Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmune disease that mainly affects women, characterized by the production of autoantibodies. Its causal agent is unknown, but the combination of environmental, hormonal and genetic factors may favor the development of the disease. Parvovirus B19 has been associated with the development of SLE, since it induces the production of anti-single stranded DNA antibodies. It is unknown whether PV-B19 infection is an environmental factor that trigger or reactivate SLE in the Mexican Mayan population. A preliminary serological and molecular study of PV-B19 infection in Mayan women with established SLE was done. IgG and IgM anti PV-B19 were evaluated in 66 SLE patients and 66 control subjects, all women of Mayan origin. Viral DNA and viral load were analyzed by qPCR. Insignificant levels of IgM were observed in 14.3% (4/28) of the patients and 11.4% (4/35) of control subjects. IgG was detected in 82.1% (23/28) of the patients and 82.9% (29/35) of control subjects, but were significantly higher in patients. Viral DNA was found in 86.0% (57/66) of the patients and 81.0% (54/66) of control subjects. Viral load, quantified in 28/66 patients and 31/66 controls which were positive for IgM and IgG, was significantly higher in controls.  The high prevalence of PV-B19 in Yucatan, and the presence of IgM, IgG, and viral load in Mayan women with established SLE suggest that PV-B19 infection could be an environmental factor to trigger or reactivate SLE. The disease has a worldwide distribution and predominantly affects women ,Mexico has an admixed Mestizo population with a genetic pool from the Amerindian and the Spanish ,,Environmental factors such as bacterial, parasitic, fungal and viral infections have been associated with the pathogenesis of the disease in genetically predisposed patients -Human PV-B19, which was identified in 1975 by Yvonne Cossart and her colleagues--PV-B19 is transmitted by respiratory aerosol spread from individuals acutely infected, or by parenteral transmission via blood transfusion and blood products ,,PV-B19 is a ubiquitous virus, distributed worldwide, which can infect any age group. Primary infection usually occurs in childhood and adolescence. Seroprevalence (presence of specific IgG denoting past infection) increases with age. In industrialized countries, it is estimated from 2% to 10% in children under five years, that could increase up to 50% at the age of 15 and in adults it varies from 40% to 70%. By the age of 70, it becomes 80% to 100% et al.et al.In Mexico, there are few clinical and epidemiological studies of PV-B19. Tapia Several studies have been focused on the diagnosis of PV-B19 infection, but the relationship of PV-B19 with stablished SLE has not been studied in Mayan population of Mexico. Our objective was to perform a preliminary serological and molecular analysis of PV-B19 infection in women of the Mayan population with established SLE and healthy women. IgM and IgG anti-PVB19, presence of viral DNA and viral load were evaluated in both groups. Sixty-six SLE women of Mayan origin, were recruited at the Rheumatology outpatient of the Agustin O'Horán and ISSSTE Regional Hospital, Yucatan. Diagnosis was established according American College of Rheumatology (ACR) criteria 2SO4), which develops a yellow color. The color intensity is proportional to antibody concentration. Reading was performed at a wavelength of 450 nm in an ELISA reader (model BioTek(r) ELx800), and antibody concentration was determined by the following formula:Two commercially available ELISA kits for detection of anti-B19 IgM (EIA-3504) and anti-B19 IgG (EIA-3503)  were used Antibody concentration= (Abs) (10)/ COWhere:Abs = sample absorbance10 = constant to compare absorbance (cut-off and control samples)CO = Cut-off control mean absorbanceAntibody concentration is expressed in DU , taking the absorbance cutoff control as reference. Each assay was performed in duplicate using the positive, negative and cutting controls, contained in the kit. Results were interpreted as follows: IgM positive >11 DU, IgG positive >12 DU, IgM negative <9 DU and, IgG negative <8.5 DU, respectively.DNA extraction was performed on IgM and IgG positive sera from patients and controls by saturated phenol method To determine the presence of viral DNA and to quantify the viral load, a segment of the NS1 protein was cloned from the viral DNA extracted from the serum of a patient diagnosed with PVB19 and was used as a positive control. The 168 bp band corresponding to the protein NS1, was amplified using the Maxima Hot Start Taq DNA polymerase (Thermo Scientific) and primers (0.5 µM) as follows: 4 min initial denaturation at 95º C, following by 40 cycles of denaturation (95° C for 30 sec), primer annealing , extension step of 1 min at 72º C, and a final holding stage at 72° C for 10 min. PCR products were identified by electrophoresis in agarose 1% stained with GelRed (GelRed(tm) Nucleic Acid Gel Stain. Biotium). The band was purified by centrifugation , and ligated to pCR 2.1-TOPO cloning vector . The ligation product was introduced into chemically competent E. coli cells  at 42° C/30 s, and were seeded in LB solid medium with kanamycin (50 µg/mL) overnight at 37° C. White colonies expressing plasmid were selected and seeded in the liquid LB medium overnight at 37° C. Plasmid was purified (PureLink Quick Plasmid DNA Miniprep kit. Invitrogen by Life Technologies), and visualized by electrophoresis in agarose 1% stained with GelRed. The presence of the insert was determined by PCR using the Maxima Hot Start Taq DNA polymerase (Thermo Scientific). Purified plasmids were analyzed by BLAST and compared with the reported sequences of NS1 gene of PV-B19 in the GenBank. et al. Viral DNA (15 ng) was amplified by real time-PCR, designed according to MIQE guidelines http://cels.uri.edu/gsc/cndna.html). This calculation was based on the assumption that the average weight of a base pair (bp) is 650 Daltons. This means that one mole of a bp weighs 650 g and that the molecular weight of any double stranded DNA template can be estimated by taking the product of its length (in bp) and 650. The inverse of the molecular weight is the number of moles of template present in one gram of material. Using Avogadro's number, 6.022x1023 molecules/mole, the number of molecules of the template per gram is calculated. The number of copies of template was estimated by multiplying by 1x109 to convert to ng and then multiplying by the amount of template (in ng). The formula used, starting from an initial concentration of 1ng, was: IgM and IgG positive samples were quantified by real time PCR using the same primers and probe, described above. Viral load was quantified using a standard curve assay with different copy number of the plasmid containing the fragment of 168 bp of the NS1 gene . The number of copies of the 6-point standard curve was determined using the URI Genomics & Sequencing Center software (23) / (4099 x 1 x 109 x 650) = 2.25 x 108 copies.. Correlation analysis was done using the Pearson correlation coefficient. In all comparisons, the level of significance was p <0.05, using the Graph Pad Prism 5 software. Wilcoxon matched-pairs signed rank test was used to assess the significance of any difference in values of IgM and IgG, and viral load (cps/mL) among SLE patients and control subjects . On the other hand, 82.1% (23/28) of patients and 82.9% (29/35) of controls showed IgG, but significantly higher levels were detected in patients (p= 0.0353) (Antibodies were detected in 42.4% (28/66) of SLE patients and 53.0% (35/66) of controls. We found 14.3% (4/28) of patients and 11.4% (4/35) of controls with no significant levels of IgM ( 0.0353) . Only on 0.0353) . Associa 0.0353) .The sequenced fragment of NS1 protein, used as positive control, was analyzed by BLAST and showed 100% of homology with reported sequences of NS1 gene of PV-B19 in GenBank -,During viral infection the humoral immune response is crucial to limit infection. In immunocompetent individuals, viremia begins 6 days after infection and decreases days later with the presence of antibodies against VP1 and VP2 proteins. In acute infection IgM antibodies are detectable in the first 3 days of the infection and undetectable between 60 and 90 days, but it could remain elevated between 3 and 6 months et alThis is the first report on PV-B19 infection in women with stablished SLE of the Mayan population in Mexico. IgM antibodies against VP1 were detected in patients with confirmed SLE who showed disease activity (SLEDAI >5), and had an average of 9.8 years with the disease. Although IgM levels in the patients were not different from the controls, and showed no correlation with the disease activity, probably due to the duration of the disease and the treatment, data suggest recent infection in our patients and seems to correlate with the reactivation of the disease. This supports that PV-B19 infection is associated with confirmed SLE as etiopathogenic factor, and it corresponds to what was suggested by Ramos ,et al. ,IgG is detected days after IgM, indicating resolution of infection and past or chronic infection, providing lifelong immunity PV-B19 genotype 1 was detected in SLE patients and controls, and viral load was quantified in those patients and controls with high levels of IgM or IgG antibodies. We found no correlation between IgM or IgG antibodies and viral load in both groups; however, higher viral load was found in controls confirming presence of PV-B19 in the region, and supporting the prevalence of infection in the Mayan population. IgG antibodies and viral load in patients seem to support the chronic infection associated with immunosuppression by therapy. Viral load was no detected in some patients with IgM, IgG or both. In this regard, it has been reported that viremia disappears at day 10 post infection, whereas IgM (10-12 days) and IgG (14 days) start to synthesize. In this stage, viral particles are not detected, indicating that the reason for not detecting viral DNA in some of our patients and controls with high titer of IgG and/or IgM, could be that those individuals were in day 12 of infection, when virus is not present. However, longitudinal studies are required to confirm this.et al. In our control women, no clinical symptoms suggestive recent infection or illness were observed, but IgM and IgG antibodies, as well as presence of DNA and viral load were detected. Despite the differences in sample size and populations studied, the data support the IgM and IgG seroprevalence found by Vera The high prevalence of PV-B19 in Yucatan, and the presence of IgM, IgG, and viral load in Mayan women with established SLE suggest that PV-B19 infection could be an environmental factor to trigger or reactivate SLE. However, longitudinal studies and a large sample are required to confirm the association of PV-B19 with the development of SLE, as well as the effect of immunosuppressive therapy on the resurgence of the virus. -,El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune inflamatoria sistémica crónica de etiología desconocida, causada por la interacción de factores genéticos y ambientales que contribuyen a la producción de autoanticuerpos frente a los auto-antígenos. La enfermedad tiene una distribución mundial y afecta principalmente a las mujeres ,México tiene una población mestiza mezclada con una carga genética de amerindios y españoles ,,Factores ambientales como infecciones bacterianas, parasitarias, fúngicas y virales se han asociado con la patogénesis de la enfermedad en pacientes genéticamente predispuestos -El PV-B19 humano, identificado en 1975 por Yvonne Cossart y sus colaboradores --PV-B19 se transmite por vía aérea (secreciones respiratorias) de individuos infectados, o por la transmisión parenteral a través de transfusiones de sangre y productos sanguíneos ,,PV-B19 es un virus ubicuo, distribuido en todo el mundo, que puede infectar a cualquier grupo de edad. La infección primaria ocurre generalmente en la niñez y adolescencia. La seroprevalencia (presencia de IgG específica que denota la infección pasada) aumenta con la edad. En los países industrializados, se calcula entre el 2% y el 10% de los niños menores de 5 años que pueden aumentar hasta el 50% a la edad de 15 años, y en los adultos varía entre el 40% y el 70%. A la edad de 70, llega a ser de 80% a 100% et al., determinaron IgM e IgG en 128 personas de grupos considerados de alto riesgo de infección por PV-B19, y personas sanas de todas las edades y ambos sexos, en el Hospital de Enfermedades Infecciosas del Centro Médico La Raza. Los resultados mostraron la presencia de infección especialmente en mujeres (63.2%) de 25-44 años (48.4%), con exantemas, aborto habitual y anemia en pacientes inmunocomprometidos o trastornos hematológicos. En 61 pacientes (47.6%), se encontraron anticuerpos IgG elevados, y sólo 4 de ellos tenían IgM3 4. Vera et al. En México, existen pocos estudios clínicos y epidemiológicos de PV-B19. Tapia Diversos estudios se han centrado en el diagnóstico de la infección por PV-B19, pero la relación de PV-B19 con LES establecido no se ha estudiado en la población maya de México. Nuestro objetivo fue realizar un análisis serológico y molecular preliminar de la infección por PV-B19 en mujeres de la población maya con LES establecido y mujeres sanas. IgM e IgG anti-PVB19, presencia de ADN viral y carga viral se evaluaron en ambos grupos.Sesenta y seis mujeres con LES de origen maya fueron reclutadas del área de consulta eterna de Reumatología del Hospital Regional Agustín O'Horán e ISSSTE, Yucatán. El diagnóstico se estableció según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) 2SO4), que desarrolla un color amarillo. La intensidad del color es proporcional a la concentración de anticuerpos. La lectura se realizó a una longitud de onda de 450 nm en un lector de ELISA (modelo BioTek(r) ELx800), y la concentración de anticuerpos se determinó mediante la siguiente fórmula:Se utilizaron dos kits ELISA comercialmente disponibles para la detección de IgM anti-B19 (EIA-3504) y IgG anti-B19 (EIA-3503)  Concentración del anticuerpo = (Abs) (10) / CODónde:Abs = absorbancia de la muestra10 = constante para comparar las absorbancias (control de corte y muestras control)CO = absorbancia media del control de corteLa concentración de anticuerpos se expresa en DU , tomando como referencia la absorbancia del control de corte. Cada ensayo se realizó por duplicado usando los controles positivos, negativos y de corte, contenidos en el kit. Los resultados fueron interpretados como sigue: IgM positivo ≥11 DU, IgG positivo ≥12 DU, IgM negativo ≤ 9 DU, e IgG negativo ≤ 8,5 DU, respectivamente.La extracción de ADN se realizó en sueros positivos para IgM e IgG de pacientes y controles mediante el método de fenol saturado E. coli químicamente competentes (One Shot(r) TOP10 Competent Cells, Invitrogen por Life Technologies) a 42° C / 30 s, y se sembraron en medio sólido LB con kanamicina (50 μg / mL) durante la noche a 37° C. Se seleccionaron colonias blancas que expresaron el plásmido y se sembraron en el medio LB líquido durante la noche a 37° C. El plásmido se purificó  y se visualizó mediante electroforesis en agarosa al 1% GelRed. La presencia del inserto se determinó mediante PCR usando la Taq ADN polimerasa Maxima Hot Start (Thermo Scientific). Los plásmidos purificados se analizaron mediante BLAST y se compararon con las secuencias reportadas del gen NS1 de PV-B19 en el GenBank.Para determinar la presencia de ADN viral y cuantificar la carga viral, se clonó un segmento de la proteína NS1 a partir del ADN viral extraído del suero de un paciente diagnosticado con PV-B19 y se usó como control positivo. La banda de 168 pb correspondiente a la proteína NS1 se amplificó usando la Taq ADN polimerasa Maxima Hot Start (Thermo Scientific) y los cebadores (0.5 μM) como sigue: una desnaturalización inicial de 4 min a 95º C, seguida de 40 ciclos de desnaturalización (95º C durante 30 s), alineación del cebador , etapa de extensión de 1 minuto a 72º C y una etapa final de in cubación a 72º C durante 10 min. Los productos de PCR se identificaron por electroforesis en agarosa al 1% teñida con GelRed . La banda se purificó mediante centrifugación , y se ligó al vector de clonación pCR 2.1-TOPO . El producto de ligación se introdujo en células de et al. El ADN viral (15 ng) se amplificó mediante PCR en tiempo real, diseñado de acuerdo con la guía del MIQE 23 moléculas / mol, se calcula el número de moléculas del templete por gramo. El número de copias del templete se estimó multiplicando por 1x109 para convertir a ng y luego multiplicando por la cantidad de templete (en ng). La fórmula utilizada, a partir de una concentración inicial de 1ng, fue:Las muestras positivas de IgM e IgG se cuantificaron mediante PCR en tiempo real utilizando los mismos cebadores y sonda, descritos anteriormente. La carga viral se cuantificó empleando un ensayo de curva estándar con diferentes números de copias del plásmido conteniendo el fragmento de 168 pb del gen NS1 . El número de copias de la curva estándar de 6 puntos se determinó usando el software URI Genomics & Sequencing Center (http://cels.uri.edu/gsc/cndna.html). Este cálculo se basó en el supuesto de que el peso promedio de un par de bases (pb) es de 650 Daltons. Esto significa que un mol de un pb pesa 650 g y que el peso molecular de cualquier templete de ADN de doble hebra puede estimarse tomando el producto de su longitud (en pb) y 650. El inverso del peso molecular es el número de moles del templete presente en un gramo de material. Utilizando el número de Avogadro, 6.022x1023) /  = 2.25 x 108 copias. Se incluyeron cinco diluciones seriadas a la 10 ((1 ng x 6.022 x 10 a la 10 . Cada mup <0.05), se utilizó la prueba de rangos pareada de Wilcoxon. El análisis de correlación se realizó utilizando el coeficiente de correlación de Pearson. En todas las comparaciones, el nivel de significancia fue p <0.05, utilizando el programa Graph Pad Prism 5.Para evaluar la significancia de cualquier diferencia en los valores de IgM e IgG, y la carga viral (cps/mL) entre los pacientes con LES y sujetos control . Por otro lado, 82.1% (23/28) de los pacientes y 82.9% (29/35) de los controles mostraron IgG, pero se detectaron niveles significativamente más altos en los pacientes (p= 0.0353) (Se detectaron anticuerpos en el 42.4% (28/66) de los pacientes con LES y en el 53.0% (35/66) de los controles. Encontramos 14.3% (4/28) de los pacientes y 11.4% (4/35) de los controles sin niveles significativos de IgM ( 0.0353)  y Fig. 1 0.0353) . Se real 0.0353) .-El fragmento secuenciado de la proteína NS1, utilizado como control positivo, se analizó mediante BLAST y mostró 100% de homología con secuencias reportadas del gen NS1 de PV-B19 en el GenBank -,Durante la infección viral la respuesta inmune humoral es crucial para limitar la infección. En individuos inmunocompetentes, la viremia comienza 6 días después de la infección y disminuye días más tarde con la presencia de anticuerpos contra las proteínas VP1 y VP2. En la infección aguda, los anticuerpos IgM son detectables en los primeros 3 días de la infección e indetectables entre 60 y 90 días, pero pueden permanecer elevados entre 3 y 6 meses et alEste es el primer informe sobre la infección por PV-B19 en mujeres con LES establecido de la población maya en México. Anticuerpos IgM contra VP1 se detectaron en pacientes con LES confirmado quienes mostraron actividad de la enfermedad (SLEDAI >5), y tenía un promedio de 9.8 años con la enfermedad. Aunque los niveles de IgM en los pacientes no fueron diferentes de los controles y no mostraron correlación con la actividad de la enfermedad, probablemente debido a la duración de la enfermedad y el tratamiento, los datos sugieren una infección reciente en nuestros pacientes y parece correlacionar con la reactivación de la enfermedad. Esto apoya que la infección por PV-B19 se asocia con el LES establecido como factor etiopatogénico, y correlaciona con lo sugerido por Ramos ,et al. ,La IgG se detecta días después de la IgM, indicando resolución de la infección e infección pasada o crónica, proporcionando inmunidad a lo largo de toda la vida Se detectó el genotipo 1 de PV-B19 en pacientes con SLE y controles, y se cuantificó la carga viral en aquellos pacientes y controles con altos niveles de anticuerpos IgM o IgG. No se encontró correlación entre los anticuerpos IgM o IgG y la carga viral en ambos grupos; sin embargo, se encontró una mayor carga viral en los controles confirmando la presencia de PV-B19 en la región, y apoyando la prevalencia de infección en la población maya. Los anticuerpos IgG y la carga viral en pacientes parecen apoyar la infección crónica asociada con la inmunosupresión mediada por la terapia. La carga viral no se detectó en algunos pacientes con IgM, IgG o ambos. En este sentido, se ha informado que la viremia desaparece al día 10 después de la infección, mientras que la IgM (10-12 días) e IgG (14 días) comienzan a sintetizarse. En esta etapa, no se detectan partículas virales, indicando que la razón para no detectar el ADN viral en algunos de nuestros pacientes y controles con alto título de IgG y / o IgM, podría ser que estos estaban en el día 12 de la infección, cuando el virus no está presente. Sin embargo, estudios longitudinales son necesarios para confirmar esto.et al. 35, y confirma la circulación del virus en la población maya. La carga viral no se detectó en algunos controles con anticuerpos IgG o IgM / IgG. A este respecto, se ha reportado que los individuos inmunocompetentes producen anticuerpos que eliminan efectivamente la viremia a los pocos días de la infección, y la infección no suele desarrollarse, es asintomática o tiene manifestaciones clínicas leves (como el resfriado común) En nuestras mujeres control, no se observaron síntomas clínicos sugestivos de infección reciente o enfermedad, pero se detectaron anticuerpos IgM e IgG, así como presencia de ADN y carga viral. A pesar de las diferencias en el tamaño de muestra y las poblaciones estudiadas, los datos apoyan la seroprevalencia de IgM e IgG encontrada por Vera La alta prevalencia de PV-B19 en Yucatán y la presencia de IgM, IgG y carga viral en mujeres mayas con LES establecido sugieren que la infección por PV-B19 podría ser un factor ambiental para desencadenar o reactivar el LES. Sin embargo, estudios longitudinales y una muestra mayor son necesarios para confirmar la asociación de PV-B19 con el desarrollo de LES, así como el efecto de la terapia inmunosupresora sobre el resurgimiento del virus.


Os novos anticoagulantes orais (NOACs) vêm sendo chamados mais recentemente de anticoagulantes orais diretos (DOACs), tendo em vista o foco de ação direto em sítios específicos da cascata de coagulação, como o fator Xa  e o fator IIa (dabigatrana). Já a antivitamina K (AVK) age de forma indireta, assim como a heparina e seus derivados. Além disso, as pesquisas com os DOACs se iniciaram por volta do ano 2000 e, assim, estes já não são considerados tão novos,Essas drogas vêm sendo prescritas com frequência crescente para o tratamento do tromboembolismo venoso (TEV), tendo em vista fatores como via de administração oral em doses fixas, boa biodisponibilidade, meia-vida variando de 8 a 15 horas, sem necessidade de monitoramentoOs DOACs foram licenciados para profilaxia do TEV em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porteO câncer é um fator de risco importante para o TEV, uma vez que está presente em todos os elementos da tríade de Virchow,Nos pacientes com TEV não provocado, cerca de 20 a 25% têm câncer associado. Por outro lado, nos pacientes com câncer, o risco de TEV aumenta de 6 a 7 vezes. Nos pacientes com metástases, o risco aumenta 3,2 vezes,,-As diretrizes para o tratamento de TEV associado ao câncer (CAT) recomendam que ele seja feito com heparina de baixo peso molecular (HBPM)Essas análises mostraram, em geral, similaridade de eficácia e segurança dos DOACs em relação à AVK nos subgrupos de pacientes com CAT e sem diferença entre os DOACsAssim, como conclusão, os estudos indicam que os DOACs parecem ser igualmente eficazes e seguros em comparação com a AVK em pacientes com CAT. No entanto, estudos clínicos dedicados a esses pacientes, incluindo como comparador as HBPMs, são necessários para obtenção de melhor nível de evidência nesses casos. New oral anticoagulants (NOACs) have more recently come to be referred to as direct oral anticoagulants (DOACs) because of their direct focus of action on specific sites in the coagulation cascade, such as factor Xa  and factor IIa (dabigatran). In contrast, antivitamin K (AVK) acts indirectly and so do heparin and it derivatives. Additionally, studies with DOACs began around the year 2000 and so they are no longer considered new.,These drugs are being prescribed with increasing frequency to treat venous thromboembolism (VTE), because of factors such as oral administration in fixed doses, good bioavailability, half-lives varying from 8 to 15 hours, and no need for monitoring.The DOACs have been licensed for VTE prophylaxis in patients undergoing major orthopedic surgery,Cancer is an important risk factor for VTE, since it is present in all of the elements that make up Virchow’s triad.,Around 20 to 25% of patients with unprovoked VTE have cancer. Seen from the opposite perspective, patients with cancer have a 6 to 7 times greater risk of VTE. In patients with metastases, the risk increases 3.2 times.,,-The guidelines for treatment of cancer-associated thrombosis (CAT) recommend using low molecular weight heparin (LMWH).In general, these analyses show that DOACs have similar efficacy and safety to AVK in subsets of patients with CAT and no differences between DOACs.As such, these studies concluded that DOACs appear to be equally effective and as safe as AVK in patients with CAT, but clinical studies dedicated to these patients and including comparison with LMWHs are needed to obtain results with the best evidence level for these cases.


Initial treatment of the HIV is based on the use of three drugs, two of which are nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors. There are three combinations of these drugs which have been approved by different guidelines, each with divergent results in terms of efficacy and safety. To compare the efficacy and safety of these three combinations. Systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials comparing fixed doses of Tenofovir Disoproxil Fumarate / Emtricitabine (TDF/FTC), Abacavir / Lamivudine (ABC/3TC) and Zidovudine / Lamivudine (ZDV/3TC). Seven clinical trials met the eligibility criteria. The results suggested higher efficacy with TDF/FTC vs. ABC/3TC at 96 weeks and vs. ZDV/3TC at 48 weeks. However, there is clinical and statistical heterogeneity. Subgroup analysis were performed by third drug and by level of viral load prior to treatment, and found no differences in virological control. Network meta-analysis could only be carried out with TDF/FTC vs. ZDV/3TC, and the proportion of patients with virological response, with no differences at 48 weeks nor at 96 weeks. Direct comparisons showed an increased risk of bone marrow suppression of ZDV/3TC vs. TDF/FTC and of ABC/3TC hypersensitivity reactions vs. ZDV/3TC The results did not show differences in effectiveness among the interventions. However, due to the heterogeneity of the third drug and the follow-up time between the included studies, this result is not definitive. The results raise the need for further studies to help improve treatment recommendations in patients infected with HIV. Pneumocystis carinii pneumonia disease at three hospitals in Los Angeles, USA It has been more than 30 years since five young homosexual men were reported to have a rare Twenty-six drugs, which reduce mortality caused by the human immunodeficiency virus (HIV), have been approved for the treatment of HIV. The reduction in initial costs of antiretroviral drugs, the availability of generic drugs and the increase in international financing have marked the expansion of its use in low- and middle-income countries Different societies with different health systems have issued antiretroviral treatment guidelines for adults and adolescents, with periodic updating of their recommendations. The guidelines of the European AIDS Clinical Society (EACS), the World Health Organization (WHO) and the International Antiviral Society (USA) define recommendations for preferred treatment schedules for the initiation of antiretroviral therapy, with some differences between them: the WHO guidelines clarify that in cases where tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine (TDF/FTC) cannot be used, zidovudine/lamivudine (ZDV/3TC) may be used and that schedules containing abacavir (ABC) are not considered preferred alternatives. The European Guidelines establish, as preferred treatment schedules, those containing TDF/FTC or abacavir/lamivudine (ABC/3TC), clarifying that the latter should be used with caution in cases with viral loads greater than 100,000 copies/mL. Finally, the USA Panel recommends several different initial schedules, each with an indication or a warning about its use depending on baseline viral load, the third drug chosen in the schedule, and patient-specific conditions that contraindicate the use of one or more of the available medications, making it clear that most of the schedules contain TDF/FTC or ABC/3TC as a treatment cornerstone Guía para el manejo del VIH/SIDA. Basada en la evidencia (Guidelines to Managing HIV/AIDS. Evidence-based). In it zidovudine (ZDV) plus lamivudine (3TC) were recommended as the preferred nucleoside reverse-transcriptase inhibitors ,,In Colombia, patient care has been based on the All this makes it clear that worldwide, there are two preferred nucleoside reverse-transcriptase inhibitor schedules to be included in antiretroviral therapy (ART) and that in some countries, the ZDV/3TC option is still recommended or considered as an alternative.,,The results of direct comparisons of the efficacy and safety of the aforementioned treatment schedules have shown similar effectiveness between schedules containing TDF/FTC vs. ZDV/3TC, with differences in terms of the safety of schedules, even when they are differentiated by gender ,,As for the safety of the different treatment schedules, there are also divergent results. Differences have been reported in terms of renal side effects, with increased markers of tubular dysfunction in patients receiving TDF/FTC There are no comparisons that include these three schedules, so the aim of this research was to compare the efficacy and safety of the combination of ZDV/3TC vs. ABC/3TC vs. TDF/FTC as components of highly active antiretroviral therapy (HAART) in patients more than 18 years old with HIV who are initiating treatment.Systematic reviews of randomized clinical trials are considered the standard in evidence-based health care decisions and many systematic reviews use meta-analysis to combine quantitative results and summarize available evidence. Meta-analysis can improve knowledge about a therapeutic strategy by increasing statistical potency and precision in the size of the treatment effect, or by resolving controversies that arise from seemingly contradictory studies. However, they may have limitations that could affect the validity of the results obtained, as is the case with combining studies that have different clinical characteristics among the participants. They can also produce erroneous results if studies are combined that have a risk of bias, and thus generate an inappropriate overview. These limitations must be taken into account prior to performing meta-analysis in order to adequately manage these limitations that then lead to obtaining valid and generalizable results A systematic review and network meta-analysis were conducted, which included parallel randomized trials, undertaken for any purpose , in a single center or multicenter, in any language, in any country and with any follow-up time. We included studies conducted with patients over 13 years of age, with a confirmed diagnosis of HIV through any direct or indirect confirmatory test, where it was decided to start HAART and who were not previously exposed directly to any antiretroviral drug.The interventions that were compared were TDF/FTC co-formulations , ABC/3TC  and ZDV/3TC  that would have been performed in direct comparison with each other or with a placebo. ,The outcomes were: (i) mortality; (ii) clinical progression to AIDS  of 1993 or 2008, after initiating antiretroviral therapy All searches were conducted without language or country restriction. They were limited to studies on humans, from 1995 (the beginning of HAART) until May 2014.An electronic search was conducted in the following databases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Latin American and Caribbean Health Sciences Literature (LILACS), African Index Medicus (AIM), International Clinical Trials Registry Platform (WHO), ClinicalTrials. Furthermore, abstracts, posters, talks given at conferences on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), international HIV conferences, AIDS Clinical Trials Group Network (ACTG) were searched. Searches were conducted in the following journals: New England Journal of Medicine, Journal of the American Medical Association (JAMA), the Lancet, and the Journal of the International AIDS Society. We reviewed the references of all studies found.The search terms used were "abacavir", "lamivudine", "tenofovir", "emtricitabine", "zidovudine", "randomized controlled trial", "controlled clinical trial", "randomized", "placebo" drug therapy", "randomly", "trial", "groups" .The final selection of studies was done by two independent reviewers, both experts in the care of patients with HIV in Colombia and students of epidemiology, with advice from a librarian, expert in health sciences database searches.Both reviewers assessed all titles and abstracts and excluded those considered irrelevant to the review as they did not meet the inclusion criteria or were duplicates. Subsequently, they evaluated the complete written text of each study to verify the eligibility criteria. Agreement between the two reviewers was assessed using simple kappa statistics, resolving disagreements through discussion between the two.Variables -belonging to the following types that were considered relevant for the comparison of the studies and for the measurement of outcomes- were selected: source; eligibility; methods; participants; interventions; outcomes; results; and funding source.We performed the criteria recommended by Cochrane Collaboration The geometry of the network was defined according to the direct comparisons found in the studies chosen after meeting the eligibility criteria and a review by the evaluators. If among all the included studies there was at least one direct comparison between each of the evaluated treatments, it was defined that the geometry of the network corresponded to a closed loop After analyzing the type of outcomes studied which correspond to proportions  and analyzing the advantages and disadvantages of each measure of the effect -taking into account that relative measures are more consistent than absolute measures as is the ease of interpretation by clinicians The estimation of the effect of each outcome was performed initially by meta-analysis of direct comparisons in order to obtain the effect of each combination and to be able to use it later in the network meta-analysis. To that effect, considering that the studies could have reported a small number of occurrences and that the generic method of inverse variance may be less robust in this context, the Mantel Hanzel method was used for dichotomous results, with relative risk as a measure of effect. Similarly, the comparisons were analyzed by random effects analysis, because due to conditions such as variability of the third drug between studies, it cannot be concluded that there is no variation between the size of the effect between studies. In each measurement, clinical heterogeneity was assessed by investigating and comparing the baseline characteristics of the participants included in each study , and heterogeneity (variability in the effects of the intervention) using the statistic I². When clinical or statistical heterogeneity (I² greater than 40%) was found, the variables considered as effect modifiers -defined as those characteristics of the patients or the studies that may be associated with the final effect of the treatment The total number of patients exposed in each outcome corresponded to the total number of patients randomly assigned to each comparison, since the analyzes in each study were by intention to treat and in order to preserve the random assignment as an assumption for direct and indirect comparisons.According to the geometry of the network found and having a priori the possibility that it was closed loop, with a minimum direct comparison available between two interventions, it was put forward that a final analysis for each outcome be performed using the method of mixed comparisons, or Bucher's method of indirect comparisons. These methods have as a fundamental assumption that comparisons occur through a closed loop for mixed comparisons and that the relative efficacy of one treatment is the same in all studies included in the indirect comparison for the Bucher method. Additionally, for their results to be valid, the effect of any treatment must be interchangeable through the other studies in the network. This method has the strength to preserve random assignment There are several statistical programs that allow comparisons to be made, and in the case of comparisons with networks, such as ours with three interventions, where the individual studies are comparisons of two branches, simple methods have been designed in Excel sheets for obtaining the results In order to carry out indirect comparisons, it is essential that the principles of transitivity be observed, that is, the similarity between the variables modifying the effect and the consistency between the studies, defined as the agreement between the direct and indirect sources of evidence and that it be evaluated statistically by the inconsistency factor through the specific loop approximation.To evaluate the presence of bias the following strategies were used: funnel plot and prevention of language bias, duplicate publication, location, and citation by strict compliance with the methodology designed for the systematic review.According to previous knowledge and reports on studies, the main causes of heterogeneity in the effects of each treatment, also defined as effect modifiers, were considered to be the viral load level and the third drug. For this reason, subgroup analysis was performed according to baseline viral load prior to initiating treatment, assessing differences in effects between subgroups with viral loads greater than or equal to 100,000 copies/mL and less than 100,000 copies/mL and the differential response according to the third drug .The search identified 5,152 titles from the initial evaluation, of which 4,936 were excluded after the revision of the title, abstract and due to possible duplication. 2,711 were excluded because the therapy evaluated did not correspond to the one included in the review, 1,963 evaluated outcomes not studied in our review, 89 were studies of children, 74 of pregnant women, 40 studied treatments for another pathological condition associated with HIV, 10 corresponded to diagnostic studies and 49 duplicate titles were detected between the databases. The remaining 216 articles were reviewed fully, verifying eligibility criteria. Following this review, we obtained 15 publications corresponding to 7 studies, 5 comparing ABC/3TC vs. TDF/FTC, one ZDV/3TC vs. TDF/FTC and one ABC/3TC vs. ZDV/3TC .The agreement between the two reviewers was evaluated using a simple kappa statistic, obtaining a kappa of 0.9239 (CI 95%: 0.81-1.00). The two disagreements between the reviewers were resolved by discussion between them and there was no need to go to a third reviewer.After defining the studies included in the meta-analysis, the following network of direct comparisons was obtained, the number indicates the number of studies between each node .The risk of bias according to the domains recommended by the Cochrane Collaboration was evaluated with the following results . AlthougFive studies reported results at 48 and/or 96 weeks and two studies had reported results only at 48 weeks at the time of the review. In all studies the random assignment was made on the basis of nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors. Three studies were open-label trials in terms of blinding; others reported double-blind allocation and follow-up. All reported intention-to-treat analysis in their methods and reported the causes of missing data. Three studies assigned efavirenz (EFV) as the third drug in both branches. One study randomly assigned TDF/FTC or ABC/3TC to EFV or atazanavir/ritonavir (ATV/r). A further study assigned ATV/r as the third drug. Finally, one study assigned lopinavir /ritonavir (LPV/r) as the third medication and one more randomized assignment with the entire treatment schedule ABC/3TC plus dolutegravir (DTG) or TDF/FTC plus EFV.The results of the direct comparisons are presented in The outcomes of treatment adherence and lactic acidosis were not reported in the studies and therefore were not analyzed. Immunological failure was also not found in the studies, although some reported changes in CD4+ T lymphocytes count from baseline values in medians and in other studies, the type of measurement used was not explained, so it was not possible to do an analysis of difference between means.With respect to the outcomes, lipodystrophy, renal abnormalities and osteopenia/osteoporosis, were not reported in all studies, or it was done with outcome measurement by different laboratory or clinical methods, and in most, the total of patients allocated was not taken into account but was rather just a subpopulation, which we decided not to analyze due to risk of bias by losing the adequate allocation of confounding variables.Results could be obtained for an indirect comparison between ZDV/3TC vs. TDF/FTC through the common comparator ABC/3TC when the third drug was EFV, for the outcome ratio of patients with viral load of <50 copies/mL at 48 weeks . For this comparison there were no direct comparisons in this subgroup, so the geometry of the network varies with respect to the one initially proposed . This coIn order to control the reporting biases, the search for information was developed according to the established protocol. In addition, a visual inspection of bias in the report was performed by means of a funnel plot for each outcome  when direct comparisons were evaluated between ABC/3TC vs. TDF/FTC at 96 weeks or ZDV/3TC vs. TDF/FTC at 48 weeks, in favor of TDF/FTC. However, all comparisons were assessed by subgroup analysis, as the review of baseline characteristics in each study made it clear that there were differences in the third drug used, which generated clinical heterogeneity that did not allow for these results to be initially concluded as valid.Similarly, reports of studies undertaken with the evaluated drugs stated that there were differences in outcomes according to the level of viral load of the patient, prior to the start of treatment.These analyzes showed that in the direct comparisons of ABC/3TC vs. TDF/FTC and ABC/3TC vs. ZDV/3TC, when the third drug was EFV , there were no significant differences in the outcome of virological response at 48 and 96 weeks. These comparisons allowed an indirect comparison between TDF/FTC and ZDV/3TC at 48 weeks, which also did not report significant differences in the same outcome at 48 weeks.Likewise, no significant differences were found between ABC/3TC and TDF/FTC when the third drug was ATV/r or LPV/r. Only one study reported a group exposed to DTG as the third drug without being able to obtain a comparator.The way that outcomes were presented in one of the studies (ABC/3TC vs. TDF/FTC 3) did not allow for the number of patients exposed and with HIV to be extracted, which could have increased the total of patients and hence obtained other conclusions or given greater support to those already obtained.Significant differences were observed in terms of some adverse effects, specifically bone marrow suppression which affects ZDV/3TC by having a higher risk of presenting this effect in comparison to TDF/FTC or ABC/3TC or hypersensitivity reactions with ABC/3TC versus ZDV/3TC.Network meta-analysis are supported for their proper development in the random assignment of clinical trials comparing medical interventions directly. This compromises an assumption of similarity, that studies should only be combined if they are considered to be clinically and methodologically similar. In network meta-analysis, covariates that act as effect modifiers should be similar across studies, direct evidence should be consistent with indirect evidence and the evaluation of this assumption should be based initially on clinical judgment on how the differences affect the validity of these types of comparisons We analyzed the possibility of evaluating heterogeneity between the studies using meta-regression and sensitivity analysis, however, taking into account the scarcity of data when decreasing the number of potentially comparable studies according to the effect modifying factors and the variability in the measures used in each study, it was not necessary to explore it beyond the analysis of subgroups as only one or no study remained for each comparison.Although there are a large number of studies evaluating the interventions analyzed in this review, few met the eligibility criteria to be included in this meta-analysis of controlled clinical trials, and they all had heterogeneity in the selection of the third drug and in the outcomes studied or the definition thereof. Likewise, potential biases were found, specifically regarding the blinding of evaluators or investigators of patient allocation.It is important to keep in mind that the studies included in the review have results at 48 and 96 weeks, which does not give information beyond this time. Having this information is fundamental for a disease in which the person who suffers it intends to maintain control of it and have an adequate quality of life for many years.At the same time, the studies reported their outcomes with types of measures that varied between them or with definitions that were not similar in some outcomes, and this limited the extraction of data for statistical analyzes. Furthermore, a broad number of outcomes were proposed to evaluate the safety of the reviewed treatment schedules, which generated several negative outcomes as insufficient information was found in the included studies. Those that did corresponded to sub-studies with a number of patients less than those who received the random assignment in the initial study, and without being able to take these results in a valid form, adequate distribution of confounding variables between the groups could not be assured. From this limitation, new meta-analysis of individual data, with the request and authorization of the authors of the studies, was proposed, in order to standardize the outcome measures and to obtain data with less heterogeneity and to be able to explore the same factor using techniques such as meta-regression and/or sensitivity analysis.Another limitation is that the current treatment guidelines establish, as a recommended third medication, drugs different from those presented in this review and although this recommendation is based on randomized clinical trials, this allocation was performed with the third drug, leaving the allocation of the inhibitors of reverse-transcriptase at the discretion of the evaluator, which meant they could not be included in this review in an attempt to avoid potential allocation bias and confounding variables.Finally, all the studies had as baseline the carrying out of genotyping prior to the start of treatment, an examination provides information on if drug resistance mutations are present and based on this; provide the patient with a treatment schedule that has a low probability of failure by virus resistance. In Colombia, the current guidelines do not contemplate conducting this examination at this time, but rather when the first virological failure occurs, a situation that limits the generalizability of the results of the studies analyzed in our country or in countries where the same situation occurs.We consider that although the results obtained do not show differences between the treatment schedules evaluated in terms of efficacy outcomes, the limitations discussed previously do not allow these data to be definitive. The results raise the need for further studies, such as clinical trials, to help improve treatment recommendations in HIV-infected patients, with an adequate distribution of the effect modifying factors among the groups compared, as well as evaluating a new systematic review with meta-analysis at the level of the individual data, with the respective permission from the researchers of the included studies or model the results for the future time by means of suitable statistical techniques. Pneumocystis carinii, en tres centros hospitalarios de Los Angeles, Estados Unidos Han pasado más de 30 años desde el reporte de cinco jóvenes homosexuales con una rara enfermedad, neumonía por Para el tratamiento de la infección por VIH se han aprobado 26 medicamentos los cuales han disminuido la mortalidad por la infección. La reducción en los costos iniciales de los medicamentos antirretrovirales, la disponibilidad de medicamentos genéricos y el incremento del financiamiento internacional han marcado la expansión de su uso en países de bajos y medianos ingresos -Diferentes sociedades en diversos contextos de sistemas de salud, han emitido guías de tratamiento antirretroviral en adultos y adolescentes, con actualización periódica de sus recomendaciones. En la Guía de la Sociedad Europea de SIDA, la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la de la Sociedad Antiviral Internacional (Estados Unidos), se definen recomendaciones para los esquemas de inicio preferidos, con algunas diferencias entre ellas, pues la guía de la OMS aclara que en los casos en que no se pueda utilizar Tenofovir Disoproxil Fumarato/Emtricitabina (TDF/FTC), se puede utilizar Zidovudina/Lamivudina (AZT/3TC) y que los regímenes que incluyan Abacavir (ABC) no se consideran alternativas preferidas. La Guía Europea establece como esquemas preferidos aquellos que contengan TDF/FTC o Abacavir/Lamivudina (ABC/3TC), aclarando que este último debe utilizarse con precaución en casos con cargas virales mayores de 100,000 copias/mL); finalmente el panel estadounidense recomienda varios esquemas como regímenes iniciales, cada uno con una indicación o una advertencia sobre su uso dependiendo de la carga viral basal, el tercer fármaco escogido en el régimen y las condiciones específicas del paciente que contraindiquen el uso de uno o varios de los medicamentos disponibles, aclarando que la mayoría de los esquemas contienen TDF/FTC o ABC/3TC como columna vertebral del tratamiento ,,En Colombia la atención de los pacientes se hizo con base en la Guía para el manejo del VIH/SIDA basada en la evidencia. En esta se recomendaban la Zidovudina (AZT) más Lamivudina (3TC) como los inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósido preferidos Lo anterior deja claro que existen en el mundo dos regímenes de inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósidos preferidos para incluir en los esquemas de inicio de tratamiento antirretroviral (TAR) y que en algunos países, la opción de AZT/3TC sigue siendo contemplada como recomendada o alternativa,,Los resultados de las comparaciones directas de la eficacia y seguridad de los regímenes mencionados han mostrado una efectividad similar entre regímenes que contienen TDF/FTC vs AZT/3TC, con diferencias en cuanto a la seguridad de los regímenes, incluso diferenciados por género ,,En cuanto a la seguridad de los diferentes esquemas, también existen resultados divergentes. Se han reportado diferencias en cuanto a efectos secundarios renales, con incremento en marcadores de disfunción tubular en pacientes que recibieron TDF/FTC No existen comparaciones que incluyan estos tres regímenes, por lo que el objetivo de esta investigación fue comparar la eficacia y seguridad de la combinación de AZT/3TC vs ABC/3TC vs TDF/FTC como integrantes del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) en pacientes mayores de 18 años con infección por VIH e indicación de inicio de tratamiento.Las revisiones sistemáticas de ensayos clínicos con asignación aleatoria se consideran el estándar en las decisiones del cuidado de la salud basadas en la evidencia. Muchas revisiones sistemáticas utilizan metanálisis para combinar resultados cuantitativos y resumir la evidencia disponible. De esta manera, un metanálisis puede mejorar el conocimiento acerca de una estrategia terapéutica aumentando la potencia estadística, la precisión en el tamaño del efecto del tratamiento o resolviendo controversias que surgieron de estudios aparentemente contradictorios. Sin embargo, pueden tener limitaciones que pueden afectar la validez de los resultados obtenidos, en el caso de combinar estudios con características clínicas diferentes entre los participantes en los mismos, o con resultados erróneos si se combinan estudios con riesgo de sesgo, generando un resumen inapropiado. Estas limitaciones deben tenerse en cuenta previo a la realización del metanálisis para un adecuado manejo de dichas limitaciones que lleven a obtener resultados válidos y generalizables Se realizó una revisión sistemática y metanálisis en red en la que se incluyeron ensayos clínicos paralelos con asignación aleatoria, realizados con cualquier propósito , en un solo centro o multicéntricos, en cualquier idioma, en cualquier país y con cualquier tiempo de seguimiento. Se incluyeron estudios realizados con pacientes mayores de 13 años, con diagnóstico confirmado de infección por VIH por medio de cualquier prueba confirmatoria directa o indirecta, en quienes se decidió iniciar TARGA y que no estuvieran expuestos previamente en forma directa a ningún medicamento antirretroviral. Las intervenciones que se compararon fueron las coformulaciones de TDF/FTC , ABC/3TC  y AZT/3TC  que se hubieran realizado en comparación directa entre ellas o con placebo.,Los desenlaces fueron: i) mortalidad, ii) progresión clínica a SIDA  de 1993 o 2008, luego de iniciar el tratamiento antirretroviral) Todas las búsquedas se realizaron sin restricción de idioma o país. Se limitaron a estudios en humanos, desde 1995 (inicio de la TARGA) hasta mayo de 2014.Se hizo una búsqueda electrónica en las siguientes bases de datos: MEDLINE, EMBASE, Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL), Base de datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas, Literatura Latinoamericana de Ciencias de la Salud (LILACS), Índice Médico Africano, Plataforma de registros internacionales de Ensayos Clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Clinical Trials. Además se buscaron los resúmenes, pósteres, conferencias presentadas en los congresos sobre retrovirus e infecciones oportunistas (CROI), conferencias internacionales del VIH, AIDS Clinical Trials Group Network (ACTG). Se hizo búsqueda en tablas de contenido de las siguientes revistas: New England Journal of Medicine, Journal of American Medical Association (JAMA), LANCET, Journal of the International AIDS Society, Official Journal of the International AIDS Society. Se realizó revisión de las referencias de todos los estudios encontrados.Los términos utilizados en la búsqueda fueron "abacavir", "lamivudine", "tenofovir", "emtricitabine", "zidovudine", "randomized controlled trial", "controlled clinical trial", "randomized", "placebo", "drug therapy", "randomly", "trial", "groups" (Anexo 1).La selección final de los estudios la hicieron dos revisores de manera independiente, ambos expertos en la atención de pacientes con VIH en Colombia y estudiantes de Epidemiología, con la asesoría de una bibliotecóloga experta en búsqueda en bases de datos de las ciencias de la salud.Ambos revisores evaluaron todos los títulos y resúmenes y excluyeron aquellos que se consideraron irrelevantes para la revisión, por no cumplir los criterios de inclusión o por duplicación. Posteriormente realizaron evaluación del texto completo de los estudios para verificar los criterios de elegibilidad. El acuerdo entre los dos revisores se evaluó mediante estadístico kappa simple, resolviendo los desacuerdos mediante discusión entre ambos.Se extrajeron todas las variables que se consideraron relevantes para la comparación de los estudios y medición de los desenlaces, pertenecientes a los siguientes tipos: fuente, elegibilidad, métodos, participantes, intervenciones, desenlaces, resultados, fuente de financiación.Se realizó mediante los criterios recomendados por la Colaboración Cochrane Se definió de acuerdo con las comparaciones directas encontradas en los estudios elegidos luego de cumplir con los criterios de elegibilidad, revisión por evaluadores. Si entre todos los estudios incluidos existió al menos una comparación directa entre cada uno de los tratamientos evaluados, se definió que la geometría de la red correspondió a un asa cerrada Luego de analizar el tipo de desenlaces estudiados, que corresponden a proporciones  y de analizar las ventajas y desventajas de cada medida del efecto, y teniendo en cuenta que las medidas relativas son más consistentes que las medidas absolutas, así como la facilidad de interpretación por los clínicos +) incluidos en cada estudio y de la heterogeneidad estadística (variabilidad en los efectos de la intervención) mediante el estadístico I². Cuando se encontró que existía heterogeneidad clínica o estadística (I² mayor del 40%) se evaluó mediante análisis de subgrupos por las variables consideradas modificadoras del efecto, definidas como aquellas características de los pacientes o de los estudios que pueden estar asociadas con el efecto final del tratamiento La estimación del efecto de cada desenlace se realizó inicialmente mediante metanálisis de comparaciones directas, con el fin de obtener el efecto de cada combinación y poder utilizarlo posteriormente en el metanálisis en red. Para tal efecto, teniendo en cuenta que los estudios podían haber reportado una cantidad escasa de sucesos y que el método genérico de inverso de la varianza puede ser menos robusto en este contexto, se utilizó el método de Mantel - Hanzel para resultados dicotómicos, con riesgo relativo como medida del efecto. De igual manera se analizaron las comparaciones mediante análisis de efectos aleatorios, pues debido a condiciones como la variabilidad del tercer medicamento entre estudios, no se puede concluir que no haya variación entre los tamaños del efecto entre los estudios. En cada medición se realizó evaluación de la heterogeneidad clínica, mediante investigación y comparación de la diversidad en las características basales de los participantes La búsqueda identificó 5,152 títulos para su evaluación inicial, de los que se excluyeron 4,936 luego de la revisión del título, resumen y posible duplicación. Fueron excluidos 2,711 debido a que la terapia evaluada no correspondía a la incluida en la revisión, 1,963 evaluaban desenlaces no estudiados en nuestra revisión, 89 fueron estudios realizados en niños, 74 en gestantes, 40 estudiaban tratamientos para otra condición patológica asociada al VIH, 10 correspondieron a estudios de diagnóstico y se detectaron 49 títulos duplicados entre las bases de datos. Los 216 artículos restantes fueron revisados en su texto completo verificando criterios de elegibilidad. Luego de esta revisión, se obtuvieron 15 publicaciones correspondientes a 7 estudios, 5 comparando ABC/3TC vs TDF/FTC, uno AZT/3TC vs TDF/FTC y uno ABC/3TC vs AZT/3TC .El acuerdo entre los dos revisores se evaluó mediante un estadístico kappa simple, obteniendo un kappa de 0.9239 (IC 95%: 0.81-1.00). Los dos desacuerdos entre los revisores se resolvieron mediante discusión entre los mismos y no hubo necesidad de acudir a un tercer revisor.Luego de definir los estudios incluidos en el metanálisis se obtuvo la siguiente red de comparaciones directas, el número indica la cantidad de estudios entre cada nodo Se evaluó el riesgo de sesgos de acuerdo a los dominios recomendados por la colaboración Cochrane, con los siguientes resultados . A pesarCinco estudios reportaron resultados a 48 y/o 96 semanas y dos estudios tenían reporte de resultados sólo a las 48 semanas al momento de realizar la revisión. En todos los estudios la asignación aleatoria se hizo con base en los inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleósido. Tres estudios fueron de etiqueta abierta en cuanto a su cegamiento, los demás reportaron doble ciego en la asignación y seguimiento. Todos reportaron en sus métodos análisis por intención a tratar y reportaron las causas de los datos perdidos. Tres estudios asignaron como tercer medicamento a Efavirenz (EFV) en ambos brazos. Un estudio asignó aleatoriamente, además de TDF/FTC o ABC/3TC a EFV o Atazanavir/ritonavir (ATV/r). Un estudio más asignó como tercer medicamento a ATV/r. Finalmente, un estudio asignó como tercer medicamento a Lopinavir/ritonavir (LPV/r) y uno más realizó la asignación aleatoria con el esquema completo, ABC/3TC más Dolutegravir (DTG) o TDF/FTC más EFV.En la Los resultados de las comparaciones directas se presentan en las Los desenlaces de adherencia al tratamiento y acidosis láctica no fueron reportados en los estudios por lo cual no se analizaron. La falla inmunológica, tampoco se encontró en los estudios, aunque algunos informaron el cambio en el recuento de linfocitos CD4+ desde el valor basal en medianas y en otros no se explicaba el tipo de medida utilizada, por lo cual no fue posible hacer el análisis de diferencia de medias.Con respecto a los desenlaces lipodistrofia, anormalidades renales, osteopenia/osteoporosis, tampoco fueron reportados en todos los estudios, o se hizo con medición del desenlace por diferentes métodos de laboratorio o clínicos y en la mayoría no se tuvieron en cuenta al total de los pacientes asignados sino a una subpoblación, que decidimos no analizar por el riesgo de sesgo al perder la asignación adecuada de las variables confusoras. En las Se pudieron obtener resultados para realizar una comparación indirecta entre AZT/3TC vs TDF/FTC por medio del comparador común ABC/3TC cuando el tercer fármaco fue EFV, para el desenlace proporción de pacientes con carga viral <50 copias/mL a las 48 semanas. Para esta comparación no hubo comparaciones directas en este subgrupo, por lo cual la geometría de la red varía con respecto a la inicialmente planteada . Esta coCon el fin de controlar los sesgos de reporte se desarrolló la búsqueda de información de acuerdo al protocolo establecido. Además se realizó inspección visual de sesgo del informe mediante gráfico de embudo para cada desenlace  cuando se evaluaron comparaciones directas entre ABC/3TC vs TDF/FTC a las 96 semanas o AZT/3TC vs TDF/FTC a las 48 semanas, en favor de TDF/FTC. Sin embargo, todas las comparaciones se evaluaron mediante análisis de subgrupos, pues la revisión de las características basales en cada estudio, dejó claro que existían diferencias en cuanto al tercer medicamento utilizado, lo cual generó heterogeneidad clínica que no permitió concluir estos resultados como válidos inicialmente.De la misma manera, reportes en estudios realizados con los medicamentos evaluados reportaron que existían diferencias en los desenlaces de acuerdo al nivel de carga viral del paciente, previo al inicio del tratamiento.Mediante estos análisis se encontró que en las comparaciones directas de ABC/3TC vs TDF/FTC y ABC/3TC vs AZT/3TC, cuando el tercer fármaco fue EFV , no hubo diferencias significativas en cuanto al desenlace de respuesta virológica a las 48 y 96 semanas. Estas comparaciones permitieron realizar una comparación indirecta entre TDF/FTC y AZT/3TC a las 48 semanas, que tampoco reportó diferencias significativas en el mismo desenlace a las 48 semanas.De igual manera, no se encontraron diferencias significativas entre ABC/3TC y TDF/FTC cuando el tercer fármaco fue ATV/r o LPV/r. Sólo un estudio reportó un grupo expuesto a DTG como tercer fármaco sin poder obtener un comparador.La forma de presentar los desenlaces en uno de los estudios (ABC/3TC vs TDF/FTC 3) no permitió extraer el número de pacientes expuestos y con el evento, lo cual pudo haber aumentado el total de pacientes y obtener otras conclusiones o darle mayor soporte a las ya obtenidas.Se obtuvieron diferencias significativas en cuanto a algunos efectos adversos, específicamente supresión de médula ósea que afecta a AZT/3TC por tener mayor riesgo de presentarlo en comparación con TDF/FTC o ABC/3TC o reacciones de hipersensibilidad con ABC/3TC frente a AZT/3TC.Los metanálisis en red se apoyan para su desarrollo adecuado en la asignación aleatoria de los ensayos clínicos que comparan las intervenciones médicas en forma directa. Lo anterior compromete un supuesto de similitud, mediante el cual sólo deben combinarse estudios si se considera que son clínica y metodológicamente similares. En los metanálisis en red las covariables que actúan como modificadoras del efecto, deben ser similares entre los estudios, la evidencia directa debe ser consistente con la evidencia indirecta y la evaluación de este supuesto debe basarse inicialmente en el juicio clínico sobre cómo afectan las diferencias la validez de este tipo de comparaciones Se analizó la posibilidad de evaluar la heterogeneidad entre los estudios mediante metarregresión y análisis de sensibilidad, sin embargo, teniendo en cuenta la escasez de datos al disminuir el número de estudios potencialmente comparables de acuerdo con los factores de modificadores del efecto y a la variabilidad en las medidas resumen utilizadas en cada estudio, no fue necesario explorarla más allá del análisis de subgrupos, pues al realizarlo sólo quedó uno o ningún estudio para cada comparación. Si bien existe una gran cantidad de estudios que evalúan las intervenciones analizadas en esta revisión, pocos cumplieron con los criterios de elegibilidad para incluirse en este metanálisis de ensayos clínicos controlados y los mismos presentaron heterogeneidad en cuanto a la selección del tercer medicamento y en cuanto a los desenlaces estudiados o la definición de los mismos. De igual manera se encontraron potenciales sesgos en los mismos, específicamente en cuanto al cegamiento de los evaluadores o investigadores de la asignación de los pacientes.Es importante tener en cuenta que los estudios incluidos en la revisión tienen resultados a 48 y 96 semanas, lo cual no da información más allá de este tiempo, y conocerla es fundamental para una enfermedad en la cual se pretende que la persona que la padece mantenga el control de la misma y una adecuada calidad de vida durante muchos años. Al mismo tiempo, los estudios reportaron sus desenlaces con tipos de mediciones que variaron entre los mismos o con definiciones que no fueron similares en algunos desenlaces, lo que limitó la extracción de datos para los análisis estadísticos. Además, se planteó un número amplio de desenlaces para evaluar la seguridad de los esquemas revisados, lo cual generó varios desenlaces negativos al no encontrarse suficiente información en los estudios incluidos y los que lo hicieron, correspondieron a subestudios con un número de pacientes menor a los que recibían la asignación aleatoria en el estudio inicial, sin poder tomar de una manera válida estos resultados pues no se podía asegurar una adecuada distribución de variables de confusión entre los grupos comparados. Se planteó a partir de esta limitación, realizar en un futuro, un nuevo metanálisis de datos individuales, con solicitud y autorización de los autores de los estudios, con el fin de estandarizar las medidas de desenlace y poder realizar obtener datos con menor heterogeneidad y poder explorar la misma mediante técnicas como la metarregresión y/o el análisis de sensibilidad. Otra limitación es que las guías de tratamiento actual establecen como tercer medicamento recomendado fármacos diferentes a los presentados en esta revisión y que si bien esta recomendación se basa en ensayos clínicos con asignación aleatoria, dicha asignación se realizó a partir del tercer fármaco dejando la asignación de los inhibidores de transcriptasa reversa a criterio del evaluador lo que no permitió incluirlos en esta revisión para evitar potenciales sesgos de asignación y con variables de confusión.Por último, todos los estudios tuvieron como característica basal la realización de genotipificación previa al inicio del tratamiento, examen que permite conocer la presencia de mutaciones de resistencia a los medicamentos y con esto proveer al paciente un esquema de tratamiento con baja probabilidad de fallar por resistencia del virus. En Colombia, la guía actual no contempla la realización de este examen en este momento, sino cuando se presente la primera falla virológica, situación que limita la generalizabilidad de los resultados de los estudios analizados en nuestro país o en países donde se presente la misma situación.Consideramos que si bien, los resultados obtenidos no muestran diferencias entre los esquemas evaluados en cuanto a desenlaces de eficacia, las limitaciones discutidas previamente no permiten que estos datos sean definitivos. Los resultados plantean la necesidad de realizar nuevos estudios que ayuden a mejorar las recomendaciones de tratamiento en los pacientes infectados por el VIH, como ensayos clínicos, con una adecuada distribución de los factores modificadores del efecto entre los grupos comparados, así como evaluar la realización de una nueva revisión sistemática con metanálisis al nivel del dato individual, con el respectivo permiso de los investigadores de los estudios incluidos o modelar los resultados en el tiempo futuro mediante técnicas estadísticas adecuadas.


Due to a publishing error the article “Enhanced bioactive properties of BiodentineTMmodified with bioactive glass nanoparticles”, published at Journal of Applied Oral Science 25(2):177-85 was printed with the following error:Page 177Affiliation:1 should be Eduardo FERNANDEZ1,4Eduardo FERNANDEZ1Universidad de Chile, Facultad de Odontología, Departamento de Odontología Restauradora, Santiago, Chile2Universidade Estadual Paulista - UNESP, Faculdade de Odontologia, Departmento de Odontologia Restauradora, Araraquara, Brazil.3Universidad de Chile, Facultad de Odontología, Instituto de Investigación en Ciencias Odontológicas, Laboratorio de Nanobiomateriales, Santiago, Chile.4Universidad Autónoma de Chile, Instituto de Ciencias Biomédicas, Santiago, Chile.