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abstract
Die Aufklaerung der molekularen Grundlagen einer Reihe erblicher Krebsdispositionssyndrome eroeffnet bislang nicht gekannte Moeglichkeiten der Krebspraevention und Krebsfruehdiagnostik . Dies wird am Beispiel eines der haeufigsten erblichen Krebssyndrome , dem hereditaeren nichtpolypoesen kolorektalen Karzinom ( HNPCC ) , aufgezeigt , welches etwa 5-8% aller kolorektalen Karzinome ( CRC ) ausmacht und autosomal dominant vererbt wird . Dabei wird zwischen Familien mit ausschliesslich CRC ( Lynch-I-Syndrom ) und Familien unterschieden , bei denen auch extrakolische Tumoren auftreten , insbesondere des Endometriums , Magens , Duenndarms und der oberen ableitenden Harnwege ( Lynch-II-Syndrom ) . Molekulare Ursachen des HNPCC-Syndroms sind Keimbahnmutationen in einem der sog . Mismatch-Repairgene hMSH2, hMLH1, hMSH6, hPMS2). ( Als Folge dieser Genmutation werden bei der Zellteilung insbesondere in einfach repetitiven DNA-Sequenzen ( Mikrosatelliten ) auftretende Nukleotid-Fehlpaarungen ( Mismatches ) nicht mehr repariert . Solche Mismatches lassen sich mittels PCR als Mikrosatelliten-Instabilitaet ( MSI ) nachweisen . Da etwa 90% aller HNPCC-assoziierten und nur 15% der sporadischen CRC MSI positiv sind , bietet sich die Mikrosatelliten-Analyse als Screeningmethode auf HNPCC an . Verglichen wird jeweils DNA von Normal- und Tumorgewebe desselben Patienten mit mindestens 5 definierten Mikrosatelliten Markern . Bei negativem Testergebnis ist ein HNPCC-Syndrom unwahrscheinlich ; bei positivem Testergebnis ( > =2 der 5 Marker instabil ) ist zum molekularen Beweis einer vererbten Keimbahnmutation die Sequenzierung des Mismatch-Repairgene im Blut oder Normalgewebe erforderlich . Der immunhistochemische Nachweis eines Verlustes der Expression von hMSH2 oder hMLH1 kann fuer die Wahl des zuerst zu sequenzierenden Gens herangezogen werden . Ein molekulares Tumorscreening ( MSI Test und Immunhistochemie ) sollte bei Risikopatienten durchgefuehrt werden , d.h. bei Patienten mit 1. positiver Familienanamnese ( nach sog . Amsterdam-Kriterien ) , 2. Mehrfachtumoren aus dem HNPCC-Tumorspektrum , 3. HNPCC assoziiertem Tumor vor dem 45. Lebensjahr und bei 4. rechtsseitigem CRC mit geringer ( solid-kribriformer , medullaerer oder siegelringzelliger ) oder muzinoeser Differenzierung . Insgesamt stellen diese Untersuchungen einschliesslich der weiteren Familienberatung eine interdisziplinaere Herausforderung dar . Dabei kann der Pathologe bereits anhand der klinischen und tumorpathologischen Befunde einen bedeutenden Beitrag zur Identifikation von HNPCC Risikopatienten leisten .
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