# 原著
$\left(\begin{array{lrr}\text { 東女医大誌 } & \text { 第 } 88 \text { 巻 } & \text { 第 } 3 \text { 号 }
\text { 頁 } 81 \sim 89 & \text { 平成 } 30 \text { 年 } 6 \text { 月 }\end{array}})$

## 大学病院における終末期がんでの死亡退院患者の在宅医療導入の現状と課題

'東京女子医科大学化学療法・緩和ヶア科

${ }^{2}$ 東京女子医科大学医学部麻酔科学教室

(受理 平成 30 年 3 月 9 日)

## Current Status and Issues of Home Palliative Care Introduction in Department of Chemotherapy and Palliative Care

\author{
Keiko KODAKA ${ }^{1.2}$, Yuurin KONDO ${ }^{1}$, Sayuri YOKOTA', \\ Nobuhiro TAKESHITA ${ }^{1}$, Kazuyuki KAWAKAMI ${ }^{1}$ and Kazuhiko HAYASHI ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Chemotherapy and Palliative Care, Tokyo Women's Medical University \\ ${ }^{2}$ Department of Anesthesiology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University
}

Our philosophy is to conduct chemotherapy for patients with advanced cancers as safely as possible and to carry out palliative care in parallel. To further promote home palliative care as a medical policy in Japan, we examined how extensively this policy was introduced among terminal patients discharged from our hospital department in the past year. We reviewed the records of deceased discharged patients for one year from Nov. 2015 to Oct. 2016. The total number of hospitalizations was 353, and the number of hospitalized patients was 173. Among all hospitalized cancer patients, 33 patients left hospital mortality, of which 25 were hospitalized urgently. Overall, only $27 \%$ received home palliative care. We were not able to confirm the place of death desired by many of these discharged terminal patients. Therefore, we recommend that terminal cancer patients and their families decide in advance where and when home palliative care should start to maintain high quality of life until the end of life.

Key Words: home palliative care, dead discharge patient, advance care planning

## 緒言

近年は，化学療法や分子標的治療, さらにはがん 免疫療法などの著しい進歩により, 従来に比べ進行 がん患者の予後は延長しつつある。 さらに支持療法 の進歩からも，外来化学療法を長期にわたり継続で きる症例が増えている。しかしながら，日本におけ る高齢化を反映し，がん患者は依然として増加の一途をたどっており，現在の死亡原因の第一位であ る ${ }^{1)}$ 今後も重点対策の対象であることに変わりはな
く, 喫緊の課題である。また, 我が国の今後の社会保障政策の中心をなす地域包括ケアにおいて，在宅医療は非常に重要な位置を占める構成要素である。特に近年は, 在宅看取りに必要な要素に関する研究2) や，患者自身が自宅退院の意向を持ちながら実現で きなかった要因の分析3など, 人生の終末においても 個人の尊厳を保てるような研究が行われている . 我 が国としても，在宅医療の提供体制を構築するため の法整備によって，大都市圈のような一部の地域で

は一定の成果がみられている ${ }^{5 / 6}$.そのような中, 東京女子医科大学病院化学療法・緩和ケア科 (当科)は， がん対策推進基本計画に記載されている,「がんと診断されたときからの緩和ケア ${ }^{11}$ を提供しつつ在宅医療を推進することを理念”とし, 切除不能あるいは再発がんに対する化学療法を行うと同時に, 緩和ケア を早期から積極的に提供することを目標としてい る.

当科への入院患者は, 主として他科および他院か ら紹介される治療困難例の化学療法の導入, 施行し た化学療法症例の有害事象の治療, 化学療法レジメ ン変更, そして全身状態の悪化に対する症状緩和や 在宅移行調整など，非常に多岐にわたる．特に，対象患者のほぼ全員が根治不能な進行がん患者である ため，大学病院ではあるが，看取りを目的とした入院を行っているのも当科の特徴である。しかしなが ら, 特に終末期に近づいた患者およびその家族に対 して，当科の理念に基づいた医療を提供できていた かに関して, 具体的な検討を行ったことはなかった. そこで，当科において過去 1 年間に入院した患者の うち, 死亡退院となった患者の入院前後の状況, 家庭環境, 特に地域包括ケアの大事な柱である在宅医療状況に着目し, 現状の把握を行ったうえで, 今後 に向けての課題を抽出し検討を行った。

## 対象および方法

2015 年 11 月 1 日より 2016 年 10 月 31 日までの 1 年間の当科入院患者を対象とし, 診療録および社会

Table 1 Patients profile

支援部記録から後方視的に調査し，死亡退院となっ た患者の背景因子を分析し, 現状の把握を行った.調查項目としては, 年代, 性別, 疾患名, 罹病期間,入院形態, 主症状, 入院日数, 在宅医療導入の有無,在宅医療導入より死亡までの日数, Best supportive care（以下 BSC）から死亡までの日数, 最終化学療法から死亡までの日数, 社会支援部介入の有無, 介入場所, 在宅医療開始から死亡までの日数, 同居家族, 患者の希望する看取り場所，家族の希望する看取り場所を調査した. 分析方法としては, Wilcoxon の符号付順位検定を用い, $\mathrm{p}=0.05$ 未満を有意差あり とした. 入院形態は，受診予約の有無にかかわらず 外来受診日と同一日に入院した場合を緊急入院，外来受診日以外に入院した場合を予定入院とし，訪問看護, 訪問診療を受けていた場合を在宅医療と定義 した. 最終化学療法日に関しては, 静脈投与のみの 場合は最終投与日, 内服薬の場合は最終内服日を,最終日とした。通院時間は, 患者居宅より最寄り駅 から公共機関を利用して，大学病院の合理的な最寄 り駅までの所要時間をインターネットサイトで検索 して算出した. なお, 本臨床研究は, 学内倫理委員会により平成 29 年 5 月 6 日に承認 (承認番号 4357) を受けた。

## 結果

## 1. 入院全患者背景

1 年間の全入院回数は 353 回で, 入院患者の実数 は 173 名であった. 患者の属性を Table 1 に示す. 全入院患者, そのうちの死亡退院患者とも平均年齢は 65 歳で男性が多い傾向にあった. がん種は, Table 2 に示すように, 全入院患者および死亡退院患者と も消化器系が主であった。

全入院のうち, 予定入院が 235 回 $(67 \%)$ ), 緊急入院が 118 回 $(33 \%)$ であった. 入院目的は, 化学療法が 203 回, 化学療法有害事象治療が 27 回, 原疾患増悪に対する症状緩和が 101 回であった. 予定入院

Table 2 Cancer type of patients

Table 3 Purpose of hospitalization (353 times)

Table 4 Time to attend hospital

の $85 \%$ \%゙化学療法目的であったが, 原疾患の増悪も $7 \%$ 認められた。また, 緊急入院は, 有害事象によ る全身状態不良を含めると，そのほとんどの事由が 全身状態悪化による入院であった (Table 3)。また， セカンドオピニオンや紹介受診としての初診時に， すでに全身状態が著しく不良で，そのまま緊急入院 となった患者も 3 名あった。

また, 通院に必要な所要時間は, 30 分以内が 37 名, 30 分から 60 分以内が 86 名, 60 分以上が 50 名 であり, 約 $30 \%$ の患者において通院に 60 分以上要 していた (Table 4).

## 2. 死亡退院患者の背景詳細

1 年間の全入院回数は 353 回で, 入院患者の実数 は 173 名でありそのうち，死亡退院患者は 33 名で あった. 死亡退院患者のプロフィールを示す (Table 5). 死亡退院患者のがん種は, 大腸・小腸がん 12 名, 胃がん 6 名, 膵がん, 肺がん各 5 名であり，全入院患者数と死亡退院数との割合における比較で は，大腸がん患者が少なく，胃がん，肺がんが多い 傾向にあった（Table 2).

1）死亡退院患者の入院理由・入院形態

死亡退院患者の入院理由を Table 5 と Table 6 に 示す. 原疾患の増悪が 25 名 ( $76 \%$ ), 化学療法の有害事象が 4 名, 化学療法目的, 看取り目的がそれぞ れ2名であった。

死亡退院患者の入院形態は, 緊急入院が 25 名, 予定入院が 5 名, 院内転科が 3 名であり, 緊急入院が 76 \%を占めていた. 緊急入院患者 25 名のうち, 全身状態の増悪が 19 名, 化学療法の有害事象が 4 名, 初診時の全身状態不良が 2 名であり, 25 名中 8 名が救急搬送であった．全身状態の増悪により入院となっ た患者の中で, 化学療法継続中の患者は 8 名であっ たが，そのうち在宅医療が導入されていた患者は 1 名のみであった。また，予定入院患者は 5 名であっ たが，最初から看取り目的は 1 名で, ほかは治療な いし精查目的で入院した際にすでに全身状態が不良 であった。転科患者は 3 名で, そのうち看取り目的 が 1 名, 治療目的が 2 名であった。死亡退院患者の うち, 入院以前に化学療法を終了ないしは休止して いる患者は 33 名中 15 名であり, 入院後に化学療法中止の判断を行い，BSC となった患者は 8 名であっ た. その他, 化学療法自体を行っていなかった患者 は 5 名, 診療録上，BSC 移行日を確認できなかった 患者は 5 名存在した（Table 5)。

2) 死亡退院患者と在宅医療

死亡退院患者 33 名のうち, 在宅医療を導入されて いた患者は 9 名で，全員が全身状態の悪化に伴う入院であり, 導入率としては $27 \%$ \%゙あった (Table 5).

また，在宅医療導入中の 9 名の患者において，関連病院よりの紹介予定入院 1 名を除いた 8 名すべて が緊急入院であった。

在宅医療導入期間は，紹介入院で導入期間不明の 患者 1 名を除いた 8 名では中央値 36 (四分位範囲 6170）日間であったが， 3 名が 10 日以内であった. 罹病期間は導入患者, 非導入患者でそれぞれ中央値 29 (四分位範囲 17-34.5) か月， 12 (4.3-20.8) か月であり,在宅医療導入患者で有意に長かった $(\mathrm{p}=0.010)$ (Fig. 1).さらに, 最終化学療法より死亡までの期間 を在宅医療導入の有無で比較すると，それぞれ中央値 69.5 (四分位範囲 45.8-179.5） 日，40（25.5-97）日 であり, 統計学的有意差は認められなかったが在宅医療患者のほうが長い傾向にあった (Fig. 2). また,入院から死亡までの入院期間は，それぞれ中央值 8 （四分位範囲 5-19）日，16.5（6.3-33.3）日であり，在

Table 5 Death discharge patients' profile

 &  &  &  &  &  &  &  &  &  &  &  \\

Table 6 Death discharge patients for hospitalization reasons

Fig. 1 Duration of disease

Fig. 2 Days from last chemotherapy until death

宅医療導入患者のほうが短い傾向にあった(Fig. 3).

3）死亡退院患者の家族構成, および患者と家族の 希望する死亡場所 (Table 7)

死亡退院患者 33 名の同居家族構成は, 配偶者のみ が 18 名，配偶者および子と同居が 5 名，独居が 5 名, 両親が 1 名, 兄弟 1 名, 診療録上確認不能であっ た患者も 3 名存在した.

死亡場所に対する患者の希望は，診療録上確認で きた範囲で, 病院が 9 名, ホスピスが 3 名, 自宅が 3 名の計 15 名であり, 最終的な意思確認ができてい

Fig. 3 Hospital stay

ない患者が 18 名であった. 在宅医療導入患者 9 名の うち, 3 名の意思確認ができていた. 病院希望の患者 の中には，自宅で過ごしたい気持ちはあるが，家族 に迷惑がかかるので病院を希望する，と考えていた 患者が 4 名含まれた，また，患者家族の希望は，病院が 19 組, ホスピスが 4 組, 自宅が 1 組, 協議中で 未決定が 1 組，意思確認を行えていない患者家族が 8 組であった.

4）死亡退院患者と社会支援部介入（Table 7)

また, 今回死亡退院となった患者 33 名のうち, 主 に医療社会資源の活用に関して当院社会支援部の介入が行われた症例は 16 名であり,そのうち 8 名が在宅導入されていた. 外来通院中に介入となった患者 は 2 名で他は入院中の介入であった. 介入により， ホスピスに転院調整中であったが，全身状態の悪化 で当院死亡となった患者は 4 名, 継続入院を希望し た患者ないし家族が 3 名, 方針が決まらないまま急死となった患者が1名であった.

考 察

現在, 2 人に 1 人が, がんに罹患し, 3 人に 1 人が, がんで死亡するといわれており，今や我が国の死亡原因の第 1 位である．高齢者の罹患率が高いことを

Table 7 Patient's and family's thoughts on the place of death

 &  &  & Family living together &  &  \\

考慮すると，今後ますます高齢化社会となる日本と しては，がん対策は契緊の課題となっている。近年 は，がんの早期発見に向け，健診の啓発活動も行わ れており，さらに，近年の抗がん治療の進歩もあり 全がん患者を対象とした 5 年生存率は上昇している 一方で, いまだ切除不能・再発がん患者も多く存在 する ${ }^{8}$. 当科では大学病院として難度の高い抗がん治療を行っているが，このような切除不能・再発がん の治療は，症状緩和と延命が主たる目的であり，積極的抗がん治療を終了する時期に関しては，慎重さ が求められる。当科は，その揭げる理念に基づき，早期からの緩和ケアを実践しつつ，患者により良い 医療を提供すべく日々診療を行っている。近年の化学療法の進歩により, 化学療法は, 症状緩和につな がり，がん患者の quality of life（QOL）をあげるこ

## とも多い.

しかしながら, 当科の入院患者の入院形態を確認 すると，緊急入院率が全体の 33 \%を占めていた. そ の理由として, 根治不能進行がん患者は, 潜在的に 体調不良の患者が多いためと思われ，化学療法の副作用とも相まって外来通院治療を継続しながらの体調管理の困難さを伺わせた，当科は，それゆえ，全身状態不良での緊急入院率が高く，各入院診療科の なかでも死亡退院患者の割合が多いと推察される が, 実際に A 大学病院の今回の調查期間と同期間の のべ入院数は 24,392 名であり, そのうちの死亡退院数は 433 名 $(1.8 \%)$, 当科はのべ入院数 353 回のなか で 33 名 $(9.3 \%)$ であることから，死亡退院の割合が 多いことが確認できた (A 大学病院院内 HP)．この ような状況下で，当科において過去 1 年間に入院し

た患者のうち，当科が患者の特性上，緩和ケアを早期から行っていることの一つの目安として, 死亡退院となった患者の死亡前後の状況，そのなかでも特 に患者の終末期の QOL を維持できていたかについ ての一つの指標としての在宅医療導入状況に関し て，現状の把握を行ったうえで，今後に向けての課題を抽出し検討を行った。

その結果, 死亡退院患者 33 名のうち, 9 名の患者 で在宅医療を導入されていた。まず，在宅医療導入患者とそうでない患者における罹病期間は, 導入患者で有意に長く(Fig. 1), この理由として, 今回の在宅医療導入患者のがん種として, 永崎ら99 の報告にも あるように，比較的経過の長い大腸・小腸がんが半数近い 4 名であったことがあげられる。 しかし, 最終化学療法より死亡までの期間は, 在宅医療導入患者で長い傾向にあったが，今回有意差が得られな かった(Fig. 2). その理由として, 対象患者が 9 名と 患者数が少なかったことも影響を与えた可能性があ るが, 導入期間が 10 日以内の患者が 3 名含まれてい たことから，当科においての化学療法の終了の夕イ ミングが遅かった可能性も考えられた. Temel ら ${ }^{10}$ によると，早期より緩和ケアを並行して行うことに より，生命予後が延長することが確認されており，

また, 越智ら゙にると, 在宅医療を導入しつつ, が ん治療医の受診を継続し，日常生活においての全身状態の管理がより的確に行えていた患者は，最期の 時を迎えるまでより長く自宅で過ごせることが報告 されている。今回の検討からは，通院を行いながら も早期より社会支援部の介入を受け，在宅医療を受 けた患者が 2 名存在した. 1 名は, 原疾患に対する化学療法として確立された薬剤が少なく, 症状緩和通院が主となったが，1名は在宅医療を導入しながら も化学療法の継続が行えた. 伊賀瀬ら ${ }^{12)}$ によると, 在宅医療導入から死亡までの期間は 62.5 日と報告さ れているが, 今回の検討では導入期間は中央值で 36 日と短期間であり, 在宅医との信頼関係を築き, 在宅療養が安定した環境に整うには至らず，入院死亡 となった可能性もある。

当科は，大学病院であるために，困難な症例を受 け入れ加療を行っているが故に生じる問題点とし て, 日々より進歩する最新の化学療法を行うことで,治療期間が長期にわたる傾向にあることと，遠方か らの通院患者が多いという点があげられる。このた め，患者が外来担当医に関わる期間が長くなり，強 い信頼関係が築かれるようになる傾向にある.また，化学療法の施行原則が, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance States (以下PS) 2 以下であるために，外来通院可能であることで PS を 2 以下と判断する傾向にある。当科は，人的要因 から，がん治療医と緩和ケア医が同一となっている ため, 通院日以外の日常生活をどのように過ごして いるかについてまでは，短い診察時間では十分に把握しきれない可能性も高い. Muir ら ${ }^{13}$ は, がん治療医と緩和ケア医が協働する場合には，緩和ケア医の 存在によりがん治療医が，治療に注力し，より多く の患者を䏅することが可能になる，としている.人的余裕があれば，当院でもがん治療医と緩和ケア 医が同時並行で診療を行うことにより，よりよい QOL で治療が行えるのではないかと思われる.

また, 約 $30 \%$ の患者は 1 時間以上の通院時間を要 していた.この理由として, 当科が大学病院であり,地域医療機関では治療困難な患者を多く受け入れて いる結果を反映した可能性がある.しかしながら，進行がんの化学療法中の発熱や倦急感・脱水などの 有害事象での緊急受診においても，患者が長距離の 来院を余儀なくされていることを考慮すると, 遠方 からの通院患者の場合には, あらかじめ在宅医やか かりつけ医との併診体制を取って，日常から全身状態のチェックを行い，緊急時には速やかに対応でき るようにしていく必要があると思われたた2115.

以上の点から，大学病院である当科において，進行がんの難易度の高い化学療法を行っている場合に は, 特に一般病院での在宅医療導入時期と比較して より早い時期に併診体制をとる必要があると考え る. 今回の検討の結果, 当科における死亡退院患者 の多数が，がん治療のための受診を継続し，全身状態の悪化のため緊急入院となり, 経過の中で化学療法を中止し, 全身状態が悪化し死亡となった状況が 浮かび上がってきた。病状が悪化傾向になってから の在宅医療の提案は, 患者や家族の希望に沿った療養方法, 死亡場所に関しての意思決定支援を行う機会を持つことが非常に困難である。

実際に今回の結果から，診療録上最期の場所をど こで迎えたいかに関して，患者自身への意思確認は 半数に至らず，家族にも意思確認を行っていない例 も少なからず存在した。 また, 最期の場所に対する 患者の希望は, 病院・ホスピスが 12 名, 自宅が 3 名, 最終的な意思確認ができていない患者が 18 名で あり, 患者家族の希望は, 病院・ホスピスが 23 名を 占め, 自宅が 1 名と非常に少なかった. また, 最終
的な意思確認ができていない患者家族が 8 名であつ たが，ほとんどが急激な全身状態の悪化により，話 し合いの機会がなかったためと思われた. さらに，在宅医療が導入されていた患者でさえ，自宅で最期 を迎えたいという意思確認ができた患者は 1 名にと どまった，家族が希望する死亡場所としては，在宅医療が導入されていてもほとんどの家族が病院をあ げていた.

この理由を考察すると, 終末期まで大学病院で治療を受けていた患者および家族が，通いなれた病院 で，長く治療を担当していた主治医のもとで最期を 迎えたいとの思い ${ }^{15}$ や, 主治医から離れる不安があ るのではないかと推察されること，通院に要する時間が 60 分未満の比較的近隣からの患者の看取り先 として，大学病院ではあるが入院受け入れを行って いることが考えられた．また，家庭環境に目を向け ると，今回死亡退院となった患者の同居家族は，16 名が配偶者のみ，独居が 5 名と介護力が高いとはい えない環境の方が $2 / 3$ であり，これが在宅医療導入 や在宅死亡を困難にしている可能性が考えられた。

一方，厚生労働省の調查結果からも，希望する療養場所や死亡する場所は変化することが示されてお り，療養は自宅で行いたいが，看取りは病院ないし はホスピスと考えている患者が多い ${ }^{16)}$ ，という結果 と, 今回の研究の結果も同様の傾向が見られた。こ れには，日本人特有の死生観・家族観が関与してお り，人生の最期にあたり，自身のことより家族に負担をかけたくないという考えに基づいておりり ${ }^{1718}$, 現状では必ずしも在宅死が最もよい看取り場所といえ るものではない，結果として，最終的な看取り場所 が自宅でなかったとしても，一時的に退院して自宅 で過ごした期間があることで，患者の満足度が上が ることは示されており，患者の意思を大切にする意義はあると考える ${ }^{19}$. いずれにしても今回の検討か らは，外来での治療継続中に患者，および家族に意思決定支援を行った機会は，ほぼ持てていなかった 事実が確認された。

当科の患者における治療は，あくまでも延命治療 の一環である。 Murray ら ${ }^{20}$ の報告にもあるように， がんの illness trajectory を考慮したときに，死亡約 2 か月前に急激な PS の低下がみられる。この時期を がん治療担当医が見極め，それより以前に今後の方向性を決める相談をする必要がある。終末期の患者 においては，全身状態が比較的良くても，化学療法 により生活の質を落とす可能性も示唆されてお $り^{21)}$ ，また，死期の迫った終末期の患者に化学療法を 行っても予後を改善しない報告もあることから ${ }^{22)}$,化学療法の継続・中断の時期には慎重な判断が求め られる。

また，今回の検討では，社会支援部に紹介しなが らも在宅移行がかなわなかった患者のうち, 在宅医療調整を行っていた患者が在宅医療非導入患者 25 名のうち 6 名存在したことから, 導入に適切な時期 を逃してしまった可能性もある，今回の結果を踏ま え，患者および家族の終末期の QOL を維持するた めには，早期に社会支援部が関わることで患者の状況を確認し，患者および家族の気持ちの余裕がある ときに在宅医療への情報提供, 在宅医療が可能であ るかどうかの判断, 在宅医との早期連携体制の構築,療養先や最期の場所の決定などの意思決定支援を複数回行うように取り組んでいくことなどが重要と思 われる ${ }^{23}$. もちろん, 在宅医療を導入したとしても，家族の不安や負担など種々の理由で中断する場合も 少なからず存在し，継続することは容易なことでは ない ${ }^{24)}$ 、しかしながら，近年は，地域包括ケアシステ ムの充実度も増してきており，今回の検討結果で明 らかになった介護力不足に対しても社会的リソース を用い，独居での看取りも可能となってきている地域もあるため, 今後も在宅医療の推進に関しては積極的に取り組むべき課題であると考える。

以上のことから，延命治療としての化学療法を外来で主に行っている当科として， 1 年間に入院診療 を行った患者 173 名のなかで死亡退院となった患者 33 名のうち, 在宅医療導入中は 9 名にとどまり, 調整中が 6 名であったこと，および在宅医療導入中の 患者においても，ほとんどが緊急搬送を含めた緊急入院であり，人生の最期において，患者および家族 の希望する看取り場所の確認や，死亡が近い時期の 家族の心の準備に対する配慮が十分に行えていな かったことを考慮すると, 質の高い在宅医療導入が 適切に行えているとはいいがたい現状であった. 今後は，外来化学療法通院中に，がん治療と並行する 形で先に述べた意思決定支援の機会を持つように し, 現在より早期の段階から在宅医療導入を行うこ とで，患者およびその家族に対し質の高い終末期医療を提供することができると考えられた.

## 結論

終末期がん患者に対し，人生の最期まで質の高い 終末期医療を提供するためには，化学療法を含めた 外来通院治療と並行して, 在宅医療導入時期や希望

する看取り場所などの意思決定支援を，患者および その家族に対して積極的に行う必要がある.

本論文の要旨は, 第 22 回日本緩和医療学会学術大会 （2017 年 6 月 23 日，横浜）で発表した.

著者らは，本論文に関連する利益相反はない。

## 文献

1）厚生労働省：がん対策推進基本計画（緩和ケア関連部分抜粋)。http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/ 2r98520000035g3x-att/2r98520000035ga7.pdf（参照 2018 年 3 月)

2）長島 渉，崎山奈津子，鈴木大吾ほか：自宅退院の 意向を持つがん入院患者の自宅退院を困難にする 要因. Palliative Care Res 11 (4): 282-288, 2016

3）大西奈保子：がん患者を在宅で看取った家族の覚悟を支えた要因。日看科会誌 35 : 225-234, 2015

4）川越正平：進行がん患者を看取りまで支える在宅医療. 日外会誌 118 (5): 551-555, 2017

5）厚生労働省：総論 1 地域包括ケアシステムと 在 宅 医 療. http://www.mhlw.go.jp/file/06Seisakujouhou-10800000-Iseikyoku/0000151009.pdf (参照 2018 年 3 月)

6）厚生労働省：第 1 回全国在宅医療会議参考資料在宅医療の現状. http://www.mhlw.go.jp/file/05Shingikai-10801000-Iseikyoku-Soumuka/ 0000129546.pdf（参照 2018 年 3 月）

7）厚生労働省：第 1 回全国在宅医療会議参考資料在宅医療にかかる地域別デー夕集. http://www. mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10801000-IseikyokuSoumuka/0000134262.pdf（参照 2018 年 3 月）

8）国立がん研究センター：がん情報サービス 最新 がん統計. https://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/ stat/summary.html（参照 2018 年 3 月）

9）永崎栄次郎，柵山年和，林 和美ほか：当科におけ るがん患者の在宅緩和ケア導入の現状. 癌と化療 41 (Suppl I) : 63-65, 2014

10) Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al: Early palliative care for patients with metastatic nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 363: 733-742, 2010

11）越智拓良, 中橋 恒, 坪田信三ほか：在宅緩和ケア と外来化学療法の併診体制の検討. Palliative Care Res 10 (1): 922-925, 2015

12）伊賀瀬道也, 中村俊平, 越智雅之ほか：末期がん患者の在宅診療の取り組み一退院支援の標準化に関 する研究一. 日老医誌 44 (6):734-739, 2007
13) Muir JC, Daly F, Davis MS et al: Integrating palliative care into the outpatient, private practice oncology setting. J Pain Symptom Manage 40 (1): 126135,2010

14）柵山年和, 相羽恵介, 井上大輔ほか：臨床腫痬部に おける外来通院化学療法の現状と問題点. 癌と化療 32 (Suppl I) : 4-8, 2005

15）中山晋哉, 渡辺 剛, 山極哲也ほか：在宅医療者の 一つの役割である外来化学療法患者・家族への意思決定支援. 癌と化療 41 (Suppl I) : 20-22, 2014

16）厚生労働省：1.がん対策について. http://www. mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000001sp25-att/2r 9852000001spdf.pdf（参照 2018 年 3 月）

17）厚生労働省：人生の最終段階の医療における厚生労働省の取組. http://www5.cao.go.jp/keizaishimon/kaigi/special/reform/wg1/281027/shiryou 1-1.pdf（参照 2018 年 3 月）

18）冲永隆子：「安楽死」問題にみられる日本人の死生観一自己決定権をめぐる一考察. 帝京大学短期大学紀 要 24:69-95, 2004. https://appsv.main.teikyou.ac.jp/tosho/tokinaga24.pdf（参照 2018 年 3 月）

19）関本 剛：ホスピス・緩和ケア病棟から自宅へ一時退院することについての患者・家族の体験と評価に関する研究.「遺族によるホスピス・緩和ケア の質の評価に関する研究 3 (J-HOPE3)」(日本ホスピ ス・緩和ケア研究振興財団「遺族によるホスピス・緩和ケアの質の評価に関する研究」運営委員会編) pp145-151, (公財) 日本ホスピス・緩和ケア研究振興財団, 大阪 (2016) https://www.hospat.org/ assets/templates/hospat/pdf/j-hope/J-HOPE3/JHOPE3_3_17.pdf（参照 2018 年 3 月）

20) Murray SA, Kendall M, Boyd K et al: Illness trajectories and palliative care. BMJ 330: 1007-1011, 2005

21) Earle CC, Landrum MB, Souza JM et al: Aggressiveness of cancer care near the end of life: is it a quality-of-care issue? J Clin Oncol 26: 3860-3866, 2008

22) Saito AM, Landrum MB, Neville BA et al: The effect on survival of continuing chemotherapy to near death. BMC Palliative Care 10: 14, 2011. http:// www.biomedcentral.com/1472-684X/10/14

23) Seow H, Barbera L, Sutradhar R et al: Trajectory of performance status and symptom scores for patients with cancer during the last six months of life. J Clin Oncol 29 (9): 1151-1158, 2011

24）河瀬希代美, 稲村直子, 小貫恵里佳ほか：積極的治療終了後に在宅生活を中断したがん患者の家族が 抱える困難. Palliative Care Res 12(2)：194-202, 2017


#
# 脳梗塞症例におけるCerebral Microbleeds の臨床像

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部 3 年
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター脳神経外科

(受理 平成 30 年 3 月 7 日)
## The Clinical Features of Cerebral Microbleeds in Patients with Cerebral Infarction

## Mayu WATANABE ${ ^{1}$, Yasuhiro KUROI $^{2}$ and Hidetoshi KASUYA ${ }^{2}$}

${ }^{1}$ Third Grade Medical Student, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

${ }^{2}$ Department of Neurosurgery, Tokyo Women's Medical University Medical Center East

Objective: The relationship between cerebral infarction (CI) and cerebral microbleeds (CMB) is not fully understood. We sought to elucidate the clinical features of CMB by investigating its incidence and distribution in CI patients, and examined relationships among the risk factors for stroke.

Materials and Methods: We retrospectively reviewed $162 \mathrm{CI}$ patients who were treated and underwent head MRI including T2*-weighted images at our hospital in 2016. Clinical information, such as type of CI, past history, MRA findings and laboratory data, were collected and analyzed for correlation with CMB.

Results: CMB was observed in 59 patients $(36.4 \%)$. The factors found to significantly correlate with CMB were male sex $(p=0.0351)$, past history of hypertension $(p=0.0152)$ and lacunar infarction as the current CI subtype $(p=0.0489)$. Anti-thromboembolic drug use $(p=0.5148)$ and hemorrhagic tendency based on laboratory data were not significant factors ( $\mathrm{p}=0.4912$ ). EGFR (estimated glomerular filtration rate) was significantly lower in patients with CMB $(57.9 \pm 22.4 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}$ vs $66.3 \pm 24.6 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}, \mathrm{p}=0.0276)$. We analyzed the location of major vessel stenosis and the distribution of CMB, but no relationships were observed $(\mathrm{p}=0.5672)$.

Conclusion: There was no correlation between the location of major vessel stenosis and the distribution of $\mathrm{CMB}$, confirming that $\mathrm{CMB}$ is not an ischemic change but rather lipohyalinosis induced by hypertension. Deep CMB may be a useful biomarker for chronic kidney disease or underlying hypertension with careful differentiation of iron deposits in basal ganglia.

Key Words: cerebral microbleeds, cerebral infarction, magnetic resonance imaging, chronic kidney disease

## 緒言

微小出血 (cerebral microbleeds：CMB) は, 頭部 magnetic resonance imaging (MRI) での T2*強調画像のような鉄に感度の高い撮影法で認められる, 周辺組織に異常構造を認めない出血性の微小脳病変で
あり, MRI の普及に伴い近年検出される機会が増え てきている ${ }^{1)}$. CMBの臨床的意義として, 脳ドック などで発見された場合, 脳卒中へ進行する可能性が 指摘されているが，確定的な知見ではない ${ }^{21}$. 多数の 健常者および脳卒中症例におけるメタアナリシスで

は, $\mathrm{CMB}$ は健常者の $5 \%$, 脳梗塞患者の $34 \%$, 脳出血患者の 60 \%に認められるという報告があり3), 脳卒中（特に脳出血）を来す症例に多いということは 確かである。このため, 例えば, 脳ドックなどで CMB を認めた際に脳卒中の一次予防のために治療介入や患者への指導をするべきか，ラクナ梗塞症例 に多発する $\mathrm{CMB}$ を伴っていた場合に抗血栓薬の投与を開始するべきか，あるいは脳出血の予防を主眼 に血圧管理のみを厳重に行うべきか，などのように 臨床現場において判断に迷うこともある。そこで今回我々は, 東京女子医科大学東医療センター脳神経外科（以下，当科）に脱梗塞で入院した症例に対し てCMB の数と分布を調べ, 同時に脳出血や脳梗塞 の誘因となる基礎疾患について整理し，CMB の臨床的意義について検討した。

## 対象および方法

平成 28 年 1 月 1 日から平成 28 年 12 月 31 日に来院・入院し脳梗塞と診断された 183 例のうち， T2*強調画像を含む頭部 MRI を脳梗塞発症後に撮影し た全 162 症例を解析対象とした. 当院には 1.5 テス ラと 3 テスラの MRIがあるが， MRI の磁場強度が 強くなると CMB の検出能が上昇するという報告が ある").そのため, 1.5 テスラの MRIにて撮影された 症例のみを対象とし, 入院経過中に 3 テスラの $\mathrm{T} 2 *$強調画像しか得られていない症例 (1 症例) は除外し た. 脳梗塞と診断された初回の頭部 MRIを原則的に 解析対象としたが，例えば脳梗塞の診断根拠となっ た MRIに T2強調画像が含まれていなかった症例 や，初回の MRI が3テスラであった症例について
は，入院中（1 か月以内）に再撮影されていた 1.5 テスラのMRI があれば，これを用いた。

$\mathrm{CMB}$ は， T2*強調画像で低信号を呈する直径 10 $\mathrm{mm}$ 以下の低吸収, 円形から卵円形の点状領域であ ると定義した ${ }^{5}$. 単純 CT と比較し, 生理的なカルシ ウム沈着であればこれを除外した。 頭部 MRI T2*強調画像における $\mathrm{CMB}$ の数を, 過去の報告 ${ }^{6}$ に倣っ て, (1)大脳半球皮質下 (subcortical), (2)脳深部 (deep) (視床・基底核部・脳幹・後頭蓋窩) に分類し, 各部位に限局するものと他部位にまたがるものをそれぞ れ計上した．白質病変の評価には「脳ドックのガイ ドライン 2014」に揭載されている Shinohara および Fazekas らの分類を用いた7).また，脳虚血と CMB の分布との関連を調べるために, magnetic resonance angiography (MRA)にて左右の頸部または頭蓋内内頸動脈あるいは中大脳動脈近位部に $50 \%$ 以上の狭窄がある場合に同側の大脳半球を虚血領域と して定義した. 同様に, MRA にて両側の椎骨動脈あ るいは脳底動脈に 50 \%以上の狭窄がある場合，脳幹・後頭蓋窩を虚血領域と定義した (Fig. 1). 脳卒中 の誘因については, 高血圧, 糖尿病などの動脈硬化 を来す基礎疾患や，抗血栓薬の内服歴，喫煙・飲酒歴を診療録より収集した。臨床所見として, 発症直後の血圧と, 脳梗塞発症後初回の採血での腎機能障害, 出血素因の有無を同様に診療録より調べた，統計解析には $\mathrm{t}$ 検定, カイ二乗検定を用いた. 統計解析 には JMP pro version13.0 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA）を使用した。本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認のもと行われた（平成

Fig. 1 Distribution of CMB

The distribution of CMB is defined as "deep" when located in the brainstem, posterior fossa, thalamus or basal ganglia (A)(B), and as "subcortical" when located in supratentorial lobar areas (C).

Table 1 Clinical characteristics of patients with cerebral infarction $(\mathrm{n}=162)$

 &  & p-value \\

CMB, cerebral microbleeds; EGFR, estimated glomerular filtration rate; ESUS, Embolic Stroke of Undetermined Sources; PVH, paraventricular hyper-intensity; DSWMH, deep and subcortical white matter hyper-intensity.

29 年 11 月 28 日, 承認番号 4564$).$

## 結果

対象となった 162 例について，男性 98 例 $(60.5 \%)$, 女性 64 例 $(39.5 \%)$, 平均年齢は $72.4 \pm 12.5$歳（33～92 歳) であった. CMB は 59 例 (36.4\%) に 認められた. 全症例において, びまん性軸索損傷や, CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy)，海綿状血管腫など， CMB と画像上の鑑別が困難となる特異的な病態8 の既往を認めなかった.
CMB の有無にて分類した患者背景を Table 1 に示 す. 脳卒中の病型は，ラクナ梗塞が 55 例 ( $34.0 \%$ ), アテローム血栓性脳梗塞が 56 例 (34.6\%), 心原性脳塞栓症が 42 例 (25.9\%), ESUS（Embolic Stroke of Undetermined Sources) が 4 例 $(2.5 \%)$, 不明とされ た例が 6 例（3.7\%）であった. ラクナ梗塞症例が CMB 陽性と有意に相関し $(\mathrm{p}=0.0489)$, 心原性脳塞栓症例が $\mathrm{CMB}$ 陰性と有意に相関した $(\mathrm{p}=0.0149)$.脳卒中に関連する既往歴として, 脳梗塞 43 例 $(26.5 \%)$, 脳 出 血 6 例 $(3.7 \%)$, 高 血圧 110 例

Table 2 Distribution and multiplicity of CMB among CMB positive cases $(\mathrm{n}=59$ )

 &  &  &  &  & p-value \\

CMB, cerebral microbleeds; EGFR, estimated glomerular filtration rate; PVH, paraventricular hyper-intensity; DSWMH, deep and subcortical white matter hyper-intensity.
* Being strictly deep showed significantly higher EGFR compared with not $(64.89 \pm 20.17 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}$ vs $50.87 \pm 21.66 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}, \mathrm{p}=$ $0.0133)$.

$\dagger$ Being strictly deep showed significantly lower frequency of CMB compared with not $(\mathrm{p}=0.0052)$.

‡ Being strictly deep showed significantly lower number of CMB compared with not $(\mathrm{p}=0.0011)$.

$\S$ Being strictly subcortical showed significant female predominance $(\mathrm{p}=0.0346)$.

If Combination showed significantly higher frequency of chronic kidney disease compared with single $(\mathrm{p}=0.0014)$.

\# Combination showed significantly lower EGFR compared with single $(50.59 \pm 21.91 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} \mathrm{vs} 63.34 \pm 20.53 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}, 0=0.0247$ ).
* * Combination showed significantly higher number of CMB compared with single ( $<0.0001$ ).

$* * *$ Being strictly subcortical showed significant single lesion predominance compared with not $(\mathrm{p}=0.0140)$.

$(67.9 \%)$, 糖尿病 67 例 $(41.4 \%)$, 脂質代謝異常症 51 例 $(31.5 \%)$, 心房細動 38 例 $(23.5 \%)$, 頸動脈狭窄症 14 例 $(8.6 \%)$, 冠動脈疾患 19 例 $(11.7 \%)$, 慢性腎藏病 (chronic kidney disease : CKD) 14 例 (8.6\%) を認めた。このうち，高血圧の既往 $(\mathrm{p}=0.0152)$ が $\mathrm{CMB}$ 陽性において有意差を認めた。喫煙歴に関し て, current smoker (現在も契煙しているか, 禁煙し て1 年以内) あるいは ever smoker（禁煙の有無にか かわらず契煙歴あり）の症例数はそれぞれ 43 例 (26.5\%), 70 例 $(43.2 \%)$ であった。喫煙歴と CMB 発現に有意な相関は認められなかった。抗血栓薬は 44 例 $(27.2 \%)$ が内服しており, 抗血小板薬 33 例 $(20.4 \%)$, 抗凝固薬 12 例 $(7.4 \%)$ (1 例が双方を内服) であった. 抗血栓薬の内服と $\mathrm{CMB}$ 発現に有意な相関は認められなかった $(\mathrm{p}=0.5148)$ 。来院時の収縮期血圧は平均 $161.0 \pm 33.7 \mathrm{mmHg}$ であった. $\mathrm{CMB}$ 陽性例では $165.7 \pm 37.6 \mathrm{mmHg}, \mathrm{CMB}$ 陰性例では 158.2 $\pm 30.9 \mathrm{mmHg}$ であり, 両群間で有意差を認めなかっ た $(\mathrm{p}=0.1900)$. 推算糸球体滤過量 (estimated glomerular filtration rate : EGFR) について, CMB陽性例では平均 $57.3 \pm 22.0 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}$, 陰性例では平均 $65.8 \pm 25.2 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}$ であり, $\mathrm{CMB}$ 陽性例において 有意に EGFR が低下していた $(\mathrm{p}=0.0314)$. CKD のガイドライン9に準じて， G3b（中等度〜高度低下） EGFR $>45 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}$ にカットオフ値を設定すると， G3b 以上（中等度以上）の CKD が有意に CMB 陽性 と相関した $(\mathrm{p}=0.0317)$. Activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time-international (PT-INR), 血小板数について, それぞれ単独 で検定しても, $\mathrm{CMB}$ 発現との間に有意な相関は認 められなかった。また，それぞれの分布において上位 $5 \%$ 程度となるカットオフ値を設定し, (1)APTT $\geqq 42$ 秒, (2)PT-INR $\geqq 1.9$, (3)血小板数 $<12 \times 10^{4}$ のい ずれかを満たすものを出血傾向ありと定義し, $\mathrm{CMB}$ との関連を検討したところ, CMB 発現に有意差を 認めなかった $(\mathrm{p}=0.4912)$.

Table 2 に CMB 陽性群 59 例の CMB の分布と数 を示し, Fig. 2 に代表的な 1 症例の画像を提示する. $\mathrm{CMB}$ は単発例が 6 例, 多発例が 53 例で, 平均 7.7 $\pm 9.0$ 個（1～ 38 個）であった. 分布は脳深部に限局

Fig. 2 A representative case

An 86-year-old male with past history of hypertension, exhibiting left facial palsy and dizziness. (A) DWI revealed high intensity in the left lateral pontine to cerebellar peduncle area (arrow). (B) Multiple old lacunar infarctions were noted on T2 weighted images. (C) FLAIR revealed grade II PVH and grade 3 DSWMH. (D) There was no apparent stenosis on MRA. Using additional information from electrocardiogram, CT angiography, carotid echo and laboratory data, he was finally diagnosed with lacunar infarction. (E, F) T2* demonstrating CMB at the brainstem and occipital subcortical area (arrowhead).

DWI, diffusion weighted image; FLAIR, fluid attenuated inversion recovery; PVH, paraventricular hyper-intensity; DSWMH, deep and subcortical white matter hyperintensity; MRA, magnetic resonance angiography; $\mathrm{CT}$, computed tomography; $\mathrm{CMB}$, cerebral microbleeds.

して認められたものが 27 例 $(45.8 \%)$, 皮質下のみに 限局していたものが 4 例 $(6.8 \%)$, 重複して認められ たものが 28 例 $(47.5 \%)$ であった. 皮質下のみに限局していた例は有意に女性に多かった $(\mathrm{p}=0.0274)$. CMB が単発で認められた症例では, 多くが基底核部に存在していた $(\mathrm{p}=0.0346)$. Table 1 にて検討し た， $\mathrm{CMB}$ 発現に関わる諸因子との関連をみると， $\mathrm{CMB}$ が基底核部に限局するものは，そうでないも のと比較して EGFR が有意に高く $(64.9 \pm 20.2 \mathrm{~mL} /$ $\min$ vs $50.9 \pm 21.7 \mathrm{~mL} / \mathrm{min}, \mathrm{p}=0.0133)$ ，皮質下に限局 するものは，そうでないものと比較して女性に多い 特徴がみられた $(\mathrm{p}=0.0346)$.

先に定義した虚血領域を有する症例で CMB が認
められたのは 21 例であった。虚血領域内には平均 $2.5 \pm 6.2$ 個, 虚血領域外には平均 $3.4 \pm 4.3$ 個の $\mathrm{CMB}$ が認められ，虚血領域内外の $\mathrm{CMB}$ の数に有意差を 認めなかった $(\mathrm{p}=0.5672)$.

## 考 察

本研究では, $\mathrm{CMB}$ 発現と男性と, 高血圧の既往に 有意な関連が認められた。脳梗塞の病型ではラクナ 梗塞に多く, 心原性脳塞栓症に少ない結果となった.一方，採血で評価できる出血素因とは有意な関連が なく, 虚血領域と定義した領域内外で $\mathrm{CMB}$ 発現に 差が見られなかった。

## 1. CMB の誘因と機序

$\mathrm{CMB}$ の発生機序は，以下の 2 つが想定されてい

る. $\mathrm{CMB}$ の病理所見は, その分布領域により異な り, 脳深部では高血圧性細動脈硬化症および脂肪硝子変性に伴い破綻した細小動脈壁からわずかに漏出 して沈着したへモジデリンを捉えたもの（脳深部型 $\mathrm{CMB}) と さ れ^{10)}$, 脳葉領域ではアミロイド血管障害 に伴うアミロイドの沈着が検出されたもの（脳葉型 CMB）とされている ${ }^{11}$.

CMB の危険因子として高血圧（オッズ比 3.9）が 最も有名であり，糖尿病（オッズ比 2.2）のほか, 男性, 高齢, 喫煙, ラクナ梗塞, 腎機能障害, 頸動脈狭窄なども危険因子となることが報告されてい $る^{31212}$.

一方，ラクナ梗塞の原因となる基礎疾患として高血圧 $68 \%$, 糖尿病 $37 \%$, 両方は $28 \%$, どちらもない もの $23 \%$ との報告があり, 高血圧が関連する頻度が 高い ${ }^{13}$. 病理学的には, 類線維素壊死, 脂肪硝子変性 など高血圧に伴う微小血管障害が主な病態であると 考えられている ${ }^{19}$. 脳深部型 CMB の発生機序はラク ナ梗塞と同一であり，脳深部の穿通枝領域に CMB が見られた際には高血圧を基盤とした動脈硬化性危険因子の合併が想定される。

心原性脳塞栓症に CMB が少ない結果となった が, 心原性脳塞栓症の誘因となる心房細動の原因は,高齢（ハザード比：男性 1.8, 女性 2.5），弁膜症（ハ ザード比：男性 1.8, 女性 13.1)，虚血性心疾患（ハ ザード比：男性 3.4 , 女性 1.5) の関与が大きく, 高血圧 (ハザード比：男性 1.1 , 女性 1.2), 糖尿病(ハザー ド比：男性 0.9 , 女性 1.0）はあまり寄与しない ${ }^{15)}$.こ れらは前述した CMB の誘因とは異なる点が多く, そのために, 心原性脳塞栓症の症例に CMB が少な いという結果になったと考えられる。

## 2. 出血素因との関連

抗血检薬の内服や，採血で評価できる出血傾向と $\mathrm{CMB}$ の発現に相関が見られなかった。現在までに 報告された CMB に関する大規模研究において, 出血傾向あるいは抗血栓薬の内服と $\mathrm{CMB}$ が関連した とするものは見られない ${ }^{16177}$. 近年では, CMB 発現を 伴う超急性期脳梗塞症例に血栓溶解療法 (tissue plasminogen activator：t-PA）を安全に施行できた という報告も多く見られる ${ }^{18} . \mathrm{CMB}$ の病理所見は，高血圧を基盤とした細小血管の損傷に伴う変化とさ れていることからも，血小板の数の減少や凝集能の 低下，あるいは凝固因子の機能障害が直接的に影響 することは否定的と考えられた。

## 3. CKD との関連

本研究では, CKD の既往を持つ例に CMB 発現が 多く見られ，またEGFRの値に有意差を認めた。過去の報告では CMB 陽性例が有意に EGFR の低下 を認めており，本研究の結果もそれに沿ったものと

は頻度順に糖尿病性腎症 $(38.8 \%)$, 慢性系球体腎炎 $（ 28.8 \%)$ ，腎硬化症（ $9.9 \% ）$ と報告されており，高血圧を基礎疾患とする腎硬化症よりも糖尿病のほう がより強く関連する ${ }^{22}$ 。一方で透析に至る前の CKD の治療には, 高血圧の厳密な管理が求められてお $り^{23}$ ， CMB の成因と重なるところが大きい．Peng らは， CMB が脳深部に存在することが， CKD が進行する独立した危険因子と報告している ${ }^{20}$. 本研究 の結果も合わせて鑑みると，CMB が脳ドックなど でincidental に指摘された時には，高血圧だけでな く腎機能障害の評価も必要に応じて検討するべきで あろう。

## 4. 虚血との関連, 脳梗塞の病型との関連

悪性腫瘍などでは, 虚血に伴い脆弱な易出血性の 新生血管が出現することが知られており, 脳血管循環でももやもや病などで有名なように, large artery stenosis に伴い脆弱な側副血行路が発達することが 知られている ${ }^{24}$. $\mathrm{CMB}$ が脳梗塞発症の独立した危険因子であるという報告もあることから3), large artery stenosis に伴う虚血がトリガーとなり CMB が 発現する可能性を考え，虚血領域を定義し評価した が，今回の結果からは large artery stenosis が CMB の発現に強く関連することは否定的であった。過去 にも頸動脈狭窄および内頸動脈狭窄が CMB の危険因子であるとの報告があるが25)，脳虚血が直接 $\mathrm{CMB}$ の発現の原因となるのではなく, CKD と CMB の関連と同様，高血圧をはじめとした動脈硬化性因子が 両者の原因になっている可能性が示唆される.

## 5. 鉄沈着との鑑別

脳深部型 CMB の基盤は高血圧であり，ラクナ梗塞を来しやすく，基礎疾患を同じくする CKD を合併しやすいと考えるのに十分なエビデンスが揃って きている ${ }^{19211}$. すると, 基底核部や脳幹部などの穿通枝領域に CMB が発現している際には，同様に高血圧や CKD を合併している可能性が想定される。し かし, 今回の検討の結果, 脳深部型 $\mathrm{CMB}$ を呈する症例は，基底核部以外に CMB を発現している症例と 比較して腎機能障害が軽度であるという矛盾した結果となった。
$\mathrm{CMB}$ と鑑別を要する病態として，基底核部の石灰化と, 血管壁の signal flow void に加えて, 淡蒼球 や小脳への鉄沈着があげられる8). 今回の study で は，石灰化に関しては CT で除外することができた と考えられるが，鉄沈着に関しては除外しきれな かった可能性がある.

生理的な鉄の沈着は, 生後半年頃から淡蒼球に認 められるようになり，黒質，赤核などにも拡がり 20～30 歳代にかけて一時的にプラトーに達し, 老年期になると再度進行するとされる ${ }^{26)}$ 。鉄の沈着は， $\mathrm{CMB}$ と同様 $\mathrm{T} 2$ *強調画像あるいは磁化率強調画像 (susceptibility-weighted imaging : SWI) にて検出能が最も高く, 続いて T2 強調画像にて低信号を呈 することが特徴とされる ${ }^{8} . \mathrm{CMB}$ は 5〜 $10 \mathrm{~mm}$ 以下 の小さな病変で, 通常 $\mathrm{T} 2$ 強調画像での変化が見ら れないものであるが，鉄の沈着も同様に小さな領域 である場合には $\mathrm{T} 2$ 強調画像での変化が見られな い.この場合, 鉄の沈着と $\mathrm{CMB}$ との鑑別は非常に困難である。生理的な鉄沈着が起こりうる部位に両側対称性に出現し，生理的変化をうかがわせるものを 総合的に鉄の沈着と判断しなければならない. 本研究では，鉄沈着を除外しきれず CMB を過剰に拾い 上げてしまったために, 脳染部に CMB が存在する 症例の中で腎機能障害が進行していない症例が混 ざってしまったと考えられる。

## 6. 脳葉型 $\mathrm{CMB$}

脳葉型 CMB は，アミロイド陽性の血管壁の肥厚 が原因とされている ${ }^{11}$. 本研究において, CMB 陽性例の 59 例中 4 例と少数ではあったものの, 全員が 70 歳以上の高齢者であり，女性がそのうち 3 例と有意に多く，アミロイド血管障害に伴う CMB として 矛盾しない結果であった。これらは，認知症やアミ ロイド血管障害に伴う再発脳出血との関連が知られ ており, 脳深部型 $\mathrm{CMB}$ と違った患者管理が求めら れる。

## 7. 脳白質病変との関連

Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) で 指摘される脳室周囲の白質病変 (periventricular hyperintensity：PVH）打よび深部皮質下白質病変 (deep and subcortical white matter hyperintensity：DSWMH）は，高齢者のMRI でしばしば認め られるものであり，加齢，無症候性脳卒中，高血圧 との関連が想定されている ${ }^{17}$. 過去の $\mathrm{CMB}$ と FLAIR 病変を比較した論文では, CMB 発現と白質病変の出現が強く関連し, CMB 多発例ではより
PVH, DSWMH の程度が強くなると報告されてい る $^{17)}$. 我々の研究でも, 多発症例では, 単発症例と比較して有意に DSWMH $\geqq 3$ となるケースが多く（p $=0.0188)$, 既報論文 ${ }^{17}$ と同様の結果であった.

## 8. Limitation

本研究にはいくつかの限界点がある. まず本研究 は後ろ向き観察研究であり, 脳梗塞で入院した時の 画像のみを解析対象としており，継時的な変化を見 ていないことがあげられる。また 1.5 テスラの MRI を用いたため, 3 テスラの MRI と比較して CMB の検出能が低い可能性がある。本研究で用いた虚血領域の定義に関しては, 脳血管支配に応じて細分化 せずに, 両側の大脳半球と後頭蓋窩の 3 領域のみに 分類している。これは, 急性期脑梗塞症例の拡散強調画像とは異なり，CMB の分布は複数の血管支配領域にまたがるように多発して見られることも少な くなく, 狭窄血管との対応の評価が困難であったた めである．厳密な虚血を評価するためには CT や MRI $の$ 灌流画像や positron emission tomography （PET）での評価が有用であると考えられたが，CT perfusion (CTP) で検出できる粗大な灌流障害領域 がある例に限定すると症例数が非常に少なく, 当施設では PET はルーチンで施行できる環境になく，今回の手法をとることとなった.

本研究では $\mathrm{T} 2$ *強調画像で $\mathrm{CMB}$ の有無の評価 を, 画像評価に不慣れな学生である筆者と, 脳卒中専門医の 2 名で行った. この経験から, CMB の画像 での評価は簡単ではないが，中でも基底核部の生理的石灰化および中大脳動脈末梢の血管が脳実質内に 写り达んでいるように見えるところが CMB と誤り やすい点であった。また，淡蒼球の鉄沈着について は，両者の判断にてどちらも CMB と判定される病変が多かった可能性があり，基底核部に関しては CMB の過大評価に注意が必要である.

## 結語

脳梗塞連続症例における MRI T2*強調画像を用 いて $\mathrm{CMB}$ の数, 分布と脳梗塞の危険因子との関連 を調べ，CMB の臨床像について検討した。

脳深部型 $\mathrm{CMB}$ はラクナ梗塞, 高血圧, CKD と関連し, 出血素因および脳虚血との関連にそしく, $\mathrm{CMB}$ の成因が高血圧症を主因とする脂肪硝子変性 であることが示唆された. 一方, 脳葉型 CMB は有意 に女性に多く，アミロイド血管障害によるアミロイ ドタンパクの沈着に伴うものであり, 認知症や再発性皮質下出血の前病変として注意すべき所見と考え

られる。

CMB は, 高血圧症を基盤として, 慢性腎疾患など を合併する病態である可能性があるため, 脳ドック などで認められた際には, 注意が必要である。一方,基底核部，特に淡蒼球周囲の病変は，限局して見ら れる場合特に，生理的な鉄沈着を見ているものの可能性があることに留意が必要である.

本研究は本学学生研究プロジェクト (平成 29 年度) で 行われたものである.

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1) 冨本秀和：脳卒中の臨床病態一最近の話題 無症候性出血と微小脳出血 (Microbleeds)。脳 21 18： 135-140, 2015

2) Bokura H, Saika R, Yamaguchi $T$ et al: Microbleeds are associated with subsequent hemorrhagic and ischemic stroke in healthy elderly individuals. Stroke 42: 1867-1871, 2011

3) Cordonnier C, Al-Shahi Salman R, Wardlaw J et al: Spontaneous brain microbleeds: systematic review, subgroup analyses and standards for study design and reporting. Brain 130: 1988-2003, 2007

4) Sun S, Gao P, Sui B et al: Association between cerebral microbleeds and the first onset of intracerebral hemorrhage: a $3.0 \mathrm{~T}$ MR study. Acta Radiol 53: 203-207, 2012

5) Akoudad S, Portegies ML, Koudstaal PJ et al: Cerebral microbleeds are associated with an increased risk of stroke: the Rotterdam study. Circulation 132: 509-516, 2015

6) Gregoire SM, Chaudhary UJ, Brown MM et al: The microbleed anatomical rating scale (MARS): reliability of a tool to map brain microbleeds. Neurology 73: 1759-1766, 2009

7）日本脳ドック学会脳ドックの新ガイドライン作成委員会：6）頭部 MRI 検查.「脳ドックのガイドライ ン 2014」，改訂・第 4 版. pp38-47,響文社，札幌 (2014)

8）百島祐貴：鉄と神経疾患 鉄沈着をきたす疾患の画像診断。臨神経 $52: 955-958,2012$

9）日本腎臟学会：CKD 診療の概念の基本「「エビデン スに基づく CKD 診療ガイドライン 2013」(日本腎臟学会編), ppxiii-xv, 東京医学社, 東京 (2013)

10) Fazekas F, Kleinert R, Roob G et al: Histopathologic analysis of foci of signal loss on gradientecho T2*-weighted MR images in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: evidence of microangiopathy-related microbleeds. AJNR Am J Neuroradiol 20: 637-642, 1999

11) Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier $C$ et al; Microbleed Study Group: Cerebral Microbleeds: A Field Guide to their Detection and Interpretation. Lancet Neurol 8: 165-174, 2009

12) Poels MM, Ikram MA, van der Lugt A et al: Inci- dence of cerebral microbleeds in the general population: The Rotterdam scan study. Stroke 42: 656661, 2011

13) Horowitz DR, Tuhrim S, Weinberger JM et al: Mechanisms in lacunar infarction. Stroke 23: 325327, 1992

14) Fisher CM: Lacunar strokes and infarcts: a review. Neurology 32: 871-876, 1982

15) 藤島正敏 : 循環器学の進歩 高齢者の循環器疾患脳血管障害のリスクファクターとしての心疾患. 循環器医 $6: 19-26,1998$

16) Rordorf G, McDonald C: Spontaneous intracerebral hemorrhage: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis. In UpToDate. Wolters Kluwer, Alphen aan den Rijn. http://www.uptodate.com/ contents/spontaneous-intracerebral-hemorrhagepathogenesis-clinical-features-and-diagnosis (accessed on Jan. 27, 2018)

17) Yamada S, Saiki M, Satow T et al: Periventricular and deep white matter leukoaraiosis have a closer association with cerebral microbleeds than age. Eur J Neurol 19: 98-104, 2012

18) Kim HS, Lee DH, Ryu CW et al: Multiple cerebral microbleeds in hyperacute ischemic stroke: impact on prevalence and severity of early hemorrhagic transformation after thrombolytic treatment. AJR Am J Roentgenol 186: 1443-1449, 2006

19) Ovbiagele B, Wing JJ, Menon RS et al: Association of chronic kidney disease with cerebral microbleeds in patients with primary intracerebral hemorrhage. Stroke 44: 2409-2413, 2013

20) Peng Q, Sun W, Liu W et al: Longitudinal relationship between chronic kidney disease and distribution of cerebral microbleeds in patients with ischemic stroke. J Neurol Sci 362: 1-6, 2016

21) Cho AH, Lee SB, Han SJ et al: Impaired kidney function and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke. Neurology 73: 1645-1648, 2009

22）「図説わが国の慢性透析療法の現況 2016 年 12 月 31 日現在」(日本透析医学会統計調査委員会編), 日本透析医学会, 東京 (2017)：http://docs.jsdt.or.jp/ overview/pdf2017/2016all.pdf（参照 2018 年 3 月 9 日)

23）日本腎臟学会：4 CKD と高血圧・心血管合併症.「エビデンスに基づくCKD 診療ガイドライン 2013」(日本腎藏学会編), pp41-52, 東京医学社, 東京 (2013)

24) Suzuki J, Takaku A : Cerebrovascular "moyamoya" disease. Disease showing abnormal net-like vessels in base of brain. Arch Neurol 20: 288-299, 1969

25) Ding L, Hong Y, Peng B: Association between large artery atherosclerosis and cerebral microbleeds: a systematic review and meta-analysis. Stroke Vasc Neurol 2: 7-14, 2017

26) Aoki S, Okada Y, Nishimura K et al: Normal deposition of brain iron in childhood and adolescence: MR imaging at 1.5T. Radiology 172: 381-385, 1989


#
# プロプラノロールで治療した乳児血管腫の 13 例

東京女子医科大学小坚科

Propranolol Therapy in Infantile Hemangioma: Summary of Our Cases

Kaoruko NAGUMO, Kyoko HIRASAWA, Kumiko ISHIGURO, Kaoru ETO, Emiko TACHIKAWA and Satoru NAGATA

Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University

Propranolol was introduced as a treatment for infantile hemangiomas (IH). We report a summary of 13 cases of IH treated with propranolol and discuss its effectiveness. In our series, propranolol therapy was initiated at the mean age of 4.1 months (1-8 months), and the mean therapy duration was 15 months (9-20 months). All patients showed good clinical response. Only one patient experienced asymptomatic hypoglycemia as the side effect of the drug. To avoid the side effect, the dose was increased slowly, with a feeding interval of 3 or 4 hours. Under these conditions, hypoglycemia did not recur, which enabled treatment continuation. Propranolol conferred a risk of bronchial constriction that lead to wheezy bronchitis. One patient had wheezy respiration when he contracted a viral infection, during which time he stopped taking propranolol and resumed the treatment after 1 week. She showed no deterioration of bronchial symptoms and could complete the therapy.

Adverse events such as hypoglycemia or low blood pressure might lead to a serious condition; thus, during therapy initiation, hospitalization and careful monitoring are needed. During home care after the initial hospitalization, frequent feeding and careful observation should be recommended with the medical staff's advice. With these considerations about adverse effects, propranolol therapy seems safe, effective, and easy, and should be the first-line therapeutic option.

Key Words: infantile hemangioma, propranolol, hypoglycemia
## 緒言

る頻度が高い腫瘍であり, その所見から, いちご状血管腫と呼ばれている．血管形成の前駆因子である 血管内皮増殖因子（VEGF）や線維芽細胞増殖因子 (bFGF) が増殖に関与していると考えられている2).多くは自然退縮するが, 機能障害の危険性, 潰瘍化,整容的問題がある場合は積極的な治療介入が必要と
なる. 欧米で使われてきたプロプラノロールの内服療法が 2016 年に本邦でも承認され, 乳照血管腫の第一選択となってきた。一方でこれらの血管腫では自然退縮もあることから治療の適応に迷うことも少な くない。また本薬剤の対象が乳児であり, 低血糖な どの副作用に十分配慮することが求められており，安全な治療の継続に対しては様々な検討課題があ る. そこで，当科で施行した乳児血管腫 13 例のプロ

E-mail:motoe.kaoruko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.88.4_99

Copyright (C) 2018 Society of Tokyo Women's Medical University
}

プラノロール治療について，本治療の実施月齢と効果, 低血糖などの副作用の出現時期などをまとめ,乳児血管腫に対するプロプラノロール治療における リスクや家族に指導しておくべき注意点などについ て再検討した。

## 対象および方法

2012 年 12 月より 2018 年 1 月までに東京女子医科大学病院: 形成外科,および, 小児科を受診し,乳览血管腫を認め, 機能障害の危険性, 整容的問題,潰瘍化，出血のリスクがあり，治療を急いだ方がよ いと形成外科医および小児科医が判断した症例を対象とした。当初はプロプラノロール製剤として適応外使用の申請をうけてインデラル ${ }^{\circledR}$ (維持量 $2.0 \mathrm{mg}$ / $\mathrm{kg} /$ 日)を, 2016 年に本剂の単純性血管腫に対する使用が保険承認された後はへマンジオルシロップ『(維持量 $3.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日）を使用し，内服療法を行った。治療開始前に不整脈や心不全などがないことを確認 するために胸部 $\mathrm{X}$ 線検査, 心電図検査, 心エコー検查を施行した。また，深部の血管腫の存在が疑われ る例では頭部 MRI 検査や腹部超音波検査を行った.投与法としては, 保険承認前は, Sans らの方法 ${ }^{3}$ に準 じて, $0.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日分 3 で内服を開始し, $1.0 \mathrm{mg}$ / $\mathrm{kg} /$ 日, $1.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日, $2.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日と 2 日ごとに増量した. 保険承認後はへマンジオルシロップ『の添付文書に準じて投与を行った。全例治療導入時はプロ プラノロールの副作用である徐脈，低血圧，低血糖 を評価するために入院管理とし, 投与開始後 24 時間 は心拍, 経皮的酸素 $\left(\mathrm{SpO}_{2}\right)$ モニターを装着し, 内服前の血圧, 脈拍, 血糖測定を行い副作用がないこ とを確認し以後は在宅で治療を継続した。2018 年 5 月当院病院倫理委員会の承認（承認番号 180508）を 得た。

## 結果

（Table 1）症例の投与開始時の年齢は月齢 $1 \sim 8$ か月， 9 例が男児， 4 例が女児だった. 血管腫の治療適応となった血管腫の部位は頭部 8 例 (60\%), 体幹部 3 例 $(23 \%)$, 四肢 2 例（15\%）であった。投与期間は 9〜20 か月だった. 4 例にレーザー療法を, 1 例にステロイド内服を併用した。投与期間は乳児血管腫の増殖期が終了する 1 歳過ぎごろまで投与継続 し, 経過を確認しながら主治医である形成外科医, または小児科医の判断で終了した. プロプラノロー ル投与の終了方法として,多くの症例は漸減中止し,早期に血管腫の退縮を認めたため漸減せずに中止し た症例もあったが，どちらも終了後の増悪，再発は認めなかった．対照群を置いていないが，増殖期に かかわらず治療開始後数日から血管腫の縮小を認め た. 本症例は自然退縮する疾患ではあるが本治療に よって早期から効果を認め, 特に潰瘍形成している 例や視覚遮蔽や気道閉塞が懸念されている例に対し 合併症予防として効果的だった. 副作用によって中止した症例は認めなかった. プロプラノロール治療開始当初はステロイド内服やレーザー治療を併用し た症例もあったが，近年はプロプラノロールの内服療法単独でも良好な治療効果をあげている.

プロプラノロールの副作用として，1 例のみ低血糖を認めた. 入院期間は, 症例 1 と症例 12 で長期に なった以外は，7〜9日であった(中央値 8 日). 症例 1 では，眼帯による遮蔽による視力低下のリスク回避のため，治療効果を急ぎ，ステロイドを併用した ことや気道病変検索も行ったこと, 症例 12 では治療初期に低血糖があり増量を慎重に行ったことによ り，それぞれより長期の入院を要した。低血糖の症例は, プロプラノロールを $1.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始した 2 日後に低血糖 $(39 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ を認めた. プロプラノ ロール内服より 11 時間後で, 前回哺乳より 4 時間後 だった。軽度の発汗を認めたがそれ以外の明らかな 低血糖症状はなく, 哺乳することで血糖値は速やか に回復した. プロプラノロールを一旦 $0.5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$日へ減量し低血糖を認めないことを確認して 2 日ご とに $1.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日, $2.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日と増量した。一旦退院し, 再入院して前回増量から 8 日後に $3.0 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{kg}$ /日へ増量した. その結果, 低血糖や他の副作用が ないことが確認でき, 退院し在宅治療継続とした.現在も外来で経過観察を行っているが低血糖による 発達の遅れや，低血糖の再発は認めていない。その 他入院中に問題となる副作用を呈した症例はなかっ た. 全例に退院時まで血管腫の大きさの縮小, 色調 の変化軽減, 潰瘍の改善といった臨床効果を認めた (Fig. 1).

1 例のみ（症例 6）に感染に伴い軽度の喘鳴が出現 し, 喘鳴に対する本剤の影響を考慮し, 1 週間投与を 中止したが，投与再開後も喘鳴の再発は認めなかっ た。その他には在宅での継続治療で服薬を中止する ような重大な副作用はなかった.

## 考 察

乳児血管腫の多くは自然退縮するが，治療介入を 必要とするものもあり, 早期治療を行うことで合併症を防ぐことができる。従来から，乳児血管腫の治療としては外科的切除, 薬物療法（ステロイド, ビ

Table 1 Thirteen cases of infantile hemangioma treated with propranolol

 &  &  &  &  &  &  &  &  \\

Case $1 \sim 7$ : Inderal ${ }^{\circledR}$, Case $8 \sim 13$ : Hemangiol ${ }^{\circledR}$ Syrup for Pediatric.

Decreased volume: The size or elevation decrease to $10 \%$ compared to the initiation of therapy.

ンクリスチンなど), 放射線療法, 塞栓療法などがあ るが，侵襲性が強いことや，副作用のため敬遠され ることが多かった。それに比して，副作用が軽微で あるプロプラノロールが第一選択となっていった.

プロプラノロールは非選択性の $\beta$-ブロッカーで あり, 循環器疾患では小児でも頻用され, 使用の安全性が確立されているといえる。血管腫に対する投与としては, 2008 年に米国で血管腫を合併した心疾患児に対して心疾患の治療のために本剤を投与した ところ，偶然合併していた血管腫が消えたというの が最初の報告である ${ }^{4}$. 以降, 本剤の血管腫への効果 が注目され, 相次いで使用報告がされるようになり，血管腫に対する本薬剤の有効性が確立し, 2014 年に欧米を中心に保険承認された。その作用機序に関し ては増殖期の血管腫に対して, (1)血管内皮細胞の $\beta$ 2 作用性の受容体を直接阻害して血管収縮を起こ す, (2)増殖期に発現の増加する血管形成の前駆因子 である bFGF や VEGF を抑制する, (3)血管内皮細胞 のアポトーシスを誘導する，と考えられている。

一般的に血管腫は頭部 $60 \%$, 体幹部 $25 \%$, 四肢 $15 \%$ とれており, 今回我々の症例の治療適応と なった部位と同様の分布であった。治療適応につい ては頭部では整容面, 機能障害を考慮, 体幹部は潰瘍形成や易出血性などが懸念された症例が多かっ た. 治療開始早期より効果を認めるため, 特に潰瘍 のある症例や視覚遮蔽や気道閉塞などの機能障害が

(Left)

(Right)

Fig. 1 Case 3

Left: Before the therapy (2 months old).

Right: Just after finishing the therapy (23 months old).

Parents gave consent to the use of these pictures.

懸念される症例では診断後早期に治療開始するべき だと考えた。

一般的な副作用として，低血糖，低血圧，徐脈，呼吸障害などが挙げられており，家族への指導パン フレットでも空腹時に投与しないことや，体調不良時は投与を中止すること, 低血糖症状や低血圧症状,呼吸困難が出現したときは医師に相談するといった 注意が与えられている。自験例で副作用を認めたの は，前述の低血糖を呈した 1 症例のみであった。低血糖については 2013 年のレビューで 85 検討 1,175 症例についてまとめているが, 10 例 $(0.8 \%)$ に低血糖が見られ，嘔吐などの経口摂取不良時や長時間哺乳をしなかった症例が多かったとされている . 自験例では，低血糖が起きた時間は，生理的にも血糖が 低くなり始める時間帯でもあった。嘔吐の合併や感冒症状など，一般的な低血糖の誘因となるファク ターも認めなかった. 本例のようにリスク因子がな くても低血糖を起こす可能性があることから, 症状 がわかりにくい乳児にあっては，低血糖により重大 な脳障害を引き起こすことを再認識する必要がある と思われた. 本例では, その後も血糖を測定しなが ら注意深い観察下で緩徐にプロプラノロールを増量 したところ，低血糖の再発を認めずに維持量まで増量できた。哺乳時間を 4 時間以上あけないこと，体調不良時はプロプラノロールの内服を中止すること
を指導し，低血糖症状とはどういうものであるかに ついての説明も十分行い退院後, 低血糖は起こして いないことを確認した. 2017 年の血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン6では, 低血糖を 予防するためにプロプラノロール投与中は生後 4 か 月までは少なくとも 5 時間毎, 生後 4 か月以降は少 なくとも 6 8 時間毎に哺乳することを家族に指導 するように記載されているが，本例は生後 4 か月で 前回哺乳より 4 時間で起きており哺乳間隔について は 4 時間まではあけないようにと指導した。血圧低下や徐脈の副作用は初回の内服や増量の際に起こり やすいが, 低血糖の出現時期は様々で, 治療開始よ り 10 日 8 か月と幅広く報告されている"が，本症例のように治療早期の無症候性低血糖例があること より, 治療開始時の入院管理は必須と考えられる.導入時の入院管理では, 今回の検討からは, ヘマン ジオルシロップ囚の添付文書通りに 1 日 $1.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ から開始し, 2 日以上の間隔をあけて $1.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ ず つ増量し, 1 日 $3.0 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ の維持量まで増量させる のは, 前後の経過観察期間も含めると副作用がなく とも 7 9 日程度が必要であった. 家族の負担を考え ると短い入院期間が望ましいが, 頻度は少なくても 副作用の報告はあり, 重症化や後遺症を引き起こす リスクがあることを考慮すると十分に注意して導入 を行うべきである。一方, 7〜9日間という入院期間
中でも血管腫の緊満感の軽減, サイズの減少, 裉色傾向などを認めるため家族の満足度は高く, 治療に 対するコンプライアンスは良好であった.

服用についてはプロプラノロール製剂に比して， へマンジオルシロップ®は飲みやすく, 実際, 退院後 の家庭での服用にもアドヒーランスの問題はなく，長期投与は可能であった。

一方, 本剤のような $\beta$-ブロッカーは気道過敏性を 増加させるリスクが懸念される。乳览期には風邪な どの罹患時に喘息様の病態を来すことは少なくな く, 本剤によって喘息様の病態の悪化が懸念される.自験例でも前述したように喘鳴出現時に 1 週間休薬 した症例があった.このようなときの服用中止期間 や再開時期の目安については今後も検討が必要と思 われた。

乳児血管腫におけるプロプラノロール治療に関し てはさらなる症例と検討が必要であり，今後項目を 増やして倫理申請を行い実施する予定とした。

## 結論

プロプラノロールによる乳児血管腫の治療におい ては, 副作用の頻度は低かったが，乳児の低血糖な ど症状からはわかりにくい副作用の可能性もあり，導入時は入院管理など慎重な経過観察と家族指導が 必要である. しかし, 特に潰瘍形成している症例や 視覚遮蔽や気道閉塞を懸念する症例などの合併症予防に対する有効性は高かった．副作用に注意しなが
ら，合併症を懸念する症例に対し今後積極的に初期 に試みられるべき治療である。

本発表は製薬会社などより資金提供を受けたもので はなく, 患児に対してべストな治療法ということで, 適応外使用審査委員会等の承認を得て治療を行った成果 を示したものであり，開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Hidano A, Purwoko R, Jitsukawa K et al: Statistical survey of skin changes in Japanese neonates. Pediatr Dermatol 3: 140-144, 1986

2) Storch CH, Hoeger PH: Propranolol for infantile haemangiomas: insights into the molecular mechanisms of action. B J Dermatol 163: 269-274, 2010

3) Sans V, de la Roque ED, Berge J et al: Propranolol for severe infantile, hemangiomas: follow-up report. Pediatrics 124 (3): e423-e431, 2009

4) Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T et al: Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med 358: 2649-2651, 2008

5) Drolet BA, Frommelt PC, Chamlin SL et al: Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference. Pediatrics 131: 128-140, 2013

6）「難治性血管腫・血管奇形・リンパ管腫・リ ンパ管腫症および関連疾患についての調査研究」班: 血管腫・血管奇形・リンパ管奇形 診療ガ イドライン2017 第2版. http://www.marianna-u. ac.jp/va/files/vascular\%20anomalies\%20practice\% 20guideline\%202017.pdf\#view $=F i t V$ (参照2018年5 月)


# 単純血漿交換を行った入院患者の臨床的背景及び治療経過の検討

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部 4 年
${ }^{2}$ 東京女子医科大学血液浄化療法科

（受理 2019 年 8 月 13 日）
## Clinical Characteristics and Therapeutic Effects of Hospitalized Patients \\ Who Underwent Simple Plasma Exchange \\ Nozomi Shiohara,,${ }^{1}$ Nobue Tanaka, ${ }^{2}$ Misao Tsukada, ${ }^{2}$ \\ Norio Hanafusa, ${ }^{2}$ and Ken Tsuchiya ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ The 4th Grade, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Blood Purification, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

In Japan, there are 24 indications for simple plasma exchange (PE); however, this number is lower than that in other countries. In addition, there have been few published studies dedicated to indications for simple PE in Japan.

This study aimed to elucidate the clinical background of patients who underwent PE at our hospital and examine its treatment course.

The study included patients who underwent PE in our department from January to December 2017. We retrospectively examined the data stored in the dialysis management system.

During the observational period, 42 patients [mean age, $49 \pm 18$ years (mean $\pm$ standard deviation); women, $52.4 \%$ ] with 12 diseases underwent PE. Allogeneic kidney transplantation, which was the most common indication, was present in 17 (40.5\%) patients. There were seven (16.6\%) patients with focal glomerulosclerosis, seven (16.6\%) patients with liver disease, and three (7.1\%) patients with thrombotic microangiopathy. All the patients who underwent kidney transplantation, the renal function was maintained after kidney transplantation. In all patients with microangiopathy, the platelets increased and lactate dehydrogenase levels decreased. With respect to the adverse effects of the treatment, $19(45.2 \%)$ patients experienced skin symptoms and two (4.8\%) patients suffered from numbness.

We observed that PE performed at our hospital was effective for some of the indications. The outcome suggests that more studies reporting the indications for $\mathrm{PE}$ are required for expanding the number of indications for $\mathrm{PE}$ in Japan.

Key Words: plasma exchange, simple plasma exchange, apheresis

## 緒言

血漿交換とは, 血液から血漿成分を分離・処理し，血漿中に含まれる病因関連物質を除去する治療法で ある1)．血漿交換療法には単純血漿交換（plasma exchange : PE), 二重膜滤過血漿交換 (double filtration plasmapheresis : DFPP), 血漿吸着 (plasma adsorption：PA）の 3 種類がある.

そのうち，PEは，血液から分離された血漿成分を すべて廃棄し, 同量の置換液を体内に返還する方法 である. PEを行うことにより，血漿中に含まれる病因関連物質を除去することができ，現在のところ本邦では 24 疾患に対して治療適応がある233. 海外のガ イドラインにおいては，より多くの疾患に対して適応があり ${ }^{4)}$, 本邦における適応拡大が望まれるところ である.

さらに, PEでは置換液としてヒト新鮮凍結血漿 (flesh frozen plasma：FFP) や加熱ヒト血漿蛋白 (plasma protein fraction：PPF)，ヒト血清アルブミ ンが使用されるため, 血液製剂に起因するアレル ギー反応などの副作用に注意する必要があるとされ ている ${ }^{5}$. 本邦における治療効果および副作用の報告 が待たれている。当院は様々な疾病に対して多くの 血漿交換が行われている施設の1つである。しかし ながら，実際の症例数や，対象となる疾患の種類に 関しては明らかではなく, $\mathrm{PE}$ 後の治療経過がどの ようになっているのかは, いまだ調査されたことは ない.

本研究は，当院において PE を行った患者におけ る，臨床的背景やその治療経過を検討することを目的とする。

## 対象および方法

2017 年 1 月から 12 月までの 1 年間に, 当院血液浄化療法科において PEを施行された患者を対象と した. 患者の臨床背景として, 年齢, 性別, 治療対象疾患, 治療法, 治療回数, 治療効果および副作用 に関するデータを抽出し, 解析を行った. 対象患者 の抽出は当科で使用している透析管理システム (Future Net ${ }^{\circledR}$ ) を用いて行い，臨床検查や治療法な どの情報は電子カルテを用いて調査した.治療適応は, 保険診療が認められている基準に準 (゙2), 各入院診療科が決定した治療方針に従った. 腎移植に対しては, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, リンパ球抗体陽性の移植の場合に適応となった。

PEの置換量は, 循環血漿量と血清アルブミン濃度より算出し, 目標置換率によって実際の交換量を 決定した ${ }^{6}$.

治療経過に関しては, 治療前後の状態を記載した。治療前はそれぞれの症例の入院時のデー夕を使用 し, 治療後の評価は退院時のデータを用いた. 生体腎移植の術前脱感作には, 術後の腎生着, 透析離脱 の有無を評価した. 巣状糸球体硬化症 (focal glomerular sclerosis：FSGS）の腎移植後再発に対す る治療は, 血清クレアチニン, 推算糸球体滤過量 (estimated glomerular filtration ratio：eGFR）の変化 を評価した。肝障害に対しては，プロトロンビン活性, 総ビリルビン, 血中アンモニアを, 血栓性微小血管症(thrombotic microangiopathy：TMA)では,血小板数, へモグロビン濃度, 破砕赤血球の変化を 評価した。症例数の少ない疾患である全身性ループ スエリテマトーデス (systemic lupus erythematosus：SLE), 急速進行性腎炎 (rapidly progressive glomerulonephritis：RPGN）では疾患関連抗体の変化, その他の疾患においては症状の変化を評価した。

各疾患における症例数が少ないため平均値と標準偏差のみを算出し, 最小値および最大值を記載した 上で, 統計学的比較検討は行わなかった.

本研究は, 本学倫理委員会の承認を得て行ってい る (承認番号 $4822-\mathrm{R}$ 号).

## 結 果

2017 年 1 月から 12 月の 1 年間で 42 名の患者が 当科において $\mathrm{PE}$ を施行されていた. 平均年齢は, 49 $\pm 18$ 歳であり, 男性 20 名 $(47.6 \%)$, 女性 22 名 (52.4\%) であった（Table 1)，血漿交換の適応とな る疾患のうち 12 疾患に対して治療が行われていた。生体腎移植（術前抗体除去）に対する PEは 17 名 (40.5\%) と最も多く, 移植後 FSGS は 7 名 (16.6\%),劇症肝炎, 急性肝不全, 術後肝障害を含む肝不全に 対しては 7 名 (16.6\%), TMA は 3 名 (7.1\%) であっ た.なお， 2 例で SLE と TMA とが合併しており，主要病変がSLEである患者のうち 1 名がTMA も 合併し, 主要病変がTMA のうち 1 名が SLE も併発 していた。腎移植後の拒絶のために $\mathrm{PE}$ が施行され た 2 例は, いずれも急性の抗体関連型の拒絶反応で あったため治療が行われた（Table 1).

また，治療回数は平均 4 回であり， 30 名 $(71.4 \%)$ が血液透析 (hemodialysis：HD）あるいは血液滤過透析 (hemodiafiltration：HDF) を併用していた。そ のうち, 9 名 $(30.0 \%)$ は, 低カルシウム血症予防の

Table 1 Clinical characteristics of patients who underwent plasma exchange therapy.

Data are presented as mean $\pm$ standard deviation or number of patients (range or percentage of the total population, respectively).

FFP, fresh frozen plasma; HD, hemodialysis; HDF, hemodiafiltration; DFPP, double filtration plasma apheresis; IVIG, intravenous immunoglobulin therapy; FSGS, focal segmental glomerulosclerosis; TMA, thrombotic microangiopathy; SLE, systemic lupus erythematosus; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy.

ため, HD あるいは HDF と直並列で同時に治療され ていた。DFPP との併用例が 19 名(45.2\%)，ステロ イドあるいは免疫抑制薬との併用は39名 (92.9\%)であった. 置換液として新鮮凍結血漿 (fresh frozen plasma：FFP)を用いた症例は 40 名 $(95.2 \%)$ であり, 2 名 $(4.8 \%)$ はアルブミン添加生理食塩水を 用いていた. 1 回あたりの置換液量は平均 4.1 L であ り, 循環血漿量当たりの置換液量は $1.4 \mathrm{PV}$, 治療時間は平均 3.75 時間であった（Table 1)．疾患による 治療時間の違いはなかった。

生体腎移植に対する治療は, 全例において退院時 に移植腎は生着しており，透析は離脱できていた (Table 2). 移植後 FSGS 再発においては, 平均血清 クレアチニンは $1.67 \pm 1.05 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $1.97 \pm 1.62$ $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に昇, eGFRは $42.9 \pm 15.6 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} / 1.73$ $\mathrm{m}^{2}$ から $40.1 \pm 16.8 \mathrm{~mL} / \mathrm{min} / 1.73 \mathrm{~m}^{2}$ に低下傾向に あった。肝不全に関しては, プロトロンビン活性は $45.0 \pm 17.0 \%$ から $59.0 \pm 20.4 \%$ に上昇, 総ビリルビン およびアンモニアは低下傾向にあった。肝不全に対 してPEを行った患者のうち， 5 名が観察期間中に 死亡していた。

SLE およびRPGN は，いずれもPEにより抗体価 は低下していた。腎移植後拒絶例であった 2 名にお いても平均血清クレアチニンは $2.61 \pm 2.04 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $2.41 \pm 1.70 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に変化し, 入院期間中の透析再導入はなかった。観察期間内に 1 例であった慢性炎症性脱髄性多発神経炎 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy：CIDP）は, 合併症 (カテーテル感染症) のため $\mathrm{PE}$ を 1 回施行したのみ で中止しており, 神経学的症状の改善は認めておら

Table 2 Treatment course in patients who underwent plasma exchange therapy.

 & Pre-apheresis & Post-apheresis \\

Data are presented as mean $\pm$ standard deviation (range). Pre-apheresis data were collected at the time of admission or at the beginning of plasma exchange, and post-apheresis data were collected at the time of discharge. The change in the parameters was assessed using paired $t$-test. Statistical tests were performed on diseases with three or more cases. ${ }^{\dagger}$ The case of CIDP was discontinued with only one treatment because of catheter infection. Liver failure includes acute liver failure, fulminant hepatitis, and postoperative liver dysfunction.

FSGS, focal segmental glomerulosclerosis; TMA, thrombotic microangiopathy; SLE, systemic lupus erythematosus; CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy; PT, prothrombin time; LD, lactate dehydrogenase; Anti-GBM antibody, anti-glomerular basement membrane antibody; MPO-ANCA, myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody.

Table 3 Adverse effects of plasma exchange therapy in hospitalized patients.

 \\

Exchange fluid & $20(100.0 \%)$ \\
$\quad$ FFP & $0(0.0 \%)$ \\
$\quad$ Albumin & $19(95.0 \%)$ \\
Symptoms & $2(10.0 \%)$ \\
$\quad$ Skin symptoms & \\
$\quad$ Neurological symptoms & $18(90.0 \%)$ \\
Treatments & $7(38.9 \%)$ \\
Administration of agents & $16(88.9 \%)$ \\
$\quad$ Glycyrrhizin & $8(44.4 \%)$ \\
$\quad$ Chlorpheniramine & $3(15.0 \%)$ \\
$\quad$ Steroid & \\

Data are presented as the number of patients (percentage of total population). With respect to adverse effects, allergy was observed in $20(47.6 \%)$ of the total patients. After the onset of symptoms, $18(90.0 \%)$ patients were treated with the administration of agents. As a result, plasma exchange therapy was discontinued in three patients because of adverse effects.

FFP, fresh frozen plasma.
ず，類天疮瘡も皮虐症状の改善を認めなかった。 心移植前の症例は術後の拒絶は認めなかった。

副作用に関しては, アレルギーが全体の 20 名 （47.6\%）に認められており，搔痒感や発疹などの皮虐症状が 19 名(45.2\%), しびれ感などの神経症状は 2 名 $(4.8 \%)$ に認められた (Table 3)，アレルギーが 認められた症例は, 全例が置換液としてFFPを使用 していた. 症状出現後, 薬剤を投与された症例は 18 名 (90.0\%) であり, 抗ヒスタミン薬（クロルフェニ ラミン)投与された症例は 16 名，ステロイド投与は 8 名であり, 副作用のため血漿交換治療を中止した のは 3 名であった。そのうち 2 名は, 皮虐症状であ る膨疹が全身に広がり, 搔痒感が増悪したため中止 した. 1名は, 皮膚症状の悪化に加え, 呼吸苦が出現 したため治療を中止した。

## 考 察

2017 年 1 月から 12 月の観察期間中に, 計 42 症例， 12 疾患に対して PEを施行されていた.

生体腎移植に対しては, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, リ ンパ球抗体陽性の移植の場合に一連につき術前 4 回, 術後 2 回までが保険適応となっている2). 当院に

おける $\mathrm{PE}$ 施行症例のうち最も多い疾患であった。 このことは, 当院が本邦において腎移植を最も多く 行っている医療機関であり, 年間約 200 例の腎移植 が行われているためと考えられる. PEを施行した 患者は, $\mathrm{ABO}$ 血液型不適合間, あるいは, リンパ球抗体陽性の移植である. そのため, 通常の患者より 拒絶リスクが高い患者群であるが，今回の対象者は 全員が腎生着しており, 全国平均の2010年から 2016 年の移植腎 1 年生着率が $98.7 \%$ であることか ら7), 拒絶リスクの低い患者と比較しても，PEを併用することで遜色ない治療成績が得られたと思われ 了.

一次性の FSGSでは, PEにより蛋白尿が減少し たとの報告があることから, 糸球体障害の原因とな る何らかの液性因子が存在するとされている8). 治療標的となる液性因子あるいはそれらの阻害因子の同定が注目されているが，その 1 つ候補として，可溶性ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ受容 体 (soluble plasminogen activator urokinase receptor：suPAR）がある9). FSGSとの関連を疑問視 する論文もあるが ${ }^{10}$, suPAR の分子量は $20 \sim 50 \mathrm{kDa}$ であり, アルブミンとの結合性も高くないことより アフェレシスによる除去が試みられ PEにより suPARが低下した患者で, 蛋白尿が減少したことが報告されている9).また, FSGSに対しては, PEの他, LDL 吸着 (low-density lipoprotein apheresis) も適応 となっている2). 当院での症例においては, PEのみ 施行されている患者がほとんどであり, 観察期間中 にLDL 吸着を併用している患者はいなかった。ま た, 治療前後の腎機能がむしろ悪化していたのは,重症例が複数含まれており, 免疫抑制薬の使用や PEを施行しても, 進行を防げなかったため, 平均値 がむしろ悪化した結果となったと考えられる.

アフェレシスの対象となる肝疾患は, 劇症肝炎,急性肝不全および術後肝不全である²). PE と HDF とを併用する治療が本邦でも広く行われており"1),当院でも肝疾患のため $\mathrm{PE}$ 行った患者全員が HDF も併用されていた. PE の目的は, アンモニア や芳香族アミノ酸などの肝性脳症惹起物質やビリル ビンの除去, および㠜固因子の補充のために行って いる. 本研究において, 治療経過にばらつきがあっ たことは, 死亡に至った重症例が多く含まれており，治療後の数値の範囲が広かったためと考えられた。肝移植までの橋渡しとしての ALS（artificial liver support)であり, 肝移植の適応がある場合は, 移植
の可能な施設への搬送を念頭に置く必要があるとさ れている 5 . 症例中 3 名が肝移植を受けていたが, 重症化により 4 名が死亡に至っていた。

TMAには, 血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic purpura：TTP）と溶血性尿毒症症候群 (hemolytic-uremic syndrome：HUS) とがあ る. 観察期間中の症例はすべて TTP であった. TTP では, ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13 protein）活性 が低下していることが知られている ${ }^{12}, \mathrm{PE}$ の目的は ADAMTS-13 阻害因子の除去と ADAMTS-13 およ び正常 $\mathrm{vWF}$ (von Willebrand factor) の補充とされ ている. PEはFFP 単独輸血よりも効果があること が報告されており ${ }^{13}$, 一般的に行われる治療である.治療回数は，1 か月を限度に血小板が $15 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$以上となった 2 日後まで保険適応がある 2 . 症例は一連の入院で 2 6 回施行されており, 血小板数も改善 していた.

SLE は, 低補体があり, 抗 DNA 抗体が高値であ り，RPGNあるいは中神経性ループスを合併してい る場合にDFPP あるいは免疫吸着療法の保険適応 となる ${ }^{231414}$. PE に関しては, TTPを合併している場合に適応があるとされで ，当院の症例においても 2 例とも TMA を合併していた。

抗 GBM 抗体 (anti-GBM antibody) 型 RPGN は,抗 GBM 抗体, あるいは ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody) などの自己抗体が陽性である患者に対して, 2 クールを限度とし, 1クール (2 週間以内) 7 回まで適応となっている 2$)$. 本症例は抗 GBM 抗体扔よびMPO-ANCA (myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody) のいずれも高値を 示していたが, 治療により減少していた。腎機能の 低下を認めるRPGN は, 血漿交換の良い適応の 1 つとされている ${ }^{1516)}$. しかしながら, 近年, 従来のス テロイド大量投与や免疫抑制薬などに加え, 生物学的製剤なども使用できるようになっており ${ }^{17}$, 今後, RPGN における血漿交換の位置づけは変わっていく と思われる。

CIDP は, 2 か月以上にわたり進行性または再発性 の経過で, 四肢の筋力低下やしびれ感をきたす末梢神経炎である. ランダム化比較試験やメ夕解析によ り, $\mathrm{PE}$ 施行により神経症状の改善が期待されると している. 現在のところ, 一連につき月 7 回を限度 として3か月まで治療が継続できる2). ただし, 免疫 グロブリン静注 (intravenous immunoglobulin ther-

apy：IVIG)や免疫抑制薬，ステロイド大量投与によ る治療効果も認められており ${ }^{1819}$, 今後, 第一選択を どれにするかという点が議論になると思われる。本研究の観察期間中に CIDP に対する治療は 1 件のみ であったが，カテーテル感染のため 1 回のみの治療 で中止しており，PEによる神経所見の改善は評価 できなかった.

天疮瘡および類天疮瘡に関しては，ステロイドや 免疫抑制薬などの薬物療法では効果が見られない難治例に対してPEの適応がある ${ }^{2}$. 一連につき週 2 回を限度とし，3 か月まで算定できる．PEによる除去の対象は, $\operatorname{IgG}$ (immunoglobulin G) クラスの皮䖉組織に対する特異的自己抗体であり，抗デスモグレ イン IgG 抗体や BP180 抗体 $(180 \mathrm{kDa}$ protein, type XVII collagen, $\operatorname{IgG})$ が知られている ${ }^{20211}$. 本症例は,悪性腫瘍合併例であり，全身状態が悪化しており， PE は 1 回のみで終了していた. 入院中に皮虐症状 の改善は認められなかった. 皮膚学会の天疮癚治療 ガイドラインにおいても，ステロイドと PEの併用 は, 臨床症状と血清抗体価を改善するだけではなく, ステロイドの減量も可能にすることが示されてい る ${ }^{22}$.しかしながら，二重盲検試験など高いレベルの エビデンスがなく，今後の検討課題の 1 つである.

アフェレシスに伴う合併症は, 血圧低下, 出血傾向, アレルギー, 電解質異常などがあげられる ${ }^{15)}$. 特 に，PEにおいては大量の血液製剤を使用するため，血液製剂によるアレルギーをしばしば認める。本研究においても皮膚症状を中心としたアレルギー症状 が認められていた. 抗ヒスタミン薬の予防投与は,血液製剂による副作用に対して効果はないとされて いるが，軽症例に対しては有効であるとされてい る23.また, 本研究においてもステロイド投与や治療中断例はあったが，アナフィラキシーショックなど の重症副作用症例はなかった。

新鮮凍結血漿に含まれるクエン酸が血液中カルシ ウムをキレートするため，新鮮凍結血漿を置換液と した PEでは低カルシウム血症をきたす。グルコン 酸カルシウムを静脈回路内に使用するか, HD と併用することで低カルシウム血症を予防しうるとされ ている ${ }^{5}$. 本研究においても，9例が直並列の HD あるいはHDF を併用されており，それ以外の症例 はグルコン酸カルシウムを使用していた。

## 結 論

当院において施行された $\mathrm{PE}$ は一部の患者におい て効果が認められたが，治療に対するアレルギーを発症した患者も少なからず存在した．PEの適応疾患の拡大のためには, さらなる症例経験の蓄積が必要であると示唆された。

## 謝 辞

本学の研究に対する教育システムの確立に尽力され た東京女子医科大学医学部教員に深謝する。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) 篠田俊雄, 山家敏彦：7-8アフェレシス療法.「血液浄化療法ハンドブック 2019」(透析療法合同専門委員会編), pp189-210, 協同医書出版社, 東京 (2019)

2）J039 血漿交換療法. 「診療点数早見表. 2018 年 4 月版 [医科], pp635-638, 医学通信社, 東京 (2018)

3）与芝 真, 井上和明: エビデンスに基づく血漿交換療法の評価.日本輸血学会雑誌 $48: 9-26,2002$

4) Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N et al: Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the writing committee of the American Society for Apheresis: The seventh special issue. J Clin Apher 31: 149-162, 2016

5）野入英世，花房規男：「アフェレシス療法ポケット マニュアル第 2 版」(野入英世, 花房規男編), 医歯薬出版株式会社，東京（2017）

6）江口 圭 : 血漿交換療法の基礎. 置換液の使用方法 と至適濃度設定法. 日本アフェレシス学会雑誌 35 : 184-193, 2016

7) 日本臨床腎移植学会・日本移植学会ほか：腎移植臨床登録集計報告 (2018) 2017 年実施症例の集計報告と追跡調查結果. 移植 53 : 89-108, 2018

8) Glassock RJ: Circulating permeability factors in the nephrotic syndrome: a fresh look at an old problem. J Am Soc Nephrol 14: 541-543, 2003

9) Wei C, El Hindi S, Li J et al: Circulating urokinase receptor as a cause of focal segmental glomerulosclerosis. Nat Med 17: 952-960, 2011

10) Wada T, Nangaku M, Maruyama S et al: A multicenter cross-sectional study of circulating soluble urokinase receptor in Japanese patients with glomerular disease. Kidney Int 85: 641-648, 2014

11) Nakao M, Nakayama N, Uchida Y et al: Nationwide survey for acute liver failure and late-onset hepatic failure in Japan. J Gastroenterol 53: 752-769, 2018

12) Saha M, McDaniel JK, Zheng XL: Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost 15: 1889-1900, 2017

13) Rock GA, Shumak KH, Buskard NA et al: Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med 325: 393-397, 1991

14) Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A et al: American College of Rheumatology guidelines for
screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 64: 797-808, 2012

15) Cui Z, Zhao J, Jia $X Y$ et al: Anti-glomerular basement membrane disease: outcomes of different therapeutic regimens in a large single-center Chinese cohort study. Medicine (Baltimore) 90: 303311,2011

16) Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N et al: Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 18: 2180-2188, 2007

17）日本腎藏学会：CQ14 血漿交換療法は RPGNの 腎機能予後および生命予後を改善するために推奨 されるか？エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドライン 2014. 日腎会誌 $1: 64-66,2014$

18）日本神経学会：I. 慢性炎症性脱髄性多発根ニュー ロパチー. 7. 治療.「慢性炎症性脱髄性多発根ニュー
ロパチー, 多巣性運動ニューロパチー診療ガイドラ イン 2013」(日本神経学会編), pp66-131, 南江堂, 東京 (2013)

19) Dyck PJ, Litchy WJ, Kratz KM et al: A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 36: 838-845, 1994

20）天谷雅行, 谷川瑛子, 清水智子ほか: 天疮瘡診療力゙ イドライン。日皮会誌 $120 ： 1443-1460,2010$

21）氏家英之, 岩田浩明, 山上 淳ほか：類天疮瘡（後天性表皮水疮症を含む）診療ガイドライン. 日皮会誌 127 : 1483-1521, 2017

22) Committee for Guidelines for the Management of Pemphigus Disease: Japanese guidelines for the management of pemphigus. J Dermatol 41: 471-486, 2014

23）藤井康彦 : 輸血による副作用の診断と対応. 日本医事新報 4957 : 18-23, 2019


# 妊娠中の糖代謝と不飽和脂肪酸との関連

${ }^{1}$ 東京女子医科大学糖尿病センター内科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター産婦人科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学東医療センター内科

高木ギコ耕一師 ${ }^{2} \cdot$ 佐倉旣 ${ }^{3}$ ・馬場園哲也 ${ }^{1}$
}

(受理 2019 年 9 月 26 日)

Glucose Metabolism and Polyunsaturated Fatty Acids in Japanese Pregnant Women

Tomoko Suzuki, ${ }^{,}$Keiko Yanagisawa,, Mitsue Muraoka, ${ }^{2}$

Koichiro Takagi, ${ }^{2}$ Hiroshi Sakura, ${ }^{3}$ and Tetsuya Babazono ${ }^{1}$

${ }^{1}$ Diabetes Center, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Obstetrics and Gynecology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Medicine, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Aims: We aimed to clarify the relationship between maternal glucose metabolism and profiles of fatty acids.
Methods: We studied 102 Japanese women with singleton pregnancies. An oral glucose tolerance test (OGTT) was performed at $26.6 \pm 4.0$ gestational weeks. The serum levels of triglycerides, total cholesterol, high- and lowdensity lipoprotein cholesterol, free fatty acid and polyunsaturated fatty acids (PUFAs) were measured in fasting blood samples. Fish intake was ascertained by a food-related questionnaire.

Results: OGTTs revealed that 14 subjects had gestational diabetes mellitus and 88 subjects had normal glucose tolerance. There was no significant difference in terms of age, body mass index before pregnancy, body weight gain from pre-pregnancy to the time of the OGTT, lipid levels, or frequency of fish consumption between the two groups. We found a positive correlation between fasting plasma glucose (FPG) and serum C-peptide levels and a negative correlation between FPG and docosahexaenoic acid (DHA) levels. FPG levels did not correlate with the frequency of fish consumption or eicosapentaenoic acid (EPA) levels. Multiple regression analysis showed that Cpeptide $(B=1.415, p=0.009)$ and DHA $(B=-0.045, p=0.003)$ levels independently related with FPG levels and free fatty acids levels $(B=0.054, p=0.001)$ and fish consumption $(B=4.437, p=0.034)$ independently related with 1 hour glucose levels.

Conclusions: FPG levels were negatively related with DHA levels, while there was no relationship between FPG levels and EPA levels, suggesting that these n-3 fatty acids are involved with plasma glucose levels via distinct mechanisms in pregnant women.
\end{abstract}

Key Words: gestational diabetes mellitus, fatty acid, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学糖尿病センター内科

E-mail: suzuki.tomoko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.89.5_108

Copyright (C) 2019 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

脂質異常症は動脈硬化性疾患の重要なりスク因子 の一つであり，糖尿病患者に高頻度に認められる11.最近, 脂肪酸と動脈硬化との関連が注目され，魚油 に含まれるエイコサペンタエン酸 (eicosapentaenoic acid：EPA）やドコサヘキサエン酸 (docosahexaenoic acid：DHA）に代表される n-3 系多価不飽和脂肪酸は抗動脈硬化作用や抗炎症作用を示すことが 明らかにされてきた22).また， $\mathrm{n}-3$ 系多価不飽和脂肪酸によるインスリン抵抗性の改善も示唆されてお $り^{3}$ ，アジア人種において $\mathrm{n}-3$ 系多価不飽和脂肪酸の 摄取による糖尿病発症リスクの低下効果が報告され ている ${ }^{455}$.

近年, 妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus : GDM）の診断基準変更，妊婦の高齢化，食生活の変化などにより，GDM と診断される患者が増加して おり，その対策が急がれる．イラクとオーストラリ アからの 2 論文を用いたシステマティックレビュー では，妊娠中の魚油摂取がGDM 発症予防となる工 ビデンスは得られなかっだ。 しかし，日本人を含む 東アジア人種での検討はこれまで報告されていな い，そこで本研究は，日本人女性における妊娠中の 脂肪酸と糖代謝との関連を明らかにすることを目的 とした.

## 対象と方法

## 1. 対象

対象は, 2013 年 10 月から 2015 年 4 月に東京女子医科大学東医療センターで妊娠管理を行い, 本研究 への参加に同意が得られた 102 人である. 当セン ターでは, 産婦人科診療ガイドラインワに則り，妊娠中の耐糖能異常のスクリーニングを行っている．妊娠初期は随時血糖値 $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以上, 妊娠中期 （24～28 週）は $50 \mathrm{~g}$ チャレンジテスト $140 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$以上をスクリーニング陽性として陽性者に $75 \mathrm{~g}$ 経 ロブドウ糖負荷試験 (oral glucose tolerance test : OGTT）を行っている. OGTT の判定は, 日本糖尿病妊娠学会と日本糖尿病学会との合同委員会による診断基準8に基づき, 前値 $92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 1$ 時間値 $180 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dL}$ 以上, 2 時間值 $153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以上のいずれか 1 点以上を満たす場合を GDM と診断した. 本研究では，妊娠中期以降に OGTTを施行した妊婦を対象とし た. 双胎妊娠, 甲状腺疾患治療中, ステロイド使用中,塩酸リトドリン内服中の妊婦は除外した. 本研究は 東京女子医科大学倫理委員会による承認を得て行っ た (2013 年 9 月 13 日承認, 承認番号第 2915R 号).

## 2. 方法

OGTT 施行の際に, 妊娠前体重, 週あたりの魚摂取回数を聴取した．負荷前の採血で，へモグロビン A1c (HbA1c)，糖化アルブミン(glycated albumin： GA)，インスリン, C-peptide immunoreactivity: $\mathrm{CPR})$, 総コレステロール, トリグリセリド, HDLコレステロール，LDL-コレステロール，遊離脂肪酸，アラキドン酸 (arachidonic acid：AA)，EPA，

血糖値はへキソキナーゼ UV 法 (Labospect 7700,日立製作所), HbAlc は高速液体クロマトグラ フィー法（HLC ${ }^{\circledR}-723$ G9 自動グリコへモグロビン分析計, 東ソー株式会社), GA は酵素法(ルシカ ${ }^{\circledR} \mathrm{GA}-$ Lキット, 旭化成ファーマ株式会社), 血清 CPR は化学発光酵素免疫測定法 (ルミパルス ${ }^{\circledR}$ Presto II, 富士 レビオ株式会社), 脂肪酸(EPA, AA, DHA, ジホ モ $\gamma$ リレン酸) はガスクロマトグラフィー法 (TC70 ジーエルサイエンス株式会社), トリグリセリド, HDL-コレステロール, LDL-コレステロールは比色分析法 (LABOSPECT 008, 日立製作所), 遊離脂肪酸 は酵素法 (HR NEFA-HR (2), 富士フイルム和光株式会社, Biomajesty JCA-BM8060, 日本電子株式会社）で測定した。

OGTT の結果に基づき, 正常耐糖能 (normal glucose tolerance : NGT) と GDM に分類し, 両群間で 血清脂質を含む臨床項目の比較を行った．また全例 において, 血糖値と血清脂質を含む臨床項目との関連を検討した。

Homeostasis model assessment insulin resistance (HOMA-IR), homeostasis model assessment $\beta$ cell function (HOMA- $\beta$ ) は空腹時の血糖値およびインス リン値により，以下の計算式で算出した：HOMA$\mathrm{IR}=[$ 空腹時インスリン $(\mu \mathrm{U} / \mathrm{mL}) \times$ 空腹時血糖値 $(\mathrm{mg} / \mathrm{dL})] / 405$; HOMA- $\beta=360 \times$ 空腹時インスリン $(\mu \mathrm{U} / \mathrm{mL}) /[\times \text { 空腹時血糖値 }(\mathrm{mg} / \mathrm{dL})-63]^{9)}$.

## 3. 統計学的解析

正規性のある連続量は平均値土標準偏差（standard deviation：SD), 正規性にそしい連続値は中央値（四分位範囲）で示した。なお, 正規性の検定は Shapiro-Wilk 検定で行った. 独立した 2 群間の平均値の比較はStudent's t検定あるいは MannWhitney の U 検定, 独立した 2 群間の割合の比較は $\chi^{2}$ 検定によって行った. 相関解析には Pearson また は Spearman の相関係数 (rs) を, 血糖値とその他の 臨床項目との関連は重回帰分析を用いて解析した。

Table 1 Comparison of clinical characteristics and laboratory data between the subjects with normal glucose tolerance and gestational diabetes.

1) Student's t-test, 2) Mann-Whitney U test, 3) chi-square test.

NGT, normal glucose tolerance; GDM, gestational diabetes mellitus; OGTT, oral glucose tolerance test; BMI, body mass index; GA, glycated albumin; CPR, C-peptide immunoreactivity; HOMA-IR, Homeostasis model assessment insulin resistance; HOMA- $\beta$, Homeostasis model assessment $\beta$ cell function; AA, arachidonic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid.

以上の統計学的解析は SPSS version 21 を用い, p 値 0.05 未満を統計学的有意とした.

## 結果

## 1. NGT 群と GDM 群の比較

対象者 102 人の分婏時年齢は $35 \pm 5$ 歳，妊娠前 body mass index (BMI) $21.4 \pm 3.7 \mathrm{~kg} / \mathrm{m}^{2}$, OGTT 施行週数 26.6(21.1 28.3) 週であった. OGTT の結果, NGT 88 人, GDM 14 人に分類された. 妊娠中の明ら かな糖尿病と診断された者はいなかった．負荷前血糖値は GDM 群でNGT 群と比較して高い傾向にあ り, 負荷後 1 時間, 2 時間血糖値は GDM 群で NGT 群と比較して有意に高値であった (Table 1). 年齢,妊娠前 BMI, 妊娠前から OGTT 施行時までの体重増加, 糖尿病の家族歴, $\mathrm{HbAlc}, \mathrm{GA}, \mathrm{CPR}$, 血清脂質や週あたりの魚摄取回数は両群間で有意差を認め なかった。また, GDM 群の身長は NGT 群と比較し 有意に低値であった。

## 2. OGTT 施行時の血糖値と各因子の関連

空腹時血糖値と CPR, HOMA-IR は正の相関，空腹時血糖値とDHA は負の相関を認めた（Table 2,

Figure 1). 一方, 空腹時血糖値と EPA, 魚摂取回数 との間には有意な関連を認めなかった（Table 2).空腹時血糖値を従属変数, CPR と DHA を独立変数 として重回帰分析を行ったところ, CPR と DHA は独立して空腹時血糖値と有意な関連を認めた (Table 3).

Table 2 Relationship of fasting plasma glucose, 1 hour glucose or 2 hour glucose levels for OGTT with clinical and laboratory parameters using single regression analysis (Pearson correlation).

 & $\mathrm{p}$ value &  & $\mathrm{p}$ value &  & $\mathrm{p}$ value \\

* Spearman correlation

OGTT, oral glucose tolerance test; BMI, body mass index; GA, glycated albumin; CPR, C-peptide immunoreactivity; HOMAIR, Homeostasis model assessment insulin resistance; HOMA- $\beta$, Homeostasis model assessment $\beta$ cell function; AA, arachidonic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid.

負荷後 1 時間血糖値は負荷後 2 時間血糖値，拡張期血圧，遊離脂肪酸，魚摂取回数と正の相関を認め た（Table 2)。また，負荷後 2 時間血糖値は負荷後 1 時間血糖値, 遊離脂肪酸と正の相関を認め, 身長と 負の相関を認めた (Table 2). 負荷後 1 時間, 2 時間血糖値のいずれも, EPA, DHA と関連を認めなかっ た. 重回帰分析では, 負荷後 1 時間血糖値は遊離脂肪酸と魚摂取回数と独立して関連を認め, 2 時間血糖値は身長と関連を認めた（Table 3).

## 3. 不飽和多価脂肪酸とその他の因子の関連

EPA と DHA は強い正相関を認め $(r s=0.750, p$ <0.001), EPA，DHA はそれぞれ，魚摂取回数と正 の相関を認めた（各々 $\mathrm{rs}=0.293, \mathrm{p}=0.003, \mathrm{rs}=$
0.269, $\mathrm{p}=0.007)$. DHA および EPA と, HOMA-IR やHOMA- $\beta$ との間に関連は認めなかった。また, DHA および EPA と妊娠前 BMI, 妊娠前から OGTT 施行時までの体重増加との間にも関連は認 められなかった。

## 考 察

本研究は, 日本人妊婦における糖代謝と脂肪酸と の関連を検討した横断研究である。糖代謝正常妊婦 と GDM 妊婦の間で，遊離脂肪酸， EPA，DHA を含 む血清脂質, 魚摄取回数に有意差を認めなかったが，全対象における検討では, 空腹時血糖値と DHA と の間に有意な負の相関を認めた. 空腹時血糖値と EPA とは関連がなかった。またOGTT 負荷後 1 時

b

Figure 1

a Correlation between fasting plasma glucose and C-peptide immunoreactivity, using the single regression analysis $\left(y=0.0409 x-1.7796, R^{2}=0.053, p=0.020\right)$.

b Correlation between fasting plasma glucose and docosahexaenoic acid, using the single regression analysis $\left(\mathrm{y}=-1.6453 \mathrm{x}+296.94, \mathrm{R}^{2}=0.07, \mathrm{p}=0.007\right)$.

Table 3 Relationship of plasma glucose levels during OGTT with clinical and laboratory parameters using the multiple regression analysis (forced entry method).

OGTT, oral glucose tolerance test; CPR, C-peptide immunoreactivity; DHA, docosahexaenoic acid; CI, confidence interval.
間血糖値は魚摂取回数, 遊離脂肪酸と正の相関を認 めた.

EPA， DHA とも n-3 系多価不飽和脂肪酸であり，

への変換率は $10 \%$ 以下，さらにDHAへの変換率は $0.5 \sim 1 \%$ 程度と低い ${ }^{10}$. EPA の抗炎症作用や抗動脈硬化作用はDHAより強い. 一方, DHA は脂肪膜を 構築するアミノリン脂質に多く含まれており，特に 脳細胞の構築維持に必要なため, 娃娠中や授乳中は, DHA は胎児の脳神経発達のため極めて重要な栄養素と考えられる ${ }^{11}$. 本研究では DHA のみが空腹時血糖値と関連を認めており，その機序は不明である が, 妊娠中は胎児への DHA 供給維持のため, 非妊娠時とは異なった脂肪酸代謝が存在する可能性があ る. 妊娠経過に伴いDHA 濃度は増加したが, 総脂質中の割合は低下したとの報告もあり ${ }^{12}$ ，妊娠中の脂肪酸代謝については未だ不明な点が多く, 今後もさ らなる検討が必要である.

また，妊娠中は，エネルギー源であるグルコース を胎览に供給するため，胎盤からはインスリン拮抗 ホルモンやサイトカインが分泌されインスリン抵抗性状態となる。このインスリン抵抗性のため, 妊娠中は非妊娠時に比べ食後は血糖高値に，そして胎児 へのグルコース輸送のため食前は血糖低値とな る ${ }^{13)}$. DHA はこの胎児へのグルコース輸送の機序に 関与している可能性が示唆される.

本研究では, 負荷後 1 時間血糖値と遊離脂肪酸と の間に正の相関を認めた。遊離脂肪酸は脂肪細胞内 の中性脂肪が分解されることにより血中に放出され る. 測定した遊離脂肪酸は, パルミチン酸 $(\mathrm{C} 16 ： 0)$ から EPA (C20:5) までの様々な種類の脂肪酸が含 まれるが, オレイン酸, リノール酸の比率が大きい.以前より，過剩な遊離脂肪酸が耐糖能異常を引き起 こすことが知られており，遊離脂肪酸のインスリン 抵抗性への関与が報告されている ${ }^{14)}$. その機序とし て, 増加した脂肪酸がインスリンシグナルを抑制し，筋においては glucose transporter 4 の細胞膜への移行を抑制することによりグルコースの取り达みを低下させ，肝臟では内因性の糖新生を元進させること などが考えられている ${ }^{15}$. 血中遊離脂肪酸濃度は妊娠末期にピークとなり，インスリン抵抗性の要因の ひとつと考えられているが，GDM 妊婦においては 正常娃婦よりも高値であるとの報告もある ${ }^{16}$. アジア人種においては, $\mathrm{n}-3$ 系多価不飽和脂肪酸
の摂取による糖尿病発症リスクの低下効果が報告さ れている ${ }^{455}$. しかし日本人における検討では, 魚摂取 は男性において 2 型糖尿病の発症リスクを低下させ たが，女性ではこのような効果が認められなかっ た ${ }^{17)}$ また， n-3 系多価不飽和脂肪酸が GDM リスク を低下させる明らかなエビデンスは得られていな $\omega^{18}$.

一方で, 妊娠中の $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸投与が早産, 低出生体重児のリスクを減らし, 過体重児を少し増加させ たことも報告されている ${ }^{18}$. 本研究では負荷後 1 時間血糖値はDHA, EPA と関連は認められなかった ものの, 魚摂取量と正の相関を認めた. 前述のよう に，妊娠中は胎児にグルコースを供給するため生理的インスリン抵抗性状態となり, 食後血糖値が高値 となる. 本研究の対象の多くは正常耐糖能の妊婦で あり食後血糖上昇も生理的範囲内と考えられるが,魚摂取が食後血糖値を上昇させ児へのグルコース供給に有利に働く可能性も示唆される.

最近, 遊離脂肪酸をリガンドとする複数の受容体 が同定され，それらのうち, free fatty acid receptor （FFAR）1およびFFAR4を介した遊離脂肪酸の糖代謝調節への関与が注目されている. FFAR1 は膵 $\beta$細胞に高度に発現しており, 長鎖脂肪酸を介して活性化されグルコース刺激性インスリン分泌を増加さ せることが示された ${ }^{19)}$. 一方, 大腸や脂肪組織での発現が認められるFFAR4 4021)を欠損したマウスでは，高脂肪食下で肥満, 耐糖能異常, 脂肪肝を引き起こ すこと，ヒトにおける FFAR4 遺伝子多型は肥満に 関連することが報告されている22).このような検討 から, FFAR は肥満や糖代謝に関与することが示唆 されているが，その作用は多面的であり，脂肪酸の 種類による違いも存在すると考えられる。

本研究における限界としては, 妊娠糖尿病症例が 少ないこと, 魚摂取が週当たりの回数のみの確認で あり魚の種類や量を評価していないこと, 脂肪酸と

測定であり，血清中のみの評価であることがあげら れる。

## 結 論

日本人妊婦において, 妊娠中の空腹時血糖値は DHA が高いほど低値であった．EPA は血糖値と関連を認めなかったことより, $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸の種類に よって糖代謝との関連が異なる可能性が示唆され た.
本論文に関連して開示すべき利益相反状態は以下の とおりである。

馬場園哲也：講演料 (MSD, 協和発酵キリン, ノボノ ルディスク, 武田, 大正富山, 田辺三菱, 中外), 奖学寄附金 (バクスター, キッセイ，ノバルティス，中外， サ ノフィ, ニプロ, 第一三共, アステラス, 参天, 協和発酵キリン，田辺三菱，テルモ，帝人，アボット，ベーリ ンガーインゲルハイム, 大日本住友)

他：なし.

## 文献

1) Howard BV, Howard WJ：33 糖尿病における脂質代謝異常の病態生理と治療.「ジョスリン糖尿病学 第 2 版」(金澤康德, 春日雅人, 柏木厚典ほか監訳), pp631-655,メディカル・サイエンス・イン ターナショナル出版，東京（2007）

2) Calder PC: The role of marine omega-3 (n-3) fatty acids in inflammatory processes, atherosclerosis and plaque stability. Mol Nutr Food Res 56: 10731080, 2012

3) Oh DY, Talukdar S, Bae EJ et al: GPR 120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent antiinflammatory and insulin-sensitizing effects. Cell 142: 687-698, 2010

4) Wallin A, Di Giuseppe D, Orsini $N$ et al: Fish consumption, dietary long-chain n-3 fatty acids, and risk of type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care 35: 918-929, 2012

5) Wu JH, Micha R, Imamura F et al: Omega-3 fatty acids and incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr 107 (Suppl 2): S 214-S227, 2012

6) Ostadrahimi A, Mohammad-Alizadeh S, Mirgafourvand $\mathbf{M}$ et al: Effects of fish oil supplementation on gestational diabetes mellitus (GDM): a systematic review. Iran Red Crescent Med J 18: e24690, 2016

7）日本産科婦人科学会/日本産婦人科医会：CQ005-1 妊婦の糖代謝異常スクリーニングと診断のための 検査は? 「産婦人科診療ガイドライン産科編 2017 」日本産科婦人科学会/日本産婦人科医会編集・監修), pp26-28, 日本産科婦人科学会, 東京 (2017)

8）日本糖尿病・妊娠学会と日本糖尿病学会との合同員会：妊娠中の糖代謝異常と診断基準の統一化に ついて。糖尿病と妊娠 15,2015

9) Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al: Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28: 412419,1985
10) Plourde M, Cunnane SC: Extremely limited synthesis of long chain polyunsaturates in adults: implications for their dietary essentiality and use as supplement. Appl Physiol Nutr Metab 32: 619-634, 2007

11) Echeverria F, Valenzuela R, Catalina HernandezRodas M et al: Docosahexaenoic acid (DHA), a fundamental fatty acid for the brain: New dietary sources. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 124: $1-10,2017$

12) Wilson NA, Mantzioris E, Middleton PT et al: Gestational age and maternal status of DHA and other polyunsaturated fatty acids in pregnancy: A systematic review. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 144: 16-31, 2019

13) Freinkel N: Banting lecture 1980. Of pregnancy and progeny. Diabetes 29: 1023-1035, 1980

14) Boden G, Chen X, Ruiz J et al: Mechanisms of fatty acid-induced inhibition of glucose uptake. J Clin Invest 93: 2438-2446, 1994

15) Boden G, Shulman GI: Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Invest 32 Suppl 3: 14-23, 2002

16) Chen $X$, Scholl TO, Leskiw $M$ et al: Differences in maternal circulating fatty acid composition and dietary fat intake in women with gestational diabetes mellitus or mild gestational hyperglycemia. Diabetes Care 33: 2049-2054, 2010

17) Nanri A, Mizoue T, Noda M et al: Fish intake and type 2 diabetes in Japanese men and women: the Japan Public Health Center-based Prospective Study. Am J Clin Nutr 94: 884-891, 2011

18) Middleton P, Gomersall JC, Gould JF et al: Omega-3 fatty acid addition during pregnancy (Review). Cochrane Database Syst Rev 11: CD003402, 2018, doi: 10.1002/14651858.CD003402.pub3. (Accessed Aug 26, 2019)

19) Itoh Y, Kawamata Y, Harada $M$ et al: Free fatty acids regulate insulin secretion from pancreatic beta cells through GPR40. Nature 422: 173-176, 2003

20) Fukunaga S, Setoguchi S, Hirasawa A et al: Monitoring ligand-mediated internalization of $G$ proteincoupled receptor as a novel pharmacological approach. Life Sci 80: 17-23, 2006

21) Hirasawa A, Tsumaya K, Awaji T et al: Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120. Nat Med 11: 90-94, 2005

22) Ichimura A, Hirasawa A, Poulain-Godefroy $O$ et al: Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human. Nature 483: 350-354, 2012