# 精神運動発達遅滞と筋緊張低下を呈し，全エクソームシーケンスにより 確定診断に至った GNAO1 異常症の 1 例

${ }^{1}$ 東京女子医科大学小児科
${ }^{2}$ 大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学
${ }^{3}$ 東京女子医科大学ゲノム診療科

（受理 2022 年 2 月 16 日）

GNAO1-Related Disorder in a Patient with Psychomotor Developmental Delay and Hypotonia
Takuma Hashizume,, Takatoshi Sato,,${ }^{1}$ Tomoe Yanagishita,, Terumi Murakami, ${ }^{1}$
Yoshihiro Asano, ${ }^{2}$ Toshiyuki Yamamoto, ${ }^{3}$ and Satoru Nagata
${ }^{1}$ Department of Pediatrics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan
${ }^{2}$ Department of Cardiovascular Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita, Japan
 }^{3}$ Institute of Medical Genetics, Tokyo Women's Medical University, Tokyo, Japan


GNAO1-related disorder is a rare neurodevelopmental disorder associated with epilepsy, developmental delay, and involuntary movements. We encountered a patient with this condition through a research project of the Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases (IRUD). The patient was 11 months old at the initial visit and exhibited developmental delay and hypotonia. He had been routinely examined but showed no abnormalities on brain magnetic resonance imaging (MRI), cerebrospinal fluid examination and neurophysiological tests. Truncal hypotonia gradually became evident, but he developed at a moderate pace and walked short distances. At the age of 4 years and 11 months, he received an electroencephalogram and spinal MRI, but no significant results were obtained. At this point, he could walk about 5 meters without support, eat without dysphagia, and understand easy instructions. At the age of 5 years and 4 months, he entered the IRUD with written informed consent from his parents. Chromosomal microarray testing showed no abnormalities, but whole exome sequencing revealed a known variant (NM_020988.3 (GNAO1):c.626G>A [p.Arg209His]) with de novo symptoms. GNAO1 is a causative gene of intractable epilepsy; however, epilepsy is not the most significant factor in some cases. Rather, developmental delay, hypotonia, and involuntary movements are the main clinical features. As there was no contrary evidence, we diagnosed this patient as having a GNAO1-related disorder. Therefore, we confirmed the usefulness of whole exome sequencing in undiagnosed pediatric cases.

Keywords: GNAO1, psychomotor developmental delay, hypotonia, whole exome sequencing

Corresponding Author: 佐藤孝俊 〒 162-8666 東京都新宿区河田町 8-1 東京女子医科大学小监科 sato.takatoshi@ twmu.ac.jp

doi: $10.24488 /$ jtwmu.92.2_62

Copyright (C) 2022 Society of Tokyo Women's Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.
## 緒言

GNAO1 は, 2013 年に難治性てんかんの原因遺伝子として報告されだ. その後の研究で, 薬剤抵抗性 のてんかんだけでなく, 精神運動発達遅滞や筋緊張低下を呈することもあり2), 複数の表現型を持つこと がわかっている．徐々に症例の集積がなされている ものの, その臨床像の理解は十分ではなく, 稀な疾患であると言える。

今回, 原因不明の精神運動発達遅滞, 筋緊張低下 を指摘され，各種精查を行うも，長期間，診断確定 に至らなかったが, 未診断疾患イニシアチブ （IRUD）による全エクソームシーケンスにより， GNAO1 異常症の診断に至った男坚例を経験した.既報告例との比較とともに報告する.

## 症 例

患者: 0 歳 11 か月, 男児.

主訴：運動発達遅滞.

家族歴 : 母（生下時 35 歳） 側弯症, 父（生下時 34 歳) なし, 母方祖母 Parkinson 病, 3 親等以内 に近親婚なし。

周産期歴 : 在胎 39 週 3 日, 出生体重 $3,480 \mathrm{~g}$, 出生身長 $60.0 \mathrm{~cm}$, 仮死なく出生. タンデムマススクリー ニング検查での異常指摘なし。

アレルギー：小麦，卵アレルギーあり，その他な ᄂ.

現病歴: 出生後, 4 か月健診で頸定不十分である ことを指摘され，5 か月時に近医を受診した，その際 もまだ頸定が確認できず，体重増加不良も認めたこ とから，前医紹介となった。 その後 5 か月で頸定, 6 か月で寝返りは獲得したものの運動発達遅滞は継続しており，10か月時の段階で，未だ坐位の獲得に は至らなかった。このため, 運動発達遅滞の精査目的に前医へ入院を要した. 身体所見上, 高口蓋や年齢に比して体格が小さいことを指摘され，先天性ミ オパチーやミトコンドリア病を疑われるも，頭部 Magnetic Resonance Imaging(MRI)，有機酸代謝ス クリーニングおよびタンデムマススクリーニング検查において, 異常所見なく, 診断確定には至らなかっ た. 11 か月時に当院へ紹介となり， 1 歳 0 か月時,精查目的に当科入院となった.

入院時身体所見: 身長 $74.5 \mathrm{~cm}(-0.2 \mathrm{SD})$, 体重 $7.190 \mathrm{~kg}(-2.3 \mathrm{SD})$, 頭囲 $43.5 \mathrm{~cm}(-1.9 \mathrm{SD})$, 胸囲 $45.0 \mathrm{~cm}$ (-0.6 SD). 心拍数 115 回/分, 血圧 92/52 $\mathrm{mmHg}$, 呼吸回数 30 回/分, 酸素飽和度 $99 \%$ (室内気），全身状態良好，頸定済，寝返り可，姿勢は蛙様肢位であるが下肢の痤性を認める時もあり，坐位保持は困難であった. 大泉門平坦, 高口蓋あり, 下顎 の後退あり. 肺音は清, 心音は整・雑音なし. 腸蠕動音の立進減弱なし, 肝脾腫なし, 臍へルニアなし,停留精巣なし. 母斑なし. 側弯なし. 追視良好, 眼瞼下垂なし, 眼球運動制限なし, 顔面表情の左右差 なし. Window 徵候陽性, scarf 徵候陽性. 膝蓋腱反射立進および下肢内転筋反射の描出あり．腹壁反射陰性. 前方パラシュート反射を左右差なく認めた.

入院時検査所見: 〔血算〕白血球数 $6,120 / \mu \mathrm{L}$ (Neut 28.0\%, Lymph 66.3\%, Mono 4.6\%, Eos 0.8\%, Baso $0.3 \%$ ), 赤血球数 $4.25 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}, \mathrm{Hb} 10.1 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}$, Ht $30.6 \%$, 血小板数 $17.9 \times 10^{6} / \mu \mathrm{L}$. 〔生化学〕総蛋白 $6.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \quad$ Alb $4.0 \mathrm{~g} / \mathrm{dL}, \quad$ T-Bil $0.5 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, AST 35 U/L, ALT $15 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{LDH} 248 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad \gamma$-GTP $7 \mathrm{U} / \mathrm{L}$, CK $97 \mathrm{U} / \mathrm{L}, \quad$ BS $80 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, Cre $0.21 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \quad$ BUN $15.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 尿 酸 $4.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{NH}_{3} 32 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Na}$ $140 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad$ K $3.9 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad \mathrm{Cl} 109 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}, \quad$ Ca 9.1 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{IP} 4.6 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{Mg} 1.7 \mathrm{mEq} / \mathrm{L}$, 総コレステ ロール $144 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 中性脂肪 $84 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{Fe} 93 \mu \mathrm{g} /$ $\mathrm{dL}, \mathrm{Zn} 73 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}, \mathrm{Cu} 100 \mu \mathrm{g} / \mathrm{dL}$, 乳酸 $7.8 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, ピルビン酸 $0.31 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$. [尿一般】尿色調 麦葈色, 尿混濁 ( $)$, 尿比重 1.020 , 尿蛋白定性 (-), 尿糖定性 $(-)$, 尿潜血反応 $(-)$, 尿中アセトン体 $(-)$, 尿中白血球定性 ( - ). 〔尿沈渣〕 白血球 $1 / 5-9 \mathrm{HF}$. 〔髄液検査] 細胞数 0.6 個 $/ \mu \mathrm{L}$ (L 0.0 個 $/ \mu \mathrm{L}, \mathrm{N} 0.3$ 個 $/ \mu \mathrm{L}$, その他 0.3 個 $/ \mu \mathrm{L}$ ), 蛋白定量 $18 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}, \mathrm{LDH} 21 \mathrm{U} /$ $\mathrm{L}$, 糖定量 $58 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, 髄液糖/血糖比 0.73 , 乳酸 9.6 $\mathrm{mg} / \mathrm{dL}$, ピルビン酸 $0.60 \mathrm{mg} / \mathrm{dL}$. 胸腹部 X 線〕心胸郭比 $41 \%$, 肺野に異常陰影なし, 明らかな腸管拡張 やニボー像, 便塊貯留は認めず。

入院後経過: 粗大運動の発達の遅れと深部腱反射減弱を伴わない筋緊張低下を認めたことょり，中枢性筋緊張低下の鑑別を行った。身体所見上, 小奇形 や特異的な所見を認めず，体幹に優位な筋緊張低下 であったことより, GLUT1 異常症を鑑別に挙げた. また, 前医で否定的ではあったものの, 色白で体格 も小さかったことから, 念のため, ミトコンドリア 病についても, 再度鑑別に挙げたが, 血液・髄液と もに, 乳酸・ピルビン酸の異常を認めず, 否定的で あった. また, 空腹時の髄液糖/血糖比も正常であり, GLUT1 異常症も否定的であった. 胸腹部 X 線, 手部 $\mathrm{X}$ 線, 心電図も明らかな異常は認めず, 原疾患の特定には至らなかった. 前医で行った頭部 MRIについ て, 当科および放射線科でも読影を行ったが，頭部

から頸椎までに明らかな異常を指摘できなかった。体重増加不良に対して栄養指導を行い, 外来経過観察を開始した。

以後, 1 歳 5 か月で独坐を獲得, 1 歳 7 か月で指差 しが見られるようになり，1歳 11 か月で膝立ちが出来るようになった. 2 歳 4 か月時には四つ這いがで きるようになり，バイバイをするようになった。同時期より二重折り現象陽性, loose shoulder 陽性と さらなる筋緊張低下の所見を認めるようになった。

3 歳で有意語が出現し, 伝い歩きが出来るようにな り, 3 歳 10 か月で, ごく短距離ではあるものの, 独歩を獲得した。しかし，坐位・立位とも，体幹の動摇が続いていた。

4 歳 11 か月時, 精査目的に再度, 当科に入院した.流涎が多いが燕下障害はなく, 一般身体所見では,高口蓋の他に明らかな異常はなかった。広基性，か つ, 前のめりに突進するような歩行であり，易転倒性も認めた，小さなものをつまむ際，第 1 指と第 2 指でつまむことはできず, 微細運動の異常も認めた.筋力低下は明らかではなかったが，筋緊張低下は持続していた。四肢の強剛痙縮所見が目立つようにな り, 下肢優位な深部腱反射の立進は持続していた.以上の所見より，錐体外路または，春髄も含めた錐体路を病巣と考え，頭部揸よび春髄 MRIを施行する も，有意な所見を認めなかった。

5 歳 4 か月時, 両親から書面による同意を得て IRUD に参加した。 マイクロアレイ染色体検査では 明らかな異常が認められなかったが, 引き続いて行 われた全エクソームシーケンスにより GNAO1 遺伝子の既報告 de novo バリアント (NM_020988.3:c.626G $>\mathrm{A}($ p.Arg209His)) が認められた. 7 歳 0 か月時頃よ り，上肢を投げ出すような動作を認めるようになり，引き続き，外来経過観察を続けている。

## 考 察

GNAO1 異常症は, 筋緊張低下や精神運動発達遅滞, 不随意運動, 薬剤抵抗性のてんかんといった神経学的症状を来す, 常染色体潜性遺伝 (劣性遺伝)の 疾患として知られている ${ }^{2)} .2021$ 年の報告では 82 症例が既に報告されている2).

原因遺伝子である GNAO1 遺伝子は 16 番染色体長腕 (16q13) に存在し, 2013 年に松本らによって小児難治性てんかんの原因遺伝子として報告されだ. GNAO1 遺伝子がコードする $\mathrm{G}_{\mathrm{\alpha ol}}$ は， 3 量体 $\mathrm{G}$ タン パク質の $\alpha$ サブユニットを構成するタンパク質と して細胞内シグナル伝達に関与している。 そのシグ
ナル伝達の異常によって上記の症状が出現すると考 えられる. $G_{\alpha 0}$ は脳内で特に多く発現しており3 , 神経細胞の分化に関わることが示唆されているが，詳細 な機能についてはまだ解明されていない部分も多 $\varpi^{4)}$.

当初は難治性てんかんの原因遺伝子として報告さ れた本遺伝子であるが，その後の報告で筋緊張低下 や精神運動発達遅滞, 不随意運動といったてんかん 以外の症状も来すことが現在では知られている．症状の初発する時期としてはほぼ 1 歳未満であり, そ の症状としては筋緊張低下と精神運動発達遅滞が半数以上であり, その他けいれん, 経口摂取不良, 異常運動などが挙げられる22.

遺伝子変異の部位や種類により症状が異なるとい う報告もあり ${ }^{5}$, てんかんを来すことなく経過してい る症例も存在する。てんかんは乳児期発症, 特に 3 か月未満での発症が多いとされ, 不随意運動と比較 し早期に症状が出現する傾向にある22. 不随意運動は 初発症状としては多くなく, 後に症状として出現し てくることが多い. 不随意運動の種類としては舞踏運動やジストニアが多いとされる2).

血液検査, 髄液検查で特異的な検查所見は確認さ れておらず，MRIでも異常が見つからない例が多 $い^{22}$. MRI で見つかった異常所見も症例により様々 であり ${ }^{2}$, 診断に結びっく特異的な所見はわかってい ない. 現在のところ，診断のためには遺伝学的検查 が必須となっている. 本症例も診断に苦慮し, IRUD による全エクソームシーケンスで診断に至った. 本症例以外でも原因不明の筋緊張低下や精神運動発達遅滯, アテトーゼ型脳性麻疩として理解され, 未診断のままの症例が存在している可能性がある.

本症例における遺伝子バリアント（NM_020988.3: c.626G>A (p.Arg209His)) は既知であり2), American College of Medical Genetics (ACMG) ガイドライン に基づく評価では ${ }^{6}$, PS1 + PS3 で病原性ありと判定 される.

本症例においては, 過去の報告と一致した精神運動発達遅滞と筋緊張低下, そして不随意運動を 7 歳時点で来しているが，明らかなてんかん発作は現在 まで認めていない（Table 1)．過去の報告にあるよ うに、てんかんを発症する場合は早期に発症するこ とが多いため, 本症例もてんかんを来さずにその他 の症状が出現する経過を辿る可能性が高いと考えら れる. さらに, 本症例と同様の遺伝子バリアントで の症例報告も存在し, 2021 年の報告では少なくとも

Table 1. Correlations between features of reported cases and our case.

6 症例は存在している 2 . 本览と同様にてんかんを発症せず，精神運動発達遅滞や不随意運動を主症状と する例が多い ${ }^{577 \sim 9)}$ ，独歩を獲得した症例は報告では $21 \%$ と多くはないが, 本症例も 7 歳時点で, 動摇こ そあるものの歩行は出来ている。また精神発達につ いても, $63 \%$ が発語出来ないとされる中で有意語の 発語も可能であり，簡単な指示や会話は理解してお り，言語理解も良好と考えられる。発達については 同疾患の症例の中では比較的良好な部類に入るもの と考える。

7 歳頃より見られている不随意運動については,現在のところ，ADL 低下の原因となってはいない が，今後も慎重に経過観察を要すると考える。既報 では，不随意運動のコントロールに難渋し，深部刺激療法 (DBS) を施行された例も存在している ${ }^{10) \sim 122}$.本症例と同様の遺伝子バリアントを持つ症例におい て，横䋌筋融解症を来した重度の不随意運動に対し てガバペンチンの内服が有効であった例も存在して $お り^{13}$, 本症例が今後不随意運動の増悪を認めた際 には治療選択の一つとなると考えられる。

本症例においては, IRUDにより診断が得られた. IRUD では臨床所見を有しながらも通常診療で診断 に至ることが困難な未診断疾患患者を対象としてい る ${ }^{14)}$. 診断の体制としては各地域に存在する IRUD 拠点病院における診断委員会で参加の可否について 検討し, 必要と判断された場合に全エクソーム解析等の遺伝学的検查を IRUD 解析センターにて施行 する，という流れとなる．患者データは IRUD デー タセンターにてデータベース化され，疾患データの 蓄積や国際ネットワークとの連携を図る仕組みに
なっている. 本学も拠点病院の1つとして機能して おり, 2021 年 12 月時点で 87 家系が参加しており,累計の診断率は $28 \%$ である ${ }^{15)}$.

本例に打いては, 最終的に GNAO1 異常症という 稀な疾患が同定された。さらに，今後の経過次第で はあるものの, 診断時には, 既報告例とは一部異な る経過を示していたため, 網羅的な解析なしでは,診断に至ることは困難であったと考えられる．特に 小览においては, 基礎疾患があっても，その览なり の発達をしていく中で, 経過が個々の症例で異なり,今回のように症例ごとに経過のバリエーションが生 じることも考えられる. 臨床経過と身体所見から，必要な検查を行うという診断手順に変わりはないも のの，検査を繰り返していくことは児や家族にとっ て，大きな負担となり，そのような状態は「diagnostic odyssey」と呼ばれている ${ }^{16)}$. そのため, 未診断状態の場合には, 全エクソームシーケンスは考慮すべ き選択肢と考えられた。

## 結 論

運動発達遅滞, 筋緊張低下を初期症状として認め,全エクソームシーケンスにより，GNAO1 異常症の 診断に至った 1 例を経験した。，原因不明の精神運動発達遅滞や筋緊張低下を来し, 精查を尽くしても診断に至らない場合には, 全エクソームシーケンスも 選択肢に考える必要がある。

## 謝 辞

本研究は日本医療研究開発法人 (AMED) による未診断疾患イニシアチブ（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases：IRUD)「未診断疾患に対する診断プロ

グラムの開発に関する研究」によって行われた。解析セ ンターの米井歩氏, 永田美保氏, 石原康貴氏, 宮下洋平氏に深く御礼申し上げます。

開示すべき利益相反はない.

$
\text { 文 献 }
$

1) Nakamura K, Kodera H, Akita T et al: De Novo mutations in GNAO1, encoding a Gao subunit of heterotrimeric $G$ proteins, cause epileptic encephalopathy. Am J Hum Genet 93 (3): 496-505, 2013

2) Axeen E, Bell E, Viehoever AR et al: Results of the First GNAO1-Related Neurodevelopmental Disorders Caregiver Survey. Pediatr Neurol 121: 2832, 2021

3) Huff RM, Axton JM, Neer EJ: Physical and immunological characterization of a guanine nucleotidebinding protein purified from bovine cerebral cortex. J Biol Chem 260 (19): 10864-10871, 1985

4) Ju H, Lee S, Kang S et al: The alpha subunit of Go modulates cell proliferation and differentiation through interactions with Necdin. Cell Commun Signal 12: 39, 2014

5) Kelly M, Park M, Mihalek I et al: Spectrum of neurodevelopmental disease associated with the GNAO 1 guanosine triphosphate-binding region. Epilepsia 60 (3): 406-418, 2019

6) Richards S, Aziz N, Bale S et al: Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17 (5): 405-424, 2015

7) Ananth AL, Robichaux-Viehoever A, Kim YM et al: Clinical course of six children with GNAO1 mutations causing a severe and distinctive movement disorder. Pediatr Neurol 59: 81-84, 2016

8) Dhamija R, Mink JW, Shah BB et al: GNAO1associated movement disorder. Mov Disord Clin Pract 3 (6): 615-617, 2016

9) Menke LA, Engelen M, Alders M et al: Recurrent GNAO1 mutations associated with developmental delay and a movement disorder. J Child Neurol 31 (14): 1598-1601, 2016

10) Kulkarni N, Tang S, Bhardwaj R et al: Progressive movement disorder in brothers carrying a GNAO1 mutation responsive to deep brain stimulation. J Child Neurol 31 (2): 211-214, 2016

11) Koy A, Cirak S, Gonzalez V et al: Deep brain stimulation is effective in pediatric patients with GNAO1 associated severe hyperkinesia. J Neurol Sci 391: 31-39, 2018

12) Waak M, Mohammad SS, Coman D et al: GNAO1related movement disorder with life-threatening exacerbations: movement phenomenology and response to DBS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 89 (2): 221-222, 2018

13) Akasaka M, Kamei A, Tanifuji S et al: GNAO1 mutation-related severe involuntary movements treated with gabapentin. Brain Dev 43 (4): 576-579, 2021

14）国立研究開発法人日本医療研究開発機構創薬事業部創薬企画・評価課：“未診断疾患イニシアチブ ( IRUD ) ” . https://www.amed.go.jp/program/ IRUD/index.html (Accessed November 22, 2021)

15) Yanagishita T, Hirade T, Shimojima-Yamamoto K et al: HECW 2-related disorder in four Japanese patients. Am J Med Genet A 185 (10): 2895-2902, 2021

16）山本俊至: 神経発達症とゲノム医療. 小児科 62 (12) : 1545-1554, 2021
Tokyo Women's Medical University