# 各領域における分子標的薬の役割
## （4）臨床 3 : 泌尿器科領域における分子標的薬の役割

一腎細胞癌の薬物療法を中心に一

東京女子医科大学腎臟病総合医療センター泌尿器科

ヨシダ カズヒコ
吉田 一彦

(受理 2022 年 4 月 9 日)

## Molecular Targeted Drug \\ (4) The Roles of Molecular-Targeted Therapies in the Field of Urology: Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma

\author{
Kazuhiko Yoshida \\ Department of Urology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
}

In urology, molecular-targeted therapies have been mainly used to treat advanced renal cell carcinoma (RCC). While the treatment for RCC is surgical resection, drug treatments can also be considered in cases of incurable or metastatic advanced RCC. Since the 1980s, cytokine therapy, such as the injection of interferon- $\alpha$ and interleukin2 , has been the main therapy for advanced RCCs. Individuals with RCC frequently overexpress vascular endothelial growth factor (VEGF), which is characterized by increased blood flow and angiogenesis. Because of the molecular characteristics of RCC, drug treatments targeting these molecules or their corresponding downstream signaling molecules have been researched and developed. In Japan, five types of multi-kinase inhibitors, including receptor tyrosine kinases and two types of mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, are currently being used.

Although these molecular-targeted therapies have more significant therapeutic effects than cytokine therapies, they have problems with adverse effects and drug resistance. Immune checkpoint inhibitors (ICI) related to the immune system in cancer pathogenesis were developed several years ago, and insurance coverage has been applied for advanced RCC in Japan since 2016. The usefulness of ICI combination therapies has been demonstrated in several clinical trials, and four types of ICI combination therapies have been approved as the first-line treatment for advanced RCC in Japan. Based on various guidelines, it is important to consider patient, tumor, and drug characteristics when selecting the appropriate drug treatment for advanced RCC.

Keywords: molecular-targeted therapy, receptor tyrosine kinase, immune checkpoint inhibitor, renal cell carcinoma, metastasis

Corresponding Author: 吉田一彦 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学腎藏病総合医療センター泌尿器科yoshida.kazuhiko@twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.4_119

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

## はじめに

分子標的薬はその構造により小分子化合物（マル チキナーゼ阻害剤など) と抗体薬（免疫チェックポ イント阻害剤など）に大別される。近年，泌尿器疾患に対する分子標的薬治療は続々と開発・導入され ており，我が国では根治切除不能または転移を伴う 進行性の尿路上皮癌（膀胱癌と腎孟尿管癌）や腎細胞癌に対して保険適応となっている.

進行性尿路上皮癌に対する治療はシスプラチンを ベースとした化学療法が標準治療と過去 30 年間ほ ど変わらなかったが, 2017 年より化学療法後の二次治療として抗 PD-1 (programmed death-1) 抗体薬で あるぺムブロリズマブが, 2021 年より化学療法後の 維持療法として抗 PD-L1 抗体薬であるアベルマブ が保険収載された。しかしながら，進行性尿路上皮癌の二次治療までの症例は比較的少なく，分子標的薬治療の使用頻度はそれほど多くはない。また，進行性前立腺癌の治療は内分泌療法（抗アンドロゲン 療法）が中心であり，分子標的薬としてはぺムブロ リズマブが MSI（microsatellite instability)-high 症例にのみ適応がある。 その他の分子標的薬は承認さ れていないことから，進行性前立腺癌に対して分子標的薬を使用する機会はほとんどない。一方，進行性腎細胞癌に対しては様々な分子標的薬が保険適応 となっている. 以上より泌尿器領域での分子標的薬治療のほとんどが進行性腎細胞癌に対して使用され ているのが現状である.

本稿では分子標的薬の使用頻度が高い進行性腎細胞癌の薬物療法について紹介させていただく.

## 腎細胞癌

本邦における腎細胞癌は年間およそ 2.5 万人が罹患している。男女比は 2 3 1 で男性に多い。腎細胞癌の治療は基本的に外科的切除が第一選択である が，進行性腎細胞癌の場合には薬物療法を考慮する 必要がある。腎細胞癌の組織型として最も頻度の高 いものが淡明型腎細胞癌であり，成人に発生する腎細胞癌の $70 \sim 80 \%$ を占めるとされている. 泌尿器科領域における分子標的薬の臨床試験のほとんどが頻度の高い淡明型腎細胞癌を対象としている．淡明型腎細胞癌は癌抑制遺伝子である VHL（von HippelLindau) 遺伝子の異常により恒常的に HIF (hypoxiainducible factor) $-\alpha$ の分解が阻害されることによる 豊富な血流と血管増生が特徴である。

## 進行性腎細胞癌に対する薬物治療の変遷

進行性腎細胞癌の薬物療法は, 1980 年代から IFN $\alpha$ (interferon $\alpha$ ) や IL-2 (interleukin 2) といっ たサイトカイン療法が長らく主体であったが，治療効果は十分とはいえなかった。しかし，進行性腎細胞癌に重要な役割を担うシグナル伝達経路が明らか になるにつれ，受容体型チロシンキナーゼ (receptor tyrosine kinase : RTK) や mTOR (mammalian target of rapamycin）などをターゲットとした分子標的薬が次々と登場することで治療アルゴリズムが大 きく変化した(Figure 1)。本邦では，2008 年からソ ラフェニブやスニチニブなどのマルチキナーゼ阻害剤が臨床に導入され，現在では進行性腎細胞癌に対 するRTKを含むマルチキナーゼ阻害剤は 5 種類， mTOR 阻害剤は 2 種類が使用可能である（Table 1).これらの分子標的薬療法はサイトカイン療法時代と比較して著明な治療効果を認めるものの, 有害事象や薬剤耐性が問題となっていた。近年，腫瘍の 免疫機構に関わる新たな抗体薬である免疫チェック ポイント阻害薬が開発され, 本邦では 2016 年に進行性腎細胞癌に対する二次以降の治療薬として抗 PD-1 抗体薬であるニボルマブが保険適応となった. さらにこの数年の間で，異なる種類の免疫チェック ポイント阻害薬同士を併用，または免疫チェックポ イント阻害薬と従来のマルチキナーゼ阻害剤を併用 した複合免疫治療の有用性について様々な大規模臨床試験で示されるようになった．我が国でも進行腎細胞癌に対する一次治療として 4 種類の免疫チェッ クポイント阻害薬を併用した免疫複合療法が承認さ れている (Figure 1). 現在も様々な分子標的薬や複合免疫療法の開発がなされており，新たに使用可能 となる分子標的薬が増えることで進行性腎細胞癌に 対する薬物療法はますます多彩化している.

## 腫瘍免疫サイクル

免疫治療において腫瘍免疫サイクルという抗腫瘍免疫応答の概念は重要である。最初に腫瘍細胞から 腫瘍抗原ペプチドが放出され，これを樹状細胞が取 り达みリンパ節へ遊走する. Priming phase として この腫瘍抗原ぺプチドは樹状細胞上に提示され， T 細胞が認識して活性・増殖する. 次に effector phase として, 活性化した $\mathrm{T}$ 細胞は血管を通って腫瘍内に 到達し, 腫瘍細胞上の腫瘍抗原を認識して腫瘍細胞 を攻撃する。攻撃された腫瘍細胞は腫瘍抗原ペプチ ドを放出して再び樹状細胞に取り达まれる。このよ

Figure 1. Advances in targeted therapy and immunotherapy for renal cell carcinoma. IL-2, interleukin 2; IFN- $\alpha$, interferon $\alpha$; mTOR, mammalian target of rapamycin.

Table 1. Molecular-targeted drugs for advanced renal cell carcinoma.

VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; KIT, stem cell growth factor receptor; FLT, FMS-like tyrosine kinase; RET, rearranged during transfection; FGFR, fibroblast growth factor receptor; MET, mesenchymal-epithelial transition factor; mTOR, mammalian target of rapamycin; PD, programmed death receptor; CTLA, cytotoxic T-lymphocyte.

うな免疫サイクルを構成して抗腫瘍免疫応答を誘導 していることが知られている1).

腫瘍抗原を認識する $\mathrm{T}$ 細胞の表面には免疫 チェックポイント分子の PD-1 が発現している。ま た, 腫瘍細胞ではこの PD-1 のリガンドである PDL1/L2 を発現しており， T 細胞の PD-1 と結合する ことで $\mathrm{T}$ 細胞を不活化し免疫逃避を引き起こして いる. 抗 PD-1 抗体は PD-1 のリガンドとの結合を阻害することで腫瘍抗原特異的な $\mathrm{T}$ 細胞の活性化や 腫瘍細胞に対する細胞障害活性を増強させて持続的 な抗腫瘍効果を発揮する。一方, 抗 PD-L1 抗体は PD-1 のリガンドである PD-L1 に対する抗体であ る. 腫瘍細胞に発現している PD-L1 と $\mathrm{T}$ 細胞に発現している PD-1 の結合を阻害して免疫抑制を解除
することで腫瘍効果をもたらす。抗 CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 抗体は CTLA4 に結合するヒト型モノクローナル抗体であ る. Priming phase において, 樹状細胞などの抗原提示細胞が腫瘍抗原を取り达んで $\mathrm{T}$ 細胞に提示する とともに活性化させる.このような T 細胞に発現す る CTLA-4 は, 免疫反応を抑制する免疫チェックポ イント分子であり，この結合を阻害することで T 細胞における抑制を遮断して腫瘍特異的な $\mathrm{T}$ 細胞 の増殖・活性化をもたらし抗腫瘍効果を発揮するこ とが知られている。

## 進行性腎細胞癌に対する予後予測分類

進行性腎細胞癌の薬物療法を検討するには予後予測分類による治療選択が不可欠である。予後予測分

Table 2. Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC) risk model for advanced cell carcinoma.

 & favorable & score: 0 \\

Table 3. Japanese Urological Association Guideline recommendations for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma.

類は 2013 年に Heng らが提唱された IMDC（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium）のリスク分類2が広く用いられている (Table 2)．IMDCのリスク分類は 6 つの予後予測因子の該当項目数により低リスク群 (0 項目)，中リ スク群（1～2 項目），高リスク群（3６項目）に分類され, その平均生存期間はそれぞれ 43.2 か月, 22.5 か月，7.8 か月と報告されている22. 現在は, 進行性腎細胞癌に対する様々なガイドラインで, この IMDC のリスク分類に基づき薬物療法を選択することが推奨されている344.

## 進行性腎細胞癌に対するリスク分類と一次治療

下記に進行性腎細胞癌（淡明細胞癌）の一次治療 について概説する（Table 3).

## 1.IMDC リスク分類：低リスク群

本邦の腎癌診療ガイドラインでは，ペムブロリズ マブ+アキシチニブ併用療法, アベルマブ+アキシ チニブ併用療法，スニチニブ，パゾパニブが推奨さ れている . 海外のガイドラインの EAU (European Association of Urology）ガイドラインでも, ペムブ ロリズマブ+アキシチニブ併用療法が推奨レベル strong で推奖されている"). また, 免疫チェックポイ ント阻害薬が使用できない場合はスニチニブ，パゾ パニブなどのマルチキナーゼ阻害剤が同様に推奖さ
れている.

## 2. IMDC リスク分類：中・高リスク群

本邦の腎癌診療ガイドラインでは, ニボルマブ+ イピリムマブ併用療法, ペムブロリズマブ+アキシ チニブ併用療法, アベルマブ+アキシチニブ併用療法が推奨されている ${ }^{3}$. EAU ガイドラインでは, ニボ ルマブ＋イピリムマブ併用療法とぺムブロリズマブ +アキシチニブ併用療法が推奖レベル strong で推奨されている4).また, 免疫チェックポイント阻害薬 が使用できない場合はカボサンチニブ，スニチニブ などのマルチキナーゼ阻害剤も推奖されている.

## 進行性腎細胞癌に対する主なファーストライン治療

## 1. スニチニブ

経口薬のマルチキナーゼ阻害剤で, 主に PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor), KIT (stem-cell growth factor receptor) などの分子を標的とする。未治療転移性腎細胞癌を対象に施行され たスニチニブと IFN $\alpha$ を比較した第 III 相臨床試験 で，スニチニブ群の無増悪生存期間（progression free survival : PFS) が 11 か月 (IFN $\alpha$ 群は 5 か月： HR 0.42,95\%CI 0.32-0.54）と有意に延長した結果で あった。また, 全生存期間 (overall survival：OS)が 4.6 か月ほど延長し, 奏効率 (objective response

rate：ORR）は 31\%（IFNo群は6\%）と良好な結果 であったことからスニチニブの有用性が示されだ ${ }^{5}$.

## 2. パゾパニブ

スニチニブと同様の経口薬のマルチキナーゼ阻害剤である. 主に VEGFR，PDGFR，KIT などの分子 を標的とする．未治療進行腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験 (COMPARZ 試験) の PFS においてパゾ パニブがスニチニブに対する非劣勢（パゾパニブ群 8.4 か月 vs スニチニブ群 9.5 か月：HR 1.047, 95\%CI 0.90-1.22)が示されたことで, 進行性腎細胞癌に対す る新たな標準治療として承認されだ6․

## 3. カボサンチニブ

カボサンチニブは主にVEGFRやMET (mesenchymal-epithelial transition factor), AXL, KIT, RET (rearranged during transfection), FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) などの分子をター ゲットとした経口薬のマルチキナーゼ阻害剂であ る. カボサンチニブについては VEGF 阻害剂治療歴 を有する進行性腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験 (METEOR 試験：カボサンチニブvs エベロリム ス)が行われている. カボサンチニブ群の PFS が 7.4 か月（エベロリムス群 3.8 か月：HR 0.58, 95\%CI 0.45-0.75）と OS が 21.4 か月（エベロリムス群 16.5 か月：HR 0.66, 95\%CI 0.53-0.83）の有意な延長効果 と ORR が $17 \%$ (アキシチニブ群 $3 \%$ ) との結果より,二次治療以降でのカボサンチニブの有効性が示され た7).また, 未治療進行性腎細胞癌に対する第 II 相臨床試験（CABOSUN 試験：カボサンチニブvs スニ チニブ）も行われ, primary endpoint であるカボサ ンチニブ群の PFS が 8.6 か月（スニチニブ群 5.3 か 月：HR 0.66, 95\%CI 0.46-0.95）と有意な延長効果を もって一次治療としてのカボサンチニブの有効性が 示された8.

## 4. ニボルマブ

ニボルマブは, PD-1 に結合するヒト型モノクロー ナル抗体である. VEGF 阻害剤治療歴を有する腎細胞癌に対する第 III 相臨床試験（CheckMate 025 試験：ニボルマブvsエベロリムス）が行われ, primary endpoint であるニボルマブ群の OS が 25 か 月（エベロリムス群 19.6 か月：HR 0.73, 95\%CI 0.570.93）との有意な延長効果により, 二次治療以降の二 ボルマブの有用性が示されだ. 本邦ではニボルマブ 単剤は二次治療以降にのみ保険適応となっている.

## 5. ニボルマブ+イピリムマブ併用療法

抗 PD-1 抗体であるニボルマブと抗 CTLA4 抗体
であるイピリムマブを併用した複合免疫療法であ る.未治療進行性腎細胞癌の IMDC 中・高リスク群 に対する第 III 相臨床試験（CheckMate 214 試験： ニボルマブ+イピリムマブ併用療法 $\mathrm{vs}$ スニチニ ブ）が行われ，2018 年にそれらの有効性と安全性が 示された ${ }^{10)}$. 本邦でも 2018 年に進行性腎細胞癌の 中・高リスク群に対する一次治療として承認されて いる. 2020 年 ESMO で Albiges らによって観察期間 4 年フォローアップの長期追跡データが発表さ れ，ニボルマブ+イピリムマブ併用療法群の PFS は 11.2 か月（スニチニブ群 8.3 か月：HR 0.74, 95\% CI 0.62-0.88) と延長効果を認めた11. また，ニボルマ ブ+イピリムマブ併用療法群の OS は 48.1 か月（ス ニチニブ群 26.6 か月：HR 0.65, 95\%CI 0.54-0.78), ORR は $41.9 \%$ （スニチニブ群 $26.8 \%$ ）と有意に優れ た結果が示された。

## 6. ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法

ペムブロリズマブはニボルマブと同様に PD-1 シ グナルを阻害する抗 PD-1 抗体である. アキシチニ ブは選択的に VEGFR-1, $-2,-3$ を阻害する経口薬の チロシンキナーゼ阻害剤である。強力に腫瘍由来の 血管新生やリンパ管新生の作用を抑制する抗腫瘍効果だけはなく, 選択的作用による毒性発現の軽減に も寄与している. さらに免疫サイクルにおける priming phase や effector phase にも作用する多彩 な治療効果がわかっている ${ }^{12}$. このようにぺムブロ リズマブとアキシチニブを併用することで抗腫瘍効果の相乗効果を期待できる。

未治療進行性腎細胞癌のIMDC 全リスク群に対 する一次治療として第 III 相臨床試験（KEYNOTE 426 試験：ペムブロリズマブ+アキシチニブ併用療法 vs スニチニブ）が行われ，ペムブロリズマブ+ア キシチニブ併用療法の有用性と安全性が示され, 本邦では 2019 年に進行性腎細胞癌の全リスク群に対 する一次治療として承認された ${ }^{133} .2020$ 年に 30.6 か月フォローアップの結果が報告されており，ぺム ブロリズマブ+アキシチニブ併用療法群では PFS は 15.4 か月（スニチニブ群 11.1 か月：HR 0.71, 95\% CI 0.60-0.84),OS は未達 (スニチニブ群 40.1 か月： HR 0.68, 95\%CI 0.55-0.85)，ORR は $60.2 \%$ (スニチニ

## 7. アベルマブーアキシチニブ併用療法

アベルマブは抗 PD-L1 抗体であり, PD-L1 に結合 Lた抗 PD-L1 抗体に NK 細胞やマクロファージな どの $\mathrm{Fc}$ 受容体が結合することによる直接的な腫瘍
細胞を攻撃する ADCC (antibody-dependent cellmediated cytotoxicity) 活性も有している.未治療進行性腎細胞癌の IMDC 全リスク群に対する一次治療として第 III 相臨床試験（JAVELIN RENAL 101 試験：アベルマブ+アキシチニブ併用療法 vs スニ チニブ）が行われ，アベルマブ+アキシチニブ併用療法の有用性と安全性が示された ${ }^{15)}$. ESMO2020に てアップデートした結果が報告され，アベルマブ+ アキシチニブ併用療法群の OS は未達だが，PFS は 13.3 か月（スニチニブ群 8.0 か月：HR $0.69,95 \% \mathrm{CI}$ 0.58-0.83) と延長が示されており，ORRも $52.5 \%$ (ス ニチニブ群 $27.3 \% ） と の$ 結果であった ${ }^{16}$.

## 8. ニボルマブーカボサンチニブ併用療法

マルチキナーゼ阻害剂であるカボサンチニブと抗 PD-1 抗体であるニボルマブはそれぞれ単剤でも進行性腎細胞癌で使用可能な薬剤でありり) ${ }^{7) 9}$, この 2 つの薬剤を併用した強力な複合免疫療法である.未治療進行性腎細胞癌のIMDC 全リスク群の一次治療に関する第 III 相臨床試験（CheckMate9ER 試験：ニボルマブ+カボサンチニブ併用療法 vs スニ チニブ）が行われ，ニボルマブ+カボサンチニブの 有用性と安全性が示された。ニボルマブ+カボサン チニブ併用療法群の OS は未達であるが, PFS は 16.6 か月（スニチニブ群 8.3 か月：HR 0.51, 95\%CI 0.41-0.64) と有意に延長し, ORR は $55.7 \%$ (スニチニ ブ群 $27.1 \%$ ) であった。また，奏効持続期間（duration of response ：DOR）も 20.2 か月（スニチニブ群 11.5 か月）と延長していた ${ }^{17)}$. 本邦でも 2021 年に保険収載されたばかりである.

## おわりに

この 10 年で新たな進行腎細胞癌に対する薬物療法が次々と導入されている。本稿では有害事象など の安全性については割愛したが，今後はこれら薬物療法の使い分けや逐次療法の確立が課題となってい る. 各種ガイドラインをもとに，患者特性（年齢,全身状態, 併存症, 社会背景, 治療目的など）や腫瘍特性（IMDC リスク分類, 腫瘍量, 転移臟器, 転移数, 症状, 病理など), そして薬剂特性 (OS, PFS, PD (progression disease) 率/CR (complete response)率, 治療継続, 有害事象, セカンドラインなど) など総合的に勘案して薬剤選択することが重要に なってくる.

開示すべき利益相反状態はない.

## 文 献

1) Chen DS, Mellman I: Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 39 (1): 1-10, 2013

2) Heng DY, Xie W, Regan MM et al: External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a populationbased study. Lancet Oncol 14 (2): 141-148, 2013

3）「腎癌診療ガイドライン 2017 年度版」 2020 年 6 月 アップデート (日本泌尿器科学会編)，メディカル ビュー社, 東京 (2020)

4) Bedke J, Albiges L, Capitanio U et al: Updated European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Nivolumab plus Cabozantinib Joins Immune Checkpoint Inhibition Combination Therapies for Treatment-naïve Metastatic ClearCell Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 79 (3): 339-342, 2021

5) Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak $P$ et al: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356 (2): 115-124, 2007

6) Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al: Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 369 (8): 722-731, 2013

7) Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al: Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (7): 917-927, 2016

8) Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL et al: Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol 35 (6): 591597, 2017

9) Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al: Nivolumab versus Everolimus in Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 373 (19): 1803-1813, 2015

10) Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF et al: Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 378 (14): 1277-1290, 2018

11) Albiges L, Tannir NM, Burotto $M$ et al: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4 -year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open 5 (6): e001079, 2020

12) Hegde PS, Wallin JJ, Mancao C: Predictive markers of anti-VEGF and emerging role of angiogenesis inhibitors as immunotherapeutics. Semin Cancer Biol 52 (Pt 2): 117-124, 2018

13) Rini BI, Plimack ER, Stus V et al: Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 380 (12): 1116-1127,

2019

14) Powles T, Plimack ER, Soulières D et al: Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 21 (12): 1563-1573, 2020

15) Motzer RJ, Penkov K, Haanen J et al: Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced RenalCell Carcinoma. N Engl J Med 380 (12): 1103-1115,
2019

16) Choueiri TK, Motzer RJ, Rini BI et al: Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 31 (8): 1030-1039, 2020

17) Choueiri TK, Powles T, Burotto $M$ et al: Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 384 (9): 829-841, 2021
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