Estimate rates and describe mortality trends attributed to sickle cell disease in children and adolescents in Brazil from 2000 to 2019. This is an ecological study of the time-trend of mortality rates that used the autoregressive method, proposed by Prais-Winsten, to evaluate trends in the estimated rates of sickle cell disease deaths in children and adolescents in Brazil. Deaths with code D57 were obtained from the Mortality Information System, considering age groups  and were used to estimate age-specific and standardized rates by gender and age. From 2000 to 2019, Brazil had 2,422 deaths from sickle cell disease in people under 20 years of age, with higher frequency in the Northeast (40.46%), followed by the Southeast (39.02%), Midwest (9.58%), North (7.84%), and South (3.10%). The main victims were people of Black skin/race (78.73%). In Brazil, the global standardized average rate was 0.20/100,000 people-year, with an elevation trend . The pattern was repeated in males  and females . Elaborating age-specific rates showed that the range up to four years experienced the highest rates, without distinction by region. The age group of 15 and 19 years was the second most affected in Brazil and in the Northeast, Southeast, and Midwest regions. Deaths due to sickle cell disorders showed an elevation trend in children and adolescents. Considering that the magnitude of deaths was more evident in the first years (0–4) and late adolescence (15–19), the study suggests that age-specific approaches may impact the control of fatal outcomes caused by sickle cell disease in Brazil. The HbS mutation makes hemoglobin more likely to polymerize and damage the erythrocyte membrane, which assumes the appearance of a sickle. The useful life of these erythrocytes is reduced, culminating in hemolytic anemia, with painful vaso-occlusive manifestations, ischemic endothelial dysfunction and chronic inflammatory response2. Global estimates showed that, in 2010, 5,476,407 and 312,302 newborn babies could be affected by genetic defects of heterozygous hemoglobin (AS) and homozygous hemoglobin (SS), respectively3. In Brazil, 3.7% of the adult population reported hemoglobinopathies, and the sickle cell trait (2.49%) and thalassemia minor (0.8%) were the most prevalent types4. The Ministry of Health reports the incidence of sickle cell trait in 1:35 live births and estimates that, annually, 3,000 children are born with SCD and another 200,000 presenting traces of the disease5.Hemoglobinopathies are the most frequent monogenic genetic diseases in the world, affecting approximately 7% of the world population6. Recently, a review of international studies found scarce publications addressing the monitoring of this genetic anomaly by mortality studies7. A synthesis of seven studies conducted in Brazil showed that the indicators were only restricted to some federative units8, suggesting that studies focusing on SCD that make evident the magnitude of deaths on a national scale are lacking, particularly in the children and adolescents’ segment, after the implementation of screening by the PNTN. Thus, this study aimed to describe the mortality rates attributed to sickle cell disease in children and adolescents, in Brazil and in its geographic regions, from 2000 to 2019.The year 2001 marked the inclusion of SCD screening in the National Neonatal Screening Program (PNTN) in the country and created an opportune scenario for the early implementation of clinical approaches aimed at preventing complicationsDepartamento de Informática do Sistema Único de Saúde 9, consulting health information and vital statistics. The population data were extracted from the database of the Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE – Brazilian Institute of Geography and Statistics)10.This is an ecological time series study that used an autoregressive modeling to describe the strength and trends with which SCD caused deaths in children and adolescents in Brazil, from the year 2000. The data were collected on the website of the The study covered Brazil as a whole and the five geographic regions separately  and focused on deaths with underlying cause of SCD (D57), according to the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems – ICD 10. The research period covered the years 2000 to 2019, which comprised 10 biennia, starting in 2000–2001 and ending in 2018–2019. Correlation analyses between rates and biennia included gender  and age group , as specified on the Datasus website.9 and the category “black”, corresponds to the sum of “mixed race” and “black”, as used by IBGE10.Anticipating the importance of the race/skin color profile for sickle cell outcomes, the study provided a brief description of the distribution of deaths regarding this marker, in addition to age and gender. The race/skin color item was described according to the strata  used in the TABNET platform of Datasus11. Age-specific mortality rates were calculated for the five macro-regions and to Brazil as a whole, considering the four age groups. All indicators were presented per 100,000 people-year.To calculate mortality rates, the number of deaths from Datasus was used as numerator and the population contingent projected by IBGE as denominator. The age-standardized mortality rates were calculated for each of the 10 biennia, considering the four age groups under analysis and the total Brazilian population targeted in the study. The rates were standardized by the direct method with reference to the world populationy axis and the independent variable (biennium) on the x axis. The age-adjusted rates were calculated only for Brazil and were arranged considering the total Brazilian population targeted by the study and the strata defined by gender. Age-specific rates were plotted according to age groups, after smoothing the coefficients, using the technique of third order moving averages, and presented with results from Brazil and the five macro-regions.The indicators were arranged in line charts with the dependent variable (rate) on the 12 and applied the autoregressive method of Prais-Winsten13. The annual percentage changes (APC) were calculated after logarithmic transformation of the coefficients and presented with their respective 95% confidence intervals (95%CI). Trends were interpreted as stationary, decline or elevation. The analyses were conducted using the Microsoft Excel program® and the R platform.The statistical analysis was conducted using linear regression to verify the behavior of the estimated adjusted rates for Brazil. Seeking to reduce the effect of residual autocorrelation, determined by the proximity of the events computed throughout the biennia, the study followed the recommendations of Antunes and CardosoThe study followed the International Ethical Guidelines for Health-related Research Involving Humans Beings and was developed with secondary data, made publicly available, online, by Datasus and IBGE, and is therefore free of formal ethical procedures.versus 45.75%) and in the age group from zero to nine years (55.20% versus 45.80). The distribution by macro-region showed higher frequency in the Northeast (40.46%), followed by the Southeast (39.02%), Midwest (9.58%), North (7.84%), and South (3.10%).From 2000 to 2019, Brazil had 2,422 deaths from sickle cell disease among children and adolescents. The frequency was higher in males , and to 3.01% in 2019. From the set of deaths with the variable race/skin color adequately registered , we observed that the majority of fatal victims are people who were classified as black, representing 78.73% of deaths in Brazil and in four of the macro-regions: 85.16% of deaths in the North, 86.71% in the Northeast, 71.16% in the Southeast, and 80.47% in the Midwest. The South region, which has the highest concentration of white population in the country, showed a distribution of deaths by skin color of 50% in both whites and blacks .In Brazil, age-standardized mortality rates remained below 0.30 per 100,000 people-year throughout all biennia in the series. However, the rates presented a differential by gender, since the strength of the disease on deaths in the population as a whole, and in females, did not exceed that found in males in any biennium analyzed . The treThe epidemiological profile expressed by age-specific rates presented a particular pattern. SCD mortality was higher in the two age range extremities analyzed. In Brazil, the population of children aged from zero to four years had rates of 0.20 and 0.32 per 100,000 people-year in the initial biennium (2000–2001) and at the end (2018–2019), respectively. In the age group from 15 to 19 years, age-specific rates were 0.13 and 0.28 per 100,000 people-year in the same biennia. Regionally, the highest magnitude of deaths was repeated in the age group from zero to four years, but the pattern changed slightly in the age groups from five to nine years and from 10 to 14 years in the North and South regions, which presented higher rates than those observed in the 15 to 19 years age group .Visualizing the temporal disposition of the coefficients in graphs allows the interpretation of higher magnitude of deaths in the age groups from zero to four years and from 15 to 19 years, while suggesting a trend of rates increasing over time, both in Brazil and in the macro regions .The study had the merit of analyzing sickle cell disease, a topic still scarcely explored scientifically in Brazil, despite causing important suffering to patients and their families. The focus on children and adolescents revealed that the age groups from zero to four years and from 15 to 19 years experienced the highest mortality rates, both in Brazil as a whole and in the macro-regions. Adjusted mortality rates point to a trend of these deaths increasing over the years in the country and suggest that, on average, Brazil loses about 125 children annually due to complications of sickle cell disorders.14, the goals of the National Policy of Integral Health of the Black Population15 must be kept in mind, which emphasize the need to prioritize actions aimed at reducing ethnic-racial disparities in health conditions, highlighting SCD. In the ethnic-racial context, it stands out that, even in the South region, characterized by the dominance of the white population, half of the death number was recorded in white people and the other half in black people. Considering the typical miscegenation of the Brazilian population, the proportional distribution is expected to be possibly even greater among Afro-descendants than those presented in this study.We could verify that mixed race and black children and adolescents are the main fatal victims of SCD both in the national and the regional analysis. Despite being a common characteristic of the disease16, which guarantees the follow-up of people diagnosed by the National Neonatal Screening Program, offering effective therapeutic approaches, expanded educational measures to family members, increased access to specialized health services and, consequently, reduction of morbidity and mortality in children born with sickle cell defects16. But the stratum of zero to four years is precisely the one that experiences the highest death rates indistinctly in Brazil and in the geographical regions.The two most affected age groups (zero to four and 15 to 19 years) also deserve reflection, since they represent moments of life with different meaning, demands, and needs. In the first years, the expectation would be the greater use of the National Policy for Comprehensive Care of Persons with Sickle Cell Disease and Other Hemoglobinopathies17. In this study, the higher rates and an elevation trend of the stratum 0–4 years suggests that investments in SCD made so far lack greater effectiveness. Identifying where the failures are occurring is necessary to propose improvement measures that range from the adoption and/or revision of protocols to the expansion of these children’s access to health services that can make a difference in health conditions, quality of life, and survival with the disease.An evaluation of causes of death in people with SCD in Brazil showed that 10.4% of deaths occurred in children under five years of age18. On the scientific side, filling gaps is necessary with the production of high-level evidence, clarifying, for example, the impact of the change in the place of care, which is now offered in environments intended for adults19.The mortality of the disease is also important over the age group between 15 and 19 years, which is the second stratum in number of deaths, outlining a scenario of losses among those who overcame a long history of crises, illnesses, and hospitalizations. This issue needs to be investigated to find out what could be happening in late adolescence, causing an increase in the number of deaths due to SCD, a genetic defect that was controlled during the first years of life. Elucidating this problem will be essential to realign attention in this phase of life, which is full of challenges and uncertainties, aggravated by SCD. On the practical side, maintaining the treatment of the therapeutic regimen is a great challenge that the health professional needs to work on20. In France, a 15-year follow-up study21, which ended in 2015, investigated the cause of death in children diagnosed with SCD at birth. The authors showed that complications involving infection and anemia were the most frequent causes and more than half of the deaths shared both conditions.In Brazil, the rate of deaths in the < 5 age group increased by 60% comparing the 2000–2001 and 2018–2019 biennia. A study restricted to the black population in the United States pointed to the decline in deaths in the same age group with rates falling from 2.05 (1979–1989) to 0.47 (2015–2017) per 100,000 people-year6, in which some responsibilities and attributions were defined. The National Policy for Comprehensive Care of Persons with Sickle Cell Disease and Other Hemoglobinopathies was launched in 2005 and emphasized the approach to the problem in the Unified Health System16. General measures were addressed in the Health Education Manual of the Ministry of Health18. In 2009, the disease was listed among the priorities defined by the National Comprehensive Health Policy for the Black Population15. A clinical protocol document and therapeutic guidelines were prepared in 2010, in which the use of hydroxyurea was evaluated22. The decision to incorporate hydroxyurea with an appropriate therapeutic dose for children aged two years or older was published in 201323. The basic conducts for the treatment of SCD, launched in 2012, emphasize the adequacy of prophylactic measures, especially in children5. Despite all this framework of public policies, mortality in children by SCD is still increasing in the country. Infections, acute thoracic syndrome, and acute splenic sequestering are preventable but commonly reported conditions8, demonstrating that attention is still needed to discover the flaws and fix them.SCD has been gaining attention from Brazilian authorities since the beginning of the 21st century, even if slowly, with the creation of the National Neonatal Screening Program24. In this sense, this study had the merit of addressing mortality indicators at the national level, however, we should list some limitations. First, considering the importance of epidemiological studies and their contribution to health policies aimed at reducing racial inequalities in health, one limitation was not estimating rates according to skin color, due to the unavailability of stratified population data according to this characteristic for each age group and time frame. However, we synthesized the demographic distribution, which reinforced the importance of the problem in the mixed race and black population group, regionally or nationally.The SCD penalizes patients doubly, considering both the avoidability of clinical manifestations and the low visibility that it experiences in Brazil, despite constituting a public health problem in developing countries25.Another limitation was the focus on deaths coded as D57, not covering underlying causes attributed to other hemoglobinopathies (D56). Although the possibility of error in the classification of deaths and underestimation of rates should not be ignored, our results are close to those reported for children in the state of MaranhãoThe study showed that deaths due to sickle cell disorders had an elevation trend in children and adolescents. Considering that the magnitude of deaths was more evident in the first years (0–4) and late adolescence (15–19), the study suggests that age-specific approaches may impact the control of fatal outcomes caused by SCD in Brazil. 1.A doença falciforme (DF) engloba um grupo de β-hemoglobinopatias caracterizada pela predominância da hemoglobina falciforme (HbS) no interior dos eritrócitos. A mutação HbS torna a hemoglobina mais propensa a se polimerizar e danificar a membrana do eritrócito, o qual assume o aspecto de foice. A vida útil desses eritrócitos é reduzida, culminando em uma anemia hemolítica, com manifestações vaso-oclusivas dolorosas, disfunção endotelial isquêmica e resposta inflamatória crônica2. Estimativas globais mostraram que no ano 2010, 5.476.407 e 312.302 bebês recém-nascidos poderiam estar afetados por defeitos genéticos da hemoglobina do tipo heterozigóticos (AS) e homozigóticos (SS), respectivamente3. No Brasil, a presença de hemoglobinopatias foi detectada em 3,7% da população adulta, sendo que o traço falciforme  e a talassemia menor  foram os tipos mais prevalentes4. O Ministério da Saúde reporta a incidência do traço falciforme em 1:35 nascidos vivos e estima que, anualmente, ocorra o nascimento de três mil crianças com DF e outras 200 mil apresentando traços da doença5.As hemoglobinopatias são as doenças genéticas monogênicas mais frequentes no mundo, estando presente em aproximadamente 7% da população mundial6. Recentemente, uma revisão de estudos internacionais constatou a escassez de publicações abordando o monitoramento dessa anomalia genética via estudos de mortalidade7. Uma síntese de sete estudos conduzidos no Brasil mostrou que os indicadores apenas se restringiam à algumas unidades federativas8, sugerindo que há falta de estudos com enfoque na DF que tornem evidente a magnitude dos óbitos em escala nacional, particularmente no segmento de crianças e adolescentes, após a implantação da triagem pelo PNTN. Assim, o objetivo deste estudo foi descrever as taxas de mortalidade atribuída à doença falciforme em crianças e adolescentes, no Brasil e nas grandes regiões geográficas, de 2000 a 2019.O ano de 2001 marcou a inclusão do rastreamento da DF no Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) no país e criou um cenário oportuno para a implementação precoce de abordagens clínicas visando à prevenção de complicações9, consultando informações em saúde e estatísticas vitais. As estimativas populacionais foram obtidas no site do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE)10.Trata-se de um estudo ecológico do tipo séries temporais que usou uma modelagem autorregressiva para descrever a força e as tendências com que a DF provocou óbitos em crianças e adolescentes no Brasil, a partir do ano 2000. Os dados foram captados no site do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (Datasus)O estudo abrangeu o Brasil como um todo e as cinco regiões geográficas separadamente  e teve enfoque nos óbitos com causa básica de DF (D57), conforme a Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – CID 10. O período pesquisado englobou os anos de 2000 até 2019, que compuseram 10 biênios, iniciados em 2000–2001 e finalizados em 2018–2019. As análises de correlação entre taxas e biênios abrangeram sexo (masculino e feminino) e faixa etária , conforme especificado no site do Datasus.9e a categoria “negro”, corresponde à soma de “pardos” e de “pretos”, conforme utilizado pelo IBGE10.Antecipando a importância do perfil raça/cor da pele para os desfechos falciformes, o estudo forneceu uma breve descrição da distribuição dos óbitos também por esse marcador, além de idade e sexo. O quesito raça/cor foi descrito conforme os estratos  utilizados na plataforma Tabnet do Datasus11. As taxas de mortalidade específicas por idade foram calculadas para as cinco macrorregiões, além do Brasil como um todo, considerando as quatro faixas etárias. Todos os indicadores foram apresentados por 100.000 pessoas-ano.Para o cálculo das taxas de mortalidade foram utilizados, no numerador, o número de óbitos captados no Datasus e, no denominador, o contingente populacional projetado pelo IBGE. As taxas de mortalidade padronizadas por idade foram calculadas para cada um dos 10 biênios, considerando as quatro faixas etárias em análise e o conjunto da população brasileira alvo do estudo. As taxas foram padronizadas pelo método direto tendo como referência a população mundialy a variável dependente (taxa) e no eixo de x a variável independente (biênio). As taxas ajustadas por idade foram calculadas apenas para o Brasil e foram dispostas considerando o conjunto da população brasileira alvo do estudo, bem como estratos definidos por sexo. As taxas específicas por idade foram plotadas segundo faixas etárias, após alisamento dos coeficientes, utilizando a técnica de médias móveis de terceira ordem, sendo apresentadas com resultados do Brasil e das cinco macrorregiões.Os indicadores foram dispostos em gráficos de linha tendo no eixo de 12 e aplicou o método autorregressivo de Prais-Winsten13. As mudanças percentuais anuais (APC) foram calculadas após transformação logarítmica dos coeficientes e apresentadas com seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%). As tendências foram interpretadas como estacionária, declínio ou elevação. As análises foram conduzidas com o uso do programa Microsoft Excel® e da plataforma R.A análise estatística foi conduzida empregando-se a regressão linear para verificar o comportamento das taxas ajustadas estimadas para o Brasil. Buscando reduzir o efeito da autocorrelação de resíduos, determinada pela proximidade dos eventos computados ao longo dos biênios, o estudo seguiu as recomendações de Antunes e CardosoO estudo obedeceu às Diretrizes Internacionais para Desenvolvimento de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos e foi desenvolvido com dados secundários, disponibilizados publicamente, online, pelo Datasus e IBGE, estando, portanto, livre de procedimentos éticos formais.versus 45,75%) e na faixa etária de zero a nove anos . A distribuição por macrorregião mostrou maior frequência na região Nordeste , seguida da Sudeste , Centro-Oeste , Norte  e Sul .De 2000 a 2019, ocorreram 2.422 óbitos por doença falciforme entre crianças e adolescentes no Brasil. A frequência foi maior no sexo masculino , caindo para 3,01% em 2019. A partir do conjunto de óbitos com a variável raça/cor da pele adequadamente registrada (n = 2.191), observou-se que a maioria das vítimas fatais são pessoas que foram classificadas como negras, representando 78,73% dos óbitos no Brasil e em quatro das macrorregiões: 85,16% das mortes na Região Norte, 86,71% no Nordeste, 71,16% no Sudeste, e 80,47% no Centro-Oeste. Na região Sul, onde encontra-se a maior concentração de população branca do país, a distribuição de óbitos por cor da pele foi de 50% tanto em brancos quanto em negros .No Brasil, as taxas de mortalidade padronizadas por idade permaneceram abaixo de 0,30 por 100 mil pessoas-ano ao longo de todos os biênios da série. No entanto, as taxas apresentaram um diferencial por sexo, pois a força da doença sobre os óbitos no conjunto da população, bem como no sexo feminino, não superou a encontrada no sexo masculino em nenhum biênio analisado . A análiO perfil epidemiológico expressado por taxas específicas por idade apresentou um padrão particular. A mortalidade da DF foi maior nas duas faixas extremas de idade analisadas. No Brasil, a população de crianças da faixa etária de zero a quatro anos apresentou taxas de 0,20 e 0,32 por 100 mil pessoas-ano no biênio inicial (2000–2001) e no final (2018–2019), respectivamente. Na faixa etária de 15 a 19 anos as taxas específicas por idade foram 0,13 e 0,28 por 100 mil pessoas-ano, nos mesmos biênios. Regionalmente, a magnitude mais elevada de óbitos se repetiu na faixa etária de zero a quatro anos, mas mudou um pouco o padrão nas faixas etárias de cinco a nove anos e de 10 a 14 anos nas regiões Norte e Sul, que apresentaram taxas maiores do que as observadas na faixa de 15 a 19 anos .A visualização da disposição temporal dos coeficientes em gráficos permite a interpretação de maior magnitude dos óbitos nas faixas etárias de zero a quatro anos e de 15 a 19 anos, ao mesmo tempo em que sugere tendência de elevação das taxas ao longo do tempo, tanto no Brasil quanto nas macrorregiões .O estudo teve o mérito de analisar a doença falciforme, tema ainda pouco explorado cientificamente no Brasil, embora cause importante sofrimento aos pacientes e suas famílias. O enfoque em crianças e adolescentes revelou que as faixas etárias de zero a quatro anos e de 15 a 19 anos experimentaram as maiores taxas de mortalidade, tanto no Brasil como um todo quanto nas macrorregiões. As taxas de mortalidade ajustadas apontam para uma tendência de aumento desses óbitos ao longo dos anos no país e sugerem que, em média, o Brasil perde anualmente cerca de 125 crianças, devido às complicações de transtornos falciformes.14, é preciso ter em mente as metas da Política Nacional de Saúde Integral da População Negra15, na qual se acentua a necessidade de priorizar ações que visem a redução das disparidades étnico-raciais nas condições de saúde, destacando a DF. No contexto étnico-racial, chama a atenção que, mesmo na região Sul, caracterizada pela dominância da população de cor branca, metade do contingente de óbitos foi registrada em pessoas brancas e a outra metade em pessoas negras. Levando em conta a miscigenação típica da população brasileira, a expectativa é que a distribuição proporcional seja, possivelmente, ainda maior entre afrodescendentes do que as apresentadas neste estudo.Foi possível verificar que crianças e adolescentes pardos e pretos são as principais vítimas fatais da DF nacional e regionalmente. Embora constitua uma característica comum da doença16, na qual se promove a garantia do seguimento das pessoas diagnosticadas pelo Programa Nacional de Triagem Neonatal, ofertando abordagens terapêuticas efetivas, medidas educacionais ampliadas aos familiares, aumento do acesso aos serviços de saúde especializados e, por consequência, redução da morbimortalidade nas crianças que nascem com defeitos falciformes16. Mas é justamente o estrato de zero a quatro anos que experimenta as maiores taxas de mortes indistintamente no Brasil e nas regiões geográficas.Os dois estratos etários mais afetados (zero a quatro e 15 a 19 anos) também merecem reflexão, pois representam momentos da vida com significado, demandas e necessidades diferentes. Nos primeiros anos, a expectativa seria de maior usufruto da Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias17. No presente estudo, o fato de o estrato 0–4 anos ter taxas mais elevadas e tendência de aumento sugere que os investimentos na DF feitos até então carecem de maior efetividade. É necessário identificar onde estão ocorrendo as falhas para propor medidas de aprimoramento que perpassem desde a adesão e/ou revisão dos protocolos até a ampliação do acesso dessas crianças aos serviços de saúde que possam fazer diferença nas condições de saúde, qualidade de vida e sobrevida com a doença.Uma avaliação de causas de óbitos em pessoas com DF no Brasil, mostrou que 10,4% das mortes ocorreram em menores de cinco anos18. Do lado científico, falta suprir lacunas com produção de evidências de alto nível, esclarecendo, por exemplo, o impacto da mudança do local de atendimento, que passa a ser ofertado em ambientes destinados aos adultos19.A mortalidade da doença tem importância também sobre a faixa etária entre 15 e 19 anos, sendo o segundo estrato em número de mortes delineando um cenário de perdas entre aqueles que superaram longa trajetória de crises, adoecimentos e hospitalizações. Essa questão precisa ser investigada para que se possa indicar o que estaria acontecendo na adolescência tardia, causando aumento no número de mortes por DF como causa básica, um defeito genético que foi controlado durante os primeiros anos de vida. Elucidar essa problemática será essencial para readequar a atenção nessa fase da vida, a qual é impregnada de desafios e incertezas, agravados pela DF. Do lado prático, manter a adesão ao regime terapêutico é um grande desafio que deve ser trabalhado pelo profissional de saúde20. Na França, a investigação da causa de óbito em crianças diagnosticadas com DF ao nascimento foi feita em um estudo21 de seguimento de 15 anos, encerrado em 2015. Os autores mostraram que as complicações envolvendo infecção e anemia foram as causas mais frequentes e mais da metade dos óbitos compartilhavam as duas condições.No Brasil, a taxa de óbitos na faixa < 5 anos apresentou um aumento de 60% comparando-se os biênios 2000–2001 e 2018–2019. Um estudo restrito à população negra nos Estados Unidos apontou para o declínio de óbitos na mesma faixa etária com taxas caindo de 2,05 (1979–1989) para 0,47 (2015–2017), por 100 mil pessoas-ano6, no qual foram definidas algumas responsabilidades e atribuições. A Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias foi lançada em 2005 e deu ênfase à abordagem do problema no Sistema Único de Saúde16. Medidas gerais foram tratadas no Manual de Educação em Saúde do Ministério da Saúde18. Em 2009, a doença foi listada entre as prioridades elencadas pela Política Nacional de Saúde Integral da População Negra15. Um documento de protocolo clínico e diretrizes terapêuticas foi elaborado em 2010, no qual se avaliou o uso da hidroxiuréia22. A decisão de incorporar a hidroxiuréia com dose terapêutica adequada às crianças de dois anos ou mais foi publicada em 201323. As condutas básicas para tratamento de DF, lançadas em 2012, dão ênfase à propriedade das medidas profiláticas, principalmente nas crianças5. Apesar de todo esse arcabouço de políticas públicas, a mortalidade em crianças por DF ainda é crescente no país. Infecções, síndrome torácica aguda e sequestração esplênica aguda são condições evitáveis, mas comumente reportadas8, demonstrando que ainda é preciso ter atenção para descobrir as falhas e consertá-las.A DF vem ganhando atenção das autoridades brasileiras desde o início do século XXI, mesmo que lentamente, com a criação do Programa Nacional de Triagem Neonatal24. Nesse sentido, o estudo teve o mérito de abordar os indicadores de mortalidade em âmbito nacional, contudo, algumas limitações devem ser enumeradas. Primeiramente, considerando a importância dos estudos epidemiológicos e sua contribuição para as políticas de saúde que visam a redução das desigualdades raciais em saúde, uma limitação foi não estimar taxas segundo cor da pele, devido à indisponibilidade de dados populacionais estratificados de acordo com tal característica para cada faixa etária e marco temporal. No entanto, apresentamos uma síntese da distribuição demográfica, o que reforçou a importância do problema no grupo populacional pardo e preto, regional ou nacionalmente.A DF penaliza os pacientes duplamente, tendo em vista tanto a evitabilidade das manifestações clínicas quanto a baixa visibilidade que ela experimenta no Brasil, ainda que constitua um problema de saúde pública nos países em desenvolvimento25.Outra limitação foi o enfoque nos óbitos codificados como D57, não abrangendo causas básicas atribuídas a outras hemoglobinopatias (D56). Embora a possibilidade de erro na classificação dos óbitos e de subestimação das taxas não devam ser ignoradas, nossos resultados são próximos daqueles reportados para crianças no estado do MaranhãoO estudo mostrou tendência de aumento dos óbitos atribuídos aos transtornos falciformes em crianças e adolescentes. Considerando que a magnitude dos óbitos foi mais evidente nos primeiros anos (0–4) e no final da adolescência (15–19), o estudo sugere que abordagens específicas por idade podem impactar no controle dos desfechos fatais causados pela DF no Brasil.


Describe the temporal evolution of morbimortality due to Covid-19 and vaccination coverage during the health emergency in Brazil.Number of cases and deaths due to Covid-19 were extracted from the public panel of the Brazilian Ministry of Health, according to epidemiological week (EW) and geographic region. Data on vaccines and variants were obtained, respectively, from the Information System of the National Immunization Program and the Genomic Surveillance System of SARS-CoV-2.Three peaks of deaths characterized the evolution of the Covid-19 pandemic: in EW 30 of 2020, in the EW 14 of 2021 and in the EW six of 2022; three case waves, starting in the North and Northeast regions, with higher rates in the third wave, mainly in the South region. Vaccination started in the epidemiological week three of 2021, rapidly reaching most of the population, particularly in the Southeast and South regions, coinciding with a reduction exclusively in the mortality rate in the third wave. Only from the beginning of the second wave, when Gama was the dominant variant, 146,718 genomes were sequenced. From the last EW of 2021, with vaccination coverage already approaching 70%, the Omicron variant caused an avalanche of cases, but with fewer deaths.We noticed the presence of three waves of Covid-19, as well as the effect of immunization on the reduction of mortality in the second and third waves, attributed to the Delta and Omicron variants, respectively. However, the reduction of morbidity, which peaked in the third wave during the domination of the Omicron variant, remained the same. The national and centralized command of the pandemic confrontation did not occur; thus, public administrators took the lead in their territories. The overwhelming effect of the pandemic could have been minimized, if there had been a coordinated participation of three spheres of the Brazilian Unified Health System administration, in the joint governance of the pandemic fight. Since its creation and during more than three decades of existence, the Brazilian Unified Health System (SUS) has advanced, despite many challenges. More recently the Covid-19 pandemic was the main confrontation, considering the country's population size and territorial diversity.1, which daily summarizes the numbers of cases and deaths due to Covid-19 throughout the country, accounted more than 30 million cases and more than 660,000 deaths until May 21, 2022, showing three propagation waves of the disease in the country.The Brazilian Ministry of Health created the Coronavirus Panel2. Unfortunately, the absence of those measurements in Brazil, forced other spheres of public power to assume the federal role3. The present study highlights the performance of the States, the Federal District and the municipalities. However, the effect of the pandemic was so devastating that, even leading this fight in their respective territories, state and municipal public administrators, either due to their extensive size or the meagre resources available, did not manage to control this outcome. Public administrators could have handled the effect of the pandemic if SUS functioned with the coordinated participation of all government spheres of the Federation4. The nonexistence of central coordination hindered the fight against the pandemic and postponed the implementation of Covid-19 immunization in Brazil.Regarding epidemics and pandemics, public health governance should be valued, by centering national leadership mainly on the Ministry of Health, based on scientific principles and responsibilityThis study aimed to describe the temporal evolution of cases and deaths from Covid-19 in Brazil according to the advance of vaccination coverage, by geographic regions, and the dominant variants reported in the country.5, in May 21, 2022, or the epidemiological week (EW) 20 of 2022.This is a descriptive temporal study, based on public domain secondary data. The event evaluated was Covid-19, from the first notification until the end of the state of Public Health Emergency of National Importance (ESPIN)6.Number of cases and deaths due to Covid-19 were extracted from the public panel of the Brazilian Ministry of Health, according to epidemiological week and geographic region of residence. Morbidity rates per 10,000 inhabitants and mortality per 100,000 inhabitants were calculated, considering a population estimate for the year 20207, also using the population estimate for 20206, by region and EW. The evolution of morbidity and mortality rates was plotted for the country and geographic regions as well as vaccination coverage, according to these rates.Vaccination coverage was estimated, in percentage, by region and epidemiological week, considering individuals with full immunization 8. Data were analyzed regarding the “Main variants by sampling period” by geographic region, from February 2020 to May 2022, according to the month of samples collection, and classified as Alpha, Beta, Gamma, Delta, Omicron and others. The total number of sequenced genomes was plotted, by type of variant, according to morbidity rate and mortality rate for the country.To identify the dominant variants, the results of the sequenced genomes were extracted from the Genomic Surveillance System of SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) database in Brazil9.Since the present study is based on secondary data in the public domain, it does not require approval by an ethics committee for research with human beingsThe Brazilian Ministry of Health portal shows 30,945,384 cases and 666,391 deaths due to Covid-19 until May 21, 2022 (end of ESPIN), demonstrating three waves of deaths. The first wave was between February 23 (EW nine 2020) and July 25, 2020 (EW 45 2020), with 7,677 deaths weekly. The second, the longest and most lethal, occurred between November 8, 2020 (EW 46 2020) and April 10, 2021 (EW 5 2020), which ended with the triple of deaths: 21,141 in a week. The third wave was the shortest, from December 26, 2021 (EW 52 2021) to May 21, 2022, with 6,246 deaths in total .The first wave peaked in mortality at the epidemiological week 30 of 2020, the second wave at the EW 14 of 2021, and the third in the EW six of 2022. The peaks of the waves occurred at different epidemiological weeks in the five Brazilian regions . The firRegarding mortality rates due to Covid-19 , the secSince the start of the pandemic, 148,839 genomes have been sequenced, slowly at first, then mainly increasing from March 2021 (start of the second wave), with a higher amount in January 2022 (peak of the third wave) . We obseThe data of the present study show the evolution of morbidity and mortality rates due to Covid-19 and vaccine coverage against coronavirus, unequal among the different regions of the country. Despite the identification of three waves, all of them present a spread of the pandemic in the Northern Region and, then, in the Northeast — socioeconomically disadvantaged regions. This condition impacts the vaccination coverage, which is slower in these regions, and in the Midwest, falling below the national average.12, especially during the first months of the pandemic.Accurate or even approximate data on the number of cases of Covid-19 in Brazil have several limitations, such as: the decision not to perform mass testing; the low availability of diagnostic tests (imported); the uncertain quality of some types of tests; the low sensitivity and specificity of the tests; the absence of registration in the information systems on the type of test performed (antigen or PCR)13. Thereafter, anyone could acquire and perform their own test. However, among the tests for detecting antibodies approved in Brazil for commercialization, sensitivity range levels are low to moderate, which can generate difficulty in diagnosing infected people10. Self-tests are available in pharmacies, however, patients are not obligated to report positive self-tests for epidemiological surveillance, only guidance to seek medical attention is required if the result is positive14. In mild to moderate cases of Covid-19, many people are unlikely to seek medical care, therefore, official systems of records cannot identify them. Thus, data on the number of cases for Covid-19 became even more fragile.Since January 28, 2022, the Brazilian Health Regulatory Agency (Anvisa) authorized the registration, distribution and commercialization of self-tests for antigen detection of SARS-CoV-2The absence of genomic sequencing in the first year of the pandemic, with insufficient testing, did not cover 0.5% of the reported number of Covid-19 cases. Since no sampling process could represent the different population groups, the samples for sequencing do not reflect the national reality, acting exclusively as markers (proxy) for the identification of the dominant variants during this period.16. Data from the Influenza Epidemiological Surveillance Information System (SIVEP-Gripe)18 show the highest hospital demand in the second wave, coinciding with high mortality. On the other hand, the low demand for hospitals in the third wave coincided with high vaccination coverage and the emergence of the less lethal variant — Omicron, when most cases were reported and assisted by primary and secondary care services.Hospital care was in high demand, especially in the second wave when health services were overloaded, starting with the collapse in the city of Manausa posteriori. Thus, the maintenance of two entries, one negative, does not give security regarding the number of occurrences of each municipality per week, also generating inaccuracy in the values per unit of the federation and region. On the other hand, the pandemic demanded speed in the information, which required immediate transparency of the data, although incomplete, but also exposes the unpreparedness regarding the quality of the information, showing mostly the need for improvement in the accuracy of the occurrence record and minimum completeness of variables such as gender, age group and municipality of residence. The pandemic also showed the possibility of implementing an agile system in a territory as large and heterogeneous as Brazil, alerting the urgency of human resources training and development of its own system for recording these data, even in the most distant locations.The use of daily and up-to-date information on deaths enables an immediate response to the health needs imposed by the pandemic. However, the data provided by the Ministry of Health are synthesized, allowing the recording of the occurrence in a municipality different from the original, whose value is corrected in the epidemiological week Another limitation refers to the use of the 2020 population estimate, based on the 2010 census. The census in Brazil occurs every 10 years, but due to the pandemic, it did not occur in 2020. The pandemic also warns for the need of precise and safe alternatives for population counting that can be done remotely, such as several virtual visits, which surfaced during this period. However, to carry out the full census as soon as possible is urgent.19, considered the gold standard20, the terms of the death's registration in the Coronavirus Panel of the Brazilian Ministry of Health was delayed several weeks. Deaths due to Covid-19 started in the EW one of 2020 but were only recorded in the Panel from the EW 12, in greater number in relation to population density in the Northeast, a situation that repeated in the second wave of deaths, with higher values in the Southeast region, the most densely populated. The need to adapt health services in the first wave and high number of deaths in the second can explain these occurrences.Comparing to the Mortality Information System21, may explain the sudden evolution of deaths in the second wave, contained by the beginning of immunization, which, although increasing, was scarce to prevent the high mortality rates in the second wave. The progressive increase in vaccination coverage in 2021 and 2022 was also unable to stop the occurrence and dispersion of cases of the Omicron variant, with high transmission power but lower lethality, reaching mostly the South region.Moreover, the appearance of a new more lethal variant (Delta) in 202122. Mutations can make the virus more infectious, facilitating its entry into cells, or more transmissible, by increasing circulation, as in the case of Omicron, which quickly became the dominant variant worldwide24.As other viruses, SARS-CoV-2 is also subject to mutations, by alteration in molecular structure, during the replication process. The first variant of concern (VOC) identified was Alpha (Alpha – B.1.1.7) in England; followed by Beta (Beta – B.1.351) in South Africa; Gamma (Gamma – P.1) in Brazil; Delta (Delta – B.1.617.2) in India and Omicron (Omicron – B.1.1.529) in Africa25. Reinfection may justify the pattern of morbidity and mortality during the third wave in this study. According to a survey conducted by the government of São Paulo, whose population has complete vaccination coverage of 88.5%, the Omicron variant caused an explosion of cases, but not deaths, in early 2022. The notification went from an average of 2,000 cases of Covid-19 daily to a peak of 14,542. However, in the same period  the number of deaths due to Covid-19 among unvaccinated people was 26 times higher than fully immunized, showed the survey26. According to the Health Secretariat, in the Federal District 72% of deaths in the third wave were of unvaccinated people or those with an incomplete vaccination schedule. Complete vaccination coverage in the Federal District is 84.7%. Among the number of deaths, 85% of the people had comorbidities and the mean age was 80 years27.The mutation process also explains the reinfection of the disease and the drop in immunity, observed after a few months of the application of the primary vaccination schedule or the booster dose. This process contributes to the reduction of the vaccines effectiveness against infection and the decrease in sensitivity to diagnostic tests, which reinforces, from the clinical and epidemiological point of view, the need to maintain non-pharmacological measures and accelerate immunization, to reduce the circulation of the virus and the emergence of new mutations28.The evolution of Covid-19 in three waves corroborates the trends observed in Europe, the Americas and Asia29. Proposals to control the pandemic and treat the disease, without scientific support, such as the use of antibiotics, antiparasitic drugs and others, stood on the way, but then vaccines began to be tested, showing a reduction in the risk of moderate and severe complications. The beginning of vaccination was slow, with low coverage of the population at risk and amid false news about the benefit of immunization and unfounded side effects, combined with low acceptance of non-pharmacological protective measures, such as social isolation and mask use16.The results of the present study confirm the difficulties that Brazil experienced against Covid-19. The speed with which the disease spread prevented the timely use of scientific evidence in support of government decisions16 and spreading rapidly throughout the rest of the country, the differentiated distribution of scarce resources made the pandemic situation even harder.In addition to the overload of the health system and the lack of essential inputs, such as oxygen, starting in the state of AmazonasWe emphasize the role of the three spheres of government in health care, concomitant with other public policies of social security and ensuring universal, full and non-discriminatory access, based on personal autonomy, the right to scientifically proven information and social control. Thus, the responsibility of the SUS, in addition to ensuring community management and epidemiology as a management tool, must ensure political-administrative decentralization with a single direction in each governmental sphere. The leadership of municipal and state public administrators in combating the Covid-19, demonstrated the construction of their own strategies to deal with the effects of the pandemic on their populations, which explains part of the regional differences.In addition to the strengthening of local managers, leaders in their territories, the fact that articulation between the three spheres of management of the SUS could have reduced the direct and indirect effects of the pandemic on the Brazilian population stays as a lesson. O Sistema Único de Saúde (SUS) no Brasil, desde a sua criação e durante mais de três décadas de existência, tem se caracterizado pelo avanço face a muitos desafios, destacando-se mais recentemente o enfrentamento contra a covid-19.1, atualizado diariamente, que sintetiza os números de casos e de óbitos por covid-19 em todo o país, contabilizando, até 21 de maio de 2022, mais de 30 milhões de casos e mais de 660 mil óbitos, evidenciando-se três ondas de propagação da doença no país.Nesse sentido, o Ministério da Saúde, criou o Painel Coronavírus2. Infelizmente, isso não ocorreu no Brasil, forçando outras esferas de poder público a assumirem o papel federal3. Salienta-se, aqui, o desempenho dos Estados, do Distrito Federal e dos municípios. Todavia, o efeito da pandemia foi avassalador e, mesmo tendo assumido a liderança do combate à pandemia em seus respectivos territórios, os gestores estaduais e municipais, seja pela sua extensa dimensão seja pelos parcos recursos disponíveis, não lograram controlá-la. Isso seria possível caso tivéssemos o Sistema Único de Saúde funcionando com a participação coordenada de todas as esferas de governo da Federação4. A inexistência de coordenação central dificultou o combate à pandemia e a implementação oportuna da imunização contra covid-19 no Brasil.No contexto de epidemias e/ou pandemias, a responsabilização sanitária deveria ser valorizada, com liderança nacional centralizada no Ministério da Saúde – por competência precípua – pautada em princípios científicos e responsabilidadeEste estudo teve como objetivo descrever a evolução temporal de casos e óbitos por covid-19 no Brasil, à luz do avanço da cobertura vacinal, conforme as regiões geográficas, e das variantes dominantes notificadas no país.5, isto é, até 21 de maio de 2022, o que corresponde à 20ᵃ semana epidemiológica (SE) de 2022.Trata-se de estudo temporal descritivo, com dados secundários de domínio público. O evento avaliado foi a covid-19, desde a primeira notificação até o final do estado de Emergência em Saúde Pública de Importância Nacional (Espin)1, conforme semana epidemiológica e região geográfica de residência. Taxas de morbidade por 10 mil habitantes e de mortalidade por 100 mil habitantes foram calculadas, considerando-se estimativa populacional para o ano de 20206.O número de casos e de óbitos por covid-19 foi obtido do portal do Ministério da Saúde7, utilizando, também, a estimativa populacional para 20206, por região e SE. A evolução das taxas de morbidade e mortalidade foi plotada para o país e regiões geográficas bem como a cobertura vacinal, conforme taxa de mortalidade e taxa de morbidade.A cobertura vacinal foi calculada, em percentual, por região e semana epidemiológica, considerando-se indivíduos com imunização integral Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) no Brasil8. Foram analisados dados referentes às “Principais variantes por período de amostragem” por região, de fevereiro de 2020 a maio de 2022, conforme o mês de coleta das amostras, por região geográfica e classificadas como Alfa, Beta, Gama, Delta, Ômicron e Outra. O número total dos genomas sequenciados foi plotado, por tipo de variante, conforme taxa de morbidade e taxa de mortalidade para o país.Para a identificação das variantes dominantes, os resultados dos genomas sequenciados foram extraídos do banco de dados da Vigilância Genônima do SARS-CoV-2 , 30.945.384 de casos de covid-19 e 666.391 óbitos, evidenciando-se claramente três ondas de óbitos. A primeira onda estendeu-se de 23 de fevereiro (9ᵃ SE 2020) a 25 de julho de 2020 (45ᵃ SE 2020), quando foram notificados 7.677 óbitos semanais. A segunda, mais longa e mais letal, ocorreu entre 8 de novembro de 2020 (46ᵃ SE 2020) e 10 de abril de 2021 (51ᵃ SE), que terminou com o triplo de óbitos: 21.141 mortes em uma semana. A terceira onda foi a mais curta, de 26 de dezembro de 2021 (52ᵃ SE 2021) a 21 de maio de 2022, na qual ocorreram 6.246 óbitos no total .A primeira onda teve pico de mortalidade na 30ᵃ semana epidemiológica de 2020; já na segunda o auge ocorreu na 14ᵃ semana de 2021 e a terceira na 6ᵃ SE de 2022. Os picos das ondas não foram coincidentes nas cinco regiões brasileiras . Os doisQuanto às taxas de mortalidade por covid-19 , também Fica evidente  o menor Desde o início da pandemia, 148.839 genomas foram sequenciados, timidamente ao início, aumentando principalmente a partir de março de 2021 (início da segunda onda), com maior quantidade em janeiro de 2022 (pico da terceira), conforme ilustra a Os dados apresentados neste estudo mostram a evolução das taxas de morbimortalidade por covid-19, bem como da cobertura vacinal contra o coronavírus, de forma desigual, nas diferentes regiões do país. Apesar da identificação de três ondas, em todas elas se nota o alastramento da pandemia na Região Norte e, na sequência, Nordeste – regiões sabidamente mais desfavorecidas socioeconomicamente. Essa situação tem reflexos na cobertura vacinal, que também é mais lenta nessas regiões, ficando abaixo da média nacional, incluindo também a Região Centro-Oeste.12, em especial durante os primeiros meses da pandemia.Dados precisos ou, mesmo, aproximados, sobre o número de casos de covid-19 no Brasil esbarram em várias limitações, como a decisão de não realizar testagem em massa; a baixa disponibilidade de testes diagnósticos (importados); a qualidade incerta de alguns tipos de testes; a pouca sensibilidade e especificidade dos testes; a ausência do registro, nos sistemas de informação sobre o tipo de teste realizado (antígeno ou PCR)13. A partir de então, qualquer pessoa pôde adquirir e realizar seu próprio teste, no entanto, dentre os testes para detecção de anticorpos aprovados no Brasil para comercialização, a sensibilidade encontra-se na faixa de níveis baixos a moderados, o que pode gerar dificuldade de diagnóstico de pessoas infectadas10. Autotestes estão disponíveis nas farmácias, porém, não há obrigatoriedade de notificação de autotestes positivos para vigilância epidemiológica, apenas orientação para que o paciente procure assistência médica caso o resultado seja positivo14. Supõe-se que em casos leves a moderados de covid-19 muitas pessoas provavelmente não procurarão assistência médica, e, portanto, não poderão ser identificados em nenhum sistema oficial de registros. Desse modo, dados sobre o número de casos para covid-19 se tornaram ainda mais frágeis.A partir de 28 janeiro de 2022, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária autorizou o registro, a distribuição e a comercialização de autotestes para detecção de antígeno do SARS-CoV-2proxy) para a identificação das variantes dominantes no decorrer desse período.Verifica-se, ainda, a ausência de sequenciamento genômico no primeiro ano da pandemia, com testagem insuficiente, que não chegou a cobrir 0,5% do número notificado de casos por covid-19. Ademais, as amostras para sequenciamento não refletem a realidade nacional, uma vez que não houve qualquer processo de amostragem que pudesse representar os diferentes grupos populacionais, servindo exclusivamente como marcadores (16. Dados do Sistema de Informação da Vigilância Epidemiológica da Gripe (SIVEP-Gripe)18 mostram claramente a maior procura hospitalar na segunda onda, coincidindo com alta mortalidade. Já a baixa procura por hospitais na terceira onda, coincidiu com altas coberturas vacinais e com o surgimento da variante menos letal – Ômicron – quando a maior parte dos casos foi notificada e atendida pelos serviços de atenção primária e secundária.Houve alta procura por atendimento hospitalar, principalmente na segunda onda, quando os serviços de saúde ficaram sobrecarregados, iniciando com o colapso na cidade de Manausa posteriori. Assim, a manutenção de duas entradas, uma delas negativa, não dá segurança quanto ao número de ocorrências de cada município por semana, o que gera imprecisão também nos valores por unidade da federação e região. Por outro lado, a pandemia demandou rapidez na informação, o que exigia transparência imediata dos dados, ainda que incompletos, mas também expõe o despreparo quanto à qualidade da informação, mostrando além da necessidade de agilização, necessidade de aperfeiçoamento na precisão do registro da ocorrência e completude mínima de variáveis como sexo, faixa etária e município de residência. Positivamente, mostrou a possibilidade de implantação de um sistema ágil num território tão grande e heterogêneo como o Brasil, alertando para a urgência de treinamento de recursos humanos e desenvolvimento de um sistema próprio para registro desses dados, mesmo nos locais mais distantes.A utilização de informações diárias e atualizadas sobre óbitos possibilita responder de imediato às necessidades sanitárias impostas pela pandemia. Todavia, os dados disponibilizados pelo Ministério da Saúde são sintetizados, permitindo inclusive o registro da ocorrência em município distinto do original, cujo valor é corrigido na semana epidemiológica Outra limitação se refere ao uso da estimativa populacional de 2020, baseada no censo de 2010. O Brasil tem sido recenseado a cada 10 anos, mas em 2020 não houve censo, por conta da pandemia. A pandemia também alerta para a necessidade de alternativas precisas e seguras para a contagem populacional que possam ser realizadas à distância, a exemplo de vários atendimentos virtuais, que afloraram nesse período. De qualquer modo, urge a realização do censo completo o mais brevemente possível.19, considerado padrão-ouro20, nota-se atraso de várias semanas quanto ao registro de óbitos no Painel do Ministério da Saúde. De modo geral, as mortes por covid-19 tiveram início na primeira semana epidemiológica de 2020, mas só foram registradas no Painel a partir da 12ᵃ semana, em maior número em relação à densidade populacional no Nordeste, situação que se repetiu na segunda onda de óbitos, com maiores valores na região Sudeste, a mais densamente povoada. Essas ocorrências podem ser explicadas pela necessidade de adaptação dos serviços de saúde na primeira onda e alto número de óbitos na segunda.Comparativamente, ao Sistema de Informações sobre Mortalidade21, pode explicar a brusca evolução de óbitos na segunda onda, contida pelo início da imunização, que, apesar de crescente, não foi suficiente para impedir as elevadas taxas de mortalidade na segunda onda. O aumento progressivo nas coberturas vacinais, em 2021 e 2022, também não foram capazes de deter a ocorrência e dispersão de casos da variante Ômicron, de alto poder de transmissão, mas com menor letalidade, atingindo mais a região Sul.Ademais, o aparecimento de uma nova variante mais letal (Delta) em 2021variant of concern) identificada foi a Alfa (Alpha – B.1.1.7) na Inglaterra; seguida pela Beta (Beta – B.1.351) na África do Sul; Gama (Gamma – P.1) no Brasil; Delta (Delta – B.1.617.2) na Índia e Ômicron (Omicron – B.1.1.529) na África22. As mutações podem tornar o vírus mais infeccioso, facilitando sua entrada nas células, ou mais transmissível, pelo aumento da circulação, como no caso da Ômicron, que rapidamente se tornou a variante dominante no mundo todo24.Como os demais vírus, o SARS-CoV-2 também está sujeito a mutações, por alteração na estrutura molecular, durante o processo de replicação. A primeira variante de preocupação  o número de óbitos por covid-19 entre pessoas não vacinadas foi 26 vezes maior do que entre as pessoas completamente imunizadas, revelou o levantamento26. Situação semelhante foi registrada no Distrito Federal, onde 72% dos óbitos na terceira onda foram de pessoas não vacinadas ou com esquema incompleto, revelou a Secretaria de Saúde. A cobertura vacinal completa no DF é de 84,7%. Entre os que foram a óbito 85% tinham comorbidades e idade média de 80 anos27.O processo de mutação também explica a reinfeção da doença, conjuntamente com a queda de imunidade que se observa após alguns meses da aplicação do esquema vacinal primário ou da dose de reforço. Também contribui para a redução da efetividade das vacinas contra a infecção e a diminuição da sensibilidade aos testes diagnósticos, o que reforça, do ponto de vista clínico e epidemiológico, a necessidade de manutenção das medidas não farmacológicas e aceleração da imunização, para reduzir a circulação do vírus e o aparecimento de novas mutações28.De modo geral, a evolução do covid-19 em três ondas corrobora as tendências observadas na Europa, nas Américas e na Ásia29. Propostas de controle da pandemia e tratamento da doença, sem sustentação científica, ficaram no caminho, como uso de antibióticos, antiparasitários e outros, deram lugar às vacinas, que começaram a ser testadas, mostrando redução no risco de complicações moderadas e graves. O início da vacinação não foi ágil, com baixa cobertura da população em risco e em meio a notícias falsas sobre o benefício da imunização e sobre infundados efeitos colaterais, aliado à baixa aceitação a medidas não farmacológicas de proteção, como isolamento social e uso de máscara16.Os resultados do presente estudo confirmam as dificuldades que o Brasil passou no enfrentamento à covid-19. A rapidez com que a doença se disseminou não possibilitou o uso em tempo oportuno de evidências científicas no apoio às decisões governamentais16 e se espalhando vertiginosamente pelo restante do país, a distribuição diferenciada dos parcos recursos dificultou mais ainda a situação pandêmica.Além da sobrecarga do sistema de saúde e da falta de insumos essenciais, como oxigênio, iniciando no estado do AmazonasAqui, cabe ressaltar o papel das três esferas de governo na assistência à saúde, concomitante às demais políticas públicas de seguridade social e garantindo o acesso universal, integral e não discriminatório, pautado na autonomia pessoal, no direito às informações cientificamente comprovadas e no controle social. Assim, a responsabilidade do SUS, além de garantir a gestão comunitária e a epidemiologia como instrumento de gestão, deve assegurar a descentralização política-administrativa com direção única em cada esfera governamental. É importante destacar a liderança no combate à covid-19 dos gestores municipais e estaduais, na construção de estratégias próprias para lidar com os efeitos da pandemia nas suas populações, o que explica parte das diferenças regionais.Além do fortalecimento dos gestores locais, na liderança em seus territórios, fica como aprendizado que a articulação entre as três esferas de gestão do SUS poderia ter reduzido os efeitos diretos e indiretos da pandemia sobre a população brasileira.


Scientific Reports 10.1038/s41598-021-82330-0, published online 1 February 2021Correction to: The Funding section in the original version of this Article was omitted. The Funding section now reads:“This work was supported by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas ”.The original Article has been corrected.


O HipercolBrasil é um programa de rastreamento genético em cascata realizado no Instituto do Coração, com mais de 2.000 pacientes identificados com variantes patogênicas5 e, a partir desses resultados, foram selecionados casos índices (CI) de pequenas cidades com variantes patogênicas para amplificar a cascata. O programa realiza testes genéticos para HF em indivíduos com LDL-C ≥ 210 mg/dL confirmados em duas análises separadas: (CI)6 e em parentes de primeiro grau daqueles nos quais foram identificadas variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas.A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença autossômica codominante associada a níveis elevados de LDL-colesterol e a doença cardiovascular aterosclerótica prematura.7 endossadas pela Atualização da Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar – 2021.8Em nosso país, as recomendações para testes genéticos seguem as Primeira Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar,9 os autores utilizaram um método de triagem direcionado aplicado a candidatos de 11 pequenas cidades brasileiras (com menos de 60.000 habitantes) com suspeita de alta prevalência de pessoas com HF. Selecionaram quatro cidades com suspeita de efeito fundador ; dois municípios em regiões com altas taxas de dislipidemia e infarto precoce, conforme descrito pelo banco de dados do Sistema Único de Saúde (Bom Despacho e Moema); e cinco cidades geograficamente próximas a outras cidades com alta prevalência de indivíduos com HF . Cento e cinco casos índice e 409 parentes de primeiro grau foram registrados nessas cidades. Usando tal abordagem, os autores encontraram 4,67 parentes por caso índice, o que foi significativamente maior  em comparação com a taxa geral do HipercolBrasil . Os métodos utilizados para confirmar o diagnóstico de HF foram Next Generation Sequencing (NGS) com um painel incluindo LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, STAP1, LIPA, APOE, ABCG5 e ABCG8. A triagem genética foi complementada por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) no gene LDLR para detectar variações no número de cópias do gene (CNVs) associadas à HF quando nenhuma mutação foi identificada. Este estudo mostrou que as taxas de detecção de HF foram maiores que as do programa HipercolBrasil e foram maiores nos municípios com efeitos fundadores. Por outro lado, em cidades próximas àquelas em que o efeito fundador esteve presente, a taxa de detecção de casos índice foi menor, consequentemente, o número de familiares afetados.No artigo de Jannes et al.,10No entanto, existe uma lacuna importante na percepção de risco, manejo do colesterol e outros aspectos relacionados à HF.11 A estratégia de triagem alvo em cidades pequenas pode ser eficaz, mas algumas questões devem ser levadas em consideração antes de escolher a cidade a ser triada. A participação do sistema de saúde local, a disponibilização de resultados laboratoriais prévios e a divulgação desta campanha em diferentes mídias sociais podem melhorar a adesão da população e melhores resultados.Em uma publicação anterior, os autores relataram que seu programa de rastreamento genético em cascata de HF poderia predizer a inclusão de novos familiares com base nas características do IC, informações úteis para a elaboração de abordagens de triagem melhores e mais eficazes para indivíduos sob risco. 1 The condition is underrecognized, and screening tools must be implemented to improve diagnosis and promote early treatment.2 The screening methods include universal, selective, cascade, reverse cascade, and oportunistic screening;4 however, in small cities in certain regions, where founder effects can be present, target search for affected individuals can be an interesting option. The HipercolBrasil is a genetic cascade screening program carried out in the Heart Institute, with more than 2,000 patients identified with pathogenic variants,5 and from these results, index cases (IC) from small cities with pathogenic variants were selected to amplify the cascade. The program performs genetic tests for FH in individuals with confirmed LDL-C ≥ 210 mg/dL in two separate analyses: (IC)6 and in first-degree relatives of those in whom pathogenic or likely pathogenic variants were identified.Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal codominant disease associated with high levels of LDL-cholesterol and premature atherosclerotic cardiovascular disease.7 endorsed by the Update of the Brazilian Guideline for Familial Hypercholesterolemia – 2021.8In our country, the recommendations for genetic testing follow the First Brazilian Guideline for Familial Hypercholesterolemia,9 the authors used a targeted screening method applied to candidates from 11 small Brazilian cities  with a suspected high prevalence of people with FH. They selected four cities with suspected founder effect ; two cities in regions with high rates of dyslipidemia and early myocardial infarction, as described by the National Health System database (Bom Despacho and Moema); and five cities that were geographically close to other cities with a high prevalence of individuals with FH . One-hundred and five index cases and 409 first-degree relatives were enrolled from those cities. Using such approach, the authors found 4.67 relatives per index case, which was significantly higher (p < 0.0001) compared with the general HipercolBrasil rate (1.59). The methods used to confirm the diagnosis of FH were next-generation sequencing (NGS) with a panel including LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, STAP1, LIPA, APOE, ABCG5 and ABCG8 genes. The genetic screening was complemented by MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) in the LDLR gene to detect gene copy number variations (CNVs) associated with FH when no mutation was identified. This study has shown that the rates of FH detection were higher than the HipercolBrasil program and were also higher in cities with founder effects. On the other hand, in cities close to those in which founder effects were present, the detection rate of index cases was lower, consequently, the number of affected relatives.In the article by Jannes et al.,10 However, there is an important gap in risk perception, cholesterol management, and other aspects related to FH.11 The strategy of target screening in small cities can be effective, but some issues must be taken into account before choosing the city to screen. The participation of the local health system, availability of previous laboratory results, and advertisement of this campaign in different social media may improve adherence of the population and better results.In a previous publication, the authors reported that their FH cascade screening program could predict family enrollment based on IC features, useful information for devising better and more effective screening approaches for at-risk individuals.


Os autores desenvolveram uma escala com cinco variáveis para prever mortalidade por IC um ano após a alta hospitalar: idade, sexo feminino, pontuação na escala da New York Heart Association (NYHA) >3, diâmetro do átrio esquerdo e índice de massa corporal; com boa capacidade preditiva. Uma limitação do estudo é o método de divisão aleatória em dois grupos, um para o desenvolvimento do modelo preditivo e outro para avaliar seu desempenho, que, quando extraídos da mesma coorte, têm características semelhantes e, portanto, o desempenho preditivo pode ser superestimado.Lemos com grande interesse o artigo de Wang et al.,Um aspeto muito interessante do estudo é que ele se concentra na avaliação de pacientes com IC na alta hospitalar, utiliza variáveis preditivas simples facilmente avaliáveis e prevê a mortalidade em um ano. Há uma variedade de estudos de escores prognósticos para IC, em pacientes ambulatoriais, hospitalizados ou de emergência e preveem mortalidade durante a internação, nos primeiros 30 dias ou um ano; muitos deles com vieses que limitam sua validez.2 , creatinina, e peptídeo natriurético atrial. Apenas duas escalas avaliadas foram muito precisas e devidamente validadas.Uma revisão sistemática avaliou escores prognósticos em pacientes com IC aguda na sala de emergência. Oito estudos foram identificados. O resultado preditivo mais frequentemente estimado foi mortalidade em 30 dias. Os escores avaliaram os seguintes preditores: idade, classe NYHA, pressão sistólica, pressão diastólica, saturação de oxigênio, pCOIwakami et al. avaliaram o desempenho de escores prognósticos existentes em uma coorte de pacientes japoneses com IC aguda para prever mortalidade em 30 dias. Avaliaram as características do estudo de referência e aplicou as ferramentas para determinar o viés. Dos 6340 artigos identificados, eles estudaram 224 escores. Apenas 30 (13%) relataram c-estatística na coorte de derivação. Quando os modelos identificados foram aplicados à coorte japonesa, foi encontrada uma estatística-c geral de 0,64. O estudo encontrou uma boa correlação entre o baixo risco de viés na seleção da amostra e a estatística-c. Concluíram que uma amostra ótima no estudo de derivação é fundamental para determinar o desempenho dos escores prognósticos de IC. ou outros modelos, podem ser aplicados a pacientes da população latino-americana? Sprockel et al., avaliaram três modelos preditivos existentes para estimar a morte intra-hospitalar em pacientes com IC aguda em um hospital na Colômbia; foram avaliados os modelos ADHERE, OPTIMIZE-HF e GWTG-HF. O estudo conclui que os escores de risco avaliados apresentaram baixa capacidade de discriminar o risco de mortalidade hospitalar.O modelo preditivo proposto por Wang et al.,Estudos de validade externa na América Latina são definitivamente necessários para avaliar o desempenho, estabilidade e reprodutibilidade de modelos preditivos aplicados em outras áreas geográficas ou, melhor ainda, realizar estudos para desenvolver e validar seus próprios modelos.Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca/mortalidade; Hospitalização; População; China; América Latina. on the clinical risk score to predict mortality in Chinese patients hospitalized for heart failure (HF). The authors developed a scale with five variables to predict mortality from HF after hospital discharge within one year: age, female sex, New York Heart Association (NYHA) score >3, left atrial diameter, and body mass index; with good predictive ability.One limitation of the study is the design of random division into two groups, one for the development of the predictive model and the other to evaluate its performance, which, when drawn from the same cohort, have similar characteristics and therefore the predictive performance may be overestimated.We have read with great interest the article published by Wang et al.A very interesting aspect of the study is that it focuses on the evaluation of patients with HF at hospital discharge, uses simple, easily assessable predictive variables, and predicts mortality at one year. There are a variety of studies of prognostic scores for HF, in outpatient, hospitalized, or emergency patients, and they predict mortality during hospitalization, within the first 30 days, or a year; many of them with biases that limit their validity.A systematic review evaluated prognostic models in patients with acute HF in the emergency room. Eight studies were identified. The most frequently estimated predictive outcome was 30-day mortality. The scales evaluated the following predictors: age, NYHA class, systolic pressure, diastolic pressure, oxygen saturation, pCO2 , creatinine, atrial natriuretic peptide. Only two scales evaluated were very precise and duly validated.Iwakami et al. evaluated the performance of existing prognostic scores in a cohort of Japanese patients with acute HF to predict 30-day mortality. It evaluated the characteristics of the derivation study and applied tools to determine biases. Of 6,340 items identified, he studied 224 models. Only 30 (13%) reported c-statistic in the derivation cohort. When the identified models were applied to the Japanese cohort, an overall c-statistic of 0.64 was found. The study found a good correlation between low risk of bias in sample selection and c-statistic. It concludes that an optimal sample in the derivation study is key to determining the performance of HF prognostic models.or other models be applied to patients in a Latin American population? Sprockel et al.evaluated three existing predictive models for estimating in-hospital death in patients with acute HF from a hospital in Colombia; the ADHERE, OPTIMIZE-HF and GWTG-HF models were evaluated. The study concludes that the risk scales evaluated showed a poor ability to discriminate the risk of intra hospital death.Can the predictive model proposed by Wang et al.,Studies in Latin America of external validity are definitely required to evaluate the performance, stability and reproducibility of predictive models applied in other geographical areas or, better still, carry out studies to develop and validate their own models.


O índice imunoinflamatório sistêmico (IIS), derivado das contagens de neutrófilos, plaquetas e linfócitos, representa o equilíbrio homeostático entre os estados inflamatório, imune e trombótico. O IIS é superior a índices como a relação neutrófilos-linfócitos no prognóstico de várias malignidades, além de ser um melhor preditor de futuros eventos cardíacos que os fatores de risco tradicionais após a intervenção coronariana. Este estudo objetivou avaliar a relação do IIS com a carga aterosclerótica e complicações hospitalares em pacientes com síndrome coronariana aguda. Desfechos clínicos, como extensão do dano miocárdico, carga aterosclerótica, sangramento, insuficiência renal aguda, duração da internação e mortalidade hospitalar, foram avaliados em uma coorte retrospectiva de 309 pacientes consecutivos com síndrome coronariana aguda. O IIS foi calculado como (plaqueta x neutrófilos)/contagem de linfócitos na admissão. A população estudada foi categorizada em tercis de IIS. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos.The SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery — sinergia entre intervenção coronária percutânea com taxus e cirurgia cardíaca)  e duração da internação  também aumentaram de acordo com o tercil de IIS (tercil 1 versus tercil 2 versus tercil 3). O IIS foi um preditor independente de escore SYNTAX , extensão do dano miocárdico  e duração da internação . Os maiores valores de IIS foram encontrados em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST . Concentração máxima de troponina , número de vasos doentes , escore SYNTAX (  Este estudo demonstrou que o IIS, um índice hematológico simples, é um marcador melhor de carga aterosclerótica e internação mais longa do que fatores de risco bem conhecidos em pacientes com síndrome coronariana aguda de alto risco. Esses picos da resposta inflamatória aceleram o processo da doença e se manifestam clinicamente como síndromes coronarianas agudas (SCA).5 Índices hematológicos simples, como a relação neutrófilos-linfócitos (RNL) e a relação plaquetas-linfócitos (RPL), também são indicadores úteis de inflamação e fatores prognósticos promissores para a doença cardiovascular.7Há vários marcadores inflamatórios, como a proteína C reativa (PCR), o fator de necrose tumoral-α e várias interleucinas, que estão associados a um desfecho pior no contexto da SCA.8 seguido por outros tumores sólidos, como os dos cânceres colorretal, esofágico e cervical.9 Demonstrou-se que o IIS é um melhor preditor de sobrevida do que outros índices hematológicos, como a RNL ou a RPL em malignidades.9 Recentemente, Yang et al.10 revelaram ainda que o IIS é um melhor preditor de eventos cardiovasculares maiores do que fatores de risco cardiovascular bem conhecidos em pacientes submetidos à intervenção coronariana percutânea (ICP). Este estudo, portanto, teve como objetivo explorar a associação do IIS na admissão com a carga aterosclerótica e desfechos clínicos iniciais para identificar pacientes de alto risco com SCA.Na SCA, a ativação descontrolada da imunidade inata e adaptativa converge com a ativação plaquetária, resultando na formação de trombos. O índice imunoinflamatório sistêmico (IIS), derivado das contagens de plaquetas, neutrófilos e linfócitos, combina os principais atores dessas vias fisiopatológicas para representar o comprometimento do equilíbrio. Foi descrito pela primeira vez como uma ferramenta prognóstica no carcinoma hepatocelular,12 Pacientes com altas concentrações de troponina devido a uma doença diferente da SCA, com doença inflamatória/infeciosa conhecida, em hemodiálise e com diagnóstico de infarto do miocárdio (IM) com artérias coronárias normais, assim como aqueles que não foram submetidos à angiografia coronariana durante a internação inicial não foram incluídos no estudo , foram avaliados retrospectivamente pacientes com SCA que visitaram o pronto-socorro e foram tratados com angiografia coronariana entre janeiro de 2018 e janeiro de 2019. Foram identificados 520 pacientes consecutivos diagnosticados com SCA — ou seja, angina pectoris instável (API), infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST) e infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) — com base em suas caraterísticas eletrocardiográficas, clínicas e laboratoriais. estudo   . A partThe SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery — sinergia entre intervenção coronária percutânea com taxus e cirurgia cardíaca). Qualquer artéria coronária epicárdica com 50% ou mais de estenose foi considerada um vaso doente. O escore SYNTAX foi calculado conforme descrito anteriormente.13 O máximo de troponina I ultrassensível (hs-cTnI) representou a extensão do dano miocárdico. Sangramento foi definido como uma queda de hemoglobina (Hb) de 3 g/dL ou mais durante a internação. Níveis de creatinina (Cr) foram obtidos durante o período de internação para calcular o aumento em relação ao nível de referência de Cr, sendo que um aumento de >0,3 mg/dL ou 1,5 vez o valor de referência indicou a ocorrência de insuficiência renal aguda. O IIS foi calculado como (plaquetas x neutrófilos/linfócitos), como descrito e estudado anteriormente.8 A população do estudo foi estratificada em três grupos com base nos níveis de IIS.Para determinar a carga aterosclerótica, angiogramas coronarianos foram avaliados por dois cardiologistas, cegados aos grupos de estudo, que analisaram o número de vasos doentes e os escores SYNTAX . Variáveis contínuas foram apresentadas como média±desvio padrão (DP) ou mediana ; variáveis categóricas foram descritas como número e porcentagens. A distribuição normal foi testada nas variáveis contínuas pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Os tercis de IIS foram comparados pela análise de variância (ANOVA) de uma via em variáveis com distribuição normal e pelo teste de Kruskal-Wallis em variáveis sem distribuição normal. O teste de Dunn foi utilizado em comparações pareadas não paramétricas se desvios significativos fossem observados no teste de Kruskal-Wallis. No caso de desvios significativos revelados pela ANOVA, a análise post hoc foi planejada para ser realizada utilizando o teste de Tukey ou Tamhane, dependendo da homogeneidade das variâncias. Nenhuma análise post hoc foi feita para variáveis derivadas do IIS. Variáveis categóricas foram comparadas pelo teste qui-quadrado. Utilizou-se o valor de p=0,017, ajustado pelo método de Bonferroni, nas comparações pareadas de variáveis categóricas.As análises estatísticas foram realizadas no programa IBMstepwise para determinar se o IIS foi preditor desse desfecho clínico específico. Todas as suposições necessárias para o uso da análise de regressão linear foram verificadas antes da interpretação dos resultados. Os resultados são apresentados com intervalo de confiança de 95% dentro de [colchetes]. Variáveis de referência como idade, gênero, fatores de risco cardiovascular, Cr, PCR e IIS apresentadas na A correlação dos índices hematológicos IIS, RNL e RPL com o escore SYNTAX em relação ao tipo de SCA foi testada pelo coeficiente de correlação de postos de Spearman. Com a definição de cada desfecho clínico como variável dependente, foram realizadas análises de regressão linear e logística. Variáveis com valor de p≤0,2 nas comparações univariadas foram incluídas no modelo multivariado usando o método As caraterísticas de referência da população estudada e a comparação dessas caraterísticas em relação aos tercis de IIS são apresentadas na A Foram avaliadas as correlações dos índices hematológicos IIS, RNL e RPL com o escore SYNTAX quanto ao tipo de SCA   . Em pacOs desfechos clínicos testados pelas análises de regressão linear multivariadas foram a carga aterosclerótica (representada pelo escore SYNTAX), a extensão do dano miocárdico (concentração máxima de troponina) e a duração da internação. A regressão linear revelou que o IIS , a idade  e a DM  foram preditores significativos do escore SYNTAX. Os preditores independentes da extensão do dano miocárdico foram o IIS ; o gênero feminino  e a DM . De forma semelhante, os preditores independentes de duração da internação foram o IIS  e a DM .odds ratio — OR: 1,29 ; p=0,002). Para mortalidade hospitalar, somente a idade  e a Cr de referência  foram preditores. O IIS não foi preditor de nenhum dos desfechos.Os desfechos clínicos testados pelas análises de regressão logística foram sangramento e mortalidade hospitalar. A regressão logística binária indicou que um preditor independente de sangramento foi o valor de referência da hemoglobina , resulting in high mortality and morbidity rates.3 Accurate risk stratification in early disease course, therefore, is of paramount significance.Atherosclerosis is characterized by low grade chronic inflammation, which is interrupted by periods of acute exacerbations. These surges of inflammatory response accelerate the disease process and clinically manifest as acute coronary syndromes (ACS).5 Simple hematological indices, such as neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-lymphocyte ratio (PLR) are also useful indicators of inflammation and promising prognostic factors in cardiovascular disease.7There are several inflammatory markers, such as C-reactive protein (CRP), tumor necrosis factor-α, and various interleukins, which are associated with poor outcome in the context of ACS.8 which was followed by other solid tumors, such as those for colorectal, esophageal, and cervical cancers.9 SII was shown to predict survival better than other hematological indices, such as NLR or PLR in malignancies.9 Recently, Yang et al.10 have further demonstrated that SII predicts major cardiovascular events better than well-known cardiovascular risk factors in patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI).This study, therefore, aimed to explore the association of admission SII with atherosclerotic burden and early clinical outcomes in order to identify high-risk patients with ACS.In ACS, deranged activation of innate and adaptive immunity converges with platelet activation, resulting in thrombus formation. Systemic immune-inflammatory index (SII), which is derived from platelet, neutrophil and lymphocyte counts, combines all the main players of these pathophysiological pathways to represent the impaired balance. It was first described as a prognostic tool in hepatocellular carcinoma,12 Patients with high troponin concentrations due to a pathology other than ACS, with a known inflammatory/infectious disease, undergoing hemodialysis and with the diagnosis of myocardial infarction (MI) with normal coronary arteries, as well as those who did not undergo coronary angiography during the index hospitalization were not included in the study , we retrospectively evaluated ACS patients who presented to the emergency department and were treated with coronary angiography between January 2018 and January 2019. There were 520 consecutive patients diagnosed with ACS — namely, unstable angina pectoris (UAP), non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI) and ST elevation myocardial infarction (STEMI) — based on their electrocardiographic, clinical and laboratory characteristics.e study   . From t13 Maximum high sensitive troponin I (hs-cTnI) level represented the extent of myocardial damage. Bleeding was defined as a Hemoglobin (Hb) fall of 3 gr/dL or more during the hospital stay. Creatinine (Cr) levels during the hospital stay were obtained to calculate the increase from the baseline Cr level, in which an increase »0.3 mg/dL or 1.5 times baseline reflected the occurrence of acute kidney injury. SII was calculated as (platelet x neutrophil/lymphocyte), as described and studied previously.8 The study population was stratified into three groups with regard to SII levels.To determine the atherosclerotic burden, coronary angiograms were evaluated by two cardiologists, blinded to the study groups, who assessed the number of diseased vessels and the synergy between percutaneous coronary intervention (PCI) with taxus and CABG (SYNTAX) scores. Any epicardial coronary artery with 50% or more stenosis was identified as a diseased vessel. SYNTAX score was calculated as previously described.®SPSS®Statistics for Mac, Version 20 software . The continuous variables were presented as mean ±standard deviation (SD) or median (interquartile range); the categorical variables were presented as number and percentages. The variables were tested for normality of distribution by Kolmogorov-Smirnov Test. SII tertiles were compared by the one-way analysis of variance (ANOVA) in normally distributed variables and Kruskal-Wallis test in variables without normal distribution. Dunn’s test was used in the nonparametric pairwise comparisons if significant deviations were observed by Kruskal-Wallis test. Post hoc analysis in case of significant deviations showed by ANOVA was planned to be performed using Tukey’s or Tamhane’s test, depending on the homogeneity of variances. No post hoc analysis was performed for variables from which SII was driven. The categorical variables were compared by chi-squared. A p-value of 0.017 adjusted by the Bonferroni method was used in pairwise comparisons of categorical variables.Statistical analyses were carried out using IBMCorrelation of hematological indices SII, NLR and PLR with SYNTAX score with respect to ACS type was tested with Spearman rank-order test. With setting each clinical outcome as the dependent variable, linear and logistic regression analyses were conducted, and the variables with a p value ≤0.2 in univariate comparisons were included into the multivariate model using the Stepwise method, in order to determine whether SII was a predictor of that specific clinical outcome. All necessary assumptions for the use of linear regression analysis were verified before results were interpreted. Results are presented with 95% confidence interval within [brackets]. Baseline variables such as age, gender, cardiovascular risk factors, creatinine, CRP and SII levels that are presented in Baseline characteristics of the studied population and the comparison of these characteristics in relation to SII tertiles are presented in Correlations of hematological indices SII, NLR and PLR with SYNTAX score with respect to ACS type were evaluated   . In UAPClinical outcomes tested by multivariate linear regression analyses were atherosclerotic burden represented by SYNTAX score, extent of myocardial damage  and duration of hospital stay. Linear regression revealed that SII , age  and DM  were significant predictors of SYNTAX score. The independent predictors of the extent of myocardial damage were SII ; female gender  and DM . Similarly, the independent predictors of duration of hospital stay were SII  and presence of diabetes mellitus .Clinical outcomes tested by logistic regression analyses were bleeding and in-hospital mortality. Binary logistic regression indicated that an independent predictor of bleeding was baseline hemoglobin value (odds ratio (OR): 1.29 [1.09 to 1.52] p=0.002). For in-hospital mortality, only age (OR: 1.09 [1.035 to 1.155] p=0.001) and baseline creatinine (OR: 4.6 [1.137 to 18.787] p=0.032) were predictors. SII was not a predictor in neither of outcomes.In this retrospective cohort of ACS patients, we demonstrated that a simple hematological index derived from neutrophil, lymphocyte and platelet counts on admission can be utilized to extrapolate the atherosclerotic burden, the extent of myocardial damage and the duration of hospital stay, independent of traditional cardiovascular risk factors and inflammatory markers such as CRP. Correlation of SII with SYNTAX score persisted in ACS patients irrespective of presence or absence of necrosis. This finding suggests that SII can potentially be used to identify high-risk individuals in ACS as early as on admission.1 Although severe systemic inflammation is an established indicator of mortality in ACS, no single inflammatory biomarker could have been identified to guide the treatment of cardiovascular risk.14 Even CRP, whose role in inflammation and atherosclerosis is well established, can only modestly predict cardiovascular events.15 Several hematological indices, such as NLR or PLR, have been proposed to represent early inflammatory response in ACS and possess prognostic significance.16 Nevertheless, inflammation is a continuous process and evidence revealed that a plethora of circulating cytokines subsides after an acute event with persisting high concentrations of some cytokines, such as interleukin-6 in the early post-MI period.17Mortality and morbidity in cardiovascular events are multifactorial, and results from a confluence of differing pathophysiological pathways in which inflammation plays a central role.19 Lymphocytes, on the other hand, are part of adaptive immunity, which alleviates inflammation through B1, T-helper2and T-regulatory subtypes.20 Lymphocyte count decreases secondary to acute stress hormones following myocardial infarction.21 Clinical studies have also established the association of low lymphocyte count with increased in-hospital mortality.21 A high NLR, thus, is associated with worse clinical outcomes, both in patients with ACS and in those with stable CAD undergoing percutaneous coronary intervention.7 NLR was also shown to be associated with severity and complexity of CAD, as represented by SYNTAX score.6Of white blood cell subtypes, neutrophils are the key elements of nonspecific first line defense. Neutrophil count is a well-defined prognostic factor in cardiovascular disease, particularly in patients with ACS.22 have combined NLR with mean platelet volume and showed that addition of a platelet related index predicts future cardiac events better, especially in patients with ACS. Çiçek et al.7 have also shown that a combination of NLR and PLR increased the power of predicting poor short and long-term prognosis when compared to using them alone in patients undergoing primary PCI. In this study, we speculated that an index that combines NLR and PLR would better represent the inflammo-thrombotic status of patients in the peri-MI period.On the basis of evidence that shows close leukocyte-platelet interaction in inflammation triggering thrombosis, Choi et al.10 have evaluated the role of SII in patients undergoing PCI and showed that, on a follow-up of 54.6±35.1 months, SII predicted major cardiac events such as cardiovascular death, nonfatal MI and nonfatal stroke better than traditional cardiovascular risk factors. They simply suggested that inflammation quantified by SII accounted for the poor clinical outcomes. They did not, though, report the association of SII with complexity of CAD. For the first time in literature, we have demonstrated that the SII was independently associated with SYNTAX score, irrespective of CRP and other well-known cardiovascular risk factors. Our finding also explains the results of Yang et al.,10 since patients with higher SII and SYNTAX scores are more prone to future cardiovascular events.There is scarce data on the value of SII in cardiovascular diseases. Yang et al.24 Moreover, SII was profoundly influenced by the type of the presenting ACS; in which STEMI patients had remarkably higher SII indices and UAP patients had lower SII indices. These findings suggest that, contrary to simple perception that considers SII as the result of inflammatory surge around the time of ACS, SII reflects the intertwined baseline atherosclerotic process prone to complications.Herein, it was intriguing to find a positive correlation of SII with SYNTAX score in all ACS subtypes. Among three hematological indices, namely NLR, PLR and SII, only SII was correlated with SYNTAX score in UAP patients without severe myocardial necrosis. ACS studies showing the relation of NLR and PLR with atherosclerotic burden were mostly derived from patients with either non-ST MI or STEMI with severe myocardial necrosis and significantly elevated troponin concentrations.26 Nunez et al.26 have found weaker association of WBC with non-STEMI when compared to STEMI, and speculated that the greater the extent of necrosis, the larger the WBC response. Our results suggest that SII, which integrates platelet count to the WBC counts, can define residual ongoing inflammation better than other hematological indices, even in the absence of necrosis.SII was related to the extent of myocardial damage and this relationship was probably through the type of ACS, with higher SII values in STEMI patients. Our finding is in line with the previous studies which have shown that, in the absence of necrosis, correlation of white blood cell count (WBC) with mortality was diminished.In this study, SII was a predictor of duration of hospital stay in patients with ACS. Increasing SII values represent high-risk patients with high SYNTAX score and severe myocardial damage, which explains the reason of longer durations of hospital care. Herein, we did not demonstrate an association between SII and in-hospital mortality, which can be attributed to early treatment with primary percutaneous intervention and relatively short duration of hospital stay.This study has several limitations regarding the retrospective nature of the study design and lack of follow-up data. Patient selection was elaborate as we have tried to exclude all patients with active infection or inflammatory condition, thus decreasing the number of subjects. Additionally, we did not include patients with CABG, since atherosclerotic burden could not be determined by neither number of diseased vessels nor SYNTAX score in patients with previous CABG. Another limitation of the current study was the fact that we could not include the baseline medication of the study population into the analyses.Immune, inflammatory and thrombotic balance is of pivotal importance in the pathogenesis of ACS. Given the distinctive association of SII with SYNTAX score, extent of myocardial damage and duration of hospital stay, it can potentially be used to identify high risk patients through a readily available and inexpensive approach.