# 循環系の基礎と臨床

(2) 血管新生

東京女子医科大学輸血・細胞プロセシング科
ウッギサワ 多イ゙ュュ・䕉 大樹・菅野仁
（受理 平成 29 年 3 月 24 日）
## Circulatory System: Basic and Clinical Research \\ (2) Neovascularization
}

## Taiju UTSUGISAWA and Hitoshi KANNO

Department of Transfusion Medicine and Cell Processing,

Tokyo Women's Medical University, Faculty of Medicine

Neovascularization consists of three processes, namely angiogenesis, arteriogenesis, and vasculogenesis, which are involved in the development and progression of diseases such as cancer growth/metastasis, proliferative retinopathy, and atherosclerosis, and in the process of normal physiological phenomena such as embryonic development, wound healing, corpus luteum, and placenta formation process. For its mechanism and control, hypoxia-inducible factor (HIF-1), which is a transcriptional activator stabilized in a hypoxic state due to disruption of blood flow, plays an important role. Neovascularization has been elucidated to be promoted/suppressed by various growth factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet-derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), angiopoietin (Ang) and its receptors, adhesion molecules such as vascular endothelial (VE) cadherin, and enzymes. On the basis of these findings, treatments aimed at revascularization in ischemic heart disease and severe lower limb ischemia were applied on a global scale. Recently, vasculogenesis has been shown to occur newly from vascular endothelial progenitor cells (EPC) present in the bone marrow and circulating blood, and is used as a cell source for revascularization therapy in many clinical studies. In this article, we describe the basic concepts of neovascularization, revascularization therapy using peripheral blood stem cells for severe limb ischemic disease, and myocardial regeneration therapy, as well as the trial of EPC amplification for enhancing the therapeutic effect and future prospect.

Key Words: neovascularization, endothelial progenitor cell, mesenchymal stem cell, HIF-1, pyruvate

## はじめに

新たな血管形成（広義の血管新生：Neovascularization) は， 個体発生の過程や損傷した組織の修復,黄体や胎盤の形成過程などの正常な生理的現象の場合のみならず，悪性腫瘍の増殖・転移，増殖性の網膜症，アテローム性動脈硬化症など疾患の発症・進展に関与していることが知られている1).そのメカニ
ズムおよび制御には様々な増殖因子とその受容体,接着分子や酵素等が関わり，血管形成を促進・抑制 していることが解明されてきている2). それらの研究成果をもとに, 虚血性心疾患, 重症下肢虚血症に対 する血管再生を目的とした治療が世界規模で行われ ている ${ }^{3 \sim 5)}$. 本稿では, 広義の血管新生の基本概念と,本学でも行われた重症四肢虚血疾患に対する末梢血
幹細胞を用いた血管再生治療を紹介し，今後の展望 について述べる.

## 血管新生の定義と分類

広義の血管新生 Neovascularization のプロセスに は, (1)（狭義の）血管新生 Angiogenesis, (2)動脈新生 Arteriogenesis, (3)脈管新生 Vasculogenesis $の 3$ つの機序が存在することが知られている ${ }^{116)}$. これら のうち, Angiogenesis と Vasculogenesis は新たな 血管の発生を伴うが，Arteriogenesis は既存の小動脈の発達過程を意味し, 血管再構築 Vascular remodeling の過程である. 実際に血管形成が行われて いる組織では，3つの機序が複合して生じているも のと考えられる (Fig. 1).

## 1. 血管新生 Angiogenesis

心筋梗塞，末梢血管疾患，脳卒中等により組織が虚血に陥ると, 周辺の酸素濃度低下により転写活性化因子である低酸素誘導因子（HIF-1 $\alpha$ ) の発現が増強する。 その結果 HIF-1 $\alpha$ の標的遺伝子である血管内皮成長因子 (VEGF), 血小板由来成長因子 $\mathrm{B}$ (PDGFB), 胎盤成長因子 (PGF), アンギオポエチン (Ang) 1 および 2, マトリックスメタロプロテイナー ゼ（MMP）2 および 3 のような多数の血管形成义 ディエーターの発現が直接または間接的に誘導さ れ，血管内皮細胞 (VE) カドヘリンなどの接着分子 と協働し, 既存の脈管構造からの血管内皮細胞の増殖・遊走の結果, 新しい毛細血管形成をもたらす。 その結果血流は 2 3 倍程度に増大すると考えられ ているマ).

## 2. 動脈新生 Arteriogenesis

動脈が閉塞すると, 閉塞部位の近位の側枝と遠位

Fig. 1 Neovascularization in an adult patient. Formation of new vessels in adulthood is the result of three processes, namely angiogenesis, arteriogenesis, and vasculogenesis. VEGF indicates vascular endothelial growth factor; and BMEPC, bone marrow derived endothelial progenitor cell.

を接続している既存の小動脈への血流が圧力勾配に より増大する。少の結果，血管内腔の血管内皮細胞 は血流の機械的刺激，すなわち剪断応力刺激により 細胞間接着分子である platelet and endothelial adhesion molecule-1 (PECAM-1) あるいは VE-カドへ リンを発現し，細胞内ではホスファチジルイノシ トール 3 キナーゼ (PI3-K) -Akt, 細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）シグナルの立進などによる活性化が起こり，血小板由来増殖因子（PDGF）および VEGF3, 6 を含むいくつかの増殖因子や CXC ケモ カインの放出をもたらす8．それらとともに，単球の 集積やマクロファージへの分化，より多くの単球を 誘導する単球化学誘引タンパク質 1 (MCP-1), 小動脈が発達しやすい炎症環境を提供する腫瘍壊死因子 (TNF) $-\alpha$, 内皮細胞および平滑筋細胞の増殖因子で ある塩基性線維芽細胞増殖因子 (b-FGF)，および古 い動脈構造を改造し側副動脈の拡張に必要な空間を 創出する MMP などが作用し血管の再構築が起こ る9). その結果，虚血を補うに十分な太さの側副血行路の形成・成長を促し, 組織への血流を 20～30 倍に 増大させる ${ }^{10}$ ．新生動脈のみが閉塞動脈を置換する ことができ，虚血組織において血管新生によって生成される毛細血管の機能は，主に細胞破片を除去す ることであって, 組織灌流には寄与しないと考えら れている ${ }^{11}$. 動脈形成は虚血部位から遠く離れた部位でも観察されることから，血管新生とは異なり，低酸素刺激に依存しないと考えられている9).

## 3. 脈管新生 Vasculogenesis

血管新生 Angiogenesis が既存の血管から新たな 血管を形成するのに対し, 脈管新生とは血管内皮前駆細胞 (endothelial progenitor cell：EPC) から新た な血管が発生する現象を指し, 従来は胎生期の初期 の新生血管形成に限られ，その後は血管新生，動脈新生のみが行われていると考えられていた.しかし，近年, 成人の循環血液中に EPC が存在し, 脈管新生 が行われていることが示され，末梢血単核球を用い た血管新生療法の発展に繋がった年).この現象には 上記サイトカインに加え，ストローマ細胞由来因子 （SDF-1 $\alpha$ ）とその受容体である CXCR4 などのケモ カインの関与が考えられている ${ }^{13)}$.

## 腫瘍による血管新生と抗血管新生阻害剤 がんの成長過程において, 腫瘍血管は酸素や栄養 を供給し，遠隔転移の経路になっている。がん細胞 は腫瘍血管新生を誘導するために VEGF, b-FGF, ア ンギオポエチン, 肝細胞増殖因子(HGF), EGF, PGF
などの因子を産生し，自らの増殖と遠隔転移を可能 にしている ${ }^{1415}$. 血管新生阻害療法は, 腫瘍血管を標的にし, その新規の誘導や既存の腫瘍血管の崩壊に より，がん細胞への酸素や栄養供給経路を遮断する 治療法である ${ }^{16}$. VEGF 抗体であるべバシズマブが, がん化学療法薬との併用により転移性大腸がんに対 して有用性を示すことが報告されて ${ }^{17}$ ，非小細胞肺が んおよび腎細胞がんにも適応が拡大された. その後, VEGF 受容体チロシンキナーゼ阻害薬 (VEGFRTKI)であるスニチニブ, ソラフェニブが, 単剤療法 として腎細胞がんや肝細胞がんに有用性を示し，さ らに新たな低分子阻害薬の臨床試験が進行してい る $^{18}$.

## 血管新生と間葉系幹細胞

骨髄は成体における造血の主たる場所であるが，現在では造血以外の機能も有することが知られてい る。骨髄中の細胞の 99 \%以上は血球系細胞である が, 1 \%未満は血球系以外の細胞が存在する.これら の細胞は培養血に付着する性質を持ち, 骨髄スト ローマ細胞 (bone marrow stromal cells : BMSC) と 呼ばれてきた. BMSC は血球系細胞の増殖や分化を 促すため，多彩なサイトカインや細胞増殖因子を分泌することが知られている。近年，この BMSC 中に 多分化能を有する間葉系幹細胞 (mesenchymal stem cell：MSC) ${ }^{19}$ が存在することが報告され，骨，軟骨，脂肪に加えて血管，心筋細胞にも分化するこ とが明らかとなった20). さらに MSC は胚葉の壁を超 えて神経細胞や肝細胞などへの分化も確認されてい る ${ }^{21}$ (Fig. 2)，BMSC は均一な集団ではなく, 分化段階の異なる細胞の集合体であり，この中で多分化能 を持つ細胞のみを選択することが可能であれば，さ まざまな臟器再生の強力な細胞源となると考えられ る.

## 血管内皮前駆細胞の発見

血管幹細胞 (hemangioblast) と造血幹細胞 (hematopoietic stem cell : HSC）は発生学的に共通の中胚葉細胞から分化していると考えられており，共通し た細胞表面抗原マーカーを有すると考えられてい $た^{22)} .1997$ 年 Asahara ら ${ }^{12}$ は, 成人の末梢血単核球成分から CD34 陽性細胞を分離し, VEGF 等と培養し たところ，血管内皮細胞に分化しうることを発見し た。いわゆる EPC と考えられるその細胞は, 細胞表面抗原の解析によりCD34, CD31 (PECAM-1), CD133 (ACI33), Flk-1 (VEGFR-2), Tie-2, VE-カド ヘリンなどの血管内皮細胞マーカーを発現し，新た

Fig. 2 Adult and mesenchymal stem cells (MSCs). Bone marrow stromal cells are known to secrete various cytokines and cell growth factors to promote the proliferation and differentiation of hemocytes. MSC possessing pluripotency is present in this bone marrow stromal cell and can differentiate into cardiomyocytes, bone, cartilage, and fat. NSC; neural stem cells, HSC; hematopoietic stem cells, MSC; mesenchymal stem cells.

に血管が形成されつつある局所に取り达まれ，分化・増殖・遊走し，血管形成に関与することが証明 された。それまでは発生期, 胎览期にのみ起こって いると考えられていた脈管新生 Vasculogenesis が 骨髄由来の末梢血中に存在する EPCによって成体 でも起こり得ることが証明されたことで，血管再生療法における EPC の応用が進められることとなっ た.

## 1. 血管再生療法

閉塞性動脈硬化症やバージャー病など，慢性的な 動脈閉塞による虚血が下肢に生じる病態を虚血肢と 呼ぶ，運動時に痛みが生じ，休止すると回復する間歇性跛行の状態から重症になると安静時にも持続的 な疼痛が生じる，虚血によって下肢先端部が潰瘍や 壊死に陥り, 切断術の適応になるため, 罹患者の quality of life (QOL) は著しく低下する。この重症虚血肢（critical limb ischemia：CLI）に対する治療に は, 血管拡張剤・血小板凝集抑制剂，経皮的血管形成術・バイパス術，血管リハビリテーションなどが あるが, これらの標準治療に抵抗性の CLIに対して 患者自身の EPC を下肢筋肉内直接投与する再生医療が開発された（Fig. 3).これを血管再生療法と呼 び，平成 28 年 12 月 1 日時点で第 2 項先進医療（先進医療 A) に取り上げられている 40 種類の先進医療技術のなかで,「骨䯣細胞移植による血管新生療法」,「末梢血幹細胞による血管再生治療」および「末梢血単核球移植による血管再生治療」の 3 項目が揭載されている (Table 1)。血管再生療法の対象は Fontaine 分類 III 度, IV 度 (Table 2) の慢性重症下肢虚血患者で，血管形成術やバイパス手術など他の 治療法の適応にならない重症例である。さらに現在 CD34 陽性細胞を使った血管再生医療が先端医療セ ンター病院（神戸市）において，新規の医療機器と して薬事承認を得るため医師主導治験が終了し, 近 く企業治験が開始される予定である ${ }^{23}$. 顆粒球コロ ニー刺激因子 (G-CSF) の皮下投与により骨髄から動員された EPC を含む単核球をアフェレーシスで採取したのちに, 磁気ビーズで標識した抗 CD34 抗体 によって CD34 陽性細胞を分離する。生理食塩水で 懸濁した CD34 陽性細胞を腰椎麻酔下で虚血下肢筋肉内へ局所投与する. CD34 陽性細胞中には $\mathrm{EPC}$ が豊富に含まれており,局所投与された EPC は虚血組織において一部は生着し血管内皮細胞へと分化・増殖し, 脈管新生 Vasculogenesis が起こり虚血の改善をもたらすと考えられている 2 . $\mathrm{EPC}$ そのものに よる血管新生に加えて，移植された $\mathrm{EPC}$ における VEGF, b-FGF, HGF, インスリン様成長因子(IGF)1, SDF-1 などの血管新生因子やサイトカインの発現 (paracrine 効果) も報告されている ${ }^{24}$.

Table 1 Clinical application of regeneration therapy for cardiovascular diseases

*As of December 1, 2016.

ASO; arteriosclerosis obliterans, PB; peripheral blood, HSC; hematopoietic stem cell, MNC; mononuclear cell, EPC; endothelial progenitor cell, IBRI; institute of biomedical research and innovation.

Table 2 Clinical classification of limb ischemia (Fontaine classification)

## 2. 心筋梗塞後の慢性心不全に対する心筋再生療法

心筋梗塞後の重症慢性心不全患者は心臟移植の対象となるが，ドナー不足が深刻であり，補助人工心臓を用いて待機することを余儀なくされているのが 現状である。この病態に対して, 患者自身の骨格筋 から細胞シートを作成して心筋に直接移植する再生医療が開発され，企業治験を経て再生医療等製品と して保険収載された。患者骨格筋組織を企業内細胞培養施設で増幅培養し, 凍結状態で医療機関内細胞加工施設 (CPC) に持ち込み, 移植前 3 日間 $\mathrm{CPC}$ で細胞シート化する。

この骨格筋芽細胞シートを用いた再生医療は，貼 り付けた骨格筋芽細胞シートからのサイトカインが 心機能改善に寄与していると考えられており，一部 の患者では左心室機能の改善が認められていないこ とから，将来的には心筋細胞自体を補充するための 細胞療法を併用する必要が考えられている25). その 場合の細胞ソースとしては骨髄細胞や心筋幹細胞, さらには iPS（induced pluripotent stem cells）細胞 の応用などが期待されている.

Fig. 4 HIF-1 $\alpha$ is post-translationally regulated by HIF-PH and pVHL. Under normoxia, HIF-PH hydroxylates proline residues of HIF-1 $\alpha$, resulting in the degradation of HIF-PH by pVHL-related ubiquitin-proteasome pathway. HIF-1 indicates hypoxia-inducible factor 1; HIF-PH, HIF prolylhydroxylase; and pVHL, product of the von Hippel-Lindau gene.

## 低酸素刺激およびピルビン酸による血管内皮前駆細胞の増幅

組織が低酸素状態に陥ると転写活性化因子である 低酸素誘導因子（HIF-1）が活性化される. HIF-1 は HIF-1 $\alpha$ と HIF-1 $\beta$ のへテロダイマーであり ${ }^{262727}$, HIF-1 $\alpha$ は恒常的に合成されているが, 通常の酸素状態ではユビキチン化によるプロテアソーム分解を受 けやすく，その転写活性は低く抑えられている。低酸素状態になるとポリユビキチン化に関わっていた プロリルヒドロキシラーゼ (HIF-PH) や von HippleLindau (VHL) タンパクの活性が低下することによ り HIF-1 $\alpha$ が安定化し，その標的遺伝子である VEGF, PDGFB, b-FGF などの発現を誘導し血管形成を促進する (Fig.4)，そこで，EPCを含むと考え られている骨髄細胞や末梢血幹細胞, 単核球を低酸素状態で培養することにより血管形成効果の堌強が 試みられた. Akita ら ${ }^{28}$ は末梢血単核細胞 (PBMNC) を 7 日間の低酸素条件で培養することで，より多く の EPC が誘導されることを示し, 培養上澄中により 多くの VEGF が分泌され, 片側後肢虚血のヌード ラットモデルにおいて，正常酸素で培養した場合に 比べて血流の改善効果が良好であることを示した。

Kubo ら ${ }^{29}$ は，低酸素プレコンディショニング $(24$時間の $2 \%$ 酸素濃度での培養) が, 酸化ストレス耐性機構を介して, PBMNC の生存㧍よび血管新生効力を増加させることを示した．その後同様の低酸素処理が EPC の増幅, 血管再生療法に応用されるよう になった。通常の酸素状態にある細胞では, 解糖系と酸化的 リン酸化によって 1 分子のグルコースから 38 分子 のATP が産生されるが，組織が虚血に陥り低酸素状態になると嫌気的解糖系による 2 分子の ATP し か産生されない. 低酸素環境下で安定化した HIF-1 $\alpha$ が嫌気的解糖系による ATP 産生を充進させる働き が存在することが明らかになっている. HIF-1 の標的遺伝子のひとつである glucose transporter 1 （GLUT1）は細胞内へのグルコースの取り込みを増大させ, 低酸素環境下における $\mathrm{EPC}$ による血管新生 を立進させると考えられる30.

2-オキソグルタル酸は HIF-PH の重要な補因子で あるが, 解糖系の代謝産物であるピルビン酸は HIFPH の 2-オキソグルタル酸結合部位に相似性を有 L, 競合的に HIF-PH を不活性化してその結果 HIF$1 \alpha$ が安定化する ${ }^{31}$. HIF-1 $\alpha$ が安定化することで VEGF が誘導されるため, ピルビン酸が骨髄単核細胞 (BMMNC) における VEGF 発現を増強すること が期待された. 我々は, マウス BMMNC のピルビン 酸添加培養を行い, $\mathrm{EPC}$ 表面マーカーである $\mathrm{CD} 34^{+} / \mathrm{CD} 31^{+}$二重陽性細胞が $5 \mathrm{mM}$ ピルビン酸に より最も高くなり, VEGF 遺伝子発現量は 2 日間の 培養により培養前の 27.8 倍にまで達することを示 した. さらに培養液中 VEGF 濃度は $5 \mathrm{mM}$ ピルビン 酸，4日間培養にて有意な上昇を認めた232. 本来, HIF-1 $\alpha$ は低酸素状態で安定化するが, 高濃度のピル ビン酸を添加し培養することで, 好気的環境でも EPC における HIF-1 $\alpha$ の安定化をもたらし，その標
的遺伝子である GLUT1 やVEGF の発現を亢進さ せ， $\mathrm{EPC}$ の増幅をもたらすと考えられた．ピルビン 酸は細胞のエネルギー代謝上必須の有機酸であり，無害で安価のため, 今回開発した EPC の体外増幅法 を利用して，従来投与されていた CD34 陽性細胞に 比べて, より多くの $\mathrm{EPC}$ を増幅し投与することが可能となり, 血管再生療法に応用出来ると期待される.

## おわりに

血管新生の基本概念と血管再生医療の現状，およ び今後の可能性について概説した. 個体発生や組織 の修復における血管新生と分化の分子機構の理解が 進み, 種々の疾患に対する血管再生療法への応用が 進んでおり，その有効性や安全性には一定に評価が 与えられている. また, 癌の増殖や進展, 転移にも 血管新生が重要な役割を果たすことが解明されてき ており, 実際に大腸癌や胃癌, 肺癌において血管新生を抑制し増殖を抑制する治療薬としてVEGF や VEGF レセプターに対するモノクローナル抗体や 低分子阻害薬などが臨床応用されている. 今後, ア テローム硬化症や血管新生緑内障などの非腫瘍性疾患にも応用されるものと思われる.

EPC が骨髄や末梢血中および臍帯血中 ${ }^{33}$ にも存在 することが明らかとなったことで，血管再生療法が より普及するきっかけとなったが，その機序につい て, 実際は EPC が直接血管や心筋に分化し再生する 可能性は低いと考えられている ${ }^{34)}$. また, どの細胞 ソースが最も優れているのか，どのマーカーをもつ 細胞集団が最も血管再生効果に優れているのか, $\mathrm{EPC}$ を増幅する適切な培養条件や因子は何か, 未解明な部分も多い. 今後の基礎・臨床研究の進展が望 まれる。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

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循環系の基礎と臨床一掲載予定一


# PPI，ヨクイニン併用経口治療が著効した広範囲食道乳頭腫の 1 例
イムス三芳総合病院外科
フクダ 福田 千フミ・文・長谷川正治・岡本 史樹
(受理 平成 29 年 3 月 3 日)
A Case of an Extensive Esophagus Papilloma Treated Effectively with PPI and Coix Seed
Chifumi FUKUDA, Masaharu HASEGAWA and Fumiki OKAMOTO
IMS Miyoshi General Hospital

The patient was an 80-year-old woman. Upper gastrointestinal endoscopy showed an esophageal squamous papilloma, involving up to one-third of the circumference of the esophagus and ranging from the lower esophagus to the cardia. The patient was administered a proton pump inhibitor (PPI) and Coix seed orally to reduce the lesion size and reflux esophagitis. Biannual upper gastrointestinal endoscopy showed that the esophageal squamous papilloma had markedly shrunk, and 21 months after initiation of treatment, the lesion had disappeared. Our search of Japanese literature yielded no previous reports on the treatment effects of oral PPI and Coix seed for esophageal squamous papilloma. We consider this case as important because we successfully followed up the patient after treatment.

Key Words: esophagus papilloma, coix seed
## 緒言

食道乳頭腫は，食道良性腫瘍の中で比較的頻度が 高い腫瘍である。無症状であることが多く, 経過観察でよいとされるが，増大傾向のものや出血を繰り 返すものは内視鏡治療の適応となることがある 1 . 今回下部食道に多発し，最大で食道 $1 / 3$ 周にわたる乳頭腫に対し proton pump inhibitor (PPI) とヨクイニ ン内服が著効し，内視鏡で病変縮小の経過観察しえ た症例を経験した。医学誌 Webで検索しうる限り，過去に報告もなく示唆に富む症例と考えられたので 報告する。

## 症 例

患者 : 80 歳, 女性

主訴：胃部不快感。

既往歴：特になし。

現病歴：数週前より主訴出現し，近医を受診し，上部消化管内視鏡検査を施行された。下部食道から噴門部にかけての腫瘍を認め，治療の依頼でイムス 三芳総合病院紹介受診となった.

現症：身体所見に特記すべきことなし.

血液生化学所見 : WBC $7,900 / \mu \mathrm{l}, \quad \mathrm{Hb} 14.7 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, TP $7.4 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, Alb $4.8 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$ 他異常所見なし.

上部消化管内視鏡所見：食道胃接合部左側中心 $1 / 3$ 周の絨毛状の隆起を認め, 一部発赤調の部分も 観察された(Fig. 1). その口側 $3 \mathrm{~cm}, 5 \mathrm{~cm}$ の部位に 顆粒状の小隆起あり, いずれも乳頭腫と診断した。下部食道に小潰瘍の多発あり, 逆流性食道炎 Grade A の所見であった (Fig. 2). 主病変より 2 か所，お よびその口側の病変より 2 か所に対し生検を行った.

病理組織検査所見：papilloma proliferation of non-atypical squamous epithelium (Fig. 3) 生検 4 個とも同様な所見であった.

治療および経過：腫瘍増大に伴い出血などが予測 されたが，病変は広範囲であり内視鏡治療により，

Fig. 1 Endoscopic image of the esophagogastric junction before treatment. Esophageal papilloma was present in over one-third of the lap of the left side.

Fig. 2 Endoscopic image of the lower esophagus before treatment. There was the frequent occurrence of small ulcers in the lower esophagus.

狭窄などの合併症の可能性が危惧された。まずは腫瘍の縮小を図るためヒトパピローマウイルス (human papillomavirus：HPV）への効果を期待できる ヨクイニン（ヨクイニンは水いぼの治療に使われる 漢方薬であり HPVへの効果が期待された) $18 \mathrm{~g} /$ dayの内服を開始した。ヨクイニンと同時に逆流性食道炎の治療としてラベプラゾールナトリウム 20 $\mathrm{mg} /$ day 内服を開始した. 3 か月後の上部消化管内視鏡検查で乳頭腫病変は著明に縮小した (Fig. 4). 同処方を継続し， 1 年 2 か月後の上部内視鏡検査では さらに縮小 (Fig. 5), 1 年 9 か月後の内視鏡検査では 病変は完全に消失しており (Fig. 6), 瘢痕化した部位 からの生検でも papilloma は検出されなかった.

Fig. 3 Papilloma proliferation of non-atypical squamous epithelium: low power field $\times 40$ (a) and $\times 400$ (b).

## 考 察

食道良性腫瘍は稀であり，頻度は上部消化管内視鏡施行例の $0.3 \%$ との報告がある ${ }^{11}$. 乳頭腫はそのう ち 8 \%程度と言われている. 肉眼的には無茎性ない し有茎性の隆起を形成し, 表面は穎粒状あるいは平滑で白色調を呈する，組織学的には重層扁平上皮の 乳頭増殖からなり, 細胞異型を認めることは稀であ $る^{1)}$. 有村 ら ${ }^{2}$ は 16 例の乳頭腫の内視鏡像の検討を行 い Type I〜Type IV までに分類している. 自験例は Type IVに分類されると考えられた。

成因は胃食道逆流などの慢性刺激によると考えら れているとの報告がある1). PPI 内服により縮小した 食道乳頭腫の報告は 3 例あり, PPI 内服後, 吉田ら3) は 3 か月, 有馬ら ${ }^{4}$ は 2 か月で, 吉田ら゙ 小した症例を報告している. 自験例も初回の症状と,内視鏡所見では逆流性食道炎を合併しており，発生時の胃酸逆流の関与が疑われた. 文献的には症状の ない場合は経過観察でよく, 出血などの症状がある 場合は内視鏡下粘膜切除の適応とある ${ }^{6}$ が, 病変が大 きくなればなるほど出血の機会は増えると考えら れ，大きい病変に対する切除は高侵襲ともなる。侵

Fig. 4 Endoscopic image of the esophagogastric junction 3 months after the start of treatment. The lesion had reduced.

Fig. 5 Endoscopic image of the esophagogastric junction 14 months after the start of treatment. The lesion had further reduced.

襲なく腫瘍の縮小を図る治療法は有意義と考えられ る. HPV に関しては 1982 年に Syrjänen ら7が蛍光抗体法により乳頭腫の生検組織内に HPV 抗体を確認したことから HPV も食道乳頭腫の病因の 1 つと してあげられるようになった。しかしながら，本邦 の報告ではその感染率は低率であり，因果関係は疑 わしいとされている ${ }^{899}$. 自験例に対する HPV 検索 は行われなかったが, 検討すべきであったと考える。自験例では PPI と同時に皮膚科領域で HPV が原因 とされる尋常性疣贅に有効との報告がみられる ${ }^{10 \sim 12)}$ ヨクイニンを併用することにより，確実に病変は縮小し，やがて治瘉した。ヨクイニンはイネ科ジュズ ダマ属のハトムギの種子を除いた成熟種子を乾燥し たもので，成分としては澱粉 $52 \%$, タンパク質 18

Fig. 6 Endoscopic image of the esophagogastric junction 21 months after the start of treatment. The lesion had disappeared.

$\%$, 脂肪酸 $7 \%$ (構成脂肪酸: palmitic acid, sutearic acid, cis-8-actadecenoic acid), 多糖 ( coixan $\mathrm{A} \sim \mathrm{C}$ ), ステロールの他に, 特殊成分として, coixenolide （Formuie）を $0.25 \%$ 含むことが知られている ${ }^{13}$. ヨ クイニンの薬理学的機序が多角的に検討され, 丹羽 ら ${ }^{14}$ はヨクイニンが好中球の産生する活性酸素を抑制し, 好中球, リンパ球の細胞膜の methyltransferase, phospholipase A2 活 性, prostaglandin E2 分泌を有意に抑制し，ウイルス性疫贅の治癒に向か わせると考えられるとしている. また, 神崎ら ${ }^{15}$ はヨ クイニン投与により末梢血中の $\mathrm{NK}$ 活性が上昇し たと報告している。その他にも，ヨクイニンの免疫賦活化による, 抗腫瘍作用や抗炎症作用が認められ

頭腫に対するヨクイニンの投与経験や効果の報告は ない．PPIのみの処方で縮小傾向となった症例は あったが，完治した報告はなく，ヨクイニンを併用 することで免疫賦活化が起こり，乳頭腫の治瘉に関与したことが推測された。自験例では副作用なく長期投与が可能であったが，ヨクイニンの副作用とし て, じんましん, 発疹, 胃部不快感, 下痌などの皮虐症状や消化管症状が挙げられるため, 注意深く観察する必要があると考えられた.

## 結 語

最大で食道 $1 / 3$ 周にわたる乳頭腫に対し PPI と ヨクイニンの併用が著効し, 1 年 9 か月で完治した 症例を経験し，その縮小形態を内視鏡により観察可能であった.

開示すべき利益相反状態はない

## 文献

1）幕内博康，島田英雄，千野 修ほか：まれな食道良性腫瘍および腫瘍様病変まれな食道良性腫瘍お よび腫瘍様病変の分類と頻度. 胃と腸 43 :255266, 2008

2）有村明彦, 吉田茂昭，山口 肇ほか：食道乳頭腫の 内視鏡的, 臨床病理学的検討. Prog Dig Endosc $27: 88-91,1985$

3）吉田 操, 葉梨智子，山口達郎ほか：逆流性食道炎分類・診断・治療逆流性食道炎に随伴した食道扁平上皮 papilloma の 1 例. 胃と腸 34 : 10331036, 1999

4）有馬美和子，多田正弘，相田順子：まれな食道良性腫瘍および腫瘍様病変 食道乳頭腫の 2 切除例. 胃 と腸 $43: 305-309,2008$

5）吉田有輝, 富永健司, 佐藤浩一郎ほか：プロトンポ ンプインヒビターによる改善が示唆された食道乳頭腫を伴う Schatzki 輪の 1 例. Prog Dig Endosc

79 (2) : 58-59, 2011

6）堀川洋平, 大高道郎, 神万里夫ほか：内視鏡で診る 消化器の実践診断学 食道の病変 良性食道腫瘍,腫瘍，食道がんなど。綜合臨 54 : 3184-3190, 2005

7) Syrjänen K, Pyrhönen S, Aukee S et al: Squamous cell papilloma of the esophagus: a tumor probably caused by human papilloma virus (HPV). Diagn Histopathol 5: 291-296, 1982

8）山際裕史，大西信行，寺田紀彦ほか：食道の Squamous papilloma の臨床と病理. 消化器科 23 : 572-577, 1996

9）加塚 希, 三坂亮一, 横山奈穂子ほか：食道乳頭腫
の内視鏡的および臨床病理学的検討. Prog Dig Endosc 67 (2): 26-29, 2005

10）山田 実, 入交敏勝, 手塚 正ほか：尋常性疵贅お よび青年性扁平疵贅に対するヨクイニンエキス錠 の治験. 漢方研究 $120: 134-136,1965$

11）山田義貴, 今岡千治, 出来尾哲ほか: 青年性扁平疵贅および尋常性疵贅に対するヨクイニンの有用性 の検討. 西日皮 55 : 106-111, 1993

12）神崎 保: 青年扁平疮贅に著効を奏したヨクイニ ンエキス錠の内服療法．新薬と臨 41：894-897, 1992

13） Tian Rui-Hua, Dirng Yi, 野原稔弘ほか：ヨク药仁 の脂質成分研究. Natural Med 51 : 177-185, 1997

14）丹羽靭負, 宮地良樹, 今村貞夫ほか：ヨクイニンの 薬理作用機序の検討一活性酸素及び白血球細胞膜 リン脂質酵素活性に及ぼす影響一. 皮紀 81 ：321331, 1986

15）神崎 保, 溝口志真子: 健常人, 悪性黑色腫および 成人 $\mathrm{T}$ 細胞白血病患者に対するヨクイニンの効果一NK 活性と INF- $\gamma$ の変動一. 西日皮 66 : 490493, 2004

16）鈴木里芳, 徳田春邦, 鈴木信孝ほか：ハトムギの抗腫瘍ならびに抗炎症作用に関する検討. 日補完代替医療会誌 $10 ： 78-85,2013$

17） 清水利朗, 佐野千晶, 赤木竜也ほか：マウス腹腔マ クロファージの mycobacterium avium complex に 対する in vivo 抗菌活性に及ぼす麻黄附子細辛湯, ヨクイニンの影響。結核 74:661-666,1999

18）中川浩一：ヨクイニン内服が著効を示した尋常性疵贅の 1 例. 新薬と臨 $44: 2067-2071,1995$


# 第 82 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン 『都市型がん医療連携を担う人材の実践的教育』の成果」Part 2

（1）医学物理士・がん専門放射線治療技師養成の取り組み（その 1）

駒澤大学医療健康科学研究科
吉川茄 宏起・奥山䌽康男・嶋田 守男・森口

(受理 平成 29 年 3 月 31 日)

## The 82nd Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University \\ Symposium "Promotion Plan for the Platform of Human Resource Development for Cancer by Tokyo Oncology \\ Professionals: Practical Education of Human Resources in Urban Cancer Medical Collaboration” Part 2 \\ (1) Efforts towards Educational Training of Medical Physicists and Radiotherapy Technologists, Part (1)

\author{
Kohki YOSHIKAWA, Yasuo OKUYAMA, Morio SHIMADA, \\ Hisamoto MORIGUCHI, Taiki MAGOME, Masanori SATOH, \\ Masao HOSHINA, Kiyoshi AOKI and Yasutsugu SEO \\ Graduate Division of Health Sciences, Komazawa University
}

The "Professional Training Plan in Cancer Medicine" was established for approximately 5 years, from April 2012 until September 2016, at the Graduate Division of Health Sciences in Komazawa University. This plan can be broadly divided into the following three projects that aimed to develop human resources. In the first project, medical physics experts were trained, so that radiation therapy can be properly and safely carried out for cancer patients. The second project established to develop imaging experts who can support oncological image interpretation for practical physician, so that accurate and prompt diagnosis of cancer can be performed. The third project aimed to train human resources who are responsible for the 21 st century medical solutions involved in remote imaging diagnosis and image transfer system. Herein, we outline the importance of medical physicists in radiation oncology, and we concretely explain the contents of the medical physicist training, as supported by the "Professional Training Plan in Cancer Medicine".

Key Words: medical physicist, radiation oncology, remote imaging diagnostic support, educational training course, "Professional Training Plan in Cancer Medicine"

$
\text { はじめに }
$

平成 15 年に開設された駒澤大学医療健康科学部診療放射線技術科学科の歴史は, 今から約 55 年前の 昭和 36 年の駒澤エックス線技師学校創設に始まり,昭和 42 年に開設された駒澤短期大学放射線科, 平成
8 年に併設された専攻科放射線技術科学専攻を経 て, 現在に至っている.この間, 半世紀以上にわたっ て診療放射線技師の養成を継続している. 大学院医療健康科学研究科は博士前期 (修士) 課程が平成 19 年に開設され, 続いて博士後期課程は平成 21 年に開

Table 1 Medical Physicist Training Course; Establishment and Achievement

設された. 平成 24 年度より活動を開始した本がんプ ロフェッショナル養成基盤推進プラン『都市型がん 医療連携を担う人材の実践的教育プログラム』(以下，がんプロ）における本学の取り組みは，主とし て医学物理士拈よびがん専門放射線技師を養成する ことである。これまで約 5 年間に実施された本学の 活動内容は大きく次の 3 つの人材育成事業に分けら れる。すなわち，(1)放射線を用いたがん治療が患者 のために適切かつ安全に実施されるよう医学物理学 の専門家として放射線治療医を支援することのでき る医学物理士の育成, (2)臨床医等へ「がん」を主と した画像読影支援を行うことの出来る専門職の育成, (3)遠隔画像診断や画像転送システム開発に携わ れる 21 世紀型医療ソリューションを担う人材の育成である。本稿では，がんに対する放射線治療にお ける医学物理士の重要性について概説し, 本がんプ 口活動において駒澤大学医療健康科学研究科が医学物理士養成に向けて取り組んできた内容について具体的に説明していく.

## 医学物理士とその現状

医学物理士とは放射線を用いて行う医療，そのな かでもがんに対する放射線治療が安全かつ適切に行 われるよう，日本医学放射線学会ならびに日本医学物理学会が設立し, その後日本放射線腫瘍学会も財産の拠出者として加わった一般財団法人医学物理士認定機構が定める放射線物理の専門家としての医療職である．現在，わが国では精度の高い放射線治療 を行う施設において実際に治療を行う診療放射線技師の他に, 治療機器の精度管理, 放射線照射計画の 検証などを専従として行う医学物理士あるいは放射線治療品質管理士の必要性が高まっている. 医学物理士の主な業務は次の 7 つで, (1)治療計画における 照射線量分布の最適化（医師の指示する処方線量を 実現するために，マージン設定，照射方向および各門の重み付けなどの最適化), (2)治療装置・関連機器 の受け入れ試験（アクセプタンステスト）・コミッ
ショニングの計画, 実施, 評価, (3)治療装置・関連機器の品質保証・管理 (quality assurance：QA・ quality control : QC)の計画, 実施, 評価, (4)治療精度の検証, 評価, (5)放射線治療の発展に貢献する研究開発, (6)医学物理学に関する教育, (7)患者への放射線治療に関する医学物理学的質問に対する説明，

である.

現在, わが国では医療現場で活躍する医学物理士 が圧倒的に不足している。原因は医学物理士育成の ための体系的なカリキュラムが存在してこなかった ことにあるとされている. 医学物理士認定機構によ ると平成 28 年 5 月 31 日現在, わが国における医学物理士数は 958 名である. 年々受験者数は増加して いるが，合格者数は毎年約 $80 \sim 100$ 名と一定で，合格率は約 $30 \%$ と低い1). 厚生労働省伊丹班が 2011 年に行った医学物理士 354 名に関するアンケート調査結果をみると， $78 \%$ が診療放射線技師であり，理工系出身は $22 \%$ \%でった. また専従・専任状況をみ ると専従職はわずか $18 \%$ たぎず，技師業務兼任の いわゆる “専任” 職が $41 \%$ \%及んでいる233 . 一方,米国においては 4,000 人以上の医学物理士が大学機関, 医療機関，研究機関等で活躍していて，しかも 欧米では医師と対等の立場で放射線腫瘍科に在籍し ている2)

## 医学物理士養成コースの開設

本がんプロ活動開始 2 年目 (平成 26 年 4 月) に医学物理士の養成を本格化するために「医学物理士養成コース」を開設した (Table 1). 開設当初,この教育コース名は「医学物理士・がん専門放射線治療技師養成コース」であったが, 平成 28 年 4 月より現在 の名称に変更している.

本学には医療施設がないため, この養成コース開設に先立ち, 平成 25 年 12 月に公益財団法人がん研究会有明病院と連携協定を締結した (Fig. 1). そして がん研究会有明病院放射線治療部における演習科目「放射線治療総合演習」を開設した.「放射線治療総合

Fig. 1 Accreditation of Medical Physics Education Course

演習」では標準計測法 12 による水吸収線量計測に関 する講義と実習, 医用加速器のビームデー夕取得に 関する講義と実習, 放射線治療計画装置の実習など が行われ,これらの講義および実習を通じて医学物理士として必要な放射線治療分野の線量計測に関す る知識と測定器の取り扱いを身につけることを目的 としている．大学での講義を中心とする学習に加え て, がん研究会有明病院における実際の治療装置や 治療計画装置を用いて, 安全で苦痛の少ない高い精度の放射線治療を目指す実践的な教育が行われてい る (Fig. 2).

平成 28 年 4 月より一般財団法人医学物理士認定機構が定める教育カリキュラムのガイドラインに準拠した講義基準・臨床基準の条件を満たす医学物理教育コース認定を受けることができた(Fig. 3).この 認定を受けた教育コースの修了者は，医学物理士認定試験を受験する時に規定されている優遇措置を受 けることができることになっている.「医学物理教育 コース」の認定を機に, 今後は医学物理士認定資格取得等を目指す理工系大学出身者打よび保健学系大学出身者を積極的に受け入れ，放射線医学物理学等の 基礎に関する再教育ならびに大学院教育の活性化お よび今後のがん医療を担う医療人の養成を推進して いく方針が確固たるものとなった.

このコースの 3 年間実績は, 募集人員数 2 名に対 し, 各年度の入学者数は極めて順調で充足率 $150 \%$ を達成している (Table 1). 平成 28 年 4 月時点での

Fig. 2 Cooperative agreement signed with the Cancer Institute Hospital of JFCR (Photo shoot on February 12,2014 )

Fig. 3 "Seminar on Radiation Therapeutics" practicing aspect at the Cancer Institute Hospital of JFCR

修了者数は 3 名で, 進路先の内訳は 2 名が自治体総合病院に勤務, 残り 1 名が大学院博士後期課程に進学している (Table 2).

## がん地域遠隔画像診断支援技術者養成コースの開設

平成 24 年 11 月には社会医療法人北斗北斗病院 (北海道・帯広市) と産学連携協定を締結し(Fig. 4),同病院放射線診断科から本学にむけて匿名化された 画像情報および臨床情報を取得出来るネットワーク のインフラ環境が整った. 平成 25 年より, 医療健康科学研究科診療放射線学専攻内に「がん地域遠隔画像診断支援技術者養成コース」を設置し, 演習科目「がん画像診断総合演習」を新たに設けた (Table 3).「がん画像診断総合演習」に使用する教場の整備とし て, 病院の放射線診断部門で実際に使用されている

Table 2 Persons completed Installation Courses (as of April 1, 2016)

 &  \\

Municipal General Hospital & & 2 \\
General Hospital & 1 & 1 \\
Postgraduate PhD Course & 1 & \\
Advanced Veterinary Department & 1 & 3 \\
Total number of persons who completed the Training Course & 5 & \\

Fig. 4. Industry-academia partnership agreement with the Hokuto Hospital (Photo shoot on June 10, 2013)

臨床画像読影のためのハードウエアと専用ソフトウ エアを擁した端末 4 台と教育用大型モニ夕を設置し た(Fig. 5).「がん画像診断総合演習」ではがん遠隔画像診断における各種モダリティーの特徴と検査適応，画像管理の標準化と制度管理，セキュリティ対策に関する講義に加えて，遠隔画像診断支援教育用 ソフト (e-KOMA imaging)を用いた演習を行ってい る (Fig. 6)。このコースの 4 年間実績は, 募集人員数 2 名に対し, 平成 27 年度は入学者がいなかったもの の各年度の入学者数は順調で充足率 $87.5 \%$ となっ ている (Table 2). 平成 28 年 4 月時点での修了者数 は 5 名で, 進路先の内訳は 2 名が大学病院勤務で,一般総合病院勤務, 大学院博士後期課程進学および 獣医学部進学がそれぞれ1名ずつである（Table 2).

平成 25 年度, 平成 26 年度においては, 北斗病院 の放射線診断科から提供される匿名化された X線 コンピュー夕断層画像 (CT) および磁気共鳴画像 (MRI), それらの臨床情報ならびに画像診断レポー 卜情報を用いて遠隔画像診断支援教育用の症例デー タベースを作成した.このデータベースを元に，画像解剖, 身体各部位における代表的疾患の診断支援 の習得を目的とする設問形式の教育用ソフト（e-
KOMA imaging）を開発した.この e-KOMA imaging の特徴的な機能は, 院生が実際に設問解答する 際に，問題に提示された画像に加えてその画像の上下あるいは前後, 左右に連続する画像, また他の撮影パラメータで取得された画像などを対比参照しな がら解答することが可能な点にある.この機能によ り，設問へ解答する際は臨床現場で実際に行う診断作業と同じ状況で対峙することができるため, 画像診断支援教育の効率化が実現できた. 平成 27 年度か らはe-KOMA imagingを学内拈よび自宅のイン ターネット環境で使用できるような教育支援システ ムの開発を行った.これによって教員側では個々の 院生のシステム使用状況や成績管理が把握でき，院生側では自宅学習や自己採点システムを使用するこ とで, 講義や演習の予習・復習が可能となった.こ れらを駆使することで授業時間外の能動的な学修 (アクティブ・ラーニング)が可能となり, 獲得した 知識をより確実なものとする教育環境を整備するこ とができた. 平成 28 年度からは連携する 4 大学間で e-learning システムを相互利用することが可能と なっており，今後は看護師や薬剂師など他職種間で の有機的利用を目指している。またこの e-learning システムをスマートフォンやタブレットといったモ バイル端末でも使用できるような環境設定の実現を 目指している。

## おわりに

平成 24 年度より開始した本活動を顧みて, 大学院修士課程に新たに設置した養成コースは学生からの 要望が高く, とくに「医学物理士養成コース」では演習科目をがん研究会有明病院で行うということも あって定員を $50 \%$ も超える入学者数の確保ができ た. さらに平成 30 年度には米国バリアンメディカル システムズとの産学連携協定締結により, 学内にリ ニアック装置を設置することも確定している。これ によって演習科目を学内でも行える環境が整うこと となり，今後はこのコースに対する高いニーズに応

Table 3 Regional \& Remote Oncological Diagnostic Imaging Assist Experts Training Course; Establishment and Achievement

 & \multicolumn{7}{|c|}{} \\

Fig. 5. Clinical image terminal interpretation and large education monitor in the Komazawa Campus Building 7-105

えるべく受け入れ定員の増加を実現させていく方針 である。また平成 26 年 10 月に医学物理士認定機構 から公開された「医学物理教育カリキュラムガイド ライン 2014 年度版」では, それまで放射線治療分野 に限定されていた講義基準が放射線診断分野や核医学分野に拡大された.これを受けて当大学院修士課程ではこの事業の一環で新たに開設した「がん地域遠隔画像診断支援技術者養成コース」の充実化を 図って放射線診断分野と核医学分野における教育 コース申請を行っていく予定である。

## 謝 辞

本事業における遠隔画像診断支援教育用ソフト（e-

Fig. 6. "Seminar on Diagnostic Procedures for Cancer Imaging" practicing aspect at the Komazawa Campus Building 7-105

KOMA imaging)の開発には文部科学省がんプロフェッ ショナル養成基盤推進プランの助成を受けた。また英文校正で支援を受けたエディテージ（www.editage.jp）の 関係者に謝意を表する。

本稿に関連し，開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文献 }
$

1）医学物理士認定機構ホームページ. http://www. jbmp.org/

2) 唐澤久美子, 山田章吾, 小泉雅彦: 病院における医学物理士のポストについて. JASTRO NEWSLETTER 108:26-31, 2013

3）山田章吾：放射線管理面からみた我が国の医学物理士の課題. 学術の動向 $12: 77-79,2013$


# 第 82 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン 『都市型がん医療連携を担う人材の実践的教育』の成果」Part 2

（1）医学物理士・がん専門放射線治療技師養成の取り組み（その 2）

東京女子医科大学における医学物理士養成の取り組み
## ${ ^{1}$ 東京女子医科大学大学院医学研究科放射線腫瘍学 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学大学院医学研究科医学物理分野}

驾菬澤久美寻 ${ }^{1}$ ・䠓尾 禎治 ${ }^{2}$

（受理 平成 29 年 4 月 12 日）

## The 82nd Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University Symposium "Promotion Plan for the Platform of Human Resource Development for Cancer by Tokyo Oncology Professionals: Practical Education of Human Resources in Urban Cancer Medical Collaboration” Part 2

(1) Efforts towards Educational Training of Medical Physicists and Radiotherapy Technologists, Part (2) Educational Projects of Medical Physicists at Tokyo Women's Medical University

\author{
Kumiko KARASAWA ${ }^{1}$ and Teiji NISHIO ${ }^{2}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Radiation Oncology, Graduate School of Medicine, Tokyo Women's Medical University \\ ${ }^{2}$ Department of Medical Physics, Graduate School of Medicine, Tokyo Women's Medical University
}

Medical physicists form an indispensable part of human resource working with radiation oncologist to perform advanced radiotherapy. The author K. Karasawa, who, as a radiation oncologist, recognized the importance of education and training medical physicists, was appointed as the chairperson of the Department of Radiation Oncology at our University in April, 2015. She has also been appointed as one of the coordinators of the cancer professionals training program. The first educational course of the cancer professionals training program, initiated in June 2015 for science and engineering students, was an intensive course in "The introduction of medicine for medical physics". Subsequently, a second intensive course "Science/engineering subjects supplementary course" was introduced for students and alumni radiation technicians. Professor Karasawa has involved assistant professors working in the Department of Radiation Oncology and specializing in medical physics in her efforts towards medical physics education. In the FY 2016, it will be possible to introduce four more intensive educational courses thanks to the cancer professionals training program subsidy that will be used for maintaining the equipment required for the training purposes. In November 2016, the Medical Physics Department of the Graduate School of Medicine was established by Professor Nishio.

Key Words: medical physics education, medical physicist training

## はじめに

医学物理士とは，放射線診療（放射線診断，核医学, 放射線治療, 放射線保健など)の現場において,放射線診療の物理工学的な内容を担保する職種であ る。放射線診療の中でも放射線治療は，一歩間違え ば死に至るような大線量を, 必要とする病巣に正確 に照射することを目的にしている. 扱う疾病の $99 \%$ は悪性腫瘍であり, 治療の失敗による病気の進行が 致死的な結果を招くこともあり, 高度な品質管理が 必要とされる。近年, 放射線治療の進歩により, そ の治療装置や技術の品質保証および管理の項目は,旧来より一層複雑化している．治療装置や技術の品質保証および管理の業務は幅広い領域で多岐に渡つ ており，それらの業務を専任で行い管理の中心的役割を担う医学物理士が必要である。また，放射線治療の物理工学的進歩には, 医学物理学の研究開発が 重要で，大学や研究所においては革新的な医学物理学研究および開発, 研究者の育成を主体的に実施す る医学物理士も必要である.

欧米においては，大学の放射線腫瘍学分野には，医師の教授とともに医学物理学を専門とする教授が 在籍して教育に当たっているのが通常である。わが 国では，第I期がんプロフェッショナル養成プラン でがん放射線治療に携わる医学物理士の養成が謳わ れたことを契機に，大学院で医学物理士コースの整備が進み，筆者らが理事を務めている一般財団法人医学物理士認定機構が認定する医学物理教育コース は平成 29 年 3 月現在 19 の大学に設置されている.但し, それらのコースは, 放射線腫瘍学分野や放射線技術学分野の大学院の中に設置されたコースであ り, 分野自体が「医学物理学」を専攻するものでは なかった。

本学では, 学長, 研究科委員会メンバー, 関係各所のご理解を得て, 国内初の医学物理学の専門分野 を創設し, 臨床現場や教育現場, 研究施設で活躍で きる医学物理士の養成を目指している。 また, 医療者や学生に対する医学物理学に関するインテンシブ コースを開講し, 医学物理学に関する知識の普及に 務めている.

本稿では，分野創設の経緯とその教育内容を紹介 する.

## 医学物理教育開始の経緯

放射線腫瘍医としてかねてから放射線治療におけ る医学物理士の重要性を認識しその養成を行ってき た唐澤が平成 27 年 4 月に本学の放射線腫瘍学分野
を担当することとなり，大学院における医学物理分野の創設を目指し，学内でのご理解を得るための活動を行った. 同時に, 放射線腫瘍学講座内に医学物理学を専門とする助教を採用し, 医学物理教育の準備を開始した。また, 広く医学物理学の魅力を広報 したいと考え, 先端生命医科学研究所で共同大学院教育の実績のある早稲田大学理工学術院に働きかけ を行った. 幸いに, 医学物理分野の研究テーマを持っ ている教授のご協力を得ることができ, 早稲田大学 の学生に対する医学物理学を紹介する講義を行うこ とができた.

また，がんプロフェッショナル養成基盤推進プラ ン（以下がんプロと略称）のコーデイネーターの一人に任命され，がんプロにて医学物理士養成に対す る取り組みを開始した。

がんプロでの最初の取り組みは, 平成 27 年 6 月か らの早稲田大学などの理工系学生に対する「医学物理のための医学入門」のがんプロインテンシブコー スの開講であった. 続いて，がんプロ連携校である 駒澤大学の大学院生など診療放射線技師の資格を有 する学生, 卒業生を対象とするインテンシブ「理工系科目補習コース」を開講した。

平成 28 年度には, がんプロ補助金で教育設備が整備されたことより「蛍光ガラス線量計による線量測定の基礎」,「ラジオクロミックフィルムによる線量測定の基礎」,「IROC 国外第三者校正のための講習会」,「放射線治療の線量管理業務の実務」のインテン シブコースを開講することができた。

平成 28 年には大学院医学研究科医学物理学分野 が設置許可され, 担当教授の選考が行われ, 教授着任により分野として開講した。

## 大学院医学研究科内科学専攻医学物理学分野の 教育内容

本大学院分野の教育目標は, 革新的高精度放射線治療法, 装置および機器などの研究開発を通して,建学の精神である最良の医療を実践する知識・技能 を修め高い人格を陶治した世界の医学物理学分野の 研究開発を牽引する医学物理研究者・医学物理士を 養成することである。

カリキュラムは, 医学物理学研究教育者および医療現場での医学物理士に必要な基礎学問の知識を幅広く学び，また，実際の医療現場を経験することで ニーズを見極める能力を身に付けることを目標に構築された. さらに, 習得した知識と経験から知恵を 生み出す力を様々な医学物理学研究を通して身に付

けることができるよう，研究にも力を入れている。

さらに, 医学物理士認定機構のガイドラインに準拠したシラバスに沿った教育を実施することで，医学物理士認定機構による学生の医学物理士認定と教育課程の医学物理コース認定取得を目指している.

本コースに在籍する学生は, 筑波大学 e-learning クラウドの視聴が可能であり, 他大学のがんに関す る講義も受講でき, 豊富な学習教材により自己学習 も可能となっている.

平成 28 年 11 月に医学物理学分野担当の西尾教授 が就任し, 平成 29 年度は 3 名の入学が予定されてい る.

## インテンシブコースによる医学物理教育

インテンシブコースとは, 医療従事者, 学部学生,他学院生などに対する短期の講習会である．大学院教育の開始に先駆けて開講し, 2 年間で 6 種類, 8 回の短期集中教育コースを実施した。

## 1. 医学物理のための医学入門

理工系学生あるいは出身者で, 将来の進路として 医学物理士を考えている人のための, 医学物理学や 医学とはどのような学問領域かをわかりやすく解説 する入門編のコースである。講義日程は 5 日（90 分 $\times 10$ コマ) とした. 理工系の人材が大学院医学物理分野に関心を持つための導入ともなると考えた。講義内容は以下のごとくである.

(1)医学物理士とはどのような職業か

(2)医学, 医療，病院とはどのような領域か（病院見学を含む)

(3)医学物理に必要な人体解剖

(4)医学物理に必要な人体生理と病理

(5)放射線診断学入門

(6)核医学入門

(7)放射線腫瘍学入門

(8)放射線とその影響(放射線生物学，被ばく医療)

(9)各部位のがんとその医療

(10)医の倫理，まとめ

講師は, 放射線腫瘍学講座, 画像診断学・核医学講座の教員で, 平成 27,28 年度に開講し, 平成 27 年度は 34 人, 平成 28 年度は 10 人の計 44 人を養成 した。

## 2. 医学物理士を目指す方のための理工系科目補習コース

保健学科系学生あるいは出身者で, 将来の進路と して医学物理士を考えている人のための, 基礎物理学, 物理数学, 放射線物理学などの学習を助ける補習コースである。講義日程は 5 日（90 分× 10 コマ） とした. 講義内容は以下のごとくである.

(1)物理数学・統計：フーリエ変換, ラプラス変換,統計（ポアソン分布）

(2)放射線基礎物理学 : 物理学基礎, 原子核物理,特殊相対論

(3)放射線と物質の相互作用: 光子・荷電粒子と物質の相互作用

(4)放射線の計測 (1): シンチレータ，PMT ほか

(5)放射線の計測 (2): 半導体検出器, 電子回路, データ処理

(6)放射線治療物理学 (1)：放射線治療装置・放射線治療照射法

(7)放射線治療物理学 (2) : 治療計画, 線量計算了 ルゴリズム, $\mathrm{QA} / \mathrm{QC}$ ほか

(8)放射線診断物理学: $\mathrm{X}$ 線発生装置・撮影機,

CT/US/MRI の原理

(9)核医学物理学: 不安定核, RI 製造, $\gamma$ カメラ,

CT/PET の画像構成

(10)放射線防護・医療法

講師は, 早稲田大学, 放射線医学総合研究所の外部講師と放射線腫瘍学講座の教員で, 平成 27 年度, 28 年度に開講し, 平成 27 年度は 42 人, 平成 28 年度 は 31 人の計 73 人を養成した.

## 3. 蛍光ガラス線量計による線量測定の基礎講習会

蛍光ガラス線量計はラジオフォトルミネッセンス （RPL）を利用した積算型の固形線量計で, 繰り返し 読み取りが可能で, 安定性が高いという優れた特徵 を持っている. 医用原子力技術研究振興財団の治療用出力線量の第三者評価の測定事業にも使われてお り, 最近は, 国際原子力機関 (IAEA) も線量評価ツー ルとして取り入れている。この講習では, 放射線治療の現場で有用性の高い蛍光ガラス線量計の取り扱 いの基礎を学び, 臨床使用のみならず研究ツールと しての応用を目指した。

対象者は，医学物理士，診療放射線技師，放射線腫瘍医とし， 1 日（5 時間）の講習を行った.

講師には, 蛍光ガラス線量計取り扱いの第一人者 で, IAEA がガラス線量計を線量測定に取り入れた 際の指導も行っている放射線医学総合研究所の水野秀之先生を招聘し, 平成 28 年度に開講し 12 人を養成した。

4. ラジオクロミックフィルムによる線量測定の 基礎講習会

ラジオクロミックフィルムは，放射線により発色 する物質が添加されたプラスチックフィルムで, 現像が必要ない, 繰り返し読み取りが可能という特徴 を有する. 高感度でエネルギー応答に優れ, 明室下 で管理でき，容易に切断でき，汎用スキャナで手軽 に 2 次元の線量分布が得られる使いやすい線量測定 ツールである．任意の角度で使用できることから，定位照射や強度変調放射線治療の線量評価にも応用 するなど, その利用範囲は増加している. しかし取 り扱いに慣れていないと, 正確な線量評価が難しい 側面もあり，基本的な取り扱いと使用手技をマス ターするための講習を行った。

対象者は, 医学物理士, 診療放射線技師, 放射線腫瘍医とし， 1 日（5時間）の講習を行った。

講師は, 藤田保健衛生大学よりこの分野の 1 人者 の林直樹先生を招聘し, 平成 28 年度に開講し 14 人 を養成した（Fig.1）。

Fig. 1 Radiochromic film dosimetry workshop.

## 5. 国外第三者校正のための講習会

第三者による線量校正は, 放射線治療の線量確認 に極めて重要な役割を持つが, 米国の Imaging and Radiation Oncology Core (IROC) Houston Quality Assurance Center が世界的に最も歴史が長く権威 がある第三者による線量校正センターである．日本 においてはこのIROCのシステムを踏襲して平成 19 年度より医用原子力技術研究振興財団が第三者評価サービスを開始しているが, X 線だけの取り扱 いで電子線の校正評価を受けられないなどまだ不十分な点がある. 本講習会では日本の関係者が誰でも 気軽に IROC の第三者評価が受けられるように受診方法を解説した。

対象者は, 医学物理士, 診療放射線技師, 放射線腫瘍医とし, 1 日（5 時間）の講習を行った.

講師には, IROC の第三者評価の経験が深い, がん 感染症センター都立駒込病院の古谷智久先生を招聘 L, IROCへの申达みのやり方から実際の照射や返送, 結果の評価など, IROC 第三者評価が受けられる ように実務講習をしていただいた. 平成 28 年度に開講し 8 人を養成した (Fig. 2).

## 6. 放射線治療の線量管理業務の実務講習会

コースの目的：放射線治療技術の高度化により多 くの患者へ高精度放射線治療が提供可能になり, 以前にも増して医療現場における放射線治療の品質保証・管理 $(\mathrm{QA} / \mathrm{QC})$ 業務が重要視されている. そこ で, QA/QC 業務について再認識するための講義と 線量管理業務支援ツールおよび治療計画装置を用い た実習を実施した。

対象者は, 医学物理士, 診療放射線技師, 放射線腫瘍医とし, 1 日（7 時間）の講習を行った。

講師は, 広島がん高精度放射線治療センター 医学物理士長の小澤修一先生と本学大学院医学研究科医学物理学分野教授の西尾禎治が担当し, 平成 28

Fig. 2 Third party Imaging and Radiation Oncology Core (IROC) dose calibration workshop.
年度に開講し 31 人を養成した。

## 課題と今後の展望

東京女子医科大学大学院医学研究科に医学物理分野の設立が承認されたのは平成 28 年度で, 平成 29 年度より教育・研究が本格的に始動している.

医学物理学・放射線腫瘍学のインテンシブコース において，着実に人材養成を行った実績をもとに，

第 2 期がんプロの補助期間終了である平成 29 年度以降も引き続き放射線治療に携わる高度な人材養成
を行っていく。

また, 東京女子医科大学の放射線腫竭学講座およ び大学院医学物理分野が主導し早稲田大学・放射線医学総合研究所との粒子線治療分野における共同研究事業がはじまり, 大学院生の研究テーマとして多 くの魅力的課題が用意されている.

開示すべき利益相反状態はない.


# 循環系の基礎と臨床
## （4）骨転移ニッチによるがんの骨転移と骨病変

東京女子医科大学医学部薬理学教室

瀧田 守暞梘

（受理 平成 29 年 6 月 13 日）

Circulatory System: Basic and Clinical Research (4) Bone Metastatic Niches Regulate Both Bone Metastasis and Bone Lesion in Cancer Morichika TAKITA

Department of Pharmacology, Tokyo Women's Medical University

Cancer is the primary cause of deaths in Japan. Both cancer metastasis and relapse are the major issues, which have not been overcome until now. Cancer cells preferentially metastasize from the primary tumor to the distant target organs. Especially, carcinomas originating from the breast and prostate preferentially metastasize to the bone. However, the mechanism underlying bone-tropic metastasis has been unclear for long time. In recent years, metastatic niches, which are microenvironments that support both metastasis and relapse of cancer, are proposed. These niches are formed before or after the arrival of cancer cells to the distant target organs. In this review, I focus on the bone metastatic niche and introduce the mechanisms underlying bone-tropic metastasis induced by the bone metastatic niche regulators. In the pre-metastatic phase, primary tumor-derived premetastatic niche regulators, such as receptor tyrosine kinase MET and lysyl oxidase, can induce the premetastatic niche to support metastatic growth of cancer in the bone. However, post-metastatic niche regulators, such as VCAM-1, TGF- $\beta$, PGE 2 , IL-6, and periostin, were produced after the arrival of a minor population of cancer cells, such as cancer stem cells, and supported tumor dormancy, relapse, and bone lesions. Taken together, the bone-tropic metastasis may be accomplished by the cell-to-cell interaction between cancer cells and host cells forming the bone metastatic niche through the bone metastatic niche regulators. In the future, development of novel molecular medicines targeting the bone metastatic niche regulators would be desirable to prevent the formation of metastatic niches in the bone.

Key Words: bone metastasis, bone metastatic niche, tumor dormancy, bone lesions

## はじめに

近年，ヒト臨床のがん患者において，がんの転移 と再発が予後不良につながることが問題となってい る。これまでに，がんの遠隔臟器への転移を説明す る 2 つ古典的な仮説が提唱されてきた. 1889 年に
Paget はがん細胞を種子 (seed)，転移標的の遠隔藏器をがん細胞の増殖に適した肥沃な土裹（soil）に見立てる， seed and soil theory (環境適応仮説)を提唱 した11. 骨転移には seed and soil theory がよく適合 する。なぜなら，骨基質にはトランスフォーミング
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部薬理学教室

E-mail: mtakita@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.87.4_81

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増殖因子一 $-\beta$ (TGF- $\beta$ ) やインスリン様増殖因子-I （IGF-I）が豊富に含まれており，これら因子は骨にお けるがん細胞の増殖を支持するからである2). 一方 で, 1928 年に Ewing は, がんの転移は標的臟器の血流量に正比例して起こり易いとする, hemodynamic theory（血流依存仮説）を提唱した3)。骨転移には hemodynamic theory は適合しない. なぜなら, 骨に おける血流量は軟組織におけるそれと比べ，著しく 少なく，本仮説では骨転移を説明できないからであ る. 近年, seed and soil theory を支持する仮説の一 つとして，がんの転移と再発の双方を支持する微小環境としての転移ニッチの概念が提唱された。本総説では，骨転移ニッチに焦点を絞り，骨転移ニッチ 調節因子により制御されるがんの骨転移指向性とそ の機構について紹介する。

## 1. 転移ニッチの概念

1978 年に Schofield は造血幹細胞を維持できる特別な微小環境を想定し，幹細胞ニッチの概念を提唱 しだ. 現在ではこの概念は播種性腫瘍細胞の生存や 増殖を支持する微小環境としての転移ニッチにまで 拡大している ${ }^{5)}$ がんの肺転移を例に挙げると，転移 ニッチは播種性腫瘍細胞が転移標的臟器到達前に予 め形成されている場合（転移前ニッチ）と播種性腫瘍細胞が転移標的臟器到着後に形成される場合（転移後ニッチ)の 2 つが存在する (Fig. 1) ${ }^{6}$. 転移前ニッ チの場合, 播種性腫瘍細胞が転移標的臓器に到着す るよりも先に転移前ニッチ調節因子が原発腫瘍から 産生され, 内分泌で作用して, 骨髄由来細胞が転移標的臟器に動員され, 播種性腫瘍細胞の生着や増殖 に適した転移前土壌が形成される。一方, 転移後ニッ チの場合は播種性腫瘍細胞が転移標的臟器に到着し た後で転移後ニッチ調節因子が産生され，自己分泌 または傍分泌により作用して，播種性腫瘍細胞の生存や増殖に適した転移後土壌が形成される。

## 2. がんの骨転移

乳がんや前立腺がんは極めて高率で骨転移するこ とが知られている゙．がんの骨転移に伴い，骨病変が 形成されるが，骨病変には主として溶骨型と造骨型 が存在する. 骨転移が進行すると骨関連事象として,高カルシウム血症, 慢性骨疼痛, 病的骨折などの合併症が引き起こされ，これら合併症により患者にお ける生活の質が著しく低下することが問題となって いる.

## 3. 骨における幹細胞ニッチ

近年，造血と骨代謝の双方を制御する主要な細胞種と分子が同定されつつある。骨髄には骨芽細胞性 ニッチと血管周囲性ニッチの 2 つの主要なニッチが 存在し, これらニッチは共に, 自己複製能と多分化能を有する造血幹細胞と間葉系幹細胞によって構成 される。造血幹細胞は免疫担当細胞を含むすべての 血球系細胞に分化できる。一方，間葉系幹細胞は骨芽細胞，脂肪細胞，軟骨細胞，筋芽細胞，線維芽細胞などの間葉系細胞へと分化できる。骨芽細胞性 ニッチでは, 骨髄腔の内腔表面に存在するアンジオ ポエチン-1（angiopoietin-1：Ang-1）+の骨芽細胞に Tie $2^{+}$の造血幹細胞が接着すると, Ang-1-Tie2 シグ ナル軸により, 造血幹細胞の細胞周期が静止期の $\mathrm{G}_{0}$ に保たれる8).したがって，造血幹細胞は主として骨芽細胞性ニッチに存在するものと考えられてきた。一方，近年になり，造血幹細胞の細胞周期は完全に 停止した $\mathrm{G}_{0}$ ではなく, ゆっくりと進行しており, そ の主要な存在場所は血管内皮細胞や細網細胞 (CXCL12-abandant reticular cells：CAR)，間葉系幹細胞によって構成される血管周囲性ニッチである ことが主張されている ${ }^{9100}$.

## 4. がんの増殖と骨転移における骨芽細胞性ニッ チの関与

がんの骨転移に骨芽細胞性ニッチが関与する例と して，ヒト前立腺がん細胞やヒト乳がん細胞が骨芽細胞性ニッチの造血幹細胞と直接的に競合して骨芽細胞や間葉系幹細胞へ接着することで骨転移が促進 されることが報告されている11122.

最近, 初期の骨転移巣の形成を調べることが出来 るマウスの骨転移系が開発された ${ }^{13)}$. 本モデルはが 几細胞をマウスの心臟内に移入して骨転移させる従来の骨転移モデルとは異なり，ルシフェラーゼを発現するヒト乳がん細胞をマウスの外腸骨動脈内に移入することによって作製され，がん細胞を選択的に マウスの後肢に転移させることが可能となった. が し細胞由来の発光シグナルは外腸骨動脈内への移入直後から観察され, 肉眼的な骨病変は移入後 27 日に おいて観察出来た。ヒト乳がん MCF-7 細胞をヒト 間葉系幹細胞と共に外腸骨動脈内に移入すると，骨病変は MCF-7 細胞単独で移入した場合より早く,移入後 10 日で形成された.この骨転移ニッチ相互作用の作用機序として, 乳がん細胞由来の E-カドへリ ンと骨芽細胞由来の $\mathrm{N}$-カドヘリンとのへテロな細胞接着により，転移性乳がん細胞における mTOR (mammalian target of rapamycin)/Akt 経路を介し た生存シグナルが活性化されることが示された. さ

## A. Premetastatic niche B. Post-metastatic niche

Fig. 1 The concept of pre-metastatic and post-metastatic niche ${ }^{6}$ The metastatic niches are divided into (A) pre-metastatic niche, and (B) post-metastatic niche. In the pre-metastatic niche, primary tumor-produced pre-metastatic niche regulators recruit bone marrow-derived cells (BMDC) to the secondary target organ, i.e., the lung, before arrival of disseminated tumor cells (DTC) in an endocrine manner, and a suitable microenvironment for the metastatic growth of DTC is pre-formed. However, in the postmetastatic niche, the post-metastatic niche regulators are produced in the secondary target organ, i.e., the lung, after arrival of DTC in an autocrine or a paracrine manner, and a suitable microenvironment for metastatic growth, dormancy, and relapse of DTC is postformed.

らに, マウス乳がん $4 \mathrm{~T} 1.2$ 細胞を Balb/c マウスの乳腺脂肪体に同所性移植する自然転移モデルにおい て，抗 E-カドへリン中和抗体あるいは $\mathrm{mTOR}$ 阻害薬 Torin 1 の投与により, 原発巣での腫瘍増殖と肺転移は影響されないにも関わらず，骨転移のみ選択的に抑制されることが示された。これらの知見は骨芽細胞性ニッチが骨転移指向性がん細胞の骨転移と 転移巣での増殖の双方を支持することを示唆してい る.

## 5. 骨における転移前ニッチ

転移前ニッチは肺のみならず，骨においても形成 される. Lyden らは高転移性のマウス悪性黒色腫 B16-F10 細胞由来のエクソソームに含有される受容体チロシンキナーゼ MET が原発腫瘍から骨髄前駆細胞へ水平伝播されることにより，がんの肺転移の みならず，骨転移も光進することを明らかとしだ.高転移性の B16-F10 細胞由来のエクソソームでは 内包される総 MET とリン酸化 MET のタンパク発
現量の双方が低転移性の B16-F1 細胞由来のエクソ ソームに比べ，立進していた。骨髄由来細胞とメラ ノーマ細胞の双方の肺への集簇の程度はこれらエク ソソームを移入したマウスにおける MET の発現レ ベルと相関していた. B16-F10 細胞由来のエクソ ソームはまた転移前肺における血管透過性を立進さ せると共に，骨髄前駆細胞を c-Kit ${ }^{+} / \mathrm{Tie}^{+} / \mathrm{Met}^{+}$を 特徴とする provasculogenic な表現系へと教育し た. 膜輸送とエクソソーム形成の調節因子である Rab27A ${ }^{15}$ をRNA干渉によりノックダウンした B16-F10shRab25A や SK-Mel-28shRab27A を移入 したマウスではエクソソーム放出や教育された骨髄由来細胞の肺への集簇ならびに原発腫瘍の増殖と肺転移のいずれもが減少することが明らかとなった. さらにLyden らはメラノーマ患者の循環血中のエ クソソームのタンパク質解析により，メラノーマに 特異的なエクソソームの特徴として, TYRP2 (tyrosinase-related protein 2), VLA4 (very late antigen), HSP70 (heat shock protein 70), HSP90アイ ソフォーム，METが含まれることを同定した。

原発腫瘍内の微小環境は低酸素条件下であるた め, 原発巣の乳がん細胞は低酸素誘導性の可溶性因子を分泌して，がん細胞が転移標的の骨に到達する 前に，溶骨性骨病変を形成する可能性がある. Erler らは乳がん細胞由来の低酸素分泌物の包括的定量解析により,リシルオキシダーゼ (lysyl oxidase: LOX）が骨転移指向性と再発に有意に相関すること を明らかにした ${ }^{16)}$. LOX は IV 型コラーゲンの架橋形成に必須の酵素であり，CD11b+骨髄由来細胞は IV 型コラーゲンに接着できる. 低酸素下の原発腫瘍 において乳がん細胞から LOX が分泌されると，血流を介して全身性に転移先の骨に運ばれ，破骨細胞分化因子 (receptor activator of NF-кB ligand: RANKL) に依存しない, NFATc1 (nuclear factor activated T cells cytoplasmic 1）誘導性の経路で転移前の溶骨性骨病変を形成し, その後で乳がんの骨転移と骨内増殖が充進する。 エストロゲン受容体 (estrogen receptor：ER) 陰性 $\left(\mathrm{ER}^{-}\right)$のマウス乳が ん 4T1Luc 細胞を BALB/c マウスに心臟移入して 作製したがんの骨転移モデルに，抗 LOX 中和抗体 あるいはゾレドロネートを投与すると，乳がんの骨転移と骨破壊の双方が効果的に抑制された。これら の知見より，がん細胞由来のエクソソームに内包さ れる MET や LOX は骨転移前ニッチの調節因子と して, 骨指向性がん細胞の骨転移と転移巣での増殖
の双方に寄与すると考えられる。

## 6. 骨転移指向性がん細胞の休眠・再発と悪循環 による骨病変の進行

骨芽細胞性ニッチががんの骨転移と増殖の双方を 支持する一方で, 血管周囲性ニッチは乳がん細胞の 休眠状態での維持に関与する． Bissell らは休眠状態 の乳がん播種性腫瘍細胞が肺, 骨髄, 脳の微小血管 に沿って存在することを明らかにし，血管内皮細胞由来のトロンボスポンジン-1 (thrombospondin-1 : TSP-1）が乳がん細胞の休眠状態での維持に関与す ることを見出した ${ }^{17)}$. さらに, 新生血管の出芽した血管内皮 Tip 細胞の出現と血管内皮 Tip 細胞からの ペリオスチンおよび活性型 TGF- $\beta_{1}$ の産生により，乳がん播種性腫瘍細胞の休眠状態の解除とそれに続 く再活性化と転移性増殖が引き起こされることを明 らかとした。

Massagué らは $\mathrm{ER}^{-} か つ \mathrm{Src}^{+}$の乳がん患者にお いて, Srcチロシンキナーゼ活性の程度が晚発性の 骨転移の再発に相関することや Src 活性が転移性乳 がん細胞の骨髄での生存に必須であることを示し た ${ }^{18}$. さらに Src 活性は CXCL12 (chemokine C-XC motif ligand 12)-CXCR4 (chemokine C-X-C motif receptor 4）軸を介した Akt シグナル伝達経路を活性化するだけでなく, 乳がん細胞に TRAIL（TNFrelated apoptosis-inducing ligand）誘導性のアポ トーシスに対する抵抗性を賦与することを明らかと した.

Kang らは乳がん患者において VCAM-1（vascular cell adhesion molecule-1）の高発現が初期の骨転移の再発に有意に相関することを示しだ ${ }^{19)}$.さらに， NF-кB シグナル経路の活性化により, 乳がん細胞に おけるVCAM-1 発現が誘導され，VCAM-1+乳がん 細胞の細胞膜近傍への VLA-4 破骨細胞前駆細胞の 集簇が充進して, RANKL-RANK シグナル伝達経路 による破骨細胞形成と骨吸収の立進が引き起こされ ることを見出した，乳がん細胞の溶骨性骨病変と骨内増殖は乳がん細胞, 破骨細胞前駆細胞, 活性化破骨細胞の 3 者によって構成される悪循環ループの形成によって進展すると考えられる。他の悪循環ル一 プの例として, 同グループは骨基質に含まれる TGF- $\beta$ が骨破壊により放出され，乳がん細胞におい て Notchリガンド Jagged1 を誘導し, Jagged1 は骨芽細胞からの IL-6 分泌を刺激することにより, 腫瘍増殖を促進するだけでなく, RANKL-RANK シグナ ル伝達経路によって誘導される破骨細胞性骨吸収を

Fig. 2 Mechanisms underlying metastatic growth of the bone-tropic breast cancer cells and osteolysis induced by formation of the vicious cycles in the secondary bone ${ }^{6}$ Cell-to-cell interaction between VCAM-1+ bone-tropic breast cancer cells and VLA- $4^{+}$ osteoclast precursors activates the survival signal through the phosphoinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathway in breast cancer cells, while differentiates into osteoclasts from osteoclast precursors through RANKL-RANK signaling to promote osteolysis. When osteolysis due to bone metastasis of cancer is advanced, TGF- $\beta$ is released from the bone matrix that promotes cell growth and induces Jaggedl expression in the bone-tropic breast cancer cells. Host osteoblasts expressing Notch recognize Jagged1 expressed on the bone-tropic breast cancer cells to secrete IL-6 from osteoblasts, and then IL-6 induces not only cell growth in the bone-tropic breast cancer cells, but also RANKL expression in osteoblasts to promote differentiation of osteoclast precursors into osteoclasts. CCL2 produced by bone-tropic breast cancer cells acts on CCR2 expressed on the osteoclast precursors to promote osteoclastic bone resorption through RANKL-RANK signaling. The bone post-metastatic niche contributes in formation of vicious cycles, such as that of breast cancer cell growth and osteolysis, to develop bone lesions.

立進することを見出している20).さらに，ヒト乳がん MDA-MB-231 細胞の骨転移指向性亜株である SCP28 細胞においてCCL2 (chemokine C-C motif ligand 2)を過剩発現させると骨転移が方進すると共 に CCR2 (chemokine C-C motif receptor 2)+破骨細胞前駆細胞における RANKL-RANK シグナル伝達経路の活性化による破骨細胞性骨吸収により骨破壊 が進行することが報告されている21).これらの知見 は乳がん細胞の骨転移と骨転移巣における悪循環 ループの形成による骨破壊の双方に骨転移ニッチ調節因子が寄与することを示している (Fig. 2) ${ }^{6}$.

## 7. 悪性黒色腫により誘導されるがんの転移性増殖と骨破壊における宿主のプロスタグランジン $\mathrm{E}_{2}-$ EP4 自己分泌シグナルの役割

がん細胞と宿主の間質細胞との細胞間相互作用は がんの骨転移と骨破壊の双方において重要な役割を 果たす。著者らはこれまでに宿主骨芽細胞由来のア
ラキドン酸代謝産物であるプロスタグランジン $\mathrm{E}_{2}$ (prostaglandin $\mathrm{E}_{2}: \mathrm{PGE}_{2}$ ) が骨転移指向性がん細胞 の骨転移と骨破壊の双方に重要であることを報告し てきた22) 244. 著者らは Massagué らの方法25に倣い， (1)ワス B16メラノーマ細胞を C57BL/6 系マウス に心臟移入して骨転移させ, (2)転移骨からがん細胞 を回収してin vitroで培養する，(1)(2)のサイクルを 複数回繰り返す, いわゆる, in vivo selection 法によ り高骨転移指向性亜株 (本稿ではB16-BM とす る）を樹立した．B16-BM 細胞を C57BL/6 系マウス の左心室内に移入すると 12 日目に主として大腿骨 の遠位部拈よび脛骨近位部にメラニン由来の黒色の 転移結節が観察でき, 宿主骨芽細胞由来の $\mathrm{PGE}_{2}$ 産生増加に伴う破骨細胞形成と骨吸収の元進により，

大腿骨の骨密度が対照マウスに比べ，著しく低下す $る^{23}$. 著者らは B16-BM 細胞の心臟移入による骨転移系を用いた解析により，PGE 受容体 EP1～EP4

Fig. 3 Mechanisms underlying systemic metastases, metastatic growth, and osteolysis induced by autocrine $\mathrm{PGE}_{2}$-EP4 signaling in host osteoblasts in contact with bone-tropic melanoma cells ${ }^{6}{ }^{25}$ The autocrine $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP} 4$ signaling in host osteoblasts is involved in the post-metastatic niche formed by the bone-tropic melanoma cells. (A) In the soft tissue, the bone-tropic melanoma cell-to-cell contact promotes not only systemic metastases, but also subcutaneous tumor growth through mPGES-1-mediated $\mathrm{PGE}_{2}$ production, and its autocrine $\mathrm{PGE}_{2}$-EP4 signaling enhances angiogenesis via VEGF-A and bFGF production in the stromal fibroblasts. (B) In the hard tissue, the bone-tropic melanoma cell-tocell contact induces RANKL expression in host osteoblasts and its autocrine PGE $_{2}$-EP4 signaling promotes RANKL-dependent osteoclastic bone resorption and bone metastasis.

のうち EP4 アンタゴニスト（ONO-AE-208）の経口投与により，がんの骨転移と骨破壊の双方が抑制さ れることを見出した. In vitro 実験系において，固定 した B16-BM 細胞への直接接着により，骨芽細胞に おける $\mathrm{PGE}_{2}$ 自己分泌シグナルが活性化され，骨芽細胞の RANKL 発現が立進され, 骨芽細胞と骨髄細胞の共存培養系では破骨細胞形成が亢進されるが， RANKL 依存性の破骨細胞形成は ONO-AE-208の 添加による $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP} 4$ シグナル経路の遮断により破骨細胞形成は完全に抑制された。したがって，がん の骨転移と骨破壊における ONO-AE-208の抑制効果は B16-BM 細胞と直接接着した宿主骨芽細胞に おける $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP} 4$ シグナルの遮断による RANKL 依存性の破骨細胞形成の抑制に起因することが示唆さ れた23.
B16-BM 細胞は心臓移入すると主として骨に転移 するが，尾静脈から移入した場合は血行性に全身に 運ばれ, 骨だけでなく肺, 肝臓, 腎臓にも転移巣が 形成される．著者らは B16-BM 細胞の尾静脈移入に よる全身転移系を用い, 膜型 PGE 合成酵素-1 （mPGES-1）の遺伝子欠損マウス（mPGES-1KO）を 用いた解析を行った. その結果, mPGES-1KO では大腿骨, 肺, 肝臓, 腎藏への転移の程度がいずれも野生型マウス（WT）に比べ, 減弱していた ${ }^{26)}$.mPGES-1 は PGE 合成の最終段階を担う酵素であり,上流の酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2( cyclooxygenase-2 : COX-2）と機能連関して細胞膜リン脂質から遊離し たアラキドン酸を $\mathrm{PGE}_{2}$ と変換する. 特に, 炎症性骨疾患 ${ }^{27)}$ や悪性腫瘍形成 ${ }^{28}$ のような病的条件下では COX-2-mPGES-1 の発現が六進して, 一過性の PGE $_{2}$

Table 1 Comparison between the host cells forming the bone metastatic niche and the bone metastatic niche regulators in the pre-metastatic and the post-metastatic phases

の過剩産生が起こる。B16-BM 細胞の尾静脈移入に よる全身転移モデルを作製したところ，mPGES$1 \mathrm{KO}$ では WT に比べ，がんの骨転移と骨破壊の双方が抑制された。その作用機序として mPGES-1KO では WT に比べ，宿主骨芽細胞からの $\mathrm{PGE}_{2}$ 産生が 著しく減弱しており, RANKL 依存性の破骨細胞形

収のみならず，腫瘍血管新生も促進する。著者らは B16-BM 細胞をマウスの皮下に移入する皮下腫瘍形成系において，mPGES-1KO ではWT に比べ，宿主間質の線維芽細胞からの $\mathrm{PGE}_{2}$ 産生が減弱してお り, それに伴う腫瘍血管新生の減弱により, 皮下腫瘍の形成が著しく遅延することを見出した26). さら に, B16-BM 細胞の全身転移系に PGE 受容体 EP1 EP4のアンタゴニストを投与すると，EP4アンタゴ ニスト (ONO-AE-208)のみが B16-BM 細胞の骨転移 と肺転移の双方を抑制することを見出した. In vitro 培養系において, WT 由来の皮虐線維芽細胞は血管内皮細胞増殖因子-A（vascular endothelial growth factor-A：VEGF-A）や塩基性線維芽細胞増殖因子 （basic fibroblast growth factor：bFGF）を産生して おり, これら因子は $\mathrm{PGE}_{2}$ 処理によりいずれも産生 が立進し, PGE 受容体 EP1 EP4 のアンタゴニスト の添加を行うと, EP4アンタゴニスト (ONO-AE208) が $\mathrm{PGE}_{2}$ による VEGF-A 産生充進を最も抑制で きた ${ }^{26}$. さらに, B16-BM 細胞の皮下移入による皮下腫瘍形成系において, EP4 遺伝子欠損マウス （EP4KO）ではWT に比べ，宿主の間質線維芽細胞 からの VEGF-A 産生の低下に起因した腫瘍血管新生の減弱により, がんの皮下腫瘍形成も著しく遅延 していた。これらの知見は骨転移指向性のメラノー マ細胞に直接接着した宿主の間質細胞（硬組織の骨
では骨芽細胞，軟組織の肺，肝臓，腎蔵，皮䖉では 線維芽細胞）において誘導される $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP4}$ 自己分泌シグナルが転移後ニッチ調節因子として, 溶骨性骨転移のみならず，軟組織を含む全身性転移と腫瘍血管新生を伴う転移性増殖にも中心的な役割を果た すことを示唆している (Fig.3) ${ }^{6}$.

## おわりに

本稿で紹介した，がんの骨転移指向性を決定する 骨転移ニッチ調節因子と宿主の骨転移ニッチ構成細胞の一覧を Table 1 に示した. がんの骨転移指向性 は, がん細胞と宿主の骨転移ニッチ構成細胞との細胞間相互作用とそれを媒介する骨転移ニッチ調節因子の作用により，決定されると考えられる，骨転移 ニッチ調節因子は転移前においてがんの骨転移と骨内増殖を制御するだけでなく，転移後においても休眠状態や再活性化による再発ならびに悪循環ループ の形成による骨病変の進展をも制御する。今後は，転移前と転移後の双方におけるがんの骨転移ニッチ 調節因子を標的とする新規の分子標的薬の開発が急務であり，これらの新規薬剤による効果的な骨転移 の阻止が望まれる。特に，宿主の間質細胞における $\mathrm{PGE}_{2}$-EP4 自己分泌シグナルを遮断する $\mathrm{EP} 4$ アンタ ゴニストは，がんの骨転移と骨破壊のみならず，全身性転移と血管新生を伴う転移性増殖にも有効な新規薬剤として臨床応用が期待される。

開示すべき利益相反状態はない.

文 献

1) Paget $S$ : The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1: 571-573, 1889

2) Hauschka PV, Mavrakos AE, Iafrati MD et al: Growth factors in bone matrix. Isolation of multiple types by affinity chromatography on heparin-

Sepharose. J Biol Chem 261: 12665-12674, 1986

3) Ewing JA: A Treatise on Tumor, $3^{\text {rd }}$ ed. WB Saunders, Philadelphia (1928)

4) Schofield R: The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoietic stem cell. Blood Cells 4: 7-25, 1978

5) Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis $S$ et al: VEGFR 1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature 438: 820827, 2005

6) 瀧田守親, 丸 義朗：がんの臟器特異的転移を決定 する転移ニッチ．医学のあゆみ 258 : 47-56, 2016

7) Coleman RE: Skeletal complications of malignancy. Cancer 80 (8 Suppl): 1588-1594, 1997

8) Arai F, Hirao A, Ohmura $\mathbf{M}$ et al: Tie $2 /$ angiopoietin-1 signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence in the bone marrow niche. Cell 118: 149-161, 2004

9) Ding L, Saunders TL, Enikolopov G et al: Endothelial and perivascular cells maintain haematopoietic stem cells. Nature 481: 457-462, 2012

10) Greenbaum A, Hsu YM, Day RB et al: CXCL12 in early mesenchymal progenitors is required for haematopoietic stem-cell maintenance. Nature 495: 227-230, 2013

11) Shiozawa Y, Pedersen EA, Havens AM et al: Human prostate cancer metastases target the hematopoietic stem cell niche to establish footholds in mouse bone marrow. J Clin Invest 121: 1298-1312, 2011

12) Dhawan A, Friedrichs J, Bonin MV et al: Breast cancer cells compete with hematopoietic stem and progenitor cells for intercellular adhesion molecule 1 -mediated binding to the bone marrow microenvironment. Carcinogenesis 37: 759-767, 2016

13) Wang H, Yu C, Gao $\mathbf{X}$ et al: The osteogenic niche promotes early-stage bone colonization of disseminated breast cancer cells. Cancer Cell 27: 193-210, 2015

14) Peinado H, Alečković M, Lavotshkin S et al: Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET. Nat Med 18: 883-891, 2012

15) Stenmark H: Rab GTPases as coordinators of vesicle traffic. Nat Rev Mol Cell Biol 10: 513-525, 2009

16) Cox TR, Rumney RM, Schoof EM et al: The hypoxic cancer secretome induces pre-metastatic bone lesions through lysyl oxidase. Nature 522: 106-110, 2015

17) Ghajar CM, Peinado H, Mori H et al: The perivas- cular niche regulates breast tumour dormancy. Nat Cell Biol 15: 807-817, 2013

18) Zhang $X H$, Wang $Q$, Gerald $W$ et al: Latent bone metastasis in breast cancer tied to Src-dependent survival signals. Cancer Cell 16: 67-78, 2009

19) Lu X, Mu E, Wei Y et al: VCAM-1 promotes osteolytic expansion of indolent bone micrometastasis of breast cancer by engaging $\alpha 4 \beta 1$-positive osteoclast progenitors. Cancer Cell 20: 701-714, 2011

20) Sethi N, Dai X, Winter CG et al: Tumor-derived JAGGED 1 promotes osteolytic bone metastasis of breast cancer by engaging notch signaling in bone cells. Cancer Cell 19: 192-205, 2011

21) Lu X, Kang Y: Chemokine(C-C motif)ligand 2 engages CCR2+stromal cells of monocytic origin to promote breast cancer metastasis to lung and bone. J Biol Chem 284: 29087-29096, 2009

22) Ohshiba T, Miyaura C, Ito A : Role of prostaglandin E produced by osteoblasts in osteolysis due to bone metastasis. Biochem Biophys Res Commun 300: 957-964, 2003

23) Takita M, Inada M, Maruyama $T$ et al: Prostaglandin E receptor EP 4 antagonist suppresses osteolysis due to bone metastasis of mouse malignant melanoma cells. FEBS Lett 581: 565-571, 2007

24) Watanabe K, Tominari T, Hirata M et al: Abrogation of prostaglandin E-EP 4 signaling in osteoblasts prevents the bone destruction induced by human prostate cancer metastases. Biochem Biophys Res Commun 478: 154-161, 2016

25) Kang Y, Siegel PM, Shu W et al: A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone. Cancer Cell 3: 537-549, 2003

26) Inada M, Takita M, Yokoyama S et al: Direct Melanoma Cell Contact Induces Stromal Cell Autocrine Prostaglandin E2-EP4 Receptor Signaling That Drives Tumor Growth, Angiogenesis, and Metastasis. J Biol Chem 290: 29781-29793, 2015

27) Inada M, Matsumoto $C$, Uematsu $S$ et al: Membrane-bound prostaglandin E synthase-1mediated prostaglandin E 2 production by osteoblast plays a critical role in lipopolysaccharideinduced bone loss associated with inflammation. J Immunol 177: 1879-1885, 2006

28) Kamei D, Murakami M, Nakatani Y et al: Potential role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in tumorigenesis. J Biol Chem 278: 19396-19405, 2003

循環系の基礎と臨床一掲載予定一


# 最終講義
## インスリン自己免疫症候群との出会い・若い糖尿病患者さんとの出会い

東京女子医科大学医学部内科学 (第三) 講座/糖尿病センター

ウチガ夕 ヤスコ

(受理 平成 29 年 6 月 9 日)

Final Lecture

Insulin Autoimmune Syndrome and Early-Onset Diabetes Care in the Tokyo Women's Medical University

## Yasuko UCHIGATA

Diabetes Center, Tokyo Women's Medical University

Two topics, insulin autoimmune syndrome and early-onset diabetes care, have been selected for the final lecture in the Tokyo Women's Medical University (TWMU).

Insulin autoimmune syndrome (IAS), or Hirata's disease, first described by Hirata in 1971, is characterized by fasting hypoglycemia without evidence of exogenous insulin administration, high concentration of total serum immune reactive insulin, and the presence of high titer autoantibodies against native human insulin in serum. Other characteristics associated with IAS are the high frequencies of HLA-DR4 positivity, the prevalence of IAS in Japan, and the intake of drugs containing sulfhydryl compounds before IAS onset. We found that IAS showed a strong association with HLA-DR4 (mostly with DRB1*04:06, less frequently with $D R B 1^{*} 04: 03$ or DRB1*04:07), which encode glutamate at position 74 in the HLA-DR beta molecules, and is presumed to be essential to the production of polyclonal insulin autoantibodies in IAS.

As part of a physicians' professional duty of care for early-onset diabetes patients, the staff at our clinic aim to provide high-quality care for these patients with early-onset DM to improve treatment outcomes. Patients with type 1 diabetes were found to have a better prognosis compared to those attending other clinics, which suggests an improved care system at TWMU diabetes center.

Key Words: insulin autoimmune syndrome, Hirata's disease, insulin antibody, hypoglycemia, early-onset type 2 diabetes

## はじめに

2017 年 3 月末をもって東京女子医科大学を退任す ることになったが, 筆者が奉職して丁度 30 年となる.本学での 30 年を振り返って, 最終講義にする内容 はすぐに決まった. 本学に在籍したからこそ業績と して残せたことであり，また，そこに筆者がいたと いう偶然があって行うことができた業績であろうと
も考え，これから 2 つのトピックスを挙げる.

## 糖尿病センターの沿革

最終講義の内容を述べる前に, 本学糖尿病セン ターの歴史を少し述べたい。

Fig. 1 に, 歴代のセンター長と糖尿病センターの 建物を示した. 筆者は 4 代目のセンター長であるが,初代センター長から歴代のセンター長の薫陶を受け

平田幸正教授 （1975年～1991年）

大森安恵教授 (1991年～1997年)

岩本安彦教授 （1997年～2011年）

1987

Fig. 1 Directors of the DM Center, Tokyo Women's Medical University

1. インスリン注射歴がないにもかかわらず、低血糖症出現

2. 血中のインスリン濃度の異常高値

3. 血中に、高カ価のインスリン抗体(IAA)が存在

Hirata Y, 1970

Fig. 2 Definition of insulin autoimmune syndrome (IAS, Hirata's disease)

ることができたことを誇りに思う．

## インスリン自己免疫症候群との出会い

インスリン自己免疫症候群（IAS）は初代所長で ある平田幸正が 1970 年に世界に先駆けて発見した 症候群である ${ }^{11}$.

これまで何の症状もなかった中年の大人が朝起き て来ないことで家人に気づかれ, そういえば食事前 に力が拔ける，発汗，動悸を感じることが最近あり 甘いものを摂取して回復していた，そうこうしてい ると朝起きて来ず，見に行くと意識がはっきりしな い, そのため, 病院に救急搬送される, 血糖を測定 したら，ヒドイ低血糖が判明する，という病歴が典型的なものである.

1.インスリン自己免疫症候群の概念

患者は血糖低値が判明した後，血中には自己の大量のインスリンと結合する抗体が多量に存在するこ
とが明らかにされることから, 平田ら ${ }^{11}$ は, 1970 年 にインスリン自己免疫症候群の診断基準を報告した (Fig. 2).

インスリン注射歴もないのにインスリン抗体が存在することを平田は発見し報告したが，国外から多 くの批判を受ける．自己抗体という概念が，まだ熟 していない時期であった、インスリン注射もヒト型 インスリン製剤もまだない時代であり，ヒトインス リンに対して抗体を作るなどという考えは受け入れ られず，インスリン自己免疫症候群そのものの存在 にも異議を唱える者もいたという。

## 2. ヒトインスリンに対する抗体

筆者らはインスリン自己免疫症候群患者のインス リン抗体はヒトインスリンに対する抗体であること を証明した (Fig. 3) ${ }^{2)}$.

3. 低血糖症の原因疾患としてのインスリン自己

## 免疫症候群

インスリン自己免疫症候群の最大の特徴は低血糖症である. 特に朝方の低血糖による意識消失である。本邦においてこのような低血糖症は存在するのか, インスリン自己免疫症候群がその原因疾患として大 きく寄与しているのかを明らかにするために，全国調査を第 1 回 $^{3}$ と 20 年後に第 2 回目を行った. Fig. 4 は，2つの調查を比較したものである ${ }^{4)}$. 低血糖症 の原因としてインスリノーマはいつも第 1 位であ

Uchigata Y et al. Diabetes 40:966, 1991から一部改訂

Fig. 3 Scatchard plot analysis between insulin autoantibody and human, pig, or bovine insulin

## * 4例以上の疾患名を挙げた。

+ 第1回調査と合わせるために、反応性低血糖症は除いた。

Fig. 4 Results of the national survey of insulin autoimmune syndrome

り，インスリン自己免疫症候群が第 1 回目は第 3 位,第 2 回調查は第 2 位であった.

## 4. 抗体の性質

インスリン自己免疫症候群のインスリン抗体は 2 種類ある. 単クローン抗体と多クローン抗体である. Fig. 5A がインスリン自己免疫症候群患者の多ク ローン抗体, Fig. 5Bがインスリン自己免疫症候群の 単クローン抗体, Fig. 5Cがインスリン治療中患者に 産生されたインスリン抗体を示す，いずれもスキャ チャード解析の図である。大多数のインスリン自己免疫症候群患者は多クローン抗体を持つ。単クロー ン抗体と多クローン抗体であっても, 治療後産生さ れるインスリン抗体と違い，結合力は弱く結合能は 大きいといえる。

## 5.インスリン自己免疫症候群とヒト白血球抗原 (HLA)

平田はインスリン自己免疫症候群患者に HLA-DR4 が多いことをすでに報告していた。平田 から本症候群の HLA 研究を依頼されたのが 1990 年 であった. DNAを集めなければならない。そこで,平田と筆者の名前で，過去に本症候群を報告した医療機関にお願いすることにした，通院していない患者さんにはわざわざ連絡して検体採取していただい たり，すでに転居した患者さんには住所を探して検体を送付していただいたり，多大な協力を得たこと に感謝するばかりである. 50 もの検体が集まった。

Fig. 6 は本症候群と HLA との強い連関を示した ものである. HLA-DR4 との強い相関を詳細に報告 したところ，HLA-DR4 のうち，DRB1*04:06 が中心 となることがわかっだ．DRB1*04:03 や DRB1*04:07 も存在することから，DRB1 鎖 74 番アミノ酸 Glu が 抗原提示細胞には大事であることも明らかになっ た6.

## 6. インスリン自己免疫症候群罹患の人種差

上記の HLA との強い相関そのものが本症候群の 日本人に多く欧米人に少ない原因ではないかという 仮説のもとに, DRB1*04:03, DRB1*04:06, DRB1*04:07 の世界分布を調査した. その結果, DRB1*04:06 が東 アジアに高頻度に分布していた (Fig. 7) ${ }^{6}$. この結果 は, 本症候群がアジア, 特に日本に多いことの傍証 となった。

Fig. 5 Scatchard plot analysis between two types of insulin autoimmune syndrome and DM under treatment using insulin

Uchigata Y et al. Diabetes 44:1227, 1995から一部改坛

Fig. 6 Strong association of insulin autoimmune syndrome and HLA gene

## 7. インスリン自己免疫症候群と SH 基薬物

本症候群を発症した患者さんが発症前から薬物を 服用していることが注目されていた.メチマゾール， チオプロニン，グルタチオンが有名なところであ る．最近はアルファーリポ酸である。ヒト・インス リンにおいて上記の還元薬によって SS ボンドが切断され，隠れていたヒト・インスリン自己抗原部分 が露出することが考えられる。

若い糖尿病患者さんとの出会い

2 代所長大森安恵先生が，糖尿病女性の妊娠出産 を可能にさせたことは本邦にとって画期的なことと いえる。初代所長平田幸正先生に次いで，大森安恵先生も糖尿病センターの時代を作った。

現在, 糖尿病センター通院の糖尿病女性の 4 人に 1 人は 1 型糖尿病である。このように 1 型糖尿病が 多い医療機関も本邦にない。これほどインスリン処方数の多い医療機関もない. 四国全県と同じ処方数 であるといわれている.
1. 30 歳未満発症/発見糖尿病患者数のその年齢 ごとの分布

Fig. 8 は大谷による毎年の調査を今に引き継いで 作成している分布図である。 1 型と若年発症 2 型糖尿病を並列して 0 歳からの年齢について調査できる 施設は，本邦には本学糖尿病センターをおいて他に ない。

Fig. 9 は 10 歳未満, 10 歳から 20 歳未満, 20 歳か ら 30 歳未満の 3 群に分けて, 1 型と 2 型の比率を示 したものである ${ }^{8} .10$ 歳未満群はほとんど 1 型糖尿病であるが，わずかに 2 型糖尿病患者もいる. 10 歳 から 20 歳未満群は, 1 型糖尿病と 2 型糖尿病はほほ $1: 1$ であり, 20 歳以上になって初めて 2 型糖尿病優位となる。

Fig. 7 Incidence of insulin autoimmune syndrome and HLA-DR4

Fig. 8 Number of patients who were diagnosed with DM under the age of thirty years (1960-2016)

2. 小児期発症 1 型糖尿病患者の予後調査

Fig. 10 と Fig. 11 は, 本学糖尿病センターでなけ れば出来なかった成果であり，結果である9). これ は，小児科から内科まで一環して均一の治療をする 平田イズムの成果でもある。以下，この調査の仮説 と方法を述べる。

診断時年龄 : 10-19 歳 1 型: $50.9 \%$

診断時年齢：20-29 歳

Ogawa Yet al. Diabetes Care 30:e30, 2007から作成

Fig. 9 Comparison between type 1 and 2 DM diagnosed under the age of thirty years
1960 年代発症および 1970 年代発症の 15 歳未満発症 1 型糖尿病の予後を日本と世界の 3 か国と比較す るという DERI (Diabetes Epidemiology Research International）調査というものがある。この結果は 日本人 1 型糖尿病の予後が著しく悪いというもので あった。ところが糖尿病センターの同年代発症患者 さんを拝見していると，とてもそうは思えない。本当だろうか. ここから調査が始まった。

上記の調査の日本人 1 型糖尿病患者群を本学受診群と未受診群の 2 群に分けて 20～25年後の予後調査 をしてみることを考えた。仮説は前者群の予後が良 いことである. 結果は Fig. 11 のとおりである. 前者群は後者群に比べ，死亡への危険度は 3 分の 1 に， クレアチニン 5 以上ないし透析への危険度は 5 分の 1 になっていた.

*1回だけ通院 2名

Uchigata Y et al. J Diab Compl 18:155, 2004から作成

Fig. 10 Comparison between the TWMU group and the non-TWMU group in the Japanese Diabetes Epidemiology Research International cohort: The survey of rate of death and chronic renal failure

## 死亡症例数の比較

糖尿病センタ一通院歴があると、死亡への危険度が $1 / 3$ に。

ERSD ( $\mathrm{Cr}>5.0$ 以上又はH.D中 ) 状況の症例数の比較

糖尿病センタ一通院歴があると、腎不全への危険度が $1 / 5 に 。$

Uchigata Y et al. J Diab Compl 18:155, 2004から作成

Fig. 11 Comparison of the death rate and the chronic renal failure rate

## 3. 若い糖尿病患者さんが血糖の自己管理をする

## ということ

若い時期に血糖を自己管理することは，簡単なこ とではない．食欲の一番旺盛な時期でもあり， 20 年後, 30 年後の自分の姿さえイメージできない年齢で ある。しかし， 1 型であれ 2 型であれ糖尿病を持っ て人生を過ごすことは簡単なことではない.

過食症に陥ることもあり，人格障害を持ちつつ糖尿病ともうまくやっていかなければならないことも ある. 勉学に忙しいことも, 仕事に忙しいことも, プライベートに忙しいこともあるのは当然のこと。食事は時として会食という機会にもなる. その時に,自分は食べることを制御しなければならないと自分 の心に期すことは，きつい，つらいことである．特 に若い時期はなおさらのこと。家族であっても，そ の気持ちを理解できていないこともある。糖尿病と ともに人生を生きるということは容易なことではな い.

過食症に陥って生きにくくなっている患者さんに も多く出会った。心を閉ざした患者さんから心の内 を語ってもらうように言葉を交わすことに苦心した。医療者は，いかなる立場になっても患者さんの側 に寄り添った治療者にならねばならない。

このことを深く学ぶことができた.

(2017. 3. 4，於弥生記念講堂)

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）平田幸正, 石津 汪, 大内伸夫ほか：インスリン自已免疫を示した自発性低血糖症の 1 例。糖尿病 $13: 312-320,1970$

2) Uchigata Y, Takayama-Hasumi S, Kawanishi K et al: Inducement of antibody that mimics insulin action on insulin receptor by insulin autoantibody directed at determinant at asparagine sie on human insulin B chain. Diabetes 40: 966-970, 1991

3) Takayama-Hasumi S, Eguchi Y, Sato $A$ et al: Insulin autoimmune syndrome is the third leading cause of spontaneous hypoglycemic attacks in Japan. Diabetes Res Clin Pract 10: 211-214, 1990

4）内潟安子：平成 21 年度厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服事業 自発性低血糖症の実態把握 のための全国調査. pp1-50, 2010

5) Uchigata $\mathbf{Y}$, Omori $\mathbf{Y}$, Nieda $\mathbf{M}$ et al: HLA-DR4 genotype and insulin-processing in insulin autoimmune symdrome. Lancet 340: 1467, 1992

6) Uchigata Y, Hirata Y, Omori Y et al: Worldwide differences in the incidence of insulin autoimmune syndrome (Hirata Disease) with respect to the evolution of HLA-DR4 alleles. Hum Immunol 61: 154157, 2000

7) Uchigata $Y$, Kuwata $S$, Tsushima $T$ et al: Patients with Graves' disease who developed insulin autoimmune syndrome (Hirata disease) possess HLA-Bw62/Cw4/DR4 carrying DRB1*0406. J Clin Endocrinol Metab 77: 249-254, 1993

8) Ogawa Y, Uchigata Y, Otani T et al: Proportion of diabetes type in early-onset diabetes in Japan. Diabetes Care 30 (5): e30, 2007

9) Uchigata Y, Asao K, Matsushima M et al: Impact on mortality and incidence of end-stage renal disease of education and treatment at a diabetes center among patients with type 1 diabetes: comparison of two subgroups in the Japanese DERI cohort. J Diabetes Complications 18: 155-159, 2004


# 潰瘍性大腸炎患者における dysplasia の経過と発癌に関する検討一厚生労働省研究班分類に基づく検討一

${ }^{1}$ 東京女子医科大学消化器内科学
${ }^{2}$ 東京女子医科大学消化器内視鏡科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学病理診断科

(受理 平成 29 年 5 月 8 日)
## Clinical Course and Malignant Development of Dysplasia in Patients with Ulcerative Colitis: Analysis by Classification of the Ministry of Health, Labour and Welfare Study Group

\author{
Maria YONEZAWA ${ }^{1}$, Bunei IIZUKA ${ }^{1}$, Shinichi NAKAMURA ${ }^{2}$, \\ Yoji NAGASHIMA ${ }^{3}$ and Katsutoshi TOKUSHIGE ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Internal Medicine and Gastroenterology, Tokyo Women’s Medical University \\ ${ }^{2}$ Department of Endoscopy, Tokyo Women's Medical University \\ ${ }^{3}$ Department of Surgical Pathology, Tokyo Women's Medical University
}

Purpose: This study was undertaken to clarify the clinical significance of dysplasia graded according to the Ministry of Health, Labour and Welfare study group classification (none, UC-I, IIa, IIb, or III) in patients with ulcerative colitis (UC).

Subjects and Methods: We analyzed the clinical features, colonoscopy findings, incidence of malignancy, and risk factors for malignancy in $420 \mathrm{UC}$ patients who underwent colonoscopy at our hospital. These patients were stratified by the histopathological grade of dysplasia at initial biopsy. We focused on the clinical course and the factors associated with malignancy in patients with UC-III dysplasia (severe dysplasia) during the observation period.

Results: The median observation period of the 420 patients was 7 years. Endoscopy generally showed a significant increase of elevated lesions as the grade of dysplasia increased. The incidence of malignancy increased along with the grade of dysplasia. Patients with UC-IIa or higher dysplasia had a significantly higher incidence of malignancy compared to those with UC-I or no dysplasia ( $\mathrm{p}<0.05$ ). Juvenile onset of UC and inflammatory polyps were significantly associated with malignancy. During the observation period, UC-III dysplasia was detected in 29 patients. Among them, 8 patients ( $27.6 \%$ ) developed cancer, with the median period until detection of UC-IV being 2.5 months.

Conclusion: Careful follow-up by surveillance colonoscopy is required for patients with UC-IIa or higher dysplasia. Early detection of dysplasia (suggesting the presence of precancerous lesions), inflammatory polyps, and juvenile onset are useful for predicting a higher risk of colitis cancer.

Key Words: ulcerative colitis (UC), dysplasia, malignancy, UC-III

## 緒言

潰痬性大腸炎 (ulcerative colitis：UC) 患者は増加傾向にあり ${ }^{122}$, 内科的治療の進歩により今後の長期経過観察例増加が予想される。長期経過例の UC に は炎症を背景とした大腸癌 (colitic cancer) が高率に 発生することが知られており ${ }^{344)}$, 累積癌発生率は欧米では UC 発症 10 年で $2.1 \%, 20$ 年で $8.5 \%, 30$ 年で $17.8 \%$ と長期罹病により発癌リスクが高くなる傾向 がある ${ }^{5}$. 癌の surveillance colonoscopy (SCS) を行っ た本邦 217 例の解析結果では, 発症 10 年で $0.5 \%$, 20 年で $4.1 \%, 30$ 年で $6.1 \%$ \%, 欧米に比べて低率で あるが，今後長期経過観察例の増加に伴い，colitic cancer も増加することが予想される. Colitic cancer は通常の大腸癌と比較して予後不良で，発見時すで に進行癌である場合も多く, 定期的な SCS の必要性 が指摘されている. 特に前癌病変とされている dysplasia は癌の近傍または離れた位置に存在すること が多く, colitic cancer の早期発見において重要視さ れている ${ }^{788}$. Riddell ら(1983 年) $)^{7}$ は, dysplasiaをそ の異型度により low-grade dysplasia (LGD) と highgrade dysplasia（HGD）に分類し (Riddell's classification), 発癌との関連性について報告した。一方，本邦では武藤ら9 ${ }^{9}$ が 1994 年に厚生労働省特定疾患難治性炎症性腸管障害調查研究班の病理組織学的分類 による UC-dysplasia 分類を用いてUC-I から UCIIa，IIb，III，IV に分類することを提唱した(Table 1).しかし, dysplasia の経過については不明な点が 多い．治療方針に関してもコンセンサスは得られて おらず，手術適応の判断が困難であることも多い． さらに, 厚生労働省研究班の UC-dysplasia 分類に基
づいた dysplasia の経過報告例は，まだ少数である.今回, 我々は本邦の厚生労働省研究班が推奖した異型度分類を用いて, dysplasiaの進展および colitic cancer の早期発見の可能性を検討した. 東京女子医科大学病院における UC 患者の臨床像, 下部消化管内視鏡所見とその後の経過を解析し, dysplasia の早期発見に有用な所見の解析, 特に前癌病変とされる UC-III に注目し，その経過および発癌について検討 した。

## 対象および方法

## 1. 対象

当院消化器内科で p53 免疫染色や Ki-67 免疫染色 を併用し, 厚生労働省研究班による病理組織学的分類がより可能となった 2005 年 7 月から 2012 年 6 月 の間に下部消化管内視鏡検査を行い，生検病理組織診断が複数回施行された UC 患者 420 例を対象と し, 後ろ向きに解析した. なお, 初回内視鏡検查時 に colitic cancer と診断した症例は除外した.

## 2. 下部消化管内視鏡検査と生検方法

内視鏡機器はオリンパス社製電子内視鏡 PCFQ240ZI，CF-H260AZI を用いた. 下部消化管内視鏡検査は日本消化器内視鏡学会専門医資格を有する医師が施行し，所見を判定した．下部消化管内視鏡検査は可及的に臨床的宽解期に行った。病状の増悪が ないと予想される症例には経口等張腸管洗浄液によ る前処置を行った. 生検は全大腸からの target biopsy に加え, dysplasia や colitic cancer の発生頻度 が高いとされる $\mathrm{S}$ 状結腸, 直腸にインジゴカルミン を散布し, さらに周囲と異なる粘膜面や発赤部など の有所見部位の一部には拡大観察を併用し，積極的

Table 1 Histological classifications of dysplasia in patients with ulcerative colitis

UC-III Changes that are neoplastic,
but not necessarily malignant

} & \multicolumn{1}{c}{ Management } \\

\cline { 1 - 2 } Indefinite & \\
Probably negative & \\
Probably positive & Initiate short-interval follow-up \\

\cline { 2 - 2 } High-grade dysplasia &  \\

に target biopsyを行った. なお，下部消化管内視鏡検査に際し, 全例から書面によるインフォームドコ ンセントを得た。なお，内視鏡検査の頻度は，原則的に年 1 回の検查を基本としたが，患者の病状およ び要望によって異なった。本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得て行った (承認番号: 4069).

## 3. 病理診断

生検病理組織診断は炎症性腸疾患の病理診断をし ている特定の 1 人の病理専門医を含む複数の病理専門医の診断にて決定した. Dysplasia 分類は厚生労働省研究班による病理組織学的分類を用いた。通常型腺腫との鑑別，および腫瘍性異型と再生性変化と の鑑別のため, HE 染色標本で dysplasia が疑われる 症例には, 補助診断のため p53 免疫染色を併用し，必要により Ki-67 免疫染色も併用した。通常型腺腫 との鑑別として, 境界明膫な有茎〜亜有茎性病変で,他部位に dysplasia の併存がなく, 免疫組織学的に p53 免疫染色陰性で Ki-67 免疫染色の細胞増殖帯が 腺管表層〜中層の場合に，通常型腺腫とした ${ }^{10 \sim 14) .}$

## 4. 検討項目

1）UC420 例の臨床像, 内視鏡所見, その後の経過 の検討

(1) 臨床像

年齢, UC 発症時年齢, 性別, 罹患期間, 病型, 最重症度, 大腸癌家族歷, 原発性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangitis) 合併, 逆流性回腸炎 (backwash ileitis), 炎症性ポリープの有無, UC 治療歴（UC 発症時から観察期間終了時まで）を検討し た.

(2) 内視鏡所見

肉眼的形態の特徴を検討した. 肉眼的形態の分類 は難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班の報告 の dysplasia や colitic cancer の肉眼的形態 ${ }^{15}$ を一部改変したものを用い, 隆起性病変（明らかな隆起性病変, 丈の低い隆起性病変, 結節集簇, 絨毛腫瘍) と,非隆起性病変（顆粒状粘膜, 平坦発赤, 粗造粘膜, びらん, 潰瘍, 管腔の狭小化)の 2 種類に分類した. その後の経過として, 観察期間中 (2005 年 7 月以降) の初回生検の異型度別に異型度の推移と発癌率を分析した。なお, 初回生検で複数個生検していた場合 は, 異型度の最も高いものを選択し, 肉眼的形態と しては一部にでも隆起があれば隆起性病変とした。

（3）その後の経過

観察期間中に癌が発生しなかった 408 例（With- out cancer 群) と癌が発生した 12 例 (Cancer 群) に 群別化し, 臨床像と初回生検時の内視鏡所見を比較検討した。

2）観察期間中に UC-III が検出された UC 29 例の 検討

観察期間中に UC-III が検出された UC 症例 29 例 を，最終的に UC-III 以下であった 21 例 (Nonprogression 群) と UC-IV が検出された 8 例（Progression 群) に群別化し, 臨床像と UC-III 検出時の 内視鏡所見を比較検討した。

UC-III 検出後の経過として, 発癌率を分析し, 発癌因子について検討した。

## 5. 解析

結果は症例数もしくは中央値で表示した. 統計学的処理は 2 群間の比較は Mann-Whitney 検定, $\chi^{2}$検定を用い， $\mathrm{p}<0.05$ を有意差ありと判定した. 1) 初回生検のデータからの発癌曲線, 2) UC-III と診断さ れた時点からの発癌曲線は Kaplan-Meier 曲線法 （K-M）を用いて算出し, Cox proportional hazard model による多変量解析も行った．統計プログラム は JMP Statistical Discovery (SAS, version 12.1, SAS Institute Japan Co.）を用いた。

## 結 果

1. UC420 例の臨床像, 内視鏡所見, その後の経過

1) 臨床像

観察期間（中央値）は 7 年で，年齢（中央値）は 40 歳, UC 発症時年齢 (中央値) は 31 歳, 性別は男性比率 $51.4 \%$, 罹患期間（中央値）は 7 年で, 病型 は全大腸炎型が $67.4 \%$, 最重症度は中等症が $55.0 \%$ と多く, 大腸癌家族歴は 47 例 (11.2\%), 原発性硬化性胆管炎合併は 4 例 $(1.0 \%)$, 逆流性回腸炎は 55 例 $(13.1 \%)$, 炎症性ポリープを有する症例は 104 例 $(24.8 \%)$ であった. UC 治療歴としては, 約 $75 \%$ の症例が 5-aminosalicylic acid (5-ASA), prednisolone (PSL), azathioprine (AZA) などの単独治療で あった. 初回生検の結果で dysplasia なし, UC-I, UCIIa, UC-IIb, UC-III の 5 群に分けて, 臨床所見を Table 2 に示す. 各 dysplasia 群別では, 若年発症 (20 歳未満), 性別, 罹患期間, 大腸癌家族歷, 原発性硬化性胆管炎合併, 逆流性回腸炎, 炎症性ポリープの 有無には有意差を認めなかった。年齢, 病型, 最重症度は UC-IIb, III に進展するにつれ有意に上昇し，異型度が進展するにつれ高齢で $(\mathrm{p}=0.0049)$, 全大腸炎型が多くなり $(\mathrm{p}=0.0251)$, 最重症度は重症が多 かった $(\mathrm{p}=0.0008)$. UC 治療歴としては IFX (inflixi-

Table 2 Clinical features of patients stratified by initial biopsy grade

 &  &  &  &  &  & N.S. \\

*median value.

** some patients received multiple therapies.

*** comparison among None, UC-I, UC-IIa, UC-IIb, and UC-III by the $\chi^{2}$ test or Mann-Whitney test.

5ASA, 5-aminosalicylic acid; PSL, prednisolone; AZA, azathioprine; CAP, cytapheresis; IFX, infliximab; ADA, adalimumab; CsA, cyclosporine; TAC; tacrolimus; N.S., not significant.

mab) and/or ADA (adalimumab), CsA (cyclosporine) and/or TAC（tacrolimus）は UC-III 群が他の 4 群と比較し有意に高く (IFX and/or ADA : p $=0.0009$, CsA and/or TAC : p =0.0085), CAP（cytapheresis）は有意差はないものの UC-III 群が他の 4 群と比較し高い傾向にあった $(\mathrm{p}=$ $0.0590)$.

2) 内視鏡所見 (Table 3)

内視鏡所見の特徴としては, 隆起性病変は dysplasia なし群 $15.8 \%$, UC-I 群 0 \%, UC-IIa 群 $13.5 \%$, UCIIb 群 $21.3 \%$, UC-III 群 $87.5 \%$ に認められ, 異型度が 高くなるにつれ有意に隆起性病変が増加した $(\mathrm{p}<$ 0.0001) 。逆に, 非隆起性病変はdysplasia なし群 $84.2 \%$, UC-I 群 $100 \%$, UC-IIa 群 $86.5 \%$, UC-IIb 群 $78.7 \%$, UC-III 群 $12.5 \%$ に認められ, 異型度が高 くなるにつれ有意に低下した $(\mathrm{p}<0.0001)$ ，その後の 経過を Fig. 1 に示す. 初回 dysplasia 分類別に, 観察期間中に最も異型度が高かった病理所見と最終観察時の病理所見を示した. 最終的に UC-IV を認めたの は 12 例 $(2.9 \%)$ で, 内訳は初回生検でdysplasia なし群は 221 例中 2 例 $(0.9 \%), U C-I$ 群は 3 例中 0例 $(0 \%)$, UC-IIa 群は 141 例中 6 例 $(4.3 \%)$, UCIIb 群は 47 例中 3 例 $(6.4 \%)$, UC-III 群は 8 例中 1 例 $(12.5 \%$ ) であり，異型度が高くなるにつれ，UCIV の出現率は増加した.

また, どの群においても最も異型度が高かった時期と比較して, 最終観察時には自然に異型度が改善 する症例も一定の割合で観察され, 最終的に dysplasia が消失したのは 199 例中 106 例 $(53.3 \%$ ）で，内訳は UC-I 群は 3 例中 3 例 $(100 \%)$ ，UC-IIa 群は 141 例 中 82 例 $(58.2 \%), \mathrm{UC}-\mathrm{IIb}$ 群 は 47 例 中 18 例 (38.3\%), UC-III 群は 8 例中 3 例 $(37.5 \%$ )であった.

K-M で, さらに初回生検結果から UC-IV が出現 した期間を検討した．初回 dysplasia 分類別に初回生検時から UC-IV が出現するまでの K-M を Fig. 2 （a）に示す. 同様に異型度が高くなるにつれ発癌率 は上昇した(発癌率：dysplasia なし群 $1.2 \% / 10$ 年, UC-I 群 $0 \% / 10$ 年, UC-IIa 群 $6.2 \% / 10$ 年, UC-IIb 群 $10.7 \% / 10$ 年, UC-III 群 $12.5 \% / 10$ 年). さらに, dysplasia なし +UC-I 群（発癌率： $1.2 \% / 10$ 年）と $\mathrm{UC}-\mathrm{II} a+\mathrm{IIb}+\mathrm{III}$ 群 (発癌率： $8.0 \% / 10$ 年) で比較す ると, $\mathrm{p}=0.0281$ で UC-IIa + IIb + III 群に発癌率が有

Table 3 Endoscopic findings of patients stratified by initial biopsy grade

 & $35(15.8 \%)$ & 0 & 19 (13.5\%) & $10(21.3 \%)$ & 7 (87.5\%) & $71(16.9 \%)$ & $\mathrm{p}<0.0001$ \\

*comparison among None, UC-I, UC-IIa, UC-IIb, and UC-III by the $\chi^{2}$ test.

Fig. 1 Course of dysplasia

UC patients were classified by the grade of dysplasia at initial biopsy.

The maximum grade of dysplasia and the grade at final biopsy are shown.

意に高かった（Fig. 2 (b)).

3）その後の経過

観察期間中に癌が発生しなかった 408 例（Without cancer 群) と癌が発生した 12 例 (Cancer 群) の比較を Table 4 に示す。その結果，臨床像としては 20 歳未満の若年発症 $(\mathrm{p}=0.0319)$ と炎症性ポリープ を有する症例 $(\mathrm{p}=0.0007)$ は, Cancer 群に有意に多 かった。その他, 全大腸炎型 $(\mathrm{p}=0.0503)$ が Cancer

Fig. 2 Incidence of malignancy

(a) Incidence of malignancy for each grade of dysplasia at initial biopsy.

(b) Incidence of malignancy in patients with UC-IIa or higher grades of dysplasia versus UC-I or no dysplasia at initial biopsy.

Table 4 Comparison between patients with and without cancer at final biopsy

*median value.

**comparison between without and with cancer by the $\chi^{2}$ test or Mann-Whitney test.

N.S., not significant.

群に多い傾向を認めた. 内視鏡所見としては, 特に 有意差を認めなかったが, 初回生検で隆起性病変を 有していた症例は発癌率が高い傾向にあった（隆起性病変所有率: Cancer 群 $33.3 \%$, Without cancer 群 $16.4 \%)$. Without cancer 群と Cancer 群を, 癌発生までの期間を考慮し, 年齢, 若年発症, 性別, 罹患期間, 病型, 最重症度, 大腸癌家族歴, 原発性硬化性胆管炎合併, 逆流性回腸炎, 炎症性ポリープの 因子で Cox proportional hazard model による多変量解析も行った結果, 炎症性ポリープは $\mathrm{p}=0.045$, hazard ratio 4.162 (95.0\%信頼区間 1.033-16.776) で Cancer 群に有意に多く, 全大腸炎型は $\mathrm{p}=0.088$,

Fig. 3 Clinical course of UC-III patients

Among 29 patients with UC-III dysplasia, 8 progressed to UC-IV.

$\mathrm{m} \mathrm{Ca}$, mucosal carcinoma; sm Ca, submucosal carcinoma; EMR, endoscopic mucosal resection.

hazard ratio 2.160（95.0\%信頼区 間 0.892-5.231）で Cancer 群に多い傾向を認めた.

また, Cancer 群 12 例中, 発癌部位が初回生検部位 と一致している症例は 2 例, 別部位は 6 例, 判断不可が 4 例であった.

## 2. 観察期間中に UC-III が検出された UC29 例の

## 臨床像, 内視鏡所見，経過

初回生検を含めて観察期間中に 1 度でも UC-III が検出されたのは 29 例であった. UC-III 検出後, 約 2 6 か月後に再検查を行い， 29 例のうち 15 例が UC-III 消失, 8 例が UC-III 再度検出, 6 例に UC-IV が検出された (Fig. 3). UC-III が再度検出された 8 例のうち 6 例が UC-IV との鑑別が困難であったた め, 2 例に内視鏡的粘膜切除術 (endoscopic mucosal resection：EMR), 4 例に外科手術を行い, 切除標本 の病理学的検索の結果, うち 2 例に UC-IV が確認さ れた。以上の結果より, 最終的に発癌したのは 29 例中 8 例 $(27.6 \%)$ であった. なお, 発癌例のUCIII 検出時から癌確診までの観察期間 (中央値) は 2.5
か月であった. さらに観察期間中 UC-III 以下に留 まった 21 例 (Non-progression 群) と UC-IV が検出 された 8 例 (Progression 群) の比較を Table 5 に示 す. 2 群間に臨床像，内視鏡所見に有意差を認めな かった. Non-progression 群と Progression 群を, 癌発生までの期間を考慮し, 年齢, 若年発症, 性別,罹患期間, 病型, 大腸癌家族歴, 原発性硬化性胆管炎合併，逆流性回腸炎，炎症性ポリープ，隆起性病変の因子で Cox proportional hazard model による 多変量解析も行ったが，発癌に関する有意因子は認 めなかった

また, Progression 群 8 例の全例が, 発癌部位と UC-III 生検部位が一致していた。

UC-III 検出後の発癌率を K-M で調べると, UC-III が検出された時点からの発癌率は $31.4 \% / 5$ 年で あった. さらにUC-IIIのうち, 臨床像としてUC 発症時年齢 20 歳未満の若年発症群と 20 歳以上の非若年発症群，炎症性ポリープを有する群と有さない 群の発癌曲線を示す (Fig. 4 (a), (b))。症例数が少

Table 5 Comparison between patients with progression (UC-III $\rightarrow$ IV) or without progression

* median value.

** comparison between no progression and progression by the $\chi^{2}$ test or Mann-Whitney test.

N.S., not significant.

なく有意差は認めなかったが, 若年発症（発癌率 :若年発症群 $66.7 \% / 5$ 年, 非若年発症群 $24.0 \% / 5$ 年) や炎症性ポリープを有する症例（発癌率：炎症性ポ リープ群 $42.3 \% / 5$ 年, 非炎症性ポリープ群 $20.0 \% /$ 5 年)に発癌が多い傾向を示した. 内視鏡所見として 隆起性病変を有する群と有さない群の発癌曲線を示 す(Fig.4(c))，有意差は認めなかったが，隆起性病変を有する症例に発癌が多い傾向を示した（発癌率: 隆起性病変群 $32.8 \% / 5$ 年, 非隆起性病変群 $20.0 \% / 5$ 年).

## 考 察

今回, 厚生労働省研究班の dysplasia 分類に基づ いて臨床像, 内視鏡所見, 経過, 発癌について分析 した. 古くから欧米で使用される dysplasia 分類で は, 異型度から Negative (非腫瘍), Indefinite（腫瘍か非腫瘍か判定困難), Positive（腫瘍）に3 分さ れ, Positive はさらにLGD と HGD に分類される゙.欧米と日本では dysplasia の分類が異なり，UC-I は Negative に, UC-IIa は Indefinite $の$ probably negative に, UC-IIb は Indefinite の probably positive に, UC-III は Positive の LGD に, UC-IV は cancer と定義され，Riddell の分類では Positive の LGD お よび HGD に対応させて理解する必要がある ${ }^{799}(\mathrm{Ta}-$ ble 1). 本邦では厚生労働省研究班のdysplasia 分類 が推奨されている. 従来, 再生異型と dysplasia の鑑別が困難とされていたが，近年 p53 免疫染色を用い ることにより，より鑑別が容易となった. さらに Ki67 免疫染色も併用することにより, 通常型腺腫との 鑑別も可能となり, より厳密な病理診断が可能と なった た ${ }^{(0) \sim 14)}$. 今回我々は厚生労働省研究班の dysplasia 分類に基づき分析した.この分類に基づく経過観察の報告例は極めて少ない.

臨床像に関しては, 異型度が高くなるにつれ年齢,病型, 最重症度が有意に上昇したが, 最終的な発癌 に関しては年齢, 病型, 最重症度に有意差は認めず,若年発症で炎症性ポリープを有する症例に有意差を 認めた。これは癌発生までに中等症以上の炎症が持続していたことが関与していると推定された. Colitic cancer の危険因子として，今までの報告例では, (1)長期の罹患期間, (2)広範な病変範囲, (3)原発性硬化性胆管炎の合併, (4)逆流性回腸炎, (5)大腸癌家族歴などがある ${ }^{516) \sim 199}$. 我々の検討では, 発癌群では罹患期間が長く(罹患期間 (中央値) : 発癌群 10.5 年,非発癌群 6.5 年, $\mathrm{p}=0.2249$ ), 病変範囲も広範 (全大腸炎型率: 発癌群 $100 \%$, 非発癌群 $66.4 \%, p=$ 0.0503)である傾向にあったが有意差を認めず，原発性硬化性胆管炎合併, 逆流性回腸炎, 大腸癌家族歴 に関しては, 合併率が低いため差がなかった可能性 が挙げられる。 ちなみに, 本邦では原発性硬化性胆管炎自体の頻度が低いうえに原発性硬化性胆管炎に

Fig. 4 Incidence of malignancy in UC-III patients

(a) Incidence of malignancy in UC-III patients with age of UC onset $<20$ years or $\geq 20$ years old.

(b) Incidence of malignancy in UC-III patients with or without inflammatory polyps.

(c) Incidence of malignancy in UC-III patients with or without protruding lesions.

$\mathrm{UC}$ が合併する頻度も低く2021), 逆流性回腸炎も治療法が進歩した近年では参考所見とはなりにくいと考 えられる。

内視鏡所見に関しては，隆起性病変は異型度が高 くなるにつれて有意に上昇したが，最終的な発癌に 関しては有意差は認めなかった. しかし隆起性病変 を有する症例は発癌率が高い傾向にあり，これは隆起性病変を有する症例は今後 UC-IV が発生する可能性，もしくはすでに病変部または別部位に UC-IV を有している可能性がある (Supplementary Fig. 1 (a),(b))。隆起型の dysplasia (dysplasia-associated lesion or mass：DALM）は平坦型と比べ，高率に粘膜下層以深に浸潤する癌を合併していることが多 く，DALM を伴う症例の約 $43 \%$ \%すでに癌が存在 しているという報告もある ${ }^{22}$.

$\mathrm{UC}$ 症例の経過としては, 初回生検の異型度が高 いほど発癌率は増加し, 特に UC-IIa 以上が検出され た症例は発癌率が有意に高いという結果であった.従来の分類に従うと UC-IIb 以上の症例が将来癌化 することが示唆されるが，今回の検討では UC-IIa 以上で癌化の確率が上昇し, UC-IIa と UC-IIb の発癌率はほぼ同等であった. UC-IIa は炎症性変化がよ り疑われるものと定義されるが，UC-II 全体の定義 としては炎症性か腫瘍性か判定に迷う変化であり， UC-IIa からも発癌例が一定の割合で出ることが明 らかとなった. その背景としては, 全例が必ずしも 寞解期に生検を施行しているとは限らず，炎症性変化による多少の修飾が加わり, 時に UC-IIa と UCIIb の鑑別が困難となっていることが予想された.逆に異型度が低いほど dysplasia の消失率は増加 し, 経過観察中に $59.5 \%$ の dysplasia が消失した.こ のことより, 初回生検で UC-I 以下が検出された症例は通常の年 1 回の SCS で充分であると思われる が，UC-IIa 以上が検出された場合，特に前述したよ うに若年発症で炎症性ポリープや隆起型病変を有す る症例では発癌のリスクが高いと考えられ，SCS
(a)

dysplasia UC-Ila

(b)

Inflammatory polyp
16 months

colitic cancer

12 months

colitic cancer

Supplementary Fig. 1 Typical endoscopic features of colitic cancer

(a) UC-IIa was detected. After 16 months, colitic cancer developed.

(b) An inflammatory polyp was detected. After 12 months, colitic cancer was observed.

の間隔を通常の年 1 回よりも短縮する必要性がある と考えられた。

今回さらに検出後の治療方針が議論されている UC-IIIに注目した。我々は全経過中に一度でもUCIII を認めた 29 例に関して解析した. UC-III 検出後 の経過としては, 観察期間 5 年で $31.4 \%$ UC-IV が検出された. さらに UC-IV が検出された症例の観察期間の中央値が 2.5 か月であることも考慮する と, 生検で UC-III が検出された場合は，今後は必ず 2３か月後に再生検する必要がある。また, 病変が 消失せず複数回 UC-III を認めた症例に対し，EMR 2 例, 外科手術 4 例施行しており, うち 2 例に UCIV を認めた. 今回の検討で UC-III から UC-IV が検出された症例は, 短期間で UC-IV が検出された症例 と, 病変が残存してその後 UC-IV が検出された症例 であった。短期間で UC-IV が検出された症例は，す でに病変部や別部位に癌が存在している可能性も高 いと考えられる. 病変が残存してその後 UC-IV が検出された症例は, 複数回の生検にて UC-III が消失せ
ず，このような症例は今後病変部や別部位に癌が発生する可能性があると考えられる．複数回の生検に てUC-III が消失しない場合は, 診断的治療目的の EMR，あるいは症例の臨床的背景もふまえ, 外科手術も考慮すべきと思われる. Warren $ら^{23}$ は, colitic cancerの周囲, または離れた部位に, dysplasia が 伴っていると報告しており，これはdysplasia 自体 は癌病変ではなかったとしても, dysplasia が認めら れた場合は, その他の部位に癌が存在している可能性があることを示唆している。

一方，今回の我々の検討では観察期間中央値 77 か月で $51.7 \%$ 症例が UC-III 消失しており, うち $80 \%$ が病変も消失した. このような症例は，通常の 年 1 回のSCS で対応可能と思われた. Dysplasia は 再現性が乏しく, 経過中消失してしまうことも度々 ある. Dysplasia が消失する原因としては, (1)粘膜が 生え変わって脱落した, (2)生検によって粘膜が脱落 し消失した, (3)生検部位が前回と同一部位ではない, などの可能性が挙げられる. 特に平坦型の dysplasia

は再現性にそしく同一視が困難であり，体位などで も容易に形態が変化するため, 点墨などの目印がな い限り，同一部位より生検することは困難である。 そして, UC-III 検出後は今回の検討では $2 \sim 6$ か月 に 1 回生検を施行しているため, その度に dysplasia 粘膜が削り取られているため消失した可能性もある と考えられた。

今回の我々の検討では，UC-III からの発癌危険因子として, 症例数が少なく有意差は認めないが, 若年発症，炎症性ポリープの関与が示唆された。この ことより，UC-III が検出された場合は詳細に発症時期を問診し，さらに内視鏡施行時は病変部位だけで はなく, 可能な限り全大腸内視鏡検查を施行し，炎症性ポリープの有無などを詳細に観察することが重要と思われた。また, 有意差は認めないが隆起性病変を有する症例もUC-III の発癌危険因子となる可能性が考えられ，このような病変を有する症例も SCS の検査間隔の短縮，および EMR または手術の 考慮が必要と思われた.

Dysplasia の治療方針として，海外では HGD が認 められた場合には手術適応，LGD でDALM であれ ば手術適応, LGDで平坦粘膜であれば短期間内の follow up とされている ${ }^{24)}$. Rutter ら ${ }^{25}$ は，LGDを手術せずに経過観察を行った場合， 19.4 \%に大腸癌を 認めたとしている。一方，LGDを経過観察しても，癌発症のリスクとはならないとの報告もあり ${ }^{26}$, LGD の経過には様々な報告がある. 今回の結果か ら, UC-III が認められた場合は，まず $2 \sim 3$ か月後に 必ず再生検し, 隆起性病変でかつ UC-III が再度検出 されれば $\mathrm{EMR}$ または外科手術を検討すべきと思わ れる. 一方, 非隆起性病変であれば $2 \sim 3$ か月毎にく り返し生検を行い, 複数回 UC-III が検出された場合 は，やはり EMR または外科手術を考慮することを 提案したい.

また，本研究では観察開始前の生検病理組織診断 は考慮していないため, 罹患期間が長い症例は初回生検前にすでに dysplasia を有していた可能性があ り, dysplasia 進展の期間に影響を受けた可能性があ る.したがって, 今後前向きに $\mathrm{UC}$ 発症時から生検病理組織診断の経過を追う検討が必要である。なお， Without cancer 群と Cancer 群で, 「罹患期間」+「観察期間」(全罹病期間）も比較検討したが，有意差は 認めなかった，その他，寛解期間が長期であると発癌率が低下することも予想されるが, 本研究では前医の内視鏡検査および生検病理組織デー夕を収集お
よび評価することが困難であったことと, 症例に よっては内視鏡検査の施行頻度のばらつきもあった ことより，正確な宽解期間を判断することが困難で あった。したがって今回は検討していない. 今後前向きに宽解期間を含めて dysplasia の進展および発癌の関連の検討が必要である.

## 結論

若年発症や炎症性ポリープを有する症例, UC-IIa 以上の dysplasia は発癌率が有意に高かった. UCIIa 以上，特に UC-III が認められた症例は，頻回な SCS による厳重な経過観察が必要である. 近年, UC の長期経過観察例増加により, colitic cancer 症例は 今後増加する可能性があり, colitic cancer の前癌病変として有用な所見である, UC-IIa 以上の隆起性病変を有するdysplasiaを早期発見することが colitic cancer の早期診断につながると思われる.

## 謝辞

本稿で示した病理診断に関して，ご指導をいただきま した当院病理診断科 山本智子先生に深謝申し上げま す.

この論文に開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

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# 汎血球減少を呈した骨髄原発悪性リンパ腫の 1 例

東京女子医科大学八千代医療センター血液内科

浅野 千华尋・兒多聖子・増多道彦

（受理 平成 30 年 6 月 22 日）

A Case of Bone Marrow Lymphoma with Pancytopenia

Chihiro ASANO, Shoko KODAMA and Michihiko MASUDA

Department of Hematology, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center

Bone marrow lymphoma is a rare disease. Herein, we report a case of a 77-year old woman who was diagnosed with primary bone marrow lymphoma. She presented with fatigue and dyspnea 1 month before hospitalization. Two weeks before hospitalization, she underwent blood tests, and her complete blood count revealed pancytopenia. A bone marrow biopsy was performed and showed abnormal and diffuse lymphoid cells. On immunohistochemistry, these cells were positive for leukocyto common antigen (LCA), CD20, and Bcl-2. Upon further examination, there was no palpable lymphadenopathy. A positron emission/computed tomography (PET/CT) scan revealed fluorodeoxyglucose (FDG) uptake only by the vertebra and pelvic bone. The patient received R-T-COP chemotherapy (rituximab, cyclophosphamide, pirarubicin, vincristine, and prednisolone). Despite chemotherapy, the disease became refractory, and the patient died 3 months after chemotherapy. Based on this case, we recommend for pancytopenia to be considered a symptom of bone marrow lymphoma.

Key Words: bone marrow lymphoma, pancytopenia
## 緒言

悪性リンパ腫は全身のどこの臟器にも発生し得る 疾患である。骨髄内に二次性に浸潤する症例は散見 されるが骨髄原発の悪性リンパ腫は比較的まれで,症例数が少ないため好発年齢や性差など統計的な結果がなく報告も少数にとどまっている．今回汎血球減少で発症した骨髄原発悪性リンパ腫を経験したの で報告する.

## 症 例

患者: 77 歳, 女性.

主訴 : 供急感, 労作時の息切れ。

既往歴: 69 歳時, 骨粗鬆症.

現病歴：東京女子医科大学八千代医療センター
(以下，当院) 入院の 1 か月前より倦总感，労作時の 息切れを認めていた. 入院の 2 週間前に検診を受け，血液検査で白血球 $1,300 / \mu \mathrm{l}$, 血色素 $9.5 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, 血小板 $4.7 \times 10^{4} / \mu$ と汎血球減少を認めた. 入院前日近医を 受診し, 再検査を行ったがさらに汎血球減少の進行 を認めたため当科紹介となった。

入院時現症：血圧, 体温等バイタルに異常なし.眼球結膜に黄染なく, 眼瞼結膜に貧血あり。表在り ンパ節腫脹なく, 胸腹部に異常所見はなかった.

入院時検査所見：白血球 $1,410 / \mu 1$ (好中球 $64.5 \%$, リンパ球 $25.5 \%$, 単球 $4.0 \%$, 好酸球 $5.5 \%$, 好塩基球 $0.5 \%), \mathrm{Hb} 6.8 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$, 血小板 $3.5 \times 10^{4} / \mu \mathrm{l}$, 網赤血球 $1.9 \times 10^{4} / \mu$ と汎血球減少を認めたが, 末梢血中に異

Table 1 Laboratory findings at the time of diagnosis

Fig. 1 Histological bone marrow findings

Large abnormal lymphocytes were observed with diffuse spread, under hematoxylin and eosin staining (A, B) and were positive for CD20 (C) and bcl-2 (D).

型リンパ球は認めなかった。生化学検查では LDH $691 \mathrm{U} / 1, \quad$ sIL-2R 11,700 U/ml と上昇していた(Table 1).

臨床経過：入院後に施行した骨髄検查の骨髄塗抹標本では低形成でほとんど造血細胞はなく再生不良性貧血を疑ったが，骨髄生検で骨梁間にびまん性に 異型細胞の増生を認めた。免疫染色にて leukocyto common antigen (LCA), CD20, CD79a, Bcl-2 陽性, CD5, CD10, cyclinD1, TdT 陰性, Ki-67 陽性率は 40～50\%で最終的に悪性リンパ腫（びまん性大細胞 B 型）と診断された (Fig. 1)。CT 検査では明らかな リンパ節腫脹は認められず，肝脾腫もなかったが， PET 検査では全身骨の骨髄のみに異常集積を認め，骨髄原発と考えられた (Fig. 2)。入院 20 日目に RT-COP 療法 (rituximab, cyclophosphamide, pirarubicin, vincristine, prednisolone)を施行した. 治療後 LDH は一旦は正常化L, sIL-2R 6,640 U/ml と低下し改善傾向であったが，骨髄回復期に LDH 値は 上昇を認めた (Fig. 3) . 救援療法を検討したがご本人 はこれ以上の積極的治療は希望されなかったため緩和医療を行い，入院 69 日目永眠となった。

## 考 察

骨髄原発悪性リンパ腫は悪性リンパ腫の中でもま れである。特徴としてはリンパ節腫脹に乏しく，末梢血中に異型リンパ球を認めないため診断に苦慮す る例が多い，骨髄からの発生のため，検査結果では

Fig. 2 Positron emission tomography showing uptake in the bone marrow

Fig. 3 Clinical course and treatment

R-T-COP: rituximab, cyclophosphamide, pirarubicin, vincristine, and prednisolone.

ほとんどの症例に血球減少を認める ${ }^{11 \text { 3 }}$. 発熱などの B 症状を認める場合があるが血球貪食症候群を示す こともある。血球貪食症候群はマクロファージなど の抗原提示細胞と CD8 陽性 T 細胞が活性化し高年 イトカイン血症となり, 組織障害や血球減少, 凝固異常などを起こす疾患で, 成人ではウイルス感染や 悪性リンパ腫など造血器腫瘍によって二次性に発症 することが多い．梶浦らは 9 例中 6 例に血球貪食症候群を併発していたと報告している゙. 本症例では骨髄生検で明らかな血球貪食像は認められなかった。診断基準は明確になっているわけではないが, (1)骨髄内のみに腫瘍細胞の浸潤を認めるが，末梢血には 腫瘍細胞を認めないこと, (2)CT などの検查でリン パ節, 肝臓, 脾臟や他の節外に病変を認めないこと, (3)他の骨腫瘍がないこと，などが提唱されている5). またchronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphona (CLL/SLL), plasmablastic lymphoma, mantle cell lymphoma や splenic marginal zone lymphoma など骨髄以外に病変が発見されに くい疾患も除外される。診断には骨髄生検は必須で あるが，最近では PET/CT 検查の有用性が示唆さ れている。
組織型としては B 細胞性が多く，T 細胞性はまれ である. Martinez ら ${ }^{5}$ は 21 例の骨髄原発悪性リンパ 腫の症例を検討しているが $\mathrm{T}$ 細胞性は 2 例のみで あった。また 19 例の B 細胞性の中でもびまん性大細胞 B 型が 15 例と一番多く, 続いてろ胞性が 4 例 であった。

治療方針も確定していないため CHOP 療法（RCHOP 療法）に基づき治療されているが，予後は不良で，びまん性大細胞 B 型では全生存率の中央値は 1.8 年であった ${ }^{577)}$. 本症例でも一旦は治療効果が認め られたが次回治療前に病勢が悪化し, 治療不応と考 えられている。

骨髄原発悪性リンパ腫の症例は身体所見では診断 が難しく, 血液検査で汎血球減少を認める例が多い.汎血球減少を認める症例では骨髄原発悪性リンパ腫 の可能性を考慮すべきである.

## 結論

骨髄原発の悪性リンパ腫は非常にまれであるが，検查所見として汎血球減少を示すことがあるため原因不明の汎血球減少の場合は同疾患を考慮すること も必要と考える.開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

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