Chronic limb-threatening ischemia (CLTI) represents the end stage of peripheral artery disease, a problem of growing prevalence and increased health care costs around the globe. CLTI is a highly morbid disease, incurring significant mortality, limb loss, pain, and diminished health-related quality of life. The major cause of non-traumatic lower extremity amputation are related to diabetes and CLTI. Between 2% to 3% of patients with peripheral artery disease present with a severe case of CLTI, a condition that is correlated with multilevel and multivessel arterial disease, calcification, and chronic total occlusions. Multiple technical strategies to successfully cross long occlusions in arterial segments have been described. Recanalization can be performed using endoluminal, subintimal, and retrograde techniques. We report a case of complex multilevel and multivessel endovascular revascularization through an occluded femoro-popliteal bypass in a patient with CLTI. Chronic limb-threatening ischemia (CLTI) represents the end stage of peripheral artery disease (PAD), a problem of growing prevalence and increased health care costs around the globe. CLTI is a highly morbid disease that generates amputations, pain, and diminished health-related quality of life.1The major cause of non-traumatic amputations is related to diabetes mellitus and CLTI. From 2 to 3% of patients with PAD present with a severe case of CLTI, a condition that is correlated with multilevel multivessel arterial disease, calcification, and chronic total occlusions.2The rapid evolution in imaging scans and devices provides new opportunities to improve treatment and management with endoluminal, subintimal, or retrograde techniques in these patients with high risk of amputation.3The protocol was approved by the institutional Ethics Committee .The patient was a 78-year old woman with a history of arterial hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, former heavy smoking, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and femoral popliteal bypass in the right lower limb placed 7 years before due to severe intermittent claudication (Rutherford 3).The patient sought medical assistance due to CLTI (Rutherford 5), with pain at rest and an in the right heel ulcer . Right lower limb angiography revealed occlusion of external iliac, common femoral, superficial femoral, and anterior tibial arteries, occlusion of the P1 segment of the popliteal artery, and occlusion of the femoral popliteal bypass. The tibioperoneal trunk, the peroneal artery, and the posterior tibial artery were patent .Open surgery was ruled out, due to patient's history of COPD.A puncture was made on the left common femoral artery, and a 45-cm 6 Fr Destination guiding sheath was placed into the right primitive iliac artery using the up-and-over technique.There was a failed intent of anterograde revascularization with a 4 Fr vertebral catheter and 0.018” (V-18) and 0.035” hydrophilic guidewires.An approach was performed to the anterolateral surface of the right leg, and roadmap-guided puncture of the P3 segment of the popliteal artery was made using a 21G needle A.With a Rubicon 18 support catheter and V-18 guidewire using a sheathless technique, the wire was advanced retrogradely until the external iliac artery, through the femoral popliteal bypass B. The guPre-dilation of the popliteal artery was performed with a 6.0 mm × 100 mm balloon, and the common femoral artery and the right external iliac artery were pre-dilated with a 7.0 mm × 150 mm balloon.A self-expandable Supera nitinol 5.5 mm × 200 mm stent was inserted into the popliteal artery and into the distal and medial portions of the bypass and a self-expandable Supera nitinol 6.5 mm × 180 mm stent was inserted into the proximal portion of the bypass and in the common femoral artery. Similarly, a self-expandable Epic nitinol 8.0 mm × 120 mm stent was placed in the external iliac artery and in the primitive iliac artery. Finally, endo-hemostasis of the retrograde puncture site was achieved with a 4.0 mm balloon.Angiographic control revealed good outcomes in the treated segments, embolization at the level of the distal peroneal artery, and good anterograde flow in the posterior tibial artery. Good flow was also observed in medial calcaneal branch of the posterior tibial artery that irrigates the angiosome corresponding to the ulcer site, as well as in both plantar arteries .The patient underwent outpatient follow-up with physical examination and control Doppler echocardiography at 30, 60, and 90 days after angioplasty. Physical examination showed complete healing of heel ulcer. Control Doppler echocardiography revealed no signs of stent fracture, showing laminar flow, with no turbulences or signs of neointimal hyperplasia .Informed consent is sufficient for the elaboration of the manuscript.CLTI is the result of the multilevel occlusive artery disease.4The minimally invasive nature of endovascular therapy allows for it to be applied to most of the population, especially to those with a high number of comorbidities,During endovascular treatment of CLTI, it is essential to adapt the technical strategy of the procedure to clinical indications and to amputation risk.5Since open surgery was ruled out, due to patient's high number of comorbidities, with high risk of amputation and a challenging and complex vascular anatomy, an aggressive endovascular strategy was chosen, including anterograde accesses and endoluminal, subintimal, reentry (CART) techniques, as a technique of reconnection with the anterograde approach (rendez-vous).These techniques, associated with good imaging quality and use of specific devices, provide good clinical outcomes in terms of limb salvage and amputation-free survival.In conclusion, the decision of using complex endovascular techniques should be based on patient's clinical status and not only on vascular anatomy.There are many techniques to approach complex anatomies. When they are appropriately combined, following clinical needs, it is possible to achieve good outcomes, preventing amputations and reducing patients' morbidity and mortality. La isquemia crónica con amenaza para las extremidades inferiores (ICAEI) representa el estadio final de la enfermedad arterial periférica (EAP), un problema de prevalencia creciente que conlleva grandes costos de atención médica en todo el mundo. La ICAEI es una enfermedad con elevada morbimortalidad, generando amputaciones, dolor y disminución de la calidad de vidamellitus y a la ICAEI. Entre un 2 a 3% de los pacientes con EAP se presentan con un caso grave de ICAEI, condición que se correlaciona con la enfermedad arterial multinivel y multivaso, calcificación y oclusiones totales crónicasLa principal causa de amputaciones no traumáticas está relacionada a la diabetes La rápida evolución tecnológica en imágenes y dispositivos ofrece nuevas oportunidades para mejorar el tratamiento y el abordaje con técnicas endoluminales, subintimales o por vía retrógrada en estos pacientes con alto riesgo de amputaciónEl protocolo fue aprobado por el Comité de Ética de la institución .bypass fémoro-poplíteo en miembro inferior derecho hace 7 años por claudicación intermitente grave (Rutherford 3).Se trata de una paciente femenina de 78 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemia, extabaquismo severo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y Wound, Ischemia and foot Infection (WIfI) 231]. La angiografía del miembro inferior derecho reveló la oclusión de las arterias iliaca externa, femoral común, femoral superficial, tibial anterior, oclusión del segmento P1 de la arteria poplítea y oclusión del bypass fémoro-poplíteo. El tronco tibio-peroneo, la arteria peronea y la arteria tibial posterior se encontraban permeables (La paciente consulta por ICAEI (Rutherford 5), con dolor de reposo y una úlcera en el talón derecho [classificación rmeables .La paciente fue descartada para cirugía abierta por su antecedente de EPOC.up and over.Se hizo punción de la arteria femoral común izquierda y colocación de introductor Destination 6 Fr de 45 cm en la arteria iliaca primitiva derecha por la técnica de Hubo un intento fallido de revascularización anterógrada con un catéter de soporte vertebral 4 Fr y guías 0,018” (V-18) e hidrofílicas 0,035”.roadmapping del segmento P3 de la arteria poplítea con aguja de 21G , se logró progresar por vía retrógrada la guía hasta la arteria iliaca externa, a través del bypass fémoro-poplíteo  y de reconexión con el acceso anterógrado (rendezvous).Estas técnicas, asociadas a la buena calidad de imagen y a la utilización de dispositivos específicos, proporcionan buenos resultados clínicos en términos de salvataje del miembro y supervivencia libre de amputación.En conclusión, la decisión de utilizar técnicas endovasculares complejas debe estar guiada por el estado clínico del paciente y no sólo por la anatomía vascular.Contamos con muchas técnicas para abordar anatomías complejas y, al combinarlas de forma adecuada, siguiendo las necesidades clínicas, podemos lograr buenos resultados, evitando amputaciones y disminuyendo la morbimortalidad de los pacientes.


A análise de tendências de mortalidade é crucial para o desenvolvimento efetivo de políticas de saúde, seguridade social, investimentos, entre outras.Segundo a Agenda 2030 da Organização Mundial de Saúde para o Desenvolvimento Sustentável, existe um comprometimento dos países-membros para uma redução de 30% na mortalidade prematura por doenças não transmissíveis, particularmente as doenças cardiovasculares (DCV) , câncer, doença respiratória e diabetes.Global Burden of Disease (GBD) vem ao encontro dessa agenda, tendo como objetivo aprimorar o entendimento das doenças através da análise de dados disponíveis sobre a incidência, prevalência e mortalidade de modo consistente, atualizado, global, em âmbito regional e nacional.3 Ao longo dos últimos anos, esta proposta metodológica trouxe informações práticas para o enfrentamento das doenças ao redor do mundo, vencendo desafios inerentes à metodologia, particularmente a heterogeneidade dos registros e dados oriundos dos diversos países. 5 Através de dados provenientes de múltiplas fontes  e aplicando modelos estatísticos complexos, a iniciativa tem fornecido dados por sexo, idade e país, de mais de 310 doenças e agravos, com aprimoramento metodológico constante. 6A iniciativa dos estudos do 7 Os autores compararam séries históricas de mortalidade por DCV entre 2000 e 2017, provenientes de três estimativas: dados do Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM) brutos, corrigidos para causas mal definidas e sub-registros e aquelas aplicadas pelo GBD. Ao longo desse período, em todas as bases, houve uma redução da mortalidade por DCV no Brasil, de 27% no SIM bruto e 28% pelo GBD. Entretanto, subanálises por unidades da federação mostraram como os dados do SIM bruto podem ser equivocados. Segundo registro do SIM, em 12 estados, houve aumento do número de mortes atribuídas às DCV, enquanto pelas estimativas do GBD, em todos estados, houve redução da mortalidade por essas doenças. Fato este relevante para o monitoramento das ações de prevenção e controle pelos gestores e pela sociedade. Entretanto, o ponto a ser destacado é ainda o percentual elevado em alguns estados de preenchimento inadequado de registros de óbitos, causas mal definidas, sendo, em 2017, 42% ainda classificados como códigos errados ( garbage code ).A importância dessas novas métricas são apontadas no artigo de Malta et al.8 Ponto sensível da metodologia é a inferência para alguns códigos, denominados “ garbage codes ”. Alguns são intuitivos, como causas mal definidas ou sintomas; outros são sujeitos a interpretação e arbitrariedade. Por exemplo, insuficiência cardíaca é compreendida como causa intermediária de morte, e as mortes atribuídas a esse código são reclassificadas através de modelo de regressão considerando idade, sexo e localização. A precisão e acurácia desses ajustes a cada realidade é algo a ser explorado. Certamente, a metodologia do GBD nos traz luz para desvendar os casos obscuros de registro. Entretanto, o lado obscuro existe e precisa ser continuamente trabalhado. Para confiarmos mais nessas estimativas, devemos buscar melhor qualidade no registro de base original.8A metodologia empregada pelo GBD visa padronizar internacionalmente as causas de morte, que na sua origem são estabelecidas em um registro único de um médico. Devido à ampla variabilidade nesses aspectos, tratamento com algoritmos e modelagem permitem que uma proporção de causas de morte mal definidas ou classificadas como outras sejam realocadas para causas mais prováveis.9 O envelhecimento da população, globalização, urbanização com aumento da obesidade e inatividade física são fatores determinantes desses números. Nas últimas décadas, felizmente muito foi alcançado e reduzimos de modo expressivo a mortalidade por essas condições em todos os estados. Entretanto, sabemos que há muito a ser feito; existem desigualdades imensas nesses números, parte expressiva relacionada a fatores como baixo nível de estrutura e recursos na saúde, baixo nível socioeconômico e cultural da população. O mais preocupante é saber que em condições de recursos escassos, os custos com tratamento das DCV acabam drenando mais ainda os recursos existentes, gerando um círculo vicioso de mais pobreza e atraso para o crescimento.O Brasil é um país de dimensões continentais, com uma das maiores desigualdades socioeconômicas, uma situação que inevitavelmente está relacionada com maior mortalidade por doenças não transmissíveis, especialmente DCV.7 O primeiro passo, dado por Malta et al.,7 é transformar registros existentes em informações relevantes e válidas que possam nortear ações objetivas de controle das DCV. A aceitação de que registros brutos locais são insuficientes para este propósito é extremamente relevante. Por outro lado, é fundamental que estes dados sejam empregados por gestores, tomadores de decisão, organismos não governamentais e certamente pela comunidade médica, para entender melhor as doenças da nossa população e reavaliar esforços, identificar ações prioritárias para combate e melhorias para a saúde cardiovascular no Brasil.Nosso desafio é como levar esses dados para além da academia e dos cientistas. Como fazer que as estimativas de prevalência, incidência e fatores de risco das doenças cardiovasculares sejam empregadas por gestores e políticos para tomada de decisão? 1 These conditions account for about 41 million deaths per year, i.e., 71% of deaths worldwide.2 To direct strategies for to prevent and treat these with these diseases, information from reliable, transparent and reproducible systems is essential. The analysis of mortality trends is key for the effective development of health, social security, investment and other policies.According to the 2030 Agenda of the World Health Organization for Sustainable Development, member states are committed to a 30% reduction in premature mortality from non-communicable diseases, particularly cardiovascular diseases (CVD) (ischemic cardiomyopathy and stroke), cancer, respiratory diseases and diabetes.3 Over the past few years, this methodological proposal has brought practical information for reducing these diseases around the world, overcoming challenges regarding methodology, particularly the heterogeneity of records and data from different countries.5 Through data from multiple sources  and applying complex statistical models, the initiative has provided data by sex, age and country, to more than 310 diseases and conditions, with continuous methodological improvement.6The Global Burden of Disease (GBD) studies initiative is in line with this agenda, as it aims to improve understanding of diseases through the analysis of data on incidence, prevalence and mortality in a consistent, updated and global manner, both at a regional level and at a national level.7 The authors compared historical series of CVD mortality between 2000 and 2017, based on three estimates: gross data from the Mortality Information System (SIM), corrected for ill-defined causes and underreporting, and those applied by the GBD. Over this period, on all databases, there was a reduction in mortality from CVD mortality in Brazil, by 27% in the gross SIM and 28% by the GBD. However, sub-analyses by state have shown how inaccurate the SIM data can be. According to the SIM records, in 12 states, there was an increase in the number of deaths from CVD, while according to the GBD estimates, in all states, there was a reduction in mortality from these diseases. This fact is relevant for the monitoring of prevention and control actions by managers and society. However, a fact to be pointed out is the high percentage, in some states, of death records and ill-defined causes improperly filled out, and, in 2017, 42% are still classified as garbage codes.The importance of these new metrics is pointed out in the article by Malta et al.8 A sensitive point of the methodology is the inference for some codes, called “garbage codes”. Some are intuitive, like ill-defined causes or symptoms; others are subject to interpretation and discretion. For example, heart failure is understood as an intermediate cause of death, and deaths attributed to this code are reclassified using a regression model considering age, sex and location. The precision and accuracy of these adjustments to each reality is something to be explored. Certainly, the GBD methodology brings us light to unveil the obscure cases of records. However, the dark side exists and needs to be worked on continuously. To rely more on these estimates, we must seek better quality in the original baseline record.8The methodology used by the GBD aims to internationally standardize the causes of death, which, in their origin, are established in a single medical record. Due to the wide variability in these aspects, treatment with algorithms and modeling allows a proportion of ill-defined deaths or deaths classified as other causes to be reallocated to more probable causes.9 Population aging, globalization, urbanization with increased obesity and physical inactivity levels are determining factors in these numbers. Fortunately, much has been achieved in the past few decades and we have significantly reduced mortality from these conditions in all states. However, we know that there is much to be done; there are huge inequalities in these numbers, mostly related to factors such as low level of structure and resources in health, and low socioeconomic and cultural level of the population. The most worrying thing is to know that in conditions of scarce resources, the costs of treating CVD end up depleting the existing resources even more, generating a vicious circle of more poverty and delayed growth.Brazil is a country of continental dimensions, with one of the greatest socioeconomic inequalities, a situation that is inevitably related to higher mortality from non-communicable diseases, especially CVD.7 The first step, taken by Malta et al.,7 is to transform existing records into relevant and valid information that can guide objective actions to control CVD. Accepting that local gross records are insufficient for this purpose is extremely relevant. On the other hand, it is essential that these data be used by managers, decision makers, non-governmental organizations and certainly by the medical community, to better understand the diseases of our population and to reassess efforts, identify priority actions to combat and improve cardiovascular health in Brazil.Our challenge is taking this data beyond academia and scientists. How can the estimates of prevalence, incidence and risk factors for cardiovascular diseases be used by managers and politicians in their decision-making efforts?


Minieditorial referente ao artigo: Quercetina Melhora o Perfil Lipídico e Apolipoproteico em Ratos Tratados com Glicocorticoides em Altas Doses3 A quercetina é um metabólito secundário de planta, da subclasse flavonol da família dos flavonoides presentes em muitas frutas e vegetais, como por exemplo maçãs, uvas, cebolas e pimentas.4Flavonoides, tais como antocianinas, flavonóis, flavanóis, flavanonas, flavonas e isoflavonas, são os polifenóis mais abundantes na dieta humana. A quercetina, um tipo de flavonol, é um dos mais estudados entre esses compostos.4 A quercetina é capaz de proteger as células contra danos oxidativos causados por espécies reativas e ativar enzimas antioxidantes, como a heme oxigenase e o fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 em diferentes modelos.7 Em relação à saúde cardiovascular, estudos in vitro , em animais e em seres humanos, relataram efeitos benéficos, incluindo a melhora do perfil lipídico,10 conforme explorado no estudo de Derakhshanian et al. apresentado nesta seção.Nos últimos anos, as evidências mostraram que a quercetina é um potente produto natural antioxidante e anti-inflamatório.11 aborda o efeito da quercetina na hipercolesterolemia induzida por altas doses de metilprednisolona em ratos, um novo uso desse composto bioativo.11 Glicocorticoides (GC), como a metilprednisolona, são amplamente utilizados no tratamento de diferentes doenças. No entanto, altas doses de GC podem levar a efeitos adversos, incluindo alterações no metabolismo lipídico.12 Os autores testaram duas doses de quercetina por seis semanas e obtiveram uma redução no colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade colesterol (LDL), triglicérides (TG) e lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL), razões CT/HDL, TG/HDL e LDL/HDL e apolipoproteína B (apo B)/apolipoproteína (A1), um indicador do equilíbrio aterogênico plasmático13 e um potencial marcador de risco cardiovascular.14 Os autores também discutem que pouco se sabe sobre os mecanismos pelos quais os GCs alteram os níveis de lipídios no sangue, sugerindo que o efeito da quercetina pode ser atribuído à sua propriedade antioxidante e ao potencial de modulação da glicose.11 Um ponto interessante do trabalho de Derakhshanian et al.,11 é que ambas as doses produziram um efeito protetor na hipocolesterolemia induzida por glicocorticoides, excluindo um efeito superior da dose mais alta empregada. É importante observar que pesquisas anteriores sobre estimativa de consumo humano variam de 3 a 40mg no padrão de dieta ocidental a 250mg na dieta rica em frutas e vegetais.3 Portanto, a dose mais baixa poderia ser obtida de uma dieta rica em fontes de quercetina, como apontado pelo presente artigo.11O estudo de Derakhshanian et al.,4 Embora ainda existam muitas dúvidas sobre o uso de flavonoides na saúde humana, o estudo de Derakhshanian et al.,11 adiciona dados sobre o papel adjuvante da quercetina nos distúrbios metabólicos.O interesse em compostos naturais para o manejo de diferentes condições aumentou nos últimos anos devido ao seu potencial de segurança em comparação aos compostos sintéticos. Short Editorial related to the article: Quercetin Ameliorates Lipid and Apolipoprotein Profile in High-Dose Glucocorticoid Treated Rats3 Quercetin is a secondary plant metabolite of the flavonol subclass of flavonoids present in many fruits and vegetables, e.g. apples, grapes, onions and peppers.4Flavonoids, such as anthocyanins, flavonols, flavanols, flavanones, flavones, and isoflavones are the most abundant polyphenols in the human diet. The flavonol quercetin is one of the most studied among these compounds.4 Quercetin is able to protect cells from oxidative damage caused by reactive species and activate antioxidant enzymes, such as heme oxygenase and nuclear factor erythroid 2–related factor 2 in different models.7 Regarding cardiovascular health, in vitro, animal and human studies have reported beneficial effects, including improving lipid profile,10 as explored in the study of Derakhshanian et al. presented in this section.In the past years, evidence showed that quercetin is a potent antioxidant and anti-inflammatory natural product.11 addresses the effect of quercetin on hypercholesterolemia induced by high doses of methylprednisolone in rats, novel use of this bioactive compound.11 Glucocorticoids (GC) such as methylprednisolone are widely used in the treatment of different diseases. However, high dose GC can lead to adverse effects, including changes in lipid metabolism.12 The authors tested two doses of quercetin for six weeks and obtained a reduction in total cholesterol (CT), low-density lipoprotein cholesterol (LDL), triglycerides (TG) and high-density lipoprotein cholesterol (HDL), CT/HDL, TG/HDL and LDL/HDL ratios and Apolipoprotein B (Apo B)/ Apolipoprotein (A1) ratio, an indicator of plasma atherogenic balance13 and a potential cardiovascular risk marker.14 The authors also discuss that little is known about the mechanisms by which GCs alter blood lipids, and suggest that the effect of quercetin could be attributed to its antioxidant property and glucose-modulating potential.11 An interesting point of Derakhshanian et al.11 work is that both doses produced a protective effect on glycosteroid-induced hypocholesterolemia, excluding a superior effect of the higher dose employed. It is important to note that previous research about human intake estimative ranges from 3 - 40mg in Western diet pattern to 250mg in high fruit and vegetable diet.3 Thus, the lowest dose could be obtained from a diet rich in quercetin sources, as pointed by the present paper.11The study by Derakhshanian et al.4 Although there are still many questions about the use of flavonoids in human health, the study by Derakhshanian et al.11 adds data about the adjuvant role of quercetin in metabolic disorders.The interest in natural compounds for the management of different conditions has grown in recent years due to their safety potential in comparison to synthetic compounds.


Scientific Reports 10.1038/s41598-021-81093-y, published online 15 January 2021Correction to: The original version of this Article contained an error, where the corresponding email of Carmen Ayuso was incorrect. Correspondence and requests for materials should be addressed to cayuso@fjd.esFurthermore, the Article contained errors in affiliations 1, 3, 4 and 5, which were incorrectly given as ‘Department of Genetics, Instituto de Investigación Sanitaria-Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain.’, ‘Department of Ophthalmology, Instituto de Investigación Sanitaria-Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain.’, ‘ Research Group on Molecular, Cellular and Genomical Medicine, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Valencia, Valencian Community, Madrid, Spain.’ and ‘Clinical Genetics Department, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, Spain.’, respectivelyThe correct affiliations are listed below:Affiliation 1:Department of Genetics, Health Research Institute-Fundación Jiménez Díaz University Hospital, Universidad Autónoma de Madrid , Madrid, Spain.Affiliation 3:Department of Ophthalmology, Health Research Institute-Fundación Jiménez Díaz University Hospital, Universidad Autónoma de Madrid , Madrid, Spain.Affiliation 4:Department of Genetics, Health Research Institute-Fundación Jiménez Díaz University Hospital, Universidad Autónoma de Madrid , Madrid, Spain.Affiliation 5:Center for Biomedical Network Research on Rare Diseases (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain.These errors have now been corrected in the HTML and PDF versions of the Article.


Plant Physiology, https://doi.org/10.1093/plphys/kiab396In the originally published version of this manuscript, the affiliations of Pavel Pospíšil and Dušan Lazár were incorrect.The affiliation of both Pavel Pospíšil and Dušan Lazár is:“Department of Biophysics, Centre of the Region Haná for Biotechnological and Agricultural Research, Palacký University, 783 71 Olomouc, Czech Republic.”This error has been corrected.


Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos (FIPE) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The correct funding statement appears below.In the original article, we neglected to include the funder Funding:This study was financed in part by the Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior—Brasil (CAPES)—Finance code 001and Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos (FIPE) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.The authors apologize for this error and state that this does not change the scientific conclusions of the article in any way. The original article has been updated.


The current global pandemic caused by the novel coronavirus disease (Covid-19), which began in the city of Wuhan, in China, caused by a strain of the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), infected around 18.77 million Brazilians, with approximately 525,500 deaths, according to data from the Ministry of Health, by July 2021.With regard to its wide clinical spectrum, which varies from an asymptomatic form to severe acute respiratory syndrome (SARS), what has attracted the attention of angiologists and vascular surgeons are symptoms related to inflammation of the vascular system and hypercoagulability, leading to manifestations such as small vessel vasculitis and micro and macrovascular thrombosis of arteries and/or veins.The Covid-19 vaccines licensed for emergency use in Brazil in January 2021 demonstrated satisfactory safety and efficacy in clinical trials, and, despite the rapidity with which they were developed, all of them obligatorily followed rigid protocols and their data were evaluated by independent specialists and by Brazil’s National Agency for Sanitary Vigilance . Vaccination eliminates or drastically reduces the risk of sickness or of severe forms of the disease.The Covid-19 vaccines used in Brazil have the following efficacy rates:Fiocruz/Oxford University/AstraZeneca®: efficacy for moderate and severe cases : 70.42%;Instituto Butantan/Sinovac (CoronaVac®): efficacy for moderate and severe cases: 50.39%;Janssen Pharmaceuticals®/Johnson & Johnson® (Ad26.COV2. S): efficacy for moderate and severe cases: 66% (Latin America) and 72% (United States);Pfizer®/BioNTech® (Comirnaty®): efficacy for moderate and severe cases: 95%.Smadja et al.,,,Rare cases of thrombocytopenia were also reported and, despite the favorable risk-benefit profile, some European countries decided to no longer recommend the AstraZeneca® vaccine for women younger than 55 or 60 years.Both the WHO and the European Medicines Agency published favorable opinions, stating that these events are extremely rare and that the benefits of the AstraZeneca® vaccine  greatly outweigh its potential risks, reiterating the importance of vaccination. Moreover, administration of the vaccine was resumed in the European countries that had suspended it. It should be pointed out that thromboembolic events occur naturally and frequently in the general population, regardless of vaccination.,In general, the number of serious thrombotic events associated with the AstraZeneca® vaccine varied from 5.5 to 7.6 per million people vaccinated, illustrating the rarity of these events.Up to April of 2021, 7.98 million doses of the Janssen® vaccine had been administered, with just 15 confirmed cases of TTS,Although there are few reports of adverse events related to the Sputnik V® vaccine, which is not yet being used in Brazil, it employs similar technology to the AstraZeneca® and Janssen® vaccines, which are both associated with TTS, which increases the likelihood that it would have the same side effects.3) within 28 days of vaccination. Clinical management should avoid use of any type of heparin, preferring direct action oral anticoagulants or fondaparinux. In more severe cases, intravenous human immunoglobulin can be used. Corticosteroids should also be considered if administration of human immunoglobulin is delayed.Finally, TTS should be suspected in patients with thromboembolic events associated with thrombocytopenia , iniciada na cidade de Wuhan, na China, e causada pela cepa do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), infectou cerca de 18,77 milhões de brasileiros, com aproximadamente 525.500 mortes, segundo dados do Ministério da Saúde até julho de 2021.Em que pese seu amplo espectro clínico, que varia desde a forma assintomática até a síndrome respiratória aguda grave (SARS), os sintomas relacionados à inflamação do sistema vascular e à hipercoagulabilidade que levam a manifestações como vasculite de pequenos vasos e trombose micro e macrovascular de artérias e/ou veias têm chamado atenção dos angiologistas e cirurgiões vascularesAs vacinas para covid-19 licenciadas para uso emergencial no Brasil em janeiro de 2021 demonstraram ter segurança e eficácia satisfatórias em estudos clínicos, e, apesar da rapidez nos seus desenvolvimentos, todas passaram obrigatoriamente por rígidos protocolos e tiveram seus dados avaliados por especialistas independentes e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). A vacinação elimina ou reduz drasticamente o risco de adoecimento ou das formas graves da doença.As vacinas contra a covid-19 utilizadas no Brasil apresentam as seguintes taxas de eficácia:Fiocruz/Universidade de Oxford/AstraZeneca®: eficácia para casos moderados e graves : 70,42%;Instituto Butantan/Sinovac (CoronaVac®): eficácia para casos moderados e graves: 50,39%;Janssen Pharmaceuticals®/Johnson & Johnson® (Ad26.COV2. S): eficácia para casos moderados e graves: 66% (América Latina) e 72% (Estados Unidos);Pfizer®/BioNTech® (Comirnaty®): eficácia para casos moderados e graves: 95%.Smadja et al.,,,Raros casos de plaquetopenia também foram relatados, e, apesar do perfil de risco-benefício favorável, alguns países da Europa passaram a não recomendar a vacina AstraZeneca® para mulheres abaixo de 55 ou 60 anosTanto a OMS quanto a Agência Europeia de Medicamentos emitiram parecer favorável, informando que os eventos são extremamente raros e que os benefícios da vacina AstraZeneca®, reduzindo a morbimortalidade relacionada à covid-19, superam em muito os seus potenciais riscos, o que reitera a importância da vacinação. Ademais, seu uso foi retomado nos países europeus. É necessário esclarecer que eventos tromboembólicos ocorrem natural e frequentemente na população geral, independentemente de vacinação.,Em geral, o número de eventos trombóticos graves associados à vacina AstraZeneca® variou entre 5,5 a 7,6 por milhão de pessoas vacinadas, caracterizando a raridade do eventoFood and Drug Administration, até o momento, recomenda a manutenção da vacina da Janssen® em todas as faixas etárias, independentemente do sexo, com a observação de que deva constar, na bula, o risco de STT em pacientes do sexo feminino com menos de 50 anos de idadeAté abril de 2021, 7,98 milhões de doses da vacina da Janssen® foram aplicadas, com apenas 15 casos confirmados de STTApesar de poucos relatos de eventos adversos relacionado à vacina Sputnik V®, ainda não utilizada no Brasil, ela apresenta uma tecnologia semelhante às vacinas AstraZeneca® e Janssen®, ambas associadas a STT, o que aumenta a possibilidade de ter os mesmos efeitos colaterais3) dentro de 28 dias após a vacinação. No manejo clínico, deve-se evitar o uso de qualquer heparina, dando-se preferência aos anticoagulantes de ação direta de uso oral ou fondaparinux. Nos casos mais graves, pode-se utilizar imunoglobulina humana endovenosa. O uso de corticosteroides também deve ser aventado em caso de atraso no uso da imunoglobulina humanaPor fim, deve-se suspeitar de STT em pacientes com eventos tromboembólicos associado a plaquetopenia (<150.000/mm


The objective of this study was to highlight the global scientific effort to fight the SARS-CoV-2, addressing the preliminary results of passive immunization through convalescent plasma. We performed a search at the major databases of interventional clinical trial protocols about the transfusion of convalescent plasma in patients with COVID-19, as well as, published articles (n≥25), using the following search strategy: [(COVID-19 OR SARS-CoV-2 OR nCoV-2019) AND  AND (Treatment OR Therapy)]. A total of 24 interventional clinical trial protocols  were included in this review, as well as three studies that had enough outcomes to evaluate the efficacy of convalescent plasma therapy for patients with COVID-19. All interventional clinical trial protocols applied approximately 500mL of convalescent plasma (from single or more donations) in hospitalized patients, mainly in patients with severe disease associated with standard therapy for COVID-19, and compared to placebo or standard therapy plus specific drugs. Most of interventional clinical trial protocols are multicenter, and the phase IV studies are recruiting at intercontinental centers of North America, Oceania, Europe, but most are recruiting center inside their own county. The three studies published reported similar approach of convalescent plasma intervention with decrease in length of stay, mortality, with less than 4% of adverse events, mainly for treating critical cases with life-threatening disease. All advanced clinical trials focused on convalescent plasma therapy in patients with COVID-19 hospitalized in severe conditions, and the preliminary results provide strong evidence for therapy for the COVID-19 patients. Up to September 2020, this pandemic had affected approximately 28 million and killed roughly 920 thousand people worldwide. In Brazil, more than 5 million cases and more than 130 thousand deaths have occurred so far.At the end of 2019, the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) emerged, resulting in the coronavirus disease 2019 (COVID-19), which caused an unprecedented health emergency and declared a pandemic by the World Health Organization (WHO) on March 11, 2020. Simultaneously, different vaccines are being developed and tested for effective disease prevention.New approaches to the development of immunity transfer were quickly implemented in preclinical studies, and currently interesting results of clinical trials are beginning to emerge, aiming to improve the symptoms of COVID-19, a heterogeneous disease caused by SARS-CoV-2. such as the pandemic influenza A (H1N1), in 2009, avian influenza A (H5N1), among others. Furthermore, some studies have demonstrated that CP antibodies can limit virus proliferation during the infection and support viral clearance, which is favorable for fast recovery of the disease.Before SARS-CoV-2, the use of convalescent plasma (CP) had been investigated, with positive outcomes, in outbreaks of other viral infections,A recent review on plasma therapy in COVID-19 patients reported low frequency of severe adverse event, and improvement in clinical symptoms in some participants after plasma therapy, but the authors judged the risk of reporting bias.(–) Although passive immunization has been used for over a century to treat infectious diseases, the recent results pose challenges to set the best time of plasma extraction and donor choice, in addition to the cost of this whole procedure. This lack of information empowers the movements of antivaccine and antiplasma groups.The high or low titers of neutralizing antibodies against COVD-19 can be managed to reduce patient’s symptoms and mortality. There are 24 advanced clinical trials in phases II-III, III, and IV reported in several countries using CP to treat these patients, and answer this question.To highlight the global scientific effort in the fight against SARS-CoV-2, addressing passive immunization through convalescent plasma and their preliminary results.https://clinicaltrials.gov/), Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/abouten.aspx) and EU Clinical Trials Register  for interventional clinical trials on CP transfusion, in patients with COVID-19, using the following search strategy: [(COVID-19 OR SARS-CoV-2 OR nCoV-2019) AND  AND (Treatment OR Therapy)]. Then, the same strategy was used to search for studies in PubMed® and Scopus databases about the efficacy of CP therapy to treat patients with COVID-19.A search was performed until 14 September 2020 at ClinicalTrials.gov  phases III and IV that addressed the development of therapies based on CP to treat COVID-19 patients by passive immunization, and studies that showed the efficacy of CP therapy applied in more than 25 COVID-19 patients. The reasons for excluding studies were as follows: CTP for observational studies, CTP involving vaccines, and CTP canceled, or not approved, until the searching date in the databases. (PRISMA) guidelines.The study eligibility followed the Preferred. Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-AnalysesAll results were described and presented using the percentage distribution for all variables analyzed in the tables.After applying the search strategies in the databases, 170 CTP were identified . The search strategy used the PRISMA.Based on established inclusion and exclusion criteria, of 170 protocols identified, 146 clinical trials were excluded after screening , remaining 24 protocols selected from these databases. In total, 24 CTP were included in the present work for passive immunization for COVID-19 through CP therapy.(–)Of the selected studies published in the databases mentioned above, only three studies had enough data that allow statistical analysis of the outcomes, to evaluate the CP therapy efficacy due to the number of patients with COVID-19 (n≥25). The phase III studies (54.2%), almost half of CTP had more than 40% of SPR, mainly in Mexico and the United States  and the phase II-III studies (41.7%),(–) one CTP has 100% of SPR in the Netherlands, and almost half of CTP have more than 40% of SPR  was in phase IV, with 58% of study progress rate (SPR), recruiting individuals in different countries by Netherlands sponsor , anticoagulants, human immunoglobulin, antiviral drugs, among others. The CP therapy was applied mainly as single dose, with different volume of transfusion (45.8%), and the volume more frequently used was 500mL, in 20.8%, following by doses of 200 to 250mL in 8.3%, 400mL in 8.3%, 300mL in 4.2%, and 600mL in 4.2%. In the cases using more than one dose, the volume was two doses of 250mL, used in most of CTP, following by 2x200mL and 2x300mL. Plasma doses were derived from a single donor, or until two different donors in some CTP. Almost all CTP test the intervention in individuals aged over 18 years, with exception of two CTP  with or without invasive mechanical ventilation, and all patients received the ST for COVID-19. The intervention arms applied in these inpatients normally compared the CTP of plasma therapy plus ST  two CTP . in phase III from 36 to 2,400 individuals,(–) and phase II-III from 60 to 15,000.(–) The number of volunteers estimated in each protocol was represented by the color scale bar in Regarding study design characteristics of these CTP,  the CTP phase IV is the only one with intercontinental collaborations represented by the dashed black lines on the world map , the Netherlands with 18 centers (blue cylinders), Denmark with 12 centers (dark gray cylinders), Italy with six centers (orange cylinders), highlighted in  The single center CTP concentrate mainly in North America and South America.Among the CP multicenter CTP,orld map , with 87 26% in length of hospital stay, and from 35% to 50% in mortality rate,(–) reporting adverse effects in less than 4% of patients after treatment with CP in different doses and volumes associated with standard therapy for COVID-19,(–) as shown in The three studies that evaluate the efficacy of plasma therapy also prioritize the evaluation of COVID-19 in severely ill patients or those in life-threatening situation, such as the advanced clinical trials mentioned above. The CP therapy intervention varied a lot among studies, without a consensus about the best CP pattern of application. Regarding the results, the studies showed a reduction by 53% in disease severity (not needing intensive care), provides evidence to support some treatments  and improve immunity in critical condition cases, and this trial uses CP therapy as one therapeutic arm. However, many aspects of this therapy are still being explored, such as a timeout/collection interval for COVID-19, or immunoglobulin G/immunoglobulin M (IgG/IgM) titers from donors, the therapy clinical improvement and efficacy in critical or non-critical patients and adverse effects. Among 170 CTP identified, only 24 CTP were in advanced phase (III/IV) with 33,000 individuals, concentrated in the regions of America, showing the pivotal questions on efficient use of the CP still uncertain or fragile to justify an increased use in critical or non-critical hospital care. In addition, no country, including the United States, has licensed CP as a treatment for COVID-19. The Food and Drug Administration (FDA) judged eligible for wider use under an emergency use authorization, although other countries have granted approval for use on an individual patient basis.In the absence of effective treatment for patients with COVID-19, many studies have sought alternatives to treat patients and enhance patient’s immune defense, such as the use of CP therapy. The recovery trial showed no statistically significance in clinical improvement after 28 days or reduced mortality. However, there was evidence of notable therapeutic effects and possible antiviral activity in group of 60 to 80-year-old patients, at the final stage of the disease course, after 14 days of symptoms, using only units with a very high antibody titers (IgG over 1:50) specific for spike (S)- and receptor-binding domain (RBD). Another study on CP therapy in severe COVID-19 patients showed significant improvement of clinical symptoms, with an increase in oxyhemoglobin saturation after the third day of transfusion, reduction of pulmonary lesions, amelioration of routine laboratory criteria, and pulmonary function accompanied by rapid neutralization of viremia, using 200mL of CP derived from recently recovered donors with the neutralizing antibody titers between 1:160-640, approximately 16.5 days after onset of symptoms, associated to standard care and antiviral agents. Only three CTP mentioned the antibody titers used in the CP therapy (over 1:160), and the studies by Abolghasemi et al., and Li et al., also reported the use of antibody titers above 1.1 in CP therapy associated with clinical improvement and reduction in mortality.One of the first CP clinical trials that analyzed 103 patients with severe and life-threatening COVID-19 (median age 70 years), Eligibility criterion in relation to donor age does not vary widely: 18-67 years. The donors were patients who recovered from COVID-19 and showed no detection of SARS-CoV-2 by real-time Quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR) or any related symptoms after a period that varied among studies. In one study, donors could have recovered after one week, and the short recovery period might have contributed to the death of 5 out of 6 patients. Longer recovery period allowed reports of therapeutic efficacy. This period could be 10 days, with collection performed twice, with a difference of 24 hours, at least 14 days, and more than two weeks. In some cases, qRT-PCR from nasopharyngeal swabs must be tested negative twice, and an interval of 24 hours between tests.To reduce the variability in therapeutic response of patients, the WHO recommends some care and standardization in the selection of CP donors. Most of studies employed a CP volume of roughly 500mL, in a single dose or divided into two doses, derived from a single donor, or two different donors. Therefore, this lack of standardization regarding donor selection, quality control of the CP, and recipient patients could explain the varied therapeutic effects.Regarding the quantification of antibodies, S-RBD-specific IgG titers vary from donor to donor. One study demonstrated that ten out of 25 collected plasma displayed the titer of 1:450, 6/25 1:350, while in the others vary from 1:1 to 1:150. In a multicenter clinical trial, the use of CP was not allowed in pregnant women, aiming to prevent TRALI.Some possible adverse effects with the use of CP can be avoided, such as CP free of antigens, which could cause transfusion-related acute lung injury (TRALI), such as human leukocyte antigens that protect the embryo. Another CTP compared the effects of the treatment in oncological and non-oncological COVID-19 patients. Admission in the intensive care unit is related in some CTP, although it is presumed that it is applied to all severe patients. In some CTP, the CP treatment was compared to other treatments, such as corticoids, antibiotics, monoclonal antibodies, and anti-viral drugs.The severity of patient’s disease transfused with CP varied from mild, moderate, severe to critical. A CTP with severe patients divided the study groups in severe acute respiratory illness and severe community acquired pneumonia. In a multicenter study, the mortality rate was 14.8% of the patients (n=115). Similar results were found in another multicenter study (15.7%). Another investigation reported a mortality rate of only 2.2%. A study employed this therapy in patients with hypertension, diabetes or cardiovascular disease, but it was not clear the effect of these comorbidities in the CP treatment effect.Some published results allowed evaluation of different parameters concerning the efficacy of treatment. In a study in which CP was applied, 6 out of 17 patients required mechanical ventilation, mainly elderly patients.The transfusion of CP therapy for COVID-19 must follow some pre-established conditions, such as availability of a population of donors who have recovered from the disease and can donate convalescent serum; blood banks to process serum donations; availability of assays, including serological tests, to detect SARS-CoV-2 in serum and virological assays to measure viral neutralization; laboratory support for virology to carry out these tests; and standardization of phase and condition of COVID-19 patient. Another limitation is the lack of standard protocols and training for the study staff, as well as diversity in patients monitoring. In turn, the main limitation of our study is the impossibility of carrying out a meta-analysis, due to the lack of a robust number of studies reporting conclusive therapeutic effects of this modality, such as decrease in SARS-CoV-2 titers. However, few articles published on multicenter studies demonstrated that CP could be a promising therapeutic modality.The main limitations of the multicenter studies were the reduced number of patients in the control groups compared to the treatment group, usually due to lack of blood group CP match, and concomitant or previous use of another treatment.Currently, there are no reliable therapeutic options for critically-ill COVID-19 patients. Based on the few consolidated multicenter clinical data results available, we concluded the convalescent plasma therapy studies provided relevant results in severe/critical cases of COVID-19 patients, reducing length of hospital stay, disease severity, and mortality, with low frequency of adverse events in a considerable number of patients. However, it is not possible to state, in a conclusive fashion, about the real relevance of this treatment, considering the lack of data that enable a robust statistics analysis, such as a meta-analysis.  Até setembro de 2020, essa pandemia afetara cerca de 28 milhões pessoas, com cerca de 920 mil mortes em todo o mundo. No Brasil, até agora, já ocorreram mais de 5 milhões de casos com mais de 130 mil mortes.No final de 2019, surgiu o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), resultando na doença pelo coronavírus 2019 (COVID-19), que causou uma emergência sanitária sem precedentes, sendo declarada pandemia pela Organização Mundial de Saúde (OMS) em 11 de março de 2020. Ao mesmo tempo, diversas vacinas estão sendo desenvolvidas e testadas para a prevenção efetiva da doença.Novas abordagens para o desenvolvimento de transferência de imunidade foram rapidamente implementadas em estudos pré-clínicos, e, atualmente, surgem resultados interessantes de ensaios clínicos, com o objetivo de melhorar os sintomas da COVID-19, uma doença heterogênea. como a pandemia de gripe A (H1N1), em 2009, e a gripe aviária A (H5N1), entre outras. Além disso, há estudos que demonstram que os anticorpos do PC podem limitar a proliferação do vírus durante a infecção e promover a eliminação viral, favorecendo uma recuperação rápida da doença.Antes da SARS-CoV-2, já tinha sido investigado o uso de plasma convalescente (PC), com desfechos positivos, em surtos de outras infecções virais,Revisão recente sobre a terapia com plasma em pacientes com COVID-19 relatou baixa frequência de eventos adversos graves e melhora nos sintomas clínicos em alguns participantes após a terapia com plasma, mas os autores julgaram existir risco de viés de relatório.(–) Embora a imunização passiva seja utilizada há mais de um século no tratamento de doenças infecciosas, resultados recentes apresentam desafios na definição do melhor momento de extração do plasma e na escolha do doador, além do custo de todo esse procedimento. Essa falta de informação potencializa os movimentos de grupos antivacina e antiplasma.Os títulos altos ou baixos de anticorpos neutralizantes contra a COVID-19 podem ser manejados para reduzir os sintomas e a mortalidade do paciente. Existem 24 ensaios clínicos avançados nas fases II-III, III e IV relatados em vários países usando PC para tratar esses pacientes e responder a essa pergunta.Destacar o esforço científico global na luta contra o SARS-CoV-2, abordando a imunização passiva por plasma convalescente e seus resultados preliminares.https://clinicaltrials.gov/), Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/abouten.aspx) e EU Clinical Trials Register  para ensaios clínicos de intervenção sobre transfusão de PC, em pacientes com COVID-19, usando a seguinte estratégia de pesquisa: [(COVID-19 OR SARS-CoV-2 OR nCoV-2019) AND  AND (Treatment OR Therapy)]. Em seguida, a mesma estratégia foi usada para pesquisar estudos nas bases de dados PubMed® e Scopus sobre a eficácia da terapia com PC para tratar pacientes com COVID-19.Foi realizada uma pesquisa até 14 de setembro de 2020 em ClinicalTrials.gov (Esta revisão incluiu protocolos de ensaios clínicos (PEC) nas fases III e IV que abordassem o desenvolvimento de terapias baseadas em PC para tratamento de pacientes com COVID-19 por imunização passiva e estudos que mostrassem a eficácia da terapia com PC aplicada em mais de 25 pacientes com COVID-19. Os motivos para exclusão de estudos foram os seguintes: PEC de estudos observacionais, PEC envolvendo vacinas e PEC cancelados ou não aprovados até a data da pesquisa nas bases de dados.Preferred. Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).A elegibilidade dos estudos seguiu as diretrizes Todos os resultados foram descritos e apresentados por meio de distribuição percentual para todas as variáveis analisadas nas tabelas.Chinese Clinical Trial Registry e três no EU Clinical Trials Register). A estratégia de busca utilizou o PRISMA.Após a aplicação das estratégias de busca nas bases de dados, 170 PEC foram identificados Com base nos critérios de inclusão e exclusão estabelecidos, dentre os 170 protocolos identificados, 146 ensaios clínicos foram excluídos após a triagem , restando 24 protocolos selecionados dessas bases de dados. No total, 24 PEC foram incluídos neste trabalho sobre imunização passiva para COVID-19 por meio de terapia com PC.(–)Dentre os estudos selecionados publicados nas bases de dados citadas, apenas três estudos apresentaram dados suficientes que permitiam uma análise estatística dos desfechos, para avaliar a eficácia da terapia com PC devido ao número de pacientes com COVID-19 (n≥25). Nos estudos de fase III , quase metade dos PEC tinha TPE de mais de 40%, principalmente no México e nos Estados Unidos  e, nos estudos de fase II-III ,(–) um PEC tinha TPE de 100% na Holanda, e quase metade dos PEC tinha TPE de mais de 40%  estava na fase IV, com taxa de progresso do estudo (TPE) de 58%, recrutando indivíduos em diferentes países pelo patrocinador holandês  A terapia com PC foi aplicada principalmente por meio de dose única com diferentes volumes de transfusão . O volume mais utilizado foi de 500mL, em 20,8%, seguido de doses de 200 a 250mL em 8,3%, 400mL em 8,3%, 300mL em 4,2%, e 600mL em 4,2%. Nos casos com mais de uma dose, o volume foi de duas doses de 250mL, utilizadas na maioria dos PEC, seguidas de 2x200mL e 2x300mL. As doses de plasma foram derivadas de um único doador ou de até dois doadores diferentes em alguns PEC. Quase todos os PEC testaram a intervenção em indivíduos com mais de 18 anos, com exceção de dois PEC  com ou sem ventilação mecânica invasiva, e todos os pacientes receberam o TP para COVID-19. Os braços de intervenção aplicados nesses pacientes hospitalizados normalmente comparavam o PEC da terapia com plasma mais TP em relação a somente TP associado ou não a alguns medicamentos selecionados, como corticosteroides, antibióticos, antimaláricos (hidroxicloroquina), anticoagulantes, imunoglobulina humana, medicamentos antivirais, entre outros.dois PEC .open-label. A inscrição estimada em ensaios clínicos em fase IV é de 7.100 indivíduos, em fase III é de 36 a 2.400 indivíduos(–) e, em fase II-III, de 60 a 15 mil indivíduos.(–) O número estimado de voluntários em cada protocolo está representado pela barra de escala colorida na Em relação às características do desenho do estudo desses PEC, a  o de fase IV é o único com colaborações intercontinentais representadas pelas linhas pretas tracejadas no mapa-múndi , Holanda com 18 centros (cilindros azuis), Dinamarca com 12 centros (cilindros cinza escuro), Itália com seis centros (cilindros laranja), destacados na  Os PEC de centro único concentram-se principalmente na América do Norte e América do Sul.Entre os PEC multicêntricos sobre PC,pa-múndi , com 87  de 26% no tempo de internação e de 35% a 50% na mortalidade,(–) relatando efeitos adversos em menos de 4% dos pacientes após tratamento com PC em diferentes doses e volumes associados à terapia padrão para COVID-19,(–) conforme mostrado na Os três estudos que avaliam a eficácia da terapia com plasma também priorizam a avaliação da COVID-19 em pacientes gravemente doentes ou com risco de vida, como os ensaios clínicos avançados mencionados. A intervenção da terapia com PC variou muito entre os estudos, sem um consenso sobre o melhor padrão de aplicação de PC. Em relação aos resultados, os estudos mostraram redução de 53% na gravidade da doença (dispensando terapia intensiva), fornece evidências para apoiar algumas formas de tratamento  e de melhora da imunidade em pacientes em condições críticas, e esse ensaio utiliza a terapia com PC como braço terapêutico. No entanto, muitos aspectos dessa terapia ainda estão sendo explorados, como o intervalo de tempo limite e o momento ideal de coleta para a COVID-19, ou os títulos de imunoglobulina G/imunoglobulina M (IgG/IgM) dos doadores, a melhora clínica proporcionada pela terapia, sua eficácia em pacientes críticos ou não críticos e seus efeitos adversos. Dentre os 170 PEC identificados, apenas 24 PEC estavam em fase avançada (III/IV) com 33 mil indivíduos, concentrados nas regiões da América, mostrando as principais questões referentes à eficácia do uso do PC ainda incertas ou frágeis para justificar a ampliação de seu uso no atendimento hospitalar de pacientes críticos ou não críticos. Além disso, nenhum país, incluindo os Estados Unidos, licenciou o PC como tratamento para a COVID-19. A Food and Drug Administration (FDA) o considerou elegível para uso mais amplo sob uma autorização de uso de emergência, embora outros países tenham concedido aprovação para seu uso em alguns pacientes.Na ausência de um tratamento efetivo para pacientes com COVID-19, muitos estudos têm buscado alternativas para tratar os pacientes e melhorar sua defesa imune, como é o caso do uso da terapia com PC. O ensaio de recuperação não mostrou significância estatística na melhora clínica após 28 dias ou redução da mortalidade. No entanto, houve evidências de efeitos terapêuticos notáveis e possível atividade antiviral em grupos de pacientes de 60 a 80 anos, no estágio final da evolução da doença, após 14 dias de sintomas, utilizando apenas unidades com títulos de anticorpos muito altos (IgG superior a 1:50) específicos para spike (S) e domínio de ligação ao receptor (RBD). Outro estudo sobre o tratamento com PC em pacientes com COVID-19 grave mostrou melhora significativa dos sintomas clínicos, com aumento da saturação da oxi-hemoglobina após o terceiro dia de transfusão, redução das lesões pulmonares, melhora dos critérios laboratoriais de rotina e da função pulmonar acompanhada por rápida neutralização da viremia, utilizando 200mL de PC proveniente de doadores recentemente recuperados com títulos de anticorpos neutralizantes entre 1:160-640, cerca de 16,5 dias após o início dos sintomas, associados ao tratamento padrão e agentes antivirais. Apenas três PEC mencionaram os títulos de anticorpos usados na terapia com PC (acima de 1:160), e os estudos de Abolghasemi et al., e Li et al., também relataram o uso de títulos de anticorpos acima de 1.1 na terapia com PC associados à melhora clínica e à redução da mortalidade.Um dos primeiros ensaios clínicos com PC que analisou 103 pacientes com COVID-19 grave e risco de vida (idade mediana de 70 anos) O critério de elegibilidade em relação à idade do doador não varia muito: 18 a 67 anos. Os doadores eram pacientes que se recuperaram de COVID-19 e não mostraram detecção de SARS-CoV-2 por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR) ou quaisquer sintomas relacionados após um período que variou entre os estudos. Em um estudo, os doadores podem ter se recuperado após 1 semana, e o curto período de recuperação talvez possa ter contribuído para a morte de cinco em seis pacientes. Recuperação mais longa permitiu relatos de eficácia terapêutica. Esse período pode ser de 10 dias, com a coleta realizada em duas vezes, com diferença de 24 horas, de pelo menos 14 dias e de mais de 2 semanas. Em alguns casos, o qRT-PCR dos swabs nasofaríngeos deve ser testado como negativo duas vezes, com intervalo de 24 horas entre os exames.Para reduzir a variabilidade na resposta terapêutica dos pacientes, a OMS recomenda alguns cuidados e padronização na seleção de doadores de PC. A maioria dos estudos utilizou um volume de PC em torno de 500mL, em dose única ou dividido em duas doses, proveniente de um único doador ou de dois doadores diferentes. Portanto, essa falta de padronização na seleção dos doadores, no controle de qualidade do PC e nos pacientes receptores poderia explicar os diversos efeitos terapêuticos.Em relação à quantificação de anticorpos, os títulos de IgG específicos para S-RBD variam de doador para doador. Estudo demonstrou que dez em 25 amostras de plasma coletado exibiram o título de 1:450, 6/25 1:350, ao passo que, nos demais, variaram de 1:1 a 1:150.transfusion-related acute lung injury), como os antígenos leucocitários humanos que protegem o embrião. Em ensaio clínico multicêntrico, não foi permitido o uso de PC em mulheres grávidas, com o objetivo de prevenir a ocorrência de TRALI.Alguns possíveis efeitos adversos com o uso do PC podem ser evitados, como o uso de PC sem antígenos, que poderia causar lesão pulmonar aguda associada à transfusão  embora se presuma que isso se aplique a todos os pacientes graves. Em alguns PEC, o tratamento com PC foi comparado a outros tratamentos, como corticoides, antibióticos, anticorpos monoclonais e medicamentos antivirais.A gravidade da doença do paciente transfundido com PC variou de leve, moderada, grave a crítica. Um PEC com pacientes graves dividiu os grupos de estudo em pacientes com doença respiratória aguda grave e pneumonia grave adquirida na comunidade. Em estudo multicêntrico, a taxa de mortalidade foi de 14,8% dos pacientes (n=115). Resultados semelhantes foram encontrados em outro estudo multicêntrico . Em outro, a mortalidade foi de apenas 2,2%. Um estudo utilizou essa terapia em pacientes com hipertensão, diabetes ou doença cardiovascular, mas não ficou claro o efeito dessas comorbidades no resultado do tratamento com PC.Alguns resultados publicados permitiram a avaliação de diferentes parâmetros quanto à eficácia do tratamento. Em estudo em que foi aplicado o PC, seis de 17 pacientes necessitaram de ventilação mecânica - na maioria pacientes idosos.A transfusão da terapia com PC para COVID-19 deve seguir algumas condições preestabelecidas, como disponibilidade de uma população de doadores que já se recuperou da doença e pode doar soro convalescente; bancos de sangue para processar as doações de soro; disponibilidade de testes, incluindo testes sorológicos, para detectar SARS-CoV-2 em exames séricos e virológicos para medir a neutralização viral; apoio laboratorial de virologia para a realização desses exames e padronização da fase e condição do paciente com COVID-19. Outra limitação é a falta de protocolos padronizados e treinamento para a equipe do estudo, além de diversidade no monitoramento dos pacientes. Por sua vez, a principal limitação do nosso estudo foi a impossibilidade de realizar uma metanálise, devido à falta de um número robusto de estudos que relatassem efeitos terapêuticos conclusivos dessa modalidade, como diminuição dos títulos de SARS-CoV-2. No entanto, alguns artigos publicados sobre estudos multicêntricos demonstraram que o PC pode ser uma modalidade terapêutica promissora.As principais limitações dos estudos multicêntricos foram o número reduzido de pacientes nos grupos de controle em comparação ao grupo de tratamento, geralmente devido à falta de compatibilidade do grupo sanguíneo do PC e ao uso concomitante ou prévio de outro tratamento.Atualmente, não há opções terapêuticas confiáveis para pacientes com COVID-19 em estado crítico. Com base nos poucos resultados de dados clínicos multicêntricos consolidados disponíveis, concluímos que os estudos de terapia com plasma convalescente forneceram resultados relevantes em casos graves/críticos de pacientes com COVID-19, reduzindo o tempo de internação, a gravidade da doença e a mortalidade, com baixa frequência de eventos adversos em um número considerável de pacientes. Porém, não é possível afirmar, de forma conclusiva, qual a real relevância desse tratamento, devido à falta de dados que permitam uma análise estatística robusta, como uma metanálise.


A pandemia na saúde, além das endemias de corrupção na política e no tecido social, levou-nos a uma tempestade perfeita. Seus estragos são de difícil solução, pois vários fatores são crônicos, enraizados, quase atávicos, presentes em todos os segmentos da sociedade. A solução chama-se educação. Como diz Paulo Freire, educado e respeitado, mas criticado por deseducados, a educação modifica os indivíduos, fazendo-os evoluir. Estes modificam a sociedade. É, portanto, projeto a longo prazo. Como já comentei em vários artigos na imprensa, temos recursos humanos de elevado nível moral e intelectual. Mas, com o atual sistema político, maligno, constituído por corporativismos e fisiologismos sólidos, que mandam, comandam e desmandam, bloqueia-se a evolução. Esse sistema criminoso retira de cena boa parte dos bem-intencionados. Alguns conseguem vencer, superando os obstáculos, e fazem história, e deixam marcas positivas, tornando-nos mais educados e preparados para levar adiante os seus ensinamentos. Reconhece-se a qualidade pelos herdeiros, levando adiante a boa escola. O Instituto do Coração (InCor) é exemplo a ser seguido, tendo sido recentemente qualificado como um dos melhores hospitais públicos do mundo. É orgulho para nosso país.caráter está aos poucos sendo erodida. No entanto, com otimismo, vamos lembrar aqueles que seguiram a cartilha de Paulo Freire, formando e educando no bom caminho, levando nossa Medicina ao reconhecimento internacional. Tive exemplos memoráveis que marcaram minha formação, dando lições de humildade e de sabedoria. Não perseguiam holofotes, pois a profissão era um fim, e não um meio. Tomo a liberdade de citar alguns, com os quais tive relação direta.Na Medicina, que é a minha seara, encontrei o que há de melhor e de pior referente ao ser humano. Quando a busca desenfreada por prestígio e dinheiro ocupa a mente de pessoas moralmente fracas, os maus exemplos se apresentam. Essa doença está aumentando em minha profissão, seguindo os passos de outros setores da sociedade. A palavra No início de meu curso, em 1965, na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), fui aluno de Odorico Machado de Sousa, sempre presente, que conseguia transformar o difícil curso de anatomia em algo prazeroso. Permanecia – ele e sua equipe – diariamente conosco, pronto a responder a qualquer dúvida. Era exigente, e nos ensinou a enxergar sua matéria de forma construtiva, valorizando-a e relacionando-a às outras disciplinas. Transformou a rejeição em aprendizado. Portanto, nos educou. Em meu quarto ano, conheci Luiz Décourt e Euryclides de Jesus Zerbini, acadêmicos na definição exata da palavra. Fizeram escola internacional, com incontáveis discípulos, que se tornaram líderes em seus locais de origem, e em nossa universidade. Faziam questão de, pessoalmente, ensinar, mantendo socraticamente proximidade com os alunos. A finalidade primordial era a faculdade. Construíram, com suas equipes por eles educadas, o InCor, elevando ainda mais o conceito da USP. Deixaram uma herança reverenciada até hoje. Foram reais Professores, com P maiúsculo. Seus alunos têm orgulho de terem sido seus discípulos.4Décourt foi sucedido por Fulvio Pileggi, que dedicou todo o seu prestígio e força política para engrandecer ainda mais o InCor. Portador de um caráter exigente, solicitava pessoalmente doações à sociedade, pois a verba pública era insuficiente para realizar seu projeto. Estimulava a assistência, o ensino e a pesquisa, sabendo que esses eram os determinantes de qualidade acadêmica. Cobrava pessoalmente resultados, com presença constante no InCor. Deixava a porta sempre aberta. Sua rigidez escondia um coração incapaz de guardar mágoas. Macruz e Tranchesi, também discípulos de Décourt, foram seus colaboradores, acadêmicos do mais elevado nível, e que também muito nos ensinaram. Hoje, seus herdeiros estão à altura dos mestres. Em viagens por este país, tive a oportunidade de conhecer centros universitários que me impressionaram pelo enorme potencial cultural. O falecido Prof. Pareto, da Universidade Federal Fluminense (UFF), foi exemplo de humildade e sabedoria, tendo muito me marcado. Fez escola, ensinando a ver, ouvir e entender humanamente o paciente, antes de exames e telas. Formou herdeiros brilhantes, que o sucederam. Reconhece-se o mestre por seus produtos.Quantos há mais, pouco conhecidos, e muitas vezes pouco valorizados, espalhados por aí? Temos que aprender a reconhecer valores e méritos. Esses poucos exemplos servem para mostrar que podemos ter um futuro melhor com vontade política, partindo de dirigentes educados e determinados. Os mestres em todas as matérias estão aí, na difícil tarefa de educar. Aliviem os obstáculos. Deixe-os mostrar seus valores. Temos que aprender a reconhecê-los e cultuá-los. Como costumo dizer, quem não cultua os Mestres jamais será um Mestre. 3We currently live in an extremely competitive and individualistic society, which makes mistakes and defects more apparent. The health pandemic, in addition to the endemics of corruption in politics and the social fabric, has led us to a perfect storm. Its damage is difficult to solve, as several factors are chronic, ingrained, almost atavistic, and are present in all segments of society. The solution is called education. As Paulo Freire says, educated and respected, but criticized by the uneducated, education changes individuals, making them evolve. These change society. It is, therefore, a long-term project.As I have commented in several articles in the press, we have human resources of high moral and intellectual level. However, with the current political system, malignant, consisting of corporatism and solid physiologisms, which dispute, command, and disengage, evolution is blocked. This criminal system removes most of the well-meaning people from the scene. Some manage to win by overcoming obstacles. Moreover, they make history. In addition, they leave positive marks, making us more educated and prepared to carry out their teachings. Quality is recognized by the heirs, carrying out the good school. InCor is an example to be followed; it has been recently qualified as one of the best public hospitals in the world. It is a source of pride for our country.In Medicine, which is my field, I found the best and the worst, referring to the human being. When the unrestrained search for prestige and money occupies the minds of people who are morally weak, bad examples emerge. This disease is increasing in my profession, following in the footsteps of other sectors of society. The word character is gradually being eroded. However, with optimism, let us remember those who followed Paulo Freire’s booklet, training and educating in the right way, leading our Medicine to international recognition. I had memorable examples, which marked my education, giving lessons of humility and wisdom. They did not chase spotlights, as the profession was an end, not a means. I take the liberty of naming some, with whom I had a direct relationship.At the beginning of my course, in 1965, at the School of Medicine of USP, I was a student of Odorico Machado de Sousa, always present, who could transform the difficult anatomy course into something pleasurable. He and his team remained with us daily, ready to answer any questions. He was demanding, and taught us to see the subject constructively, valuing it, and relating it to other subjects. He turned rejection into learning. So, he raised us. In my fourth year, I met Luiz Décourt and Euryclides de Jesus Zerbini, academics in the exact definition of the word. They went to international school, had had countless disciples, who became leaders in their places of origin, and in our university. They made a point of personally teaching, remaining Socratically close to the students. The primary purpose was college. They built InCor with their teams, educated by them, and further raised the concept of USP. They left a revered heritage to this day. They were real professors, with a capital P. Their students are proud to have been their disciples.4Décourt was succeeded by Fulvio Pileggi, who dedicated all his prestige and political strength to further aggrandize InCor. With a demanding character, he personally requested donations from society, because public funds were insufficient to carry out his project. He stimulated care, teaching and research, knowing that these were the determinants of academic quality. He personally pursued results, with constant presence in InCor. He left the door always open. His stiffness hid a heart unable to hold sorrows. Macruz and Tranchesi, also disciples of Décourt, were his collaborators, academics of the highest level, who also taught us a lot. Today, his heirs are up to the masters.On trips around this country, I had the opportunity to meet university centers that impressed me by the enormous cultural potential. The late Prof. Pareto, from the Fluminense Federal University, was an example of humility and wisdom, and marked me a lot. He went to school, teaching to see, listen, and humanely understand the patient, with tests and screens. He educated brilliant heirs who succeeded him. The master is recognized for his products.How many more, little known, and often undervalued, scattered around? We have to learn to recognize values and merits. These few examples serve to show that we can have a better future with political will, starting from educated and determined leaders. The masters in all subjects are there, in the difficult task of educating. Relieving obstacles. Let them show their values. We have to learn to recognize them and cultivate them. As I say, anyone who does not worship the Masters will never be a Master.