Een verslag hiervan kun u lezen op de volgende pagina's.Bern, Switzerland; Munich, Germany; Zurich, Switzerland; Nuremberg, Germany; St. Gallen, SwitzerlandVera Lehmann, Thomas Zueger, Martin Maritsch, Michael Notter, Simon Schallmoser, Caterina Bérubé, Caroline Albrecht, Mathias Kraus, Stefan Feuerriegel, Elgar Fleisch, Tobias Kowatsch, Sophie N. Lagger, Markus Laimer, Felix Wortmann, Christoph Stettler To develop a non-invasive machine learning (ML) approach to detect hypoglycemia during real car driving based on driving (CAN), and eye and head motion (EHM) data.We logged CAN and EHM data in 21 subjects with type 1 diabetes  during driving in eu- (EU) and hypoglycemia . Participants drove in a car (Volkswagen Touran) supervised by a driving instructor on a closed test-track. Using CAN and EHM data, we built ML models to predict the probability of the driver being in hypo. To make our approach applicable to different generations of cars, we present 3 ML models: first, a model combining CAN+EHM, representing the modern car with integrated camera. Second, a CAN model using driving data only, since modern cars are not generally equipped with EHM tracking. Third, anticipating that autonomous driving will limit the role of CAN data in the future, we tested a model solely based on EHM..Mean BG in EU and hypo was 6.3 ± 0.8 mmol/L and 2.5 ± 0.5 mmol/L (p < 0.001), respectively. The model CAN+EHM achieved an area under the receiver operating characteristic curve of 0.88 ± 0.05, sensitivity of 0.70 ± 0.30, and specificity of 0.83 ± 0 in detecting hypo. Further results are in Fig. 1We propose ML-based approaches to non-invasively detect hypo from driver behavior, applicable to contemporary cars and anticipating developments in automotive technology.Funding: Swiss National Science Foundation (SNF CRSII5_183569), Swiss Diabetes Foundation, Diabetes Center Berne, Automobile Club Switzerland (ACS), Federal Department of Defence, Civil Protection and Sport (DDPS) and Department of Research of the University Hospital Berne.Technische innovaties hebben de behandeling van patiënten met diabetes drastisch verbeterd. Bij 'digitale diabetestechnologie' wordt meteen aan pompontwikkeling en sensorontwikkeling gedacht, maar op de ADA werd ook een hele andere vorm gepresenteerd. Een groep uit Zwitserland (ook weer eens wat anders) doet onderzoek naar de mogelijkheden van machinelearning (ML) ter ondersteuning van autorijdende patiënten met type 1-diabetes. Door het registreren van individuele gedragspatronen in bijvoorbeeld bewegen kan een kansrekening gegeven worden dat er een hypoglykemie is.De techniek is nog in ontwikkeling. In deze studie werden 18 patiënten met type 1-diabetes gevolgd . Zij deden een rit in een minivan, een Volkswagen Touran (onderzoeksgroep achterin de bak) op een buitenterrein van het Zwitserse leger. Hier en daar werd een obstakel toegevoegd (bijvoorbeeld een overstekende bergwandelaar). eye-head movements en de combinatie van de twee werden met elkaar vergeleken.Vooraf aan de proef werd de bloedglucosewaarde met insuline verlaagd tot 2.0-2.5 mmol/l. Het gedrag en de verkeersgedragingen van de proefpersonen werden met een camera vastgelegd, waarbij de hoofdbewegingen apart werden vastgelegd. Het verschil tussen CAN, Area Under the Receiver Operator Curve (AUROC) liet zien dat de combinatie CAN en EHM het hoogste scoorde in de detectie van afwijkend gedrag, CAN en EHM individueel was iets minder goed, maar nog steeds bevredigend.Analyse van de hypoglycemia unawareness. Hierbij wordt ook gedacht aan het effect van hyperglykemie. Alexander Stork heeft belangrijk werk over diabetes en autorijden gedaan in de jaren 90 van de vorige eeuw; dit is een mooie follow-up.De conclusie is dat machinelearning met een waarschuwingsmogelijkheid een rol kan gaan spelen bij het nog veiliger maken van het autorijden voor mensen met diabetes. Daarbij wordt hier speciaal gedacht aan mensen met diabetes en Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC UtrechtTel-Aviv, IsraelT. Cukierman-Yaffe Complication compendium - diagnosing and treating the overlooked offenders werden een aantal minder bekende complicaties van diabetes besproken. Eén daarvan was cognitieve disfunctie en dementie. Gevreesde fenomenen voor mensen met en zonder diabetes. Het zwaartepunt van de voordracht lag bij type 2-diabetes.Een deel  ontwikkelt een vorm van cognitieve disfunctie , zonder grote verstoringen van de normale levensfuncties. Een deel van de groep met cognitief disfunctioneren gaat door naar dementie , met ook functioneel verlies (disabilities). Cognitieve dysfunctie en dementie komt vaker voor bij type 2-diabetes. De odds ratio voor cognitief disfunctioneren is gemiddeld 1.5 in reviews van meta-analyses; dementie in het algemeen heeft ook een gemiddelde odds ratio van 1.5. De prevalentie van cognitief disfunctioneren kan oplopen tot wel boven de 20%. Bijdragende factoren zijn bijvoorbeeld vasculaire schade/lacunaire infarcten, hyperglykemie, slaapstoornissen, maar ook gehoorverlies wordt specifiek genoemd. Gehoorverlies als versterkende factor is een observationele bevinding; de causaliteit weten we niet. Maar het kan reden zij om het belang van (het dragen van) een gehoorapparaat te ondersteunen. Vasculaire schade (vasculaire dementie) heeft een odds ratio van 2.0. De invloed van slaapstoornissen is ook een observatie, die wel goed te plaatsen zou zijn. De disfunctie bij type 2- diabetes betreft met name de executieve functies, verwerkingssnelheid, geheugen en leermogelijkheden. In de praktijk van alledag kan zich dit manifesteren in langzaam of niet-adequaat reageren op hypoglykemie of fouten bij de dosis en injectietijd van insuline. Misschien kan een smart pen die aangeeft of insuline geïnjecteerd is, uitkomst bieden, al is het misschien maar voor een beperkte tijd.In de zondagmiddagsessie: Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC UtrechtRome, Bari, ItalyMariangela Caporusso, Ludovico Di Gioia, Gian Pio Sorice, Angelo Cignarelli, Annalisa Natalicchio, Francesco Giorgino, Luigi Laviola A significant portion of pregnant women with Gestational Diabetes Mellitus (GDM) eventually require insulin therapy, thus necessitating closer monitoring. In this study, we assessed a predictive model for the need of insulin therapy in women with GDM. In a retrospective cohort study, baseline data from 246 women with GDM  were analyzed using logistic regression. Diagnosis of GDM in previous pregnancies, previous GDM managed with insulin therapy, previous maternal impaired fasting glucose, fasting serum glucose diagnostic for GDM, and 0 h and 2 h diagnostic values at 75 g oral glucose tolerance test were independent qualitative significant predictors for subsequent insulin therapy. Pre-conceptional maternal body mass index, fasting serum glucose, HbA1c and gestational age at GDM diagnosis were independent quantitative significant predictors for subsequent insulin therapy.According to the odds ratios produced by the logistic regression, a risk score was developed, with identification of low , moderate  and high  risk categories for need of insulin therapy during pregnancy. The area under the ROC curve (AUC) for the internal validation of the predictive model was 0.724. The risk assessment tool was then validated with an independent cohort of 22 GDM women, resulting in a similar predictive power (AUC = 0.744). Thus, a simple risk score based on easily available clinical and biochemical data at the first visit can predict the need for insulin therapy in GDM women, leading to closer monitoring and timely initiation of therapy in pregnancies at higher risk.impaired fasting glucose, verhoogde nuchtere glucosewaarden, verhoogde glucosewaarden bij oGTT. Kwantitatieve factoren waren BMI voor zwangerschap, nuchter glucose, HbA1c en zwangerschapsduur bij diagnose. Deze lange lijst van factoren werd geanalyseerd in een logistisch regressiemodel in tertielen , resulterend in een risicoscore op insulinegebruik tijdens de zwangerschap. Deze leek in een kleine groep nieuwe patiënten met GDM een redelijk goede inschatting te geven (ROC AUC 0.742). Hoewel de Italiaanse poster wat rommeligs had, is het wel een sterk idee om de vrouwen met zwangerschapsdiabetes beter te informeren over de kans om insulinebehandeling nodig te hebben, en de begeleiding aan te passen. Zwangerschapsdiabetes wordt frequent gevonden bij screening. Een deel van de patiënten zal tijdens de zwangerschap op insuline gezet moeten worden. Dit is een flinke domper voor de zwangere vrouw. Deze Italiaanse onderzoeksgroep heeft een studie gedaan om te zien of er een goed voorspellend model gemaakt kon worden om de kans op insulinebehandeling per persoon in te schatten en misschien het beleid daarop aan te passen. Zij voerden een retrospectieve studie uit, waarbij baseline data (bij de diagnose GDM) werden gescoord uit de status. Van de 245 vrouwen werd 43% later in de zwangerschap met insuline behandeld, 57% kon het alleen met een dieetadvies af. De volgende kwalitatieve factoren voorspelden een verhoogd risico op insulinebehandeling: eerdere zwangerschap met GDM, eerdere GDM met insulinebehandeling, ooit Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC UtrechtKansas City, San Diego, USAMatt Baker, John Welsh Reliance on point-of-care (POC) blood glucose measurements for inpatient diabetes management can result in long between-measurement intervals, which contribute to undetected and untreated dysglycemia. The G6 real-time continuous glucose monitoring (RT-CGM) system (Dexcom) allows for remote monitoring. In the hospital, this may reduce the need for close interactions and infectious disease transmission between patients and hospital staff. A man in his mid-60s was admitted to a non-intensive care unit in an acute care facility with a diagnosis of COVID-19. His preadmission type 2 diabetes was managed with twice-daily intermediate-acting insulin and prandial rapid-acting insulin; steroids and POC glucose testing  were added to this regimen. A G6 was placed on the abdomen and was set to alert the staff to glucose values ≤ 85 mg/dL or predicted to be < 55 mg/dL within 20 minutes. Two hypoglycemic events occurred which triggered three G6 alerts . The G6 alerts prompted ad hoc POC measurements that confirmed the hypoglycemic events, prompted appropriate interventions, and documented the patient's return to euglycemia. All seven G6 readings were within 20 mg/dL or 20% of POC values ≤ 100 or > 100 mg/dL, respectively. Inpatient RT-CGM use can detect existing or impending hypoglycemia and assist in diabetes management.Glucoseregulatie in het ziekenhuis blijft een pijnpunt. Vaak wordt gebruikgemaakt van metingen in bloed verkregen met de vingerprik, wat pijnlijk is voor de patiënt en logistieke problemen geeft voor de verpleegkundigen. Deze poster laat zien dat continue glucosemeting een goed alternatief kan zijn bij geselecteerde patiënten.De auteurs presenteren een patiënt rond de 65 jaar die opgenomen wordt in een non-IC acute care unit vanwege COVID-19. Hij is bekend met type 2-diabetes, met tweemaal daags langwerkende insuline, naast kortwerkende insuline bij de maaltijden. Voor de COVID-19-behandeling werden steroïden gegeven. Hij kreeg een realtime continue glucosemeter (Dexcom G6) geplaatst, waarbij het hypo-alarm werd ingesteld op ≤ 4,7 mmol/l, dan wel een voorspelde waarde binnen 20 minuten van ≤ 3.0 mmol/l. Sensorwaarden werden doorgestuurd naar de smartphone van de patiënt en doorgeleid naar de tablet op de verpleegkundige post. Bij een lage waarde werd een vingerprik gedaan ter bevestiging.Tijdens de eerste dag van opname werd tweemaal een hypoglykemie geregistreerd: 2.5 mmol/l om 11 uur in de avond en eenmaal 3.5 mmol/l rond 3 uur in de nacht. Bij een normaal schema van vingerprikken waren deze hypoglykemieën niet gevonden. Deze ene casus illustreert een mogelijke toepassing in het ziekenhuis van de continue glucosemeting. Voordelen kunnen zijn: betere hypodetectie en minder verblijf bij of handelingen bij patiënten met een overdraagbare aandoening. En betere detectie van hypoglykemie (of hyperglykemische ontregeling) bij patiënten met diabetes die voor een andere aandoening in het ziekenhuis worden opgenomen. Funding: Dexcom, Inc.Review: Harold de Valk, internist-endocrinoloog, UMC UtrechtDecatur, Aurora, Bronx, New York, Honolulu, Baton Rouge, Minneapolis, Dallas, Charleston, Ann Arbor, Rockville, USALawrence S. Phillips, Elizabeth R. Seaquist, Chelsea Baker, Richard M. Bergenstal, Nicole M. Butera, Jill P. Crandall, Robin Goland, Sophia H. Hox, Daniel S. Hsia, Mary L. Johnson, Erin Kazemi, Philip Raskin, Willy Valencia, Andrea H. Waltje, Naji Younes, Grade Research Group Hypoglycemia limits the glycemic control that can be achieved with insulin and sulfonylureas (SUs), but we lack evidence from head-to-head studies to guide management. In the GRADE comparative effectiveness study, 5,047 patients with type 2 diabetes (T2DM) of < years' duration, on metformin monotherapy with HbA1c 6.8-8.5%, were randomized to addition of the SU glimepiride, insulin glargine U-100, sitagliptin, or liraglutide, permitting a direct comparison over 5.0 ± 1.3 (mean ± SD) years of follow-up. Glimepiride was initiated at 1-2 mg/day, glargine at 10-20 units/day, and both were titrated according to algorithms based on self-monitored blood glucose levels. Over 4 years, adjudicated severe hypoglycemia occurred in 2.3% of those randomized to glimepiride vs. 1.4% with glargine, but was less frequent with liraglutide (0.9%) and sitagliptin (0.7%), p = 0.003. During GRADE, HbA1c was measured every 3 months, and if a HbA1c > 7.5% was confirmed, "rescue treatment" with glargine and/or aspart was added. We examined management in participants who were unable to keep HbA1c ≤ 7.5% − whose primary study drug was insufficient − prior to their "rescue". At 3 months after randomization, hypoglycemic symptoms or a measured glucose < 70 mg/dl within the previous 30 days was reported by 33% of those using glimepiride vs. 15% with glargine (p < 0.001). The mean dose of glimepiride at 3 months (n = 627) and 12 months (n = 337) was 3.4 and 4.2 mg/day, respectively [a 24% increase but considerably submaximal (8 mg)]. In contrast, the dose of glargine at 3 months (n = 487) and 12 months (n = 337) was 26 and 37 units/day, respectively . The outcome of a confirmed HbA1c > 7.5% was reached in 50% of those using glimepiride, vs. 39% with glargine (p < 0.001). In metformin-treated patients with T2DM, there was more hypoglycemia, less increase in drug dose, and less preservation of glycemic control, with addition of the SU glimepiride compared to glargine; increases in glimepiride dose might have been limited by hypoglycemia.Funding: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Gecombineerd commentaar op 5&6 onder abstract 6.Rockville, Houston, Omaha, Phoenix, Duluth, San Antonio, Minneapolis, Brentwood, Charleston, Wilton, Denver, Seattle, Iowa City, USAKristina Utzschneider, Naji Younes, Nicole M. Butera, Ashok Balasubramanyam, Cyrus Desouza, Jonathan Krakoff, Joshua I. Barzilay, Ralph A. Defronzo, Richard M. Bergenstal, Tom A. Elasy, Willy Valencia, Charles Ma, Neda Rasouli, Steven E. Kahn, William Sivitz, Grade Research Group Type 2 diabetes (T2D) is progressive, often requiring additional medications to maintain glycaemic control. We assessed baseline β-cell function and insulin sensitivity as predictors of worsening glycemia (HbA1c) in the GRADE Study. Adults with T2D < year and HbA1c 6.8-8.5% were randomized to glimepiride, sitagliptin, insulin glargine 100 U/mL or liraglutide added to metformin monotherapy. Complete baseline OGTT data were available for 4586 of 5047 participants . Insulin sensitivity (HOMA2S) and early (C-peptide index (CPI): ΔCP/ΔG 0-30 min) and total (incAUC-CP/G 0-120 min) C-peptide responses were used in Cox proportional hazard models to predict time to 1° (HbA1c ≥ 7%) and 2° (HbA1c > 7.5%) glycaemic outcomes and tested for treatment interaction. Given the inverse relationship with insulin sensitivity, C-peptide responses were adjusted for HOMA2S. Values determined at baseline (mean ± SD) were CPI 0.8± 0. nmol/g, incAUC CP/G 1.0 ± 0.6 nmol/mg, HOMA2S 35 ± 68 %, fasting glucose 152 ± 31 mg/dl. Higher C-peptide responses predicted lower risk of 1°  and 2° glycaemic outcomes . Risks did not differ by treatment. There was interaction for HOMA2S and treatment; a 5 unit change in HOMA2S predicted lower risk of 1° and 2° outcomes with glimepiride and sitagliptin  . A mg/dL change in fasting glucose predicted greater risk of 1° outcomes for all treatments, lowest for insulin glargine (HR=1.05 ± 0.01) and highest for sitagliptin (HR = 1.11 ± 0.01). Conclusions: Impaired β-cell function based on an OGTT predicted higher risk of T2D progression regardless of assigned treatment. This approach may identify cases that may benefit from earlier more aggressive therapy. Funding: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Type 2-diabetes is progressief en vereist vaak aanvullende medicijnen om de glykemische controle te behouden. Afgezien van zeer-hoogrisicopatiënten die reeds bekend zijn met hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade is voor de meeste patiënten onduidelijk wat de optimale tweedelijnsbehandeling moet zijn na metformine. Er was tot nu toe echter geen uitgebreide vergelijking gemaakt van de langetermijneffecten en metabole effectiviteit van de veelgebruikte medicijnen voor de behandeling van deze aandoening. De GRADE-studie is gestart in 2013 om hier opheldering over te geven. Hieronder volgt een korte samenvatting van de belangrijkste bevindingen. Een post-hocstudie heeft vervolgens gekeken of β-celfunctie en/of de mate van aanwezige insulineresistentie, gemeten met een OGTT, voorspellers zijn voor therapiefalen.Het onderzoek was een pragmatische gerandomiseerde, niet-geblindeerde klinische trial en omvatte 5047 deelnemers  uit de VS met minder dan tien jaar  type 2-diabetes, HbA1c-niveaus van 51-69 mmol/mol  en met een laag percentage deelnemers met reeds doorgemaakte hart- en vaatziekten (< 7%) die werden behandeld met metformine-monotherapie in een dosis van ten minste 500 mg/dag op het moment van screening. Metformine werd verhoogd tot een streefdosis van 2000 mg/dag zoals getolereerd tijdens een aanloopperiode van zes tot twaalf weken, met een minimale dosis van 1000 mg/dag bij aanvang van het onderzoek. Deelnemers werden vervolgens willekeurig toegewezen om de sulfonylureumderivaat glimepiride, de dipeptidylpeptidase-4-remmer sitagliptine, de GLP1-receptoragonist liraglutide of insuline glargine te ontvangen naast de voortgezette metforminebehandeling. De primaire en secundaire metabole eindpunten waren de tijd tot een bevestigde HbA1c ≥ 7% en > 7,5%, respectievelijk. Het initiëren van glargine in niet-glarginegroepen, en de tijd tot een HbA1c van > 7,5% na de initiatie van glargine was het tertiaire metabole eindpunt. Secundaire eindpunten waren microvasculaire uitkomsten, cardiovasculaire aandoeningen (CVD) en bijwerkingen.Het percentage deelnemers dat tijdens een gemiddelde follow-up van ongeveer vijf jaar HbA1c-spiegels boven 53 mmol/mol  ontwikkelde − de primaire uitkomst − was het laagst in de glargine- en liraglutidegroepen (respectievelijk 67% en 68%), gevolgd door de glimepiride-arm (72%) en het hoogst in de sitagliptinegroep (77%). De gemiddelde tijd tot het primaire metabole eindpunt (dagen) was voor sitagliptine: 697, glimepiride: 810, glargine: 861 en liraglutide: 882. In paarsgewijze vergelijking hadden insuline glargine- en liraglutidegebruik een significant lager risico op de primaire uitkomst dan sitagliptine en glimepiride, terwijl sitagliptine zelfs een significant hoger risico hierop liet zien. In het eerste jaar waren liraglutide en glimepiride het effectiefst bij het verlagen van het HbA1c onder 53 mmol/mol . Er waren geen significante verschillen voor MACE, Non-MACE en mortaliteit tussen de interventies. De percentages van alle cardiovasculaire (CV) aandoeningen samengenomen - gedefinieerd als MACE - ziekenhuisopname voor hartfalen, instabiele angina pectoris, voorbijgaande ischemische aanval of revascularisatie waren het laagst in de liraglutide- en glarginegroep , gevolgd door de groepen glimepiride  en sitagliptine . Liraglutide had een lagere cumulatieve incidentie  in vergelijking met de andere interventies. De percentages van microvasculaire complicaties, waaronder nefropathie en distale sensorische polyneuropathie, waren vergelijkbaar in alle vier onderzoeksgroepen. In de veiligheidsanalyse waren de percentages ernstige bijwerkingen eveneens vergelijkbaar tussen de vier groepen, variërend van 33% met liraglutide tot 37% met glimepiride. Ernstige hypoglykemie kwam vaker voor bij deelnemers die met glimepiride werden behandeld , in vergelijking met de andere behandelingen . Gastro-intestinale klachten kwamen het meest voor bij liraglutide. De post-hoc studie toonde dat een verminderde β-celfunctie op basis van een OGTT een hoger risico op T2D-progressie voorspelde, ongeacht de gebruikte medicatie.De GRADE-studie is erin geslaagd om verschillende veelgebruikte interventies over een lange periode te vergelijken in patiënten met type 2-diabetes. Liraglutide en glargine bleken de effectiefste therapieën tijdens dit onderzoek. Secundaire resultaten gaven ook inzicht in een mogelijk bijkomend voordeel voor liraglutide: cardiovasculaire protectie. De gastro-intestinale bijwerkingen van liraglutide zijn duidelijk sterker in vergelijking met de andere. Echter bij een verminderde β-celfunctie bleek geen van de medicamenten in staat de progressie van de ziekte te stoppen. Een beperking van de studie is het niet kunnen evalueren van SGLT2-remmers, hetgeen de generaliseerbaarheid van de data beperkt. Ook geeft de studie weinig handvatten voor persoonsgerichte inzet van deze middelen. Misschien dat post-hocsubgroepanalyses daarbij nog behulpzaam gaan zijn.Review: Erik Serné, internist-vasculair geneeskundige, Amsterdam UMCSan Antonio, USAJane L. Lynch The bionic pancreas (BP) is initialized with body weight only, makes all insulin dosing decisions autonomously, and uses meal announcements without carbohydrate counting. After completing a Pivotal RCT, 90 of the 107 (aged 6-71) participants who were randomized to the 13-week baseline standard-care (SC) arm in the RCT participated in the 13-week Insulin-Only BP Pivotal Extension Study (ES). Visit completion rate was 100%. During the baseline SC period, 1 adult participant had 2 severe hypoglycaemia (SH) events; the same participant had 2 additional SH events during the ES. During the baseline SC period there were no DKA events; 1 paediatric participant had a DKA event due to infusion set failure during the ES. A decrease of HbA1c, mean CGM glucose, percent of time < 70 mg/dl, percent of time > 180 mg/dl, and glucose coefficient of variability (CV), and increased percent of time in range (TIR) occurred in the Extension Study when compared to the baseline SC period. Changes from baseline were similar in adult (n = 42) and paediatric (n = 48) participants, except for reductions in time < 70 mg/dl and CV, which were statistically significant in the paediatric but not adult sub-groups . MetricPThe 90 participants who randomized to a 13-week baseline SC period and transitioned to the 13-week ES had statistically significant improvements in HbA1c and CGM outcomes following transition to the Insulin-Only BP without increases in hypoglycaemia.Funding: Funding from National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (grant #1UC4DK108612-01) Funding and bionic pancreas devices from Beta Bionics, Inc. Fast-acting insulin aspart and insulin aspart provided by Novo Nordisk Insulin lispro by Eli LillyBlood glucose meters and test strips (Contour Next One Blood Glucose Monitoring System) provided by Ascensia Diabetes Care, Basel, CH. Continuous glucose monitor sensors and transmitters were purchased from Dexcom, Inc. at a discounted price.automated insulin delivery (AID)-algoritme, een Dexcom G6 en een smartphone of ander apparaat herbergt. Het wordt gedragen op dezelfde manier als andere AID-apparaten, waarbij de pomp op de buik wordt bevestigd en de Dexcom G6 op de achterkant van de bovenarm of op de buik wordt gedragen. Een van de dingen die de iLet Bionic Pancreas zo uniek maakt, is de minimale input die van de gebruiker wordt vereist. Het enige dat nodig is, is het gewicht van de gebruiker wanneer ze het apparaat voor het eerst starten en vervolgens aanpassingen voor de glucosestreefwaarde  en het maaltijdtype  en grootte . Alle insulinedosering wordt vervolgens bepaald door het algoritme van het apparaat met behulp van deze informatie.Op de eerste dag van de 82e wetenschappelijke sessies van de American Diabetes Association werden de resultaten van de iLet Bionic Pancreas-studie van Beta Bionics gepresenteerd. De studie maakt deel uit van de data die worden ingediend bij de FDA om te proberen goedkeuring te krijgen voor het apparaat zodat het beschikbaar kan worden gemaakt voor mensen met diabetes. Op dit moment is het systeem enkel beschikbaar voor onderzoek . Het iLet Bionic Pancreas-systeem maakt gebruik van een insulinepomp met slang die ongeveer zo groot is als een creditcard en die het multicenter randomized control trial (RCT) dat werkzaamheids- en veiligheidseindpunten vergeleek van het iLet Bionic Pancreas (BP-)systeem versus Usual Care (UC) gedurende een onderzoeksperiode van 13 weken. Er waren 440 deelnemers (165 kinderen en tieners en 275 volwassenen). De studie was relatief divers, met bijna 1 op de 4 deelnemers die zich identificeerden als niet-blank. Aan het begin van de studie gebruikte 88% van de deelnemers al een continue glucosemonitor (CGM) en 31% gebruikte al een hybride closed-loop AID-systeem. De deelnemers werden willekeurig ingedeeld in een van de drie verschillende behandelingsgroepen: 1. Een groep bestaande uit zowel kinderen als volwassenen die hun standaard insulinetoedieningsmethode voortzetten (welke technologie ze in het begin ook gebruikten) met een Dexcom G6 CGM. 2. Een groep bestaande uit zowel kinderen als volwassenen die de kunstmatige alvleesklier gebruikten met Humalog en Novolog insuline. 3. Een groep van enkel volwassenen die de kunstmatige alvleesklier met Fiasp-insuline gebruikten. Ten opzichte van de standaard zorggroep met continue glucosemonitoring (CGM) werd een gemiddelde daling van HbA1c van 0,5% gezien op de iLet in elk van de bovengenoemde 3 groepen: 43% van de volwassen deelnemers aan de iLet met Humalog/NovoLog zag een vermindering van 0,5% of meer in HbA1c in vergelijking met slechts 17% van degenen in de standaardzorggroep. In verschillende subgroepen van volwassenen  waren de 13-weekse HbA1c-resultaten consistent 7,0-7,3% op de iLet Bionic Pancreas met een sterkere verbetering bij een hoger baseline HbA1c. Bij jongeren (leeftijd 6-17 jaar) met een initieel HbA1c > 9%, zagen degenen in de kunstmatige alvleeskliergroep een toename in Time in Range (TIR) bereik van 31% in vergelijking met de standaardzorggroep; deze toename in tijd in bereik is gelijk aan een extra 7,4 uur/dag. 51% van de jongeren (leeftijd 6-17 jaar) op de iLet met Humalog/NovoLog zag een vermindering van 0,5% of meer in HbA1c vergeleken met slechts 8% in de standaardzorggroep. 29% van de jongeren (leeftijd 6-17 jaar) zag een HbA1c-verlaging van 1% of meer op de iLet met Humalog/NovoLog vergeleken met 6% van degenen in de standaardzorggroep. Volwassen gebruikers in de kunstmatige alvleeskliergroep ervoeren een vermindering van diabetes distress en angst voor hypoglykemie. Ouders van kinderen in de kunstmatige alvleeskliergroep rapporteerden een significante toename van de tevredenheid over diabetesbehandeling in vergelijking met de standaardzorggroep. In de volwassen groep die de kunstmatige alvleesklier met Fiasp gebruikte, waren de resultaten bijna identiek aan de groep die de kunstmatige alvleesklier met Humalog en Novolog gebruikte. Het enige grote verschil was een kleine toename van het aantal deelnemers dat een Time in Range van meer dan 70% bereikte .Het betrof een De bovengenoemde resultaten zijn zeer indrukwekkend. De kunstmatige alvleesklier vertoonde significante verbeteringen in HbA1c en Time in Range, zelfs in vergelijking met mensen die al een hybride closed-loop AID-systeem zoals Control-IQ of MiniMed 670G gebruikten. Beta Bionics, de fabrikant van de bionisch pancreas, test momenteel ook het Bihormonal iLet Bionic Pancreas AID-systeem. De hoop is dat met toevoeging van glucagon glucosespiegels kunnen worden gestabiliseerd met nog minder interactie van de gebruiker, waarbij onder andere de noodzaak voor koolhydrateninvoer wordt geëlimineerd. In Nederland wordt op dit moment eveneens de bihormonale kunstmatige alvleesklier van INREDA getest.Review: Erik Serné, internist-vasculair geneeskundige, Amsterdam UMCGroningen, Netherlands; Glasgow, United Kingdom; Indianapolis, USA; Spokane, USA; Toronto, CanadaHiddo L. Heerspink, Naveed Sattar, Imre Pavo, Axel Haupt, Kevin L. Duffin, Zhengyu Yang, Russell Wiese, Katherine R. Tuttle, David Cherney Tirzepatide , a dual GIP/GLP-1 receptor agonist, reduced HbA1c levels more than titrated daily insulin glargine (iGlar) in people inadequately controlled on oral diabetes treatments with type 2 diabetes (T2D) and high cardiovascular risk (median study duration 85 weeks).Here, we compared progression to pre-specified kidney endpoints between TZP and iGlar. Composite kidney outcomes in SURPASS-4 were analysed: endpoint 1  and endpoint 2 .2 and in those at high risk for kidney related outcomes, defined as eGFR < 75 mL/min per 1.73 m2 and macroalbuminuria, or eGFR < 45 mL/min per 1.73 m2. At baseline, participants  had a mean eGFR of 81.3 mL/min per 1.73 m2; 17% had eGFR < 60 mL/min per 1.73 m2, 28% microalbuminuria (UACR 30-300 mg/g) and 8% macroalbuminuria (UACR > 300 mg/g). During the follow-up to 1 weeks, TZP participants experienced significantly fewer renal outcomes, especially new onset of macroalbuminuria versus iGlar  onderzocht. Het andere incretinehormoon, GIP, is op het eerste gezicht de natuurlijke partner van GLP-1, en is zelfs dominanter als insulinotroophormoon in de normale fysiologie. Tirzepatide, een unimoleculaire duale agonist van GLP-1- én GIP-receptoren, werd vanuit dit "twincretin-concept" ontwikkeld, en is recent door de FDA goedgekeurd als T2D-behandeling.2 Ruim 15 jaar na de introductie van GLP-1RA's en DPP-4-remmers, lijkt tirzepatide een nieuw tijdperk van nog effectievere incretinetherapieën in te luiden. In zijn fase-III-registratieprogramma SURPASS, verlaagde de maximaal aanbevolen dosering tirzepatide (15mg/week) het HbA1c met 1.5-2.0%, opvallend genoeg met 0.5%-punt meer dan GLP-1RA semaglutide (1mg/week) in een directe vergelijking.3Tirzepatide was ook effectiever dan semaglutide in het verlagen van lichaamsgewicht (ETD -5.5 kg) en bloeddruk, en het verbeteren van het lipidenprofiel.3Afgelopen jaren hebben GLP-1RA's de behandeling van T2D getransformeerd door hun effectieve glucoseverlaging en bijkomend gewichtsverlies. Belangrijker, GLP-1RA's hebben bewezen gunstige effecten op mortaliteit, cardiovasculaire incidenten en progressie van diabetische nierziekte.voor nefrologiebegrippen kort ("slechts" mediaan 85 weken). Dit verklaart dat de incidentie van "harde" renale-eindpunten  laag was. Dit gegeven rechtvaardigt - met voorzichtigheid - het gebruik van surrogaatuitkomsten, zoals (macro)albuminurie, eGFR-beloop, en ≥ 40%-afname in eGFR.4 Een interessante en relevante toevoeging in het studiedesign is het effect op albuminurie en eGFR na staken van de studiemedicatie (gemeten na 4 weken). Tirzepatide verlaagde de UACR en vertraagde eGFR-achteruitgang, terwijl de UACR juist sterk opliep in de iGlar-groep. Een verhoogd renaal risico met iGlar is onwaarschijnlijk op basis van bijvoorbeeld de ORIGIN-studie.5 Na staken van tirzepatide steeg de UACR weer, wat een potentieel behandeleffect onderstreept. Deze bevinding suggereert een renaal hemodynamisch tirzepatide-effect, zeker in combinatie met de ogenschijnlijke initiële "dip" in eGFR na starten van de therapie, en het eGFR-"herstel" richting uitgangswaarde na staken. In deze renale-analyse van SURPASS-4 toont tirzepatide hoopgevende voordelen op nier-eindpunten in T2D patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Het aandeel patiënten met chronische nierschade (CNS) was beperkt, en de follow-up e gecombineerde renale eindpunt moet voorzichtig worden geïnterpreteerd, daar het gedreven wordt door verbetering in surrogaatuitkomst macroalbuminurie, maar de hazard ratio puntschattingen en CI-intervallen van het 2e gecombineerde renale eindpunt  zijn veelbelovend. De onderzoekers sloten interactie met SGLT2-remmers uit, een elegante analyse die vaker zal moeten plaatsvinden nu deze geneesmiddelen (naast RAAS-remmers) als hoeksteen van CNS-behandeling moet worden beschouwd. Als laatste aandacht voor het HbA1c. Omdat glucoseverlaging op zich het risico op nierschade verlaagt, dient men bij renale analyses van studies met glucoseverlagende medicatie rekening te houden met HbA1c-verschillen tussen de groepen. Head-to-head studiedesigns als in SURPASS-4 - met iGlar als actieve controlegroep - zijn uitermate geschikt om dit verschil beperkt te houden. Echter, de opvallende sterkte glucoseverlagende effectiviteit van tirzepatide leidde in SURPASS-4 tot maar liefst 1.0% HbA1c-verschil tussen de groepen. Hoewel relevant, en hoewel de onderzoekers in mediatie-analyses hiervoor (nog) niet hebben gecorrigeerd, is het onwaarschijnlijk dat het renoprotectieve effect hier volledig door wordt verklaard.6 Ik zie uit naar de  resultaten van uitkomststudies, waaronder de lopende veiligheidsstudie SURPASS-CVOT , alsmede naar mechanistische studies die de niereffecten van tirzepatide (en de rol van GIP-receptoragonisme hierin) kunnen helpen verklaren.Het voordeel op het 1Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9(10):653-662.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-dual-targeted-treatment-type-2-diabetesFrías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2021;385(6):503-515.Levin A, Agarwal R, Herrington WG, et al. International consensus definitions of clinical trial outcomes for kidney failure: 2020. Kidney Int 2020;98(4):849-859.ORIGIN trial investigators. Basal insulin glargine and microvascular outcomes in dysglycaemic individuals: results of the Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) trial. Diabetologia 2014;57(7):1325-31.Muskiet MHA, Tonneijck L, Smits MM, et al. GLP-1 and the kidney: from physiology to pharmacology and outcomes in diabetes. Nat Rev Nephrol 2017;13(10):605-628.Review: Marcel Muskiet, arts in opleiding tot internist - fellow endocrinologie en vasculaire geneeskunde, Amsterdam UMCBurlington, Canada; Biberach, Germany; Toronto, Canada; Ridgefield, USAYuliya Lytvyn, Karen Kimura, Nuala Peter, Vesta S. Lai, Josephine Tse, Leslie Cham, Bruce A. Perkins, Nima Soleymanlou, David Cherney The goal of this mechanistic trial was to determine the kidney and cardiovascular effects of combined treatment with an SGLT2i (empagliflozin 25mg QD) and an ACEi (ramipril 10mg QD) for 4 weeks in patients at risk of renal hyperfiltration.In this randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial, measurements were obtained following each of the 4 treatment phases: 1) no treatment, 2) 4-week ramipril treatment alone, 3) 4-week empagliflozin-ramipril combination treatment, and 4) 4-week placebo-ramipril combination treatment. The primary endpoint was GFR after empagliflozin-ramipril treatment compared to placebo-ramipril. At the end of each study phase the following measurements were performed under clamped euglycemia (4-6 mmol/L): inulin (GFR) and para-aminohippurate  clearances, tubular sodium handling, ambulatory blood pressure, arterial stiffness, heart rate variability, non-invasive cardiac output monitoring, plasma and urine biochemistry.2 lower GFR (p = 0.0061), lower absolute proximal fluid reabsorption rate (p = 0.0092), lower absolute proximal sodium reabsorption rate (p = 0.0056), and lower urinary 8-isoprostane (p = 0.0084) relative to placebo-ramipril treatment. Empagliflozin-ramipril treatment resulted in additive blood pressure lowering effects  and a lower total peripheral resistance (p = 0.0368). There were no other significant changes observed with the addition of empagliflozin.Empagliflozin-ramipril treatment resulted in an 8ml/min/1.73mSGLT2i-ACEi combination treatment resulted in an expected GFR "dip", suppression of oxidative stress markers, and additive declines in blood pressure and total peripheral resistance in this mechanistic study. These changes are consistent with a protective physiological profile characterized by the lowering of intraglomerular pressure and related cardiorenal risk when adding an SGLT2i to conservative therapy.Funding: Boehringer Ingelheim and CIHR, Diabetes Canada and the Heart and Stroke Richard Lewar Centre of Excellence and the Heart and Stroke Foundation of Canada1 Sindsdien wordt het als cardiorenaal medicijn beschouwd, en hebben andere cardiovasculaireveiligheidsstudies in T2D, en specifieke studies in CNS- en hartfalenpatiënten, de voordelen van SGLT2-remmers ondersteund en uitgebreid. De voordelen zijn consistent in veel subgroepen, inclusief die mét en zónder T2D, verschillende stadia van nierschade, en hartfalen met behouden of verminderde ejectiefractie.2De realisatie dat SGLT2-remmers beschouwd moeten worden als basisbehandeling voor patiënten met chronische nierschade (CNS) en hartfalen, ongeacht diabetesstatus, kent een mooie historie die aan elkaar hangt van toevalligheden. Initieel geïntroduceerd als glucoseverlagend medicijn voor T2D behandeling in 2012, nam het "verhaal" van SGLT2-remmers in 2015 een wending na de onverwachte voordelen van empagliflozine op MACE, hartfalen en nierschade in EMPA-REG OUTCOME.3 SGLT2-remmers blokkeren naast glucose ook natriumreabsorptie in de proximale tubulus, waardoor "stroomafwaarts" het natriumaanbod aan de macula densa toeneemt. De macula densa verlaagt vervolgens de glomerulaire druk via vasoconstrictie van afferente arteriolen, en vasodilatatie van efferente arteriolen.3 Hiermee reduceren SGLT2-remmers de fysieke belasting op de filtratiebarrière, albuminurie en zuurstofbehoefte voor tubulaire reabsorptie, en zijn mede daarom renoprotectief. Verschil tussen patiënten met T1D en T2D in de renaal-hemodynamische respons op SGLT2-remmers wordt gesuggereerd; in hyperfiltrerende T1D-patienten trad afferente vasoconstrictie op4, terwijl er in T2D-patienten vooral efferente vasodilatatie werd gezien.5 In de klinische praktijk zien we dit renaal-hemodynamische effect terug als initiële "dip" in eGFR na het starten van de SGLT2-remmer, die reversibel is nadat het medicijn wordt gestaakt. Deze "dip" kennen we ook bij het gebruik van RAAS-remmers; ACE-remmers en ARB's verlagen de glomerulaire druk door de effecten van angiotensine-II op de nier te remmen, leidend tot efferente vasodilatatie.3Verschillende mechanistische verklaringen voor de cardiorenale effecten van SGLT2-remmers zijn opgeworpen. Centraal in de renoprotectieve verklaring staat het verlagen van glomerulaire hypertensie en hyperfiltratie via tubuloglomerulaire feedback.Patiënten die op dit moment in aanmerking komen voor SGLT2-remmers in de klinische praktijk hebben vaak comorbiditeiten, zoals hypertensie en albuminurie. Vaak gebruiken ze dus ook andere medicijnen die op zichzelf van invloed kunnen zijn op renale hemodynamiek, zoals de RAAS-remmers, maar ook calciumkanaalblokkers, diuretica en NSAID's. Deze medicijnen kunnen daarmee de effectiviteit van SGLT2-remmers potentieel positief of negatief beïnvloeden. In deze elegante mechanistische studie werd de potentiële interactie tussen empagliflozine en ramipril onderzocht. De hypothese was dat de SGLT2-remmer in patiënten met hyperfiltratie vooral afferente vasoconstrictie zou veroorzaken, en de ACE-remmer vooral efferente vasodilatatie, met derhalve een potentieel additief effect op verlaging van de glomerulaire druk bij het gebruik van de combinatie. Inderdaad verlaagde empagliflozine de GFR in de aanwezigheid van ramipril, wat een (op lange termijn) renoprotectief effect van combinatietherapie ondersteund. Door een trage rekruteringssnelheid werden weinig patiënten met baseline hyperfiltratie geïncludeerd, waardoor helaas de hypothese en het mechanisme van GFR-daling (lees: afferent versus efferent) niet gedetailleerd kon worden onderzocht. Desalniettemin, de klinische waarde van de studie blijft overeind. Ook stipt deze studie een belangrijk aandachtspunt aan voor de toekomst: hoe kunnen we - vanuit onze kennis van de werkingsmechanismen van onze geneesmiddelen - de SGLT2-remmers het effectiefst gaan inzetten in de klinische praktijk? Ik pleit voor het uitvoeren van meer van dit soort mechanistische studies, waarin specifieke geneesmiddeleninteracties onderzocht worden die relevant kunnen zijn voor de praktijk.Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373(22):2117-28.Van der Aart-van der Beek AB, de Boer RA, Heerspink HJL. Kidney and heart failure outcomes associated with SGLT2 inhibitor use. Nat Rev Nephrol 2022;18(5):294-306.Tonneijck L, Muskiet MHA, Smits MM, van Bommel EJ, Heerspink HJ, et al. Glomerular Hyperfiltration in Diabetes: Mechanisms, Clinical Significance, and Treatment. J Am Soc Nephrol 2017;28(4):1023-1039.Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014;129(5):587-97.Van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, et al. The renal hemodynamic effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin are caused by post-glomerular vasodilatation rather than pre-glomerular vasoconstriction in metformin-treated patients with type 2 diabetes in the randomized, double-blind RED trial. Kidney Int 2020;97(1):202-212.Review: Marcel Muskiet, arts in opleiding tot internist - fellow endocrinologie en vasculaire geneeskunde, Amsterdam UMCAalborg, Denmark; Graz, Austria; Søborg, DenmarkEva Svehlikova, Kristine Niss Arfelt, Roman Cailleteau, Sigrid Deller, Karen Margrete Thomsen, Marlies Hart, Ines Mursic, Thomas Pieber, Hanne Haahr Insulin icodec is a basal insulin in development for once-weekly (OW) dosing. The aim of this study was to compare the hypoglycaemia frequency and response after icodec vs. insulin glargine U100 (IGlar) overdosing.In a randomized, open-label, two-period crossover trial, 43 individuals with T2D on basal insulin ± metformin  received OW icodec for 6 weeks and once-daily IGlar for 12 days at equimolar total weekly doses based on the individual daily run-in IGlar dose (mean 30 ± 14 U) titrated to a fasting SMPG target of 80-130 mg/dL. Once at steady state, double (DD) and triple (TD) doses of icodec and IGlar were followed by hypoglycaemia induction 44 hour (icodec) or 7 hour (IGlar) post-dose (expected time of maximum glucose-lowering effect): First, euglycemia was maintained at 100 mg/dL by variable i.v. glucose. Then, PG was allowed to decrease to a nadir of no less than 45 mg/dL maintained for 15 min. Euglycemia was restored by constant i.v. glucose. Hypoglycaemic symptom score (HSS) and counterregulatory hormones were assessed at PG 100 mg/dL and at predefined PG levels until nadir PG. For DD, clinically significant hypoglycemia (PG < 54 mg/dL) occurred in 40 vs. 36% of subjects for icodec vs. IGlar . For TD, clinically significant hypoglycaemia occurred in 53 vs. 70% of subjects , mean nadir PG was 56 vs. 52 mg/dL , change in HSS at nadir PG was comparable for icodec vs. IGlar , responses in adrenaline, noradrenaline and cortisol during hypoglycaemia development were greater for icodec vs. IGlar, while glucagon and growth hormone levels increased similarly.A DD or TD of once-weekly insulin icodec does not lead to increased risk of hypoglycaemia compared to once-daily IGlar. During hypoglycaemia, a comparable symptomatic response and a moderately greater endocrine response were seen for icodec vs. IGlar.Funding: Novo Nordisk1, kunnen langwerkende basale insuline-analogen worden gegeven met tijdsintervallen variërend van 8-40 uur zonder afbreuk te doen aan de glykemische controle of veiligheid.2NPH was lange tijd de meest gebruikte "langwerkende" insuline, met een werkingsduur van 12-18 uur. Klinisch heeft NPH nadelen: 1) een piekeffect dat het risico op hypoglykemie verhoogt, 2) onvoldoende activiteitsduur om nachtelijke/prandiale fasen te dekken, met risico op hyperglykemie, en 3) variabiliteit in effectiviteit van dag-tot-dag en patiënt-tot-patiënt. Onderzoek richtte zich afgelopen decennia op langdurigere, pieklozere en beter reproduceerbare insulines. De basale insulinetherapie is geëvolueerd van analogen van eerste generatie  naar analogen van de tweede generatie . Elke ontdekking was een stap dichter bij het doel: nabootsen van de continue insulinesecretie door bètacellen tussen maaltijden, tijdens perioden van vasten en 's nachts. Nieuwe generaties insulines hebben de kwaliteit van leven van diabetespatiënten verbeterd. Daar waar steeds sneller werkende prandiale insulines kunnen worden toegediend vlak vóór of - indien nodig - direct ná een maaltijd3, en lijken bemoedigend qua effectiviteit en veiligheid ten opzichte van glargine U-100 en degludec in voornamelijk T2D.Huidig onderzoek richt zich op nog langer werkende basale insuline-analogen: eenmaal per week. De gedachte is dat (voornamelijk T2D-)patiënten verlaging van de doseringsfrequentie van injecteerbare therapieën zullen waarderen. Een eenvoudiger en minder intensief toedieningsschema (van 365 naar 52 injecties/jaar) kan de drempel tot het gebruik ervan verlagen bij zowel de patiënt als diens behandelaar, en de kwaliteit van leven en therapietrouw verbeteren. Op hun beurt leidt dit tot hypothetisch snellere en betere glykemische controle. Na enkele gestrande pogingen zijn momenteel twee wekelijkse insulines in ontwikkeling: insuline icodec en 'basale insuline Fc'. Icodec is in het heden het uitgebreidst onderzocht. Structurele eigenschappen van icodec zorgen voor sterke reversibele binding aan albumine (~10x die van detemir), lagere affiniteit voor insulinereceptoren, en verminderde receptorgemedieerde klaring en enzymatische afbraak. De eerste fase-III-resultaten met icodec zijn recent aangekondigdsteady-state ~3-4 weken duurt. Oplaaddoses zullen dus nodig zijn bij de start van behandeling, of wanneer wordt overgeschakeld van een eenmaal daags naar een eenmaal per week basale-insuline.4 Frequente aanpassingen van de insulinedosering zijn misschien niet mogelijk. De vraag is daarbij welke patiëntencategorie het geschiktst is voor de insulines eenmaal per week. De relatieve inflexibiliteit suggereert dat dit vooral T2D-patiënten zijn met stabiele glucoseregulatie, relatief lage variatie in basale insulinebehoeften  en voorspelbare levensstijlen. Het gebruik bij T1D lijkt uitdagender, met name bij zeer fysiek actieve patiënten, maar kent de interessante mogelijkheid om de frequentie van diabetische ketoacidose te verminderen.Hoewel wekelijkse insuline vooruitgang kan gaan betekenen, kunnen huidige praktische aspecten van de eenmaal daags behandeling niet zomaar worden geëxtrapoleerd. Er zullen nieuwe titratiestrategieën moeten worden ontwikkeld. Snelle glucoseverlaging wordt niet verwacht omdat 5 Bovendien werden geen episoden vastgesteld die niet reageerden op standaard corrigerende maatregelen, en duurden deze episoden niet lange dan met huidige basale insulines.5 Deze studie van Svehlikova lijkt deze misperceptie over hypoglykemieën met wekelijkse insulines verder weg te nemen, maar kent mijns inziens een belangrijke valkuil. Zo werd het effect op hypoglykemieën "slechts" 24 uur geëvalueerd; de zorg is wat er de volgende dag(en) gebeurt. Het insuline-effect van overdosering met icodec zal langer aanhouden, terwijl het glargine-effect na 24 uur voorbij is. In de discussie na de presentatie werd duidelijk dat de T2D-patiënten in totaal 4 dagen werden vervolgd op de onderzoeksafdeling, met CGM en toediening van extra koolhydraten. Volgens de onderzoeker waren er in deze periode: 'Zeer weinig episoden van milde hypoglykemie, die allen gemakkelijk te corrigeren waren met orale koolhydraten.' Deze klinisch relevante bevindingen zijn  niet officieel gerapporteerd. Robuust bewijs uit fase-III-studies, alsmede real world data, zullen waarschijnlijk nodig zijn om clinici (en patiënten) te overtuigen van de voordelen en veiligheid van wekelijkse insulines.Doch, klinisch het belangrijkste vraagstuk blijft: moeten we ons zorgen maken over hypoglykemieën met deze middelen, met betrekking tot frequentie, ernst en duur (met misschien langzamer herstel)? Huidige data wijst erop dat het risico op hypoglykemieën van niveau 2 of 3 met insuline eenmaal per week relatief laag zijn, en niet groter dan geassocieerd met eenmaal daagse basale insuline.Russell-Jones D, Bode BW, De Block C, et al. Fast-Acting Insulin Aspart Improves Glycemic Control in Basal-Bolus Treatment for Type 1 Diabetes: Results of a 26-Week Multicenter, Active-Controlled, Treat-to-Target, Randomized, Parallel-Group Trial (onset 1). Diabetes Care 2017;40(7):943-950.Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B, et al. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(3):1154-62.https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=118349 Bajaj HS, Bergenstal RM, Christoffersen A, et al. Switching to Once-Weekly Insulin Icodec Versus Once-Daily Insulin Glargine U100 in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Daily Basal Insulin: A Phase 2 Randomized Controlled Trial. Diabetes Care 2021;44(7):1586-1594.Rosenstock J, Del Prato S. Basal weekly insulins: the way of the future! Metabolism 2022; 126:154924. Review: Marcel Muskiet, arts in opleiding tot internist - fellow endocrinologie en vasculaire geneeskunde, Amsterdam UMCIndianapolis, USA; Singapore, SingaporeCharles Benson, Lai-San Tham, Yu Du, Sirel Gurbuz, Deborah A. Robins, Kieren J. Mather, Cheng Cai Tang, Melissa K. Thomas LY is an acylated peptide analog of oxyntomodulin, a dual glucagon and GLP-1 receptor agonist. We conducted 2 randomized, double-blind, phase 1 multiple ascending subcutaneous dosing studies in healthy subjects  and in T2D patients  to evaluate safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. In S1, 4 cohorts of healthy subjects received placebo or LY once-weekly (QW) for 4 weeks. In S2, T2D subjects received placebo or LY QW in 2 cohorts with doses escalated over 12 or 16 weeks. A total of 54 subjects completed S1 and 24 patients completed S2. The most common treatment-emergent adverse events in both studies  were mostly mild in severity, and no deaths or serious adverse events were reported. Pharmacokinetic results were consistent between healthy subjects and T2D patients and supported weekly dosing. In healthy subjects, fasting glucose levels were decreased from baseline with increasing LY doses, and reductions in mean body weight from baseline were generally seen with increasing doses, with the largest change observed on Day 29. In T2D subjects during weeks 12-16, preliminary results of mean HbA1c changes from baseline ranged from -1.56% to -2.16% in LY-treated vs. -0.43% to -0.70% in placebo subjects, and mean body weight changes from baseline ranged from -2.30 kg to -11.24 kg in LY-treated vs. -0.35 kg to -2.03 kg in placebo subjects. Fasting glucose, triglycerides, cholesterol, and glucagon levels were decreased from baseline with LY vs. placebo at weeks 12-16. We conclude that LY was well tolerated in both studies, with a safety profile similar to selective GLP-1 receptor agonists. LY has a promising pharmacodynamic profile with potential for therapeutic benefit in T2D, obesity, or other metabolic diseases.Gecombineerd commentaar op 11&12 onder abstract 12. Indianapolis, USA; Singapore, Singapore; Zionsville, USA; Vienna, AustriaShweta Urva, Mei Teng Loh, Tamer Coskun, Yu Du, Charles Benson, Corina Loghin, Axel Haupt, Zvonko Milicevic Multi-receptor incretin agonists are being developed for several metabolic disorders. LY is an investigational triple agonist with potent activity on glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like polypeptide-1 (GLP-1), and glucagon receptors. LY was safely studied in a prior first-in-human study and pharmacokinetics properties supported once weekly dosing. The primary objective of this randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 1 proof-of-concept study was to assess the safety and tolerability of multiple ascending doses of LY in patients with type 2 diabetes (T2D). Seventy-two patients were randomized (9:3:1) to 5 rising dose cohorts of subcutaneous LY, placebo, and dulaglutide 1.5 mg, respectively. Within cohort, dose-escalation was implemented at highest 2 cohorts. Vital signs, laboratory data and adverse events (AEs) were monitored to assess safety and tolerability. Efficacy was assessed by monitoring change in glycated hemoglobin (HbA1c) and body weight at week 12.The most common treatment-emergent AEs were gastrointestinal (nausea and diarrhea), which were mostly mild in severity. By week 12, mean systolic and diastolic blood pressure decreased from baseline in LY compared to placebo group, while pulse and heart rate increased from baseline within most LY cohorts and dulaglutide, but not with placebo. By week 12, mean HbA1c decreased from baseline in all groups, with higher doses of LY showing statistically significant placebo-adjusted decreases of up to 1.56%. Except at the initial cohort, dose-dependent decreases in mean placebo-adjusted body weight of up to 8.96 kg were observed with LY. LY3437943 exhibits safety and tolerability profile similar to other incretins. Promising glycaemic and body weight loss efficacy within this study highlights the potential for LY to provide additional benefit versus existing therapies in treatment of T2D and obesity.Funding: Eli Lilly and CompanyDe effectiefste behandelingen van obesitas en T2D zijn gericht op de darmen, waaronder chirurgische opties (bijvoorbeeld Roux-en-Y gastric bypass), die aanhoudend gewichtsverlies en diabetesremissie kunnen veroorzaken. Ook vanuit de farmacotherapie is er interesse in de darm als bron voor medicijnen. Sommige darmhormonen, waaronder GLP-1 en GIP, maar ook oxyntomoduline en PYY, zijn de laatste jaren belangrijke therapeutische doelen geworden. Farmaceuten ontwikkelen op dit moment moleculen die de complexe (endocriene) effecten van bariatrie nabootsen, met hoop op effectievere behandelingen voor obesitas, metabole ziekten en NAFLD.1,2 Hun glucoseverlagende werking berust onder andere op glucose-afhankelijke stimulatie van de insulinesecretie, maar ook remming van glucagon en vertraging van de maagontlediging. Aangenomen wordt dat GLP-1RA's gewichtsverlies induceren door effecten op eetlustregulerende neuronen in de hypothalamus.De effectiviteit van GLP-1RA's is uitgebreid bekend, zowel als glucoseverlagend medicijn in T2D, en als gewichtsregulerend geneesmiddel bij obesitas .3 Tijdens de ADA Scientific Sessions 2022 kwamen daarbij de ongeëvenaarde gewichtsreducerende effecten in personen met obesitas (de SURMOUNT-1-studie), waarin tirzepatide qua effectiviteit bariatrische chirurgie benadert.4Een nieuwer - inmiddels beproefd en bewezen - concept is het agoneren van zowel de GLP-1- áls de GIP-receptor. Tirzepatide (Mounjaro) is hiervan de eerste in zijn klasse. In T2D heeft het toedienen van alleen GIP weinig/geen effect op de insulinesecretie, wat leidde tot het concept van diabetes als GIP-resistente conditie. Er is echter een verband tussen glucose en GIP-geïnduceerde insulinesecretie; normalisering van glucosespiegels kan GIP-resistentie (gedeeltelijk) herstellen. Daarnaast verhoogt GIP de glucagonspiegels tijdens hypoglykemieën, en stimuleert het de opname van vetzuren in vetweefsel. In tegenstelling tot GLP-1 heeft GIP geen invloed op de maaglediging, en lijkt er geen remming op te treden van voedselinname. De indrukwekkende effectiviteit van tirzepatide op HbA1c en gewicht in T2D was reeds gepubliceerd (SURPASS-studies).5 Geen van de problemen die destijds werden gezien met Novo's GLP-1-/glucagonagonist zijn tot dusver opgedoken met mazdutide of LY3437943, maar alertheid zal noodzakelijk zijn in lopende vervolgonderzoeken.Hoewel tirzepatide voor het grote publiek hét geneesmiddel was van ADA 2022, toonde farmaceut Eli Lilly data van nog twee andere zeer interessante moleculen; beiden in vroege fase van ontwikkeling, maar in potentie nog effectiever. Deze middelen betrekken, naast het incretineconcept, ook glucagonreceptoragonisme in hun werkingsmechanisme. Glucagon is bekend als hormoon dat de glucose-output door de lever verhoogt, waardoor glucosespiegels stijgen tijdens een hypoglykemie. Maar glucagon ook is erkend als gewichtsregulerend hormoon. Acute toediening van glucagon remt de voedselinname, induceert lipolyse en verhoogt het energieverbruik (mogelijk levergemedieerd via FGF21 en FXR). Ondanks de veelbelovende effecten van glucagon op lichaamsgewicht hebben de hyperglykemische effecten van glucagon de therapeutische ontwikkeling van glucagon-analogen voor obesitas of T2D verhinderd. Echter, gelijktijdige toediening van glucagon met GLP-1 resulteert in gewichtsverlies dat verder gaat dan wat met GLP-1 alleen kan worden bereikt, terwijl de glucoseverlagende effecten van GLP-1 behouden blijven. Deze bevindingen wekten interesse om unimoleculaire combinaties van glucagon en GLP-1 te ontwikkelen (bijvoorbeeld cotadutide). Een soortgelijk effect mag verwacht worden van analogen van het - minder bekende - darmhormoon oxyntomoduline, waarvan het werkingsmechanisme niet geheel bekend is, maar wat in elk geval zowel GLP-1- als glucagonreceptoren stimuleert. Oxyntomoduline-analoog LY3305677, inmiddels omgedoopt tot mazdutide, resulteerde in deze vroege-fase humane studie in indrukwekkende effecten op HbA1c en gewicht. Daarnaast is er LY3437943, een agonist van GIP-, GLP-1- en glucagonreceptoren; een project dat bekendstaat als "Triple-G". Conceptueel is het gebruik ervan drieledig: 1) GLP-1R-agonisme leidt tot gewichtsverlies en insulinesecretie, 2) glucagonreceptoragonisme activeert complementaire mechanismen voor gewichtsverlies (met name verhoging van energieverbruik), en 3) GIP-receptoragonisme buffert de glucagongemedieerde hepatische glucoseproductie via versterking van de insulinesecretie. Hoewel in de eerste plaats een veiligheidsstudie in T2D, is de effectiviteit op HbA1c en lichaamsgewicht van dit molecuul ook opvallend hoog. In tegenstelling tot mazdutide bevindt LY3437943 zich al in fase 2, zowel voor obesitas als T2D. De resultaten en relatief milde bijwerkingenprofielen zijn hoopvol, maar toxiciteit ligt mogelijk toch op de loer. Enkele jaren geleden heeft Novo Nordisk de ontwikkeling van hun duale agonist als tri-agonist stopgezet vanuit veiligheidsoverwegingen.Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 2015;373(1):11-22.Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med 2021;384(11):989-1002.Moura FA, Scirica BM, Ruff CT. Tirzepatide for diabetes: on track to SURPASS current therapy. Nat Med 2022;28(3):450-451.Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Online ahead of print.https://www.evaluate.com/vantage/articles/interviews/novo-adds-weight-its-obesity-goalsReview: Marcel Muskiet, arts in opleiding tot internist - fellow endocrinologie en vasculaire geneeskunde, Amsterdam UMCHouston, Atlanta, Aurora, Boston, Stanford, Minneapolis, Charlottesville, Cleveland, New Haven, Syracuse, Acton, USADaniel Desalvo, Bruce W. Bode, Gregory P. Forlenza, Lori M. Laffel, Bruce A. Buckingham, Amy B. Criego, Melissa Schoelwer, Sarah A. Macleish, Jennifer Sherr, David W. Hansen, Trang T. Ly, Group Omnipod 5 In Preschoolers Study The Omnipod 5 AID System is a tubeless hybrid closed-loop system with on-body operation and customizable glucose targets. Safe and effective system use was demonstrated in children aged 2-5.9 years with type 1 diabetes (T1D) during a 3 month pivotal study. To evaluate durability of glycaemic benefit, we analyzed results from 9 months of an ongoing extension study, totalling 12 months of system use. In the pivotal study, participants used the system for 3 months at home, after 14 days of their standard therapy . They were then invited to participate in the extension study.Safety endpoints were occurrence of severe hypoglycaemia (SH) and diabetic ketoacidosis (DKA). Glycaemic outcomes were A1C and percent time in ranges  during 3 month AID intervals compared with ST. All pivotal trial participants (n = 80), aged (mean ± SD) 4.7 ± 1.0 year with T1D duration 2.3 ± 1.1 year and total daily insulin of 14 ± 4U (range: 5.3-27U) at baseline, enrolled in the extension. Improved outcomes were observed for up to 12 months, including lower A1C and greater TIR during each AID interval compared with ST  zijn scherp en voor veel mensen alleen bereikbaar door het gebruik van automatische insulinetoediening (AID). Er zijn vijf zogenoemde 'hybrid closed-loop'-systemen beschikbaar, drie in Nederland, toegestaan voor gebruik > 6-7 jaar. De AID van Insulet, Omnipod 5, is gebruikt bij jonge kinderen . Op deze leeftijd is glucoseregeling om allerlei redenen extra lastig  maar des te belangrijker (neurocognitieve ontwikkelingsstoringen door hyper- en hypoglykemie). In deze 12 maanden multicenter (10) single-arm, poliklinische studie met 80 kinderen ) maar daalde naar 6.9% met overeenkomstige verbetering TIR (57% naar 68%). Hypo's  bleef in beide groepen laag). Deze verbeteringen werden vrijwel al in 4-6 weken behaald en bleven stabiel over de 12 maanden. De grootste verbeteringen werd gezien tijdens de nachten. Hoewel we bij deze jonge kinderen niet de hoge TIR's en andere targets bereiken die bij volwassenen worden gezien , is dit een belangrijke verbetering voor deze kwetsbare groep. De behandeling is veilig. Natuurlijk zijn grotere studies nodig, maar samen met de CAMaps AID opent de Omnipod 5 de weg naar gebruik van AID's en betere uitkomsten bij zeer jonge kinderen.Review: Henk-Jan Aanstoot, kinderarts-diabetoloog, DiabeterCambridge, Nottingham, Liverpool, Oxford, Edinburgh, Southampton, Leeds, Swansea, United Kingdom; Tampa, USACharlotte K. Boughton, Julia Ware, Janet M. Allen, Malgorzata E. Wilinska, Sara Hartnell, Ajay Thankamony, Tabitha Randell, Atrayee Ghatak, Rachel Besser, Daniela Elleri, Nicola Trevelyan, Fiona Campbell, Judy Sibayan, Ryan Bailey, Peter Calhoun, Gareth J. Dunseath, Roman Hovorka, Cloud ConsortiumWe assessed whether improved glucose control with hybrid closed loop can preserve C-peptide secretion compared to standard insulin therapy in youth with T1D.In a multicentre, randomised, parallel trial, youth aged to < 17 years were randomised within 21 days of T1D diagnosis to hybrid closed loop using Cambridge algorithm (CL) or standard insulin therapy (control) for 24 months. Analysis was by intention to treat.We randomised 97 participants (mean ± SD age 12 ± 2 yrs), 51 to CL and 46 to control. There was no difference in C-peptide AUC at 12 months (primary endpoint) or 24 months between groups . Glycated haemoglobin was lower in the CL group by 4 mmol/mol [0.4%] (95% CI 0 to 8 mmol/mol [0.0 to 0.7%]) at 12 months, and mmol/mol [0.9%],  at 24 months. Five severe hypoglycaemic events occurred in CL group (3 participants), and two in control group (2 participants); one DKA occurred in the CL group.In new onset T1D, optimising glucose control for 24 months does not appear to prevent the decline in residual C-peptide secretion.Funding: National Institute for Health Research EME Grant (14/23/09) Leona M & Harry B Helmsley Charitable Trust Grant (#2016PG-T1D046) Additional support for the artificial pancreas work is from National Institute for Health Research Cambridge Biomedical Research Centre, and Wellcome Strategic Award (100574/Z/12/Z). Medtronic and Dexcom supplied discounted CGM devices, sensors and details of communication protocol to facilitate real-time connectivity. Abbott Diabetes Care provided Libre Pro sensors.Een intrigerende issue over de langetermijnuitkomsten is de vraag of behoud van c-peptide kan worden bereikt vanaf de diagnose, nu bekend is dat de mensen met T1D die lang  na de diagnose nog een kleine hoeveelheid insuline aanmaken (microsecretie c-peptide) een betere glucoseregeling, minder hypoglykemieën en minder ernstige (microvasculaire) complicaties hebben. Bij kinderen is een goede regeling des te belangrijker vanwege het negatieve effect van hypo's en hypers op de neurocognitieve ontwikkeling. Daarom werd in deze studie onderzocht of snelle introductie van automatische insulinetoediening (AID) resulteert in een beter behoud van insulineproductie . In deze multicenter, gerandomiseerde parallel trial werden 97 kinderen (10-17 jaar)) binnen 21 dagen na diagnose gerandomiseerd voor AID  of standaardbehandeling (CON). Primaire eindpunt was de c-peptidesecretie (AUC van de MMTT) na 12 en 24 maanden. Dat bleek niet het geval. De glucoseregeling was in de CAMaps-groep wel significant beter . De studie laat dan ook wel zien dat directe AID-therapie na diagnose toepasbaar en beter is bij kinderen. De vraag blijft open of c-peptidebehoud door een scherpe regeling bijdraagt. In andere presentaties werd opnieuw gewezen op een ander 'endotype' van T1D bij kinderen met veel agressievere auto-immuniteit. Verder zullen er naast de biologische (immunologische en bètacelspecifieke) factoren ook educatieve, psychologische en genetische factoren een rol kunnen spelen.Review: Henk-Jan Aanstoot, kinderarts-diabetoloog, DiabeterJohn Virostko, Jordan J. Wright, Jonathan M. Williams, Melissa A. Hilmes, Taylor M. Triolo, Hali C. Broncucia, Liping Du, Hakmook Kang, William E. Russell, Louis H. Philipson, Thomas Kay, Helen E. Thomas, Siri Atma W. Greeley, Andrea Steck, Alvin C. Powers, Daniel J. MoorePancreas size, as measured by MRI, is smaller at the onset of T1D and in individuals at risk for T1D. To determine whether pancreas MRI predicts T1D progression, we measured pancreas size and shape longitudinally in Type 1 Diabetes TrialNet Pathway to Prevention study participants. To increase enrollment and expand this study across multiple TrialNet sites, we established the Multicenter Assessment of the Pancreas in T1D (MAP-T1D) group to develop harmonized MRI acquisition and image processing protocols and ensure the consistency of imaging results across sites. Using this standardized protocol (PMID: 34428220), we performed longitudinal pancreas MRI in 41 multiple autoantibody-positive individuals  at three TrialNet Clinical Centers. Average time between study entry and diabetes diagnosis for individuals who progressed to Stage 3 was 54 months while non-progressors were followed for a median time of 63 months. Five study participants who developed Stage 3 T1D during follow up had a smaller pancreas  and smaller pancreas volume normalized by body weight  at study entry compared with those who did not progress to Stage 3. We found that pancreas volume was stable over time, with no significant increase or decrease up to four years after the initial MRI . There was no significant change in pancreas size in the five individuals who progressed to Stage 3 T1D. The shape of the pancreas at study onset was also different in the five individuals who progressed to Stage 3 T1D compared with non-progressors, with larger surface area to volume ratio (p = 0.02), and shorter principal axes . These data suggest that small pancreas size and altered shape predicts progression from Stage 2 to Stage 3 T1D.Funding: NIDDK ; JDRF International ; Thomas J. Beatson, Jr. Foundation (2021-003)pancreas volume index (PVI) werd gemeten bij mensen in stadium 1(n = 16) of stadium 2 (n = 21) en 'progressors' naar stadium 3 . Er werd een afname van PVI gezien over de vijf jaar observatieperiode tussen deze stadia (ROC-AUC 0.838 (84%) p = 0.005). T1D was het beste te voorspellen bij hen die een PVI onder het normale gemiddelde hadden, en was vooral uit de dikte van de pancreas (en niet de lengte) te voorspellen. Dit zal (25 minuten per MRI) nog geen 'standaardmethode' worden, maar nu wereldwijd grote predictiestudies lopen in zowel de populatie als bij familieleden van mensen met T1D, kan deze MRI-methode meehelpen om de predictiemodellen te verfijnen. Ook zal het (naast meting van genetisch risico en/of de aanwezigheid van auto-antistoffen) helpen om de heterogeniteit van de ziekte in beeld te krijgen als 'endotypes' van op handen zijnde T1D. Dat is een voorwaarde voor verdere predictie- en precisietherapie van T1D. Ten slotte wijst dit onderzoek uit om bij klachten te denken aan een kleiner wordende pancreas en mogelijke exocriene disfunctie.Type 1-diabetes wordt veroorzaakt door een bètacelprobleem dat een auto-immuunreactie kan uitlokken. De vermindering (absoluut en functioneel) van bètacellen resulteert ook in veranderingen in het exocriene weefsel. De alvleesklier wordt kleiner bij T1D (hetgeen soms gepaard gaat met exocriene disfunctie). Dit "pancreasverkleiningsproces" is al voor de diagnose bij mensen die onderweg zijn naar T1D (gedefinieerd door de aanwezigheid van auto-antistoffen (stadium 1) en eventueel plus afwijkend glucose (stadium 2)) te meten. Dit MRI-onderzoek wil het longitudinale beloop van dit proces vastleggen als eventueel merker van op handen zijnde T1D. Na standaardisatie van de Review: Henk-Jan Aanstoot, kinderarts-diabetoloog, DiabeterLos Angeles, Bronx, New York, USAElizabeth Pyatak, Donna Spruijt-Metz, Stefan Schneider, Jill P. Crandall, Anne L. Peters, Haomiao Jin, Shivani Agarwal, Loree T. Pham, Aina Ali, Claire J. Hoogendoorn, Gladys Crespo-Ramos, Heidy Mendez-Rodriguez, Pey-Jiuan Lee, Valerie F. Ruelas, Rose Basile, Jeffrey S. Gonzalez While people with T1D report that blood glucose (BG) fluctuations affect their day-to-day functioning, these relationships are poorly understood. Using continuous glucose monitoring (CGM), accelerometry, and momentary surveys and cognitive tasks, we sought to understand how various BG metrics during sleeping hours impact functioning the following day.Participants wore a blinded CGM and accelerometer for 10-14 days, during which they completed surveys and cognitive tasks 5-6 times per day. Using dynamic structural equation modeling, we evaluated the within-person impact of overnight BG on the following day's functioning, while controlling for the prior day's functioning. BG variables included % time < 70 mg/dL, % time > 250 mg/dL, and coefficient of variation (CV). Functioning variables included cognitive measures of sustained attention and perceptual speed; daily step count; and self-reported fatigue, task performance, and net activity demand.Among 127 adults with T1D , all three BG variables predicted changes in next day functioning. More time < 70 predicted poorer sustained attention (standardized b = -0.06), while more time > 250 predicted more fatigue (0.09) and lower step count (-0.12) . Higher CV had the broadest impact, predicting poorer sustained attention (-0.06), more fatigue (0.05), and less engagement in demanding activities (-0.05) .Our findings indicate that overnight BG impacts cognition, physical activity, fatigue, and activity engagement the following day. While effect sizes are small, the cumulative impact of these decrements in function should be considered in the context of a life-long disorder. The consistent findings among diverse outcomes, including both objective and self-report measures, strengthen confidence in the overall conclusion that overnight BG has wide-ranging implications for functioning in adults with T1D.Funding: National Institutes of Health (1R01DK121298-01)glucometrics). Het meten van aan KvL gerelateerde onderdelen kan beïnvloed worden door zogenoemde within-person dynamics, zoals de directe invloed van de glucosewaarde op het functioneren van iemand met T1D. De onderzoekers wilden daarom de vraag beantwoorden of de nachtelijke glucosewaardes en hun variabiliteit voorspellend zijn voor zowel het zelfgerapporteerde als het objectief gemeten functioneren van de volgende dag. Ze deden dat door meting van glucosewaardes (geblindeerde CGM LibrePro), activiteiten (accelerometrie) en een ecological momentary assessment (EMA) bestaande uit 5-6 maal per dag (op smartphone) een self-reported survey (bijvoorbeeld: 'Hoe gestrest voel je je nu?') plus een cognitieve test (reactiesnelheid en aandacht). Er deden 127 mensen mee . De nachtelijke glucosewaarde voorspelde de uitkomst van de EMA's. De glucosevariabiliteit had het meeste effect op het functioneren: hoe hoger de CV, des te minder aandacht, meer vermoeidheid en minder activiteiten (accelerometer). De auteurs pleiten voor meer aandacht voor de glucosevariabiliteit (bijvoorbeeld door betere CV bij iets hogere glucoses). In een subanalyse bevestigden ze de relatie tussen de glucosewaarde en self-efficacy, diabetes distress en de impact daarvan op zelfzorg. Hoewel dit nog kleine onderzoeken betreft, is het belangrijk te realiseren dat − naast het HbA1c − ook het 'Hé-hoe-gaat-het-ermee' kan worden gemeten, maar dit ook wordt beïnvloed door vele factoren.Kwaliteit van leven (KvL) is een belangrijke parameter naast de uitkomsten van glucoseregeling (HbA1c, TIR en andere Review: Henk-Jan Aanstoot, kinderarts-diabetoloog, DiabeterDIT CONGRESVERSLAG IS MEDE MOGELIJK GEMAAKT DOOR NOVO NORDISK.NOVO NORDISK HEEFT GEEN INVLOED GEHAD OP DE INHOUD VAN DE BIJDRAGEN.


The genetic association of FOXO3 genotypes with human longevity is well established, although the mechanism is not fully understood. We now report on the relationship of the FOXO3 longevity variant rs2802292 with telomere length, telomerase activity, FOXO3 expression and inflammatory cytokine levels in men and women. In agreement with earlier work, the FOXO3 longevity variant conferred protection against telomere shortening of peripheral blood mononuclear cells from adults aged 55 and older. This was accompanied by higher levels of telomerase activity in carriers of the longevity-associated FOXO3 G-allele (P=0.015). FOXO3 mRNA expression increased slightly with age in both young (P=0.02) and old (P=0.08) G-allele carriers. Older female G-allele carriers displayed a modest decline in levels of pro-inflammatory cytokine IL-6 with age (P=0.07). In contrast, older male G-allele carriers displayed an age-dependent increase in levels of anti-inflammatory cytokine IL-10 with age (P=0.04). Thus, FOXO3 may act through several different pro-longevity mechanisms, which may differ by age and sex.


To explore the pathophysiological mechanisms of antiseizure and adverse behavioural/psychiatric effects of brivaracetam and levetiracetam, in the present study, we determined the effects of brivaracetam and levetiracetam on astroglial L-glutamate release induced by artificial high-frequency oscillation (HFO) bursts using ultra-high-performance liquid chromatography. Additionally, the effects of brivaracetam and levetiracetam on protein expressions of connexin43 (Cx43) and synaptic vesicle protein 2A (SV2A) in the plasma membrane of primary cultured rat astrocytes were determined using a capillary immunoblotting system. Acutely artificial fast-ripple HFO (500 Hz) burst stimulation use-dependently increased L-glutamate release through Cx43-containing hemichannels without affecting the expression of Cx43 or SV2A in the plasma membrane, whereas acute physiological ripple HFO (200 Hz) stimulation did not affect astroglial L-glutamate release or expression of Cx43 or SV2A. Contrarily, subchronic ripple HFO and acute pathological fast-ripple HFO (500 Hz) stimulations use-dependently increased L-glutamate release through Cx43-containing hemichannels and Cx43 expression in the plasma membrane. Subchronic fast-ripple HFO-evoked stimulation produced ectopic expression of SV2A in the plasma membrane, but subchronic ripple HFO stimulation did not generate ectopic SV2A. Subchronic administration of brivaracetam and levetiracetam concentration-dependently suppressed fast-ripple HFO-induced astroglial L-glutamate release and expression of Cx43 and SV2A in the plasma membrane. In contrast, subchronic ripple HFO-evoked stimulation induced astroglial L-glutamate release, and Cx43 expression in the plasma membrane was inhibited by subchronic levetiracetam administration, but was not affected by brivaracetam. These results suggest that brivaracetam and levetiracetam inhibit epileptogenic fast-ripple HFO-induced activated astroglial transmission associated with hemichannels. In contrast, the inhibitory effect of therapeutic-relevant concentrations of levetiracetam on physiological ripple HFO-induced astroglial responses probably contributes to the adverse behavioural/psychiatric effects of levetiracetam. Modulation of the function of synaptic vesicle protein type 2A (SV2A) has been considered to play an important role in the suppression of epileptic seizure, since high-affinity SV2A-binding compounds, levetiracetam and brivaracetam, are first-line antiseizure drugs ,2. Indee2+-sensitive exocytosis of transmitters via Ca2+-dependent interaction with synaptotagmin, vesicular transporting, stabilisation of vesicular loading of neurotransmitter, vesicular proteins anchoring, assistance in vesicle trafficking, and regulation of Ca2+ sensitivity   = 200.46 (p < 0.01), FTAT-GAP19 = 5.27 (p < 0.05), Fstimulation*TAT-GAP19 = 19.35 (p < 0.01)] ] A. The fa< 0.01)] B. Ten se< 0.01)] B.After the 100 sets of ripple HFO or fast-ripple HFO-evoked stimulations, the proteins in the plasma membrane fractions of primary cultured astrocytes were extracted. The Cx43 protein expression in the astroglial plasma membrane fraction was not changed compared to the control  . The expThese results of Study 1 suggest that astroglial Cx43-containing hemichannels do not release L-glutamate during the resting stage. Fast-ripple HFO acutely generates astroglial L-glutamate release via activation of Cx43-containing astroglial hemichannels, but ripple HFO cannot activate astroglial Cx43-containing hemichannels. Furthermore, neither ripple HFO nor fast-ripple HFO affects protein expressions of Cx43 or SV2A in the plasma membrane. Therefore, fast-ripple HFO acutely enhances astroglial transmission via the activation of hemichannels without affecting the functional hemichannel level.It has been considered that the candidate therapeutic-relevant concentrations of brivaracetam and levetiracetam range from 2 to 6 μM and from 70 to 270 μM, respectively ,36. Basestimulation = 23.21 (p < 0.01), Fbrivaracetam = 0.14 (p > 0.1), Fstimulation*brivaracetam = 5.28 (p < 0.05)]  = 12.91 (p < 0.01), Flevetiracetam = 0.79 (p > 0.1), Fstimulation*levetiracetam = 13.58 (p < 0.01)] (The acute administration (for 120 min) of the therapeutic-relevant concentration of brivaracetam (3 μM) did not affect fast-ripple HFO-evoked astroglial L-glutamate release, whereas the supratherapeutic concentration (10 μM) suppressed fast-ripple HFO-evoked astroglial L-glutamate release [F< 0.05)] A. Simila< 0.01)] B.These results suggest that both brivaracetam and levetiracetam concentration-dependently suppress the activation of astroglial hemichannels induced by fast-ripple HFO. Supratherapeutic concentrations of brivaracetam and levetiracetam acutely inhibit the fast-ripple HFO-evoked activation of astroglial hemichannels, whereas therapeutic-relevant concentrations of these agents cannot affect astroglial hemichannel activation.To clarify the subchronic effects of artificial HFO-evoked stimulation bursts on astroglial transmission, the cultured astrocytes were stimulated with 100 sets of artificial ripple HFO or fast-ripple HFO-evoked stimulations every 8 h for 1 day (100 *3 *1 sets during DIV27–28), 3 days (100 *3 *3 sets during DIV25–28), or 7 days (100 *3 *7 sets during DIV21–28).stimulation = 8.2 (p < 0.05), Fduration = 127.9 (p < 0.01), Fstimulation*duration = 30.8 (p < 0.01)] ] A. Chroni< 0.01)] A. Simila< 0.01)] A. These < 0.01)] B. The deduration = 156.2 (p < 0.01), Fbrivaracetam = 0.1 (p > 0.1), Fduration*brivaracetam = 0.4 (p > 0.1)]  = 71.3 (p < 0.01), Flevetiracetam = 0.6 (p > 0.1), Fduration*levetiracetam = 15.3 (p < 0.01)] (The subchronic administration for 7 days (DIV21-28) of brivaracetam (3 and 10 μM) did not affect basal or subchronic ripple HFO-evoked astroglial L-glutamate release [F > 0.1)] A. Contra< 0.01)] B.p < 0.01)] ] . Therefoduration = 189.9 (p < 0.01), Fbrivaracetam = 4.0 (p < 0.05), Fduration*brivaracetam = 29.5 (p < 0.01)]  = 328.6 (p < 0.01), Flevetiracetam = 2.5 (p > 0.1), Fduration*levetiracetam = 29.6 (p < 0.01)] (The subchronic administration (for 7 days) of brivaracetam (3 and 10 μM) suppressed astroglial L-glutamate release induced by subchronic fast-ripple HFO-evoked stimulations for 3 days and 7 days, without affecting basal release [F< 0.01)] A. Simila< 0.01)] B.The subchronic fast-ripple HFO-evoked stimulation (for 7 days) increased protein expressions of Cx43 and SV2A in the plasma membrane of cultured astrocytes A,B. Exprp < 0.01)] and SV2A [F = 46.1 (p < 0.01)] in the plasma membrane fraction induced by subchronic fast-ripple HFO-evoked stimulation (p < 0.01)] and SV2A [F = 43.6 (p < 0.01)] in the plasma membrane fraction by subchronic fast-ripple HFO-evoked stimulation (The subchronic administration of the therapeutic-relevant concentration of brivaracetam (3 μM) inhibited the increasing expression of Cx43 [F = 56.7  and fast-ripple HFO (250–500 Hz), depending on the electrophysiological frequency ,38. Func0 Hz and 2+ lower than the 1 mM range during neuronal hyperactivity [+ level enhances Cx43-containing hemichannel activity [+, and eicosanoids [Under physiological conditions, the expression and opening probability of hemichannels in normal tissues are low, whereas several pathological conditions drastically enhance expression and opening probability ,19,22. Iactivity ,26,44,49activity . Therefoactivity ,19,24,26osanoids ,19,25.Several studies support the implication of astroglial Cx43-containing hemichannels in ictogenesis and seizure-induced neuronal damage. Acute systemic administration of TAT-GAP19, which selectively inhibits the Cx43-containing hemichannel without affecting the Cx43-containing gap junction, and carbenoxolone, a non-selective inhibitor of both hemichannel and gap junction, suppress the duration and severity of several epileptic models ,51. In aThe present study identified similar effects of brivaracetam and levetiracetam on fast-ripple HFO-evoked activation of astroglial hemichannel functions. Subchronic administration of brivaracetam and levetiracetam inhibited the subchronic fast-ripple HFO-evoked activation of Cx43-containing hemichannels and increasing Cx43 expression in the plasma membrane. Expression of Cx43 in the plasma membrane is regulated by the trafficking processes via several intracellular signalling pathways, such as Erk, Akt, and adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) ,33,54,552+ sensor in the Ca2+-dependent exocytosis mechanisms [Another possibility regarding the mechanism of increasing Cx43 expression in the plasma membrane has been reported. SV2A selectively expresses in the vesicular membrane, and contributes to transmitter release as a Cachanisms ; howeverchanisms ,16. Indechanisms . Cx43 ischanisms . In partchanisms . Turnovechanisms . The inichanisms . TherefoAlthough acute fast-ripple HFO-evoked stimulation enhanced activated hemichannel permeability without increasing expression of Cx43 or SV2A in the plasma membrane, the acute administration of the supratherapeutic concentration of brivaracetam and levetiracetam unexpectedly suppressed the fast-ripple HFO-evoked astroglial L-glutamate release. These results suggest that both brivaracetam and levetiracetam directly inhibit depolarisation-induced activation of hemichannel activity. This direct inhibition of Cx43-containing hemichannel activity induced by brivaracetam and levetiracetam is interesting for the interpretation of novel antiseizure strategies, whereas these inhibitory effects of brivaracetam and levetiracetam on acute fast-ripple HFO-induced activation of hemichannels probably do not contribute to their antiseizure actions, since the therapeutic-relevant concentration could not supress acute fast-ripple HFO-evoked astroglial L-glutamate release. Unfortunately, the present study cannot explain the detailed mechanisms of inhibitory effects of brivaracetam and levetiracetam on acute fast-ripple HFO responses. We shall explore these mechanisms in detail in the future.Extracellular alkaline and acidic shift enhances and supresses Cx43-containing hemichannel activity, respectively . Indeed,In contrast to fast-ripple HFO, the ripple HFO is usually observed after the sensorimotor/cognitive tasks and during physiological sleep-related electrophysiological events (sleep spindle burst) . Recent The effects of brivaracetam on ripple HFO and fast-ripple HFO remain to be clarified clinically and preclinically. The effects of levetiracetam on ripple HFO or sleep spindle remain to be clinically clarified; however, two preclinical studies revealed that levetiracetam predominantly inhibited fast-ripple HFO compared to ripple HFO ,31. ThesSubchronic administration of therapeutic-relevant concentrations of levetiracetam prevented the enhancement of astroglial L-glutamate release through activated Cx43-containing hemichannels induced by subchronic ripple HFO exposure, whereas therapeutic-relevant concentrations of brivaracetam had no effect. This discrepant effect between brivaracetam and levetiracetam on the activation of astroglial Cx43-containing hemichannels induced by subchronic ripple HFO suggests a candidate mechanism of the cognitive impairment induced by levetiracetam. Recent psychopharmacological studies indicate the possibility that tripartite synaptic transmission, including astroglial transmission release through hemichannels, plays an important role in the regulation of cognition and emotional functions ,33,54,55+ and Ca2+ channels, whereas brivaracetam inhibits Na+ currents through voltage-dependent sodium channels [Furthermore, five clinical studies reported that more than 65% of patients who experienced adverse behavioural/psychiatric effects induced by levetiracetam improved their cognitive dysfunctions  by switching to brivaracetam ,69,70,71channels ,34. In aThe selective Cx43 inhibitor, N-terminal transactivator of transcription GAP19 (TAT-GAP19)  was obtaAll animal care and experimental procedures described in this report complied with the Ethical Guidelines established by the Institutional Animal Care and Use Committee at Mie University, Japan  and are reported in accordance with the Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments (ARRIVE) guidelines. Astrocytes were prepared using a protocol adapted from previously described methods.n = 30) were housed individually in cages, in air-conditioned rooms  with a 12 h/12 h light/dark cycle, and provided access to food and water ad libitum. To prepare cortical astrocyte cultures, the neonatal rats were sacrificed by decapitation at 0–24 h of age. The cerebral hemispheres of the animals were removed under a dissecting microscope, following which the tissue was chopped into fine pieces using scissors and triturated briefly with a micropipette. The suspension was filtered using a 70 µm nylon mesh  and centrifuged. The pellets obtained were resuspended in 10 mL Dulbecco’s modified Eagle’s medium  containing 10% foetal calf serum (fDMEM). At DIV14, the contaminating cells were removed by shaking in a standard incubator for 16 h at 200 rpm. On DIV21, the astrocytes were removed from the flasks by means of trypsinisation and seeded onto translucent PET membrane (1.0 µm) placed directly in 24-well plates (BD Biosciences) at a density of 5 × 105 cells/cm2 for experiments. To subchronically administer brivaracetam and levetiracetam, these agents were added to fDMEM. At DIV28, the cultured astrocytes were washed out using artificial cerebrospinal fluid . After the wash-out, the astrocytes were incubated in ACSF (100 μL on a translucent PET membrane) at 35 °C for 60 min in a CO2 incubator (pre-incubation).Pregnant Sprague-Dawley rats . Both ripple-evoked and fast-ripple-evoked stimulations were set at a square-wave DC pulse output, with a magnitude of 300 mV/mm2 ,72. RippTo clarify the use-dependent effects of acute HFO-evoked stimulations on astroglial L-glutamate release, at DIV28, the cultured astrocytes were stimulated with ripple-HFO or fast-ripple-HFO evoked stimulations  in ACSF. After 20 min of HFO-evoked stimulations, the ACSF was collected for determination of L-glutamate release. To specifically identify the use-dependent effects of HFO on astroglial L-glutamate release through activated Cx43 containing hemichannels, during ripple-HFO and fast-ripple-HFO evoked stimulations, the cultured astrocytes were incubated in ACSF, with or without (control) 20 μM TAT-GAP19 (selective connexin43 inhibitor). After the collection of ACSF, the plasma membrane fraction of the cultured astrocytes was extracted.To clarify the acute administration of brivaracetam and levetiracetam on 100 sets, fast-ripple-HFO evoked astroglial L-glutamate release; at DIV28, the cultured astrocytes were incubated in the ACSF including brivaracetam  or levetiracetam  for 120 min. After incubation, cultured astrocyte was stimulated by fast-ripple-HFO for 100 sets.To clarify the effects of subchronic HFO-bursts on astroglial L-glutamate release, during DIV21–28, the cultured astrocytes were stimulated with 100 sets of artificial ripple-HFO or fast-ripple-HFO evoked stimulations for 8 h for 1 day (100*3*1 sets during DIV27–28), 3 days (100 *3 *3 sets during DIV25–28), or 7 days (100 *3 *7 sets during DIV21–28). At DIV28, after the pre-incubation period, the cultured astrocytes were stimulated with ripple-HFO or fast-ripple-HFO evoked stimulations (100 sets) in ACSF. To specifically identify the subchronic use-dependent effects of artificial HFO-evoked stimulations on astroglial L-glutamate release through activated Cx43-containing hemichannels, during ripple-HFO and fast-ripple-HFO evoked stimulations, the cultured astrocytes were incubated in ACSF, with or without (control) 20 μM TAT-GAP19 . After 2To clarify the effects of subchronic administration of brivaracetam and levetiracetam on subchronic ripple-HFO evoked stimulation on astroglial L-glutamate release, during DIV21–28, the cultured astrocytes were incubated in the ACSF containing with brivaracetam  or levetiracetam , and stimulated with 100 sets of artificial ripple-HFO evoked stimulations for 8 h for 1 day (100*3*1 sets during DIV27–28), 3 days (100 *3 *3 sets during DIV25–28), or 7 days (100 *3 *7 sets during DIV21–28). At DIV28, the cultured astrocytes were stimulated with ripple-HFO evoked stimulations (100 sets) in ACSF. After the collection of ACSF, the plasma membrane fraction of the cultured astrocytes was also extracted.To clarify the effects of subchronic administration of brivaracetam and levetiracetam on subchronic fast-ripple-HFO evoked stimulation on astroglial L-glutamate release, during DIV21–28, the cultured astrocytes were incubated in the ACSF containing with brivaracetam  or levetiracetam , and stimulated with 100 sets of artificial fast-ripple-HFO evoked stimulations for 8 h for 1 day (100*3*1 sets during DIV27–28), 3 days (100 *3 *3 sets during DIV25–28), or 7 days (100 *3 *7 sets during DIV21–28). At DIV28, the cultured astrocytes were stimulated with fast-ripple-HFO evoked stimulations (100 sets) in ACSF. After the collection of ACSF, the plasma membrane fraction of the cultured astrocytes was also extracted.L-glutamate levels were determined using ultra-high-performance liquid chromatography  with fluorescence resonance energy transfer detection , after dual derivatisation with isobutyryl-L-cysteine and o-phthalaldehyde. Derivative reagent solutions were prepared by dissolving isobutyryl-L-cysteine (2 mg) and o-phthalaldehyde (2 mg) in 0.1 mL ethanol, followed by the addition of 0.9 mL sodium borate buffer . Automated pre-column derivatives were prepared by drawing up a 5 μL aliquot of the sample, standard, or blank solution, and 5 μL of derivative reagent solution, and allowing the two to react in reaction vials for 5 min before injection. The derivatised samples (5 μL) were injected using an autosampler . The analytical column  was maintained at 45 °C, with the flow rate set at 500 μL/min. A linear gradient elution program was performed over 10 min with mobile phases A  and B . The excitation/emission wavelengths of the fluorescence detector were set at 345/455 nm. To correct the deviations of L-glutamate level due to the cultured cell number, after the experiments, the total protein level was determined using Protein Assay Reagent kit .To study the effects of HFO-evoked stimulation on the expression of Cx43 and SV2A in the plasma membrane fraction, the cultured astrocytes were extracted using a Minute Plasma Membrane Protein Isolation Kit . Capillary immunoblotting analysis was performed using Wes , according to the ProteinSimple user manual. The plasma membrane fraction of primary cultured astrocytes was mixed with a master mix (ProteinSimple) until a final concentration of 1 × sample buffer, 1 × fluorescent molecular weight marker, and 40 mM dithiothreitol was obtained, and then heated at 95 °C for 5 min. The samples, blocking reagent, primary antibodies, horseradish peroxidase (HRP)-conjugated secondary antibody, chemiluminescent substrate ; additionally, separation and stacking matrices were also dispensed into designated wells in a 25-well plate. After plate loading, separation electrophoresis and immunodetection steps were performed in the capillary system, which was fully automated. Capillary immunoblotting analysis was performed at room temperature with the default settings of the instrument. Capillaries were first filled with a separation matrix followed by a stacking matrix and approximately 40 nL sample loading. During electrophoresis, the proteins were separated on the basis of molecular weight through the stacking and separation matrices, at 250 V for 40 min, and then immobilised on the capillary wall using proprietary photo-activated capture chemistry. The matrices were then washed. Following that, the capillaries were incubated with a blocking reagent for 15 min, and target proteins were probed with primary antibodies, followed by incubation with HRP-conjugated secondary antibodies . Antibodies against GAPDH , connexin43 , Erk , and SV2A  were diluted in Immuno Shot Platinum .n = 6), without carrying out formal power analysis, according to previous studies [p-value of less than <0.05 was considered statistically significant. Drug concentrations of acute and subchronic administrations were also selected according to a previous study [All experiments were designed such that the groups were equal size . The F-value of MANOVA was analysed using sphericity-assumed degrees of freedom. When the F-value of ANOVA or MANOVA were significant, the data were analysed using Tukey’s post-hoc test with BellCurve for Excel.The levels of astroglial L-glutamate release and protein expression levels were analysed using one-way analysis of variance (ANOVA), multivariate analysis of variance (MANOVA) or Student’s In the present study, we explored the effects of brivaracetam and levetiracetam on pathological fast-ripple HFO- and physiological ripple HFO-induced astroglial transmission to clarify the mechanisms of antiseizure and adverse behavioural/psychiatric effects of brivaracetam and levetiracetam. Acute ripple HFO did not affect Cx43 expression in the plasma membrane or astroglial hemichannel activity; however, subchronic ripple HFO-evoked stimulation enhanced astroglial hemichannel activity and Cx43 expression in the plasma membrane. In contrast to ripple HFO, the fast-ripple HFO acutely activated the astroglial Cx43-containing hemichannel without affecting functional Cx43 expression in the plasma membrane, whereas subchronic fast-ripple HFO-evoked stimulation activated astroglial hemichannel and increased Cx43 expression in the plasma membrane. Furthermore, subchronic fast-ripple HFO produced ectopic SV2A expression in the plasma membrane. Subchronic administrations of brivaracetam and levetiracetam inhibited fast-ripple HFO-evoked astroglial L-glutamate release and Cx43 expression in the plasma membrane. Subchronic administrations of levetiracetam also inhibited ripple HFO-evoked astroglial L-glutamate release and Cx43 expression in the plasma membrane, whereas subchronic administrations of brivaracetam did not affect ripple HFO-evoked astroglial L-glutamate release and Cx43 expression. These results suggest that the inhibitory effects of both therapeutic-relevant concentrations of brivaracetam and levetiracetam on fast-ripple HFO-induced astroglial responses are at least partially involved in the mutual mechanisms of antiseizure actions of brivaracetam and levetiracetam. Contrarily, the discrepant effects between brivaracetam and levetiracetam on ripple HFO-induced astroglial responses suggest that the inhibition of ripple HFO astroglial responses probably contributes to the adverse behavioural/psychiatric effects of levetiracetam.