマブは，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性 が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与す る，また，授乳中の投与に関する安全性は確立して いないので，授乳婦に投与する場合には授乳を中止 させること」と記載している ${ }^{63)}$.

NMOSD 妊娠中の再発時治療として, 免疫吸着療法 $^{64)}$, ステロイド・パルス療法, 副腎皮質ステロイド 内服が報告されている.

## MG の妊娠・出産

## 1. 妊娠・出産 : プレコンセプションケア

MGの妊娠中の疾患活動性について，妊娠中に悪化, 軽快, 変化なし, はそれぞれおよそ $1 / 3$ である. MGの母子における帝王切開や低出生体重児のリス クは健常母親と差はなく, 妊娠・出産は $\mathrm{MG}$ の長期予後に悪影響を及ぼさない。ただし妊娠第 1 三半期 と出産後 3 か月間は $\mathrm{MG}$ の増悪のリスクにな $り^{65) \text { 68) }}, \mathrm{MG}$ 診断後 1 年から 2 年の間は病勢が悪化 しやすいので, この時期の妊娠は避けたほうが良い。挙坚希望の患者が受診した場合にはプレコンセプ ションケアとして上記について説明を行い，妊娠 ・出産に備えて, 適切な治療を継続し, MGの病勢を安定させることが重要である.

## 2. 妊娠中の治療

$\mathrm{MG}$ の妊娠中の治療は抗コリンエステラーゼ薬が 第一選択薬である. 胸腺摘出術が，妊娠中に実施さ れることはほとんどない。また, 副腎皮質ステロイ ドは妊娠中継続可能である ${ }^{65) \sim 67) .}$

免疫抑制薬について, 前述したが,「タクロリムス」「アザチオプリン」「シクロスポリン」の 3 剂は, 添付文書に「妊婦または妊娠している可能性のある女性 には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される 場合にのみ投与すること」, と記載されるようになっ た。妊娠に際し，上記の免疫抑制薬の投与を継続す る場合，本剤の胎坚への影響を説明するだけではな く，母体への有益性・必要性について患者および家族に十分なインフォームドコンセントを得ることが 必須で, これらの薬剤投与中は授乳を避けるよう本邦での添付書類には記載されているが ${ }^{58)}$ ，N0), NIH で は，授乳中に安全に使用できる薬剤として挙げてい
$3^{23}$.

ミコフェノール酸モフェチルとメトトレキサート は催奇形性があり，妊娠中の投与は禁忌である ${ }^{65) ~ 677}$. な押，アザチオプリン，ミコフェノール酸モフェチ ル, メトトレキサートは本邦において, $\mathrm{MG}$ の保険適用はない.

エクリズマブは妊婦または妊娠している可能性の ある婦人には，娃娠中の投与に関する安全性は確立 していないため, 治療上の有益性が危険性を上回る と判断される場合にのみ投与が容認される。 エクリ ズマブの多くの成分がヒト $\operatorname{IgG} 2$ と $\operatorname{IgG} 4$ に置換さ れており, IgG2 は胎盤通過性がないことから, 胎児 への影響は最小限と予想されるが，今後の検討が待 たれる. 本剤投与中, 授乳は中止する ${ }^{69}$.

## 3. 妊娠中に MG が増悪した際の治療

娃娠中, クリーゼや $\mathrm{MG}$ が増悪した場合には，血液浄化療法や IVIG が選択される ${ }^{(5) \sim 677}$.

## 4. 新生児一過性重症筋無力症 (transient neona- tal MG : TNMG)

$\mathrm{MG}$ の母親から生まれた新生児で注意しなくては ならないのは TNMG である. MGの母親から出生 した新生览の 10～20\% に発症するが, 抗アセチルコ リン受容体 (acetylcholine receptor : AchR) 抗体 $\operatorname{IgG}$ が胎盤を通過して胎児へ移行するために起こ る. TNMG の症状は吸啜困難, 笳緊張低下, 呼吸不全, 啼泣微弱, 眼瞼下垂などで, 出生 $12 \sim 48$ 時間後 に出現し， 3 週間ほど持続する。ただし，母体の抗 AchR 抗体価と TNMG の頻度に関連性はない ${ }^{70}$.

5. 抗 muscle specific kinase (MuSK) 抗体陽性患

## 者の妊娠・出産

抗 MuSK 抗体陽性患者の妊娠・出産では, 球麻疩症状の管理が非常に重要である。 母体と児の栄養管理や羊水過多に注意し, 症状増悪には躊薯せず血液浄化療法を施行する る) $^{71)}$.

## 6. MG 患者の妊娠高血圧症候群・子㿇

MG 患者の妊娠高血圧症候群および子癇への硫酸 マグネシウムの使用は禁忌で，フェニトインも筋力低下を引き起こす可能性があるので避けるべきであ る. レべチラセタムの静脈内投与は可能である ${ }^{67}$.

## 7. 分婏時のマネージメント

硬膜外麻酔は経腔分婏，帝王切開を問わず安全に 施行できるが，分婏第 2 期は横紋筋が働くため, 母体の疲労により陣痛が微弱となり，分娩が遷延する 場合には, 器械分娩または帝王切開が行われる ${ }^{73}$. 硬膜外麻酔は, リドカイン, ブピバカインなどが適応
になり, オピオイドおよび全身麻酔薬は避ける ${ }^{67}$. 最近では, $\mathrm{MG}$ の分娩中の帝王切開は母体の疲労に起因するため, 無痛分婏が, 分婏時の母親の疲労回避 に有用であるとの報告があり ${ }^{74)}$, 分婏に際し, 産婦人科医，麻酔科医との連携は必須である。

## おわりに

免疫性神経疾患の $\mathrm{MS}, \mathrm{NMO}, \mathrm{MG}$ の妊娠・出産 について最新知見を踏まえた概要を述べた。いずれ も出産後 3 か月間は, 疾患の再発もしくは悪化に注意しなくてはならないが, 無事に妊娠・出産するた めには，妊娠前から疾患活動性を安定させることが 最も重要と考えられる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Wegmann TG, Lin H, Guilbert $L$ et al: Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today 14: 353-356, 1993

2) Saito S, Nakashima A, Shima T et al: Th1/Th2/ Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. Am J Reprod Immunol 63: 601-610, 2010

3) Neuteboom RF, Verbraak E, Wierenga-Wolf AF et al: Pregnancy-induced fluctuations in functional T-cell subsets in multiple sclerosis patients. Mult Scler 16: 1073-1078, 2010

4) Vieira Borba V, Shoenfeld Y: Prolactin, autoimmunity, and motherhood: when should women avoid breastfeeding? Clin Rheumatol 38: 1263-1270, 2019

5）難病情報センター；公益財団法人難病医学研究財団：特定疾患医療受給者証所持者数. http://www. nanbyou.or.jp/entry/1356 (Accessed October 17, 2019)

6）「多発性硬化症・視神経脊髓炎診療ガイドライン 2017」(多発性硬化症・視神経脊䯣炎診療ガイドラ イン作成委員会編), (日本神経学会監), 医学書院,東京 (2017)

7) Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM et al: Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J Med 339: 285-291, 1998

8) D'hooghe MB, Nagels G, Uitdehaag BM: Longterm effects of childbirth in MS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 81: 38-41, 2010

9) Offner H, Polanczyk M: A potential role for estrogen in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci 1089: 343-372, 2006

10) Coyle PK, Oh J, Magyari M et al: Management strategies for female patients of reproductive potential with multiple sclerosis: An evidence-based review. Mult Scler Relat Disord 32: 54-63, 2019

11) Airas L, Jalkanen A, Alanen A et al: Breastfeeding, postpartum and pregnancy disease activity in multiple sclerosis. Neurology 75: 474-476,

2010

12) Portaccio E, Ghezzi A, Hakiki B et al: Breastfeeding is not related to postpartum relapses in multiple sclerosis. Neurology 77: 145-150, 2011

13) Zuluaga MI, Otero-Romero S, Rovira A et al: Menarche, pregnancies, and breastfeeding do not modify long-term prognosis in multiple sclerosis. Neurology 92: e1507-e1516, 2019

14) Nguyen AL, Havrdova EK, Horakova D et al: Incidence of pregnancy and disease-modifying therapy exposure trends in women with multiple sclerosis: A contemporary cohort study. Mult Scler Relat Disord 28: 235-243, 2019

15) Boster AL, Ford CC, Neudorfer $\mathbf{O}$ et al: Glatiramer acetate: long-term safety and efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 15: 575-586, 2015

16) Shimizu Y, Ikeguchi R, Kitagawa K: When and how disease-modifying drugs for multiple sclerosis should be changed in daily practice. Clin Exp Neuroimmunol 8: 71-80, 2017

17) Kaplan TB: Management of demyelinating disorders in pregnancy. Neurol Clin 37: 17-30, 2019

18）「多発性硬化症・視神経春髄炎診療ガイドライン 2017 追加情報—フマル酸ジメチルー」(多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン作成委員会編), (日本神経学会監), 医学書院, 東京 (PDF 版) (2018) . https://www.toxnet.n1m.nih.gov/cgi-bin/ sis/search2（参照 2019年 10 月 18 日）

19) U.S. Food \& Drug Administration: Pregnancy and Lactation Labeling (Drugs) Final Rule. https:// www.fda.gov/drugs/labeling/pregnancy-andlactation-labeling-drugs-final-rule ( Accessed October 18, 2019)

20) Coyle PK: Multiple sclerosis and pregnancy prescriptions. Expert Opin Drug Saf 13: 1565-1568, 2014

21) Fabian M: Pregnancy in the setting of multiple sclerosis. Continuum (Minneap Minn) 22: 837-850, 2016

22) Hale TW, Hilary ER: Medications and Mothers Milk 2017. Springer, New York (2016) . https:// www.halesmeds.com/

23) National Library of Medicine (US): Drugs and Lactation Database (Lact Med). https://www. toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm ( Accessed October 18, 2019)

24）国立成育医療研究センター：妊娠と薬情報セン ター.http://www.ncchd.go.jp/kusuri/index.html

25) Lu E, Wang BW, Guimond $\mathrm{C}$ et al: Diseasemodifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology 79: 11301135,2012

26) Shimizu Y, Makioka H, Harada N et al: Outcomes of pregnancy during interferon beta-1 a therapy in Japanese patients with multiple sclerosis: interim results of a postmarketing surveillance study. Clin Exp Neuroimmunol 6: 402-408, 2015

27) Coyle PK, Sinclair SM, Scheuerle AE et al: Final resuls from the Betaseron (interferon $\beta-1 b)$ Pregnancy Registry: a prospective observational study of birth defects and pregnancy-related adverse events. BMJ Open 4: e004536, 2014

28) Amato MP, Portaccio E, Ghezzi A et al: Pregnancy and fetal outcomes after interferon- $\beta$ exposure in multiple sclerosis. Neurology 75: 1794-1802, 2010

29）コパキソン皮下注 20 シリンジ グラチラマー酢酸塩注射液（改訂第 4 版). 武田薬品工業 (2018)

30) Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff $M$ et al: Glatiramer acetate during early pregnancy: A prospective cohort study. Mult Scler 22: 810-816, 2016

31) Sandberg-Wollheim M, Neudorfer O, Grinspan A et al: Pregnancy Outcomes from the Branded Glatiramer Acetate Pregnancy Database. Int J MS Care 20: 9-14, 2018

32）テクフィデラ゙カプセル $120 \mathrm{mg}, 240 \mathrm{mg}$ 添付文書 (第 1 版)。バイオジェン・ジャパン (2016)

33) Gold R, Phillips JT, Havrdova E et al: Delayedrelease dimethyl fumarate and pregnancy: Preclinical studies and pregnancy outcomes from clinical trials and postmarketing experience. Neurol Ther 4: 93-104, 2015

34) Therapeutic Goods Administration (TGA), Australian Government Department of Health: Tecfidera, Australian Public Assessment Report (AusPAR) for Dimerthyl Fumarate. (2013) https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspardimethyl-fumarate-131022.pdf

35) Karlsson G, Francis G, Koren G et al: Pregnancy outcomes in the clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis. Neurology 82: 674680, 2014

36) Novi G, Ghezzi A, Pizzorno $M$ et al: Dramatic rebounds of MS during pregnancy following fingolimod withdrawal. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 4: e377, 2017

37）ジレニア ${ }^{\circledR}$ 適正使用ガイド (改訂第 6 版). (藤原一男監), ノバルティスファーマ (2016)

38）イムセラ ${ }^{\circledR}$ 適正ガイド(改訂第 5 版). (藤原一男監),田辺三菱製薬 (2016)

39）タイサブリ ${ }^{\circledR}$ 点滴静注 300 適正使用ガイド. (吉良潤一監），バイオジェンアイデック (2014)

40) Portaccio E, Annovazzi P, Ghezzi A et al: Pregnancy decision-making in women with multiple sclerosis treated with natalizumab: I: Fetal risks. Neurology 90: e823-e831, 2018

41) Thöne J, Thiel S, Gold R et al: Treatment of multiple sclerosis during pregnancy-safety considerations. Expert Opin Drug Saf 16: 523-534, 2017

42) Dobson R, Dassan P, Roberts M et al: UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis:'Association of British Neurologists'guidelines. Pract Neurol 19: 106-114, 2019

43) Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G et al: Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA Neurology 71: 891-895, 2014

44) Langer-Gould AM: Pregnancy and family planning in multiple sclerosis. Continuum (Minneap Minn) 25: 773-792, 2019

45) Brandt-Wouters E, Gerlach OH, Hupperts RM: The effect of postpartum intravenous immunoglobulins on the relapse rate among patients with multiple sclerosis. Int J Gynaecol Obstet 134: 194-

196, 2016

46) Winkelmann A, Rommer PS, Hecker M et al: Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis: A prospective, rater-blinded analysis of relapse rates during pregnancy and the postnatal period. CNS Neurosci Ther 25: 78-85, 2019

47) Fragoso YD, Adoni T, Alves-Leon SV et al: Postpartum treatment with immunoglobulin does not prevent relapses of multiple sclerosis in the mother. Health Care Women Int 36: 1072-1080, 2015

48) Correale J, Farez MF, Ysrraelit MC: Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. Ann Neurol 72: 682-694, 2012

49) Hellwig K, Correale J: Artificial reproductive techniques in multiple sclerosis. Clin Immunol 149: 219-224, 2013

50) Shimizu Y, Ikeguchi R, Kitagawa K: Pregnancy outcome, changes in lymphocyte subsets in peripheral blood, and plasma osteopontin in Japanese patients with multiple sclerosis after assisted reproductive technology. Neurology 90: 4. 369, 2018 (abstract)

51) Bove R, Rankin K, Lin C et al: Effect of assisted reproductive technology on multiple sclerosis relapses: Case series and meta-analysis. Mult Scler 2019, doi: $10.1177 / 1352458519865118$

52) Saadoun S, Waters P, Leite MI et al: Neuromyelitis optica IgG causes placental inflammation and fetal death. J Immunol 191: 2999-3005, 2013

53) Kim W, Kim SH, Nakashima I et al: Influence of pregnancy on neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurology 78: 1264-1267, 2012

54) Bourre B, Marignier R, Zéphir H et al: Neuromyelitis optica and pregnancy. Neurology 78: 875879,2012

55) Shimizu Y, Fujihara K, Ohashi $T$ et al: Pregnancy-related relapse risk factors in women with anti-AQP4 antibody positivity and neuromyelitis optica spectrum disorder. Mult Scler 22: 14131420, 2016

56) Klawiter EC, Bove R, Elsone L et al: High risk of postpartum relapses in neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurology 89: 2238-2244, 2017

57) Nour MM, Nakashima I, Coutinho E et al: Pregnancy outcomes in aquaporin-4-positive neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurology 86: 79-87, 2016

58）アザニン ${ }^{\circledR} 50 \mathrm{mg}$ (第 16 版). 田辺三菱製薬（2018）
59）ネオーラル ${ }^{\circledR} 10 \mathrm{mg}, 25 \mathrm{mg}, \quad 50 \mathrm{mg}$ カプセル（第 22 版)。ノバルティス (2018)

60）プログラフ ${ }^{\circledR}$ カプセル $0.5 \mathrm{mg}, 1 \mathrm{mg}$ (第 39 版). アス テラス $(2018)$

61) Miranda-Acuña J, Rivas-Rodríguez E, Levy M et al: Rituximab during pregnancy in neuromyelitis optica: A case report. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 6: e542, 2019

62) Das G, Damotte V, Gelfand JM et al: Rituximab before and during pregnancy: A systematic review, and a case series in MS and NMOSD. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 5: e453, 2018

63）抗 CD20 モノクローナル抗体リッキサン注 $20 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{mL}$ (第 18 版). 全薬工業 (2016)

64）大橋高志, 太田宏平, 清水優子ほか: 視神経脊髄炎 （NMO）におけb免疫吸着療法の検討. 東京女子医科大学雑誌 77 (臨時増刊)：E94-E98, 2008

65) Shimizu Y, Kitagawa K: Management of myasthenia gravis in pregnancy. Clin Exp Neuroimmunol 7: 199-204, 2016

66) Hamel J, Ciafaloni E: An Update: Myasthenia Gravis and Pregnancy. Neurol Clin 36: 355-365, 2018

67) Waters J: Management of myasthenia gravis in pregnancy. Neurol Clin 37: 113-120, 2019

68) Boldingh MI, Maniaol AH, Brunborg C et al: Increased risk for clinical onset of myasthenia gravis during the postpartum period. Neurology 87: 21392145, 2016

69）ソリリス ${ }^{\circledR}$ 点滴静注 $300 \mathrm{mg}$ (第 11 版). アレクシオン ファーマ合同会社（2019）

70) Kalidindi M, Ganpot S, Tahmesebi A et al: Myasthenia gravis and pregnancy. J Obstet Gynecol 27: 30-32, 2007

71）神崎昭浩, 本村政勝: 抗 MuSK 抗体陽性の重症筋無力症の妊婦例と新生览一過性重症筋無力症览例. 臨床神経 51 : 188-191, 2011

72) Santos E, Braga A, Gabriel D et al: MuSK myasthenia gravis and pregnancy. Neuromuscul Disord 28: 150-153, 2018

73）成人発症の $M G$ の治療指針. 妊娠・出産における注意点はなにか.「重症無力症ガイドライン $2014 」$ (「重症筋無力症診療ガイドライン」作成委員会編),(日本神経学会監), pp44-46, 南江堂, 東京 (2014)

74) Tsurane K, Tanabe S, Miyasaka N et al: Management of labor and delivery in myasthenia gravis: A new protocol. J Obstet Gynaecol Res 45: 974-980, 2019

## 性差医療


# 骨転移に対するビスフォスフォネート製剤投与中に 非定型大腿骨不全骨折を発症した副乳癌の 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学八千代医療センター乳腺・内分泌外科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学医学部乳腺 $\cdot$ 内分泌 $\cdot$ 小児外科学
こうづ整形外科

(受理 2019 年 1 月 16 日)
## Incomplete Atypical Femoral Fracture Related to Long-term Bisphosphonate Therapy in a Case of Accessory Breast Cancer with Bone Metastasis

## Norie Jibiki, ${ ^{1}$ Takahiro Okamoto, ${ }^{2}{ }^{\text {Y }}$ umi Shimizu, ${ }^{1,2}$ and Noritsune Kouzu $^{3}$}

${ }^{1}$ Department of Breast and Endocrinological Surgery, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan

${ }^{2}$ Department of Breast, Endocrine and Pediatric Surgery, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Kouzu Orthopaedic Clinic, Chiba, Japan

A 76-year-old woman presented with a 3-cm-sized tumor in the right axilla, with dermal infiltration. Core needle biopsy revealed invasive ductal carcinoma, and immunohistochemical findings revealed positivity for estrogen receptor (ER) and negativity for progesterone receptor (PgR) and HER2. She was diagnosed as having accessory breast cancer with multiple bone metastases and was classified as stage IV. Bisphosphonate (BP) therapy was initiated, and 78 months after starting BP therapy, she developed discomfort in her right femoral area, with pain on walking. Plain radiographs revealed localized thickening of the right femoral lateral bone cortex. An incomplete transverse fracture on computed tomography and low signal intensity on T1-weighted magnetic resonance images in the same location suggested repair process after an atypical femoral fracture because of longterm BP therapy. Bone scintigraphy, 1 year earlier, had shown slight right-sided lateral femoral uptake. BP therapy was discontinued, and the pain improved with conservative management. At present, 30 months later, no skeletal-related adverse events have occurred, and the atypical femoral fracture is stable. In this case, a suspicion of atypical femoral fracture based on symptoms of advanced disease prompted the diagnosis of an incomplete fracture. Atypical femoral fractures must be suspected in patients on long-term BP therapy.

Key Words: atypical femoral fracture, bisphosphonates, bone metastasis

## 緒言

近年，ビスフォスフォネート製剂 (BP 製剤) の長期投与と非定型大腿骨骨折 (atypical femoral fracture：AFF）の関連性が指摘されている1). 薬物治療 の進歩により進行再発乳癌の予後は改善し, 骨転移 に対する長期の BP 製剤投与による AFF の報告も 散見されるようになった2) (10). しかし, この有害事象 は実臨床においてまだ十分に認識されていないよう に思われる。今回, 副乳癌骨転移に対する BP 製剤長期投与中に大腿骨不全骨折を発症しAFF と診断し た症例を経験したので報告する。

## 症 例

患者 : 76 歳, 女性. 身長 $153.8 \mathrm{~cm}$, 体重 $45.7 \mathrm{~kg}$.

主訴：右大腿部の違和感，歩行時の痛み。

既往歴：特記事項なし。

家族歴：特記事項なし。

現病歴：肺癌検診 2 次検查の CT 検査で右腋窩腫瘤を指摘され，当科へ紹介となった．右腋窩に約 3 $\mathrm{cm}$ の皮膚浸潤を伴った腫瘤を認めた．針生検では，浸潤性乳管癌, ER 陽性, PgR 陰性, HER2 陰性, 固有乳腺との連続性はなく, 副乳癌と診断した。肺転移，肝転移は認めず，多発する骨転移を認めた。 Stage IV 進行乳癌として化学療法を施行した. EC 療 法 (epirubicin; $90 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2}$, cyclophosphamide ; $\left.600 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2}\right)$ を 4 コース施行後, weekly paclitaxel $\left(80 \mathrm{mg} / \mathrm{m}^{2}\right)$ を 12 コース施行した. 化学療法の臨床学的治療効果は Partial Response の状態で, その後,病勢が安定したため，内分泌療法（anastorozole）に 変更し, BP 製剤を 4 週 1 回投与で開始した. 内分泌療法の臨床学的治療効果は Stable Disease の状態 で，さらに 2 年後に同 $\mathrm{BP}$ 製剤を 8 週 1 回に変更し て継続していた，BP 製剂開始から 78 か月後に，右大腿部の違和感と歩行時の痛みが出現して来院し た.

来院時現症 : 右大腿部の痛みは軽度であり，歩行 は可能な状態であった．右大腿部に腫脹や圧痛は認 めなかった。

単純 X 線検査：右大腿骨外側骨皮質の限局的な 肥厚を認めた (Figure 1A).

CT 検査：同部位に横骨折の修復像と考えられる 骨皮質や海綿骨の肥厚，硬化像を認めた（Figure 1 B).

MRI 検査 : 同部位に $\mathrm{T} 1$ 強調画像で骨皮質の肥厚 による低信号の変化を認めた（Figure 1C）。

骨シンチグラム：AFF 診断 6 か月前の画像を見返すと，右大腿骨外側にわずかな集積を認めていた (Figure 2).

臨床経過：大腿骨非定型不全骨折の修復過程と診断し, 副乳癌の病勢は落ち着いていたため BP 製剤 を中止する方針とし，保存的に歩行時の痛みは軽快 した. BP 製剂投与中止から 30 か月の現在, $\mathrm{AFF}$ は完全骨折に至っていない，副乳癌の病勢として新 たな臟器転移は認めず, 骨転移の画像上の増悪は認 めないが，腫瘍マーカーの上昇を認めたため内分泌治療を fulvestrant に変更した。BP 製片の再開，抗 RANKL 製剤の開始はしていないが，骨転移による 骨関連事象は認めていない。

## 考 察

2005 年に Odvina らは BP 製剂長期投与が骨代謝回転を過剩に抑制することを報告じ，AFFが注目 されるようになった。当初，骨粗鬆症に対する $\mathrm{BP}$製剤の長期投与による AFF の報告が多かったが，最近では悪性腫瘍の骨転移に対する治療での発症報告も散見されるようになってきた2) 10).

AFF の診断基準は, American Society for Bone and Mineral Reseach (ASBMR) により 2010 年に定義され ${ }^{11)}$,さらに 2013 年に改訂された ${ }^{122}$. 骨折部位が 大腿骨小転子遠位部直下から顆上部直下までの骨幹部であり，(1)外傷が全くないか，軽微である。（2骨折線は側方の皮質を起点とし, 横骨折もしくは斜骨折である。(3)完全骨折では内側スパイクを認めるこ とがある。不全骨折では外側皮質のみに骨折線を認 める. (4)粉砕骨折なし, もしくは軽微な粉砕である. (5)骨折部位には外側骨皮質の限局性骨膜反応を認め る. 以上の主な 5 つの特徴のうち少なくとも 4 つを 満たせば AFF と診断する. 副次的な特徴として, 骨幹部の皮質骨厚の全体的な増加，鼠径部または大腿部の痛みといった前駆症状，両側性の完全骨折また は不全骨折，骨折治瘉の遅延がある。

$\mathrm{BP}$ 製剤の長期投与については明確な定義がな い. 乳癌骨転移治療で AFF を発症した本邦報告例 の BP 製剂開始から骨折までの期間は 2 年〜 9 年と 幅が広い ${ }^{22-99}$. Ota ら ${ }^{13}$ は, BP 製剂もしくはデノスマ ブを使用した乳癌骨転移患者の 32 例 64 肢のうち 8/64 肢 $(12.5 \%)$ に AFF 変化を認め, $5 / 64$ 肢 $(7.8 \%)$ に完全骨折を認め, AFF の変化を認めるまでの期間 の中央値は 48.8(22 75) か月であったと報告してい る. Dell ら ${ }^{14}$ は, AFF の発生率は BP 製剤の使用期間 が長くなるにつれて増加すると報告し, 投与が 5 年 を超える場合は AFF に注意が必要としている。骨

Figure 1

A Plain X-ray image. Plain X-ray images showing thickening of lateral bone cortex (arrow).

B Computed tomography. Computed tomography showing thickening of lateral bone cortex (arrow).

C Magnetic resonance imaging. Magnetic resonance imaging showing thickening of lateral bone cortex on T1-weighted images (arrow).

Figure 2 Bone scintigraphy.

Bone scintigraphy demonstrating slight uptake in lateral side of the right femur (arrow).

転移に対する BP 製剤の投与量は骨粗鬆症より多 く, 経口投与に比べ経静脈的投与の方が AFF の発生頻度が高いと報告され ${ }^{15)}$, ASBMRによる閉経後女性の骨粗鬆症に対する長期 BP 治療管理アルゴリ
ズムでは, 5 年間の経口 $\mathrm{BP}$ 製剤投与または 3 年の 静注 BP 製剂投与を受けた患者において継続・休薬 の評価を提唱している ${ }^{16)} .3$ 年以上の骨転移に対する $\mathrm{BP}$ 製剤投与例では特に AFF に注意する必要があ るのではないかと考える. 自験例は BP 製剤投与開始から 6 年 6 か月と長期投与されており AFF のリ スクが高かった。受傷機転は明らかでなく, 大腿部 の違和感, 歩行時の痛みを訴えて来院され, 単純 $\mathrm{X}$線検査で外側骨皮質の限局性骨膜反応を認めたため AFF を疑い不全骨折の状態で診断し得た. AFF は 完全骨折で発見されることがほとんどであり，振り 返ると前駆症状が確認されることが多い(2) 10). 本邦報告例において不全骨折で診断し得た乳癌骨転移 $\mathrm{BP}$ 製剤長期投与例の $\mathrm{AFF}$ は 2 例だけであっだ(10).工藤らの報告では, AFF の前駆症状である右大腿部痛を呈していた ${ }^{10)}$ 。寺西らは繰り返す鼠径部痛と X 線画像の変化から AFF と診断した9). BP 製剤長期投与例においてこれらの前駆症状を認める場合は AFF を念頭に置く必要がある.

自験例が完全骨折に至らなかった要因は, 体重が 軽く下腿にかかる荷重負担が少なかったこと, 前駆症状ですみやかに診断し得たことで活動性を制限し 注意喚起ができたこと，BP 製剤を中止したことで 骨折の修復機能が働いた可能性を考えた. AFF の不全骨折の治療について他の報告によれば保存的に経
過観察した場合，疼痛が遷延したり，変位や完全骨折に至る症例もあり，不全骨折の時点で内固定を 行った方が生活の質の低下が少なく，早期に手術を 考慮すべきであるとの意見もある ${ }^{4991010}$. 骨粗鬆症治療においては BP 製剤の中止によってAFF の発症 は減少したという報告 ${ }^{17}$ もあるが, ASBMR では BP 製剤休薬による AFF 発症リスク減少については明 らかではないとしている ${ }^{16}$. さらに悪性腫瘍に対す る BP 製㓣の休薬における AFF 発症リスク減少に 関する報告はない．悪性腫瘍の治療において BP 製剂を中止した場合, 骨転移の骨関連事象が増加する 可能性がある. AFF の不全骨折に対する治療方針に 一定の見解がない現状では, 原疾患の予後予測と骨転移による骨関連事象の発症リスク, AFF の完全骨折に至るリスクを整形外科と連携して総合的に評価 して検討する必要がある. 骨折の修復機能が働かず,完全骨折のリスクが高いと判断した場合は外科的治療も念頭において慎重に経過観察する必要があると 考える。悪性腫瘍に対する BP 製剤の使用における AFF を不全骨折で診断した報告はまだ少なく, 早期 に診断し症例を蓄積することで今後の研究に期待が される。

## 結論

今回われわれは，副乳癌骨転移に対する $\mathrm{BP}$ 製剤長期投与中に不全骨折で発見し得た AFF を経験し た。悪性腫瘍骨転移治療中に BP 製剤投与が長期と なった場合, AFF の発症を念頭におき前駆症状に注意する必要がある.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS et al: Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endcrinol Metab 90: 1294-1301, 2005

2）江口英人，杉村 聡，石田 崇ほか：ゾレドロン酸 の長期投与により生じた両側大腿骨転子下骨折の 1 例. 骨折 $36: 937-940,2014$

3）足立祥子, 成井一隆, 山田顕光ほか：乳癌骨転移に 対する bisphosphonate 長期投与に伴う大腿骨非定型骨折の 1 例。日臨外会誌 $\mathbf{7 6}: 2930-2934,2015$

4) 高田慎太郎，坂本優子，野沢雅彦ほか：乳癌に対す
るゾレドロン酸（ゾメ夕）投与中の患者に発生した 大腿骨非定型骨折の 2 例. 骨折 $\mathbf{3 8}: 834-837,2016$

5）尾崎友理, 雨宮 剛, 平松聖史ほか：乳癌骨転移に 対するビスホスホネート長期投与による非定型大腿骨骨折の 1 例。日臨外会誌 $78: 21-25,2017$

6）西口 滋, 藤原弘之, 山根逸郎ほか: 非定型大腿骨骨折を生じた乳癌骨転移の 2 症例。中部整災誌 59 : 161-162, 2016

7）林 智志, 河村健二, 水谷泰士ほか：ゾレドロン酸長期投与に伴う非定型大腿骨骨折 骨折部で髄腔 が骨性に閉鎖していた 1 例. 整・災外 58 :827829,2015

8）村山一宏, 楊 鴻生, 岡山明洙ほか：乳癌に対して bisphosphonate 製剤（ゾレドロン酸）の長期投与後 に発生した両側非定型大腿骨骨折の 1 例. 中部整災誌 57 : 1347-1348, 2014

9) 寺西裕器, 川崎元敬, 岡上裕介ほか：ゾレドロン酸長期投与により両側非定型大腿骨骨折を生じた乳癌骨転移の 1 例。中部整災誌 $\mathbf{5 9}: 389-390,2016$

10）工藤健史, 岸本健太, 西原寛玄ほか：ゾレドロン酸長期投与中に非定型大腿骨骨折を来した 2 例. 中部整災誌 57 : 1345-1346, 2014

11) Shane E, Burr D, Ebeling PR et al: Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 25: 2267-2294, 2010

12) Shane E, Burr D, Abrahamsen B et al: Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 29: 1-23, 2014

13) Ota S, Inoue R, Shiozaki $T$ et al: Atypical femoral fracture after receiving antiresorptive drugs in breast cancer patients with bone metastasis. Breast Cancer 24: 601-607, 2017

14) Dell RM, Adams AL, Greene DF et al: Incidence of atypical nontraumatic diaphyseal fractures of the femur. J Bone Miner Res 27: 2544-2550, 2012

15) Puhaindran ME, Farooki A, Steensma MR et al: Atypical subtrochanteric femoral fractures in patients with skeletal malignant involvement treated with intravenous bisphosphonates. J Bone Joint Surg Am 93: 1235-1242, 2011

16) Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC et al: Managing osteoporosis in patients on long-term bisphosphonate treatment: report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 31: 16-35, 2016

17) Schilcher J, Michaëlsson K, Aspenberg P : Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med 364: 1728-1737, 2011


# 性差医療

（1）乳腺外科領域

東京女子医科大学乳腺 - 内分泌 - 小児外科
東京女子医科大学女性科（乳腺外科）
神尾 孝子
}

（受理 2019 年 1 月 28 日）

Gender Medicine

(1) Breast Surgery
## Takako Kamio

Department of Breast, Endocrine and Pediatric Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan Department of Women's Health (Breast Surgery), Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Gender-specific medicine involves the treatment of diseases in male and female reproductive systems separately, as well as in organs common to both genders considering their biological and social differences. Biological sex determination and differentiation are driven by the interaction of genetic and endocrinologic factors. Social factors also contribute to sexual differences in diseases. Both male and female bodies have breast tissues; however, hormones affect their differences in development, structure, and physiological changes and diseases. Estrogen stimulates epithelial proliferation and is associated with mammary gland lesions. In breast cancer, elevated expression of synthetase produces estrogen. Therefore, estrogen-dependent proliferation of breast cancer can occur in men and postmenopausal women. In benign mammary gland lesions, the estrogen level is higher than normal owing to reduction in metabolizing enzymes. Breast cancer is the most important disease requiring breast surgery and is the most predominant cancer among women. Breast cancer in men accounts for only $0.6 \%$ relative to the incidence rate in women. Among female mammary gland diseases, benign lesions such as fibroadenoma and mastopathy are rarely indicated for surgery. In contrast, when men present at outpatient departments with mammary gland disease, the diagnosis is almost always gynecomastia. We herein describe the characteristics of breast cancer and gynecomastia. Although female breast cancer research is constantly progressing, more studies in male breast cancer are warranted. New results are anticipated in gender-specific medicine.

Key Words: gender medicine, breast surgery, breast cancer, gynecomastia, estrogen

はじめに

性差医療とは, 生殖器系のみならず, 男女共通の臓器に起こる疾患を含め，それらの疾患の背景にあ る生物学的および社会的な男女差を念頭において行

$\square$ : 神尾孝子 $\overline{\mathrm{T}}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学乳腺・内分泌 $\cdot$ 小坚外科

E-mail: kamio.takako@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.89.1_1

Copyright (C) 2019 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

う医療であり，天野らは，“男女比が圧倒的に一方に 傾いている病態，発症率はほぼ同じでも男女間で臨床的に差が認められる疾患, いまだ生理的，生物学的解明が男性または女性で遅れている病態, 社会的 な男女の地位と健康状態に関連が認められる病態な どに関する研究を進め, その結果を疾患の診断, 治療，予防に反映することを目的とした医療”と定義 づけている1).

生物学的な性の決定・分化・性差構築は, 遺伝的制御と内分泌制御の相互作用によりもたらされる が, これらに社会的要因も加わって, 様々な疾患の 男女差が生じている。また，臨床検査デー夕，薬物 の体内動態や薬理作用にも男女差が存在している.

乳房は男女共通に存在するが, その発達の状況や 構造の違い, 乳房に起こる生理的な変化や疾患の違 いにはホルモン環境が大きく関わっている。本稿で は，乳腺外科領域の性差について，乳腺に対するホ ルモン環境の関与および，乳がんや女性化乳房症な ど日常診療で遭遇することの多い疾患の特徴を中心 に述べる。

## 1. 乳腺の発生

乳腺は，女性では，乳汁を通じて新生児に栄養や 免疫力を与えるために重要な臟器であり，外胚葉由来の特殊な汗腺組織である。

胎生 4 週頃に胎児の腹側の表皮が隆起し乳腺隆起 が形成され, 胎生 15 週頃にはテストステロンの作用 で間質が発達し, この中に上皮の伸長, 分岐により 乳腺原基 (1 次乳腺芽), 2 次乳腺芽が形成される。胎生 32 週以降には上皮は管腔を形成し乳管が作ら れる. 生下時, 乳腺は男女とも索状に触知されるが, いずれも生後 1 か月頃には退縮し不活性の状態とな る.

## 2. 乳房の発達と構造の性差

女性の乳腺は, 思春期にはエストロゲンの作用で 乳管の伸長, 増生が打こり, エストロゲンとプロゲ ステロンの作用によって小葉, 腺房の分化が促され る. 性成熟期の乳房では, 乳頭に 15 20 本の乳管が 開口しており，それぞれは末梢に向かって分岐し乳管系を形成し, 最も末梢は授乳期に乳汁分泌部とな る小葉に達している. 小葉内の細乳管は盲端となり 腺房を形成し，これらの周囲を膠原繊維および脂肪組織が取り囲しで全体として乳房を形作っている。 また, 性成熟期の乳房は, 性周期に伴い容積や上皮細胞の形態が変化することが知られている2). 妊娠期 には，小葉内の腺房の数と容積が増加し，授乳期に
は乳汁を含み拡張した腺房が小葉内に充満して認め られるようになる。閉経期になると, 乳腺は委縮し 膠原緎維や脂肪組織に置換される。

これに対して，男性の乳腺は，構造上，女性と同様に乳頭, 乳輪, 乳管と周囲を取り巻く膠原纎維,脂肪組織を認めるが，乳汁分泌を担う小葉の形成は なく，女性の乳腺にみられるような性周期に伴う変化も認めない.

## 3. 乳腺外科領域の疾患の性差

乳腺外科領域で最も重要な疾患は乳がんであり，女性では，がん罹患率の第 1 位を占めている（Figure 1$)^{3}$. これに対して, 男性乳がん患者数は女性の 乳がん患者の $0.6 \%$ 程度にとどまる ${ }^{4)}$. 女性の乳腺疾患には, この他, 線維腺腫, 乳腺症等の良性疾患が あるが，外科的な適応になることは少ない。一方，男性の乳腺疾患として外来で遭遇する機会が多いも のは女性化乳房症であり，乳腺外来を受診する男性 のほとんどを占める.

乳腺の増殖性病変では, 乳腺の上皮增殖を促進す る働きを持つエストロゲンが様々な局面で関与して いる. 末梢組織では血中の不活型ホルモンがエスト ロゲン合成酵素の働きで活性型エストロゲンに変換 される一方, エストロゲン代謝酵素により不活化さ れエストロゲン環境が調整されている。正常乳腺上皮では合成酵素の発現が低く代謝酵素が高発現して おり血中からの過剩なエストロゲン刺激を防御して いる.これに対して, 乳がん組織では合成酵素が高発現することでエストロゲンが産生され, 閉経後や 男性乳がんにおいてもエストロゲン依存性に乳がん が増殖し得る状況がある。乳腺の良性増殖性病変で は代謝酵素の低下により正常乳腺組織より高エスト ロゲン環境になっていることが報告されている5).

1) 乳がん

女性の乳がん罹患率は近年一貫して増加傾向を示 しており，2014 年の国立がん研究センターがん対策情報センターの統計では, 罹患率は 116.5 人/ 10 万人 で, 罹患者数は年間 76,257 人と報告されている3). 日本乳癌学会の全国乳がん患者登録調査報告書（2015 年次症例) では, 罹患者数のピークは $65 \sim 69$ 歳と 45～49 歳にあり, 年齢の平均値は 59.8 歳であること が示されている4). これに対して, 男性乳がんの好発年齢は 60 歳代後半で女性より $5 \sim 10$ 歳程度高い年齢層に発症することが知られている.

診断にあたっては，女性の乳がんでは，線維腺腫 や乳腺症, 乳管内乳頭腫などの良性疾患との鑑別,

Rate per 100,000 population

Source: Center for Cancer Control and Information Services, National Cancer Center, Japan

Figure 1 Site-specific Cancer Incidence Rate (modified from reference 3).

男性の乳がんでは女性化乳房症との鑑別が必要とな るが, がんの画像所見には, 性差による特別な違い は認めない.

治療の基本は手術であり，女性では，乳房切除術 のほか, 乳房温存術や, 乳頭あるいは皮膚温存乳腺全摘術などの術式がある。近年は乳房再建の頻度も 増加している。一方, 男性の乳がんは乳頭・乳輪部 から発症するため乳房切除術が行われる. 術後の放射線療法では性差による違いはなく, 男性乳がんに おいても女性乳がんに準じて施行される。薬物治療 には内分泌療法, 化学療法, 分子標的治療などがあ る. 乳がんのうち, 6〜7 割はホルモン感受性であり術後の補助療法や進行・再発乳がんに対する治療と して内分泌療法が有効な治療法となる。男性乳がん は，女性乳がんよりホルモン依存性が高くエストロ ゲンレセプター・プロゲステロンレセプター (ER・ $\operatorname{PgR})$ の陽性率は $80 \%$ と報告されており ${ }^{6}$, 術後の内分泌療法では夕モキシフェンの投与が第 1 選択とな る. アロマターゼ阻害剂の投与は夕モキシフェンの 投与が困難な場合を除き基本的には勧められない.化学療法や分子標的治療 [抗七ト表皮成長因子受容体 2 型 (Human Epidermal Growth Factor Receptor type 2 : HER 2) 療法了についてはエビデンスに乏し いが女性の乳がんに準じて行うことが勧められるワ.

Table 1 Medicines That Cause Gynecomastia.

女性では，薬剤の種類や施行時の年齢によりリスク は異なるが化学療法によって卵巣機能不全を来し閉経状態となり妊孕性を消失させる可能性がある。こ れに対して化学療法中に黄体形成ホルモン放出ホル モン (luteinizing hormone-releasing hormone: LHRH）アゴニストを併用して卵巣機能を保護する試み が行われているが，妊孕性維持のエビデンスは乏し く推奨されていない。対策として, 妊娠率, 生児獲得率に差はあるものの, 受精卵凍結保存, 融解胚移植, 未受精卵凍結保存, 卵巣組織の凍結保存などが 選択肢となる99. 乳がんに対して適切な治療がなされ ていれば，治療後の妊娠は予後に影響しないと報告 されている ${ }^{10}$.

乳がんの発症リスクとして，アルコール摂取や成人期の高身長, 高線量の被爆, 乳がんの家族歴, 出産経験のないこと, 初産年齢が高いこと, 肥満（閉経後), 増殖性良性乳腺病変, ホルモン補充療法 (エ ストロゲン＋黄体ホルモン併用療法の長期施行）な どは確実な因子と評価されている ${ }^{11}$ 。また, 喫煙, 糖尿病の既往, 早い初経年齢, 遅い閉経年齢などもほ ぼ確実なリスク因子とされている。一方，授乳や初産年齢が低いこと，運動（閉経後）はリスク減少因子であることが確実〜ほぼ確実である。その他，乳 がんのリスク因子として遺伝子変異があげられる。 このうち $\mathrm{BRCA} 1 / 2$ 遺伝子変異が遺伝性乳がんの大部分を占めており，全乳がんにおける breast cancer susceptibility gene1/2 変異乳がんの頻度は 5 10\% である。 BRCA1/2 遺伝子変異陽性者における乳が 几の生涯発症確率は $50 \sim 85 \%$ と高い ${ }^{12}$. 男性の BRCA1 変異陽性者についてみると乳がん生涯発症率は 1 2\%, BRCA2 変異陽性者では $5 \sim 10 \%$ であ り，男性乳がんにおいても BRCA1/2 との関連が示
されており, 特に BRCA2 との関連性が高いことが 報告されている ${ }^{13) ~ 16) . ~ N a t i o n a l ~ C o m p r e h e n s i v e ~ C a n-~}$ cer Network (NCCN) のガイドライン ${ }^{17}$ では, 遺伝性乳がんの可能性を考慮すべき状況として, 男性乳 がんが項目として挙げられており，外来診療に際し て留意する必要がある。

2）女性化乳房症

男性の一側または両側の乳房が肥大するもので，乳輪下の乳腺が円盤〜腫瘤状に肥大し軽度の疼痛を 伴う. 組織学的には乳管の拡張と乳管周囲の間質結合織の浮腫状の増殖とがみられる。一般に小葉構造 はみられず，乳管上皮はしばしば過形成性の増殖を 示す ${ }^{5}$. 各年齢層にみられるが思春期と高齢期にやや 多く, 原因としては, 内分泌平衡異常, 特にエスト ロゲン過剩によると考えられている。

男性では，男性ホルモンであるテストステロンの ほとんどは精巣で作られており，思春期ごろから増加し 20 歳前後でピークとなり, 30 歳以降は徐々に 減少するが，このテストステロンを原料に男性でも エストロゲンが作られており，これらのホルモンの バランスの変化が女性化乳房症の原因となる。新生监期では，母親から胎盤を通して運ばれたエストロ ゲンの影響で一時的にエストロゲンが増加するため 女性化乳房をみとめるが，通常数週間以内で軽快す る. 思春期には，テストステロンが増加するがこれ に伴い，テストステロンを原料とするエストロゲン も増加するため乳腺の発育が促進され女性化乳房を 呈すると考えられる．高齢化に伴いテストステロン が減少してくると, エストロゲンが相対的に高くな り女性化乳房症の原因となる。

このような年齢の変化に伴うもののほか, 薬剂性 のもの（Table 1), 他の疾患に伴うもの（Table 2)

Table 2 Diseases That Cause Gynecomastia.

Cirrhosis

Hypogonadism

Klinefelter's syndrome

Androgen insensitivity syndrome

Congenital testiculae deficiency

Testicular injury / Testitis

Tumor

Adrenal tumor, hCG-producing gastric cancer,

hCG-producing lung cancer, hCG-producing kidney cancer,

Pituitary tumor, Testicular tumor

Hyperthyroidism

Chronic renal failure

hCG, human chorionic gonadotropin.

などがある. 肥満により脂肪組織が蓄積して乳房が 肥大したものは偽性女性化乳房症として, 本来, 真 の女性化乳房症（真性女性化乳房症）とは区別され るが，実際には，肥満では脂肪組織内に存在するア ロマターゼによってテストステロンからエストロゲ ンへの合成が促進されるため真の女性化乳房症とも 関連している。

女性化乳房症の診断においては，乳がんとの鑑別 が重要となる，超音波検査では，乳頭直下に扁平で 楕円形の低エコー像を示すものが多く，女性の正常乳腺様の像を呈するものもある. マンモグラフィで は明らかな腫瘤の形成はなく, 乳腺除影の増強とし て捉えられることが多い.

女性化乳房症の原因として薬剤性のものや他の疾患に伴うものが疑われる場合は, 必要に応じて薬剤 の一時中止や変更, 疾患の精査を行うが，疼痛が高度の場合を除き，原則的には治療の必要はなく経過観察を行う，疼痛が強い時には非ステロイド系消炎鎮痛薬を使用する．薬剤が無効の場合や患者の希望 がある場合は外科的に乳腺切除を行う。

## おわりに

乳腺外科領域における性差について, 乳腺の発達 や構造, 乳腺に起こる生理的な変化の違いや, 疾患 の特徵にはホルモン環境が大きく関わっていること を述べた，乳がんは女性のがん罹患率の第 1 位を占 め乳腺外科領域で最も重要な疾患であり, 日進月歩 で各方面からの研究が進められている。男性乳がん におけるエビデンスの確立も重要と思われる。乳腺外科領域における性差医療の視点からの今後の一層 の成果が期待される。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）天野惠子：性差医療一男性の健康寿命はなぜ短い.学士会会報 $885: 101-112,2010$

2) 堀井理絵, 秋山 太, 坂元吾偉: 病理医のための組織学の基礎 乳腺. 病理と臨 21(11):1261-1267, 2003

3）国立がん研究センターがん対策情報センター：最新がん統計. 2014 . https://ganjoho.jp/reg_stat/ statistics/stat/summary.html (Accessed December 25,2018 )

4）日本乳癌学会: 全国乳がん患者登録調查報告一確定版一2015年次症例. http://jbcs.gr.jp/member (Accessed December 25, 2018)

5) Sasaki Y, Miki Y, Hirakawa $H$ et al: Immunolocalization of estrogen-producing and metabolizing enzymes in benign breast disease: comparison with normal breast and breast carcinoma. Cancer Sci 101 (10): 2286-2292, 2010

6) 坂元吾偉: 「乳腺腫瘍病理アトラス(改訂第 2 版) 」,篠原出版，東京（1995）

7) Korde LA, Zujewski JA, Kamin L et al: Multidisciplinary meeting on male breast cancer: summary and research recommendations. J Clin Oncol 28 (12): 2114-2122, 2010

8) Moore HC, Unger JM, Phillips KA et al: Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 372 (10): 923-932, 2015

9）北野敦子, 清水千佳子: 若年乳癌患者におけるサバ イバーシップの問題とその支援. 乳癌の臨 29 (5) : 469-480, 2014

10) Azim HA Jr, Santoro L, Pavlidis $N$ et al: Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies. Eur J Cancer 47 (1): 7483, 2011

11）山内英子: 第 1 章 乳癌の基礎知識 5 . 疫学. 「乳腺腫瘍学 (第 2 版) 」(日本乳癌学会編), pp59-65, 金原出版, 東京 (2016)

12）明石定子：第 4 章 医療の質 4. 医療相談（遺伝カウ ンセリング).「乳腺腫瘍学 (第 2 版)」(日本乳癌学会編), pp358-360, 金原出版, 東京 (2016)

13) Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA et al: Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst 94 (18): 1365-1372, 2002

14) Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE et al: Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst 98 (23): 1694-1706, 2006

15) Tai YC, Domchek S, Parmigiani G et al: Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 99 (23): 1811-1814, 2007

16) Evans DG, Susnerwala I, Dawson J et al: Risk of breast cancer in male BRCA 2 carriers. J Med Genet 47 (10): 710-711, 2010

17) National Comprehensive Cancer Network: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. In NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/default.aspx (Accessed December 25, 2018)
性差医療

 & $89(6)$ \\


# 平成 30 年度東京女子医科大学医学部 - 基礎系教室研究発表会

日 時：2018年 12 月 22 日（土） $9: 30 \sim 12: 30$
場 所：東京女子医科大学弥生記念講堂地下 $\mathrm{A}$ 会議室
主 催：基礎医学系教授会
}

1. Cell Sorter MoFloを用いた微量細胞画分の解析と分取

2. 海馬体と嗅内野を繋ぐ線維連絡の解析

3. 各代謝疾患モデル（心血管・肝・腎）における EPA 投与の効果とそのメカニズム

(病理学 (実験病理学分野)) 廣瀬織江

(生理学 (神経生理学分野)) 尾崎弘展

4. 大脳皮質一次体性感觉野における痛觉情報処理領域

5. 中間周波電磁界の発生源である IH クッキングヒーターの普及と出産アウトカムに関する生態学的研究

(衛生学公衆衛生学) 佐藤康仁

6. 法医学における変性試料の DNA 解析 (法医学) 町田光世

7. 母語獲得過程を考慮した教授法開発にむけて：WH 疑問文誤用例の通言語的比較研究（英語）遠藤美香

8. シミュレーションおよびICT を活用した臨床技能教育プログラムの取り組み

(医学教育学) 山内かづ代
## 1. Cell Sorter MoFlo を用いた微量細胞画分の解析と分取

$
\text { (薬理学) 三島大志 }
$

近年の技術革新により, 複数のレーザーや検出器を搭載したフローサイトメーターが開発され，これまでの形態学から飛躍的に進展してきた。 またフローサイトメー ターのデジタル化により，高感度かつ定性・定量的な測定が迅速に行えるため, 臨床や研究の現場と活用範囲は 広い。一方，測定には煩雑な操作ステップを経るため,施設間の解析データのバラツキが示唆されている。その ためデータの取扱は十分な配慮が必要であり，再現性・信頼性の高いデータを得るためには，適切なコントロー ルや蛍光の漏れ込み補正（コンペンセーション）が必要 である。

当研究室では担がんモデルを用いた転移前微小環境の 形成に関する研究を行っている。本発表では, 担がんマ ウスの肝藏と転移前肺との間の細胞輸送の動態解析を行 うために，KikGR マウスを用いた in vivo 細胞追跡シス テムの研究について報告する. KikGR は紫色光を照射す ると緑色から赤色に光変換する蛍光タンパク質である.我々は, 担がん KikGR マウスの肝臟に紫色光を照射する ことで細胞を標識し, 72 時間後の肺を解析した. 肝藏か ら肺に移動する微量細胞画分を分取した結果, その細胞集団は抗転移能があり, 転移性の腫瘍細胞を死滅させる ことができた.
これらの研究にはフローサイトメーターは必須だが,試料中にごく僅かしか存在しない細胞集団の解析・分取 には困難が伴うため，注意すべきポイントを紹介する。

## 2. 海馬体と嗅内野を繫ぐ線維連絡の解析

(解剖学)

本多祥子

海馬体と嗅内野はいずれも記憶形成回路の基本構成要素をなす重要な脳領域である。近年これらの領域に空間記憶や脳内ナビゲーションに関わる様々な位置情報細胞 の存在が知られ注目を集めているが，その間を繋ぐ詳細 な線維連絡については未解明な部分が多い。私共はこれ まで, 主にラット海馬体一海馬周辺皮質領域間の線維連絡 を解剖学的な手法で解析してきた。 その結果, 海馬体へ の主要な情報入力源である嗅内野浅層には，嗅脳溝にほ ぼ平行な帯状ユニット構造が存在することを見出した.即ち嗅内野浅層において海馬体 CA1 や海馬台の局所へ 投射する細胞群はほぼ同じ長軸と幅の帯状に配列し，ま た海馬体を巡った情報を再び嗅内野へ戻す経路の中継点 である前海馬台についても，局所からの投射終末が嗅内野浅層で帯状に分布していた。この嗅内野へ投射する単一前海馬台ニューロンの軸索分岐形態を調べたところ，終末分岐が嗅内野浅層内で plexus を形成し, 前述の帯と ほぼ同じ範囲に終末するものがあることが分かった。嗅内野の帯状ユニット構造はウサギにも見られたことか ら, 動物種を超えて保存された基盤的構造であると推測

される. さらに普遍的な記憶回路の解明を目指して霊長類マーモセットの解析を行ったところ，ラットとウサギ に共通する主要線維連絡の他，ラットに見られずウサギ で顕著に認められる線維連絡 (CA1-前海馬台直接投射な ど）が確認された。

## 3. 各代謝疾患モデル (心血管・肝・腎)における EPA 投与の効果とそのメカニズム

(病理学 (実験病理学分野)) 廣瀬織江・明石慶子・吉澤佐恵子・宇都健太・種田積子・小田秀明

近年, 我が国では, 糖尿病, 動脈硬化, 肥満等の生活習慣病の増加が社会問題として注目されている. 食生活 においては, 動物性脂肪分や塩分・カロリーの過剩摂取 の他, 魚等に含まれる $\omega 3$ 系不飽和脂肪酸の摂取量の低下がその要因と考えられている. $\omega 3$ 系不飽和脂肪酸の一 つであるエイコサペンタエン酸 (EPA) は, 血小板凝集抑制作用, 血液中の脂質低下作用, 動脈硬化性プラーク の抑制作用, 抗酸化作用, 抗炎症作用等の様々な作用が 知られている。しかし, その詳細なメカニズムに関して は不明な点も多い，今回我々は，生活習慣病に関連する いくつかの動物疾患モデルを作製し, EPAによる疾患抑制効果の検討を行った。

ワーファリン投与による動脈石灰化ラットモデルで は，EPAを投与することで，骨代謝マーカーの発現や MMP-9を伴うマクロファージ浸潤を抑制し, 動脈中膜石灰化を抑制させた。

ストレプトゾトシン腹脽内投与で惹起された糖尿病尿細管傷害マウスモデルでは, EPAを投与することで, 酸化ストレスやミトコンドリア型アポトーシスを減少さ せ, 尿細管傷害やアルブミン尿を改善させた.

肝細胞癌 (HCC) の誘発化学物質である Diethylnitrosamin 腹腔内投与により HCC を発症させた後に高脂肪食を掑取させて肥满を引き起こした肥满関連肝細胞癌マ ウスモデルでは, EPAを与えることで, 細胞増殖㧍よび STAT3 活性を阻害し，HCC のサイズの縮小を認めた。

EPA の潜在的効果を検証し, 病態解明を行うことで,今後の新たな治療戦略につながる可能性がある.

## 4. 大脳皮質一次体性感覚野における痛覚情報処理領域 (生理学 (神経生理学分野)) 尾崎弘展.植田禎史・宮田麻理子

大脳皮質一次体性感觉野（S1）では触覚情報のみなら ず痛覚情報も処理されていると考えられているが, S1 内 で痛覚と触覚が分かれて処理されているのか, それとも 同一領域で処理されているのか明らかではない.

そこで我々は, げっ歯類マウスを用いて, 痛覚情報が S1 内でどのように表現されているのかを調べた. まず，
ヒゲ感覚神経の結紮により神経因性疼痛モデルを作成 し，S1の活動領域を内因性シグナルイメージングにより 可視化した. その結果, ヒゲ感覚領域 (バレル野) の活動は低下する一方で隣接する dysgranular 領域が活性化 していた. また, カプサイシンをヒゲパッドに注入し，神経活動マーカー (c-Fos)の発現が上昇した神経細胞の 分布を計測したところ，やはりdysgranular 領域で増加 しており，この領域が疼痛刺激に対して応答しているこ とが確認された。さらに, 痛覚刺激に応答する細胞の分布を電気生理学的に検証するため, 熱刺激と触刺激を組合せ, dysgranular 領域とバレル野から多チャンネル細胞外電位記録を同時に行った. その結果, 痛覚応答細胞 は dysgranular 領域に多く分布し, 触觉応答細胞はバレ ル野に多く分布していた。

以上の結果から, S1 における痛覚情報処理は dysgranular 領域で行われていると考えられる。

## 5. 中間周波電磁界の発生源であるIHクッキングヒー ターの普及と出産アウトカムに関する生態学的研究

(衛生学公衆衛生学)

佐藤康仁 .

竹原祥子・ 小島原典子

〔緒言〕家庭における中間周波電磁界の発生源として, Induction Heating ( $\mathrm{IH})$ クッキングヒーターがある. 本研究は, IHクッキングヒーターの普及と出産アウトカム との間に関連があるかどうかを, 都道府県レベルの生態学的研究デザインによって明らかにする. 【対象と方法】 IHクッキングヒーター普及率は, 全国消費実態調査の結果を用いた，出産アウトカムは，人口動態統計から自然死産率, 妊娠満 22 週以降の死産率, 周産期死亡率, 出生時体重 $2500 \mathrm{~g}$ 未満の割合を用いた。交絡因子には，女性喫煙率および 35 歳以上の出産の割合を用いた. 分析は,重回帰モデルを用いて行った。〔結果〕2009年と2014 年 の横断データでは, IH クッキングヒーター普及率は, 出生時体重 $2500 \mathrm{~g}$ 未満の割合との間に統計学的に有意な 負の関連が観察された $(\mathrm{p}=0.041, \mathrm{p}=0.006) .2009$ 年か ら 2014 年の変化量データでは, IH クッキングヒーター 普及率は, 妊娠满 22 週以降の死産率との間に統計学的に 有意な正の関連が観察された $(\mathrm{p}=0.044)$ 。考察〕本研究より, アウトカムに娃娠満 22 週以後の死産率を用いた モデルにおいて有意な正の関連が示された。しかしなが ら，この結果が直ちにリスクを示しているとは考えにく い.【結論】今後は他のデザインの疫学研究を実施するこ とで，本研究により観察された関連が真実であるのかを 検討する必要がある。

## 6. 法医学における变性試料の DNA 解析 (法医学)

町田光世・木林和彦

法医学における個人識別では主に short tandem
repeat (STR) 解析が用いられている. 環境への曝露な どでDNA が変性した場合にSTR 解析は困難となること があるが，変性 DNA の解析に適した方法は確立してい ない。今回は，DNA 試料が変性した後においても解析可能なSNPsのの同定と変性試料のSTR解析に対する全ゲ ノム増幅の有効性について報告する。

変性 DNA で解析可能な single nucleotide polymorphisms（SNPs）を特定するため, amplified fragment length polymorphism (AFLP) 法により SNPs 解析を 行った. 次に，変性 DNA の STR 解析に対する全ゲノム 増幅法の有効性を検討するため, 変性 DNA0. $5 \mathrm{ng}$ と $5 \mathrm{ng}$ について全ゲノム増幅した後，STR解析を行った。

AFLP 解析の結果，変性・未変性試料に共通に見られ るバンドから抽出した DNA の塩基配列中には SNPs17 個が存在した。そのうちマイナー対立遺伝子頻度 0.01 以上の SNPs はrs144344421であり，DNA が変性した場合 においても，個人識別に利用できる可能性があると考え られた. 次に, 全ゲノム増幅前後の STR 解析の結果で は，変性時間が長くなると，DNA5 ng を用いて全ゲノ 么増幅した時の STR 検出数が DNA0.5ng を用いて全ゲ ノム増幅した時や全ゲノム増幅を行わない時の STR 検出数よりも多い傾向がみられた．以上の結果から，変性試料の DNA 解析では，（1）SNPsを用いる，（2）STR を用いる場合は， DNA5 ng で全ゲノム増幅を行うこと によって解析成功率の上昇につながると考えられた。

## 7. 母語獲得過程を考慮した教授法開発にむけて： WH 疑問文誤用例の通言語的比較研究

(英語)

遠藤美香

生成文法理論の原理とパラメターのアプローチでは,自然言語間での共通性をとらえた「原理」と，言語の多様性をとらえた「パラメター」によって，「刺激の貧困」 の問題にもかかわらず言語獲得が可能であることに，説明の枠組みを与えてきた.「母語として獲得される言語知識 (L1) と学習によって得られる言語知識 (L2) の違い は何か？」という大きな問いにこたえるべく, その基礎研究の手始めとして, 本発表では, 英語を母語として獲得中の子どもの産出する WH 疑問文，および英語を目標言語とする学習者の産出する WH 疑問文を分析対象と する。特に，目標言語からの逸脱形，誤用例を取り上げ 比較する，その際，英語学習者の母語に注目し，日本語 に加え, 中国語・ドイツ語等, 通言語的比較検討を行う.母語獲得においては, その過程で目標言語から逸脱し た形式を生成する状態が生じたとしても，「否定証拠」と いった明示的な教示なしに, 当該言語の最終状態に到達 できる。一方，言語学習では，目標言語からみて逸脱し た形式が産出される場合は，それを訂正するための教示
が可能である，その教示を行う際，学習者がより効率的 に訂正が行えるよう，どのような要因が誤用産出にかか わっているのかを母語獲得との比較において検証し, 明 らかにしようとすることが，本研究のめざすところであ る. 具体的には, パラメターの值設定に起因するものと,英語特有の規則性に起因する産出例を分けて論じた。

## 8. シミュレーションおよびICTを活用した臨床技能教育プログラムの取り組み

('医学教育学, ${ }^{2}$ 整形外科, ${ }^{3}$ 化学) 山内かづ代 ${ }^{1}$.萩原洋子 ${ }^{2}$. 岩倉菜穂子 ${ }^{2}$.佐藤 梓 $^{3} \cdot$ 久保沙織 1 長田義憲 ${ }^{2}$.岡崎 賢 $^{2} \cdot$ 大久保由美子 ${ }^{1}$

〔緒言〕超高齢社会を迎之, 外来傷病分類別で筋骨格系疾患は循環器系と並び第 2 位を占める. 四肢春柱の適切 な身体診察および臨床推論に基づく診断能力の高い医師 の育成が求められ, 卒前卒後を通じ, 診察技能教育は重要な課題である. 本研究の目的は, 医学部整形外科臨床実習における初診患者診察シミュレーション教育の介入 が，四肢脊柱の診察技能を向上させるか否かを検証する ことである.〔対象と方法】対象は整形外科臨床実習を 行った医学部 5 年生のうち, 外来診療に参加した 90 名で ある。方略 1）外来実習前日に症例を基盤とした学生同士のアドリブロールプレイによる整形外科初喰患者䏅 シミュレーションを実施, 指導医による個別フィード バックを行った. 方略2) 整形外科外来において, 学生 が初診患者の診察を実施，指導医が患者診察能力を簡易版臨床能力評価法 (mini-Clinical Evaluation Exercise : Mini-CEX）で評価し個別フィードバックを行った. 評価方法)方略 2 の前に方略 1 の初診シミュレーションを行つ た群を介入群 $(\mathrm{N}=64)$, スケジュール等の理由で方略 1 を行わなかった群を非介入群（ $\mathrm{N}=26)$ として Mini-CEX スコア (医療面接, 身体診察, コミュニケーション, 臨床推論, プロフェッショナリズム, マネージメント, 総合臨床能力）を比較した。〔結果〕両群間に症例内容, 難易度打よび Mini-CEX の経験回数に差はなかった. MiniCEXスコアのうち身体診察, 臨床推論, 総合臨床能力に おいて介入群が有意に高値を示した $(\mathrm{p}<0.05)$ 。〔考察〕臨床実習の場で実践的なシミュレーションとフィード バックを組み合わせたプログラムを構築・実践したこと で四肢春柱臨床技能を, 超短期的, 平均的には向上させ た.しかし獲得能力に個人のばらつきがあり，標準的に 臨床技能を獲得・定着できているとは言い難い．学修者個人の認知負荷の不足が一因の可能性があり, 今後獲得能力の質評価, 中長期的評価およびプログラムの質的改善を要する。


# 性差医療
## （2）呼吸器疾患の性差

\author{
東京女子医科大学医学部呼吸器内科学講座 \\ 東京女子医科大学女性科（内科） \\ 近籍光光寻
}

（受理 2019 年 3 月 8 日）

Gender Medicine

(2) Gender Differences in Respiratory Diseases

\author{
Mitsuko Kondo \\ Department of Respiratory Medicine, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ Department of Women's Health (Internal Medicine), Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

Several women have been reported to have chronic respiratory disease. Symptoms such as cough and dyspnea markedly reduce the quality of life, and female patients tend to have mental stress. It is important to understand gender differences in respiratory diseases from the viewpoint of anatomical and physiological differences as well as psychosocial differences. Severe asthma, including phenotypes such as aspirin-intolerant asthma and obesity-related asthma, is reported to be more common in women. New therapeutic options such as biologics and bronchial thermoplasty are available. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in women tends to be worse because of higher smoking susceptibility. Non-emphysematous type of COPD is common, and appropriate inhalation therapy is required. Among women with interstitial pneumonia, nonspecific interstitial pneumonia caused by collagen disease is common, and corticosteroid and immunosuppressant therapy should be considered. In addition, non-smoker's lung cancer and adenocarcinoma positive for EGFR gene mutation are common among women. Because molecular targeted drugs are effective, precise diagnosis is needed at the gene level. The incidence of pulmonary non-tuberculous mycobacteriosis with nodular bronchiectasis has been increasing in middleaged and elderly women, but treatment options are limited. Pulmonary lymphangiomyomatosis and catamenial pneumothorax are rare diseases that occur only in women. Recently, rapid advancement has been noted in the treatment of respiratory diseases. The perspective of gender difference is associated with personalized medicine and paves a new path for respiratory medicine.

Key Words: gender difference, women, respiratory diseases, severe asthma

Figure 1 Number of asthma death classified by age and sex (2016). M, male; F, female. Modified from reference 2, p 31.

## はじめに

呼吸器疾患は喫煙歴，粉塵曝露の多い職歴が男性 に多いことから肺癌をはじめとして男性に多い領域 と考えられがちである。しかし，気管支喘息では重症喘息は女性に多く,また慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease : COPD)で は契煙感受性が女性に高く重症化しゃすく，さらに 非結核性抗酸菌症は中高年女性に最近著しく増加し ているなど，慢性呼吸器疾患診療における女性患者 の占める割合は多くなっている，女性は，妊娠・出産・育児など多くのライフイベントを抱えている上 に，最近は生涯仕事を持ち続ける女性が増加してお り，これまで以上に心身ともにストレスを受けてい る。また人口の高齢化により，高齢女性は今後も増 え続ける。呼吸器疾患は咳嗽や呼吸困難など quality of life（QOL）を著しく低下させる症状が多く, 呼吸器疾患を抱えた女性患者の多くは不安や悩みを抱い ている。したがって，立場を理解しやすい，女性医師による女性のための呼吸器内科診療の意義は大き いかもしれない。本稿では，呼吸器疾患の性差につ いて紹介する。

## 気管支喘息

気管支喘息の罹患率は小児期には男児に多く，思春期以後は女性優位となり，これは世界的にも共通 である．厚生労働省の年齢毎の有病率は乳児期には 2.8 対 1 で男子に多く, 思春期以後は 1 対 1.5 と女性優位になる。その理由の一つとして喘息の特徴的な 所見である気道過敏性は, 男児は思春期になると改善するのに対して，女性は気道過敏性が充進したま
まであると報告されている1). 現在，吸入ステロイド （ICS）を中心とする治療の進歩により，年々喘息死 の頻度は減っており,この 20 年間で 6,000 人以上か ら 2016 年には 1,454 人までに減少している. 性差の 面では喘息死はこれまでやや男性に多かったが，そ の差は縮小化し, 高齢者の増加に伴い女性が増加し $(\text { Figure 1 ) })^{2)}, 2016$ 年の死亡率は人口 10 万人対男性 0.9 人，女性 1.4 人となっている. 多くの喘息はコン トロールが容易になっているが，重症喘息は現在も 大きな課題となっている. 特に ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma）研究では重症喘息の頻度は $4.4: 1$ と女性に多いと報告されだ3․これまで重症喘息に対 するアプローチとしてフェノタイプ分類が試みられ てきた (Figure 2 $)^{4)}$. そのなかに, 成人発症好酸球性喘息で，好酸球性副鼻腔炎や鼻ポリープを合併し， 2 型炎症 (従来の $\mathrm{T}_{\mathrm{H}} 2$ 型) を特徴とするフェノタイプ がある.このなかにシクロキシゲナーゼ 1 (COX-1)阻害薬で重症喘息発作が誘発されるアスピリン喘息 (aspirin-intolerant asthma：AIA，別 名 aspirinexacerbated respiratory disease: AERD）が 存 在 し，女性に多い特徴がある) (Figure 3)．他に女性が 多いフェノタイプとして，成人発症で肥満が目立つ 重症喘息があり，2 型炎症の関与は乏しい特徴があ る(Figure 2). 最近, 抗 IgE 抗体, 抗 IL-5 抗体，抗 IL-5 受容体 $\alpha$ 鎖抗体などの生物学的製剤の登場に より重症喘息の管理は以前より容易になってきてい る (Figure 4). しかし開発中も含め多くは 2 型炎症 をターゲットにするものであり，肥満重症喘息など

Figure 2 Asthma phenotypes.

Asthma is classified as $\mathrm{T}_{\mathrm{H}} 2$ type (Type 2) and non- $\mathrm{T}_{\mathrm{H}} 2$ type (non-Type 2). Type 2 asthma is associated with $\mathrm{T}_{\mathrm{H}} 2$ cytokines (IL-4, IL-5, and IL-13). In women, aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD), very late-onset asthma, and obesity-associated asthma are characteristic phenotypes. EIA, exercise-induced asthma. Modified from reference 4.

Figure 3 Clinical characteristics of aspirin-intolerant asthma.

There are three characteristic features that include hypersensitivity to aspirin/NSAIDs, chronic rhinosinusitis with nasal polyps, and bronchial asthma. Aspirin-intolerant asthma is predominant in women.

の非 2 型炎症における有効な治療法は未だ確立して いない。他には気管支鏡を用いた気管支熱形成術 (bronchial thermoplasty：BT) も登場し, 当科でも 女性の難治性喘息での BT 有効例を経験している。喘息の重症度の変動は女性に多く, 男性は重症度 と QOL の相関が良好であるのに比較して，女性は QOL が全体に低く, さらに重症度との相関が不良で ある。女性は月経，娃娠などによりホルモンバラン
スの変化を受けやすい. 思春期以後に喘息が増悪し，閉経とともに改善する傾向があることや，ホルモン 補充療法で悪化することもある。一般に, 月経時や 月経前には喘息増悪が起こりやすい。一方，妊娠中 の喘息は悪化，改善，不変のそれぞれ $1 / 3$ と言われ ている ${ }^{6}$. 治療面においては，妊娠中も良好な喘息の コントロールを目標とし, 催奇性を恐れるあまり治療が不十分にならないように, 吸入ステロイド薬

Figure 4 New therapeutic approaches to severe asthma. Modified from reference 2, p 107.

（inhaled corticosteroid：ICS）を中心とする治療を 継続することが重要である.

基礎研究の面からも喘息と性差は関心がもたれて いる. エストロゲンは $\operatorname{IgE}$ 抗体産生元進に関わるこ と, エストロゲンとプロゲステロンは共に $\mathrm{T}_{\mathrm{H}} 2$ 産生細胞への増強作用があること, 樹状細胞への抗原提示作用が増強していること, 制御性 T 細胞への抑制作用が報告されている》. ロイコトリエン産生も女性 に多く, アスピリン喘息では COX の G-765C の遺伝子多型が女性に多いことが報告されている8). 臨床の 場では女性の喘息患者の方が，不定愁訴が多くコン トロール不良になりやすい印象を受ける，患者の訴 えを十分傾聴するとともに，アレルギー検査，呼気一酸化空素 $(\mathrm{NO})$ を含めた呼吸機能検查, 画像検査,問診票やピークフロー測定なども行って病型や病態評価をきちんと行うこと，また治療は吸入療法が中心となるため, 適正な薬剤の選択や吸入指導を行い,増悪時や発作時への対応についても指導しておくこ とが重要である.

## COPD

COPD は喫煙と関連が深いため, 喫煙率の高い男性に多く, 本邦での疫学調査である NICE (Nippon COPD Epidemiology）study によれば，COPD の有病率は男性 $16.4 \%$ ，女性 5\% である。しかし，若年女性の喫煙率は増加傾向にあり, 今後も女性の COPD は増加していく可能性がある。また女性の COPD は契煙感受性が高く, 男性よりも重症化する傾向に ある9). 多くの研究から喫煙量を補正した 1 秒量の低下率は男性よりも女性に大きいため COPDを発症 しゃすく，入院する割合も女性に多い。その理由は 明らかではないが, 肺の成長発育の差異として女性 の気道系が肺容積に対して小さいこと, 気道過敏性 の立進, 全身性炎症の関与, エストロゲンの欠乏が 女性の喫煙者に多いことなどが推測されている
Table 1 Causes of higher smoking susceptibility in female COPD.

（Table 1）呼吸困難の程度も男性より女性に強く， QOL の低下, 抑うつや不安も多い特徴がある. さら に COPD は気腫型, 非気腫型に分類されるが，女性 は非気腫型が多い傾向がある。すなわち，気道病変 がより強く, 病理学的にも細気管支の肥厚が目立つ とされる ${ }^{10)}$.また非喫煙者の COPD は女性に多い. これは夫が重喫煙者であった場合の副流煙の影響が 大きいと考えられる。

治療面の効果においても性差がみられる。一般に 禁煙の不成功率は女性の方が高く, COPD 女性にお ける抑うつ傾向が一因とされる。またニコチンパッ チによる禁煙の成功率はより不良であり，バレニク リンは男女差がないとされる. COPD では現在 longacting $\beta 2$ agonist (LABA) /long-acting muscarinic antagonist (LAMA)を中心とした長時間作用型気管支拡張療法が主体となっている.女性の COPD は気道病変が優位であることが多いことから, 吸入療法 も期待できる. しかし定量噴霧式吸入器 (metered dose inhaler：MDI）による吸入療法の誤使用は女性 に多いと報告されており，女性の COPD では吸入指導の強化が特に必要である.

## 間質性肺炎

間質性肺炎の原因や病型は多彩であることが特徵 である。塵肺などの職業性疾患による間質性肺炎は 男性に圧倒的に多く, 一方膠原病による間質性肺炎 は女性に多い。特発性間質性肺炎のうち, 最も頻度 の多い特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）は喫煙歴のある男性に多いのに比して, 非特異性間質性肺炎 (non-specific interstitial pneumonia：NSIP）は男女比に差はなく, また膠原病を背景 とした二次性 NSIP は女性に多い ${ }^{11}$.したがって，女性のNSIPを診たときは膠原病や分類不能な膠原病 (undifferentiated connective tissue disease: UCTD), 肺野先行型の膠原病, 自己免疫の要素を有 する間質性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features：IPAF）である可能性を考慮する 必要がある. NSIP では胸部高分解能 CT (high-

Morbidity (per 100,000)

Figure 5 Changes in pulmonary non-tuberculous mycobacteriosis (NTM) morbidity (1971-2014).

Lung Tbc (+), smear positive for M. tuberculosis; Lung Tbc $(-)$, smear negative for $M$. tuberculosis.

Reported by Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) in 2016. Modified from reference 13.

resolution CT：HRCT)では蜂巣肺はなく, スリガラ ス影，気管支血管束の肥厚が目立ち，時相も均一で ある特徴がある. NSIP は IPF と異なり, ステロイド や免疫抑制薬に反応する可能性が高く, 治療選択の 上でも鑑別は重要である。

## 肺癌

肺癌は過去の喫煙の増加により, 癌による死亡率 の第 1 位となっている。肺癌と喫煙の因果関係はほ ぼ確立されている，女性は前述のように契煙感受性 が高く，男性より少ない喫煙量で肺癌を発症する。

発がん性物質は主流煙よりも副流煙に多く，夫から の受動喫煙により非喫煙者の妻が肺癌に罹るリスク は約 30\% 高くなるという疫学的な報告がある ${ }^{12}$.

一方，契煙と関連しない肺癌は女性に多く，また その特徴として上皮成長因子受容体 (epithelial growth factor receptor：EGFR）遺伝子変異型があ る腺癌で, アジア人に多い. EGFR 遺伝子変異への分子標的薬であるゲフィチニブ，エルロチニブによる 治療が極めて有効で, その登場はその後の肺癌治療 におけるパラダイムシフトをもたらした。最近では さらに有効性と安全性が高く, T790M 変異陽性の EGFR 遺伝子変異陽性非小細胞肺癌にも効果がある オシメルチニブが初回から導入できる。またEGFR 遺伝子変異についで腺癌に打ける未分化リンパ腫キ ナーゼ (anaplastic lymphoma kinase: ALK) 融合遺伝子変異も明らかになった. ALK 陽性肺癌も若年発生, 非喫煙者, 女性に多いという傾向がある，ALK陽性肺癌はクリゾチニブ，アレクチニブといった分子標的薬が奏功し, EGFR 遺伝子変異とは一般的に は排他的である，他方，喫煙肺癌は扁平上皮癌に代表され, 遺伝子変異の頻度や数が多い mutation burden が高い特徵があり，ニボルマブやペンブロリズ マブといった program death 1 (PD1) をターゲット とした免疫チェックポイント阻害薬が有効であるこ とが多い。逆に EGFR や ALK 遺伝子変異といった ドライバー遺伝子変異に起因する肺癌は免疫チェッ クポイント阻害薬の効果が乏しい傾向にある. した がって，女性肺癌をみたとき夫や自身の契煙の影響 も考慮しつつ, 組織型や病期とともに, 遺伝子変異 のチェックや PD ligand 1 (PD-L1) 発現の程度を明 らかにして precision medicine をめざすことが現在 の肺癌治療の趨勢となっている.

## 肺非結核性抗酸菌症（肺 MAC 症を中心に）

肺非結核性抗酸菌症のうち, 肺 MAC (mycobacterium avium complex）症がその大多数を占め, 近年症例数が増加している $(\text { Figure 5 })^{13}$. 中年女性に多 い特徴があり, 特に中葉舌区に小葉中心性の小結節 の集簇を伴う結節性気管支拡張型 (nodular bronchiectasis type) が多く，その約 80\% は女性である. MAC は自然環境中の水や土壌中に存在し, 水道, 貯水槽などの給水システムに広く生息して，菌を含ん た埃や水滴を吸入することで感染すると推測されて いる ${ }^{14)}$. 過去には陳旧性肺結核や塵肺など基礎疾患 のある肺疾患の男性に多かったが, 現在は基礎疾患 のない中年以後の女性に急増している。胸部 CT に よる検診などで発見されることも多く, 自覚症状が ない場合も多い. 結核と異なり確実な治療法がなく, また経過も長いため長期的な視点での対応が必要と なる。一般に罹患女性の特徴としてやせ型で神経質 な傾向がある，死亡率は高くはないが，難治化する と血痰，発熱を繰り返し，るいそうが進行して亡く なる場合もある。本症は宿主因子の影響が大きいと 想定され, 性差の観点からも全ゲノムの網羅的探索 が試みられているが，現時点では研究段階である。治療薬はクラリスロマイシン, リファンピシン, エ ブトールを中心とする多剤併用療法が行われるが,薬剂量も多く副作用も考慮すると, その適応や投与時期，投与期間は症例によって個別に対応している のが現状である。

$
\text { サルコイドーシス }
$

サルコイドーシスは原因不明な全身性肉芽腫性肺疾患である。 その年齢分布は 2 峰性で, 第 1 のピー

クが 23 34 歳，第 2 のピークが 60 歳代にある．男性は前者にピークがあるのに対して，女性は第 2 の ピークが第 1 のピークの 2 倍程度となる。女性に多 い症状として視力障害, ぶどう膜炎, 神経・筋症状,結節性紅斑, 高 $\gamma$ グロブリン血症があげられる. 男性 では高 Ca 血症が多い傾向がある. サルコイドーシ スの病因は現在も不明であるが，心理的ストレスの 関与が注目されている. サルコイドーシスでは発症時や増悪時にストレススコアが高くなっていること が多い. ストレス反応は女性の方が強いことも本症 の性差に関連している可能性がある。

## 女性のみに発症する呼吸器疾患

女性のみに発症する代表的な呼吸器疾患には肺リ ンパ脈管筋腫症と月経随伴性気胸がある.いずれも 稀少疾患であるが，女性の気胸を診たときは必ず鑑別診断としてあげなけれげならない。また娃娠や出産といった女性特有の問題にも関わるため，その対応には細心の注意が必要である。

## 1. 肺リンパ脈管筋腫症

肺リンパ脈管筋腫症 (lymphangioleiomyomatosis：LAM）は TSC 遺伝子異常によって発症する疾患で, 結節性硬化症 (tuberous sclerosis complex : TSC）に伴う TSC-LAM と sporadic LAM がある. sporadic LAM は女性にのみに発症する特徴がある が，TSC-LAMにおいても圧倒的に女性に多い ${ }^{15)}$. TSC 遺伝子異常により形質転換した平滑筋様細胞 （LAM 細胞）が肺，体軸リンパ節（肺門，縦隔，後腹膜腔, 骨盤腔) で増殖し, 肺では多発性囊胞性病変を形成し，リンパ管新生を伴う．生殖可能年齢の 女性に発症し, 労作時息切れ, 気胸, 血痰, また乳縻胸水や乳庣腹水を伴う，肺以外の病変として腎の 血管筋脂肪腫を合併することもある。 LAM 細胞は エストロゲンレセプター, プロゲステロンレセプ ターが $53 \%, 68 \%$ と多く発現しており，女性ホルモ ンに依存している疾患で思春期以後，また妊娠を契機に悪化する．臨床的には閉塞性障害が進行し，ま た肺の囊胞が増加して気胸を反復するようになる。 LAM の予後は 15 年生存率が $76 \%$ と報告され, 初発時に労作時息切れの強い症例が予後不良である。

LAM では $\mathrm{TSC} 1$ または TSC2 遺伝子の変異によ り，两者による複合体の制御機能が消失し， $\mathrm{mTOR}$経路が恒常的に活性化され，増殖機能が元進してい る. 現在, LAM では mTOR 阻害薬であるシロリム ス，またTSCではエべロリムスによる治療に適応 が通っているが，進行例では肺移植の対象にもなっ
ている. その他, luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) やプロゲステロンによるホルモン療法や卵巣摘出術も試みられる。また対症療法として 気管支拡張薬，気胸に対しては胸膜瘉着術なども行 われるが，肺移植の対象者にならなくなる点は注意 する. LAM は稀少疾患であるが, 若年生殖可能な女性の疾患であることから, その影響力は本人, 家族 ともに大きく精神的なサポートも必要である.

## 2. 月経随伴性気胸

女性の自然気胸では月経随伴性気胸を疑う必要が ある. 月経開始 24 時間前から開始後 72 時間以内に 気胸が発症し, 9 割は右に発症し, 多くは横隔膜に子宮内膜症が確認される. 月経とともに気胸を反復す る. 発症機序は横隔膜に異所性子宮内膜が小孔を生 じ,ここから流入した子宮内膜が臓側胸膜に生着し,月経期の脱落により胸膜を破綻させると考えられて いる. 胸腔鏡を用いた手術療法が選択され，ブラの 切除とともに, 横隔膜の小孔を切除, 縫合, また人工膜で閉鎖する。また偽閉経療法も行われる。

## おわりに

呼吸器疾患は多様多彩であり, 気管支喘息や肺癌 など近年著しい治療の進歩がみられている. 性差医療の視点は生物学的相違や社会的相違を配慮したき めの細かい，さらには個別化医療にも繋がる医療を 目指すものである。したがって女性医師による女性患者の診療を特徵とする女性科は, 難治性疾患が多 い呼吸器領域における新しい方向性を提供する場に なると期待される.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Tantisira KG, Colvin R, Tonascia J et al: Airway responsiveness in mild to moderate childhood asthma: sex influences on the natural history. Am J Respir Crit Care Med 178 (4): 325-331, 2008

2)「喘息予防・管理ガイドライン 2018」(一般社団法人日本アレルギー学会 喘息ガイドライン専門部会監), 協和企画, 東京 (2018)

3) The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. Eur Respir J 22 (3): 470-477, 2003

4) Wenzel SE: Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med $\mathbf{1 8}$ (5): 716-725, 2012

5) Makowska J, Lewandowska-Polak A, Kowalski ML: Hypersensitivity to Aspirin and other NSAIDs: Diagnostic Approach in Patients with Chronic Rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep

15 (8): 47, 2015

6) Gluck JC, Gluck PA: The effect of pregnancy on the course of asthma. Immunol Allergy Clin North Am 26 (1): 63-80, 2006

7) Melgert BN, Ray A, Hylkema MN et al: Are there reasons why adult asthma is more common in females? Curr Allergy Asthma Rep 7 (2): 143-150, 2007

8) Szczeklik W, Sanak M, Szczeklik A: Functional effects and gender association of COX-2 gene polymorphism G-765C in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol 114 (2): 248-253, 2004

9) Prescott E, Bjerg AM, Andersen PK et al: Gender difference in smoking effects on lung function and risk of hospitalization for COPD: results from a Danish longitudinal population study. Eur Respir J 10 (4): 822-827, 1997

10) Martinez FJ, Curtis JL, Sciurba F et al: Sex differences in severe pulmonary emphysema. Am J Respir Crit Care Med 176 (3): 243-252, 2007

11) Demedts M, Wells AU, Anto JM et al: Interstitial lung diseases: an epidemiological overview. Eur Respir J Suppl 32: 2s-16s, 2001

12) Kurahashi N, Inoue M, Liu Y et al: Passive smoking and lung cancer in Japanese non-smoking women: a prospective study. Int J Cancer 122 (3): 653-657, 2008

13）日本医療研究開発機構：呼吸器感染症を引き起こ す肺非結核性抗酸菌症の国内患者数が 7 年前より 2.6 倍に増加一肺結核に匹敵する罹患率一. 2016. https://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2016/osa 3qr000001rly7-att/20160607_1.pdf (Accessed March $11,2019)$

14) Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA et al: An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 175 (4): 367-416, 2007

15) Henske EP, McCormack FX: Lymphangioleiomyomatosis - a wolf in sheep's clothing. J Clin Invest 122 (11): 3807-3816, 2012

性差医療

 & $89(6)$ \\


# ニボルマブ関連大腸炎に対してステロイドが有効であった転移性腎細胞癌の 1 例

'東京女子医科大学東医療センター卒後臨床研修センター
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター泌尿器科

(受理 2019 年 3 月 8 日)
## A Successful Treatment Using Steroids for Nivolumab-Induced Colitis in a Patient with Metastatic Renal Cell Carcinoma

\author{
Shotaro Kinoshita, ${ }^{1}$ Daisuke Toki, ${ }^{2}$ and Tsunenori Kondo ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ Postgraduate Clinical Training Center, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Urology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

We report the case of a 71-year-old woman with nivolumab-induced colitis, which was successfully treated with corticosteroid treatment. She underwent left-sided nephrectomy for renal cell carcinoma in 1989 at 43 years of age. Sorafenib was initiated in 2015 owing to progression of lung and adrenal metastasis; however, it was discontinued in 2016 secondary to nausea. In March 2017, she was switched to nivolumab administered as a biweekly dose of $3.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day to treat worsening lung and adrenal metastasis. A partial response was observed after the administration of 7 cycles of nivolumab. In August 2017, she developed vomiting, severe diarrhea, and high fever after the administration of 10 cycles of nivolumab, necessitating admission to our hospital on an emergency basis. Initially, we suspected both, infectious enteritis and nivolumab-induced colitis, and she received meropenem; however, her symptoms persisted. Computed tomography showed intestinal wall thickening compatible with nivolumab-induced colitis. Thus, we initiated intravenous methylprednisolone therapy at a dose of 2.5 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day. Her symptoms improved soon after the initiation of steroid, without any relapse. Nivolumab was discontinued based on the Immune-mediated Adverse Reactions Management Guide. Nivolumab-induced colitis may precipitate medical emergencies. Therefore, clinicians should be familiar with this condition and its appropriate management.

Key Words: nivolumab-induced colitis, immune-related adverse event, renal cell carcinoma

## 緒言

免疫チェックポイント阻害剤であるニボルマブ が，2016 年 8 月より腎細胞癌に対して保険適用と なった. これまでの抗悪性腫瘍薬とは異なる作用機序の薬剤として注目を集めている一方，免疫関連特有の有害事象も報告されている，今回我々はステロ イドが有効であったニボルマブ関連大腸炎の症例を 経験したので報告する.

患者 : 71 歳女性.

主訴 : 発熱, 嘔吐, 下痢.

既往歴：1989 年 (43 歳時) に左腎癌に対し根治的左腎摘除術を施行し, 病理診断は淡明細胞癌であっ た. 2009 年に左肺転移を認め胸腔鏡下左肺部分切除術を, 2012 年に右副腎転移を認め腹腔鏡下右副腎部分切除術を, 2013 年に右肺転移を認め胸腔鏡下右肺部分切除術を施行した。

現病歴 : 2015 年 5 月より肺転移の増大に対しソ ラフェニブを開始し右副腎・右肺下葉いずれの標的病変も増大なく安定していたが, 嘔気が強くなり 2016 年 11 月に中止した. しかし, 副腎・肺転移増悪 のため 2017 年 3 月より 2 週間毎にニボルマブ 3.0 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ の投与を開始した. また同時期に副腎不全に よるコルチゾール低值, 低ナトリウム血症も出現し ヒドロコルチゾンの投与も開始した。 ニボルマブ投与 7 コース終了後の CT (computed tomography) 所見では標的病変が右副腎で $46 \%$ 減少, 右肺下葉で $33 \%$ 縮小と部分奏功であった. 10 コース投与後 7 日目の 2017 年 8 月 7 日より発熱と 6 回/日程度の下痢がみられ入院となったが，絶食および補液により 症状軽快し入院後 7 日目に退院となった. しかし退院翌日の 8 月 15 日より $39.7^{\circ} \mathrm{C}$ の発熱, 食後の嘔吐・1日 10 回以上の下痢が出現した. 受診時の収縮期血圧の $60 \mathrm{mmHg}$ 台に低下しショック状態であつ たことから再入院となった.

現症 : 身長 $146 \mathrm{~cm}$, 体重 $46 \mathrm{~kg}$, 体温 $38.0^{\circ} \mathrm{C}$, 血圧 $68 / 40 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 119 回/分, 腹部自発痛なし, 右下腹部に圧痛を認めるが反跳痛はなし，腸管蠕動音正常，皮膚蒼白，冷汗あり，毛細血管再充満時間遅延あり。

入院時検査所見：血算は WBC $31,300 / \mu \mathrm{l}, \mathrm{Hb} 10.2$ $\mathrm{g} / \mathrm{dl}$, Plt $31.2 \times 10^{4} / \mu \mathrm{l}$ と著明な白血球数増加を認め た. 生化学所見は Alb $2.5 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}, \mathrm{CRP} 10.55 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{LD}$ $205 \mathrm{IU} / \mathrm{L}$, ALP $136 \mathrm{IU} / \mathrm{L}, \gamma$-GTP 19 IU/L, BUN 12.4 $\mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Cr} 1.51 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{UA} 6.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}, \mathrm{Na} 136 \mathrm{mEq} /$ L, K $3.4 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \mathrm{Cl} 102 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ と CRP の上昇を認 めた。腹部レントゲン写真ではニボー像や腸管の異常拡張は認めなかった. 腹部 CT では上行結腸から $\mathrm{S}$ 状結腸にかけて腸管壁肥厚を認めた (Figure 1).

臨床経過（Figure 2) : 鑑別診断として感染性腸炎・ニボルマブ関連大腸炎・虚血性腸炎・炎症性腸疾患が考えられたが，腹部自発痛を認めないこと，過去に炎症性腸疾患の病歴がないことから虚血性腸

Figure 1 Abdominal CT.

A thickening of intestinal wall was seen on CT scan.

炎や炎症性腸疾患は否定的であった。感染性腸炎。 ニボルマブ関連大腸炎双方の可能性を考え，血液培養，便培養，便中 Clostridium difficile(以下 $\mathrm{CD}$ ) 抗原検查, 便中 $\mathrm{CD}$ トキシン検査を提出し, 絶食輸液管理 の上, メロペネム $2.0 \mathrm{~g} /$ 日で治療を開始した. 来院時 はショック状態であったため, 一時的にカテコラミ ンも使用したが，入院 4 日目には血圧が正常化し中止した. 入院第 3 病日となっても発熱の持続, CRP の上昇があり，また下痢の改善もなかったこと, CT にてニボルマブ関連腸炎に特徴的な腸管壁肥厚を認 めたことから有害事象共通用語規準（common terminology criteria for adverse events : CTCAE) Version 4.0 Grade 3 のニボルマブ関連大腸炎を疑 い, 予定されていたニボルマブの投与を中止し, メ チルプレドニゾロン $2.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日の静脈投与を開始した. メチルプレドニゾロン投与翌日から解熱が みられ, 2 日目には CRP の改善も認められた. 下痢 はメチルプレドニゾロン投与 3 日目に消失した. 血液培養, 便培養, 便中 $\mathrm{CD}$ 抗原検査, 便中 $\mathrm{CD}$ トキシ ン検査がいずれも陰性であったことから感染性腸炎 は否定的であると考え, 入院 5 日目にメロペネムの

Figure 2 Clinical course during admission.

MEPM, meropenem; M-PSL, methylprednisolone; CRP, C-reactive protein.

投与を中止した.メチルプレドニゾロンは症状の改善とともに減量し, 合計 14 日間の静脈投与後, 入院前より副腎不全に対し内服していたヒドロコルチゾ ンに戻し, 入院後 22 日目に軽快退院となった. 退院後外来にてステロイド投与を継続していたが，2017 年 11 月より,副腎転移が増大したためアキシチニブ の投与を開始した. しかし 2018 年 6 月, 肺転移の増悪・膵転移による閉塞性黄疸・肝不全により永眠と なった.

## 考 察

免疫チェックポイント阻害剤はこれまでの抗悪性腫瘍薬とは異なる作用機序の薬片として注目を集め ている.ニボルマブは活性化 $\mathrm{T}$ 細胞上に発現してい る PD-1 と結合して, T 細胞の抑制シグナルをブ ロックすることで， $\mathrm{T}$ 細胞の活性化を維持し，抗腫瘍効果を示す。一方で $\mathrm{T}$ 細胞活性化作用による過度 の免疫反応に起因すると考えられるニボルマブに特有の免疫関連有害事象が種々の臟器で発現する。特 に下痢・大腸炎を主症状とするニボルマブ関連大腸炎は腎細胞癌のニボルマブ治療における $25 \%$ の症例で出現するとの報告もある ${ }^{11}$.ニボルマブ関連大腸炎の診断にあたっては, 感染性腸炎や他の炎症性腸疾患との鑑別が重要であり，それには CT, 下部内視鏡が有用である。CT 所見では腸管壁肥厚・腸間膜 の浮腫を特徴とするが，ニボルマブ関連腸炎に特異的な所見ではない．下部消化管内視鏡では炎症性腸疾患と類似した粘膜の浮腫状変化・潰瘍形成などが 認められるが，重症例では消化管穿孔などのリスク があるため施行には慎重な判断を要する。本症例は抗生剤投与でも炎症反応が改善しなかったこと, 各種培養検査, $\mathrm{CD}$ トキシン検査が陰性であったこと から感染性腸炎が否定的であり，ニボルマブ関連大腸炎の可能性を疑いステロイド投与を施行し，同治療が奏功したことから除外診断的にニボルマブ関連大腸炎と診断した。下部内視鏡検査は来院時ショッ ク状態であったことから, 消化器内科との相談の上, リスクを考慮して施行しなかった。

治療については, CTCAE Version 4.0 Grade 3 以上の大腸炎については, $1.0 \sim 2.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日のメチル プレドニゾロン静注またはその等価量の副腎皮質ス テロイド静注，ならびに抗生剤の予防投与が推奖さ れている2). 本症例では, 感染性腸炎とニボルマブ関連大腸炎双方の可能性を考慮して広域抗生剤にて初期治療を開始したが，感染性腸炎が否定された第 5 病日で抗生剤の投与を中止している。 ステロイドに 関しては入院後比較的早期からメチルプレドニゾロ ン $2.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始し, 症状の改善をみながら随時暫減した。なお， ステロイドによる治療が奏功し ない場合には $5.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日のインフリキシマブが 推奨されており ${ }^{2)}$, 国内でもその有効性が報告されて いる3).またニボルマブ関連大腸炎の Grade 3 以上 は，大腸炎発症後のニボルマブ投与は原則禁忌であ り本症例でもニボルマブの投与は中止した.

ニボルマブ関連大腸炎に対する治療の遅れは副作用の重篤化を招く恐れがあり，診断・治療は迅速に 行わなければならない．診断・治療方針の決定には 他科との連携が重要であり, 本症例でも入院時より 感染制御部, 消化器内科と連携することで早期の鑑
別診断，治療方針の決定を行うことができたと考え ている.

## 結論

今回我々は，ニボルマブ関連大腸炎に対しステロ イドが有効であった 1 例を経験した。ニボルマブ関連大腸炎は免疫関連副作用の中でも重篤化するリス クが高く，その管理に習熟しておく必要があると考 えられた。

## 謝 辞

本症例の治療にあたり，有益な教示を与えて頂いた当院感染制御部石川元直先生, 当院内科木村綾子先生に東心よりお礼申し上げます.本論文の要旨は第 357 回東京女子医科大学学会例会・第 12 回研修医症例報告会 (2018 年 2 月 24 日, 東京) において報告した。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文献 }
$

1) Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al: Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 373: 1803-1813, 2015

2）小野薬品工業株式会社：オプジーボ ${ }^{\mathbb{R}}$ 安全性・適正使用情報. https://www.opdivo.jp/contents/report/ (Accessed March 8, 2019)

3) Yanai S, Nakamura S, Matsumoto T: NivolumabInduced Colitis Treated by Infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 15 (4): e80-e81, 2017


# 第 84 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ここまで来た! 心臟血管外科治療の最前線」重症心不全の Futurability 〜骨格筋・筋芽細胞シートでリモデリングを治せるか？～

大阪大学大学院・医学系研究科・心臟血管外科

澤芳樹

(受理 2018 年 12 月 1 日)

The 84th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University
Symposium "Up-to-Date Cardiovascular Surgery"
"Futurability" for Severe Heart Failure
}

Yoshiki Sawa

Department of Cardiovascular Surgery, Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan

Heart failure is a life-threatening disorder worldwide, and the current end-stage therapies for severe heart failure are replacement therapies such as ventricular-assist devices and heart transplantation. Although these therapies have been reported to be useful, there are many issues in terms of the durability, complications, limited donors, adverse effect of continuous administration of immunosuppressive agents, and high costs involved. Recently, regenerative therapy based on genetic, cellular, or tissue engineering techniques has gained attention as a new therapy to overcome the challenges encountered in transplantation medicine. We focused on skeletal myoblasts as the source of progenitor cells for autologous cell transplantation and the cell-sheet technique for site-specific implantation. In vitro studies have reported that myoblast sheets secrete cytoprotective and angiogenic cytokines such as hepatocyte growth factor (HGF). Additionally, in vivo studies using large and small animal models of heart failure, we have shown that myoblast sheets could improve diastolic and systolic performance and enhance angiogenesis and antifibrosis as well as the expression of several cytokines including HGF and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the tissues at the transplanted site. Based on the results of these studies, we performed clinical trials using autologous myoblast sheets in ischemic cardiomyopathy (ICM) and dilated cardiomyopathy patients. Some patients showed left ventricular reverse remodeling and improved symptoms and exercise tolerance. Recently, multiple medical institutions including our institution successfully conducted an exploratory, uncontrolled, open-label phase II study in subjects with ICM to validate the efficacy and safety of autologous myoblast sheets. Thus, we could get the evidence that autologous skeletal muscle sheet might occur reverse remodeling in the responder of severe heart failure patients.

Key Words: severe heart failure, myoblast cell-sheet, cytokine, multi-center study, translational research

## はじめに

わが国の心不全による年間死亡数は約 4 万 3 千人， 特に end-stage 心不全にあっては 1 年死亡率が 75\%とされる。高齢化，虚血性心疾患の増加にとも ない，今後心不全患者数の増大およびそれに伴う治療費の増加が予想される。重症心不全に対する現在 の最終的な治療法は, 補助人工心藏や, 心藏移植な どの置換型治療であるが，現段階では前者はその耐久性や合併症, 後者はドナーの確保や免疫抑制剤等 に問題があり，普遍的治療とは言い難いのが現状で ある。

我々は, 100 例に及ぶ心臓移植と 400 例を超える 補助人工心臓治療を経験する重症心不全治療の拠点 であるが，多数の重症心不全患者を目の前に置換型治療の限界と再生型治療の必要性を痛感し, 自己骨格筋由来の筋芽細胞シートによる心筋再生治療法を 開発し, 補助人工心臓離脱成功例を世界で初めて報告した. さらに 20 例以上の臨床例の経験から細胞 シート移植技術を確立し，企業治験が開始され橋渡 し研究を成功させるに至った (Figure 1)．また，本細胞シートによる心不全治療は，シートから分泌さ れる様々なサイトカインによる血管新生, 抗線維化作用による作用であることを突き止めた.
1. 心不全に対する細胞治療の発展一細胞シート 技術の開発

重症心不全の治癒という目標を達成するために は，細胞治療の基礎技術をさらに発展する必要があ る. 細胞治療に重要な不全心への細胞供給システム の問題を解決すべく, 我々は温度応答性培養皿 ${ }^{1}$ を用 いて, 細胞シートを作成し, この組織体を心藏へ移植することにより，細胞を供給するという新しい供給システムを開発した。

これまで, 細胞を組織化して移植する方法は主に,人工的な scaffold に細胞を組み込む方法が考案され ていたが，温度応答性培養皿による本法は，人工的 scaffold を用いない唯一の方法であり，組織を構築 している細胞・細胞外基質はすべて自己生体組織由来であり，細胞と細胞間，移植組織とレシピエント 間の接着蛋白の発現は維持されており, 生体適合性 の高い組織体であることが種々の基礎研究から証明 されている。

我々はまず，ラット新生仔より単離した心筋細胞 を，温度応答性培養皿を用いて培養し，細胞シート を作成した.シート状になった心筋細胞を $20^{\circ} \mathrm{C}$ にて 剝し，これを二枚重ねて重層化し，障害心の心外膜側に移植した。重層化した心筋細胞シートは homogeneous な 3 次元構造を持ち, connexin 43 の発現お よび心筋細胞シート間の電気的結合を有し，自己拍

Figure 1 Progress of our translational research. これまでの本研究の成果.
動能を示した. この心筋細胞シートをラット梗塞心 の心臟表面に貼付したところ, 心筋細胞シートは心臟表面に接着し, 梗塞心の機能改善を認めた22。

我々はさらにヒト臨床に応用可能な細胞源とし て, 新生仔由来ではなく, 自己骨格筋由来の筋芽細胞を用いた筋芽細胞シートの作成と評価を行った.

ラットを用いて, 骨格筋由来筋芽細胞を単離し, 筋芽細胞シートを作成し, ラット梗塞心，拡張型心筋症ハムスター4)に移植した. その結果, 従来の注射針 を用いた細胞移植法と比較して, 組織・機能におい て，有意な改善が起こることを報告した. さらに，大動物心不全モデルとして, イヌ拡張型心筋症モデ $ル^{5)}$, およびブ夕慢性心筋梗塞モデル゙年作成し, 筋芽細胞シートを移植し, 長期にわたる心機能改善効果 を確認するとともに, 本治療法の安全性を確認した。本研究にあたっては, 死亡率が少なく重症の慢性期 ブタ心筋梗塞モデルを開発・作成した ${ }^{7)}$.また, 細胞 シート移植治療は左心不全のみならず, 右心不全に も有効性があることが示唆されだ と同時に, 心不全治療における既存の外科術式である左室形成術と組 み合わせることにより, 左室の再拡大が抑制される ことを小動物モデルによって証明しだ．また筋芽細胞シートで治療した不全心には, 弾性の高い elastin が豊富に産生されており, これらの弾性緎維が心機能を改善させることが予測されたため, 筋芽細胞に elastinを遺伝子導入し, シート化・移植したとこ ろ, 同遺伝子導入細胞シートはより有効な心機能改善効果があることも示された ${ }^{10}$.

## 2. 筋芽細胞シートの心不全に対する機能改善の

## メカニズム

上記の動物実験と並行して, 我々は筋芽細胞シー トの心不全に対する心機能向上効果に関するメカニ ズムを解明すべく，基礎的研究を行った．元来筋芽細胞は, 骨格筋が損傷した際に, 基底膜に存在する 筋芽細胞が活性化され, 細胞が增殖・分化し, 最終的には, 久損した骨格筋を補うことが知られている。筋芽細胞を心臟に移植した際，筋芽細胞は心筋新生仔由来の心筋細胞とは異なり, 心筋特有の収縮蛋白 を発現することはなく, また connexin 43 も発現し ないため, 電気的にレシピエント心と隔絶されて心臟内に存在し, レシピエント心と同期して拍動する ことはない. 我々は, 筋芽細胞シートの効果のメカ ニズムは，移植した細胞より遊離される様々なサイ トカインによる作用であると考え, ラット慢性期心筋梗塞モデルに筋芽細胞シートを移植し, 移植され
た心臟組織の growth factor の発現を網羅的に解析 したところ, 肝細胞増殖因子 (hepatocyte growth factor：HGF)，血管内皮増殖因子 (vascular endothelial growth factor: VEGF), ストロマ細胞由来因子 1 (stromal cell-derived factor-1 :SDF-1)，インス リン様成長因子 I (insulin-like growth factor I：IGF1)の発現が特に向上していることを見出しだ .この 蛋白の発現は, 移植される筋芽細胞シートの枚数に 比例して, 向上することを確認している ${ }^{11}$. さらに,本蛋白がどこから産生されているか検討したとこ 万, 外来より移植された筋芽細胞よりこれらの蛋白 が分泌されていることが判明した. また, 組織学的検討の結果, シート移植された心臟では, $\alpha$-smooth muscle actin 陽性の細胞が多量に移植部位に存在 し, 同細胞は myosin heavy chain 陰性の細胞で, 筋芽細胞の特徴を有していないことが判明している. また, HGF, VEGF 等の作用だけではなく, シート を移植した部位に, residual stem cell と呼ばれる心筋幹細胞が多数集積していることが観察されだ3. 同細胞は, 心筋がダメージを受けた際に，損傷部位に 集積し, 分化して心筋細胞特有骨格蛋白を発現し,損失した心筋細胞補填にあたっていることが知られ ている。細胞シートは, このように内因性の心筋再生メカニズムを惹起し(Figure 2), 拡張型心筋症の 犬モデルを用いた前臨床試験において，リバースリ モデリングをおこすことが観察され゙(Figure 3)，心機能向上効果の一因と考えている.

## 3. 細胞シート治療法の臨床研究および医師主導型治験への発展

1）人工心臟を装着した拡張型心筋症患者に対す る筋芽細胞シート移植治療

これらの基礎実験をもとに, 左室人工心臟を装着 している拡張型心筋症患者に対する自己筋芽細胞 シート移植の臨床研究について, 本学倫理委員会 未来医療センターに承認を受け（UMIN 試験 ID： UMIN000000660), 2007 年に臨床研究を開始した (Figure 4). 第 1 例目において, 人工心臟や筋芽細胞 シートによる集学的治療により, 心機能の改善を認 め, 最終的には左室補助人工心臟からの離脱に成功 し, 元気に退院した ${ }^{12)}$. 本症例においては, 人工心臟 の持つ “Bridge to Recovery” 効果と筋芽細胞シート の持つ心筋賦活効果の両者の作用であると考えてい る。また, 人工心臟を装着した 3 例の患者に筋芽細胞シートを移植したところ, うち 2 名において, 左室収縮能の改善, 左室のリバースリモデリングを認

血管新生

## C-kit陽性細胞

幹細胞集積

壁厚の肥厚

Figure 2 Mechanism of myocardial recovery. 予測される心筋組織修復のメカニズム. VEGF, vascular endothelial growth factor; bFGF, basic fibroblast growth factor; HGF, hepatocyte growth factor; FGF, fibroblast growth factor; SDF-1, stromal derived factor-1; BMMNC, bone marrow mononuclear cell.

Figure 3 Reverse remodeling in dilated cardiomyopathy: Pre clinical trial. 拡張型心筋症 の前臨床試験で観察されたリバースリモデリング.

め, 最終的に内 1 名が人工心藏から離脱した. 本治療法にて人工心藏から離脱した患者は 2 名である が, 離脱後 6 年を経過した時点で, 心不全兆候を認 めず，自宅にて療養しており，仕事に復帰している。離脱できなかった 2 症例は, 最終的に心藏移植を行ったが，本治療を行った 4 症例の心筋組織を用い て, 血管密度を解析したところ, いずれの症例の血管密度も向上しており, 非臨床研究で得た結果との 相同性が認められた。

Figure 4 Myocardial regeneration therapy with myoblast sheet for patients with left ventricular assist system. 左室補助人工心臟装着患者に対する筋芽細胞シートによる心筋再生治療.

LVAS, left ventricular assist system.

Figure 5 Clinical results in each treatment for severe heart failure. 重症心不全に対する 各種治療成績.

ISHLT, International Society for Heart \& Lung Transplantation; LV, left ventricular; LVAD, left ventricular assist device.

2) 人工心臟を装着していない拡張型心筋症患者,虚血性心筋症患者に対する筋芽細胞シート移植治療我々は，人工心臟を装着していない拡張型心筋症 および虚血性心筋症患者 50 名以上に対して, 自己筋芽細胞シートを移植し，本治療法の安全性・認容性 を確認した. 現在のところ，筋芽細胞シートに関連
した重篤な有害事象を認めず，安全性を確認できて いる. また, 一部の患者において, 左室収縮能の改善, 臨床症状の改善が得られており, シートを移植 した患者の予測生命予後は, 左室形成を受けた患者 と比較して良好であった (Figure 5). また, 本治療法は, 多施設にて企業治験を 7 例に行い (Figure 6),

Figure 6 Change in cardiac contraction by echocardiography. 心エコー検查による心機能 (LVEF) の変化の推移. LVEF, left ventricular ejection fraction.

Figure 7 Relationship between LVEF and LVESVI (Reverse-remodeling). LVEF と LVESVIとの関係（リバース リモデリング).

LVEF, left ventricular ejection fraction; LVESVI, left ventricular end systolic volume index.

安全性が検証された ${ }^{13}$. 特に, Figure 7 のごとく左室駆出率 (left ventricular ejection fraction：LVEF) と 左室収縮終（末）期容積指数（left ventricular end systolic volume index：LVESVI）の術前後の関係か ら, 7 例中 5 例にリバースリモデリングが観察され, レスポンダーにおいては有効であることが治験例か らも示唆された. これらのデータを元に, 薬事申請 が行われ, 2016 年に保険償還された.この背景には, 2014 年に薬事法の改正, すなわち医薬品, 医療機器等の品質, 有効性及び安全性の確保等に関する法律 (薬機法)が制定され，その中に再生医療の審査承認 についての章立てが書かれており，その新しい規制 である, 条件期限付き承認のもとに保険診療が開始 されている。ただし, 重要なのは, この条件期限付 き承認の後の市販後調査における有効性の検証であ り, 現在 5 年間に 60 例の検証が行われている.この 結果を基に本格的承認が行われる。この規制は，世界に類無き日本が最先端の法律として，世界から高 い評価を受けているが，この法律が本格的に運用さ れて多くの再生医療製品が承認され，日本から世界 に発信されることが期待される。

$
\text { まとめ }
$

自己筋芽細胞シートによる心筋再生治療は, 医薬品と異なり, また医療機器の臨床研究や治験に近く, 1 例ごとの有効性の確認が大変重要である. しかし, これまでの詳細な検討において，リバースリモデリ ングが観察される症例を経験し, さらなる検証が必要であるものの, 従来の医薬品や医療機器に加えて,新たな心不全治療法としてその展開が期待される.

したがって「細胞シートでリモデリングを治せる か？」という命題に対しては, Yes と答えうる可能性 が示唆された。

利益相反 (COI) :

テルモ株式会社との共同研究講座，奖学寄附金の受入 れ.

## 文 献

1) Shimizu T, Yamato M, Kikuchi A et al: Twodimensional manipulation of cardiac myocyte sheets utilizing temperature-responsive culture dishes augments the pulsatile amplitude. Tissue Eng 7 (2): 141-151, 2001

2) Miyagawa S, Sawa Y, Sakakida S et al: Tissue cardiomyoplasty using bioengineered contractile cardiomyocyte sheets to repair damaged myocardium: their integration with recipient myocardium. Transplantation 80 (11): 1586-1595, 2005

3) Memon IA, Sawa Y, Fukushima $\mathbf{N}$ et al: Repair of impaired myocardium by means of implantation of engineered autologous myoblast sheets. J Thorac Cardiovasc Surg 130 (5): 1333-1341, 2005

4) Kondoh H, Sawa Y, Miyagawa S et al: Longer preservation of cardiac performance by sheetshaped myoblast implantation in dilated cardiomyopathic hamsters. Cardiovasc Res 69 (2): 466475, 2006

5) Hata H, Matsumiya G, Miyagawa S et al: Grafted skeletal myoblast sheets attenuate myocardial remodeling in pacing-induced canine heart failure model. J Thorac Cardiovasc Surg 132 (4): 918-924, 2006

6) Miyagawa S, Saito A, Sakaguchi $T$ et al: Impaired myocardium regeneration with skeletal cell sheets-a preclinical trial for tissue-engineered regeneration therapy. Transplantation 90 (4): 364-372, 2010

7) Shudo Y, Miyagawa S, Fukushima S et al: Establishing new porcine ischemic cardiomyopathy model by transcatheter ischemia-reperfusion of the entire left coronary artery system for preclinical experimental studies. Transplantation 92 (7): e34-e

## 35, 2011

8) Hoashi T, Matsumiya G, Miyagawa S et al: Skeletal myoblast sheet transplantation improves the diastolic function of a pressure-overloaded right heart. J Thorac Cardiovasc Surg 138 (2): 460-467, 2009

9) Saito S, Miyagawa S, Sakaguchi T et al: Myoblast sheet can prevent the impairment of cardiac diastolic function and late remodeling after left ventricular restoration in ischemic cardiomyopathy. Transplantation 93 (11): 1108-1115, 2012

10) Uchinaka A, Kawaguchi N, Hamada $Y$ et al: Transplantation of elastin-secreting myoblast sheets improves cardiac function in infarcted rat heart. Mol Cell Biochem 368 (1-2): 203-214, 2012
11) Sekiya N, Matsumiya G, Miyagawa S et al: Layered implantation of myoblast sheets attenuates adverse cardiac remodeling of the infarcted heart. J Thorac Cardiovasc Surg 138 (4): 985-993, 2009

12) Sawa Y, Miyagawa S, Sakaguchi T et al: Tissue engineered myoblast sheets improved cardiac function sufficiently to discontinue LVAS in a patient with DCM: report of a case. Surg Today 42 (2): 181184, 2012

13) Sawa Y, Yoshikawa Y, Toda K et al: Safety and efficacy of autologous skeletal myoblast sheets (TCD-51073) for the treatment of severe chronic heart failure due to ischemic heart disease. Circ J 79 (5): 991-999, 2015


# 第 84 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ここまで来た! 心臟血管外科治療の最前線」心臟移植の贈り物

東京女子医科大学大学院重症心不全制御学分野
}

希田神任
}

（受理 2018 年 12 月 1 日）

The 84th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University
Symposium “Up-to-Date Cardiovascular Surgery”
Present from Heart Transplantation
Shinichi Nunoda
Department of Therapeutic Strategy for Severe Heart Failure,
Graduate School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

There have been over 6,000 human heart transplants since the first transplant approximately 50 years ago. In Japan, 50-60 transplants have been performed annually since enforcement of the revised Organ Transplant Law; however, 600-700 people await transplantation, and even Status 1 patients wait over 1,000 days.

Post-transplant management is divided into two categories. One, related to transplantation itself, includes open heart surgery, denervation/re-innervation, donor heart ischemia, and issues resulting from recipient heart failure. The other consists of manageable factors such as rejection control, risk of infection or tumor under immunosuppression, adverse effects of immunosuppressants, and frequent cardiac catheterization procedures.

After transplantation, patients receive combined treatment with a calcineurin inhibitor (e.g., tacrolimus or cyclosporine), mycophenolate mofetil, and a steroid. Antibody-mediated rejection and its relationship to cardiac allograft vasculopathy have received significant attention. Immunosuppressants contribute to infection with pathogens such as cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and hepatitis virus within 30 days after transplantation.

Cardiac allograft vasculopathy is characterized by diffuse coronary stenosis of mainly small- and mediumsized arteries. It is diagnosed by intravascular ultrasound observation of intimal hyperplasia, a lesion caused by immunologic and non-immunologic mechanisms and treated with mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors.

Compliance with post-transplantation maintenance therapies and behaviors enables good long-term health.

Heart transplantation is part of an ideal health care system, complemented by evidence- and narrative-based medicine.

Key Words: heart transplantation, ventricular assist device, cardiac allograft vasculopathy, narrative-based medicine, the transplant life

## はじめに

今から約 50 年前の 1967 年 12 月 3 日に, 南アフリ 力共和国で行われたヒトにおける心藏移植第 1 例目以降, 数年続いた心臟移植ブームは, 1 年生存率が $20 \%$ に満たない成績であり，たちまち下火となって いった. しかしながら, 心臓外科医の Shumway 医師 を中心とするグループは地道に活動を続け， 1972 年の心内膜心筋生検法の拒絶反応診断方法への応用, 1980 年代に画期的な免疫抑制薬であるシクロス ポリンの臨床応用にて今日の発展の礎が出来た. 今 では，年間 6,000 例以上の実施例数という安定期を 迎えている (Figure 1) ${ }^{1)}$.

移植を受けた後の「移植人生」の管理は，医療者 と患者および患者家族が二人三脚で行っていくが， その管理には多職種が関与する。本稿では, 心藏移植前後の管理について概説する。

## 心臟移植前の管理

## 1. 心臟移植適応判定

心臓移植適応となる難治性心不全の対象疾患は，拡張型心筋症, 拡張相肥大型心筋症, 拘束型心筋症 に代表される心筋症がわが国では代表疾患であり，欧米では適応の半数に値する虚血性心疾患の割合は まだ低い。しかし, その割合は今後増えていくこと が想定される。

心臓移植適応を検討する際に重要なポイントは, (1)まず，医学的に移植以外に患者の命を助ける有効 な治療手段 (代替療法)はないのかという点である。塩分, 水分制限等の基礎治療, アンジオテンシン変換酵素 (angiotensin-converting enzyme : ACE) 阻害薬, 抗アルドステロン薬, $\beta$ 遮断薬, 等の心不全基礎薬, そして非薬物治療としての心臓再同期療法 (cardiac resynchronization therapy: CRT), 植込み 型除細動器 (implantable cardioverter defibrillator : ICD)，等まで検討されているか否かが問われる。 (2) そして, 移植治療を行わない場合, どの位の余命が あるか, つまり, NYHA (New York Heart Association）心機能分類や米国心臟病学会/米国心臟協会 (ACC/AHA) の Stage 分類, 補助人工心臓 (ventricular assist device : VAD）からみ INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support) Profile 分類〔日本におけ る補助人工心臓に関連した市販後のデータ収集 (Japanese registry for Mechanically Assisted Circulatory Support：J-MACS）分類に相当〕, Peak VO 2 值，等による様々な評価 (Figure 2) がなされ, (3)移植手術後の免疫抑制療法, その他の治療管理が医学的に遂行できる患者か否か, つまり禁忌事項がな いか否かが確認され, 最後に, (4)患者本人が移植の 必要性を認識し, 移植医療を積極的に希望すると共 に家族の協力が期待できるかで最終判断がなされ る。この適応判定のプロセスにおいては, 循環器内科医はもとより, 腎臓内科医, 糖尿病・代謝内科医,消化器内科医, 肝臟内科医, 神経内科医, 呼吸器内科医，血液内科医，等の専門医が参加する。そして 移植後長期間にわたる移植後管理を本人ばかりでな く，支える家族も遂行できるか否かの判断には，心療内科医やレシピエント\&VADコーディネー ター，そしてソーシャルワーカー，等の多職種が参

Figure 1 Annual number of heart transplants worldwide according to the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation-2018. Adopted from reference 1.

Figure 2 Determination of treatment strategies before heart transplantation based on relationships between New York Heart Association (NYHA) classification, ACC/AHA stage classification, INTERMACS (J-MACS) profiles, and heart transplant waiting status. NYHA, New York Heart Association; ACC/AHA, American Heart Association/American College of Cardiology; INTERMACS, Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support; J-MACS, Japanese registry for Mechanically Assisted Circulatory Support; VAD, ventricular assist device; IABP, intra-aortic balloon pumping; PCPS, percutaneous cardiopulmonary support; VAB, veno-arterial bypass.

画してくる.

## 2. 心臓移植待機中の管理

心臟移植は現在, 年間 $50 \sim 60$ 例行われているが2), その 10～12 倍の 600〜700 人が心臟移植を待機して いる3)(Figure 3)．したがって，一旦リストに載った からといってすぐさま移植されるわけではなく，待機上位ランクの Status1 において現時点で約 1,000 日を待機しなければならない2). この心臟移植実施数 が待機者に比して少ない現状を克服するには臓器提供者の増加しか術はなく, 他臟器移植と連携した啓発活動をより一層強化しなければならない).

この 1,000 日の待機期間中, 心臟移植適応と判定 された患者は, 適応から外れないように腎機能や肝機能を維持していかなければならず，静注強心薬，等を駆使しても全身状態を維持できない場合には必要に応じて植达久型 VAD の装着を考慮しなければ ならない.この際, INTERMACS（わが国のJMACS）の profile 分類が数年前からVAD 植迄みの タイミング判定に使われている . 数時間後には死に至るような clinical cardiogenic shock（crash \& burn)の profile 1 の患者においては, 植达み型 VAD の適応にならないことが多くの一致した見解であ り, profile 2 以降が植达み型 VAD の適応となる.た だし, profile 2 (progressive decline)ではニックネー ムが sliding fast とあるように， 時間的猶予はなく，直ちに植込みを実施しなければならない. 長い待機期間を要する心臟移植の現状を考慮すると, 植达み 型 VADの良いタイミングとしては, 強心薬持続静注に依存した状態, すなわち stable but inotropic dependent である profile 3 や, 入退院を繰り返す,いわ ゆる frequent flyer の profile 4であろうと思われる.

## 心臟移植後における管理

心臟移植手術を契機に患者管理は一変する。移植後は, 拒絶反応や免疫抑制状態からくる感染症や腫瘍の診断と治療, 免疫抑制薬の有害事象への対応,等に変わる. 移植前以上に移植後は全身管理となる. ここで, 心臟移植後の管理に及ぼす因子をカテゴ リー的に列記すると, (1)開心術後管理, (2)除神経に

Figure 3 Current number of people awaiting heart transplantation in the Japan Organ Transplant Network (JOT), the actual numbers of heart transplants in Japan, and matters concerning organ transplantation.

よる影響，(3)移植心虚血時間を代表とするドナー心由来の因子, (4)心臟移植候補の重症心不全状態での 他臟器障害の因子, 5)拒絶反応の種類と程度, (6)感染症や腫瘍に代表される免疫抑制状態，77腎機能障害に代表される免疫抑制薬の有害事象, 8心筋生検 に代表される度重なる心臟カテーテル検査，の8つ が挙げられる。前半の(1)～(4)は心藏移植を受ける上 で宿命的な因子であるが，(5)～8ははントロール可能な因子である.この管理のため, 看護師, ソーシャ ルワーカー，等のメデイカルスタッフを含めた多職種の参加が必要となり，チームの力量の問われると ころである.

## 1. 心臓移植後急性期

心臟移植後からは, カルシニューリン阻害薬 (夕 クロリムス, シクロスポリン), 代謝拮抗薬であるミ コフェノール酸モフェチル，ステロイドの三薬併用療法がなされる。これら免疫抑制薬は移植後早期に は比較的高い血中濃度を維持すべく高用量が使用さ れるが，問題となる拒絶が生じなければ，各移植実施施設のプロトコールに従い漸減される ${ }^{6}$.

心臟移植の拒絶には, 発症時期により超急性拒絶,急性拒絶, 慢性拒絶に, 発症メカニズムにより細胞性 (cellular), 抗体関連型 (antibody-mediated), そ の混合型 (mixed) に分類される。遭遇する急性拒絶 の多くは細胞性拒絶であるが，近年，抗体関連拒絶反応 (antibody-mediated rejection：AMR)が注目さ
れてきている.この AMR は, ユ夕心臟移植チームか ら最初に報告7)された 1989 年からしばらくの間は, その存在に対して議論が繰り返される状況であった が，今はその存在を疑問視する者は誰もいない.こ の AMR は，その予後が悪いということのみならず，移植後慢性期に問題となる移植心冠動脈病変 (cardiac allograft vasculopathy: CAV) の発症進展と関係がある8.

移植後は拒絶反応を予防するため生体の免疫を抑制する免疫抑制薬が投与されるが，そのため同時に 感染症への注意が必要である. 国際心肺移植学会レ ジストリー1)によると, 心臟移植後の生存率は, 移植後最初の段階, とりわけ術後 30 日以降 1 年以内にお いて生存率を低下させる主原因が感染症である，成人においては移植後 30 日以降 1 年以内の死亡原因 のなかでは感染症が死因の $1 / 3$ を占め最多である (Figure 4) ${ }^{1}$. 小児においても移植後 30 日以降 1 年以内の死因のなかでは多い1). 心臟移植後の感染症の 特徴としては, 各時期によって原因となる病原体や 発症機序が異なる点があげられる. 移植術後 30 日以内の急性期は, 一般の開心術後の合併症としての感染症が主であり, 細菌や真菌による手術創部の感染,肺炎, 尿路感染が多い。一方で 30 日以降は免疫抑制療法に伴う感染症が多いのが特徴であり，内因性の 病原体の活性化やドナー由来の病原体による感染症 への注意が必要である. とくに，サイトメガロウイ

Figure 4 Relative incidences of leading causes of death in adult heart transplant patients from January 1994 to June 2017 according to the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation-2018.

PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorders; CAV, cardiac allograft vasculopathy. Modified from reference 1 .

ルス (cytomegalovirus : CMV), エプスタイン・ バー (Epstein-Barr：EB) ウイルス, 肝炎ウイルス などが問題になりやすい。免疫抑制下でのこれらの 感染症は，初期症状が非特異的で診断が遅れがちで あるうえにそれ自体が重篤になりやすく，早期診断 と治療が重要である。

このように，一旦，心臟移植が行われれば，その 後は，いわゆる「移植人生」を歩むこととなる。移植前の重症心不全に対し様々な薬物および非薬物療法を受けていた状態から QOL は一変するが，ある 種の免疫抑制薬は一生飲み続けなければならず，患者によっては感染症予防薬もそうである。また，各免疫抑制薬には様々な有害事象があり, 免疫抑制薬間での変更はなされても，完全に有害事象を拭い去 ることはできないことも多く，それらを軽減させる ための薬剂投与も必要となってくる場合がある．移植後のこのような重要ポイントは, 医師や移植コー ディネーターから移植前において説明が十分になさ れているはずであるが，移植後に健康な状態を継続 させるためには，折りをみて移植後管理について注意点を喚起させなければならない，患者教育は上か らの目線ではなく, 患者家族の一員のように共に移植後を歩んでいくという心構えと姿勢が大切である.

## 2. 心藏移植後慢性期

昨今の心臟移植後管理のトピックは移植後急性期管理から慢性期管理にシフトしてきている。国際心肺移植学会レジストリー ${ }^{1}$ によると心臟移植の 1 年生存率は約 $80 \%$ であるが, 移植 1 年後からは右下が りに毎年約 3 4\% の患者が亡くなり，約 10 年で $50 \%$ の生存となってしまう．この主原因は CAV，悪性腫瘍である。また，移植後慢性期の腎機能障害は QOL を著しく損うため移植後早期から留意すべき である（Figure 4).

CAV は, 移植後数か月から数年の経過で進展する 中小動脈を中心としたびまん性冠動脈狭窄で9), 移植心の虚血をきたすが，移植心は除神経心であるため 狭心症などの症状を示さない。また冠動脈の狭窄病変はびまん性のため, 通常の冠動脈造影では病変を とらえにくい，血管内超音波法 (intravascular ultrasonography：IVUS）で肥厚した血管内膜を観察す ることで診断されるが，冠動脈の狭窄病変はびまん 性のため (Figure 5 $)^{10}$, 冠動脈バイパス術や冠血管形成術は一般的に無効である。

本病変の発生機序は免疫学的機序と非免疫学的機序, 等が絡みあって形成されてくる ${ }^{11212}$. したがって,急性拒絶反応を極力抑制し，また粥状冠動脈硬化症 の危険因子を管理し， CMV 感染予防を行うしか術

Figure 5 Coronary angiogram and intravascular ultrasound (IVUS) images obtained 2 years after heart transplantation in a 46-year-old recipient. The coronary angiogram showed slight irregularity of the vessel wall, but diffuse intimal hyperplasia was observed by IVUS from the proximal to distal coronary vessels. Modified from reference 10.

Figure 6 Role of the physician in heart transplantation.

EBM, evidence-based medicine; NBM, narrative-based medicine; mTOR, mammalian target of rapamycin; mTOR, mammalian target of rapamycin.

Adopted from reference 18, licensed, under Creative Commons Attribution 4.0 International License.

がなかったが13), proliferation signal inhibitor である mTOR (mammalian target of rapamycin) 阻害薬の
エベロリムス ${ }^{14}$ は，免疫抑制作用と抗腫瘍作用を兼 ね備えた移植後慢性期に問題となる合併症に対して

は理にかなった薬剤と思われる。またエべロリムス を併用しカルシニューリン阻害薬投与量を減じるこ とでカルシニューリン阻害薬がもたらす腎機能障害 を軽減させることも可能である ${ }^{1516)}$.このように心臓移植後慢性期の管理においても様々な専門分野の内科医が参加することとなる.

なお， 心臓移植後慢性期において注意しなければ ならないものにノンアドヒアランスがある. 欧米で は年長坚心移植の予後を規定する大きな因子にも なってきている. ノンアドヒアランスの患者側のリ スクファクターとしては，(1)服薬遵守における意志 の弱さ, (2)20歳以下, (3)移植後長期間経過, (4)移植以前の予約診察を受診しなかった履歴の存在, (5)精神 - 心理的障害, (6)社会的孤立や社会的支援の欠如, (7)薬物乱用といった点が挙げられている ${ }^{17)}$.

## おわりに

Stage B の心不全状態から, 数多くの EBM をもと に薬物療法が行われ, Stage C の段階から非薬物療法も併せて治療が行われてきた患者のうち, 残され た将来の治療として心臓移植適応のある患者は 1,000 日以上の長い待機期間を経て, ようやく心蔵移植を受けることになる。その待機期間は補助人工心臟に支えられることも多い. そして，心臟移植が行 われれば，その後の「移植人生」を全うするため，移植後急性期の拒絶反応の検査および治療, 感染症 のコントロール，さらには薬剤有害事象への介入，慢性期に至っては, 移植心冠動脈病変, 悪性腫痬,腎機能障害, アドヒアランス維持, 精神発達, 等に 対して, 多くの多職種とともにこの長い「移植人生」 を進んでいくことになる $\left(\right.$ Figure 6 ${ }^{18)}$.

心臟移植は,「命」の贈り物ばかりでなく, 多くの 多職種が関与する EBM と NBM（narrative based medicine）が補完的に関与する理想の医療体制を社会にもたらすと思われる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) Khush KK, Cherikh WS, Chambers DC et al: The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fifth Adult Heart Transplantation Report-2018; Focus Theme: Multiorgan Transplantation. J Heart Lung Transplant 37: 11551168, 2018

2) Fukushima N, Ono M, Saiki $\mathbf{Y}$ et al: Registry report on heart transplantation in Japan (June 2016).
Circ J 81: 298-303, 2017

3）(公社）日本臟器移植ネットワークホームページ http://www.jotnw.or.jp/datafile/index.html ( Accessed Dec 14, 2018)

4) 布田伸一: 第 62 回日本循環器学会学術集会パネル ディスカッションI 心臟移植：現状と問題心移植 サポートについて. 循環器医 $6: 253-258,1998$

5) Stevenson LW, Pagani FD, Young JB et al: INTERMACS profiles of advanced heart failure: the current picture. J Heart Lung Transplant 28: 535541, 2009

6）布田伸一, 福嶌教偉, 中谷武嗣 : 我が国における心臟移植免疫抑制療法: 移植実施施設におけるプロ トコール.「心臟移植」(布田伸一・福嶌教偉編, 松田暉監), pp233-237, 丸善, 東京 (2013)

7) Hammond EH, Yowell RL, Nunoda S et al: Vascular (humoral) rejection in heart transplantation: pathologic observations and clinical implications. J Heart Transplant 8: 430-443, 1989

8) Hammond EH, Yowell RL, Price GD et al: Vascular rejection and its relationship to allograft coronary artery disease. J Heart Transplant 11: S111-S 119, 1992

9) Hosenpud JD, Shipley GD, Wagner CR: Cardiac allograft vasculopathy: current concepts, recent developments, and future directions. J Heart Lung Transplant 11: 9-23, 1992

10）布田伸一：移植心冠動脈病変. 「心臟移植」(布田伸一・福嶌教偉編, 松田 睴監), pp295-300, 丸善, 東京 (2013)

11) Schmauss D, Weis M: Cardiac allograft vasculopathy: recent developments. Circulation 117: 21312141, 2008

12) Nunoda S: Cardiac allograft vasculopathy - heart transplantation provides insights into pathogenesis and treatment of arteriosclerosis. Circ J 82: 29432945, 2018

13）布田伸一, 藤井千恵子, 堀田典寛ほか：心移植遠隔期における移植心冠動脈病変の検討. 脈管学 41 ： 887-893, 2001

14) Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R et al: Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. $\mathrm{N}$ Engl J Med 349: 847-858, 2003

15) Lehmkuhl HB, Mai D, Dandel M et al: Observational study with everolimus (Certican) in combination with low-dose cyclosporine in de novo heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 26: 700-704, 2007

16) Rothenburger M, Teerling $\mathrm{E}$, Bruch $\mathrm{C}$ et al: $\mathrm{Cal}-$ cineurin inhibitor-free immunosuppression using everolimus (Certican) in maintenance heart transplant recipients: 6 months' follow-up. J Heart Lung Transplant 26: 250-257, 2007

17) Nunoda S, Suwa K, Shitakura K et al: Switching to tacrolimus extended-release improved the effectiveness of immunosuppressive therapy in a heart transplant patient: a case report. J Cardiology Cases 6: e26-e29, 2012

18）布田伸一：臟器移植における内科医の役割心臟移植における内科医の役割。移植 50：112-117, 2015