# 循環系の基礎と臨床
## （4）骨転移ニッチによるがんの骨転移と骨病変

東京女子医科大学医学部薬理学教室

瀧田 守暞梘

（受理 平成 29 年 6 月 13 日）

Circulatory System: Basic and Clinical Research (4) Bone Metastatic Niches Regulate Both Bone Metastasis and Bone Lesion in Cancer Morichika TAKITA

Department of Pharmacology, Tokyo Women's Medical University

Cancer is the primary cause of deaths in Japan. Both cancer metastasis and relapse are the major issues, which have not been overcome until now. Cancer cells preferentially metastasize from the primary tumor to the distant target organs. Especially, carcinomas originating from the breast and prostate preferentially metastasize to the bone. However, the mechanism underlying bone-tropic metastasis has been unclear for long time. In recent years, metastatic niches, which are microenvironments that support both metastasis and relapse of cancer, are proposed. These niches are formed before or after the arrival of cancer cells to the distant target organs. In this review, I focus on the bone metastatic niche and introduce the mechanisms underlying bone-tropic metastasis induced by the bone metastatic niche regulators. In the pre-metastatic phase, primary tumor-derived premetastatic niche regulators, such as receptor tyrosine kinase MET and lysyl oxidase, can induce the premetastatic niche to support metastatic growth of cancer in the bone. However, post-metastatic niche regulators, such as VCAM-1, TGF- $\beta$, PGE 2 , IL-6, and periostin, were produced after the arrival of a minor population of cancer cells, such as cancer stem cells, and supported tumor dormancy, relapse, and bone lesions. Taken together, the bone-tropic metastasis may be accomplished by the cell-to-cell interaction between cancer cells and host cells forming the bone metastatic niche through the bone metastatic niche regulators. In the future, development of novel molecular medicines targeting the bone metastatic niche regulators would be desirable to prevent the formation of metastatic niches in the bone.

Key Words: bone metastasis, bone metastatic niche, tumor dormancy, bone lesions

## はじめに

近年，ヒト臨床のがん患者において，がんの転移 と再発が予後不良につながることが問題となってい る。これまでに，がんの遠隔臟器への転移を説明す る 2 つ古典的な仮説が提唱されてきた. 1889 年に
Paget はがん細胞を種子 (seed)，転移標的の遠隔藏器をがん細胞の増殖に適した肥沃な土裹（soil）に見立てる， seed and soil theory (環境適応仮説)を提唱 した11. 骨転移には seed and soil theory がよく適合 する。なぜなら，骨基質にはトランスフォーミング
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増殖因子一 $-\beta$ (TGF- $\beta$ ) やインスリン様増殖因子-I （IGF-I）が豊富に含まれており，これら因子は骨にお けるがん細胞の増殖を支持するからである2). 一方 で, 1928 年に Ewing は, がんの転移は標的臟器の血流量に正比例して起こり易いとする, hemodynamic theory（血流依存仮説）を提唱した3)。骨転移には hemodynamic theory は適合しない. なぜなら, 骨に おける血流量は軟組織におけるそれと比べ，著しく 少なく，本仮説では骨転移を説明できないからであ る. 近年, seed and soil theory を支持する仮説の一 つとして，がんの転移と再発の双方を支持する微小環境としての転移ニッチの概念が提唱された。本総説では，骨転移ニッチに焦点を絞り，骨転移ニッチ 調節因子により制御されるがんの骨転移指向性とそ の機構について紹介する。

## 1. 転移ニッチの概念

1978 年に Schofield は造血幹細胞を維持できる特別な微小環境を想定し，幹細胞ニッチの概念を提唱 しだ. 現在ではこの概念は播種性腫瘍細胞の生存や 増殖を支持する微小環境としての転移ニッチにまで 拡大している ${ }^{5)}$ がんの肺転移を例に挙げると，転移 ニッチは播種性腫瘍細胞が転移標的臟器到達前に予 め形成されている場合（転移前ニッチ）と播種性腫瘍細胞が転移標的臟器到着後に形成される場合（転移後ニッチ)の 2 つが存在する (Fig. 1) ${ }^{6}$. 転移前ニッ チの場合, 播種性腫瘍細胞が転移標的臓器に到着す るよりも先に転移前ニッチ調節因子が原発腫瘍から 産生され, 内分泌で作用して, 骨髄由来細胞が転移標的臟器に動員され, 播種性腫瘍細胞の生着や増殖 に適した転移前土壌が形成される。一方, 転移後ニッ チの場合は播種性腫瘍細胞が転移標的臟器に到着し た後で転移後ニッチ調節因子が産生され，自己分泌 または傍分泌により作用して，播種性腫瘍細胞の生存や増殖に適した転移後土壌が形成される。

## 2. がんの骨転移

乳がんや前立腺がんは極めて高率で骨転移するこ とが知られている゙．がんの骨転移に伴い，骨病変が 形成されるが，骨病変には主として溶骨型と造骨型 が存在する. 骨転移が進行すると骨関連事象として,高カルシウム血症, 慢性骨疼痛, 病的骨折などの合併症が引き起こされ，これら合併症により患者にお ける生活の質が著しく低下することが問題となって いる.

## 3. 骨における幹細胞ニッチ

近年，造血と骨代謝の双方を制御する主要な細胞種と分子が同定されつつある。骨髄には骨芽細胞性 ニッチと血管周囲性ニッチの 2 つの主要なニッチが 存在し, これらニッチは共に, 自己複製能と多分化能を有する造血幹細胞と間葉系幹細胞によって構成 される。造血幹細胞は免疫担当細胞を含むすべての 血球系細胞に分化できる。一方，間葉系幹細胞は骨芽細胞，脂肪細胞，軟骨細胞，筋芽細胞，線維芽細胞などの間葉系細胞へと分化できる。骨芽細胞性 ニッチでは, 骨髄腔の内腔表面に存在するアンジオ ポエチン-1（angiopoietin-1：Ang-1）+の骨芽細胞に Tie $2^{+}$の造血幹細胞が接着すると, Ang-1-Tie2 シグ ナル軸により, 造血幹細胞の細胞周期が静止期の $\mathrm{G}_{0}$ に保たれる8).したがって，造血幹細胞は主として骨芽細胞性ニッチに存在するものと考えられてきた。一方，近年になり，造血幹細胞の細胞周期は完全に 停止した $\mathrm{G}_{0}$ ではなく, ゆっくりと進行しており, そ の主要な存在場所は血管内皮細胞や細網細胞 (CXCL12-abandant reticular cells：CAR)，間葉系幹細胞によって構成される血管周囲性ニッチである ことが主張されている ${ }^{9100}$.

## 4. がんの増殖と骨転移における骨芽細胞性ニッ チの関与

がんの骨転移に骨芽細胞性ニッチが関与する例と して，ヒト前立腺がん細胞やヒト乳がん細胞が骨芽細胞性ニッチの造血幹細胞と直接的に競合して骨芽細胞や間葉系幹細胞へ接着することで骨転移が促進 されることが報告されている11122.

最近, 初期の骨転移巣の形成を調べることが出来 るマウスの骨転移系が開発された ${ }^{13)}$. 本モデルはが 几細胞をマウスの心臟内に移入して骨転移させる従来の骨転移モデルとは異なり，ルシフェラーゼを発現するヒト乳がん細胞をマウスの外腸骨動脈内に移入することによって作製され，がん細胞を選択的に マウスの後肢に転移させることが可能となった. が し細胞由来の発光シグナルは外腸骨動脈内への移入直後から観察され, 肉眼的な骨病変は移入後 27 日に おいて観察出来た。ヒト乳がん MCF-7 細胞をヒト 間葉系幹細胞と共に外腸骨動脈内に移入すると，骨病変は MCF-7 細胞単独で移入した場合より早く,移入後 10 日で形成された.この骨転移ニッチ相互作用の作用機序として, 乳がん細胞由来の E-カドへリ ンと骨芽細胞由来の $\mathrm{N}$-カドヘリンとのへテロな細胞接着により，転移性乳がん細胞における mTOR (mammalian target of rapamycin)/Akt 経路を介し た生存シグナルが活性化されることが示された. さ

## A. Premetastatic niche B. Post-metastatic niche

Fig. 1 The concept of pre-metastatic and post-metastatic niche ${ }^{6}$ The metastatic niches are divided into (A) pre-metastatic niche, and (B) post-metastatic niche. In the pre-metastatic niche, primary tumor-produced pre-metastatic niche regulators recruit bone marrow-derived cells (BMDC) to the secondary target organ, i.e., the lung, before arrival of disseminated tumor cells (DTC) in an endocrine manner, and a suitable microenvironment for the metastatic growth of DTC is pre-formed. However, in the postmetastatic niche, the post-metastatic niche regulators are produced in the secondary target organ, i.e., the lung, after arrival of DTC in an autocrine or a paracrine manner, and a suitable microenvironment for metastatic growth, dormancy, and relapse of DTC is postformed.

らに, マウス乳がん $4 \mathrm{~T} 1.2$ 細胞を Balb/c マウスの乳腺脂肪体に同所性移植する自然転移モデルにおい て，抗 E-カドへリン中和抗体あるいは $\mathrm{mTOR}$ 阻害薬 Torin 1 の投与により, 原発巣での腫瘍増殖と肺転移は影響されないにも関わらず，骨転移のみ選択的に抑制されることが示された。これらの知見は骨芽細胞性ニッチが骨転移指向性がん細胞の骨転移と 転移巣での増殖の双方を支持することを示唆してい る.

## 5. 骨における転移前ニッチ

転移前ニッチは肺のみならず，骨においても形成 される. Lyden らは高転移性のマウス悪性黒色腫 B16-F10 細胞由来のエクソソームに含有される受容体チロシンキナーゼ MET が原発腫瘍から骨髄前駆細胞へ水平伝播されることにより，がんの肺転移の みならず，骨転移も光進することを明らかとしだ.高転移性の B16-F10 細胞由来のエクソソームでは 内包される総 MET とリン酸化 MET のタンパク発
現量の双方が低転移性の B16-F1 細胞由来のエクソ ソームに比べ，立進していた。骨髄由来細胞とメラ ノーマ細胞の双方の肺への集簇の程度はこれらエク ソソームを移入したマウスにおける MET の発現レ ベルと相関していた. B16-F10 細胞由来のエクソ ソームはまた転移前肺における血管透過性を立進さ せると共に，骨髄前駆細胞を c-Kit ${ }^{+} / \mathrm{Tie}^{+} / \mathrm{Met}^{+}$を 特徴とする provasculogenic な表現系へと教育し た. 膜輸送とエクソソーム形成の調節因子である Rab27A ${ }^{15}$ をRNA干渉によりノックダウンした B16-F10shRab25A や SK-Mel-28shRab27A を移入 したマウスではエクソソーム放出や教育された骨髄由来細胞の肺への集簇ならびに原発腫瘍の増殖と肺転移のいずれもが減少することが明らかとなった. さらにLyden らはメラノーマ患者の循環血中のエ クソソームのタンパク質解析により，メラノーマに 特異的なエクソソームの特徴として, TYRP2 (tyrosinase-related protein 2), VLA4 (very late antigen), HSP70 (heat shock protein 70), HSP90アイ ソフォーム，METが含まれることを同定した。

原発腫瘍内の微小環境は低酸素条件下であるた め, 原発巣の乳がん細胞は低酸素誘導性の可溶性因子を分泌して，がん細胞が転移標的の骨に到達する 前に，溶骨性骨病変を形成する可能性がある. Erler らは乳がん細胞由来の低酸素分泌物の包括的定量解析により,リシルオキシダーゼ (lysyl oxidase: LOX）が骨転移指向性と再発に有意に相関すること を明らかにした ${ }^{16)}$. LOX は IV 型コラーゲンの架橋形成に必須の酵素であり，CD11b+骨髄由来細胞は IV 型コラーゲンに接着できる. 低酸素下の原発腫瘍 において乳がん細胞から LOX が分泌されると，血流を介して全身性に転移先の骨に運ばれ，破骨細胞分化因子 (receptor activator of NF-кB ligand: RANKL) に依存しない, NFATc1 (nuclear factor activated T cells cytoplasmic 1）誘導性の経路で転移前の溶骨性骨病変を形成し, その後で乳がんの骨転移と骨内増殖が充進する。 エストロゲン受容体 (estrogen receptor：ER) 陰性 $\left(\mathrm{ER}^{-}\right)$のマウス乳が ん 4T1Luc 細胞を BALB/c マウスに心臟移入して 作製したがんの骨転移モデルに，抗 LOX 中和抗体 あるいはゾレドロネートを投与すると，乳がんの骨転移と骨破壊の双方が効果的に抑制された。これら の知見より，がん細胞由来のエクソソームに内包さ れる MET や LOX は骨転移前ニッチの調節因子と して, 骨指向性がん細胞の骨転移と転移巣での増殖
の双方に寄与すると考えられる。

## 6. 骨転移指向性がん細胞の休眠・再発と悪循環 による骨病変の進行

骨芽細胞性ニッチががんの骨転移と増殖の双方を 支持する一方で, 血管周囲性ニッチは乳がん細胞の 休眠状態での維持に関与する． Bissell らは休眠状態 の乳がん播種性腫瘍細胞が肺, 骨髄, 脳の微小血管 に沿って存在することを明らかにし，血管内皮細胞由来のトロンボスポンジン-1 (thrombospondin-1 : TSP-1）が乳がん細胞の休眠状態での維持に関与す ることを見出した ${ }^{17)}$. さらに, 新生血管の出芽した血管内皮 Tip 細胞の出現と血管内皮 Tip 細胞からの ペリオスチンおよび活性型 TGF- $\beta_{1}$ の産生により，乳がん播種性腫瘍細胞の休眠状態の解除とそれに続 く再活性化と転移性増殖が引き起こされることを明 らかとした。

Massagué らは $\mathrm{ER}^{-} か つ \mathrm{Src}^{+}$の乳がん患者にお いて, Srcチロシンキナーゼ活性の程度が晚発性の 骨転移の再発に相関することや Src 活性が転移性乳 がん細胞の骨髄での生存に必須であることを示し た ${ }^{18}$. さらに Src 活性は CXCL12 (chemokine C-XC motif ligand 12)-CXCR4 (chemokine C-X-C motif receptor 4）軸を介した Akt シグナル伝達経路を活性化するだけでなく, 乳がん細胞に TRAIL（TNFrelated apoptosis-inducing ligand）誘導性のアポ トーシスに対する抵抗性を賦与することを明らかと した.

Kang らは乳がん患者において VCAM-1（vascular cell adhesion molecule-1）の高発現が初期の骨転移の再発に有意に相関することを示しだ ${ }^{19)}$.さらに， NF-кB シグナル経路の活性化により, 乳がん細胞に おけるVCAM-1 発現が誘導され，VCAM-1+乳がん 細胞の細胞膜近傍への VLA-4 破骨細胞前駆細胞の 集簇が充進して, RANKL-RANK シグナル伝達経路 による破骨細胞形成と骨吸収の立進が引き起こされ ることを見出した，乳がん細胞の溶骨性骨病変と骨内増殖は乳がん細胞, 破骨細胞前駆細胞, 活性化破骨細胞の 3 者によって構成される悪循環ループの形成によって進展すると考えられる。他の悪循環ル一 プの例として, 同グループは骨基質に含まれる TGF- $\beta$ が骨破壊により放出され，乳がん細胞におい て Notchリガンド Jagged1 を誘導し, Jagged1 は骨芽細胞からの IL-6 分泌を刺激することにより, 腫瘍増殖を促進するだけでなく, RANKL-RANK シグナ ル伝達経路によって誘導される破骨細胞性骨吸収を

Fig. 2 Mechanisms underlying metastatic growth of the bone-tropic breast cancer cells and osteolysis induced by formation of the vicious cycles in the secondary bone ${ }^{6}$ Cell-to-cell interaction between VCAM-1+ bone-tropic breast cancer cells and VLA- $4^{+}$ osteoclast precursors activates the survival signal through the phosphoinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathway in breast cancer cells, while differentiates into osteoclasts from osteoclast precursors through RANKL-RANK signaling to promote osteolysis. When osteolysis due to bone metastasis of cancer is advanced, TGF- $\beta$ is released from the bone matrix that promotes cell growth and induces Jaggedl expression in the bone-tropic breast cancer cells. Host osteoblasts expressing Notch recognize Jagged1 expressed on the bone-tropic breast cancer cells to secrete IL-6 from osteoblasts, and then IL-6 induces not only cell growth in the bone-tropic breast cancer cells, but also RANKL expression in osteoblasts to promote differentiation of osteoclast precursors into osteoclasts. CCL2 produced by bone-tropic breast cancer cells acts on CCR2 expressed on the osteoclast precursors to promote osteoclastic bone resorption through RANKL-RANK signaling. The bone post-metastatic niche contributes in formation of vicious cycles, such as that of breast cancer cell growth and osteolysis, to develop bone lesions.

立進することを見出している20).さらに，ヒト乳がん MDA-MB-231 細胞の骨転移指向性亜株である SCP28 細胞においてCCL2 (chemokine C-C motif ligand 2)を過剩発現させると骨転移が方進すると共 に CCR2 (chemokine C-C motif receptor 2)+破骨細胞前駆細胞における RANKL-RANK シグナル伝達経路の活性化による破骨細胞性骨吸収により骨破壊 が進行することが報告されている21).これらの知見 は乳がん細胞の骨転移と骨転移巣における悪循環 ループの形成による骨破壊の双方に骨転移ニッチ調節因子が寄与することを示している (Fig. 2) ${ }^{6}$.

## 7. 悪性黒色腫により誘導されるがんの転移性増殖と骨破壊における宿主のプロスタグランジン $\mathrm{E}_{2}-$ EP4 自己分泌シグナルの役割

がん細胞と宿主の間質細胞との細胞間相互作用は がんの骨転移と骨破壊の双方において重要な役割を 果たす。著者らはこれまでに宿主骨芽細胞由来のア
ラキドン酸代謝産物であるプロスタグランジン $\mathrm{E}_{2}$ (prostaglandin $\mathrm{E}_{2}: \mathrm{PGE}_{2}$ ) が骨転移指向性がん細胞 の骨転移と骨破壊の双方に重要であることを報告し てきた22) 244. 著者らは Massagué らの方法25に倣い， (1)ワス B16メラノーマ細胞を C57BL/6 系マウス に心臟移入して骨転移させ, (2)転移骨からがん細胞 を回収してin vitroで培養する，(1)(2)のサイクルを 複数回繰り返す, いわゆる, in vivo selection 法によ り高骨転移指向性亜株 (本稿ではB16-BM とす る）を樹立した．B16-BM 細胞を C57BL/6 系マウス の左心室内に移入すると 12 日目に主として大腿骨 の遠位部拈よび脛骨近位部にメラニン由来の黒色の 転移結節が観察でき, 宿主骨芽細胞由来の $\mathrm{PGE}_{2}$ 産生増加に伴う破骨細胞形成と骨吸収の元進により，

大腿骨の骨密度が対照マウスに比べ，著しく低下す $る^{23}$. 著者らは B16-BM 細胞の心臟移入による骨転移系を用いた解析により，PGE 受容体 EP1～EP4

Fig. 3 Mechanisms underlying systemic metastases, metastatic growth, and osteolysis induced by autocrine $\mathrm{PGE}_{2}$-EP4 signaling in host osteoblasts in contact with bone-tropic melanoma cells ${ }^{6}{ }^{25}$ The autocrine $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP} 4$ signaling in host osteoblasts is involved in the post-metastatic niche formed by the bone-tropic melanoma cells. (A) In the soft tissue, the bone-tropic melanoma cell-to-cell contact promotes not only systemic metastases, but also subcutaneous tumor growth through mPGES-1-mediated $\mathrm{PGE}_{2}$ production, and its autocrine $\mathrm{PGE}_{2}$-EP4 signaling enhances angiogenesis via VEGF-A and bFGF production in the stromal fibroblasts. (B) In the hard tissue, the bone-tropic melanoma cell-tocell contact induces RANKL expression in host osteoblasts and its autocrine PGE $_{2}$-EP4 signaling promotes RANKL-dependent osteoclastic bone resorption and bone metastasis.

のうち EP4 アンタゴニスト（ONO-AE-208）の経口投与により，がんの骨転移と骨破壊の双方が抑制さ れることを見出した. In vitro 実験系において，固定 した B16-BM 細胞への直接接着により，骨芽細胞に おける $\mathrm{PGE}_{2}$ 自己分泌シグナルが活性化され，骨芽細胞の RANKL 発現が立進され, 骨芽細胞と骨髄細胞の共存培養系では破骨細胞形成が亢進されるが， RANKL 依存性の破骨細胞形成は ONO-AE-208の 添加による $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP} 4$ シグナル経路の遮断により破骨細胞形成は完全に抑制された。したがって，がん の骨転移と骨破壊における ONO-AE-208の抑制効果は B16-BM 細胞と直接接着した宿主骨芽細胞に おける $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP} 4$ シグナルの遮断による RANKL 依存性の破骨細胞形成の抑制に起因することが示唆さ れた23.
B16-BM 細胞は心臓移入すると主として骨に転移 するが，尾静脈から移入した場合は血行性に全身に 運ばれ, 骨だけでなく肺, 肝臓, 腎臓にも転移巣が 形成される．著者らは B16-BM 細胞の尾静脈移入に よる全身転移系を用い, 膜型 PGE 合成酵素-1 （mPGES-1）の遺伝子欠損マウス（mPGES-1KO）を 用いた解析を行った. その結果, mPGES-1KO では大腿骨, 肺, 肝臓, 腎藏への転移の程度がいずれも野生型マウス（WT）に比べ, 減弱していた ${ }^{26)}$.mPGES-1 は PGE 合成の最終段階を担う酵素であり,上流の酵素であるシクロオキシゲナーゼ-2( cyclooxygenase-2 : COX-2）と機能連関して細胞膜リン脂質から遊離し たアラキドン酸を $\mathrm{PGE}_{2}$ と変換する. 特に, 炎症性骨疾患 ${ }^{27)}$ や悪性腫瘍形成 ${ }^{28}$ のような病的条件下では COX-2-mPGES-1 の発現が六進して, 一過性の PGE $_{2}$

Table 1 Comparison between the host cells forming the bone metastatic niche and the bone metastatic niche regulators in the pre-metastatic and the post-metastatic phases

の過剩産生が起こる。B16-BM 細胞の尾静脈移入に よる全身転移モデルを作製したところ，mPGES$1 \mathrm{KO}$ では WT に比べ，がんの骨転移と骨破壊の双方が抑制された。その作用機序として mPGES-1KO では WT に比べ，宿主骨芽細胞からの $\mathrm{PGE}_{2}$ 産生が 著しく減弱しており, RANKL 依存性の破骨細胞形

収のみならず，腫瘍血管新生も促進する。著者らは B16-BM 細胞をマウスの皮下に移入する皮下腫瘍形成系において，mPGES-1KO ではWT に比べ，宿主間質の線維芽細胞からの $\mathrm{PGE}_{2}$ 産生が減弱してお り, それに伴う腫瘍血管新生の減弱により, 皮下腫瘍の形成が著しく遅延することを見出した26). さら に, B16-BM 細胞の全身転移系に PGE 受容体 EP1 EP4のアンタゴニストを投与すると，EP4アンタゴ ニスト (ONO-AE-208)のみが B16-BM 細胞の骨転移 と肺転移の双方を抑制することを見出した. In vitro 培養系において, WT 由来の皮虐線維芽細胞は血管内皮細胞増殖因子-A（vascular endothelial growth factor-A：VEGF-A）や塩基性線維芽細胞増殖因子 （basic fibroblast growth factor：bFGF）を産生して おり, これら因子は $\mathrm{PGE}_{2}$ 処理によりいずれも産生 が立進し, PGE 受容体 EP1 EP4 のアンタゴニスト の添加を行うと, EP4アンタゴニスト (ONO-AE208) が $\mathrm{PGE}_{2}$ による VEGF-A 産生充進を最も抑制で きた ${ }^{26}$. さらに, B16-BM 細胞の皮下移入による皮下腫瘍形成系において, EP4 遺伝子欠損マウス （EP4KO）ではWT に比べ，宿主の間質線維芽細胞 からの VEGF-A 産生の低下に起因した腫瘍血管新生の減弱により, がんの皮下腫瘍形成も著しく遅延 していた。これらの知見は骨転移指向性のメラノー マ細胞に直接接着した宿主の間質細胞（硬組織の骨
では骨芽細胞，軟組織の肺，肝臓，腎蔵，皮䖉では 線維芽細胞）において誘導される $\mathrm{PGE}_{2}-\mathrm{EP4}$ 自己分泌シグナルが転移後ニッチ調節因子として, 溶骨性骨転移のみならず，軟組織を含む全身性転移と腫瘍血管新生を伴う転移性増殖にも中心的な役割を果た すことを示唆している (Fig.3) ${ }^{6}$.

## おわりに

本稿で紹介した，がんの骨転移指向性を決定する 骨転移ニッチ調節因子と宿主の骨転移ニッチ構成細胞の一覧を Table 1 に示した. がんの骨転移指向性 は, がん細胞と宿主の骨転移ニッチ構成細胞との細胞間相互作用とそれを媒介する骨転移ニッチ調節因子の作用により，決定されると考えられる，骨転移 ニッチ調節因子は転移前においてがんの骨転移と骨内増殖を制御するだけでなく，転移後においても休眠状態や再活性化による再発ならびに悪循環ループ の形成による骨病変の進展をも制御する。今後は，転移前と転移後の双方におけるがんの骨転移ニッチ 調節因子を標的とする新規の分子標的薬の開発が急務であり，これらの新規薬剤による効果的な骨転移 の阻止が望まれる。特に，宿主の間質細胞における $\mathrm{PGE}_{2}$-EP4 自己分泌シグナルを遮断する $\mathrm{EP} 4$ アンタ ゴニストは，がんの骨転移と骨破壊のみならず，全身性転移と血管新生を伴う転移性増殖にも有効な新規薬剤として臨床応用が期待される。

開示すべき利益相反状態はない.

文 献

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循環系の基礎と臨床一掲載予定一


Tokyo Women's Medical University