# 妊娠中の糖代謝と不飽和脂肪酸との関連

${ }^{1}$ 東京女子医科大学糖尿病センター内科
${ }^{2}$ 東京女子医科大学東医療センター産婦人科
${ }^{3}$ 東京女子医科大学東医療センター内科

高木ギコ耕一師 ${ }^{2} \cdot$ 佐倉旣 ${ }^{3}$ ・馬場園哲也 ${ }^{1}$
}

(受理 2019 年 9 月 26 日)

Glucose Metabolism and Polyunsaturated Fatty Acids in Japanese Pregnant Women

Tomoko Suzuki, ${ }^{,}$Keiko Yanagisawa,, Mitsue Muraoka, ${ }^{2}$

Koichiro Takagi, ${ }^{2}$ Hiroshi Sakura, ${ }^{3}$ and Tetsuya Babazono ${ }^{1}$

${ }^{1}$ Diabetes Center, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan

${ }^{2}$ Department of Obstetrics and Gynecology, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan

${ }^{3}$ Department of Medicine, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Aims: We aimed to clarify the relationship between maternal glucose metabolism and profiles of fatty acids.
Methods: We studied 102 Japanese women with singleton pregnancies. An oral glucose tolerance test (OGTT) was performed at $26.6 \pm 4.0$ gestational weeks. The serum levels of triglycerides, total cholesterol, high- and lowdensity lipoprotein cholesterol, free fatty acid and polyunsaturated fatty acids (PUFAs) were measured in fasting blood samples. Fish intake was ascertained by a food-related questionnaire.

Results: OGTTs revealed that 14 subjects had gestational diabetes mellitus and 88 subjects had normal glucose tolerance. There was no significant difference in terms of age, body mass index before pregnancy, body weight gain from pre-pregnancy to the time of the OGTT, lipid levels, or frequency of fish consumption between the two groups. We found a positive correlation between fasting plasma glucose (FPG) and serum C-peptide levels and a negative correlation between FPG and docosahexaenoic acid (DHA) levels. FPG levels did not correlate with the frequency of fish consumption or eicosapentaenoic acid (EPA) levels. Multiple regression analysis showed that Cpeptide $(B=1.415, p=0.009)$ and DHA $(B=-0.045, p=0.003)$ levels independently related with FPG levels and free fatty acids levels $(B=0.054, p=0.001)$ and fish consumption $(B=4.437, p=0.034)$ independently related with 1 hour glucose levels.

Conclusions: FPG levels were negatively related with DHA levels, while there was no relationship between FPG levels and EPA levels, suggesting that these n-3 fatty acids are involved with plasma glucose levels via distinct mechanisms in pregnant women.
\end{abstract}

Key Words: gestational diabetes mellitus, fatty acid, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid
}$ 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学糖尿病センター内科

E-mail: suzuki.tomoko@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.89.5_108

Copyright (C) 2019 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## 緒言

脂質異常症は動脈硬化性疾患の重要なりスク因子 の一つであり，糖尿病患者に高頻度に認められる11.最近, 脂肪酸と動脈硬化との関連が注目され，魚油 に含まれるエイコサペンタエン酸 (eicosapentaenoic acid：EPA）やドコサヘキサエン酸 (docosahexaenoic acid：DHA）に代表される n-3 系多価不飽和脂肪酸は抗動脈硬化作用や抗炎症作用を示すことが 明らかにされてきた22).また， $\mathrm{n}-3$ 系多価不飽和脂肪酸によるインスリン抵抗性の改善も示唆されてお $り^{3}$ ，アジア人種において $\mathrm{n}-3$ 系多価不飽和脂肪酸の 摄取による糖尿病発症リスクの低下効果が報告され ている ${ }^{455}$.

近年, 妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus : GDM）の診断基準変更，妊婦の高齢化，食生活の変化などにより，GDM と診断される患者が増加して おり，その対策が急がれる．イラクとオーストラリ アからの 2 論文を用いたシステマティックレビュー では，妊娠中の魚油摂取がGDM 発症予防となる工 ビデンスは得られなかっだ。 しかし，日本人を含む 東アジア人種での検討はこれまで報告されていな い，そこで本研究は，日本人女性における妊娠中の 脂肪酸と糖代謝との関連を明らかにすることを目的 とした.

## 対象と方法

## 1. 対象

対象は, 2013 年 10 月から 2015 年 4 月に東京女子医科大学東医療センターで妊娠管理を行い, 本研究 への参加に同意が得られた 102 人である. 当セン ターでは, 産婦人科診療ガイドラインワに則り，妊娠中の耐糖能異常のスクリーニングを行っている．妊娠初期は随時血糖値 $100 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以上, 妊娠中期 （24～28 週）は $50 \mathrm{~g}$ チャレンジテスト $140 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$以上をスクリーニング陽性として陽性者に $75 \mathrm{~g}$ 経 ロブドウ糖負荷試験 (oral glucose tolerance test : OGTT）を行っている. OGTT の判定は, 日本糖尿病妊娠学会と日本糖尿病学会との合同委員会による診断基準8に基づき, 前値 $92 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, 1$ 時間値 $180 \mathrm{mg} /$ $\mathrm{dL}$ 以上, 2 時間值 $153 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$ 以上のいずれか 1 点以上を満たす場合を GDM と診断した. 本研究では，妊娠中期以降に OGTTを施行した妊婦を対象とし た. 双胎妊娠, 甲状腺疾患治療中, ステロイド使用中,塩酸リトドリン内服中の妊婦は除外した. 本研究は 東京女子医科大学倫理委員会による承認を得て行っ た (2013 年 9 月 13 日承認, 承認番号第 2915R 号).

## 2. 方法

OGTT 施行の際に, 妊娠前体重, 週あたりの魚摂取回数を聴取した．負荷前の採血で，へモグロビン A1c (HbA1c)，糖化アルブミン(glycated albumin： GA)，インスリン, C-peptide immunoreactivity: $\mathrm{CPR})$, 総コレステロール, トリグリセリド, HDLコレステロール，LDL-コレステロール，遊離脂肪酸，アラキドン酸 (arachidonic acid：AA)，EPA，

血糖値はへキソキナーゼ UV 法 (Labospect 7700,日立製作所), HbAlc は高速液体クロマトグラ フィー法（HLC ${ }^{\circledR}-723$ G9 自動グリコへモグロビン分析計, 東ソー株式会社), GA は酵素法(ルシカ ${ }^{\circledR} \mathrm{GA}-$ Lキット, 旭化成ファーマ株式会社), 血清 CPR は化学発光酵素免疫測定法 (ルミパルス ${ }^{\circledR}$ Presto II, 富士 レビオ株式会社), 脂肪酸(EPA, AA, DHA, ジホ モ $\gamma$ リレン酸) はガスクロマトグラフィー法 (TC70 ジーエルサイエンス株式会社), トリグリセリド, HDL-コレステロール, LDL-コレステロールは比色分析法 (LABOSPECT 008, 日立製作所), 遊離脂肪酸 は酵素法 (HR NEFA-HR (2), 富士フイルム和光株式会社, Biomajesty JCA-BM8060, 日本電子株式会社）で測定した。

OGTT の結果に基づき, 正常耐糖能 (normal glucose tolerance : NGT) と GDM に分類し, 両群間で 血清脂質を含む臨床項目の比較を行った．また全例 において, 血糖値と血清脂質を含む臨床項目との関連を検討した。

Homeostasis model assessment insulin resistance (HOMA-IR), homeostasis model assessment $\beta$ cell function (HOMA- $\beta$ ) は空腹時の血糖値およびインス リン値により，以下の計算式で算出した：HOMA$\mathrm{IR}=[$ 空腹時インスリン $(\mu \mathrm{U} / \mathrm{mL}) \times$ 空腹時血糖値 $(\mathrm{mg} / \mathrm{dL})] / 405$; HOMA- $\beta=360 \times$ 空腹時インスリン $(\mu \mathrm{U} / \mathrm{mL}) /[\times \text { 空腹時血糖値 }(\mathrm{mg} / \mathrm{dL})-63]^{9)}$.

## 3. 統計学的解析

正規性のある連続量は平均値土標準偏差（standard deviation：SD), 正規性にそしい連続値は中央値（四分位範囲）で示した。なお, 正規性の検定は Shapiro-Wilk 検定で行った. 独立した 2 群間の平均値の比較はStudent's t検定あるいは MannWhitney の U 検定, 独立した 2 群間の割合の比較は $\chi^{2}$ 検定によって行った. 相関解析には Pearson また は Spearman の相関係数 (rs) を, 血糖値とその他の 臨床項目との関連は重回帰分析を用いて解析した。

Table 1 Comparison of clinical characteristics and laboratory data between the subjects with normal glucose tolerance and gestational diabetes.

1) Student's t-test, 2) Mann-Whitney U test, 3) chi-square test.

NGT, normal glucose tolerance; GDM, gestational diabetes mellitus; OGTT, oral glucose tolerance test; BMI, body mass index; GA, glycated albumin; CPR, C-peptide immunoreactivity; HOMA-IR, Homeostasis model assessment insulin resistance; HOMA- $\beta$, Homeostasis model assessment $\beta$ cell function; AA, arachidonic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid.

以上の統計学的解析は SPSS version 21 を用い, p 値 0.05 未満を統計学的有意とした.

## 結果

## 1. NGT 群と GDM 群の比較

対象者 102 人の分婏時年齢は $35 \pm 5$ 歳，妊娠前 body mass index (BMI) $21.4 \pm 3.7 \mathrm{~kg} / \mathrm{m}^{2}$, OGTT 施行週数 26.6(21.1 28.3) 週であった. OGTT の結果, NGT 88 人, GDM 14 人に分類された. 妊娠中の明ら かな糖尿病と診断された者はいなかった．負荷前血糖値は GDM 群でNGT 群と比較して高い傾向にあ り, 負荷後 1 時間, 2 時間血糖値は GDM 群で NGT 群と比較して有意に高値であった (Table 1). 年齢,妊娠前 BMI, 妊娠前から OGTT 施行時までの体重増加, 糖尿病の家族歴, $\mathrm{HbAlc}, \mathrm{GA}, \mathrm{CPR}$, 血清脂質や週あたりの魚摄取回数は両群間で有意差を認め なかった。また, GDM 群の身長は NGT 群と比較し 有意に低値であった。

## 2. OGTT 施行時の血糖値と各因子の関連

空腹時血糖値と CPR, HOMA-IR は正の相関，空腹時血糖値とDHA は負の相関を認めた（Table 2,

Figure 1). 一方, 空腹時血糖値と EPA, 魚摂取回数 との間には有意な関連を認めなかった（Table 2).空腹時血糖値を従属変数, CPR と DHA を独立変数 として重回帰分析を行ったところ, CPR と DHA は独立して空腹時血糖値と有意な関連を認めた (Table 3).

Table 2 Relationship of fasting plasma glucose, 1 hour glucose or 2 hour glucose levels for OGTT with clinical and laboratory parameters using single regression analysis (Pearson correlation).

 & $\mathrm{p}$ value &  & $\mathrm{p}$ value &  & $\mathrm{p}$ value \\

* Spearman correlation

OGTT, oral glucose tolerance test; BMI, body mass index; GA, glycated albumin; CPR, C-peptide immunoreactivity; HOMAIR, Homeostasis model assessment insulin resistance; HOMA- $\beta$, Homeostasis model assessment $\beta$ cell function; AA, arachidonic acid; EPA, eicosapentaenoic acid; DHA, docosahexaenoic acid.

負荷後 1 時間血糖値は負荷後 2 時間血糖値，拡張期血圧，遊離脂肪酸，魚摂取回数と正の相関を認め た（Table 2)。また，負荷後 2 時間血糖値は負荷後 1 時間血糖値, 遊離脂肪酸と正の相関を認め, 身長と 負の相関を認めた (Table 2). 負荷後 1 時間, 2 時間血糖値のいずれも, EPA, DHA と関連を認めなかっ た. 重回帰分析では, 負荷後 1 時間血糖値は遊離脂肪酸と魚摂取回数と独立して関連を認め, 2 時間血糖値は身長と関連を認めた（Table 3).

## 3. 不飽和多価脂肪酸とその他の因子の関連

EPA と DHA は強い正相関を認め $(r s=0.750, p$ <0.001), EPA，DHA はそれぞれ，魚摂取回数と正 の相関を認めた（各々 $\mathrm{rs}=0.293, \mathrm{p}=0.003, \mathrm{rs}=$
0.269, $\mathrm{p}=0.007)$. DHA および EPA と, HOMA-IR やHOMA- $\beta$ との間に関連は認めなかった。また, DHA および EPA と妊娠前 BMI, 妊娠前から OGTT 施行時までの体重増加との間にも関連は認 められなかった。

## 考 察

本研究は, 日本人妊婦における糖代謝と脂肪酸と の関連を検討した横断研究である。糖代謝正常妊婦 と GDM 妊婦の間で，遊離脂肪酸， EPA，DHA を含 む血清脂質, 魚摄取回数に有意差を認めなかったが，全対象における検討では, 空腹時血糖値と DHA と の間に有意な負の相関を認めた. 空腹時血糖値と EPA とは関連がなかった。またOGTT 負荷後 1 時

b

Figure 1

a Correlation between fasting plasma glucose and C-peptide immunoreactivity, using the single regression analysis $\left(y=0.0409 x-1.7796, R^{2}=0.053, p=0.020\right)$.

b Correlation between fasting plasma glucose and docosahexaenoic acid, using the single regression analysis $\left(\mathrm{y}=-1.6453 \mathrm{x}+296.94, \mathrm{R}^{2}=0.07, \mathrm{p}=0.007\right)$.

Table 3 Relationship of plasma glucose levels during OGTT with clinical and laboratory parameters using the multiple regression analysis (forced entry method).

OGTT, oral glucose tolerance test; CPR, C-peptide immunoreactivity; DHA, docosahexaenoic acid; CI, confidence interval.
間血糖値は魚摂取回数, 遊離脂肪酸と正の相関を認 めた.

EPA， DHA とも n-3 系多価不飽和脂肪酸であり，

への変換率は $10 \%$ 以下，さらにDHAへの変換率は $0.5 \sim 1 \%$ 程度と低い ${ }^{10}$. EPA の抗炎症作用や抗動脈硬化作用はDHAより強い. 一方, DHA は脂肪膜を 構築するアミノリン脂質に多く含まれており，特に 脳細胞の構築維持に必要なため, 娃娠中や授乳中は, DHA は胎児の脳神経発達のため極めて重要な栄養素と考えられる ${ }^{11}$. 本研究では DHA のみが空腹時血糖値と関連を認めており，その機序は不明である が, 妊娠中は胎児への DHA 供給維持のため, 非妊娠時とは異なった脂肪酸代謝が存在する可能性があ る. 妊娠経過に伴いDHA 濃度は増加したが, 総脂質中の割合は低下したとの報告もあり ${ }^{12}$ ，妊娠中の脂肪酸代謝については未だ不明な点が多く, 今後もさ らなる検討が必要である.

また，妊娠中は，エネルギー源であるグルコース を胎览に供給するため，胎盤からはインスリン拮抗 ホルモンやサイトカインが分泌されインスリン抵抗性状態となる。このインスリン抵抗性のため, 妊娠中は非妊娠時に比べ食後は血糖高値に，そして胎児 へのグルコース輸送のため食前は血糖低値とな る ${ }^{13)}$. DHA はこの胎児へのグルコース輸送の機序に 関与している可能性が示唆される.

本研究では, 負荷後 1 時間血糖値と遊離脂肪酸と の間に正の相関を認めた。遊離脂肪酸は脂肪細胞内 の中性脂肪が分解されることにより血中に放出され る. 測定した遊離脂肪酸は, パルミチン酸 $(\mathrm{C} 16 ： 0)$ から EPA (C20:5) までの様々な種類の脂肪酸が含 まれるが, オレイン酸, リノール酸の比率が大きい.以前より，過剩な遊離脂肪酸が耐糖能異常を引き起 こすことが知られており，遊離脂肪酸のインスリン 抵抗性への関与が報告されている ${ }^{14)}$. その機序とし て, 増加した脂肪酸がインスリンシグナルを抑制し，筋においては glucose transporter 4 の細胞膜への移行を抑制することによりグルコースの取り达みを低下させ，肝臟では内因性の糖新生を元進させること などが考えられている ${ }^{15}$. 血中遊離脂肪酸濃度は妊娠末期にピークとなり，インスリン抵抗性の要因の ひとつと考えられているが，GDM 妊婦においては 正常娃婦よりも高値であるとの報告もある ${ }^{16}$. アジア人種においては, $\mathrm{n}-3$ 系多価不飽和脂肪酸
の摂取による糖尿病発症リスクの低下効果が報告さ れている ${ }^{455}$. しかし日本人における検討では, 魚摂取 は男性において 2 型糖尿病の発症リスクを低下させ たが，女性ではこのような効果が認められなかっ た ${ }^{17)}$ また， n-3 系多価不飽和脂肪酸が GDM リスク を低下させる明らかなエビデンスは得られていな $\omega^{18}$.

一方で, 妊娠中の $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸投与が早産, 低出生体重児のリスクを減らし, 過体重児を少し増加させ たことも報告されている ${ }^{18}$. 本研究では負荷後 1 時間血糖値はDHA, EPA と関連は認められなかった ものの, 魚摂取量と正の相関を認めた. 前述のよう に，妊娠中は胎児にグルコースを供給するため生理的インスリン抵抗性状態となり, 食後血糖値が高値 となる. 本研究の対象の多くは正常耐糖能の妊婦で あり食後血糖上昇も生理的範囲内と考えられるが,魚摂取が食後血糖値を上昇させ児へのグルコース供給に有利に働く可能性も示唆される.

最近, 遊離脂肪酸をリガンドとする複数の受容体 が同定され，それらのうち, free fatty acid receptor （FFAR）1およびFFAR4を介した遊離脂肪酸の糖代謝調節への関与が注目されている. FFAR1 は膵 $\beta$細胞に高度に発現しており, 長鎖脂肪酸を介して活性化されグルコース刺激性インスリン分泌を増加さ せることが示された ${ }^{19)}$. 一方, 大腸や脂肪組織での発現が認められるFFAR4 4021)を欠損したマウスでは，高脂肪食下で肥満, 耐糖能異常, 脂肪肝を引き起こ すこと，ヒトにおける FFAR4 遺伝子多型は肥満に 関連することが報告されている22).このような検討 から, FFAR は肥満や糖代謝に関与することが示唆 されているが，その作用は多面的であり，脂肪酸の 種類による違いも存在すると考えられる。

本研究における限界としては, 妊娠糖尿病症例が 少ないこと, 魚摂取が週当たりの回数のみの確認で あり魚の種類や量を評価していないこと, 脂肪酸と

測定であり，血清中のみの評価であることがあげら れる。

## 結 論

日本人妊婦において, 妊娠中の空腹時血糖値は DHA が高いほど低値であった．EPA は血糖値と関連を認めなかったことより, $\mathrm{n}-3$ 系脂肪酸の種類に よって糖代謝との関連が異なる可能性が示唆され た.
本論文に関連して開示すべき利益相反状態は以下の とおりである。

馬場園哲也：講演料 (MSD, 協和発酵キリン, ノボノ ルディスク, 武田, 大正富山, 田辺三菱, 中外), 奖学寄附金 (バクスター, キッセイ，ノバルティス，中外， サ ノフィ, ニプロ, 第一三共, アステラス, 参天, 協和発酵キリン，田辺三菱，テルモ，帝人，アボット，ベーリ ンガーインゲルハイム, 大日本住友)

他：なし.

## 文献

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Tokyo Women's Medical University