# 関節痛が病勢を反映した難治性川崎病の 1 例

(受理 2020 年 9 月 30 日)
## A Case of the Refractory Kawasaki Disease Complicated by Arthralgia Reflecting Inflammatory Status

\author{
Akiko Ando, ${ }^{1,2}$ Hiromichi Hamada, ${ }^{,}$Kentaro Sano, ${ }^{1}$ \\ Madoka Yasukochi, ${ }^{1}$ Satoru Nagata,,${ }^{2}$ and Jun-ichi Takanashi ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

We report a case of Kawasaki disease (KD) complicated by coronary artery lesions (CALs) with various symptoms other than major items, such as arthralgia and nail lesions.

Case: A 23-month-old girl developed fever. Five out of 6 major items of $\mathrm{KD}$ were confirmed on the day of illness 3, and the patient was hospitalized with a diagnosis of KD. She did not respond to the first dose of high-dose immunoglobulin therapy (IVIg). Knee and hip joint pain appeared and orange-brown chromonychia, a characteristic nail finding of KD, was recognized on day 9. After additional IVIg and cyclosporine A (CsA), she developed recurrent fever on day 16 , and moderate CALs were observed. The joint pain worsened with fever and were alleviated as the fever improved. Finally, she required 5 doses of IVIg, CsA for 39 days, moderate doses of aspirin for 48 days, and antihypertensive medication. The left anterior descending artery measured a maximum of $4.1 \mathrm{~mm}(Z$ score +6.6). She had desquamation of her fingers on day 14 , and the joint pain almost disappeared on day 50 . She was discharged on day 54. The CALs improved well after 3 months.

Discussion: Systemic juvenile idiopathic arthritis was also considered as a differential diagnosis by the joint pain, but she was finally diagnosed as KD because of BCG inoculation redness, nail findings, membranous desquamation of hand and foot, laboratory test values, and final resolve of fever. In this case, the responsiveness to IVIg and CsA was insufficient. There are several treatment options for IVIg-resistant KD, and it is necessary to establish treatment selection criteria.

Key Words: Kawasaki disease, arthralgia, coronary artery lesion, nail lesion

Table 1 Laboratory findings on admission.

## 緒 言

川崎病は, 1967 年に川崎富作博士によって報告さ れた中型〜大動脈を炎症の中心とする小児の急性全身性血管炎であり，全身に多彩な症状を呈する".

今回, 関節症状や爪病変など主要項目以外の多彩 な症状を合併した症例を経験した．治療に難渋し，冠動脈病変を合併した. 追加治療の選択について文献的考察を踏まえて報告する。なお，本報告につい て保護者に文書で説明し承諾を得ている.

## 症 例

患者: 1 歳 11 か月, 女児.

主訴: 発熱, 両側眼球結膜充血, 口唇発赤, 発疹,硬性浮腫, 頸部リンパ節腫脹。

家族歴：特記すべきことなし。

既往歴：特記すべきことなし。

周産期歴：特記すべきことなし。

成長発達歴：特記すべきことなし。

現病歴：20XX 年 3 月 X日（病日 1）より39 度の 発熱, 病日 2 より口唇発赤, 病日 3 より両側眼球結膜充血, 体幹の発疹, 手指の硬性浮腫, 頸部リンパ 節腫脹が出現し，近医を受診した。川崎病の診断で 同日東京女子医科大学八千代医療センター小児科に 紹介入院となった。

入院時身体所見：身長 $82.0 \mathrm{~cm}(-0.6 \mathrm{SD})$ ，体重 $9.8 \mathrm{~kg}(-1.0 \mathrm{SD})$, 体温 40.5 度, 心拍数 180 回/分,血圧 100/83 mmHg, 両側眼球結膜充血, 口唇発赤,体幹・下腿に発疹, 手指硬性浮腫, 頸部リンパ節腫脤, $\mathrm{BCG}$ 接種痕の発赤を認めた. 呼吸音は清, 心音 は整で，いずれも雑音は聴取せず，腹部は平坦，軟 で肝脾腫は触知しなかった。関節痛や爪の変化は認 めなかった.

入院時検査結果 (Table 1) : CRP $4.52 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 肝酵素 (AST $275 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \mathrm{ALT} 376 \mathrm{U} / \mathrm{L})$, 胆道系酵素 ( $\gamma$-GTP $154 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, T-Bil $1.2 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, D-Bil $0.7 \mathrm{mg} /$ dL), Na $134 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ であった. 心臓超音波検査で心収縮は正常で，右冠動脈 $1.9 \mathrm{~mm}(Z$ score + 1.1), 左冠動脈主幹部 $2.0 \mathrm{~mm}(Z$ score +0.6$)$, 左冠動脈前下行枝 $1.9 \mathrm{~mm}(Z$ score +1.2）と冠動脈病変は認めな かった.

入院後経過（Figure 1）：川崎病主要項目のうち 5/6 症状を満たし川崎病と診断した. 静脈投与（intravenous immunoglobulin：IVIg) 不応例の予測ス コアである小林スコアは 4 点で低リスクであった1).病日 4 より免疫グロブリン $2 \mathrm{~g} / \mathrm{kg}$ /回の IVIg とア スピリン (aspirin：ASA) $50 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day 内服で加療 を開始した。病日 5 には発熱以外の主要症状は消退傾向となったが, その後も 37.5 度以上の発熱は持続 し, 病日 6 に追加治療として 2nd IVIg を投与した が, 終了後も解熱せず $\mathrm{CRP}$ 値は $4.95 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から $7.50 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ に上昇した. 病日 8 より $3 \mathrm{rd}$ line 治療と してシクロスポリン (cyclosporine : CsA) $5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day 経口を開始した。

病日 9 から右膝・股関節の疼痛が出現し, 病日 12 以降は左股関節に移動した. 児はべッド上で下肢を 動かさなくなり，診察やおむつ替えなどの他動的な 動作を嫌がり，啼泣とともに疼痛を訴えるなど可動域制限を認めた. 明らかな関節周囲の発赤や熱感,色調変化は認めず，小関節痛は認めなかった。関節症状は発熱とともに増悪し, 解熱傾向であると軽減 した. 病日 11 の血清フェリチン值は $259 \mathrm{ng} / \mathrm{ml}$, IL18 值は $1,110 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$ であった. アセトアミノフェン 頓用による対症療法は有効であった。同時期に川崎病に特徴的な爪の所見である orange-brown chromonychiaを認めた (Figure 2).

病日 8 からの CsA 開始後も発熱は持続しCRP 值 は $7.50 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ から病日 11 に $12.0 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ へ上昇し たため, 血清 IgG 値が 2,528 mg/dL に低下している ことを確認して同日 $3 \mathrm{rd}$ IVIg を行った. 終了後に体温は 37 度前半まで解熱 L, CRP 値も $3.76 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ まで低下した。左冠動脈前下行枝は病日 10 まで 2.2

Figure 1 Hospital course, treatment, and laboratory data. CRP, C reactive protein; CsA, cyclosporine A; IgG, immunoglobulin GLAD, left descending coronary artery; IVIg, intravenous immunoglobulin therapy; WBC, white blood cells.

Figure 2 Nail lesion (left: day11, right: day32).

Nail lesions, so called as orange-brown chromonychia; were found at the end of the nail and all fingers. Linear erythema in the early stage of the disease gradually changed to brown patches.

$\mathrm{mm}(\mathrm{Z}$ score + 2.2）であったが，病日 14 に $2.9 \mathrm{~mm}$ (Z score +4.1$)$, 病日 15 に $3.3 \mathrm{~mm}(Z$ score +4.9$)$,病日 16 に $4.1 \mathrm{~mm}(Z$ score +6.6) と拡大が進行した. 37 度未満には解熱せず病日 16 に再発熱も認め, 血清 IgG 值は $3 \mathrm{rd}$ IVIg 投与後に $4,030 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ であっ たのが $3,324 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ まで低下していることを確認 し4th IVIg を行った。また, 収縮期血圧は入院時よ り $110 \mathrm{mmHg}$ 以下で推移していたが，病日 12 に 110〜126 mmHg と上昇を認めたため病日 16 から メトプロロール $2 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{day}$ を内服し血圧コント
ロールを行った。服薬後収縮期血圧は 90〜100 $\mathrm{mmHg}$ で推移した. この後, 冠動脈拡大は停止した が発熱のコントロールは不十分で病日 27 に 5 th IVIg を追加投与し, CsA は病日 46 まで合計 39 日間, ASA $50 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day は病日 50 まで 48 日間の投与を必要とした。最終的な解熱は病日 48 であった.

左冠動脈の最大径は, 病日 16 に左冠動脈主幹部 $3.8 \mathrm{~mm}(Z$ score + 5.2), 左冠動脈前下行枝 $4.1 \mathrm{~mm}$ （Z score +6.6 : 最大）まで拡張した (Figure 3) が,退院時には左冠動脈主幹部 $3.2 \mathrm{~mm}(Z$ score + 3.8),
前下行枝 $3.2 \mathrm{~mm}(Z$ score + 4.8) まで退縮した. 心収縮の低下, 心囊液貯留, 僧帽弁逆流を認めなかった. メトプロロールは CsA 減量開始とともに終了した.病日 14 に膜様落屑を認め, 病日 50 に関節痛はほぼ 消失した。病勢の沈静化を確認し病日 54 に退院と なった. 爪病変は発症 3 か月後も残存している。発症 3 か月での心臟カテーテル検査では右冠動脈 1.9 $\mathrm{mm}$, 左冠動脈主幹部 $2.1 \mathrm{~mm}$, 前下行枝 $1.8 \mathrm{~mm}$ と良好に回復していたが，ASA $5 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day の内服を 継続している.

## 考 察

関節痛や特徴的な爪の症状を合併し，治療抵抗性 の川崎病 1 歳 11 か月の児を経験した. IVIg に不応 で，左冠動脈前下行枝に最大 $4.1 \mathrm{~mm}, Z$ score +6.6 の中等瘤を遺した。

本症例では，関節痛が病勢を反映するマーカーと

Figure 3 Echocardiography of left coronary artery at 16 th illness day.

Ao, aorta; LAD, left descending coronary artery; Lcx, left circumflex artery; LMT, left main coronary artery $3.8 \mathrm{~mm}$ (Z score +5.2 ).推察された.川崎病の関節症状の合併例は $7.5 \%$ と報告されている ${ }^{2}$. 急性期に発症するものと回復期に発症するものに大別される。今回, 川崎病と関節症状 の合併例を文献的に調査するといくつかの特徴が示 された (Table 2 $)^{32 \sim 5}$. 多くは回復期に関節症状を示 した川崎病の症例で, 年長児に多く報告されていた. また, 多くの例が初回の IVIg 治療には不応で, 複数回の IVIg 投与やプレドニゾロン (prednisolone： PSL)の追加治療が行われていた. 関節症状に対して は,アセトアミノフェンの頓用や PSL の増量で対症療法され, 発症時期は病日 10～20が多かった.一方,本症例は必ずしも回復期に入っているとは言えず,初回 IVIg には不応であった点など多くの類似点を 認めたものの急性期の病勢を反映した興味深い症例 と考えている. 急性期の関節痛合併症例は学会報告 がされているが論文報告は少なかった，また，母が 介護を通して児の疼痛を把握でき，児も痛みがある と脚を動かさなくなることから病勢把握の一助と なった.

川崎病に合併する関節痛は大関節，また，単関節 に症状を認める場合が多く, 炎症性サイトカインに よる炎症カスケードが関節の滑液に局所的に炎症を 引き起こすためとされる゙2).小児の関節痛は様々な鑑別疾患が挙げられ, 特に全身型若年性特発性関節炎 (systemic juvenile idiopathic arthritis : sJIA) との 鑑別に苦慮する ${ }^{2}$. 川崎病と SJIA の鑑別方法として

波検查を用いて滑膜炎の所見により関節炎の存在を 証明した。一方で, 付着部炎がないことから sJIA ではないと判断している。超音波検査は，患者への 被曝や鎮静のリスクはなく施行できるが，整形外科

Table 2 Summary of reports of Kawasaki disease with arthralgia.

 & Gender &  &  & Literature \\

6 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 20 & $4)$ \\
2 & M & IVIg 3 courses, PSL & day 30 & $4)$ \\
9 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 27 & $4)$ \\
7 & F & IVIg 2 courses, PSL & day 20 & $4)$ \\
8 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 25 & $4)$ \\
5 & F & IVIg 2 courses, PSL & day 27 & 4 ) \\
6 & M & IVIg 2 courses, PSL & day 19 & 4 ) \\
9 & M & IVIg 3 courses, PSL & day 14 & 4 ) \\
13 & M & IVIg 2 courses, IFX & day 2 & $5)$ \\
1 & F & IVIg 5 courses, CsA & day 9 & our patient \\

F, female; IVIg, intravenous immunoglobulin; M, male; PSL, prednisolone; IFX, infliximab; CsA, cyclosporine A.
領域の専門性が求められる。今回は急性期比較的早期に生じた関節痛に対して超音波検査をはじめ画像検査で評価を行っておらず，課題が残った。また，川崎病の病態がサイトカインストームとされている ことに注目し，サイトカイン分析を行った報告もあ る. 川崎病では 30 種類を超えるサイトカインについ て解析されている。これらのうち, tumor necrosis factor- $\alpha$ (TNF- $\alpha$ ), interleukin-6 (IL-6), IL-8, IL-10, granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), 可溶性 TNF- $\alpha$ などがIVIg に不応例で優位に上昇する と報告されている . 清水 ${ }^{7}$ はこれらの報告をもとに，川崎病と SJIA の鑑別に血性サイトカインプロファ イリングを行った。その結果, IL-6 は川崎病, SJIA ともに上昇していたが, IL-18 は関節痛合併の有無に かかわらず川崎病と比較し SJIA で有意に上昇して いた. IL-18 はいずれの病院でも簡便に測定できるわ けではないため, 血清フェリチン值を用いて鑑別す ることも提案されている。本症例ではフェリチン， IL-18 ともに sJIA で報告されている高値ではなく, SJIA は否定的であった. 今回我々が経験した症例に おいては, BCG 接種痕の発赤や膜様落屑, 特徴的な 爪の所見などから川崎病と診断し，これに関節痛が 合併したものと診断して，アセトアミノフェンで対症療法を行った. 病日 50 頃には関節症状は改善し，病日 53 に CRP の陰性化を確認したこと, 現在 5 か 月が経過しているが再燃を認めていないことで SJIA ではなく川崎病に伴う症状の一つと考えた.川崎病の爪病変は微細な変化であり ${ }^{8}$, 注意してい ないと見逃されてしまう例も多いであろう． Lindsley $^{8}$ や Pal ら9 は川崎病の急性期から認める orange-brown chromonychia 合併症例の報告をし，診断基準の一つに追加することも提唱した。また， Huang ら ${ }^{10}$ は爪床の微小毛細血管において, 解熱直後の亜急性期には血流低下するが, 回復期には改善 する血流変化を見出し，この血流変化が爪病変と関連することを示唆した．椿本ら ${ }^{11}$ は， chromonychia と爪の変形が数か月残存した川崎病症例を報告して いる。病変の残存期間については, 爪の成長の速さ に関連すると考察されている．以上より川崎病に合併する爪病変は, 急性期から出現し病勢とは無関係 に長期間残存し, chromonychia の他に変形や脱落,爪甲横溝などの複数の形態があることがわかった.

今日，川崎病の治療には複数の選択肢が提唱され ている. 目標は, “冠動脈瘤の発症を最小限にするた めに急性期の強い炎症反応を可能な限り早期に終息
させること”であり, 軽症例以外は，第 7 病日以内 に IVIg 投与が推奖されている ${ }^{1}$. 初期治療不応例 は, 追加 IVIg, PSL, インフリキシマブ(infliximab： IFX)などの二次治療が提案されている. それぞれの 併用薬に明確な治療選択基準はなく, 個々の症例に 応じて, 各施設の経験をもとに治療選択をしている のが現状である. 高リスク群(IVIg 治療への抵抗例,発症年齢が 1 歳未満, 炎症マーカーの高度上昇, ショック状態，小林スコア 5 点以上, Z score +2.5 未満の冠動脈拡大) への早期の PSL 治療の併用は冠動脈拡張や心血管後遺症の発生抑制に有効であった と報告がある ${ }^{121313}$. 一方で, $Z$ score +2.5 以上の冠動脈拡張のみられる症例に対し, PSLを使用すると冠動脈病変の形成を増悪させる報告 ${ }^{14}$ もあり, 冠動脈拡張時の PSL 投与は慎重に選択する必要がある. 本症例については, IVIg 後に一時的には解熱し部分的効果はあったことから血清 $\operatorname{IgG}$ 濃度をモニターし ながら IVIg 投与を行う治療を軸に, 使用経験の豊富な CsAを選択したが CALを残した. 3rd line 治療の CsA + 3rd IVIgでいったん解熱したものの冠動脈病変は進行し, 4th line 治療前の病日 16 では最大 $Z$ score +6.6 と中等瘤に進行しておりPSLを使用しなかった. 振り返ると $2 \mathrm{nd}$ IVIg 終了後再発熱し た病日 8 10の時点では $z$ score +2.5 以内であり PSL あるいは IFX の複数の選択肢があった。また， 4th, 5thの IVIg は他の治療への変更あるいは併用 も必要だった. 今後, 選択のための有用な指針の確立が望まれる。

今回経過中に認めた高血圧は CsA 開始 4 日後か ら認めている. CsA 投与によって収縮期血圧が上昇 することが報告されており ${ }^{1516}$, 今回の約 $10 \mathrm{mmHg}$ の収縮期血圧上昇は CsA の影響と考えている. 降圧薬投薬によりコントロールは良好であり，治療の有効性を優先して CsA の使用を継続した。

## 結 論

今回, 早期から関節痛を呈し, 特徵的な爪所見で ある orange-brown chromonychiaを認めた川崎病 を経験した. これらの症状に関して文献的考察を加 えた. IVIg とCsA に対する治療効果は不十分で冠動脈病変を遺した. 治療経過を考察し, 現在進歩し つつある複数の川崎病治療をより有効に選択, 実行 する基準づくりの必要性が示唆された。

開示すべき利益相反状態はありません.

## 文 献

1）日本小児循環器学会研究委員会研究課題「川崎病急性期治療のガイドライン」(平成 24 年改訂版)。日小坚循環器会誌 28 (Suppl 3)：2012. http://minds4. jcqhc.or.jp/minds/kawasaki/kawasakiguideline 2012.pdf

2) Gong GWK, McCrindle BW, Ching JC et al: Arthritis presenting during the acute phase of Kawasaki disease. J Pediatr 148: 800-805, 2006

3）木下朋絵，加藤耕平，松下詠治ほか：乾㯖性皮疹と 関節炎を合併した川崎病の 1 例。鳥取赤十字病医誌 $27: 27-30,2018$

4）西村直人,川村陽一, 金井貴志ほか：経過中に関節症状が出現した川崎病の 8 例. 小坚臨 $71: 529-$ 534, 2018

5）千代田瞳, 吉兼正宗, 鈴木博乃ほか：サイトカイン プロファイルが鑑別診断に有用であった川崎病の 13 歳男坚例. 名古屋病紀 41: 51-54, 2018

6) 阿部 淳：川崎病とサイトカイン。日臨 72 (9): 1548-1553, 2014

7）清水正樹：サイトカインプロファイル解析一何が わかるのか？どんな時にオーダーするのか？一日小坚腎臟病会誌 $32(2): 86-94,2019$

8) Lindsley CB: Nail-bed lines in Kawasaki disease. Am J Dis Child 146: 659-660, 1992

9) Pal P, Giri PP: Orange-brown chromonychia, a novel finding in Kawasaki disease. Rheumatol Int 33: 1207-1209, 2013

10) Huang MY, Huang JJ, Huang TY et al: Deterioration of cutaneous microcirculatory status of Kawasaki disease. Clin Rheumatol 31: 847-852, 2012
11）椿本和加, 加藤晴久, 山本恭子 : Chromonychia と Pincer nail deformityを伴った川崎病の 1 例. 皮の 科 13 (2): 108-111, 2014

12) Miyata K, Kaneko T, Morikawa Y et al: Efficacy and safety of intravenous immunoglobulin plus prednisolone therapy in patients with Kawasaki disease (Post RAISE): a multicentre, prospective cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2: 855-862, 2018

13) Wardle AJ, Connolly GM, Seager MJ et al: Corticosteroids for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev 1: CD011188, 2017. doi: 10.1002/14651858.CD011188.pub2

14) Millar K, Manlhiot C, Yeung RSM et al: Corticosteroid administration for patients with coronary artery aneurysms after Kawasaki disease may be associated with impaired regression. Int J Cardiol 154: 9-13, 2012

15) Suzuki H, Terai M, Hamada H et al: Cyclosporin A treatment for Kawasaki disease refractory to initial and additional intravenous immunoglobulin. Pediatr Infect Dis J 30: 871-876, 2011

16) Hamada H, Suzuki H, Onouchi $Y$ et al: Efficacy of primary treatment with immunoglobulin plus ciclosporine for prevention of coronary artery abnormalities in patients with Kawasaki disease predicted to be at increased risk of non-response to intravenous immunoglobulin (KAICA): a randomised controlled, open-label, blinded-endpoints, phase 3 trial. Lancet 393 (10176): 1128-1137, 2019


# バルプロ酸ナトリウムにより軽微な点状出血を伴うフィブリノゲン低下を呈した ミオクロニー脱力発作を伴うてんかんの 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部小児科学
${ }^{2}$ TMG あさか医療センター小児科・てんかんセンター

(受理 2020 年 11 月 4 日)

Valproate-Induced Mild Hypofibrinogenemia with Petechiae in a Case of Epilepsy with
Myoclonic-Atonic Seizures
Yuriko Ogawa,,${ }^{1}$ Susumu Ito, ${ }^{1,2}$ Takuya Miyamoto, ${ }^{1}$
Aiko Nishikawa, ${ }^{1,2}$ Hirokazu Oguni, ${ }^{,}$and Satoru Nagata
${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
 }^{2}$ Department of Pediatrics, Epilepsy Center, TMG Asaka Medical Center, Saitama, Japan

Valproate sodium (VPA)-induced hypofibrinogenemia is an underrecognized condition in comparison to thrombocytopenia, which is easily identified by regular blood tests including complete blood count. Here, we report a case of epilepsy with myoclonic-atonic seizures (EMAS) which exhibited valproate-induced mild hypofibrinogenemia with petechiae. A 3-year-old boy with EMAS was referred to our hospital for seizure control. VPA was increased to $40 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day with a blood concentration of $128.5 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ (peak value), and epileptic seizures during wakefulness, including myoclonic-atonic seizures, were completely controlled. However, subtle petechiae were repeatedly noted and the blood test showed mild hypofibrinogenemia $(112 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ with normal platelet count, even after decreasing VPA to $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day $(104.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$. Therefore, VPA had to be lowered to $25 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ day $(76.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$, and hypofibrinogenemia as well as the subtle petechiae eventually resolved. For patients who are taking VPA and are exhibiting bleeding tendencies, it is imperative that a coagulation test be conducted even if VPA is not taken in high doses.

Key Words: valproic acid, coagulopathy, fibrinogen, drug-resistant epilepsy
## 緒言

ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん (epilepsy with myoclonic-atonic seizures : EMAS）は，主に 2 5 歳（生後 7 か月 6 歳）の, 多くは発達が正常
の幼背に発症（男児が女児の 2 倍）する，年齢依存性の全般性てんかん症候群の一型である。その発作型は，ミオクロニー発作，脱力（失立）発作，ミオ クロニー脱力（失立）発作，間代および強直成分を

伴う欠神発作，強直間代発作と多彩であり，てんか 几重積を呈し, 予後不良例では経過に伴い強直発作 を呈する。また，その脳波所見は，初めはしばしば 4 7 Hz の律動性徐波を除いては正常であり，不規則な全般性棘徐波や全般性多棘徐波を示す ${ }^{122}$.

EMAS の治療はいまだに確立していないが, バル プロ酸ナトリウム (valproate sodium：VPA) が推奖 されており，一般的に高用量（添付文書上有効血中濃度 $40 \sim 120 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ ）が試みられている。また, 他 の抗てんかん薬としては, ベンゾジアゼピン系，レ ベチラセタム (levetiracetam :LEV), ゾニサミド (zonisamide：ZNS)，トピラマートが有益と考えら れ，ラモトリギン，ルフィナミド，エトスクシミド (ethosuximide：ESM)，アセタゾラミドも試みられ ている (一部本邦適用外)。また, 抗てんかん薬以外 の治療として，ケトン食療法も有益と考えられてお り, 迷走神経刺激療法 (vagus nerve stimulation : VNS）も不確かではあるが試みられている233.

我々は, VPA により軽微な点状出血を伴うフィブ リノゲン低下を呈した EMAS の 1 例を経験した。 VPA の副作用として, 血小板減少症は定期的な血算 を含む血液検査により認識されやすいが，低フィブ リノゲン血症は認識されないこともあり，その報告 は少ないため，文献的考察を加えて報告する。

なお，本報告については，患児の保護者より同意 を得た上で報告する。

## 症 例

患児 : 3 歳 2 か月, 男児.

主訴：けいれん発作。

家族歴：〔同胞〕なし. 〔父】 1 歳 10 か月時に無熱性 けいれん同日 2 回，脳波異常あり，抗てんかん薬を 3 年間内服した。

周産歴 : 妊娠中切迫早産のため管理入院となっ た. 在胎 36 週 1 日, 頭位経腟分婏, 仮死なし, 出生体重 $2,406 \mathrm{~g}$. 出生後黄疸があり光線療法を施行され た.

発達歴：〔運動面〕頸定 4 か月，独歩 11 か月.〔精神・言語面了有意語 1 歳 0 か月, 二語文 2 歳 0 か月.現在まで精神運動発達遅滞の指摘なし。

既往歴：熱性けいれん（1 歳 11 か月時 〔単純型〕, 2 歳 6 か月時 (複雑型, 同日 2 回〕), 気管支喘息, 筋性斜勁.

アレルギー歴：なし.

現病歴: 2 歳 8 か月時, 覚醒時に 1 分間の顔面優位の全般強直間代発作が出現し，近医へ救急搬送さ
れ，血液検查，脳波検査に異常を指摘されず，経過観察となった. しかし, その翌週に睡眠時に全般強直間代発作，その翌日にも覚醒時に全般強直間代発作が再度出現し, 近医を再診し, 脳 MRI 検査に異常 を指摘されず， $\quad \mathrm{LEV}$ を開始 $(10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日)された。 しかし, 以後も全般性強を直間代発作を週単位で反復し, さらに, 同時期より顔面, 上肢優位のミオク ロニー発作が連日出現するようになり，2歳 9 か月時に前医紹介受診した。

前医において，脳波検査にて睡眠時の一瞬の頭部後屈, 両上肢挙上するミオクロニー発作に一致して 全般性棘徐波複合を認めた。乳児ミオクロニーてん かんの診断で, VPAを開始し, 漸増 $(20 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$日, 血中濃度〔随時〕 $90 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ ) された。しかし,以後も全般強直間代発作を週単位で反復し, さらに, 2 歳 10 か月時より 1 日数回, 1 回 10 秒程度の動作停止, 一点凝視, 眼瞼間代する発作, さらに, 1 日数回 の覚醒時に突然転倒する失立発作が出現するように なった.したがって, 前者は非定型欠神発作, 後者 はミオクロニー脱力発作と推定され，ミオクロニー 脱力発作を伴うてんかんと再診断した．VPAを 25 $\mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日へ増量, さらに, クロバザム (clobazam: CLB）を開始，漸増（ $0.8 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日）されたが，発作を抑制することはできなかった.

3 歳 0 か月時, 当科紹介受診し, 発作改善目的に入院とした。

入院時現症：一般身体所見は，バイタルサイン,体格は年齢相当, 外表, 皮膚に異常は認めず，心音,呼吸音, 腹部にも異常は認めなかった。また, 神経学的所見は, 脳神経, 筋力, 筋緊張, 深部腱反射に 異常は認めず，病的反射も認めなかった。

血液・尿検査所見：血算，血液生化学，血液・尿代謝スクリーニング，抗てんかん薬血中濃度に異常 は認めなかった (Table 1)。また，前医にて 1 歳 11 か月熱性けいれん時に施行された髄液検査でも，蛋白 $14 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 糖 $65 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と異常は認めなかった.

発達検査: 津守稲毛式乳幼坚精神発達検查では発達指数 100 であった

長時間ビデオ脳波検査所見：〔発作間欠期〕覚醒期; 基礎律動は後頭部優位 $8 \mathrm{~Hz} \alpha$ 波, 時に全般性律動性徐波あり。まれに不規則な全般性棘徐波あり。睡眠期; 紡鉡波あり. 頻回に不規則な全般性棘徐波,全般性多棘徐波あり。[発作時] (1)ミオクロニー脱力発作；座位になり右上肢で体幹を保持した姿勢にお いて突然に右方向に転倒しかかり，一致して脳波上

Table 1 Results of blood and urine tests on admission.

CLB, clobazam; dmCLB, N-desmethyl clobazam; VPA, valproate sodium.

Figure 1 Ictal video-electroencephalography of myoclonic-atonic seizures. The ictal video-electroencephalography shows irregular generalized spike and wave complexes, which corresponds to myoclonic followed by atonic discharges on the electromyography (left and right deltoid muscles, respectively), and sudden falling to the right side on the video.

で不規則な全般性棘徐波，筋電図上で一瞬の筋収縮 に引き続く途絶あり (Figure 1)。2)ミオクロニー発作 ; 覚醒時に突然に体幹を屈曲ないし伸展, 両上肢 を挙上し，一致して不規則な全般性棘徐波あり。(3)非定型欠神発作；食事中に口を動かす動きが止ま り，一致して $3 \mathrm{~Hz}$ で起始し $2 \mathrm{~Hz}$ で 8 秒間持続する 不規則な全般性遅棘徐波複合あり。 (4)強直発作; 睡眠時に数秒のみ不規則に上下肢を動かし，一致して広汎性半律動性徐波に引き続く全般性多轓波あり。

入院後経過：入院当日より VPAを $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日 に増量, 入院 7 日目よりVPA 血中濃度低値(トラフ 値 $66.2 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ )のため $40 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日に再増量したと ころ, 入院 10 日目には覚醒時のミオクロニー脱力発作および非定型欠神発作は完全に抑制され，覚醒時 の発作間欠期脳波は正常化L, VPA 血中濃度は上昇

Figure 2 The clinical course of VPA and petechiae after hospitalization. The figure shows the clinical course and temporal correlation among VPA, fibrinogen, and petechiae.

CLB, clobazam; ESM, ethosuximide; VPA, valproate sodium; ZNS, zonisamide.

ニー発作および強直発作は残存した. よって, 入院 12 日目より ESMを $10 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始し，また,入院 19 日目にVPA 血中濃度高値（ピーク值 128.5 $\mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$ あり，副作用が出現する可能性を考慮し $\mathrm{VPA} 35 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に減量した. その後，入院 21 日目に ESMを $15 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に増量したところ, 体幹の下着圧迫部優位に微細な数個の $1 \mathrm{~mm}$ 程度の紅斑と紅色丘疹の散在が出現した. 皮疹の一部は圧迫 しても容易に消退しないため, 軽微な点状出血も 疑ったが, 血小板数は $14.4 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ に維持されてい た.よって，ESMによる薬疹が完全に否定できない ことから, ESM は一旦中止としたところ, 皮疹も一旦消退した。

その後, CLBを $1 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に増量したが無効で あり, 入院 27 日目より ZNSを $3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日で開始 し $8 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に増量したところ, 睡眠中の強直発作も 1 日 2 回程度, 1 回数秒〜数十秒まで改善した. また, 入院 35 日目にVPA 血中濃度高値 (ピーク值 $127.9 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ ) あり, VPAを $30 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に再減量 した. 入院 36 日目に手背および下腿に各 2 個ずつの $1 \mathrm{~mm}$ の前回同様の皮疹が再出現し, 皮膚科受診に おいて単純性紫斑と診断された. 引き続き血小板数
は $19.4 \times 10^{4} \mu \mathrm{L}$ に維持されていたが, VPAの副作用 を疑い凝固検査を実施したところ, PT-INR 1.10, aPTT 36.2 秒 (正常値 25.5 秒 37.5 秒), フィブリ, ゲン $116 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ (正常値 $150 \sim 350 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ ), D ダイ

フィブリノゲンの低下を認め, VPA の副作用による フィブリノゲン低下を強く疑った。

その後も, 体幹の下着圧迫部優位に数個の点状出血の出現消退を反復し, 10 日後の再検査においても フィブリノゲン低值 $(112 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{VPA}$ ピーク值 $104.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL})$ を認めた. よって, これまでの経過か らは覚醒時の失立発作等が再燃するリスクがあるも のの, 一方, さらなる低フィブリノゲン血症の悪化 による外傷性出血等のリスクもあることから, VPA を $25 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日に減量した. その結果, 減量以後よ り点状出血は消退し新規出現なく, 7 日後の再検査 においてフィブリノゲン正常化 $(209 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{VPA}$ ピーク値 $76.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ )を認めた(Figure 2)。また, てんかん発作の再増悪は認めなかった.

## 考 察

我々は, 軽微な点状出血を契機に同定された, VPA が原因と時間的相関から推察される,フィブリ

ノゲン低下の 1 例を経験した。本邦のガイドライン においても，血中濃度はトラフ值を元に決められて いるため，ピークになる時間を合わせて解釈する旨 が記載されている").よって，本症例においては， VPA は高用量であるものの, そのトラフ値は添付文書上の有効血中濃度の上限である $120 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$ は超過していなかったものと推算されるが, VPAを中用量に減量するまで低フィブリノゲン血症と点状出血 は改善が得られなかった。

VPA の血液・凝固系への副作用として, 血小板減少症は臨床においても時に経験するほど頻度は比較的高い. Nasreddine と Beydoun ${ }^{5}$ は, 165 名の成人難治性焦点てんかん患者における無作為化二重盲検試験において， $17.7 \%$ に血小板数 $10.0 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ 以下の 血小板減少症を認め, 血中濃度と血小板数には負の 相関があり, 女性では $100 \mu \mathrm{g} / \mathrm{mL}$, 男性では $130 \mu \mathrm{g} /$ $\mathrm{mL}$ を超えると実質的に増加することを報告してい る。また，アラキドン酸カスケードの阻害作用によ る血小板機能低下も報告されている ${ }^{6}$.

一方, VPA による血液凝固異常症の頻度および種類について, Gerstner ら゙は単施設における後方視的検討において, 385 名中 8 名に臨床的に関連のあ る血液凝固異常症, さらに同 7 名に術前検查時に血液凝固異常症を認め（計 4\%), その内訳として, 1 名に血小板減少症, 8 名に血小板機能低下症, 6 名に von Willebrand 病, 6 名に第 XIII 因子欠乏症, 5 名に 低フィブリノゲン血症, 3 名にビタミン $\mathrm{K}$ 依存性凝固因子欠乏症（重複あり）を認めたことを報告して いる。よって, 本著者らは, VPA 内服中の患者にお いては，出血傾向がある場合，外科手術を予定して いる場合には, 血小板数のみならず, 血小板機能,

PT, aPTT, トロンボテスト, フィブリノゲン, von Willebrand 因子，第 XIII 因子を測定することを提案している。

フィブリノゲンは，外科的止血不良閾値が 150 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 未満, 生理的止血可能域が $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以上,新鮮凍結血漿投与のトリガー値は $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 未満 と規定されている8). 本症例においては, フィブリノ ゲン值の正常範囲からの低下は認めるものの 100 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ はわずかに上回っていた. 症状としては軽微
な点状出血のみであり, 血小板数, PT, aPTT は正常であったことからは，フィブリノゲン低下のみに よる症状の可能性もある一方, 既報告にあるような 血小板機能低下が随伴していた可能性も否定はでき ないと考える. しかしながら, VPA 減量により点状出血が完全に消退したことからは, さらなる検査は 不要と考えた。

## 結論

VPA 内服中の患者に何らかの出血傾向が出現し た場合，手術を予定する場合には，VPAの処方量お よび血中濃度に関わらず，血小板数のほか，血小板機能，詳細な凝固機能も検査すべきである。

## 謝 辞

本報告は厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 JPMH20FC1039 の助成を受けた。

開示すべき利益相反状態はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) No authors listed: Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 30: 389-399, 1989

2) 伊藤 進：62 ミオクロニー脱力発作を伴うてんか ん [指定難病 143].「指定難病ペディア 2019」(水澤英洋, 五十嵐隆, 北川泰久ほか編), pp125-126, 診断 と治療社, 東京 (2019)

3) Nickels K, Thibert R, Rau S et al: How do we diagnose and treat epilepsy with myoclonic-atonic seizures (Doose syndrome)? Results of the Pediatric Epilepsy Research Consortium survey. Epilepsy Res 144: 14-19, 2018

4）第 12 章薬物濃度モニター.「てんかん診療ガイドラ イン 2018」(「てんかん診療ガイドライン」作成委員会編), pp121-132, 医学書院, 東京 (2018)

5) Nasreddine W, Beydoun A: Valproate-induced thrombocytopenia: a prospective monotherapy study. Epilepsia 49: 438-445, 2008

6) Kis B, Szupera $Z$, Mezei $Z$ et al: Valproate treatment and platelet function: the role of arachidonate metabolites. Epilepsia 40: 307-310, 1999

7) Gerstner T, Teich M, Bell $\mathbf{N}$ et al: Valproateassociated coagulopathies are frequent and variable in children. Epilepsia 47: 1136-1143, 2006

8）山本晃士：新鮮凍結血漿の投与基準を検証する一実効性のあるトリガー値の提唱一. 日本輸血細胞治療学会誌 57 : 442-448, 2011


# 2012 年〜2017 年 5 年間の小児集中治療室に入室した下気道感染症の小児から 検出された呼吸器ウイルスの検討

${ }^{1}$ 東京女子医科大学八千代医療センター小児科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学八千代医療センター小児集中治療科
 }^{3}$ 千葉県衛生研究所ウイルス・昆虫医科学研究室

(受理 2019 年 12 月 24 日)
## Clinical Features of Respiratory Viruses Detected in Patients in the Pediatric Intensive Care Unit for Lower Respiratory Tract Infection from 2012 to 2017

\author{
Kuntaro Deguchi, ${ }^{1}$ Hiromichi Hamada, ${ }^{1}$ Shoko Hirose, ${ }^{1}$ Takafumi Honda, ${ }^{2}$ \\ Kumi Yasukawa, ${ }^{2}$ Haruna Nishijima, ${ }^{3}$ Atsushi Ogura, ${ }^{3}$ and Jun-ichi Takanashi ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan \\ ${ }^{2}$ Pediatric Intensive Care Unit, Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center, Chiba, Japan \\ ${ }^{3}$ Division of Virology and Medical Zoology, Chiba Prefectural Institute of Public Health, Chiba, Japan
}

The role of respiratory viruses in pediatric patients with severe lower respiratory tract infection (LRTI) is unclear in Japan. The purpose of this study was to investigate the prevalence of respiratory viruses in children with LRTI managed at the pediatric intensive care unit (PICU) in a single center in Chiba, Japan. We examined 153 patients with LRTI who needed ventilatory support including high-flow nasal cannula oxygen therapy between April 2012 and March 2017; 116 by immunochromatography and 37 by PCR. Nasal swab samples were then examined using immunochromatography assay kits for respiratory syncytial virus (RSV), human metapneumovirus (hMPV), and influenza virus (flu). For PCR, viral antigen nucleic acids were obtained from nasal swabs. Each sample was examined by (RT-) PCR for RSV, enterovirus (EV), hMPV, human bocavirus (HBoV), parainfluenza virus (PIV), and adenovirus (AdV). Clinical characteristics, disease course, and prognosis were investigated. Of 153 patients with a median age of 13 months ( 0 months- 13 years), 73 were male, and $59 \%$ had previously had an underlying disease and/or disability. We detected at least 1 virus in 147 patients (96\%); 10 patients (6.5\%) had co-infection with different viruses. RSV (53\%) was the most common, followed by hMPV (20\%), EV (5.2\%), flu (4.6\%), HBoV (4.6\%), and PIV (2.6\%). Infants were frequently positive for RSV or EV, whereas children over 1 year old were frequently positive for hMPV or HBoV. Seasonal variation was seen in each virus. Over half of the patients positive for RSV or flu were previously heathy children, but many patients positive for other viruses had some other disease or disability. Duration of PICU stay depended on patients' backgrounds rather than the causative

virus. After LRTI, 1 patient dead, 2 patients received tracheotomy, and 1 started home oxygen therapy. In conclusion, RSV was the most common in LRTI pediatric patients in the PICU. Except for RSV and flu, patients frequently had some other disease/disability. Duration of PICU stay and prognosis often depends on the patient's background.

Key Words: children, RS virus, respiratory tract infection, respiratory failure, pediatric intensive care

## 緒言

呼吸器感染症は，集中治療室でケアを必要とする 小児のうち最も頻度の高い疾患カテゴリーである1).抗菌薬やワクチンの普及により原因病原体としてウ イルスの割合は増加している. ウイルス感染症はウ イルス検出や分離培養が限られた施設でしか行われ ていないことから，日常診療では起因ウイルス同定 が困難であり，結果として臨床症状や予後の知見の 蓄積が不十分となっている.

2000 年前後から, 患者の気道分泌物から核酸を抽出して polymerase chain reaction (PCR) 法をはじめ とする遺伝子検査で原因ウイルスを同定する手法が 普及した。結果が迅速に得られるようになり，前方視的に各ウイルス感染症の臨床症状が把握できる環境になりつつある。ヒトメタニューモウイルス (human metapneumovirus : hMPV) は 2001 年に初め て報告され2)，2012 年には本邦で迅速抗原診断キッ トが保険点数の付く形で発売された. その普及によ り, 臨床現場での症状や経過の解析が進んでいる3). その後もヒトボカウイルス (human bocavirus : $\mathrm{HBoV})$ の同定4), 新興感染症としての H1N1 influ-

定と臨床症状の理解が進んできた。

我々は 2007 年 2012 年の 5 年間にわたる 2 歳未満の下気道感染症の入院症例について, その呼吸器 ウイルスの検出を行い，各ウイルス感染の臨床像に ついて報告しだ ${ }^{6}$.この研究期間に呼吸不全により人工呼吸管理を行った重症例は 20 例で, うち RS ウイ ルス (respiratory syncytial virus : RSV) とエンテロ ウイルス (enterovirus：EV) 属が各 8 例ずつと多く を占めていた。欧米の報告においても，呼吸不全に 陥った下気道感染症では RSV と EV 属が検出ウイ ルスとして多いとの報告がなされている78). 本邦で は現在, 小児 ICU (PICU) が全国に整備されつつあ る状況で, PICUに入室した下気道感染症例のウイ ルス検出頻度についての論文報告は調べた限りはな い.

そこで我々は, PICUに入室した重症下気道感染症小児について, 呼吸器ウイルスの検出を行い, 各 ウイルス検出症例の患者背景, 検查所見, 治療内容,予後について検討した。

## 対象と方法

2012 年 4 月 2017 年 3 月の 5 年間に, 急性気管支炎, 急性細気管支炎あるいは急性肺炎の診断で, 呼吸管理が必要として東京女子医科大学八千代医療セ ンター PICU に入室した 15 歳以下の症例で RSV, hMPV，インフルエンザウイルス (influenza virus： flu）の各迅速抗原検查が陽性の 116 例および，同検查が陰性で呼吸器ウイルスの PCR 検查を実施した 37 例の, 計 153 例を今回の対象として後方視的に検討した.

RSV はタウンズ社製「イムノエース ${ }^{\circledR} R S V ~ N e o 」$, hMPV はアドテック株式会社製「プロラスト ${ }^{\circledR}$ hMPV $\rfloor$, flu はミズホメディー社製「クイックチェイ サー ${ }^{\circledR}$ FluA, B」の各迅速抗原検査キットを用いた. PCR 検査は, 児の鼻咽腔ぬぐい液を採取し, 細胞培養用培地ニッスイ Eagle's MEM(3) (日水製薬)に Albumin, Bovine (Fraction V) を最終濃度 $0.1 \%$ にな るように加えた保存液 $2 \mathrm{~mL}$ に浮遊し, 解析まで$80^{\circ} \mathrm{C}$ で保存した.この鼻咽腔ぬぐい液から核酸を抽出し(High Pure Viral RNA Kit, Roche), それぞれ の呼吸器ウイルスに特異的なプライマーを用いて (RT-) PCRを行った ${ }^{49) \sim 13)}$. 臨床検体からの直接 (RT-) PCR 産物を Big Dye Terminator Cycle Sequencing Kit version (1.1) (Applied Biosystem)を用 いてシークエンス反応を行い，ダイレクトシークエ ンス法により塩基配列を決定し既知のウイルスとの 関係を検討した。対象としたウイルスはRSV，EV 属, hMPV, HBoV, アデノウイルス (adenovirus : $\mathrm{AdV})$, パラインフルエンザウイルス (human parainfluenza virus : PIV)の6ウイルス群である. なお，ここでは国際ウイルス分類委員会の定める分類に従い，ライノウイルス $\mathrm{A}-\mathrm{C}$ 型は $\mathrm{EV}$ 属に含まれ る表記とした。

気管，気管支，肺実質あるいは間質に炎症所見を 認めるものを下気道感染症と定義し, 症状, 理学所

Table 1 Number of patients positive with respiratory viruses.

Co-detection

$\mathrm{EV}+\mathrm{HBoV}$

$\mathrm{EV}+$ Adeno

$\mathrm{EV}+\mathrm{hMPV}$

$\mathrm{EV}+\mathrm{HBoV}+$ Adeno

$\mathrm{EV}+\mathrm{HBoV}+\mathrm{hMPV}$

PIV+Adeno

PIV + RSV

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; EV, genus enterovirus; flu, influenza virus; $\mathrm{HBoV}$, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

見と胸部 $X$ 線所見から下気道感染症を診断した. 胸部 X 線で肺野に明らかな浸潤影のあるものを急性肺炎，肺野に所見を認めない症例を急性気管支炎お よび急性細気管支炎とし，今回の検討ではこの二者 を区別せず急性気管支炎として一括して示した。

染色体異常, 心疾患, 気道疾患, 神経筋疾患等で 在宅医療や生活に介助が必要な坚を基礎疾患ありと した。また，RSV 感染症でのハイリスクとしてパリ ビズマブの適応となっている在胎期間 36 週未満の 早産児も基礎疾患ありとした．気管支喘息およびア レルギー疾患, 内分泌疾患等は基礎疾患なしとした.対象に免疫不全坚はなかった。

呼吸管理については, 経鼻高流量酸素療法 (highflow-nasal cannula : HFNC), 非侵襲的陽圧換気療法 (noninvasive positive pressure ventilation : NPPV)，侵襲的人工呼吸管理に区分した. すでに基礎疾患が理由で在宅人工呼吸管理を行っている児 が，在宅での圧設定よりも高い呼吸器条件に変更し て管理した場合も侵襲的人工呼吸管理に含めた.

後遺症については, 死亡例と, 本感染を契機に気管切開，在宅での呼吸管理が必要となった症例を後遺症ありとした。

解析には Microsoft Excel 2016 を用い，ウイルス 別の PICU 入室日数については一元配置分散分析
を，後遺症有無別 PICU 入室日数については $\mathrm{t}$ 検定 を行った。

本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得 た (5207)

## 結果

原因ウイルスの検討を行った 153 例のうち男坚が 73 名 $(48 \%)$ ，女児が 80 名 $(52 \%)$ であり，年齢中央値 1 歳 1 か月 ( 0 か月 13 歳), 基礎疾患を 90 名 （59\%）に認めた，急性肺炎が 117 例 (76\%)，急性気管支炎が 37 例（24\%）であった.

147 例 (96\%) で少なくとも 1 種以上のウイルスが 検出された，単独のウイルスが検出された患者が 137 例 (89.5\%) で, RSV が 81 例（迅速検查 79 例, PCR 2 例), hMPV が 30 例（迅速検查 30 例, PCR 0 例), $\mathrm{EV}$ が 8 例（PCRのみ， flu が 7 例（迅速検査 7 例, PCR 0 例), HBoV が 7 例 (PCR のみ), PIV が 4 例（PCR のみ）であった．複数のウイルスが検出された患者が 10 例 (6.5\%) であり，うち 2 種類検出が 8 例 $(5.2 \%), 3$ 種類検出が 2 例 (1.3\%) であっ た. 6 例 (3.9\%) で対象ウイルスが検出されなかった

## (Table 1)

各ウイルス検出者の年齢（月齢）の分布を Figure 1 に示す. RSV は生後 6 か月未満, EV は 1 歳未満が 中心である一方, hMPV, flu, HBoV, PIV は 1 歳以上を中心に分布していた.

入院月毎のウイルス陽性患者数を Figure 2 に示 した. RSVは 10 月 2月に流行があるものの, 夏も 含めて通年で検出されており, $\mathrm{EV}$ も 3 月から 11 月までの冬季以外で検出された。一方, 他のウイル スは季節性がみられ，flu は 2 月 4月，hMPV と $\mathrm{HBoV}$ は 3 月 5 月, PIV は 5 月 8月に，陽性患者 が分布した。

各ウイルス検出者の基礎疾患の有無を Figure 3 に示す. RSV と flu は過半数が健常者である一方, 他 のウイルスは基礎疾患を持つ患者が多くを占めた。

各患者に行った呼吸管理の内訳を Figure 4 に示 す. RSV と hMPV は症例数が多いが, そのうち侵襲的人工呼吸管理を行ったのは, RSVで 14 例 (17\%), hMPV では 4 例 (13\%)であった．他のウイルスは症例数が少ないが, EV (8 例中 5 例), PIV（4 例中 2 例）では半数以上が侵襲的人工呼吸管理を必要とし た。ただし，その多くはもともと在宅人工呼吸管理 を行っていた児であった（EV 5 例中 4 例，PIV 2 例中 1 例)

Figure 5 には PICU 入室日数を, 検出されたウイ

Figure 1 Age distribution of the 6 viruses during the study period.

Age is divided as shown in the horizontal axis and number of positive patients is shown on the vertical axis.

Mo, months; Y, years.

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; flu, influenza virus; EV, genus enterovirus; HBoV, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

Figure 2 Seasonal distribution of the 6 viruses during the study period. Number of positive patients is shown per month. RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; flu, influenza virus; EV, genus enterovirus; HBoV, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

ルス別 (Figure 5-a) と, 基礎疾患の有無別（Figure 5-b）で示した．PICU 入室日数はウイルス間では差 がなく $(\mathrm{p}=0.080)$, 基礎疾患の有無で差がみられた $(\mathrm{p}<0.001)$.

後遺症を残した症例は 4 例であった（Table 2).症例 1 は, hMPV 急性肺炎, さらに急性呼吸窮迫症候群に陥り間質性肺炎による肺線維症の進行により肺機能が低下し，PICU 入室 207 日目に死亡した.

## 考 察

5 年間にわたる集中治療を要した小児下気道感染症のウイルス検出頻度を単施設で検討した，以前，当施設より 2007 年 2012 年の 5 年間の下気道感染症の入院症例全体のウイルス検出頻度について報告 したが，そのうち PICU に入室した症例は RSV, EV

Figure 3 Diseases and disabilities in patients positive for respiratory viruse.

Black columns show patients with primary disease and/or disability. Gray columns show primarily healthy children. RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; $\mathrm{EV}$, genus enterovirus; flu, influenza virus; $\mathrm{HBoV}$, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

が多くを占めだ. Kawaguchi らはカナダの単施設 の PICU に入室した下気道感染症例の 10 年間のウ イルス検出について報告しており，検出頻度は RSV, EV 属, PIV, hMPV, AdV の順であっだ. またRandolph らはアメリカ国内の多施設研究で, PICU に入室した患児の呼吸器ウイルスの検出をイ ンフルエンザシーズンに限って検討したが， RSV， $\mathrm{EV}$ 属, flu, $\mathrm{AdV}$ の順であった ${ }^{88}$. これら既報と比較 すると，今回の研究では $\mathrm{EV}$ の頻度は必ずしも高く なかった. EVによる気道感染は, 他のウイルス感染 と比較して予後は比較的良好だが ${ }^{44)}$, 免疫不全など の原病があったり，気管插管管理を要する症例では 予後が悪いことが指摘されておりり ${ }^{15}$, 重症下気道感染の起因ウイルスとなりうる. この研究期間のすべ ての PICU 入室例は 227 例であったが，すべての症例で PCR の検討が行われていたわけではなく, 今回検討した 153 例は全体の $67 \%$ に相当した. このこと がバイアスとなっている可能性がある。もう一点は 患者背景の違いが考えられる。海外の既報では, 患児の基礎疾患の背景についてあまり言及されていな い. 当院は総合周産期母子医療センターであり, NICU を退院した基礎疾患のある患児を多く診療し ている.こうした患者背景の違いが検出頻度に影響 を与えている可能性がある.

ウイルス陽性者の年齢分布に特徴がみられた. RSV, EV 属は 1 歳未満の低年齢で多く, hMPV, $\mathrm{HBoV}$, PIV は 1 歳以上が多かった. RSV は特に生後 6 か月以下に集中した。母体からの移行抗体がある ものの, すぐに感染防御として機能せず，また呼吸筋の未熟性もあり, 一般的にも生後 6 か月以下に重

Figure 4 Ventilatory support devices in patients positive for respiratory viruse.

Black columns: Mechanical ventilation with intubation. Gray columns: Positive pressure support with face mask. Dot columns: Respiratory support with high-flow-nasal cannula oxygen therapy.

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; EV, genus enterovirus; flu, influenza virus; $\mathrm{HBoV}$, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

症例が多い ${ }^{61616}$. 一般的に hMPV は 1２歳3), PIV は 1 歳未満に頻度が多い ${ }^{17}$ が, 本研究では 3 歳以上 の症例が一定数みられた。これらのウイルス陽性者 では基礎疾患を有している患児が多くを占めたこと から, 重症化にはホストの要因が大きいと考えられ る. $\mathrm{HBoV}$ はその抗体価が生後 $6 \sim 8$ か月で最低值に なるとの報告があり，早期乳児期においては $\mathrm{HBoV}$ に対して母体免疫による防御が示唆されている ${ }^{18}$.以前当施設で $\mathrm{HBoV}$ 感染症例の検討を行った研究 では, 生後 10１5 か月の患児が検出数のピークと なっておりり, 本研究の結果と合致した。

ウイルスの季節性については, 入院症例全体を検討した既報と同様の傾向であっだ. すなわち 11 月〜2月に RSV の流行があり， 3 月 8月は多彩な ウイルスが検出され hMPV, HBoV, PIV が順を追っ てピークとなった。

診断は, 2 歳未満入院症例全体の検討においては 急性気管支炎が過半数を占めたが，今回の PICU 入室例の検討では肺炎が多かった。

必要とした呼吸管理について, hMPV 感染で侵襲的人工呼吸管理（気管挿管）が必要になった割合が $\mathrm{RSV}$ と同様に高かった. hMPV は, RSV より検出頻度が少ないが, 罹患者は RSV と同等の割合で呼吸管理を要するという報告があり20, これと一致する 結果であった. また EV, PIV 陽性例では気管切開人工呼吸患者の呼吸器条件を上げた症例が多かった。 ウイルスによって呼吸管理の内容が異なるのかは.既報でも結論づけられているものはなく, さらに症例を蓄積する必要がある.

Figure 5 Duration of stay in PICU.

The horizontal line inside each box indicates the median, the box indicates the interquartile range, the I bars indicate $1.5 \times$ interquartile range, and asterisks indicate outliers. 5 -a: Duration of stay in PICU according to causative viruse.

RSV, respiratory syncytial virus; hMPV, human metapneumovirus; EV, genus enterovirus; flu, influenza virus; HBoV, human bocavirus; PIV, parainfluenza virus.

5-b: Duration of stay in PICU according to host background.

No: Primarily healthy patients; Yes: Patients with a disease and/or disability.

Table 2 Patients with severe prognosis.

ARDS, Acute lung distress syndrome; hMPV, human metapneumovirus; Rhino C, rhinovirus type C; HOT, home oxygen therapy; CHF, congestive heart failure.

PICU 入室日数はウイルス間の差はなく, むしろ 基礎疾患の有無で有意差がみられた。当然の結果と も解釈できるが，小児において基礎疾患の有無での 検討は過去に報告がなく, 急性期病院であるが同時 に NICU 退院児の在宅管理を多く行っている当施設の特性と考えられる。

本研究の限界として，単施設の検討であること，後方視的検討であり，研究期間においてウイルス検出を施行していない症例があり，今回は入室者全体 の $67 \%$ の検討であることから, 入室者の全体像を必 ずしも示せていないことが挙げられる。また, 迅速抗原検査は感度, 特異度が PCR 検査よりも劣る. 本研究では迅速検查陽性となった症例では PCR 検査 を行っておらず，複数種のウイルス検出率について もバイアスがあると考えられる。また，検出された ウイルスの病原性については必ずしも証明できてい ない.

## 結 論

PICU で管理を行った 5 年間の重症下気道感染症症例を対象として気道ウイルスの検出を行い, 単施設, 後方視的に臨床的検討を行った. RSV が最多で あり，各ウイルスに年齢分布や季節性の特徴がみら れた. RSV と flu は健常児の割合が高く,この 2 種の ウイルスについては健常児であっても呼吸管理が必要となる可能性が他のウイルスより高い．PICU 入室期間についてウイルス間の差はなく, 基礎疾患の 有無の影響が高かった。

本論文の筆頭著者は出口薫太朗と濱田洋通の両名で ある。

本研究に関して著者全員共, 開示すべき利益相反状態 はない.

## 文 献

1）長村敏生, 寺井 勝, 濱田洋通ほか: 重篤小児前向

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# 炎症性疾患
## （1）炎症とは

東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室

$\begin{array}{ll}\text { 力トゥ落 } & \text { ヒデ秀人 } \\ \text { 加藤 }\end{array}$

（受理 2020 年 1 月 10 日）

Inflammatory Disease

(1) What Is Inflammation?

## Hidehito Kato

Department of Microbiology and Immunology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Stress responses are part of an important system in maintaining the homeostasis of a living organism. After acute inflammation, if tissue repair is incomplete or stress is not completely removed with an excessive and prolonged inflammatory response, damage is accumulated in living organs and chronic inflammation persists. Thus, irreversible tissue and organ damage occurs, which is accompanied by fibrosis. Further, inflammatory diseases, such as fibrotic diseases, autoimmune diseases, allergies, and arteriosclerosis, account for most causes of deaths in humans; therefore, it is extremely important to understand mechanisms of inflammation and to establish a control method. Inflammation is caused by a complex influence of various molecules and cells that form networks through inflammatory cytokines. Since various factors influence each other, the onset time, degree, and duration of inflammation may differ. This article explains the mechanism of inflammation, presents findings on its regulatory factors and methods, and enumerates the innate immune system receptors (pattern recognition receptors) and responsible cells (neutrophils, innate lymphoid cells, natural killer $\mathrm{T}$ cells) that cause inflammation. This article thus aims to understand the complex networks involved in inflammation.

Key Words: inflammation, pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), damage-associated molecular patterns (DAMPs), neutrophils, natural killer T (NKT) cells

## はじめに

生体は, 微生物感染による生物学的ストレスや,温度変化や打撃等による物理的ストレス, 酸やアル カリ, 毒物等の化学的ストレスのようなストレス侵襲を常に受けている. このストレス侵襲によって体 に異変が生じる過程を炎症と呼ぶ. 炎症部位は発熱,発赤，腫脹，疼痛を生じ，結果として機能障害が生 じる。このような症状は, 体の侵襲を受けた組織が ストレスに応答した結果生じる。炎症部位では, 血管の拡張や血流の増加, 血管からの血液成分の漏出,白血球の炎症組織への浸潤, 局所的に産生された物質による神経への刺激などが観察され，次第に炎症

症状が進行する。しかし, これらの症状は生体防御 システムにより時間経過とともに収束する。このよ うな炎症反応の進行過程において, 死滅した細胞や 感染した微生物は除去され，創傷を受けた組織は再生し，失われた組織は線維組織に置き換わり，創傷 は修復されて治瘉する。ストレスに応答するシステ ムは，生体の恒常性を維持するための重要なシステ 么であるが，急性炎症が生じた後，組織修復が不完全な場合や，ストレスが完全に除去されず過剩な炎症反応が長期間持続した場合は，生体組織にダメー ジが蓄積され, 慢性炎症状態が持続し, 結果的に線維化などを伴う不可逆的な組織・臟器障害を生じ る. 線維化疾患, 自己免疫疾患, アレルギー, 動脈硬化等の炎症性疾患は, ヒトの死因の大半を占める ため, 炎症のメカニズムの理解，およびその制御法 の確立は，極めて重要である．本稿では，炎症を惹起する自然免疫系の受容体および担当細胞を列挙 し，炎症のメカニズムを解説するとともにその制御因子，および制御法における最近の知見を検証する ことで，炎症への理解を深める。

1. 急性炎症のメカニズム (炎症を惹起する因子)

1) 自然免疫系受容体

生体には非自己を認識するセンサーが備わってい る. そのセンサーが感知する刺激を Danger Signal と呼ぶ. 刺激物質は大きく分けて 2 種類あり, 細菌 やウイルスの構成成分を pathogen-associated molecular patterns(PAMPs), ダメージを受けた細胞や 細胞外基質から放出される成分を damageassociated molecular patterns (DAMPs) と呼ぶ. PAMPs と DAMPs は，センサーにより認識され防御反応 (炎症) が始まる (Figure 1) ${ }^{1)}$. 認識するセン サーを pattern recognition receptors (PRRs) と呼 ぶ. 生体はこの PRRsの認識機構により, 炎症性サイ トカインを分泌して感染部位や損傷部位へ免疫担当細胞を遊走して炎症応答を誘導する．PAMPsの中 でも nod-like receptor (NLR) family や hematopoietic interferon (IFN) $-\gamma$ inducible nuclear protein with the 200-amino-acid repeat(HIN-200) family が，非自己を認識して apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase activation and recruitment domain (ASC) や caspase-1 などと結合すると inflammasome と呼ばれる複合体が形成される. inflammasome では, 活性型 caspase-1 が炎症性サイ トカインを誘導することで炎症が惹起される2). inflammasome の形成に基づく炎症応答は, 感染防御
に有効であり ${ }^{3}$, 腸内細菌叢の制御および腸管上皮の バリアを保護し，腸管における恒常性を維持すると 考えられている。一方, 過剩な inflammasome の形成 は慢性炎症を惹起し, 動脈硬化, 痛風, 2 型糖尿病, アルツハイマー病などの疾患の発症に起因すると考 えられている ${ }^{455}$.これらの一連の応答を自然免疫応答と呼び，遊走してきたマクロファージや好中球に よる病原体の直接的な排除を惹起するのみならず，後に起きる獲得免疫の確立や障害を受けた組織の治癒にも必須の反応である ${ }^{6}$.

2）好中球

好中球は生体防御において最初に稼働する細胞 で, 非常に重要な機能を担っている. 白血球中の約 70\%を占め，体内に非自己（微生物等）の侵入を感知すると，血管壁をすり抜け，侵入物の局在する場所へ移動（遊走）し活性化する. 好中球走化因子と して, 細菌由来のぺプチド，補体成分 (C5a)，アラ キドン酸代謝産物 (ロイコトリエン B4)，ケモカイン (NAP-2, MIP-2), サイトカイン [interleukin (IL)-8]等が知られている。活性化好中球は非自己(細菌)を 貪食し, 活性酸素等で感染を防御する。活性化好中球は，自身のクロマチンを細胞外に放出することで 感染を防御する”。このクロマチンネットは neutrophil extracellular traps (NETs) と呼ばれ,この細胞死の過程はネクローシスやアポトーシスとはタイプ が異なる為に，NETosis と呼ばれる。ネット状の NETs は細菌を捉える。捉えられた細菌は好中球や マクロファージに貣食されやすくなり, また, NETs そのものにも殺菌作用がある ${ }^{8}$. peptidylarginine deiminase (PAD) 4の遺伝子欠損マウスでは NETs 形成が強く抑制されており, そのマウスは易感染性 になることから, PAD4 がNETs形成に重要であ る9. さらに, NETs は血小板をトラップして活性化 し, 血栓形成に重要な働きをしていること ${ }^{10}$ や癌転移に重要"なこと, 慢性かつ難治性の自己免疫疾患 の一つである systemic lupus erythematosus (SLE) の発症に重要であること ${ }^{12}$ が明らかとなり, NETs が感染防御や血栓・癌転移・自己免疫疾患等に重要 な役割を果たしていることが明らかとなっている.

NETosis は, 各種菌体成分 $[2$ 本鎖 RNA，フラジェ リン,リポテイコ酸, lipopolysaccharide (LPS) 等］菌体, 生体物質 [活性化内皮細胞, カルシウムイオ ン, フィブリノーゲン, IL-1, IL-8, IFN- $\alpha$, 壊死組織,血小板活性化因子, 血小板, toll-like receptor (TLR), tumor necrosis factor (TNF)- $\alpha$, myeloperoxidase-

$\overline{\text { TRENDS in Immunology }}$

Figure 1 Classes of molecules that initiate innate and adaptive immune responses ${ }^{11}$.

The initiating events in inflammation and the resultant adaptive immune response include both pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and damage-associated molecular patterns (DAMPs). These are protein (e.g. HMGB1) or non protein (e.g. ATP, uric acid) molecules which in healthy conditions are confined within cells but are delivered outside upon cell damage, such as necrosis, and in some instances secreted by cells. The levels of released DAMPs depend on the abundance of intracellular DAMPs and are often higher and enduring in neoplastic tissues than in normal tissues. This leads to persistent inflammation. Other sources of DAMPs include degraded extracellular matrix, such as heparan sulphate and hyaluronan. Many of the receptors so far identified for DAMPs and PAMPs are shared, and belong to the family of Pattern Recognition Receptors, PRRs. Therefore, both sterile and non sterile inflammation signals converge on a common pathway. Matzinger has suggested a unique integrating hypothesis that all molecules signaling danger or damage are DAMPs, with hydrophobic portions of molecules (HYPPOs) derived either from dead and dying host cells or pathogens ${ }^{68)}{ }^{69}$.

LPS, lipopolysaccharide; ssRNA, single strand RNA; T. gondii, Trypanasoma gondii (protozoan parasite); HMGB1, high mobility group box 1 protein; PRRs, pattern recognition receptors; TLRs, toll-like receptors; NLRs, NOD1-like receptors; RLRs, RIG-I-like receptors.

anti-neutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA)等], 各種ウイルス, 化学物質(ピロリン酸カルシウ ム, カルシウムイオノフォア, 活性酸素, PMA, ス タチン, 尿酸, 一酸化窒素等) のような様々な PAMPs や DAMPs により誘導される. したがって,好中球は, 自身の産生する顆粒成分や抗原提示能,貣食抗原の放出等により, 獲得免疫の主役である $\mathrm{T}$細胞を抑制したり活性化したりして, 免疫系を調整 することが可能であり，その証拠も揃いつつある $(\text { Figure 2) })^{13) 266}$.
3) Innate lymphoid cell (ILC)

ILC は, 皮虑, 肺, 腸などの哺乳類のバリア表面, および脂肪や粘膜関連のリンパ組織に存在し, 炎症 の開始, 調節, 解消に重要である. サイトカインお よび微生物シグナルに迅速に応答し, 炎症性および 免疫調節性サイトカインの供給源であり, 獲得免疫 の調節因子としても重要な役割を果たしている27).表面マーカーの発現パターン, サイトカイン発現パ ターン, 転写因子の発現パターンに基づいて, グルー プ 1,2,3 の3つのサブセットに分類される ${ }^{28}$. ILC

Figure 2 Mechanisms involved in T-cell inhibition (left panel) and activation (right panel) by neutrophils ${ }^{13)}$.

Neutrophils can establish T-cell inhibition by (1) degranulation of granular constituents. The serine proteases elastase and cathepsin G inactivate T-cell stimulating cytokines, IL-2 and IL-6, and catalyze shedding of cytokine receptors for IL-2 and IL-6 on T-cells ${ }^{14)}{ }^{15}$. (2) Production of reactive oxygen species (ROS) and release of arginase. Both agents can result in downregulation of TCR $\zeta$ on T-cells, thereby arresting the cell in the G0-G1 phase ${ }^{16)} \sim 21$. (3) Expression of PD-L1. Upregulation of this ligand is associated with interferon-dependent PD1-mediated T-cell apoptosis ${ }^{22)}{ }^{23}$. T-cell activation by neutrophils is attained by (4) indirect antigen presentation. Dendritic cells take up antigens from apoptotic neutrophils and serve as APC for T-cells ${ }^{24}$. (5) Direct antigen presentation. Neutrophils possess the capacity to cross-prime $\mathrm{CD}^{+}$T-cells directly in a MHCI-dependent manner ${ }^{25)}$. (6) Release of microbial metabolites (HMB-PP). Neutrophils release bacterial products after ingestion to activate $\gamma \delta$-T-cells ${ }^{26)}$.

の研究は比較的新しく，現在，免疫制御に関する成果が続々と発表されている ${ }^{29)-311}$.

4) Natural killer T（NKT）細胞

CD1d 拘束性 NKT 細胞は，自然免疫システムと 獲得免疫システムの境界に存在し, NK 細胞と同様 に刺激にすばやく反応し, 様々なサイトカインを産生する ${ }^{32233}$ ことによって, 自然免疫と獲得免疫の橋渡 しをしている ${ }^{34}$ ．NKT 細胞は脂質抗原を認識し， T細胞の T cell receptor (TCR) が major histocompatibility complex (MHC) に提示されたぺプチドを抗原 として認識するのに対して, NKT 細胞の TCR は $\mathrm{CD1d}$ 分子に提示された糖脂質を認識し認識範囲を T 細胞と分担している. NKT-TCRにより 2 種類に 大別され, Va24Ja18 (ヒト) という均一な可変部位 を保持する TCRを発現しているものを I 型, それ以外を II 型と呼ぶ．大部分の NKT 細胞は I 型であり

Figure 3 Overview of the different functional human NKT cell subsets ${ }^{41)}$. CD1d-restricted human NKT cells can be divided into subsets based on their TCR repertoire and cytokine profile. Type I NKT cells express the invariant V $\alpha 24 \mathrm{~J} \alpha 18$ TCR $\alpha$-chain and can be subdivided into five distinct functional subsets (indicated in green). In addition, type II NKT cells express a diverse TCR repertoire and can be subdivided into two functional subsets (indicated in blue). Upon activation, NKT cells secrete a unique pattern of cytokines, indicated for each subtype. Type I and type II NKT cells are able to switch between different functional subsets upon interactions within the TME. NKT, natural killer T; TCR, T cell receptor; TH, helper T; T reg, regulatory T; TFH, follicular helper T; TME, tumor microenvironment.

I 型の TCR には多様性がないため, invariant NKT （iNKT）細胞と呼ばれる。I 型 NKT 細胞は $\alpha$ galactosyl ceramide ( $\alpha$-GalCer) のほか, 微生物の糖脂質と自己抗原も認識する ${ }^{35 \sim 39)}$ ， $\alpha$-GalCer はすべて の I 型 NKT 細胞の強力な活性化因子であり, 大量 の IFN- $\gamma$ 産生させ, CD8 T 細胞と antigen presenting cell（APC）の両方を活性化する ${ }^{40}$.

一方, CD1d 拘束性 II 型 NKT 細胞は, invariant TCR を発現しない. このサブセットは, I 型NKT 細胞によって認識されるものとは異なる糖脂質抗原 を認識し，I型ほど詳細に調べられていない。I 型 NKT 細胞は ILC と同様に, T helper (Th) 1のマス ター遺伝子である T-betを発現し, IL-4 とIL-13を 産生する NKT1, Th2のマスター遺伝子である Gata-3を発現しIFN- $\gamma$ と IL-4 の両方を産生する NKT2, retinoid-related orphan receptor (ROR) $\gamma t$ を発現しIL-17A やIL-22を産生する NKT17 の 3 種類のグループに分類される $\left(\right.$ Figure 3) ${ }^{411}$. さらに, IL-10を産生する NKT10（NKT reg）も確認されて いる ${ }^{42}$. NKT 細胞はほとんどの臟器でマイナーな免疫細胞サブセットを構成するが，炎症性あるいは抗炎症性サイトカインを分泌することにより，免疫応答を短時間で炎症または寞容に傾けることができる ため, 免疫調節に大きな影響を及ぼす。

## 2. 炎症を抑制する因子

1) Leukocyte cell-derived chemotaxin-2 (LECT 2)

LECT 2 は 1996 年にヒト T 白血病細胞株 SKW3 の培養上清から，ヒ卜好中球走化性を指標にして山越らが精製単離した ${ }^{43}$ 多機能蛋白である。最初にヒ 下骨髄性白血病細胞株 ML-1 の培養上清からヒト好中球走化性因子 LECT として精製されたが，この LECT は IL-8 であることが分かったため，2 番目に 精製されたLECT という意味でLECT 2 と命名さ れた. LECT 2 は主に肝臟で産生されるため, 肝機能 と密接に関係していると考えられている ${ }^{44}$. 多方面 の研究により多機能な蛋白であることが示唆され，以下に示すように炎症の抑制を中心に多数の研究が なされている.

（1）Concanavalin A（Con A）誘導性肝炎の抑制肝臟は自然免疫を担う NK 細胞や NKT 細胞が多 く存在し, 免疫応答の場である. Con A 投与により 誘導される肝傷害は, エフェクター細胞として NKT 細胞や好中球が重要な役割を担っていると考 えられている. Saitoらは, Con A により誘導される 肝炎が野生型マウスに比べ LECT 2 knock out (KO) マウスにおいて増悪することを見出しだ告)，肝臟の NKT 細胞が LECT 2 KO マウスで増加しており， LECT 2 が肝臟の NKT 細胞の活性化を抑制するこ とでCon A誘導性肝炎を制御していると考えられる。

A

B

Time (h)
IL-6

Control $(n=6)$

IFN- $\gamma$

$
\square \text { Alive }(n=5)
$
- Dead $(n=29)$

Time (h)

MCP-1

Figure 4 Plasma cytokine/chemokine levels are increased in a Staphyiococcal enterotoxin A (SEA)-dose dependent manner, thereby influencing prognosis ${ }^{46}$. (A) B6mice were injected with 0.1 and $1.0 \mu \mathrm{g}$ SEA/D-GalN, and the plasma levels of the indicated cytokines and a chemokine were followed for $72 \mathrm{~h}$ after treatment. Data are presented as the mean $\pm \mathrm{SD}$ of 3 samples at each time point. (B) B6 mice were injected with 1.0 $\mu \mathrm{g}$ SEA/D-GalN, and blood samples were collected at $12 \mathrm{~h}$ thereafter. The mice were then observed, and blood samples were again collected from the mice still alive at $72 \mathrm{~h}$ thereafter. The indicated plasma cytokine/chemokine levels were compared among the control, surviving and dead mice. Data are presented as the mean $\pm \mathrm{SD}$ of the indicated number of samples. $* \mathrm{p}<0.05, * * \mathrm{p}<0.01, * * * \mathrm{p}<0.005$.

（2）抗コラーゲン抗体誘導性関節炎の抑制 マウスにおける collagen-induced arthritis (CIA) は，ヒト慢性関節リウマチの実験モデルとし て幅広く利用されているが, 関節炎の発症には長時間かかり, 発症頻度もマウスの系統によって異なる。一方，抗コラーゲン抗体を使用した抗体誘導性関節炎モデルは，CIA とは異なりマウスによる系統差が なく，短時間で関節炎を発症する。 Okumura らは,抗コラーゲン抗体誘導関節炎において LECT 2 KO マウスが炎症性サイトカインの発現増加を伴い増悪化することを見出した ${ }^{45}$.この関節炎の増悪化は， LECT 2 遺伝子導入により改善した.

（3）Staphyiococcal enterotoxin A（SEA）誘導性 ショックの抑制

D-ガラクトサミン (D-GalN) は軽微な肝障害を誘発する. D-GalN と SEA やLPS を同時投与すると ショックが誘導されることが知られている.

我々は, LECT 2 KO マウスは, 正常マウスと比較
しSEA と D-GalN の同時投与により誘導される ショックの致死率が上昇すること，血中 LECT 2 濃度と炎症性サイトカイン濃度は逆相関することを見出した (Figure 4) ${ }^{46}$. SEA ショック誘導時に recombinant LECT 2 を投与すると, 生存率が改善し炎症性サイトカイン産生が抑制された（Figure 5) ${ }^{46)}$.

（4）敗血症患者における血漿 LECT 2 濃度の低下我々は, ヒトの炎症の重症度と血漿 LECT 2 濃度 との関連を統計学的に調べたところ, 敗血症患者の ICU 入室時と退室時では, 入室時に低下し, 退室時 には上昇することを見出しだ ${ }^{47}$ ，好中球，幼若白血球, C-reactive protein (CRP), IL-6 の血漿中濃度は,入室時は高く, 退室時に低下するが, LECT 2 の変動 はこれらの炎症性パラメーターと有意に逆相関し た。

（5）発癌との関係

LECT 2 は Wnt/ $\beta$-カテニンシグナル伝達系を抑制することが知られている ${ }^{48}$. Anson M らは, LECT

Figure 5 Administration of leukocyte cell-derived chemotaxin-2 (LECT 2) reduces lethality after treatment with Staphyiococcal enterotoxin A (SEA)/D-GalN in a manner that is associated with theinhibition of cytokines in plasmat6).

(A) B6 mice were injected with $5 \mu \mathrm{g}$ of rLECT2 protein (Treated, $\mathrm{n}=15$ ) or PBS (Untreated, $\mathrm{n}=15)$ as acontrol at $0.5 \mathrm{~h}$ and $6 \mathrm{~h}$ after treatment with $1.0 \mu \mathrm{g}$ SEA/D-GalN, and the survival rate was examined $72 \mathrm{~h}$ later. (B) Indicated plasmacytokine/chemokine levels in B6 mice compared at $12 \mathrm{~h}$ after treatment. Data are presented as the mean $\pm \mathrm{SD}$ of 3 samples. * $\mathrm{p}<0.05$.

2 KO マウスやNKT KOマウスで悪性度の高い肝細胞癌が形成をされることを見出し ${ }^{49}$ ，抗炎症性メ デイエーターにより作り出される微小環境が, 腫瘍 の形成に影響を与えるという炎症と肝細胞癌との関連モデルを提唱した（Figure 6)，通常は，LECT 2 の作用による NKT 細胞数の増殖抑制によってTh1 優勢環境に傾き，前癌段階である炎症が抑制されて いるが，急性炎症等がきっかけとなり LECT 2 が減少すると, NKT 細胞が増加して Th2 優勢環境に傾 きその結果産生されるサイトカインにより炎症が立進し前癌段階が前進する。

(6) 肥満との関係

Lan F らは, LECT 2 が, ヒトの肥満とインスリン 抵抗性の両方の重症度と正の相関があることを見出 した ${ }^{50}$. 肥満者では, 過剩に産生された LECT 2 が,筋肉でインスリン抵抗性を誘導することで糖尿病を 発症しやすくなると考えられる。組換えLECT 2 を C2C12 筋細胞に添加したところ, Jun NH2 末端キ ナーゼのリン酸化を介してインスリンシグナル伝達 を障害した。肥満は慢性炎症の結果であるという考 え方が定着しつつあり，炎症を抑えるためにLECT 2 が肥満者で過剩発現したと考えられる。過剩発現
した LECT 2 を抑制することで，肥満者が糖尿病を 発症するリスクを軽減できる可能性がある。

2) Alternatively activated (M2) マクロファージ マウスの脂肪組織には少なくとも 2 種類の性質の 異なる極性を有するマクロファージが存在すること が明らかになった. 非肥満の脂肪組織では, $\mathrm{M} 2$ マク ロファージが抗炎症性サイトカイン IL-10や nitric oxide (NO) 生合成を抑制するアルギナーゼを産生す ることによって炎症性変化を抑制する。これに対し て, 肥満に伴い増加する classically activated (M1) マ クロファージは, 細胞死に陥った脂肪細胞を取り囲 む特徵的な組織像（crown-like structure）を呈し，多くの炎症性サイトカインを分泌して脂肪組織の炎症性変化を促進する ${ }^{51}$.

3) Receptor activator of NF-kappa B ligand (RANKL)

近年, 免疫系において重要な役割を果たすサイト カインや転写因子の幾つかが骨代謝系を制御してい ることが明らかになり,「骨免疫学」が創生された ${ }^{52)}$. Maruyama らは感染により血中 RANKL 值が速や かに低下することや，RANKL KOマウスはLPS ショックの致死率が上昇すること，マウスに

Figure 6 Liver inflammation is critical for $\beta$-catenin-induced liver tumorigenesis ${ }^{49}$. Oncogenic activation of $\beta$-catenin in hepatocytes triggers an intrinsic inflammatory program with both pro- and anti-inflammatory mediators that together construct an inflammatory microenvironment that controls tumor progression. In Apc-deficient (Apc-/-) hepatocytes, $\beta$-catenin signaling is constitutively activated and induced: (a) the expression of a proinflammatory program resulting from both a direct control by the Wnt/ $\beta$-catenin signaling and an indirect control by NF-KB that is not yet understood and (b) the expression of an anti-inflammatory program including at least the direct leukocyte cell-derived chemotaxin-2 (LECT2) target gene. 2 interconnected factors relay the anti-inflammatory response, the chemokine-like factor LECT2 and the iNKT cells. iNKT cell homeostasis is controlled by LECT2 at the level of liver homing and cytokine polarization. Together, the $\beta$-catenin-induced liver microenvironment exhibits a low grade of chronic inflammation that preserves an immune response with antitumor activity. In mice deficient in Apc and LECT2 (Apc-/-LECT2-/-), the lack of LECT2 causes highgrade inflammation in the liver microenvironment, which strongly potentiates the tumoral process and results in lung metastases.

RANKL を前投与しておくとLPSショックによる マウス致死率が改善されることを発見し, RANKL は敗血症性ショックのマーカーであると共に予防因子であることを見出した ${ }^{53}$. 欠損するとショックの 致死率が上昇し, RANKL 値が炎症反応と逆相関す る現象はLECT 2 の場合と同様である。

4) 合成 CRP

合成 CRP は CRP の活性化部位である 174 185 までの 12 個のアミノ酸残基を合成したものであり,本来の CRP と同様の生物学的活性を有するとされ る.

Inatsu らは合成 CRP を前投与したマウスに LPS を静脈内投与すると, TNF- $\alpha$ と IL-12 の上昇が抑制 されることを見出した. さらにLPS 投与時のクッ パー細胞の貧食能が CRP 投与マウスで九進した ${ }^{54)}$.炎症の際に CRP が高値となり炎症の指標になって いるのは周知の事実であるが, 病態生理学的な役割 は現在明らかにされていない.この研究は CRP の意
義を理解するうえで貴重な研究である。

5) Myeloid associated Ig like receptors-I(MAIR-I)

MAIR-I (CD300a) は肥満細胞や NK 細胞などに発現する分子量 $60 \mathrm{kDa}$ の細胞表面分子である。小田 らは，MAIR-I がアポトーシスによって細胞表面に 生じた phosphatidylserine (PS) を認識する免疫グロ ブリン様受容体であることを見出した ${ }^{55}$. さらに， MAIR-I KO マウスを作成しその機能を調べたとこ ろ, MAIR-I KOマウスは cecal ligation and puncture (CLP) による細菌性敗血症ショックに抵抗性を 示した. ショック抵抗性を示した MAIR-I KO マウ スの腹腔内では, 顆粒球が増加し, 細菌数が減少し ていた. MAIR-I KO マウスの肥満細胞を, LPS およ び MAIR-I と結合する死細胞と一緒に培養したとこ 万，好中球遊走能を持つケモカインの産生が増加し た.したがって,肥満細胞に存在する MAIR-I は死細胞の PS と結合し，好中球遊走能を持つケモカイン の産生を抑制している可能性が示唆された56.

6) Regulatory dendritic cells (DC regs)

Sato らは未熟樹状細胞に各種の刺激を加えるこ とにより, regulatory T ( $\mathrm{Treg}$ ) 細胞誘導能等の $\mathrm{T}$細胞制御機能を持つ DC regs を開発した ${ }^{577}$. DC regs の腹腔内投与により，LPS ショックやCLP により 誘導された敗血症炎症マウスの血中サイトカイン濃度の上昇や致死率が改善された ${ }^{58)}$.

7) IL-33

細菌が生体内に侵入すると，マクロファージ，単球や血管内皮細胞が好中球を呼び寄せるために（CX-C motif chemokine) ligand (CXCL) 2 を産生する. CXCL2 は好中球に存在する受容体である C-X-C motif chemokine receptor (CXCR) 2 に結合して好中球を遊走する。一方, LPS 等の細菌由来物質は TLR を约 中好 $の$ G protein-coupled receptor kinase (GRK) 2 の発現を増強する. GRK2 は CXCR 2 のシグナルを抑制して好中球の遊走を減少させる ため, 感染症を発症しやすくすることが示唆される.

Alves-Filho JC らは, IL-33 が GRK2 の発現を抑制 することを見出し，その結果 CLPによる敗血症 ショックが抑制された ${ }^{59}$ 。通常の敗血症患者では好中球の遊走能を維持するために IL-33 が膜結合型の supression of tumorigenicity（ST）2 に 結合して GRK2 の発現を抑制しているが，致死的な敗血症患者では IL-33 の受容体である soluble ST2 (sST2) が 誘導されて敗血症が増悪することが見出されている

(Figure 7) ${ }^{60}$.
8) Morphine

Systemic inflammatory response syndrome （SIRS）は，細菌に対する免疫応答によって産生され るサイトカインにより惹起される。敗血症ショック 時にモルヒネを投与することはショック応答を増悪 するため禁忌とされるが，モルヒネ投与はサイトカ インの産生を抑制し，ショック応答を抑制するとい う報告もあり，神経細胞や消化管以外一の作用はあ まり解析されていない。我々はマウスモデルにおい て，LPS ショック誘導前にモルヒネを投与すると ショックが抑制され，誘導後に投与すると増悪する ことを見出した (Figure 8 ) ${ }^{611}$. この結果は, モルヒ ネが生体内の免疫応答の変化により異なる作用機序 を示すことを示唆している．さらに，マウスの肝臟浸潤細胞をモルヒネで処理したところ NKT 細胞が 特異的に消滅していた溌表).この結果を基に, モルヒ ネ投与時期による相反した症状を説明するため，モ ルヒネは NKT17 と NKT reg を消滅させるという 仮説を立てた。すなわち, 通常のショック応答は, ショックが誘導 (LPS の投与) され, NKT17 が活性化されると次に好中球が活性化されショックが惹起 される。 その際, NKT reg が作用してショックが中程度は抑制される。ショック誘導前にモルヒネを投与した場合は, NKT17 が消滅してしまうため好中球は活性化されず，結果としてショックは誘導され ない.ショック誘導後にモルヒネを投与した場合は，好中球は活性化された後であり, さらに, NKT reg が消滅してしまうために, ショックが増強する。 NKT が好中球を制御するメカニズムはまだ解明さ れていないが，この仮説を立証することで，好中球制御の一端を解明したいと考えている.

9) Anaphase-promoting complex (APC)

XuJらは, 細胞外ヒストンを抗ヒストン抗体によ りブロックしたり，APC で分解したりすることで， LPS，TNF- $\alpha$ ，CLP で誘発したマウス敗血症ショッ クによる致死率が低下することを見出しだ22.

10) ILC3

新生览において，長期的な抗生物質の使用は，好中球の減少が原因とされる遅発型敗血症のリスクを 上昇させる。 妊娠した母マウスに抗生物質を長期投与すると，母体から新生仔への微生物の移行が減少 する. Deshmukhらは，抗生物質を投与された新生仔マウスおよび無菌新生仔マウスの血中や骨髄中で の好中球数や, 骨髄中の顆粒球/マクロファージに拘束された前駆細胞数が減少することを見出した ${ }^{63}$.

Focus of infection

Figure 7 IL-33 promotes the migration of neutrophils into the focus of infection ${ }^{60}$. Detection of microbes by Toll-like receptors (TLRs) expressed by neutrophils increases the expression of G protein-coupled receptor kinase (GRK) 2. GRK2 mediates the internalization of (C-X-C motif chemokine) receptor (CXCR) 2 and desensitizes neutrophils to the action of the chemokines (C-X-C motif chemokine) ligand (CXCL) 2 and CXCL8, produced by monocytes/macrophages, epithelial cells and endothelial cells at the focus of infection. The cytokine IL-33, expressed by fibroblasts and epithelial, endothelial, mast and innate immune cells in response to infection, signals through a receptor complex composed of soluble supression of tumorigenicity (ST) 2 and IL-1 receptor accessory protein (IL-1RAP). IL-33 also binds a soluble isoform of ST2 (sST2) that acts as a decoy receptor. SST2 is upregulated in people with sepsis and functions as a modulator of IL-33. Alves-Filho et al. report that IL-33 lowers the expression of GRK2, overriding the downregulation of CXCR2 and the inhibition of neutrophil chemotaxis induced by TLR agonists ${ }^{59}$. This signaling cascade enhances antimicrobial host defenses.

母マウスへの抗生物質投与は, 新生仔マウスの腸管 のIL-17 産生細胞 の数や, granulocyte colonystimulating factor (G-CSF) の産生を低下させた。新生仔マウスは, 顆粒球減少によって大腸菌 K1 株や 肺炎桿菌 (klebsiella pneumoniae) による敗血症に対す る免疫応答が障害され, この疾患に対する感受性が 上昇したが, これらは G-CSF の投与によって部分的 に回復した．抗生物質を投与した新生仔マウスへ正常な細菌叢を移入すると, 腸管で ILC3 による IL-17 産生が誘導され, TLR4 および myeloid differentiation factor 88 (MyD88) 依存的に血漿中 G-CSF レべ ルが上昇し, 好中球数が増加して, 敗血症に対する
IL-17 依存的な抵抗性が回復した. ILC を特異的に除去すると, IL-17 と G-CSF に依存して起こる顆粒球増多や敗血症に対する抵抗性が生じなくなった。こ れらの結果は, 新生仔の顆粒球増多や好中球恒常性,敗血症に対する宿主抵抗性の調節に腸管微生物叢お よび ILCが重要な役割を担っていることを裏付け ている.

## 3. 慢性炎症

慢性炎症は, 悪性腫瘍, 動脈硬化, 肥満, アルッ ハイマー病などの種々の疾患の発症や進展に関与す ることが分かっている ${ }^{6465)}$. 中でもヒトの癌の約 $20 \%$ は，慢性炎症が原因だと考えられる．Pikarsky

B

Figure 8 Timing of morphine administration affects the survival rate of mice with LPS-mediated lethal endotoxic shock ${ }^{61}$.

The administration schedule is shown in (A). Mice were sensitized with $\alpha$-GalCer $(2 \mathrm{mg} /$ mouse) $24 \mathrm{~h}$ before the LPS $(1.5 \mathrm{mg} / \mathrm{mouse})$ challenge. A, Mice were administered $0.8 \mathrm{mg}$ of morphine or PBS at $0.5 \mathrm{~h}$ before or after the LPS challenge. B, The survival rate was observed every hour for $72 \mathrm{~h}$. Each group comprised 10 mice. The significance of the difference between the survival rates of each test group and the respective control group was evaluated using the Wilcoxon test.

LPS, indicates lipopolysaccharide; PBS, phosphate-buffered saline.

Eらは, nuclear factor-kappa B (NF-кB) が炎症と癌 との関連物質であることを見出した ${ }^{66)}$. 肝炎と肝臟癌を自然発症する multidrug resistance gene 2 (Mdr2)-KO マウスを使って実験したところ, 症状の 悪化と共に炎症による NF-kB の活性化が促進され ることを見出し，NF-kB の発現を抑制すると癌化を 防ぐことを発見した，その結果，NF-KBは炎症関連癌の促進に不可欠であることが分かった. 大島らは,浸潤性大腸がんを自然発生するモデルマウスにおい て, 浸潤癌組織で炎症反応が強く誘導されているこ とを見出した放7 。癌抑制に関連する transforming growth factor- $\beta$ （TGF- $\beta$ ）受容体を欠損したマウス に，潰瘍性大腸炎を誘発させると浸潤性大腸癌が発生することを観察した。その結果, 癌の悪性化進展 は特定の遺伝子変異と慢性炎症の相互作用により誘導されることが明らかとなった。

## おわりに

1 と 2 の項に記述したように，急性炎症は免疫学 の進歩により詳細な仕組みが明らかになってきた。

一方，炎症が慢性化するメカニズムについては不明 な点が多い。過剩な inflammasomeの形成が慢性炎症を惹起する一因となっていると考えられている が，慢性化を誘導，維持する因子は同定されていな い. 慢性炎症は急性炎症よりも多くの要素が複雑に 作用しているため，特定の因子を同定することは困難を極めると考えられる。しかしながら，慢性炎症 の起因は，急性炎症であることに間違いはなく，急性炎症の制御は結果的に慢性炎症の制御につながる と考えられる。

開示すべき利益相反状態はない.

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\text { 文 献 }
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68) Matzinger P: The danger model: a renewed sense of self. Science 296 (5566): 301-305, 2002

69) Seong SY, Matzinger P: Hydrophobicity: an ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responses. Nat Rev Immunol 4 (6): 469-478, 2004


# 高血圧合併 2 型糖尿病患者における食塩摄取量と食習慣との関連

${ }^{1}$ 東京女子医科大学医学部糖尿病・代謝内科学講座
${ }^{2}$ 東京大学大学院医学系研究科社会予防疫学分野

（受理 2019 年 12 月 24 日）
## Relationship between Salt Intake and Dietary Habits in Patients with Type 2 Diabetes and Hypertension

\author{
Naoki Hirota, ${ }^{1}$ Tomoko Nakagami, ${ }^{1}$ Satoshi Sasaki, ${ }^{2}$ and Tetsuya Babazono ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Diabetology and Metabolism, School of Medicine, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ Department of Social and Preventive Epidemiology, School of Public Health, Division of Health Sciences and Nursing, \\ the Graduate School of Medicine, the University of Tokyo, Tokyo, Japan
}

Salt restriction is important in the management of hypertension with or without diabetes. We conducted a crosssectional study to examine the association between dietary salt intake and dietary behavior, knowledge about salt restriction, and social background in Japanese adult patients with type 2 diabetes (T2D) and hypertension. We studied 200 hypertension patients with T2D (122 men and 78 women) who visited the outpatient clinic of Diabetes Center, Tokyo Women's Medical University Hospital from April 2014 to March 2016. A self-administered questionnaire on eating behaviors was distributed. Random urine samples were collected at three consecutive visits and daily salt intake was calculated using the equation by Uechi et al. Multivariable regression analysis showed that low salt intake was significantly associated with "dietary support other than self (i.e. family)" and "not overeating under stress" in men and "not eating fast" in women (p-values $<0.05$ ). There was no difference in salt intake between correct and incorrect responders to questions about salt-related knowledge. In conclusion, knowledge about food/health related to salt intake was not associated with salt intake in patients with T2D and hypertension. Nutritional guidance and interventions aimed at reducing salt intake are urgently needed.

Key Words: type 2 diabetes, questionnaires, salt intake, dietary habits

## 背景

食事療法は 2 型糖尿病治療の基本であり，その目的は細小血管障害や大血管障害など慢性合併症の予防である. 2 型糖尿病では, 高血糖のみならず, 高血圧がこれら血管合併症のリスクを高めることは周知 の通りである ${ }^{12)}$. 平成 26 年度の国民健康・栄養調査
によると, 日本人における高血圧合併頻度は男性 $57.1 \%$, 女性 $42.6 \%$ と高い ${ }^{3}$. また, 45 歳以下の 2 型糖尿病患者の約 $40 \%$ が高血圧であり, 75 歳以下 ではその割合が $60 \%$ まで増加することが知られて いる ${ }^{3}$. 高血圧は食塩摂取量と密接に関連し4), 高血圧 を合併していない糖尿病患者においても, 食塩摄取
 162-8666$ 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部糖尿病 - 代謝内科学講座

E-mail: nakagami.dmc@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.90.1_21

Copyright (C) 2020 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
}
量が多ければ将来高血圧を合併するリスクが上昇す る。世界保健機関は糖尿病の有無によらず，すべて の成人において食塩摂取量を $5 \mathrm{~g} /$ 日未満とするよ う推奖しており ${ }^{5}$, 「健康日本 21 」では, 平均食塩摂取目標值を $8 \mathrm{~g} /$ 日未満としている ${ }^{6}$. 一方, 平成 29 年度の国民健康・栄養調査によると，日本人の食塩推定摂取量は成人男性 $10.8 \mathrm{~g}$ /日, 成人女性 $9.1 \mathrm{~g} /$日であり》，上記の目標値にはほど遠い現状といえ る.

このように, 食塩摂取量が多い日本人にとって減塩は重要な課題であるにもかかわらず，その継続は 多くの高血圧患者で容易でない. 医療者は, 個人の 食塩摂取量に影響する様々な習慣を認知する必要が あるが，この点を検討した糖尿病，非糖尿病におけ る報告は極めて少ない. そこで本研究は, 2 型糖尿病患者における食塩摂取量と，食行動，食塩に関する 知識, 社会背景との関連を明らかにすることで，有効な減塭対策に資することを目的とした。

## 対象と方法

## 1. 対象

2014 年 4 月から 2016 年 3 月までに, 東京女子医科大学糖尿病センターを受診し当院で栄養指導を 行った高血圧合併 2 型糖尿病患者のうち, 18 歳未満, 過去 6 か月間のへモグロビン A1c（HbAlc）が $9.0 \%$ 以上もしくは HbAlc の変動が $0.5 \%$ 以上，過去 6 か月間に投薬内容の変更がある，妊娠中または 授乳中の女性, 日本語を母国語としない, その他研究参加に不適切と判断したものを除外した上で，無作為に選択した 206 名を登録した. 本研究の対象者 が糖尿病患者のみであったことから，降圧薬内服中 もしくは外来受診時の血圧が $130 / 80 \mathrm{mmHg}$ 以上 ${ }^{8}$ であったものを高血圧合併例とした. 登録後 6 か月間に外来通院の中断，転居による転医，随時尿測定 の欠落，治療の変更などを理由に 6 名が解析対象外 となり, 最終的に 200 名, 男性 122 名, 女性 78 名を 本研究の解析対象とした。

## 2. 食習慣調査票

外来定期受診時参加者全員に，上地らによる食塩摂取に関連する食習慣についての自記式質問票

票は, 特別な食生活を送った期間(忘年会シーズン, クリスマス，正月）を除外した過去 3 か月以内の食習慣・生活を調査するためのものである。これまで に報告された，食塩摂取に関連した行動，習慣，生活に対する質問922)
からなり，以下の 6 つの部分で構成されている。 す なわち, 「食事に関連する基本的な事項と生活習慣 (質問 No. 1-3) 」, 「過去 3 か月間の習慣的な運動（質問 No. 4, 5) 」,「食事に関する行動（質問 No. 6-83）」,「食事に対する考え方 (No. 84-104)」,「食事における 周囲の人とのかかわり（質問 No. 105-127）」，および 「食品, 健康と食塩に関する知識 (質問 No. 128-137)」 である。

各質問に対する回答は, 頻度や程度によって 4 5 段階に階級化される順序尺度であるが，後述する回帰分析では便宜上間隔尺度（連続変数）として扱っ た. 例えば，No. 6 「食料品の買い物を自分でします か」に対する回答である“まったくしない” から“い つもする”の 5 つの選択肢に対して，1～5までの数字を割り振った. No. 136 「食塩を減らすことに対す る自分の状況について，近いものを一つ選んでくた さい」では, “すでに食塩を減らして6 6 か月以上っ ている”, “すでに食塩を減らしているが，そうし始め てからまだ 6 か月未満である”, “1 か月以内に食塩 を減らすように行動を変えようと思っている”, “6 か月以内に食塩を減らすように行動を変えようと 思っている”, “現在, 6 か月以内に食塩を減らすよう に行動を変えようと思っていない”をそれぞれ減塩行動変容ステージの「維持期」,「実行期」,「準備期」,

$\lceil$ 関心期」,「無関心期」と定義し,「維持期」から「無関心期」のそれぞれに対して1５までの数字を割り 振った.「食品, 健康と食塩に関する知識（No.128137)」のうち No. 128-132 と No. 135 については正答率を算出した，正答が多選択肢の場合は，すべて正答だった場合を正答とした。

なお, No 43, 59 の質問に対する回答は, 後述の回帰分析を行う上での扱いが困難であることから，解析から除外した。また, No62で“わからない”，No 64 で“該当しない”, No 83 で“食べたことがない” と回答した場合は，各質問における回帰分析から除外した。

## 3. 臨床所見

Body mass index（BMI）は, 体重を身長の 2 乗で 除したもの $\left(\mathrm{kg} / \mathrm{m}^{2}\right)$ とした. 血圧は外来受診時の診察室における収縮期・拡張期血圧を自動血圧計 (HEM-7111, オムロン)で測定した. 血清中および尿中クレアチニン濃度は酵素法, 尿中ナトリウム $(\mathrm{Na})$ とカリウム $(\mathrm{K})$ 濃度はイオン選択電極法で, 全自動分析装置LABOSPECT008 (High Technologies Clinical Analyzer, Hitachi, Tokyo）を用いて測定し

た. 推算糸球体濾過量 (estimated glomerular filtration rate：eGFR）は, 日本腎臟病学会のガイドライ ン23 に沿って年齢, 性, クレアチニン値から算出した 値を使用した. HbAlc は, HPLC 法 (アダムス Alc HA-8160, アークレイ株式会社, 京都) で測定し, National Glycohemoglobin Standardization Program に準拠した値で報告した。

研究開始時, 受診 2 回目 (2か月後) および 3 回目 （4 か月後）に随時尿を採取し $\mathrm{Na}$ およびクレアチニ ン濃度を測定, 以下の上地らによる推算式25により 1 日 $\mathrm{Na}$ 排泄量を推算し推定 1 日食塩摂取量を算出し た.

1 日 $\mathrm{Na}$ 排泄量 $(\mathrm{mmol} /$ 日 $)=3$ 回の尿の平均 $\mathrm{Na}$濃度 $(\mathrm{mmol} / \mathrm{L}) / 3$ 回の尿の平均クレアチニン濃度 $(\mathrm{mmol} / \mathrm{L}) \times 2.78 \times$ 性別 $($ 男 $=1$, 女 $=0)+0.139 \times$ 年齢（歳） $-0.002 \times$ 年 齢（歳）の 2 乗 $+0.127 \times$ 体 重 (kg) $-0.0175 \times$ 身長 $(\mathrm{cm})-2.78$.

## 4. 統計処理

わが国では食行動などにおいて明らかに男女差が 存在することが予想されたため, 男女別に解析した. デー夕は, 離散量はその割合 (\%), 正規性のある連続値は平均値土標準偏差 (standard deviation：SD) で示した. 2 群間の平均值の比較には Student's t testを行い, 群間割合の比較には Chi-square test あるいは Fisher’s exact testを用いた。

食塩摄取量に関連する社会背景や生活習慣を明ら かにする目的で, まず推定食塩摄取量（ $\mathrm{g} /$ 日）を従属変数, 糖尿病罹病期間, 契煙状況（質問 c), 教育 レベル（質問 b), 夜勤の頻度（No. 2), 睡眠時間 (No.I)-3), 同居人数 (質問 a), 歩行速度 (No.4)を 独立変数とした一次回帰分析を行った. 同様に, 推定食塩摂取量 $(\mathrm{g} /$ 日 $)$ と関係する食事に関する行動,考え方, 周囲とのかかわりに関連した質問項目を No. 1-127 の中から検出した. 各因子における回帰モ デルで有意であった因子のみを独立変数とした多変量重回帰モデルを用いて，推定 1 日食塩摂取量に関連のある質問項目を検索した。

統計学的解析は R software (version 3.1.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) を 用い，両側検定で $\mathrm{p}<0.05$ の場合を有意とした.

## 5. 研究倫理

本研究は, 東京女子医科大学倫理審查委員会の承認を得て行った(平成 28 年 10 月 31 日承認, 承認番号第 4138 号). 対象者に対して研究目的, 方法, プ ライバシーの保護などについて説明し, 書面にて同意を得た。本研究はへルシンキ宣言に沿って行われ た.

## 結果 \\ 1. 男女別にみた対象者の臨床所見と推定 1 日食塩摂取量 (Table 1)

対象者 200 名全例，および男女別の臨床所見を Table 1 に示す. 全例の平均年齢は 59.2 歳, 糖尿病罹病期間 12.3 年, 観察開始時 HbAlc $7.2 \%$, 収縮期 - 拡張期血圧 133/76 mmHg, 降圧薬内服率 $56.1 \%$, 糖尿病ならびに脂質異常症の薬物療法率はそれぞれ $56.1 \%, 61.9 \%$ であった. 性別は男性 122 名, 女性 78 名であり, 降圧薬内服率, 糖尿病ならびに脂質異常症の薬物療法率に男女差はなかった。糖尿病の薬物療法の中で DPP4 阻害薬とチアゾリジンの投薬率 は男性では女性より高率であった。

連続 3 回の外来受診時における随時尿から算出し た推定 1 日食塩摂取量の平均值は全例で $11.1 \pm 4.9$ g/日であり，また男女差はなかった（女性 $10.4 \pm 5.1$ $\mathrm{g} /$ 日, 男性 $11.5 \pm 4.6 \mathrm{~g} /$ 日, $\mathrm{p}=0.179)$ 。また, 食塩摂取量 $6 \mathrm{~g}$ /日未満の目標を達成していた患者の割合 は全例 $16.6 \%$, 女性 $15.2 \%$, 男性 $17.5 \%$ であり，これ も男女差はなかった $(\mathrm{p}=0.833)$.

## 2. 男女別にみた対象者の社会背景と生活習慣 (Table 2)

対象者における同居家族数, 夜勤者の割合, 歩行速度, 睡眠時間, 減塩行動ステージにおける患者の 分布に男女差はなかったが, 大卒者および現在の喫煙者の割合は男性で女性より有意に高率であった。

## 3. 単回帰分析による食塩摄取関連因子の検討 (Table 3, 4)

食坫摄取量と社会背景, 生活習慣との関係を検討 するため単変量回帰分析を行った（Table 3). 男女 とも, 歩く速度が速いことと食塩摄取量が少ないこ とが有意に関連した. 糖尿病の罹病期間, 喫煙状況,学歴, 夜勤の状況, 睡眠時間, 同居家族数は, いず れも食塩摂取量と有意な関連を認めなかった。

次に, 食事に関する行動, 考え方, 周囲とのかか わりとの関連を検討する目的で, 該当する質問ごと に単変量回帰分析を行った（Table 4)．その結果，「食事に関する行動」においては, 男性で 7 つの質問 (No.6「食料品の買い物を自分でするか」, No. 15「食品に栄養成分表示があることを知らない」, No. 28 「夕食で自分や家族のために週何回料理をしたか」,

No. 29 「朝食の時点で夕食に何を食べるか予定した り計画している」, No. 30 「日中, 夜の時点で, 翌日

Table 1 Summary of patients' clinical characteristics, laboratory data and salt intake stratified by sex.

 \\

Duration of diabetes (years) & $12.3 \pm 1.0$ & $12.1 \pm 9.3$ & $12.5 \pm 7.7$ & 0.771 \\
Body mass index (kg/m ${ }^{2}$ & $26.8 \pm 6.6$ & $27.1 \pm 8.0$ & $26.6 \pm 5.5$ & 0.593 \\
Systolic blood pressure (mmHg) & $133 \pm 17$ & $134 \pm 19$ & $132 \pm 15$ & 0.415 \\
Diastolic blood pressure (mmHg) & $76 \pm 12$ & $75 \pm 13$ & $77 \pm 12$ & 0.256 \\
HbA1c (\%) & $7.2 \pm 0.9$ & $7.3 \pm 1.0$ & $7.1 \pm 0.9$ & 0.278 \\
Creatinine (mg/dL) & $0.78 \pm 0.20$ & $0.65 \pm 0.13$ & $0.87 \pm 0.19$ & $<0.001$ \\
eGFR (mL/min/1.73 m²) & $74.2 \pm 17.7$ & $75.5 \pm 18.1$ & $73.3 \pm 17.4$ & 0.405 \\
Anti-hypertensive medications (\%) & 56.1 & 50.0 & 60.2 & 0.181 \\
ARB & 32.0 & 22.0 & 38.7 & 0.054 \\
Calcium channel blocker & 24.0 & 20.0 & 26.7 & 0.544 \\
Diuretic & 7.2 & 4.0 & 9.3 & 0.314 \\
Anti-diabetes medications (\%) & 85.2 & 85.5 & 85.0 & 1.000 \\
Biguanides & 39.2 & 34.2 & 42.5 & 0.289 \\
م-glucosidase inhibitor & 19.6 & 17.1 & 21.2 & 0.576 \\
DPP-4 inhibitor & 47.1 & 34.2 & 55.8 & 0.005 \\
Sulphonylurea & 27.7 & 22.4 & 31.3 & 0.189 \\
Glinide & 12.2 & 17.1 & 8.9 & 0.114 \\
GLP-1 receptor agonist & 13.8 & 13.2 & 14.2 & 1.000 \\
Thiazolidine & 10.6 & 3.9 & 15.2 & 0.016 \\
Insulin & 35.4 & 39.5 & 32.7 & 0.356 \\
Medications for dyslipidemia (\%) & 61.9 & 63.2 & 61.1 & 0.879 \\
Estimated salt intake (g/day) & $11.1 \pm 4.9$ & $10.4 \pm 5.1$ & $11.5 \pm 4.6$ & 0.179 \\
Estimated salt intake less than 6 g/day (\%) & 16.6 & 15.2 & 17.5 & 0.833 \\

Data are expressed as means $\pm$ standard deviations or proportions.

HbA1c, hemoglobin A1c; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ARB, angiotensin II receptor blocker; DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; GLP-1, glucagon like peptide 1.

Table 2 Social and lifestyle-related characteristics of the study subjects stratified by sex.

Data are expressed as means $\pm$ standard deviations or proportions.

1) Q-a in questionnaire, 2) Q-b in questionnaire, 3) Q-c in questionnaires, 4) Q-No. 2 in questionnaire, 5) Q-No. 3 in questionnaire, 6) Q-No. 6 in questionnaire, 7) Q-No. 136 in questionnaire.

Table 3 Univariable linear regression analysis for salt intake ( $1 \mathrm{~g} /$ day).

SE, standard error.

1) Q-c, smoking status is classified as never smokers, past smokers, current smokers who smoke less than 20 cigarettes and current smokers who smoke more than 20 cigarettes.

2) Q-b, education level is classified as junior high school, high school, junior college, and upper university.

3) Q-No. 1-2, night shift work level is classified as yes (more than 3 times a week), sometimes (more than 2 times monthly), and none.

4) Q-No. 1-3.

5) Q-a.

6) Q-No. 4, walking speed is classified as very fast, fast, normal, slow, and very slow.

Table 4 Questionnaire related to increased salt intake ( $1 \mathrm{~g} /$ day) in univariable linear regression analysis.

 & & & & -3.236 & 1.441 & 0.027 \\

の昼に何を食べるかを予定したり計画している」， No.31「1 日かそれ以上の期間に食べるものをどのく らいの頻度で作り置きするか」，No. 52 「週何回即席料理を食べるか」)，女性では 2 つの質問 (No. 18「栄養成分表示のナトリウムが食塩だと知らない」，No. 68 「急いで食事をする傾向がある」)が，それぞれ食塭摂取量と有意に関連していた。

「食事に対する考え方」においては，男性において のみ，4つの質問（No. 90 「心配事があるとき（不安 なとき）食べはじめてしまう」，No. 92 「緊張したり 追いつめられると食べないといられない気持ちにな る」，No. 94 「緊張したとき食べることで自分を打ち

Table 5 Questionnaires related to increased salt intake ( $1 \mathrm{~g} /$ day) in multivariable liner regression analysis after adjusted for waling speed.

 & & & & -3.159 & 1.404 & 0.027 \\

Table 6 Percentage of correct answers to questions related to "knowledge about salt" by sex.

 & 61.5 & 61.0 & 1.000 \\

*: Difference between men and women.

つかせようとしてみる」, No.104「空腹でなくてもド カ食いすることがある」)が食塩摂取量と有意に関連 していた.「食事における周囲とのかかわり」のいず れの質問および減塩行動ステージ（No.136）は，男女とも有意な関連を認めなかった。

## 4. 重回帰分析による食塩摄取関連因子の検討 (Table 5)

次に，運動習慣としての歩行速度で調整した重回帰分析を行ったところ, 男性では, No. 6 「食料品の 買い物を自分でする頻度が高いこと」, No. 15 「食料 の栄養表示を知らないこと」, No. 28 「夕食で自分や 家族のために料理をする頻度が高いこと」，No. 29 「朝食の時点で夕食に何を食べるか予定したり計画 している頻度が高いこと」，No. 92 「緊張したり追い つめられると食べないといられない気持ちになるこ と」が，食塭摂取量の増加と有意に関連した。女性 では，No.68「急いで食事をする傾向があること」の みが有意に関連した。

## 5. 「食品, 健康と食塩に関する知識」と食塩摄取量との関連（Table 6）

「食品, 健康と食塩に関する知識」に関する質問項目 (No.128-132, 135)の中では, 食品別食塩含有状況 (No. 128)に関する質問への正答率のみ，女性では男性よりも有意に高かった。しかし, それ以外の質問 では正答率に男女差はなかった. 食品別食塩含有状況に関して正答者は男性 $8.1 \%$, 女性 $19.2 \%$ といず れも低く, 食塩多量摂取と関係ある疾患についての 正答率は男女とも $5 \%$ 未満であった. 食塩の摂取量目標値や目標値達成割合については $60 \sim 80 \%$ の正答率であった。

正解者と不正解者の間で食塩摄取量を比較した が，男女とも，いずれの質問においても有意差を認 めなかった. また, 各問の正解者において, 減塩行動ステージ（No.136）の維持期と非維持期の 2 群間 で食塩摄取量を比較したが, 男女とも, いずれの質問においても有意差を認めなかった。

## 考 察

本研究は, 2 型糖尿病患者の食塩摂取量に関連あ るいは影響する食行動や食に関する知識, 社会背景 を明らかにすることを目的とした，糖尿病専門施設 における横断研究である。少の結果，まず対象患者 の推定食塩摄取量が, 上述した平成 29 年度の国民健康・栄養調査による一般成人の摄取量"を上回ると ともに, 高血圧合併患者としての食塩摄取目標であ る $6.0 \mathrm{~g} /$ 日未満の達成率が, 男女とも極めて低いこ とが明らかになった。次に食習慣との関連では, 男性において, 自身による食料品の買い物や食事の計画，および料理をする頻度が高いこと，精神的なス トレス時の過度の摂食, 女性では, 急いで食事をす る傾向が強いことが, 食塩摄取量の増加と有意に関連していた。 さらに，女性では男性よりも食品の食塩含有量に関する知識が高かったが，男女とも食塩多量摂取に関係する疾患についての知識が極めて低 く, また，このような知識があることと食塩摂取量 には関連を認めなかった。

本研究では, 過去に栄養指導を受けた経験があり， $\mathrm{HbAlc}$ 値からみて必ずしも血糖コントロールが不良ではない患者集団であったにもかかわらず，糖尿病の罹病期間が食塩摄取量に影響しなかったことは 興味深い結果と考えられた. これは, 栄養指導の内容を活用できていないという対象集団の特徴を表し ている可能性や, 栄養指導・管理の際に, 食塩に関 する話題をより強調する必要性を示唆しているのか もしれない。さらに, 減塩に対する行動・態度と食塭摂取量の減少に有意な関連のある項目が少なかつ たことは，糖尿病患者が食事療法を実践する上で，全体のエネルギー制限や栄養素比率に比べて, 減塩 への意識が薄いか優先度が低いことを示している可能性がある。

一方で，減塩の意思があってもその実行が容易で ないわが国の食環境も考慮する必要がある. 日本人 は元来高食塩摂取の集団である". 摄取食塩のおよそ 半分が調味料由来といわれており ${ }^{25}$, 食塩を含まな い食事内容や加工食品を選択することが難しい。す でに味付けされた調理済みの食事を前にすると, 減塩のために自主的に行える行動の選択肢が少なくな る. 本研究の結果が, “䅯尿病の罹病期間が長く, 食事管理への態度が不良でなくとも減塩は難しい”と いう現状が反映されているのであれば，患者だけで なく食事・食品の選択に関する食環境にも働きかけ る必要性がある.一般的には，食事の管理ができない場合には，食塩摂取量が多い調理はせず，自宅で作った食事をと らない，食卓で食事をとらない（ながら食い，立ち 食い, 食卓以外の場所での食事), といった行動をと り,これらの行動パターンは食塩摂取量の増加と関連する。そのため, 患者自身が食事を管理する意欲 や手段に乏しい場合に食塩摄取量が多くなる可能性 があり，自身が食事を管理する意欲・手段がある場合に食塩摂取量が少ない可能性があった. しかし本研究では, 男性において食事にかかわる機会の多さ と食塩摂取量の増加が関係していた。これは男性糖尿病患者では, 家族に食事や調理を依存している方 が食塩摂取を抑制できているという現状を反映した 結果なのかもしれない。 日本人男性は，その是非は ともかく，女性と比べて食事を自身で管理する（食品の購入, 調理する）習慣が少なく, 本研究の男性患者においても, 食塩の含有の多い食品に対する知識（No.128）は女性患者より明らかに劣っていた.血糖管理のためだけでなく, 食塩に関して管理を求 められても，取りうる手段が少ないため実践できな い可能性が示唆される。 その対策として, 例えば加工食品や外食が主な食事となっている場合は, 加工食品の摄取を減らす, 減塩食品を多用する, といっ たことが挙げられる. 今後は, 減塩食品の豊富さ,入手可能性, 理解可能な栄養表示の普及といった,食品提供側の課題と同時に, これらを利用する, そ の内容を解釈できるといった行動を伴う実践的な知識が必要とな万う。男性において, 家族に食事や調理を依存すること，すなわち家族の支援は食塩掑取量の少なさと関連しているため, 減馧が習慣化する までのサポートとして, 自身の食事内容に他者の意見を反映するピアサポートの導入が有用かもしれな い.

一方，女性糖尿病患者では男性患者とは異なり，急いで食事をする傾向が強くなることと食塩摂取量 の増加が関連した. 一般的に, 急いで食事をすると 食事量が増加し, 肥満を呈する ${ }^{26}$. 食事量の増加に伴 い食盐摂取が増加する可能性が考えられる。残念な がら本研究では, 食塩以外の栄養素についての調査 をしておらず，この点を検証することはできなかつ た. また，男性で抽出された質問項目の多くについ て，女性では有意として抽出されなかったが，この ことは女性のサンプルサイズが小さいことが一因と 思われた。

本研究では, 男性において“緊張したり, 追い詰

められると食べないといられない気持ちになる”と いう傾向が強いことが食塩摄取の増加に関連してい た. Gibson らは，心理的ストレスに直面したときに エネルギーが高い食物の摂取量が増えることを報告 しており，対象者の特性として，女性であることと 肥満者であることを挙げていた ${ }^{27)}$. 本研究では男性 において有意な関連を認めたが，これは人種差や文化的背景の違い, 糖尿病患者であること, 女性の対象患者が少ないことが影響したのかもしれない.

その他, 今回の研究で得られた結果のなかで注目 すべき点として，減塩に対する行動変容と食塩摂取量に差を認めなかったこと, 食品, 健康と食塩に関 する知識と食塩摂取量に関連がなかったこと, 学歴 と食塩摂取量に有意な関連を認めなかったこと，食塩摂取量の増加と歩行速度の低下が関連したこと， シフトワーカーとそうでない者, 喫煙者と非喫煙者 との間に食塩摂取量に差がなかったこと, などが挙 げられる。それぞれの妥当性や科学的根拠は必ずし も明らかでないが, それぞれ減塩に有効な方法を示唆している可能性がある。

本研究の限界として, サンプルサイズ，特に女性 の参加者が少なかったことによる検出力の限界が挙 げられ，結果の解釈や今回得られた結果の糖尿病患者への一般化には注意が必要である。また，現時点 では糖尿病患者用に開発された食塩摂取量の推測式 がないため，非糖尿病者を対象に上地らが開発した 式 ${ }^{25)}$ 用いて算出した. 糖尿病患者におけるこの式 の妥当性の評価が必要である。さらに本研究では,食塩以外の栄養素を調査しなかったためエネルギー 調整後の食塩摂取量の評価ができなかった。また，本研究では対象者を高血圧患者に限定したが，高血圧患者は非高血圧患者に比べて塩分摂取量が多く食習慣が偏位している可能性がある。今後, 非高血圧患者も含めて同様の解析を行う必要がある。一方，本研究の強みとして, 連続して 3 回分の随時尿から 食塩摂取量を推定したことから，対象者の食塩摂取量をより正確に推計し得た可能性がある。

## 結論

今回調査した高血圧合併 2 型糖尿病患者では, 減塩が不十分であった。男女とも，食塩に関係する食品や疾患に関する知識は食塩摄取量に関係しなかっ た．減塩対策として，男性では自己以外（家族）に よる食事支援とストレス下における過食の抑制，女性では早食いを避けることが挙げられた. 以上の結果は，今後より有効な減塩指導を模索する上での一助となると考えられた。

## 謝辞

本研究にあたり，貴重なご意見，ご助言をいただいた 東邦大学健康科学部コミュニティヘルス看護領域・上地 賢先生，調査にご協力いただいた患者の方々，さら には東京女子医科大学糖尿病センターの先生方に深謝 いたします。

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

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3）厚生労働省: 平成 26 年国民健康・栄養調査報告 (平成 28 年 3 月). https://www.mhlw.go.jp/bunya/ kenkou/eiyou/dl/h26-houkoku.pdf ( Accessed September 26, 2019)

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5) World Health Organization: Guideline: Sodium intake for adults and children, World Health Organization, Geneva (2012) . https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/77985/9789241504836_ eng.pdf?sequence $=1$ (Accessed September 26, 2019)

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7) 厚生労働省: 平成 29 年国民健康・栄養調査報告 (平成 30 年 12 月). https://www.mhlw.go.jp/ content/000451755.pdf (Accessed September 26, 2019)

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19) Pettinger C, Holdsworth M, Gerber M: Meal patterns and cooking practices in Southern France and Central England. Public Health Nutr 9: 10201026, 2006

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