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abstract
Fragestellung : Die Untersuchung des Einflusses von Gamma-Hydroxy-Buttersaeure ( GHB ) auf die spontane und durch Lipopolysaccharid ( LPS ) induzierte Freisetzung der Zytokine Tumor-Nekrose-Faktor alpha ( TNF Interleukin-1 ( IL-1), Interleukin-6 ( ) , IL-6) und Interleukin-10 ( IL-10) bei aortokoronaren Bypassoperationen ( ACB ) unter Anwendung der extrakorporalen Zirkulation ( EKZ ) sowie die Charakterisierung des pharmakologischen Effekts von GHB in 2 Praeparationen ( GHB-Na und GHB-Ethanolamid ) auf die Lipopolysaccharid ( LPS ) -induzierte Zytokinfreisetzung in vitro . Methodik : In einer prospektiven , randomisierten Doppelblindstudie wurden insgesamt 12 Patienten untersucht , die sich einer elektiven ACB unterzogen . Je 6 Patienten erhielten intraoperativ entweder NaCl 0,9% ( Kontrollgruppe ) oder GHB-Na ( 25 mg/kg/h nach einem initialen Bolus von 25 mg/kg ) . Zu insgesamt 3 Messzeitpunkten ( A=praeoperativ, B=20 min nach EKZ , C=24 h postoperativ ) erfolgte die Blutentnahme zur Zytokindiagnostik . Die Plasmakonzentrationen ( spontane Freisetzung ) und die unter LPS-Stimulation beobachtete Freisetzung der verschiedenen Zytokine zu den einzelnen Messzeitpunkten wurden in einem Vollblutansatz ex vivo gemessen und mit der m-RNA-Expression in peripheren mononukleaeren Zellen ( PBMC ) korreliert . Weiterhin erfolgte in einem in vitro-Ansatz die Analyse des pharmakologischen Einflusses von GHB selbst ( GHB-Na und GHB-Ethanolamid ) auf die LPS-induzierte Zytokinfreisetzung . Ergebnisse : Die Plasmakonzentrationen von IL-6 und IL-10 waren nach Ende der EKZ in beiden Gruppen ( Kontrolle und GHB ) im Vergleich zum praeoperativen Ausgangswert signifikant erhoeht , waehrend TNF und IL-1 nur vereinzelt nachweisbar waren . Am Ende der EKZ war zu diesem Messzeitpunkt die durch LPS stimulierbare Freisetzung aller untersuchten Zytokine ex vivo signifikant gegenueber dem praeoperativen Ausgangswert vermindert . Trotz besser erhaltener Stimulierbarkeit der Zytokin-m-RNA war auch bei den mit GHB behandelten Patienten die Ausschuettung der Zytokine ex vivo signifikant gehemmt . Am ersten postoperativen Tag war die stimulierbare Zytokinantwort im statistischen Mittel wieder hergestellt , wobei deutliche interindividuelle Unterschiede auftraten . In vitro ( pharmakologischer Dosierungen ) bewirkte GHB-Na 2 ( mg/ml ) eine signifikante , selektive Verminderung der Freisetzung von IL-1, waehrend GHB-Ethanolamid keinerlei Veraenderungen der Zytokinantwort bewirkte . Zusaetzlich hemmte der kompetitive GHB-Rezeptorantagonist NCS-382 die monozytaere IL-1-Antwort fast vollstaendig auf 2,5% des Ausgangswerts ohne NCS . Schlussfolgerung : Die Ergebnisse der Freisetzung verschiedener pro- und antiinflammatorischer Zytokine bei ACB zeigen einen biphasichen Verlauf . Initial kommt es ex vivo zu einer relativen Suppression mit partieller Toleranz gegenueber LPS-Stimulation , die am ersten postoperativen Tag weitgehend ueberwunden ist . Ob die pharmakologischen Effekte von GHB-Na und NCS-382 auf die IL-1-Freisetzung monozytaerer Zellen ueber spezifische GHB-Rezeptoren vermittelt sind , muss aufgrund der diskrepanten Ergebnisse offen bleiben . GHB-Na bewirkt in klinisch ueblichen Dosierungen im Vergleich zur Kontrollgruppe keine statistisch nachweisbare Modulation der Zytokinfreisetzung .
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