To discuss the context of scientific publications on the consumption of food additives by children and the possible health consequences in this age group. A literature review, with a search carried out between April 2020 and April 2021 in the Web of Science, Scopus, PubMed and Google Scholar databases, as well as in websites of Brazilian and foreign official bodies. Official documents and studies published since 2000 were selected. Keywords related to food additives, children, food consumption, and health were used for the search. Food additives are substances intentionally added to foods for technological purposes. Processed foods are the main sources of additives in food and their consumption occurs since childhood. It is observed, however, that there are limitations inherent to the scientific method regarding the analysis of consumption and toxicity of food additives in humans, causing scarcity of data in the scientific literature. Additionally, existing data suggest that the additives have a higher toxic potential in children, considering that the body weight in this age group is lower than in adults. This context emphasizes the need to observe the precautionary principle, according to which risks of harm must be prevented. This is a scenario in which the literature points to a risk to people’s health and, in particular, to children, about whom the duty of protection must be even greater, with absolute priority. Thus, the relevance of an expanded technical-scientific debate regarding the establishment of specific and stricter parameters for children is considered, regarding the consumption and toxicity of additives, as well as the different sources of exposure to these substances. In Brazil, soft drinks, industrialized fruit-based drinks (in long-life or powdered packaging), snacks, sweets, chocolates, sausages, breads and cookies are among the most consumed foods by children7. These foods usually contain significant amounts of sugar, fat and sodium17, and many of them contain food additives22, in addition to their packaging often featuring marketing strategies aimed at children25.Studies indicate, in Brazil and other countries, an increase in the purchase of processed foods for consumption from the first months of life27. Criteria for the ingestion and use of additives in processed foods are established worldwide by the Codex Alimentarius, a program of the United Nations Food and Agriculture Organization (FAO) and the World Health Organization (WHO), which develops standards and guidelines related to foods and establishes criteria for the ingestion and use of additives in processed foods, through the assistance of an International Scientific Committee, formed by specialists from different countries, called the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA)23.These additives are not normally consumed as food or used as a typical food ingredient and are intentionally added for technological purposesNo Observed Adverse Effect Level, is the limit amount in which each substance did not show toxic effects in existing studies in the scientific literature. From the NOAEL value, the acceptable daily intake (ADI) is stipulated, the estimated amount in which a substance can be consumed daily, throughout life, without presenting health risks. This value is calculated by dividing the NOAEL value by a safety/uncertainty coefficient, stipulated at 100, which has the purpose of covering potential uncertainties regarding scientific data23. That is, it considers possible differences between animal and human models, as well as between sex and age groups, such as different toxicities for children and adults, for example28. Thus, the ADI recommended by the Codex Alimentarius is, on average, 100 times lower than the amount found to be safe or of low toxicity in scientific studies.The expert committee of FAO/WHO (JECFA) analyzes and discusses data from scientific studies on toxicity and safety of additives and, based on these data, the Committee establishes two values for each food additive, designated by the acronyms NOAEL and ADI. NOAEL, acronym for in vitro. Authors emphasize that substances react in different ways according to the cellular characteristics of each organism29. Moreover, foods are considered complex mixtures of chemical substances, in which different elements, of different molecular weights and chemical configurations, interact with each other and with the organism that ingests them29. The level of exposure and individual sensitivity are determining factors to assess whether substances such as additives have toxic potential30.However, there are limitations in assessing the safety of consumption of additives in humans. This is because most studies are performed in animal models or 31. Furthermore, as they potentially have more years of future life than adults, children have more time to develop chronic diseases triggered by early exposure to environmental substances32, such as food additives.Since the ADI is established per kilogram of weight, the toxicity of additives may be greater in children. Considering their body weight, children drink more water, eat more food and breathe more air than adults. In the first six months of life, children drink seven times more water per kg of body weight and, aged between one and five years, they eat three to four times more food per kg of body weight than the average adult33. Also implicit in article 9 of the Consumer Protection Code is the duty to provide information about products that are potentially harmful or dangerous to the health or safety of consumers35, since access to information is a condition for the conscious exercise of choice by consumers36. The issue is particularly relevant given the duty of the State, the family and society to ensure children and adolescents, with absolute priority, the right to life, health, food, etc. as recommended by article 227 of the Brazilian Constitution33.It is observed, however, that there are few experimental studies in the scientific literature that evaluate the toxicity of food additives in humans, both in adults and in children, which leads to the need to observe the precautionary principle, according to which the risks of damage must be prevented. This principle, under Brazilian legislation, is based on article 196 of the Constitution, which imposes on the State the duty to guarantee public policies aimed at reducing the risk of disease, in addition to actions and services for the promotion, protection and recovery of healthIn view of the above, no review studies were found that seek to discuss the methodological challenges involved in research with humans on the consumption of food additives and health effects in children. Thus, the objective of this article is to discuss the context of scientific publications on the consumption of food additives by children and the possible consequences of this consumption for health in this age group.A narrative review of the literature was carried out, which began with bibliographic searches in the Web of Science, Scopus, PubMed and Google Scholar databases, as well as websites of Brazilian and foreign official bodies, between April 2020 and April 2021. Studies published from the year 2000 onwards, as well as official documents on the consumption of food additives by children and their health consequences, were selected and analyzed. In addition, the documents of recommendations and regulations on the intake and use of additives in processed foods were used.Several methodologies can be used to estimate the consumption of food additives, combining methods of evaluation of food consumption and measurement of food additives content.37.Considering food consumption, studies usually use data from population surveys or apply food consumption assessment methods, especially a 24-hour recall, food record and food frequency questionnaire. Based on these data, it is possible to estimate which foods were consumed by individuals and thereby analyze which additives were present in these foods39being the most accurate. Other studies infer this amount assuming that the maximum value allowed for each additive was added to the food, as stipulated by the Codex Alimentarius (maximum limit) or by the regulatory agencies of the countries. This inference has more limitations, since there is no precision in determining the values and it is not possible to know if the industry used the limit amount allowed, underestimating or overestimating the amount of additive present in the food.As information on the number of additives is not available on food labels, some studies use laboratory analysis for quantification of additives added to foods, with the liquid chromatography technique37investigated the methodologies used to assess the consumption of additives in the world between 2000 and 2014. Data on the consumption of food additives in all age groups were also analyzed. The studies found focused on four classes of additives: antioxidants, sweeteners, color and preservatives. The quantification of additives in food was performed in two ways: laboratory analysis, usually by liquid chromatography, and content estimation using the maximum permitted limits, with the first methodology being the most frequent in the studies. Food consumption was obtained through population surveys by most studies, the rest used 24-hour recalls and food frequency questionnaires.A review study37. No studies found consumption of additives above the ADI of the antioxidants BHAb (buthylated hydroxyanisole), BHTc (butylated hydroxytoluene), and TBHQd (tertiary butylhydroquinone).The review evaluated 13 studies carried out in nine countries, most of them located in Europe and Asia, which analyzed, primarily in the adult population, the consumption of the sweeteners saccharin, sucralose, aspartame, stevia, acesulfame and cyclamate. Only one study conducted in Canada focused on the consumption of sweeteners by children, which was not higher than the ADI. Six studies analyzed the consumption of sweeteners in different age groups, including children. Of these, a study carried out in India found saccharin consumption values above the ADI by children and adults37.In 18 studies, the consumption of colors, especially tartrazine, sunset yellow, erythrosine and carmoisine, was analyzed. Seven studies carried out in India, one study in Kuwait and one in Thailand found consumption values above the ADI for children. Finally, when analyzing preservatives such as benzoic acid, sorbic acid, sulfites, nitrites and nitrates, the 41 studies conducted in 26 countries found that, on average, the ADI is not exceeded. However, in the highest consumption cases (90th and 95th percentiles), the intake exceeded the ADI, especially by children. Among the conclusions, the authors point out the importance and the need for countries to have mechanisms for monitoring the content of additives used in processed foods37. Remember that these values are stipulated by amount of additive per kilogram of weight. Therefore, it is noteworthy that these parameters can be more harmful to the health of children than adults, in view of the physical and biological factors already discussed. The document General Standard on Food Additives by FAO and WHO26, the main recommendation on the subject worldwide, does not provide the value per kilogram of weight to be considered as a basis for calculating the maximum limit. Thus, it is not clear if the amounts considered safe for the addition of additives in food consider the child’s weight and if they are really safe for children to consume.It is observed in this review study that the consumption of additives by children can exceed the ADI values, especially for colors and preservatives40. In Brazil, authors analyzed in the laboratory the amount of artificial colors present in four types of food: candy, chewing gum, chocolate confectionery and breakfast cereals and the results showed that the colors tartrazine and sunset yellow were the most used. Candies and chocolate confectionery presented amounts of coloring within the permitted range. However, 33% of the chewing gums had amounts of artificial coloring above those allowed by Brazilian Health Regulatory Agency (Anvisa), and one of the brands exceeded fivefold the maximum stipulated limit. On the other hand, all samples of breakfast cereals analyzed showed amounts above those allowed for artificial coloring41. It is noteworthy that the analyzed foods are often consumed by the population since childhood. In addition, artificial colors, especially sunset yellow and tartrazine, are the target of toxicological studies that relate them to the development of allergy and hyperactivity symptoms in children42.Official data from the United States show that the use of artificial colors increased, on average, fivefold between 1950 and 2012, from 12 mg to 68 mg per capita per day41as an example, it is possible to infer that the risk of toxicity by colors seems to be high when a child consumes a breakfast cereal and one or more chewing gums during the day. Considering the other foods consumed each day and the other food additives ingested, the risk of toxicity becomes greater.In addition, the risk from the cumulative consumption of additives, arising from different types of food ingested throughout the day, is questioned. Using the foods analyzed by the study37, the results on the consumption of food additives differ considerably, depending on the country, the substance analyzed and the methodology used. However, when analyzing the consumption of additives by children, the ADI values are often exceeded.In this sense, it is reinforced that children are more vulnerable to the consumption of food additives. As evidenced by the review study14, preservatives61, antioxidants54, emulsifiers62and sweeteners63.We found 22 studies, carried out in 21 countries, that analyzed the consumption of six functional classes of additives by children: colors, preservatives, sweeteners, antioxidants, emulsifiers and stabilizers. It is noteworthy that the colors, especially sunset yellow and tartrazine, were the most studied. In sixteen studies, at least one additive had consumption estimated to be above the safety limits, of the following functional classes: colorsIn 13 studies, food consumption was analyzed through previously collected population surveys. Official government data, food frequency questionnaire, 24-hour recall and purchase information in supermarket chains were also used. In 10 studies the additives were quantified through laboratory analysis and the rest inferred the amounts by the maximum limit allowed (seven studies) and information provided by the industry (five studies).61 (2017) used consumption data from the 2008/2009 Family Budget Survey (POF) of the Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE), with 34,003 individuals over 10 years of age, and did not identify values above the ADI for benzoates, quantified from contact with manufacturers. However, Schumann et al.46 (2008), Polônio and Peres14 (2012), as well as Feitosa et al.58 (2017), found consumption values above the ADI for the sunset yellow, burgundy red, and amaranth colors. These three studies estimated the amount of food additives using the maximum allowable limits. However, while Schumann et al.46 (2008) and Polônio and Peres14 (2012) administered a food frequency questionnaire to the participating children, Feitosa et al.58 (2017) used consumption data from the 2008/2009 POF/IBGE.Four studies were found in Brazil: one on preservatives (benzoates) and three on colors. Martyn et al.45, Switzerland47, India48, China50and Germany53. In the analysis of preservatives consumption, the results indicate consumption both above and below the ADI. Unlike Brazil61, in Vietnam39, Canada61, Mexico61and France54 the consumption of preservatives exceeded the ADI. Regarding the other classes of additives studied, there is evidence of possible excessive consumption of antioxidants54and emulsifiers62by children.As in Brazil, the consumption of colors seems to exceed the ADI in KuwaitCodex Alimentarius, especially for colors. Additionally, it is noteworthy that no article was found that analyzed the cumulative consumption by children of different additives over time. This gap in the scientific literature is relevant, given that, throughout each day, individuals consume multiple servings of different types of food that can potentially be sources of different additives.Based on the data available in the scientific literature, summarized in 65.Corroborating this statement, one of the objectives of the NutriNet-Santé cohort study, carried out in France with 106,000 adults, was to describe the exposure profiles to different additives by the population (one additive or mixtures of different types of additives). Five groups were found, composed of different foods. The first group comprises additives found in cookies and cakes , consumed mostly by non-smokers with graduate degrees, with the highest energy and lipid consumption averages. The second group corresponds to additives found in broths, butter, breads and meal replacements , consumed by physically active, older non-smokers. Then the third group of additives found in dairy desserts, breakfast cereals and baked goods , consumed by people with the highest carbohydrate intakes. The fourth group concerns the additives found in sauces and processed meats , often consumed by men with the lowest levels of education. Finally, the fifth group refers to additives found in sugary and artificially sweetened beverages , consumed by younger individuals, with higher body mass indexes, lower levels of physical activity and more likely to be smokers65.On the other hand, this study highlights a sixth group, related to the lower consumption of additives, found in whole foods, legumes, breakfast cereals without added sugar, vegetable juices, oilseeds, vegetable oils and cheeses. This food group was mostly consumed by women, with the lowest consumption of energy and ultra-processed food and the highest consumption of organic foods and alcoholic beverages. As conclusions, the authors highlight that the health impact and potential effects of the consumption of different types of additives should be explored in epidemiological and experimental studies. Following the precautionary principle, several public health authorities around the world have recently started to recommend the consumption of foods without or with as little additives as possibleIt was observed that the studies presented in Codex Alimentarius and/or authorized by the regulatory agencies of the countries on a quantum satis basis. This term means that the manufacturer is allowed to add the amount of additive that he deems necessary and sufficient to achieve the intended technological function, with no maximum value determined for addition at the time of manufacture (maximum limit). As an example, in Brazil, Anvisa authorizes in bakery products and cakes, among other additives, the use of the emulsifier soy lecithin and all flavorings in the quantum satis amount66. With this, it is inferred that it is only possible to analyze the effective consumption of these additives through laboratory analysis or contact with the industry, limiting the performance of studies on such substances.It should be noted that there are additives that do not have maximum limit values determined due to the absence of an ADI established by JECFA and, therefore, their use is recommended by the quantum satis limit is authorized in Brazil and validated by the Codex Alimentarius, the subjectivity of the definition of this amount of additive to be added to foods is conjectured, as well as the potential risks, with the understanding that the manufacturers are authorized to add the amount of additive they deem necessary, without necessarily considering the safety of consumption of the substance. Furthermore, it should be noted that the consumer does not have any mechanism for accessing information, neither regarding the permitted amount of use nor the amount actually added to the food. This is because the current legislation indicates that food additives must be declared after the ingredients .However, although the In addition to the lack of consumer information on labels, this context can therefore lead to inaccuracies in the quantification of additive consumption. Consequently, it can bring limitations not only for the analysis of additive consumption, but also for the assessment of toxicity and health effects in humans.68. However, it is still uncertain which variables present in ultra-processed foods most contribute to these results, citing the need to better analyze food additives, among other components69.The consumption of ultra-processed foods may be directly related to the development of obesity, diabetes, cancer and other chronic noncommunicable diseases70, which must follow design and execution protocols so that their results are validated by the Codex Alimentarius and by regulatory agencies around the world when establishing the ADI. The main protocol used comes from the Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) guidelines for chemical testing, which comprise around 150 internationally agreed methods to identify and characterize the potential hazards of chemicals85. Although there are strict methodological protocols for experimental studies, it is questionable, in the light of scientific methodology and the precautionary principle, whether it is appropriate to extrapolate results found in cells or animal models to humans, in order to establish limits for human consumption for potentially toxic substances, such as additives.Most studies to identify the toxicity of food additives are carried out with rodents in the laboratory86, which aimed to clarify questions about the declaration and content claims for food additives in food labeling, Anvisa states that:In Technical Report No. 70 of 2016Although food additives are subjected to a safety and technological efficacy assessment prior to authorization of use, the globally accepted approach used in safety assessment has several limitations, such as: the difficulty in transposing toxicological data obtained in studies with animals to humans and the difficulty of predicting inter-individual variability. Furthermore, new studies have suggested that these substances may cause adverse reactions not identified in the safety assessment, including allergic reactions, food intolerances and hyperactivity (...)Codex Alimentarius in the ADI and maximum limits recommendations in foods. This aspect is considered a methodological limitation in studies on health effects in humans, since, even properly performed, the effects (or lack of them) found in animals will not necessarily occur in humans or at the same intensity.However, it is these toxicological evaluation studies, carried out mainly in animal models, that support the 29 (2002) emphasize that, although methodologically there are formulas to extrapolate the results to human beings, it is known that substances react in different ways according to the cellular characteristics of each organism. In addition, authors question the use of the NOAEL value as a reference to support ADI recommendations for additives. The sample size of the studies is considered a sensitive point, as they vary between them and because, often, there are small samples to consider that a substance does not have toxic effects87. Furthermore, they consider that the determination of the NOAEL value does not consider the progression of the toxic effect in relation to the duration and/or dose of the additive88.Dybing et al.quantum satis limit since 1969, the year of the last toxicological evaluation carried out by the committee. In this analysis, the studies did not demonstrate toxic effects of titanium dioxide in animal models. However, in March 2021, the European Food Safety Authority (EFSA) published a new toxicity assessment and concluded that the additive should no longer be considered safe for human consumption, in any quantity89. This debate began with a position taken by the French regulatory agency  which, after an analysis carried out by experts, published a decree suspending the marketing of foods containing titanium dioxide, as of January 1, 2021, for not considering this additive safe for human consumption90. Thus, the use of titanium dioxide has been (re)discussed in several countries around the world, also being included in Anvisa’s Food Regulatory Agenda 2021/202391.As an example regarding the controversies and methodological challenges to attest to the toxicity of food additives, the recent discussion regarding the use of titanium dioxide in foods stands out. The use of this dye is attested by JECFA in the 92. Thus, the cumulative and concomitant consumption of different types of additives is another latent aspect regarding toxicity. The interaction of different additives together, both with each other and with the human organism, is little studied. Therefore, the relevance of this issue in the establishment of the ADI of food additives is uncertain. In a study carried out with 50 Wistar rats, for example, the effect of the concomitant consumption of different types of additives  on blood markers and on liver, kidney and brain tissues was evaluated. The additives present in foods consumed by children and that were the subject of controversies regarding safety of consumption were chosen. As a result, the authors point out that, although the NOAEL value established for each additive separately appears to be safe, when different types of additives are consumed together, this safety can be compromised. Consumption of different types of preservatives and, concomitantly, of preservatives, colors and sweeteners demonstrated potential risks of damage to the DNA of brain, kidney and liver cells. In addition, as the number of administered additives increased, there was a reduction in the levels of hemoglobin, albumin and total serum protein, as well as an increase in urea, creatinine, bilirubin and liver enzyme activity. These changes can trigger various metabolic damages, as well as diseases resulting from DNA damage and imbalances in biochemical parameters83.In this context, safety and toxicity assessments are generally performed with only one additive, underestimating the effects of associating two or more substances, which may interact when ingested70.93on the potential risks of benzoate and sorbate preservatives indicated that, in isolation, these substances do not seem to have toxic effects in mammals. However, in contact with other additives in the gastric environment, such as nitrites and ascorbic acid, they can form substances with carcinogenic potential. Furthermore, results in animal models indicate potential teratogenic effects and liver damage; deleterious effects on neuronal development and growth retardation, hematological abnormality and organ damage. The authors of the review also discuss that in studies carried out in vitro, there are results indicating increased oxidative stress, damage to genetic material, inhibition of leptin release in adipocytes and mitochondrial damage93.A systematic review study95, as well as nitrites and nitrates and cancer97stand out. These studies point to the need for further investigations in humans to draw conclusive results.In humans, most of the review studies found that evaluated the possible health consequences of the consumption of additives are inconclusive. Possibly, inconclusive results occur due to the impossibility of comparison determined by the different methodologies used. In this sense, studies that evaluated the consumption of artificial sweeteners and metabolic effects98.A scoping review aimed at mapping possible health outcomes associated with frequent consumption of artificial sweeteners found 372 articles that investigated various health changes, such as: cancer, diabetes, changes in appetite, caries, weight gain, obesity, headache, depression, behavioral and cognitive effects, neurological effects, risk of preterm birth, cardiovascular effects and risk of chronic kidney disease. However, the authors consider the results to be inconclusive and point to the need for more research, especially longitudinal studies with rigorous and detailed methodological procedures, as well as well-executed systematic reviews, allowing quantitative summary and validity analysis of existing data99. It is known that the methodology of experimental and observational studies must be carefully analyzed to verify if there was methodological rigor that scientifically validates the results. However, data obtained from primary studies should be considered, especially by public health bodies and regulatory agencies. Additionally, in view of the lack of consensus in the scientific literature regarding damage to health, especially for potentially toxic substances, such as food additives, the precautionary principle should be considered, which provides, when there is no scientific proof of safety, the adoption of measures against potential risks whenever there is a danger of serious or irreversible damage102.Other review studies point out that, although there is no conclusion that confirms the relationship between additives consumption and health outcomes, there is also no evidence to reject itAlthough many studies do not find conclusive results, there are reviews in the scientific literature that, when evaluating primary experimental and/or observational studies, point to the relationship between consumption of additives by humans and potential damage to health. Given the scarcity of review studies with this objective, 103and three in children42. The results seem to point to the potential for the development of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), alterations in the intestinal microbiota, metabolic dysregulation, weight gain, cardiometabolic effects, development of cancer in the gastrointestinal tract, respiratory problems, rhinitis, urticaria, and angioedema. In addition, studies have looked at the health effects of different types of additives, such as: sulfites, nitrites, nitrates, nitrosamines, sweeteners, carrageenan, citrate, and emulsifiers.Nine studies were found, of which six analyzed the health effects in adults42 (2004) point out that artificial colors promote hyperactivity in children, considering symptoms measured by behavioral assessment scales. Kanarek44 (2011), when analyzing the same variables, highlights that, although the consumption of colors seems to be associated with the worsening of symptoms of hyperactivity and/or attention deficit, their complete withdrawal from food may not be enough for the treatment of ADHD symptoms, considering the multifactorial nature of the causes.In children, the review studies identified analyzed the health effects caused by only one functional class of additives, the colors. Three studies were found, associating its consumption with short- and long-term effects on the development of allergic reactions, such as rhinitis, urticaria and angioedema, as well as behavioral disorders, such as ADHD. Schab and Trinh43 (2009), emphasize that the number of studies was greater, and the results were more consistent regarding the clinical manifestations of non-specific hypersensitivity, such as rhinitis, urticaria and angioedema, related to the consumption of artificial colors. However, they also point out that, although with divergent results, studies have found a relationship between the consumption of additives and the development of cancers, especially when consumption was higher than the ADI.Polônio and Peres108 (2021), in their review, emphasize that the consumption of this additive seems to be frequent in this age group and, sometimes, higher than the recommended limits. Thus, they point to the need for studies regarding the potential effects on children’s health, especially regarding the possible risk of developing type 2 diabetes and cardiometabolic diseases resulting from the consumption of sweeteners; they also point out the importance of investigating how intrauterine exposure to sweeteners can influence metabolic outcomes during life.Although no review study was found with conclusive results about the effects of sweeteners on children’s health, Shum and Georgia109.In this sense, a systematic review with meta-analysis analyzed the effects of maternal consumption of sweeteners on outcomes during birth, specifically birth weight, preterm delivery and gestational age. The authors emphasize that the evidence is of low quality; however, it suggests that the daily consumption of sweeteners during pregnancy is associated with an increased risk of preterm birth, decreasing gestational age and increasing birth weightLancet journal in 2007, by McCann et al.110 (2007). It is a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. The authors evaluated the effect of consuming two beverages containing different concentrations of food additives, compared to placebo, on behavioral outcomes of hyperactivity in children aged three to four years and eight to nine years. Both drinks contained artificial colors , in higher concentration in the second drink, and sodium benzoate preservative in the same concentration in both drinks. As a result, consumption of both beverages, in both age groups, increased the mean level of hyperactivity in relation to placebo, correlating the consumption of artificial colors and sodium benzoate with the behavioral outcome in children110. It is noteworthy that there were criticisms of the study methodology, especially the dose of additives used111. However, McCann et al.110 (2007) indicate in the method of the article that the doses used in drinks for children aged three to four years correspond to the consumption of two packages of 56g candies. The amounts of additives present in one of the eight- and nine-year-olds’ drinks correspond to four packets of candy. Initially, the question is, which child within the age groups surveyed would habitually consume this amount of candies?There are few experimental studies relating the effects of additives consumption to the health of children, but there are hypotheses under study. The most cited research and that has produced the most robust results to date was carried out in England and published in the 110. However, the discussion about ethical aspects involved in the design and execution of this type of study is considered relevant, when the main outcome is the effect of the ingestion of substances potentially harmful to the body.Randomized clinical trials are known to provide high levels of scientific evidence if properly performed. In addition, this study design usually has space for publication in journals with a high impact factor, as in the aforementioned studyThis situation is even more latent when the target of the studies is children. First, authorization from those responsible for the participation of children in any type of study is required. It is questioned whether all the risks involved in the administration of potentially toxic substances, such as additives, are fully explained to those responsible for authorizing the participation of a child in a study with this design, in which there are risks involved and, certainly, the child you will not have any health and well-being benefits from participating. In addition, consideration is given to the harmful and permanent effects that can be generated to participants in experimental studies that analyze the toxicity of ingested substances. It is considered that the responsibility of the researchers regarding the possible consequences for the study participants and the ethical aspects involved in experimental designs that assess toxicity may be limitations for the development of research in this area.40 (2018) discuss the results of studies on the consequences of consuming nitrite and nitrate preservatives on children’s health. The authors argue that some evidence points to the action of these preservatives as endocrine disruptors, altering thyroid metabolism and the interaction with other substances in the body (amines and amides) forming carcinogenic compounds, mainly in the brain and gastrointestinal tract. This situation can be potentiated in the organism of infants and young children, due to the immaturity of the organism. There is even evidence that highlights the relationship between maternal consumption of nitrites and nitrates with the development of brain cancer in babies .In a report by the American Academy of Pediatrics, Trasande et al.113, as well as with colors114. The consumption of colors, specifically, can activate the inflammatory cascade, resulting in the induction of intestinal permeability to large antigenic molecules. In addition to allergic reactions, intestinal permeability can lead to autoimmune diseases and neurobehavioral disorders115. A clinical report on the subject points out that there are no data on the prevalence of allergy to food additives in children, which makes the diagnosis difficult. However, this relationship should be clinically investigated whenever the patient is allergic to multiple foods and medications116.Occurrences of allergic reactions in children due to the consumption of additives have already been scientifically published in clinical reports, mainly associated with preservatives of the benzoate class117; consumption of artificial sweeteners by pregnant women and excessive weight gain in babies up to one year of age118; and risk of overweight in seven-year-old children119; as well as consumption of monosodium glutamate, aspartame and nitrites as triggers for headaches in children120.There are also observational studies (population and cohort) that found possible correlations between: consumption of artificial sweeteners and early menarcheDue to the already discussed ethical issue of the unsuitability of carrying out experimental studies offering potentially toxic additives to human beings, longitudinal observational studies are the most important sources of evidence gathering on the subject. However, the impossibility of inferring a causal relationship in this study design is highlighted, as well as the difficulty of separating the health effects arising from the additives from the other components of the foods that contain them.As previously stated, most of the review studies found on additives consumption and human health address the effects of the consumption of sweeteners and preservatives in adults, while in children only the effects of artificial colors were analyzed. The most related health outcomes in children were behavioral and immunological disorders, although in adults, studies point to other possible consequences, such as the development of cancers in the gastrointestinal tract, metabolic dysregulation, weight gain and cardiometabolic effect. However, considering that there are hundreds of additives allowed for use in the world, a minimal portion of these substances are studied and tested in humans, especially in children. In addition, no studies were found that evaluated the health impact due to the regular and cumulative intake of food additives in humans.quantum satis amount, which is the smallest amount possible to achieve the desired technological effect, without altering the identity and genuineness of the food, according to identity and quality standards determined by specific regulations66. In such cases, it is not possible to identify what amount of additive is added to the food and whether this amount can be toxic for children, and it is unknown what the effects are of the combination of these additives with each other and for which the legislation provides a maximum limit of use.When it comes to children, the context of consumption recommendations and the assessment of additive toxicity is even more complex, as an important aspect, the initial stage of life, is not considered when establishing recommendations. The ADI, maximum consumption parameter for, ideally, no toxic effect, is established by milligrams of additive per kilogram of weight, but it is not clear which kilogram of weight value is used as a reference to establish this parameter. Thus, it is questioned whether the mg/kg weight ratio is applied by processed food manufacturers, considering an average child weight or, as a consequence, the greater toxicity of food additives in children. When dealing with additives without an established ADI, this situation becomes even more worrying. In these cases, their addition to foods must follow good manufacturing practices, that is, additives can be added in a 32.It is a scenario in which the literature points to a risk to the health of people and, in particular, children, whose duty of protection must be even greater, with absolute priority. However, the establishment of an additive consumption limit, or ADI, is carried out considering effects identified in toxicological studies carried out, mostly, in animal models. When applied to children, the context of consumption limits and the assessment of toxicity of additives are more complex, since an important aspect, the initial stage of life, is not considered when establishing safety limits. It is known that the toxicity of food additives is greater in children, because the amount ingested per kilogram of weight is greater. Furthermore, organs and systems are still being formed at this stage of life, exposing children to potentially greater health risks that can arise from additives consumption. In addition, the level of exposure throughout life may be higher in children today, since they started to consume processed foods and food additives in the first years of lifeIn this sense, the existing limitation in the scientific method for carrying out toxicity studies of potentially toxic substances in humans, especially in children, is considered evident. Additionally, it is noteworthy that there are methodological limitations for the evaluation of children’s additives consumption, firstly, because the methods for evaluating food consumption are diverse and not always comparable, in addition to the fact that the quantification of additives in food is performed in different ways, with laboratory analysis being considered the gold standard. However, many studies estimate the amount of additives in foods, through the maximum limit allowed for each substance, causing methodological differences that make it difficult to compare the results across studies, as well as to analyze methodological quality. Thus, it is understood that this context contributes to the fragility of the existing evidence, as well as to the scarcity of discussions on the subject.Based on the precautionary principle, it is up to the State to promote measures aimed at protecting the health of the population , which results in the duty to promote public debate on the subject and public policies that allow access to information on the amount of additive used in food, so that people can make informed and conscious choices.e. This context makes it impossible to accurately analyze how many additives are allowed for use in the country, so that it becomes possible to verify the scenario of scientific discussions on the subject. Additionally, the analysis of the notification of additives on processed food labels is scarce in Brazil and in the world. Through these data, it would be possible to assess which additives are used most frequently in processed foods and, thus, relate data on frequency of use, consumption and health consequences.It is observed that studies on additives consumption, as well as those that evaluated health consequences, focus their analyses on three functional classes: colors, sweeteners and preservatives. However, the representativeness of the additives studied in relation to the total number of additives allowed for use is questioned. In Brazil, there are 23 regulated functional classes and hundreds of Anvisa norms that establish which additives and in what quantity can be used in foodsFinally, additives, such as colors and sweeteners, are present not only in foods, but also in medicines and oral hygiene products, and can be ingested through different sources. Thus, the relevance of an expanded technical-scientific debate regarding the establishment of stricter parameters of consumption and toxicity of specific additives for children is appreciated, considering the different sources of exposure to these substances. 2, especialmente os classificados como ultraprocessados3. No Brasil, refrigerantes, bebidas industrializadas à base de frutas , salgadinhos, doces, chocolates, embutidos, pães e biscoitos estão entre os alimentos mais consumidos por crianças7. Esses alimentos usualmente contêm quantidades expressivas de açúcar, gordura e sódio17, e muitos deles apresentam aditivos alimentares22, além de, com frequência, suas embalagens apresentarem estratégias de marketing direcionadas ao público infantil25.Estudos apontam, no Brasil e demais países, um aumento na aquisição de alimentos industrializados para consumo desde os primeiros meses de vida27. Os critérios para ingestão e uso dos aditivos nos alimentos industrializados são estabelecidos, mundialmente, pelo Codex Alimentarius, programa da Organização das Nações Unidas para Alimentação e Agricultura (FAO) e da Organização Mundial da Saúde (OMS), que desenvolve padrões e diretrizes relacionados a alimentos e estabelece critérios para ingestão e uso de aditivos nos alimentos industrializados, por meio da assessoria de um Comitê Científico Internacional, formado por especialistas de diversos países, chamado Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA)23.Esses aditivos normalmente não são consumidos como alimento nem utilizados como ingrediente típico de alimento e que são adicionadas intencionalmente para fins tecnológicosNo Observed Adverse Effect Level, é a quantidade limite em que cada substância não apresentou efeitos tóxicos nos estudos existentes na literatura científica. A partir do valor NOAEL, estipula-se a ingestão diária aceitável (IDA), quantidade estimada que uma substância pode ser consumida diariamente, durante toda a vida, sem apresentar riscos à saúde. Esse valor é calculado pela divisão do valor NOAEL por um coeficiente de segurança/incerteza, estipulado em 100, o qual tem a finalidade de contemplar potenciais incertezas quanto aos dados científicos23. Ou seja, considera possíveis diferenças entre modelos animais e humanos, bem como entre sexo e faixas etárias, como toxicidades diferentes para crianças e adultos, por exemplo28. Assim, a IDA recomendada pelo Codex Alimentarius é, em média, 100 vezes menor do que a quantidade encontrada como segura ou de baixa toxicidade em estudos científicos.O comitê de especialistas da FAO/OMS (JECFA) analisa e discute dados de estudos científicos sobre toxicidade e segurança de aditivos e, a partir desses dados, o Comitê estabelece dois valores para cada aditivo alimentar, denominados pelas siglas NOAEL e IDA. O NOAEL, sigla em inglês de in vitro. Autores ressaltam que as substâncias reagem de maneiras diferentes de acordo com as características celulares de cada organismo29. Adicionalmente, os alimentos são considerados misturas complexas de substâncias químicas, nas quais diferentes elementos, de diversos pesos moleculares e configurações químicas, interagem entre si e com o organismo que os ingere29. O nível de exposição e a sensibilidade individual são fatores determinantes para avaliar se substâncias como os aditivos têm potencial tóxico30.Entretanto, observam-se limitações na avaliação da segurança de consumo de aditivos em seres humanos. Isso porque a maioria dos estudos é realizada em modelos animais ou 31. Ademais, como potencialmente têm mais anos de vida futuros do que os adultos, as crianças têm mais tempo para desenvolver doenças crônicas desencadeadas por exposições precoces a substâncias do ambiente32, como os aditivos alimentares.Tendo em vista que a IDA é estabelecida por quilo de peso, a toxicidade dos aditivos pode ser maior em crianças. Considerando o peso corporal, as crianças bebem mais água, comem mais comida e respiram mais ar do que os adultos. Nos primeiros seis meses de vida, as crianças bebem sete vezes mais água por kg de peso corporal e, com idade entre um e cinco anos, comem de três a quatro vezes mais comida por kg de peso do que um adulto médio33. Também está implícito no artigo 9 do Código de Defesa do Consumidor, o dever de disponibilizar informação sobre produtos potencialmente nocivos ou perigosos à saúde ou segurança dos consumidores35, já que o acesso à informação é condição para o exercício consciente da escolha pelos consumidores36. O tema tem especial relevância diante do dever de o Estado, a família e a sociedade assegurarem a crianças e adolescentes, com absoluta prioridade, o direito à vida, à saúde, à alimentação etc. conforme preconizado pelo artigo 227 da Constituição Brasileira33.Observa-se, contudo, que são escassos na literatura científica estudos experimentais que avaliam a toxicidade de aditivos alimentares em humanos, tanto em adultos como em crianças, o que leva à necessidade de observância do princípio da precaução, segundo o qual deve-se prevenir os riscos de dano. Esse princípio, pela legislação brasileira, tem fundamento no artigo 196 da Constituição, que impõe ao Estado o dever de garantir políticas públicas que visem à redução do risco de doença, além de ações e serviços para a promoção, proteção e recuperação da saúdeDiante do exposto, não foram encontrados estudos de revisão que busquem discutir os desafios metodológicos envolvidos em pesquisas com humanos sobre consumo de aditivos alimentares e efeitos à saúde em crianças. Dessa forma, o objetivo deste artigo é discutir o contexto das publicações científicas sobre consumo de aditivos alimentares por crianças e as possíveis consequências desse consumo à saúde nessa faixa etária.Web of Science, Scopus, PubMed e Google Acadêmico, bem como em sites de órgãos oficiais brasileiros e estrangeiros, entre abril de 2020 e abril de 2021. A estratégia de busca e os conjuntos de unitermos estão expostos na Foi realizada revisão narrativa de literatura, que se iniciou com buscas bibliográficas nas bases de dados Foram selecionados e analisados os estudos publicados a partir do ano 2000, bem como os documentos oficiais sobre consumo de aditivos alimentares por crianças e consequências à saúde. Além disso, foram utilizados os documentos de recomendações e regulamentações acerca da ingestão e do uso de aditivos em alimentos industrializados.Diversas metodologias podem ser utilizadas para estimar o consumo de aditivos alimentares, combinando métodos de avaliação do consumo alimentar e mensuração do conteúdo de aditivos nos alimentos.37.Considerando o consumo alimentar, os estudos usualmente utilizam dados de inquéritos populacionais ou aplicam métodos de avaliação do consumo alimentar, especialmente recordatório de 24h, registro alimentar e questionário de frequência alimentar. A partir desses dados, é possível estimar quais alimentos foram consumidos pelos indivíduos e, assim, analisar quais aditivos estavam presentes nesses alimentos39 a mais acurada. Outros estudos inferem essa quantidade assumindo que foi adicionado ao alimento, o valor máximo permitido para cada aditivo, estipulado pelo Codex Alimentarius (limite máximo) ou pelas agências regulatórias dos países. Essa inferência apresenta mais limitações, posto não haver precisão na determinação dos valores e não ser possível saber se a indústria utilizou a quantidade limite permitida, subestimando ou superestimando a quantidade de aditivo presente no alimento.Como a informação sobre quantidade de aditivos não está disponível no rótulo dos alimentos, alguns estudos utilizam análise laboratorial para identificar a quantidade de aditivos adicionada aos alimentos, sendo a técnica de cromatografia líquida37 investigou as metodologias empregadas para avaliar o consumo de aditivos no mundo entre os anos de 2000 e 2014. Foram analisados também dados de consumo de aditivos alimentares em todas as faixas etárias. Os estudos encontrados focaram em quatro classes de aditivos: antioxidantes, edulcorantes, corantes e conservantes. A quantificação dos aditivos nos alimentos foi realizada de duas formas: análise laboratorial, usualmente por cromatografia líquida, e estimativa do conteúdo por meio dos limites máximos permitidos, sendo a primeira metodologia a mais frequente nos estudos. O consumo alimentar foi obtido por meio de inquéritos populacionais pela maioria dos estudos, o restante utilizou recordatórios de 24h e questionários de frequência alimentar.Um estudo de revisão37. Nenhum estudo encontrou consumo de aditivos acima da IDA dos antioxidantes BHAb, BHTc e TBHQd.Na revisão, foram avaliados 13 estudos realizados em nove países, grande parte localizados na Europa e na Ásia, que analisaram, prioritariamente na população adulta, o consumo dos edulcorantes sacarina, sucralose, aspartame, estévia, acessulfame e ciclamato. Apenas um estudo realizado no Canadá focou no consumo de edulcorantes por crianças, que não foi superior à IDA. Seis estudos analisaram o consumo de edulcorantes em diversas faixas etárias, incluindo crianças. Desses, um estudo realizado na Índia encontrou valores de consumo de sacarina acima da IDA por crianças e adultos37.Em 18 estudos foi analisado o consumo de corantes, especialmente tartrazina, amarelo crepúsculo, eritrosina e carmosina. Sete estudos realizados na Índia, um estudo no Kuwait e um na Tailândia encontraram valores de consumo acima da IDA por crianças. Por fim, ao analisarem conservantes como ácido benzoico, ácido sórbico, sulfitos, nitritos e nitratos, os 41 estudos realizados em 26 países encontraram que, em média, a IDA não é excedida. No entanto, nos casos de consumo mais elevado (percentis 90 e 95), a ingestão excedeu a IDA, especialmente nos estudos que analisaram o consumo de conservantes por crianças. Entre as conclusões, os autores apontam a importância e a necessidade de os países terem mecanismos de monitoramento do conteúdo de aditivos utilizados nos alimentos industrializados37. Relembra-se que esses valores são estipulados por quantidade de aditivo por quilo de peso. Por isso, ressalta-se que esses parâmetros podem ser mais nocivos à saúde de crianças do que de adultos, tendo em vista fatores físicos e biológicos já discutidos. O documento General Standard on Food Additives da FAO e da OMS26, principal recomendação sobre o tema em todo o mundo, não traz o valor de quilo de peso a ser considerado como base para o cálculo do limite máximo. Assim, não fica claro se as quantidades consideradas seguras para adição de aditivos nos alimentos consideram o peso infantil e se são realmente seguras para consumo das crianças.Portanto, observa-se nesse estudo de revisão que o consumo de aditivos por crianças pode exceder os valores de IDA, especialmente para os corantes e conservantes40. No Brasil, autores analisaram em laboratório a quantidade de corantes artificiais presentes em quatro tipos de alimentos: bala, goma de mascar, confeito de chocolate e cereais matinais e os resultados mostraram que os corantes tartrazina e amarelo crepúsculo foram os mais utilizados. As balas e os confeitos de chocolate apresentaram quantidades de corantes dentro do permitido. Contudo, 33% das gomas de mascar tinham quantidades de corantes artificiais acima das permitidas pela Anvisa, sendo que uma das marcas superou em cinco vezes o limite máximo estipulado. Já todas as amostras de cereais matinais analisadas apresentaram quantidades acima das permitidas para corantes artificiais41. Ressalta-se que os alimentos analisados são frequentemente consumidos pela população desde a infância. Além disso, os corantes artificiais, em especial o amarelo crepúsculo e o tartrazina, são alvo de estudos toxicológicos que os relacionam ao desenvolvimento de sintomas de alergia e hiperatividade em crianças42.Dados oficiais dos Estados Unidos apontam que o uso de corantes artificiais aumentou, em média, cinco vezes entre 1950 e 2012, de 12 mg para 68 mg per capita por dia41, é possível inferir que o risco de toxicidade por corantes parece ser elevado quando uma criança consome no café da manhã um cereal matinal e uma ou mais gomas de mascar durante o dia. Considerando os demais alimentos consumidos a cada dia e os outros aditivos alimentares ingeridos, o risco de toxicidade torna-se maior.Ademais, questiona-se quanto ao risco decorrente do consumo cumulativo de aditivos, advindos de diversos tipos de alimentos ingeridos ao longo do dia. Utilizando como exemplo os alimentos analisados pelo estudo37, os resultados sobre consumo de aditivos alimentares divergem consideravelmente, dependendo do país, da substância analisada e da metodologia empregada, contudo, quando analisando o consumo de aditivos por crianças, os valores da IDA são frequentemente ultrapassados.Nesse sentido, reforça-se que as crianças são mais vulneráveis ao consumo de aditivos alimentares. Conforme evidenciado pelo estudo de revisãoNo 45, conservantes61, antioxidantes54, emulsificantes62 e edulcorantes63.Foram encontrados 22 estudos, realizados em 21 países, que analisaram o consumo de seis classes funcionais de aditivos por crianças: corantes, conservantes, edulcorantes, antioxidantes, emulsificantes e estabilizantes. Destaca-se que os corantes, em especial o amarelo crepúsculo e a tartrazina, foram os mais estudados. Em dezesseis estudos, pelo menos um aditivo teve consumo estimado como acima dos limites de segurança, das seguintes classes funcionais: corantesEm 13 estudos o consumo alimentar foi analisado por meio de inquéritos populacionais previamente coletados. Dados oficiais governamentais, questionário de frequência alimentar, recordatório de 24h e informações de compra em redes de supermercados também foram utilizados. Em 10 estudos os aditivos foram quantificados por meio de análise laboratorial e o restante inferiu as quantidades pelo limite máximo permitido (sete estudos) e informações fornecidas pela indústria (cinco estudos).61 (2017) utilizaram dados de consumo oriundos da Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF) 2008/2009 do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), com 34.003 indivíduos acima de 10 anos, e não identificaram valores acima da IDA para os benzoatos, quantificados a partir de contato feito com fabricantes. Entretanto, Schumann et al.46 (2008), Polônio e Peres14 (2012), bem como Feitosa et al.58 (2017), encontraram valores de consumo acima da IDA para os corantes amarelo crepúsculo, vermelho bordô e amaranto. Esses três estudos estimaram a quantidade de aditivos nos alimentos por meio dos limites máximos permitidos. Contudo, enquanto Schumann et al.46 (2008) e Polônio e Peres14 (2012) aplicaram questionário de frequência alimentar com as crianças participantes, Feitosa et al.58 (2017) utilizaram dados de consumo da POF/IBGE 2008/2009.Encontrou-se quatro estudos no Brasil: um sobre conservantes (benzoatos) e três sobre corantes. Martyn et al.45, na Suíça47, na Índia48, na China50 e na Alemanha53. Na análise do consumo de conservantes observa-se que há resultados apontando consumo acima da IDA e abaixo dela. Ao contrário do Brasil61, no Vietnã39, no Canadá61, no México61 e na França54, o consumo de conservantes excedeu a IDA. Com relação às demais classes de aditivos estudadas, há evidências de possíveis consumos excessivos de antioxidantes54 e emulsificantes62 por crianças.Assim como no Brasil, o consumo de corantes parece exceder a IDA no KuwaitCodex Alimentarius, especialmente de corantes. Adicionalmente, ressalta-se que não foi encontrado nenhum artigo que analisasse o consumo cumulativo por crianças de diferentes aditivos ao longo do tempo. Essa lacuna na literatura científica é relevante, tendo em vista que, ao longo de cada dia, os indivíduos consomem múltiplas porções de diferentes tipos de alimentos que podem, potencialmente, ser fontes de diversos aditivos.A partir dos dados disponíveis na literatura científica, resumidos no 65.Corroborando essa afirmação, um dos objetivos do estudo de coorte NutriNet-Santé, realizado na França com 106 mil adultos, foi descrever os perfis de exposição a diferentes aditivos pela população (um aditivo ou misturas de diferentes tipos de aditivos). Foram encontrados cinco grupos, compostos por alimentos distintos. O primeiro grupo é composto pelos aditivos encontrados em biscoitos e bolos , consumidos majoritariamente por indivíduos com pós-graduação, não-fumantes, com as maiores médias de consumo calórico e lipídico. O segundo grupo corresponde aos aditivos encontrados em caldos, manteiga, pães e substitutos de refeições , consumidos por indivíduos mais velhos, fisicamente ativos e não-fumantes. Em seguida, o terceiro grupo de aditivos encontrados em sobremesas lácteas, cereais matinais e produtos de panificação , consumidos por pessoas com os maiores consumos de carboidratos. Já o quarto grupo diz respeito aos aditivos encontrados em molhos e carnes processadas , frequentemente consumidos por homens com os menores níveis de escolaridade. Por fim, o quinto grupo se refere aos aditivos encontrados em bebidas açucaradas e adoçadas artificialmente , consumidos pelos indivíduos mais jovens, com os maiores índices de massa corporal, menores níveis de atividade física e mais propensos a serem fumantes65.Em contrapartida, esse estudo destaca um sexto grupo, relativo aos menores consumos de aditivos, encontrados em alimentos integrais, leguminosas, cereais matinais sem adição de açúcar, sucos de vegetais, oleaginosas, óleos vegetais e queijos. Esse grupo de alimentos foi consumido majoritariamente por mulheres, com os menores consumos calóricos e de alimentos ultraprocessados e maiores consumos de alimentos orgânicos e bebidas alcóolicas. Como conclusões, os autores destacam que o impacto na saúde e os efeitos potenciais do consumo de diferentes tipos de aditivos devem ser explorados em estudos epidemiológicos e experimentais. Seguindo o princípio da precaução, várias autoridades de saúde pública em todo o mundo começaram recentemente a recomendar o consumo de alimentos sem ou com o mínimo possível de aditivosObservou-se que os estudos apresentados no Codex Alimentarius e/ou autorizado pelas agências regulatórias dos países na base de quantum satis. Esse termo significa que é permitido ao fabricante adicionar a quantidade de aditivo que entender necessária e suficiente para atingir a função tecnológica pretendida, não havendo um valor máximo determinado para adição no momento da fabricação (limite máximo). Como exemplo, no Brasil a Anvisa autoriza em produtos de panificação e bolos, entre outros aditivos, o uso do emulsificante lecitina de soja e de todos os aromatizantes na quantidade quantum satis66. Com isso, infere-se que somente é possível analisar o efetivo consumo desses aditivos por meio da análise laboratorial ou contato com a indústria, limitando a realização de estudos sobre tais substâncias.Ressalta-se que há aditivos que não apresentam valores de limite máximo determinados por não haver uma IDA estabelecida pelo JECFA e, portanto, seu uso é recomendado pelo quantum satis seja autorizado no Brasil e validado pelo Codex Alimentarius, conjectura-se quanto à subjetividade da definição dessa quantidade de aditivo a ser adicionado aos alimentos, bem como aos potenciais riscos, entendendo-se que o fabricante é autorizado a adicionar a quantidade de aditivo que considerar necessária, sem necessariamente ponderar quanto à segurança de consumo da substância. Ademais, ressalta-se que o consumidor não tem nenhum mecanismo de acesso à informação nem quanto à quantidade permitida de uso nem quanto à quantidade realmente adicionada ao alimento. Isso ocorre, pois, a legislação em vigor indica que os aditivos alimentares devem ser declarados depois dos ingredientes .Contudo, embora o limite Para além da falta de informação ao consumidor nos rótulos, esse contexto pode, portanto, ocasionar imprecisões na quantificação do consumo de aditivos. Consequentemente, pode trazer limitações não somente para a análise do consumo de aditivos, mas também para a avaliação de toxicidade e efeitos à saúde em humanos.68. Contudo, ainda é incerto quais as variáveis presentes nos alimentos ultraprocessados que mais contribuem para esses resultados, citando a necessidade de analisar melhor os aditivos alimentares, dentre outros componentes69.O consumo de alimentos industrializados ultraprocessados pode estar diretamente relacionado ao desenvolvimento de obesidade, diabetes, câncer e demais doenças crônicas não transmissíveis70, os quais devem seguir protocolos de elaboração e execução para que tenham seus resultados validados pelo Codex Alimentarius e por agências regulatórias de todo o mundo ao estabelecerem a IDA. O principal protocolo utilizado advém das diretrizes da Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) para testes de produtos químicos, que reúnem cerca de 150 métodos, acordados internacionalmente, para identificar e caracterizar os perigos potenciais dos produtos químicos85. Embora existam protocolos metodológicos rígidos para os estudos experimentais, questiona-se, à luz da metodologia científica e do princípio da precaução, se é adequado extrapolar para seres humanos resultados encontrados em células ou modelos animais, visando estabelecer limites de consumo humano para substâncias potencialmente tóxicas, como os aditivos.A maior parte dos estudos para identificação da toxicidade dos aditivos alimentares é realizada com roedores em laboratório86, que objetivou esclarecer questões sobre a declaração e alegações de conteúdo para aditivos alimentares na rotulagem de alimentos, a Anvisa expõe que:No Informe Técnico nº 70 de 2016Apesar de os aditivos alimentares serem submetidos a uma avaliação de segurança e de eficácia tecnológica previamente à autorização de uso, a abordagem mundialmente aceita e utilizada na avaliação de segurança possui diversas limitações, tais como: a dificuldade na transposição de dados toxicológicos obtidos em estudos com animais para humanos e a dificuldade de previsão da variabilidade interindividual. Ademais, novos estudos têm sugerido que estas substâncias podem causar reações adversas não identificadas na avaliação de segurança, incluindo reações de alergia, intolerâncias alimentares e hiperatividade (...)Codex Alimentarius nas recomendações de IDA e limites máximos nos alimentos. Considera-se esse aspecto uma limitação metodológica nos estudos sobre efeitos à saúde em humanos, uma vez que, mesmo adequadamente executados, os efeitos (ou ausência deles) encontrados em animais não necessariamente ocorrerão em humanos ou na mesma intensidade.Entretanto, são esses estudos de avaliação toxicológica, realizados principalmente em modelos animais, que embasam o 29 (2002)ressaltam que, embora metodologicamente existam fórmulas para extrapolar os resultados para seres humanos, sabe-se que as substâncias reagem de maneiras diferentes de acordo com as características celulares de cada organismo. Além disso, autores questionam o uso do valor NOAEL como referência para embasar as recomendações de IDA para aditivos. O tamanho amostral dos estudos é considerado ponto sensível, por variarem entre eles e por, muitas vezes, haver amostras pequenas para considerar que uma substância não apresenta efeitos tóxicos87. Ademais, ponderam que a determinação do valor NOAEL não considera a progressão do efeito tóxico em relação à duração e/ou dose do aditivo88.Dybing et al.quantum satis desde 1969, ano da última avaliação toxicológica realizada pelo comitê. Nessa análise, os estudos não demonstraram efeitos tóxicos do dióxido de titânio em modelos animais. Entretanto, em março de 2021, a agência reguladora da União Europeia (European Food Safety Authority – EFSA) publicou uma nova avaliação de toxicidade e concluiu que o aditivo não deve mais ser considerado seguro para consumo humano, em nenhuma quantidade89. Esse debate se iniciou a partir de um posicionamento da agência reguladora da França  que, após análise realizada por especialistas, publicou um decreto suspendendo a comercialização de alimentos que contém dióxido de titânio, a partir de 1º de janeiro de 2021, por não considerar esse aditivo seguro para consumo humano90. Assim, o uso do dióxido de titânio vem sendo (re)discutido em diversos países do mundo, entrando também na Agenda Regulatória de Alimentos 2021/2023 da Anvisa91.A título de exemplo quanto às controvérsias e desafios metodológicos para atestar toxicidade de aditivos alimentares, destaca-se a recente discussão quanto à utilização de dióxido de titânio em alimentos. O uso desse corante é atestado pelo JECFA no limite 92. Assim, o consumo cumulativo e concomitante de diferentes tipos de aditivos é outro aspecto latente no que tange à toxicidade. É pouco estudada a interação de diferentes aditivos conjuntamente, tanto entre si quanto com o organismo humano. Como consequência, é incerta a relevância desse assunto no estabelecimento da IDA dos aditivos alimentares. Em estudo realizado em 50 ratos Wistar, por exemplo, foi avaliado o efeito do consumo concomitante de diferentes tipos de aditivos  em marcadores sanguíneos e nos tecidos do fígado, rim e cérebro. Foram escolhidos os aditivos presentes em alimentos consumidos por crianças e que fossem alvo de controvérsias quanto à segurança de consumo. Como resultado, os autores pontuam que, embora o valor NOAEL estabelecido para cada aditivo separadamente pareça ser seguro, quando diferentes tipos de aditivos são consumidos conjuntamente essa segurança pode ser comprometida. O consumo de diferentes tipos de conservantes e, concomitantemente, de conservantes, corantes e edulcorantes demonstraram riscos potenciais de danos ao DNA de células cerebrais, renais e hepáticas. Além disso, à medida que o número de aditivos administrados aumentava, houve redução dos níveis de hemoglobina, albumina e proteína sérica total, bem como um aumento da ureia, creatinina, bilirrubina e atividade enzimática do fígado. Essas alterações podem desencadear diversos danos metabólicos, bem como doenças decorrentes dos danos ao DNA e dos desequilíbrios nos parâmetros bioquímicos83.Nesse contexto, as avaliações de segurança e toxicidade são geralmente realizadas com apenas um aditivo, subestimando os efeitos de associar duas ou mais substâncias, que podem interagir ao serem ingeridas70.Na 93 sobre os potenciais riscos dos conservantes benzoatos e sorbatos apontou que, isoladamente, essas substâncias parecem não apresentar efeitos tóxicos em mamíferos. Entretanto, em contato com outros aditivos no ambiente gástrico, como os nitritos e o ácido ascórbico, podem formar substâncias com potencial carcinogênico. Além disso, os resultados em modelos animais indicam potenciais efeitos teratogênicos e lesões hepáticas; efeitos deletérios ao desenvolvimento neuronal e retardo do crescimento, anormalidade hematológica e lesão de órgãos. Os autores da revisão discutem, ainda, que nos estudos realizados in vitro, há resultados indicando aumento do estresse oxidativo, danos ao material genético, inibição na liberação de leptina nos adipócitos e danos mitocondriais93.Um estudo de revisão sistemática95, bem como nitritos e nitratos e câncer97. Esses estudos apontam a necessidade de mais investigações em seres humanos, para traçar resultados conclusivos.Em seres humanos, não são conclusivos a maioria dos estudos de revisão encontrados que avaliaram as possíveis consequências do consumo de aditivos à saúde. Possivelmente, resultados inconclusivos ocorrem pela impossibilidade de comparação determinada pelas diferentes metodologias utilizadas. Nesse sentido, destacam-se estudos que avaliaram o consumo de edulcorantes artificiais e efeitos metabólicos98.Uma revisão de escopo com o objetivo de mapear possíveis desfechos de saúde associados ao consumo frequente de edulcorantes artificiais encontrou 372 artigos que investigaram diversas alterações de saúde, como: câncer, diabetes, alterações no apetite, cárie, ganho de peso, obesidade, dores de cabeça, depressão, efeitos comportamentais e cognitivos, efeitos neurológicos, risco de parto prematuro, efeitos cardiovasculares e risco de doença renal crônica. Entretanto, os autores consideram que os resultados são inconclusivos e apontam a necessidade de mais pesquisas, especialmente estudos longitudinais com procedimentos metodológicos rigorosos e detalhados, bem como revisões sistemáticas bem executadas, permitindo resumo quantitativo e análise de validade dos dados existentes99. Sabe-se que a metodologia dos estudos experimentais e observacionais deve ser cuidadosamente analisada para verificar se houve rigor metodológico que valide cientificamente os resultados. Entretanto, os dados obtidos em estudos primários devem ser considerados, especialmente por órgãos de saúde pública e agências reguladoras. Adicionalmente, face à falta de consenso na literatura científica quanto aos danos à saúde, especialmente para substâncias potencialmente tóxicas, como os aditivos alimentares, deve-se considerar o princípio da precaução, que prevê, quando não há comprovação científica de segurança, a adoção de medidas contra riscos potenciais, sempre que houver perigo de dano grave ou irreversível102.Outros estudos de revisão pontuam que, embora não haja uma conclusão que confirme a relação entre consumo de aditivos e desfechos de saúde, também não há evidências para rejeitá-laEmbora muitos estudos não encontrem resultados conclusivos, há na literatura científica revisões que, ao avaliarem estudos primários experimentais e/ou observacionais, apontam a relação entre consumo de aditivos por humanos e potenciais danos à saúde. Face à escassez de estudos de revisão com esse objetivo, o 103 e três em crianças42. Os resultados parecem apontar para o potencial de desenvolvimento de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), alterações na microbiota intestinal, desregulação metabólica, ganho de peso, efeitos cardiometabólicos, desenvolvimento de câncer no trato gastrintestinal, problemas respiratórios, rinite, urticária e angioedema. Além disso, os estudos analisaram os efeitos à saúde de diferentes tipos de aditivos, como: sulfitos, nitritos, nitratos, nitrosaminas, edulcorantes, carragena, citrato e emulsificantes.Foram encontrados nove estudos, dos quais seis analisaram os efeitos à saúde em adultos42 (2004) apontam que os corantes artificiais promovem a hiperatividade em crianças, considerando sintomas medidos por escalas de avaliação comportamental. Kanarek44 (2011), ao analisar as mesmas variáveis, destaca que, embora o consumo de corantes pareça estar associado ao agravamento dos sintomas de hiperatividade e/ou déficit de atenção, a retirada completa deles da alimentação pode não ser suficiente para o tratamento dos sintomas do TDAH, considerando a multifatorialidade das causas.Em crianças, os estudos de revisão identificados analisaram os efeitos à saúde ocasionados por apenas uma classe funcional de aditivos, os corantes. Foram encontrados três estudos, associando seu consumo a efeitos em curto e longo prazo no desenvolvimento de reações alérgicas, como rinite, urticária e angioedema, bem como transtornos comportamentais, como o TDAH. Schab e Trinh43 (2009), destacam que o número de estudos foi maior e os resultados mais consistentes quanto às manifestações clínicas de hipersensibilidade não específica, como rinite, urticária e angioedema, relacionadas ao consumo de corantes artificiais. Entretanto, apontam também que, embora com resultados divergentes, estudos encontraram relação entre o consumo de aditivos e o desenvolvimento de cânceres, especialmente quando o consumo foi superior à IDA.Polônio e Peres108 (2021), em sua revisão, ressaltam que o consumo desse aditivo parece ser frequente nessa faixa etária e, por vezes, superior aos limites recomendados. Assim, apontam a necessidade de estudos quanto aos potenciais efeitos à saúde de crianças, especialmente quanto ao possível risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 e de doenças cardiometabólicas decorrentes do consumo de edulcorantes; pontuam ainda a importância de investigar como a exposição intrauterina a edulcorantes pode influenciar resultados metabólicos durante a vida.Embora não se tenha encontrado nenhum estudo de revisão com resultados conclusivos acerca dos efeitos dos edulcorantes à saúde de crianças, Shum e Georgia109.Nesse sentido, uma revisão sistemática com metanálise analisou os efeitos do consumo materno de edulcorantes em desfechos durante o nascimento, especificamente o peso ao nascer, o parto prematuro e a idade gestacional. Os autores ressaltam que as evidências são de baixa qualidade, contudo, sugerem que o consumo diário de edulcorantes durante a gravidez esteja associado ao risco aumentado de parto prematuro, diminuindo a idade gestacional e aumento do peso ao nascerLancet, por McCann et al.110 (2007). Trata-se de um ensaio clínico randomizado, placebo controlado e duplo-cego. Os autores avaliaram o efeito do consumo de duas bebidas contendo diferentes concentrações de aditivos alimentares, em comparação ao placebo, em desfechos comportamentais de hiperatividade em crianças de três a quatro anos e de oito a nove anos. As duas bebidas continham corantes artificiais , em maior concentração na segunda bebida, e conservante benzoato de sódio na mesma concentração nas duas bebidas. Como resultado, o consumo das duas bebidas, nas duas faixas etárias, aumentou o nível médio de hiperatividade em relação ao placebo, correlacionando o consumo de corantes artificiais e de benzoato de sódio ao desfecho comportamental em crianças110. Ressalta-se que houve críticas à metodologia do estudo, especialmente à dose de aditivos empregada111. Contudo, McCann et al.110 (2007) indicam no método do artigo que as doses empregadas nas bebidas para crianças de três a quatro anos correspondem ao consumo de dois pacotes de bala de 56g. Já as quantidades de aditivos presentes em uma das bebidas das crianças de oito e nove anos correspondem a quatro pacotes de bala. Questiona-se, inicialmente, qual a criança dentro das faixas etárias pesquisadas que consumiria habitualmente essa quantidade de balas?Há poucos estudos experimentais relacionando os efeitos do consumo de aditivos à saúde de crianças, mas há hipóteses em estudo. A pesquisa mais citada e que trouxe resultados mais robustos até o momento foi realizada na Inglaterra e publicada em 2007, na revista 110. Entretanto, considera-se relevante a discussão acerca de aspectos éticos envolvidos no delineamento e execução desse tipo de estudo, quando o desfecho principal é o efeito da ingestão de substâncias potencialmente nocivas ao organismo.Sabe-se que ensaios clínicos randomizados fornecem altos níveis de evidência científica, se adequadamente executados. Além disso, esse delineamento de estudo costuma ter espaço de publicação em revistas de alto fator de impacto, como ocorreu no estudo supracitadoTal situação é ainda mais latente quando o alvo dos estudos são crianças. Primeiramente, é necessária autorização dos responsáveis para participação de crianças em qualquer tipo de estudo. Questiona-se se todos os riscos envolvidos na administração de substâncias potencialmente tóxicas, como os aditivos, são plenamente esclarecidos aos responsáveis para que autorizem a participação de uma criança em um estudo com esse delineamento, em que há riscos envolvidos e, certamente, a criança não terá qualquer benefício à saúde e ao bem-estar ao participar. Além disso, pondera-se quanto aos efeitos nocivos e permanentes que podem ser gerados aos participantes de estudos experimentais que analisam toxicidade de substâncias ingeridas. Considera-se que a responsabilidade dos pesquisadores quanto às possíveis consequências aos participantes do estudo e os aspectos éticos envolvidos em delineamentos experimentais que avaliam toxicidade podem ser limitações para o desenvolvimento de pesquisas nessa área.40 (2018) discutem resultados de estudos sobre as consequências do consumo dos conservantes nitrito e nitrato à saúde das crianças. Os autores argumentam que algumas evidências apontam a ação desses conservantes como disruptores endócrinos, alterando o metabolismo tireoidiano e a interação com outras substâncias no organismo (aminas e amidas) formando compostos carcinogênicos, principalmente no cérebro e no trato gastrintestinal. Essa situação pode ser potencializada no organismo de lactentes e crianças pequenas, em função da imaturidade do organismo. Há, inclusive, evidências que destacam a relação entre consumo materno de nitritos e nitratos com o desenvolvimento de câncer cerebral em bebês.Em um relatório da Academia Americana de Pediatria, Trasande et al.113, bem como aos corantes114. O consumo de corantes, especificamente, pode ativar a cascata inflamatória, resultando na indução da permeabilidade intestinal a grandes moléculas antigênicas. Além de reações alérgicas, a permeabilidade intestinal pode levar a doenças autoimunes e distúrbios neurocomportamentais115. Relato clínico sobre o tema aponta que não há dados de prevalência de alergia a aditivos alimentares em crianças, o que dificulta o diagnóstico. Entretanto, essa relação deve ser investigada clinicamente sempre que o paciente apresentar alergia a múltiplos alimentos e medicações116.Ocorrências de reações alérgicas em crianças pelo consumo de aditivos já foram publicadas cientificamente em relatos clínicos, principalmente associadas aos conservantes da classe dos benzoatos117; consumo de edulcorantes artificiais por mulheres grávidas e ganho de peso excessivo em bebês de até um ano118; e risco de sobrepeso em crianças de sete anos119; bem como consumo de glutamato monossódico, aspartame e nitritos como gatilhos para dores de cabeça em crianças120.Há, ainda, estudos observacionais (populacionais e coorte) que encontraram possíveis correlações entre: consumo de edulcorantes artificiais e menarca precocePela já discutida questão ética de não ser adequado realizar estudos experimentais oferecendo aditivos potencialmente tóxicos a seres humanos, os estudos observacionais longitudinais se configuram as mais importantes fontes de levantamento de evidências sobre o tema. Entretanto, ressalta-se a impossibilidade de inferir relação de causalidade nesse desenho de estudo, bem como a dificuldade de separar os efeitos à saúde advindos dos aditivos dos demais componentes dos alimentos que os contêm.Conforme exposto, a maior parte dos estudos de revisão encontrados sobre consumo de aditivos e saúde humana abordam os efeitos do consumo de edulcorantes e conservantes em adultos, enquanto em crianças apenas os efeitos dos corantes artificiais foram analisados. Os desfechos de saúde mais relacionados em crianças foram os transtornos comportamentais e imunológicos, embora em adultos estudos apontam outras possíveis consequências, como desenvolvimento de cânceres no trato gastrintestinal, desregulação metabólica, ganho de peso e efeito cardiometabólico. Entretanto, considerando que há centenas de aditivos permitidos para uso no mundo, uma parcela mínima dessas substâncias é estudada e testada em humanos, especialmente em crianças. Ademais, não foram encontrados estudos que avaliassem o impacto à saúde devido à ingestão regular e cumulativa de aditivos alimentares em humanos.quantum satis, que é a menor quantidade possível para alcançar o efeito tecnológico desejado, sem alterar a identidade e a genuinidade do alimento conforme padrões de identidade e qualidade determinados por regulamentos específicos66. Em tais casos, não é possível identificar qual quantidade de aditivo é adicionada ao alimento e se essa quantidade pode ser tóxica para as crianças, assim como não se sabe quais efeitos da combinação desses aditivos entre si e com os que a legislação prevê um limite máximo de uso.Quando se trata de crianças, o contexto de recomendações de consumo e avaliação de toxicidade dos aditivos é ainda mais complexo, pois um aspecto importante, o estágio inicial da vida, não é considerado no estabelecimento de recomendações. A IDA, parâmetro de consumo máximo para idealmente não haver efeito tóxico, é estabelecida por miligramas de aditivo por quilo de peso, mas não fica claro qual valor de quilo de peso é utilizado como referência para estabelecer esse parâmetro. Assim, questiona-se se a relação mg/kg de peso é aplicada pelos fabricantes de alimentos industrializados, considerando um peso médio infantil ou, como consequência, a toxicidade dos aditivos alimentares maior em crianças. Ao tratar-se dos aditivos sem IDA estabelecida, essa situação torna-se ainda mais preocupante. Nesses casos, sua adição aos alimentos deve seguir as boas práticas de fabricação, ou seja, os aditivos podem ser adicionados em quantidade 32.Trata-se de cenário no qual a literatura aponta risco à saúde das pessoas e, em especial, das crianças, cujo dever de proteção deve ser ainda maior, com absoluta prioridade. Contudo, o estabelecimento de limite de consumo de aditivos, ou IDA, é realizado considerando efeitos identificados em estudos toxicológicos realizados, majoritariamente, em modelos animais. Quando aplicado a crianças, o contexto de limites de consumo e a avaliação de toxicidade dos aditivos têm maior complexidade, pois um aspecto importante, o estágio inicial da vida, não é considerado no estabelecimento de limites de segurança. Sabe-se que a toxicidade dos aditivos alimentares é maior em crianças, em virtude de a quantidade ingerida por quilo de peso ser maior. Ademais, os órgãos e sistemas estão ainda em formação nesse estágio da vida, expondo as crianças a potenciais riscos maiores à saúde que podem advir do consumo de aditivos. Além disso, o nível de exposição ao longo da vida pode ser maior em crianças atualmente, já que iniciaram o consumo de alimentos industrializados e aditivos alimentares ainda nos primeiros anos de vidaNesse sentido, considera-se evidente a limitação existente no método científico para realizar estudos de toxicidade de substância potencialmente tóxicas em humanos, especialmente em crianças. Adicionalmente, ressalta-se haver limitações metodológicas para a avaliação do consumo de aditivos por crianças, primeiramente, porque os métodos de avaliação do consumo alimentar são diversos e nem sempre comparáveis, somando-se ao fato de que a quantificação dos aditivos nos alimentos é realizada de diferentes maneiras, sendo a análise laboratorial considerada o padrão-ouro. Contudo, muitos estudos estimam a quantidade de aditivos nos alimentos, por meio do limite máximo permitido para cada substância, ocasionando divergências metodológicas que dificultam a comparação dos resultados dos estudos, bem como a análise da qualidade metodológica. Assim, entende-se que esse contexto contribui para a fragilidade das evidências existentes, bem como para a escassez de discussões acerca do tema.o do Código de Defesa do Consumidor), o que resulta no dever de promover o debate público sobre o tema e políticas públicas que permitam o acesso a informações sobre a quantidade de aditivo utilizada nos alimentos, de modo que as pessoas possam fazer as suas escolhas informadas e conscientes.Desse modo, com base no princípio da precaução, cabe ao Estado promover medidas que visem proteger a saúde da população (incluindo o risco, nos termos do artigo 196 da Constituição e 9e. Esse contexto inviabiliza a análise precisa de quantos aditivos são permitidos para uso no país, para que seja possível verificar o cenário de discussões científicas acerca do tema. Adicionalmente, a análise da notificação de aditivos em rótulos de alimentos industrializados é escassa no Brasil e no mundo. Por meio desses dados, seria possível avaliar quais aditivos são utilizados com maior frequência nos alimentos industrializados e, assim, relacionar dados de frequência de uso, consumo e consequências à saúde.Observa-se que os estudos sobre consumo de aditivos, bem como aqueles que avaliaram consequências à saúde, concentram suas análises em três classes funcionais: corantes, edulcorantes e conservantes. Entretanto, questiona-se a representatividade dos aditivos estudados frente ao total de aditivos permitidos para uso. No Brasil, há 23 classes funcionais regulamentadas e centenas de normas da Anvisa que estabelecem quais aditivos e em qual quantidade podem ser utilizados nos alimentosPor fim, os aditivos, como os corantes e edulcorantes, estão presentes não apenas em alimentos, mas também em medicamentos e produtos de higiene bucal, podendo ser ingeridos por meio de diversas fontes. Assim, pondera-se a relevância de um debate técnico-científico ampliado quanto ao estabelecimento de parâmetros mais rígidos de consumo e toxicidade de aditivos específicos para crianças, considerando as diversas fontes de exposição a essas substâncias.


Estudaram prospectivamente 231 pacientes com AC estabelecida  e os compararam com o mesmo número de indivíduos saudáveis. Alguns pacientes do grupo AC foram avaliados no contexto de acidente vascular cerebral agudo. As características clínicas basais foram bem equilibradas entre os dois grupos. Como esperado, os pacientes com AC moderada a grave  apresentaram níveis mais elevados de marcadores inflamatórios, placas carotídeas mais instáveis e níveis mais elevados de colesterol LDL em comparação com indivíduos saudáveis e de gravidade leve a moderada. Os pacientes com AC apresentaram níveis mais baixos de PM20D1 em comparação com indivíduos saudáveis. Também, os pacientes com placas instáveis e AC mais grave apresentaram níveis significativamente mais baixos. Este biomarcador também está negativamente correlacionado com marcadores inflamatórios, mas não com perfis lipídicos. Nenhuma diferença foi encontrada de acordo com o índice de massa corporal. Este biomarcador apresentou boa acurácia discriminativa pela análise da curva ROC para AC  e AC grave . Infelizmente, apenas relatam dados de regressão logística binária para as variáveis estudadas. Por esse motivo, não é possível confirmar com os dados disponíveis se este novo biomarcador é um preditor independente de desfecho e se tem valor prognóstico agregado em relação aos parâmetros clássicos. Além disso, os autores observaram que pacientes com níveis mais altos de PM20D1 apresentaram níveis mais baixos de colesterol LDL. No entanto, ao contrário do relato dos autores, não foi observada correlação significativa . Os autores não explicaram esse achado; se colocarmos em contexto, a relação entre eles está agora em questão. Por esse motivo, ainda existem importantes questões não respondidas sobre a interação entre os dois.O artigo publicado por Huang et al.No geral, este estudo lançou alguma luz inicial sobre o possível papel dessa via na AC. No entanto, várias questões permanecem sem resposta, e também carece de informações adicionais sobre a aplicabilidade clínica do método, principalmente na prática diária, já que esse parâmetro ainda não está pronto para uso clínico. 1 Furthermore, in the analysis of the Global Burden of Diseases 2019 report, cardiovascular risk factors represent 75% of all cardiovascular burden, particularly hypertension, with an important impact on mortality.1 This is also relevant in Portuguese-speaking countries.2 Carotid intima-media thickness has long been recognized as a surrogate marker for coronary artery disease and has a relevant prognostic impact.3 For that reason, it is a useful tool in cardiovascular risk stratification.Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide, representing around 30% of all deaths, particularly in developed countries, including cardiovascular and cerebral-vascular diseases.4 PM20D1 and NAAA activity regulation in blood plasma is still largely unknown.4 However, what is already known is that PM20D1 circulates in tight association with both low- and high-density lipoproteins that are powerful co-activators of PM20D1 activity in vitro and NAAA biosynthesis in vivo.4 Serum albumin is also a physiologic NAAA carrier that separates NAAA away from their sites of production, conferring resistance to hydrolytic degradation and establishing an equilibrium between thermogenic “free” versus inactive “bound” fractions.4 It has been hypothesized that lipoprotein particles are probably the main extracellular sites of NAAA biosynthesis, and this supports the concept that a lipoprotein-albumin network regulates the activity of circulating thermogenic lipid family.4N-acyl amino acids (NAAA) are a family of cold-inducible circulating lipids that stimulate thermogenesis, and their biosynthesis in brown adipocytes is mediated by a secreted enzyme called Peptidase M20 domain containing 1 (PM20D1).6 There is also an association with polycystic ovarian syndrome.7 In humans, Increased serum levels of PM20D1 and its catalytic products (NAAA) are also associated with obesity-related glucose dysregulation, insulin resistance and metabolic syndrome and can be potentially used as clinical biomarkers for diagnosing and monitoring these disorders.8Abnormalities in the PM20D1 gene have been associated with several diseases, particularly neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s and Parkinson’s disease.9 in the present issue of Arquivos Brasileiros de Cardiologia studied the role of PM20D1 in carotid atherosclerosis (CA). They prospectively studied 231 patients with established CA (assessed by carotid ultrasound) and compared them with the same number of healthy individuals. Some patients in the CA group were assessed in the context of acute stroke. Baseline clinical characteristics were well balanced between both groups. As expected, patients with moderate to severe CA (including those with stroke) had higher levels of inflammatory markers, more unstable carotid plaques and higher LDL cholesterol levels compared with mild to moderate severity and healthy individuals. Patients with CA had lower levels of PM20D1 compared to healthy individuals. Also, patients with unstable plaques and more severe CA had significantly lower levels. This biomarker is also negatively correlated with inflammatory markers but not lipid profiles. No difference was found according to body mass index. This biomarker showed good discriminative accuracy by ROC curve analysis for CA (cut-off 5.4 ng/mL) and severe CA (3.99 ng/mL). Unfortunately, they only report binary logistic regression data for the studied variables. For that reason, it is not possible to confirm with the available data whether this new biomarker is an independent predictor of outcome and if it has added prognostic value compared to the classical parameters. Also, the authors observed that patients with higher levels of PM20D1 had lower LDL cholesterol levels. However, contrary to the authors’ report, no significant correlation was observed . The authors did not explain this finding; their relationship is now in question if we put it into context. For that reason, there are still important unanswered questions regarding the interaction between both players.The paper published by Huang et al.Overall, this study shed some initial light on the possible role of this pathway for CA. However, multiple questions remain unanswered, and it also lacks additional information on the clinical applicability of the method, particularly in daily practice, because this parameter is not yet ready for its clinical use.