# RSV 下気道炎におけるランダム化比較試験による IFN- $\gamma$, IL-4, Th1/Th2 の変動と プランルカストの影響

東京女子医科大学東医療センター小児科

（受理 2022 年 2 月 24 日）
Effects of Pranlukast on IFN- $\gamma$, IL-4, and Th1/Th2 in Patients with Respiratory Syncytial Virus
Lower Respiratory Tract Infections in Randomized Controlled Trials
Makiyo Ikutani, Nahoko Yasuda, Yoko Shida,
Tomoko Otani, and Shigetaka Sugihara
Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan
}

Respiratory syncytial virus (RSV) is a common cause of lower respiratory tract infections (LRIs) in infants and young children and may be accompanied by T helper type (Th) 1/Th2 imbalance. Leukotriene receptor antagonists improve the long-term prognosis of patients with RSV-induced LRIs, but the long-term effects have not yet been investigated. In this study, we measured the long-term effects of pranlukast, a cysteinyl leukotriene receptor 1 antagonist, in hospitalized patients (aged $<2$ years) with RSV-induced LRIs. Participants were randomized into two groups: the pranlukast group (group $\mathrm{P}, \mathrm{n}=9$ ) and the control group (group $\mathrm{C}, \mathrm{n}=11$ ), which received placebo. Both groups were unblinded for prescription at discharge. Group P continued to take pranlukast for 6 months, and group C took nothing after discharge. Serum levels of interferon gamma and interleukin-4 were measured, and Th1 and Th2 cell counts and Th1/Th2 ratio were analyzed by flow cytometry upon hospitalization, at discharge, and 6 months post-discharge. Notably, at 6 months post-discharge, the Th1/Th2 ratio was significantly higher in group $C$ than in group $\mathrm{P}(\mathrm{p}<0.05)$. Although these results suggest that long-term pranlukast administration suppresses Th1 response, no side effects or other diseases were noted. Our study included a small number of patients; therefore, large-scale trials are required.

Keywords: RS virus, leukotriene receptor antagonist, IFN- $\gamma$, IL-4, Th1/Th2
## 緒言

RSウイルス(respiratory syncytial virus : RSV) は，乳幼背に肺炎や細気管支炎などを引き起こす原因ウイルスとして知られている1). 生後 1 年以内に多 くの乳児が感染し, ほとんど全ての児が 2 歳までに感染するといわれている．感染した乳児の多くが上気道症状を呈するが, 米国では初感染で 20～30\% の 背が下気道疾患（細気管支炎，肺炎）を発症し，生後 12 か月未満の子どものおよそ $1 \sim 3 \%$ がRSVに よる下気道疾患により入院している ${ }^{2} . \mathrm{RSV}$ 細気管

Corresponding Author: 生谷真己代 〒116-8567 東京都荒川区西尾久 2-1-10 東京女子医科大学東医療センター小児科 ikutani.makiyo@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.3_75

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
支炎では喘鳴が聴取され，軽快後にも長期にわたり 喘鳴を反復することがある ${ }^{1)}$. RSV 感染症と続発す る気管支喘息との関係については様々な報告があ り，乳幼児期の RSVへの感染が，喘息発症のリスク を高めると考えられている。直接的な影響は， ウイ ルス感染により炎症性サイトカインの産生が方進 し, 気道損傷が生じることである314).また, RSV 感染により T helper type 1 (Th1) サイトカインであ る interferon (IFN) $\gamma$ 産生が抑制され Th2 優位にな るとの報告があり $\eta^{566}$, Th1/Th2 のアンバランスが RSV 感染後の繰り返す喘鳴や気管支喘息の発症に 間接的に関与しているといわれている。

先進国における RSVによる乳幼坚重症下気道感染症による死亡率は高くはないが，入院費用等の医療費を鑑みると，医療経済的にも負担になっている にも関わらず，現時点では有効な抗ウイルス薬はな く対症療法が主体である。

近年ロイコトリエン受容体拮抗薬が RSV 感染後 の気道過敏性などを阻止し, RSV 下気道炎の長期予後改善に有効との報告があるが7)，実際に症状の改善に効果があるかどうかについての明確な回答は得 られていない ${ }^{910)}$.また, マウスに RSVを感染させる と約 150 日間に渡って炎症細胞浸潤とリモデリング が続き，気道過敏性の立進が持続したという報告が ある ${ }^{11} も の の ，$ 長期に渡りサイトカイン， Th1/Th2 の変動を観察した報告は我々が調べた限りではな かった.

有効な抗ウイルス薬のない中，ロイコトリエン受容体拮抗薬の RSV 下気道炎や長期予後の改善への 効果が認められれば, RSV 感染症の今後の治療の選択肢の一つとなると考え, 我々は 2 歳未満の RSV 下気道炎にて当院に入院した児を対象とし, 血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 interleukin(IL) -4 値, Th1, Th2, Th1/ Th2を入院時, 退院時, 退院 6 か月後に測定し, 口 イコトリエン受容体拮抗薬の一つであるプランルカ ストの投与がサイトカイン, Th1/Th2 にどのように 影響するかを比較検討した. ほとんどのウイルス感染では Th1 サイトカインの産生が誘導されるのに 対し, より重症の RSV 感染症では IFN- $\gamma$ 産生が低下 し, Th2 優位の反応が生じるという報告がある ${ }^{5 / 6}$.重症度を一定にして比較をしゃすくするために人工呼吸器を使用した症例や, $\mathrm{SpO}_{2} 95 \%$ 未満の重症例 は除外して検討を行った。

## 対象および方法

2007 年 11 月から 2010 年 2 月の間に月齢 2 か月以上 24 か月未満で鼻汁 RSV 抗原陽性かつ下気道炎にて東京女子医科大学東医療センター小児科に入院した発症 7 日以内かつ入院時の $\mathrm{SpO}_{2}$ が $95 \%$ 以上の览を対象とした ${ }^{12}$. 東京女子医科大学東医療セ ンターは東京都の区東北部に位置し, 地域の中核病院の小児科として, 小児プライマリケアから専門医療まで幅広く担っている。救急診療については, 二次を主体とした小児救急医療を 24 時間体制で行っ ている.

RSV 感染後の繰り返す喘鳴は, より重症の RSV 下気道炎に罹患した児ほど起こりやすいことから，外来にて管理しえた症例ではなく当院に入院した RSV 下気道炎の児を対象とした. しかし呼吸器管理 や酸素投与を要するより重症な例では, 投薬などの 条件を合わせることが難しくなる可能性があるた め, 入院児の中でも $\mathrm{SpO}_{2}$ が $95 \%$ 以上の児を対象と し, 重症化のリスクとなる在胎週数 37 週未満の出生 の览, 心疾患のある児, 慢性呼吸器疾患のある児は 除外し, 気管支喘息と診断されていた児, 2 週間以内 にステロイド剂の全身投与を受けた児，既にロイコ トリエン受容体拮抗薬を内服していた児, 人工呼吸器を使用した児も対象から除外した。 入院中, 対象 となった症例にはステロイドの全身投与は行わない こととし, 吸入薬はアドレナリン製剤 + 生理食塩水 とした.

条件に合致する児のうち, 入院時に保護者に文書 と口頭での十分な説明を行い，同意を得られた児の みを無作為に 2 群に分け，それぞれプランルカスト 群 ( $\mathrm{P}$ 群), コントロール群 (C 群) とした. 無作為化は病院薬剤部にてキーコード表を作成して二重盲検化し, 退院時に盲検解除した. $\mathrm{P}$ 群には入院時より 6 か月間プランルカスト $7 \mathrm{mg} / \mathrm{kg} / \mathrm{day}$ を分 2 で投与し, $\mathrm{C}$ 群には入院中のみ偽薬を投与し, 退院後は無投薬とした。両群ともに急性期として入院時（プラ ンルカストまたは偽薬内服開始前), 軽快期として退院時, 回復期として退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 值, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を測定した. 入院時 は入院当日か翌日，退院時は退院当日か前日に採血 した。

血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2 の測定は全てエスアールエル (SRL) 社で行った. 血清 IFN- $\gamma$ 値は酵素免疫測定法（EIA）法，血清 IL-4 値は化学発光酵素免疫測定法 (CLEIA) 法にて測定 した. Th1 とTh2については, フローサイトメト リー法により CD4 陽性 T 細胞中の細胞内サイトカ

Figure 1. Flowchart of the exclusion and inclusion of test participants.

イン（IFN- $\gamma$ ，IL-4）を測定し，IFN- $\gamma$ 産生 CD4 陽性 T 細胞の陽性率を Th1 (\%), IL-4 産生 CD4 陽性 T 細胞の陽性率を Th2 (\%) とし, それらの比（Th1/ Th2）を算出した。

患者背景については, 性別, 月齢, アレルギーの 家族歴の情報を収集した。 アレルギーの家族歴は 2 親等以内に気管支喘息, アトピー性皮虐炎, アレル ギー性鼻炎と診断された者がいる場合をアレルギー の家族歴ありとした。

プランルカストの投与が RSV 下気道炎の予後を 改善するかどうかを検証するため, 主要評価項目と して退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較した. さら に, $\mathrm{P}$ 群, $\mathrm{C}$ 群で, それぞれアレルギーの家族歴のあ る児のみを抜粋し, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 值, 血清 IL-4 值, Th1, Th2, Th1/Th2 を比較検討した。

副次評価項目として, 入院時の病日（上気道症状出現日を 0 日として算出), 入院日数, 呼吸数が正常化するまでの日数（乳児は呼吸数 50 /分未満となる までの日数, 幼児は呼吸数 40 /分未満となるまでの 日数), $\mathrm{SpO}_{2} 97 \%$ 未満 (パルスオキシメーターを使用して測定）だった日の日数を 2 群間で比較した. また, 退院後 6 か月の経過観察期間中に咳のあった 日数, 喘鳴のあった日数をそれぞれ経過観察日数で 除した数値を算出し，2 群間で比較した。退院後の 咳，または喘鳴のあった日数は，アンケートまたは 電話で保護者に確認した。

2 群間の比較には Mann-Whitney のU 検定を用
いた。また，測定値の分布に偏りがあるためそれら の値を対数変換したうえで, $\mathrm{t}$ 検定も行った. クロス 表の検定には Fisher の正確確率検定を用いた. 統計 ソフトは Excel 統計を使用し, $\mathrm{p}<0.05$ を統計学的有意と判定した.

なお, 本研究は東京女子医科大学倫理委員会の承認を得て行った（承認受付番号 1084）。

## 結果

対象となった 23 名のうち $\mathrm{P}$ 群は 12 例, $\mathrm{C}$ 群は 11 例であったが， $\mathrm{P}$ 群のうち 3 例が患者の申し出によ り除外され, P 群 9 例, C 群 11 例で検討を行った.対象となった児に吸入ステロイドの投与例は含まれ ていなかった (Figure 1).

入院時の検体は平均で入院第 1 病日（第 1 病日か 第 2 病日）に採取し，退院時の検体は平均で入院第 6 病日（第 $4 \sim 13$ 病日）に採取した。

患者背景と入院時の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL-4 値, Th1, Th2, Th1/Th2を Table 1-1 に示した. P 群は 男児 7 例 $(78 \%)$, 女児 2 例で月齢は中央値 6 か月 (2〜14か月)，C 群は 11 例で男坚 6 例 $(55 \%)$ ，女坚 5 例で月齢は中央値 10 か月 ( $4 \sim 23$ か月) で, $\mathrm{P}$ 群に 低月齢览が多い傾向にあった $(\mathrm{p}=0.10)$.

アレルギーの家族歴のある児は $\mathrm{P}$ 群 9 例中 8 例, $\mathrm{C}$ 群 11 例中 5 例であり, $\mathrm{P}$ 群にアレルギーの家族歴 のある例が多い傾向がみられた $(\mathrm{p}=0.07)$. なお, 対象となった児の中でアトピー性皮膚炎や食物アレル ギーに罹患している児はいなかった.

血清 IFN- $\gamma$ 値は, 入院時は P 群では 9 例中 3 例が 測定可能 (感度 $5 \mathrm{pg} / \mathrm{mL}$ 以上) で 6 例が感度未満,

Table 1-1. Patients' characteristics at admission in Pranlukast and Control groups.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for one patient in Pranlukast group. † Data were log-transformed.

Table 1-2. Patients' characteristics at admission in Pranlukast and Control groups: only for patients with family history of allergies.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. "Data missing for one patient in Pranlukast group. † Data were log-transformed.

C 群では 11 例中 9 例が測定可能で 2 例が感度未満 であり，P 群に低値例 (感度未満)が多い傾向にあっ た $(\mathrm{p}=0.06)$.

測定値をそれぞれの中央値（最小値-最大値）で示 しているが，血清 IL-4 值は P 群 16.0（6.6-146） pg/ $\mathrm{mL}, \mathrm{C}$ 群 21.1 (4.3-501) $\mathrm{pg} / \mathrm{mL}$, Th1 は P 群 4.8 (1.4-7.3)\%，C 群 5.1（1.8-10.9）\%, Th2 は P 群 0.65 (0.4-2) \%, C 群 $1.4(0.5-2.4) \%$ \%, Th1/Th2 は P 群で 4.5（2.3-11.3), C 群で 3.8（2.4-9.4）であった.

Table 2-1 は, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN$\gamma$ 値, 血清 IL-4 值, Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較したものである。

血清 IFN- $\gamma$ 値は, 退院時は両群ともに全例で感度以下 $(<5 \mathrm{pg} / \mathrm{mL})$ であった. 退院 6 か月後は $\mathrm{C}$群の 1 例を除き全例で感度以下であった.

血清 IL-4 值は両群ともに退院時に低下し, 退院 6 か月後にかけてさらに低下する傾向にあった. 2 群間の値に統計学的有意差はみられなかった。

Th1, Th2 ともに退院時も退院 6 か月後も 2 群間
の比較で明らかな差は認められなかったが, Th1 は退院時から退院 6 か月後にかけて両群ともに上昇傾向, Th2 は C 群では退院時と退院 6 か月後の值が ほとんど変わらないのに対し, $\mathrm{P}$ 群では上昇傾向で あった。 Th1/Th2 は P 群では入院時 4.5(2.3-11.3),退院時 4.2 (2.2-21.0), 退院 6 か月後 5.3 (1.9-6.2) と, その値に大きな変化はなかったが， C 群では入院時 3.8 (2.4-9.4), 退院時 6.6 (4.1-9.3), 退院 6 か月後 7.5 （2.7-13.5）と上昇していた。 2 群間での比較では, 退院 6 か月後の値は C 群の方が有意に高値であった $(\mathrm{p}<0.05)$.

$\mathrm{P}$ 群， $\mathrm{C}$ 群でそれぞれアレルギーの家族歴のある 览のみを抜粋し, 患者背景と入院時の血清 IFN- $\gamma$ 値,血清 IL-4 値，Th1，Th2，Th1/Th2 を Table 1-2 に示 L, 退院時と退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ 値, 血清 IL4 值，Th1, Th2, Th1/Th2を 2 群間で比較したもの を Table 2-2 に示した.

アレルギーの家族歴のある児のみの比較では， $\mathrm{P}$群はやはり男児の方が 8 例中 6 例（75\%）と多かっ

Table 2-1. Comparison of serum IL-4 concentrations and Th1/Th2 at discharge and 6 months after discharge in Pranlukast and Control groups.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for 2 patients in Pranlukast group. † Data missing for 2 and 2 patients in Pranlukast and Control groups.

Table 2-2. Comparison of serum IL-4 concentrations and Th1/Th2 at discharge and 6 months after discharge in Pranlukast and Control groups: only for patients with family history of allergies.

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, T helper type; SD, standard deviation. *Data missing for 2 patients in the Pranlukast group.

Table 3. Patients' secondary outcomes in Pranlukast and Control groups.

*Data missing for one patient in Control group. † Days until respiratory rate drops below $50 / \mathrm{min}$ for infants and $40 / \mathrm{min}$ for toddlers. § Data were the number of days with symptoms divided by the number of days during the observation period and then multiplied by 100. Data missing for 1 and 1 patients in Pranlukast and Control groups.

Figure 2. Serum IL-4 concentrations at admission, at discharge and 6 months after discharge.

in, at admission; out, at discharge; 6 months, 6 months after discharge.

The black lines indicate patients with a family history of allergies; the gray lines indicate patients with no family history of allergies.

No significant difference was observed between two groups.

たが，C群は男児 2 例 $(40 \%)$, 女児 3 例で女児の方 が多かった。入院時の結果は 2 群間で明らかな差は なく, 退院時と退院 6 か月後の結果も 2 群間で有意差を認めるものはなかったが，退院 6 か月後の Th1/Th2 は P 群が4.6 (1.9-6.1) であるのに対し, C 群は 7.5 (2.7-13.5) と, C 群の方が高い傾向にあった ( $\mathrm{p}=0.06)$.

副次評価項目を Table 3 に示した。入院時の病日, 入院日数, 呼吸数が正常化するまでの日数, $\mathrm{SpO}_{2}$ $97 \%$ 未満だった日の日数は 2 群間で差はなかった. 6 か月の経過観察中, 咳のあった日数, 喘鳴のあった 日数も 2 群間で明らかな差は認めなかった。

また, 血清 IL-4 值と Th1/Th2 は P 群, C 群それぞ れ， 1 例ずつの值の変化を折れ線グラフに示した
(Figure 2, Figure 3)。折れ線グラフでみても，血清 IL-4 值（Figure 2）は 2 群間で明らかな差はなかっ た. Th1/Th2 (Figure 3) は P 群では入院時, 退院時, 退院 6 か月後にかけて低下傾向を示す例が多 かったが，退院時に一時的に上昇している例が数例 みられた. C 群では入院時から退院時, 退院 6 か月後 にかけて上昇している例が多かった。

$\mathrm{P}$ 群で内服中に明らかな副作用を認めた児や他疾患に罹患した児はいなかった.

## 考 察

今回我々は，プランルカストの投与により，血清 IL-4 值は低下し, Th1/Th2 は上昇するのではないか と予測し, プランルカストの長期投与が RSV 感染後の長期予後の改善に有効なのではないかと考え本

 & 8 & 9 & 7 \\

Figure 3. Th1/Th2 at admission, at discharge and 6 months after discharge. in, at admission; out, at discharge; 6 months, 6 months after discharge.

The black lines indicate patients with a family history of allergies; the gray lines indicate patients with no family history of allergies.

At 6 months after discharge, the Th1/Th2 ratio in the control group was significantly higher than that in the Pranlukast group $(\mathrm{p}<0.05)$.

検討を行ったが，予測した結果は得られなかった。血清 IFN- $\gamma$ 値は，C群と比較してP 群で入院時の 値が感度以下の例が多かった $(\mathrm{p}=0.06)$.アトピー素因のある児は IFN- $\gamma$ 産生能が低いという報告があ る ${ }^{13144}$.また, IFN- $\gamma$ は新生児で成人の数\%, 1 歳で 50\%, 3 歳で成人レべルに達するため ${ }^{15}$, 低月齢览ほ どIFN- $\gamma$ が低値である．P群で感度以下の例が多 かったのは，アレルギーの家族歴のある児が多くみ られたこと，低月齢览が多かったことも理由として 考えられる。実際にアレルギーの家族歴のある坚の みで比較すると，その傾向は減少した $(\mathrm{p}=0.27)$.

一般的に IFN- $\gamma$ は感染初期に上昇し, 感染の終息 とともに減少する. 入院時には 20 例中 12 例で血清 IFN- $\gamma$ 值が上昇しており, 退院時には全て低下して いた. 全体的に入院時に血清 IFN- $\gamma$ が測定可能な例 が多かったのは, 入院時は RSV の感染初期であっ たためであり, 退院時は感染が軽快し血清 IFN- $\gamma$ が 低下したと考えた。退院 6 か月後の血清 IFN- $\gamma$ もほ とんどの症例で感度以下だったのは, 特に感染のな い時に検体を採取するよう努めたためと思われる。総じて血清 IFN- $\gamma$ が感度以下の例が多くみられたの は，入院を要するような RSV 感染症では軽症の $\mathrm{RSV}$ 感染症と比較してIFN- $\gamma$ が低値となる児が多 (6) ためとも推測された。

血清 IL-4 値は両群ともに退院時には低下傾向に
あり, 退院 6 か月後にかけてさらに低下する傾向に あったが, 退院時, 退院 6 か月後の $\mathrm{P}$ 群と C 群との 值に有意な差はみられなかった. アレルギーの家族歴のある児のみで両群を比較してみても，この傾向 は変わらず, 2 群間で有意な差も認められなかった. プランルカストは Th2 細胞からの IL-4 産生を抑制 すると推測される ${ }^{16}$ ことから, P 群で IL-4 が低下す ると予想されたが, $\mathrm{C}$ 群と比較して統計学的に有意 といえる結果は得られなかった. 本検討では, $\mathrm{P}$ 群 9 例, C 群 11 例と対象症例数が少ない. 対象症例が 増えれば，統計学的に有意な結果が得られる可能性 もあると推測された。

Th1/Th2 は P 群では, 全体としてみると, 退院時, 退院 6 か月後の値に大きな変化はなかったが, $\mathrm{C}$ 群では退院時, 退院 6 か月後の値が上昇していた. $\mathrm{P}$ 群と C 群, 2 群間での比較では, 退院時は差がな かったが, 退院 6 か月後の値は C 群の方が有意に高值であった $(\mathrm{p}<0.05)$ ．アレルギーの家族歴のある 览のみで比較すると, 有意差はなくなるものの（ $\mathrm{p}$ =0.06), やはり C 群の方が Th $1 / \mathrm{Th} 2$ が高い傾向に あった. 新生児は一般的に Th2 優位であり，乳幼児期も Th2 機能の発達が優位で, Th1 は成長に伴いそ の割合が増加していく ${ }^{17118)}$. またアトピー素因を有す る児では Th2 優位となる. C 群で退院時, 退院 6 か月後の Th1/Th2 が上昇していたのは, RSV 感染
後, 成長発達に伴って免疫系のバランスの変化が起 きていることを示していると言える.一方, $\mathrm{P}$ 群で退院時, 退院 6 か月後の Th1/Th2の上昇がみられな かったのは, 低月齢览やアレルギーの家族歴のある 児, つまり Th1 機能発達の未熟な例や Th2 優位な 例が C 群と比較して P 群にやや多く含まれたこと が関与している可能性がある. 実際に, 4 14 か月览 のみに限定して P 群, C 群の Th1/Th2を比較する と, 有意差はみられなかった。しかし， ロイコトリ エン受容体拮抗薬が Th2 のみでなく Th1 も抑制す るという報告もあり ${ }^{19200}$, 本検討ではプランルカスト によりTh2が抑えられるという結果は得られな かったが, プランルカストの投与が影響を与え, Th1 への分化を抑制している可能性も考えられる. Th1/ Th2 の個々の值の変動を Figure 3 でみると, P 群で は退院時の值が入院時と比較すると 2 倍以上上昇し ていて, $\mathrm{P}$ 群の他の症例や C 群の動きと異なる症例 が 3 例ある。これらの症例は全例アレルギーの家族歴のある症例で，男児 2 例，女児 1 例であった。 月齢は 6 か月， 12 か月， 14 か月と高めであった. 炎症 が起こっている入院期間にプランルカストがTh1/ Th2 の値に影響を与えた可能性も考えられるが， データに久損値があるため, 統計学的解析はできな かった．統計学的解析ができず，症例数も少ないた め明らかではないが, これらの症例が急性期にプラ ンルカスト投与の効果がみられる小群である可能性 も推測された。

近年研究が進み, CD4 陽性 T 細胞は非常に多様な サブセットからなっており，1つのサブセットは固定したものではなく, 周囲の環境で容易に変化する ことが明らかになっている。実際の炎症組織では Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 細胞や制御性 T 細胞が 混在しており，複雑な病態を呈する ${ }^{21}$.このことか ら, RS の感染においても, 様々なサイトカインや細胞が複雑に絡み合って病態を形成しており，Th1/ Th2 バランスのみで評価することは難しいと考え られた。

典型的には, RSV に対する免疫応答は 1 型免疫応答であり, 自然免疫系と獲得免疫系が共に関与して いる。しかし，RSVに感染した結果，2 型サイトカ インが産生されるという報告が増え， 2 型免疫応答 を惹起する上皮サイトカインとして, IL-33, IL-25, thymic stromal lymphopoietin (TSLP) が注目されて いる ${ }^{22}$ ，上皮サイトカインは Th2 細胞や 2 型自然リ ンパ球(type 2 innate lymphoid cells：ILC2s)を活性化し, アレルギー性気道炎症の病態形成の中心的役割 を果たしており ${ }^{2324)}$, RSV 感染症でもその重症化に 2 型免疫応答が関与していることが報告されている ${ }^{22}$. RSV 感染で誘導される IL-33 と ILC2sの増加は 新生仔のマウスでは認められるが，成熟したマウス では認められないという報告があり ${ }^{25}$, IL-33 の産生 は年齢依存的に変化すると考えられている ${ }^{22}$. また, RSV 感染中の TSLP の産生量は性別によって異な るという報告もあり，新生仔のオスのマウスは TSLP の産生量が新生仔のメスより多く, のちにア レルギー反応を増幅させる結果となる 2 型免疫応答 に影響していると報告されている ${ }^{26)}$. 本検討で $\mathrm{P}$ 群 に低月齢览や男児が多かったことが, Th1/Th2 の結果に影響を及ぼしている可能性があると，これらの ことからも推測される。

Liu ら ${ }^{27}$ は乳幼坚の急性細気管支炎におけるロイ コトリエン受容体拮抗薬の効果と安全性を評価する ため, 表題と要旨から検索した 172 の論文の中から コントロール群とロイコトリエン受容体拮抗薬群を 比較した, 対象年齢が乳児から 2 歳までの無作為比較試験を行っている 5 つ論文を選択し，検討して いる. その結果, コントロール群と投薬群で入院期間に関して差はなかったとする報告と投薬群で入院期間が短縮されたという報告が混在していたが，そ れらを統合して解析したところ，コントロール群と 投薬群では入院期間に差はなく, 症状の軽快にも差 はなかったという結果が得られている。また, 安全性にも問題がなかったとしている.

今回我々は, 入院病日, 入院期間, 呼吸数が正常化するまでの日数, $\mathrm{SpO}_{2} 97 \%$ 以下だった日の日数 を $\mathrm{P}$ 群と $\mathrm{C}$ 群で比較したが, 有意差はみられなかっ た。また，退院後 6 か月間で咳のあった日数，喘鳴 のあった日数についても 2 群間で差は認められず， その間に気管支喘息と診断された児もいなかった。 プランルカストの投与で RSV 感染症の症状の軽快 やその後の繰り返す喘鳴を抑えるという効果は認め られず，乳幼児の細気管支炎におけるロイコトリエ ン受容体拮抗薬の効果 ${ }^{27}$ や, 未就学児の繰り返す喘鳴におけるモンテルカストの有効性をみたメタアナ リシス ${ }^{28}$ の結果と本検討の結果は同様であり, 検討 した免疫学的検查の結果も臨床経過と相違なかっ た.また，プランルカストの投与により Th1 細胞へ の分化が抑制されている可能性が示唆されたが，副作用がみられたり，他の疾患に罹患した症例が認め られたわけではない. 本検討では基礎疾患のある例,
重症例，外来症例は除外した。本検討で除外したよ うな症例にプランルカストの効果が得られる可能性 や，他論文でも言及されているように，ロイコトリ エン受容体拮抗薬が有用な遺伝的な変化による表現型が存在する可能性もあり ${ }^{28}$, さらなる検討が必要 である。

本検討の限界として，対象症例数が少なかったこ と, 退院時に盲検解除したため完全な無作為投与試験とはいえないことが挙げられる。入院期間中は二重盲検法によりプランルカストの無作為投与を行う ことができたが，退院後は結果に影響を及ぼすこと は少ないと判断し，外来での処方のため盲検解除し た. 完全な無作為投与試験とはいえないが，結果へ の影響は少ないと考える。サイトカインは IFN- $\gamma$ と IL-4のみ測定したが, IL-33 P TSLP, IL-5, IL-13 などその他のサイトカインも測定できていれば，よ り詳細な検討が可能であったと考えられる。また，検体として血清を用いたが，RSV 感染症における IL-33 とその他のサイトカインを測定した Maeda et al の報告 ${ }^{29}$ では，鼻汁中または気管洗浄液中に IL-33 の上昇が認められた症例でも，血清中では上昇がみ られなかったとしているため, 検体として鼻汁を用 いれば，違った結果が得られたかもしれない。

## 結論

Th1/Th2 は C 群で退院時, 退院 6 か月後の値が 上昇していたのに対し， $\mathrm{P}$ 群では明らかな変化がな く, 退院 6 か月後では $\mathrm{P}$ 群の方が $\mathrm{C}$ 群と比較して有意に低かった．本検討では，乳幼坚期の RSV 感染時，およびその後プランルカストを投与することに より Th1 細胞への分化を抑制する可能性が示唆さ れた. しかし, 本検討では対象症例数が少なく, 有意差はなかったものの対象症例に偏りがみられたた め, 対象症例を増やし, ロイコトリエン受容体拮抗薬の効果がみられる遺伝的な変化による表現型が存在する可能性も含め, さらなる検討が必要である.

本論文の論旨は第 64 回日本感染症学会東日本地方会 （2010 年 10 月，東京）において発表した。

## 謝 辞

本研究の遂行にあたり，ご教授いただきました和洋女子大学 鈴木葉子先生に深謝いたします. また本研究の 統計学的解析にあたりご助言をいただきました東京女子医科大学 研究推進センター 佐藤康仁先生に深謝 いたします。東京女子医科大学学会の定める利益相反に関する開示事項はありません.

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Tokyo Women's Medical University