# 第 363 回東京女子医科大学学会例会

日時 2021 年 2 月 27 日（土） $13: 20 \sim 15: 35$
会場 オンライン会場〔Zoom〕
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開会の辞

挨 拶

司会（幹事）清水京子 （会長）丸 義朗

令和 2 年度研究奨励賞授与式 $※ 2$ 月 16 日に学長室にて執り行いました。

山川寿子研究奨励賞（第 33 回）

1. 銀ナノ粒子による神経芽腫のプログラム細胞死の解明

（衛生学公衆衛生学（環境・産業医学）助教）宮山貴光

佐竹高子研究奨励賞（第 29 回）

該当者なし

中山恒明研究奨励賞（第 7 回）

1. 高齢者膵癌への外科切除の意義の確立（消化器外科学 助教）出雲 涉

令和元年度研究奨励賞受賞者研究発表 ※学会サイトにて動画を配信しております。

山川寿子研究奨励賞（第 32 回）

1. 膵管内乳頭粘液性腫瘍の予後不良因子の検討 （消化器外科学 助教）出雲 涉佐竹高子研究奨励賞（第 28 回）

1. 人工心肺使用の心臟手術におけるフィブリンネットワーク構造の変化と止血効果

（東医療センター麻酔科 講師）市川順子

中山恒明研究奨励賞（第 6 回）

1. 人工知能 AIを用いた手術動画における手技解析の検討消化器外科学 准講師）番場嘉子

第 15 回研修医症例報告会 $13: 25 \sim 15: 35$

〔発表 5 分, 質疑応答 3 分 $/ \bigcirc$ 発表者，）指導医〕

開始の挨拶 （卒後臨床研修センター長）坂井修二

Block 1 内科系 1 13:30 14:10

座長（膠原病リウマチ内科）花岡成典・(東医療センター内科）久保豊

1. 原発性アルドステロン症に伴う重症心不全に対して副腎摘出術にて心不全改善を認めた 1 例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 循環器内科, ${ }^{3}$ 内分泌外科 $) \bigcirc$ 手塚大樹 $^{1} \cdot$ ○)村泰崇 ${ }^{2} \cdot$ 高野真弓 弓 $^{2} \cdot$

2. 全身性エリテマトーデス患者にヒドロキシクロロキン投与 2 週間後に生じた薬疹の 1 例

${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 皮虐科, ${ }^{3}$ 膠原病リウマチ内科 $) \bigcirc$ 平澤由梨葉 ${ }^{1} \cdot$

（）松浦功一 ${ }^{2} \cdot$ ）遠藤千尋 ${ }^{2} \cdot$ 星 大介 $^{3} \cdot$ 針谷正祥 $^{3} \cdot$ ）石黒直子 ${ }^{2}$

3. 筋腫大を認めた慢性活動性 EB ウイルス感染症

（東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 内科）○中村 愛 ${ }^{1}$

(9)マーシャル祥子 ${ }^{2} \cdot$ 小笠原壽恵 ${ }^{2}$ ・佐倉 宏 ${ }^{2}$

4. 化学療法を施行した HIV 感染合併の膵癌の 1 例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター,,${ }^{2}$ 消化器内科, ${ }^{3}$ 感染症科, ${ }^{4}$ 病理診断科 $) \bigcirc$ 柴野彩花 ${ }^{1} \cdot$

5. 腎細胞癌に対する免疫チェックポイント阻害薬により破壊性甲状腺炎と下垂体性副腎不全を発症した 1 症例 （東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 内科）○小林訓子 ${ }^{1}$ ・佐倉 宏 ${ }^{2}$.小川哲也 ${ }^{2} \cdot$ 大前清嗣 2 ・)堀本 藍2 西沢蓉子 ${ }^{2}$

Block 2 外科系 $2 \quad 14: 10 \sim 14: 42$

座長（東医療センター皮虐科）田中 勝・(八千代医療センター消化器外科）片桐聡

6. カルシフイラキシーの 1 例

（東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 皮膚科, ${ }^{3}$ 泌尿器科, ${ }^{4}$ 形成外科）○角田秀貴 ${ }^{1} \cdot$ ○梅垣知子 ${ }^{2} \cdot$石崎純子 ${ }^{2} \cdot$ 田中 勝 $^{2} \cdot$ 土岐大介 ${ }^{3} \cdot$ 近藤恒德 $^{3} \cdot$ 中尾 崇 $^{4} \cdot$ 片平次郎 $^{4} \cdot$ 八巻 隆 $^{4}$

7. 抗 MDA5 抗体陽性の皮膚筋炎の 1 例

8. 腎移植後の pneumocystis jirovecii 肺炎（PCP 肺炎）再燃に対して，コントロール難涉し死亡した 1 例 （東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 泌尿器科） $\bigcirc$ 平田大地 ${ }^{1}$ ・石山雄大 ${ }^{2} \cdot$ ○岐大介 ${ }^{2} \cdot$吉野真紀 ${ }^{2} \cdot$ 橘 秀和 $2 \cdot$ 山下かお $\eta^{2} \cdot$ 近藤恒徳 ${ }^{2}$

9. Xp11.2 転座型腎細胞癌（Xp11.2-tRCC）～Adolescent and young adult（AYA）世代, 希少がんの 1 例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 病理診断科, ${ }^{3}$ 病理学講座 (病態神経科学分野), ${ }^{4}$ 泌尿器科) ○野村 畕 ${ }^{1}$山本智子 ${ }^{2.3}$ ・高木敏男 ${ }^{4} \cdot$ ○長嶋洋治 ${ }^{2}$

$
<\text { 休暞 } 10 \text { 分 }>
$

Block 3 小览科系 $14: 55 \sim 15 ： 27$

座長（八千代医療センター小览救急科）武藤順子・(小览科）平澤恭子

10. 遷延する BCG 接種後リンパ節炎から慢性肉芽腫症の診断に至った 1 例

（東医療センター ${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小肾科） $\bigcirc$ 藤崎真由子 ${ }^{1} \cdot$

11.コロナ禍を背景に心因反応と考えられていた多彩な症状を呈した前頭葉てんかんの 1 例

${ }^{1}$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小照科 $) \bigcirc$ 東野里香 $^{1}$ ・)西川愛子 ${ }^{2} \cdot$

12. 不随意運動で発症した原発性抗リン脂質抗体症候群の男子例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 膠原病リウマチ内科, ${ }^{3}$ 小児科 $)$ ○水沼吉章 ${ }^{1}$ 衛藤 薰 ${ }^{3} \cdot$南雲薫子 ${ }^{3} \cdot$ 西川愛子 $^{3} \cdot$ 伊藤 進 $^{3} \cdot$ 宮前多佳子 $^{2} \cdot$ 平澤恭子 ${ }^{3} \cdot$ 永田 智 ${ }^{3}$

13. 保育園入園健診にて体重増加不良とトランスアミナーゼ高值の指摘を契機に

シトリン久損症の診断に至った女児例

$\left({ }^{1}}.$ 卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小児科, ${ }^{3}$ 小児外科 $) \bigcirc$ 中山千尋 ${ }^{1} \cdot$ ○水落 清 $^{2} \cdot$

総 評

ベストプレゼンテーション賞
（東医療センター卒後臨床研修センター長）佐倉宏

（卒後臨床研修センター長）坂井修二

司会（幹事）清水京子
## 〔令和元年度山川寿子研究奨励賞受賞者研究発表〕

## 膵管内乳頭粘液性腫瘍の予後不良因子の検討

(消化器 - 一般外科)

出雲 涉

〔背景〕近年, 切除可能浸潤性脺管癌には術前治療が標準治療となっているが, 切除可能浸潤性膵管内乳頭粘液性腺癌 (resectable invasive intraductal papillary mucinous carcinoma：R-invasive IPMC）に対しては外科切除先行が標準治療のままである。しかし, 術後しばしば 再発を認める．我々はR-invasive IPMC の術前把握可能 な予後不良因子を調査し，術前治療を考慮すべきグルー プを検討した。〔対象と方法〕2000 年から 2017 年までに 外科切除先行を行った R-invasive IPMC 111 例を対象と し, 臨床病理学的因子と再発, 予後の関係を検討した。〔結果〕5 年無再発生存期間 (recurrence-free survival： RFS), 5 年疾患特異的生存率 (disease-specific survival : DSS）はそれぞれ $61 \% ， 74 \%$ であった．多変量解析では CA19-9 $83 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ 以上, 腫瘍径 $2.2 \mathrm{~cm}$ 以上, 中分化管状腺癌がRFS とDSSのリスク因子であった. これらのう ち術前把握可能な CA19-9 $83 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ 以上, 腫瘍径 $2.2 \mathrm{~cm}$以上をそれぞれリスク因子 1 点とすると， 5 年再発率は リスク因子 0 点 $(n=47), 1$ 点 $(n=46), 2$ 点 $(n=18)$ で それぞれ $17 \%, 48 \%, 78 \%, 5$ 年 DSS 率は $95 \%, 69 \%$, 31\% であった.【結語〕CA19-9 $83 \mathrm{U} / \mathrm{mL}$ 以上, 腫瘍径 $2.2 \mathrm{~cm}$ 以上は R-invasive IPMC の術前把握可能な予後不良因子であり，これらを有するグループは早期再発をき たし予後不良であることから，術前治療を考慮してもよ いかもしれないと考えられた。

## 〔令和元年度佐竹高子研究奨励賞受賞者研究発表〕

人工心肺使用の心臓手術におけるフィブリンネット ワーク構造の変化と止血効果

(東医療センター麻酔科)

市川順子

〔目的〕フィブリノゲンは大量出血症例において最初に 低下する凝固因子であり，凝固カスケード上の最終基質

表 1. 血算および血液凝固機能の経時的変化.

$\times 5000$

麻配導入後

人工心肺導入後

人工心肺離脱後

退室前

図 1. 走查型電子顕微鏡の観察下によるフィブリン構造の変化.

でもあるため, 適切なフィブリノゲン補充は重要な止血戦略になる. トロンビンが作用しフィブリノゲンが変化 してできるフィブリン構造に着目し，人工心肺使用の心臟手術における構造変化と血液凝固機能との関連を調べ た.【対象と方法〕人工心肺使用の心臟手術症例を対象と して, (1)麻酔導入後 (基準値), (2)人心肺導入後, (3)人工心肺離脱後, (4)退室前の 4 点で採血を行い, $3.2 \%$ エ ン酸 $\mathrm{Na}$ 入り採血管に注入後, 遠心分離 $(2,000 \mathrm{~g}, 20$ 分 $)$ を行い，少血小板血漿（PPP）を作成した．各時点にお けるフィブリン構造をフィブリノゲン試薬を用いてク ロット形成を確認後にグルタールアルデヒドで固定し，走查型電子顕微鏡（SEM）により観察した. フィブリン 線維の直径を本研究に非関与の 4 人が測定した. フィブ リン重合能の変化は SEM 観察と同条件でフィブリンク ロットを形成し，凝固波形解析 (CWA) 上の透過率の絶対値の変化を測定した．その他に一般的な血液凝固機能検査およびトロンビン生成の間接的指標としてプロトロ ンビンフラグメント $(\mathrm{F} 1+2)$, トロンビン・アンチトロ ンビン複合体（TAT）の経時的な変化を測定した.〔結果および考察〕抗凝固因子であるへパリンを用いても人工心肺離脱後, 退室前には基準値と比較して $\mathrm{F} 1+2$, TAT 值が有意に上昇し, 高度なトロンビン生成が予測 された. フィブリン線維の直径は, (1) $187 \pm 48 \mathrm{~nm}$, (2) $175 \pm 53 \mathrm{~nm}$, (3) $171 \pm 54 \mathrm{~nm}$, (4) $168 \pm 51 \mathrm{~nm}^{*}\left[\mathrm{p}^{*}<0.05\right.$ vs (1)]であり, 退室前には基準値と比較して有意に細く なった. CWA 上の透過光変化量は, (1) $214.8 \pm 43.3 \%$,

(2) $114.5 \pm 28.9 \%$, (3) $75.0 \pm 25.8 \%$, (4) $71.6 \pm 25.8 \%$ であ り, 基準と比して人工心肺離脱後と退室前では有意に減少したが，フィブリン線維径よりもフィブリノゲン濃度 に影響を受けていると推測した。〔結語】人工心肺使用の 心臟手術において高度なトロンビンが生成し，フィブリ ン濁度が低下，フィブリン線維径が細くなりフィブリン 構造の経時的な変化が予測された。

## 〔令和元年度中山恒明研究奨励賞受賞者研究発表〕

## 人工知能 AIを用いた手術動画における手術解析の検討 (消化器 - 一般外科)番場嘉子

〔目的〕人工知能 (artificial intelligence：AI）を用い たリスクを回避した AIナビゲーション手術や技術評価 の実現が期待される。今回我々は AIを用いて手術動画 における手術解析モデルを作成し，その有用性について 検討した. 〔方法】AI 開発ツールである IBM 社の Power AI Visual Insights (Power System ${ }^{\mathrm{TM}} \mathrm{AC}$ 922) を使用し, タグ付けした画像や動画を学習させ物体・出血・鉗子認識モデルを作成した。物体認識モデルは手術の 1,460 枚 の静止画像を作成し，ガーゼ，クリップ，鉗子，消化管，出血などを学習させた. 出血認識モデルは 250 枚の画像
における出血部位を学習させた．鉗子認識モデルは把持・超音波凝固装置・クリップ・曲がり・スパチュラ鉗子のそれぞれを計 1,818 個学習させた。それらモデルを テスト画像や動画で検証した。〔結果〕1）物体認識モデ ル：テスト画像 200 枚で検証し，感度は 83.3 97.3\% と 良好であった。テスト動画上で表示し追従する物体認識 が可能であった. 2) 出血認識モデル：テスト画像 102 枚 で検証し感度は $86.3 \%$ で，動画のタイムラインで出血時間の把握が可能であった. 3）針子認識モデル：テスト画像 100 枚で釷子の存在はすべてに確認され，また識別感度は89.7 96\%であった。〔結語〕AIを利用した手術動画における判断モデルを作成することは可能であり，今後手術に AI が補助的役割を担うことが期待される。

## 〔第 15 回研修医症例報告会〕

## 1. 原発性アルドステロン症に伴う重症心不全に対し て副腎摘出術にて心不全改善を認めた 1 例

('卒後臨床研修センター,, 循環器内科, ${ }^{3}$ 内分泌外科) ○手塚大樹 ${ }^{1} \cdot$ ○) 今村泰崇 ${ }^{2} \cdot$服部英敏 ${ }^{2} \cdot$ 菊池規子 $^{2} \cdot$ 鈴木 敦 $^{2}$.吉田有策 ${ }^{3} \cdot$ 岡本高宏 3 萩原誠久 ${ }^{2}$

原発性アルドステロン症には， 心不全を併発すること が知られており，一部の症例では治療に難渋することが 報告されている．今回原発性アルドステロンに併発した 重症心不全を経験したので報告する。

症例は 45 歳男性で, $X-23$ 年前に高血圧を指摘され内服加療が開始となった．X 年 3 月になり初回心不全にて $\mathrm{A}$ 病院に入院加療し一旦退院となった。同年 5 月には再度急性心不全を発症し $B$ 病院に入院加療され退院となっ た. 各種検査より原発性アルドステロン症が疑われ同年 7 月に東京女子医科大学病院内分泌内科入院中, 負荷試験中に心不全増悪を認めたため循環器内科初回入院と なった. 内服調整を行い本人希望で早期退院となったが,約 1 週間後に再度心不全増悪にて再入院となった。

入院後のカテーテル検査にて Forrester 分類IV型であ り，重症心不全であったためカテコラミンを併用して心不全加療を行った。原発性アルドステロン症による高血圧，末梢血管抵抗上昇による難治性の二次性重症心不全 と診断され, 手術による治療方針とした. 大動脈内バルー ンパンピング下で経皮的心肺補助 (PCPS) も待機した状態で開腹での副腎摘出術を行い，術後はカテコラミンを 減量し最終的には離脱することができ，BNP 3,900から $330 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ まで改善, 右心カテーテルにても Forrester 分類 IVからI まで改善を認めた。

原発性アルドステロン症に伴う二次性の薬物治療抵抗性の重症心不全に対して, 副腎摘出術にて治療が奏功し た貴重な症例を経験した。

## 2. 全身性エリテマトーデス患者にヒドロキシクロロ キン投与 2 週間後に生じた薬疹の 1 例

(1卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 皮膚科, 蹘原病リウ マチ内科) ○平澤由梨葉 ${ }^{1}$ ()松浦功一 ${ }^{2} \cdot$ () 遠藤千尋 ${ }^{2} \cdot$星 $\quad$ 介 $^{3} \cdot$ 針谷正祥 $^{3} \cdot\left(\right.$ 石黒直子 ${ }^{2}$

31 歳女性. $\mathrm{X}$ 年に全身性エリテマトーデス（SLE）と 診断され，プレドニゾロン $10 \mathrm{mg} /$ 日の内服を開始した.頭部の脱毛が進行し, $\mathrm{X}+5$ 年に皮膚科を受診した. SLE に伴う脱毛と診断し, $\mathrm{X}+6$ 年からプラケニル ${ }^{\circledR}($ ヒドロ キシクロロキン：HCQ）の内服を開始した. 投与 2 週間後に顔面, 腹部に小紅斑が出現し，薬疹を疑い $\mathrm{HCQ}$ を 中止しステロイド外用を開始した。その後も全身に拡大 したため, 入院となった. 入院時, 両頬部, 頸部, 身区幹,四肢に浸潤を触れる紅斑が多発，融合していた。皮膚生検組織像では真皮浅層の血管周囲にリンパ球の浸潤がみ られた。 ステロイド外用, 抗ヒスタミン薬内服にて皮疹 は消裉したため, 皮疹出現 17 日後に退院した. HCQの 薬剤リンパ球刺激試験は陰性. 退院 5 か月後, 入院下で HCQ の内服テストを施行した. 常用量でも皮疹の出現は なく内服を再開した. 再開 2 か月の現在も再燃はない.医学中央雑誌での検索では 2015 年に HCQ が本邦で発売 が開始された後, 21 例の薬疹の報告がある. この内, 自験例と同様に再投与で皮疹が誘発されない症例が 11 例報告されており, HCQの免疫調節作用の結果として生じ ていると推察されている. 本薬剤による薬疹の特徴, そ の後の対応方法について若干の考察を加えて報告をする.

## 3. 筋腫大を認めた慢性活動性 EB ウイルス感染症 （東医療センター1卒後臨床研修センター,科）○中村 愛 $^{1}$ ・ママーシャル祥子 ${ }^{2}$.小笠原壽恵 ${ }^{2} \cdot$ 佐倉 宏 ${ }^{2}$

〔症例〕特に既往のない 31 歳男性. 2019 年 6 月頃より 知人に右側頬部腫脹を指摘され，2019 年 10 月に東京女子医科大学東医療センター歯科口腔外科を受診した. 右側頬部腫脹以外に症状がなく, 一旦経過観察となったが 改善がないため, 2020 年 2 月に PET/CT を施行した.右咬筋, 側頭筋, 翼突筋を中心に筋肉腫大および fibrin/ fibrinogen degradation products（FDP）集積がみられ，右咬筋より生検を施行したが非特異的な炎症所見のみの ため診断には至らなかった. 2020 年 5 月頃より $37 \sim 38^{\circ} \mathrm{C}$台の発熱が出現したため, 不明熱の精査で 2020 年 7 月に 入院となった. 発熱, 倦总感の他, 右煩部を中心とした 筋肉腫大, 体感に淡褐色の非特異的紅斑を認め, CT で 両肺に約 $0.5 \mathrm{~cm}$ 大のすりガラスおよび結節影がみられ た. 採血で汎血球減少, disseminated intravascular coagulation（DIC）を認め, 眼窩でブドウ膜炎を指摘さ れた。以上より，眼・筋肉・皮虐・肺に病変を認める全身性炎症性疾患が鑑別に挙がり，感染症や血管炎，サル コイドーシスなど精査を行ったところ，EBV VCA IgM の軽度上昇があったため, EB ウイルス核酸定量を追加 した. EB ウイルス核酸定量は $1.2 \times 10^{5}$ と著明に上昇し ており, 他施設で感染細胞同定解析を行ったところ, NK 細胞への感染が確認され，慢性活動性 EB ウイルス感染症（CAEBV）の診断に至った．筋生検の検体に EBER 染色を追加したところ, EBER 陽性細胞が多数みられた.〔考察〕CAEBVは全身の炎症とともに，EB ウイルスに 感染した T または NK 細胞のクローン性増殖を認める進行性疾患である。本症例は診断に至る 1 年前に筋腫大が 先行してみられ, 筋生検を行うも確定診断に至るのが困難であった. CAEBV で筋腫大を認める症例報告は稀で あり，EBER 染色にて EB ウイルス感染細胞が確認でき た本症例は貴重である.

## 4. 化学療法を施行した HIV 感染合併の膵癌の 1 例

('卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 消化器内科,

感染症科, ${ }^{4}$ 病理診断科） ○柴野彩花 ${ }^{1} \cdot$

菊池 賢 $^{3} \cdot$ 山本智子 ${ }^{4} \cdot$ 長嶋洋治 ${ }^{4}$

〔症例〕7X 歳, 男性.〔現病歴〕20XX 年より HIV 感染症のため東京女子医科大学病院血液内科で抗レトロ ウィルス療法（ART）を施行している．2 か月前より食欲低下, 約 $10 \mathrm{~kg}$ の体重減少があり他院を受診, 造影 CT で膵頭体部に $55 \mathrm{~mm}$ の乏血性腫瘍, 多発肝腫瘍を認め,当院消化器内科紹介, 入院となった.〔経過〕超音波内視鏡下穿刺吸引法（EUS-FNA）を行い腺癌を認め, 膵癌 stage IV と診断した. CD4 陽性 T リンパ球数 $325 / \mu \mathrm{L}$, HIV-RNA 8.5 copies $/ \mathrm{mL}$ と HIV の病勢は落ち着いてお り, 抗 HIV 薬との相互作用を踏まえ, GnP 療法を開始し た. Day 8 に血小板 $5.4 \times 10^{4} / \mu \mathrm{L}$ と Grade 2 の血小板減少, Day 15 に好中球 $348 / \mu \mathrm{L}$ と Grade 4 の好中球減少を 認め, 顆粒球コロニー形成刺激因子（G-CSF）製剤を 2 日間投与した. 2 コース目からはさらに薬剤を減量し化学療法を施行することとした.〔考察〕ART により HIV 感染者の予後は改善したが，悪性腫瘍合併の割合は増加 しており, 今後化学療法を必要とする患者が増加するこ とが見达まれる. HIV 感染者は HIV 感染による造血機能障害を伴っていることが多く，化学療法による骨髄抑制 が発生しやすい傾向にあり, また, 抗 HIV 薬の中には抗腫瘍薬と相互作用を起こすものもある. これらの特徴を 念頭に注意深く化学療法を施行すれば, 非感染者と同様 に治療法を選択できる可能性があると考える。

5. 腎細胞癌に対する免疫チェックポイント阻害薬によ り破壊性甲状腺炎と下垂体性副腎不全を発症した 1 症例

○小林訓子 $^{1}$ ・佐倉 宏 $^{2}$ ・ 小川哲也 ${ }^{2}$.大前清嗣 ${ }^{2} \cdot$ 堀本 藍 $^{2} \cdot$ 西沢蓉子 $^{2}$

症例は 50 代男性. $\mathrm{X}$ 年 2 月, 腎細胞癌肝転移に対して ニボルマブ+イピリミマブが開始された。 $\mathrm{X}$ 年 3 月, 2 コース目の翌日に皮疹と頭痛が出現し, その 10 日後から $39^{\circ} \mathrm{C}$ 発熱, 喀痰, 手の震え, 発汗を自觉した。血液検查でFT3 $12.33 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$, FT4>6.00 ng/dl, TSH $0.024 \mu \mathrm{IU} / \mathrm{ml}$ であり免疫チェックポイント阻害薬による 甲状腺中毒症が疑われたため東京女子医科大学東医療七 ンター内科紹介となった．X年 4 月内科で頻脈や手指振戦などの症状に対し，チアマゾール $15 \mathrm{mg}$ とビソプロ ロール $0.625 \mathrm{mg}$ が開始されたが症状は増悪し, 5 日後に 緊急入院となった. 甲状腺エコーでは両葉に不整形低エ コー域の散在を認め, 免疫チェックポイント阻害薬によ る破壊性甲状腺炎と診断した，輸液や内服薬による対症療法を行い頭痛や下痢などの症状は改善したが，倦怠感 と食欲不振は改善しなかった. 入院 15 日目にコルチゾー $ル<0.06 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dl}$, ACTH $2.8 \mathrm{pg} / \mathrm{ml}$ が判明し, 副腎不全の 合併が疑われたため, 同日よりヒドロコルチゾン $10 \mathrm{mg}$ の内服を開始した. 下垂体 MRIではトルコ鞍に結節性病変が認められ，下垂体炎が疑われた，その後，症状を見 ながらヒドロコルチゾンを増量し, $20 \mathrm{mg}$ で倦总感と食欲不振は改善し歩行可能となったため, 入院 29 日目に退院となった. 免疫チェックポイント阻害薬による内分泌障害の合併を認めた 1 症例を経験したため報告する.

## 6. カルシフィラキシーの 1 例

(東医療センター ${ }^{1}{ }^{\text {卒後臨床研修センター, }}$

${ }^{2}$ 皮膚科, ${ }^{3}$ 泌尿器科, 4形成外科） ○角田秀貴1.

中尾 崇 4 ・片平次郎 ${ }^{4}$ 八巻 隆 4

52 歳男性. 大動脈弁置換術, 僧帽弁置換術後でワー ファリン内服中，冠動脈バイパス術後，ペースメーカー 植え达久術後，二次性副甲状腺機能亢進症の既往あり。膜性增殖性系球体腎炎による慢性腎不全のため透析施行中. 2 週間ほど前より激痛を伴う尿道口の皮疹を自覚.近医受診したが症状が改善せず，当院皮膚科に紹介受診 された. 初診時, 陰茎先端尿道口周囲に $2 \mathrm{~cm}$ 大の不整形潰瘍あり。皮膚生検を施行し, 有棘細胞癌は否定され たが，有意な所見は得られなかった。造影 CT では陰茎背動脈や下腿の動脈壁に石灰化が見られた。プロスタグ ランジン軟亳外用を開始したが龟頭部壊死が進行し, 激痛が持続したため, 当院泌尿器科にコンサルトした. 初診 2 か月後, 左大腿の中央に黑色壊死組織を付着する激痛を伴う潰瘍が出現し, 皮虐生検で皮下脂肪織の小動脈 の内膜に石灰化があった. 初診 3 か月後, 陰茎部分切除 を施行し, 同部の激痛は改善した。切除した陰茎の病理組織においても小石灰化が散見された。初診 6 か月後,当院形成外科にて, 两大腿の潰瘍のデブリードマンと,壊死が進行した左母指の切除を施行した，血液検查では $\mathrm{Ca}$ (補正) $10.7 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \mathrm{P} 6.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, intact PTH $154 \mathrm{pg} /$ $\mathrm{mL}$ と上昇していた. カルシフィラキシーは長期透析中 の患者を中心として血管に石灰化を生じ，激痛を伴う潰瘍が急速に拡大する疾患である。疾患自体の認知度が高 いとは言えず，また，現在有効な治療法は確立されてお らず，一般的に予後不良である。文献的考察を加えて報告する。

## 7. 抗 MDA5 抗体陽性の皮膚筋炎の 1 例

皮膚科) ○徐 健智 $1 \cdot$ 梅垣知子 ${ }^{2} \cdot$ （）石崎純子 ${ }^{2} \cdot$ 田中 勝2

〔症例〕63 歳女性.〔主訴〕手指背側の皮疹, 全身渗怠感.【現病歴〕初診の 2 週間前より手指背側の暗紫色皮疹 に気付き，その後全身供总感が出現し前医を受診した。 ステロイド外用を処方されたが改善せず，当院皮膚科に 紹介となった.〔初診時現症〕両指関節背部に暗紅色斑と 丘疹 (ゴットロン徴候), 手指屈側に紅斑と落屑 (逆ゴッ トロン徴候), 肘頭部に角化性紅斑（ゴットロン徴候）,両手示指側面に角化性紅斑（メカニックハンド）がみら れた。後爪郭に毛細血管拡張あり。背部では掻痒を伴う 浮腫性紅斑と，線状紅斑（flagella erythema）がみられ た. 明らかな筋力低下および筋麻痺はなかった。〔臨床検查所見了筋原性酵素では CK 146 U/L と正常範囲である が，アルドラーゼ $9.6 \mathrm{U} / \mathrm{L}$ と上昇あり．特異的自己抗体 は, 抗 MDA5 抗体が 3,100 （基準値 32 未満）と著明に上昇L, 抗 ARS 抗体, 抗 Mi-2 抗体, 抗 TIF1- $\gamma$ 抗体は陰性 であった．胸部 CT で下肺野にすりガラス様陰影があり 間質性肺炎が疑われた。〔病理組織学所見〕背部より生検 した，表皮基底層は液状変性を呈し，真皮浅層から中層 にかけて血管周囲性にリンパ球, 組織球の浸潤がある。〔考察〕抗 MDA5 抗体陽性皮膚筋炎では，急速進行性間質性肺炎を高率に生じ生命予後が不良である，筋症状に 乏しい無筋症性皮膚筋炎を呈するため，特徴的な皮虐所見が診断の鍵となる。早期診断，早期治療が救命率の向上に重要である.

## 8. 腎移植後の pneumocystis jirovecii 肺炎（PCP 肺炎）再燃に対して，コントロール難渋し死亡した 1 例

“泌尿器科) ○平田大地 ${ }^{1}$.石山雄大 ${ }^{2} \cdot$ ○岐大介 ${ }^{2} \cdot$ 吉野真紀 ${ }^{2} \cdot$橘 秀和 ${ }^{2} \cdot$ 山下かお $\eta^{2} \cdot$ 近藤恒德 ${ }^{2}$

〔緒言〕非HIV 患者のニューモシスチス (pneumocystis jirovecii ：PCP) 肺炎は死亡率が高く予防および治療に注
意を要する. 腎移植患者での PCP 肺炎再燃に対し集学的治療を行うもコントロールに難渋し死亡となった症例を 報告し，その予防や治療について考察する。〔症例〕57 歳男性. 糖尿病性腎症を原疾患とする末期腎不全に対し 2015 年 4 月に献腎移植を施行され，東京女子医科大学東医療センターで移植後フォローを行っていた. 2020 年 1 月に PCP を発症し当院内科で入院加療され, プレドニゾ ロンと ST 合剤の内服で寞解となった．以後，夕クロリ ムス徐放剤 $4 \mathrm{mg}$, ミコフェノール酸モフェチル (MMF) $1,000 \mathrm{mg}$ の免疫抑制剤と ST 合剤の予防投与で管理され ていた. 2020 年 7 月に 38 度台の発熱を主訴に来院し，胸部 CT で両側すりガラス陰影を認めた．COVID-19感染症を PCR で否定した上で細菌性肺炎や PCP の再燃を 鑑別として ST 合剂とセフトリアキソンで治療を開始し た. 入院初期は酸素需要なく経過するも入院 3 日目に急激に酸素化不全の進行を認め, 胸部 X 線写真で浸潤影は 著明に増悪していた.リザーバーマスク, nasal high flow と酸素投与デバイスを変更するも改善せず BiPAPへ移行した。また内科コルサルトの上ステロイドパルス療法 を開始し，抗菌薬もメロペネムへの escalationを行った。呼吸状態は改善せず気管插管を勧めるも本人の拒否強 く, やむなくBiPAPを継続した. 加療は奏功せず入院 7 日目に意識レベルの低下を来し心肺停止となった。本人 は拒否していたものの家族の希望強く緊急で気管挿管お よび心肺蘇生を開始したが, 蘇生できずに死亡となった.〔結語〕治療に難渋し救命困難であった腎移植後の PCP の 1 例を経験した。

## 9. Xp11.2 転座型腎細胞癌（Xp11.2-tRCC）～Adolescent and young adult（AYA）世代，希少がんの 1 例

('卒後臨床研修センター, 2 病理診断科,

3病理学講座 (病態神経科学分野), 年泌尿器科) ○野村 畕 1 山本智子 ${ }^{2.3}$.高木敏男 ${ }^{4} \cdot$ ○長嶋洋治 ${ }^{2}$

〔背景〕小児と成人の間に当たるAYA 世代にはがんの 症例数が少ない一方, 治療レジメンの確立されていない 希少がんが多く，治療に難渋することが多い．Xp11.2tRCC は X 染色体 11.2 バンド上に位置する TFE3 遺伝子 を巻き込んだ染色体転座を特徴とする腎細胞癌の新規組織型である。小児や若年成人の腎腫瘍としては腎芽腫に 次いで多い，今回，我々は AYA 世代に発生したXp11.2tRCC を経験したので報告する。〔症例〕18 歳女性. 腰痛 を主訴に近医受診。放射線画像検査から右腎腫瘍が見出 された. 泌尿器科でロボット支援下腎部分切除術が施行 された. 現在，今後の治療計画を検討中である。〔病理学的所見】検体には $28 \mathrm{~mm}$ 径の淡黄色腫瘍が見られた。組織学的には乳頭管状構築からなり, 腫瘍細胞の細胞質 は混濁していた，免疫染色でTFE3が核に陽性を示し
た. 形態と併せてXp11.2-tRCC と診断した. 同時に提出 された腎門部リンパ節に転移が見られた。【考察〕Xp11.2tRCC は成人腎細胞癌の約 1.6 4.0\%，小児例の約 40\%を 占める。小児例は予後良好だが，成人例は予後不良と報告されている。患者は AYA 世代で，リンパ節転移も見 られたことから，慎重な経過観察と必要に応じての追加治療を要する。現時点では本組織型に特化した補助療法 はない。本症例のような AYA 世代の希少がんに対して は, 多数例を集約しての検討と有効な治療法の確立が求 められる。

## 10. 遷延する BCG 接種後リンパ節炎から慢性肉芽腫

## 症の診断に至った 1 例

小坚科） ○藤崎真由子 ${ }^{1} \cdot$ 池野かおる $^{2} \cdot$

〔緒言〕慢性肉芽腫症（CGD）は食細胞の活性酸素産生障害による原発性免疫不全症であり，原発性免疫不全症の中では比較的頻度の高い疾患である。〔主訴〕腋窩リ ンパ節腫大.〔既往歴〕肛門周囲膿瘍などの易感染性は認 めない。〔家族歴〕特になし。【現病歴〕10 か月男児. 生後 5 か月時に BCG を接種した. 生後 7 か月時，母が左腋窩リンパ節腫大に気づき，当院小児科紹介初診となっ た. 超音波検查で, 左腋窩に楕円形, 境界明膫の高エコー 像のリンパ節腫大を認めた。膿瘍形成はなく，血液炎症反応も陰性であり BCG 接種後リンパ節炎と考え経過観察を行った. 生後 10 か月時, 持続する発熱を主訴に再受診した際に，左腋窩リンパ節腫大も増大していたため精查入院となった．左腋窩以外の全身リンパ節の腫大はみ られず，BCG 接種部位は軽度発赤し，痂皮が付着してい た. T-SPOT は陰性であった。胸部 CT 検查では，肺野 に小結節を認めた. CGDを疑い，DHR123を使用したフ ローサイトメトリーによる好中球殺菌能検查を行ったと ころ，NADPH oxidase 活性は低下していた。遺伝子検查でも CYBB のミスセンス変異を認め，X 連鎖 CGD の 診断に至った. 左腋窩リンパ節腫大は ST 合剤の内服後,縮小傾向にある。〔考察〕日本における BCG 接種後リン パ節腫大の発生頻度は約 1\%であり, 無治療で自然経過 するとされる。しかし, リンパ節腫大が遷延する場合に は，既往に易感染性がない症例においても CGDを疑う 必要があると考えられる。

## 11.コロナ禍を背景に心因反応と考えられていた多彩 な症状を呈した前頭葉てんかんの 1 例

(1卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小览科)

○東野里香 ${ }^{1} \cdot\left(\right.$ 西川愛子 ${ }^{2} \cdot$ 大川拓也 ${ }^{2}$.

6 歳男览. 既往歷なし. 2020 年 3 月に転居, 4 月に小
学校へ入学したが，コロナ禍による臨時休校, 外出自沜 のため元の友人と会えず，新しい友人もできず，自宅で 過ごす日々が続いた. 6 月より登校を開始したが, 7 月よ り学校や自宅において, 床やベッド上で突然クロールや 平泳ぎの動きをする，でんぐり返しをする，兔跳びをす る，突然走り出す，尿失禁をする等の多彩な症状が出現 するようになった．その間は呼びかけに応じなかった。

また，同時期よりわがまま，機嫌の悪さ，落ち着きのな さも認められるようになった。当初はコロナ禍による心因反応と考えられていたが，徐々に 1 日 10 回以上, 1 回 20 秒程度に増悪したため，9月に東京女子医科大学小児科を紹介受診した，受診時に多動は認めたが，神経学的異常は認めなかった. 脳波検査では, 発作時には左右下肢を不規則に大きく動かす症状に一致して左前頭側頭部優位に両側前頭部から広沉化するてんかん発射を認め，発作間欠期にも左右前頭側頭部優位に多焦点性鋭波を認 めた. 頭部 MRI 検査では異常所見は認めなかった. 発作症候および脳波所見から，前頭葉てんかんによる運動光進発作と診断した。バルプロ酸内服を開始し，発作は速 やかに抑制された，前頭葉てんかんにおいて，運動立進発作は特異的な発作症候の一つであるが，体幹や四肢を 激しく動かす複雑な運動症状から， 心因性と評価されて いる症例も少なくない. 鑑別には詳細な病歴聴取, ビデ オ脳波モニタリング検査は重要である。

## 12. 不随意運動で発症した原発性抗リン脂質抗体症候群の男子例

('東京女子医科大学卒後臨床研修センター,

2膠原病リウマチ内科， 3 小照科）

南雲薫子 ${ }^{3} \cdot$ 西川愛子 $^{3} \cdot$ 伊藤 進 $^{3} \cdot$宮前多佳子 ${ }^{2} \cdot$ 平澤恭子 ${ }^{3} \cdot$ 永田 智 3

〔緒言〕抗リン脂質抗体は, “細胞膜のリン脂質”もし くは“リン脂質と蛋白質との複合体”に対する自己抗体 の総称であり，抗リン脂質抗体が検出される中で，習慣性流産や動脈・静脈血栓症を反復する病態は抗リン脂質抗体症候群 (APS) と呼称される。舞踏様症状の合併は $1 \%$ 程度と稀であり, 若年患者に認める傾向にある. 小児 APS の $40 \sim 50 \%$ は基礎疾患を有さない原発性である. 今回, 不随意運動で発症した原発性 APS の 1 例を報告す る.〔症例〕 13 歳男子. 既往歴・家族歷に特記事項なし.物を落としやすくなり， 2 週間の経過で上肢をくねらす， ビクッとする, 口が引きつられ話しにくい等が急激に出現したため受診した．意識清明でバイタル・サイン正常範囲内. 胸腹部所見に異常なく, 皮疹, 粘膜潰瘍や関節炎なし。患児の多彩な動作は，舞踏・ミオクローヌス， バリズム様, 口唇ジスキネジアと診断した。血液検査よ り, 甲状腺機能元進症, Wilson 病などの代謝疾患,
Sydenham 舞踏病, 髄液検査より脱髄性疾患は否定した。頭部 MRI では, T2 強調・FLAIR ・拡散強調像にて白質 の多発点状高信号を認め，微小多発脳梗塞を呈した。血小板低下, APTT 延長, 抗カルジオリピン-IgG 抗体・ ループスアンチコアグラント陽性より, 2006 年札幌基準 シドニー改変に合致する APS と診断。低補体血症, 抗核抗体陽性を認めたが，他の臟器病変はなく，小览全身性 エリテマトーデス（SLE）の診断には至らなかった. mPSL パルス療法, ヘパリン持続点滴による抗凝固療法 を施行した. 2 コース終了時には臨床症状は改善し, 経 ロプレドニゾロン (PSL), アザチオプリン，ワーファリ ンを開始し, 入院 42 日目に退院. PSLを漸減し, 再発 なく経過している.〔考察〕小児 APS は舞踏病として発症することがあり，不随意運動の鑑別として重要である.本症の舞踏様症状は, 血液脳関門の破綻による自己免疫学的機序による基底核の神経細胞障害が示唆される. 病態の更なる解明が期待される.

## 13. 保育園入園健診にて体重増加不良とトランスアミ ナーゼ高値の指摘を契機にシトリン欠損症の診断に至っ
た女児例 ('卒後臨床研修センター, ${ }^{2}$ 小照科, ${ }^{3}$ 小览外科) ○中山千尋 1 ・○)水落 清 ${ }^{2}$.

鏑木陽一郎 ${ }^{2}$ 世川 修 3 永田 智 ${ }^{2}$〔はじめに〕シトリン久損症は新生児期〜乳児期の病型 であるシトリン欠損による新生览肝内胆汁うっ滞症と，思春期以降に発症するシトリン血症II型を総称した疾患 である。我々は胆道閉鎖症との鑑別を要した，乳児期早期の体重増加不良から診断に至ったシトリン久損症を経験したので報告する.〔症例〕2 か月 23 日女児. 在胎 37 週 5 日, 出生児体重 $2,350 \mathrm{~g}$ で出生. 新生児代謝スクリー ニング検查は正常であった. 1 か月健診では体重増加は $21 \mathrm{~g} /$ 日であり, 哺乳指導のもと経過観察となっていた.保育園入園健診に $19 \mathrm{~g} /$ 日と体重不良を指摘され前医を 受診された。血液検査にて直接型ビリルビン上昇を認め たことから，東京女子医科大学小児科紹介となり入院と した. 直接型ビリルビン上昇に加えて, トランスアミナー ゼ上昇を認め, ウイルス性肝炎, シトリン久損症などの 代謝性疾患を鑑別に挙げ精查を進めたが，早急に治療介入が必要となる胆道閉鎖症の鑑別をまずは行った. 入院 4 日目に胆道シンチグラフィー, 7 日目に小览外科にて腹腔鏡下胆道造影検查を施行し，胆道閉鎖症は否定した。入院時の血漿アミノ酸分析によりシトルリンなどのアミ ノ酸値の上昇, 胆汁うっ滞などと併せてシトリン久損症 と診断した．治療として，人工乳を特殊ミルクに変更し 乳糖制限を行い, 脂溶性ビタミン補充, 利胆薬投与を行っ たところ, 経時的に肝胆道系酵素, 凝固異常は改善し,
体重増加良好となり退院となった。〔おわりに〕黄疸や便色の変化には気づかれなかったが，健診にて体重増加不良が指摘され，血液検查されたことで診断に至ったシト リン久損症の 1 例を経験した. 乳児期早期の体重增加不良では, 本症例も念頭に置く必要がある.


# 眠気など多彩な症状により発見された鞍上部胚細胞腫瘍の 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学小坚科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学脳神経外科
 }^{3}$ 東京女子医科大学高血圧 $\cdot$ 内分泌内科

（受理 2021 年 1 月 19 日）

Suprasellar Germ Cell Tumor Diagnosed with Various Symptoms Including Sleepiness: A Case Report

Rina Shimomura, ${ }^{1}$ Emiko Tachikawa, ${ }^{1}$ Kyoko Hirasawa, ${ }^{1}$

Kentaro Chiba, ${ }^{2}$ Yasuo Aihara, ${ }^{2}$ Kanako Bokuda,

Takakazu Kawamata, ${ }^{2}$ Atsuhiro Ichihara, ${ }^{3}$ and Satoru Nagata ${ }^{1}$

${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Neurosurgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Endocrinology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Germ cell tumors (GCTs) originate from embryonic cells at various stages of maturation and account for approximately 3\% of all brain tumors, with Asian countries having a higher incidence than Europe and the United States. GCT-onset is usually during adolescence, accounting for about a quarter of all childhood brain tumors. They occur in the pineal and suprasellar regions, with $>60 \%$ of suprasellar tumors known to cause enuresis, decreased visual acuity, short stature, and premature puberty. We report the case of an atypical suprasellar GCT in a patient with atypical and variable symptoms, such as excessive daytime sleepiness and learning disabilities. The patient was a 14-year-old girl, who had no previous history. At X - 3 years, she began getting up at night to urinate. At $\mathrm{X}-2$ years, she started drinking 2-3 $\mathrm{L}$ of water a day. Several months ago, her homeroom teacher began noticing the patient falling asleep in class. Her grades dropped, and her height was noted on a physical exam. Based on careful interview and detailed examination, intracranial lesions were suspected, and despite the patient's diverse symptoms, magnetic resonance imaging was performed relatively quickly, which allowed for early diagnosis. Although the patient was an adolescent in transition between pediatric and adult medicine, we were able to follow up with the Department of Hypertension and Endocrinology and Department of Neurosurgery at our hospital from diagnosis to treatment. Even for school-aged children, a medical history from both the patient and their family can provide clues for diagnosis.

Keywords: suprasellar germ cell tumor, complex hypopituitarism, PLAP, sleepiness

twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.2_131

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
## 緒言

頭蓋内胚細胞腫瘍 (germ cell tumors) は様々な成熟段階の胚細胞を発生母地とする腫瘍を指し，日本 を含むアジア諸国では脳腫瘍全体の $3 \%$ 程度の割合 で発生し, 欧米と比較して高い頻度であることが知 られている ${ }^{122}$ ．好発年齢は 10 歳代で，小児脳腫瘍の $1 / 4$ 程度を占める。発生部位としては $60 \sim 70 \%$ が松果体部, $20 \sim 30 \%$ がトルコ鞍上部, $5 \sim 10 \%$ が大脳基底核に発生し, 脳室や視床などでの発生は稀である。発生部位によって異なる症状が出現し，鞍上部腫瘍 では $60 \%$ 以上で尿崩症を認めるほか, 視力低下や低身長, 思春期早発を来すことが知られている ${ }^{3) \sim 5)}$. 初発症状では頭痛や嘔吐, 視機能障害で発見される場合が多いが，我々は日中の過度の眠気や学業不振と いった非典型的かつ多彩な症状を契機に発見された 鞍上部胚細胞腫瘍の症例を経験したため, 報告する.

## 症 例

患者: 14 歳女児.

主訴：日中の過度の眠気，学業不振。

家族歴：脳腫瘍なし, 両親の低身長なし。

周産期歴：在胎 39 週, 出生体重 $3,468 \mathrm{~g}$, Apgar score 10 点.

発達歴：定澒 3 か月，座位 6 か月，独歩 11 か月， 2 語文 2 歳前後.

既往歴：特記すべき事項なし。

現病歴 : $\mathrm{X}-3$ 年 (小学校 6 年生時) 秋頃より, 家庭教師に居眠りを指摘された。また夜間に覚醒し， トイレに行くようになった. $\mathrm{X}-2$ 年 (中学 1 年生時)水分摄取量が $2 \sim 3 \mathrm{~L} /$ 日と多いことに家族は気づい ていたが生活に大きな支障なく, 受診の必要性を感 じなかったため様子をみていた。X 年（中学 2 年生

Table 1. Results of CRH/TRH/LH-RH Test.

CRH, corticotropin releasing hormone; TRH, thyrotropin releasing hormone; LH-RH, luteinizing hormone releasing hormone; ACTH, adrenocorticotropic hormone; F, cortisol; TSH, thyroid stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; FSH, follicle stimulating hormone.時）担任教師から授業中の居眠りを頻回に注意され るようになり，成績も低下した。また学校検診で 2 年前から身長の伸びの停滞を指摘され，近医を受診 した. 日中の過度の眠気と成長曲線で $-1.5 \mathrm{SD}$ 以下 の低身長傾向を認め, 睡眠障害や内分泌疾患を疑わ れ，精査目的に紹介受診した．睡眠過多や学業不振 などから中枢神経病変を疑い，MRI などの精查を開始した. また問診や䏅から直近 $2 \sim 3$ 年間の身長の 停滞や初潮の未初来を認めたため, 内分泌系を含め た血液検査を施行したところ成長ホルモンや性腺ホ ルモンが低値であった. 頭部 MRI 検査で下垂体に腫瘤を認めたため, さらなる精査加療目的に入院とし た.

身体所見：身長 $147.7 \mathrm{~cm}(-1.75 \mathrm{SD})$ ，体重 45.5 $\mathrm{kg}(-0.72 \mathrm{SD})$, 頭团 $54.3 \mathrm{~cm}(+0.07 \mathrm{SD})$, 胸囲 78.2 $\mathrm{cm}(-0.41 \mathrm{SD})$, 血 圧 $108 / 63 \mathrm{mmHg}$, 心 拍数 73 回/分, 体温 $36.7^{\circ} \mathrm{C}$, 呼吸数 20 回/分, 意識清明. 頭頸部〕眼瞼結膜軽度貧血あり, 甲状腺腫大なし.〔胸部〕呼吸音清，心音整〔〔腹部〕平坦・軟，肝脾腫な し.【四肢〕末梢冷感なし.〔神経学的所見〕瞳孔 3 $\mathrm{mm} / 3 \mathrm{~mm}$, 対光反射 両側迅速, 眼球運動制限なし,複視なし, 顔面表情筋に左右差なし, 聴力低下なし,舌正中・萎縮なし，感覚や痛覚に異常なし，筋力低下や筋緊張低下なし, 深部腱反射異常なし, 病的反射なし, Tanner 分類 I 度.

検査所見：血算, 生化学 (肝・腎機能, 電解質,血糖を含む）異常なし。

IGF-I $57 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ （基準値 193-625 ng $/ \mathrm{mL}$ ，PRL $23.4 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ （基準値<20 ng/mL），コルチゾル 1.4 $\mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}$ (基準値 $6-22 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}$ )，AVP $0.8 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ （基準值 $<4.2 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ ). 血漿浸透圧 $284 \mathrm{mOsm} / \mathrm{kg} \cdot \mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$,尿浸透圧 $84 \mathrm{mOsm} / \mathrm{kg} \cdot \mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$, 尿量 $3,555 \mathrm{~mL} / 24$ hrs. 髄液中胎盤性アルカリフォスファターゼ（placental alkaline phosphatase : PLAP) $1,140 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$.骨年齢（Tanner-Whitehouse 2 法） RUS 10.5.

高張食塩水負荷試験・DDAVP (デスモプレシン)負荷試験： $\mathrm{Na} 153 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$ 時点でも AVP $0.4 \mathrm{pg} /$ $\mathrm{mL}$ と低值であった.

三者負荷試験 (Table 1) およびインスリン負荷試験（insulin tolerance test：ITT）（Table 2): 副腎機能については ITT での視床下部刺激に低反応であ り，TRH 負荷で TSH の反応を認めた。性腺機能は 基礎値低値かつ刺激に無反応であった。

頭部 MRI 検査 (Figure 1A,B)：鞍上部～乳頭体

にかけて上方・後方に進展を認める T1WI 等信号 で, T2WI 等信号の腫痬最大径 $20.68 \mathrm{~mm}$ の充実性腫瘤を認めた。視交叉〜両側視索は前方に圧迫され 腫大し, T2WIにて高信号を呈していた. 下垂体茎は 腫大し, 同定できなかった. T1WI にて下垂体後葉の 高信号は認めなかった。海綿静脈洞への進展を認め なかった。

頭部造影 MRI 検査 (Figure 1C，D）：鞍上部から 乳頭体にかけて上方・後方に造影効果のある腫瘤を 認める。視神経にも造影効果を認める。その他に明 らかな播種病変はない.

眼科検査: 両下耳側半盲, 左中心視野付近に視野久損あり。両側 (左優位) 視力低下を認めた。眼底

Table 2. Result of insulin tolerance test.

BG, blood glucose; GH, growth hormone.所見ではうっ血乳頭や視神経萎縮など異常所見な し. フリッカー値は両側で低下を認めた。

臨床経過：上記の結果と髄液中 PLAP 高値から 鞍上部胚細胞腫瘍と診断した. 下垂体機能について は負荷試験の結果から続発性複合型下垂体機能低下症（副腎機能低下症, 甲状腺機能低下症, 性腺機能低下症, 高プロラクチン血症, 重症成長ホルモン分泌不全), 中枢性尿崩症と診断した. 鞍上部胚細胞腫瘍に対して, 化学療法 (エトポシド+カルボプラチ ン）・放射線療法併用療法を施行した。中枢性尿崩症に対してデスモプレシン $60 \mu \mathrm{g} /$ 日 $(1.3 \mu \mathrm{g} / \mathrm{kg} /$日），副腎機能低下に対してヒドロコルチゾン 10 $\mathrm{mg} /$ 日 $(0.2 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日 $)$ を投与開始した. 治療開始後 から TSH は速やかに低下し, また ACTH も正常範囲内となった．診断から 3 年が経過しているが，定期的な画像評価で腫瘍の再発はなくPLAPも陰性 で経過している.しかし治療開始 2 年後の負荷試験 でも複合型下垂体機能低下症の所見として, 副腎機能低下症, 甲状腺機能低下症, 性腺機能低下症, 成長ホルモン分泌不全, 高プロラクチン血症, 中枢性尿崩症の状態が継続しており, ヒドロコルチゾン 15

Figure 1. Magnetic resonance imaging (MRI). (A) Sagittal T1-weighted MRI showing a 20.68-mm mass with superior-to-posterior extension from the suprasellar region to the papillary body. (B) Sagittal T2-weighted MRI revealing hyperintensity. (C) Sagittal contrast-enhanced T1-weighted MRI showing a mass with a contrast effect from the superoposterior suprasellar region to the papillary body. (D) Coronal contrast-enhanced T1-weighted MRI.
$\mathrm{mg} /$ 日，レボチロキシン $50 \mu \mathrm{g} /$ 日，デスモプレシン $120 \mu \mathrm{g}$ /日の継続投与が必要と判断した. また 2 年間 の腫瘍の再発がないことと成長ホルモン分泌不全状態であることから成長ホルモン補充療法を開始し，身長はキャッチアップしている. 現在の臨床症状は 月経未初来と視力低下が残存するのみで，日中の眠気や多飲・多尿などの訴えはなく学校生活を含めた 日常生活に支障はない.

## 考 察

本症例は, 日中の過度の眠気と学業不振を主訴に 受診した。眠気は夜間の睡眠時間が十分にもかかわ らず人と 1 対 1 の場面でも突発的に眠ってしまうこ とがほぼ毎日続くという点で病的であると判断し，中枢性の異常による睡眠障害, ナルコレプシーなど を考え，頭部 MRI 検查や長時間脳波検查を検討し た. 本症例による眠気は耐え難い眠気や睡眠時間の 延長という点ではナルコレプシーに類似するが，ナ ルコレプシーに特徵的な情動脱力発作や入眠時幻覚, 睡眠麻疩などがないことから否定的であった。 また成人において視神経脊髄炎, 多発性硬化症, 亜急性連合性脳春髄炎にみられた視床下部病変に二次性の過眠症を合併したという報告がいくつかあり ${ }^{6}$,視床下部の障害によりオレキシン産生や投射経路が 障害されることによって上行性網様体賦活系やヒス 夕ミン作動性神経系の活性化が阻害され, 二次性の 過眠を来す可能性が示唆されている。本例でも視床下部病変による二次性過眠症の関与は否定できな い，その他にも腫瘍による成長ホルモン，甲状腺ホ ルモン，コルチゾルの分泌低下や自覚のない低血糖 に加えて，夜間排尿による断続的な睡眠不足などの 影響も考えられた。

14 歳という年齢で，第二次性徴，初潮がない，さ らに成長曲線での身長発育の停滞など問診からも内分泌の問題は推察された. 中枢神経の精査から下垂体部の腫瘍であることが判明したが，多飲・多尿，母からの「なんとなく全体的に活気がさがっている」 という発言なども内分泌異常を裏付けるものであっ た. 小児領域では成長曲線が本例のように成長ホル モン不全だけではなく, 甲状腺や性腺などさまざま な内分泌疾患を想起するきっかけとなることは少な くないため, 総合的な診察の重要性を再認識した. さらに本症例に合併した視野欠損や視力の低下を認 め, 視神経の MRI 造影効果から腫瘍の圧排と浸潤に よると判断した。

本例を振り返ると発症は 3 年前と考えられるが，
もう少し早い時期で診断に至らなかったのかという 点から検討してみた. 頭蓋内胚細胞腫瘍 70 例での Sethi らの検討で, 鞍上部腫瘍での初発症状は頭痛 や嘔気などの頭蓋内圧光進症状, 視機能障害による 視力低下や眼球運動制限などが多い. 肧細胞腫瘍を はじめとする頭蓋内腫瘍の症状発現から発見までの 期間の中央値は 6 か月であり, 頭痛・嘔気嘔吐・複視・視覚障害の症状では, それぞれ約 1 か月・0.5 か月・0.5 か月・2 か月であった。一方，多飲多尿は 鞍上部腫瘍の $93 \%$ で認めたにもかかわらず症状発現から診断までの期間の中央値は 12 か月, また夜間尿は 18 か月を要していた. 中でも鞍上部腫瘍は 16.8 か月と長く, 続発する内分泌疾患の多彩な症状ゆえ に受診の遅れや複数の専門医受診によって診断・治療が遅れると報告されている . 本邦における小监鞍上部腫瘍 50 症例における受診動機に関する小川ら の報告では，成長障害 14 例，次いで頭痛 13 例がみ られ, 胚細胞腫症例では全例に多尿を認めていた7). また。本邦からの症例報告において，日中の眠気を 主訴に頭蓋内胚細胞腫瘍と診断された症例は本症例 を合わせて 3 例であり，他の 2 例は睡眠外来や精神科を初診していだ年99 . 本症例においても受診から診断までは 2 か月であったが，頭痛や嘔気嘔吐などの 頭蓋内圧方進症状や視覚の自覚的症状など頭蓋内腫瘍の典型的な症状を認めず, 日中の過度の眠気や学業不振などの非特異的な症状が先行したことで受診 につながるまで約 3 年を要したと考える。思春期発来の遅延など症状は生活上にあまり支障がないが隠 れた疾患の可能性があることも考慮して，学校検診 などを活用し, 早めの精査につながるように啓蒙し ていくことも必要である.

本症例では診断時に播種を認めず, 治療経過も順調であり，発見まで時間を要した影響を受けなかっ たと思われるが, 先に挙げた Sethi らの検討では, 診断遅延は再発率などの差はないものの, 診断時の播種の有無には差を認めたとの報告があり3 ${ }^{3}$, 早期診断 のための努力は予後の改善に繋がると思われ，本疾患の診断を念頭にこれまで挙げた症状に留意するこ とが必要である.

肧細胞腫瘍は, 放射線治療および化学療法に対す る感受性が高く, 現在の治療法として化学放射線併用療法が主流である。 $\alpha$ フェトプロテイン $(\alpha$ fetoprotein：AFP）および $\beta$-ヒト䋐毛性ゴナドトロ ピン ( $\beta$-human chorionic gonadotropin : $\beta$-HCG) が 陰性で, 生検で pure germinoma と確認された症例

は予後が良好であることが認められている。一方， 2 つのうちいずれかの腫瘍マーカーが高値である， もしくは生検にて悪性成分を認める症例は予後不良 である ${ }^{10}$. 確定診断および治療方針決定に際して生検による病理組織学的診断が行われるが, 本症例で は髄液中 PLAP の測定により生検は行わず画像検查から比較的速やかに診断および治療に至ることが 出来たと考えられた。

## 結語

本症例では小児科受診時の詳細な問診と診察から 脳腫瘍の鑑別が挙がり，受診から比較的早期に診断 に結びついた。受診から診断・治療の期間短縮はも ちろん，受診動機を与えるような啓発が今後の課題 と考える。

本症例は第 121 回日本小児科学会学術集会（2018 年 4 月）にて発表した。

本論文発表内容に関して開示すべき事項なし.

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\text { 文 献 }
$

1) Miškovská V, Usakova V, Vertakova-Krakovska B et al: Pineal germ cell tumors: review. Klin Onkol 26 (1): 19-24, 2013
2) Bauchet L, Rigau V, Mathieu-Daudé $\mathbf{H}$ et al: Clinical epidemiology for childhood primary central nervous system tumors. J Neurooncol 92 (1): 87-98, 2009

3) Sethi RV, Rose M, Niemierko A et al: Delayed diagnosis in children with intracranial germ cell tumors. J Pediatr 163: 1448-1453, 2013

4) Kyritsis AP: Management of primary intracranial germ cell tumors. J Neurooncol 96: 143-149, 2010

5) Kyritsis AP: Evaluation and treatment of CNS neoplasms. In Neurology Practice Guidelines, pp473496, Marcel Dekker, New York (1998)

6) Nishino S, Okuro M, Kotorii N et al: Hypocretin/ orexin and narcolepsy: new basic and clinical insights. Acta Physiol (Oxf) 198: 209-222, 2010

7）小川哲史, 岸健太郎, 谷田川聡也ほか：小坚鞍上部腫瘍 50 症例における受診動機の検討. 日小照科会誌 $114: 256,2010$

8）中島 英，金子宜之，鈴木正泰ほか：日中の眠気を 主訴に来院した脳腫瘍の 1 例. 精神神経学雜誌 121 (2) : 145, 2019

9）中島 英, 金子宜之, 鈴木正泰ほか：睡眠-覚醒リズ ムの乱れと日中の眠気を主訴に受診した脳腫瘍の 1 例. 臨床神経生理学 46 (5): 427,2018

10）藍原康雄, 渡辺伸一郎, 千葉謙太郎ほか：頭蓋内胚細胞腫に対する新腫瘍マーカー PLAP. 日本臨床 74 (Suppl 7) : 425-431, 2016


# 保育園入園健診での体重増加不良の指摘を契機に診断に至った
## シトリン久損症の 1 例

\author{
'東京女子医科大学小児科 \\ ${ }^{2}$ 東京女子医科大学卒後臨床研修センター \\ ${ }^{3}$ 東京女子医科大学小坚外科

 \\ （受理 2021 年 2 月 15 日）
}

Citrine Deficiency Diagnosed at Pre-school Medical Check-up because of Failure to Thrive: A Case Report

\author{
Yuki Suzuki, ${ }^{1}$ Kaoru Eto, ${ }^{1}$ Chihiro Nakayama,,${ }^{2}$ Kiyoshi Mizuochi, \\ Yoichiro Kaburaki, ${ }^{1}$ Osamu Segawa, ${ }^{3}$ and Satoru Nagata ${ }^{1}$ \\ ${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{2}$ The Medical Training Center for Graduates, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan \\ ${ }^{3}$ Department of Pediatric Surgery, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan
}

We encountered a female with citrine deficiency (CD) that was initially diagnosed with conjugated hyperbilirubinemia because of steatorrhea with poor weight gain at two months of age at a medical check-up for nursery school. Her newborn mass screening results were negative. Because a blood test revealed an increase in hepatobiliary enzymes, she was referred to our hospital. Biliary atresia was negative on intraoperative cholangiographical findings, and CD was diagnosed based on plasma amino acid analysis performed at admission. Because galactosemia was also observed, galactose-free milk was started, and medium-chain triglyceride (MCT) oil, fat-soluble vitamins, and biliary drugs were administered. Her symptoms, including failure to thrive, improved. Infantileonset CD is often diagnosed because of jaundice and gray stool, as suggested by the stool color card, which is generally used in Japan within the second half of the first year of life. However, some cases have spontaneous improvement of these characteristic symptoms without any medical approach followed by adult-onset type II citrullinemia after adolescence. In addition to the 1- and 3- to 4-month-old medical examinations, poor weight gain and changes in stool color at the time of consultation in early infancy were important for the early diagnosis of CD in this case.

Keywords: citrine deficiency, failure to thrive, neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD), adult-onset typeII citrullinemia (CTLN2), new born screening

## 緒言

シトリン久損症は, 染色体 $7 \mathrm{q} 21.3$ に存在する SLC $25 A 13$ 遺伝子の変異に起因した常染色体劣性遺伝形式の先天代謝異常症である ${ }^{11}$. 臨床像には, 新生児期 から乳览期に発症する新生坚肝内胆汁うっ滞症 (neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency：NICCD）と思春期以降に発症する成人発症 II 型シトルリン血症（adult onset citrullinemia type2 : CTLN2)の 2 つがある2). NICCD は新生児マ ススクリーニング検査 (newborn screening：NBS)陽性を契機に来院する早期発症例と, 同検査は正常 で, その後黄疸, 淡黄色便などを主訴に受診する乳児期発症例に大別される. 乳児期発症例は, 多くは 1〜5か月の間に肝内胆汁うっ滞による黄疸, 淡黄色便を来し，胆道閉鎖症，新生坚肝炎を疑われ来院す ることが多いとされている 3 . 今回, 黄疸や便色の変化には気付かれていなかったが, 保育園の入園健診 で指摘された体重増加不良の精査目的に施行した血液検査を契機に診断に至ったシトリン久損症の 1 例 を経験したので報告する。

## 症 例

患者: 2 か月 23 日, 女児.

主訴：体重増加不良.

家族歴 : 代謝疾患, 自己免疫疾患, 肝疾患の家族歴なし. 近親婚なし. 異母兄健康.

周産期歴：妊娠経過に異常なし. 在胎 37 週 5 日,経腟分娩にて出生. 仮死なし. 出生時体重 $2,350 \mathrm{~g}$,身長 $48 \mathrm{~cm}$, 頭囲 $31.5 \mathrm{~cm}$. 黄疸の経過も標準範囲内 であった. 体重増加不良のため入院を継続されたが,体重増加が見达まれたため日齢 16 に $2,358 \mathrm{~g}$ で退院 した. 日齢 5 に施行したNBS は正常であった.

栄養 : 混合栄養.

発達歴: 未定頸. 追視・固視は 2 か月.

現病歴: 1 か月健診時の体格は, 体重 $2,715 \mathrm{~g}$ $(-2.7 \mathrm{SD})$, 身長 $48 \mathrm{~cm}(-2.2 \mathrm{SD})$, 頭团 $33.6 \mathrm{~cm}$ $(-1.7 \mathrm{SD})$, 胸囲 $32.5 \mathrm{~cm}(-2.1 \mathrm{SD})$ と小柄であっ たが, 1 日あたりの体重増加は $21 \mathrm{~g}$ であり, 哺乳指導のもと経過観察となっていた. 生後 2 か月時に行 われた保育園の入園健診で再度体重増加不良 (1 か 月健診から $19 \mathrm{~g}$ /日）を指摘された。授乳に関して は, $3 \sim 4$ 時間間隔で母乳を 1 日 8 回，ミルクを追加 で1 日 6 回（1回 40 60 mL）程度哺乳を行ってい た. 摂取カロリーは約 $600 \mathrm{kcal} /$ 日 $(250 \mathrm{kcal} / \mathrm{kg} /$ 日 $)$程度であり，至適範囲内であった．鉄欠乏性貧血や 甲状腺機能低下症などの評価目的で前医にて血液検査を施行され，トランスアミナーゼ値や直接ビリル ビン値の上昇があり, 精査目的に当院紹介受診した.来院前の便性を家族に確認し, 母子健康手帳用便色 カードのスケールは 4 番であった (1～3 番は, 便中胆汁排泄不良と判定 $)^{4)}$. 当院で施行した血液検查で も同様に肝胆道系酵素の上昇を認め, 胆道閉鎖症な どの閉塞性疾患や, 肝炎, 先天代謝異常症を疑い,精査加療目的に当院入院した.

入院時現症: 身長 $53.2 \mathrm{~cm}(-1.6 \mathrm{SD})$, 体重 3.7 $\mathrm{kg}(-2.5 \mathrm{SD})$, 頭囲 $36.7 \mathrm{~cm}$ ( $-1.1 \mathrm{SD})$, 胸囲 34.5 $\mathrm{cm}$ (-3.8 SD) と体格は標準より小さく, 体重増加不良があった. 体温 $37.0^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍数 116 回/分, 呼吸数 52 回/分, $\mathrm{SpO}_{2}$ 98\%（室内気）とバイタルサイン に異常所見はなかった. 活気良好で, 眼球結膜黄染 はなかった. また肝臟は右肋骨下に $1 \mathrm{~cm}$ 触知し, 辺縁はスムーズであり, 脾藏は触知しなかった. 皮膚 に黄染はなかった. 便色は便色スケールで 3 4 番で あった. 神経学的異常所見はなかった.

入院時検査所見：血液検查ならびに尿検查を施行 した (Table 1). 総ビリルビン $6.2 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 直接ビリ ルビン $3.1 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と直接型優位高ビリルビン血症 の所見があり，またAST 186 IU/L, ALT 75 IU/L とトランスアミナーゼ上昇, APTT 48.5 秒 (APTT control 27.7), AT-III 38\% と凝固異常を認めた。ま た, アンモニア $95 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}$ と軽度高値であった. B 型肝炎, C 型肝炎, EB ウイルスなど各種ウイルス抗体価の上昇はなかった. サイトメガロウイルス $\mathrm{IgM}$抗体価は（土）であったが，サイトメガロウイルス 抗原検査 (C7-HRP 法) は除性であった. 抗核抗体は 陰性であった. アルファ・フェトプロテイン (AFP) は高值であった。 腹部超音波検查では, 肝臟の腫大 はなく, 内部エコーは均一で, 脈管描出良好で肝内胆管の拡張はなかった. 胆囊は小さく, 壁の全周性 の肥厚を認めた. Tc-99 m 肝・胆道系シンチグラ フィーでは, 肝外胆管への RI の描出ははっきりせ ず，消化管へのはっきりとしたRI 流出はみられな かった。

臨床経過：直接型優位高ビリルビン血症, トラン スアミナーゼ上昇, 凝固異常の原因として, ウイル ス性肝炎，自己免疫性肝炎を鑑別にあげたが，各ウ イルス抗体価の上昇, 抗核抗体の上昇がなかったこ とから否定的と考えた. サイトメガロウイルス感染 に関しては同ウイルス IgM 抗体価は $( \pm)$ であった が, サイトメガロウイルス抗原検查が陰性であった ため, サイトメガロウイルス肝炎に関しても否定的

Table 1. Blood and urine test results on admission.

Blood and urine tests performed at the time of admission revealed hyperbilirubinemia with direct bilirubin dominance, elevated transaminase, and coagulopathy. Amino acid profiles revealed the elevation of the levels of multiple amino acids, including citrulline, suggesting citrine deficiency.

AFP, $\alpha$-fetoprotein.

Figure 1.

A. Laparoscopic findings revealed no atrophy or cirrhosis of the liver. The color of the liver was more yellow than usual.

B. Histological findings of the liver showed cholestasis in the bile duct (Arrowhead). Droplet-like vacuoles were found in hepatocytes, suggesting fat deposition (Arrows). There were no prominent findings of inflammation or fibrosis (hematoxylin and eosin stain, scale bar: $20 \mu \mathrm{m}$ ).

と考えた。その他 Aragille 症候群などの肝内疾患 や，アシデミアを呈するシトリン久損症やチロシン 欠損などの代謝性疾患を鑑別に挙げ精査を進めた. また，早急に治療介入が必要となる胆道閉鎖症を鑑別するため，入院 4 日目に胆道シンチグラフィーを施行した。胆道シンチグラフィーでは肝臟，胆囊の 描出はあったものの, RI 投与後 24 時間まで十二指腸の描出が得られなかった．胆道閉鎖症を否定でき ない所見であったため, 入院 7 日目に腹腔鏡下術中胆道造影検査・肝生検を施行した。腹腔鏡観察下で

Figure 2. Clinical manifestation of the case.

Biliary atresia was negative on intraoperative cholangiography performed on the 7th day of hospitalization, and citrine deficiency was diagnosed based on plasma amino acid analysis performed at admission. Because galactosemia was also observed, galactose-free milk was started, and medium-chain triglyceride (MCT) oil, fat-soluble vitamins, and biliary drugs were administered. Laboratory findings improved after treatment initiation. Weight gain was also good, and the patient was discharged on the 22nd day of hospitalization. AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; D-Bil, direct bilirubin; $\gamma$-GTP, $\gamma$-glitamyl transpeptidase.

は，肝臓の色調は通常よりも黄色調であったが，萎縮や硬化はなく(Figure 1A)，術中胆道造影検査で は胆道の描出があり，胆道閉鎖症は否定的と考えた。 また術中胆道造影検查時に施行した腹腔鏡下肝生検 で脂肪肝の所見 (Figure 1B)を認めたが，小葉構造 は保たれ，門脈域の線維性増大や増生胆管などの胆道閉鎖症に認める病理所見はなかった。便の脂肪染色については検查体制が整っていなかったため施行 できず，以降の胆汁うっ滞の経過観察は，便色カー ドで観察したところ，入院後の便色はこのカードの 2 3 番を示していた. その後に判明した入院時の血漿アミノ酸の分析により, シトルリンを始め, チロ シン, フェニルアラニン, スレオニン等複数のアミ ノ酸の高値を認め, 体重増加不良, 肝胆道系酵素上昇, 胆汁うっ滞, 凝固能低下, AFP 高値と併せて, シトリン久損症の可能性が高いと考えた. 治療とし
て，人工乳を必須脂肪酸強化 $\mathrm{MCT}$ (中鎖脂肪酸トリ グリセリド）ミルクへ変更し乳糖制限を行い，脂溶性ビタミンを用いた栄養管理, 利胆薬の投与を行っ た. また, 胆道造影検査後, 哺乳間隔があいてしまっ たため，血糖測定を行ったところ，無症候の低血糖 $(31 \mathrm{mg} / \mathrm{dL})$ を認めた. 低血糖予防のため, 授乳間隔 が 4 時間以上あかないように指導した. 入院 11 日目 には血中ガラクトース高値を認め，シトリン久損症 に伴う高ガラクトース血症であると考え，必須脂肪酸強化 $\mathrm{MCT}$ ミルクからガラクトース除去ミルクに MCT オイルを添付したものへ変更した. 治療開始 3 日目には肝胆道系酵素高値, 凝固異常, 低蛋白血症,血中ビリルビン, 総胆汁酸値の改善を認め, 便色も 便色カードで 4 番程度に改善した. その後も血液検查は経時的に改善し, また, 治療開始後から退院時 までに，1日あたり約 $40 \mathrm{~g}$ と体重増加も良好であ

Figure 3. Growth curve of the case.

Development was good even after discharge, and both height and weight were age appropriate.

MCT, medium-chain triglyceride.

り, 入院 22 日目に退院とした(Figure 2). 退院後も 体重増加は良好で, 発達も 6 か月時点で月齢相当に 推移している (Figure 3)，血液検査でも肝胆道系酵素, 血漿アミノ酸分析とも改善傾向を認めた。退院後に, 次子の同疾患のリスクなどを含めた遺伝学的 カウンセリングを行った上で本览の確定診断のため シトリン久損症の責任遺伝子である SLC25A13 遺伝子検査を施行し，既知の変異を含む NM_014251.3 (SLC25A13) : c.852_855del [p.(Met285Profs*2)] \& c.1799dup [p. (Tyr600*)]の複合へテロ変異を認め だ. ちなみに, c.852_855del, c.1799dupA はdbSNP に各々 rs80338720, rs80338726として登録があり， ClinVarに pathogenic として評価されている.

## 考 察

シトリンは成人発症II 型シトルリン血症 （CTLN2）の原因遺伝子として発見された新規遺伝子SLC25A13 の産物である3). シトリンとはミトコン ドリア膜輸送体タンパク質の一員で，ミトコンドリ
ア内膜に存在するアスパラギン酸・グルタミン酸膜輸送体である. シトリンの機能表失により, 細胞質内に NADH 還元相当が過剩蓄積することで, 細胞質でのアスパラギン酸合成を低下させる. その結果,尿素異常を呈し，シトルリン血症と高アンモニアを 生じる. 主に肝臟での尿素, タンパク質, 核酸合成,糖新生, 好気的解糖, エネルギー産生などの障害に より，シトリン久損患者では多彩な症状を呈するも のと推測されているる) ${ }^{6)}$.

本症の原因遺伝子は SLC25A13であり，本邦では 高頻度変異 11 個で変異頻度の $95 \%$ を占める ${ }^{9100}$. 本児に認めた遺伝子変化は高頻度変異に含まれない変異であり，同一の複合変異の報告はない. c. $852 \_855$ del は, 本邦に高頻度で認める c.851_854del に隣接 した久失であるが, 非常に低頻度な変化として報告 されている ${ }^{5}$. 本疾患において, 臨床症状と遺伝子変化の相関は十分解明されておらず，その他の修飾因子の臨床症状への関与が考えられている9).

本症には発症時期で分類される二つの表現型があ $り$, 新生坚から乳览期に発症する新生览肝内胆汁 うっ滞 (NICCD) と, 思春期以降に発症し, 意識障害, 高アンモニア血症, 脂肪肝などの臨床像を示す 成人発症 II 型シトルリン血症 (CTLN2) に大別され る ${ }^{2111}$. どちらのタイプでも早期の治療介入や指導に より, 発達の遅れや重篤化を予防することが可能な 代謝性疾患であるため, 早期に診断をつけることは 重要である ${ }^{12}$. NICCD の多くは 1 歳までに自然軽快 するが，極まれに急性肝不全で肝移植の報告もある。 また, NICCD 期を脱すると見かけ上健康に見える適応期・代償期を迎える。但し，この時期でも，慢性肝障害, 肝腫大, 体重増加不良, 低身長, 低血糖,脂質異常症などを subclinical に示すことがあり，注意すべきとされている ${ }^{13}$. 本症の約 $5 \%$ は思春期以降に CTLN2に移行し, 高アンモニア脳症による異常行動, 見当識障害, 意識障害, けいれんなどを生 じることが知られているため, シトリン久損症の診断を明確にした上で，生涯にわたる注意深いフォ ローアップが必要である ${ }^{14)}$.

NICCD は NBS 陽性を契機に生後 1 か月以内に 精密検查を受診し肝障害が明らかになるものと, 同検査は正常で遷延性黄疸, 体重増加不良などを契機 に生後 1 か月以降に受診するものに大別される ${ }^{15}$.同検查陽性群ではその臨床的な症状・検查データが 揃えば，NICCD を疑うことは比較的容易であるが，異常がみられなかった群では陽性群に比して受診期

Table 2. Main pathological conditions that cause poor weight gain in infants ${ }^{19}$.

 \\

間が数週〜数か月遅く, NICCD の診断に至るまで時間がかかる傾向がある ${ }^{16)}$.シトリン欠損症は本邦で の保因者頻度は $1 / 65$ であり, 理論上の有病率は $1 /$ 17,000 人程度と計算されるものの，NBSによる NICCD の発見率は $1 / 80,000$ 人であり，予想される 頻度の $1 / 4$ 程度である. 本疾患児 75 例の検討では, 30 例で NBS 陽性, 45 例で同検査に異常がみられな かった. これら 45 例中, 39 例で黄疸・灰白色便, 11 例で発育不良, 2 例でプロトロンビン時間の延長, 2 例で肝腫大，その他，それぞれ 1 例で皮下出血，溶血性貧血，腹水，低血糖性けいれん，水様性下痢，傾眠を主訴に受診しだ¹7).また，本邦で2012２016 年の 4 年間で診断された NBSで異常がみられな かったシトリン久損症の検討では, 黄疸が最も多く,次いで体重増加不良, 灰白色便が主な診断の契機と なっていることが報告されている。少の中でも体重増加不良単独が診断の契機になった症例は稀であっ た $^{8}$. 黄疸，灰白色便を主訴に受診する症例が多いこ とからもわかる通り，NBSで異常のなかった児は，生後 1 4 か月に閉塞性黄疸があり, 胆道閉鎖や新生児肝炎が疑われての受診が契機となることが多いこ とが特徴である ${ }^{11}$. 胆道閉鎖の術後 20 年生存率は手術時の日齢と負の相関があるとされているため, 速 やかに除外しなければならない疾患の一つである。自験例では，高ビリルビン血症があり，早急に鑑別 を行うべき疾患として胆道閉鎖症を挙げ精查を行っ
た. 入院時にアミノ酸分析を提出しているが, 結果 の返却までの間に RI シンチグラフィー胆道閉鎖症 を否定できない所見が得られた。入院時の月齢が 2 か月 23 日であることを考慮し, 早急に胆道閉鎖症を 否定する必要があると考え, 腹腔鏡下術中胆道造影検査・肝生検を施行した. 腹腔鏡検査後すぐにアミ ノ酸分析の結果が判明し, シトリン久損症の生化学的診断に至った. RI シンチグラフィーの感度は $80 \sim 100 \%$, 特異度は $35 \sim 87.5 \%$ であり, 胆汁うっ滞 が強い症例では, 胆道閉鎖の有無に関わらず胆汁排泄を認めないことも多いとされている ${ }^{18}$. 自験例で は，高度な胆汁うっ滞のため RI シンチグラフィー で十二指腸に RI 排泄がみられなかったものと考察 した。また，体重増加不良の原因としても，先天代謝異常症は見逃してはいけない疾患のひとつである (Table 2 ${ }^{19}$. 今回の症例は, NBS は正常であり, 生後 1 か月健診では受診に至るまでの体重増加不良は なく, また受診時まで便色の変化には気付かれな かったが，2 か月時の保育園入園前健診で体重不良 を認め, 血液検査より診断に至った. NICCD は黄㾝 や灰白色便が受診の契機となることが多いことは上述の通りであるが，今回の症例のように，黄疸や便色の変化には気付かれず体重増加不良が主訴となる 場合があることを念頭に置かなければならない。ま た, NICCD に関しては生後半年以前に診断される症例が大半であることを考えると, NBS 異常のなかっ

た児に対しては，生後 1 か月， $3 \sim 4$ か月健診以外に も，保育園入園前健診などにおける体重増加不良や 黄疸，便色などの評価を行う機会が，本症の早期診断に重要であると考える。また，上述した通りシト リンはミトコンドリア内膜に存在するアスパラギン 酸・グルタミン酸膜輸送体であり,リンゴ酸ーアスパ ラギン酸シャトルを構成する。このシャトルは肝臟 における解糖系に不可欠であるため, シトリン欠損 では解糖系がうまく働かず，低血糖を呈しやすい． シトリン久損症を疑った場合には低血糖に注意して 観察を行うこと，また授乳間隔があかないよう指導 することが重要である。

## 結語

今回，黄疸や便色の変化には気付かれなかったも のの, 保育園入園前健診で体重増加不良を指摘され，血液検査を契機に診断に至ったシトリン久損症の 1 例を経験した。

NBS 陰性のシトリン欠損症では, 乳児期早期の遷延性黄疸，灰白色便以外に体重増加不良が主訴とな ることがあり，本症も念頭に精査を行う必要がある と考えられた。また，3４か月健診以外の機会受診 での体重増加や便色の変化の確認も, 本症の早期診断の契機になる可能性があり，受診の密口となる一般小児科医への啓蒙も重要である.

## 謝辞

肝病理所見に関してご教示いただきました東京女子医科大学 病理診断科 長嶋洋治教授, 山本智子准教授，増井憲太講師に深謝いたします。

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）岡野善行，徳原大介，玉森晶子ほか：シトリン久損症の臨床症状の変遷と診断法の開発. 日小坚栄消肝会誌 $22: 1-7,2008$

2）森田理沙, 西村 裕, 隅 誠司ほか: 初回新生児マ ススクリーニング検査で正常所見であったシトリ ン久損症の 1 例。小児臨 70:1573-1579, 2017

3）大浦敏博：シトリン欠損症. Aアミノ酸代謝異常症. 第 3 章タンデムマスで見つかる疾患.「タンデム マス・スクリーニングガイドブック」, 初版(山口清次編)，pp82-85, 診断と治療社，東京 (2013)

4）松井 陽：胆道閉鎖症早期発見のための便色カー
ド活用マニュアル. 平成 23 年度厚生労働科学研究費補助金 成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業 ( 2011 ) . https://www.mhlw.go.jp/ seisakunitsuite/bunya/kodomo/kodomo_ kosodate/boshi-hoken/dl/kenkou-04-06.pdf ( Accessed February 10, 2021)

5) Zhang L, Li Y, Shi W et al: Identification of a novel splicing mutation in the SLC25A13 gene from a patient with NICCD: a case report. BMC Pediatr 19: 348, 2019

6）岡野善行 : 知っておきたい遺伝性疾患シトリン 久損症. 小坚内科 $48: 907-910,2016$

7）大浦敏博：シトリン欠損症研究の進歩一発症予防・治療法の開発に向けて. 日小児会誌 113 : 1649-1653, 2009

8) 田川晃司, 松井克之, 中辻恵理ほか：母乳性黄疸と 診断されていた肝不全を呈したシトリン欠損症の 1 例. 小児臨 $71: 484-490,2018$

9) Tabata A, Sheng JS, Ushikai M et al: Identification of 13 novel mutations including a retrotransposal insertion in SLC25A13 gene and frequency of 30 mutations found in patients with citrin deficiency. J Hum Genet 53: 534-545, 2008

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15）大浦敏博, 坂本 修, 岡野善行 : シトリン久損症.小览科診療 $79: 805-811,2016$

16）大浦敏博：シトリン欠損による新生児肝内胆汁 うっ滞症 (NICCD). 周産期医学 $49: 222-226,2019$

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18）第 3 章診断.「胆道閉鎖症診療ガイドライン 2019」, pp40-42, へるす出版, 東京 (2018)

19）宮田市郎：体重増加不良, やせ. 症候からみる臨床検査の進めかた. 小监科診療 83 (増刊) : 2-8, 2020


# 右大腿蜂窩織炎で受診し，アシドーシス発症前に診断に至った 小児 1 型糖尿病の 1 例

東京女子医科大学東医療センター小监科

（受理 2021 年 2 月 24 日）

A Case of Childhood-Onset Type 1 Diabetes Who Visited Hospital with Right Thigh Cellulitis and
Was Led to Early Diagnosis before Causing Acidosis
Yuri Takahashi, Shogo Hoshika, Yuki Yasuda,
Hisafumi Matsuoka, Shigetaka Sugihara, and Tomoko Otani
Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

A 7-year-old girl with no notable medical history presented with a chief complaint of pain in the right lower extremity. She was hospitalized based on a diagnosis of cellulitis. An interview at the time of hospitalization revealed that she was experiencing polydipsia, polyuria, and poor weight gain for 1 month.

Based on the possibility of diabetes, we performed thorough examinations, and the patient was diagnosed as having diabetes. She had a high keton level, but she did not develop acidosis.

It has been reported that the time to diagnosis affects the incidence of diabetic ketoacidosis (DKA) in first-time cases of childhood-onset type 1 diabetes, and the presence or absence of DKA is associated with the prognosis of type 1 diabetes. Most cases of childhood-onset type 1 diabetes are diagnosed by mass urinalysis or DKA development; however, diagnosis may be delayed if patients present with an atypical complaint, as in our case. Because polydipsia/polyuria and weight loss are observed in $90 \%$ and $50 \%$ of children with type 1 diabetes, respectively, interviews regarding these symptoms can be helpful in diagnosing other cases.

Keywords: childhood-onset type 1 diabetes, diabetic ketoacidosis, cellulitis
## 緒言

1 型糖尿病は内因性インスリンの進行性分泌低下 をきたし，最終的には絶対的欠乏により糖代謝をは じめ, 様々な代謝失調をきたす病態である ${ }^{122}$. 日本に おける 14 歳以下の年間発症率 (/10万人) は約 2.25 と推定される ${ }^{3}$. 発症時における最も重要な合併症は糖尿病ケトアシドーシス (diabetic ketoacidosis： DKA)である. DKA は小児 1 型糖尿病発症初期に約 $30 \%$ に認められ，その死亡率は長年改善していな (224). DKA に伴う脳浮腫は主な死亡原因であり, 生存者の約 $20 \%$ に後遺症を残す。日本においても， DKA に伴う脳浮腫の頻度と後遺症の発症率は欧米

Corresponding Author: 高橋侑利 $\overline{\mathrm{T}}$ 116-8567 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター小背科 takahashi.yuri@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.2_143

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Laboratory data on admission.

}} \\

The patient's inflammatory reaction was slightly elevated and her blood sugar level was high. Her ketone level was also high; however, she did not develop acidosis.

と同等であったとの報告もある . したがって, 死亡 や後遺症を予防するためには DKA 発症前に小児 1 型糖尿病を診断することが重要となる。今回問診か らアシドーシス発症前に診断し，治療に至った例を 経験したため報告する.

## 症 例

患者 : 7 歳, 女児.

主訴：右大腿後面の疼痛.

既往歴 : 特記事項なし。

家族歴: 父 $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病, HLA typing, DRB1 *04:05/*09:01-DQB1* ${ }^{*} 04: 01 / * 03: 03$. 父方祖母 2 型糖尿病.

現病歴：入院 1 か月前から右大腿後面の伝染性膿痂疹を繰り返し，外用薬での加療を受けていた。入院 2 日前から右大腿後面の疼痛が出現し入院前日に 当院救急外来を紹介され受診した. 右大腿後面に約 $5 \mathrm{~cm}$ 大の紅斑と自壞による少量の排膿が認められ た. 血液検查で白血球 $9,400 / \mu \mathrm{L}, \mathrm{CRP} 0.7 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と炎症反応は軽度上昇, 抗菌薬が処方され帰宅と なった. 帰宅後から疼痛が悪化し歩行困難となった.翌日，再診時の問診で母親より 1 か月前から児の多飲多尿, 急激な食事摂取量の増加と食事摂取量に見合わない体重増加不良, 父親が $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病である ことを聴取した。また，入院 5 か月前の学校検尿で は尿糖陰性であった。再診時の血液検査で血糖値 $476 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{HbAlc} 13.7 \%$ といずれも高値であり糖尿病と診断した。血中ケトン体が高値であったが静脈血液ガス分析の結果からアシドーシスは否定的で あった。糖尿病によるケトーシス，右大腿蜂窩織炎 の診断で加療目的に入院となった.

入院時現症：身長 $127.1 \mathrm{~cm}(+1.5 \mathrm{SD})$ ，体重 22.0 $\mathrm{kg}$ (肥満度 - $7.5 \%$ ), 体温 $37.3^{\circ} \mathrm{C}$, 脈拍 98 回/分, 血圧 $98 / 60 \mathrm{mmHg}$, 呼吸数 24 回/分, 全身状態良好,意識清明, 口腔粘膜乾燥なし, 咽頭発赤なし, 頸部 リンパ節腫脹なし, 甲状腺腫大なし, 胸部心音整,心雑音なし, 呼吸音清, 腹部平坦軟, 腸蠕動音正常,右大腿後面に約 $5 \mathrm{~cm}$ 大の熱感・圧痛を伴う紅斑と 中心に痂皮あり，その他の部位に皮疹なし。

検査所見 : 入院時の血液検査 (Table 1) では, 白血球 $10,500 / \mu \mathrm{L}, \mathrm{CRP} 1.25 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ と炎症反応は軽度上昇していた. 血糖値と $\mathrm{HbA1c}$ は著明に上昇し, 血中ケトン $1.6 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$, 血液ガスの結果からはアシ ドーシスは否定的であった。血液培養は陰性, 下肢 の膿培養からは黄色ブドウ球菌が検出された。入院時の下肢 MRI 検査 (Figure 1) では右大腿後面に高信号が認められた。

入院後経過 (Figure 2)：(1)右大腿蜂窩織炎. 入院時の下肢 MRI 検查（Figure 1）では高信号域は脂肪組織のみに認められ, 深部感染症は否定的であった。右大腿蜂窩織炎と診断し切開排膿を行い，セファゾ

Figure 1. Magnetic resonance imaging of the femur (short inversion time inversion recovery).

The left figure was taken on the day of admission and shows a high intensity area in the right femur. After a course of antibiotics (right figure), the high intensity area almost disappeared.

Figure 2. Clinical course after admission.

This image shows the initial management after hospital admission. After intravenous fluid replacement therapy for $1.5 \mathrm{~h}$, we initiated continuous insulin at $0.05 \mathrm{unit} / \mathrm{kg} / \mathrm{h}$. When the blood glucose level decreased to $300 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, we changed the fluid to $7.5 \%$ glucose. Ketosis improved on the second day, and the patient started eating every meal and taking rapidacting insulin just before meals. We discontinued the intravenous fluid on the second day as she could eat and drink normally.

リンナトリウム (CEZ) $100 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ /日の投与を開始 した。下肢の膿培養からは黄色ブドウ球菌が検出さ れ起因菌と同定した. 入院 13 日目のMRI 検査 (Figure 1) で改善が認められ，抗菌薬は同日終了としそ の後再発はなかった.

(2)糖尿病・ケトーシス. 入院後 (Figure 2) は生理食塩水 $10 \mathrm{~mL} / \mathrm{kg} /$ 時を 1 時間半投与後, 速効型イン
スリンを 0.05 単位 $/ \mathrm{kg} /$ 時で持続静注投与を開始し た. 血糖 $300 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以下になったのを確認し糖濃度 $7.5 \%$ の維持輸液に変更した. 入院 2 日目にはケトー シスは改善し食事を開始した。またカーボカウント 法に基づいて食前の超速効型インスリンの皮下注射 を開始した. その後経過良好のため輸液中止し, 入院 5 日目には持効型インスリンの皮下注射に切り替

えインスリン持続静注を中止とした。入院時の検査結果（Table 1）から，血中 C ペプチド $0.4 \mathrm{ng} / \mathrm{mL}$ と内因性インスリン分泌能の低下があり免疫学的検查では GAD 抗体, IA-2 抗体ともに陽性で $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病と診断した. 入院 19 日目に持続皮下インスリン 注入療法（CSII）を導入した。導入時のインスリン 投与量は 9.6 単位/日であったが, その後漸減し退院時には 6 単位/日であった. ポンプ交換と操作手技の 獲得を確認し入院 30 日目に退院とした。

## 考 察

本症例は右大腿蜂窩織炎を契機に受診し多飲多尿 や急激な食事摂取量の増加と食事摄取量に見合わな い体重減少，父親が $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病であると聴取した ことから DKA 発症前に小児 1 型糖尿病を診断した 症例である. 小监 1 型糖尿病患者のうち, 初診から 24 時間以内に糖尿病の診断に至った群と 24 時間以上経過後に診断に至った群との比較では, 両群で血糖値に関しては有意な違いはないものの, 診断が遅 れた群で $\mathrm{HbA1c} の$ 平均値の上昇と $\mathrm{pH}$ の平均が低 くDKAのリスクが 5.5 倍と明らかに増加を認めた との報告がある ${ }^{6}$. また小児期発症の 1 型糖尿病にお いて, 発症時のDKAの有無, およびDKAの重症度 がその後の HbAlc と有意な相関を認めたという海外の研究もある ${ }^{7)}$. DKA 発症前に診断することは,死亡や脳浮腫とその後遺症を予防できるのみなら ず，その後に良好な血糖コントロールを維持するた めにも重要である.

本症例は再診時にアシドーシス発症前に糖尿病を 診断できた例であるが，救急外来受診時には糖尿病 の診断至らなかった。 その要因の一つとしては，主訴の下肢痛と蜂窩織炎の加療に注意が向いてし まったことが考えられる。小等 1 型糖尿病発症時に は糖尿病の典型的症状と言われる口渴・多飲・多尿・体重減少ではなく, 発熱・嶇吐・活気低下など の非典型的症状を主訴に来院することも少なくな い.そのため医師は別の診断を下し，その治療に注意が向いてしまうために，糖尿病の診断および治療 が遅れてしまう例がある ${ }^{688}$. 諸外国では, 初回の医療機関受診で糖尿病の診断に結びつかず，症状が増悪 L DKA にて 1 型糖尿病の診断が確定するという症例が $14 \sim 38 \%$ 認められたという報告がある ${ }^{9 \sim 111}$. そ の理由として，特に乳幼览症例では非典型的症状が 受診の契機になることや糖尿病を専門としない一般小览科や家庭医の意識の問題が挙げられている ${ }^{121313}$.初診時には他科を受診する場合も考えられ，小坚科医師のみならず他科医師も含め社会への知識啓発も 重要と考える。小児 1 型糖尿病の初期症状として,多飲多尿は患者の $90 \%$, 体重減少は $50 \%$ に認められ 診断に有用な問診項目と考えられだ. . 本症例では再診時のこれらの問診からDKA 発症前に糖尿病と診断し得た。

今回父が $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病であることも診断の契機と なった。一般的には 2 型糖尿病に比べて 1 型糖尿病 では親子発症の確率は低いとされるが， 1 型糖尿病 は家族内集積が報告されており，発症リスクは第 1 度近親者の存在で $8 \sim 15$ 倍, 第 2 度近親者の存在で 2 倍と報告がある. また, 小照 1 型糖尿病患者のうち 親子発症のケースでは父と子では 4～7\%，母と子で は 1.5 3\% と父子での発症頻度が高い ${ }^{14)}$. 国内にお ける家族内発症 1 型糖尿病を集計した報告では同胞発症と親子発症の報告数はほぼ等しいという結果で あっだ.

1 型糖尿病の家族内集積性に関与しているとされ るのがヒト主要組織適合遺伝子複合体（MHC）の HLA 領域である. 1 型糖尿病は $1 \mathrm{~A}$ 型（膵島特異的 な自己免疫現象による自己免疫性) と $1 \mathrm{~B}$ 型 (自己免疫の関与が明らかでない, 証明されない) に大別さ れる. $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病発症に関連する多数の遺伝的要因・遺伝子座位が報告されている。日本人小児 431 人の $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病患者における検討でも, 疾患感受性・疾患抵抗性クラス IIHLA ハプロタイプが報告 されている ${ }^{16}$. 本症例では父親も $1 \mathrm{~A}$ 型糖尿病であ り，日本人の 1 型糖尿病における代表的な疾患感受性 HLA ハプロタイプを有しており，後に本児も同型のハプロタイプを有していることが証明された。発症は遺伝因子と環境因子の相互作用によるとされ るが，患览の発症リスクは孤発例と比較して上昇し ていたと考えられた。

伝染性膿痂疹については 1 か月前から繰り返して おり，多飲多尿や体重増加不良が生じた時期とも一致している。加療を受けていたにも関わらず繰り返 し, 蜂窩織炎にまで至る易感染状態にあったと考え られる。糖尿病患者が感染症に罹患し易い原因とし ては高血糖状態の自然免疫系，獲得免疫系への影響 が報告されている．自然免疫系では内皮細胞への付着や走化性，貪食能や殺菌能が減弱するとされ，補体の糖化による活性低下も指摘されている．獲得免疫系では $\mathrm{T}$ 細胞の抗原反応性の低下, 液性免疫では $\operatorname{IgG}$ 抗体量低下と抗体の機能低下も報告されてい $る^{17)}$. 本症例では 1 型糖尿病診断前から高血糖状態

が継続したことが要因で易感染性となり, 伝染性膿痂疹を繰り返し，蜂窩織炎にまで至ったと考えられ た.

## 結論

今回蜂窩織炎を契機に診断に至った小览 1 型糖尿病の症例を経験した. 小照 1 型糖尿病を早期に診断 するために家族歴がある場合や短期間に反復する感染症を認めた際には，高血糖症状を主訴としない場合でも糖尿病を念頭においた問診を行うことが重要 である。また小児科医師のみならず他科医師，また 社会に対して 1 型糖尿病の存在や正しい知識の普及啓発も重要と考える。

開示すべき利益相反はない

## 文 献

1) Mayer-Davis EJ, Kahkoska AR, Jefferies C et al: ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes $\mathbf{1 9}$ (Suppl 27):7-19, 2018

2) 日本糖尿病学会，日本小児内分泌学会編・著：「小児・思春期糖尿病コンセンサス・ガイドライン」,南江堂, 東京 (2015)

3) Onda Y, Sugihara S, Ogata $T$ et al: Incidence and prevalence of childhood-onset Type 1 diabetes in Japan: the T1D study. Diabet Med 34 (7): 909-915, 2017

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12) Usher-Smith JA, Thompson MJ, Zhu H et al: The pathway to diagnosis of type 1 diabetes in children: a questionnaire study. BMJ Open 5 (3): e006470, 2015. doi:10.1136/bmjopen-2014-006470.

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14) Parkkola A, Härkönen T, Ryhänen SJ et al: Extended family history of type 1 diabetes and phenotype and genotype of newly diagnosed children. Diabetes Care 36 (2): 348-354, 2013

15）加島 尋, 日高周次, 近藤誠哉ほか：母親が緩徐進行 1 型糖尿病, 息子が急性発症 1 型糖尿病を発症し た親子例一日本における家族内発症 1 型糖尿病の 臨床像についての検討一。糖尿病 53 (6)：406418,2010

16) Sugihara S, Ogata T, Kawamura $T$ et al: HLAclass II and class I genotypes among Japanese children with Type 1A diabetes and their families. Pediatr Diabetes 13: 33-44, 2012

17）高倉俊一, 本郷偉元: 基礎疾患と感染症 糖尿病.内科 123 (2): 197-201, 2019


# 高流量鼻カニューラ酸素療法と多職種連携により, 安定した在宅療養が 可能となった 21 トリソミーの 1 例

東京女子医科大学医学部小坚科学

（受理 2021 年 2 月 25 日）

Successful Transition to Home Medical Care by Combination of High Flow Nasal Cannula and
Multidisciplinary Team Approach in a Patient with Trisomy 21
Mami Michishita, Takatoshi Sato, Kaoru Eto,
Susumu Ito, Hidetsugu Nakatsukasa, Aiko Nishikawa,
Yoko Yamamoto, Satoru Nagata, and Kyoko Hirasawa
Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan
}

We experienced a boy aged 1 year and 8 months with trisomy 21 who could receive home medical care through high-flow nasal cannula (HFNC) and multidisciplinary collaboration. At age 8 months, he underwent the first emergency admission due to acute respiratory infection. He was originally pointed out about his stridor. At age 11 months, he was diagnosed with pharyngomalacia and laryngotracheal deformities by bronchoscopy. We administered noninvasive positive pressure ventilation (NPPV); however, he required six emergency admissions due to respiratory insufficiency by the age of 1 year and 8 months. He could not tolerate NPPV, and his parents experienced difficulty and fatigue in home medical care. Therefore, we changed NPPV to HFNC, after which he became acceptable to the oxygen therapy, and a relaxing positioning administered by the physiotherapist was also useful for reducing his breathing effort. Smooth transition to home medical care can also be achieved by the cooperation of multiple professionals, including visiting physicians, nurses, and medical social workers.

Keywords: trisomy 21, high-flow nasal cannula (HFNC), pharyngomalacia, home medical care, multidisciplinary cooperation
## 緒 言

21 トリソミーは約 1,000 人に 1 人の割合で発生 し, 先天性異常症候群のなかで最も頻度が高い疾患 の一つである．先天性心疾患，消化器疾患，血液疾患，てんかんなど多彩な合併症を有し，気道病変も
しばしば合併する。

咽頭軟化症は咽頭腔の虚脱によって哺乳障害や閉塞性無呼吸などの症状を呈し，一部の重症例では，非侵襲的陽圧換気療法 (noninvasive positive pressure ventilation：NPPV）や気管切開術が必要とな

る場合もある. NPPV は患览に合わせたマスク フィッティングや压設定を行っても，受容困難な例 が経験される。しかし，そのような例において，高流量鼻カニュラ酸素療法 (high flow nasal cannula : HFNC）の有用性を指摘する報告が指摘されてい る $^{1)}$.

安定した在宅療養のためには, 患児と家族の負担 を軽減し，家族を取り巻く多職種間で緊密な調整を 行う必要がある．今回， HFNC の導入と多職種連携 で在宅療養可能となった, 咽頭軟化症を合併した 21 トリソミーの 1 例を経験したので，報告する。

## 症 例

患者: 1 歳 8 か月, 男坚.

主訴 : 呼吸障害.

家族歴 : 特記事項なし。

周産期歴：在胎 32 週 0 日, 胎览発育不全および胎児胸水を指摘された. 在胎週数 32 週 3 日, 胎坚心拍低下のため緊急帝王切開で出生した. 出生時体重 $1,508 \mathrm{~g}(-1.32 \mathrm{SD})$, 身長 $39.8 \mathrm{~cm}(-1.08 \mathrm{SD})$, 頭囲 $27.5 \mathrm{~cm}$ (-1.10SD), Apgar score 3/5 点(1 分值/ 5 分値)であった. 当院新生坚科へ入院となり, 重度 の新生児一過性多呼吸のため，気管插管下人工呼吸器管理を要した. 胸水は少量であり, 胸腔穿刺を要 さず，自然消失した。なお，肺低形成は認めなかっ た. 日齢 5 に施行した染色体検查 ( $\mathrm{G}$ 分染法) より, Robertson 型転座の 21 トリソミーと診断した. 心奇形や消化管奇形などの合併はなかった. 日齢 26 に抜管可能となったものの, 日齢 27 から無呼吸発作が出現したため, 11 日間の経鼻的持続陽圧呼吸法(nasal directional positive airway pressure : NDPAP)を要 し, 日齢 40 で無呼吸発作は消失した. その後は十分 な経口哺乳もでき, 退院可能と判断したが, 21 トリ ソミー児の育児に対する家族の不安が強かったた め, 訪問看護を導入した上で日齢 128 に退院とした. なお, 日齢 66 の頭部 MRI 検査で脳室周囲白質軟化症 (periventricular leukomalacia：PVL)を認め, 新生児集中治療室（NICU）退院後も外来でリハビリ テーションを行う方針とした。

既往歴：新生児科退院後, 生後 6 か月までの間に,鼻閉音やいびきに気付いていた．経過観察中，体幹 の低緊張や後弓反張位を始めとする著明な筋緊張の 変動や頸定など運動発達の遅れから, 周産期に起因 する脳性麻疩と診断した. 生後 8 か月時, West 症候群を合併するも抗てんかん薬にて改善した. また,育览の大変さから本児の両親の障害受容が困難であ
ることが問題に挙がっていた. 同じく生後 8 か月時,感染を契機に酸素飽和度低下, 鎖骨上窝陥没呼吸,呼気および吸気性喘鳴を認め, 喘息様気管支炎の診断で当科へ緊急入院となり，ステロイド加療を要し た. 入院中の観察で, 経口摂取後に気道分泌物増加 を伴った酸素飽和度の低下を認め，ファモチジン， モサプリドおよび六君子湯内服を開始したところ，改善を認めた. しかし, 安静時および入眠時の吸気性喘鳴と鎖骨上窩陥没呼吸は残存したため, 上気道病変を疑い, その確定診断と程度などの判断のため,生後 11 か月時に喉頭気管気管支鏡検査を施行した。咽頭軟化症および喉頭・気管変形を認め, 治療介入 が必要と判断し, トータルフェイスマスクを使用し て, 入眠時の $\mathrm{NPPV}\left(\mathrm{BiPAP}^{\circledR}\right.$, フィリップス社, ア メリカ合衆国; $\mathrm{CPAP} 6 \mathrm{cmH}_{2} \mathrm{O}$ ) を導入した. 本人の 顔面や頭部の形状に合うマスクや固定法を決定する ことにやや時間を要したが，NPPV により，吸気性喘鳴や陥没呼吸の改善がみられ, 1 歳 0 か月時に退院となった. 退院後, 自宅での NPPV の固定が困難 でありマスクがうまく装着できていなかった点や，本人の不快感が強かったこと, 異物感や圧迫感から マスクを外してしまうことが多く, 1 日 2 3 時間し か装着できていなかった。 また, 呼吸器を要する本児に対する両親の受け入れが乏しく, ケアが不十分 であったことも装着アドヒアランス低下に関わって いると考えられた. 1 歳 2 か月頃より, 天候不順や気道感染症を契機とした呼吸状態の悪化により，1 か 月に 1 回程度, 入院加療を要した。入院時には聴診上, 吸気性喘鳴の増悪と, 呼気性喘鳴もしばしば伴っ ていた. NPPVへの览の受け入れが悪かったこと や, 家族が NPPV 装着を困難と感じていたことに加 えて,フェイスマスクのアタッチメント接着部位に 皮虐炎を発症していたため, 快適性の改善やケアの 簡便化を期待して，1歳 5 か月時に HFNC (Vivo ${ }^{\circledR}$, チェスト社, スウェーデン； ネーザルカニューラ， パシフィックメディコ社, 韓国: 流量 $2 \mathrm{~L} / \mathrm{kg} /$ 分相当）終日装着へと変更した. HFNC は夜間 7 時間継続して装着することができ, 努力呼吸の改善と酸素飽和度の安定が得られた, 家族へ, 呼吸器装着を今後も継続する必要がある点や手技に関して十分な指導を行った後に退院としたが, 1 歳 6 か月時, 再度,呼吸状態が悪化し, 再入院を要した. 気道感染症が 契機となり, 吸気性喘鳴の悪化および呼気性喘鳴の 出現悪化を認めた。また呼吸器に関して，カニュー ラをテープ固定しており, その部分に皮虐炎が出現

Figure 1. Nasal cannula for this patient. Foxxmed nasal cannula is fixed by an elastic band instead of the original headcap.

したり，カニューラが外れた際に再装着することが 困難であるという問題があった。そのため，ゴムに よる固定がより容易で安定性があり，患览の頭部に フィットするアタッチメント(ネーザルカニューラ, FoxxMed，台湾)へ変更した(Figure 1)。その結果,以前使用していた NPPVや Vivo $40^{\mathbb{R}}$ 使用による HFNC と比較し患照の受け入れは改善し, 呼吸状態 は安定したため，試験的に外泊を繰り返した後，外来でのフォローアップとした.

現病歴：前回退院の翌朝より発熱を認め, 訪問看護師が診察した際には, 努力呼吸と酸素飽和度低下 を伴っていた，当院へ救急搬送となり，肺炎の診断 で緊急入院となった。

入院時身体所見：身長 $71.1 \mathrm{~cm}(-3.30 \mathrm{SD})$ ，体重 $8.015 \mathrm{~kg}(-2.67 \mathrm{SD})$ 。体温 39.6 度, 血圧 $112 / 67$ $\mathrm{mmHg}$, 心拍数 146 回/分, 呼吸回数 30 回/分, $\mathrm{SpO}_{2}$ 80\%（室内気，フェイスマスク酸素 $5 \mathrm{~L} /$ 分投与下 90\%），苦悶様表情あり，咽頭発赤なし，陥没呼吸あ り。胸部聴診上, 粗大水泡音, 呼気性および吸気性喘鳴を聴取し, 両側で呼吸音の減弱を認めた。心音整. 腹部軟．末梢冷感なし．四肢の自発運動は活発 ではあるが，目的物に手を伸ばすことは不可．時折，筋緊張立進により後弓反張位や非対称性緊張性頸反射姿勢をとった。

上肢・下肢の深部腱反射の立進あり，頸定未，追視およびあやし笑いあり. 有意語なし. 内眼角贅皮,眼裂斜上および鞍鼻を認めた。

入院時検査所見：【静脈血血液ガス分析〕 $\mathrm{pH}$
7.346, $\mathrm{PvCO}_{2} 40.8 \mathrm{mmHg}, \mathrm{HCO}_{3}{ }^{-} 21.8 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{BE}$ $-3.6 \mathrm{mmol} / \mathrm{L}$. 〔血 算〕WBC $11,960 / \mu \mathrm{L}, \mathrm{RBC} 4.16$ $\times 10^{6} / \mu \mathrm{L}, \mathrm{Hb} 13.3 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Ht} 39.3 \%$, 血小板 $35.6 \times 10^{4}$ / $\mu \mathrm{L}$. 生化学〕 TP $7.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{ALB} 4.3 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \mathrm{AST} 30$ U/L, ALT 22 U/L, LD 272 U/L, CK 131 U/L, CRP $0.79 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$.【胸部 X 線〕左 S5 の浸潤影と右肺野の 透過性低下を認めた。

入院後経過：終日 HFNC(Vivo 40 ${ }^{\circledR}$, チェスト社, スウェーデン；FoxxMed ネーザルカニューラ；流量 $2.1 \mathrm{~L} / \mathrm{kg}$ / 分相当, $\mathrm{FiO}_{2} 0.35$ ) 管理. $\beta_{2}$ 刺激薬吸入, メチルプレドニゾロン $(3 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日）およびセフト リアキソン $(60 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} /$ 日) 静注を開始した。入院翌日, 呼吸状態の悪化あり, 集中治療室 (ICU) へ転床 の上，気管挿管・人工呼吸管理を要した。第 7 病日 で拔管可能となり, 抜管後は HFNC（流量 $2 \mathrm{~L} / \mathrm{kg}$ /分, $\mathrm{FiO}_{2}$ 0.30)を再開した. 天候悪化によると思われ る,一時的な呼吸状態悪化を認めることはあったが,徐々に改善を認め, 第 15 病日に酸素から離脱可能と なった. 本児は，もともと過緊張により，体幹を反張することが多く, それが呼吸状態の悪化やプロン グずれの一因となり，自宅での装着アドヒアランス に影響していると考え，チザニジン $(1 \mathrm{mg} /$ 日 $)$ およ びジアゼパム $(1 \mathrm{mg} /$ 日) 内服を開始した。また，理学療法士による, 姿勢調節や体位ドレナージを行っ た. 筋緊張光進時に吸気性喘鳴が強くなる傾向が あったため，呼吸や緊張に考慮し肩枕を利用した下顎を挙上しながら頸部過伸展とならないポジショニ ングを施行した。また，授乳クッションを用いた側臥位や前傾座位姿勢を工夫して，児の緊張が緩和さ れ，呼吸の負担にならない在宅でも行える体位を検討した。 呼吸状態の変化に対して，呼吸器の設定の 調整など在宅医の介入が必要と考えたため，訪問診療の導入を検討した．咽頭軟化症の悪化や気管軟化症への進展を懸念し，喉頭気管気管支鏡の再検を予定したが, SARS-CoV-2 感染流行により, 現時点でも 困難である。

安定した在宅療養の実現のためには，入院中の指導内容を在宅で継続的に行えるかが重要であると考 える。退院翌日に入院となった経緯もあり，入院早期から，当院医師・看護師，在宅医，訪問看護師, ソーシャルワーカーなど病院内外の関係者で多職種 カンファレンスを実施し，保護者への指導法などを 検討した，本症例では，家族の障害をもつ本览に対 する障害受容に問題があり，本児が自宅で生活して いくために，できる限り家族の従来の生活を無理な

く保つ必要があり, そのため医療者がこのような家族の精神的な状況も受け止め, より多くの在宅チー ムによる在宅サポートが必要であった. チーム全体 にこのような背景を十分理解してもらい，家族の受容状況に応じて家族が分担する部分的な看護や介助 ヘルパーが分担する内容などを細かく調整する必要 があった，具体的な内容としては，治療や医療的ケ アを含めた児の状態，アタッチメントのフィッティ ング方法や細かい体位調整などを写真や図を用いて 共有し, 在宅でも同様の管理が継続できているか否 かを細かく判断できる環境を構築した。 さらに，定期的なレスパイト入院の導入など，家族のQOL (quality of life) に配慮した在宅療養を提案した。こ のような検討をもとに, 家族の疲労軽減と手技の確認目的に 1 2 か月ごとに 1 週間程度の定期的なレ スパイト入院を行い，各レスパイト入院前後に必ず 多職種カンファレンスを行うことで自宅での家族の 様子を共有し, より安定した家庭生活のためにどの ような医療的介入が必要かを検討する体制を整えた 上で， 入院 2 か月後に退院とした.

## 考 察

本児は 21 トリソミーを基礎疾患にもつ, 大島分類 1 の重症心身障害児である. 本児は, 吸気性喘鳴の増悪と呼気性喘鳴の出現による呼吸状態の悪化により 緊急入院を繰り返した症例である。気道感染を契機 としているが，それだけでなく，自宅で呼吸器管理 が十分になされていなかったことが容易に呼吸状態 が悪化した原因となっていたと考えられた. HFNC，多職種連携打よび定期的なレスパイト入院の導入に より, 安定した在宅療養へ移行し得た. 感染の流行状況も緊急入院を左右する重要な因子となり得る が，上記調整の果たした役割は大きいと考える。

咽頭軟化症は, 吸気時に咽頭腔が虚脱することで，吸気性喘鳴や閉塞性無呼吸などを起こすとされ， 2008 年に長谷川らによって報告された疾患であ る2．自然に治瘉することが多く，咽頭腔の虚脱を防 ぐために状況に応じて NPPV 装着, ポジショニング の工夫や経管栄養を行うことがある。

21 トリソミーは喉頭狭窄症, 気管支狭窄症や気管気管支軟化症などの様々な気道疾患を合併すること が多く ${ }^{3}$, 喉頭軟化症の合併もしばしばみられ，筋緊張低下や胃食道逆流症に起因するとされている .ま た,一般的に 21 トリソミーなどの発達遅滞を伴う児 は視覚, 聴覚, 触覚などの感覚過敏を伴うことが多 い. 本症例でも，全身の中でも特に処置などで顔面
を触れた際に，本人が嫌がり緊張が強くなる様子が あり, 触覚過敏があったと思われ，このような特徴 のある児において，NPPV マスクの装着はより困難 となる。

本症例は, 咽頭軟化症に対してNPPV 導入した が，患児の受け入れが悪かった．自宅では適切な管理が出来なかったため，HFNCへ変更した．HFNC には次に挙げる利点がある ${ }^{5}$. (1)解剖学的死腔を洗い 出し, ガス交換や換気効率を上げる. (2) $\mathrm{FiO}_{2} 1.0$ の高濃度まで設定ができる。 (3)高流量によって吸気努力 を軽減させる。 (4)持続的な高流量による軽度の陽圧効果によって, 肺容量を増大させる。 (5)加温加湿に より，気道粘膜の線毛クリアランスを維持する。ま た, NPPV と比較して装着が容易で, 快適性が高く 抵抗感なく受け入れられることが多い. その一方で, HFNC は適切なカニューラを選択できれば装着は 容易であるが, 体動などで固定が外れやすいことや,安定した陽圧をかけることができない。また，前述 のように加湿機能に優れるが，水がない状態で使用 すると気道内の乾燥をもたらすことや，人工呼吸器 と異なりアラーム機能がない点が欠点として挙げら れる。このような特徴から, HFNC は NPPV の代わ りになることはないことを十分に理解した上で， HFNC を選択することが重要である。本症例は，装着が容易となり, 皮虐トラブルも減少し, 患児によ る受容が著明に改善した，小照における在宅 HFNC は，気管軟化症に対して使用した 2017 年の Kevin の報告が初めてである ${ }^{6}$. 本邦において, 2018 年に鈴木らが在宅 HFNC を導入した重症心身障害児の報告をしており，これは，原因となる呼吸器疾患は喉頭軟化症や咽頭狭窄などであり本症例と異なるが,

本人または両親が NPPV を受け入れられない全 8 症例に対して HFNC 導入が可能であっだ ．現時点 では, 小坚在宅医療における HFNC 使用は保険適用 ではなく, 症例報告がそしいため, 今後症例を蓄積 していく必要がある.

一般的に本览のような重症心身障害览において は, ベンゾジアゼピン系抗てんかん薬の副作用, 誤燕などの合併，不十分な気道クリアランスなどによ り過剩な気道分泌物を伴うことが多く, 適宜の吸引 や体位ドレナージなどの理学療法による気道分泌物 の管理が重要とされている，本症例でも内服薬で緊張を調整しながら, 呼吸理学療法を行い, 側臥位や 肩枕などを使用し自宅でも再現できるような体位を 見つけることで安定した呼吸状態を維持することが

できた。また，筋緊張光進の改善が呼吸器のプロン グずれの頻度を減らすことにつながった。

在宅で経管栄養や呼吸管理が必要な医療的ケア児 は, 急速に増加しており, 平成 29 年度の 19 歳以下 の医療的ケア児は 1.9 万人で, 人工呼吸器装着览は $20 \%$ にものぼる"．小照における在宅医療の普及を 含めた地域での医療的ケア児の医療支援体制を整備 することで, 安心した在宅生活が送れることになる。病棟医師の重要な役割は, 家族への指導も含めた計画的な退院準備や多職種連携をしっかり行うことで ある.

安定した体調で本児が両親との関わりのなかで笑顔をみせるなどの反応が両親の本児の受容という点 にも大きく貢献している. 現在, 退院から 6 か月間経過しているが，緊急入院を要することなく在宅療養が可能となった．今後も上記体制を継続していく 予定である.

## 結論

NPPV 管理が困難であった 21 トリソミーの 1 症例に対して, HFNC 導入と多職種連携により，安定 した在宅療養が可能となった。

## 謝辞

東京女子医科大学社会支援部の石井奈三様をはじめ とする病棟スタッフ, 在宅医療に関わった訪問看護師扮 よび医師に深謝いたします.

開示すべき利益相反はない.

## 文 献

1）鈴木 悠: 小览ハイフローセラピーの実際. 日本重症心身障害学会誌 43 (1): 83-89, 2018

2）長谷川久弥, 喜田善和, 坂井美穂ほか：下咽頭軟化症の検討。日未熟児新生児会誌 $20: 544,2008$

3) Alsubie HS, Rosen D: The evaluation and management of respiratory disease in children with Down syndrome (DS). Paediatr Respir Rev 26: 49-54, 2018

4) Mitchell RB, Call E, Kelly J: Diagnosis and therapy for airway obstruction in children with down syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 129: $642-645,2003$

5) Dysart K, Miller TL, Wolfson MR et al: Research in high flow therapy: mechanisms of action. Respir Med 103 (10): 1400-1405, 2009

6) Vézina K, Laberge S, Nguyen TD: Home high-flow nasal cannula as a treatment for severe tracheomalacia: A pediatric case report. Pediatr Pulmonol 52 (8): E43-E45, 2017

7）厚生労働省障害者政策総合研究「医療的ケア児に対 する実態調査と医療・福祉・保健・教育等の連携 に関する研究」平成 30 年度研究報告書. (2018)


# Crohn 病に対する TNF- $\alpha$ 阻害薬による治療中に発症した中耳・咽喉頭結核の 1 例
## 東京女子医科大学病院耳鼻咽喉科

(受理 2021 年 3 月 9 日)

## A Case of Middle Ear and Laryngopharyngeal Tuberculosis during the Treatment for Crohn's Disease with TNF- $\alpha$ Inhibitor

\author{
Kanako Goto, Emiri Sato, Yukako Seo, and Manabu Nonaka \\ Department of Otolaryngology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

\begin{abstract}
A 37-year-old man under anti-Tumor Necrosis Factor (TNF) therapy for Crohn's disease, presented with otalgia and hearing impairment on the right side for five days. Otoscopic examination showed redness and swelling of the right tympanic membrane, indicative of acute otitis media. Administration of oral antibiotics relieved his ear pain, but fluid retention in the middle ear remained. After 28 days, a tympanostomy tube was inserted, but otorrhea began to persist. Four months later, white lesions appeared in the anterior lower quadrant of the tympanic membrane. The patient also began to complain of pharyngalgia, and endoscopy revealed inflammatory swelling and white patches on the superior pharyngeal wall, the epiglottis, and the aryepiglottic folds. At this point, tuberculosis infection was suspected. Acid-fast bacillus smear and PCR from the otorrhea and pharyngeal wipe both tested positive for tuberculosis. Pathologically, lymphocytic infiltrations with multiple granulomas containing multinucleated giant cells were seen in the pharyngeal membrane, and multiple Ziehl-Neelsen-positive cells were found from the middle ear tissue. Subsequently, TNF- $\alpha$ inhibitor was discontinued, and antituberculosis drugs were administrated. Nine months later, inflammatory findings of the middle ear and laryngopharyngeal mucosa improved.

Tuberculosis is an important differential diagnosis of refractory otitis media, especially in patients receiving immunosuppressant agents such as a TNF- $\alpha$ inhibitor.
\end{abstract}

Keywords: middle ear tuberculosis, pharyngolaryngeal tuberculosis, TNF- $\alpha$ inhibitor, Crohn’s disease

## 緒言

本邦での結核罹患率は 1999 年の結核緊急事態宣言以降, 減少傾向にあるとは言え, 人口 10 万人あた

り 11.5 と欧米諸国と比較してまだ高く ${ }^{1)}$ ，見逃して はならない疾患である。特に近年では, HIV 合併感染の患者 ${ }^{2}$ ，多剤耐性結核菌の発症 ${ }^{3}$ が問題となって いるとともに，関節リウマチを始めとする自己免疫性疾患に対する Tumor Necrosis Factor- $\alpha$ (TNF- $\alpha$ )阻害薬等の生物学的製剤を使用している患者に結核 の発症率が高くなることが世界的にも問題となって

Corresponding Author: 五島可奈子 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院耳鼻咽喉科 goto. kanako@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.2_153

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

いる ${ }^{4)}$ さらに, TNF- $\alpha$ 阻害薬等の生物学的製剤使用中の患者では，結核は肺外病変で発症することが多 いことが指摘されており 5 $^{5}$, 結核の発症が呼吸器症状 や皮膚発赤を伴うリンパ節腫脤等の典型的な症状や 所見に乏しい場合には診断は必ずしも容易ではない 懸念がある.今回, 私たちは Crohn 病に対する TNF$\alpha$ 阻害薬投与中の患者に発症した中耳および咽喉頭結核の 1 例を経験したので報告する。

## 症 例

患者：37 歳男性.

主訴：右側耳痛.

既往歴: 小腸型 Crohn 病で当院消化器外科通院中. 23 歳時に発症, 2 年前から Crohn 病に対して 2 週間に 1 回の頻度で TNF- $\alpha$ 阻害薬 (adalimumab）の投与が行われていた. TNF- $\alpha$ 阻害薬投与前 の胸部レントゲンでは肺炎像を認めず， T-SPOT は 陰性であった。

家族歴 : 特記すべきことなし。現病歴：5日前から右側耳痛，難聴が出現したた め, 当科を受診した. 初診時の鼓膜所見で右側鼓膜 の発赤・膨隆を認めたが，左側鼓膜は正常，鼻咽喉頭領域に異常を認めなかったことから，通常の細菌感染による右側急性中耳炎と診断した。純音聴力検查は右側で $11.3 / 28.8 \mathrm{~dB}$ (4 分法) の伝音難聴であっ た. Cefditoren Pivoxilを 7 日間経口投与した結果,耳痛の消失とともに鼓膜の発赤・膨隆が軽減した が，中耳内に滲出液が貯留したため，当科初診から 28 日目に鼓膜ドレインを挿入した. 中耳貯留液の性状は漿液性であった．その後，鼓膜ドレイン挿入後 から漿液性の耳漏が持続するようになったため, Ofloxacin 点耳薬の外用を開始した. その結果, 鼓膜 ドレイン挿入 16 日目には耳漏が減少したため, 点耳薬の使用は一旦終了とした。しかし, 初診日から 2 か月半後に耳漏は膿性となり，鼓膜ドレインは自然脱落し, 鼓膜ドレイン㨁入部の鼓膜穿孔は残存した.耳漏の細菌培養検查を行った結果, Ofloxacin に耐性

Figure 1. Findings of the right eardrum during the clinical course.

a: A perforation remained after the spontaneous extrusion of the tympanostomy tube, and a white lesion appeared in the anterior lower quadrant.

b: The perforation enlarged with the growth of the white lesion, with refractory drainage from the tympanic cavity.

c: After anti-tubercular treatment, the perforation persisted, but the white lesion disappeared.

d: The perforated eardrum was surgically closed by tympanoplasty.

の Streptococcus agalactiae が検出されたため, Cefmeoxime 点耳薬の外用を開始するとともに，外来にて 鼓室内洗浄等の処置を継続して行った. その後も耳漏は増減を繰り返しながら持続し, 初診日から 4 か 月後に鼓膜全体の腫脹とともに鼓膜穿孔部〜前方に 白苔が付着するようになった(Figure 1a).さらにそ の 10 日後には咽頭痛を訴えるようになったため, 咽喉頭内視鏡検査を行ったところ，上咽頭(Figure 2)，喉頭蓋(Figure 3a)，披裂喉頭蓋憵～披裂部 (Figure $3 b ）$ の粘膜が腫脹し, 鼓膜と同様の白苔の付着を認 めた. また, 鼓膜穿孔もさらに拡大し, 大穿孔となっ た(Figure 1b)。このため, 結核菌の感染を疑い, 血液中の T-SPOT の測定を行ったところ陽性であっ たため, 中耳洗浄液・咽頭拭い液，喀痰の抗酸菌塗抹，培養， PCR 検査を行った。また，中耳粘膜およ

Figure 2. Findings of the nasopharynx.

Endoscopy showed an irregular swelling of the nasopharyngeal mucosa covered with white patches ( $*$ right torus tubarius)
び上咽頭粘膜, 喉頭蓋粘膜の生検を行った.

抗酸菌塗抹，培養検査および PCR 検査の結果

中耳洗浄液の培養と PCR, 咽頭拭い液の培養, 喀痰 の培養から結核菌が検出された。

病理所見：上咽頭および喉頭蓋粘膜には典型的な 乾酪性壊死を認めなかったが，多核巨細胞を含む肉芽腫性病変を認めた．核の異型等の悪性変化は認め なかった(Figure 4). 中耳粘膜の Ziehl-Neelsen 染色 で結核菌の菌体が染色された（Figure 5)。

以上の結果から，右側中耳・咽喉頭結核と診断し た. 初診時から結核の診断までに約 5 か月を要した。 その後, 頸胸部造影 $\mathrm{CT}$ を行ったが, 身体のその他の 部位には結核性病変は認めず，右側中耳，咽喉頭領域に限局した結核菌感染と考えられた. その後,

TNF- $\alpha$ 阻害薬は結核菌感染時の服用は禁忌である ために中止し，抗結核薬である Isoniazid(INH)，Rifampicin (RFP), Ethambutol (EB), Pyrazinamide （PZA）による 4 者併用療法を開始した. その後,

PZA による尿酸代謝障害によって血清尿酸值の上昇を認めたため, PZA は開始から 2 週間で中止し,残り 3 剂の内服を 9 か月間行った.

その後の経過：抗結核薬の投与開始後約 5 か月で 上記病変は改善した. しかし, 鼓膜の大穿孔は残存 した (Figure 1c) ため, 抗結核薬終了 1 か月半後に 全身麻酔下に右側鼓室形成術を行い, 聴力は正常化 し，鼓膜も再穿孔することなく経過している（Figure 1d).なお，抗結核薬投与中, TNF- $\alpha$ 阻害薬を中止としていたが, Crohn 病の悪化は認めなかった. その後, TNF- $\alpha$ 阻害薬が再開されたが, 再び中耳,咽喉頭領域に結核菌感染が再燃しないかも含めて慎重に経過を観察している.

Figure 3. Findings of the laryngopharynx.

a: The epiglottis was swollen with exudates $(\rightarrow)$.

b: The aryepiglottic fold and left cuneiform tubercle were also swollen with exudates $(\boldsymbol{\rightarrow})$.

Figure 4. Pathological findings (epiglottis).

Histopathological examination on H\&E shows lymphocytic infiltrations in the submucosal interstitium of the epiglottis with multiple granulomas $(\Rightarrow)$ containing multinucleated giant cells $(\Rightarrow)$, but without findings of caseous necrosis.

Figure 5. Pathological findings (middle ear tissue). Multiple Ziehl-Neelsen-positive cells were found.

## 考 察

本邦での 2019 年における結核罹患率は人口 10 万人あたり 11.5 であり) ${ }^{1)}, 1999$ 年以降減少傾向が続い ているが，欧米先進国と比較すると数倍高く，依然 として中蔓延国である。そのうち中耳結核は $0.1 \%$,咽喉頭結核は $0.2 \%$ 程度であると報告されている1).中耳結核は，古典的には多発性鼓膜穿孔が特徵的 と記載されてきたが，最近では鼓室内の蒼白調の肉芽腫形成, 吸引困難なチーズ様の白苔〜白色分泌液 の付着が特徴とされている ${ }^{6}$. 臨床症状としては, 中耳結核に特有のものはなく, 病勢の進行により内耳 が障害されると感音難聴やめまいを，中耳内顔面神経管の破壊により顔面神経麻疩を発症する懸念があ ることが報告されている》。また, 耳漏を介した結核菌の感染拡大も懸念されるため, 中耳結核が疑われ
る場合には早期の診断, 治療が必須であると言える.本症例では, 当初点耳薬の外用により一時的に耳漏 が軽減し, その後, 点耳薬の変更により何度か耳漏 の軽減を認めたこと, 耳漏の培養検查では一般細菌培養のみで抗酸菌培養を行わなかったことにより，診断に時間を労してしまった。しかし，その後，上咽頭，喉頭蓋，披裂喉頭蓋憵～披裂部粘膜にも粘膜 の腫脹と白苔の付着を認めたことが結核菌感染を疑 う一助となり, 中耳洗浄液の抗酸菌培養と結核菌 PCR, 中耳粘膜の病理検查後は, 速やかに診断に至 ることができた．なお，鼓膜切開を行う前には耳漏 の出現はなく, 中耳結核の発症は, 上咽頭に感染し た結核菌が耳管を経由して, 中耳粘膜に感染を起こ したものと考えられる。小島ら6 は，中耳結核の中で も，耳痛や耳漏等の中耳の急性炎症を思わせる所見 がないまま，滲出性中耳炎と同様の所見を呈する場合があると報告しているが，これは結核菌が中耳粘膜に感染した滲出性中耳炎を発症したという可能性 と，上咽頭に感染した結核菌により耳管開口部の炎症性変化が起こり，二次的に渗出性中耳炎を呈した 可能性があると考えられる，いずれにしても，難治性の中耳炎を認めた場合には耳管開口部を含めた上咽頭の観察が重要であると考えられる。本症例でも 早期に上咽頭粘膜を観察していれば，早期診断に 至った可能性がある。

本症例の既往疾患であるCrohn 病に対して使用 されていた TNF- $\alpha$ 阻害薬はヒト TNF- $\alpha$ モノク ローナル抗体による製剤であり，炎症性サイトカイ ンである TNF- $\alpha$ の作用を強力に抑制， TNF- $\alpha$ 産生細胞に対する阻害作用により，自己免疫異常による
炎症の惹起を抑制させる作用がある，適応は，関節 リウマチや尋常性乾㿏, ベーチェット病, Crohn 病, 潰瘍性大腸炎, 強直性脊椎炎, 川崎病急性期で ある ${ }^{4)}$. TNF- $\alpha$ 阻害薬の使用にあたっては, 免疫能の 低下による日和見感染が問題となり，特に結核菌に 対する免疫防御には TNF- $\alpha$ は不可欠なサイトカイ ンである。結核菌を食食した肺胞マクロファージか ら TNF- $\alpha$ が放出されると, $\mathrm{T}$ 細胞の活性化, interferon (INF)- $\gamma$ の産生，マクロファージを活性化と いった一連の免疫反応を起こす。活性化マクロ ファージが類上皮細胞と合体し，ラングハンス巨細胞となって病巣を取り囲み，肉芽腫を形成し菌を封 じこめる状態を潜在性結核感染症という。この肉芽腫の維持には TNF- $\alpha$ や IFN- $\gamma$ が必要であり, TNF$\alpha$ 阻害薬を投与すると肉芽腫が維持できず，結核の 内因性再燃が起きる ${ }^{4}$. Keane らは, 関節リウマチ患者の結核発病率について, 抗リウマチ薬やステロイ ド使用者は一般と同程度であったが, TNF- $\alpha$ 阻害薬 の一種である Infliximab 使用者においては 4 倍の 発症リスクがあると報告している゙. したがって， TNF- $\alpha$ 阻害薬の投与中には結核菌の感染により一層の注意が必要であるとされ, 呼吸器症状の有無の 確認とともに定期的に胸部レントゲン写真, イン ターフェロン- $\gamma$ 遊離試験（クオンティフェロン, T-SPOT の測定), ツベルクリン反応, 必要に応じて 胸部 CT を実施することが推奖されている8). また， TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中に発症した結核菌感染の約半数が肺外結核であり ${ }^{5}$, 病理学的には活動性結核でも ツベルクリン反応陰性症例では乾酪壊死像を認めな かったという報告がある9). 本症例でも乾酪壊死像を 伴わない肉芽腫性病変を認めており，これは前述し た TNF- $\alpha$ 阻害薬投与によるマクロファージの遊走・活性化障害に起因する乾酪壊死巣の形成不良が 要因と考えられる. TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中の患者にお いて，難治性の炎症を認めた場合には抗酸菌培養や 結核菌 PCR, 病理組織の Ziehl-Neelsen 染色などに より積極的に結核菌感染の有無を確認する必要があ ると考えられた。また, 抗結核薬で治療後も TNF- $\alpha$ 阻害薬の再投与により結核菌感染の再燃が起こる 可能性があり，慎重な経過観察が重要である。これ らのことは医療者への，もしくは医療者を介しての 感染拡大を予防する上でも必要と考えられる。

## 結論

本邦は依然として結核の中蔓延国であるが，耳鼻咽喉科領域では発生頻度の低さから鑑別疾患として 想起しにくくなってきている. 特に TNF- $\alpha$ 阻害薬投与中の患者においては結核発症リスクが高くなる ことがわかっており，半数が肺外結核であることか ら, 耳咽喉頭領域の診察においても，常に結核を念頭において観察し, 積極的に抗酸菌検查や病理組織検查を行う必要があると考えられた。

本論文の要旨は第 218 回日本耳鼻咽喉科学会東京都地方部会学術講演会 (2017 年 3 月, 東京) で発表した.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1）公益財団法人結核予防会結核研究所疫学情報セン ター：結 核の統計. https://www.jata.or.jp/rit/ ekigaku/toukei/nenpou/ (Accessed April 6, 2021)

2) 笠井大介, 廣田和之, 伊熊素子ほか：HIV 感染症患者に合併した結核に関する検討. 日呼吸会誌 4 ： 66-71, 2015

3）松本智成：「他領域からのトピックス」結核の現状 と最新の治療.日耳鼻会報 115：141-150, 2012

4) 渡辺 彰: 生物学的製剤と感染症・化学療法. 日化療会誌 65 : 568-576, 2017

5) Keane J, Gershon S, Wise RP et al: Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor or neutralizing agent. N Engl J Med 345: 1098-1104, 2001

6）小島博己, 山本和央, 力武正浩ほか：最近の中耳結核症例の検討。耳鼻展望 51 1:33-42,2008

7）三好 毅, 有賀健治, 松代直樹: 顔面神経麻疩をき たした中耳結核の 1 例. Facial Nerv Res 39：103105, 2020

8）松本智成：日本における抗 TNF- $\alpha$ 製剤による結核: 多くの側面をもつ問題. 臨リウマチ 18 :2435, 2006

9）川嶋一成，布施川久恵，小花光夫ほか：肝生検によ り肝臟結核と診断し得た AIDS の 1 例. 感染症誌 74 : 984-988, 2000


# 令和 2 年度東京女子医科大学医学部・基礎系教室研究発表会

日 時：令和 2 年 12 月 25 日 (金) $9: 00 \sim 12: 00$
主 催：基礎医学系運営会議
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1. 慢性骨髄性白血病原因分子の分解制御機構

（薬理学）塚原富士子

2. 網膜傷害後の Müller グリアの増殖に関与する Notch シグナル (解剖学 (神経分子形態学分野) ) 齋藤文典

3. 糸球体硬化病変の形成過程におけるボウマン囊壁側上皮細胞の遊走メカニズムの解明

(病理学 (実験病理学分野)) 井藤奈央子

4. 自閉スペクトラム発症の抑制回路メカニズムと治療法

(生理学 (神経生理学分野)) 三好悟一

5. 高齢者の体重変化とそれに関連する要因一地域在住高齢男性を対象とした観察研究より一

(衛生学公衆衛生学 (公衆衛生学分野)) 竹原祥子

6. 遺体専用 CT を用いたオートプシー・イメージング（Ai）の実施状況

一法医解剖の代替となるか? 教育研究への応用は?一

(法医学) 木林和彦

7. 光受容タンパク質を用いた光検出器の開発（統合教育学修センター基礎科学（医学部物理））辻野賢治

8. 医学部入試における非認知領域能力の測定ならびに面接評価法の検討

(統合教育学修センター基礎教育学（医学部医学教育学））平野万由子

1. 慢性骨髄性白血病原因分子の分解制御機構 （薬理学）塚原富士子・丸 義朗

慢性骨髄性白血病の原因分子 BCR-ABL は強いチロシ ンキナーゼ活性をもち，細胞增殖を促進，アポトーシス を抑制する。近年, BCR-ABL 分子標的薬が開発され,画期的な治療効果をあげている。しかしながら BCRABL キナーゼ領域の遺伝子変異やBCR-ABL タンパク質 の増加による薬剤耐性の獲得が，治療上大きな障害と なっている例が報告されている。我々はこれまで BCRABL タンパク質の分解機序について検討を行い, CHIP および c-Cbl が BCR-ABLを基質として認識するユビキ チンリガーゼとして働き, BCR-ABL タンパク質の分解 を促進すること，またBag1 は未成熟 BCR-ABL タンパ ク質を認識して CHIP による分解を促進することを明ら かにした (Tsukahara F. and Maru Y., Blood 116: 358292, 2010). さらに我々はタンパク質を異性化して構造を 変化させるイソメラーゼに着目し, BCR-ABL タンパク 質分解への影響について検討を行った。その結果, ペプ チジルプロリルイソメラーゼ Pin1 は，BCR-ABL タンパ ク質の分解を促進することを明らかにした．種々の領域 を欠失した変異体を用いた解析等により，Pin1 は，Ser／ Thr-Pro モチーフに結合して構造を変化させ，Bag1 と CHIP による BCR-ABL タンパク質の分解を促進するこ とが示唆された。
## 2. 網膜傷害後の Müller グリアの増殖に関与する Notch シグナル

(解剖学 (神経分子形態学分野))

齋藤文典・蒋池かおり・藤枝弘樹

魚類などの下等脊椎動物は, 網膜傷害後に Müllerグリ アが脱分化・増殖し神経細胞を再生するが，哺乳類の網膜再生能力は極めてそしい。これまでに，網膜傷害モデ ル動物を作製し, マウスでは網膜傷害後に Müllerグリア が全く増殖しないが, ラットではほぼ全ての Müllerグリ アが増殖することを明らかにした.

Notch は神経幹細胞の未分化性の維持に必要な転写制御因子であるが, 魚類では網膜傷害後に Müllerグリアの 脱分化・増殖を抑制するのに対し, 哺乳類では脱分化 ・増殖に必要であることが報告されており, その機能は不明な点が多い。

本研究では, 両動物の網膜傷害後における Notch およ び, その標的因子の発現変化と機能を解析した. その結果, ラットでは網膜傷害後に Notch, Hey2, Hes5 の発現量が増加することが明らかになった. さらに Hey2 の 発現を抑制したラットでは, 網膜傷害後に Müllerグリア の増殖が抑制された. また, Hey2を過剩発現したマウ スでは, Müllerグリアが増殖能を獲得した. この結果か ら, Hey2 は網膜傷害後の Müller グリアの増殖を促進す る因子であると考えられる。一方, Hes5 は両動物の正常網膜に発現しており, 網膜傷害後に発現が消失するが,

ラットでは增殖した Müller グリアで発現が誘導される ことが明らかになった. さらに Hes5を過剩発現したラッ トでは, 網膜傷害後の Müller グリアの増殖が抑制され た.これらの結果から, 哺乳類では, Notch シグナルが 網膜傷害後の Müllerグリアの増殖の促進と抑制に関与 することが示唆された。

## 3. 糸球体硬化病変の形成過程におけるボウマン囊壁側上皮細胞の遊走メカニズムの解明

(病理学 (実験病理学分野) ) 井藤奈央子

〔背景〕巣状分節性系球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis : FSGS) の発症は, 糸球体足細胞 (ポ ドサイト）の傷害に端を発し，その後傷害ポドサイトの 対面に位置するボウマン囊壁側上皮細胞（parietal epithelial cell：PEC）が，細胞形態を変化させて傷害ポド サイトに向かって遊走し, 増殖や細胞外基質の産生を行 うことで硬化病変が形成される。糸球体の局所で始まる この PEC の形質変化（活性化）には，傷害ポドサイトか らの何らかのシグナル伝達の存在が推測される. 本研究 では, 活性化 PEC の遊走能獲得過程において, CD44 と その上流因子である macrophage migration inhibitory factor (MIF) およびstromal cell-derived factor 1(SDF1) を介したシグナルについて検討した。【対象と方法】 (1)ポ ドサイトにヒト CD25を発現させた NEP25マウスに，イ ムノトキシン（LMB2）を尾静注投与することでポドサ イトを特異的に傷害できる，NEP25/LMB2 マウスの腎組織切片を用いて免疫染色を行い, CD44, MIF, SDF1 および CXCR4 の糸球体での発現を経時的に評価した。 (2)不死化マウスボウマン囊壁側上皮細胞（mPEC）を recombinant mouse MIF (rMIF) お よ びSDF1 (rSDF1 $\alpha$ ) でそれぞれ 24 時間刺激し, CD44 と CXCR4 の発現を定量 PCR, ウェスタンブロッティング, 細胞免疫染色で評価した。 さらに同様に刺激した $\mathrm{mPECでの}$ $\mathrm{MIF}$ とDF1 の発現も評価した. また Boyden chamber による遊走アッセイを行い，CD44ノックダウンによる 遊走能の変化を評価した。 (3) NEP25/LMB2 マウスに MIF 阻害薬（ISO-1）およびSDF1-CXCR4 阻害薬 （AMD3100）をそれぞれ投与し，蛋白尿や系球体病変, CD44の発現に与える影響を評価した。【結果〕(1) NEP25/ LMB2 マウスの糸球体では，PECにおける CD44の発現 はポドサイト傷害の進行とともに増加した。一方，ポド サイトにおける MIF と SDF1 の発現はポドサイト傷害 の進行とともに増加したが，病変の進行とともにその発現局在が傷害ポドサイトからCD44 陽性PECへと移行し た. CXCR4 は, CD44陽性 PEC に発現を認めた. (2) rMIF および rSDFl $\alpha$ で刺激した $\mathrm{mPEC}$ は，非刺激 $\mathrm{mPEC}$ と 比較し，いずれも CD44 と CXCR4 の発現が有意に増加 した. さらに同刺激 $\mathrm{mPEC}$ での MIF ゃ SDF1 の発現も増加した. 遊走能は非刺激 $\mathrm{mPEC}$ と比較し有意に方進し ており，CD44ノックダウンにより抑制された。 (3) NEP25/LMB2 マウスに ISO-1 およびAMD3100を投与 しても, 溶媒投与群と比較し, 病変, 蛋白尿, ポドサイ 卜数, CD44の発現に有意な変化を認めなかった. [考察】傷害ポドサイトに発現したMIF およびSDF1が，液性因子として PEC に作用してCD44 と CXCR4 の発現を誘導 し, 活性化 PEC の CD44を介した傷害濾過障壁への遊走 を促進していること, さらにポドサイトの剥離後は, $\mathrm{PEC}$ が内因性の MIF やSDF1を発現し, 自らの遊走を促進し ている可能性が考えられた。この傷害ポドサイトと活性化 PEC における MIF と SDF1の二相性発現によって，傷害された滤過障壁の修復機構が促進され, 結果として 糸球体硬化に発展すると推察された。

## 4. 自閉スペクトラム発症の抑制回路メカニズムと治療法

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\text { (生理学 (神経生理学分野)) 三好悟一 }
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1943 年の Leo Kannerによる報告が最初と言われてい る自閉症は，様々な経緯を経て現在では自閉スペクトラ 么症（autism spectrum disorders：ASD）と呼ばれてい る. 対人交流や意思の疎通が様々なコンテクストで困難 であり，また興味や活動に限定的かつ繰り返し傾向が認 められるという二つの特徵を基準として現在診断されて いる（米国 DSM-5），自閉症は女児よりも男児に $4 \sim 5$ 倍多く確認され，米国では約 70 人，我が国においては約 100 人に 1 人ほど発症すると報告されており社会から注目されている疾患である。自閉スペクトラムの中には単一の原因遺伝子により発症する症候群型の X 脆弱症候群（遺伝子：Fmr1），フェラン・マクダーミド症候群 （Shank3）などが知られているが，これら全てを合わせ ても自閉症全体の $5 \%$ に満たず（Sztainberg and Zoghbi, 2016), ほとんどが特発性であり遺伝と環境リス ク両要因の複雑な相互作用により発症する。症候群型自閉症の原因遺伝子に着目したモデル動物による侵襲的な 実験解析系はたいへん有用であるものの，スペクトラム のほとんどを占める特発性自閉症へのアプローチがこれ まで課題とされてきた，治療へと取り組むためには発症機構の理解は必須であり, 発症に至る過程の中間表現形/ エンドフェノタイプを探索する研究が盛んに実施されて いる.

近年，特発性自閉症患者の体細胞から調製した iPS 細胞を用いた分化アッセイが実施された結果, 一様に転写因子 FoxG1「量」増加が観察されたことから疾患エンド フェノタイプとして FoxG1「量」が注目されている。ま たFoxG1 遺伝子自身の変異では, 遺伝子座の重複および 欠損いずれの場合においても自閉症 FoxG1 症候群を発症することが明らかにされている.このようにFoxG1 因
子「量」の重要性がヒト疾患で示唆される中, 最先端の マウス遺伝学的手法を取り入れることによって FoxG1 因子「量」が自閉スペクトラム発症に寄与する機構の解明に挑戦した. 本研究では, 生後の幼児発達期に FoxGI 量が正常でないと回路興奮抑制に異常をきたして社会性行動や脳波に異常が現れる機構を解明し，さらには抑制回路機構を介した治療法を提案する。

## 5. 高齢者の体重変化とそれに関連する要因一地域在住高齢男性を対象とした観察研究より一

('衛生学公衆衛生学 (公衆衛生学分野), ${ }^{2}$ CERA Concord Clinical School, University of Sydney)竹原祥子 ${ }^{1} \cdot$ Clive Wright $^{2}$

〔緒言〕高齢期の意図しない体重減少が死亡や要介護の リスクを高めることが，これまでの研究で示唆されてい る。高齢者の体重減少と口腔の関連では，歯を失うこと で十分に食事を揕れないなどが報告されているが，食欲 および口腔状態の体重減少との関連について検討した研究はこれまでにない. 本研究では, 高齢者の口腔状態㧈 よび食欲の体重減少との関連について調査した. 〔対象と 方法了分析対象としたのはオーストラリアにおけるコ ホート研究 CHAMP Study の 5 年目, 8 年目追跡調査に 参加した地域在住高齢男性 542 名である。調查は自記式質問票，身長・体重の計測，歯科専門家による口腔内診查などによって行われた。分析では 5 年目の調查をべー スラインとし， 3 年間の変化を検討した。〔結果〕平均年齢は 80.3 歳で, 3 年間の体重変化は「5\%以上の体重減少」が 99 名,「5\%以上の体重増加」が 54 名,「体重が安定していた ( $\pm 5 \%$ 未満の変化)」が 389 名にみられた.「5\%以上の体重減少がみられた者」と「そうでない者」 はベースライン時において，年齢，BMI および体重には 違いは認められなかった。しかし， 3 年後において「 $5 \%$以上の体重減少がみられた者」は，有意に体重および BMI が低く，糖尿病およびうつの者が多く，自身の保有歯数は少ないという結果であった．多変量解析より「現在歯数 20 歯以上を持つ者」と比較して,「20 歯未満者」 における体重減少の prevalence ratio は 1.79 (95\%信頼区間 1.06-3.00）であった。

〔考察・結論〕現在歯数 20 歯未満は体重減少のリスク 因子であることが示された。今後はこれらの人々を追跡 することにより，口腔状態が健康寿命に及ぼす影響を検討することが必要であると考える.

6. 遺体専用 CTを用いたオートプシー・イメージング (Ai) の実施状況一法医解剖の代替となるか? 教育研究 への応用は?一

(法医学)

木林和彦

オートプシー・イメージング（Ai）は，死亡時画像診断ともいわれ，死因究明等推進基本法等で「磁気共鳴画像診断装置その他の画像による診断を行う装置を用い て，死体の内部を撮影して死亡の原因を診断することを いう」とされている。法医学での $\mathrm{Ai}$ の役割は, (1)異状死か否かの判断根拠, (2)解剖を行うか否かの判断根拠, (3)解剖の補助検査法, である。診療継続中の患者死亡の 際に Ai で内因死であることが判れば，異状死の届出対象から除外可能な場合がある. Aiで問題のない外因死で あることが判れば, Aiの結果を解剖の代替とできる場合 もある。当法医学講座では遺体専用 CT を用いて全ての 法医解剖例で解剖前に全身 CT 撮影を行っており，解剖前に主要な病態を把握し，解剖では観察が困難な部位の 損傷等を確認している. Aiでは診断が困難な病態もある が，Aiの方が解剖よりも優れている点もあり，Aiを解剖の補助検査法とし, $\mathrm{Ai}$ 所見と剖検所見を組み合わせる ことで剖検診断の精度向上が可能である。学生教育では Ai は必須の学修項目であり, (1)患者死亡時にはどのよう な場合に Aiを行うのか, (2) Aiで診断が可能な死因と診断が困難な死因は何か，について読影を含めた教育が必要である. 研究への応用では剖検所見と組織所見に $\mathrm{Ai}$ 所見を加えることで主要な死因である外傷性脳損傷の詳細 な解析が可能となり，外傷性脳損傷のモデル動物を用い た基礎研究につながるアイデアを $\mathrm{Ai}$ から得ることも可能である.

## 7. 光受容タンパク質を用いた光検出器の開発

(統合教育学修センター基礎科学(医学部物理))辻野賢治

光受容タンパク質の 1 つであるバクテリオロドプシン （bacteriorhodopsin：bR）は，高度好塩菌の細胞膜に存在する膜タンパク質である。その役割は, ATP 合成のた めのプロトン駆動力を供給するために，細胞外にプロト ンを輸送することである。この輸送のために必要なエネ ルギーを, bRは太陽光から得ている。

bRによるプロトン輸送の流れは, 電気信号として読み 出すことが可能である.この特徴を活かし, 環境負荷低減の目的で, bRを太陽電池や光検出器として利用する研究が活発に行われている1).

しかしながら, 非常に微弱な光の検出については, 発生するプロトンの流れも微小なものとなることから，ほ とんど研究されていない. 微弱光検出技術は, 学術的研究はもちろん, 車載 LiDAR や医療用画像診断装置にも 用いられている重要な技術である。今回，これまでに開発している微弱な電流を検知可能な電荷積分アンプ2)を 用いて, bR が発生する微弱な電流の検出を試みた。

$\mathrm{bR}$ を固着した光検出部に対して，波長 $532 \mathrm{~nm}$ のレー ザー光を $0.05 \mathrm{~ms}$ にパルス化にして照射し，検出限界を 調べた. その結果, 1 パルスあたり $7.4 \times 10^{-14} \mathrm{~J}$ の光エネ

ルギーを検出可能であることが明らかとなった. 今後は，単一光子レベルの光を検出可能な装置を目指し，開発を 進めていく.

1) Li YT et al. : Sensors $18: 1368,2018$.

2) Tsujino $\mathrm{K}$ et al. : IEEE Electron Device Letters 30 : 24, 2009.

## 8. 医学部入試における非認知領域能力の測定ならび に面接評価法の検討

(統合教育学修センター基礎教育学(医学部医学教育学)）平野万由子

医学部入試では受験生の認知領域能力 (e.g. 基礎学力) だけではなく, 非認知領域能力 (e.g. コミュニケーショ ン能力, 協調性）を評価する必要がある。一般的な医学部入試では認知領域能力を学力試験, 非認知領域能力を 面接で評価するが，従来の面接は対策が容易であるだけ でなく，目的の能力を捉えているのかわからない。この 問題に対応した非認知領域能力の評価方法としてMultiple Mini-Interview（MMI）という面接法が国外で開発
された. 本学も 2018 年度一般入試から MMI トライアル として試験的に実施しているが，非認知領域能力と， MMIトライアル, 学力試験, 従来型面接にどのような関連があるのか明らかになっていない。

本研究では, 本学一般入試 1 次試験で実施する適性検查で測定した受験者の心理特性を非認知領域能力の指標 とみなし, 学力試験, 従来型面接ならびに MMI トライ アルとの関連を探索的に検討した。その結果, 学力試験 は非認知領域能力と関連が認められず，従来型面接と MMI トライアルは関連があった。また，従来型面接や MMI トライアルのような面接法の間でも課題の性質に よって心理特性との関連に違いがあった。

本研究から, 学力試験と従来型面接による一般的な医学部入試では, 測定できない非認知領域能力があること が示唆された。また, 複数の課題を組み合わせて評価で きない能力の側面を補う，MMIの有用性が示された。な お, 基礎系教室研究発表会にて発表した内容は大学入試研究ジャーナル 31 号に揭載予定である.