The data was collected through the physical frailty tests, the use of a structured questionnaire, and searches on the records of the Brazilian National Register of Qualified Drivers.To analyze the information, the authors used descriptive statistics and non-parametrical tests. p= 0.8934). Physical frailty was significantly associated to the restrictions observed for those who were fit under restrictions (p= 0.0313), according to the weekly amount of kilometers traveled (p= 0.0222), and to car accidents occurred after the age of 60 (p= 0.0165).One hundred seventy two elderly people, of whom 56.4% pre-fragile and 43.6% non-fragile. 25.0% were considered fit for driving, 68.6% were considered fit, but with some restrictions, and 6.4% were placed as temporarily unfit for driving. There was no association between frailty condition and the final results for driving fitness (Physical frailty was significantly associated to the restrictions related to driving, reason to which makes important to manage frailty over this group of drivers. However, no association observed between physical frailty and the final result for driving vehicles. The elderly population in Brazil, presented in the National Survey by Household Sampling in 2015, showed 29,374,000, equivalent to 14.3% of the general population The Statistical Yearbook of 2015 of the Paraná Transit Department (DETRAN) showed that 23.28% of drivers in the state are over 55 years old, corresponding to 1,237,471, with a higher number of men  compared to women  Aging and safe driving have a complex interface, which demands the integration of cognitive, sensorial, and motor skills. These skills can change and/or deteriorate over the years, and as consequence, compromise the ability to drive The Brazilian National Traffic Code does not impose a maximum age for drivers. The decision is based on medical inspection, where the physician evaluates the physical and mental conditions of drivers, as well as their skills, to drive Among the many health issues, physical frailty is an important focus for investigation, due to its increased prevalence as people get older. Physical frailty is considered "a medical syndrome with multiple causes and contributions/determinants, in which is characterized by the reduction of strength, resistance, and reduction of physiological functioning that will increase the vulnerability of the individual, higher dependency, and/or death"The frailty phenotype is focused in the biological perspective of the syndrome, and it is composed by five measureable components, which includes the reduction of walking speed and handgrip strength, non-intentional weight loss, low level of physical activity, and self-reported fatigue/exhaustion Studies that analyze elders in different contexts, such as traffic medicine clinics, generate a wider evaluation of this age group, and a deeper understanding of physical frailty syndrome, subsidizing the implementation of public policies to a safer driving practice.In view of the above, the study aimed to analyze the association between physical frailty and results of the physical fitness test for vehicular direction in Brazilian elderly.st and July 31st 2015. The study took place at the traffic medicine clinics in the city of Curitiba (Brazil) where driving abilities are evaluated. The criteria of inclusion of clinics were: being accredited to perform driving ability evaluation; having an appropriate physical space to perform such tests. This is a cross sectional quantitative study, in which the sample was built between January 31During project designing, it was identified 54 regularly accredited clinics, which were put in sequence to be visited, chosen in a simple random sample. The clinics were classified with a letter and crescent numbers, from C1 to C54, and in this sequence they were evaluated according to the criteria of inclusion. Considering the lack of data related to the number of elders served by clinic, and the impartial and equitable distribution of elders by the traffic department, it was decided to establish a standard amount of interviewees (35 elders) to be interviewed in each clinic until the last day of data collection. In the last clinic, due to the end of this period, only 32 elders composed the sample. The criteria for inclusion of elders were: being 60 years old or older; being scheduled for the driving license tests; being able to answer the questionnaire. The criteria for exclusion were: to present illnesses and/or physical symptoms that, by any means, could impede to answer the questionnaire and to perform the tests. The elderly were invited to participate in the research and by signing the informed consent form; the data was collected in three stages: (1) use of the structured questionnaire; (2) tests to evaluate the physical frailty syndrome; (3) search for information in the Brazilian National Registry of Qualified Drivers. The structured questionnaire was designed specifically for the present study and it has questions related to driving skills. The variables of interest were: age, gender, type of driving license , experience on driving, characteristics of driving performance , used type of transmission , average traveled kilometers per week, and car accidents after the age of 60. ®. The elders that were considered fragile in this component were the ones found in the lowest quintile, after adjustments for gender and body mass index.Physical frailty was evaluated through the components of Fried phenotype To evaluate the walking speed, it was counted the seconds the participant took to go through a straight line under regular walking speed for 4.6 meters. After adjustments for gender and height, the elders that presented the results on the lowest quintile were considered fragile for this component.The non-intentional weight loss was observed through two questions: Have you lost weight in the past 12 months? How much? It was considered fragile the ones who reported weight loss ≥4.5 kg in the past 12 months.http://counsellingresource.com/quizzes/depression-testing/cesd/). The answers were categorized from 0 to 3, according to their frequency. An answer 2 or 3 to any of these questions placed the elder as fragile in this component.To evaluate the component fatigue/exhaustion, it was used the items 7 and 20 of the Scale of the Right for Epidemiological Studies - Depression (CES-D) , version 20.0. Descriptive statistics and non-parametric tests were used (chi-square and Cochan) to evaluate the association between interest variables and physical frailty. It was considered p ≤0.05 as for significant statistical evidence. The data was organized and analyzed through the softwares Microsoft Excelth 2012, which is based on the 1975 Helsinki Declaration and its further reviews. This study was approved by the Ethics Committee for Researches in Human Beings, from the Health Sciences Department of Paraná Federal University (Brazil), under protocol CAAE 34689914.8.0000.0102; approval CEP/SD 833460. The ethical principles for volunteer and consented participation of each individual/clinic were observed, according to present regulations in Brazil, such as the Resolution #466 of the Brazilian National Health Council, from December 12The sample is composed by 172 elders, with an average age of 67.7 ±6.6 years old, being 120 (70.7%) men. No elder was evaluated and categorized as fragile; the pre-fragile were 97 (56.4%) individuals, and the non-fragile were 75 (43.6%) elders. The final result of the driving test performed by a traffic physician showed that 25.0% of these elders were considered fit, 66.6% of them were set as fit with restrictions, and 6.4% were seen as temporarily unfit. p= 0.0222), and the number of accidents (p= 0.0165). There was no statistical significance among the characteristics related to driving  and physical frailty.As seen on p= 0.8934).On p= 0.0313). The use of contact lenses was the most prevailing restriction used  among non-fragile.In ,From the evaluation of candidates to renew their Brazilian National Driving License, there were no fragile elders, and this information differs from the majority of studies, specially those that study infinite populations, including ill elders that have some compromised functional abilities and are considered fragile Despite it was not observed the presence of fragile elders, the prevalence of pre-frailty was 56.4%, a finding that was above the ones reported in international researches, both in the United States of America It is worrisome the high frequency of pre-fragile elder drivers, once it is impossible to predict when the evolution of a significant functional decline will occur, which will compromise safe driving for the conductor and for the society. Therefore, the identification of fragile and pre-fragile elders during fitness test for driving licensing is fundamental, and above all, the guidance of these elders to learn how to manage frailty under the responsibility of geriatric and gerontology health care. The management of frailty is comprehended under four multi-professional character interventions: the performance of physical exercises (resistance and aerobics), caloric and protein support, use of vitamin D, and reduction of polypharmacy There was a significant association between the report of traffic accidents and physical frailty after the age of 60. This result indicates that it is necessary to study the development of clinical prediction that is sensible and specific to detect the risk of accidents among elder drivers, mainly in those seen as fragile and pre-fragile.The outcomes of traffic accidents involving elders can be different when comparing the age groups. The Insurance Commission of Western Australia - Motor Injury division - has compared two subgroups of drivers , and has found significant differences in regards to injuries. The youngest subgroup was more prone for injuries in the cervical region (30.6%), when compared to the result of the oldest group (12.1%), while the oldest group was more disposed to chest injuries . Yet, the research demonstrates may not have the pulmonary capacity to recover from such injuries, being more inclined from dying from such damagesIn regards to the driving habits of elders, it was found that 26.7% avoid driving at night, and 20.4% avoid highways and fast lanes. This growing self-regulation in night driving and highways was demonstrated in a study that characterized the drivers according to gender and age groups: 55-64 years old, 65-74 years old, and 75 years old or above. The increase in age was indirectly proportional to night driving, with a decrease in frequency of 30.4% among the youngest ones, 46.3% in the intermediary group, and 56.0% in the ones above 75 years old. The same occurred with highway driving: 18.8% of the youngest, and 32.9% of the oldest avoided driving in highways. When observing through gender, 34.9% of women avoided driving at night, and 24.4% avoided highways, while for men these numbers were 20.7% and 13.8%, respectively A study performed by the US Right for Disease Control (CDC) matches the results previously mentioned while showing that elders tend to modify their driving habits. As a result, it was found that 82% of the drivers who are 75 years old or more mentioned they limited their night driving travels, as well as due to weather or long distances. However, only 15% of the elders reported they limit their driving travels due to medical reasons, and none mentioned any cognitive impairment Elder drivers are conscious of their risks and use compensatory measures, avoiding dangerous driving conditions (such as heavy traffic or risky weather conditions), prefer taking known routes, and precautious driving techniques There was a statistic association between the restrictions in driving licenses and physical frailty of elders. The most frequent was the use of corrective lenses, and the unauthorized driving category statement. Comparing the pre-fragile elders to the non-fragile ones, the mandatory use of corrective lenses occurred less frequently among the pre-fragile. It is seen that many restrictions imposed to drivers are not related directly to the frailty phenotype, and are fundamental to driving, such as the sight.In regards to the driving categories, it is noted the number of elders with unauthorized driving categories. It was seen that the most unauthorized category was "C", followed by category "A". The category "A" is formed by all motor and electrical engine vehicles of two or three wheels, with or without a side car; category "C" comprehends all motor and electrical engine vehicles used for cargo transportation, registered as with minimum load capacity of total gross weight of 6 tons and total gross weight of the vehicle cannot surpass 3.5 tonsCandidates for driving vehicles under categories "C", "D", and "E" must demonstrate handgrip strength equal or above 30 kgf in each hand The minimum necessary dynamometer reading for the candidates to categories "A" and "B" must be equal or above 20 kgf The existence of a relationship between physical frailty and the fit with restrictions demonstrates the necessity of an effective management of frailty, which should start at least during the evaluation for fitness test in order to keep the specific abilities for driving and ideal driving performance. The restriction to driving can lead to decrease quality of life, and at the same time it can increase senescence The lack of a passing score to walking speed, level of physical activity, and handgrip strength present in the frailty phenotype, as well as the presence of self-reported components, such as fatigue/exhaustion, level of physical activity, and unintentional weight loss can influence the classification of the elders.Other limitations are related to the possibility of interviewees omitting data, during the physical frailty evaluation, and the transversal design of the study, which does not permit the complete understanding of some cause-and-effect relationships among the variables.Physical frailty was significantly associated to the restrictions related to driving, however, no association observed between physical frailty and the final result for driving vehicles, as well as an expressive percentage value of pre-fragile elders. This information demonstrates the importance of interventions in this stage, having higher possibility and effectiveness to interrupt and/or regress the condition, and as a consequence, the maintenance of a safe driving for a longer period.  La población de edad avanzada en Brasil, que participó en la Encuesta Nacional por Muestra de los hogares en 2015, fue de 29,374,000, equivalente al 14.3% de la población general El Anuario Estadístico 2015 de la Dirección General de Tráfico de Paraná (DMV) mostró que el 23.3% de los conductores con licencia son mayores de 55 años, lo que corresponde a una población de 1,237,471, en su mayoría hombres  El envejecimiento y la conducción vehicular segura tienen una interface compleja, que exige la integración de funciones cognitivas, sensoriales y motoras. Estas funciones pueden cambiar y/o deteriorarse con el envejecimiento y consecuentemente, perjudicar el acto de conducir El Código de Tráfico Brasileño no determina la edad máxima para conducir vehículos automotores. La decisión se basa en el examen médico pericial, en el que se evalúan las condiciones físicas y mentales del conductor y su aptitud para conducir Entre las inúmeras condiciones de salud en la vejez, la fragilidad física es un punto importante que debe ser investigado, por causa del aumento de su prevalencia a medida que se envejece. La fragilidad física es considerada "un síndrome médico con múltiples causas y contribuciones/determinantes, que se caracteriza por la disminución de la fuerza, resistencia y reducción de la función fisiológica que hace que aumente la vulnerabilidad del individuo y que él desarrolle mayor dependencia y/o muerte" El fenotipo de fragilidad está enfocado en la perspectiva biológica del síndrome y está compuesto por cinco componentes medibles, que incluyen la reducción de la velocidad de la marcha y de la fuerza de presión manual, la pérdida de peso no intencional, bajo nivel de actividad física y el autorrelato de fatiga/agotamiento Los estudios que incorporan a los ancianos en contextos diferenciados, como en clínicas de medicina de tráfico, posibilitan una evaluación más amplia de ese grupo etario y una mayor profundización en la comprensión del síndrome de la fragilidad física, subsidiando la implementación de políticas dirigidas a una conducción vehicular más segura.Teniendo en cuenta lo anterior, el objetivo del estudio fue analizar la asociación entre la fragilidad física y los resultados de la prueba de aptitud física para la conducción vehicular en ancianos brasileños.Se trata de un estudio cuantitativo de corte transversal, durante el período de 31 de enero a 31 de julio de 2015. El estudio fue realizado en las clínicas de tráfico donde se realiza el examen de aptitud para la conducción vehicular, en la ciudad de Curitiba/PR (Brasil). Los criterios de inclusión de las clínicas fueron: estar acreditadas para realización de exámenes de aptitud física y mental y/o evaluación psicológica; tener espacio físico adecuado para la realización de las pruebas de conducción.En el momento del delineamiento del proyecto se identificaron 54 clínicas regularmente acreditadas, que fueron incluidas para el estudio por medio de un muestreo aleatorio simple. Las clínicas fueron clasificadas con letras y números crecientes, de C1 a C54, y en esa secuencia fueron evaluadas, utilizando los criterios de inclusión. Considerando la inexistencia de datos referentes al número de ancianos atendidos por clínica y la distribución imparcial y equitativa de ancianos por el órgano de tráfico, se determinó realizar 35 entrevistas por clínicas, donde se incluyeron ancianos hasta el último dia de muestreo. En la última clínica, debido al término del período de muestreo, se entrevistaron 32 ancianos. Los criterios de inclusión del anciano fueron: tener edad igual o superior a 60 años; citados para las pruebas de conducción vehicular; ser capaz de responder a los cuestionarios del estudio. Criterios de exclusión: presentar enfermedades, problemas y síntomas físicos que por cualquier motivo, impidieran la aplicación de los cuestionarios y la realización de las pruebas de conducción.Los ancianos fueron invitados a participar y con la firma del consentimiento informado, se colectaron los datos en tres etapas: (1) aplicación de un cuestionario estructurado; (2) pruebas de evaluación del síndrome de la fragilidad física; (3) búsqueda de los datos en el formulario de Registro Nacional de Conductores Habilitados. El cuestionario estructurado fue elaborado específicamente para el presente estudio y abordó cuestiones referentes a la dirección vehicular. Las variables de interés fueron: edad, sexo, modalidad del carné de Conducción (primera Conducción o renovación), tiempo de Conducción, características de la dirección , tipo de transmisión automotora , kilómetros por semana y accidentes de tránsito después de los 60 años. ®. Los ancianos con valores que estuvieron en el quintil más bajo después del ajuste para sexo e índice de masa corporal, fueron considerados frágiles para este componente.La fragilidad física se evaluó por medio de los componentes del fenotipo de Fried Para evaluar la velocidad da marcha, se midió el tiempo en segundos cuando el participante recorrió una línea recta, caminando un trayecto de 4.6 m en estado de reposo. Los ancianos que presentaron valores en el quintil más bajo, después del ajuste para sexo y estatura, fueron considerados frágiles para este componente.Se verificó la pérdida de peso no intencional, según la respuesta a dos preguntas: El señor perdió peso en los últimos 12 meses? Cuántos kilogramos?. Fue considerado frágil el anciano que declaró pérdida de peso corporal ≥4.5 kg en los últimos 12 meses.Right for Epidemiological Studies - Depression (CES-D) (http://counsellingresource.com/quizzes/depression-testing/cesd/). Las respuestas se categorizaron de 0 a 3, de acuerdo con la frecuencia. Una respuesta 2 o 3 para cualquier una de esas preguntas categorizó el anciano como frágil para este componente.Para evaluar el componente fatiga/agotamiento, se utilizaron los ítems 7 y 20 de la Escala del Minnesota Leisure Activity Questionnaire, validada para ancianos brasileños La investigación del nivel de actividad física fue realizada por la aplicación del et al, pero los puntos de corte utilizados en este estudio se definieron a partir de los resultados de la muestra. La metodología utilizada para la evaluación de la fragilidad física, fue propuesto por Fried En el formulario de Registro Nacional de Conductores Habilitados se buscó el resultado final de la evaluación del anciano en el examen de aptitud y los valores de la fuerza de presión palmar emitidos por el médico de tráfico. El examen médico realizado incluyó un examen físico general y pruebas específicas que incluyeron una evaluación oftalmológica, otorrinolaringología, cardíacas, neurológicas y del aparato locomotor; no se hizo ninguna prueba de conducción en esta ocasión. El resultado obtenido fue presentado, conforme la resolución del Consejo Nacional de Tránsito 425 de 27 de noviembre de 2012, como "apto", "apto con restricciones", "no apto temporario" e " no apto" ® 2015 y se analizaron mediante el programa Statistical Packagefor Social Sciences (SPSS), versión 20.0. Se utilizó la estadística descriptiva y pruebas no paramétricas (Chi-cuadrado y Cochan) para evaluar la asociación entre las variables de interés y la fragilidad física. Se consideró el p ≤0.05 con significancia estadística. Los datos se organizaron en ExcelEl estudio fue aprobado por el Comité de Ética institucional de la Universidad Federal de Paraná , siendo aprobado con el registro CAAE 34689914.8.0000.0102, CEP/SD 833460. Se siguieron los principios éticos de una participación voluntaria y consentida de cada sujeto, conforme las recomendaciones contenidas en la norma vigente en Brasil, Resolución nº. 466 del Consejo Nacional de Salud, de 12 de diciembre de 2012, que considera la Declaración de Helsinki 1975 y sus revisiones posteriores. La muestra fue constituida por 172 ancianos, con una media de edad de 67.7±6.6 años. Se incluyeron 120 (70.7%) hombres. Ningún anciano fue evaluado y categorizado como frágil; los pre-frágiles fueron 97 (56.4%) y no frágiles 75 (43.6%). El resultado final de la prueba de conducción vehicular realizado por el médico de tráfico en los ancianos mostró que el 25.0% estaban aptos, 66.6% aptos con restricción y 6.4% no aptos temporarios. p= 0.0222) y el número de accidentes (p= 0.0165). No hubo significancia estadística entre las características relacionadas a la cnducción vehicular  y la fragilidad física.En la p= 0.8934).En la p= 0.0313). El uso de lentes correctivas fue la restricción más prevalente  en los no frágilesSe presenta en la ,En las evaluaciones de los candidatos que iban a renovar el Carné Nacional de Conducción no hubo ancianos frágiles y este es un dato que difiere de la mayoría de los estudios, principalmente de los del tipo poblacional, que involucran también a los ancianos enfermos, con la capacidad funcional disminuida y ya fragilizados A pesar de no observarse la presencia de ancianos frágiles, la prevalencia de pre-fragilidad fue del 56.4%, resultado superior a los de estudios internacionales realizados en los Estados Unidos (40.0%) Es preocupante la alta frecuencia de conductores ancianos pre-frágiles, ya que es imposible predecir el tiempo de evolución de la decadencia funcional significativa, lo que podría incidir en una conducción no segura y peligrosa para la sociedad. De este modo, la identificación de los ancianos frágiles y pre-frágiles durante el examen de aptitud para la Conducción vehicular es fundamental, para para realizar una gestión específica sobre ancianos con fragilidad en los servicios de geriatría y gerontología. La gestión de la fragilidad comprende cuatro intervenciones de carácter multi-profesional: realización de ejercicios (resistencia y aeróbicos), suporte calórico y proteico, uso de vitamina D y reducción de la polifarmacia Hubo asociación significativa entre el relato de accidentes de tránsito y la fragilidad física, ocurridos después de los 60 años. Este resultado indica que son necesarios estudios que desarrollen instrumentos de predicción clínica, que sean sensibles y específicos para detectar los riesgos de accidentes en conductores ancianos, principalmente en los frágiles y pre-frágiles.versus 18.5% del más joven). También, el estudio destacó que los más viejos pueden no tener la capacidad pulmonar para recuperarse de dichas lesiones, estando más propensos a morir de heridas torácicas Los desenlaces de los accidentes de tránsito en ancianos, pueden ser diferentes cuando se observa el grupo etario. La Comisión de Aseguradoras Australianas de Accidentes de conducción comparó dos subgrupos de conductores (edades 45-64 y 65 años y más) y se encontraron diferencias significativas respecto a los tipos de heridas. El subgrupo más joven era más susceptible a herirse en la región cervical cuando se comparó con los más viejos (30.6% y 12.1%), mientras que el subgrupo más viejo era más susceptible a daños torácicos  corroboró los resultados mencionados al mostrar que los ancianos tienden a modificar sus hábitos de conducción. El 82% de los conductores con 75 años o más dijeron limitar la conducción en la noche, o por condiciones climáticas y largas distancias. Solo el 15% de los ancianos manifestaron limitar la conducción por razones médicas y ninguno menciono que lo hacían por problemas cognitivos Un estudio realizado por el Los conductores ancianos están conscientes de sus riesgos y utilizan acciones compensatorias, evitan situaciones de conducción peligrosas (tráfico intenso o condiciones climáticas adversas), prefieren rutas conocidas y conducción con precaución Hubo asociación estadística entre las restricciones establecidas para la obtención del Carné de conductor y la fragilidad física de los ancianos. Las más frecuentes fueron el uso de lentes correctivos y la categoría de conducción no autorizada. La obligatoriedad del uso de lentes correctivos ocurrió con menor frecuencia en los pre-frágiles comparado con los no frágiles. Se observó que diversas restricciones impuestas a los conductores no se relacionaron directamente al fenotipo de fragilidad y son fundamentales en la conducción vehicular, como la visión. Sobre las categorías de Conducción, llama la atención el número de ancianos con categorías de Conducción no autorizadas. Se observó que la categoría no autorizada con mayor frecuencia fue la "C" seguida por la "A". La categoría "A" comprende todos los vehículos automotores y eléctricos, de dos o tres ruedas, con o sin carro lateral, mientras que la "C" todos los vehículos automotores y eléctricos utilizados en transporte de carga, registrados con capacidad mínima de peso bruto total de 6.000 kg, cuyo peso bruto total exceda a 3.500 kg Los candidatos para conducir vehículos adscritos a las categorías "C", "D" y "E", necesitan de una fuerza igual o superior a 30 kgf en cada una de las manos La dinamometría mínima necesaria para los candidatos a las categorías "A" e "B" debe ser igual o superior a 20 kgf La existencia de la relación entre la fragilidad física y los aptos con restricción evidencia la necesidad de una gestión de la fragilidad efectiva, que se debe iniciar, por lo menos, durante la evaluación de la aptitud, para poder mantener las habilidades específicas de conducción y desempeño de conducción ideal. Si se les restringe conducir a los ancianos les puede afectar negativamente la calidad de vida, lo que puede acelerar incluso, la senescencia La ausencia de un puntaje para la velocidad de la marcha, nivel de actividad física y la fuerza de presión palmar, presentes en el fenotipo de fragilidad, como también la presencia de componentes de auto reporte como la fatiga/agotamiento, nivel de actividad física y pérdida de peso no intencional pueden influir en la clasificación de los ancianos.Otras limitaciones se refieren a la posibilidad de omisión de datos por parte del anciano, durante la evaluación de la fragilidad física y al diseño transversal del estudio, que no proporciona el entendimiento de algunas relaciones de causa y efecto entre las variables.La fragilidad física estuvo asociada a las restricciones relacionadas con la conducción. Sin embargo, no se observó una asociación entre fragilidad física y el resultado final la conducción de vehículos, esto también se observó en una parte de los ancianos pre frágiles. Esta información demuestra la importancia de realizar intervenciones en esta fase de la vida, para tener una mayor posibilidad y efectividad de la interrupción y/o reversión de esta condición y consecuentemente mantener una conducción segura por un mayor tiempo.


Ceriello's second affiliation was originally omitted. Dr. Ceriello is affiliated with the Department of Cardiovascular and Metabolic Diseases, IRCCS Gruppo Multimedica, Sesto San Giovanni, MI, Italy as well as the Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pii Sunyer (IDIBAPS) and Centro de Investigación Biomédicaen Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Barcelona, Spain.In the article “Predictors of chronic kidney disease in type 2 diabetes: A longitudinal study from the AMD Annals initiative”,


Five-year-old female patient with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Deterioration of cardiopulmonary function with higher oxygen requirements secondary to pulmonary arteriovenous shunts, epistaxis.  The patient was treated with the monoclonal antibody bevacizumab, which inhibits the vascular endothelial growth factor, with good clinical outcome. Hereditary hemorrhagic telangiectasia is an autosomal dominant disorder characterized by arteriovenous malformations in different organs, making its clinical presentations varied. Systemic therapeutic options for a generalized disease are limited. The monoclonal antibody bevacizumab, seems to be a good option in this disorder. Although reported as successful in adult population, its use in pediatric population has not yet been reported. Here we report the use of bevacizumab in a 5-year-old female patient with hereditary hemorrhagic telangiectasia, showing clinical benefits and good outcome.  Its prevalence is close to 1: 5,000-8,000 ,,The number and location of lesions vary, even within the same family. Most telangiectases are in the oral, nasal and gastrointestinal mucosa Bevacizumab, a recombinant humanized monoclonal antibody that inhibits the vascular endothelial growth factor (VEGF), binding to its receptors on the surface of the endothelial cells, inhibits proliferation of endothelial cells, endothelial growth and cause regression of existing vessels increasing endothelial cell death o C, oxygen saturation 84%, weight 12.5 kg and height 88 cm. Multiple telangiectases on face, hypertelorism and low-set ears were evidenced. Supplementary oxygen was necessary with a 60% Venturi device. Cardiopulmonary examination showed a grade II/IV systolic heart murmur in mesocardium. Pulmonary auscultation was normal. In the abdominal examination an enlarged liver  without splenomegaly was documented. Limbs with drumstick-like fingers, capillary refill of two seconds, peripheral and central cyanosis were also observed. Neurological examination was normal.A 5-year-old female patient was referred to our institution for liver failure and multiple pulmonary arteriovenous fistulas. The mother smoked during the first trimester of pregnancy and congenital cytomegalovirus (CMV) was diagnosed. The child's delivery was at 38 weeks without complications, weight 2,500 g, length 42 cm. Two months after birth the patient developed CMV bronchiolitis obliterans and pneumonia , impaired respiratory function and alveolar hemorrhage. She required invasive mechanical ventilation and antiviral therapy. At that time, an abnormal liver function was associated to CMV infection. In addition, hepatic fibrosis, ascites, growth retardation and impaired general condition were all evidenced. At 5 years old she was evaluated because epistaxis, multiple telangiectases on face, breathlessness, ascites, hypoxemia and evidence of multiple pulmonary arteriovenous fistulas. She was referred to our institution due to the case complexity. The patient was admitted to the pediatric intensive care unit. On physical examination, she presented a poor general status with growth retardation, heart rate of 80 beats per minute, respiratory rate of 25 breaths per minute, blood pressure 96/55 mmHg, temperature 36.2Streptococcus pneumoniae for Prevenar 7. High levels of IgE were evidenced. On the other hand, IgA, IgG and IgM total levels were normal. Levels of C3 and C4 were normal. Phenotypic lymphocytic counts were normal . Antinuclear, anti-mitochondrial, and anti-smooth muscle antibodies were all negative. Enzymatic analysis of α-1-antitrypsin and α-fetoprotein were normal. Biopsy of the liver and spleen showed perisinusoidal and septal IV/VI fibrosis, extramedullary hematopoiesis, and portal hypertension. All microbiological analysis were negative. Bone marrow biopsy was normal. Several imaging studies were done, including a normal brain Magnetic Resonance Angiography. Thorax tomography showed abnormal dilation of pulmonary veins, and growth of right cavities. Splenoportal angioresonance of hepatic circulation showed nodular regenerative changes without evidence of focal lesions of neovasculature, and permeable splenic-portal circulation. Endoscopy showed hypertensive gastropathy and esophageal varices grade I-II. Echocardiogram showed multiple secondary intrapulmonary shunts with a positive bubble contrast test; systolic and diastolic functions preserved, mild pulmonary stenosis, peak gradient of 36 mmHg, pulmonary artery pressure in 44 mm Hg and left ventricular ejection fraction of 73%. Abdominal ultrasound showed hepatic nodular regenerative changes, and splenomegaly. Splenoportal Doppler ultrasound described no evidence of vascular abnormalities and portal hypertension with preserved flow. A diagnostic cardiac catheterization was done, showing multiple AVMs in all lung lobes, predominantly on the left lung , Electrolytes were normal. Hepatic involvement was documented with a total bilirubin of 1.78 mg/dL, indirect 1.01 mg/dL and direct 0.77 mg/dL, in addition to abnormal Gamma glutamyl transferase . Transaminases were also altered (AST 71.2 U/L and ALT 53.6 U/L). Chemical analysis showed a normal renal function; total proteins of 5.90 g/dL, albumin 3.17 g/dL and Ferritin 291.7 ng/mL . Acute infectious diseases were all discarded . Immunological analysis showed a positive response to 50% of serotypes 7-14 to eft lung . During hospitalization, the patient presented several episodes of epistaxis, and deterioration of cardiopulmonary function with higher oxygen requirements secondary to pulmonary arteriovenous shunts. Gastrointestinal, liver or central nervous system shunts were discarded. Because of episodes of spontaneous and recurrent epistaxis, and the presence of multiple telangiectases and pulmonary AVMs, the diagnosis of HHT (Rendu-Osler-Weber) syndrome was made, despite of having no family history. Immunodeficiencies or lymphoproliferative disorders were excluded. Hepatopulmonary syndrome (HPS) was also ruled out based on the presence of pulmonary AVMs, multiple telangiectases, and epistaxis that were compatible with HHT over HPS. Patient required high-flow oxygen, bronchodilators and antihypertensive treatment. Five catheterizations for management were required with the implantation of more than 60 coils. The initial interventional catheterization treated AVMs localized on the right inferior lobe (15 embolizations). The second and the third catheterizations were done in the left inferior lobe and lingula. In the fourth catheterization, recurrence was evidenced in the left lung and new AVMs were found in the right inferior lobe requiring new embolizations. Due to a regular development and emergence of new arteriovenous communications during cardiac catheterization, in a 6-month period, a systemic treatment was planned. Among the alternatives proposed in the literature, the use of estrogen, thalidomide and bevacizumab were all considered. Because of the age of the patient, the potential toxicity and teratogenicity the use of the first two treatments was discarded. Due to the successful treatment in adult patients with HHT and, after multiple meetings conducting by all the medical specialties, ethics committee of the institution, parents and her health service authorization, we decided to start bevacizumab. Bevacizumab was administered at doses of 5 mg/kg (65 mg) every 15 days. After an 8-month hospitalization, and the infusion of 6 doses of bevacizumab, the patient improved the respiratory symptoms, epistaxis episodes and evolution of arteriovenous malformations without recurrence in the last cardiac catheterization. At discharge, the oxygen requirement decreased from 60% FiO2 to 28%, with an oxygen saturation of 80%. Facial telangiectases improved significantly. Echocardiogram showed also improvement with decreasing pulmonary artery pressure from 44 mmHg to 22 mm Hg and reduction in peak gradient of 36 mmHg to 17 mmHg . ThoraciThe drug infusions were well tolerated, with no evidence of infection or adverse effects associated with the injection. After one year of follow-up, the clinical condition of the patient remains stable. After the third and fifth cardiac catheterization, no echocardiography was done. Last echocardiography was done at discharge after 6 cycles of bevacizumab. de novo mutations -vs. AVM occlusion concerning this case are also discussed in HHT is an autosomal dominant disorder, which includes a wide spectrum of mutations and genes involved. According to the genetic abnormality, different organs may be involved. In addition, there is a high incidence of This particular case was a big challenge for us because the local therapeutic alternatives were not enough to improve the clinical of the patient or the progress of the disease. The use of bevacizumab was proposed as a therapeutic off-label option where the local initiative therapies were insufficient. The good evolution of the patient after starting bevacizumab suggested its effectiveness as an antiangiogenic factor. ,The use of bevacizumab in the pediatric population has been limited to patients with cancer, for example neuroblastoma, Wilms' tumor, central nervous system tumors, vascular tumors However, some considerations must be taken. Our patient seems to have a complex phenotype, HHT being part of a wider clinical spectrum. Hypertelorism, low-set ears, and growth retardation, as well mild pulmonary stenosis, might be due to a dysmorphologic syndrome. As we did not perform genetic analysis, a contiguous-gene deletion syndrome with a deletion encompassing ENG or ALK1/ACVRL1 (the well-known HHT causing syndrome) may be hypothesized. Hence, her failure to respond to embolotherapy might be due to the presence of a more complex syndrome than HHT alone. In this context, the benefic effects of bevacizumab may be related to the complex genetic condition, and no conclusion can be drawn to generalize bevacizumab effect in the whole HHT population. Genetic counselling was requested in our patient. Concerning mild pulmonary valve stenosis, an improvement was also observed. Thus another bevacizumab-related mechanism rather than AVMs improvement may affect the stenosis. This aspect needs to be further evaluated in other cases. In addition, our observational period (over 1 year) is too short to get definitive conclusions on bevacizumab effectiveness. Even other events, such as AVM-related brain abscesses that may be prevented with embolotherapy more than bevacizumab. We are following the clinical course of our patient. Through this case, a new systemic drug choice in pediatric patients with this syndrome is planted, showing an acceptable safety profile, decreasing progression of symptoms, and the need for liver transplantation and improve quality of life. ,-La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) o síndrome de Osler Weber Rendu es una enfermedad vascular multi sistémica autosómica dominante, caracterizada por telangiectasias mucocutaneas y malformaciones arteriovenosas (MAVs) que predisponen a formación de shunts y sangrados. La prevalencia es cercana a 1:5,000-8,000 ,,,,El número y localización de las lesiones varían, incluso en la misma familia de los pacientes afectados. La mayoría de telangiectasias son en la mucosa oral, nasal y gastrointestinal El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), se une a sus receptores en la superficie de las células endoteliales, inhibe la proliferación de células endoteliales, el crecimiento endotelial y causa la regresión de vasos existentes aumentando la muerte celular endotelial o C, saturación de oxígeno 84%, peso 12.5 kg y estatura de 88 cm. Se evidenciaron múltiples telangiectasias en la cara, hipertelorismo y orejas de implantación baja. Fue necesario tratamiento con oxígeno suplementario con un dispositivo Venturi a 60%. El examen cardiopulmonar evidenció un soplo cardíaco sistólico de grado II/IV en el mesocardio. La auscultación pulmonar fue normal. En el examen abdominal se documentó una hepatomegalia  sin esplenomegalia. También se observó acropaquia, llenado capilar de 2 segundos, cianosis periférica y central. El examen neurológico fue normal.Una paciente de 5 años de edad fue remitida a nuestra institución por insuficiencia hepática y múltiples fístulas arteriovenosas pulmonares. La madre fumó durante el primer trimestre del embarazo y se diagnosticó citomegalovirus congénito (CMV). El parto fue a las 38 semanas sin complicaciones, peso 2,500 g, longitud 42 cm. Dos meses después del nacimiento, el paciente desarrolló bronquiolitis obliterante y neumonía por CMV , deterioro de la función respiratoria y hemorragia alveolar. Requirió ventilación mecánica invasiva y terapia antiviral. En ese momento, presentó una función hepática anormal que se asoció a la infección por CMV. Además, se evidenció fibrosis hepática, ascitis, retraso del crecimiento y deterioro de la condición general. A los 5 años fue evaluada por epistaxis, telangiectasias múltiples en la cara, disnea, ascitis, hipoxemia y evidencia de múltiples fístulas arteriovenosas pulmonares. Ella fue remitida a nuestra institución debido a la complejidad del caso. La paciente fue ingresada en la unidad de cuidados intensivos pediátricos. En el examen físico, presentaba un pobre estado general con retraso del crecimiento, frecuencia cardiaca de 80 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 25 respiraciones por minuto, presión arterial 96/55 mmHg, temperatura 36.2Toxoplasma y Rubéola fueron positivos). El análisis inmunológico mostró una respuesta positiva al 50% para los serotipos 7-14 a Streptococcus pneumonie para Prevenar 7. Se evidenciaron altos niveles de IgE. Por otro lado, los niveles totales de IgA, IgG e IgM fueron normales. Los niveles de C3 y C4 fueron normales. Los recuentos linfocíticos fenotípicos fueron normales . Los anticuerpos antinucleares(ANAS), anti-mitocondriales y anti-músculo liso fueron todos negativos. El análisis enzimático de α1-antitripsina y α-fetoproteína fue normal. La biopsia del hígado y el bazo mostraron fibrosis perisinusoidal y septal IV/VI, hematopoyesis extramedular e hipertensión portal. Todos los análisis microbiológicos fueron negativos. La biopsia de médula ósea fue normal. Se realizaron varios estudios de imagen, incluyendo una Angiografía por Resonancia Magnética cerebral normal. La tomografía de tórax mostró dilatación anormal de las venas pulmonares y crecimiento de cavidades cardiacas derechas. La angiorresonancia esplenoportal de la circulación hepática mostró cambios regenerativos nodulares sin evidencia de lesiones focales de neovasculatura y circulación esplénica-portal permeable. La endoscopia de vías digestivas altas mostró gastropatía hipertensiva y varices esofágicas grado I-II. El ecocardiograma mostró múltiples derivaciones intrapulmonares secundarias con una prueba positiva de burbujas con contraste, funciones sistólica y diastólica preservada, estenosis pulmonar leve, gradiente pico de 36 mmHg, presión arterial pulmonar en 44 mmHg y fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 73%. La ecografía abdominal mostró cambios regenerativos nodulares hepáticos y esplenomegalia. La ecografía Doppler esplenoportal no describió evidencia de anomalías vasculares e hipertensión portal con flujo preservado. Se realizó un cateterismo cardíaco de diagnóstico, mostrando MAVs múltiples en todos los lóbulos pulmonares, predominantemente en el pulmón izquierdo , los electrolitos fueron normales. Se documentó compromiso hepático con una bilirrubina total de 1.78 mg/dL, bilirrubina indirecta 1.01 mg/dL y bilirrubina directa de 0.77 mg/dL, además de una gamma glutamil transferasa (GGT) anormal . Las transaminasas también estaban elevadas (AST 71.2 U/L y ALT 53.6 U/L). Los demás paraclínicos mostraron una función renal normal; Proteínas totales de 5.90 g/dL, albúmina 3.17 g/dL y ferritina 291.7 ng/mL . Se descartaron enfermedades infecciosas agudas , a pesar de no tener antecedentes familiares. Se excluyeron inmunodeficiencias o trastornos linfoproliferativos. El síndrome hepatopulmonar (HPS) también se descartó en base a la presencia de MAVs pulmonares, telangiectasias múltiples y epistaxis que eran compatibles con HHT sobre HPS. El paciente requirió oxígeno de alto flujo, broncodilatadores y tratamiento antihipertensivo. Se requirieron cinco cateterismos para el manejo, con la implantación de más de 60 coils. La intervención inicial con cateterismo trató las MAVs localizadas en el lóbulo inferior derecho (15 embolizaciones). El segundo y el tercer cateterismo se realizaron en el lóbulo inferior izquierdo y lingula. En el cuarto cateterismo, la recurrencia se evidenció en el pulmón izquierdo y se encontraron nuevas MAVs en el lóbulo inferior derecho que requirieron nuevas embolizaciones.Debido a un desarrollo regular de nuevas comunicaciones arteriovenosas durante la terapia de cateterismo cardíaco en un período de seis meses, se planificó un tratamiento sistémico. Entre las alternativas propuestas en la literatura, se consideraron el uso de estrógenos, talidomida y bevacizumab. Debido a la edad del paciente, la toxicidad potencial y la teratogenicidad del uso de los dos primeros tratamientos estos se descartaron. Debido al éxito del tratamiento en pacientes adultos con THH y, después de múltiples reuniones realizadas por todas las especialidades médicas tratantes, el comité de ética de la institución, los padres y su autorización de servicio de salud, decidimos iniciar el bevacizumab. Bevacizumab se administró a dosis de 5 mg/kg (65 mg) cada 15 días. Tras una hospitalización de ocho meses y la infusión de 6 dosis de bevacizumab, la paciente presentó una mejoría en los síntomas respiratorios, episodios de epistaxis y en la evolución de malformaciones arteriovenosas sin recurrencia en el último cateterismo cardíaco. Al momento del alta, el requerimiento de oxígeno disminuyó del 60% FiO2 al 28%, con una saturación de oxígeno del 80%. Las telangiectasias faciales mejoraron significativamente. El ecocardiograma mostró también mejoría con disminución de la presión arterial pulmonar de 44 mmHg a 22 mm Hg y reducción en el gradiente pico de 36 mmHg a 17 mmHg . La TAC Las infusiones del medicamento fueron bien toleradas, sin evidencia de infección o efectos adversos asociados con la inyección. Después de un año de seguimiento, el estado clínico del paciente permanece estable.Después del tercer y quinto cateterismo cardiaco, no se realizó ecocardiografía. La última ecocardiografía se realizó al alta tras 6 ciclos de bevacizumab.,,,La THH es un trastorno autosómico dominante, que incluye un amplio espectro de mutaciones y genes implicados. Según la anomalía genética, pueden estar involucrados diferentes órganos. Además, existe una alta incidencia de mutaciones de novo Este caso particular fue un gran desafío para nosotros porque las alternativas terapéuticas locales no fueron suficientes para mejorar la clínica del paciente o el progreso de la enfermedad. El uso de bevacizumab se propuso como una opción terapéutica off-label donde las terapias locales eran insuficientes. La buena evolución del paciente después del inicio del bevacizumab sugirió su eficacia como factor antiangiogénico.,El uso de bevacizumab en la población pediátrica se ha limitado a pacientes con cáncer, por ejemplo, neuroblastoma, tumor de Wilms, tumores del sistema nervioso central, tumores vasculares Sin embargo, algunas consideraciones deben tomarse. Nuestro paciente parece tener un fenotipo complejo, con la THH siendo parte de un espectro clínico más amplio. El hipertelorismo, las orejas de implantación baja y el retardo del crecimiento, así como la estenosis pulmonar leve, pueden deberse a un síndrome dismorfológico. Como no se realizó el análisis genético, un síndrome de deleción de genes contiguos con una deleción que abarque ENG o ALK1/ACVRL1 (el bien conocido como causante de THH) puede ser la hipótesis. Por lo tanto, su falta de respuesta a la emboloterapia podría deberse a la presencia de un síndrome más complejo que THH solo. En este contexto, los efectos benéficos del bevacizumab pueden estar relacionados con la compleja condición genética, y no se puede sacar ninguna conclusión para generalizar el efecto del bevacizumab en toda la población THH. El asesoramiento genético fue solicitado en nuestro paciente.En cuanto a la estenosis de válvula pulmonar leve, también se observó una mejoría. Por lo tanto, otro mecanismo relacionado con el bevacizumab además de la mejora de la MAVs puede incidir sobre la estenosis. Este aspecto debe ser evaluado más a fondo en otros casos.Además, nuestro período de observación  es demasiado corto para obtener conclusiones definitivas sobre la efectividad del bevacizumab. Incluso otros eventos, como MAVs relacionadas con abscesos cerebrales que se pueden prevenir con emboloterapia más que con bevacizumab. Estamos siguiendo el curso clínico de nuestro paciente.A través de este caso, se plantea una nueva elección sistémica de fármacos en pacientes pediátricos con este síndrome, mostrando un perfil de seguridad aceptable, disminuyendo la progresión de los síntomas, la necesidad de trasplante hepático y mejorando la calidad de vida.


Régis Peffault de Latour's name appeared incorrectly as Peffault de Latour Régis.In the article, “Atypical presentation of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated by eculizumab: A case report”,


The following information is missing from the Funding section: Publication of this paper was funded by FEDER—Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional funds through the COMPETE 2020—Operational Programme for Competitiveness and Internationalisation (POCI), Portugal 2020, and by Portuguese funds through FCT—Fundação para a Ciência e a Tecnologia/Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação in the framework of the project "Institute for Research and Innovation in Health Sciences" (POCI-01-0145-FEDER-007274). IASO received this funding. The publisher apologizes for the error.


Inborn errors of metabolism (IEM) represent an important public health problem due to current diagnosis and treatment limitations, poor life quality of affected patients, and consequent untimely child death. In contrast to classical methods, tandem mass spectrometry (MS/MS) has allowed simultaneous evaluation of multiple metabolites associated with IEM offering higher sensitivity, low false positive rates and high throughput.Determine concentration levels for amino acids and acylcarnitines in blood of newborns from Colombia, to establish reference values for further use in diagnosis of IEM. Implementation of a method to determine amino acids, acylcarnitines and succinylacetone in newborn dried blood spots using MS/MS, and its application in a cross-sectional study conducted in 891 healthy neonates from Cali and Quibdo cities is described. fifty-seven analytes that allow the diagnosis of more than 40 different pathologies were tested. The method showed to be linear, precise and accurate. Healthy neonates 1-18 days of age were included, 523 from Cali and 368 from Quibdo; 52% male and 48% female. Age-related differences on the concentration levels of amino acids and acylcarnitines were observed whereas no significant differences by gender were found. The study has contributed to reveal the usual concentration levels of amino acids, acylcarnitines and succinylacetone that could be used as reference for the establishment of a newborn metabolic screening program in Colombia. The incidence could be estimated in one person per 2,000 inhabitants for the most common, but in some cases can be as low as one per 10,000 or more inhabitants, which makes these diseases to be poorly known, seldom studied and treated and therefore neglected IEM are serious, degenerative, chronic diseases with painful and disabling clinical manifestations ranging from unnoticed clinical pictures or confused with other diseases to varying degrees of mental retardation and physical disability et al. ,,,--Tandem mass spectrometry (MS/MS) is a technology that allows simultaneous detection and identification of multiple analytes with high sensitivity, accuracy and precision, with high specificity. Based on these properties, MS/MS has been incorporated as a diagnosis tool for IEM screening Because of the urgent need for a highly sensitive method for diagnostic and efficient IEM screening in Colombia, this study is focused on the establishment of concentration values of amino acids (AAs), acylcarnitines (ACs) and succinylacetone (SUAC) in a sample of Colombian newborns using MS/MS technology.A total of 891 healthy newborns from Cali  and Quibdo , were recruited between August 2012 and July 2015 and included in the study. Blood specimens were collected by heel-stick and spotted on filter paper cards  which were dried for 24 hours at room temperature and then stored at 4° C until use, according to the standards from Clinical and Laboratory Standard Institute All infants included in the present study fulfilled all selected inclusion criteria to ensure that they were not suffering from any disorder or disease. Among those criteria, we highlighted that healthy male and female newborns had to have weights in the range of 2,500 -4,000 g, gestational ages of 37-42 weeks, an APGAR score greater than 7 at 10 min and aged between 2 and 18 days.n-butanol from Fluka. The filter paper 903 Protein Saver used for blood spot samples were purchased from Whatman. Base, low, medium and high level blood spot controls were supplied by the Newborn Screening Quality Assurance Program of Center of Disease Control and Prevention (CDC) . Dried blood samples were analyzed using high performance liquid chromatography  coupled to Tandem mass spectrometer 3200 QTRAP (AB Sciex). Isotopically labeled internal standards AAs and ACs were purchased from Cambridge Isotope Laboratories, Inc.; hydrazine sulfate salt and HPLC grade acetonitrile from Sigma-Aldrich, SUAC from HT Brink, University hospital of Amsterdam, formic acid and 3 N HCl in 2 atmosphere at room temperature for approximately 25 min at 40° C. Then 50 µL of methanol were added and dried again for 10 min. Samples were then reconstituted in 60 μL of n-butanol 3N HCl and incubated at 65º C ± 5° C for 20 min. The resulting mixtures were again dried for about 20 min, and each residue was finally reconstituted in 150 μL of mobile phase (acetonitrile: water 50:50 containing 0.025% formic acid), covered with aluminum foil, shaken for 10 min at room temperature, centrifuged at 500 r.p.m. for 4 min and placed into an autosampler tray for MS/MS analysis.Dried blood spots (DBS) were punch at 3.2 mm diameter and placed into a single well of a polystyrene 96-well plate, to which 120 μL were added of a daily working solution containing acetonitrile: water (80:20 v/v), 0.08% formic acid, 3.6 mol/L hydrazine hydrate and internal standards of AAs, ACs and SUAC. The plate was sealed using adhesive Sealing Film (Fisherbrand No 08-408-240) and shaken at 600 rpm for 45 min at 45º C. The extracts were transferred to a new polystyrene 96-microwell plate and then dried under NA triple quadrupole tandem mass spectrometer, operated in positive-ion mode was used for analysis of AAs, ACs and SUAC. The samples were run using isocratic mobile phase (acetonitrile: water - 50:50 containing 0.05% formic acid) with a flow rate of 70 μL/min in 3 min run per sample using a high-performance liquid chromatography pump. The analysis was done using three different experiments per run: 1. Neutral loss of m/z 102 (scan range m/z: 130-280) for AAs detection, 2. Precursor ion of m/z 85 (scan range m/z: 200-550) for ACs and the multiple reaction mode (MRM) for SUAC (m/z 211 → 137) and the AA with lower sensitivity such as Arg (m/z 231 → 70), Gly (m/z 132 → 76), Leu (m/z 188 → 86), Met (m/z 206 → 104), Ser (m/z 162 → 60), His (m/z 156 → 110), OH-Pro (m/z 188 → 68), Thr (m/z 176 → 74) Ornitine (m/z 189 → 70) and Citruline (m/z 232 → 113). The software Analyst 1.5.2 (BioSciex) was used for data acquisition and Chemoview and Neoscreen were used for data analysis. Quantification of target analytes was achieved by calculating the ion abundance ratios of each pure compound relative to isotopically labeled internal standards (IS).Linearity of the method for AAs, ACs and SUAC was estimated in duplicated by inter-assay analysis of the DBS calibrators from CDC at four different concentrations between 3.7 and 746.7 µmol/L for AAs, 0.1 and 52.8 µmol/L for ACs and 0.3 and 11.1 µmol/L for SUAC and at 95% of confidence interval (CI). The limit of detection (LOD) was evaluated using a linearization in three different lower levels of concentration for each analyte, taking into account the baseline noise as an indicator of instrument sensitivity. Both the intra-assay and inter-assay precision for AAs, ACs and SUAC was estimated at two medium concentration levels of the DBS calibrators from CDC. Intra-assay precision was determined by duplicates in five repetitions, whereas the inter-assay precision was determined in duplicates for three days and two different analysts. Precision was denoted as the percent of coefficient of variation (%CV <20%) and Cochran values (<0.555) for intra-assay and inter-assay precision, respectively. The accuracy of the assay was determined using DBS calibrators from CDC at four concentration levels (Lot: 1321-24 for AA and Lot: 1361-64 for AC) over three batch runs. Accuracy was denoted as the relative error (%RE). Accuracy was required to be within ±20%RE 2) for linearity, critical value of the F-distribution  for analysis of variance, CV and Cochran values for precision and percentage of recovery for the Accuracy. A Shapiro-Wilk Test was used to check normality; however, there was not enough evidence to say that the data was normally distributed. Group comparisons by gender and study site were determined by a Mann Whitney U test and correlations between age and each analyte concentration were tested with a Spearman test. A p value ≤0.05 was considered significant.Data were processed with R-project by Bell Laboratories . Results are expressed as coefficient correlation (RLinearity was determined using four levels of concentrations. Coefficients of linear regressions (R²) for AAs, ACs and SUAC were >0.96 for all analytes . LineariAccuracy of the method was determined by replicated analysis of samples containing known amounts of each analyte in DBS calibrators from CDC. The accuracy data obtained were in the range of 83.2 to 109.9% for AAs, of 80.0 to 116.6% for ACs and was 104.8% for SUAC . The LODA total of 891 healthy neonates between 1 and 18 days of age, 463 (52%) male and 428 (48%) female, were included in this study. Of them, 313 neonates were between 1-2 days old, 257 between 3-8 days old and 321 were 9 to 18 days old.A total of 25 analytes were used in the validation process, which form part of quality controls given by the CDC. In addition, 32 other analytes were tested to complete a total of 57 analytes of which 19 were AAs, 37 were ACs and SUAC, thus allowing diagnosis of 50 different pathologies. Specific markers were selected according to information obtained from Regions 4 Genetic New Born Screening In general, the AAs n= 8,  had meanNormal concentrations of AAs and ACs were compared with regard to factors such as age and gender. All data sets did not show a normal distribution when they were evaluated by Shapiro-Wilk test for normality, therefore non-parametric tests were used to check for differences between concentrations of AAs and ACs regarding different factors.Age had a significant effect on analytes concentration, with rho ranging from 0.02 to 0.52 for positive relations and -0.06 to -0.39 for negative relations . For thep= 0.018, higher concentration in males), while, in the case of the ACs, free carnitine and myristoyl carnitine also presented significant differences with higher concentrations in males, with p-values of 0.004 and 0.024, respectively  on dried blood spots collected from Colombian newborns. This methodology revealed the normal concentrations values of these analytes in an ethnically diverse population of 891 newborns. Based on the national birth rate of the country  st and 99th percentile reported in Region 4 genetics for these metabolites, we found values in similar ranges for most of them using a much smaller population. Some carnitines including and Hidroxy-octadecanoylcarnitine (C18), showed much greater 99th percentile values compared with those reported by other laboratories, which could be a problem due to a possible increase of false negatives by overlapping between the higher cut-off of healthy infants and lower cutoff of sick infants. Although ACs mean concentrations were in a low range of 0.07-32.4 µmol/L, these were always above their LOD, which is important for diagnostic distinction from patients with some metabolic disorders Limitation in samples collections, such as a suitable collection time, appropriate application of heel-stick blood to filter paper, sufficient drying before packaging, and timely shipment to the screening laboratory, was present in less than 10% of the samples. However, we found that the validation parameters established for this method displayed great precision and accuracy leading to CVs and recoveries according to internationally accepted values for bioanalytical methods to be considered reliable and reproducible ,Acylcarnitine profiles of dried blood samples were characterized by a decrease in the concentration of most of them as the child aged, consistent with data reported in previous studies Significant differences were observed between levels of analytes when Cali and Quibdo results were compared (data no shown). However, there were also differences in the mean age of the newborn enrolled in the two populations, while the newborn from Cali had a mean of 9 days (range: 4-18 days) age, Quibdo's newborn had a mean age of 2 days (range: 1-7 days). It is known that the age, drugs therapies, parenteral nutrition, transfusions and type of feeds can all potentially influence the results. These differences were taking into account when cut-off values were established.,Use of MS/MS for Newborn screening of IEM offer some advantages such as analytical sensitivity, selectivity and accuracy, with the possibility to measure several analytes in a single analysis and relatively low rate of interferences In conclusion, this is the first report of analyses of characteristic metabolites for IEM diagnosis by MS/MS in Colombia such as it is done in developed countries. At present, the biochemical tests and analytical tools being used in Colombia do not have enough sensitivity and specificity when compared to MS/MS. Additionally, those techniques such as gas chromatography, and enzymatic and colorimetric methods use complex protocols with long treatment of samples and are restricted to a limited number of analytes associated with a few diseases. The application of advanced technology, such as automated electrospray MS/MS analysis, allowed detection of more than 40 IEM with a significant reduction in analysis time (2-3 min). Data reported here represents a significant contribution to establish normal concentration levels of AAs, ACs and SUAC to be used as reference for implementation of a new newborn metabolic screening program in Colombia based on MS/MS technology, allowing to define the national prevalence of IEM. ,Los errores innatos del metabolismo (EIM) son parte del grupo de las llamadas "enfermedades raras, olvidadas o huérfanas" que por fortuna afectan a muy pocas personas en el mundo. La incidencia puede estimarse en una persona por cada 2,000 habitantes para las enfermedades más comunes, pero en algunos casos puede ser tan baja como uno por cada 10,000 o más habitantes, lo que hace que estas enfermedades sean poco conocidas, estudiadas y tratadas, y como consecuencia desatendidas Los EIM son enfermedades crónicas graves y degenerativas, con manifestaciones clínicas dolorosas e incapacitantes que van desde cuadros clínicos inadvertidos o que se confunden con otras enfermedades, con diversos grados de retraso mental y discapacidad física ,,,--La espectrometría de masas en tándem (MS/MS) es una tecnología que permite la detección e identificación simultánea de múltiples analitos con alta sensibilidad, exactitud y precisión, con alta especificidad. Basándose en estas propiedades, se ha incorporado la MS/MS como una herramienta de diagnóstico para el tamizaje de EIM Debido a la necesidad urgente de un método altamente sensible para el diagnóstico y el tamizaje eficiente de los EIM en Colombia, este estudio se enfoca en el establecimiento de valores de concentración de aminoácidos (AAs), acilcarnitinas (ACs) y succinilacetona (SUAC) normales en una muestra colombiana de recién nacidos utilizando como tecnología la MS/MS.Un total de 891 recién nacidos sanos de Cali  y Quibdó  fueron reclutados entre agosto de 2012 y julio de 2015 e incluidos en el estudio. Las muestras de sangre fueron colectadas por punción en talón e impregnadas en papel de filtro , luego se dejaron secar durante 24 horas a temperatura ambiente y posteriormente fueron almacenadas a 4º C hasta su uso, siguiendo las guías del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI) Este ensayo se realizó de acuerdo con las Directrices para Buenas Prácticas Clínicas de la ICH E-6 y el protocolo fue aprobado por los comités de ética del Centro Internacional de Vacunas- CIV , Clínica Versalles  y el Hospital San Francisco de Asís (Quibdó). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito (CI) de la madre de cada recién nacido al momento de la inscripción al estudio.Todos los niños incluidos en el estudio cumplieron con todos los criterios de inclusión para asegurar que no sufrían ningún trastorno o enfermedad. Los recién nacidos sanos de ambos sexos debían cumplir criterios como tener pesos entre 2,500 y 4,000 g, edades gestacionales entre 37 a 42 semanas, puntuación APGAR mayor de 7 a los 10 min y edad entre 2 y 18 días de nacidos.Estándares de AAs y AC marcados isotópicamente fueron adquiridos en Cambridge Isotope Laboratories, Inc .; la sal de sulfato de hidrazina y acetonitrilo de grado HPLC en Sigma-Aldrich, SUAC de HT Brink, del Hospital Universitario de Ámsterdam, el ácido fórmico y HCl 3 N n-butanol de Fluka. El papel de filtro 903 Protein Saver usado para muestras de muestras de sangre se compró a Whatman. Los controles basales, de baja, media y alta concentración en sangre fueron proporcionados por el Programa de Aseguramiento de Calidad de tamizaje neonatal (NSQAP) del Centro de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) . Las muestras de sangre secas se analizaron usando cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC)  acoplada a un espectrómetro de masas en Tandem 3200 QTRAP (AB Sciex).Discos de sangre seca (DSS) se perforaron a un diámetro de 3.2 mm, y cada uno se dispuso en un pozo de una placa de poliestireno de 96, a los cuales se adicionaron 120 µL de solución de trabajo preparada diariamente que contenía: acetonitrilo:agua (80:20 v/v), 0.08% de ácido fórmico, 3.6 mol/L de hidrato de hidracina y los estándar internos de AAs, ACs y SUAC. La placa fue sellada con microfilm autoadhesivo (Fisherbrand No 08-408-240) y agitada a 600 rpm a 45° C durante 45 min. 2 a temperatura ambiente por aproximadamente 25 min a 40° C. Después se adicionaron 50 µL de metanol y los pozos de nuevo se secaron durante 10 min. Las muestras fueron reconstituidas en 60 µL de n-butanol 3N HCl e incubadas a 65° C ±5° C por 20 min. La mezcla resultante se secó nuevamente durante 20 min, y los residuos fueron finalmente reconstituidos en 150 µL de fase móvil (acetonitrilo:agua 50:50 con 0.025% de ácido fórmico), la placa fue cubierta con papel aluminio, agitada por 10 min a temperatura ambiente, y centrifugada durante 4 min a 500 rpm antes de ser puesta en la bandeja del automuestreador para el análisis por MS/MS.Los extractos fueron transferidos a una nueva placa de poliestireno de 96 pozos y fueron secados bajo atmosfera de NUn espectrómetro de masas en tándem con analizadores en triple cuadrupolo lineal, operado en modo ión-positivo fue usado para el análisis de AAs, ACs y SUAC. Las muestras se analizaron usando como fase móvil acetonitrilo:agua 50:50 con 0.025% de ácido fórmico en modo isocrático, a un flujo de 70 µL/min en una corrida de 3 min por muestra usando una bomba binaria HPLC . El análisis fue realizado usando tres experimentos diferentes por corrida: 1. Perdida neutra de m/z 102 (rango de scan m/z: 130/280) para la detección de AAs, 2. Precursor iónico de m/z 85 (rango del scan 200-550) para ACs, y 3. Modo de reacción múltiple (MRM) para SUAC (m/z 211 → 137) y los AA con baja sensibilidad como la Arg (m/z 231 → 70), Gly (m/z 132 → 76), Leu (m/z 188 → 86), Met (m/z 206 → 104), Ser (m/z 162 → 60), His (m/z 156 → 110), OH-Pro (m/z 188 → 68), Thr (m/z 176 → 74) Ornitine (m/z 189 → 70) y Citruline (m/z 232 → 113). El software Analyst 1.5.2 (BioSciex) fue usado para la adquisición de los datos, y los programas Chemoview y Neoscreen fueron usados para el análisis de los datos. La cuantificación de los analitos de interés se realizó calculando la abundancia de iones de cada compuesto puro en relación con los estándares internos marcados isotópicamente (IS).La linealidad del método para AAs, ACs y SUAC se estimó por duplicado mediante el análisis de los controles en DSS del CDC, a cuatro concentraciones diferentes entre 3.7 y 746.7 µmol/L para AAs, 0.1 y 52.8 µmol/L para ACs y 0.3 y 11.1 µmol/L para SUAC y a un intervalo de confianza (IC) del 95%. El límite de detección (LOD) se evaluó utilizando una linealización de los tres niveles de concentración inferior para cada analito, teniendo en cuenta el ruido de base como indicador de la sensibilidad del instrumento.Tanto la repetibilidad como la precisión intermedia del ensayo para AAs, ACs y SUAC se estimaron a dos niveles de concentración (baja y media) de los controles en DSS del CDC. La repetibilidad se determinó por duplicado en cinco repeticiones, mientras que la precisión intermedia fue determinada por duplicado durante tres días y dos analistas diferentes. La precisión fue denotada como el coeficiente de variación (CV <20%) y valores de Cochran (<0.555) para la repetibilidad y reproducibilidad respectivamente.La precisión del ensayo se determinó utilizando los controles en DSS del CDC a cuatro niveles de concentración (Lot: 1321-24 para AA y Lot: 1361-64 para AC) en tres series de corridas. La precisión se denominó como el error relativo (%RE), y debía estar dentro de ±20% RE para ser aceptado 2) para la linealidad, valor crítico de la distribución F (análisis ANOVA) para el análisis de los valores de varianza, CV y Cochran para la precisión y porcentaje de recuperación para la exactitud. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk para comprobar la normalidad; sin embargo, no hubo pruebas suficientes para decir que los datos se distribuyeran normalmente. Las comparaciones entre grupos por sexo y lugar del estudio se determinaron mediante la prueba U Mann Whitney y las correlaciones entre la edad y concentración de los analitos se determinaron usando la prueba de Spearman. Un valor de p ≤0.05 se consideró significativo.Los datos se procesaron con R-project de Bell Laboratories . Los resultados se expresan como coeficientes de correlación  para AAs, ACs y SUAC fueron >0.96 para todos los analitos . Los ranLa exactitud del método se determinó mediante el análisis de muestras que contenían cantidades conocidas de cada analito en controles en DSS del CDC. Los datos de precisión obtenidos estuvieron en el rango de 83.2 a 109.9% para AAs, de 80.0 a 116.6% para ACs y 104.8% para SUAC . Los LODSe incluyeron en este estudio un total de 891 neonatos sanos de entre 1 y 18 días de nacidos, 463 (52%) hombres y 428 (48%) mujeres. De ellos, 313 recién nacidos tenían entre 1 y 2 días, 257 entre 3 y 8 días y 321 entre 9 y 18 días. Las muestras en DSS se usaron para determinar los 25 analitos validados, y que forman parte de los controles de calidad entregados por el CDC, adicionalmente, se analizaron otros 32 analitos para completar un total de 57, de los cuales 17 eran AAs, 37 ACs y SUAC, que permiten identificar 50 patologías diferentes. Los marcadores específicos se seleccionaron de acuerdo con la información obtenida a partir de la página de mejoramiento de calidad de laboratorios de tamizaje neonatal de Region 4 En general, los AAs n= 8,  tenían cSe compararon las concentraciones normales de AAs y ACs con respecto a factores como la edad y el sexo. Los datos no mostraron una distribución normal cuando fueron evaluados usando la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk, por lo que se utilizaron pruebas no paramétricas para verificar las diferencias entre concentraciones de AAs y ACs con respecto a los diferentes factores.La concentración de analitos tuvo una correlación significativa, con un rho que osciló entre 0.02 y 0.52 para las relaciones positivas y -0.06 y -0.39 para las relaciones negativas . Para lop= 0.018, mayor concentración en los hombres), mientras que en el caso de los AC, la carnitina libre y la miristoil carnitina también presentaron diferencias significativas con concentraciones más altas en los hombres, con valores p de 0.004 y 0.024, respectivamente  Se observó que el método mostró una correlación lineal en una amplia gama de concentraciones, así como límites de detección bajos cuando se evaluaron muestras de sangre enriquecidas con los analitos de estudio preparados en DSS , y posteriormente mezclados con estándares internos marcados isotópicamente. En general, no se observaron problemas mayores en la toma y manejo de las muestras, en menos del 10% de las muestras se presentaron problemas de calidad de los DSS, secado insuficiente o retrasos en tiempo de entrega. Los parámetros de validación establecidos mostraron una gran precisión y exactitud, que se evidencia en los CVs y los porcentajes de recuperación que se encuentran dentro de los valores aceptados internacionalmente para métodos bioanalíticos Las variables utilizadas en la regresión para cada analito fueron estadísticamente significativas con valores críticos de la distribución F <5% (prueba ANOVA), demostrando por lo tanto que el modelo implementado fue adecuado. Las concentraciones calculadas a partir de las muestras de recién nacidos mostraron los límites más altos para AAs y más bajos para ACs y SUAC, lo que se correlaciona con una mayor ingesta de proteínas durante la alimentación del lactante.Cuando se comparan los percentiles 1 y 99 con los reportados por Región 4 genetics para estos metabolitos, se observan valores en rangos similares para la mayoría de ellos usando una población mucho más pequeña. Algunas carnitinas, entre ellas la Hidroxi-octadecanoilcarnitina (C18), mostraron percentiles más altos (99) en comparación con los reportados por otros laboratorios, lo que podría representar un problema debidos al posible aumento de falsos negativos al superponerse entre el corte superior de lactantes sanos y el corte inferior en lactantes enfermos.Aunque las concentraciones medias de ACs estuvieron en un rango bajo de 0.07 -32.4 µmol/L, éstas estuvieron siempre por encima de su LOD, lo cual es importante para la identificación de pacientes con algunos trastornos metabólicos En el caso de la isovaleril carnitina, que mostró un ligero aumento de la concentración con la edad, podría atribuirse su variabilidad a factores externos como el uso de antibióticos o la hemólisis relacionada con la ictericia. La edad debe considerarse como un factor importante en la determinación de los valores de concentración de referencia, teniendo en cuenta las dificultades relacionadas con el diagnóstico en los lactantes de más edad debido a la disminución de las concentraciones de ACs. Los valores de corte más bajos para estos analitos en niños mayores podrían conducir a una dificultad en el diagnóstico de trastornos metabólicos que muestren deficiencia de carnitina. ,No se encontraron diferencias significativas entre niños y niñas para la mayoría de los metabolitos, excepto en el caso de la arginina, la carnitina libre y la miristoilcarnitina, que mostraron una mayor concentración para los neonatos hombres, estos resultados se correlacionan con estudios previamente reportados para las carnitinas Se observaron diferencias significativas entre las concentraciones en DSS de los analitos cuando se compararon los resultados entre Cali y Quibdó (datos no mostrados). Sin embargo, también hubo diferencias en la edad media de los recién nacido captados en las dos poblaciones, mientras que los recién nacidos de Cali tenían una media de 9 días (rango: 4-18 días), los recién nacidos de Quibdó tenía una edad media de 2 días (rango: 1-7 días) de nacidos. Se sabe que la edad, las terapias farmacológicas, la nutrición parenteral, las transfusiones y el tipo de alimentación pueden influir potencialmente en los resultados. Estas diferencias se tuvieron en cuenta al establecer los valores límite. El uso de MS/MS para la detección de EIM en recién nacidos ofrece algunas ventajas como la sensibilidad analítica, selectividad y precisión, con la posibilidad de medir varios analitos en un solo análisis con una tasa de interferencias relativamente baja ,Se ha sugerido que la integridad de las muestras de sangre seca en papel de filtro puede verse comprometida en un corto periodo de tiempo por la humedad y la temperatura a la que son expuestas durante el transporte de las muestras, se puede presentar una degradación significativa de los AA y AC en las muestras de sangre a alta temperatura (45° C) y humedad (>70%), particularmente en el primer día de almacenamiento En conclusión, este es el primer reporte de análisis de los metabolitos característicos para el diagnóstico de EIM por MS/MS en Colombia, tal como se realiza en los países desarrollados. Actualmente, las pruebas bioquímicas y las herramientas analíticas que se utilizan en Colombia no tienen suficiente sensibilidad y especificidad en comparación con la MS/MS. Además, las técnicas como la cromatografía de gases y los métodos enzimáticos y colorimétricos utilizan protocolos complejos con un tratamiento prolongado de las muestras y se restringen a un número limitado de analitos asociados con unas pocas enfermedades. La aplicación de tecnología avanzada, como el análisis automatizado de MS/MS con ionización en electrospray, permite la detección de más de 40 EIM con una reducción significativa del tiempo de análisis (2-3 min).Los datos reportados aquí representan una contribución significativa para establecer los niveles normales de concentración de AAs, ACs y SUACs para ser usados como referencia para la implementación de un programa de tamizaje metabólico de recién nacidos en Colombia basado en la tecnología MS/MS, que permita definir la prevalencia nacional de estas EIM.


Dear editors, cordial greetingsAs a group of researchers and professionals signing this letter to the editors, respectfully, we want to make a series of observations and reflections regarding the article "Afro-Colombian ethnicity, a paradoxical protective factor against dengue" We considered that the article in question lightly concludes that the Afro-Colombian population present a lower risk of complications compared to the non-Afro-Colombian population. This situation, besides of not being completely based on data and facts that it describes and analyzes, is an assertion that can be a source of deeply disorientation for the Colombian health services, upon a time these conclusions get disseminated, and it can also mistakenly indicate to Afro-Colombian people that the risk of complications is lower in the presence of a virus causing a dengue disease.In our point of view, several of the article's affirmations can be object of xenophobic and exclusive evaluations towards the Afro-Colombian populations, mostly perceived when the authors conclude that in zones or neighborhoods with high number of Afro-Colombian there is a greater incidence of dengue among this population. The authors did not show data or measurements of this condition to identify whether (or not) Afro-descendants were infected at the site of evaluation and whether (or not) they developed the disease, so that these findings should have been assessed more rigorously before making this kind of affirmations and "risky" conclusion.Although there are characteristics of Afro-descendants that may give to them less susceptibility to severe dengue manifestations, it is already known about the multifactorial pathogenesis of this disease; in which, variables such as environmental factors ,The conditions related to host genetics and environmental factors might predispose to severe forms of the disease, but the important thing is to bear in mind that most of them have been the result of conclusions obtained by studies of association. In addition, recent meta-analysis studies on factors that may influence dengue's manifestations indicate that malnutrition has an inverse association with dengue shock syndrome and dengue hemorrhagic fever  It is also possible that the article is failing to measure or has bias in misclassification, regarding to the auto-recognition for each patient's race On the other hand, it is confusing the fact that when comparing with the conclusions obtained by Rojas et al. Although the authors state that there is no risk of a possible ecological fallacy, it is obvious that most conclusions were obtained with data analysis of population-level records, which exceed individual conclusions Finally, it should be considered that dengue is a complex disease in which mechanisms and severe forms of infection have not been fully elucidated, requiring robust and ethical studies to establish new theories about viral pathogenesis, as to avoid making wrong assumptions for the individuals under the study. Estimados editoresEl grupo de investigadores y profesionales firmantes de esta carta al editor, queremos realizar una serie de observaciones-reflexiones muy respetuosas, con relación al artículo "Afro-Colombian ethnicity, a paradoxical protective factor against dengue" Consideramos, que el artículo en mención, concluye de forma ligera que la población afrocolombiana presentó menor riesgo de complicaciones, comparado con la población no afrocolombiana; esta situación, además de no estar completamente basada en los datos y hechos que describe y analiza, es una afirmación que puede ser profundamente desorientadora para los servicios de salud, quienes una vez diseminadas estas conclusiones, pueden de forma errada indicarle a los usuarios afrocolombianos que el riesgo de complicaciones es menor ante la presencia de una virosis causada por el Dengue. Varias de las afirmaciones del artículo, pueden ser objeto de apreciaciones xenofóbicas y excluyentes hacia las poblaciones afro-colombianas, tal y como se percibe cuando los autores concluyen que en las zonas o barrios con alta población afrocolombiana se presenta mayor incidencia de dengue en la población no afrocolombiana. Aquí, los autores no indicaron datos o mediciones de esta condición para identificar si efectivamente las personas afrodescendientes se encontraban infectadas en el sitio de evaluación y si desarrollaron o no la enfermedad por lo que dichas conclusiones debían haber sido evaluadas con mayor rigurosidad antes de realizar afirmaciones de tal magnitud. A pesar de que existen características propias de los afrodescendientes que les pueden conferir una menor susceptibilidad a las manifestaciones graves del dengue, se sabe que la patogénesis por esta enfermedad es de carácter multifactorial, en la cual influyen variables como factores ambientales ,Las condiciones relacionadas a la genética del hospedero y a los factores ambientales podrían predisponer a las formas graves de la enfermedad, lo importante es no olvidar que la mayoría de ellos han sido resultado de conclusiones obtenidas por estudios de asociación. Inclusive, estudios recientes de meta-análisis sobre factores que pueden influir en las formas del dengue indican que la desnutrición tiene una asociación inversa con el síndrome de shock por dengue y la fiebre de dengue hemorrágica También es posible que el artículo este incurriendo en errores de medición o sesgo de información tipo mala-clasificación de acuerdo al auto reconocimiento de la raza de cada paciente Por otro lado, llama la atención que al comparar las conclusiones obtenidas por Rojas et al.  Answer letter to the Editor,We have carefully read Rengifo et al.We disagree with the letter correspondents in considering xenophobic any element of this research. The study design considered any risk of discrimination on the grounds that it directly affected the outcome, and that it safeguarded the principle of equity in the selection and evaluation of variables. Significant results were verified by adjusted models that in some cases refuted the original findings (cumulative incidence by age and ethnic origin). Our interpretations of the results also warn of a silent phase of dissemination of the epidemic in communities with a larger Afro-Colombian population, which may require sanitary adjustments to modify the case numbers of dengue and severe dengue.Finally, we agree on the complexity of the disease and the limitations of ecological studies; but these two arguments do not detract from the value of the conclusions of the study beyond the limitations we recognize in the discussion. Public health research can contribute to better policy decisions in a region by allowing decision-makers to better understand a problem or situation. But defining what decisions authorities should take in health is a responsibility only of decision-makers, in which they have to take into account other aspects, such as social, economic, technical and also reliance on other sciences  Respuesta carta al Editoret al.,Hemos leído con atención las apreciaciones de Rengifo Diferimos con los corresponsales de la carta en considerar xenofóbico cualquier elemento de la investigación. En e l diseño del estudio consideró cualquier riesgo de discriminación por considerar que afectaba directamente el resultado y se resguardo el principio de equidad en la selección y evaluación de las variables. Los resultados significativos fueron comprobados por modelos ajustados que en algunos casos refutaron los hallazgos originales (incidencia acumulada por edad y origen étnico). Nuestras interpretaciones de los resultados también alertan de una fase silenciosa de diseminación de la epidemia en comunas con mayor población afrocolombiana que puede requerir ajustes sanitarios para modificar las cifras de caso de dengue y dengue grave. Por último, coincidimos en la complejidad de la enfermedad y las limitaciones de los estudios ecológicos; pero, estos dos argumentos no restan el valor de las conclusiones del estudio mas alla de las limitaciones que reconocemos en la discusión. Las investigaciones en salud pública pueden contribuir a que se tomen mejores decisiones políticas en una región, porque le permite a los gobernantes entender mejor un problema o una situación. Pero, definir que decisiones debe tomar una autoridad en salud es una responsabilidad únicamente del gobernante, donde tiene que tener en cuenta otros aspectos, como los sociales, económicos, técnicos y además apoyarse en otras ciencias


The following information is missing from the Funding section: PMM received a doctoral research grant from “Région Midi-Pyrénées”, Animal Genetics Department from INRA and GENOMCAP research program including INRA, APIS-GENE, ALLICE (formerly UNCEIA), CAPGENES and FCEL.


Corrigendum on Authors affiliationIn the original article, there was an error in Affiliation 1. Instead of “Centre de Genòmica, Institut Valencià d' Agràries, València, Spain”, it should be “Centre de Genòmica, Institut Valencià d'Investigacions Agràries, Montcada , Spain.”In addition there was a mistake in the X-axis label of Figure The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.