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abstract
Die vorliegende Untersuchung hatte zum Ziel , bereits in der fruehen Phase I die Konzentrationswirkungsbeziehung fuer das therapeutische Ziel eines tiefen hypnotischen Effekts fuer Ro 48-6791 und Midazolam mittels einer pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellbildung im direkten Vergleich zu quantifizieren und zwar unter Einbeziehung altersspezifischer Unterschiede . Hierzu wurden die beiden Substanzen 9 jungen und 9 aelteren Probanden mit Hilfe computergesteuerter Infusionspumpen in einer doppelblinden randomisierten crossover-Studie zur Generierung langsam linear ansteigender Plasmaspiegel infundiert . Neben klinischen Zeichen diente die Medianfrequenz des EEG Powerspektrums als kontinuierliches Mass fuer den hypnotischen Effekt . Endpunkt der Infusion war der Verlust der Reaktion auf laute akustische Signale bei einer gleichzeitigen Medianfrequenz unter 4 Hz. Die Gesamtclearance von Ro 48-6791 betrug 1410 +/- 380 gegenueber 399 +/- 91 ml/min fuer Midazolam ( MW +/- SD ; p 0,005 ) und das zentrale Verteilungsvolumen 20,5 +/- 7,1 gegenueber 7,9 +/- 3,0 l ( p 0,005 ) . Der Vergleich zwischen jungen und aelteren Probanden zeigte lediglich eine statistisch nicht signifikante , altersbedingte Reduktion der Clearance um 16% fuer Ro 48-6791 und eine um 47% verlangsamte Umverteilung fuer Midazolam ( p 0,05 ) . Die Aufwachzeiten bis zur vollen Orientierung waren fuer Ro 48-6791 bei den Jungen um 66% ( p 0,005 ) und bei den Aelteren um 45% ( p 0,01 ) kuerzer als nach Gabe von Midazolam . Bezueglich der erforderlichen Gesamtmengen erwies sich Ro 48-6791 als etwa 2,5-fach potenter als Midazolam . Der Vergleich der beiden Altersgruppen zeigte , dass fuer beide Verbindungen vergleichbare Effekte mit der halben Dosis erzielt wurden , wobei die entsprechenden Plasmakonzentrationen fuer Midazolam um 50% , fuer Ro 48-6791 um 30% niedriger lagen als bei den Jungen .
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uses
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affects
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