# 特集 COVID-19
## SARS-CoV-2 と免疫応答

\author{
東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室 \\ 加藤 秀人・柳沢 直子 \\ （受理 2020 年 12 月 7 日）

## COVID-19 Pandemic \\ SARS-CoV-2 and Immunological Response \\ Hidehito Kato and Naoko Yanagisawa
}

Department of Microbiology and Immunology, Tokyo Women's Medical University School of Medicine, Tokyo, Japan

\begin{abstract}
Viruses require host cellular machinery for protein translation and replication. Upon proliferation, virions damage the cells and are released from the infected cells prior to infecting other cells. Acute inflammation is observed when host cells are damaged by infection. Receptors for SARS-CoV-2 on cells are distributed more widely than those specific for other viruses, resulting in a wide range of symptoms such as rhinitis, pneumonia, and enteritis. Typically, RNA viruses, including SARS-CoV-2, demonstrate high frequencies of gene mutations. Antigenic modulation due to genetic mutations in the spike protein causes cytokine storms due to strong activation of the innate immune system. This is similar to the phenomenon previously observed in highly pathogenic avian influenza. The proportion of severely ill patients due to COVID-19 varies from country to country. Factors that are responsible for the severity of the disease include antibody-dependent enhancement (ADE), BCG (Bacille de Calmette et Guérin) vaccination, and HLA (Human leukocyte antigen) type. ADE and HLA types may also contribute to the protective effect during an immune reaction including vaccine response against SARS-CoV-2.
\end{abstract}

Keywords: spike protein, ACE2, ADE, BCG, HLA

## はじめに

ウイルスは細菌とは異なり自己増殖できないた め, 細胞に侵入（感染）し感染細胞の複製酵素等を 利用して自身を複製し増殖する。増殖した後，細胞 を傷害して細胞外に脱出し近隣の細胞に再感染した り, 唾液や糞便，血液等を媒介として他の個体に伝染したりする．増殖性が強いと細胞の障害も強くな り，これをウイルス毒性と呼ぶ。慢性感染では多く
の細胞は急性の障害を受けず，ウイルス遺伝子は感染細胞の DNA に挿入されたり（プロウイルス），染色体外にエピソームとして保持されたりして，活性化刺激により再びウイルスが産生されるまで感染細胞の分裂と同調する。ヒトの遺伝子の少なくとも 8\% はプロウイルスやその残骸であると考えられて いる. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) はコロナの呼称の由来となった

Corresponding Author: 加藤秀人 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学医学部微生物学免疫学教室 kato.hidehito@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.91.1_2

Copyright (C) 2021 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
特徴的な Spike Protein の変異により抗原性が変化 したため, 新型と呼ばれるが, 常識を逸脱した特殊 なウイルスではなく, 生体は通常の免疫応答を行う ことにより収束に向かうと考えられる。本稿では， SARS-CoV-2 の構造のみならず重症化を抑制する因子や, ワクチン開発の現状と問題点についても解説 する.

## ウイルスの特徵

ウイルスは自己増殖ができない微小粒子であり，巨大ウイルスが発見1) 3) されるまでは電子顕微鏡で しか観察されないとされていた。一般的に，細菌の

0.038 1 $\mu \mathrm{m}$ であり, 網目サイズが $5 \mu \mathrm{m}$ の一般的な 不織布マスクはどちらも通過してしまうといわれて いる. 最近の研究では, $0.1 \mu \mathrm{m}$ の SARS-CoV-2 は布 マスクや不織布マスクを着用することでウイルスの 吸い込み量を $20 \sim 40 \%$ 減少させることができ, N95 マスクにおいては 80 90\% まで減少させうること が分かった4.

ウイルスの分類・命名機関である国際ウイルス分類委員会 (International Committee on Taxonomy of Viruses：ICTV)によると 2019 年現在, 168 の科 (families), 103 の亜科 (subfamilies), 1,421 の属 (genera), 68 の亜属 (subgenera), 6,590 の種 (species）に分類され $れ^{5}$, 一つの種には複数のタイプ（血清型）が存在する。ヒトに風邪症状を引き起こすウ イルスのうち一番多いのはピコルナウイルス科 (Family Picornaviridae) のライノウイルス (Rhinovirus)であるが，その中でも 110 種類のタイプがある.一般的に，ライノウイルスやその他多くのウイルス 感染の症状は軽微であり，エボラウイルス (Ebolavirus) やエイズウイルス (human immunodeficiency virus : HIV), 狂犬病ウイルス (Rabies lyssavirus) のよ うに致死的な感染を引き起こすウイルスは, ウイル ス全体からすると極わずかである。 ウイルス感染に よって生じる症状は, ウイルスの感染部位（ウイル ス受容体発現部位）に依存する。例えば，狂犬病ウ イルスの受容体は, ニコチン型アセチルコリンレセ プターであるため，神経細胞が障害されることによ る神経症状 (伝達障害) であり, HIV の受容体は CD 4 分子であるため，ヘルパー T 細胞を傷害すること による免疫不全を呈する。ウイルス受容体は，種に よって発現部位と発現頻度が異なるため, ウイルス 感染の特徴は種特異性と組織特異性である。しかし ながら, 細菌と同じように非特異的受容体を使用す
るウイルスも存在する。この特徴（種特異性）のた め, 実験動物感染モデルを作成するには，対象とな る実験動物にヒトウイルスを数週間から数か月の間感染し続けなくてはならない 馴化 (adaptation) $\}.$

SARS-CoV-2 は, in vitro ではサル腎細胞株，in vivo ではハムスターへの感染が確認されている ${ }^{6}$.ヒトと 同じ感染経路と症状を呈する動物としては，アカゲ ザルとカニクイザル，アフリカミドリザルが知られ ている)

## ウイルスの分類

ウイルスは遺伝子タイプにより DNA ウイルスと RNA ウイルスに分類され，それぞれ一本鎖 (single strand：ss）と二本鎖 (double strand：ds) に分ける ことができる. ssRNA ウイルスは+極性を持つもの と, 一極性を持つものに分けられ (Table 1 $)^{5}$, ， + RNA は mRNAとして直接ウイルスタンパクを合成できるのに対し， - RNA は + RNA に転写した後 でないとウイルスタンパクを合成することはできな い．ウイルスは，感染細胞由来のエンベロープを持 つものと持たないものに分類される。 エンベロープ はウイルスが感染した細胞の細胞膜であるため, ウ イルスはエンベロープの遺伝情報を持たない。ウイ ルス遺伝子は，カプシドと呼ばれるタンパクにより 守られており，カプシドは正 20 面型（icosahedral） とらせん型（helical）に分類される. SARS-CoV-2 のカプシドはらせん型である.

## SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 はコロナウイルス科に属するウイル スで, ICTVによりウイルス名を SARS-CoV-2, 疾患名をCOVID-19 と命名された ${ }^{10)}$ 、コロナウイルスは $\alpha, \beta, \gamma, \delta$ に分類され, $\alpha$ と $\beta$ コロナウイルスは感染者の 10～30\% に気道・腸管感染を引き起こす.一般的な風邪症状を引き起こすウイルスのうち 15〜 30\%を占め, インフルエンザウイルスが 4 位なのに 対しコロナウイルスはライノウイルスに次いで 2 位 である.

コロナウイルス属のウイルスは感染細胞由来のエ ンベロープに包まれた＋極性の SsRNA ウイルスで ある。エンベロープは主要な 3 種類の糖タンパク質 (Spike Protein, Envelope Protein, Membrane Protein）を保有し，C 型インフルエンザウイルスと同様 の Hemagglutinin esterase (HE) も少数ながら存在 する(Figure 1)、インフルエンザウイルスとの構成上の相違点は, ssRNA の極性と分節・非分節 (イン フルエンザウイルス： - 鎖, 分節, コロナウイルス：

Table 1. Taxonomy of virus ${ }^{5}$.

 & Capsid & \multicolumn{3}{|c|}{ Family and major diseases } \\

Virus-derived RNA dependant RNA polymerase is utilized for mRNA synthesis complementary to the genome in single-strand (-)RNA virus. Complex capsids include helical and icosahedral structures.

ss, single-stranded; ds, double-stranded; CCHF, Crimea-Congo Hemorrhagic Fever; SFTS, severe fever with thrombocytopenia syndrome; JE, Japanese encephalitis; YF, Yellow fever; RS, respiratory syncytial; IG, infectious gastroenteritis; HA, HB, HE, hepatitis A, B, E; AIDS, acquired immunodeficiency syndrome; COVID-19, coronavirus disease 2019; ATL, adult T-cell leukemialymphoma; SARS, severe acute respiratory syndrome; MERS, middle east respiratory syndrome; DF, dengue fever.

Figure 1. Structural diagram of SARS-CoV-2.

SARS-CoV-2 is a + ssRNA virus, in which the RNA is covered with a helical capsid. The envelope derived from the infected cell consists of three major glycoproteins, namely, spike protein (S), an envelope protein (E), and membrane protein $(\mathrm{M})$, and a small number of haemagglutinin esterases (HE), similar to those observed in type $\mathrm{C}$ influenza virus.

+ 鎖，非分節）および構成タンパクの種類（感染細胞が異なる)である。一般的に RNA ウイルスは突然変異による塩基置換が起こりやすく，遺伝子情報は絶え間なく変化する。分節型 ssRNA と非分節型 ssRNA では，非分節型 ssRNA の方が抗原シフト (分節同士の入れ替え)による変異のない分ウイルス 変異は少ないといえる．SARS-CoV-2 はコロナの呼称の由来となった特徴的な Spike Protein の変異に より抗原性が変化した ${ }^{1122}$. さらに, 強力な interferon (IFN) 抑制遺伝子を持つ ${ }^{13}$ ため増殖しやすく, スペイン風邪や高病原性鳥インフルエンザ感染症と 同様に自然免疫系の強力な活性化に伴うサイトカイ ンストームが生じる ${ }^{14)} 18$ 傾向があるようだ. SARSCoV-2 は, Spike Protein と宿主細胞に発現するangiotensin converting enzyme (ACE) 2 が結合した 後, 感染細胞表面の transmembrane protease/serine（TMPRSS）2の作用により細胞内に侵入する (Figure 2 $)^{1920)}$. したがって, コロナウイルスの感染

り, それらの分子は, ヒトインフルエンザウイルス の受容体およびプロテアーゼの発現が上部気道の上皮細胞に限定されるのに対し，鼻腔，気管支，肺実質，食道，回腸，大腸，前立腺，角膜の広範囲に発

Figure 2. Life cycle of the coronavirus.

The spike protein binds to the ACE2 enzyme on the plasma membrane of type 2 pneumocytes and intestinal epithelial cells. After binding, the spike protein is cleaved by a host membrane serine protease, TMPRSS2, facilitating viral entry. Modified from reference 19.

現する ${ }^{22}$. そのため, 自然免疫系の活性化に伴う発熱 はインフルエンザと共通であるが, 鼻炎や肺炎, 腸炎といった広範囲な症状を呈する。

## ウイルス干渉 (interference)

一種類のウイルスに感染すると，他のウイルスに は感染しづらくなるウイルス干渉と呼ばれる現象は 古くから知られており，ウイルス干涉の原因究明の 結果，他のウイルスの増殖を抑制する物質が発見さ れ IFN と命名された ${ }^{23)}$. 現在の Type I IFN である. ウイルス干渉が起きる原因は, 最初のウイルス感染
による自然免疫の活性化によって産生された Type I IFN が次に感染したウイルスの増殖を抑制するほ かに, 最初に感染したウイルスが, 感染細胞の増殖・転写系酵素を消費してしまうために，増殖系酵素の 奪い合いが生じる可能性も考えられている. インフ ルエンザウイルスとコロナウイルスの競合では, + RNA と-RNA の違いにより，直接タンパク合成の できる＋RNA を持つコロナウイルスが勝利すると 推測されるとともに, IFN 抑制遺伝子を持つか持た ないかでも勝利するウイルスは違ってくる. 近年,

Figure 3. Fc-dependent antibody-dependent enhancement (ADE) hypothesis in SARSCoV-2 infection.

A. Specific antibodies targeting viral surface proteins (yellow) bind to and neutralize the virus. This promotes viral entry into host phagocytes and blocks their attachment to the cell surface viral receptor.

B. Interplay of the cell surface Fc receptor with the viral epitope-bound antibodies promotes viral infection of the target cells (ADE). Incomplete binding of the mutated viral ligand (green) to antibodies promotes exposure of the viral epitopes to the cell surface receptors, leading to enhanced invasion of the virus to the target cells.

C. Viral infection is mediated by host cell surface receptors. Mismatched antibodies are incapable of blocking viral epitopes (pink), thereby accelerating subsequent infection.

インフルエンザウイルス感染とライノウイルス感染 の干渉が観察されだ ssRNA ウイルスである SARS-CoV-2 の流行も同様 の干涉が起きると予想される．実際，日本では 2019 年の冬にインフルエンザは流行せず，代わりに COVID-19 が流行した。

## 重症化を制御する因子

1. 抗体依存性感染増強 (antibody-dependent enhancement : ADE)

ADE はワクチン接種後の重症化や, 別タイプ (血清型）ウイルスの 2 次感染後の重症化を説明するた めに立てられた仮説である ${ }^{25)}$ 27) 最初にわかりやす い例で説明する。血清型 (抗原型) が 2 種類以上存在するウイルスにおいて, 最初に 1 型ウイルスに感染し免疫が成立した後に 2 型ウイルスに感染すると 重症化することが知られている．1 型ウイルスに感染し中和抗体が産生されると 2 度目に同じ 1 型ウイ ルスに感染しても，ウイルス抗原は中和抗体により 完全に中和されるため感染は成立しない (Figure 3A)が， 2 度目に感染したウイルスが 2 型であった場合, 1 型と 2 型では抗原性が少し違うため, 中和抗体
は，2 型ウイルスを完全には中和できず, ウイルス抗原が露出してしまう (Figure 3-B). ウイルスに弱く 結合した抗体は, 感染細胞の Fc 受容体に結合して ウイルスと細胞を接近させるため, ウイルス抗原と 細胞上のウイルス受容体が結合する頻度が，通常の 感染の場合より多くなる (Figure 3-B)，結果，免疫 が成立した後に抗原性の少しだけ違うウイルスに感染した場合は重症化する. SARS-CoV-2 感染の際は, TMPRSS 2 がウイルスのエンベロープに作用する ことで細胞膜との融合 (脱殼) が生じる. 中和抗体 が Spike Protein に強固に結合している場合（Figure 3-A)，ウイルスが貪食されてもTMPRSS 2 は Spike Protein に作用することができず, 脱殼は生じ ない. それに対し変異 Spike Protein の場合は, 前述 の機構（Figure 3-B）により， ACE2 と TMPRSS 2 がそれぞれ Spike Protein に作用して感染 (脱殼) が 成立する。現在主流を占めている ADE 仮説の原理 は, ウイルスを認識する非特異的な分子\{(leukocyte immunoglobulin (Ig) like receptor (LILR)\}や Fc 受容体から，抗ウイルス作用のある Type I IFN 抑制シグナルや, 抑制性サイトカインである inter-

leukin(IL)-10 発現シグナルが伝達されるために, 抗 ウイルス効果が抑制されウイルス増殖が増加すると いうものである. SARS-CoV-2 において， 80 種類の Spike Protein 自然変異および人工変異バリアント の抗原性を分析したところ, 中和抗体の反応性が変化していることが分かった ${ }^{28}$. 各国で変異型の夕イ プが異なる ${ }^{29300}$ ことを加味すると，ADEにより重症化が異なったことが推測される.

2. Bcille de Calmmette et Guerin（BCG）: 自 然免疫系活性化による抑制

1990 年アフリカにおいて, 小児の結核による死亡率を低減させる目的で BCG 接種が実施されたが,結核以外にもウイルス性肺炎による死亡率をも減少 させることが判明した ${ }^{311}$. これが発端となり， 2011 年に Trained Immunity 仮説が提唱され ${ }^{32}$, 多くの研究が実施された. その結果 2016 年には, BCG 接種は エピジェネティック（塩基配列の変化を伴わず継承 される遺伝子発現あるいは細胞表現型の変化）によ り, 自然免疫系システムが侵入した異物に素早く反応することが判明し ${ }^{33}, 2018$ 年には, BCG 接種が黄熱ウイルスワクチン株による感染を抑制できること が実験的に証明されだ ${ }^{34)}$. BCG の繰り返し刺激によ り IL-1ßをコードするクロマチンがほどけ, 産生さ れやすくなっている (Trained Immunity) ことが示唆される ${ }^{35}$. IL-1 $1 \beta$ は抗ウイルス効果のある Type I IFN の産生を誘導するため ${ }^{36}$, 不特定のウイルス増殖を抑制していると推測される。これらの研究は SARS-CoV-2 パンデミック以前の研究のため, SARS-CoV-2 を対象としていないが, 近年の疫学的調査と合わせて考えると Trained Immunity による SARS-CoV-2 感染の重症化抑制の可能性は高いと思 われる. BCG は生ワクチンであるため, 15 歳頃まで は生体内で増殖し続け Trained Immunity 状態を保 つと思われるが，それ以降 Trained Immunity 状態 が継続されるかは不明である．高齢者で重症者が多 いことは， BCG 接種による Trained Immunity が，高齢により無効化された結果なのかもしれない. 疫学的調查でも, BCGワクチン中の生菌数の多い日本株やロシア株をワクチンとして用いている国では， 100 万人あたりの SARS-CoV-2 による死者数が少な い傾向がみられる $37 \sim$-39. さらに「後ろ向き観察研究」 では BCG 接種率が $10 \%$ 増えると，コロナウイルス 感染による死亡率が $10.4 \%$ 減少すると報告されてい る ${ }^{40}$. 免疫力低下执よびステロイド治療中の者を除外した「前向き臨床研究」では, 65 歳以上の $\mathrm{BCG}$
(1,331 株) 接種は安全で, ウイルスによる呼吸器感染症に対する予防効果が確認されている 411 . 一方で, BCG が日本・ロシア株かデンマーク株かは記載さ れていないものの, 1955 82 年は BCG 接種が実施 され, 82 年以降は結核蔓延地域からの移民にのみ BCG 接種が行われているイスラエルにおいて， 1979～81 年生まれ(39〜41 歳)の 3,064 名と, 1983 85 年生まれ（35～37 歳）の 2,809 名において SARS$\mathrm{CoV}-2$ 陽性率を比較した結果, BCG 接種の効果は確認できなかったとの報告もある ${ }^{42}$. WHO は， BCG の COVID-19 重症化予防効果は十分に証明されて おらず，臨床的関連性は不明だとして， COVID-19 の重症化を予防するための BCG 接種を推奨してい ない ${ }^{43}$.

## 3. ヒト白血球抗原（human leukocyte antigen :

## HLA）：抗原提示能による制御

ウイルスが細胞に感染すると, その抗原はぺプチ ドに分解され抗原提示細胞の主要組織適合遺伝子複合体 (major histocompatibility complex : MHC, 七 トでは HLA) に提示され, ウイルス抗原特異的細胞傷害性 T 細胞（Tc）が活性化して自己 MHC 上に抗原を提示している細胞を傷害する（MHC 拘束性）. ウイルス抗原に対する $\mathrm{Tc}$ 活性の強弱は $\mathrm{MHC}$ の夕 イプに依存するため, 異なる $\mathrm{MHC}$ タイプが, ウイル ス感染症の重症化を左右している可能性がある. HLA-B35 を保持している HIV 感染者は, HLA-B35 拘束性 $\mathrm{T} c$ の誘導ができないため, 後天性免疫不全症候群 (acquired immunodeficiency syndrome: AIDS）発症が早いことが知られており, HLA-B35 と HIV 抗原ペプチドの相性が悪い（HLA-B35 の抗原提示力が弱い）ことを示している ${ }^{44}$. 逆に AIDS 発症が遅い患者は HLA-B57, -B27 との相関があ $る^{4546)}$. SARS-CoV の感染においても, HLA-B*4601, HLA-B* 0703 , HLA-DR B1* ${ }^{*} 1202^{47}$, HLA-Cw* H $^{*} 0801^{\text {48) }}$ な ど, 多数の HLA 多型が感受性と相関していること が報告されている. SARS-CoV-2 感染と HLA 感受性との相関は現在調査中で, また結果は出ていない.

## SARS-CoV-2ワクチン開発の現状と問題点

WHO によると, 2020 年 10 月 19 日現在, 臨床試験を実施しているCOVID-19 ワクチン候補は 42 種類あり, そのうち 10 種類が最終段階の phase 3 であ る $\left(\right.$ Table $2{ }^{49)}$. ワクチンの種類は, ウイルスベク ターワクチン, RNA ワクチン, DNA ワクチン, 組 み換えタンパクワクチン, 不活化ワクチンである. このうち, ウイルスベクター, RNA, DNA ワクチン

Table 2. Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines in phase 3 compiled by WHO (October 19, 2020) ${ }^{49}$.

 &  & Type of candidate vaccine &  &  &  \\

はウイルス感染を模倣したもので，自然免疫系も刺激すると同時に細胞性免疫を活性化する type 1 helper T cell(Th1) および液性免疫を活性化する follicular helper T cells (Tfh) も誘導できる. それに対 し組み換えタンパクと不活化ワクチンは，Tfh は誘導できるが自然免疫系も Th1 も誘導しにくいため, アジュバントとともに投与する必要がある. このう ち, ウイルスベクターワクチンはいずれも複製遺伝子欠損株なので, ウイルス増殖による感染細胞の細胞死は生じない，しかし，組み換えタンパクは合成 されるので, Th1 の誘導も可能となり, ウイルス感染に最も近く, 効果が期待される。 アストラゼネカ 社のワクチンは，ヒト血清中に抗チンパンジーアデ ノウイルス抗体が存在しない理由で，チンパンジー アデノウイルスを用いている50 . カンシノ社のウイ ルスベクターワクチンは, 生体内で抗体に排除され ることの少ないヒト 5 型アデノウイルスベクター (遺伝子治療において一般的に使用されているウイ ルスベクター）を使用している ${ }^{51}$ 。このべクターは 2014 年にエボラワクチンとして最初に使用され, 安全性および免疫原性は中国およびシエラレオネで実

臨床試験が終了してワクチンが市販されるように なっても，前述したように HLA と抗原との相性や ウイルスの抗原性の違いによる ADE の惹起によ り, ワクチンが効く人や効かない人, かえって増悪 する人が出現する可能性を留意すべきである.

## おわりに

SARS-CoV-2 は構造的にも他のコロナウイルスと 差異はなく, 通常の免疫応答が惹起されることも確認されている ${ }^{52}$. ウイルスの構造と性質における詳細な研究がなされており，ワクチン実用化への期待 が高まる.

開示すべき利益相反はない.

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\text { 文 献 }
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Tokyo Women's Medical University