# 循環系の基礎と臨床
## （6）動脈硬化一病因と慢性腎藏病の関与

東京女子医科大学東医療センター内科

㥎川哲也

（受理 平成 29 年 11 月 7 日）

## Circulatory System: Basic and Clinical Research \\ (6) Arteriosclerosis: Pathogenesis and Involvement in Chronic Kidney Disease

## Tetsuya OGAWA

Department of Medicine, Tokyo Women's Medical University Medical Center East

Arteriosclerosis is usually classified into atherosclerosis and arteriosclerosis. Nephrosclerosis and renal artery stenosis are important regarding arteriosclerosis in the kidney. Nephrosclerosis advances because of hypertension and aging. Glomerulosclerosis includes two types of abnormalities that are complete opposites, namely ischemia-related sclerosing lesions and sclerosing lesions with glomerular hypertension. Furthermore, it is therapeutically important to decide which of these is the primary pathological condition. Moreover, $90 \%$ of renal artery stenosis cases are atherosclerotic. Activation of the renin-angiotensin-aldosterone system by hypoperfusion of the stenotic kidneys causes renal contraction and renal fibrosis in the long term. Renal artery stenosis worsens the prognosis because of the occurrence of cardiovascular events.

Arteriosclerosis in chronic kidney disease (CKD) is a promoting/aggravating factor of CKD itself. The progression of arterial wall sclerosis of the aorta is a characteristic finding of CKD. For diagnosing arteriosclerosis, it is common to perform carotid ultrasonography, imaging diagnostic modalities such as computed tomography/ magnetic resonance imaging, structure evaluation of the vessels, and vascular function testing of the cardio-ankle vascular index, pulse-wave velocity, and ankle-brachial index. Recently, the relationship between intestinal bacteria and arteriosclerosis has garnered attention. Trimethylamine N-oxide (TMAO) in blood has been reported to promote arteriosclerosis, and TMAO is produced by the metabolism of trimethylamine in the liver, which is a degradation product of dietary choline by intestinal bacteria.

Key Words: atherosclerosis, arteriosclerosis, nephrosclerosis, renal artery stenosis, intestinal bacteria

## はじめに

動脈硬化は発症部位からアテローム性（粥状）動

脈硬化症（atherosclerosis），メンケベルグ型中膜硬

化症 (Moncheberg's medial sclerosis), 細小動脈硬化

症(arteriolosclerosis)に分類される ${ }^{1)}$ これらは，相互に関連しながら動脈硬化病変を形成している。た だし，メンケブルグ型中膜硬化症は筋型動脈に出現 する頻度が少なく石灰化沈着として捉えられること が多いためメンケブルグ型中膜石灰化と表現される こともある，通常，動脈硬化はアテローム型動脈硬
 116-8567$ 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター内科

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doi: 10.24488/jtwmu.87.6_151

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}
化と細動脈硬化症に分けられている ${ }^{2)}$ が，慢性腎臓病，特に透析患者ではメンケブルグ型中膜石灰化を 来すことが多い3). 本稿では，腎血管および腎疾患を 中心とした動脈硬化の病理，動脈硬化の臨床像およ び診断，動脈硬化の関連因子のトピックスについて 概説する。

## 動脈硬化の病理

## 1. 正常な動脈構造と機能

一般に動脈は内膜，中膜，外膜の 3 層構造を有し ており，それぞれ層と層との間には内弾性板と外弾性板が存在する。内膜は 1 層の内皮細胞と内皮細胞 の基底膜で構成されている．中膜には多数の弾性線維や平滑筋が含まれ，外膜は線維組織で構成されて いる. 3 層の構造の特徴および血管のサイズから弾性動脈，筋型動脈，小動脈および細動脈に分類され る。弾性動脈は弾性線維が豊富で弾力性に富み，大動脈，肺動脈など心臟に近く心臟のポンプ作用の補助的なポンプ作用を果たす。筋型動脈，小動脈およ び細動脈では中膜の平滑筋が発達しており, この平滑筋が拡張と収縮をすることにより血流を調整す る). 冠動脈および腎動脈は筋型動脈に分類される.小動脈と細動脈は抵抗血管と呼ばれ臟器の血圧を減少させると同時に全身血圧にも影響を与える。小動脈は平滑筋層が最大 8 層程度だが，細動脈は $1 \sim 2$層とされている。腎内動脈では，葉間動脈が筋型動脈, 細い小葉間動脈と輸入細動脈は細動脈に相当す $3^{5}$.

## 2. 細小動脈硬化症 (arteriolosclerosis)

組織像は, (1)hyaline arteriolosclerosis/arteriolar hyalinosis(硝子化), (2)intimal thickening, (3)hyperplastic arteriolosclerosis, (4)急性で重症な障害時(acceralated hypertension）に出現する組織像, に分類 される ${ }^{11}$.

(1) Hyaline arteriolosclerosis/arteriolar hyalinosis (硝子化)

PAS 染色強陽性, HE 染色で好酸性均一な物質で 内皮下から中膜にかけて存在し, 免疫蛍光法で C3, Clq, IgM が病変に沈着することがある (Fig. 1-a).硝子化は内皮細胞障害により内皮の透過性が高ま り，その結果内皮下の貯留した血清の浸出物と思わ れている ${ }^{5}$. 糖尿病，高血圧 ${ }^{6}$, 加齢7), 肥満, 高尿酸血症8などで出現する。

(2)Intimal thickening

平滑筋の増殖，線維化，内弾性板 (弾性線維束)の 重複による病変である (Fig. 1-b)。内弾性板の重複は

Fig. 1 Histological features of benign nephrosclerosis a) Arteriolar hyaline change in benign nephrosclerosis (arrow, PAS staining, original magnification, $\times 400$ ) b) Intimal thickening of the interlobular arteries in benign nephrosclerosis (PAS staining, original magnification, $\times 400$ ) c) Global glomerular sclerosis in benign nephrosclerosis (PAS staining, original magnification, $\times 400$ )

長期間の高血圧状態を反映している99.

(3) Hyperplastic arteriolosclerosis

平滑筋とその周辺の基底膜様物質が層状に増殖す

ることにより内腔が狭窄する病変であり, onion skin lesionと呼ばれている5).

(4)急性で重症な障害時 (acceralated hypertension）に出現する組織像

内膜の粘液腫状の変化 (滲出性変化), 内皮下浮腫,内皮細胞の脱落や腫大, 壊死, フィブリノイドや破砕赤血球の出現, 血栓性微小血管症 (thrombotic microangiopathy : TMA）などが観察される.

## 3. アテローム型動脈硬化

粥状硬化とは主として動脈の内膜に限局性に起こ る変化で，脂質，産生ムコ多糖類，血液とそれに由来する物質, 線維性結合識の増殖と石灰沈着などの 種々の組み合わせからなる病変で, 中膜の変化を伴 う. 内皮細胞に機能障害や傷害がもたらされると,接着分子の発現, 白血球の遊走 - 接着, 内皮細胞層 の透過性妄進が起こり, 単球由来のマクロファージ や Tリンパ球などの炎症細胞の浸潤が増加する ${ }^{10)}$.血漿成分には平滑筋細胞遊走および増殖因子が含ま れており平滑筋細胞の遊走および増殖をもたらし,内膜の細胞線維性肥厚巣が形成される。

## 腎疾患と動脈硬化

## 1. 腎硬化症

腎硬化症は, 糖尿病性腎症, 慢性糸球体腎炎に次 ぐ 3 番めに多い新規透析導入の原疾患であり, 高血圧や高齢化により進展し経年的に増加傾向であるた め腎疾患において重要な疾患である. 弓状動脈およ び小葉間動脈を含む小動脈や輸入細動脈の血管構築 の変化により起こる．圧負荷, 容量負荷による血圧上昇による内皮細胞障害によって弾性線維, 膠原線維, 筋線維芽細胞の増加, 増殖を来し小動脈の内膜肥厚をもたらす. また輸入細動脈では内皮の透過性 が六進し血漿成分が内皮下に浸み込み硝子化をもた らす. 内膜肥厚により内腔が狭小化すると末梢では 間質の線維化とともに炎症性単核球細胞の浸潤, 尿細管の萎縮を認め糸球体硬化に進展する. よって高血圧性腎硬化症に特徴的な病理所見は, 全節性硬化,細動脈硝子化, 小葉間動脈, 弓状動脈の血管内膜肥厚, 間質線維化・尿細管萎縮と考えられる ${ }^{11}$ (Fig. 1 a-c).

腎内小細動脈硬化症は最終的には自身の灌流する 糸球体の硬化病変を引き起こすが, 糸球体硬化症病変には虚血に関連した硬化病変と糸球体高血圧に関連した硬化病変の全く逆の 2 種類の糸球体血行動態異常が存在することが示唆されている ${ }^{12)}$. 輸入細動脈にみられる硝子化病変が高度で内腔の狭小化を伴
う場合には虚血性障害，硝子化病変が軽度である場合には輸入細動脈の収縮障害や輸出細動脈の過剰収縮による糸球体高血圧をもたらしている可能性が報告されている $(\text { Fig. 2 })^{13)}$.この 2 種類の病態が, 1 個の腎蔵に同時に存在しており病態によって分布の 割合が異なっている。糸球体高血圧主体の病態にお いては厳格な降圧と renin-angiotensin：RA 系阻害薬使用による輸出細動脈の拡張による糸球体内圧の 低下が重要であるが, 虚血主体の病態においては過度な降圧や RA 系阻害薬の使用は腎障害の進展を促進させるおそれがあると考えられる. 臨床において，糸球体高血圧主体であるか虚血が主体であるかを見極めることが治療上, 非常に重要となる. 蛋白尿の 有無が鑑別に有用である可能性が考えられる。すな わち, 蛋白尿陰性の病態では, 虚血の病態が主体で あると考える必要がある. 特に高齢者では, 高度腎内小細動脈病変を有する高齢者が少なくないため,蛋白尿陰性で血圧コントロールが良好にもかかわら ず腎機能が悪化する症例では, 虚血の病態を念頭に おいて降圧目標の上方への設定, RA 系阻害薬の減量の中止, カルシウム $(\mathrm{Ca})$ 拮抗薬への変更などを 考慮する必要がある ${ }^{13)}$.

腎硬化症には，拡張期血圧が $120 \sim 130 \mathrm{mmHg}$ 以上が持続し, 腎機能障害の急速な進行および未治療 な状態が持続すると心不全, 高血圧脳症, 脳出血ま で発展する予後不良な病態があり, これを加速型-悪性高血圧とし, 上記の病態を良性腎硬化症として区別している ${ }^{14)}$.

悪性高血圧の病態の機序としては, 急激な血圧上昇により輸入細動脈が障害され自動調整機序が破綻 することで高い圧が糸球体に直接伝播することで糸球体障害を来す。糸球体高血圧により管腔内にヒア リン様物質の充満を伴い糸球体硬化をもたらす。一方で, 輸入細動脈は内皮障害に伴い内皮下の浮腫や 増殖性内膜炎, フィブリノイド壊死がみられ, 時間 の経過と共に同心円状の線維性内膜増殖 (onion-skin lesion）を伴う。また，内皮障害に起因すると思われ るTMAを合併すると内腔狭窄を助長して灌流糸球体の虚血性障害と尿細管間質の虚血性障害をもた らす. 治療としては, 著明な血圧上昇の病態に RA 系の立進の関与が示唆されており, RA 系阻害薬の 治療効果が期待される。悪性高血圧は, すでに高血圧罹患期間が長く細動脈のリモデリングが進行して いる症例が多いため, 急速な降圧による臟器虚血を 予防するため降圧目標は拡張期血圧 100～110

Fig. 2 Mechanism of glomerularsclerosis related to hypertension, including two types of abnormalities

Glomerulosclerosis includes two types of abnormalities that are complete opposites, namely sclerosing lesions with glomerular hypertension and ischemia-related sclerosing lesions. Furthermore, the distribution in a single kidney varies depending on the pathological condition. (Adapted from reference 13)

$\mathrm{mmHg}$ にとどめることが推奖されている ${ }^{13)}$.

## 2. 腎動脈狭窄症

腎動脈狭窄症は, 腎動脈内腔の狭窄を認める病態 であり，その原因として $90 \%$ \%゙動脈硬化性（粥状硬化性 atherosclerotic) であり ${ }^{15}$ 大動脈壁に生じたプ ラークが腎動脈に進展して狭窄することが多く腎動脈本幹の中枢側に頻発する。その他の原因として線維筋性異形成 (fibromuscular dysplasia：FMD), 大動脈解離, 大動脈炎症候群, 血栓塞栓症などがある.腎動脈狭窄は狭窄側の腎の低灌流をもたらし，その 結果としてレニン・アンジオテンシン・アルドス テロン系 (renin-angiotensin-aldosterone system : RAAS）の賦活化により, 長期的には腎萎縮および腎線維化をもたらす ${ }^{16}$. 腎動脈狭窄によって生じる高血圧症が腎血管性高血圧症であるが，血圧が高くな くても慢性の腎虚血により虚血性腎症をもたらし，無症候性であっても心血管イベントの発生により予後を悪化させる。腎動脈狭窄症が潜在的に存在して いる場合に突然の原因不明の肺水腫・うっ血性心不全, 原因不明の腎機能低下, 冠動脈多枝病変, 難治性不安定狭心症を来すことがあり, これらの病態で は腎動脈狭窄の存在を積極的に疑う必要がある ${ }^{15}$.診断は腎動脈のドップラー法の臨床的有用性が高 く, 最大収縮期血流速度 (peak systolic velocity) が 180 $200 \mathrm{~cm} / \mathrm{sec}$ 以上で, かつ腎動脈-大動脈血流速度比（renal-aortic ratio）が 3.5 以上である場合に有意な腎動脈狭窄と診断する ${ }^{17}$. 治療は, 腎血管性高血圧を有する場合には降圧療法が有効である.ただし，両側腎動脈狭窄の場合にはRAAS 阻害薬は腎機能悪化を来す場合がある。腎動脈狭窄に対する血行再建法としては腎動脈ステントが第一選択となる. 特 に腎動脈狭窄による神経液性因子の変化で生じる cardiac disturbance syndrome と呼ばれている心不全・肺水腫例が積極的適応である ${ }^{18}$.

## 3. 慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD） と動脈硬化

CKD における動脈硬化には, 粥状硬化, 腎不全に 比較的特徴的といわれた中膜硬化, 高血圧性動脈硬化指標としての細動脈硬化があげられる. 動脈硬化 は，それ自体が $\mathrm{CKD}$ の進展・増悪因子となってい

Nakayama M et al: Epidemiology and clinical significance of nephrosclerosis. Jpn J Nephrol 58 (2): 92-96, 2016 (in Japanese)

Fig. 3 Arteriosclerosis and chronic kidney disease

Arteriosclerosis in chronic kidney disease (CKD) is a promoting/aggravating factor of CKD itself, and CKD-related factors also promote arteriosclerosis. Arteriosclerosis causes cardiovascular diseases and progression of CKD. (Adapted from reference 19)

Fig. 4

a) Aortic arch calcification by three-dimensional (3-D) analysis of computed tomography in a hemodialysis patient.

b) Calcification of the inner surface of the aortic arch as shown in the 3-D computed tomography analysis in a hemodialysis patient.

ることから, CKD と動脈硬化は相互に増悪因子とな り病態の悪循環を形成している (Fig. 3) ${ }^{19}$. 末期腎不全症例では透析導入時に冠動脈病変が高頻度に存在 するという報告からも CKD は粥状動脈の促進因子 となっている可能性が高いと考えられる。特に， CKD 患者では, 動脈硬化危険因子として古典的な危険因子だけでなく, CKD に関連した危険因子の存在 により動脈硬化が進展していると考えられる ${ }^{19}$. しかし, 新規透析患者の基礎疾患として强状動脈硬化の腎疾患は少なく必ずしも嵰状硬化を CKD の動脈硬化の普遍的な基本病態と捉えることはできな $\mathrm{w}^{20}$.

大動脈の動脈壁硬化の進行は $\mathrm{CKD}$ の特徵的な所見とされ，さらに，動脈硬化の進行に伴い末梢動脈疾患 (peripheral arterial disease : PAD) も CKD で 頻度が高い. また, 血管中膜の石灰化は CKD 患者の 血管硬度上昇の重要な要因となっている ${ }^{211}$. CKD stage5D の末期腎不全患者において，血管石灰化が 顕著である ${ }^{22)}$ (Fig. 4) 。血管石灰化の病理学的特徴 は, 動脈内膜の粥状硬化巣に起こる石灰化と動脈中膜の平滑筋層に起こるメンケブルグ型石灰化の 2 種類がある ${ }^{23}$. 血管石灰化には Table 1 に示すような 因子が関連しているが，特に $\mathrm{Ca}$ とリン (P) 代謝の 異常が重要である ${ }^{24)}$.メンケブルグ型石灰化では, $\mathrm{Ca} \cdot \mathrm{P}$ 代謝異常により平滑筋細胞が骨芽細胞様に 変化することが関係していると報告されている25).高 P 血症は，ナトリウム依存性リン酸トランスポー ターである Pit-1 を介して直接的に血管障害を引き
起こしている可能性があるが，過剩な Ca と P 負荷 が血管石灰化にとって最も重要な因子である ${ }^{26)}$. 血中ビタミン D 値は早期の CKD ですでに低下を認め ており，25 ヒドロキシビタミンD $(25(\mathrm{OH}) \mathrm{D})$ 低値は死亡率を高めている ${ }^{27)}$ 。一方, $25(\mathrm{OH}) \mathrm{D}$ は RAASを抑制し動物モデルでの血管石灰化を抑制 することが報告されている ${ }^{28)}$. fibroblast growth factor (FGF)-23 は骨芽細胞で産生される因子であり P およびビタミンDの調整を行っているが，この調整

Table 1 Risk factors of vascular calcification

は，FGF-23 と FGF 受容体および老化遺伝子である Klothoと結合することにより作用が発揮される. CKD では FGF-23 は高値, Klotho は低値を示してお り, 動物実験および臨床研究では FGF-23 および klotho の異常が血管石灰化に密接に関与している と報告されている ${ }^{29)}$. 近年, 冠動脈や大動脈の血管石灰化が, $\mathrm{CKD}$ 患者の発症・進展に寄与していること が報告されている ${ }^{30}$. 血管石灰化は, 動脈の弾力性を 低下させ, 後負荷の増大による左室肥大を惹起し ${ }^{31}$, さらに左室拡張能の低下にも寄与する ${ }^{32}$ ため心血管疾患（cardiovascular disease：CVD）の発症に関与 すると考えられている。 さらに，大動脈弓部の血管石灰化が総死亡および心血管死亡の予後予測因子で あり ${ }^{33}$, さらに大動脈弓部血管石灰化の程度が強い ほど心血管イベントが多い ${ }^{34)}$ (Fig. 5).

## 動脈硬化の診断

動脈硬化の診断として頸動脈エコー検査, computed tomography $(\mathrm{CT}) \cdot$ magnetic resonance imaging（MRI）などの画像診断，血管機能検査が非侵襲的な検査として用いられてきている.

頸動脈エコー法は, 早期動脈硬化の指標として有用であり心疾患のサロゲートマーカーとして脳梗塞・心筋梗塞のハイリスク群の層別化に広く用いら れている ${ }^{35}$.また, 頸動脈肥厚度 (intima media thickness：IMT）をサロゲートマーカーとして用いて，酸化ストレス，慢性炎症反応，プラークの破綻と血

Fig. 5 The Kaplan-Meier event-free survival analysis of cardiovascular events according to aortic arch calcification (AoAC) grade in the hemodialysis patients

The Kaplan-Meier analysis revealed that the incidence of cardiovascular events was significantly higher in the patients with higher AoAC grade (grades 2 and 3) than in those with grade 0 or 1 .
栓形成の病態に遺伝的な素因が深く関与することが 報告されている ${ }^{36}$. さらに心血管イベントとの関連 についても IMT がハイリスク群の層別化に有用で あり，我々も，維持透析患者においても IMT 高値群 において脳血管障害が有意に高いことを報告し $た^{37)}$.

動脈硬化症を動脈瘤や閉塞性動脈硬化症などの動脈の拡張と閉塞をきたす病態として認識することも 可能であり, その診断には CT や MRI が広く用いら れている。大動脈瘤は大動脈壁が脆弱化し，正常径 の 1.5 倍以上に拡張した状態であり胸部大動脈瘤は $4.5 \mathrm{~cm}$ 以上, 腹部大動脈瘤は $3 \mathrm{~cm}$ 以上と定義され る ${ }^{38}$. 動脈硬化では紡錘状の真性瘤が多いが, 囊状瘤 では急速に増大する危険があり注意が必要である.胸部大動脈瘤は, 先天性心疾患, 結合織異常および 弁疾患の割合が多い上行大動脈瘤と，動脈硬化の割合が多い弓部および胸腹部大動脈瘤とがある．腹部大動脈瘤は，大半が腎動脈分岐部以下に発生し，動脈硬化に伴う腸骨動脈末梢の動脈硬化による血液の 反射波（反跳波）も影響している。閉塞性動脈硬化症 (arteriosclerosis obliterans：ASO) の画像診断と して超音波検查は狭窄部の性状や壁の石灰化の程度 を簡便に観察可能である．MDCT（multi detectorrow CT) は大動脈から下肢動脈まで短時間に詳細な 壁性状の評価が可能である. MR angiography (MRA) は造影 MRA と非造影 MRA があるが，腎障害がある場合には MRI の造影剤であるガドリニウ 么造影剤による腎性全身性線維症 (nephrogenic systemic fibrosis）の発生が報告されている. 非造影 MRA として time-of-flight 法と新たな fresh blood imaging（FBI）法が血流評価として用いられてい $了^{39}$.

動脈硬化症の診断には血管の構造評価と共に，画像診断による血管機能検査が用いられており，心臟足首血管指数 (cardio-ankle vascular index: CAVI), 脈波伝搬速度 (pulse wave velocity： PWV), 足関節上腕血圧比 (ankle-brachial pressure index：ABI）が繁用されている.

CAVI は, 血圧に依存しない動脈の硬さ（arterial stiffnesss）を測定する指数であり高血圧，糖尿病，脂質異常，メタボリックシンドローム，肥満患者,喫煙，腎不全で上昇している ${ }^{40}$. PWV は，血液が左室から大動脈に押し出された際に発生する波動が血管壁を伝わる速度を示し，心血管事故の予測因子の 動脈硬化指数として用いられることが多い ${ }^{41}$. 動脈硬化の進展に伴い下肢の動脈の閉塞性病変を生じる が，この末梢動脈疾患 (peripheral arterial disease : PAD）の診断に ABI が用いられる。 ABI は足関節血圧と比較的動脈硬化の起こりにくい上腕動脈の血圧 の比で表し, $1.0 \sim 1.4$ は正常値， $0.9 \sim 0.99$ は境界領域， 0.9 以下で有意な閉塞性病変の存在を疑う。 1.4 以上は，下肢動脈の石灰化が強く偽の上昇と判断さ れる。

## 動脈硬化と腸内細菌

近年, 腸内細菌が注目されているが動脈硬化との 関連においても注目されている。卵・牛肉・チー ズ・エビなどに含まれるホスファチジルコリン (phosphatidylcholine：PC）が消化管で代謝されコ リン（choline）となり, さらに腸内細菌で代謝され てトリメチルアミン (trimethlamin：TMA)となる. TMA は肝藏で代謝されてトリメチルアミン $\mathrm{N}$ オ キシド（trimethylamine N-oxide：TMAO）となる が，このTMAO の血中濃度が高いほど心血管イべ ントの発生が高いことが臨床研究で示された22). さ らに，動物実験においても動脈硬化モデルマウスで あるアポリポ蛋白 E 遺伝子欠損マウス (apoE-KO マウス）への PC 投与で，普通食投与より TMAO の血中濃度が上昇し動脈硬化が悪化するが，抗生物質で腸内細菌を除去すると $\mathrm{PC}$ 投与での血中 TMAO の増加は抑制され動脈硬化の悪化を抑制す ることが示されている. TMAO の動脈硬化促進の 作用機序として, マクロファージの泡沫化の増加, コレステロールの逆転送系の抑制，血小板機能の元進が関与していることが示されている ${ }^{43441}$. 泡沫化マ クロファージが集積すると, 細胞外脂質の集積と相 まって次第にアテローム（咈腫）が形成される．現在のところ Pseudomonas や Candida が TMA 産生 に関わることが明らかになっているが腸わ, 細菌層のうちどの菌種が主として TMA 産生に働いて いるのか不明である。

## 謝 辞

病理写真の選定に関してご指導頂きました昭和大学医学部顕微解剖学 本田一穂教授に深謝申し上げます。

開示すべき利益相反状態はない

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\text { 文 献 }
$

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29) Lanske B, Razzaque MS: Mineral metabolism and aging: the fibroblast growth factor 23 enigma. Curr Opin Nephrol Hypertens 16: 311-318, 2007

30) Cannata-Andía JB, Rodríguez-García M, Carrillo-López $\mathbf{N}$ et al: Vascular calcifications: pathogenesis, management, and impact on clinical outcomes. J Am Soc Nephrol 17 (12 Suppl 3): S267-S 273, 2006

31) Guérin AP, London GM, Marchais SJ et al: Arterial stiffening and vascular calcifications in endstage renal disease. Nephrol Dial Transplant 15: 1014-1021, 2000

32) Fujiu A, Ogawa T, Matsuda $\mathbf{N}$ et al: Aortic arch calcification and arterial stiffness are independent factors for diastolic left ventricular dysfunction in chronic hemodialysis patients. Circ J 72: 1768-1772, 2008

33) Ogawa T, Ishida H, Akamatsu M et al: Progression of aortic arch calcification and all-cause and cardiovascular mortality in chronic hemodialysis patients. Int Urol Nephrol 42: 187-194, 2010

34) Inoue T, Ogawa T, Ishida $\mathbf{H}$ et al: Aortic arch calcification evaluated on chest X-ray is a strong independent predictor of cardiovascular events in chronic hemodialysis patients. Heart Vessels 27 (2): 135-142, 2012

35) O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA et al: Carotid-artery intima and media thickness as risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults: Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 340: 14-22, 1999

36) Katakami N, Saito M, Kaneto $\mathbf{H}$ et al: Combined effect of oxidative stress-related gene polymor-
phisms on the progression of carotid atherosclerosis in Japanese type 2 diabetes. Atherosclerosis $\mathbf{2 0 7}$ (1): 29-31, 2009

37) Sato M, Ogawa T, Sugimoto $H$ et al: Relation of carotid intima-media thickness and silent cerebral infarction to cardiovascular events and all-cause mortality in chronic hemodialysis patients. Intern Med 51 (16): 2111-2117, 2012

38) 高本眞一, 石丸 新, 上田裕一ほか: 循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2004-2005 年度合同研究班報告） 大動脈瘤・大動脈解離診療ガイド ライン (2006 年改訂版).Circ J 70 (suppl IV)： 1569-1646, 2006

39）岡田宗正, 松永尚文：動脈硬化症：診断と治療の進歩トピックス III. 診断の進歩 3.CT(三次元再構成画像), MRI. 日内会誌 102 : 325-334, 2013

40) Shirai K, Hiruta N, Song M et al: Cardio-ankle vascular index (CAVI) as a novel indicator of arterial stiffness: theory, evidence and perspectives. J Atheroscler Thromb 18 (11): 924-938, 2011
41) Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C: Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 55 (13): 1318-1327, 2010

42) Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ et al: Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 472: 57-63, 2011

43) Tang WH, Wang Z, Levison BS et al: Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 368: 1575-1584, 2013

44) Zhu W, Gregory JC, Org E et al: Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell 165: 111-124, 2016

45) Liffourrena AS, Salvano MA, Lucchesi GI: Pseudomonas putida A ATCC 12633 oxidizes trimethylamine aerobically via two different pathways. Arch Microbiol 192 (6): 471-476, 2010


# 川柳からみた糖尿病の臨床

海老名総合病院糖尿病センター長
東京女子医科大学名誉教授
㚞籍荌意
(受理 平成 29 年 11 月 22 日)

## Clinical Treatment of Diabetes as Seen Through Senryu

## Yasue OMORI

Director of Diabetes Center, Ebina General Hospital

Prof. Emeritus, Tokyo Women’s Medical University

This paper is based on a special lecture in the $12^{\text {th }}$ annual meeting of The Laughter and Health Association in October, 2017. In 2016, one of my co-workers, Dr. Shun Ito reported about the mechanism of lowered blood glucose, the decline due to laughter.

As diabetes continues to increase, which studies point out as national disease, I thought that this year's theme ought to be "Clinical treatment of Diabetes as seen through Senryu" in accordance with the fundamental spirit of the Laughter and Health Association.

As I think this theme will contribute not only to ordinary People, but also to medical doctors in training for diabetes or for beginner medical doctors, I decided to write this report. Senryu have been made by diabetic patients in Ebina General Hospital $\cdot$ Diabetes Center and diabetic problems are mixed.

The definition of diabetes, the history of diabetes, the treatment of diabetes, diabeticcomplication, specially dementia etc. have been recorded.

Key Words: senryu, clinical treatment of diabetes, history of diabetes, importance of laughter

## はじめに

笑いと健康学会は「笑いの天皇」という別名をも つ澤田隆治会長が 2006 年 (平成 18 年) 7 月創立され たものである．笑いが健康に寄与する研究は, ノー マン・カズンズ 以来すでに多くの発表がなされて おり，昨年共同研究者の伊藤俊2) は，笑いが糖尿病者 の血糖値を下げるメカニズムについて報告した。私 は 2017 年度に, 増え続け国民病とまでいわれる糖尿病の予防, 糖尿病合併症予防に寄与すべく「川柳か らみた糖尿病の臨床」を笑いと健康学会第 12 回研究大会（2017 年 10 月，東京）で発表した。

しかし, これは一般聴衆のみならず糖尿病学を学 び始めた研修医や, 糖尿病に対する初心医師にも何 らかの形で寄与するものであろうと考えている.

## 川柳とは

川柳は江戸中期に活躍した柄并川せ柳（1718〜 1790)の名前から生まれた。彼の職業は前句付点者.柄井川柳の選句を収めた「柳多留」が 1765 年 (明和 2 年)に出版され, いわゆる川柳のジャンルが確立さ れた. 5-7-5の 17 音を基本とし, 俳句のように季語

や切字がなく，人事，人情を対象として，端的に面白くとらえる軽妙酒脱な味を本領とする ${ }^{344}$. 例えば, ・なあお前，はいてるパンツ 俺のだが

シルバー川柳 ${ }^{5}$. ポプラ社, 柴牟田健二 60 歳

・日帰りで，行ってみたいな 天国に

シルバー川柳. ポプラ社, 斉千代子 71 歳 $\cdot$三時間, 待って病名 加齢です

シルバー川柳. ポプラ社, 大原志津子 63 歳

・目薬を，差すのになぜか 口を開け

シルバー川柳. ポプラ社, 深代 正 72 歳

・オレオレに，亭主と知りつつ 電話切る

サラリーマン川柳 ${ }^{6}$ より氏名不詳

$\cdot$早くやれ，そういうことは 早く言え

サラリーマン川柳》より氏名不詳

など，風刺の効いた川柳の例であるが，以下は，こ のような川柳と, 糖尿病の問題点を絡み合わせた講演を論文化したといえる。

## 糖尿病とは

糖尿病とはどういう病気かについては, 少し古く なっているが基本的には変わっておらず，良く作ら れているので,「糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告」をここに引用させていただく8․

糖尿病はインスリン作用の不足による慢性高血糖 を主徴とし, 種々の特徴的な代謝異常を伴う疾患群 であると定義されている。糖尿病の種類と成因は Table 1 に示すように 4 種類に分類されていて,各々成因が異なることを認識しておくと, 糖尿病学 を理解する上に大変役立つものである.

1 型糖尿病は Table 1 にも記載されているように 膵 $\beta$ 細胞の破壊を特徵とし, 通常は絶対的インスリ ン久乏に至るので, 治療にはインスリン治療を必須 とし, さらに自己免疫性と特発性に分けられている.日本から発信された緩徐進行 1 型糖尿病 (slowly progressive type 1 diabetes : SPIDDM ${ }^{9}$ は，まだこ の委員会報告書には含まれていないが知っておくと 良い。

2 型糖尿病は上記のごとく, インスリン分泌低下 あるいはインスリン抵抗性が主体であるが，その主 たる成因は遺伝因子と環境因子が基盤となってい る.

III. に分類されている B の他の疾患, 条件に伴う ものは，一般に二次性糖尿病と呼ばれ良く知られて いるものである.

これに反しIV.の妊娠糖尿病は意外に知られてい ない．糖尿病を専門とする指導者でも，妊娠糖尿病
Table 1 Etiological classification of diabetes and related disorders of glycemia.*
I. 1 型（膵 $\beta$ 細胞の破壊, 通常は絶対的インスリン欠そに至る）

A. 自己免疫性

B. 特発性

II. 2 型（インスリン分泌低下を主体とするものと，インス リン抵抗性が主体で, それにインスリンの相対的不足を 伴うものなどがある)

III. その他の特定の機序，疾患によるもの

A. 遺伝因子として遺伝子異常が同定されたもの

(1) 膵 $\beta$ 細胞機能にかかわる遺伝子異常

(2) インスリン作用の伝達機構にかかわる遺伝子異常

B. 他の疾患, 条件に伴うもの

(1) 膵外分泌疾患

(2) 内分泌疾患

(3) 肝疾患

（4）薬剤や化学物質によるもの

(5) 感染症

（6）免疫機序によるまれな病態

（7）その他の遺伝的症候群で糖尿病を伴うことの多いもの

IV. 妊娠糖尿病

注 : 現時点では上記のいずれにも分類できないものは分類不能とする。

*一部には, 糖尿病特有の合併症を来すかどうかが確認され ていないものも含まれる。

日本糖尿病学会：糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告（国際標準化対応版），糖尿病 55（7）：485-504，2012

と糖尿病合併妊娠を混同している方が多い。 IADPSG (International Association of Diabetes Pregnancy Study Group, 日本名では国際糖尿病・妊娠学会と呼ぶようになっている）による定義(10)が 国際的に統一されて実に, 日常臨床に貢献している。妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus：GDM) は 妊娠中に初めて発見または発症した糖尿病に至って いない糖代謝異常である。妊娠中に Overt Diabetes と診断されるものは含めないと定義されている。日本ではスクリーニングが優れているので, 糖尿病早期発見にも役立っている. 糖尿病の pre-stage とい える。

## 糖尿病の 2 3 の歴史について

第二次世界大戦後, 食料事情の好転と機械化文明 の発達とともに糖尿病が急增したので多くの人々 は, 糖尿病を現代病と考えているようであるが, 糖尿病は人類の出現とともに存在したと推定されてい る.

医学に関する最古の古文書とされているエベルス パピルスは, 紀元前 1550 年頃書かれたものと記載さ れている。少の中に現代の糖尿病の症状とおぼしき 記述がある ${ }^{11}$. エベルスパピルスは 1862 年 (1872 年と書いてある書物もある）エジプト，テーべの王

Table 2 Michinaga Fujiwara (966-1027) is the first noted diabetic in the Japanese history.

} & \multicolumn{3}{|c|}{} \\

の墳墓から発見されている. 20 メートルに及ぶ巻物 の中に多尿の治療法が記載されている。今なお，ド イツ，ライプチッヒ大学図書館に保存されている.

この特徵的な多飲, 多尿, 体重減少を示す病像に 対して，カッパドキアのギリシャ人・アレテウス (81-138 AD) は，サイフォンから絶え間なく流れる 水になぞらえて diabetes と命名した。ギリシャ語 Diabetes は語源的に dia 通ってと, beinein 行く, つ まりサイフォンの意味を示すものだと説明されてい $る^{12)}$. diabetes mellitus $の$ mellitus は diabetes insipidus (尿崩症) と区別するために 18 世紀に追加さ れた。これは蜂蜜のように甘いというラテン語であ る.

Diabetes という病名が発表された千年後の平安時代に活躍していた藤原道長が，わが国では文献上 の最初の diabetic patient とされている ${ }^{13}$. 藤原道長 は平安時代の貴族としても政治家としても有名であ るが，さらに名を馳せているのは源氏物語の光源氏 のモデルであることである. 1994 年に日本で開催さ れた第 15 回国際糖尿病会議の記念切手にもなって いる.

糖尿病の治療法のなかった時代の彼の病歴は 2 型糖尿病の自然史の一つのサンプルと考えられる (Table 2).

わが国は伝統的な脂肪含有量の少ない和食のた め，糖尿病の少ない国とされていながら，平安時代 からすでに文献上にまで糖尿病がみられたことは非常に興味深い事実である。

さらに興味深いことは日本人が「鯉のせこけ病(背中がやせこける病) 」が糖尿病であることを発見した ことである. 魚は人類が地球上に出現する 20 万年以前，すでに地球上に存在したといわれているので，糖尿病は計り知れない古代から存在していたことが 理解される。

田んぼに飼われていた鯉が「せこけ病」になり， それが糖尿病であることを発見したのは，農林省淡水区水産研究所に勤務していた横手元義農学博士 (1918 1986)である ${ }^{14)}$. 私たちは 1972 年ノヴォノル ディスク主催第 8 回インスリン研究会で初めて鯉の 糖尿病を知った。彼は 1970 年 2 編の英文論文, Sekoke disease, spontaneous diabetes in carp を 発表し ${ }^{1516)}, 1973$ 年ベルギーにおける第 8 回国際糖尿病連合会議 (IDF) において日本人で二人めの招待講演者となった方である．患者さんからの私信による と, 鯉は栄養過多のさなぎから糖尿病が発症し, 餌 を変えることによって糖尿病は消失したといわれて いる。

## 糖尿病の特徵

先に述べた糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告の中に,「代謝異常の長期間にわたる持続は特有の合併症を来しやすく, 動脈硬化症をも促進する。糖尿病は代謝異常の程度によって, 無症状からケト アシドーシスや昏睡に至る幅広い病態を示す」と書 かれている8). $200 \mathrm{mg} / \mathrm{dl}$ 以上の高血糖が長く続けば 特徴的な合併症がおきることが, 長い臨床研究から 明らかにされている。

糖尿病神経障害は 5 年以上高血糖が続いた場合,糖尿病網膜症は 10 年以上高血糖が続いた場合, 糖尿病腎症は 20 年以上高血糖が続いた場合に発生する とされている，糖尿病に特徴的ではないが，高血糖 が続くと心筋梗塞, 脳梗塞, 認知症は糖尿病をもた ない人の 2 倍以上かかりやすくなることが知られて

いる．老若男女を問わないことが糖尿病をコント ロールできていない場合の怖さである.

## 糖尿病の治療法

糖尿病の治療法は 1 運動, 2 食事療法で, それでも 十分でない場合，内服薬が用いられ，インスリン分泌の状況や糖尿病の型によってはインスリン治療が 用いられる. 糖尿病に関する初期教育も十分行わず， いきなり薬を処方することは慎むべきである.

・歩こう会 アルコール会と 聞き間違え

シルバー川柳。ポプラ社, 本田 満 66 歳

・バイキング さそわれたけど ハイキング

$
\text { ヒデッチ } 61 \text { 歳 }
$

・診療前 時計はずして 体重測定

海老名総合病院糖尿病センター, 無記名

糖尿病治療に関する患者さんの反応もなかなか変化があって治療する側も勉強になる。

運動療法の基本は最低 20 分は歩くことが良く, ス クワットなら 100 回であろう.

食事療法に関しては, わが国は伝統的な和食「一汁一菜」により世界でも糖尿病の少ない国の一つで あったといわれている。最近, 沖縄クライシスとい う言葉が示す通り，アメリカナイズされた食事のた め, 日本一の長寿県が 25 位に転落している ${ }^{18}$.

和食の利点は脂肪分が少ないこと，糖質が理想的 な 50〜55\%であること, 食物繊維を多く含んでいる ことであろう. 欧米化された食生活に慣れ親しんで いる方は, 糖尿病の血糖コントロールのために再び 和食中心に戻ることを打勧めしたい．アルコール類 の飲み過ぎ，菓子類の食べ過ぎ，果物の食べ過ぎは 禁忌であるが，食事療法で問題の最も大きいものは アルコールである.

飲んでも害にならないアルコール量19)として，日本酒なら 1 合弱, ビールなら $400 \mathrm{ml}$, ワインなら 200 $\mathrm{ml}$ ，焼酎， ウイスキーなら $70 \mathrm{ml}$ と教えると，これ らすべてを飲むご仁がいることも心得ておかねばな らない.

## ・美男より 夢に出て来る 大福餅

海老名総合病院糖尿病センター, 十年選手

・飲んだでしょう 数値でばれる かくれ酒

海老名総合病院糖尿病センター, 佐藤風作

・食卓に でた品見ては 涙する

海老名総合病院糖尿病センター, 林 幸子

## 血糖コントロールマーカーとしての

## HbA1c とグリコアルブミン

へモグロビン Alc (HbAlc) とは採血時から過去 1 2 か月間の平均血糖値の指標である. 血液中の赤血球に含まれるへモグロビンに付着したブドウ糖を 測定したもので赤血球の寿命と関係がある。

グリコアルブミンは血中のアルブミンにブドウ糖 が付着したもので平均 14 日間のコントロールを示 す.

HbAlc $7 \%$ 以下, グリコアルブミン 11 16\%が合併症予防域とされているので明日病院受診だから急遽食事制限をしても良い結果を得ることはできな い.

・酒好きの 邪魔ばかりする 血糖値

海老名総合病院糖尿病センター, 鶴巻満雄

$\cdot$Alc 誤魔化しきかぬ 盗み食い

海老名総合病院糖尿病センター, 十年選手

## 最近話題となっている合併症: 認知症

・なあ打前, はいてるパンツ 俺のだが

シルバー川柳. ポプラ社, 柴牟田健二 60 歳認知症はアルツハイマー型認知症と血管性認知症 に大別され, アルツハイマー型認知症の成因は脳の 中の海馬が萎縮し, その中にアミロイド $\beta$ たんぱく 質が蓄積し発症するといわれている。 その予防はア ルツハイマー型認知症も血管性認知症も共に定期的 な運動, 適量飲酒, 魚介類の摂取など生活改善に加 えて, 高血圧, 糖尿病の治療をきちんと行い, 禁煙 など脳卒中危険因子を減らすことである ${ }^{20}$.

大平哲也先生は地域住民 2,417 人を対象として笑 いの頻度と生活習慣との関連を検討し次のような結論を得ている.

1）声を出して笑う頻度は, 男性よりも女性の方が 多い．年齢とともに笑いは少なくなる。

2) 男女ともにうつ症状では負の関係, 野菜の摂取頻度とは正の関連.

3）男性では喫煙者ほど笑う頻度が少ない。

4） 65 歳以上の高齢者では, 笑う頻度が少ないほ ど，認知機能低下症状の割合が多くなる

5）半年間の笑いによる介入結果, 参加者の心拍数 の低下, QOL の改善がみられたが, 認知症に変化は みられなかった。

さらに，彼は「笑い・ユーモア療法による認知症 の予防と改善」という論文を発表している21).

## 終わりにのぞみ

・なあお前，はいてるパンッ 俺のだが

シルバー川柳. ポプラ社, 柴牟田健二 60 歳

患者様方は，毎日笑いころげて認知症にならない

よう気をつけましょう。

・藪医者へ 断り云ふて 御薬園

安永元年 (1772年) 山本成之助著川柳医療風俗より

・医者よりも テレビの話 祖母信じ

健康川柳. 幻冬社, 田原勝弘

医療者の我々は，このような批判を受けぬよう勉強しようではありませんか.

## 謝 辞

海老名総合病院，メディカルプラザの川柳愛好者の皆様，それを主催する栄養科の清水陽平氏に感謝致しま す.

本稿は 2017 年 10 月 1 日「笑いと健康学会」の特別講演として話したものを基調としている.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）ノーマン・カズンズ：「笑いと治瘉力（岩波現代文庫社会 30)」,(松田 銑訳)，岩波書店，東京 (2001)

2) 伊藤 俊, 田中秀樹, 大森安恵: 笑いによる血糖値 の変化についての検討. 東女医大誌 86 (5)：191197, 2016

3）「大辞林」(松村 明編)，三省堂，東京 (1988)

4）「世界大百科事典」, 平凡社, 東京 (1996)

5）全国有料老人ホーム協会，ポプラ社編集部：「シル バー川柳」，ポプラ社，東京 (2012)

6）やくみつる，島田駱舟, 第一生命 : 「サラリーマン川柳 さんのせん傑作選」, NHK 出版, 東京 (2013)

7）やくみつる，やすみりえ，第一生命：「サラリーマン 川柳 なっとく傑作選 30 回記念版」, NHK 出版, 東京 (2017)

8）清野 裕, 南條輝志男, 田嶼尚子ほか：委員会報告糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告（国際標準化対応版)。糖尿病 55 (7)：485-504, 2012

9）小林哲郎：Slowly progressive IDDM.「糖尿病学の 進歩第 30 集」(日本糖尿病学会編), pp144-149, 診断と治療社（1996）

10）中林正雄, 平松祐司, 杉山隆ほか: 妊娠糖尿病診断基準変更に関する委員会報告. 糖尿病と妊娠 10 (1) : 21,2010

11）垂井清一郎：第 1 節 糖尿病？古代エジプトにも あったのか (パピルス・エベリス).「糖尿病物語」, pp2-7, 中山書店, 東京 (2009)

12) Diabetes.「医語語源大辞典」(立川 清編), pp166,国書刊行会，東京（1976）

13）兼子俊男 : 歴史上の人物と糖尿病一藤原道長. Diabetes J 16 (1): $37-41,1988$

14）横手元義：コイの自然発症糖尿病. Diabetes J 1 (3) : 87-91, 1973

15) Yokote M: Sekoke disease, spontaneous diabetes in carp, Cyprinus carpio, found in fish farms 1. Pathological Study. Bull Freshwater Fish Res Lab 20: 3972, 1970

16) Yokote M: Sekoke disease, spontaneous diabetes in carp, found in fish farms II. Some metabolic aspects. Nippon Suisan Gakkaishi 36: 1214-1218, 1970

17）第 1 回アボット糖尿病川柳コンテスト入選作品 http://www.dm-net.co.jp/dm_senryu/result.php (参照 2017 年 11 月)

18）益崎裕章：ミニレビュー；メタボリックシンド ロームの新展開 第 1 回沖縄クライシスからわが 国のメタボ事情を考える。Cardiovasc Front 3： 171-175, 2012

19）伊東三夫, 中野昌弘, 山本登士ほか：糖尿病とアル コール 食事療法におけるアルコールの問題. Diabetes J 4 (1) : 1-10, 1976

20）池田 学：「認知症一専門医が語る診断・治療・ケ ア (中公新書；2061)」, 中央公論新社, 東京 (2010)

21）大平哲也，広崎真弓，今野弘規ほか：笑い・ユーモ 了療法による認知症の予防と改善。老年精医誌 22 : 32-38, 2011


# 非外傷性脾破裂で発症したマントル細胞リンパ腫（blastoid variant）の 1 例

(受理 平成 29 年 9 月 29 日)
## A Case of Spontaneous Splenic Rupture in a Patient with Mantle Cell Lymphoma Blastoid Variant \\ Chihiro ASANO ${ ^{1}$, Shouko KODAMA ${ }^{1}$, Noriko ISONO ${ }^{1}$, Shunsuke ONIZAWA ${ }^{2}$, Kenzo HIROSHIMA ${ }^{3}$ and Michihiko MASUDA ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Hematology, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center \\ ${ }^{2}$ Department of Surgery, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center \\ ${ }^{3}$ Department of Pathology, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center}

Spontaneous splenic rupture in lymphoproliferative disease is very rare. Herein, we report a case involving a 50-year-old man diagnosed with mantle cell lymphoma-blastoid variant who experienced spontaneous splenic rupture. The patient underwent splenectomy and recovered without incident. At first histological examination of the spleen suspected chronic lymphocytic leukemia. About one month after splenectomy multiple lymphadenopathy developed. A lymph node biopsy resulted mantle cell lymphoma-blastoid variant. He received R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone), hyper-CVAD/MA chemotherapy (hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin and dexamethasone alternating with methotrexate and cytarabine), and ICE therapy (ifosfamide, carboplatin, and etoposide). However despite intensive chemotherapies, the disease became refractory, and the patient died 5 months after initiating chemotherapy. We discuss a case of high-grade lymphoproliferative disease with spontaneous splenic rupture treated with splenectomy and chemotherapy.

Key Words: mantle cell lymphoma, blastoid variant, spontaneous splenic rupture

## 緒言

マントル細胞リンパ腫は非ホジキンリンパ腫の中 で予後不良の組織型として知られているが，その中 の blastoid variant は急速な進行により予後絶対不良な亜型である。またリンパ増殖性疾患は脾腫がよ くみられるが, 非外傷性牌破裂は稀な合併症である.今回非外傷性脾破裂で発症したマントル細胞リンパ 腫 blastoid variant を経験したので報告する.

## 症 例

患者: 50 歳, 男性.

主訴：表在リンパ節腫脹.

既往歴：特記事項なし。

Fig. 1 Computed tomography scan showing splenic rupture and intraperitoneal bleeding

Fig. 2 Histological findings of the lymph node

Large abnormal lymphocytes spread in diffuse (Hematoxylin and eosin stain (A) ) and were positive for $\mathrm{CD} 5$ (B) and cyclin D1 (C).

現病歴：当院入院 1 日前の 17 時頃突然の心窩部痛が出現した。症状が持続したため近医救急外来を 受診しCT スキャンで脾破裂と診断され入院となっ た (Fig. 1). 翌日腹痛増強したため当院消化器外科に 転院し, 経過観察となっていた. 当院入院 2 日目腹痛増強, 血圧低下あり, 出血の増強と診断し, 開腹脾臓摘出術を施行した. 脾臓の病理所見では慢性リ ンパ性白血病疑いとされた。その後経過は順調で入院 16 日目に退院となった。翌日血液内科を初診し,慢性リンパ性白血病として経過観察を行うことと なった。当科初診後約 2 週間で頸部, 腋窩, 鼠径リ ンパ節腫脹が出現した. 頸部リンパ節生検を施行し,細顆粒状の核クロマチンを有する大型の異型細胞 が濔漫性に増殖しており，免疫染色では CD5, cyclin D1 陽性でマントル細胞リンパ腫 blastoid vari- ant, mantle cell lymphoma international prognostic index (MIPI) : intermediate risk と診断された (Fig. 2). 染色体は正常核型であった. 以前の脾臓の標本 を再検討すると同様の細胞が認められた。化学療法目的に当科第 1 回目入院となった.

入院時現症 : 血圧, 体温等バイタルに異常はなし.表在リンパ節では顎下 $\phi 1.5 \mathrm{~cm}, 2$ 個, 左腋窩 $\phi 4 \mathrm{~cm}$,左鼠径 $3 \times 8 \mathrm{~cm}$ を触知した. 眼球結膜に黄染なく,眼瞼結膜に貧血なし. 胸腹部に異常所見はなかった。

入院時検査所見 : 白血球 $7,890 / \mu \mathrm{l}, \mathrm{Hb} 10.8 \mathrm{~g} / \mathrm{dl}$,血小板 25.2 万 $/ \mu$ と軽度貧血を認め, LDH $251 \mathrm{U} / l$, sIL-2R 5,350 U/l と上昇していた.

臨床経過：入院 2 日目にCHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone)療法 1 コース目を施行し, 腫瘍崩壊を考慮して

Fig. 3 Clinical course and treatment CHOP, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone; Hyper-CVAD/MA, hyper-fractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin and dexamethasone alternating with methotrexate and cytarabine; ICE, ifosfamide, carboplatin, and etoposide; sIL-2R, soluble interleukin-2 receptor.

Table 1 Laboratory findings at the time of diagnosis

入院 5 日目にリツキシマブを投与した。一旦リンパ 節腫脹は改善傾向になったが, 入院 15 日目より発熱，リンパ節腫脹の増悪を認めた。骨髄抑制からの 回復を確認し，入院 26 日目に Hyper-CVAD/MA (hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin and dexamethasone alternating with methotrexate and cytarabine）療法 1 コース目を施行した. 同時に投与していたリツキシマブはイン フュージョンリアクションで中止となった. 入院 52 日目より Hyper-CVAD/MA 療法 2 コース目を施行 した. 入院 63 日目より口蓋扁桃, 顎下, 願下, 頸部,腋窩リンパ節腫脹の増大を認めた. 入院 75 日目より Hyper-CVAD/MA 療法 3 コース目を施行した。入院 101 日目頃より頸部リンパ節腫脹の増大を認める とともにsIL-2R の上昇を認め, 原疾患は Hyper$\mathrm{CVAD} / \mathrm{MA}$ 療法に抵抗性と考え, 同種造血幹細胞移植を予定して移植までの病勢コントロール目的で ICE (ifosfamide, carboplatin, and etoposide) 療法 1コース目を施行した(Fig. 3)。入院 114 日目に呼吸困難感が出現し，CT スキャンで舌骨上部のリンパ 節腫大による気道閉塞があり気管切開を行った. 気管切開後も胸腹水貯留による呼吸状態の悪化が進行乙，入院 134 日目永眠.

## 考 察

マントル細胞リンパ腫はリンパ滤胞のマントル層 を構成する B 細胞由来の腫瘍で, 免疫組織学的には
$\mathrm{CD} 5$, cyclin D1 が陽性である. マントル細胞リンパ 腫の組織学的亜型は aggressive variantsである blastoid, pleomorphic タイプと古典型である small cell タイプに分類される1). blastoid variant は緎細な 核クロマチンを有する N/C 比の高い類円形細胞形態を呈している。一方 small cell タイプは小型から 中型で細胞形態は均質で細胞質にそしく変形した核 を持ち, 胚中心細胞に類似している. マントル細胞 リンパ腫は非ホジキンリンパ腫の中では予後不良群 で知られているが，治療への反応も悪く生存期間中央値は古典型の 35～70 か月に比べて blastoid variant は 11 か月と予後絶対不良である ${ }^{2)}$.

造血器腫瘍において脾腫はよくみられる所見であ るが, 非外傷性脾破裂は稀な合併症である. Lunning らのリンパ増殖性腫瘍に合併した非外傷性脾破裂 21 例の報告では, 急性リンパ性白血病 8 例, 慢性リ ンパ性白血病 3 例, 濾胞性リンパ腫 3 例などととも に, マントル細胞リンパ腫 blastoid variant が報告さ れているア゙.リリパ増殖性腫瘍では巨大脾腫をきたす 有毛細胞白血病や慢性リンパ性白血病などが知られ ているが非外傷性脾破裂はかなり稀な合併症である と考えられる。リンパ増殖性疾患における非外傷性脾破裂は脾臟の大きさだけではなく増殖速度の速さ が大きく関与していると言われており，その点から 考慮するとaggressive variantsである blastoid variant はリスクが高いと考えられる. blastoid variant の非外傷性脾破裂の報告は 9 例みられ，本症例 は我が国では 2 例目の症例である ${ }^{4) \sim 122}$.

マントル細胞リンパ腫の予後予測モデルとして MIPI が発表されており, 年齢, 全身状態 (PS), LDH, WBC により計算され, 予後が 3 群に層別化されて いる ${ }^{13}$. 本症例は急激な進行にも関わらず，MIPI では intermediate risk 群に分類された. 当初病理で は脾藏標本が, CD5, CD20 陽性から慢性リンパ性白血病と診断されていたが，非外傷性䫌破裂を起こし たことから急速な進行を特徴とするマントル細胞リ ンパ腫 blastoid variant の可能性を検討すべきで あったと考えられる。

## 結 論

非外傷性脾破裂を起こすリンパ増殖性疾患は稀だ が, マントル細胞リンパ腫 blastoid variant など高悪性度の疾患も考慮して治療へ反映させることが必要 と考えられる。開示すべき利益相反はない。

$
\text { 文 献 }
$

1) Tiemann M, Schrader C, Klapper W et al: Histopathology, cell proliferation, indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from European MCL Network. Br J Haematol 131 (1): 29-38, 2005

2) Weisenburger DD, Vose JM, Greiner TC et al: Mantle cell lymphoma. A clinicopathologic study of 68 cases from the Nebraska Lymphoma Study Group. Am J Hematol 64: 190-1196, 2000

3) Lunning MA, Stetler-Stevenson M, Silberstein PT et al: Spontaneous (pathological) splenic rupture in blastic variant of mantle cell lymphoma: a case report and literature review. Clin Lymphoma 3 (2): $117-120,2002$

4) Oinonen R, Franssila K, Elonen E: Spontaneous splenic rupture in two patients with blastoid variant of mantle cell lymphoma. Ann Hematol 74 (1): 33-35, 1997

5) Dunphy CH, Hancock JC, Rodriguez JJ et al: Blastic mantle cell leukemia: a previously ungescribed form. J Clin Lab Anal 13 (3): 112-115, 1999

6) Foran JM, Rohatiner AZ, Cunningham D et al: European phase 2 study of rituximab (chimeric anti-CD20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 18 (2): 317-324, 2000

7) Stickland AH, Marsden KA, McArdle J et al: Pathologic splenic rupture as the presentation of mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 41 (1-2): 197201, 2001

8) Mason KD, Juneja SK: Spontaneous rupture of the spleen as the presenting feature of the blastoid variant of mantle cell lymphoma. Clin Lab Haematol 25 (4): 263-265, 2003

9) Zieren J, Paul M, Scharfenberg M et al: The spontaneous splenic rupture as first manifestation of mantle cell lymphoma, adangerous rarity. Am J Emerg Med 22 (7): 629-631, 2004

10) Gennai A, Basili G, Lorenzetti L et al: Spontaneous rupture of the spleen in non-Hodkin lymphoma: a case report. Chir Ital 60 (5): 739-744, 2008 [in Italian]

11) Tan CB, Rajan D, Majeed S et al: Pathologic Rupture of the Spleen in Mantle-Cell-Type NonHodgkin's Lymphoma. Case Rep Med 2012: 351275, 2012. doi: 10.1155/2012/351275 Publiched online (accessed on Oct 5, 2017)

12）前田 (阪上) 由可子, 田中康博, 木場悠介ほか：突然の脾破裂で発症したマントル細胞リンパ腫. 臨血. 57 : 1018-1025, 2016

13) Hoster E, Dreyling M, Klapper W et al: A new prognostic index (MIPI) for patients with advancedstage mantle cell lymphoma. Blood 111 (2): 558-565, 2008


# 循環系の基礎と臨床
## （1）中枢神経系の水分代謝

東京女子医科大学医学部病理学（第一）

湶田多達男

（受理 平成 29 年 1 月 26 日）

## Circulatory System: Basic and Clinical Research (1) Water Metabolism of the Central Nervous System

## Tatsuo SAWADA

Department of Pathology, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University

\begin{abstract}
Although the physiological blood brain barrier major role in the regulation of water circulation, several studies have proposed the theory of the cerebral glymphatic system. The suggestion of this system's involvement evoked considerable discussions regarding the regulations of water circulations in the brain. Aquaporine 4, a water protein, plays a central roles in this regulation process. Some interpretations of water regulation in the brain suggest that the circulations of the interstitial fluids is causally linked to Cerebral edema or various cerebral diseases, such as Alzheimer's disease and acute disseminated encephalomyelitis for example.
\end{abstract}

Key Words: blood brain barrier, aquaporin, cerebral edema, glymphatic pathway

## はじめに

中枢神経系の水分含有量は約 8 割近くに及び，そ の循環は他の臟器と大きく異なることが知られてい る. 最近脳脊髄液の循環に関して新しい知見が集積 され, 脳実質内に動脈側から静脈側への水の流れが 存在するとする，いわゆる「脳のリンパ」という概念が提唱され話題を集めている ${ }^{11}$. 本稿では最近の中枢神経系での水分の循環と疾患とのかかわりに関し て簡単に概説する。

## 脳内の循環調節

以前から生理学的な血液脳関門（blood-brain barrier：BBB）は血液内物質の脳実質への流入を制限 する機能で, その生理学又形態学はよく検討され,広く知られている ${ }^{2}$. 脳内毛細血管の内皮細胞は他の 臓器の毛細血管と異なり, 無窓内皮細胞血管で, 内皮細胞間の tight junction の形成が BBB の機能維持に大きな関与を示している ${ }^{3}$. また我々は形態的特徴のみならず, 細胞毒性を有する化合物などの細胞外排出を行う機能を持つ P-glycoprotein の BBB の 毛細血管内皮細胞での発現など機能発現に関しても 他の臓器の内皮細胞とは異なることを明らかにして きた4). 脳内の毛細血管は一層の内皮細胞と, その周囲に血管周皮細胞と基底膜で覆われ，外層は astrocyte の end-foot で覆われている. 現在, 毛細血管と astrocyte, 神経細胞との関係を 1 つの単位として認識することが神経機能を理解するうえで重要と考え られている（Fig. 1)。また脳春髄液（cerebrospinal fluids：CSF）は透明な液体で脳室, クモ膜下腔を満 たし，脳を浮かすことで脳重量を軽くしまた外傷な どの障害からの抵抗に寄与している. 脈絡叢の毛細血管は有窓血管であり，血液内物質の脳脊髄液内へ の流入を制限できないため, 主に脈絡叢の一層の上

Fig. 1 Schema of the interaction of an astrocyte while regulating cerebral circulation

皮細胞で構成され，脳脊髄液への流入を制限する脳春髄液関門 (blood-cerebrospinal fluid barrier： $\mathrm{BCSFB})$ もく知られている゙ ).また脳室周囲の脳室上皮間も閉鎖していないことが明らかになっだ3. 軟膜もその結合は緩やかで物質の透過を許すことが知 られておりら，以上から BBBと BCSFBが中枢神経系の機能維持に非常に重要な役割を有していると考 えられる。また脳室周囲領域では BBB の機能は認 められず，実験動物の検討では血液内物質の脳室周囲領域の BBB を有さない有密血管からの脳実質へ の流入が確認されているが先，ヒトでは脳室周囲組織 からの血液内物質の移動に関しては現在でも不明な 点が多い.

脳実質から脑脊髄液と組織間液を通じての物質の 排除については，以下の経路が知られている。

1. 上矢状洞の髄膜下腔のくも膜細胞を経由して直接血管への排出.

2.くも膜下腔から嗅神経と鼻腔のリンパ管を経由 してリンパ節への排出.

3. 中枢神経系内の毛細血管壁の基底膜また動脈の 中膜から頸部の内頸動脈壁を経由し頸部リンパ節へ の組織間液の排出.

近年, Iliff らは傍脳室経由の機能が脳実質を通じ て CSF の流れ, 組織間液の排出を促進することを報告し，そのシステムを“glimphatic pathway”と名付
けだ.

“glimphatic pathway” は, (1)傍動脈周囲の経路, (2)水蛋白 aquaporin 4（AQP4）依存性の astroglia の水流動による多量の組織間液の対流の促進, (3)静脈周囲の経路があり, 最終的にはくも膜下腔へ排出又血流に至る (Fig. 2)，通常の組織であれば，組織間液の排出はよく発達したリンパ管システムを介して リンパ節に至るが，中枢神経系においても，通常と 異なるリンパ管様システムが存在し，周囲のリンパ 節に至ることになる ${ }^{8}$. また，䯇膜のリンパ管が䯙洞近い部位に発見された。リンパ管が関与する中枢神経系内の循環システムについての知見の蓄積が期待 される.

水のみを選択的に透過させる水チャンネルを形成 する蛋白 aquaporin は細胞膜に存在し, 14 種類が現在知られている9が，中枢神経系では AQP4が主 で ${ }^{10)}$ ，その局在は astroglia の end-foot であり血管に 接している. CSF の脳内への流入と排出および，細胞接着性に関与している ${ }^{11}$ 。また中枢神経系内の浮腫の調節の大きな役割を果たしている.

我々は中枢神経系腫瘍において腫瘍細胞また周囲 の反応性 gliaにおける AQP4 の発現を検討した. そ の結果浮腫の著しい転移性腫瘍浸潤部の反応性 glia に著明な陽性所見を得たのみならず，glioma 細胞に も発現が認められ, その発現が血管内皮増殖因子

Fig. 2 Two major draining systems of cerebral interstitial fluids (ISE) Perivascular pathway (yellow line) and glymphatic pathway (purple line) $\mathrm{LN}$, cerebral lymph node; $\mathrm{V}$, venule.

Fig. 3 Immunohistochemistry for aquaporin 4 (AQP4) in reactive astrocytes

（vascular endothelial growth factor：VEGF）発現 と正の相関があることを示した22。 また AQP4ノッ クアウトマウスでは水中毒などでの浮腫の程度が軽 くなることが Papadopoulos らによって報告されて いる ${ }^{13)}$

Xie らは自然睡眠と麻酔下のマウスを比較したと ころ， ${ }^{125} \mathrm{I}$ amyloid $\beta$ の流入は覚醒脳では睡眠脳に比 して 50 \%減少また流出が増加することを認め, glymphatic system は覚醒している脳より睡眠脳の 状態で顕著であるとし，その理由として脳間質間の 間隙が 60 \%広がり CSF がより早く自由に循環する ことが挙げられている ${ }^{14)}$.

Perivascular drainage $と$ glimphatic pathway を経由する脳春髄液の流れの閉塞が cerebral amyloid angiopathy などの疾患を起こすことが知られてい る. Amyloid $\beta$ は, (1)Peptidase による分解, (2)細胞 への吸收, (3)BBB 部での血液への排出, (4)perivascular drainage pathway, glymphatic pathwayを介し 組織間液排出メカニズムで排出され, Arachnoid villiまた髄膜リンパ管システムによる吸収, (5) BCSFBを通じての脳室への排出，が知られてい $\zeta^{15}$.

最近 Alzheimer 病の病因に, amyloid angiopathy と同様に組織間液, CSF の還流異常が関与している との報告があり ${ }^{16)}$, 実験動物では glymphatic pathway の不全が tau の沈着を促進することを病理学的に確認したとの報告もある. また Aqp4 gene の不活化が amyloid $\beta$ の排泄を抑制したとの報告もあ る ${ }^{17}$. Amyloid angiopathy は主に認知症を認めない 患者に認められるものの, Alzheimer 病の増加と関与があるとの指摘もある ${ }^{18}$. また, 血管の amyloid 沈着における血管動態の変化が Alzheimer 病に関係するとの報告もある ${ }^{19}$. 視神経脊髄炎患者に発現 する自己抗体 (NMO-IgG) は AQP4 の標的抗原分子 であ ${ }^{20)}$, glymphatic pathway の異常が異常物質の 沈着のみならず炎症性疾患にも関与していることが 示唆され, 今後神経疾患の病態の解明に, glymphatic system と各種神経疾患の関連の詳細な検討 が期待される.

## おわりに

中枢神経系の水分代謝メカニズム理解の進歩が多

くの中枢神経系変性疾患病態メカニズムの解明又新規治療の開発に寄与することが期待される.

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Nedergaad M: Garbage truck of the barin. Science 340: 1529-1530, 2013

2) Pardridge WA: Blood-brain barrier methodology and biology. In Introduction to the Blood-Brain Barrier (Pardridge WA ed), pp1-9, Cambridge Press, Cambridge (1998)

3) Brightman MW, Reese TS: Junctions between intimately apposed cell membranes in the vertebrae brain. J Cell Biol 40: 648-677, 1969

4) Sawada T, Kato Y, Sakayori N et al: Expression of the multidrug resistance P-glycoprotein (Pgp MDR-1) by endothelial cells of neovasculature in central nervous system. Brain Tumor Pathol 16 (1): 23-28, 1999

5) Davson H, Welch K, Segal MB: Morphological aspects of the bariers. In Physiology and Pathophysiology of the Cerebrospinal Fluid (Welch DK, Segal MB eds), pp105-188, Churchill Livingstone, Edinburgh (1987)

6) Broadwell RD, Sofroniew MV: Serum proteins bypass the blood-brain fluids barrieres for extracellular entry to the central nervous system. Exp Neurol 120: 245-263, 1993

7) Illff JJ, Wang M, Liano Y et al: A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brainparenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid $\beta$. Sci Transl Med 4: 147 raIII, 2012. doi:10.1126/scitranslmed.3003748.

8) Morris AWJ, Sharp MM, Albargothy NJ et al: Vascular basement membranes as pathways for the passage of fluid into and out of the brain. Acta Neuropathol 131: 725-736, 2016

9) Preston GM, Carroll TP, Guggino WB et al: Appearance of water channels in Xenopus Oocytes expressing red cell CHIP28 protein. Science 256: 385-
387, 1992

10) Nielsen S, Naqelhus EA, Amiry-Moghaddam M et al: Specialized membrane domains for water transport in glial cells: high-resolution immunogold cytochemitry of aquaporin-4 in rat brain. J Neurosci 17: 171-180, 1997

11) Hiroaki Y, Tani K, Kamegawa $T$ et al: Implications of the aquaporin-4 structure on array formation and cell adhesion. J Mol Biol 355: 628-639, 2006

12) Sawada T: The role of aquaporines in brain tumors. In Molecular Targets of CNS Tumors (Garami M ed), pp143-148, INTECH.WEB ORG (2011)

13) Papadopoulos MC, Verkman AS: Aquaporin-4 and brain edema. Pediatr Nephrol 22: 778-784, 2007

14) Xie L, Kang H, Xu Q et al: Sleep drives metabolic clearance from the adult brain. Science 342: 373377, 2013

15) Ueno M, Chiba Y, Murakami R et al: Blood-brain barrier and blood-cerebral fluid barrier in normal and pathological conditions. Brain Tumor Pathol 33: 89-96, 2016

16) Weller RO, Hawkes CA, Carare RO et al: Dose the difference between PART and Alzheimer's disease lie in the age-related changes in cerebral arteries that trigger the accumulation of $\mathrm{A}$ beta and propagation of tau? Acta Neuropathol 129: 763-766, 2015

17) Iliff J, Chen MJ, Plog BA et al: Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pathology after traumatic brain injury. J Neurosci 34: 16180-16193, 2014

18) Park L, Koizumi K, El Jamal S et al: Agedependent neurovascular dysfunction and damage in a mouse model of vertebral amyloid angiopathy. Stroke 45: 1815-1821, 2014

19) Di Narco LY, Farkas E, Martin C et al: Is vasomotion in cerebral arteries impaired in Alzheimer's Diasease. J Alzheimers Dis 46: 35-53, 2015

20) Pitock SJ, Weinshenker BG, Luccchinetti CF et al: Neuromyelitis optica brain lesions localized at sites of high aquaporin 4 expression. Arch Neurol 63: $964-968,2006$


# 第 82 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン 『都市型がん医療連携を担う人材の実践的教育』の成果」Part 1

(3)小学校高学年へのがん教育一帝京サマースクールについて一

${ }^{1}$ 帝京大学医学部緩和医療学講座

${ }^{2}$ 帝京大学医学部外科学講座

${ }^{3}$ 帝京大学医学部病理学講座

${ }^{4}$ 帝京大学医学部内科学講座腫瘍内科

${ }^{5}$ 帝京大学医学部附属病院栄養課

${ }^{6}$ 帝京大学医学部放射線学講座

${ }^{7}$ 帝京大学医学部麻酔科学講座

${ }^{8}$ 帝京大学医学部附属病院広報企画課

${ }^{9}$ 帝京大学医学部教務課

${ }^{10}$ 帝京大学医学部難治疾患支援学講座

(受理 平成 28 年 11 月 24 日)

The 82nd Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University

Symposium "Promotion Plan for the Platform of Human Resource Development for Cancer by Tokyo Oncology Professionals: Practical Education of Human Resources in Urban Cancer Medical Collaboration” Part 1

(3) Educating Young Teenagers about Cancer at Teikyo Summer School through a Campus Visit
^{1}$, Keiji SANO ${ }^{2}$, Fukuo KONDO ${ }^{3}$, Kiyotaka WATANABE ${ }^{4}$,

Gakuji OSAWA ${ }^{1}$, Hitomi ASAKURA ${ }^{5}$, Nakashi SASANO ${ }^{6}$, Yasuko ICHIKAWA ${ }^{4}$,

Shigehito SAWAMURA ${ }^{7}$, Narumi YAGUCHI ${ }^{8}$, Yoshiharu KISHINAMI $^{9}$ and Kenji EGUCHI $^{10}$

${ }^{1}$ Department of Palliative Medicine, Teikyo University School of Medicine

${ }^{2}$ Department of Surgery, Teikyo University School of Medicine

${ }^{3}$ Department of Pathology, Teikyo University School of Medicine

${ }^{4}$ Department of Oncology, Teikyo University School of Medicine

${ }^{5}$ Department of Nutrition, Teikyo University Hospital

${ }^{6}$ Department of Radiation Oncology, Teikyo University School of Medicine

${ }^{7}$ Department of Anesthesiology, Teikyo University School of Medicine

${ }^{8}$ Division of Public Relations \& Planning, Teikyo University Hospital

${ }^{9}$ Department of Education Affairs, Teikyo University School of Medicine

 }^{10}$ Health Science on Supportive Medicine for Intractable Diseases, Teikyo University School of Medicine

$\square$ : 有賀悦子 $\overline{1}$ 173-8605 東京都板橋区加賀 2-11-1 帝京大学医学部緩和医療学講座

E-mail: earuga@med.teikyo-u.ac.jp

A cancer education program for $5^{\text {th }}$ and $6^{\text {th }}$ grade elementary students has been delivered by the Cancer Professional Course at Teikyo University since 2013. The one-day program has taken place annually on the last Saturday in July. Students visit the campus voluntarily in order to participate and attend the lessons. The cancer education program aims to encourage students to contemplate "well-being" through learning about health and cancer, in order to find their role as one of their community. The program mainly consists of hands-on learning that covers laparoscopy, pathology, and palliative care as well as a one-hour hospital tour. Each year 39 to 58 students participated, $48 \%$ of students learnt about the program from their parents, and $72 \%$ of students decided to join the program voluntarily. The students' evaluation of the program showed promising results; awarding it average ratings of between 2.71 and 2.93 points out of 3 in addition to their comments that the program would lead to them modifying some health related behaviors. Practical learning through the campus visit enables young teenagers to have more direct experience of the medical field. This style of learning for students is considered an effective means of promoting education around health and cancer, developing mental toughness in health.

Key Words: cancer education, health resilience, hands-on learning, practical learning, campus visits by young teenagers
## はじめに

2012 年から, 文部科学省がんプロフェッショナル 養成基盤推進プラン（以下，がんプロ）の採択を受 けたことから, 帝京大学では 2013 年から 4 年間にわ たり，小学校 5,6 年生を対象とした呼び迄み型がん 教育を実施してきた。これは，厚生労働省の第 2 期 がん対策推進基本計画に 2012 年 6 月, 分野別施策及 びその成果や達成度を測るための個別目標に新たに 盛り込まれたがんの教育・普及啓発 $(\text { Table } 1)^{11}$ を念頭においた取り組みの一つである.

日頃の多忙な臨床の中で，大学内の各スタッフが
どこまで任意に力を貸してくれるだろうかというこ とが計画時点での心配事であったが，すべてのス タッフから好意的に賛同を得ることができた.

方 法

## 1. 対象

小学校 5,6 年生 50 名（2016 年は 40 名）を対象と したが， 久員があった場合はその前後の年齢も参加可能とした.

## 2. 開催日

小学校の夏休み中の 1 日として, がんプロ開始 2

年目の 2013 年〜2016 年毎年 7 月最後の土曜日の 10

Table 1 The phase two basic plan to promote cancer control ${ }^{11}$

 & \multicolumn{2}{|c|}{  } &  \\

時から 15 時半前後までとした.

## 3. 募集方法

広報は, 近隣小学校 (3つの区) への览童数のチラ シと揭示用ポスターの配布，ホームページの揭載,

区の広報誌への掲載とした。初年度から 2 年目まで は北区, 板橋区教育委員会への直接広報も実施した。

## 4. プログラム

学校に出向く授業（出前授業）ではなく, 直接,大学および大学病院まで来てもらう「呼び达久型授業」とした．朝 10 時より挨拶，児童一人ずつの自己紹介，注意および確認事項，腫瘍内科医 1 名による オープニングレクチャー（がんの発生のメカニズム と罹患状況，代表的ながん，夕バコやアルコールの 影響について,クイズも交えながら, スライドを使つ た 30 分の全体講義) で始まり，3 グループに分かれ て実習室での体験実習 (外科, 内科, 病理各 30 分),昼食, 病院見学 1 時間 (手術室, 外来化学療法室,放射線治療室), 企画責任者である緩和ケア医 1 名に よるクロージングレクチャー (一日のまとめ, Wellbeing, 助け人になることについてスライドと黒板を 用いた 30 分の全体講義. 一日のまとめはテキストの 空欄に児童が書きこむことで要点を整理), 副学長ま たは企画責任者からの修了証授与で 15 時から 15 時半に終わるプログラム構成で，スタッフの準備にか かる負担を軽減させるため, 4 年間ほぼ固定させた.

自立した存在として児童を受け入れることに重点 を置き，親や同伴した大人のための控室は設けず，立ち入れる範囲もレクチャーのみとした。また， ス クール中のスマートフォンなど，外部からの児童へ の直接連絡は控えることを最初に説明し，個別の連絡窓口は事務が受けることとした. 4 年目は, 同時に 大人向けのがんセミナーを午後から並列し, 大変好評を得た。

## 5. スタッフ

企画責任者 1 名, 各部門責任者 1 名, 各部門実務者複数名, 病院栄養部と学生食堂スタッフ, 学生ア ルバイト (医療系大学生), 病院内案内に広報企画課 スタッフ, がんプロ事務職員で構成した。

## 6. 準備会議

初年度から 3 年間は 2 回, 4 年目は 1 回とし, ス タッフ負担を軽減するようにした。

## 結果

## 1. プログラムの実施

外科実習では，臨床で用いるガウン・キャップ・ マスクをして腹腔鏡を操作し，紐でつるした景品を切り取ることを体験することで，小さな穴から腹腔内の手術ができることを学んだ，病理実習では，医学部教育で使用している実習室で顕微鏡を使い，が ん細胞と正常細胞をスケッチすることでその差を観察した. 胃がんで正常細胞と明らかに違うわかりや すい標本を選択した。内科実習では小学生用白衣を 着て, 導入として生体反応を実感するために血圧測定を体験した後, 緩和ケア医から絵を使った肺がん の太郎さんの話を聞き，つらさは一つではなく，心 の辛さや体の辛さがあり，人によって感じ方が異な り，つらさの質問をすることで他者の痛みを知る方法があることを学んだ。

病院見学では, 麻酔科医や看護師の案内を受け,手術室の安全は多職種チームで守られていること, ダ・ヴィンチロボットを例に精度管理による安全の 工夫，脳波計をみて意識状態を知ることで患者さん が苦痛なく手術が受けられることを見学した。外来化学療法室では, 点滴台をつけたリクライニングの 椅子に座って自分が心地よいと思う位置に動かして みたり，静脈血管をはっきりと観察できる機械を見 たりして, 看護師や医師から少しでも楽に治療を受 ける工夫がされていることの説明を受けた．放射線治療室では寝たままで治療を受けることができる台 を触ったり, 様々な角度から狙い撃ちをする放射線 の機械が動くところを見学したりした.

こうした治療が通院でできるものもあり，このよ うな体験や見学を通して，がんに罹患しても対処で きること，身体への負担が少なく治療できる取り組 みがされていること, 心地よさや医療安全のために 多くのスタッフが働いていることを伝えた.

初年度企画時に, 問題として挙がっていたがん体験者が身近かにいる児童が参加している可能性を考 え，最後のレクチャーでは， 1 日の振り返りをした 後，次のようなまとめを加えた。

予防や検診は大切なことであるが，努力していて も二人に一人はがんになる時代であり，罹患するこ ともありえる。 しかし，そのことは予防の失敗や悪 いことをした罰のようなものではない。健康とは， よりよく生きること (Well-being) であってがんであ るかないかで決まることではないこと, 心と身体が 落ち着いて日々が過ごせていることであり，私たち は一人一人がこれから先，そのことを大切に生活し ていきたい，そして，困った人がいたら「大丈夫で すか？」何かお手伝いできることはありますか？」 と声をかけることで小学生でも社会を支えるチーム

の一員として参加できることを話し，終わった。

## 2. 参加児童の背景 (Table 2)

例年, ほぼ都内からの参加で, 5 年生が多かった.開催日は，夏休みが始まった 2 回目の土曜日にあた り，中学校受験のための塾の夏期講習が始まってお り，ゆとりのある 5 年生の方が参加しやすかったも のと思われる。参加の受付けは，学内外で差は設け ず, 申し込み順とした. 2 年目以降は受付開始 1 時間以内に定員に達した. Web サイトを締め切っても夕 イムラグが生じてしまい, 50 名で受付け終了とする ことが難しく, 結果的に予定以上の参加者となった 年があった。そのため, 術着着脱(ガウンや手袋)の 援助に時間がかかってしまい，実習の時間が短くな るなどしたため, 2016 年は 40 名を越えた時点で申 し达みを締め切った。結果，4回の参加者数は 39 58 名とばらつきを生じた.

Table 2 Characteristics of students

Q1. How did you get the information?広報方法が一定してきた 2016 年の情報ソースは,親からこのプログラムを紹介されて参加してきたも のが半数近くに上った (Fig. 1). 児童へのチラシの配布 $(25 \%)$, 学校に揭示されたポスターを見たものも いたが，学校によっては児童だけではなく保護者会 などで親にチラシを配布した学校もあったこと，親 がロコミで知り勧めるなどしたことが数名のヒアリ ングから明らかになっている. したがって, 小学校高学年に対する告知は，親に対する広報が間接的で はあるが効果的であることがわかった。一方，参加 することについては，約 3/4 の览童が自分自身で決 めていた。

## 3. プログラム評価

アンケート評価に用いられるリッカード尺度で,児童でも回答しやすい 3 段階で質問した結果を Table 3 にまとめた. すべてのプログラムの評価は 4 年間の平均に比較して, 2016 年は上昇している. 参加览童が異なることにも起因するが，4 年間同じプ ログラムを繰り返してきたことで，大学の教員が日頃は接していない小学生でもわかりやすい説明がで きるようになったのかもしれない. 体験をすること，実際に本物を見てみることは児童にとって理解しゃ すく，印象も適切に与えられるものと思われた。例 えば，初年度開催準備会議では，東北震災後の放射線被曝のことから，放射線治療室で児童が怖がるこ とがないような配慮が必要だという意見が出された が，スタッフが問題点を念頭においた関わりを行っ た結果，見学に同伴したスタッフからも過度な不安

## Q2. How did you decide to join?

Fig. 1 Source of the information and the person who decided participation (2016 year)

Table 3 The evaluations for each program

3 points are good, 2 points are so-so, 1 point is bad.

や誤解などは観察されず，正しい知識がインパクト を持って伝達できていたとの感想が出された.

## 4. アンケート自由記載

多数の児童が自由記載を残しており (Table 4)，単 に楽しい，嬉しいという感情に留まらない具体的な 行動変容を含む感想が記載されている. 学べたこと，医療の技能について, スタッフや他校児童について， プログラム自体の感想, 非日常的な体験ができたこ と，行動や感情が変化したことなどが述べられてい る. 具体的な内容を列挙してみると次のようなもの が挙げられる。

「けんびきょうでがんを見た時は,がんの病気にか かっている人はこんな風になっているんだと気づい た」「内科では害際に(血圧測定の)音を聞いてみて， どういう音かわかりました」「はさみで切るのが楽し かったです. でも，手術でやるとしたらとても大変 そうでした」放射線ちりょうの機械を動かしてくれ るのが良かった」「手術室はすごいと思いました。こ こ最近の機械などを初めてしりました」「ガンを予防 することはとても大切なことだとおもった. だから，食事のえいようを考えるようにする」将来，医者に なりたいとおもっていたので, さらに勉強になった と思っています」「がんは 100 人中 50 人がなること を知って，気をつけたいと思いました」「けんしんを うけたい」「今日学んだことを执母さん，家族に話し たいです」親せきががんなので，少しでも役に立て たら良いと思います」(カッコは筆者加筆)
Table 4 Number of students who left written comments

(Number of students who left written comments/Number of questionnaires submitted)

## おわりに

文部科学省は, がんに対する正しい理解とがん患者に対する正しい認識および命の大切さに対する理解のために，がん教育を推進し，検討会の設置やモ デル事業を実施している2). 各地でがん教育は始まっ ているが，その多くは，「がん＝死」という恐怖心の 払拭 ${ }^{3}$ や，予防や検診の普及を目指したプログラム ${ }^{4}$ が念頭に置かれている.

このことはとても大切なことではあるが，それだ けではなく, 本来の健康教育の目的は疾病に対する 基本的な知識と摇らがない心の育成にある。国民 2 人に 1 人はがんになることを思うと，発症後の感情 にも配慮した教育を実施することは，がんに負けな い（摇るがない）社会を目指すことをより可能にす ると考える。

がん治療とともに提供される緩和ケアは, 単に心身の不快な症状に対処することに留まるものではな く, がんに罹患したとしても, 患者一人一人が人生 を歩みきる力を最大限発揮できるよう支援すること にある。小学生に対する教育も，この人生を歩みき る力を育てることにあると考えると,「真の健康とは 何か」「がんを通して自分の身体に興味をもち心身を 大切にする」社会を支えるチームの一員としての役割に気づく」ことが重要であると考える。

これからの児童へのがん教育の取り組みとして，全国で始まっている小学校における総合教育や保健体育教育においてもこのへルスレジリエンスの気づ きを目的とした教育目標をもってもらうことは，こ の 5 年間のがんプロの中で, 私たちが学ぶことがで きた重要なことであった．また，体験実習は, 有効 に児童の行動・感情の変容を促していることがわ かった. 小学校の中において, 医療体験を提供する のは難しいと思われるが，児童に気づきをもたらす には講義形式より視覚教材やシュミレータなどを用

いた方がより効果的な教育方法であることを教育機関に伝えていきたい。また，前後に知識の整理とし て 30 分間の講義を入れたが, アンケートや一日のま とめを行った時のフィードバックから，伝えたこと は理解できており，児童が集中できる時間としても 適切な長さだったと考えられた。

生死やがんといった, 大きな枠での疾病の理解が できるようになり，1 日の体験を親と離れて集中で きる年齢に達している 10 代前半, 一方, 医学部受験 などの具体的な目標を意識する中高ではない小学校高学年に対象を絞った.このプロジェクトを通して，生き生きとした眼差しと新しい気づきを重ねる児童 の変化を知ることができ, 私達には医療系大学の卒前卒後の教育に留まらず, 10 代前半の児童にも役割 があるという認識, 私たちが誇りに思っている医療,職場，姿勢を次世代に伝えられることへの喜び，こ の二点は帝京サマースクールにかかわった関係者に共通した気づきであった。

最後に，スタッフが忙しい診療の合間をみながら 惜しまず力を貸してくれたことに対し，このプログ ラムに関わってくれたすべての人に，深く心から感謝申し上げます。

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）厚生労働省 : 第 4 分野別施策と個別目標. 8. がん の教育・普及啓発「がん対策推進基本計画（平成 24 年 6 月 ) 」. pp 30-31 . http://www.mhlw.go.jp/ bunya/kenkou/dl/gan_keikaku02.pdf

2) 文部科学省: 平成 26 年度がんの教育総合支援事業 の実施について. http://www.mext.go.jp/b_menu/ houdou/26/07/1349621.htm

3）厚生労働省：がん教育に関する委員からの意見の まとめ. http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852 000001oeht-att/2r9852000001oelk.pdf

4)「こわがらず正しく知って」朝日新聞朝刊（2014 年 8 月 25 日）


# 第 82 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン 『都市型がん医療連携を担う人材の実践的教育』の成果」Part 1

（4）都市部の 3 大学病院を受診するがん患者におけるニーズ調査（実施報告）

都市型がん医療のニーズを探る一がん患者のサバイバー調査から見えてきたもの一

${ }^{1}$ 帝京大学医学部内科学講座腫瘍内科
 }^{2}$ 杏林大学医学部腫瘍内科

${ }^{3}$ 東京女子医科大学化学療法・緩和ヶア科

（受理 平成 29 年 1 月 19 日）
## The 82nd Annual Meeting of the Society of Tokyo Women's Medical University \\ Symposium "Promotion Plan for the Platform of Human Resource Development for Cancer by Tokyo Oncology \\ Professionals: Practical Education of Human Resources in Urban Cancer Medical Collaboration” Part 1

(4) Survivorship Questionnaires in Outpatients with Cancer at Three University Hospitals in the Tokyo Metropolitan Area

\author{
Kiyotaka WATANABE ${ }^{1}$, Junji FURUSE ${ }^{2}$ and Kazuhiko HAYASHI ${ }^{3}$ \\ ${ }^{1}$ Oncology Division, Department of Internal Medicine, Teikyo University School of Medicine \\ ${ }^{2}$ Department of Medical Oncology, Kyorin University School of Medicine \\ ${ }^{3}$ Department of Chemotherapy and Palliative Care, Tokyo Women's Medical University
}

\begin{abstract}
People with cancer experience not only the symptoms of their disease, but also psychological and social stresses. The aim of this study was to identify key factors that influenced the quality of life of patients with cancer living in a metropolitan area. Demographic, medical, biological, environmental, functional, and socio-economic data for 969 patients with different cancers were collected from three university hospitals in Tokyo. The most frequent cancer types were breast (162, $16.7 \%$ ), lung (151, $15.6 \%$ ), and stomach (103, $10.6 \%$ ). Most patients indicated a preference for their cancer to be treated, but experienced some difficulties in daily life; a decline in job performance (149, $15.3 \%$ ), inability to continue working (147, $15.1 \%$ ), or the need for reduced working hours (63, $6.5 \%$ ). Most patients (571, $58.1 \%$ ) wanted to receive palliative or end-of-life care at home, whereas 152 patients $(15.6 \%)$ preferred hospitalization in cancer-care hospitals. This study identified the needs of patients with various types of cancer, based on physical, psychological, behavioral, and socio-economical background data. Further studies are required to investigate these specific needs and recommendations that will help support the survivorship of patients with cancer.
\end{abstract}

Key Words: cancer, survivorship, quality of life

## 背 景

手術，放射線療法，薬物療法など，がんの治療の 進歩により，長期生存を果たすがん患者が増加して いる. がん患者の 10 年相対生存率は $58.2 \%$ と年々向上しており1)，治療後日常生活に復帰する，あるい は治療を続けながら生活を送ることが一般的になり つつある。つまり，がんは長くつきあう慢性病に変化してきており，がんの治療を受けながら，どのよ うに充実した生活を送ることができるか，どのよう にがん患者を支える仕組みをつくるか大きな課題と なっている.

一方，多くのがん患者は治療を受けながら，様々 な身体的な辛さだけでなく, 多くの心配事や漠然と した不安, 経済的な問題，などを抱えている2) が，十分理解されているとは言えない。充実したサバイ バーシップを実現するには家族や社会からの支援を 必要としている.

これらのがん患者の身体的, 精神的, 社会生活的 な多くの問題点は居住する環境に大きく影響される 可能性があり，都市部に生活の場を持つがん患者に 特徵的な課題も少なくないと考えられる。がん患者 の充実したサバイバーシップを実現に向けたサポー トを行うには，このような問題点を十分に理解する 必要がある.

東京女子医科大学, 杏林大学, 帝京大学, および 駒澤大学は 2012 年から共同して, 「都市型がん医療連携を担う人材の実践的教育」の目標を掲げ，がん プロフェッショナル養成基盤推進プランの事業（が んプロ事業）を進めている ). 3つの大学病院はいず れも東京都に本拠を置く大学病院であるが，東京女子医科大学病院が新宿の都心地区, 杏林大学病院が 東京都多摩地域の住宅地区, 帝京大学病院が東京都西北区域部の比較的人口の密集した住宅地区を中心 にがん診療を行っており，同じ東京都でありながら 患者を取り巻く環境は異なる可能性がある。都市部 に在住するがん患者の QOL に与える影響および受療意識を把握しておくことは, 今後, 患者のニーズ を踏まえた適時適正な説明および対話を行っていく ために必要である．そこで，診療圈の違う都市部の 3 大学病院において, がん患者の意識や取り巻く環境についてアンケート調査を行い, 病状の理解や治療の意向，療養の希望などのニーズを知ることは，充実したサバイバーシップの実現に向けた支援の体制づくりに向けた基盤となる. がん患者本人と家族 が充実した社会生活を送ることを目指し，意識調查
を行った。

## 対象と方法

2015 年 9 月から 2016 年 1 月に, 東京女子医科大学病院(新宿区), 杏林大学医学部付属病院 (三鷹市),帝京大学医学部附属病院(板橋区) において, 手術.放射線療法・薬物療法を行う予定，あるいは過去に 行った外来がん患者を対象にアンケート調査を行っ た. 外来受診時, 担当医が本研究の趣旨について口頭および文書にて説明を行い，同意が得られた場合 に自己記入式のアンケートを実施した．各大学の倫理審査委員会の承認のもと, 担当医が病名や治療な どを記載, 患者の無記名自記式の調查票とともに調查事務局にて郵送で回収した。調查を実施した診療科は，以下のとおり。

東京女子医科大学病院 化学療法・緩和ケア科

杏林大学医学部付属病院 腫瘍内科, 消化器-一般外科

帝京大学医学部附属病院内科 (腫瘍, 消化器),外科 (肝胆膵, 上部消化管, 下部消化管, 呼吸器,乳腺), 緩和ケア内科

## 1. 調査項目

調查項目は, 患者の QOL および身体的・精神的苦痛, がん罹患後の生活習慣（契煙・飲酒・運動・食事・睡眠など), 住環境, 家族関係, 周囲の人間関係, 就労, 通院と療養の方針, 他の医療機関の受診,在宅医療の意向, 経済的負担などを含めた構成とし た. 担当医による記載項目として, 病名, Performance Status $(\mathrm{PS})^{7}$, 患者の治療意欲と治療の積極性 の評価を行った．患者および担当医の記載する治療 および療養の意向については, 回答の時点のものと した.

## 2. 評価方法

1） 3 大学における調査対象の特性

3 大学病院における調查対象の患者の特性につい て, 3 大学の比較を行った.

2）治療の積極性に影響を及ぼす因子の解析治療意欲を従属変数とし, 患者因子(年齢, 性別, PS, 症状の有無), 社会的要素(治療の不安, 住環境 など), 身体症状, 精神症状, 社会的因子 (就業形態,同居家族の有無など）を説明変数とした場合の関連 について, 多変量解析にて検討を行った。

なお, 本稿では 3 大学病院の外来患者の特性につ いて, 患者属性や通院時間などの調查概要などの集計を報告する．2については別稿にて解析結果を報告する予定としている.

Table 1 Questionnaires of the study

 & Physician \\

## 結果

## 1. 患者背景

969 の調査票を回収した。背景を Table 1 に示す.年齢の平均は 66.5 歳 (20 90 歳), およそ半数 （48.1％）が当該のがんに対する治療歴を有してい た. 当該がん以外のがんの既往を持つ患者は 89 名 （9.1\%）であった.

直近で診断されたがんの種類では, 乳腺 (162 名, $16.7 \%$ ), 肺(151名, $15.5 \%$ ), 胃(103 名, $10.6 \%$ ),膵臓 (95 名, $9.8 \%$ ), 大腸 (76名, $7.8 \%$ ), 食道 (50 名, $5.1 \%$ ), 肝臟(41 名, $4.2 \%$ ), 以下, 脳, 前立腺, 甲状腺, 悪性リンパ腫・白血病の順であった。担当医の評価する患者の状態としては, PS 0 が 675 名 (69.6\%), PS 1 が 248 名 (25.5\%), PS 2 が 21 名 $(2.1 \%), P S 3$ が 10 名 (1.0\%) であり, PS 1 以下 が占める割合が $95.1 \% を$ 占めていた. 担当医の判断 する患者の治療意欲については, 非常に前向き 571名 $(58.9 \%)$, 前向き 330 名（34.0\%）であり, 治療意欲の高いと考えられる患者が 9 割以上であった。担当医による患者の状態として，がん治療を積極的 に勧めると判断された患者は 574 名 $(59.2 \%)$, 適応 があり治療を勧める患者は 320 名（33.0\%）であっ た.

予定している治療内容については(複数回答), 手術 414 名 (42.7\%), 放射線治療抗がん剤治療（化学療法), ホルモン療法, 内視鏡治療, 痛みなどを取る 緩和治療であった。

2. 患者背景 (Table 2)

患者の回答した調查票について分析を行った．治療の意向については,「積極的に治療を受けたい」と の回答が 539 名 $(55.6 \%$ ),「不安が強いが治療を受け る」252 名 $(26.0 \%)$, 本当は治療を受けたくないが 家族が勧めるので治療を受ける 17 名 $(1.7 \%)$ という 結果であった.

Table 2 Characteristics of the patients

通院時間について, 平均 1 時間 34 分 (標準偏差 65 分, 中央値 1 時間 20 分)であった. 交通の手段とし ては，電車やバスなどの公共交通機関が 634 名 $(65.4 \%)$, 自家用車 235 名 $(24.2 \%)$, 徒歩 101 名 $(10.4 \%)$ ，自家用車 235 名 $(24.2 \%)$ であった。通院 に必要な交通費は 500 円未満 239 名（24.6\%)，500 円以上 1,000 円未満 289 名 (29.8\%)，1,000 円以上 5,000 円未満 291 名 $(30.0 \%), 5,000$ 円以上 48 名 ( $4.9 \%$ )であった. 家族構成は, 単身世帯 (一人暮ら し) 157 名 $(16.2 \%)$, 夫婦のみの世帯 336 名
（34.6\%), 子どもを含む二世代世帯 318 名 $(32.8 \%$ ),親を含む二世代世帯 35 名 $(3.6 \%)$ ， 三世代世帯 72 名（7.4\%）であった，婚姻については，独身 106 名 $(10.9 \%$ ), 既婚（配偶者が存命し同居）が 634 名 $(65.4 \%$ ), 既婚（配偶者が存命し別居）が 25 名 $(2.5 \%$ ), 既婚 (配偶者と死別・離別) が 173 名 (17.8\%)であった. 住宅環境については一戸建ての 自宅が 516 名 $(53.2 \%)$, 所有の集合住宅が 209 名 $(21.5 \%)$, 一戸建ての賃貸住宅が 1.9 名 $(1.9 \%)$, 貢貸の集合住宅が 176 名（18.1\%）であった.

患者の症状については, 「特に症状がない」との回答が 486 名 $(50.1 \%)$ ), 「症状があるが, 軽作業など十分できる」 315 名 $(32.5 \%)$ ),「症状があり辛くて昼間 も少し横になる」との回答が 86 名 $(8.8 \%)$ )「症状が あり辛くて昼間かなりの時間横になっている」が 31 名（3.1\%）であった。

## 3. 3 大学病院の比較 (Table 3)

3 大学病院の回答者背景の特徴を明らかにするた めに, 3 病院の比較を行った. Table 3 にその内容を 示す. 3 病院の年齢, 性別に大きな差は認められな かった.

がんの種類については, 東京女子医大では乳腺 59 名 $(17.4 \%)$, 脳腫瘍 32 名 $(9.4 \%)$, 杏林大は胃 69 名（27.3\%), 大腸（結腸・直腸） 36 名（14.2\%),膵 48 名 $(19.0 \%)$, 帝京大では肺 118 名 $(31.4 \%)$,乳腺 103 名 $(27.1 \%)$ のがんが多かった.治療内容については, 手術/放射線治療/抗がん剂治療（化学療法)/その他が，東京女子医大 143 名 $(42.3 \%) / 38$ 名 $(11.2 \%) / 81$ 名 $(23.9 \%) / 67$ 名 (19.8\%), 杏林大 70 名 $(27.7 \%) / 6$ 名 $(2.3 \%) / 44$名 $(17.4 \%) / 97$ 名 $(38.4 \%)$, 帝京大 180 名 $(47.4 \%) /$ 59 名 $(15.5 \%) / 111$ 名 $(29.2 \%) / 63$ 名 $(16.6 \%)$ で あり，複数の治療を行っている患者もみられた。

通院時間については, 東京女子医大では 1 時間 59 分 (標準偏差 71 分, 中央値 2 時間), 杏林大では 1 時間 20 分(標準偏差 59 分, 中央値 1 時間), 帝京大 では 1 時間 21 分(標準偏差 57 分, 中央値 1 時間)で あった，通院手段は，電車やバスなどの公共交通機関/自家用車/徒歩について, 東京女子医大 263 名 $(77.8 \%) / 48$ 名 $(14.2 \%) / 21$ 名 $(6.2 \%)$, 杏林大 139 名 $(55.1 \%) / 101$ 名 $(40.0 \%) / 15(5.9 \%)$, 帝京大 232 名 $(61.1 \%) / 86$ 名 $(22.6 \%) / 65$ 名 (17.1\%)であり,東京女子医大では通院時間が長く電車やバスなどの 公共交通機関の利用が多く, 杏林大では自家用車,帝京大では徒歩による受診が多くみられた。

Table 3 Demographic data of three university hospitals

} & \multicolumn{2}{|c|}{} & \multicolumn{2}{|l|}{} & \multicolumn{2}{|l|}{} \\

* repeated figure: summary of patients as Table 2.

TWMU: Tokyo Women's Medical University.
住環境に関して，一戸建ての自宅/所有の集合住宅/一戸建ての賃貸住宅/賃貸の集合住宅について,東京女子医大 173 名 $(51.1 \%) / 82$ 名 $(24.2 \%) / 5$ 名 (1.4\%)/59名 $(17.4 \%)$, 杏林大 150 名 $(59.5 \%) /$ 52 名 $(20.6 \%) / 6$ 名 $(2.3 \%) / 33$ 名 $(13.1 \%)$, 帝京大 193 名 $(50.9 \%) / 75$ 名 $(19.7 \%) / 8$ 名 $(2.1 \%) / 84$名 $(22.1 \%)$ であり, 杏林大の受診患者で一戸建ての 自宅に在住している患者の割合が高かった。

## 4. 社会経済的な因子の検討

普段受診している医療機関について, 大学病院以外に受診している医療機関が「ある」と回答した患者は, 東京女子医大 $52.0 \%$, 杏林大 $50.4 \%$, 帝京大 53.3 \%であり, 帝京大でやや多くみられた.

在宅医療について, 在宅での医療や介護が必要な ときに過ごしたい場所については, 自宅/自宅近くの 病院/がん治療を行った病院での入院継続について，東京女子医大 210 名 $(62.1 \%) / 31$ 名 $(9.1 \%) / 46$ 名 $(13.6 \%)$, 杏林大 149 名 $(59.1 \%) / 14$ 名 $(5.5 \%) /$ 38 名 $(15.0 \%)$ ，帝京大 212 名 $(55.9 \%) / 21$ 名 $(5.5 \%) / 68$ 名 $(17.9 \%)$ であり, それぞれの病院で 自宅での療養を希望する患者の割合が最も高いもの の，引き続きがん治療を行った病院での入院を希望 する患者も一定数みられた。

現在の仕事の就業形態については,「常勤職員」の

名 $(10.5 \%)$ ),「自営業」119名 $(12.2 \%)$, 専業主婦 (主夫) 174 名 $(17.9 \%$ )，無職 287 名 $(29.6 \%$ ) であっ た. 就労の影響について,「影響はない」の回答が 308 名（31.7\%),「これまでのように仕事をこなすことが できない」 149 名 $(15.3 \%)$ ，「仕事を休むことが多く なった」 65 名 $(6.7 \%)$ ), 「異動・配置換え・転職と なった」20名 $(2.0 \%$ ),「仕事を辞めた」147 名 (15.1\%), 「勤務時間・営業時間が減った」63 名 (6.5\%),「収入が減った」106 名（10.9\%)であった.

医療費の負担について,負担が重くない/あまり重 くない/やや重い/とても重いと回答したのは, 医療費 (保険診療) 164 名 (16.9\%)/285 名 $(29.4 \%) / 276$名 $(28.4 \%), 120$ 名 $(12.3 \%)$, 医療費（自費診療） 33 名 $(3.4 \%) / 78$ 名 $(8.0 \%) / 96$ 名 $(9.9 \%) / 64$ 名 (6.6\%)，通院にかかる交通費 267 名 $(27.5 \%) / 247$名 $(25.4 \%) / 148$ 名 $(15.2 \%) / 52$ 名 $(5.3 \%)$, 補装具 などの費用 52 名 $(5.3 \%) / 32$ 名 $(3.3 \%) / 32$ 名 $(3.3 \%) / 12$ 名 $(1.2 \%)$ ，民間保険料 57 名 $(5.8 \%) /$ 99 名 $(10.2 \%) / 99$ 名 $(10.2 \%) / 33$ 名 $(3.4 \%)$, 民間療法などの費用 18 名 $(1.8 \%) / 26$ 名 $(2.6 \%) / 26$ 名 $(2.6 \%) / 25$ 名 $(2.5 \%)$, 大学病院以外に普段通院し ている医療機関について,「ある」との回答が 505 名 (52.1\%) であった.

## 考 察

東京女子医大では乳がん・脳腫瘍, 杏林大は消化器がん, 帝京大では肺がんが多いなど異なる集団を 対象とした。通院手段で東京女子医大では公共交通機関 $(75 \%)$, 帝京大では徒歩 $(25 \%)$ の割合が多 かった. 就労に関して 62〜65\%の患者で, 休職や異動・転職など何らかの影響があったと回答してい た. 大学病院以外に普段通院している医療機関があ る患者は 51 53\%で, 半数以上が在宅での医療や介護が必要になったときに自宅で過ごしたいと回答し た一方，治療を行った病院での入院継続を希望する 患者が11〜17\%みられた.

都市部における 3 大学病院の多数の患者を対象と した調査により，がん患者の特徴やニーズが明らか になった. 担当医は患者の治療について意欲的であ り，患者も治療について概ね前向きであった. がん の種類や年齢，ステージ，治療方法について層別化 することで差異をより明らかにできると考えられ る.また, 社会的な課題については居住状態, 経済状態による層別化により特徴を明らかにできる可能性がある. 3 大学以外の医療機関でも患者のニーズ を社会経済状況とともに調査することで医療機関の 特性を類型化したり，ニーズに応じた体制を構築す ることが可能になると考えられた。

一方，調查への協力は回答者の任意によるもので あり，治療に消極的であったり，身体面・心理面の 症状が強い患者においては協力が得られなかった可能性があり，一部のがん患者の意向が偏って反映さ れているかもしれない. 配布を実施した施設や診療科，担当医の診療領域や体制により，がんの罹患時期, 病期や進行度の差異があると考えられ，一様な 集団ではないことには留意が必要である. 治療や時間経過による治療意欲や症状，生活面の支障などに ついては前向きの観察研究が必要であり, 療養支援 による効果を評価するためには介入試験が必要であ り, さらなる研究によって患者のニーズに応じた支援体制の構築に資すると考えられる.

## 結 語

3 大学病院におけるニーズ調査により, 治療や療養の意向, がん種や病期などの病状に加え, 住環境 や家族関係，経済状態などについて包括的に現状を 把握することができた。特性を類型化し，ニーズに
応じた体制を構築することが可能になると考えられ る.

## 謝 辞

本研究は, 文部科学省事業 がんプロフェッショナル 養成基盤推進プラン「都市型がん医療連携を担う人材の 実践的教育」の一環として行われた。配布調査にご協力 いただいた患者さん，ご家族および医療関係者の皆さま に深謝申し上げます。

著者らは，本論文に関連する利益相反はない。

## 文献

1)「がんの統計'15」(がん研究振興財団編), (2015)

2) Rodriguez AM, Mayo NE, Gagnon B: Independent contributors to overall quality of life in people with advanced cancer. B J Cancer 108 (9): 1790-
1800, 2013

3) Hansen DG, Larsen PV, Holm LV et al: Association between unmet needs and quality of life of cancer patients: A population-based study. Acta Oncologica 52 (2): 391-399, 2013

4) Akechi T, Okuyama T, Endo $C$ et al: Patient's perceived need and psychological distress and/or quality of life in ambulatory breast cancer patients in Japan. Psycho-oncology 20 (5): 497-505, 2011

5) Holm LV, Hansen DG, Larsen PV et al: Social inequality in cancer rehabilitation: A populationbased cohort study. Acta Oncologica 52 (2): 410-422, 2013

6）文部科学省事業 がんプロフェッショナル養成基盤推進プラン「都市型医療連携を担う人材の実践的教育プラン」2016 [Available from : http://top-g4. $\mathrm{jp} /$ ]

7) Common Toxicity Criteria V. Performance Status Score. 1999


# 平成 28 年度東京女子医科大学医学部・基礎系教室研究発表会

日 時：平成 28 年 12 月 22 日（木） $13: 00 \sim 17: 00$
場 所 : 東京女子医科大学 臨床講堂 I
主 催：基礎医学系教授会
}

1. BCL-2ファミリーを標的とした小細胞肺癌治療

2. Yeast Two-Hybrid を用いた相互作用分子の探索

3. 網膜傷害後の Müller グリアの細胞周期進入と DNA 損傷応答

4. 内科共通クラークシップ導入とその評価の検討

5. わが国における青年の携帯電話利用状況と脳腫瘍罹患率との関連

6. 法医学での DNA 解析による個人識別に利用可能な SNPs の探索

7. 接触型シグナル伝達のもたらす位置情報が心外膜・冠動脈前駆体の心藏への移動を制御する

8. 侵害刺激強度による逃避行動の最適化とその神経メカニズム
(生物学) 石井泰雄

(病理学（第二)）山 茜 (薬理学) 大森 勉 (解剖学) 蒋池かおり

(医学教育学) 村㠃かがり （衛生学公衆衛生学 (二)）佐藤康仁 (法医学) 町田光世 (第二)）若林沙耶香
## 1. BCL-2 ファミリーを標的とした小細胞肺癌治療

$
\text { (病理学 (第二) ) } \text { 山内 茜 }
$

小細胞肺癌は肺癌全体の約 15～20\%を占める非常に 悪性度の高い癌である。化学療法や放射線療法に対する 感受性が高いが，多くの場合再発が問題となっており，新たな治療法の開発が待たれている。興味深いことに，小細胞肺癌はアポトーシス抑制因子 BCL-2/BCL-X X $_{\mathrm{L}}$ の阻害薬 ABT-263に対して高い感受性を示すことが報告さ れ, その臨床応用に期待が集まった。しかしながら， ABT-263 の臨床試験の結果はその有効性を支持するも のではなく, 併用治療の必要性を示すものであった. 本研究では, ABT-263耐性の克服を目指し, ABT-263のア ポトーシス活性を促進可能な薬剤のスクリーニングを 行った. 1069 種類の薬剤を含む 2 種類の薬剤ライブラ リーを用いたスクリーニングの結果，doxorubicinを含 むアントラサイクリン系薬剤および，dinaciclibを含む CDK 阻害薬を同定した。実際に，doxorubicin および dinaciclib は，ABT-263 との相乗作用により，ABT-263 耐性を示す複数の小細胞肺癌細胞株のアポトーシスを効率的に誘導した。それらの薬剤の主要な作用標的は,

ABT-263によって阻害されない，アポトーシス抑制因子 MCL-1 であり，その発現を転写レベルで抑制することが 判明した. 本発表では BCL-2 ファミリーを標的とした新 たな小細胞肺癌の治療戦略について議論したい.

## 2. Searching for interactive molecules using the Yeast Two-Hybrid system

(Department of Pharmacology)
first foothold, but it would be great if anyone will be interested in it.

## 3. 網膜傷害後の Müllerグリアの細胞周期進入と DNA 損傷応答

(1解剖学, 衛生学公衆衛生学 (第一))

蒋池かおり ${ }^{1}$.

齋藤文典 $^{1} \cdot$ 蒋池勇太 $^{2} \cdot$ 藤枝弘樹 $^{1}$

魚類などの下等脊椎動物では, 網膜傷害時に網膜のグ リア細胞である Müller グリア（MG）が脱分化して増殖 し，新しい神経細胞に再分化して網膜を再生する。哺乳類でも MGの同様な性質は報告されているが，網膜の再生能は極めてそしく, そのメカニズムは明らかになって いない，そこで我々は，網膜が再生する魚類（ゼブラ フィッシュ）と網膜が再生しない哺乳類（ラット，マウ ス）を比較することで，哺乳類網膜の再生を負に制御す る要因を明らかにすることを目的とし, 本研究を行った.成体 Wistarラット，C57BL/6 マウス，およびゼブラ フィッシュに視細胞特異的にアポトーシスを誘導する DNAのアルキル化剤, N-methyl-N-nitrosourea（MNU) を投与して視細胞変性を誘導し，細胞周期への進入と DNA 損傷応答について解析した。その結果, ラットの MG は細胞周期へ進入し, 同時にDNA 損傷応答 $(\gamma-\mathrm{H} 2 \mathrm{~A}$. $\mathrm{X}, \mathrm{p} 53, \mathrm{p} 21$ の発現）を呈した後に細胞死を起こし減少 した。一方マウスでは $\mathrm{MG}$ の細胞周期への進入は認めら れなかった. ゼブラフィッシュでは盛んな MGの増殖が 認められ, DNA 損傷応答は認められなかった. 以上の 結果から, 哺乳類網膜では網膜の変性後, ラットのよう に MG が細胞周期へ進入するものの DNA 損傷応答を呈 する，もしくはマウスのように細胞周期に進入しないた めに網膜再生が負に制御されている可能性が示唆された.

## 4. 内科共通クラークシップ導入とその評価の検討 (医学教育学)村﨑かがり

〔緒言〕クリニカルクラークシップでは, 臨床参加型実習として，質の高い，標準化された実習内容が求められ る.しかしながら，大学病院を中心とした実習では，診療科による専門性にともなう学習内容の偏りが見られて いた，今回，本学では新たな臨床実習カリキュラムを開始するにあたり, 内科必修臨床実習として, 診療科の専門性に関係なく，内科の基本的な事項を学ぶことを目的 とした学習単位を設けた。共通 e-portfolio に学生が記載 した内容を解析と mini CEX による評価を実施し，実習内容の標準化の推進を行っている.〔対象と方法〕平成 27 年度, 5 年生 106 名を対象に， 4 週間を 1 単位として 順に内科必修 (I) と（II）の 2 単位, 計 8 週間実施し た. 内科必修実習中に毎週記録された, e-portfolioの学習記録テキストマイニング手法を用いて解析し， 4 週間毎に二回実施された mini CEX の結果を合わせて評価し た.〔結果】共通到達目標 96 項目のうち, e-portfolioに 学生が学んだと記載した項目数は, 平均 44.7 個（最大 62 項目，最小 37 項目）であり，担当科毎に差異が見られ た. 実際の知識, 技能, 態度 20 項目をリスト化し, 指導医による実習中の観察と Portfolio 評価を実施し，併せて mini CEX も行った. いずれの評価も, 内科必修 (I) と （II）を比較すると評価スコアがおおむね改善しており，学生, 教員の満足度も改善した.〔結論〕クリニカルク ラークシップでの内科必修臨床実習は, 学生全員が一定 の到達目標を達成できるよう，内科必修カリキュラムを 導入した． e-portfolioを用いて臨床実習記録を行うこと と mini CEX による評価を実施することにより教育指導上の問題をより早く把握することが可能となり，結果は 実習終了後直ちに共有され，問題解決のためのワーク ショップが実施された. e-portfolioの導入は，実践され た教育プログラムの改善に対しても有用であると考えら れた。

## 5. わが国における青年の携帯電話利用状況と脳腫瘍罹患率との関連

(衛生学公衆衛生学 (第二)) 佐藤康仁

携帯電話利用の健康影響を明らかにする疫学研究は現在世界的に進められているところである．本研究は, 若 い世代（10歳代～30 歳代）に注目して，携帯電話利用状況と脳腫瘍罹患率の関連について分析を実施した。脳腫瘍の罹患デー夕は，地域がん登録全国推計によるがん罹患データを用いた．対象期間は，わが国において携帯電話の普及が進んだ 1993 2010年とした. 携帯電話の利用状況デー夕は，本講座が構築した携帯電話利用のコホー トからデータを抽出した. 解析は男女別, 年齢 10 歳階級別に行った．初めに脳腫瘍の罹患データについて折れ線回帰分析を実施した。次にコホートデータより携帯電話累積使用時間 1640 時間以上の者の割合を算出した. 続い て携帯電話の累積使用時間が 1640 時間以上の者におい て, 脳腫瘍の相対危険が $1.4 \sim 12.0$ に変化した場合の期待罹患率がどのように変化するのかシミュレーションを 行った. 折れ線回帰分析の結果, 20 歳代の APC (Annual Percent Change）は, 男性 3.9, 女性 12.3 (2002 10 年) となり有意差が見られた。 30 歳代の APC は, 男性 2.7 ,女性 3.0 となり有意差が見られた. シミュレーションの 結果, 携帯電話累積使用時間 1640 時間以上において相対危険が 1.4 である場合の罹患率の上昇はわずかであった.携帯電話の利用で罹患率の上昇を説明することはできな かった.

## 6. 法医学での DNA 解析による個人識別に利用可能な SNPs の探索
(法医学)
町田光世・木林和彦

法医学では一般に short tandem repeat（STR）を用い て個人識別が行われているが，環境への曝露等によって DNA の変性が生じると STR の解析が困難となることが ある. 近年, single nucleotide polymorphisms (SNPs)解析が法医学分野で注目されており，変性 DNA につい てSNPs 解析が可能かを調べる必要がある. 本研究では, DNA 試料が変性した後においても解析可能な SNPs に ついて調べた。

変性 DNA で解析可能な SNPs を特定するために，(1) これまで報告されている SNPs を用いて, (2) amplified fragment length polymorphism (AFLP) 法により, SNPs 解析を行った。なお, 本研究は本学遺伝子解析研究に関 する倫理審査委員会の承認を得て実施した（承認番号 250）。変性 DNA における検出可能な SNPs 数は，変性時間が長くなるに従い減少し, rs1031825については検出率が最も低い傾向を示した。また, AFLP解析の結果,変性・未変性試料に共通に見られるバンドが 9 本検出さ れ，同バンドから抽出したDNAの塩基配列中には SNPs22 個が存在し, そのうちマイナー対立遺伝子頻度 （MAF） 0.01 以上の SNPs は 3 個同定された。以上のこ とから，SNPs には変性の影響の受けやすさに違いがあ り, MAF 0.01 以上の SNPs3 個は, 環境への曝露等で DNA が変性した場合においても，個人識別に利用でき る可能性があると考えられた。

## 7. 接触型シグナル伝達のもたらす位置情報が心外膜・冠動脈前駆体の心臟への移動を制御する

(生物学) 石井泰雄

心臟の心外膜および冠動脈は, 胚発生の過程で, 拍動 をすでに開始した心臟に新たな細胞集団が付け加わるこ とによって生じる. Proepicardium（PE）と呼ばれるこ の中胚葉性の細胞集団は，囲心腔内をルーピング期の心臓に向かって成長する突起として, 肝臓の近傍に現れる。 $\mathrm{PE}$ はその後, 心房と心室の接合部 (atrioventricular junction：AVJ）に接着し，心藏全体を包み込み，心外膜および冠動脈を形成する。ニワトリ胚やマウス胚に対 して PE の心藏への接着を阻害するような実験操作を施 すと, 心外膜と冠動脈の欠損により胚は発生の途中で死亡する。このように $\mathrm{PE}$ の接着は心臟の正常な発生およ び胚の生存に不可欠であるが, この接着がAVJでのみ起 こるしくみは現時点では不明である。われわれはマイク ロアレイ法を用いた探索を行い，膜結合型シグナル分子 EphB3 がニワトリ胚心臟の AVJ で高レベルに発現する ことを見いだした。加えて EphB3 遺伝子をニワトリ胚心臓の広い範囲で強制発現させたところ, $\mathrm{PE}$ の接着部位 に異常が認められた。これらの結果は，Ephを介した接触型シグナル伝達が PE 細胞の心臟への移動に関与して いる可能性を示している.

## 8. 侵害刺激強度による逃避行動の最適化とその神経 メカニズム

(1生理学 (第二), ${ }^{2}$ 東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻, ${ }^{3} \mathrm{MRC}$ Laboratory of Molecular Biology)

若林沙耶香 $^{1} \cdot$ 小田茂和 ${ }^{2,3}$.末廣勇司 ${ }^{1}$ 飯野雄 ${ }^{2} \cdot$ 三谷昌平 ${ }^{1}$

「感覚統合」は，中枢神経が感覚情報を評価し，適切に 行動するのに必要な生命機能である．例えば，好ましく ない感覚では, 動物は刺激の種類や強度, 状況に応じて,反射や後退等の回避手段を選択する。感覚統合の神経回路の理解は重要だが, 高等生物では行動解析や神経活動 の計測が主のため, 回路構築の分子機序の解明は遅れて いる. そこで我々は，「侵害刺激からの逃避行動を規定す る神経回路発生の分子機序の解明」を目的とし，単純な モデル生物の線虫 C. elegans を用いた遺伝子スクリーニ ングを行ってきた. 以下の 4 点の利点から, 線虫は感覚統合を分子，細胞，回路，個体，行動の全階層で迅速に 解明できる，優れたモデル系であると考えた。（1)全神経 の細胞系譜とシナプスがデータベース化された，唯一の モデル生物．(2)全神経が 302 個，シナプスが約 7000 個と シンプル．(3)世代交代が早い。遺伝学的解析が容易. (4)所属研究室はナショナルバイオリソースプロジェクト 「線虫」の拠点であり，世界最大規模の 7506 種類の変異体が利用可能. これまでに，回路発生への関与が期待さ れる転写因子をスクリーニングし，65 種類の逃避に関わ る候補を得てきた。候補の多くは生物種間で保存され，哺乳類の中枢性侵害受容路で発現する。今後の研究によ $り$, 生物種に共通する感覚統合の回路構築機序の理解へ の発展が期待される。


# 循環系の基礎と臨床

(3) 高血圧

東京女子医科大学内科学（第二）講座（高血圧・内分泌内科）
棐禾本䐋・偊原 淳弘
（受理平成 29 年 3 月 24 日）
## Circulatory System: Basic and Clinical Research \\ (3) Hypertension
}

## Satoshi MORIMOTO and Atsuhiro ICHIHARA

Department of Medicine II (Endocrinology and Hypertension), Tokyo Women's Medical University

\begin{abstract}
Because hypertension causes end-organ damage and cardiovascular disease, proper treatment is extremely important to prevent progression. Secondary and essential hypertension, respectively, are classified by whether the specific etiology is known or unknown. Secondary hypertension includes renal parenchymal hypertension, renovascular hypertension, and endocrine hypertension, among others. In essential hypertension, genetic and environmental factors and adaptations to neural, mechanical, and hormonal perturbations interact to raise blood pressure. In many cases of secondary hypertension, blood pressure can be effectively reduced by treating the etiology. Therefore, it is important to identify secondary hypertension. In patients with essential hypertension, treatment consists of lifestyle modification and appropriate drug therapy, with use of calcium channel blockers, angiotensin-receptor blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics, and $\beta$ blockers. Indications, contraindications, potential complications, and conditions that require the careful use of drugs must be considered. Although significant progress has been made in the treatment of hypertension, management is still often inadequate. Development of more effective treatments will result in improvements in quality of life and prognosis for patients with hypertension.
\end{abstract}

Key Words: sympathetic nerve activity, renin-angiotensin system, end-organ damage, secondary hypertension, etiology

## はじめに

高血圧は, 最も診療機会の多い生活習慣病であり, わが国には約 4,300万人の患者が存在する。高血圧 の持続は, 心臟と血管系の障害, いわゆる標的臓器障害としての脳血管障害, 冠動脈疾患, 心不全, 腎不全, 大動脈瘤などを発症させる。このため, 高血圧を適切に管理し，これらの合併症を予防し， quality of life (QOL) や生命予後を保持することが極めて 重要である。本稿では，高血圧に関してこれまでに集積された基礎的・臨床的知見についてレビューす るとともに，我々の検討内容について解説する.

## 血圧調節機構について

血圧は心拍出量と全末梢血管抵抗の積として表さ れる. 心拍出量や血管抵抗は神経 - 内分泌 - 局所因子により調節されている. 神経系による血圧調節は 自律神経系, バゾプレシン系の制御により行われる が, 中でも交感神経系が重要である. 交感神経活動 (SNA)の制御中枢は, 延髄の腹側表面に存在する頭
$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学内科学（第二）講座

E-mail: smorimoto@endm.twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.87.3_49
}

Table 1 Findings suggesting etiology of secondary hypertension and examinations necessary for differential diagnosis

 & \\

ACTH, adrenocorticotropic hormone; CPK, creatine phosphokinase; CTA, CT angiography; LDH, lactate dehydrogenase; MIBG, metaiodobenzylguanidine; MRA, magnetic resonance angiography; PAC, plasma aldosterone concentration; PRA, plasma renin activity; RA, renin-angiotensin; TSH, thyrotropin-releasing hormone.

側延髄腹外側 野 (rostral ventrolateral medulla： RVLM）に存在し，同部位は上位からは情動・認知 などの高次機能に関わる情報を，末梢からは動脈圧受容器, 心肺圧受容器, 化学受容器, 体性感覚由来 の情報を受け，交感神経節前神経に投射する最終共通路を形成する。内分泌因子としては，レニンーア ンジオテンシン系 (RAS), $\mathrm{Na}$ 利尿ホルモン, 一酸化窒素に代表される全身性および局所性の液性因子 が挙げられる。局所因子としては, 圧力による血管 の伸展, 血流によるずり応力および組織の代謝が挙 げられる。これらの因子は直接血圧に影響するが, さらに長期的には心血管系の構造的変化（心肥大や 動脈硬化）に影響を及ぼし，長期的な血圧の異常に 関与することが知られている。

## 高血圧の分類・成因について

高血圧は，その原因により本態性高血圧と二次性高血圧に分けられる。本態性高血圧は高血圧の原因 が特定できないもので, 高血圧患者の約 9 割を占め る. 残りの約 1 割が高血圧の原因が明らかな二次性高血圧であるが，多くの場合適切な治療により治瘉

Fig. 1 Changes in muscle sympathetic nerve activity $\mathrm{n}=4$. MVD, microvascular decompression.

が期待できるため, その存在に気付き正しく診断す ることが極めて重要である。

## 1. 二次性高血圧の分類・成因

二次性高血圧の主な種類とその示唆する所見, 診

断法を Table 1 に示す（高血圧治療ガイドライン 2014 ：JSH 2014) 1). 腎実質性高血圧では腎臟病によ る循環血液量の増加・SNA の立進などにより高血圧がもたらされる。この際，高血圧は腎障害を増悪

Fig. 2 Clinical course in a patient with refractory hypertension $\mathrm{BP}$, blood pressure; sBP, systolic blood pressure; dBP, diastolic blood pressure; MVD, microvascular decompression.

Table 2 Indications for antihypertensive drugs

 & & 0 & & 0 \\

ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin-receptor blockers; CKD, chronic kidney disease; MetS, metabolic syndrome.

aAdministration should be started at a low dose, and the dose should be gradually increased carefully.

${ }^{b}$ Caution is needed in patients with coronary spastic angina pectoris.

'Metabolic syndrome.

させさらなる血圧上昇をもたらすことが問題とな る. 腎血管性高血圧では, 腎動脈の狭窄による RAS の立進により高血圧を呈する。内分泌性高血圧は，内分泌臟器の腫瘍あるいは過形成によりホルモン過剩を生じ，高血圧を呈する疾患群である．特に原発性アルドステロン症, Cushing 症候群, 褐色細胞腫が 代表的である。睡眠時無呼吸症候群は肥満を伴うこ とが多く, 無呼吸時に血圧が著しく上昇する。 $\mathrm{Na}$貯留や交感神経刺激作用を有する種々の薬剤により 高血圧を生じる場合がある，脳幹部血管圧迫による神経性高血圧では，SNAの制御中枢である脳幹部 (RVLM)への動脈による圧迫により, SNA の立進を 介して血圧上昇がもたらされることが示されてい る. 我々は，RVLMへの動脈による厓迫を認める高血圧患者では圧迫を認めない高血圧患者よりも SNA が立進していること2), ラットの RVLM に拍動性圧迫を加えるとSNA の元進および昇圧反応が見 られるこどを確認した. さらに，RVLMへの動脈性圧迫を認める高血圧患者において, 圧迫解除術 （MVD）により SNA の低下（Fig. 1）とともに血圧

Table 3 Contraindications to antihypertensive drugs and conditions requiring careful use

$\mathrm{ACE}$, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin-receptor blockers.

${ }^{a}$ As a rule, ARBs/ACE inhibitors are contraindicated for patients with bilateral renal artery stenosis.

Fig. 3 Renin, prorenin, and (pro)renin receptor Ang, angiotensin; ACE, angiotensin-converting enzyme; AGT, angiotensinogen.

## が正常化したことを報告した (Fig. 2) ${ ^{4}$.}

## 2. 本態性高血圧の成因

本態性高血圧は, これまでの多くの研究にもかか わらず，今なお原因不明の高血圧群である。本態性高血圧の成因には, 昇圧に関する多くの要因が推測 されるが, 現状では化学的昇圧物質, 神経性因子,血管弾性, 心拍出量, 血液粘性, 血管内径, 循環血液量, 血管反応性など多くの血圧調節因子が遺伝,環境の影響を受けつつ関連し, 高血圧の発症・維持 に関わるものと考えられている（Pageのモザイク 説). 本態性高血圧患者では SNA が方進しているこ とが確認されているが，我々は脳内 RASの立進の みによりSNA の妄進を介して高血圧がもたらされ ることを報告しだ ${ }^{5)}$. 本態性高血圧の成因の 1 つに，脳内RASの立進が関与している可能性が考えられる.

## 高血圧に対する治療

高血圧治療の目的は, 高血圧の持続によってもた
らされる心血管病の発症・進展・再発を抑制し, 死亡を減少させること, そして高血圧患者が健常者と 変わらぬ日常生活を送ることができるように支援す ることである. 二次性高血圧に対しては多くの場合,原疾患に対する治療により血圧の正常化が期待でき るが，腎実質性高血圧など，治療により原疾患の治癒が期待できない場合や本態性高血圧に対しては生活習慣の修正 [食塩 $6 \mathrm{~g} /$ 日未満の減塩, 野菜・果物 の積極的摂取, コレステロールや飽和脂肪酸の制限,魚 (魚油) の積極的摂取, 減量, 運動, 節酒, 禁煙] および薬物療法が必要となる。降圧目標としては $140 / 90 \mathrm{mmHg}$ 未満 $[$ 糖尿病, 蛋白尿陽性の慢性腎臓病では 130/80 mmHg 未満, 後期高齢者では 150/90 $\mathrm{mmHg}$ 未満 (忍容性があれば $140 / 90 \mathrm{mmHg}$ 未満) ] を目指す. 薬物治療においては, Ca 拮抗薬, アンジ オテンシン受容体拮抗薬 (ARB), アンジオテンシン 変換酵素 (ACE) 阻害薬, (少量の) 利尿薬, $\beta$ 遮断薬

を主要降圧薬とし, 積極的な適応 $(\text { Table } 2)^{11}$ や禁忌 もしくは慎重使用となる病態 (Table 3) 1 や合併症の 有無に応じて, 適切な降圧薬を選択する. 積極的適応がない場合の高血圧においては，最初に投与すべ き降圧薬（第一選択薬）を Ca 拮抗薬，ARB， ACE 阻害薬, 利尿薬の中から選択する。具体的な使用法 については JSH 2014"あるいは他稿を参照された い. 上述の, RVLM 圧迫による高血圧症例では SNA の立進が見られる。二次性高血圧に分類され，圧迫解除術の著効例が示されているものの, 同手術は侵襲性が高く全例に手術を行うことは現実的ではな い。我々は，SNA 抑制作用を有する $\alpha 2$ アドレナリ ン受容体作動薬 ${ }^{6}$ や L 型および $\mathrm{N}$ 型カルシウムチャ ネル拮抗薬 が，RVLMへの動脈性圧迫を認める高血圧患者において, 圧迫を認めない高血圧患者に比 し降圧効果が有意に強いことを報告した．RVLM への動脈性圧迫が認められる高血圧患者では SNA

Fig. 4 Structure of (pro)renin receptor $\mathrm{SP}$, signal peptide; ECD, extracellular region; TM, transmembrane region; $\mathrm{CD}$, intracellular region; $\mathrm{s}(\mathrm{P})$ $\mathrm{RR}$, soluble (pro)renin receptor.抑制作用を有する降圧薬が有効であると考えられる。

## 組織 RAS の新規マーカーとしての

可溶性（プロ）レニン受容体

降圧治療の有効性評価は, 降圧効果や臟器障害 （腎，心，血管など）の進展抑制効果などを鑑みて行 われる。一方我々は, 高血圧の臟器障害において重要な役割を担う組織 RASに注目し，その評価法に ついての検討を進めてきた。

レニンの前駆体であるプロレニンはレニン活性を 持たないが, (プロ) レニン受容体 $[(\mathrm{P}) \mathrm{RR}]$ と結合す ることによりレニン活性を獲得するようになる 8 8).

(P) RR は全身臟器において発現するため組織 RAS の調節因子として機能すると考えられるようになっ た (Fig. 3) ${ }^{8}$. (P) RR はゴルジ体で furin などにより 切断され，プロレニンやレニンの結合部位を含む細胞外領域が可溶性 (P) RR として細胞外に分泌され る (Fig. 4$)^{9)}$.このため, 血中可溶性 (P) RR 濃度は 組織 RAS の程度を反映する新規バイオマーカーと して有用である可能性が考えられる。これまでに，高血圧や腎疾患のない妊婦において，妊娠初期の血中可溶性 (P) RR 濃度の上昇は, 以後の血圧上昇 ${ }^{10} 户$妊娠糖尿病発症 ${ }^{11}$ と関連することを確認した。また,本態性高血圧患者において, 血中可溶性 (P) RR 濃度 は，腎内 RAS の指標である尿中アンジオテンシ ノーゲン排泄量と関連を示し，年齢・血圧・糖代謝 と独立してeGFR (estimated glomerular filtration rate：推算糸球体濾過量）と有意な負の相関を示す

Fig. 5 Scattergrams showing the relationship between estimated glomerular filtration rate (eGFR) and serum soluble (pro)renin receptor [s(P)RR] level Open circles, patients with essential hypertension; closed circles, normotensive subjects.

ことを報告した $(\text { Fig. } 5)^{12)}$ 。血中可溶性 $(\mathrm{P}) \mathrm{RR}$ 濃度 は種々の病態において, 臟器障害を反映したり, 機能障害発症を予測する可能性が考えられる，血中可溶性 (P) RR 濃度は, 降圧治療における治療効果判定・治療方針の決定において有用である可能性が考 えられ，今後のさらなる検討が期待される。

## その他：高血圧領域における新規治療法

現在, 新しい作用機序による降圧薬［中性エンド ペプチダーゼ（neutral endopeptidase : NEP）阻害薬, アンジオテンシン II 2 型受容体刺激薬, アルドス テロン合成阻害薬など]が開発され, その有用性に ついての検討が行われている。 さらに, SNA 抑制を 目的としたデバイス治療（腎除神経術，頸動脈洞動脈圧受容体刺激療法), 高血圧ワクチン, 遺伝子解析 を利用したテーラーメイドメディシンといった高血圧に対する画期的な新しい治療法の開発も進められ ている。これらの治療法が臨床応用され, 降圧治療 の質が向上することが期待される.

$
\text { おわりに }
$

高血圧に関してこれまでに得られてきた基礎的・臨床的知見についてレビューし, 我々の検討内容に ついて解説した。これまで数多くの降圧薬が開発・臨床応用され，降圧治療は目まぐるしい発展を遂げ てきた. しかし, 降圧治療中にも関わらず，臟器障害の進展を阻止することができない症例も数多く存在し，降圧治療の治療効果は未だ不十分と言わざる を得ない，高血圧の成因に関する知見が増し，有効 な治療法・検査法が開発され，高血圧患者のQOL や予後がさらに改善されることが期待される。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Shimamoto K, Ando K, Fujita $T$ et al: The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2014). Hypertens Res 37 (4): 253-390, 2014
2) Morimoto S, Sasaki S, Itoh H et al: Sympathetic activation and contribution of genetic factors in hypertension with neurovascular compression of the rostral ventrolateral medulla. J Hypertens 17 (11): 1577-1582, 1999

3) Morimoto S, Sasaki S, Miki S et al: Pulsatile compression of the rostral ventrolateral medulla in hypertension. Hypertension 29 (1 Pt 2): 514-518, 1997

4) Sasaki S, Tanda S, Hatta T et al: Neurovascular decompression of the rostral ventrolateral medulla decreases blood pressure and sympathetic nerve activity in patients with refractory hypertension. J Clin Hypertens 13 (11): 818-820, 2011

5) Morimoto S, Cassell MD, Beltz TG et al: Elevated blood pressure in transgenic mice with brainspecific expression of human angiotensinogen driven by the glial fibrillary acidic protein promoter. Circ Res 89 (4): 365-372, 2001

6) Sakuma T, Morimoto S, Aota Y et al: Efficacy of clonidine in patients with essential hypertension with neurovascular contact of the rostral ventrolateral medulla. Hypertens Res 33 (6): 633-637, 2010

7) Aota Y, Morimoto S, Sakuma T et al: Efficacy of an L- and N-type calcium channel blocker in hypertensive patients with neurovascular compression of the rostral ventrolateral medulla. Hypertens Res 32 (8): 700-705, 2009

8) Nguyen G, Delarue F, Burckle C et al: Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 109 (11): 1417-1427, 2002

9) Cousin C, Bracquart D, Contrepas A et al: Soluble form of the (pro)renin receptor generated by intracellular cleavage by furin is secreted in plasma. Hypertension 53 (6): 1077-1082, 2009

10) Watanabe N, Bokuda K, Fujiwara T et al: Soluble (pro)renin receptor and blood pressure during pregnancy: a prospective cohort study. Hypertension 60 (5): 1250-1256, 2012

11) Watanabe N, Morimoto S, Fujiwara $T$ et al: Prediction of gestational diabetes mellitus by soluble (pro)renin receptor during the first trimester. J Clin Endocrinol Metab 98 (6): 2528-2535, 2013

12) Morimoto S, Ando T, Niiyama $M$ et al: Serum soluble (pro)renin receptor levels in patients with essential hypertension. Hypertens Res 37: 642-648, 2014

循環系の基礎と臨床一掲載予定一


#
# 急性呼吸不全で集中治療を要し，重症筋無力症クリーゼの診断に至った 1 例

東京女子医科大学八千代医療センター救急科・集中治療部

篠崎笅介水・貞広矢智仁

(受理 平成 29 年 4 月 12 日)
## A Case of Myasthenia Gravis Crisis Who Required Intensive Care for Acute Respiratory Failure \\ Keisuke SHINOZAKI and Tomohito SADAHIRO

Department of Emergency and Critical Care Medicine, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center

A 26-year-old man, with 1-month respiratory distress, experienced sudden aggravation, leading to an ambulance call. On arrival, his breathing had arrested because of $\mathrm{CO}_{2}$ narcosis. Mandatory ventilation restored breathing. He was admitted to the intensive care unit. Despite mechanical ventilation and antibiotics for possible pneumonia, his respiratory condition deteriorated. Acute respiratory distress syndrome was diagnosed. Steroid pulse therapy was administered for three days. His respiratory condition gradually improved. On Hospital Day 13, he was extubated and could be interviewed for medical history and undergo neurological examinations. On Hospital Day 19, antiacetylcholine receptor antibody was positive and myasthenia gravis (MG) was diagnosed. On Hospital Day 20, oral drugs were initiated for MG. On Hospital Day 30, he was discharged in remission. He has since been treated at our outpatient clinic. Myasthenic crisis is a serious pathological condition in which myasthenic symptoms affecting respiratory muscles suddenly worsen respiratory conditions, resulting in respiratory failure. However, MG rarely presents with respiratory failure as an initial symptom. Although medical history taking and neurological examinations are difficult in patients intubated or sedated, MG must be considered among the differential diagnoses of respiratory failure in these patients.

Key Words: myasthenia gravis, MG, myasthenic crisis, respiratory failure, intensive care

## 緒言

急性呼吸不全の原因疾患は多岐にわたるが，神経筋疾患患者にとって呼吸不全は最も一般的な合併症 であり，また死亡原因でもある ${ }^{1)}$. 神経筋疾患の代表的な疾患の一つである重症筋無力症 (myasthenia gravis : MG) においても, 呼吸不全は重要な合併症 である. MGの初発症状としては, 眼症状・四肢筋力低下が多く, 初発時に呼吸困難症状を伴う MGは $2.3 \%$ と比較的稀である ${ }^{2)}$. 今回, 呼吸困難を主訴に救急要請し, 呼吸停止状態で搬送され, 集中治療を要 したクリーゼの 1 例を経験したので報告する.

## 症 例

患者: 25 歳, 男性.

主訴：呼吸困難感.

現病歴 : 4 月頃から呼吸困難感と嚥下困難感が出現したが，医療機関を受診せず様子をみていた． 5 月某日, 急激に呼吸困難感が増悪し, 自ら救急要請 した. 救急隊接触時, 意識は清明で, 介添えで歩行可能であったが，呼吸窮迫があり会話は困難であっ た. 呼吸数 24 回 $/ \mathrm{min}$, 脈拍数 $120 \mathrm{bpm}$, 血圧 $172 /$ $137 \mathrm{mmHg}$, 体温 $37.0^{\circ} \mathrm{C}$. 顔面チアノーゼがあり,呼吸音は減弱していた. $\mathrm{SpO}_{2}$ は room air で $80 \%$ で あったため, リザーバー付きマスク（RM）で $10 \mathrm{~L} /$

$\square$ : 篠崎啓介 〒276-8524 千葉県八千代市大和田新田 477-96 東京女子医科大学八千代医療センター救急科・集中治療部

E-mail: keisuke_shinozakii@yahoo.co.jp

doi: 10.24488/jtwmu.87.3_55

Table 1 Laboratory findings on the day of admission

$\min$ の酸素投与が開始された. その後搬送中に急激 に意識障害が進行し, 救急隊接触から約 30 分後の病院到着時に呼吸が停止した。

## 既往歴・内服歴・アレルギー歴・生活歴・家族歴：特記事項なし。

初療時現症：身長 $163.4 \mathrm{~cm}$, 体重 $114 \mathrm{~kg}$, body mass index 42.7 \%と高度肥満を認めた。意識レベル は Glasgow coma scale E1V1M1. 呼吸は停止してお り，顔面チアノーゼを認めた． RM で酸素 $10 \mathrm{~L} / \mathrm{min}$投与下で $\mathrm{SpO}_{2} 85$ \%と低酸素血症を認め, 直ちに bag valve mask（BVM）による強制換気を開始した ところ, 自発呼吸が再開し, $\mathrm{SpO}_{2}$ は $94 \%$ まで改善し た. 顔面チアノーゼも改善したが, 呼吸窮迫が強く,不穏状態となった. 血圧 $192 / 123 \mathrm{mmHg}$, 脈拍 121 $\mathrm{bpm}$, 体温 $37.8^{\circ} \mathrm{C}$. 瞳孔径は左右とも $3 \mathrm{~mm}$ で, 対光反射は迅速. 呼吸音の減弱があるものの, 雑音な し. 心音は整で雑音なし. 腹部は軟で腸蠕動は正常.四肢は浮腫なく, 冷感なく, 両側足背動脈は触知良好であった。

初療時検査所見：BVM による換気・酸素流量 10 L/min 下の動脈血ガス分析で, $\mathrm{pH} 7.098, \mathrm{PaO}_{2} 94.7$ $\mathrm{mmHg}, \mathrm{PaCO}_{2} 102 \mathrm{mmHg}, \mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 30.2 \mathrm{mmHg}, \mathrm{BE}$ $1.1 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$ と高二酸化炭素血症・呼吸性アシドー シスを認めた。血液検查では， WBC $14,350 / \mathrm{mm}^{3}$, CRP $2.11 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と炎症反応の上昇を認めた（Table 1)。心電図は洞調律で $127 \mathrm{bpm}$, 軸偏位なく, ST 変化や異常 $\mathrm{Q}$ 波は認めなかった. 自発吸気時の胸部 $\mathrm{X}$ 線は，横隔膜挙上があり肺膨張不良で，肺野透過性の低下を認めた. 縦隔の拡大はなかった. 頭部 CT 上，意識障害の原因となるような出血や占拠性病変 は認めなかった. 胸部単純・造影 CT では, 両側下肺野に軽度の浸潤影を認めたが，胸水や血気胸，肺塞栓は認めず, 胸腺腫も認めなかった(Fig. 1)。迅速検查にて, 肺炎球菌抗原・レジオネラ抗原は陰性で あった。

臨床経過：高濃度酸素投与後に呼吸停止し, BVM 換気により速やかに自発呼吸が再開した状況，およ び来院時の動脈血ガス分析で高二酸化炭素血症を認 めたことより， $\mathrm{CO}_{2}$ ナルコーシスによる呼吸停止と 診断した，自発呼吸再開後，体動も見られるように なったが，呼吸窮迫が強く不穏となり安静が保てな かったため, 鎮静・插管・人工呼吸管理とし, 精査加療目的に ICU 入室となった.

胸部 CT で両側下葉に肺炎を疑う浸潤影を認め,気道分泌物が多量で $38^{\circ} \mathrm{C}$ 前後の発熱を認めたこと より，細菌性肺炎を疑い Ceftriaxone $4,000 \mathrm{mg} /$ day, Azithromycin $500 \mathrm{mg} /$ day の投与を開始した. しか し, その後も $38{ }^{\circ} \mathrm{C}$ 前後の発熱が遷延し, 第 3 病日に は CRP が $17.44 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ まで上昇した。喀痰培養で 有意菌は検出されず，非定型肺炎を疑い第 3 病日よ り抗生剂を Doripenem 3,000 mg/day, Levofloxacin $500 \mathrm{mg} /$ day に変更した.

当初, 気道分泌物が多量で, 人工呼吸器の設定と して高い呼気終末陽圧 (positive end-expiratory pressure：PEEP)を要した。二相の PEEP を交互に 繰り返し両相において自発呼吸が可能な BiLevel モードで, 高圧相 $24 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}$, 低圧相 $12 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}$ の設定の下, 1 回換気量は $500 \sim 650 \mathrm{~mL}$ 程度を示し, 動脈血ガス分析で $\mathrm{PaCO}_{2}$ は $35 \sim 47 \mathrm{mmHg}$ で推移し,換気は良好であった。しかし肺酸素化能は低下して おり，上記の圧設定で $\mathrm{P} / \mathrm{F}$ 比 $\left(\mathrm{PaO}_{2} / \mathrm{F}_{1} \mathrm{O}_{2}\right)$ は 100 120 程度で推移し， $\mathrm{F}_{1} \mathrm{O}_{2}$ を $0.60 \sim 0.70$ から下げられ

Fig. 1 Chest computed tomography (CT) scan on the day of admission Chest CT scan shows an infiltration in the lower lobes bilaterally.

## なかった.

BiLevel モードでの人工呼吸管理と抗生剤投与を 継続するものの, 胸部 X 線上浸潤影の改善はなく,呼吸状態は悪化傾向であり, 第 3 病日にベルリン定義より moderate acute respiratory distress syndrome (moderate ARDS) と診断しだ (Fig. 2). 第 4 病日からは ARDS の治療として, 高 PEEP ・低 1 回換気量を保つような設定に切り替えた。また，抗炎症効果を期待し，第 4 病日よりステロイドパルス 療法 (Methylprednisolone 1,000 mg/day, 3 日間)を 施行した ${ }^{45)}$. 第 7 病日ごろより徐々に肺酸素化能が 改善傾向となり, 人工呼吸器の weaning を進め, 第 12 病日には酸素 $5 \mathrm{~L} / \mathrm{min}$ 投与のみでも $\mathrm{PaO}_{2} 94.2$ $\mathrm{mmHg}$ となり，第 13 病日に抜管した.

人工呼吸器の weaning に伴い鎮静剂・鎮痛剤を 漸減したところ, 徐々に覚醒が得られ, 挿管管理下 でも筆談や身振り・領きなどによる病歴聴取が可能 となった。来院 1 か月前から呼吸困難感・燕下困難感が出現し, 2 週間ほど前から離床困難や呂律障害 があったこと, そしてこれらの症状の程度には波が あったことが分かった. 神経診察では, 両側眼瞼下垂, 肘関節 - 肩関節 - 膝関節の脱力, 膝蓋腱反射低下などの所見が得られた。成人発症の近位筋優位の 筋力低下, 急性呼吸不全を認めたことから, 遅発型 Pompe 病, MG などを疑い, 第 10 病日に抗アセチル

Fig. 2 Image of chest radiography on the 3rd day of hospitalization

Chest radiography shows bilateral opacities in the lower lobes that are not explainable by effusions or atelectasis.

コリン受容体抗体 (抗 AChR 抗体), 抗筋特異的チロ シンキナーゼ抗体 (抗 MuSK 抗体), 乾燥濾紙血酵素活性検査を提出し，第 19 病日に抗 AChR 抗体陽性 と判明した。抗 MuSK 抗体は陰性で，乾燥濾紙血酵素活性検査も異常報告はなかった. 第 19 病日, 塩酸 エドロフォニウム試験を行い, 眼瞼下垂の著明な改善を認めた (Fig. 3) 。第 20 病日, 反復誘発筋電図試

Fig. 3 The edrophonium test on the 19th day of hospitalization The ptosis was improved significantly after an edrophonium test. The picture on the left is before performing the edrophonium test and the picture on the right is after edrophonium injection.

Fig. 4 Harvey-Masland test on the 20th day of hospitalization Repetitive stimulation study of median nerve at $3 \mathrm{~Hz}$ produced a typical decrementing response (waning).

験を施行し, $3 \mathrm{~Hz}$ の復刺激による有意な振幅減衰 がみられた (Fig. 4). 重症筋無力症診断基準案 2013 より, 本症例は, 症状として眼瞼下垂・構音障害・呼吸障害・四肢筋力低下があり, 自己抗体として抗 AChR 抗体が陽性であることより, MG と診断し た6.

第 20 病日より Prednisolone $10 \mathrm{mg} /$ day, Tacrolimus $3 \mathrm{mg} /$ day, Pyridostigmine $120 \mathrm{mg} /$ day の 内服を開始し，眼瞼下垂は残存するものの呼吸困難感・讌下困難感・近位筋筋力低下は改善傾向とな り，第 30 病日軽快退院となった。

現在, 外来にて通院加療中であり, 免疫グロブリ ン静注療法や胸腺摘出について検討中である.

## 考 察

神経筋疾患における急性呼吸不全には，(1)急速に進行する神経筋疾患における呼吸不全の急性発症, (2)緩徐に進行する神経筋疾患における慢性呼吸不全 の急性増悪，に分類される。本症例は(1)に当たり， (1)の臨床経過をたどりやすい他の代表的神経筋疾患 としては, Guillain-Barré 症候群, 炎症性ミオパチー (多発筋炎, 皮虐筋炎, 封入体筋炎など) が挙げられ る.一方, (2)の臨床経過をたどりやすい疾患として は, 運動ニューロン疾患（筋委縮性側索硬化症, 脊髄性筋萎縮症など), 先天性ミオパチー (Duchenne 型筋ジストロフィー, Becker 型筋ジストロフィーな ど）が挙げられる ${ }^{11}$.

我が国の $\mathrm{MG}$ の初発症状として最も頻度が高い のは眼症状で, 初発症状の $71.9 \%$ 眼瞼下垂, $47.3 \%$ が複視である ${ }^{2}$. 次いで, 頸部四肢筋力低下 $(23.1 \%)$,構音障害・讌下障害・咀嚼障害などの球症状

（14.9\%）の順だが，本症例のように初発時に呼吸困難を有する MG の報告は 2.3 \%と稀である 2 . しか し, 呼吸障害がほかの $\mathrm{MG}$ 症状に先行する症例や,唯一の $\mathrm{MG}$ 症状である症例も存在するため, 注意が 必要である.

MGにおいて，呼吸筋の筋無力症状により呼吸困難を来し, 急激に増悪し, 呼吸不全に至る病態を $\mathrm{MG}$ クリーゼとしている．胸腺腫合併の有無によって予後に有意差はないとの報告が一般的であるが，胸腺腫非合併 MG はクリーゼに陥る頻度が低く, 胸腺腫合併 $\mathrm{MG}$ に比べると $\mathrm{MG}$ としての臨床症状も比較的軽微な症状が多いとされている 7 (1)8. 本症例では, 胸部 CT 上胸腺腫は認めなかったが，感染症を契機に クリーゼを発症, $\mathrm{CO}_{2}$ ナルコーシスを来して, 呼吸停止にまで至り, 長期の人工呼吸管理を要した。 なお,本症例のように $\mathrm{MG}$ クリーゼをきたし，人工呼吸管理を要しても，生命予後には影響がないとされてい $b^{8)}$.

クリーゼの誘因としては，感染症，手術や外傷，妊娠・出産，精神的ストレスなどがあげられるが，本症例のように感染症が誘因となったクリーゼの頻度は, Thomas らは $38 \%$, 仁科らは $29 \%$ であったと 報告している ${ }^{9) ~ 11) . ま た, ~} 2014$ 年重症筋無力症診療ガ イドラインで, 全身型 MGのクリーゼにおける一治療として Methylprednisolone 静脈内大量投与が示 されており，プラセボとのランダム化比較試験でも 有用性が示されているる ${ }^{1213)}$. 本症例は，肺炎を契機に クリーゼを発症し，ARDS の診断で施行されたステ ロイドパルス療法がクリーゼの治療となり，呼吸筋 の症状が改善したものと考えられる。

その他の治療として，胸腺腫非合併 $\mathrm{MG}$ に対する 胸腺摘除の有効性を支持する報告は多( ${ }^{(4) ~ 17) ~ . ~ し か ~}$ し，これまで胸腺腫非合併 $\mathrm{MG}$ に対する胸腺摘除術 に関するランダム化比較試験の報告は存在せず，重症筋無力症診療ガイドラインでは有効とする十分な 根拠はないと結論づけていた ${ }^{18}$. しかし 2016 年 8 月に初のランダム化比較試験の報告がなされ，抗 $\mathrm{AChR}$ 抗体陽性の胸腺腫非合併 MG に対し胸腺摘除術を行うことで， 3 年間の臨床転帰が改善するこ とが示された ${ }^{19)}$. 本症例は胸腺腫非合併の抗 AChR 抗体陽性の全身型 MGであり, 今後の治療として胸腺摘除術についても，検討していく予定である.

## 結 論

今回，急性呼吸不全で救急搬送され集中治療を要 した MGの 1 例を経験した. 集中治療領域では，挿管や鎮静などにより病歴聴取や神経診察が十分にで きない症例も多いが，呼吸不全の鑑別疾患の一つと してMG を絶えず念頭に置き，診療を行わなくては ならない.

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
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