# 末梢神経ブロックを用いた小伏在静脈不全治療の 2 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学病院形成外科

${ }^{2}$ 国立病院機構災害医療センター形成外科

${ }^{3}$ 国立病院機構災害医療センター麻酔科

（受理 2021 年 8 月 4 日）

Treatment of the Incompetent Small Saphenous Veins under Peripheral Nerve Block: A Case Report

Rei Takada, ${ }^{1}$ Osamu Fujiwara, ${ }^{2}$ Airi Tazaki, ${ }^{2}$
Eri Morishita, ${ }^{2}$ Shingo Mitsuda, ${ }^{3}$ and Hiroyuki Sakurai ${ }^{1}$
}

${ }^{1}$ Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Plastic and Reconstructive Surgery, National Hospital Organization Disaster Medical Center, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Anesthesiology, National Hospital Organization Disaster Medical Center, Tokyo, Japan

Tumescent local anesthesia (TLA) with a mixture of epinephrine and lidocaine hydrochloride (LH) is effective in stripping and ablating varicose veins in the lower extremities, and frequent skin punctures gives the patients pain many times. This report showed two cases (three limbs) of the incompetence of the small saphenous veins (SSVs) found in three limbs treated under peripheral nerve block anesthesia. In the first case, a 32-year-old man had skin ulcer at the left lower leg, and the ulcer was diagnosed as venous stasis ulcer caused by SSV reflex. Sciatic nerve and posterior femoral cutaneous nerve block were performed with $0.4 \% \mathrm{LH}$ under the ultrasonic guidance. The incompetence of SSV was punctured at the center of posterior lower leg, and TLA agent was injected both along and around SSV under the ultrasonic guidance. Intravascular ablation was performed without pain. The patient was able to walk immediately after operation. There were no complications due to the peripheral nerve block. In the second case, a 71-year- old woman had bilateral varicose vein and dermatitis. Vein stasis dermatitis was diagnosed by finding bilateral SSV reflex. Sciatic nerve and posterior femoral cutaneous nerve block were performed by the same procedure described above. On the right limb, intravascular ablation was performed after the injection of TLA agent. On the left limb, SSV stripping was performed with the injection of TLA agent because of aneurysm at venous junction. The patient found no pain during operation and was able to walk immediately after operation. Low concentration LH was able to block only the sensory nerve, allowing the motor nerve to be healthy. Peripheral nerve block with a low concentration of LH was a useful and safe method for avoiding intraoperative pain at the varicose veins of the lower extremities.

Keywords: lower limb varicose veins, small saphenous vein, peripheral nerve block, posterior femoral cutaneous nerve block
 162-8666 ~}$ 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院形成外科 takada.rei@ twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.91.5_223

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

下肢静脈瘤は難治性潰瘍を形成するばかりでな く, 整容面においても問題となるため，形成外科で 治療を行っている施設も少なくない. 下肢静脈瘤治療としては，最近はレーザーやラジオ波の登場によ り，ストリッピング術に代わり血管内焼灼治療がス タンダードになっており，現在当施設においてもラ ジオ波を用いた血管内治療を主に行い，症例を選ん でストリッピング術を行っている。血管内焼灼下肢静脈瘤の治療においては, 静脈焼灼時の鎮痛, 皮膚・周囲組織の損傷の予防，焼灼する静脈径の減少を目的として低濃度大量局所浸潤麻酔 (tumescent local anesthesia：TLA）が必須であり ${ }^{11}$ ，ストリッピング 術においても, 出血の予防を目的としてTLAが併用される傾向にある. しかし, TLA 単独では頻回の 穿刺痛を生じることで患者に多大な負担が生じるた め, 全身麻酔や腰椎麻酔, 神経ブロック, 鎮静など

は小伏在静脈 (small saphenous vein：SSV) 不全に 対する治療において，神経ブロックを用いて良好な 除痛を得た 2 症例を経験したので報告する。

なお, 2 症例ともに血管内焼灼は ClosureRFG ${ }^{\mathrm{TM}}$ Generator および ClosureFast ${ }^{\mathrm{TM}}$ Catheter（コヴィ
ディエンジャパン株式会社，東京）を用いた。TLA 麻酔液は下肢静脈瘤に対する血管内焼灼術のガイド ライン 2019 に従い, 生理食塩水 $500 \mathrm{~mL}$ にエピネフ リン入り $1 \%$ リドカイン $40 \mathrm{~mL}$ と炭酸水素ナトリ ウム $7 \% 20 \mathrm{~mL}$ を混和したものを用いた1).

## 症例 1

患者: 32 歳, 男性.

主訴：左下腿鬱滞性皮虐潰瘍.

既往歴 : 特記事項なし。

家族歴：特記事項なし。

現病歴 : 3 年前より左下腿に潰瘍を認め, 鬱滞性皮虞潰瘍と診断された。圧迫療法を継続し，一度は 潰瘍は治瘉したが, 夜間の左下腿筋痤攣など下肢静脈瘤に伴う症状は残存した. 1 か月前より左下腿潰瘍が再発し，根治的治療を希望し，当科を受診した (Figure 1A). Duplex scan で SSV 不全に伴う一次性静脈瘤 (CEAP 分類 C5, Ep, As, Pr) の診断とな り, 神経ブロック下に SSV 不全に対する血管内焼枃術を施行した。

手術所見：腹卧位にて，エコーガイド下に $0.4 \%$ リドカイン $30 \mathrm{~mL}$ を用いて坐骨神経ブロックを施行し, 同 $10 \mathrm{~mL}$ を用いて後大腿皮神経ブロックを施行した。神経ブロック施行後, 10 分後に滕窝および

Figure 1. Preoperative and postoperative findings at the wound site of left lower limb of 32 -year-old male.

(A) Preoperatively, a venous stasis ulcer was found in the venous stasis dermatitis. (B) At the three months after endovenous thermal ablation, no recurrence of venous was found.

Figure 2. Intraoperative findings.

The black rectangle shows a range where the multipleinjection of tumescent local anesthesia (TLA) mixture was performed.

下腿後面中腹部に疼痛がないことを確認し，手術を 開始した。超音波ガイド下に下腿後面中央の SSV を $16 \mathrm{G}$ 静脈留置針で穿刺し, ガイドワイヤーに続い てイントロデューサーシースを挿入した. ガイドワ イヤーを拔去し, カテーテルを挿入し, 伏在滕窔静脈接合部（sapheno-popliteal junction：SPJ）より 3 $\mathrm{cm}$ 手前まで進めた，続いて超音波ガイド下に saphenous compartment 内に TLA を浸潤させ，SSV を焼灼した (Figure 2)。焼灼長は $22 \mathrm{~cm}$, 使用した TLA $130 \mathrm{~mL}$ であった. カテーテルを拔去し, 手術を終了した (手術時間 36 分)，術中に疼痛の訴え はなかった. 体重は $64.2 \mathrm{~kg}$ で, リドカインの体重あ たり使用量は $3.94 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ であった.

術後経過：術直後に下肢の徒手筋力テスト（manual muscle test：MMT）の低下がないことを確認 し，通常通り足踏み歩行が可能であることを手術室 で確認した，念のため，術後 3 時間は車椅子移動と し, 歩行が問題ないことを確認してからは血栓形成予防目的に歩行を励行した。術翌日に退院とし, 術翌日および 1 週間後に endovenous heat-induced thrombus（EHIT）の有無を評価したが，いずれも

Figure 3. Preoperative findings of the lower limb of a 71-year-old female.

The white arrows show venous stasis dermatitis appeared in the posterior lower leg.

class 1 であった. 焼灼した SSV は閉塞し，潰瘍およ び筋痤攣の再発は認めていない (Figure 1B).

## 症例 2

患者: 71 歳, 女性.

主訴：両側下肢静脈瘤.

既往歴：高血圧.

家族歴：特記事項なし。

現病歴：数年前より下肢静脈瘤を自覚しており，下肢のだるさも自覚してきたため，治療目的に当科 を受診した。下腿後面に静脈隆起に伴う鬰滞性皮膚炎を認め, Duplex scan で両側 SSV 不全に伴う一次性静脈瘤 (CEAP 分類 C4a, Ep, As, Pr) と診断 た (Figure 3)．右側は血管内焼灼術を施行する方針 としたが，左側はSPJ 付近に瘤状変化を認めたた め, ストリッピング術の適応と判断した. 1 泊 2 日の 入院で片足ずつ治療する方針とした.

手術所見(1) (右側) : 腹臥位にて, エコーガイド下 に $0.4 \%$ リドカイン $20 \mathrm{~mL}$ を用いて坐骨神経ブロッ クを施行し, 同 $10 \mathrm{~mL}$ を用いて後大腿皮神経ブロッ クを施行した. 同様に 10 分後に疼痛がないことを確認し，手術を開始した．SSVを穿刺し， saphenous compartment 内に TLA 麻酔を浸潤させ, SSV を焼灼した。焼灼長さは $15.5 \mathrm{~cm}$, 使用した TLA 麻酔液 は $60 \mathrm{~mL}$ であった. 下腿後面の隆起を認める分枝瘤 に対し, stab avulsion 法による phlebectomyを施行

B

Figure 4. Intraoperative findings.

(A) The black rectangle shows a range where the multipleinjection of tumescent local anesthesia (TLA) mixture was performed in the left lower leg. (B) The black rectangle shows a range where the multiple-injection of TLA mixture was performed in the right lower leg. (C) In the upper row, the left, middle, and right were removed veins by the phlebectomy on the vessel. In the lower row, the left small saphenous vein (SSV) was removed by stripping.

し，手術を終了した(手術時間 39 分) (Figure 4A).術中に疼痛の訴えはなかった. 体重は $64.3 \mathrm{~kg}$ で, リ ドカインの体重あたり使用量は $2.53 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ であっ た.

手術所見 (2) (左側) : 腹臥位にて, エコーガイド下 に $0.4 \%$ リドカイン $30 \mathrm{~mL}$ を用いて坐骨神経ブロッ クを施行し，同 $10 \mathrm{~mL}$ を用いて後大腿皮神経ブロッ クを施行した. 同様に 10 分後に疼痛がないことを確認し, 手術を開始した. 膝窩の皺に沿って $3 \mathrm{~cm}$ の皮膚切開を加え, SSVを同定し, SPJ 近傍で高位二重結紮を施行した. SSV 中枢側よりストリッパーを挿入し, 下腿後面中央でストリッパーを皮膚へ誘導し， $\mathrm{SSV}$ 周囲の saphenous compartment 内にTLAを 浸潤させ, SSVを抜去し, 5 分間の圧迫止血を行っ た. 続いて下腿後面〜内側の隆起を認める分枝瘤に 対し, 同様に瘤切除を行った. 1 か所は下腿内側であ り, 神経ブロック範囲を逸脱しており，1\%リドカイ ン $3 \mathrm{~mL}$ で浸潤麻酔を施行した. 膝窩部および瘤切除部を縫合し, 手術を終了した（手術時間 50 分）

(Figure 4B，4C)。使用した TLA 麻酔液は $90 \mathrm{~mL}$ であった。術中に疼痛の訴えはなかった。リドカイ ンの体重あたり使用量は $3.49 \mathrm{mg} / \mathrm{kg}$ であった.

術後経過：いずれも症例 1 と同様に筋力・歩行機能を確認し, 筋力低下・足踏み歩行は通常通り可能 であった。術翌日に退院とし, 右側は術翌日および 1 週間後の EHIT の有無を確認し，いずれも class 1 であり，焼灼したSSV は閉塞していた. 左側は術後 1 週間で抜糸した。

## 考 察

一次性下肢静脈瘤は表在静脈の逆流から, 静脈鬱滞および静脈高血圧を引き起こすことで，表在静脈 に拡張, 屈曲, 蛇行などがみられ, 下肢のだるさ,痛み, 浮腫, 色素沈着, 脂肪皮膚硬化症や皮虐潰瘍 といった症状を呈する。本邦でも下肢静脈瘤は 40 歳以上で $20 \%$ に認められるとの報告)もあり, 至極一般的な疾患である。

下肢静脈瘤の治療は, 保存的な加療である弾性ス トッキング・弾性包帯から静脈ストリッピング術,硬化療法, 静脈高位結紮術, 不全穿通枝結紮術, 内視鏡下不全穿通枝切離術など様々な方法が行われて きたが，血管内治療機器の登場により，より低侵襲 な血管内焼灼術はスタンダードな治療法へ移行し $た^{5}$.

血管内焼枃術は血管内より逆流静脈へ不可逆的な 熱エネルギーを加え，静脈を収縮，閉塞させる治療 であり, 血管内焼灼時の鎮痛, 皮虐熱傷, 周囲組織 の熱損傷の防止および静脈径の減少を目的として,焼枃時には血管周囲に TLA 麻酔液を十分に散布す る必要がある、ストリッピング術においても TLA を用いることで，静脈抜去に伴う皮下出血を予防・軽減し, 静脈の液性剝離を行うことで神経損傷のリ スクを低減し, さらには術後の疼痛を軽減させる ${ }^{677}$ ことが一般的になりつつあり，いずれの治療法でも TLA は重要な位置づけとなっている. 本症例でも血管内焼灼術打よびストリッピング術いずれにも TLAを使用した. しかし, TLAを十分な範囲に散布 するためには，複数回穿刺を繰り返すことになり，

これによる疼痛および浸潤時の注入痛が問題点と なっている. Al Wahbi は血管内焼灼術において無麻酔で TLA を行った場合, visual analog scale(VAS) （0１0）によるぺインスコアを測定し， $7.95 \pm 0.79$ であったと報告2)している. Proebstle らはストリッ ピング術および静脈高位結紮術において, TLAのみ で手術を施行したところ, TLA の穿刺痛・注入痛の ために $41 \%$ で鎮痛剤の静脈投与を要し, $27 \%$ でミ夕゙ ゾラムによる鎮静を要したと報告3) しており，TLA 穿刺痛は患者にとって大きな負担となる. 疼痛回避 のために TLA に全身麻酔, 腰椎麻酔8), 神経ブロッ ク $^{799}$, 静脈麻䣷(610) などを組み合わせて行われること が多い. 全身麻酔や腰椎麻酔は基本的に麻酔科管理 が必要であり, 鎮静には循環抑制・呼吸抑制などの 副作用を生じるリスクがある ${ }^{11}$. 静脈麻酔で代表的 なプロポフォールでは呼吸・循環抑制の危険性か ら，添付文書には麻酔開始から覚醒まで麻酔に習熟 した医師が専任で管理することが求められている。 TLA 穿刺予定部位をその都度より細い針で局所麻酔する方法 ${ }^{12}$ もあるが，結局は複数回穿刺を繰り返 すこととなり，疼痛緩和には限界があり，TLA 注入時の疼痛は緩和できない。その点, 末梢神経ブロッ クは 1 2 回程度とわずかな穿刺回数で施行でき，

しっかりと浸潤させれば知覚は完全に遮断されるた め，快適に治療を受けることができる，実際，本症例では TLA 穿刺痛・注入痛の訴えは一切なく, 焼灼時・ストリッピング時の疼痛も一切認めず, 手術時の完全な除痛を得ることが可能であった. その上，末梢神経ブロックは, 循環動態への影響がほとんど なく, 鎮静を必要としないため呼吸状態の変化もな く, 高い安全性を有する。また, 浅部神経ブロック においては, 抗凝固薬・抗血小板薬の休薬が不要で あり ${ }^{13)}$ ，重篤な合併症を起こす可能性が低いなどの 利点もある. 本症例でも手術中に血圧の変動や呼吸抑制などを認めず，神経ブロックに起因する合併症 を認めず，安全に手術を遂行できた。

本邦では山本らは大伏在静脈 (great saphenous vein：GSV)不全に対し，ストリッピング術において TLA に大腿神経ブロックを併用"），白石は TLA に大腿神経ブロックおよび伏在神経ブロックを併用》し，安全かつ有用な方法であったと報告してい る. Yilmaz ら ${ }^{14}$, Bellam ら ${ }^{15}$ は GSV 不全に大腿神経 ブロック，SSV 不全に坐骨神経ブロックを併用し，血管内焼灼術における TLA 穿刺痛を大幅に軽減で きたと報告している。しかし, Figure 5 に示すよう

Figure 5. Schematic illustration of the cutaneous innervation of lower limb.

LFCN, the lateral femoral cutaneous nerve; PFCN, the posterior femoral cutaneous nerve; ON, the obturator nerve; FN, the femoral nerve; SN, the sciatic nerve.

に膝窩部および下腿後面近位部の神経支配は後大腿皮神経であり，Feigl らは坐骨神経ブロックのみで は下腿後面の十分な除痛は得られないことが多いと 報告している ${ }^{16}$. 本症例では坐骨神経ブロックに後大腿皮神経ブロックを併用することで，安全に膝窩部〜下腿後面の完全な除痛を得ることができ，SSV 治療に適した神経ブロックであったと考えられる。

坐骨神経は仙骨神経叢の終末枝の一つであり，人体で最も太く長い神経であり，下腿前面・外側・後面および足部の皮膚知覚を支配している。坐骨神経 は仙骨神経叢から分岐し，大坐骨孔を通って骨盤外 に出た後, 梨状筋の腹側を通り，坐骨結節と大腿骨大転子部の間で，大殿筋の腹側かつ大腿方形筋の背側を通過する，大腿部では大内転筋の背側，大腿二頭筋長頭の腹側を下降し, 膝窩頭側で脛骨神経と総腓骨神経に分岐し, 最終的には足部までの長距離を 走行する。坐骨神経ブロックはその長い走行経路に 沿って複数のアプローチ法が存在する. 代表的な方法として, 傍仙骨アプローチ, 殿下部アプローチ,前方アプローチ, 滕窩アプローチの 4 つが挙げられ る. 傍仙骨アプローチは大坐骨孔部位で, 殿下部ア プローチは坐骨結節と大転子部の間でブロックを行 う. 前者は後大腿皮神経ブロックも兼ねることがで きるが，後者は後大腿皮神経ブロックの確実性に久

Figure 6. The ultrasonography of gluteal fold for knowing the locations of the sciatic nerve (SN) and the posterior femoral cutaneous nerve (PFCN).

(A) The ultrasonographic image shows SN and PFCN at the level of the gluteal fold. (B) In the image, the asterisk indicates PFCN, which was observed between the biceps femoris (BF) and gluteus maximus (GM). (C) The image shows an area, where $0.4 \%$ lidocaine hydrochloride (LH) injected, near PFCN.

ける。また，深部神経ブロックのため，原則として 抗血栓薬の休薬が必要である．前方アプローチは大腿骨小転子レベルで大腿前面から穿刺する方法であ るが，大腿動静脈穿刺のリスクがあり，深部神経ブ

Figure 7. The probe positions of sciatic nerve block. The upper, middle, and lower light-blue painted rectangles show the positions by parasacral, subgluteal, and gluteal fold approaches, respectively.

ロックに含まれる。膝窩アプローチはリニアプロー ブを用いて行う浅部神経ブロックであり, 圧迫止血 が可能であることから必ずしも抗血栓薬の休薬を必要としない，前方アプローチおよび滕窩アプローチ では, 坐骨神経と後大腿皮神経は別々に走行してお り，同時にブロックすることはできない ${ }^{13}$.

後大腿皮神経は, 仙骨神経叢の終末枝の一つであ り, 純粋な感覚神経である. 坐骨神経と同様に大坐骨孔を通り，大殿筋の腹側かつ大腿方形筋の背側を 通るが, 臂部で大腿二頭筋の背側を走行し, 大腿後面から膝窩, 下腿後面頭側の皮虐知覚を支配する。

Johnson らによって, 後大腿皮神経は殿溝部では大腿筋裏面を走行し, 大腿二頭筋長頭の表層を走行す ることがエコーでも確認されている17. 実際, われわ れが行った後大腿皮神経ブロックでも殿溝部で同様 のエコー像を描出 (Figure 6)できており, 日本人に おいても同様の走行をしていると考えられる.

今回，われわれは殿下部アプローチより約 $10 \mathrm{~cm}$程度尾側の殿溝部でプローブを大腿後面に当て (Figure 7), 坐骨神経と後大腿皮神経を別々に確認 し，それぞれをブロックした。この殿溝部アプロー チでは同一視野に坐骨神経と後大腿皮神経を置き, 1 回の皮膚穿刺で 2 つの神経をブロックすることが 可能であった. これにより, 大腿部後面から膝窝,下腿までの広範囲を麻酔することができた。またリ

ニアプローべを用いて行い，圧迫止血も可能である

ことから浅部神経ブロックと考えられた。

末梢神経ブロックにおいて，運動神経を有する神経に麻酔をする場合には, 術後長時間の運動麻痺が 問題となることがある ${ }^{799)}$.末梢神経ブロックに用い る薬剤は， ロピバカインやレボブピバカインなどが あるが，静脈瘤治療においては，手術時間はおおよ そ 30 分 1 時間以内のため, 持続時間が短く, 作用発現が早いリドカインが用いられることが多 $($ (7)9 14)15) . 一般的には「自律神経遮断 $\rightarrow$ 温痛感覚消失 $\rightarrow$ 触覚消失 $\rightarrow$ 圧覚消失 $\rightarrow$ 骨格筋弛緩」の順に効果を 発現 ${ }^{18)}$ し, 遮断の回復は逆の順序で起こる。つまり,感覚枝のほうが低濃度で麻酔が完成するため, 薬液 の濃度を下げることで, 運動神経を完全に遮断せず，感覚神経のみを遮断することが可能である ${ }^{19)}$. Yilmaz らは $0.2 \sim 0.5 \%$ に希釈したリドカイン $40 \sim 50$ $\mathrm{mg}$ を用いて坐骨神経ブロックを施行し, $97 \%$ で運

は $0.4 \%$ のリドカインを用いて坐骨神経と後大腿皮神経のブロックを行い, 感覚神経のみを遮断し, 運動神経は遮断しない麻酔が可能であり, 有用な麻酔方法であったと考えられる。 さらに低濃度のリドカ イン $(0.2 \% \sim 0.25 \%)$ で大腿および閉鎖神経ブロック を行った報告 ${ }^{20}$ もあり，リドカインについての分離神経遮断についてはさらなる研究が必要であると考 えられる。

## 結論

本症例では低濃度のリドカインを用いて, 坐骨神経ブロックと後大腿皮神経ブロックを組み合わせる ことで, 運動神経は遮断せずに SSV 不全の治療にお いて十分な麻酔範囲を得ることができた。下肢静脈瘤治療において，末梢神経ブロックは TLA 穿刺痛 および瘤切除時の疼痛除去も兼ねた安全な麻酔法と して選択肢の一つになりうると考えられた。

本症例報告の投稿に際し，学術利用に関して患者に説明し，同意を得ている。

本論文について，他者との利益相反はない.

## 文 献

1）日本静脈学会：下肢静脈瘤に対する血管内焼灼術 のガイドライン 2019. 静脈学 30（Suppl）: 8-38, 2019

2) Al Wahbi AM: Evaluation of pain during endovenous laser ablation of the great saphenous vein with ultrasound-guided femoral nerve block. Vasc Health Risk Manag 13: 305-309, 2017
3) Proebstle TM, Paepcke U, Weisel G et al: High ligation and stripping of the long saphenous vein using the tumescent technique for local anesthesia. Dermatol Surg 24 (1): 149-153, 1998

4) Kohno K, Niihara H, Hamano T et al: Standing posture at work and overweight exacerbate varicose veins: Shimane CoHRE Study. J Dermatol 41 (11): 964-968, 2014

5）八巻隆：下肢静脈瘤血管内レーザー治療の変遷一下肢静脈瘤血管焼灼術実施・管理委員会から 見た推移一. 日レーザー医会 40 (2) : 154-158, 2019

6）宇藤純一：下肢静脈瘤の日帰りストリッピング手術. 静脈学 23 (4): 381-387, 2012

7）白石恭史：下肢静脈瘤治療における伝達麻酔の工夫. 静脈学 23 (4): 375-379, 2012

8）日本静脈学会静脈疾患サーベイ委員会：一次性下肢静脈瘤の治療一本邦における静脈疾患に関する Survey XVII一. 静脈学 27 (3): 249-257, 2016

9）山本 崇, 坂田雅宏 : 大腿神経ブロックを用いた下肢静脈瘤手術. 静脈学 25(1): 20-25, 2014

10）根岸由香: 当院での stripping と EVLA の比較. 静脈学 24 (1): 37-43, 2013

11) Höhener D, Blumenthal S, Borgeat A: Sedation and regional anaesthesia in the adult patient. $\mathrm{Br} \mathrm{J}$ Anaesth 100 (1): 8-16, 2008

12）広川雅之，栗原伸久：下肢静脈瘤に対する $980 \mathrm{~nm}$ レーザーを用いた標準的血管内レーザー治療. 日血管外会誌 21 (4)：583-588, 2012

13）日本ペインクリニック学会, 日本麻酔科学会, 日本区域麻酔学会合同抗血栓療法中の区域麻酔・神経 ブロックガイドライン作成ワーキンググループ :「抗血栓療法中の区域麻酔・神経ブロックガイドラ イン」, pp52-58 (2016).https://anesth.or.jp/files/ pdf/guideline_kouketsusen.pdf (Accessed February 5,2021 )

14) Yilmaz S, Ceken K, Alimoglu E et al: US-guided femoral and sciatic nerve blocks for analgesia during endovenous laser ablation. Cardiovasc Intervent Radiol 36 (1): 150-157, 2013

15) Bellam KPP, Joy B, Sandhyala A et al: Technique, Efficiency and Safety of Different Nerve Blocks for Analgesia in Laser Ablation and Sclerotherapy for Lower Limb Superficial Venous Insufficiency - A Multicentre Experience. J Clin Diagn Res 10 (11): TC13-TC17, 2016

16) Feigl GC, Schmid M, Zahn PK et al: The posterior femoral cutaneous nerve contributes significantly to sensory innervation of the lower leg: an anatomical investigation. Br J Anaesth 124 (3): 308-313, 2020

17) Johnson CS, Johnson RL, Niesen $A D$ et al: Ultrasound-Guided Posterior Femoral Cutaneous Nerve Block: A Cadaveric Study. J Ultrasound Med 37 (4): 897-903, 2018

18）松本美志也: 局所麻酔薬総論. 日臨麻会誌 28 (5) : 723-731, 2008

19) Mulroy FM, Bernards CM, McDonald SB et al: Chapter 2. Local Anesthetic Clinical Pharmacology. In A practical Approach to Regional Anesthesia, 4 th ed (Mulroy MF, Bernards CM, McDonald SB et al eds), pp11-24, Lippincott Williams \& Wilkins, Philadelphia (2009)

20) Hakim KYK: Comparison of tumescent versus ultrasound guided femoral and obturator nerve blocks for treatment of varicose veins by endovenous laser ablation. Eg JA 30 (3): 279-283, 2014


# 特集 COVID-19
## 日本と世界の疫学的視点からの現状と課題

東京女子医科大学医学部国際環境・熱帯医学講座

スギシ夕 智短

（受理 2020 年 11 月 25 日）

COVID-19 Pandemic

Epidemiology and Challenges in Japan and the World

## Tomohiko Sugishita

Department of International Affairs and Tropical Medicine, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

The coronavirus disease (COVID-19) pandemic emerged from China in December 2019 and has rapidly spread worldwide. It has led to public health emergencies, which resulted in global catastrophic social changes and economic restrictions. As of November 2, 2020, the total numbers of COVID-19 infection and death cases were over 46,000,000 and 1,200,000, respectively. However, the number of COVID-19 cases in Japan seems to be minimal compared with that in Europe and the USA. Globally, most infected and death cases occur in high- and highmiddle income countries and urban populations. This pandemic is an extraordinary event in the recent history of mankind. The impact of the pandemic has revealed new vulnerabilities in society, including globalization, urbanization, non-communicable diseases, and aging. While making efforts to achieve universal health coverage, our future depends on a lifestyle of a "new normal" with the mindset of the "whole systems approach and planetary consciousness." In this study, we performed epidemiological analysis and identified new vulnerabilities in our society, which demand innovation, cooperation, and dialogue.

Keywords: COVID-19, pandemic, epidemiology, case fatality rate, universal health coverage

## はじめに

2019 年 12 月に中国の武漢市で発生した新型コロ ナウイルス感染症 (COVID-19) は，経済のグローバ ル化を反映して，大量輸送時代の中で瞬く間に地球規模で拡大した。これまでは低・中所得国の課題と されていた感染症が, 医療技術やサービスの最先端
である欧米の高所得国で爆発的な感染拡大（パンデ ミック）を引き起こし，世界全体の経済・社会活動 を停滞させた。これまでの多くの新興・再興ウイル ス感染症は，すでに地球上に存在し地域に散発して いた病原体が感染拡大を起こすパターンが主流で あった. しかし新型コロナウイルスは，人類がこれ

Corresponding Author: 杉下智彦 $\quad$ T162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部国際環境・熱帯医学講座 sugishita.tomohiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_29

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. COVID-19 daily new cases in the world (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 2.

Figure 2. COVID-19 daily deaths cases in the world (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 2.

まで経験したことのない未知のウイルスであり，そ れゆえに病原性, 病態，治療などが全く不明であり， その不確実性から社会的・経済的・心理的な初動の 遅れや都市封鎖(ロックダウン)，医療崩壊を引き起 こし，世界のあらゆる場所における社会の在り方を 大きく変貌させてしまっだ.本稿では，世界および 日本の新型コロナウイルス感染症の疫学から見えて くる，ウイルスやパンデミックの実像と将来の展望 を考察する。

世界，そして日本における 新型コロナウイルス感染症の疫学

2020 年 11 月 2 日現在, 新型コロナウイルス感染者数は, 全世界で 4,600 万人, 死亡者数も 120 万人を 超え，まだ第 1 波さえも収束していない状況であり，死者数も一旦低下したものの再び増加傾向にある (Figure 1, Figure 2 2). 累積患者数は, 米国の感染者数 960 万人, インド 840 万人, ブラジル 550 万人で,
これら 3 か国で全世界の累積感染者の $51 \%$ を占め ている3 $\left(\right.$ Figure 3) ${ }^{4}$. ウイルスの DNA 解析から, 中国で発生した新型コロナウイルスは，欧州に渡った 後, 特に大西洋の往来によって伝播が起こり北米で 感染が拡大. その後, 中南米やインド, ロシアなど に伝播したと考えられている (Figure 4) $)^{5}$. 経済活動 の再開や世界的伝播により, 2020 年 11 月時点で, 欧州, 一部のアジアやアフリカで新規感染者数が急増 しており，経済活動を再開した国々でも再び都市封鎖（ロックダウン）を発動する事態となっている (Figure 5, Figure 6) ${ }^{677)}$.

日本では, 11 月 2 日現在, 感染者数 101,813人, 死者数は 1,774 人であり, 欧米諸国と比較すると感染拡大は抑えられている。しかし感染者が初発した中国の 9 万人よりも多く, 韓国の 2 万 3 千人, ベトナ ムの 1,200 人であることを考えるとアジア諸国の中 では比較的高いと言える ${ }^{3}$. 経時的な推移を見ると，

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 6 November, 10:06 (London time)

Figure 3. Cumulative confirmed COVID-19 cases per million people (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 4.

Figure 4. The COVID-19 pandemic dissemination flow by the DNA analysis (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 5 .

死者数の多かった第 1 波を経て，経済活動の再開に より第 2 波が起こり，その後の努力で収束に向かい 始めている中で，冬の到来とともに，密閉空間やウ イルスの生存期間の伸長などを原因とする第 3 波が 懸念される状況である (Figure 7, Figure 8) ${ }^{8}$.

一般的には感染症による致死率が経時的に低下す ることが知られている9). 新型コロナウイルス感染症
による致死率は，2020 年 4 5 月をピークに医療崩壊を起こした国々で $15 \%$ （全年齢平均）程度の高い 致死率となったが, その後は 2 3\% 台と低下して下 げ止まっている (Figure 9 9) ${ }^{10}$. 日本における致死率 も 2020 年 6 月をピークに同様の低下傾向を認めて いるが，日本における季節性のインフルエンザの致死率は $0.1 \%$ 程度であることを考えると，重症肺炎

Figure 5. Daily new confirmed COVID-19 cases per million people (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 6 .

Biweekly change in confirmed COVID-19 cases, Nov 2, 2020

The biweekly growth rate on any given date measures the percentage change in the number of in Data cases over the last 14 days relative to the number in the previous 14 days.

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time) OurWorldInData.org/coronavirus $\cdot$ CC BY

Figure 6. Bi-weekly change in confirmed COVID-19 cases (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 7 .

Figure 7. COVID-19 daily new cases in Japan (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 8 .

Figure 8. COVID-19 daily deaths cases in Japan (as reported on November 2, 2020). Adapted from reference 8 .

やサイトカインストーム，血液凝固系異常などを引 き起こす危険なウイルス感染症であり，特に高齢者 や基礎疾患を持つ人たちへの感染拡大に関して細心 の注意を継続する必要がある ${ }^{11)}(\text { Figure 10 })^{10}$.

新型コロナウイルス感染症の疫学からわかる

## 社会の脆弱性

新型コロナウイルス感染症の疫学は, これまでの 感染症とは全く異なる社会の脆弱性を明らかにし た. 従来の感染症拡大は，低中所得国などの貧困や 格差, 社会インフラ, 医療サービスや保健人材など の保健システム基盤が脆弱な場所で拡大し, 人的・社会的な被害を大きくしてきた。しかし，新型コロ ナウイルス感染症では高所得国で感染者数, 死者数 が多く, 累積死亡数で見ると中高所得 - 中所得者が 全体の $85 \%$ 以上を占めている (Figure 11) ${ }^{12}$. また 大陸別の感染者数の推移を見てもアフリカやアジア での感染拡大は非常に限定的である（Figure 12,
Figure 13 ${ }^{13144}$. ただし, 検查数の少なさから過少報告ではないかと疑問が呈されているが，実際には日本より低所得の国々でも人口あたりの検査数が多い 国は多数ある (Figure 14) ${ }^{15}$.

アフリカ大陸における新型コロナウイルス感染症 による観察致死率は $2.1 \%$ と，イタリア $(5.8 \%)$ ，世界平均 (3.3\%), 米国 (3.1\%)を下回っており, 医療資源が限られているにもかかわらず致死率が低い $(\text { Figure 9 })^{10}$. これは平均年齢が低く, 生活習慣病が 少ないことに加えて, 度重なる新興・再興感染症に よって社会的免疫が政府や国民にあったこと，感染拡大の初期からロックダウンを実行し，診断や治療体制を急速に整えてきたこと，過去に他のコロナウ イルスに曝露され交差免疫を獲得していた可能性な どが指摘されている ${ }^{16)}$.

新型コロナウイルス感染症では高齢者や基礎疾患 のある患者の致死率が低いことが知られているが，

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time) CC BY

Figure 9. Case fatality rate of the ongoing COVID-19 pandemic.

Adapted from reference 10.

Case fatality rate of the ongoing COVID-19 pandemic

The Case Fatality Rate (CFR) is the ratio between confirmed deaths and confirmed cases. During an outbreak of a pandemic the CFR is a poor measure of the mortality risk of the disease. We explain this in detail at OurWorldlnData.org/Coronavirus

$1 \%$

Figure 10. Case fatality rate of the ongoing COVID-19 pandemic in Japan.

Adapted from reference 10.

日本は世界で最も高齢化が進んだ国であるにもかか わらず，新型コロナウイルス感染による死亡者は他 の高齢化が進んだ欧米諸国と比べても非常に少な
かったと言える $\left(\right.$ Figure 15) ${ }^{17}$.これは欧米において 急激な感染拡大による高度医療キャパシティの逼迫 による医療崩壊が起こったため, 若年者の治療が優
may not be an accurate count of the true number of deaths from COVID-19.

Figure 11. Total confirmed COVID-19 deaths by income group (as reported on November 2,2020$)$.

Adapted from reference 12 .

Cumulative confirmed COVID-19 cases per million vs. GDP per capita, Nov 2, 2020

The number of confirmed cases of COVID-19 is lower than the number of total cases. The main reason for this is limited testing.

GDP per capita is adjusted for price differences between countries (it is expressed in international dollars).

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time), World Bank, Our World In Data OurWorldlnData.org/coronavirus $\cdot$ CC BY

Figure 12. Total confirmed COVID-19 deaths by income group (as reported on November 2,2020$)$.

Adapted from reference 13.

The number of confirmed cases is lower than the number of total cases. The main reason for this is limited testing. $100 \%$

Source: European CDC - Situation Update Worldwide - Last updated 2 November, 10:06 (London time) OurWorldinData. org/coronavirus $\cdot$ CC BY

Figure 13. Daily confirmed COVID-19 cases by each continent (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 14.

## Total COVID-19 tests per 1,000 vs. GDP per capita

GDP per capita is adjusted for price differences between countries (it is expressed in international dollars).

Source: Official data collated by Our World in Data, World Bank, Our World In Data Note: Comparisons of testing data across countries are affected by differences in the way the data are reported. Details can be found at our Testing Dataset page.

Figure 14. Total COVID-19 tests per 1,000 versus GDP per capita (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 15 .

Figure 15. Association between the total death cases and the aging rate (as reported on May 31, 2020).

Adapted from reference 17.

先され高齢者の治療を断念したことの証左と考えら れ，日本では医療キャパシティを確保し，高齢者施設と急性期病院が連携して高齢者へも十分な高度治療を行っていたと考えられる ${ }^{18}$.

本稿の最後は, 新型コロナウイルス感染症パンデ ミックの間接的な健康への影響について見てみる.国境封鎖や都市封鎖による移動や物流の制限，所得 の減少と失業の増加，社会不安からくる自殺の増加 など,パンデミックの中長期的な影響は甚大であり,今後は社会・経済的な影響による死亡数の方が感染 による直接的な死亡数よりも上回ると予測されてい る ${ }^{19}$. 感染症が流行した一定の期間の死亡数が, 過去 の平均的な水準をどれだけ上回っているか示す「超過死亡」を見ると，米国においては， 2020 年 3 7 月期の超過死亡は例年と比較して全国平均で $67 \%$, ニューヨーク州では $209 \%$ も増加が認められ $た^{20}$. 欧米では医療崩壊を示唆するように 2020 年 3６月を中心に超過死亡の激増を認めている（Figure 16 ${ }^{211}$ 。一方で, 日本を含む東アジアでは超過死亡の優位な増加は認められておらず，南アフリカな どでは $9 \%$ の減少となっており，マスクや手洗いの 普及や外出自肃などによるインフルエンザなどの感染症の減少, 交通事故や労災による死亡, 殺人など の減少によって超過死亡が減っている可能性があ る.しかしケニアなどでは病院受診を控えることに
より, マラリアの検查数の減少や帝王切開率の上昇 などが認められており22, 医療資源のそしい国々で は引き続き中長期的な視点に立った対応が重要であ る.

## 新型コロナウイルス感染症の疫学から見た 未来の展望

新型コロナウイルス感染症の感染拡大の様式は,飛沫感染および接触感染を通した人の移動と接触に よって起こり, 主にクラスターと呼ばれる小規模集団感染によって広がっていった．豪華客船やライブ ハウス, カラオケ店, 風俗店, ジムや介護施設など,都市部での密集・密接・密閉された空間でのクラス ター発生が感染を拡大させたように, 経済的な効率性を追求した移動や空間の設計が感染拡大の温床と なった。一方で，国境や都市封鎖によって大気污染 が大幅に改善し，インド北部では $200 \mathrm{~km}$ 離れたヒ マラヤ山脈が見晴らせるようになったという報道が あった232. 新型コロナウイルス感染症パンデミック がもたらした社会や環境の変化は,「持続可能な開発目標 (SDGs)」を目指しながらも取り組むことができ ていなかった健康や環境といった根源的な課題解決 を一気に推し進める壮大な社会実装であると言え る.

新型コロナウイルス感染症による公衆衛生危機 は，これまでのグローバル社会がいかにパンデミッ

Excess mortality during COVID-19: The number of deaths from all causes compared to previous years, all ages

Shown is how the number of weekly deaths in 2020 differs (as a percentage) from the average number of deaths in the same week over the previous five years (2015-2019). This metric is called the P-score. We do not show data from the most recent weeks because it is incomplete due to delays in death reporting.

$\begin{array}{llllll}\text { Jan 5, } 2020 & \text { Mar } 11 & \text { Apr } 30 & \text { Jun } 19 & \text { Aug } 8 & \text { Oct } 18,2020\end{array}$

Source: Human Mortality Database (2020), UK Office for National Statistics (2020) OurWorldlnData.org/coronavirus - CC BY Note: Dates refer to the last day in each reporting week for most but not all countries. More details can be found in the Sources tab.

Figure 16. Excess mortality during COVID-19 in the selected countries (as reported on November 2, 2020).

Adapted from reference 21.

Table 1. Conventional and new vulnerabilities in the society.

クに脆弱であるかを露呈した. 従来の資本主義社会 では，経済活動の主体である「人間」が世界観の中心にいた。しかし「ウイルスと共存する」社会にお いては, 生態系への無秩序な進出, 密集した都市の 設計, 経済効率を追求した働き方がパンデミックに 対して脆弱であることがわかった24).これはまさに 21 世紀の社会が直面する「新しい脆弱性」である (Table 1).しかし同時に, これまでにないスピード で科学的なエビデンスに基づきウイルスが解明さ れ, ワクチンや治療薬の開発が進み, 社会学・経済学・行動学・政治学など医学以外の学際的知見に よってパンデミックの影響による社会や経済のあら ゆる側面が知見となって集積されてきている。

解決から共存へ, 分断から連帯へ, 一人称の「私」 から他者を思いやる複数形の「私たち」へ, 新型コ ロナウイルスによるパンデミックを経た新生活様式 (ニューノーマル)では, 時代の羅針盤は大きく方向 を変えようとしている.未来社会の目標や方向性は, これまでの「人類の発展」を追求する人間中心の発展的モデルから, 持続可能な社会を目指すための分
野を越えた包括的視点（Whole Systems Approach） や地球全体を意識（Planet Consciousness）の醸成が 非常に重要である．私たちは，21 世紀の社会が直面 する「新しい脆弱性」に対して，パンデミックの発生を人類の歴史や地球全体のエコロジーの視点から 俯瞰し，地球全体を意識したパラダイムへの変革を 通して,「ウイルスと共存する」新たな生活様式を実践する歴史的な転換点に立っている.

## 開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Lisa Baraitser, Laura Salisbury: Containment, delay, mitigation; waiting and care in the time of a pandemic. Wellcome Open Research 5: 129, 2020

2) Worldometer: Coronavirus Worldwide Graphs. https://www.worldometers.info/coronavirus/ worldwide-graphs/ (Accessed November 2, 2020)

3) https://coronavirus.jhu.edu/map.html ( Accessed November 2, 2020)

4) Our World in Data: Cumulative confirmed COVID19 cases. Map and country time-series. https:// ourworldindata.org/grapher/covid-daily-vs-totalcases-per-million (Accessed November 2, 2020)

5) Nextstrain team: Genomic epidemiology of novel coronavirus-Global subsampling. https:// nextstrain.org/ncov/global (Accessed November 2, 2020)

6) Our World in Data: Daily new comfirmed COVID19 cases per million people. https://ourworldindata. org/grapher/covid-daily-vs-total-cases-per-million (Accessed November 2, 2020)

7) Our World in Data: Biweekly change in confirmed COVID-19 cases. https://ourworldindata.org/ grapher/covid-daily-vs-total-cases-per-million ( Accessed November 2, 2020)

8) Worldometer : https://www.worldometers.info/ coronavirus/country/japan/ (Accessed November 2,2020 )

9) https://bionikkeibp.co.jp/atcl/news/pl/20/10/01/ 07452/ (Accessed November 2, 2020)

10) Our World in Data: Statistics and Research. Mortality Risk of COVID-19. Case fatality rate. https:// ourworldindata.org/mortality-risk-covid ( Accessed November 2, 2020)

11) Joost Wiersinga, Andrew Rhodes, Allen Cheng et al: Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID19): A Review. JAMA 324 (8): 782-793, 2020

12) Our World in Data: Total confirmed COVID-19 deaths By Income Group. https://ourworldindata. org/charts (Accessed November 2, 2020)

13) Our World in Data: Total confirmed COVID-19 deaths per million vs GDP per capita. https:// ourworldindata.org/charts (Accessed November 2, 2020)

14) Our World in Data: Daily confirmed COVID-19 cases, Stacked area chart-by world region. https:// ourworldindata.org/charts (Accessed November 2, 2020)

15) Our World in Data: Total COVID-19 tests per 1,000 vs. GDP per capita. https://ourworldindata.org/ charts (Accessed November 2, 2020)

16) The pandemic appears to have spared Africa so far. https://www.sciencemag.org/news/2020/08/ pandemic-appears-have-spared-africa-so-farscientists-are-struggling-explain-why ( Accessed November 2, 2020)

17) Japan International Cooperation Agency: To Our Friends and Partners Fighting Against COVID-19 in Developing Countries (2020). https://www.jica. go.jp/COVID-19/ja/responses/research/adtkbc 0000000ctl-att/full_document.pdf ( Accessed November 2, 2020)

18）アカシアハイツ診療支援報告. https://www.city. sapporo.jp/gikai/html/documents/05_021007_ kennsyou.pdf (Accessed November 2, 2020)

19) Manfred Lenzen, Mengyu Li, Arunima Malik et al: Global socio-economic losses and environmental gains from the Coronavirus pandemic. PLoS One $\mathbf{1 5}$ (7): e0235654, 2020

20) Steven Woolf, Derek Chapman, Roy Sabo et al: Excess Deaths From COVID-19 and Other Causes, March-July 2020. JAMA 324 (15): 1562-1564, 2020

21) Our World in Data: Excess mortality during COVID-19: Deaths from all causes compared to previous years, all ages. P-scores. https:// ourworldindata.org/charts (Accessed November 2, 2020)

22) Duncan Shikuku, Irene Nyaoke, Sylvia Gichuru et al: Early indirect impact of COVID-19 pandemic on utilization and outcomes of reproductive, maternal, newborn, child and adolescent health services in Kenya, medRxiv. https://doi.org/10.1101/ 2020.09.09.20191247 (Accessed November 2, 2020)

23) People in India can see the Himalayas for the first time in 'decades,' as the lockdown eases air pollution. https://edition.cnn.com/travel/article/ himalayas-visible-lockdown-india-scli-intl/index. html (Accessed November 2, 2020)

24) Horton R: Offline: COVID-19 - a crisis of power. Lancet 396: 1383, 2020


# 特集 COVID-19
## SARS-CoV-2 と免疫応答

\author{
東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室 \\ 加藤 秀人・柳沢 直子 \\ （受理 2020 年 12 月 7 日）

## COVID-19 Pandemic \\ SARS-CoV-2 and Immunological Response \\ Hidehito Kato and Naoko Yanagisawa
}

Department of Microbiology and Immunology, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Viruses require host cellular machinery for protein translation and replication. Upon proliferation, virions damage the cells and are released from the infected cells prior to infecting other cells. Acute inflammation is observed when host cells are damaged by infection. Receptors for SARS-CoV-2 on cells are distributed more widely than those specific for other viruses, resulting in a wide range of symptoms such as rhinitis, pneumonia, and enteritis. Typically, RNA viruses, including SARS-CoV-2, demonstrate high frequencies of gene mutations. Antigenic modulation due to genetic mutations in the spike protein causes cytokine storms due to strong activation of the innate immune system. This is similar to the phenomenon previously observed in highly pathogenic avian influenza. The proportion of severely ill patients due to COVID-19 varies from country to country. Factors that are responsible for the severity of the disease include antibody-dependent enhancement (ADE), BCG (Bacille de Calmette et Guérin) vaccination, and HLA (Human leukocyte antigen) type. ADE and HLA types may also contribute to the protective effect during an immune reaction including vaccine response against SARS-CoV-2.
\end{abstract}

Keywords: spike protein, ACE2, ADE, BCG, HLA

## はじめに

ウイルスは細菌とは異なり自己増殖できないた め, 細胞に侵入（感染）し感染細胞の複製酵素等を 利用して自身を複製し増殖する。増殖した後，細胞 を傷害して細胞外に脱出し近隣の細胞に再感染した り, 唾液や糞便，血液等を媒介として他の個体に伝染したりする．増殖性が強いと細胞の障害も強くな り，これをウイルス毒性と呼ぶ。慢性感染では多く
の細胞は急性の障害を受けず，ウイルス遺伝子は感染細胞の DNA に挿入されたり（プロウイルス），染色体外にエピソームとして保持されたりして，活性化刺激により再びウイルスが産生されるまで感染細胞の分裂と同調する。ヒトの遺伝子の少なくとも 8\% はプロウイルスやその残骸であると考えられて いる. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) はコロナの呼称の由来となった

Corresponding Author: 加藤秀人 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室 kato.hidehito@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_2

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
特徴的な Spike Protein の変異により抗原性が変化 したため, 新型と呼ばれるが, 常識を逸脱した特殊 なウイルスではなく, 生体は通常の免疫応答を行う ことにより収束に向かうと考えられる。本稿では， SARS-CoV-2 の構造のみならず重症化を抑制する因子や, ワクチン開発の現状と問題点についても解説 する.

## ウイルスの特徵

ウイルスは自己増殖ができない微小粒子であり，巨大ウイルスが発見1) 3) されるまでは電子顕微鏡で しか観察されないとされていた。一般的に，細菌の

0.038 1 $\mu \mathrm{m}$ であり, 網目サイズが $5 \mu \mathrm{m}$ の一般的な 不織布マスクはどちらも通過してしまうといわれて いる. 最近の研究では, $0.1 \mu \mathrm{m}$ の SARS-CoV-2 は布 マスクや不織布マスクを着用することでウイルスの 吸い込み量を $20 \sim 40 \%$ 減少させることができ, N95 マスクにおいては 80 90\% まで減少させうること が分かった4.

ウイルスの分類・命名機関である国際ウイルス分類委員会 (International Committee on Taxonomy of Viruses：ICTV)によると 2019 年現在, 168 の科 (families), 103 の亜科 (subfamilies), 1,421 の属 (genera), 68 の亜属 (subgenera), 6,590 の種 (species）に分類され $れ^{5}$, 一つの種には複数のタイプ（血清型）が存在する。ヒトに風邪症状を引き起こすウ イルスのうち一番多いのはピコルナウイルス科 (Family Picornaviridae) のライノウイルス (Rhinovirus)であるが，その中でも 110 種類のタイプがある.一般的に，ライノウイルスやその他多くのウイルス 感染の症状は軽微であり，エボラウイルス (Ebolavirus) やエイズウイルス (human immunodeficiency virus : HIV), 狂犬病ウイルス (Rabies lyssavirus) のよ うに致死的な感染を引き起こすウイルスは, ウイル ス全体からすると極わずかである。 ウイルス感染に よって生じる症状は, ウイルスの感染部位（ウイル ス受容体発現部位）に依存する。例えば，狂犬病ウ イルスの受容体は, ニコチン型アセチルコリンレセ プターであるため，神経細胞が障害されることによ る神経症状 (伝達障害) であり, HIV の受容体は CD 4 分子であるため，ヘルパー T 細胞を傷害すること による免疫不全を呈する。ウイルス受容体は，種に よって発現部位と発現頻度が異なるため, ウイルス 感染の特徴は種特異性と組織特異性である。しかし ながら, 細菌と同じように非特異的受容体を使用す
るウイルスも存在する。この特徴（種特異性）のた め, 実験動物感染モデルを作成するには，対象とな る実験動物にヒトウイルスを数週間から数か月の間感染し続けなくてはならない 馴化 (adaptation) $\}.$

SARS-CoV-2 は, in vitro ではサル腎細胞株，in vivo ではハムスターへの感染が確認されている ${ }^{6}$.ヒトと 同じ感染経路と症状を呈する動物としては，アカゲ ザルとカニクイザル，アフリカミドリザルが知られ ている)

## ウイルスの分類

ウイルスは遺伝子タイプにより DNA ウイルスと RNA ウイルスに分類され，それぞれ一本鎖 (single strand：ss）と二本鎖 (double strand：ds) に分ける ことができる. ssRNA ウイルスは+極性を持つもの と, 一極性を持つものに分けられ (Table 1 $)^{5}$, ， + RNA は mRNAとして直接ウイルスタンパクを合成できるのに対し， - RNA は + RNA に転写した後 でないとウイルスタンパクを合成することはできな い．ウイルスは，感染細胞由来のエンベロープを持 つものと持たないものに分類される。 エンベロープ はウイルスが感染した細胞の細胞膜であるため, ウ イルスはエンベロープの遺伝情報を持たない。ウイ ルス遺伝子は，カプシドと呼ばれるタンパクにより 守られており，カプシドは正 20 面型（icosahedral） とらせん型（helical）に分類される. SARS-CoV-2 のカプシドはらせん型である.

## SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 はコロナウイルス科に属するウイル スで, ICTVによりウイルス名を SARS-CoV-2, 疾患名をCOVID-19 と命名された ${ }^{10)}$ 、コロナウイルスは $\alpha, \beta, \gamma, \delta$ に分類され, $\alpha$ と $\beta$ コロナウイルスは感染者の 10～30\% に気道・腸管感染を引き起こす.一般的な風邪症状を引き起こすウイルスのうち 15〜 30\%を占め, インフルエンザウイルスが 4 位なのに 対しコロナウイルスはライノウイルスに次いで 2 位 である.

コロナウイルス属のウイルスは感染細胞由来のエ ンベロープに包まれた＋極性の SsRNA ウイルスで ある。エンベロープは主要な 3 種類の糖タンパク質 (Spike Protein, Envelope Protein, Membrane Protein）を保有し，C 型インフルエンザウイルスと同様 の Hemagglutinin esterase (HE) も少数ながら存在 する(Figure 1)、インフルエンザウイルスとの構成上の相違点は, ssRNA の極性と分節・非分節 (イン フルエンザウイルス： - 鎖, 分節, コロナウイルス：

Table 1. Taxonomy of virus ${ }^{5}$.

 & Capsid & \multicolumn{3}{|c|}{ Family and major diseases } \\

Virus-derived RNA dependant RNA polymerase is utilized for mRNA synthesis complementary to the genome in single-strand (-)RNA virus. Complex capsids include helical and icosahedral structures.

ss, single-stranded; ds, double-stranded; CCHF, Crimea-Congo Hemorrhagic Fever; SFTS, severe fever with thrombocytopenia syndrome; JE, Japanese encephalitis; YF, Yellow fever; RS, respiratory syncytial; IG, infectious gastroenteritis; HA, HB, HE, hepatitis A, B, E; AIDS, acquired immunodeficiency syndrome; COVID-19, coronavirus disease 2019; ATL, adult T-cell leukemialymphoma; SARS, severe acute respiratory syndrome; MERS, middle east respiratory syndrome; DF, dengue fever.

Figure 1. Structural diagram of SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 is a + ssRNA virus, in which the RNA is covered with a helical capsid. The envelope derived from the infected cell consists of three major glycoproteins, namely, spike protein (S), an envelope protein (E), and membrane protein $(\mathrm{M})$, and a small number of haemagglutinin esterases (HE), similar to those observed in type $\mathrm{C}$ influenza virus.

+ 鎖，非分節）および構成タンパクの種類（感染細胞が異なる)である。一般的に RNA ウイルスは突然変異による塩基置換が起こりやすく，遺伝子情報は絶え間なく変化する。分節型 ssRNA と非分節型 ssRNA では，非分節型 ssRNA の方が抗原シフト (分節同士の入れ替え)による変異のない分ウイルス 変異は少ないといえる．SARS-CoV-2 はコロナの呼称の由来となった特徴的な Spike Protein の変異に より抗原性が変化した ${ }^{1122}$. さらに, 強力な interferon (IFN) 抑制遺伝子を持つ ${ }^{13}$ ため増殖しやすく, スペイン風邪や高病原性鳥インフルエンザ感染症と 同様に自然免疫系の強力な活性化に伴うサイトカイ ンストームが生じる ${ }^{14)} 18$ 傾向があるようだ. SARSCoV-2 は, Spike Protein と宿主細胞に発現するangiotensin converting enzyme (ACE) 2 が結合した 後, 感染細胞表面の transmembrane protease/serine（TMPRSS）2の作用により細胞内に侵入する (Figure 2 $)^{1920)}$. したがって, コロナウイルスの感染

り, それらの分子は, ヒトインフルエンザウイルス の受容体およびプロテアーゼの発現が上部気道の上皮細胞に限定されるのに対し，鼻腔，気管支，肺実質，食道，回腸，大腸，前立腺，角膜の広範囲に発

Figure 2. Life cycle of the coronavirus.

The spike protein binds to the ACE2 enzyme on the plasma membrane of type 2 pneumocytes and intestinal epithelial cells. After binding, the spike protein is cleaved by a host membrane serine protease, TMPRSS2, facilitating viral entry. Modified from reference 19.

現する ${ }^{22}$. そのため, 自然免疫系の活性化に伴う発熱 はインフルエンザと共通であるが, 鼻炎や肺炎, 腸炎といった広範囲な症状を呈する。

## ウイルス干渉 (interference)

一種類のウイルスに感染すると，他のウイルスに は感染しづらくなるウイルス干渉と呼ばれる現象は 古くから知られており，ウイルス干涉の原因究明の 結果，他のウイルスの増殖を抑制する物質が発見さ れ IFN と命名された ${ }^{23)}$. 現在の Type I IFN である. ウイルス干渉が起きる原因は, 最初のウイルス感染
による自然免疫の活性化によって産生された Type I IFN が次に感染したウイルスの増殖を抑制するほ かに, 最初に感染したウイルスが, 感染細胞の増殖・転写系酵素を消費してしまうために，増殖系酵素の 奪い合いが生じる可能性も考えられている. インフ ルエンザウイルスとコロナウイルスの競合では, + RNA と-RNA の違いにより，直接タンパク合成の できる＋RNA を持つコロナウイルスが勝利すると 推測されるとともに, IFN 抑制遺伝子を持つか持た ないかでも勝利するウイルスは違ってくる. 近年,

Figure 3. Fc-dependent antibody-dependent enhancement (ADE) hypothesis in SARSCoV-2 infection.

A. Specific antibodies targeting viral surface proteins (yellow) bind to and neutralize the virus. This promotes viral entry into host phagocytes and blocks their attachment to the cell surface viral receptor.

B. Interplay of the cell surface Fc receptor with the viral epitope-bound antibodies promotes viral infection of the target cells (ADE). Incomplete binding of the mutated viral ligand (green) to antibodies promotes exposure of the viral epitopes to the cell surface receptors, leading to enhanced invasion of the virus to the target cells.

C. Viral infection is mediated by host cell surface receptors. Mismatched antibodies are incapable of blocking viral epitopes (pink), thereby accelerating subsequent infection.

インフルエンザウイルス感染とライノウイルス感染 の干渉が観察されだ ssRNA ウイルスである SARS-CoV-2 の流行も同様 の干涉が起きると予想される．実際，日本では 2019 年の冬にインフルエンザは流行せず，代わりに COVID-19 が流行した。

## 重症化を制御する因子

1. 抗体依存性感染増強 (antibody-dependent enhancement : ADE)

ADE はワクチン接種後の重症化や, 別タイプ (血清型）ウイルスの 2 次感染後の重症化を説明するた めに立てられた仮説である ${ }^{25)}$ 27) 最初にわかりやす い例で説明する。血清型 (抗原型) が 2 種類以上存在するウイルスにおいて, 最初に 1 型ウイルスに感染し免疫が成立した後に 2 型ウイルスに感染すると 重症化することが知られている．1 型ウイルスに感染し中和抗体が産生されると 2 度目に同じ 1 型ウイ ルスに感染しても，ウイルス抗原は中和抗体により 完全に中和されるため感染は成立しない (Figure 3A)が， 2 度目に感染したウイルスが 2 型であった場合, 1 型と 2 型では抗原性が少し違うため, 中和抗体
は，2 型ウイルスを完全には中和できず, ウイルス抗原が露出してしまう (Figure 3-B). ウイルスに弱く 結合した抗体は, 感染細胞の Fc 受容体に結合して ウイルスと細胞を接近させるため, ウイルス抗原と 細胞上のウイルス受容体が結合する頻度が，通常の 感染の場合より多くなる (Figure 3-B)，結果，免疫 が成立した後に抗原性の少しだけ違うウイルスに感染した場合は重症化する. SARS-CoV-2 感染の際は, TMPRSS 2 がウイルスのエンベロープに作用する ことで細胞膜との融合 (脱殼) が生じる. 中和抗体 が Spike Protein に強固に結合している場合（Figure 3-A)，ウイルスが貪食されてもTMPRSS 2 は Spike Protein に作用することができず, 脱殼は生じ ない. それに対し変異 Spike Protein の場合は, 前述 の機構（Figure 3-B）により， ACE2 と TMPRSS 2 がそれぞれ Spike Protein に作用して感染 (脱殼) が 成立する。現在主流を占めている ADE 仮説の原理 は, ウイルスを認識する非特異的な分子\{(leukocyte immunoglobulin (Ig) like receptor (LILR)\}や Fc 受容体から，抗ウイルス作用のある Type I IFN 抑制シグナルや, 抑制性サイトカインである inter-

leukin(IL)-10 発現シグナルが伝達されるために, 抗 ウイルス効果が抑制されウイルス増殖が増加すると いうものである. SARS-CoV-2 において， 80 種類の Spike Protein 自然変異および人工変異バリアント の抗原性を分析したところ, 中和抗体の反応性が変化していることが分かった ${ }^{28}$. 各国で変異型の夕イ プが異なる ${ }^{29300}$ ことを加味すると，ADEにより重症化が異なったことが推測される.

2. Bcille de Calmmette et Guerin（BCG）: 自 然免疫系活性化による抑制

1990 年アフリカにおいて, 小児の結核による死亡率を低減させる目的で BCG 接種が実施されたが,結核以外にもウイルス性肺炎による死亡率をも減少 させることが判明した ${ }^{311}$. これが発端となり， 2011 年に Trained Immunity 仮説が提唱され ${ }^{32}$, 多くの研究が実施された. その結果 2016 年には, BCG 接種は エピジェネティック（塩基配列の変化を伴わず継承 される遺伝子発現あるいは細胞表現型の変化）によ り, 自然免疫系システムが侵入した異物に素早く反応することが判明し ${ }^{33}, 2018$ 年には, BCG 接種が黄熱ウイルスワクチン株による感染を抑制できること が実験的に証明されだ ${ }^{34)}$. BCG の繰り返し刺激によ り IL-1ßをコードするクロマチンがほどけ, 産生さ れやすくなっている (Trained Immunity) ことが示唆される ${ }^{35}$. IL-1 $1 \beta$ は抗ウイルス効果のある Type I IFN の産生を誘導するため ${ }^{36}$, 不特定のウイルス増殖を抑制していると推測される。これらの研究は SARS-CoV-2 パンデミック以前の研究のため, SARS-CoV-2 を対象としていないが, 近年の疫学的調査と合わせて考えると Trained Immunity による SARS-CoV-2 感染の重症化抑制の可能性は高いと思 われる. BCG は生ワクチンであるため, 15 歳頃まで は生体内で増殖し続け Trained Immunity 状態を保 つと思われるが，それ以降 Trained Immunity 状態 が継続されるかは不明である．高齢者で重症者が多 いことは， BCG 接種による Trained Immunity が，高齢により無効化された結果なのかもしれない. 疫学的調查でも, BCGワクチン中の生菌数の多い日本株やロシア株をワクチンとして用いている国では， 100 万人あたりの SARS-CoV-2 による死者数が少な い傾向がみられる $37 \sim$-39. さらに「後ろ向き観察研究」 では BCG 接種率が $10 \%$ 増えると，コロナウイルス 感染による死亡率が $10.4 \%$ 減少すると報告されてい る ${ }^{40}$. 免疫力低下执よびステロイド治療中の者を除外した「前向き臨床研究」では, 65 歳以上の $\mathrm{BCG}$
(1,331 株) 接種は安全で, ウイルスによる呼吸器感染症に対する予防効果が確認されている 411 . 一方で, BCG が日本・ロシア株かデンマーク株かは記載さ れていないものの, 1955 82 年は BCG 接種が実施 され, 82 年以降は結核蔓延地域からの移民にのみ BCG 接種が行われているイスラエルにおいて， 1979～81 年生まれ(39〜41 歳)の 3,064 名と, 1983 85 年生まれ（35～37 歳）の 2,809 名において SARS$\mathrm{CoV}-2$ 陽性率を比較した結果, BCG 接種の効果は確認できなかったとの報告もある ${ }^{42}$. WHO は， BCG の COVID-19 重症化予防効果は十分に証明されて おらず，臨床的関連性は不明だとして， COVID-19 の重症化を予防するための BCG 接種を推奨してい ない ${ }^{43}$.

## 3. ヒト白血球抗原（human leukocyte antigen :

## HLA）：抗原提示能による制御

ウイルスが細胞に感染すると, その抗原はぺプチ ドに分解され抗原提示細胞の主要組織適合遺伝子複合体 (major histocompatibility complex : MHC, 七 トでは HLA) に提示され, ウイルス抗原特異的細胞傷害性 T 細胞（Tc）が活性化して自己 MHC 上に抗原を提示している細胞を傷害する（MHC 拘束性）. ウイルス抗原に対する $\mathrm{Tc}$ 活性の強弱は $\mathrm{MHC}$ の夕 イプに依存するため, 異なる $\mathrm{MHC}$ タイプが, ウイル ス感染症の重症化を左右している可能性がある. HLA-B35 を保持している HIV 感染者は, HLA-B35 拘束性 $\mathrm{T} c$ の誘導ができないため, 後天性免疫不全症候群 (acquired immunodeficiency syndrome: AIDS）発症が早いことが知られており, HLA-B35 と HIV 抗原ペプチドの相性が悪い（HLA-B35 の抗原提示力が弱い）ことを示している ${ }^{44}$. 逆に AIDS 発症が遅い患者は HLA-B57, -B27 との相関があ $る^{4546)}$. SARS-CoV の感染においても, HLA-B*4601, HLA-B* 0703 , HLA-DR B1* ${ }^{*} 1202^{47}$, HLA-Cw* H $^{*} 0801^{\text {48) }}$ な ど, 多数の HLA 多型が感受性と相関していること が報告されている. SARS-CoV-2 感染と HLA 感受性との相関は現在調査中で, また結果は出ていない.

## SARS-CoV-2ワクチン開発の現状と問題点

WHO によると, 2020 年 10 月 19 日現在, 臨床試験を実施しているCOVID-19 ワクチン候補は 42 種類あり, そのうち 10 種類が最終段階の phase 3 であ る $\left(\right.$ Table $2{ }^{49)}$. ワクチンの種類は, ウイルスベク ターワクチン, RNA ワクチン, DNA ワクチン, 組 み換えタンパクワクチン, 不活化ワクチンである. このうち, ウイルスベクター, RNA, DNA ワクチン

Table 2. Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines in phase 3 compiled by WHO (October 19, 2020) ${ }^{49}$.

 &  & Type of candidate vaccine &  &  &  \\

はウイルス感染を模倣したもので，自然免疫系も刺激すると同時に細胞性免疫を活性化する type 1 helper T cell(Th1) および液性免疫を活性化する follicular helper T cells (Tfh) も誘導できる. それに対 し組み換えタンパクと不活化ワクチンは，Tfh は誘導できるが自然免疫系も Th1 も誘導しにくいため, アジュバントとともに投与する必要がある. このう ち, ウイルスベクターワクチンはいずれも複製遺伝子欠損株なので, ウイルス増殖による感染細胞の細胞死は生じない，しかし，組み換えタンパクは合成 されるので, Th1 の誘導も可能となり, ウイルス感染に最も近く, 効果が期待される。 アストラゼネカ 社のワクチンは，ヒト血清中に抗チンパンジーアデ ノウイルス抗体が存在しない理由で，チンパンジー アデノウイルスを用いている50 . カンシノ社のウイ ルスベクターワクチンは, 生体内で抗体に排除され ることの少ないヒト 5 型アデノウイルスベクター (遺伝子治療において一般的に使用されているウイ ルスベクター）を使用している ${ }^{51}$ 。このべクターは 2014 年にエボラワクチンとして最初に使用され, 安全性および免疫原性は中国およびシエラレオネで実

臨床試験が終了してワクチンが市販されるように なっても，前述したように HLA と抗原との相性や ウイルスの抗原性の違いによる ADE の惹起によ り, ワクチンが効く人や効かない人, かえって増悪 する人が出現する可能性を留意すべきである.

## おわりに

SARS-CoV-2 は構造的にも他のコロナウイルスと 差異はなく, 通常の免疫応答が惹起されることも確認されている ${ }^{52}$. ウイルスの構造と性質における詳細な研究がなされており，ワクチン実用化への期待 が高まる.

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

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# 特集 COVID-19
東京女子医科大学病院におけるCOVID-19 に対する取り組み

COVID-19 Task Force チームリーダー
カワ名 正敏
（受理 2021 年 1 月 9 日）
COVID-19 Pandemic
Approaches for COVID-19 at Tokyo Women's Medical University Hospital
Masatoshi Kawana
COVID-19 Task Force Team Leader
}

Tokyo Women's Medical University Hospital (main hospital) has been working on COVID-19 since the end of January 2020. Initially, triage was initiated at the entrance of the general outpatient center, where many patients with immunosuppressive conditions, such as post-transplant patients and those with blood disorders and collagen disease, also enter the hospital. However, at the end of February 2020, the hospital authorities detected an increasing trend in the number of patients and decided to address it as a pressing concern for the entire hospital. Thus, “Team Corona” was established as a multidisciplinary working unit composed of members from many clinical divisions and departments, under the initiative of the Department of General Medicine and the Department of Infection Prevention and Control, and various issues related to COVID-19 were discussed and further steps were taken.

With the rapid increase in the number of patients since March, full-scale COVID-19 patient care commenced in our hospital, and the Diabetes Center building was renovated to create a COVID-19 ward. On April 20, the COVID-19 Task Force (COVID team) was formed. Thereafter, the outpatient center for COVID-19 was established at the former Rheumatoid Arthritis Center. From April 20 to November 14, the COVID team provided inpatient treatment to 150 COVID-19 patients.

Since November, the number of COVID-19 patients has been increasing rapidly (called the third wave) in Japan, and the numbers of both COVID-19 positive cases and suspected cases have been increasing in our hospital. For this reason, the COVID team was expanded to a new medical care team, a general internal medicine (GIM) team, was formed. Currently, in cooperation with the team at the Critical Care Center, this GIM team is in charge of COVID-19 medical care in the hospital.

This paper outlines the hospital's efforts against COVID-19 from the end of January to November in chronological order.

Keywords: COVID-19, general internal medicine, Team Corona

Corresponding Author: 川名正敏 〒₹162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学病院 kawana.masatoshi@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_40

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
## はじめに

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は, 11 月になって第 3 波と呼ばれる感染者数の増加を示し ている。東京女子医科大学病院（本院）では，2020 年 1 月末より総合外来センター入口でのトリアージ に始まる様々な COVID-19 対策を実行してきた。そ の後の患者数増加傾向を早期に察知して 2 月末には 第 1 回新型コロナウイルス感染症患者対応会議が開催され，病院全体としての取り組みが始まった。さ らに総合診療科, 感染制御部を中心として, 多くの 診療科・部門から招集した多職種実働部隊としての “チーム・コロナ”を発足し，COVID-19 に関する 様々な課題を検討して実行に移してきた。

本院は感染症指定医療機関ではなかったが， 3 月以降に患者数が急増したことや東京都からの要請も あったことから, COVID-19 患者診療を本格的にス タートすることとなり 4 月 20 日 COVID-19 Task Force（略称 COVID チーム）が結成された.

COVID-19 の診断・治療そのものについては, 他稿で詳しく述べられるので本稿では言及しない. 本稿では, 本院での COVID-19への病院としての取り 組み（Figure 1）を，1 月末から 11 月まで時系列に そって概説する ${ }^{1)}$.

国内感染者確認（1 月下旬）から

$
\text { チーム・コロナ始動（3 月下旬）まで }
$

## 1. 外来トリアージ開始

1 月 16 日中国・武漢への渡航歷がある男性の感染が本邦第 1 例として報告された. 1 月 28 日には武漢からチャーター機第 1 便が到着し, 2 月 3 日には ダイヤモンド・プリンセス号が帰港するなど, 当時 は重症急性呼吸器症候群 (SARS：2002 2003 年),新型インフルエンザ (H1N1：2009 年), 中東呼吸器症候群（MERS：2012 年）と同様の輸入感染症とし ての水際作戦の重要性が叫ばれていた時期であり, いずれは収束に向かうだろうと予想（期待）もされ ていた頃である。しかも初期情報は中国からのみで あり, メディアや SNS で様々な情報が飛び交ってい た.

本院は, 移植後・膠原病・血液疾患・悪性腫瘍な ど免疫抑制状態の患者や重症患者が数多く通院して おり, 早急に総合外来センターでCOVID-19 疑い患者の導線を分ける“トリアージのの必要があったが, 2 月初めから外来看護師と総合診療科医師の多大な 努力で, トリアージとかかりつけ診療科への橋渡し が行われていた。

2. 新型コロナウイルス感染症患者対応会議およ び「チーム・コロナ」結成（Figure 2)

その後の国内感染者が増加の一途であったため,外来トリアージ含めたCOVID-19 対策を病院とし て進めていく方針となり, 田邊病院長の発案で 2 月 21 日新型コロナウイルス感染症患者対応会議を発足し, 第 1 回会議が行われた. 当初は病院管理者,感染制御部, 総合診療科, 看護部, 病院事務部の义 ンバーで開催され，外来センターでのトリアージか ら救急外来, 救命救急センターでの診療, 集中治療室・手術室での感染対策など数多くの課題が指摘さ

COVID-19 陽性病棟開設$\cdot$入院診療開始

発熱外来開設

総合内科GIM

国内発生状況の推移

Figure 1. Changes in the number of patients with COVID-19 in Japan and the initiatives of the Tokyo Women's Medical University Hospital.

Modified from reference 1 .

Figure 2. Domestic COVID-19 epidemic timeline and approaches of our hospital (February to March).

Modified from reference 1 .

Table 1. Activities of "Team Corona."

れた。

そこで出た課題を検討してアクション・プランを 作成し実行していくために，3月 5 日多部門・多職種からなる実働部隊としての「チーム・コロナ」を 結成した. 結成時メンバーは感染制御部, 感染症科,感染リンクドクターを中心とした関連診療科医師,看護部，病院事務部からの 22 名である（12月には 23 部門, 37 名).チーム・コロナのミッションは,「患者視点に立って, 安全・安心な医療の実践と高度・先進医療の提供を続けられるように, 徹底的な感染予防対策をとって院内感染を起こさないこと.」であ る. 3 月， 4 月はほぼ毎日ミーティングを行い， COVID-19に関するあらゆる課題を検討し，アク ション・プランやマニュアルを作成して病院管理者 へ提案し，全体会議で報告した（Table 1).

3. 外来トリアージと救急診療体制

外来トリアージは，様々な試行錯誤のあと総合外来センター南エントランス前にテントを設営して,
COVID-19疑い症状のある患者の問診・診察を行 い,かかりつけ科担当医と相談しながら PCR を含め た必要な検査を行う体制となった（Figure 3).

これと同時に PCR 検查体制を急いで確立する必要があったため, 中央検査室 (三浦技師長) の尽力 により, 3 月初めから多数の PCR 検査が可能になる 体制が作られた。トリアージ・発熱外来患者はもち ろんのこと, 救急外来からの入院患者には全例 PCR 検査を行い，休日含めて当日中に結果が得られるシ ステムが構築された. PCR 検查の陰性が確認されな い患者は一般病室や手術室・集中治療室には入れな いことを原則にして, 予定入院患者も, 入院前 1 週間以内に PCR 検査を行うシステムが作られた。

CT 検査も COVID-19 診療には久かせないため,中央放射線部の協力を得て疑い例の検査を西病棟 $\mathrm{A} 1$ 階と中央病棟 1 階 CT 室で行うためのルールが 定められて運用開始となった。

並行して, 救急診療でも救命救急センター医師・

Figure 3. Outpatient triage landscape.

看護師を中心に COVID-19 対策が検討されて，救急患者は COVID-19 疑い患者であるとの認識にもと づき, PCR 陰性確認ができるまでは防護服での診療 となった。中央病棟 4 階には感染症患者用の陰圧室 が 2 室あるが，これに加えて個室 2 室に陰圧装置を 2 台導入して合計 4 室を陰圧室とし, 病棟全体を COVID-19 病棟 (陽性，疑い)とした。これにより重症例は救命救急センター集中治療室に, 中等症以下 は中央 4 階病棟に入院する救急システムが完成し た.

## 4. TWMUH モデル

この頃, 海外・国内で入院後に COVID-19 が判明 して院内クラスターを作る事例がいくつも報告され ていたため, 入院時にどのようにスクリーニングし て院内感染を防ぐかについて, チーム・コロナで繰 り返し議論が行われて, 「入院の患者対応フロー 【TWMUH モデル】が作成された. その後改訂に次ぐ 改訂を重ねてきたが, 11 月時点でのフローの一部を Figure 4 に示す.

Figure 4 に示すとおり，予定入院（無症状）では 入院 1 週間前〜前日に PCR 検査を行って陰性確認 できたら一般病室に入れるが, 緊急入院で感染徴候 を有する例は胸部 CT，PCR 検査を行いCOVID-19 疑い病棟（救命 ICU, 中央 4 階）陰圧室への入院と して, CT 所見によっては合計 3 回 PCR 陰性確認を して隔離解除し一般病室へ移動できるルールとして いる。“疑い”の間医療従事者はすべて防護服での対応になるため, フロー上どの段階でどの装備になる かが細かく設定された（Figure 5).
これらの院内運用ルールは感染制御部で「職員向 け COVID-19 対応マニュアル」としてまとめられ， その後も状況の変化に伴い改訂を重ねている.これ を含めてCOVID-19 院内対応の周知は全体会議を 含めた院内会議で行われたが, 病院職員がすぐに チェック・確認できるように，電子カルテログイン 画面に COVID-19 関連資料を揭載した (Figure 6).

この一連の取り組みにより，当時まだ本邦で検査数が限定的であった $3 \sim 5$ 月に 2,981 例の PCR 検査 が行われ，陽性率は，(1)外来トリアージ例, (2)入院前検查 (無症状)例, (3)緊急入院例でそれぞれ $1.8 \%$, $0.01 \%, 3.7 \%$ であったが，上記 TWMUH モデルで入院フローを運用したところ，9 か月経過した 11 月時点で院内感染・クラスターは起こしていない（投稿中：呼吸器内科有村助教).

第 1 波はじまり (3 月下旬) から収束 (5 月下旬)まで

3 月下旬から米国, 欧州で患者数が急増しで2)多く の都市でロックダウンが敷かれたが (Figure 7), 本邦でも欧州発といわれる第 1 波が始まった。 3 月 24 日には東京オリンピック・パラリンピックの延期が 発表され，4月7日には緊急事態宣言が発動された (Figure 8).

1. COVID-19 Task Force（COVID チーム）の発足

本院は感染症指定医療機関ではなかったが，4月初めのこのような本邦の状況に鑑み，高度先進医療 をしっかり担いながら，国内での COVID-19 蔓延に 対して, 本院も感染症診療の体制を早急に整える必要があると考えた。これには, 病院の感染症部門だ

## 【入院の患者対応フロー】ver5.7

Figure 4. Inpatient care flow (excerpt) [TWMUH model].

Figure 5. Personal protective equipment, PPE: equipment content and classification.

Figure 6. Main hospital electronic medical record login screen: for disseminating materials related to COVID-19.

Figure 7. Number of confirmed COVID-19 cases, by date of report and WHO region, December 30, 2019 through May 10, 2020.

Source: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200510 covid-19-sitrep-111.pdf?sfvrsn=1896976f_6

## 国内COVID-19流行のタイムラインと本院の対応 3月中旬 4月末

Figure 8. Domestic COVID-19 epidemic timeline and approaches of our hospital (midMarch to April).

Modified from reference 1 .

けでは対応不可能で，病院全体の診療体制を，大き く変えざるを得ない状況と判断した。田邊病院長の 指示のもと, COVID-19 陽性病棟と発熱外来セン ターを開設するために院内各科・部門で集中的な検討を行い, 糖尿病センター 4 階, 5 階病棟を COVID19 病棟とすること, 発熱外来センターを旧膠原病リ ウマチ痛風センターに開設することを決定した.
4 月 20 日 COVID-19診療を担当するCOVID-19 Task Force (COVID チーム) が発足した. そして 4 月 23 日糖尿病センター 4 階, 5 階に COVID- 19 病棟 がオープンして本格的に診療が開始された（Figure 9).

糖尿病センターには, 4 階, 5 階病棟に加えて医局 や教授室, 会議室, 各種検查室, 看護部があったが,

このような決定に基づきすべて他の場所に移動をお 願いすることになり，皆さんはとても大変な思いを されたと伺っている。

また，院内各科・各部門から医師・看護師を集め て感染症病棟で診療を行うのは, 病院としても全く 新しい試みになる。世界中でCOVID-19 という疾患自体もよくわかっておらず，診断・治療も手探りの 状態での診療になるが，まずは診療チームを結成し てCOVID-19 診療を開始して, 院内各部署と蜜に連携をとりながら，新しい情報に基づいて適宜修正し ていくことになった.

COVIDチームへは内科各科から医師 20 名を招集した。 4 月 20 日スタートの記念すべきチームは，循環器内科 4 名, 糖尿病 - 代謝内科 4 名, 腎臟内科 3 名, 脳神経内科 2 名, 消化器内科 2 名, 高血圧 - 内分泌内科 2 名, 膠原病リウマチ内科 1 名, 呼吸器内科 2 名, 合計 20 名のメンバーが招集され, サブリー ダーを呼吸器内科有村助教，チームリーダーを川名 という布陣になった。まさに各内科からの派遣医師 による内科横断的な診療チームであり, 当院での初 めての試みとなった。

これに感染症科菊池教授と総合診療科坂間助教と 安田後期研修医がコアメンバーとして加わって, COVID-19 という未知のウイルス感染症に対する診療チームの活動が開始した。COVIDチームは COVID-19 中等症・軽症が対象であり, 重症例はこ れまでどおり救命救急センターICU での診療とし
た. COVID-19 は発症後 1 週間以内に急激に呼吸状態が悪化することがあるため, 常に救命救急セン ター医師と情報共有しながら管理を行った。

看護部も大きなチーム変更を行った．その前から 外来トリアージと COVID-19 疑い病棟である中央 4 階へは各病棟から看護師が派遣されてチームを形成 していたが，新設されたCOVID-19病棟にも糖尿病 センターの看護師に加えて各病棟から看護師が入っ てチームが形成された。

この他, 神経精神科西村教授, 赤穂臨床教授はじ めスタッフの方々のご協力で“コロナリエゾン活動” がスタートした。リエゾン・チームには，隔離病棟 へ急に入院となった患者のメンタルケアで大変お世話になっているばかりでなく, COVID-19診療にあ たる医療従事者のメンタル・コンサルテーションも 行っている.

このような多様性に富んだ COVID チームなの で, 職種を超えての情報共有はしっかり行ってきた。朝夕のブリーフィング・デブリーフィング（サイン アウト）では，チーム医師，感染症科医師，リエゾ ン, 看護師, 薬剤師による情報共有を毎日行ってき た。またチームがスタートした $4 \sim 5$ 月はまだまだ SARS-Cov-2 や COVID-19 に関する確かな情報が少 なく，世界中で試行錯誤をしながらの対応だったた め, 適宜「COVID チームセミナー」を開催して，新 しい知見や米国の教育病院 (Massachusetts General Hospital $^{3}$, Brigham and Women's Hospital ${ }^{4}$ など)の

Figure 9. COVID-19-positive patients' ward.
最新診療プロトコールを共有して，当院のプロト コールをアップデートしていった.

## 2. 発熱外来センター

一方, 総合外来センター南エントランス前と一部西病棟 A1 階を使用していたトリアージ・COVID 疑い外来は, 旧膠原病リウマチ痛風センターを改装 して発熱外来センターとして 5 月 18 日にオープン した (Figure 10, 11).

総合外来センター南エントランスで自覚症状の申 し出があると, トリアージ・ナースが簡単な問診を 行い, COVIDチームのトリアージ医師に連絡する。 トリアージ医師はかかりつけ科医師と相談しなが ら，原則として発熱外来センターへ誘導して，そち らで COVID-19 疑いとして診察と PCR を含めた必要な検査を受けてその後の対応を決定する。この発熱外来センターには診察室-看護師詰め所-PCR 検体採取室側に陰圧装置が装備され，患者は玄関から 入るとすぐに診察室に案内されてそちらで待機, 診察・検査が終わるとそのまま帰宅する導線をとって おり，防護服での診療は負荷がかかるものではある が職員の安全を重視した運用になっている.

第 2 波（6 月上旬）から第 3 波（現在）まで

1. オール女子医大病院での取り組み

このようにして本院でスタートした COVID-19 診療であるが，これには，COVID チームで診療する 内科各科や救命救急センターだけでなく, 院内各科・部門の協力が不可欠で，これにより院内全体で 取り組む体制になった（Figure 12）。

Figure 10. Triage area and Fever Outpatient Center.

Figure 11. Fever Outpatient Center sketch.

COVID チームや救急診療に関連する診療科以外 の, 外科系を含めたすべての診療科には PCR 検査や 外来トリアージの担当を依頼したが，この間に中央検査部の迅速かつ多数の PCR 検査体制確立と実施 は特筆すべきものがあった。 臨床工学部は呼吸用防護具（電動ファン付きマスク）の管理や陽性病棟で の血液透析, 画像診断部には迅速 CT 撮影と読影, 薬剤部には抗ウイルス薬の適応外使用含めた薬剤管理 と情報提供で貢献してもらっている。

COVID チームは, 内科各科からのメンバーによ る混成チームなので, COVID-19 以外の様々な病態 についても，多くの場合チーム内に専門家がいるの でコミュニケーションがスムーズで迅速に対応する ことが可能になった．実際 7 月に 2 型糖尿病，末期腎不全/血液透析中, 陳旧性心筋梗塞の方が COVID19 肺炎で入院した際に, 上部消化管出血で緊急内視鏡を施行することになった時にも，消化器・糖尿病・腎臓・循環器内科からのチームメンバーが協力 しあい，必要があれば自科スタッフに連絡をとると いう形で，陽性病棟での検査をスムーズに行うこと ができた. 8 月に潰瘍性大腸炎で治療が難啮してい る例が COVID-19 で入院となった際にも，潰瘍性大腸炎に対する免疫抑制療法が感染症で困難なため顆粒球吸着療法 (GCAP) を選択したが，これもチーム 内の消化器・腎藏内科メンバーの連携で陽性病棟に て複数回の治療を行い，症状軽快して退院にもって いくことができた. いずれのケースも症例報告とし て論文投稿中である.

小览の COVID-19診療も当院の課題のひとつで あった。小児科ではこの診療体制を早くから作って いただいており，8月に 1 歳女児が入院した際には小览科の先生が COVID チームに入って退院まで一緒に診療にあたっている。

産科領域も多くの問題点を含んでいる。こちらも 産婦人科でCOVID-19 対応について慎重に検討し ていただいて入院・分娩にかかわる詳細なフローが 作成された. 7 月上旬には COVID-19 陽性患者が救急外来で分婏という極めて特殊な事態が発生した が, COVID チームと産科, 救命救急センターの協力 のもと母子ともに迅速かつ適切に感染対策をとりな がら処置を行い無事に退院まで持っていくことがで きた. 本例の経緯は症例報告として投稿中である.

## 2. 第 1 波収束後の経過と当院 COVID-19 入院患

## 者のまとめ

COVIDチーム開設後，第 1 波の収束とともに一時期陽性患者数が減少したが，7月初めより新宿・歌舞伎町での感染者数増加にともない再び患者数が 増加した (Figure 1).しかし当時は若年者の軽症例 が多く，COVIDチームがスタートして3か月を経過して COVID-19診療の経験值もだいぶ上がって きて効率的に診療を行えるようになってきたことか ら，チームを 20 名から徐々に減らしていき， 7 月下旬以降は 10 名のチームとして COVID-19 陽性患者 の診療を担当することになった。

4 月 20 日の COVIDチーム開設から 11 月 19 日 までの当院 COVID-19 入院患者のまとめを Figure 13 に示す. 合計 150 名の患者を陽性病棟および救命救急センターICU に収容した。男女比はほぼ $2: 1$ であり，この時点までは $20 \sim 40$ 歳が多いが 11 月に 入り 50 歳代以降が増加傾向にある. 死亡は 2 例で, いずれも高齢で重症呼吸不全を呈したが人工呼吸器 を含む侵襲的治療を希望されなかったため病棟で亡

## COVID診療はオール女子医大病院で行っている.

Figure 12. COVID treatment is conducted at All Women's Medical University Hospital.

Figure 13. Summary of COVID-19 patients.

くなられた。

3. 第 3 波を迎えて一総合内科 GIM チームの創設国内全体では，第 2 波は 8 月上旬にピークを迎え てその後患者数は減少に転じたが，第 1 波と違って 収束には至らず，一定数の新規患者発生が続くうち に 11 月より第 3 波と思われる新規患者数増加がみ られるようになった（Figure 1)。

本院でも，秋冬にかけて陽性患者の増加が考えら れること, これに加えて様々な基礎疾患をもつ COVID-19 疑い患者が増加することも予想されたた め, COVID-19 診療を含めた内科系の診療体制の再検討を行った. その結果, 10 月時点では 10 名となっ ていたCOVIDチームを再び拡充して総合内科 GIM（General Internal Medicine）チームを作り， COVID-19 陽性患者の診療に加えて，疑い例として の緊急・予定外入院の診療を行うこととした.

11 月 16 日より総合内科 GIM がスタートした。内科各科から 13 名のメンバーと 2 3 名の指導医（ア テンディング・ドクター）からなるチームである. COVID チーム同様, 内科の横断的診療チームとし て COVID 患者含めて主に緊急・予定外入院患者の 診療を担当している. チームメンバーは各内科の若手助教・後期研修医からなっているため, 様々な領域の患者に対して，アテンディングの指導のもと チーム内でそれぞれの得意分野を活かしながら一緒 に診療するシステムが出来てきている.

高齢化にともない患者が複数の問題を抱えて入院 することが多くなってくることを考えると，高度先進医療を実践する大学病院でも，このような GIM チームへのニーズは今後ますます高まってくる。ま た, GIM では内科の広い領域について専門家の指導
のもとで学べるため, 臨床実習や初期臨床研修など,教育面でも中心的役割を果たしていく部門であると 考える。

## まとめ

新型コロナウイルス感染症に対する 2 11 月まで の本院の取り組みについて概説した。未知のウイル スという新しい脅威に対して, 当初は様々な不安や 混乱が院内にみられたが，早くから病院全体として 取り組むことを決定して診療科・部門や職種を超え てチームを形成したことにより，初めてのことが多 い中で柔軟かつ生産的なチームワークが発揮され た.

今後もこのような横断的組織を磨き上げて，新た な病院の課題に取り組んでいくことが肝要と考え る.

## 謝辞

本稿を執筆するにあたり, 2020 年 3 月以来院内体制の 構築に多大なご協力をいただいた院内各科, 各部門の皆様に深謝します。貴重な院内写真, 感染制御に関する資料をご提供いただいた感染制御部に感謝します.

開示すべき利益相反はありません.

## 文 献

1）厚生労働省ホームページ：国内の発生状況など. https://www.mhlw.go.jp/stf/covid-19/ kokunainohasseijoukyou.html (Accessed December 25,2020 )

2) Johns Hopkins Coronavirus Resource Center: https://coronavirus.jhu.edu/ (Accessed December $25,2020)$

3) Massachusetts General Hospital COVID-19 Treatment Guidance. https://www.massgeneral.org/

assets/MGH/pdf/news/coronavirus/mass-generalCOVID-19-treatment-guidance.pdf ( Accessed December 25, 2020)
4) Brigham and Women's Hospital COVID-19 Clinical Guidelines. https://covidprotocols.org/ ( Accessed December 25, 2020)


# 特集 COVID-19
## COVID-19 の感染予防と感染制御

東京女子医科大学感染制御科

満田箇 等旣

（受理 2020 年 12 月 4 日）

COVID-19 Pandemic

Infection Prevention and Control of COVID-19

## Toshihiro Mitsuda

Department of Infection Prevention and Control, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

Based on the findings obtained so far, this article explains the infection prevention and control for COVID-19, an infectious disease caused by the novel coronavirus (SARS-CoV-2) that originated in Wuhan City, Hubei Province, central China at the end of 2019. To prevent COVID-19 infection, it is important to thoroughly implement dropletand contact prevention measures. COVID-19 patients are infectious even before the onset of illness, and it is difficult to completely prevent transmission by symptom-based infection prevention measures. In addition to hand hygiene, universal masking and constant eye protection during work are required to prevent occupational infection in healthcare workers. While performing medical procedures that generate aerosols such as tracheal intubation and upper gastrointestinal endoscopy, we need to pay attention to indoor ventilation and respiratory protection using either N95 respirators or powered air-purifying respirators (PAPRs). In the COVID-19 molecular diagnosis by polymerase chain reaction (PCR), the number of days after exposure should be taken into consideration. During the seasonal influenza epidemic, it is necessary to recognize the timing difference between onset and fever. We also need to provide medical care to cases, including cases of combined influenza and COVID-19 infections.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, PCR, droplet-borne transmission, respiratory protection

## はじめに

2019 年末に中国中部の湖北省武漢市に端を発し た新型コロナウイルスによる感染症名は, 2 月 11 日に世界保健機関（WHO）により『COVID-19』 (COVID-19の「CO」は「corona」/「VI」は「virus」/「D」は「disease」の意味)（以下 COVID-19），原因ウ
イルスは『SARS-CoV-2』と命名された (以下 SARSCoV-2).

約 60 種が確認されているコロナウイルスのうち 人間に感染するのは, SARS-CoV-2を含めて7つあ る. 従来よりコロナウイルスによる感染症は『鼻風邪』として, 症状が軽く経過し治癒する疾患として

Corresponding Author: 満田年宏 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学感染制御科 mitsuda.toshihiro@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_52

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Table 1. Transmission routes of COVID-19.

認識されていた. SARS-CoV-2 は 2002 年に発生した SARS コロナウイルス (SARS-CoV)，2012 年に発生 Lた MERS コロナウイルス (MERS-CoV) とはウイ ルス学的系統樹は近いがその病原性や臨床経過には 差がある (COVID-19 の概要や診療面に関しては厚生労働省が発行している資料に詳しい) ${ }^{11}$. 本稿では, これまでに得られた知見を踏まえて，COVID-19の 感染予防と感染制御について解説する。

## 伝播経路

COVID-19 の1)45\% は（無症候性感染者は含まな い) 症状が出る前の感染者から, (2)40\%は罹病期 （有症状期）の患者から, (3) $5 \%$ は無症候性感染者か ら，(4)10\% は環境から伝播し感染すると考えられて いる2). SARS-CoV-2 は感染者の鼻腔咽頭粘膜, 唓液,気管痰, 便などから検出される.

Table 1 に主要な COVID-19 の伝播経路を示す. COVID-19 の伝播経路は, 飛沫伝播経路がメインで 接触伝播経路がこれに次ぐと考えられている。咳嗽 や患者の口・鼻を操作しエアロゾルを発生させる処置行為などにより発生する大量のエアロゾルによる 伝播ルートがクローズアップされている. エアロゾ ルを介した空気伝播経路 (air-borne transmission route）については, 従来の伝播経路分類の範疇に関 して論争が起こっており, 科学的な検証を待つ必要 がある。飛沫伝播経路（droplet-borne transmission route）は，会話や咳嗽の際に発生する飛沫中の病原体による伝播である。接触伝播経路には, (1)ヒトーヒ 卜間の直接接触伝播経路（direct-contact transmission route）と介在物を介した(2)二次接触伝播経路 (indirect- or formite-mediated transmission route):感染者が触れた器物を間接的に触れることにより発症する（接触した手が口・鼻の粘膜におよび気道に 侵入し感染が成立する）がある.

2020 年 3 月 1 日, 厚生労働省は新型コロナウイル スの感染拡大の予防策として「新型コロナウイルス の集団感染を防ぐために」を公表しだ³).この政府主導の専門家会議の提案する対策につながるいわゆる『三密』の解消は, (1)『密閉』空間（換気の悪い密閉空間である：大量に発生したエアロゾルにより感染 し易い), (2『密集』場所(多くの人が密集している：飛沫感染し易い), (3)『密接』場面（互いに手を伸ば したら届く距離での会話や発声が行われる：接触感染し易い）という 3 つの条件はこれらの伝播経路を わかりやすく市民に紹介する手段と考えて良い.

1994 年に米国疾病制御了防センター (CDC) が公開した『隔離予防策のためのガイドライン』では,飛沫と飛沫核に分けて飛沫感染と飛沫核感染を区別 している. 2007 年に改訂された同ガイドラインにお いては, 空気感染について Roy と Milton の分類を 紹介し, その頻度により, (1)日和見的経路 (opportunistic airborne transmission) : < 例 >天 然 痘 SARS・インフルエンザ・ノロウイルス等, (2)優先的経 路 (preferential airborne transmission): $<$ 例 $>$ 麻疹 - 水痘, (3)絶対的経路 (obligate airborne transmission）：＜例＞結核など，に区分することを 提案している ${ }^{4}$.

伝播の状況からすると COVID-19 は，日和見的経路と優先的経路の間くらいの頻度で発生している可能性が高い.しかし, WHO も CDC もこれまで空気感染性』については否定的であり，あくまで『エ アロゾル感染性』あるいは『マイクロ飛沫感染性』の 可能性について述べている 5 . 『エアロゾル』は, 空気中に浮遊する直径 $0.001 \mu \mathrm{m} \sim 100 \mu \mathrm{m}$ の粒子と定義 される. 飛沫感染の『飛沫』は CDC の隔離予防策の ためのガイドライン (1994) により, 直径 $5 \mu \mathrm{m}$ 以上 の大きさのものと定義されている. 新型コロナウィ ルスは, 直径 $5 \mu \mathrm{m}$ 以下のエアロゾル中にも存在し,中でも直径 $2 \sim 3 \mu \mathrm{m}$ 以下のエアロゾルは, 軽いため にすぐには地面に落下せず条件によっては数時間も の間空気中を漂い続けることが観察されている. 特定の条件が揃わないとヒトーヒト伝播は成立しない.患者の鼻炎症状や咳嫩症状が強い場合, エアロゾル を発生させるような処置行為を行った場合には大量 のエアロゾルが発生し, 周囲のヒトへの感染のリス クは飛躍的に高くなる ${ }^{6}$.

## COVID-19 患者の感染伝播に関わる 臨床ウイルス学的特徵 (Figure 1)

1. インフルエンザとの臨床的特徵の違いと鑑別診断

季節性インフルエンザ流行期における COVID-19 の診断には，重複感染のリスクもあることを前提に 診療にあたる必要がある，季節性インフルエンザの

Figure 1. Clinical course of COVID-19 (left) and seasonal influenza (right).

} &  & \multicolumn{8}{|c|}{} \\
\cline { 2 - 11 } & -5 & -4 & -3 & -2 & -1 & 1 & 2 & 3 & 4 & 5 & 6 & 7 & 8 & 9 & 10 \\

Figure 2. Infectious period of COVID-19 (upper) and seasonal influenza (lower).

場合は, 発熱症状を来した前日から周囲のヒトに伝播し始めるが発症当日のほうが伝播のリスクが高 い.一方 COVID-19 では発症の 2 日前（報告によっ ては 4 日前）から周囲のヒトに伝播し始めることが 判明しており，接触者対策の適用範囲が広範囲とな り感染対策の実施を困難なものにしている.

Figure 2 には, COVID-19 (軽症の場合) と季節性 インフルエンザの感染可能期間早見表を示す. 季節性インフルエンザのヒトーヒト感染は発症の前日か ら始まり発症後 48 時間までに体内のウイルス増殖 がピークを迎え,この時期に最も伝播し易い. COVID-19 では発症 2 日前からヒトーヒト感染伝播 する（発症 4 日前の患者から伝播した事例も報告さ れている). 接触者調査を行う場合には発症日を起点 としてその 2 日前から患者が隔離されるまでの間の ヒトを対象に接触者リストを作成する。発熱直後に 季節性インフルエンザの免疫クロマトグラフ法検查 を実施した場合は， ウイルス量が十分でなく偽陰性 になる可能性が高いので 16 24 時間をめどに再度実施し偽陰性例を検証する (発熱後 48 時間以降は抗
インフルエンザ薬の治療効果が減弱することに留意 する)。

2. 無症候性感染者（無症状病原体保有者）とスー パー・スプレッダー

COVID-19では, 新規感染のうちの $80 \%$ はウイル ス保有者全体のわずか $20 \%$ 以下によって発生して いると推計されている（この中には，いわゆるスー パー・スプレッダー [超感染性者, super spreader] も含まれる $)^{7}$. 一方で COVID-19患者の中には, 全 く症状のない無症候性感染者が存在する. クルーズ 船ダイアモンドプリンセス号の疫学調査では $17.9 \%$ (95\% 信頼区間：CI 15.5-20.2\%) が無症候性感染者で あっだ．またSARS-CoV-2 についてスクリーニン グされその後追跡された 7 つの研究では, $31 \%$ ( $95 \%$ CI 26-37\%，予測区間 24-38\%）が無症候性のままで あったと報告されている9).

## SARS-CoV-2 の検査診断

## 1. 遺伝子検査法の確立

COVID-19 の検查診断法は, 遺伝子増幅検査から 臨床導入された. 病原体である SARS-CoV-2 の発見

 & $\mathbf{1}$ & 2 & 3 & 4 & $\mathbf{5}$ & $\mathbf{6}$ & $\mathbf{7}$ & $\mathbf{8}$ & 9 & 10 \\

Figure 3. Onset period of COVID-19 patients (upper) and PCR false negative rate of COVID-19 patients after exposure (lower).

後, 世界中の研究機関により速やかにウイルスの全塩基配列が決定され世界規模でその情報が共有され た. SARS-CoV-2 遺伝子情報をもとに設計されたプ ライマーを使用した逆転写 DNA ポリメラーゼ連鎖反応 (reverse transcription polymerase chain reaction：RT-PCR 法）による遺伝子増幅法が世界規模 で急速に普及した。

## 2. 検査検体の多様化

当初はマイクロファイバーを有する検体採取用ス ワッブを用いて鼻咽頭部位から採取された検体を用 いて検査を行っていたが，唾液検体でも同様にウイ ルス遺伝子を検出可能なことが報告され我が国でも 導入されるに至っている。

## 3. ウイルス遺伝子変異への留意

1,825 検体の SARS-CoV- 2 遺伝子塩基配列を調べ たところ, 1 塩基以上の突然変異は $79 \%$ に起こって おり 3 塩基置換を起こしたウイルス株も $14 \%$ 見つ かっている。一方でWHOによって公開されている プライマーやプローブが結合する部位の 33 個の才 リゴヌクレオチドの塩基配列のうち, 26 か所 (79\%) で 1 塩基以上の突然変異が見つかっている. COVID-19 のための PCR 検査用に設計されたプラ イマーの 1 つは，既に $14 \%$ の患者を検出できなく なったことが示唆されている ${ }^{10}$. 今後, SARS-CoV2 を漏れなく検出するためには，PCR 検查に使用す る配列を継続的に最適化していく必要があるかもし れない。

## 4. SARS-CoV-2 抗原や抗 SARS-CoV-2 抗体を 検出する体外診断薬の登場

遺伝子検査に加之, SARS-CoV-2 抗原や抗 SARS$\mathrm{CoV}-2$ 抗体を検出する体外診断薬が登場している.臨床現場即時検査 (point of care testing：POCT) 試薬としてウイルス抗原や抗ウイルス抗体を免疫クロ マトグラフ法で測定する試薬から大型の分析装置に かけ免疫化学発光法などで検出する試薬も登場して
いる. 遺伝子検査同様に抗原や抗体検査においても 偽陽性や偽陰性について常に考慮する必要がある。抗 SARS-CoV-2 抗体については，罹患していても抗体産生が極端に少ないヒトから大量の抗体が検出さ れるヒトまで様々であることが判明している。厚生労働省では検査マニュアルを整備し公開しており，各検査法の健康保険診療上の適応範囲を定めてい る $^{11}$.

## SARS-CoV-2 に感染した場合の PCR によるウイルス検出可能期間

Figure 3 には COVID-19 患者に曝露後の日数と 発症可能期間 (上段)，ならびに患者と曝露後の日数 （日）別の PCR 検査偽陰性率を示す（下段）．SARSCoV-2 に感染した場合, 発症 4 日前で PCR の結果は $35 \%$ 陽性，発症 5 日前になるとゼロと報告されてい る ${ }^{12)}$. 実際アウトブレイク事例調査の疫学解析でも ヒトーヒト伝播した事例はおおむね発症の 2 日前か らに過ぎず, SARS-CoV-2 に感染者の PCR 検査の結果ともかみ合う（希に 3 4 日前の事例が報告されて いる).一方で発症者のウイルス排出量は発症前日〜発症翌日の 3 日間にピークがある。

発症者からの臨床検体でウイルス分離を試みる と, 発症 9 日目以降に採取した臨床検体からのウイ ルス分離例がないことから，たとえPCRでSARS$\mathrm{CoV}-2$ が検出されたとしても生物活性のあるウイル スが分離されている訳ではなくウイルスの残骸の中 の遺伝子片を増幅して検出しているに過ぎないと考 えられている ${ }^{13}$.つまり, (1)発症前日から発症から数日以内の検体からウイルスが分離されることが多 い，(2)PCR 陰性確認時の検体については発症から 9 日以内の検体の一部からウイルスが分離されたが発症 10 日以降はすべて分離陰性，(3)発症から 10 日経過すると周囲への感染性は極めて低くなるものと考 えられている ${ }^{14}$.

Cheng らは, 100 人の確定患者とその濃厚接触者

2,761 人（うち 22 人が後に COVID-19を発症）につ いて調查した ${ }^{15}$. その結果, 濃厚接触者のうち発症し たのは発症前または発症から5 日以内の確定患者と 接触した人だけだった．発症から 6 日以降に確定患者と接触した人のうち SARS-CoV-2に感染した人 はいなかったと報告している。こうした疫学調查の 積み上げやウイルス学的な検討の結果を踏まえて， WHO は COVID-19 患者の退院基準をそれまでの発症から 14 日までから症状が出てから 10 日間が経過 すれば退院を認めるとした ${ }^{16}$. これを踏まえて, 2020 年 6 月 12 日, 厚生労働省は症状が出てから 10 日間 が経過すれば退院を許可するとした．症状がない感染者の退院基準についても, 感染を確認した PCR の検体を採取した日から 6 日間が経過し 24 時間以上の間隔を空けて 2 回の PCR で連続陰性が確認で きた場合も退院を認めるとした17).

## 咳エチケットと呼吸器防護から COVID-19 感染予防のための普遍的呼吸器防護策へ COVID-19 患者は無症候性であっても周囲に感染伝播するリスクがある. パンデミック期においては，感染予防のための『咳エチケットと呼吸器防護』の 考え方をさらに進化させた予防策としての『普遍的呼吸器防護策（ユニバーサルマスキング universal masking)』が必要となった ${ }^{18}$. マスクなしの SARS$\mathrm{CoV}-2$ キャリア対マスクをした健常者の場合の感染率は 70\%，マスクをしたCOVID-19 キャリア対マス クなしの健常者の感染率は $5 \%$, マスクをした COVID-19 キャリア対マスクをした健常者の感染率 は $1.5 \%$ と大きく異なる.

## 個人防護具装着による業務上の感染予防策

## 1. COVID-19 感染予防と個人防護具

パンデミック期においては，たとえ職場の同僚で あっても SARS-CoV-2 に感染するリスクがあるた め, 外来・入院業務に関わらず最低限サージカルマ スクとゴーグル装着による眼の保護と手指衛生の徹底を遵守する必要がある．疑い患者を介助するなど 直接触れる場合には，患者にマスクを装着してもら い，医療従事者はサージカルマスクとゴーグル装着 に加えて使い捨てガウンや手袋装着を行う．同居家族や付添人も SARS-CoV-2 に感染している可能性 があるため患者と同じように対応する ${ }^{19}$.

## 2. 呼吸器防護具の使い分け

医療従事者が利用可能な呼吸器防護具には, (1) サージカルマスク (surgical mask), (2)N95 タイプの 微粒子ろ過マスク(N95 particular respirator), (3)電動ファン付き呼吸用保護具 (powered air-purifying respirator：PAPR）の 3 種類ある. 健常者が SARS$\mathrm{CoV}-2$ キャリアの正面からの飛沫予防を行う場合 や, SARS-CoV-2 キャリア\&COVID-19 発症者には サージカルマスクを使用する. 至近距離や密着性が 高い，あるいは狭い換気の悪い空間でSARS-CoV-2 キャリア\&COVID-19 発症者の対応を行う場合には N95 ならびに N95 相当の微粒子ろ過マスクを用い る. 気管插管や鼻咽頭からの PCR 検体採取, 内視鏡処置, 歯科口腔外科処置, 耳鼻咽喉科処置, 産科内診・分婏処置などエアロゾルを発生させるようなハ イリスク処置時の呼吸器防護にはフェイスシールド とゴーグルに半面形の PAPRを装着するか全面形 の PAPR を用いることが望ましい20).

## 手指衛生

SARS-CoV-2 は脂質の膜に囲まれたRNA ウイル スであり, 消毒薬の抵抗性は低い，日常業務で使用 しているアルコール系手指衛生剤による擦式消毒で も，水とせっけんを使用した流水手洗いでも良 $い^{20211)}$.

## 環境面での飛沫ならびに空気予防策

呼吸器防護具や眼の保護に加えて, 空調設備など でのエアロゾル対策を講ずることで感染のリスクを 遥かに低減することができる。 エアロゾル発生処置 を行う環境や患者入院環境においては, 中立前室を 備えた差圧 $-2.5 \mathrm{~Pa}$ 以上で 1 時間あたりの換気回数 (air changes per hour : ACH) が 12 回以上の陰圧室 が望ましい．時間換気回数 $12 \mathrm{ACH}$ で差圧 $-2.5 \mathrm{~Pa}$ の陰圧室が準備できない場合には，できるだけ広い 環境を用意し, 温度差換気や 2 方向互い違いの配置 にした送気・排気ルートを確保した上でサーキュ レーターと扇風機を活用して直進的な送風と対角線状の排気処置を行うと効率よく強制換気が可能とな る.

## 環境表面でのウイルス活性の持続期間と消毒方法

ウイルスが不活化されるまでに銅では 4 時間，段 ボールでは 24 時間, プラスチックとステンレス鋼で は 3 日間を要する。これらのウイルス活性の持続は 環境表面の温度, 湿度, 有機物の付着, 水分の有無 などで大きく変動するので注意が必要である.

SARS-CoV-2 は, 環境からの接触感染による伝播様式が知られており手すりやドアノブ， PCやタブ レット端末などの高頻度接触表面 (high touch surfaces）の環境表面の消毒が重要である ${ }^{22)}$.わが国では 厚生労働省が推奨するアルコール系ならびに塩素系
消毒薬のほか，独立行政法人 製品評価技術基盤機構 (NITE) から SARS-CoV-2 に有効な界面活性剤が 公表されている ${ }^{23}$. 化学的消毒として 70～80\% 消毒用エタノール, $0.05 \sim 0.1 \%$ 次亜塩素酸ナトリウム,物理的消毒としてウォッシャーデイスインフェクター や紫外線照射（パルスド・キセノン照射，水銀ラン プ，LED ランプ）が効果的である ${ }^{24}$.

## 医療従事者の曝露後の対応

医療従事者の COVID-19 患者への不用意な曝露状況発生後のリスク評価と対応では，(1)相互に最低限サージカルマスク装着と医療従事者が眼の保護を していたか，(2)患者の体に触れたか，(3)15 分以上， (4) $2 \mathrm{~m}$ 以内で接したか, (5)部屋の換気状態, (6)エアロ ゾル発生処置があったかが 14 日間の就業制限が必要かの判断基準となる. 眼結膜に飛沫を曝露すると 結膜に付着したSARS-CoV-2 が鼻涙管を経て鼻咽頭に降下し粘膜感染すると考えられているためであ る $^{20211}$.

COVID-19 患者と曝露後 14 日以内に症状が出現 した場合は，PCR 検査を実施する。結果が陰性であ れば 14 日間は自宅待機後に就業可とするが, 陽性の 場合は国の指針に従い療養を行い退院の基準を満た した場合には就業可とする，無症状で経過する場合 には，COVID-19 患者から 5〜7 日目に PCR 検查を 行い, 陰性であれば曝露後 14 日目に再検査を行いど ちらも陰性確認できれば復職可能とするなどの実務 レベルでの運用が行われる.

## 国内の医療関連感染による

## クラスターの発生事例から学ぶ感染予防策

厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策本部ク ラスター対策班接触者追跡チームの報告によると， 5 月 20 日までに計 262 事例 (うち医療機関 93 事例,高齢者福祉施設 41 事例, 障害者福祉施設 9 事例) の クラスターが国内で認められたと報告している。医療機関事例の感染拡大助長の要因としては, (1)基本的な手指衛生の不徹底, (2)不十分あるいは不適切な 個人防護具 (PPE) の使用, (3)COVID-19 が疑われて いない場合の不十分な標準予防策, (4)不適切なゾー ニング，(5感染対策チームや感染管理認定看護師の 配備, (6)病院全体として感染対策に関連したデー夕管理体制が備わっていない，(7)指示系統が未確立,

(8)関係者間の情報共有が不十分であったことによる 全体像把握と初期対応の遅れ, などが指摘されてい る. 患者から職員への感染については, (1)看護・介護等の業務に伴う飛沫感染, (2)身体接触の多いケア
を中心とする接触感染，職員間の感染については食堂や休暞室や更衣室などの換気しにくく狭く密にな りやすい環境での飛沫・接触感染や物品の共有（仮眠室のリネンや PHS 等), の可能性が推定された事例もあったと報告している25).

## まとめ

発見当初は伝播経路等に関して未知の感染症で あった COVID-19 であるが，世界中の科学者による 急速な研究知見の集積により効果的で効率的な感染予防や感染制御のあり方が見えてきている.

医療機関における診療や患者ケアにおいて病院管理者には適切な感染予防が実施できる病院構造や設備配置, 個人防具装着による労務負荷を考慮した適切な人員の配置が求められる. 個々の医療従事者に は, 適切な個人防具の選択や着脱の技術が求められ ている。また日本は N95 タイプの呼吸器防護具や手袋など多くの個人防具を海外調達しており，新興・再興感染症のパンデミック期における国主導の国産化へのシフトや安定した資材の供給体制の確保が課題である.

本稿の内容に関連した利益相反はない.

## 文 献

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18) Eikenberry SE, Mancuso M, Iboi E et al: To mask or not to mask: Modeling the potential for face mask use by the general public to curtail the COVID-19 pandemic. Infect Dis Model 5: 293-308, 2020

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22) van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH et al: Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med 382 (16): 1564-1567, 2020

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# 特集 COVID-19
病態生理（臨床的特徴）

東京女子医科大学医学部呼吸器内科学講座

多賀谷悦子

（受理 2020 年 12 月 28 日）

COVID-19 Pandemic

Clinical Features of COVID-19
## Etsuko Tagaya

Department of Respiratory Medicine, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan

Coronavirus disease (COVID-19) caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, which was first reported in Wuhan, China in December 2019, has spread to worldwide.

The infectious ability of COVID-19 initiates a few days before onset with a latent period of about 2 weeks. The clinical symptoms are similar to those of the common cold and influenza, with respiratory symptoms, such as fever, cough, sore throat, and headache; however, approximately $10 \%$ of patients complain of gastrointestinal symptoms. In contrast, asymptomatic patients and those with olfactory and taste disorders are observed. Even in asymptomatic patients, both pneumonia and oxygen desaturation, or either of them, are present. It commonly affects males, with high risk of severity in elderly patients and those with comorbidities, such as hypertension, diabetes, and chronic obstructive pulmonary disease. It is difficult to detect pneumonia on chest radiography; chest computed tomography findings are characterized by peripheral dominant ground-glass opacities. In severe cases, increased levels of serum inflammatory cytokines, such as interleukin (IL)-1 $\beta$, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor$\alpha$ are observed, which may cause cytokine storms, acute respiratory distress syndrome, and thrombosis. The realization of highly effective therapeutic agents and vaccine administration is awaited, and we expect to contribute towards their development.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, pneumonia

## はじめに

新型コロナウイルス感染症（coronavirus disease 2019 : COVID-19)は, 日本では 2020 年 1 月 15 日に 最初の患者が確認され, その後, 2 月に横浜港に寄港 したクルーズ船ダイヤモンド・プリンセス号でのク
ラスター発生により，国内の医療機関での患者の受 け入れ，治療が開始された。

未知の感染症であり, 2002 年に特定された SARS (severe acute respiratory syndrome) コロナウイル スによる重症急性呼吸器症候群および, 2012 年に報

Corresponding Author: 多賀谷悦子 $₹$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部呼吸器内科学講座 tagaya.etsuko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_59

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1. Effect of comorbidities on the severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19) pneumonia.

CI, confidence interval; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; HR, hazard ratio. Modified from reference 3 .

告されたMERS（Middle East respiratory syndrome）コロナウイルスによる中東呼吸器症候群を参考 に手探りの診療が始まった。診断は PCR（polymerase chain reaction) 法が主流であり，鼻咽頭粘膜の ぬぐい液と喠液を用いた検査が行われている。抗原 や抗体検查も可能となっている.

COVID-19 は, 無症状患者も多く, 軽症から死亡に 至る症例や，軽症者でも急激に重症化するケースも あり, 注意が必要である. COVID-19 診療に当たって いる世界中の施設や感染症研究所による集計や報告 から，臨床像が徐々に明らかになってきている。本稿では，臨床的特徴について報告する。

## 臨床症状

新型コロナの潜伏期間は 1 14 日で，多くは約 4５日で発症する ${ }^{1)}$. 重症患者ではウイルスの排菌期間が長くなる. 発症数日前から感染力があること や，無症状病原体保有者がいることも，感染を拡大 する要因の 1 つと考えられる。

初期症状は, 発熱, 咳, 食欲低下, 僚总感, 痰な ど風邪やインフルエンザと似ているが, COVID-19 では症状が長く続く。また, 嗅覚障害・味覚障害は,新型コロナウイルス感染症に特徴的で2),この症状に より診断に至ることがある. 典型的な経過としては,約 8 割は発症から 7 日間程度, 感冒症状が続き軽快 するが，その後， 2 割は肺炎症状が悪化し， $7 \sim 10$日後に $5 \%$ 程度が集中治療室管理となる. 重症肺炎 から急性呼吸促迫症候群 (ARDS) をきたし, 多藏器不全を合併すると致死率が高い，男性，高齢者と糖尿病, 慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease : COPD), 癌や心血管疾患などの基礎疾患を有する患者で重症化しやすい1).

## 肺炎

COVID-19肺炎は，発熱後 7 10 日を経て顕在化 することが多いが, 呼吸器症状や発熱がない患者で もみられることがあり，酸素飽和度 $(\mathrm{SpO} 2)$ が落ち ているにもかかわらず，息切れを自覚しない患者が 存在する. ダイヤモンドプリンセス号の調查におい て, PCR 陽性者に胸部 CT を行った結果, 有症状者 では $79 \%$ と高率に肺炎が認められたが, 無症状者で も $54 \%$ に肺炎像を認め, 病変の広がりでは両者で有意差はなかった。COVID-19肺炎の重症化に及ぼす 併存症として，悪性腫瘍， COPD の影響が大きく，併存症の数が多いとリスクが上昇する $(\text { Figure 1 })^{3}$.重篤化した患者では, 抗ウイルス薬や全身性ステロ イド薬の投与, 侵襲的人工呼吸管理 - 体外式膜型人工肺（ECMO）が導入されている.

## 検査所見

血液検査において，重症化との関連性が報告され ている要因を示す. 血算で生存者に比べ死亡例では,白血球の上昇, 好中球の増加, リンパ球の減少, 血小板減少がみられた $(\text { Figure 2 })^{4)}$. 生化学検查では,肝胆道系酵素 AST, ALT 上昇, LDH の著明な増加,血清フェリチンの著明な上昇, interleukin (IL)-6 の上昇をきたすす）．凝固系検査では，プロトロンビン 時間延長に, 重症化との関連性が認められ, D-dimer の著明な上昇は死亡の予測因子として重要視されて

Figure 2. Timeline charts illustrate the laboratory parameters in 33 patients (5 nonsurvivors and 28 survivors). Modified from reference 4.

いる。血清フェリチン, IL-6 や凝固系の異常は, 項目 6 のサイトカインストームのバイオマーカーとし て重要である ${ }^{6}$. また, COVID-19 は横紋筋融解症を 合併することで $\mathrm{CK}$ の上昇がみられ，死亡との関連 が示唆されている。

## 画像所見

COVID-19 患者の胸部 X 線写真では，肺炎像はわ かりにくい. 胸部 CT 検査は感度が高く, 無症状でも 異常所見を認めることがあるため, 早期に胸部 computed tomography (CT) を行うことが有用である. また, 初診時に問題はなくても数日後に肺炎像が出現していることがあり，胸部 CT による経過フォ ローも重要である. 胸部 CT の所見では, 両側性病変 が多く，抹消優位の多発性すりガラス陰影を認め，比較的広い範囲で異常陰影が出るというのが特徴で ある (Figure 3) ${ }^{\text {?) }}$.

## 呼吸器疾患と COVID-19

中国，米国，メキシコの計 17,485 人の COVID-19 患者の論文をメ夕解析した結果，喘息を合併してい る人は $5.27 \%$ で，一般集団における喘息有病率 $7.95 \%$ よりも有意に少なかった ${ }^{8}$.また，中国と米国
からの報告では，喘息の患者の割合は，軽症者と重症者で差がみられず，喘息と COVID-19 の重症化と は関連性が認められなかった. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) の受容体である angiotensin converting enzyme-2 (ACE2) の喀痰中の遺伝子発現は，喘息で健常人と有意差は なく, 吸入ステロイド治療をしている患者では発現 が低かっだ. 基礎研究において, Th2 サイトカイン の IL-13 が ACE2 の発現を低下させることも報告さ れており，喘息患者では，COVID-19 罹患のリスクは 健常人と差はなく, 吸入ステロイド治療を継続する ことが推奨されている.

一方，喫煙により ACE2 の発現が上昇すること や，COPD 患者では，気流閉塞が重度の症例におい て, 気道上皮細胞や肺胞上皮細胞の ACE2 の発現が 上昇していることが報告されている (Figure 4) ${ }^{10}$. COPD 患者は肺炎の重症化リスクが 5.7 倍と高く (Figure 1 $)^{3}$ ， 注意が必要である.

$
\text { サイトカインストーム }
$

集中治療室（intensive care unit：ICU）に入室し た患者では，血漿中 IL-6, IL-10, tumor necrosis fac-

Figure 3. Upper panel: Chest CT reveals pattern of COVID-19 pneumonia. a) groundglass opacities; b) crazy paving pattern; c) consolidation. All images have the same window level of -600 and window width of 1,600 .

Lower panel: Imagie in a 69-year-old man with the recent travel history to Wuhan who presented with fever.

CT scan demonstrates ground-glass opacities in the lower lobes of both lungs with a peripheral distribution (arrows). COVID-19, coronavirus disease 2019; CT, computed tomography; GGO, ground glass opacity. Modified from reference 7.

Nonsmoker

COPD

Figure 4. Protein staining of ACE-2 in the airways of individuals with and without COPD. In the airways, most of the protein expression was noted in the epithelial layer, and most pronounced in those with COPD. ACE-2, angiotensin-converting enzyme-2; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; CPM, counts per million; NHBE, normal human bronchial epithelial cells. Modified from reference 10.
tor (TNF)- $\alpha$ など炎症性サイトカインの著明な上昇 を認めており ${ }^{5}$, ARDS を引き起こすだけでなく, 血管内皮障害をきたし, 血液の凝固異常や血栓形成が 起こる。いわゆるサイトカインストームである。そ れにより, 重症例では心筋梗塞, 脳梗塞, 肺塞栓な どを併発することが認められている. IL-6 が中心的 なサイトカインと考えられ, IL-6 受容体拮抗薬であ る生物学的製剤のトシリズマブを使用した治験が行 われている。

## おわりに

2020 年 12 月初めの時点での日本での累積感染者数は 15.8 万人, 回復者数 13.1 万人, 死亡者数 2,210 人であり，全世界ではそれぞれ， 6,650 万人， 4,270 万人, 153 万人になっている. 治療においては, 有効性を検証する無作為化試験が複数行われている。レ ムデシビルやデキサメサゾンの有効性を示す報告が みられるが，COVID-19 の収束のためにエビデンス の蓄積が待たれ, 感染予防, ワクチンの効果が期待 される。

開示すべき利益相反状態はありません.

## 文献

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